HU181927B - Process for producing r,s-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazo-bracket-2,1-b-bracket closed thiazol /tetramizol/ - Google Patents
Process for producing r,s-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazo-bracket-2,1-b-bracket closed thiazol /tetramizol/ Download PDFInfo
- Publication number
- HU181927B HU181927B HU78PA1322A HUPA001322A HU181927B HU 181927 B HU181927 B HU 181927B HU 78PA1322 A HU78PA1322 A HU 78PA1322A HU PA001322 A HUPA001322 A HU PA001322A HU 181927 B HU181927 B HU 181927B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- thione
- hydroxyethyl
- phenylimidazolidine
- hydroxyethylaminomethyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- HLFSDGLLUJUHTE-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SCCN2CC1C1=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 claims description 6
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 4
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- TUZCOAQWCRRVIP-UHFFFAOYSA-N butoxymethanedithioic acid Chemical compound CCCCOC(S)=S TUZCOAQWCRRVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 abstract 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- MZYFLFJVLFIAQD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-4-phenylimidazolidine-2-thione Chemical compound N1C(=S)N(CCO)CC1C1=CC=CC=C1 MZYFLFJVLFIAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- AHHFPJLJGRAYLF-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5-tetrahydro-2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical group N1CN=C2SCNC21 AHHFPJLJGRAYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MABUPVNEGYIKOI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylimidazolidine-2-thione Chemical compound N1C(=S)NCC1C1=CC=CC=C1 MABUPVNEGYIKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NCCS1 REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYYKAVHVTLJEOH-UHFFFAOYSA-N 6-phenylimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SC=CN2C=C1C1=CC=CC=C1 DYYKAVHVTLJEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-JTQLQIEISA-N dexamisole Chemical compound C1([C@@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical class SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/42—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Eljárás R,S—2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,l-b)tiazol (tetramizol) előállítására
2
A találmány tárgya eljárás (I) képletü R,S—2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,l-b)tiazol, másnéven tetramizol, valamint a vegyület szerves és szervetlen savakkal képezett, gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.
D.C.I. Thienpont és tsai, Natúré 209, 1084—6 (1966) irodalmi helyen, valamint az 1043 489 sz. nagy britanniai szabadalmi leírásban és A.H.M. Raeymaekers és tsai: J. Med. Chem., 2 (4), 545—555 (1966) és az 1076 109 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban leírták, hogy a tetramizol értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, melyek lehetővé teszik, hogy széles spektrumú hatékony antelmintikumként használják fel. Legutóbb a szer iránti érdeklődés lényegesen megnőtt, amikor felfigyeltek a szer immunoszabályzó tulajdonságaira, melyeknek segítségével a tetramizolt (2 340 632 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat).
A 2 340 634 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közreboA 2 340 634 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban a vegyület és farmakológiailag hatékony sói antidepresszív hatását és a 2 340 633 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban a vegyület energiahiányt megszüntető hatását írták le.
A tetramizol előállítására számos előállítási eljárás ismeretes, ezeknél legtöbbször az (I) képletben a 6-helyzetű szénatom és a 7-helyzetű nitrogénatom között létrejövő kötéssel keletkezik a tetrahidro-imidazo-tiazol-gyűrürendszer, majd a (II) általános képletü vegyületekből az XY vegyület eltávolítása következik. X jelentése hidroxilcsoport (az 1 043 489 és 1 109149 sz. nagy britanniai szabadalmi leírásban), klorid vagy bromid (az 1076109 és 1 109149. sz. nagy britanniai szabadalmi leírásban), p-toluil-szulfonilamino-csoport (az 1 544 972 sz. francia szabadalmi leírásban), atnino- vagy -NHCOR képletü csopot (a 2 236 970 sz. Német Szövetségi KÖztársaság-beli közrebocsátási iratban) és Y hidrogénatom (az 1 109 970 sz. nagy britanniai szabadalmi leírásban, de jelenthet RCO csoportot (1043 489 sz. nagy britanniai szabadalmi leírásban) vagy alkilcsoportot (2 236 970 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban).
