SU922107A1 - Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ / тиазола /тетрамизола/ - Google Patents
Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ / тиазола /тетрамизола/ Download PDFInfo
- Publication number
- SU922107A1 SU922107A1 SU787770240A SU7770240A SU922107A1 SU 922107 A1 SU922107 A1 SU 922107A1 SU 787770240 A SU787770240 A SU 787770240A SU 7770240 A SU7770240 A SU 7770240A SU 922107 A1 SU922107 A1 SU 922107A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- thiazole
- tetrahydro
- phenylimidazo
- formula
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/42—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(5) СПОСОБ ПОЛУ ФЕНИЛИМИДАЗ . - .. Изобретение относитс к способу получени ВД-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь тиазола (тетрамизол)имеющего формулу а также его фармакологически перено симых солей с неорганическими и органическими ки слотами. Известно, что тетрамизол имеет ценные фармакологическиесвойства, из-за чего используетс как мощное антигельминтное средство широкого спектра. В последнее врем значител но возрос интерес к нему в св зи с о крытием иммунорегулирующих свойств препарата и его приложени в терапи неоплазменных заболеваний. Описаны антидепрессивные и антианергическое действи R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо .2,1-ЬЗ тиазола и его фармакологически акти ных солей. R,S-2,3,5,б-ТЕТРАГИДРО-6Ь ТИАЗОЛЛ (ТЕТРАМИЗОЛЛ) Известен р д методов синтеза тетра мизола, где чаще всего образование тетраги роимидазотиазоловой системы осуществл етс при помощи созданий св зи между углеродным атомом в положении 6 и азотным атомом в положении 7 (формула |), т.е. образование св зи С(6) -N(7). Это производитс посредством элиминировани ХУ в соединении с общей формулы N-J в которой X обозначает -ОН -С1, В г, 4JHS02.CgH5-Р; -NHg ,-NHCOR/OS У - водород , но может быть и RCO-или алкиловым радикалом. Методы синтеза исходных соединений это п тиэтапные синтезы, дл которых используютс такие реагенты, как стирол , окись стирола, фенацилбромид, этаноламид, азиридин, боргидрид натри , хлорангидриды неорганических кис 3922 лот, тиокзрбамид, производные тиоциановай кислоты и др. Известен второй метод, используемый дл построени рассматриваемой двукольцевой гетероциклической системы , а именно посредством создани св зи N(4)-С(5) (формула 1). Эти методы раскрыти азиридинового кольца в соединении, имеющем формулу Происходит не только посредством разрыва св зи N(7) - С(5) (формула III), НОИ св зи N(7) - С(6) (формула III).. Тетрагидро-6-фенилимидазотиазолова система создаетс посредством одновременного образовани св зей N(A) - С(5) и С(6) - N(7) (формула |)при взаимодействии 1-фенил-1,2-дибромметана и 2-аминотиазолина-2. Известен третий способ построени тетрагидроимидазотиазоловой cиcтJeмы посредством надстройки первоначально созданной иМидазоловой крльцевой системы . Второй гетероДикл, т.е. тиазоли динова часть молекулы получаетс посредством одновременного создани св зей 5(1) - С(2) иC(3)-N() (формула I). Недостатками этой схемы вл ютс трудна доступность исходного продукта +-фенилимидазолидин-2-тиона, дорогой и опасный при работе амид лити - конденсирующий агент низкий выход конечного продукта,особенно при использовании карбоната натри в качестве конденсирующего средства. К третьему способу построени тетрагидроймидазотиазоловой системы относитс метод, где гетероцикл получаетс посредством создани св зи N(1)С (2) (формула |). Единственной целью этого метода вл етс опользотворенйе R- (+) - 2 ,J.J516-тетрагидро- 6-фенилимидазо 2,1-Ь тиазола - постороннего продукта при разделении рацемической смеси тетрамизола. Это осуществл ют посредством превращени физиологически неактивного R-(+)-2,3,5,6-TeTpaгидро-6-фенилимидазо 2.1-Ь тиазола в рацемический К ,3 - 1-(2-гидpoкcиэтил)- -фeнилимидaз6лидин-2-тиoн (Vt)noc редством многостадийной, сложной и технологически трудно осуществимой схемы.