CN1088922A

CN1088922A - 苯并喹喔啉

Info

Publication number: CN1088922A
Application number: CN 93100480
Authority: CN
Inventors: P·古尔; R·马克斯坦; R·施沃波达
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1993-01-02
Filing date: 1993-01-02
Publication date: 1994-07-06

Abstract

4位上可被苯基取代的6-羟基或6-烷氧基-1， 2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹喔啉可用于治疗精神分裂症，滥用药物成自伤性行为。

Description

本发明涉及苯并喹喔啉，它们的制备及其药物用途和包含他们的药用组合物。

本发明具体地提供游离碱或酸加成盐形成存在的6-羟基或6-烷氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹喔啉，其4位可被苯基取代。

本发明更具体地提供游离碱成酸加成盐形成的式Ⅰ化合物。

其中，

R₁是（C_1-4）烷基

R₂是可被原子序数为9至53的囟素单取代。双取代成三取代的苯基，（C_1-4）烷基和/或（C_1-4）烷氧基。

R₃是羟基成（C_1-4）烷氧基。

式Ⅰ化合物4a位和10a位上存在两个不对称的碳原子，因此他们可以外消旋或旋光体形成出现。本发明涉及所有旋光异构体及其混合物，包括外消旋混合物。

式Ⅰ化合物4a位和10a位可有顺式构型或反式构型。反式构型的化合物是优选的。这些包括ⅠA构型的化合物，也包括ⅠB构型的化合物和相对应的外消旋体。

式Ⅰ化合物中的烷基或烷氧基最好含有1或2个碳原子，具体代表甲基成甲氧基。

上述的囟素最好为氯、溴或氟。

R₂最好是式（a）基团。

其中，

R^′ ₁是氢或（C_1-4）烷基。

R^′ ₂是氢，原子序数为9-53的囟素或（C-）烷基。

R^′ ₃是氢或（C_1-4）烷基。

式Ⅰ化合物中，R是（C_1-4）烷基，R₂是式（a）基团，R₃是烃基或（C_1-4）烷氧基。

根据本发明能获得的式Ⅰ化合物和他们的盐，在必要时，这样获得的式Ⅰ化合物可转化成他们的酸加成盐。通过

a）为了制备式Ⅰa化合物，将式Ⅰb化合物中的醚基裂解。

式Ⅰa为：

其中，R₁和R₂定义同上。

式Ⅰb为：

其中，R₁、R₂定义同上，R^′ ₃是1至4个碳原子的烷氧基。

b）为了制备式Ⅰb化合物，使式Ⅱ化合物烷基化。

式Ⅱ为，

其中，R₂，R^′ ₃定义同上。

c）为了制备式Ⅰ′b化合物，将式Ⅲ化合物还原。

式Ⅰ′b为，

其中，R₂、R^′ ₃定义如上。

式Ⅲ为，

其中，R₂和R^′ ₃定义如上，R₄是可被还原成甲基的基团。

方法a）中醚的裂变可用已知方法完成，例如运用路易斯酸，象BBr₃或者强无机酸，象HBr。

方法b）中烷基化可用已知方法类似地完成，例如，通过与烷基囟化物的反应，也可有两个步骤，通过首先酰化所有的式Ⅱ化合物，然后使他们还原。

方法c）中还原作用可用已知的方法完成，R₄代表，例如烷氧羰基或氧羰基。

对映体的分离，必要时，可用已知的方法进行，例如在式Ⅱ或Ⅲ的化合物阶段完成。如果R₁是甲基，那么通过在或Ⅲ化合物中，甲基的引入与外消旋物的拆分可同时完成，在式Ⅲ化合物中，R₄表示

氧羰基。非对映体分离后，像实施例1描述的那样，氧羰基被还原为甲基。

获得的反应混合物的处理和如此制备的式Ⅰ化合物的提纯可用已知的方法完成。

酸加或盐可用已知的方法从游离碱制备，反之亦然。

没有被式Ⅰ覆盖的6-羟基或6-烷氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹喔啉可类似于式Ⅰ化合物制得。