A (II) általános képletü vegyületek előállítását is számos szabadalmi leírás leírja. Tulajdonképpen ezek ötlépéses szintézisek, melyeknél a reagensek, mint például a sztirol, sztiroloxid, fenacil-bromid, etanol-amin, aziridin, nátrium-bórhidrát, szervetlen savhalogenidek, tio-karbamid, tio-ciánsavszármazékok és más vegyületek lehetnek.
Egy másik módszer (2 034 081 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat és 2 224 472 sz. francia szabadalmi leírás) szerint az (I) képletben a 4-helyzetű nitrogén és 5-helyzetű szénatom közötti kötéssel hozzák létre a heterociklusos gyűrűrendszert.
Ez utóbbi módszer nem jelent előnyt a korábban említett eljárásokhoz képest, mert a végterméket bonyolult, többlépéses szintézissel állítjuk elő és az előállításhoz szükséges vegyületek nehezen hozzáférhetők. Az említett hátrányokat tetézi, hogy a (III) képletü vegyületek (2 224 472 sz. francia szabadalmi leírás) az aziridin-gyűrű felnyitását nemcsak a 7-helyzetű nitrogén- és az 5-helyzetü szénatom közötti kötés hasításával, hanem a 7-helyzetű nitrogén- és 6-helyzetű szénkötés hasításával érhetjük el, igy ezek a módszerek nem nagy jelentőségűek.
A 2 237 900 sz. francia szabadalmi leírásban a fent említett eljárások egyik változatát írják le; eszerint a tetrahidro-6-fcnil-imidazol-gyűrűrendszert a 4-helyzetű nitrogén- és 5-helyzetű szénatom közötti kötés és a 6-helyzetü szénatom és 7-helyzetü nitrogénatom közötti kötés egyidejű képzésével alakítják ki, miközben 1 -fenil- 1,2-dibróm-metánt 2-aminotiazolinnal reagáltatnak. Az eljárás azonban nem jár előnyökkel a korábban leírt eljárásokkal összehasonlítva, mert a heterociklusos 2-gyürürendszer 5-fenil-származéka is keletkezik, és ez a végtermék termelését csökkenti.
Az 1043 489 sz. nagy britanniai szabadalmi leírásban egy harmadik módszert is leírnak a tetrahidro-imidazo-tiazol-rendszer előállítására, az imidazol-gyűrürendszert ismert módon alakítják ki. A második heterociklust, a molekula tiazolidin-részét, pedig az 1-helyzetű kénatom és 2-helyzetű szénatom, valamint a 3-helyzetű szénatom és 4-helyzetű nitrogénatom közötti kötések egyidejű kialakításával állítják elő. Ennek a szintézisnek a hátrányai a nehezen hozzáférhető 4-fenil-imidazolidin-2-tion közbenső tennék, valamint az eljárás technikailag költséges és drága, a kondenzálószerként használt litium-amid, a végtermék alacsony termelése, különösen, ha kondenzálószerként nátrium-karbonátot használunk.
Ennek a módszernek a változatát írják le a 2 258 379 és 2 258 380 sz. francia szabadalmi leírásokban. Ezen eljárások sem járnak azonban előnnyel. Az eljárás során a tetrahidro-imidazo-tiazol-gyürürendszert a 3-helyzetű szénatom és 4helyzetű nitrogénatom közötti gyűrúbezárással alakítják ki (a) képlet].
A harmadik módszerhez tartozik a 3 726 894 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerinti módszer is, ahol a heterociklust az 1-helyzetű kénatom és 2-helyzetű szénatom közötti kötés kialakításával állítják elő. Ebben az eljárásban az R—(+)—2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,l-b)tiazol melléktermék alkalmazását javasolják, amely a racém tetramizol-elegy átoldásánál keletkezik. A találmány szerint a fiziológiailag hatástalan R—(+)—2,3,5,6tetrahidro-6-fcnil-imidazo(2,l-b)-tiazolt (VI) képletü racém R,S- l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tionná alakítják bonyolult és eljárástechnikailag nehézkes, többlépéses eljárással. Tionil-klorid hatására a (IV) képletü R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-iinidazolidin-2-tiont ismét ciklizálják és racém tetramizol-elegy keletkezik. Az eljárás termelése igen alacsony, kb. 40%.