Под воздействием тионилхлорида R ,S -1 - (2- гидроксиэтилО - -феНилимидазо лидин-2-ти6н (VI) снова циклизируетс до рацемической смеси тетрамизола. Этот процесс протекает с низким выходом - около kO% теоретического. Промежуточным продуктом при получении R,S-2,3,5,5-тетрагидро-6-фенилимидазоС2 ,1-Ь тиазола (|) вл етс соединение R,S-1-(2-гидpoкcиэтил)- -фeнилимидaзoлидин-2-тиoн (VI).Метод почти неприменим в производственных услови х из-за указанных уже причин . Получение соединени R,S-1-(2- гидроксиэтил) - -фенилимидазолидин-2-тиона (VI) не вл етс возможным, без предварительного синтезировани тетрамизола по какой-нибудь из известных схем и, следовательно, представл ет способ опользотворени физиологически неинтересного стериоизомера R-(+)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазоС ,1-Ь тиазола, но не дает никакого рационального решени проблемы создани тетрагидроимидазотйазоловой структуры. Целью изобретени вл етс создание нового метода синтеза тетрамизола , который бы был технологически легко осуществимым, удобным дл применени в промышленных услови х и в то же врем основывалс на использовании более доступных исходных веществ (сырь ) , прежде всего RS-vjt-;2-гидроксиэтиламинометил бензиламина (VI), который получаетс из основных продуктов органического синтеза ,. Метод получени R,S-2,3,5,6-TeTрагидро-6-фенилимидазо12 ,1-Ь тиазола (|) осуществл етс при взаимодействии R,S-в.-(2-гидpoкcиэтилaминoметил бензиламина , имеющего формулу CeHj- CH-CHf-lfH-CHz- CHg-OH с соединением, имеющим формулу в которой R и Rj одинаковы и обозначают хлорный атом или различны, при этом R - низший алкоксирадикал , имеющий от 1 до k углеродных атомов, а Rj. обозначает натрий или калий, до (2-гидроксиэтил) -фенилимидазолин-2-тиона , имеюще го формулу . N CH -CHf-OH Взаимодействие R,S-еС-(2-гидр- , оксиэтиламинометил) бензиламина (IV) с тиофосгеном осуществл етс в безводной среде, а реакци с щелочным ал килксантогенатом - в водном или водноорганической среде. Посредством циклодегидратации полученного таким способом соединени (VI) с различным дегидратирующими кислотными агентами такими как полифосфорна кислота или ее эфиры, п тиокись фосфора, концентрированна .серна кислота, сол на кислота или смесь указанных веществ при повышенной температуре, получа- етс В5-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазрС2 ,1-Ь1тиазол, имеющий формулу (I) Н S По одному из предпочитаемых вариантов предлагаемого метода получаетс посредством взаимодействи R,S-«с- (-гидроксиэтиламинометил)бензилами на (IV) с щелочными алкилксантогенатами и последующего нагревани полученного R,S -.1-(2-гидроксиэтил) -4-фенилимизолидин-2-тиона (VI) в среде , сол ной кислоты. Таким способом предлагаемый метод дает возможность намного более простым способом получить физиологически применимую соль R,S -2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазр;2 ,1-Ь тиазол гидрохлорид (тетрамизол гидрохлорид. Кроме того предлагаемый метод дает экономически эффективный и легко осуществимый пЬдход к синтезу ключевого проме жуточного продукта R,S- 1-(2-гидрокси этил(- -фенилимидазолидин-2-тиона (VI), который получаетс с несравниМО лучшими 1 ачественными показател м Так например, температура плавлени вопросного соединени в предлагаемом методе на 10 выше, чем указанна в известном методе. Это существенное преимущество объ сн ет и коли чественный выход тетрамизола, а так 9 7 же и его очень высокие качественные показатели. Таким образом, .