式Ⅱ和Ⅲ的原料化合物可用已知的方法按以下的反应路线，从式Ⅳ化合物[制备类似Bull.Chem.Soc.Jap.46 985u1973]制备，例如实施例1所述。

式Ⅸ的原料化合物是已知的式或可用已知的方法制备。

4位上可被苯基取代的6-羟基式6-烷氧基-1，2，3，4，4a，5，10a-八氢-苯并[g]喹喔啉和它们的生理上可接受的酸加成盐，下文称之为本发明化合物，当动物试验时，具有有意义的药理学性质。因此，可用作药物。

本发明化合物在受体为D-1型（D-1拮抗活性）时，展示了有选择性的多巴胺拮抗活性。用以下实验论据说明：

在牛的视网膜的组织均浆里，当本发明化合物浓度为约1nmol/1至约1μmol/1时，产生强大的多巴胺诱导的腺苷酸环化酶的刺激抑制作用。[方法见R.Markstein，Journal Neural.Transmission 51，39-59（1981）]。

向老鼠给药，口服剂量约0.05至约1mg/Kg，且皮下给药0.5mg/Kg的阿朴吗啡，观察到有意义的后部诱导抑制。此实验中，每只老鼠放在可吸收的卡片上的玻璃圆筒中（20cm高，直径8cm）。后面是确定给药阿朴吗啡后，10分钟间隔的3个1分钟周期期间，累计双前脚离开地面的时间。试验药物比阿朴吗啡提前30分钟给予。

本发明化合物，口服剂量约1至10mg/Kg时，没有造成老鼠的僵住症。僵住症基固活性的评定如G.Stille et al.在Arzneimittel Forsehung 15，841-843（1965）描述。僵住症的判据是当姿态停留时间大于10秒时。观察缺乏僵住症基团的活性，本发明化合物可能引起锥体束外的付作用的危险是不大可能的。

因此，本发明化合物适用于治疗精神分裂症，或滥用药物（特别是滥用可卡因）。或在万一复发时中和药物活性，也可用于对自伤行为的治疗。

本发明化合物指定的每日剂量在约1至100mg范围的变动，被分成一日最多四次的剂量方便地服药。

本发明化合物可用任何常规途径给药，最好是口服，例如，用片剂或胶囊形式，或者非肠道给药，例如用可注射的溶液或悬浮液方式。

根据前述，本发明也提供本发明化合物作药用，例如，治疗精神分裂症，滥用药物或自伤的行为。

本发明进一步提供药用组合物，它包括本发明的化合物，以及至少一种药物的载体或稀释剂。这样的组合物可用常规方法制造。本发明化合物的单位剂量形式包括，例如从约0.75mg至约50mg。

更进一步来说，本发明提供本发明化合物下述用途，即用于制造治疗分裂症、滥用药物成自伤行为的药物。

以下实施例阐述本发明，温度没有校正，应为摄氏温度。

实施例1：（-）-[4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-4（4′-氯-2′-甲基-苯基）-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹喔啉。

a）反式-2-氨基-3-（5′-氯-2′-甲苯基-氨基）-5-甲氧基-四氢化萘。

在0℃下，将1.1ml（8.8mM）的三氟化硼乙酸乙酯滴加到1.5g（8.5mM）2.3-亚氨基-5-甲氧基-四氢化萘和1.6g（11.3mM）4-氯-2-甲基苯胺的2-丙醇（40ml）溶液中。室温搅拌20小时，将溶液倒入冰/水中，用碳酸氢钾中和，用甲苯/乙酸乙酯（1∶1）提取，再用NaCl溶液洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发浓缩。得2.7g二胺，经硅胶色谱提纯，以乙酸乙酯/乙醇97∶3洗脱，含0.01%的浓氨水。所需的部位异构体（标题化合物）的产量为1.2g。