Mint már említettük, a 3 726 894 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint az R,S-l-(2-hidroxietil)-4-fenil-imidazolidin-2-tion a tetramizol előállításának fő közbenső terméke. Ennek a vegyűletnek az előállítását csak ebben az Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban írják le, ez az eljárás azonban nagyüzemileg nem alkalmazható a fenti okok miatt. Az R,S-l-(2-hidroxi-etil)-
4-fenil-imidazolidin-2-tiont nem lehet a tetramizol előzetes szintetizálása nélkül előállítani és a leírásban nem adnak megoldást a tctrahidro-imidazo-tiazol előállításánál fellépő problémákra.
A tetramizol előállítására szolgáló eljárásokat írnak le még az alábbi szabadalmi leírásokban: 2 183 313; 2 258 379; 2 258 380; 2 259 092; 2259 823; 2 264 017; 2 264 018; 2 271 212 és 2 271 213 sz. francia szabadalmi leírások, valamint 2 264 911 és 2 326 308 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratok.
A találmány tárgya eljárástechnikailag egyszerű és nagyüzemben alkalmazható eljárás hozzáférhető nyersanyagokból, különösen (IV) képletü R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benzilaminból, melyet szerves szintézisek alaptermékeiből állíthatunk elő.
A találmány szerint az (I) képletü R,S-2,3,5,6-tetrahidro-
6-fenil-imidazo(2,l-b)tiazolt (IV) képletü R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benzilaminból állítjuk elő oly módon, hogy ez utóbbi vegyületet (V) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk — ahol R! és R2 jelentése klóratom vagy egymástól eltérő jelentésű és Rí jelenthet 1—4 szénatomos alkoxicsoportot és R2 jelentése SM, ahol M jelentése nátriumvagy káliumatom —, és ily módon a (VI) képletü R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont kapunk.
[A (IV) képletü vegyületet nevezhetjük R,S-2-(2-hidroxietil-amino)-1 -fenil-etilaminnak is.]
A (TV) képletü R,S—a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benziIamint tiofoszgénnel vízmentes közegben reagáltatjuk és a lúgos alkil-xantátokkal végbemenő reakciót előnyösen vizes vagy vizes-szerves közegben hajtjuk végre. A (VI) képletü vegyület ciklodehidratálását különböző dehidratálószerekkel, például polifoszforsawal és észtereivel, foszforpentoxid- ;
dal, koncentrált kénsawal, sóvawal vagy fenti anyagok elegyével végezhetjük magas hőmérsékleten és (I) képletü tetramizolt kapunk.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a (IV) képletü R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metiI)-benzilamint lúgos alkil-xantátokkal reagáltatjuk, majd a (VI) képletü R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont sósavban melegítjük. A találmány szerinti eljárás segítségével új módon és sokkal egyszerűbben közvetlenül kapjuk az R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-feniI-imidazo(2,l-b)tiazol fiziológiailag elfogadható sóját, a hidrokloridot. A találmány szerinti eljárással továbbá gazdaságosabban és egyszerűbben kapjuk a közbenső termékként használt R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont és a tulajdonságai is jobbak, mint a 3 726 894 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt vegyületeké. így például a találmány szerint kapott vegyület olvadáspontja 10 C’-kal magasabb, mint az Amerikai Egyesült Államok-beli leírásban leírt vegyületé. Ez a lényeges előny magyarázza az eljárás jobb kitermelését és a vegyület igen jó tulajdonságait is. Ennél az oknál fogva feleslegesnek találtuk, hogy a végterméket speciális módszerrel tisztítsuk.