отпадает необходимость применени специального метода очистки желанного продукта. Предлагаемый метод представл ет новый рентабельный способ превращени 1-{2-гидроксиэтил}-4-тиона (VI) в тетрамизол. Использу его, предлагаетс целостна и экономическа выгодна схема синтеза R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо12 ,1-bl тиазола (I). Пример 1. R,(2-ГидpoкcиэтилVА-фенилимидазолидин-2-тион (VI) (циклизаци с этилксантогенатом кали ). В 0 мл воды при перемешивании раствор ют 9 г (0,02 моль) R,S-(L-(2-гидроксиэтиламинометил )бензиламина (IV). Из делительной воронки прибав- л етс раствор 16 г (0,0 моль) ксантогената кали , растворенного в (0мл воды. Реакционна смесь кипит с обратным лабораторным холодильником 3 ч (Охлажденна до 20° реакционна смесь экстрагируетс 3 раза, каждый раз 100 мл метиленхло Жда. После полного отдистиллировани метиленхлорида получаетс ,1 г R ,S -1,-(2-гидроксиэтил) - 4-фенилимидазолидин-2-тиона (VI) с т.пл. 91-93. Выход .- 37% теоретического. Те же результаты получаютс при использовании метил- или н-бутилксантогенатов кали . , Прим ер 2, VR,S-1-(2-Гидp .oкcиэтил)-5-фeнилимидaзoлидин-2rтиoн (VI) (циклизаци с тиофосгеном;, В 1 (О мл метиленхлорида раствор тс .при перемешивании 17,8 г (0,2Ь моль) имидазола. К раствору . прибавл ют 50 мл 15 -ного бензоло вого раствора тиофосгена. После перемешивани в продолжении 1 ч при комнатной температуре, отделенный имидазол гидрохлорид фильтруетс . Фильтрат охлаждаетс до О и по капл м прибавл етс к раствору 9 г (0,02 моль) R,S-oL-(2-гидpoкcиэтиламинометил )бензиламина (IV) в 9 мл метиленхлорида. После перемешивани при комнатной температуре растворитель отдистиллируетс до конца. К сухому остатку прибавл ют тетрахлорметан и нерастворимый имидазол фильтруют . Фильтрат промывают 20 мл 10 -ного водного раствора хлороводорода и после этого промывают водой до рНжб. Тетрахлорметановый экстракт
сушитс сульфатом натри , после чего растворитель отдистиллирует : до конца. Получаетс 9,8 г сырого R,S-1- (2-гидроксиэтил)- -фенилимидазоли дин-2-тиона (VI)..
После перекристаллизировани сырого продукта из метиленхлорида изолируетс R,S -1-{2-гидроксиэтил|- -фенилимизолидин-2-тион с т.пл.9193 . Выход - 8В% теоретического.
Пример 3. R,S-2,3,5,6-Тетрагидро-6-фенилимидазо12 ,1-Ь тиазол гидрохлорид (циклодегидратаци с сол ной кислотой).
При механическом перемешивании раствор ютс 11,2 г (0,05 моль) R,S-1 - (2- гидроксиэтил 1 - (-фенилимидазол.йдин-2-тиона (VI) в 100 мл сол ной кислоты, Реакционна смесь нагрева етс при кипении с обратны м лабора торным холодильником3 ч,после чего растворитель дистиллируетс до конца под уменьшенным давлением. Полученный сырой продукт суспендируетс в 0 мл изопропанола и фильтруетс . Выход R,S-2,3,5,6-тeтpaгидpo-6-фeнилимидaзo 2 ,1-bJ тиЗзол гидрохлорида 11 ,6 г, с т.пл. 256-258, количественный .
Пример 4.R,3-2,3 5 6-Тетрагидро . -6-фенилимидазо- 2,1-Ь тиазол(1) (циклодегидратаци с полифосфорной кислотой ).