NMR（CDCl₃，360 MHz）δ2.13（s，3H），2.37（dd，J₁＝18 Hz，J₂＝8 Hz，1H），2.76（dd，J₁＝18 Hz，J₂＝11 Hz，1H），3.42（dd，J₁＝18 Hz，J₂＝6 Hz，1H），3.79（s，3H），6.71（m，3H），7.06（m，2H），7.13（t，J＝7 Hz，1H）.

b）反式-2-甲氧基羰基甲氨基-3-（5′-氯-2′-甲苯基-氨基）-5-甲氧基-四氢化萘。

在将0℃下，将522mg（3.4mM）的溴乙酸甲酯的DMF（20ml）溶液加到1.08（3.4mM）反式-2-氨基-3-（5′-氯-2′-甲苯基-氨基）-5-甲氧基-四氢化萘和1.5gK₂CO₃的混悬液中。室温搅拌2h。用海芙诺过滤。蒸发滤液至干燥。1.77g的初产品经硅胶色谱提纯，以己烷/乙酸乙酯2∶1洗脱，进一步直接使用的标题化合物的产量为0.52g。

c）在0℃下，将76ml（304mM）4N的NaOH滴加到128g（304mM）的反式-2-甲氧基羰基甲氨基-3-（5′-氯-2′-甲苯基-氨基）-5-甲氧基-四氢化萘和65.5ml（304mM）的氯甲酸-（-）-酯的甲苯/2-丙醇（3∶7）溶液中，室温搅拌2h后，加入饱和的NaCl溶液。用乙酸乙酯提取。有机相用Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩，得到180g初产品，经硅胶色谱提纯，以乙醚/己烷3∶7洗脱，得到119.5g纯的式Ⅵ非对映异构的混合物。

d）冰冷却下，用30分钟的时间将在1升的THF中的117g（205mM）的式Ⅵ非对映异构体酯溶液滴加到在1升THF中15g（689mM）的氢硼化锂中，室温搅拌16h后，再次冷却到0°，缓慢加入200ml的冰水。用乙酸乙酯提取后，再用饱和的NaCl溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发浓缩。得到黄色泡沫状的104g（收率94%）的式Ⅴ的非对映异构醇。最初的非对映异构的混合物被直接环化。

e）（-）-[4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-4-（4′-氨-2′-甲基-苯基）-1-（-）-氧基羰基-6-甲氧基-苯并[g]-喹喔啉。

在50℃下，用30分钟的时间将92.5ml的四溴甲烷（42.5%的乙腈，119.25mM）滴加到25g（47.7mM）式Ⅴ的非对映异构醇溶液和31g（119.25mM）的三苯膦在甲苯和乙腈分别为250ml的溶液中。室温搅拌1h后，把溶液倒到KHCO₃溶液中，用甲苯/乙酸乙酯（1∶1）提取，含10%的异丙醇。用饱和的NaCl溶液洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发并浓缩。初产品用乙酸乙酯溶解，经硅胶短柱初步提纯。经二氧化硅色谱提纯，以己烷/乙醚，洗脱，得到12g纯标题化合物。

NMR（DMSO，360 MHz）δ0.79（d，J＝6 Hz，3H），0.87（d，J＝6 Hz，3H），0.9（d，J＝6 Hz，3H），1.64（m，2H），1.91（m，3H），2.27（s，3H），2.71（m，1H），2.81（dd，J₁＝18 Hz，J₂＝6 Hz，1H），2.96（dd，J₁＝18 Hz，J₂＝12 Hz，1H），3.20（m，1H），3.65（s，3H），4.57（dd，J₁＝12 Hz，J₂＝5 Hz，1H），6.72（d，J＝8 Hz，2H），7.10（t，J＝9 Hz，1H），7.26（m，1H），7.33（m，2H）.

f）（-）-[4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-4-（4′-氯-2′-甲基-苯基）-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹喔啉。

