SU922107A1 - Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ / тиазола /тетрамизола/ - Google Patents

Description

(5) СПОСОБ ПОЛУ ФЕНИЛИМИДАЗ . - .. Изобретение относитс  к способу получени  ВД-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь тиазола (тетрамизол)имеющего формулу а также его фармакологически перено симых солей с неорганическими и органическими ки слотами. Известно, что тетрамизол имеет ценные фармакологическиесвойства, из-за чего используетс  как мощное антигельминтное средство широкого спектра. В последнее врем  значител но возрос интерес к нему в св зи с о крытием иммунорегулирующих свойств препарата и его приложени  в терапи неоплазменных заболеваний. Описаны антидепрессивные и антианергическое действи  R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо .2,1-ЬЗ тиазола и его фармакологически акти ных солей. R,S-2,3,5,б-ТЕТРАГИДРО-6Ь ТИАЗОЛЛ (ТЕТРАМИЗОЛЛ) Известен р д методов синтеза тетра мизола, где чаще всего образование тетраги роимидазотиазоловой системы осуществл етс  при помощи созданий св зи между углеродным атомом в положении 6 и азотным атомом в положении 7 (формула |), т.е. образование св зи С(6) -N(7). Это производитс  посредством элиминировани  ХУ в соединении с общей формулы N-J в которой X обозначает -ОН -С1, В г, 4JHS02.CgH5-Р; -NHg ,-NHCOR/OS У - водород , но может быть и RCO-или алкиловым радикалом. Методы синтеза исходных соединений это п тиэтапные синтезы, дл  которых используютс  такие реагенты, как стирол , окись стирола, фенацилбромид, этаноламид, азиридин, боргидрид натри , хлорангидриды неорганических кис 3922 лот, тиокзрбамид, производные тиоциановай кислоты и др. Известен второй метод, используемый дл  построени  рассматриваемой двукольцевой гетероциклической системы , а именно посредством создани  св зи N(4)-С(5) (формула 1). Эти методы раскрыти  азиридинового кольца в соединении, имеющем формулу Происходит не только посредством разрыва св зи N(7) - С(5) (формула III), НОИ св зи N(7) - С(6) (формула III).. Тетрагидро-6-фенилимидазотиазолова  система создаетс  посредством одновременного образовани  св зей N(A) - С(5) и С(6) - N(7) (формула |)при взаимодействии 1-фенил-1,2-дибромметана и 2-аминотиазолина-2. Известен третий способ построени  тетрагидроимидазотиазоловой cиcтJeмы посредством надстройки первоначально созданной иМидазоловой крльцевой системы . Второй гетероДикл, т.е. тиазоли динова  часть молекулы получаетс  посредством одновременного создани  св зей 5(1) - С(2) иC(3)-N() (формула I). Недостатками этой схемы  вл ютс  трудна  доступность исходного продукта +-фенилимидазолидин-2-тиона, дорогой и опасный при работе амид лити  - конденсирующий агент низкий выход конечного продукта,особенно при использовании карбоната натри  в качестве конденсирующего средства. К третьему способу построени  тетрагидроймидазотиазоловой системы относитс  метод, где гетероцикл получаетс  посредством создани  св зи N(1)С (2) (формула |). Единственной целью этого метода  вл етс  опользотворенйе R- (+) - 2 ,J.J516-тетрагидро- 6-фенилимидазо 2,1-Ь тиазола - постороннего продукта при разделении рацемической смеси тетрамизола. Это осуществл ют посредством превращени  физиологически неактивного R-(+)-2,3,5,6-TeTpaгидро-6-фенилимидазо 2.1-Ь тиазола в рацемический К ,3 - 1-(2-гидpoкcиэтил)- -фeнилимидaз6лидин-2-тиoн (Vt)noc редством многостадийной, сложной и технологически трудно осуществимой схемы.Под воздействием тионилхлорида R ,S -1 - (2- гидроксиэтилО - -феНилимидазо лидин-2-ти6н (VI) снова циклизируетс  до рацемической смеси тетрамизола. Этот процесс протекает с низким выходом - около kO% теоретического. Промежуточным продуктом при получении R,S-2,3,5,5-тетрагидро-6-фенилимидазоС2 ,1-Ь тиазола (|)  вл етс  соединение R,S-1-(2-гидpoкcиэтил)- -фeнилимидaзoлидин-2-тиoн (VI).Метод почти неприменим в производственных услови х из-за указанных уже причин . Получение соединени  R,S-1-(2- гидроксиэтил) - -фенилимидазолидин-2-тиона (VI) не  вл етс  возможным, без предварительного синтезировани  тетрамизола по какой-нибудь из известных схем и, следовательно, представл ет способ опользотворени  физиологически неинтересного стериоизомера R-(+)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазоС ,1-Ь тиазола, но не дает никакого рационального решени  проблемы создани  тетрагидроимидазотйазоловой структуры. Целью изобретени   вл етс  создание нового метода синтеза тетрамизола , который бы был технологически легко осуществимым, удобным дл  применени  в промышленных услови х и в то же врем  основывалс  на использовании более доступных исходных веществ (сырь ) , прежде всего RS-vjt-;2-гидроксиэтиламинометил бензиламина (VI), который получаетс  из основных продуктов органического синтеза ,. Метод получени  R,S-2,3,5,6-TeTрагидро-6-фенилимидазо12 ,1-Ь тиазола (|) осуществл етс  при взаимодействии R,S-в.