8,9 г (-0,0 моль) мелко растертого R,S-1 - (2-гидроксиэтил)- -фенилимидазолидин-2 тиона (VI) прибавл ютс к 200 мл полифосфорной кислоты. Реакционна смесь нагреваетс при 150 в продолжении 6 ч, после чего выливаетс на смесь из 600 г разбитого льда и 200 мл воды. Кисла смесь алкализируетс водным раствором гидроокиси натри до . Щелочный раствор экстрагируетс 3 раза, каждый раз 200 мл метиленхлорида . После отдистиллировани растворител получаютс 2 г R,S-2,3.5,6-тетра гидро-6-фенилимидазо L2,1-bj тиазола . Точка плавлени перекристаллизированного из циклогександ продукта 90-92, а выход - 2k% теоретического
Пр и м е р 5.К,5-2,3,5,6-Тетрагидро-6-фенилимидазо12 ,1-Ь1тиазол (|) (циклодегидратаци с двуп тиокисью фосфора).
При механическом перемешивании раствор ютс 22,2 г (0,10 моль) R,S - 1- (2-гидроксиэтил )- -фенилимидазолидин-2-тиона (V() в 250 мл мезитилена . После добавлени 28,5 г (0,20 моль) двуп тиокиси фосфора суспензии перемешиваетс при продолжении 1 ч. Реакционна смесь охлаждаетс до комнатной температуры, прибавл ютс 100 мл 30 -ного водного раствора гидроокиси натри и органический слой отдел етс от щелочного раствора и промываетс два раза водой до нейтральной реакции, К промытому органическому слою прибавл етс дл сушени сульфат натри . После фильтровани и испарени мезитилена при пониженном давлении получаютс 12 г R,S-2,3,5,6-тeтpaгидpo-6фeнилимидaзot2 ,1-Ь1тиазола (1), Точка плавлени пёрекристаллизированнЬго из циклогексана продукта .- 90-92, выход - 58,5 теоретического.
Пример 6. R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2 ,1-Ь тиазол гид рохлорид (I) (циклодегидратаци с серной кислотой).
К 196 г (2 моль) охлажденной серной кислоты порци ми прибавл ютс 22,2 г (0,10 моль) R,S-1-(2-гидроксиэтил - -фенилимидазолидин-2-тион (VI). После этого реакционна смесь перемешиваетс при комнатной температуре 101. Кисла смесь алкализируетс водным раствором гидроокиси натри до ,5. Щелочна смесь экстрагируетс 3 раза, каждый раз 100 мл метиленхлорида. Экстракт метиленхлорида промываетс водой до нейтральной реакции, после чего сушитс сульфатом натри . После фильтро вани и полного отдистиллировани метиленхлорида получаетс R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь1тиазол (I). Сырой R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2 ,1-Ь1тиазол (|) раствор етс в ацетоне и осаждаетс 201-ным раствором хлороводорода в изопропаноле, Полученный R,S-2,3,5| Ь-тетрагидро-Ь-фенилимидазо 2,1-Ь тиазол гидрохлорид имеет т,пл,25- 256 .