A találmány szerinti eljárással tehát új és kedvező módszert találtunk a (VI) képletü R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil- » - ímidazolidin-2-tion tetramizollá alakítására. Az (I) képletü ’ vegyületet tehát gazdaságosan állíthatjuk elő a találmány szerinti eljárás segítségével. ;
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárás részleteit példákkal szemléltetjük.
1. példa (VI) képletü R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tion előállítása kálium-etilxantáttal történő ciklizálással g (0,02 mól) R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benzilamint 40 ml vízben oldunk. A szobahőmérsékleten kevert oldatot hozzácsepegtetjük 16 g (0,04 mól) 40 ml vízben oldott kálium-etil-xantáthoz. A reakcióelegyet először 3 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük 20 C’-ra és háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk.
A metilén-klorid desztillálása után 4,1 g 91—93 C’-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk 37%-os termeléssel és hasonló eredményeket kapunk, ha kálium-metil- vagy n-butil-xantátot használunk.
-2181927
2. példa (VI) képletű R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fetiil-imidazolidin-2-tion előállítása tio-foszgénnel végzett ciklizálással
17,8 g (0,02 mól) 140 ml metilén-kloriddal kevert imidazol-oldatot csöppenként keverés közben 50 ml 15%-os tiofoszgén benzolos oldatával elegyítünk. Egy órás keverés után szobahőmérsékleten az elválasztott imidazol-hidrokloridot leszűrjük. A szűrletet 0 C’-ra lehűtjük és hozzácsepegtetjük 9 g (0,02 mól) R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benzilamin 90 ml metilén-kloriddal készített oldatához. Az elegyet 25 C’-on 4 óra hosszat keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot tetraklór-metánnal elegyítjük és a fel nem oldott imidazolt leszűrjük. A szűrletet 20 ml 10%-os vizes sósav-oldattal, majd vízzel pH = 6 értékre állítjuk be. A széntetrakloridos extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. 9,8 g nyersterméket kapunk.
A nyersterméket metilén-kloridból átkristályosítva a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 91—93 C’-on olvad. Termelés: 88%.
3. példa
R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,l-b) tiazol-hidroklorid előállítása sósavval történő ciklodehidratálással
11.2 g (0,05 mól) R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont keverés közben 100 ml sósavban oldunk és az elegyet 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk és a kapott nyersterméket 40 ml izopropanolban szuszpendáljuk, majd szűrjük. 11,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 256—258 C’-on olvad. Termelés: kvantitatív.
4. példa (I) képletű R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,l-b)tiazol előállítása polifoszforsawal végzett ciklodehidratálással
8,9 g (0,04 mól) finomra porított R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont 200 ml polifoszforsavhoz adunk. Az elegyet 6 óra hosszat 150 C’-on melegítjük, majd 600 g jégdarabokból és 200 ml vízből álló elegybe öntjük. A savanyú elegyet 45%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 11,5 értékre lúgosítjuk, majd a lúgos oldatot háromszor extraháljuk 200 ml metilén-kloriddal. Az oldószert ledesztillálva 2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely ciklohexánból átkristályosítva 90—92 C’-on olvad. Termelés: 24%.
5. példa (I) képletű R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,l-b)tiazol előállítása foszforpentoxiddal végzett ciklodehidratálással
22.2 g (0,10 mól) R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont 250 ml mezitilénben oldunk, majd 28,5 g (0,20 mól) foszforpentoxidot adunk hozzá. A szuszpenziót 110 C’-on 1 óráig keverjük. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 100 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá és a szerves réteget elválasztjuk a vizes lúgos oldattól. A szerves oldatot kétszer 100 ml vízzel pH = 5 értékig mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A mezitilént csökkentett nyomáson bepároljuk, 12 g cím szerinti vegyületet kapunk. A vegyület ciklohexánból történő átkristályosítás után 90—92 C’-on olvad. Termelés: 58,5%.