0℃下，将200ml（200mM）的二异丁基氢化铝溶液（20%，己烷）用15分钟的时间，滴加到在氩气下含有16g（30.5mM）的（-）-[4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-4-（4′-氯-2′-甲基-苯基）-1-（-）-氧基羰基-6-甲氧基-苯并[g]喹喔啉的200ml THF中。室温搅拌2h后，冷却剂0℃缓慢地与75ml水混合，然后用200ml乙酸乙酯稀释，用海芙诺过滤，滤渣用甲苯/乙酸乙酯（1∶1）洗涤，含有10%异丙醇，滤液与饱和的NaCl溶液混合，用乙酸乙酯提取。合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。初产品经硅胶色谱提纯，以乙醚/己烷1∶1洗脱，得到9.4g纯的白色非晶形粉状标题化合物。

[α]²⁵ _D＝-11°（吡啶，C＝0.31）

NMR（DMSO，360 MHz）δ1.88（dd，J₁＝18 Hz，J₂＝12 Hz，1H），2.10（m，1H），2.29（s，3H），2.32（s，3H），2.45（m，1H），2.61（dd，J₁＝18 Hz，J₂＝12 Hz，1H），3.12（m，1H），3.20（dd，J₁＝18 Hz，J₂＝5 Hz，1H），3.62（s，3H），6.68（d，J＝9 Hz，1H），6.72（d，J＝9 Hz，1H），7.07（t，J＝9 Hz，1H），7.22（dd，J₁＝9 Hz，J₂＝2 Hz，1H），7.28（d，J＝9 Hz，1H），7.34（d，J＝2 Hz，1H）.

实施例2：（-）-[4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-4-（4′-氯-2′-甲基-苯基）-1-甲基-苯并[g]喹喔啉-6-醇。

0℃下，将49.3ml（512mM）的BBr₃，用30分钟时间，滴加到11.4g（32mM）实施例1的产品化合物的CHCl（500ml）溶液中。室温下，搅拌黄色的悬浮液2h，反应混合物随后再冷却到0℃，用70ml的NH₃溶液（25%）调整溶液至PH8。用乙酸乙酯提取，含有10%异丙醇，用Na SO干燥。过滤并浓缩，初产品产量为11.3g。为了制成盐，在异丙醇和甲醇中溶解碱。与1当量3.4N在EtOH中的HCl混合，并浓缩直到开始结晶。得到9.1g纯的本标题化合物的盐酸盐。

熔点：从270℃分解。

[α]²⁵ _D＝-60℃（C＝0.24在EtOH/H₂O1∶1中）

NMR（DMSO，360 MHz）δ1.95（dd，J₁＝18 Hz，J₂＝11 Hz，1H），2.33（s，3H），2.80（dd，J₁＝18 Hz，J₂＝5 Hz，1H），2.95（d，J＝4 Hz，3H），6.61（d，J＝6 Hz，2H），6.96（t，J＝9 Hz，1H），7.30（s，2H），7.40（s，1H），9.44（s，1H），11.21（b，1H）.

下列化合物与实施例2的制备类似，其中R₁是甲基，R₃是羟基，R₂是上述的式（a）基团，构型为（4aR，10aR）

EX.

R'₁

R'₂

R'₃

[α]²⁰D

m.p.

盐

345678

HCH₃CH₃CH₃CH₃CH₃

HHCH₃BrCH₃F

HHHHCH₃H

-127°(1)-73°(2)-66°(3)-44°(4)-58°(5)-57°(6)

216-2X8°from280°分解₁291°分解260°分解270°分解250°分解

二（碱）酒石酸盐甲基磺酸盐盐酸盐盐酸盐盐酸盐盐酸盐

（1）吡啶，c＝0.15

（2）EtOH/H₂O 1∶1，c＝0.215

（3）EtOH/H₂O 1∶1，c＝0.325

（4）EtOH/H₂O 1∶1，c＝0.19

（5）EtOH/H₂O 1∶1，c＝0.275

（6）EtOH/H₂O 1∶1，c＝0.265

实施例9：（±）-[4aα，10aβ]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-6-甲氧基-4-苯基-1-正丙基-苯并[g]喹喔啉。

将1g K₂CO₃和360μl（约3.6mM）的正丙基碘加到900mg（约3mM）（±）-[4aα，10aβ]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-6-甲氧基-4-苯基-苯并[g]喹喔啉的二甲基甲酰胺（30ml）溶液中，室温下搅拌反应混合物42h。用海芙诺过滤，蒸发滤液至干，用含10%异丙醇的二氯甲烷溶解滤渣，用饱和的NaCl溶液提取，化合的有机相用Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩，得到1g的粗标题化合物。

二盐酸盐的熔点：236-138℃。

Claims

1、一种游离碱或酸加成盐形成的6-羟基或6-烷氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹喔啉，其4位可被苯基取代。

2、以游离碱成酸加成盐形式存在的式Ⅰ化合物，

其中，

R₁是（C_1-4）烷基，

R₂是可被原子序数为9至53的囟素单取代、双取代成三取代的苯基，（C_1-4）烷基和/或（C_1-4）烷氧基，

R₃是羟基或（C_1-4）烷氧基。

3、以游离碱成酸加成盐形式存在的权利要求2的化合物，其中R₂是式（a）基团，

其中，

R^′ ₁是氢或（C_1-4）烷基，

R^′ ₂是氢，原子序数为9-53的囟素或（C_1-4）烷基，

R^′ ₃是氢或（C_1-4）烷基。

4、以游离碱成酸加成盐形式存在的（-）-[4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-入氢-4-（4′-氯-2′-甲基-苯基）-1-甲基-苯并[g]喹喔啉-6-醇。

5、以游离碱或酸加成盐形式存在的权利要求2的化合物，其中：

-R₁＝CH₃，R₂＝4-Cl，2-CH₃-苯基，R₃＝OCH₃

-R₁＝CH₃，R₂＝苯基，R₃＝OH

-R₁＝CH₃，R₂＝2-CH₃-苯基，R₃＝OH

-R₁＝CH₃，R₂＝2，4-diCH₃-苯基，R₃＝OH

-R₁＝CH₃，R₂＝4-Br，2-CH₃-苯基，R₃＝OH

-R₁＝CH₃，R₂＝2，4，6-triCH₃-苯基，R₃＝OH

-R₁＝CH₃，R₂＝4-F，2-CH₃-苯基，R₃＝OH

-R₁＝n-C₃H₇，R₂＝苯基，R₃＝OCH₃

6、权利要求1至5的任一种化合物，以游离碱或生理上可接受的酸加成盐形成存在，可用作药物。

7、权利要求1至5的任一种化合物，以游离碱成生理上可接受的酸加成盐形式存在，可用于治疗精神分裂症，滥用药物或自伤性行为。

8、一种药用组合物，包括以游离碱或生理上可接受的酸加成盐形式存在的权利要求1至5的任一种化合物，以及一种药物载体或稀释剂。

9、以游离碱或生理上可接受的盐形式存在的权利要求1至5的任一种化合物的用途，用来制备治疗精神分裂症，滥用药物或自伤性行为的药物。

10、权利要求2定义的式Ⅰ化合物的制备方法。

a）为了制备式Ⅰa化合物，将式Ⅰb化合物中的醚基裂解。

式Ⅰa为：

其中，R₁和R₂定义同权利要求2，

式Ⅰb为：

其中，R₁、R₂定义同权利要求2，R^′ ₃是1至4个碳原子的烷氧基，

b）为了制备式Ⅰb化合物，使式Ⅱ化合物烷基化，

式Ⅱ为，

其中，R₂，R^′ ₃定义同上;

c）为了制备式Ⅰ′b化合物，将式Ⅲ化合物还原。

式Ⅰ′b为

其中，R₂，R^′ ₃定义如上，

式Ⅲ为，

其中，R₂和R^′ ₃定义同上，R₄是可还原为甲基的基团，

必要时，如此得到的式Ⅰ化合物可转化成它们的酸加成盐形式。