-(2-гидpoкcиэтилaминoметил бензиламина , имеющего формулу CeHj- CH-CHf-lfH-CHz- CHg-OH с соединением, имеющим формулу в которой R и Rj одинаковы и обозначают хлорный атом или различны, при этом R - низший алкоксирадикал , имеющий от 1 до k углеродных атомов, а Rj. обозначает натрий или калий, до (2-гидроксиэтил) -фенилимидазолин-2-тиона , имеюще го формулу . N CH -CHf-OH Взаимодействие R,S-еС-(2-гидр- , оксиэтиламинометил) бензиламина (IV) с тиофосгеном осуществл етс  в безводной среде, а реакци  с щелочным ал килксантогенатом - в водном или водноорганической среде. Посредством циклодегидратации полученного таким способом соединени  (VI) с различным дегидратирующими кислотными агентами такими как полифосфорна  кислота или ее эфиры, п тиокись фосфора, концентрированна  .серна  кислота, сол на  кислота или смесь указанных веществ при повышенной температуре, получа- етс  В5-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазрС2 ,1-Ь1тиазол, имеющий формулу (I) Н S По одному из предпочитаемых вариантов предлагаемого метода получаетс  посредством взаимодействи  R,S-«с- (-гидроксиэтиламинометил)бензилами на (IV) с щелочными алкилксантогенатами и последующего нагревани  полученного R,S -.1-(2-гидроксиэтил) -4-фенилимизолидин-2-тиона (VI) в среде , сол ной кислоты. Таким способом предлагаемый метод дает возможность намного более простым способом получить физиологически применимую соль R,S -2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазр;2 ,1-Ь тиазол гидрохлорид (тетрамизол гидрохлорид. Кроме того предлагаемый метод дает экономически эффективный и легко осуществимый пЬдход к синтезу ключевого проме жуточного продукта R,S- 1-(2-гидрокси этил(- -фенилимидазолидин-2-тиона (VI), который получаетс  с несравниМО лучшими 1 ачественными показател м Так например, температура плавлени  вопросного соединени  в предлагаемом методе на 10 выше, чем указанна  в известном методе. Это существенное преимущество объ сн ет и коли чественный выход тетрамизола, а так 9 7 же и его очень высокие качественные показатели. Таким образом, .отпадает необходимость применени  специального метода очистки желанного продукта. Предлагаемый метод представл ет новый рентабельный способ превращени  1-{2-гидроксиэтил}-4-тиона (VI) в тетрамизол. Использу  его, предлагаетс  целостна  и экономическа  выгодна  схема синтеза R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо12 ,1-bl тиазола (I). Пример 1. R,(2-ГидpoкcиэтилVА-фенилимидазолидин-2-тион (VI) (циклизаци  с этилксантогенатом кали ). В 0 мл воды при перемешивании раствор ют 9 г (0,02 моль) R,S-(L-(2-гидроксиэтиламинометил )бензиламина (IV). Из делительной воронки прибав- л етс  раствор 16 г (0,0 моль) ксантогената кали , растворенного в (0мл воды. Реакционна  смесь кипит с обратным лабораторным холодильником 3 ч (Охлажденна  до 20° реакционна  смесь экстрагируетс  3 раза, каждый раз 100 мл метиленхло Жда. После полного отдистиллировани  метиленхлорида получаетс  ,1 г R ,S -1,-(2-гидроксиэтил) - 4-фенилимидазолидин-2-тиона (VI) с т.пл. 91-93. Выход .- 37% теоретического. Те же результаты получаютс  при использовании метил- или н-бутилксантогенатов кали . , Прим ер 2, VR,S-1-(2-Гидp .oкcиэтил)-5-фeнилимидaзoлидин-2rтиoн (VI) (циклизаци  с тиофосгеном;, В 1 (О мл метиленхлорида раствор тс  .при перемешивании 17,8 г (0,2Ь моль) имидазола. К раствору . прибавл ют 50 мл 15 -ного бензоло вого раствора тиофосгена. После перемешивани  в продолжении 1 ч при комнатной температуре, отделенный имидазол гидрохлорид фильтруетс . Фильтрат охлаждаетс  до О и по капл м прибавл етс  к раствору 9 г (0,02 моль) R,S-oL-(2-гидpoкcиэтиламинометил )бензиламина (IV) в 9 мл метиленхлорида. После перемешивани  при комнатной температуре растворитель отдистиллируетс  до конца. К сухому остатку прибавл ют тетрахлорметан и нерастворимый имидазол фильтруют . Фильтрат промывают 20 мл 10 -ного водного раствора хлороводорода и после этого промывают водой до рНжб. Тетрахлорметановый экстракт

сушитс  сульфатом натри , после чего растворитель отдистиллирует :  до конца. Получаетс  9,8 г сырого R,S-1- (2-гидроксиэтил)- -фенилимидазоли дин-2-тиона (VI)..

После перекристаллизировани  сырого продукта из метиленхлорида изолируетс  R,S -1-{2-гидроксиэтил|- -фенилимизолидин-2-тион с т.пл.9193 . Выход - 8В% теоретического.

Пример 3. R,S-2,3,5,6-Тетрагидро-6-фенилимидазо12 ,1-Ь тиазол гидрохлорид (циклодегидратаци  с сол ной кислотой).

При механическом перемешивании раствор ютс  11,2 г (0,05 моль) R,S-1 - (2- гидроксиэтил 1 - (-фенилимидазол.йдин-2-тиона (VI) в 100 мл сол ной кислоты, Реакционна  смесь нагрева етс  при кипении с обратны м лабора торным холодильником3 ч,после чего растворитель дистиллируетс  до конца под уменьшенным давлением. Полученный сырой продукт суспендируетс  в 0 мл изопропанола и фильтруетс . Выход R,S-2,3,5,6-тeтpaгидpo-6-фeнилимидaзo 2 ,1-bJ тиЗзол гидрохлорида 11 ,6 г, с т.пл. 256-258, количественный .

Пример 4.R,3-2,3 5 6-Тетрагидро . -6-фенилимидазо- 2,1-Ь тиазол(1) (циклодегидратаци  с полифосфорной кислотой ).

8,9 г (-0,0 моль) мелко растертого R,S-1 - (2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолидин-2 тиона (VI) прибавл ютс  к 200 мл полифосфорной кислоты. Реакционна  смесь нагреваетс  при 150 в продолжении 6 ч, после чего выливаетс  на смесь из 600 г разбитого льда и 200 мл воды. Кисла  смесь алкализируетс  водным раствором гидроокиси натри  до . Щелочный раствор экстрагируетс  3 раза, каждый раз 200 мл метиленхлорида . После отдистиллировани  растворител  получаютс  2 г R,S-2,3.5,6-тетра гидро-6-фенилимидазо L2,1-bj тиазола . Точка плавлени  перекристаллизированного из циклогександ продукта 90-92, а выход - 2k% теоретического

Пр и м е р 5.К,5-2,3,5,6-Тетрагидро-6-фенилимидазо12 ,1-Ь1тиазол (|) (циклодегидратаци  с двуп тиокисью фосфора).

При механическом перемешивании раствор ютс  22,2 г (0,10 моль) R,S - 1- (2-гидроксиэтил )- -фенилимидазолидин-2-тиона (V() в 250 мл мезитилена . После добавлени  28,5 г (0,20 моль) двуп тиокиси фосфора суспензии перемешиваетс  при продолжении 1 ч. Реакционна  смесь охлаждаетс  до комнатной температуры, прибавл ютс  100 мл 30 -ного водного раствора гидроокиси натри  и органический слой отдел етс  от щелочного раствора и промываетс  два раза водой до нейтральной реакции, К промытому органическому слою прибавл етс  дл  сушени  сульфат натри . После фильтровани  и испарени  мезитилена при пониженном давлении получаютс  12 г R,S-2,3,5,6-тeтpaгидpo-6фeнилимидaзot2 ,1-Ь1тиазола (1), Точка плавлени  пёрекристаллизированнЬго из циклогексана продукта .- 90-92, выход - 58,5 теоретического.

Пример 6. R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2 ,1-Ь тиазол гид рохлорид (I) (циклодегидратаци  с серной кислотой).

К 196 г (2 моль) охлажденной серной кислоты порци ми прибавл ютс  22,2 г (0,10 моль) R,S-1-(2-гидроксиэтил - -фенилимидазолидин-2-тион (VI). После этого реакционна  смесь перемешиваетс  при комнатной температуре 101. Кисла  смесь алкализируетс  водным раствором гидроокиси натри  до ,5. Щелочна  смесь экстрагируетс  3 раза, каждый раз 100 мл метиленхлорида. Экстракт метиленхлорида промываетс  водой до нейтральной реакции, после чего сушитс  сульфатом натри . После фильтро вани  и полного отдистиллировани  метиленхлорида получаетс  R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь1тиазол (I). Сырой R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2 ,1-Ь1тиазол (|) раствор етс  в ацетоне и осаждаетс  201-ным раствором хлороводорода в изопропаноле, Полученный R,S-2,3,5| Ь-тетрагидро-Ь-фенилимидазо 2,1-Ь тиазол гидрохлорид имеет т,пл,25- 256 .

Claims (1)

1. Способ получени  R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь тиазола формулы (1)

,

СбНз

Nили их фармакологически переносимых солей с неорганическими и органическими кислотами, отличающий