6. példa (I) képletű R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,1 -b)tiazol-hidroklorid előállítása kénsavval történő ciklodehidratálással
196 g (2 mól) -5 C’-ra lehűtött kénsavat részletekben
22,2 g(0,10 mól) R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tionnal elegyítünk. A kapott elegyet 10 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 11,5 pH értékig meglúgosítjuk. Lúgos elegyet háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat vízzel pH = 5 értékig mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a nyersterméket acetonban feloldjuk. 20%-os sósav izopropanolos oldatával kicsapjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 254—256 C*.
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) képletű R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo-(2,l-b)tiazol és gyógyászatilag elfogadható szerves és szervetlen savakkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (IV) képletű R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benzilamint (V) általános képletű vegyülettel — ahol Rí és R2 jelentése azonos klóratom vagy különböző és Rí jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport és R2 jelentése SM, ahol M jelentése nátrium- vagy káliumatom — reagáltatunk és a kapott (VI) képletű R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont (I) képletű R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,l-b)tiazollá ciklodehidratáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás módja, azzal jellemezve, hogy R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil> -benzilamint lúgos etilxantáttal reagáltatjuk.
- 3 Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metü)-berizilamint lúgos metilxantáttal reagáltatjuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benzilamint lúgos butilxantáttal reagáltatjuk.
- 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy lúgos alkilxantátot forró vízben vagy vizes-alkoholos közegben reagáltatunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benzilamint tio-foszgénnal reagáltatunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont sósavban fonás közben ciklodehidratáljuk és a keletkezett tetramizolt közvetlenül izoláljuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja,-3181927 azzal jellemezve, hogy R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont polifoszforsavban vagy észtereiben forrás közben tetramizollá ciklodehidratáljuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód- 5 ja, azzal jellemezve, hogy az R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont inért szerves oldószerben forrás közben foszforpentoxid jelenlétében tetramizollá ciklodehidratáljuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont koncentrált kénsavban tetramizollá ciklodehidratálunk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont polifoszforsav és fpszforpentoxid, koncentrált kénsav és sósav, koncentrált kénsav és foszforpentoxid elegyében forrás közben ciklodehidratáljuk.1 db rajz, 6 db képletA kiadásért felel a Közgazdasági ás Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.5585.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG3790777 | 1977-07-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181927B true HU181927B (en) | 1983-11-28 |
Family
ID=3904004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78PA1322A HU181927B (en) | 1977-07-06 | 1978-06-29 | Process for producing r,s-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazo-bracket-2,1-b-bracket closed thiazol /tetramizol/ |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5414997A (hu) |
| BE (1) | BE868744A (hu) |
| CA (1) | CA1100508A (hu) |
| DE (1) | DE2829822A1 (hu) |
| ES (1) | ES471356A1 (hu) |
| FR (1) | FR2396761A1 (hu) |
| GB (1) | GB2002350B (hu) |
| HU (1) | HU181927B (hu) |
| IT (1) | IT1174324B (hu) |
| NL (1) | NL7807266A (hu) |
| SU (1) | SU922107A1 (hu) |
| YU (1) | YU162278A (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5330897U (hu) * | 1976-08-24 | 1978-03-16 | ||
| CA1135270A (en) * | 1978-11-06 | 1982-11-09 | American Cyanamid Company | Processes for the preparation of tetramisole and novel intermediates |