Claims (1)
1. Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь тиазола формулы (1)
,
СбНз
Nили их фармакологически переносимых солей с неорганическими и органическими кислотами, отличающий
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BG3790777 | 1977-07-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU922107A1 true SU922107A1 (ru) | 1982-04-23 |
Family
ID=3904004
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU787770240A SU922107A1 (ru) | 1977-07-06 | 1978-07-05 | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ / тиазола /тетрамизола/ |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5414997A (ru) |
BE (1) | BE868744A (ru) |
CA (1) | CA1100508A (ru) |
DE (1) | DE2829822A1 (ru) |
ES (1) | ES471356A1 (ru) |
FR (1) | FR2396761A1 (ru) |
GB (1) | GB2002350B (ru) |
HU (1) | HU181927B (ru) |
IT (1) | IT1174324B (ru) |
NL (1) | NL7807266A (ru) |
SU (1) | SU922107A1 (ru) |
YU (1) | YU162278A (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5330897U (ru) * | 1976-08-24 | 1978-03-16 | ||
CA1135270A (en) * | 1978-11-06 | 1982-11-09 | American Cyanamid Company | Processes for the preparation of tetramisole and novel intermediates |
DE2963498D1 (en) * | 1978-11-06 | 1982-09-30 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of tetramisole |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3726894A (en) * | 1971-06-24 | 1973-04-10 | American Cyanamid Co | The compound 1-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-2-imidazolidinethione |
US3865836A (en) * | 1972-12-08 | 1975-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bicyclic imidazoles |
-
1978
- 1978-06-29 HU HU78PA1322A patent/HU181927B/hu unknown
- 1978-07-03 ES ES471356A patent/ES471356A1/es not_active Expired
- 1978-07-05 BE BE2057119A patent/BE868744A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-05 NL NL7807266A patent/NL7807266A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-05 SU SU787770240A patent/SU922107A1/ru active
- 1978-07-05 CA CA306,851A patent/CA1100508A/en not_active Expired
- 1978-07-05 IT IT50170/78A patent/IT1174324B/it active
- 1978-07-05 JP JP8247278A patent/JPS5414997A/ja active Pending
- 1978-07-06 GB GB7829071A patent/GB2002350B/en not_active Expired
- 1978-07-06 FR FR7820188A patent/FR2396761A1/fr active Granted
- 1978-07-06 DE DE19782829822 patent/DE2829822A1/de not_active Ceased
- 1978-07-06 YU YU01622/78A patent/YU162278A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU162278A (en) | 1982-08-31 |
FR2396761A1 (fr) | 1979-02-02 |
GB2002350B (en) | 1982-02-10 |
DE2829822A1 (de) | 1979-02-01 |
BE868744A (fr) | 1978-11-03 |
IT1174324B (it) | 1987-07-01 |
JPS5414997A (en) | 1979-02-03 |
FR2396761B1 (ru) | 1981-12-18 |
GB2002350A (en) | 1979-02-21 |
ES471356A1 (es) | 1979-09-16 |
HU181927B (en) | 1983-11-28 |
NL7807266A (nl) | 1979-01-09 |
IT7850170A0 (it) | 1978-07-05 |
CA1100508A (en) | 1981-05-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU493966A3 (ru) | Способ получени производных 4-/2имидазолин-2-иламино/-2,1,3-бензотиадиазола | |
US4559349A (en) | Carboxamides | |
SU508199A3 (ru) | Способ получени производных морфолина | |
SU416945A3 (ru) | Способ получения рацемических или оптически активных производных пиперазина | |
SU873887A3 (ru) | Способ получени производных имидазо/2,1-в/тиазолина или имидазо /2,1-в/тиазина или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси изомеров или отдельных изомеров | |
SU922107A1 (ru) | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ / тиазола /тетрамизола/ | |
SU576928A3 (ru) | Способ получени производных 1он-тиено(3,2-с) (1) бензазепина или их солей | |
SU922109A1 (ru) | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ /-тиазола | |
US4031223A (en) | Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine | |
US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
FI88292C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
IL41409A (en) | Lysergic acid amides and process for their preparation | |
US4322360A (en) | Process for producing imidazolidone intermediates of biotin | |
US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
US5338868A (en) | Process for preparing alpha-amino-phenylacetic acid-trifluoromethane sulfonic acid mixed anhydrides | |
US4290971A (en) | Method of preparing 2-(phenylamino)-imidazolines-(2) | |
EP0087657B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure | |
US6207834B1 (en) | Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives | |
SU920056A1 (ru) | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2.1-в/-тиазола | |
NO772673L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre | |
SU430554A1 (ru) | Способ получения производных 2,3-бензоксазепина | |
EP0087654B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure | |
EP0013726B1 (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US3072667A (en) | Alkylated derivatives of 4, 4'-bis(4-piperidinols) | |
US4370500A (en) | Compound: d-N-(2-amino-2-phenethyl)-2-methoxyethylamine and process for preparing the same by selective crystallization |