| EP0010851B1 (en) * | 1978-11-06 | 1982-08-04 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of tetramisole |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3726894A (en) * | 1971-06-24 | 1973-04-10 | American Cyanamid Co | The compound 1-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-2-imidazolidinethione |
| US3865836A (en) * | 1972-12-08 | 1975-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bicyclic imidazoles |
-
1978
- 1978-06-29 HU HU78PA1322A patent/HU181927B/hu unknown
- 1978-07-03 ES ES471356A patent/ES471356A1/es not_active Expired
- 1978-07-05 SU SU787770240A patent/SU922107A1/ru active
- 1978-07-05 CA CA306,851A patent/CA1100508A/en not_active Expired
- 1978-07-05 BE BE2057119A patent/BE868744A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-05 NL NL7807266A patent/NL7807266A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-05 JP JP8247278A patent/JPS5414997A/ja active Pending
- 1978-07-05 IT IT50170/78A patent/IT1174324B/it active
- 1978-07-06 YU YU01622/78A patent/YU162278A/xx unknown
- 1978-07-06 DE DE19782829822 patent/DE2829822A1/de not_active Ceased
- 1978-07-06 GB GB7829071A patent/GB2002350B/en not_active Expired
- 1978-07-06 FR FR7820188A patent/FR2396761A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE868744A (fr) | 1978-11-03 |
| JPS5414997A (en) | 1979-02-03 |
| DE2829822A1 (de) | 1979-02-01 |
| CA1100508A (en) | 1981-05-05 |
| FR2396761B1 (hu) | 1981-12-18 |
| NL7807266A (nl) | 1979-01-09 |
| ES471356A1 (es) | 1979-09-16 |
| FR2396761A1 (fr) | 1979-02-02 |
| IT1174324B (it) | 1987-07-01 |
| GB2002350B (en) | 1982-02-10 |
| IT7850170A0 (it) | 1978-07-05 |
| YU162278A (en) | 1982-08-31 |
| GB2002350A (en) | 1979-02-21 |
| SU922107A1 (ru) | 1982-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3341538A (en) | Certain 2, 6-methano-3-benzazocines | |
| US3853915A (en) | 9-or 10-halo-4h-benzo{8 4,5{9 cyclo-hepta{8 1,2-b{9 thiophen-4-ones | |
| DE69310501T2 (de) | Chinolylbenzofuran derivate als leukotrien-antagonisten | |
| US3822258A (en) | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolylcarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides and process for their production | |
| CA1104126A (en) | Method for producing derivatives of penicillanic acid | |
| EP0456835A1 (en) | Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof | |
| EP0319429A2 (en) | 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient | |
| SU873887A3 (ru) | Способ получени производных имидазо/2,1-в/тиазолина или имидазо /2,1-в/тиазина или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси изомеров или отдельных изомеров | |
| DE69110828T2 (de) | Heterozyklische Aminderivate, deren Herstellung und deren Verwendung. | |
| CH630383A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cyclischen derivaten von 1,4-benzoxazin und 1,4-benzothiazin. | |
| HU181927B (en) | Process for producing r,s-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazo-bracket-2,1-b-bracket closed thiazol /tetramizol/ | |
| CA2347095A1 (en) | Nitrogen-containing condensed heterocyclic derivatives, their production and agent | |
| PT93673B (pt) | Processo para a preparacao de derivados da piridina | |
| JPS59219276A (ja) | 薬理学上の活性を有する新規なホルミルオキシクロマン類、それらの製法及びそれらを含む製薬組成物 | |
| US4179460A (en) | Derivatives of R,S-[X2-(2-hydroxyethylamino)-1-phenyl]-ethylamine, and process | |
| IE45037B1 (en) | 1,3-dihydro-heteroarylspiro(isobenzofuran)s | |
| US3256278A (en) | N-hydroxy ethyl-ortho acetyl and carbalkoxy amino phenyl-glyoxamides and process formaking 2-orthoamino phenyl-morpholines | |
| US3147268A (en) | 4-amino derivatives of methylpiperidines | |
| KR940006635B1 (ko) | 1-옥사-2-옥소-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법 | |
| US5334591A (en) | Tricyclic thienothiopyran carbonic anhydrase inhibitors | |
| JP2566843B2 (ja) | ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用 | |
| AU2019223882B2 (en) | Receptor inhibitors, pharmaceutical compositions comprising the same, and usage thereof | |
| US4610819A (en) | Process for the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones | |
| DE3878700T2 (de) | Verfahren zur herstellung von thiazolobenzimidazolen und zwischenprodukte. | |
| US4797483A (en) | Process for obtaining 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide |