CN1069318C - 环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶抑制剂 - Google Patents

环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(Ⅰ)化合物及其溶剂化物：
其中R0代表氢，卤素或C1-6烷基；R1代表氢或C1-6烷基；R2代表二环环(1)，该环可任选地被一个或多个选自卤素和C1-3烷基的基团取代；和R3代表氢或C1-3烷基。本发明化合物为强有效的cGMP特异性PDE的选择性抑制剂，在对这种抑制有益的各种领域具有效用。

Description

环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶抑制剂
本发明涉及一系列四环衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们作为治疗剂的应用。更具体讲，本发明涉及四环衍生物，它们为环鸟苷3′,5′-单磷酸酯特异性磷酸二酯酶(cGMP特异性PDE)的强有效选择性抑制剂，在对这种抑制有益的各种治疗领域，包括心血管疾病的治疗，具有效用。
因此，本发明的第一方面是提供了式Ⅰ化合物及其溶剂化物(如水合物)：其中：R0代表氢，卤素或C1-6烷基；R1代表氢或C1-6烷基；R2代表二环环
Figure C9619675100042
该环可任选地被一个或多个选自卤素和C1-3烷基的基团取代；
和
R3代表氢或C1-3烷基。
这里所用的术语“卤素”是指溴，氯，氟和碘。
这里所用的术语“C1-3烷基”和“C1-6烷基”是指直链或支链烷基，如甲基，乙基，异丙基，正丁基，戊基，己基等。
特别优选的一小组本发明化合物为其中R0代表氢的化合物。
进一步优选的一小组本发明化合物为其中R1选自氢，甲基和异丙基的化合物。
优选R2代表未取代的二环环：
更进一步优选的一小组式(Ⅰ)化合物为其中R3代表氢或甲基的化合物。
应当理解，本发明包括所有上述特别优选的和优选的基团的合适组合。
式(Ⅰ)化合物可含有一个或多个不对称中心，因而可以以对映体或非对映异构体形式存在。应当理解,本发明包括式(Ⅰ)化合物的这两种形式的混合物和分离的单一异构体。特别优选6R和12aR异构体。
特别优选的本发明单一化合物包括：(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2-甲基-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-3-甲基-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2,3-二甲基-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2-异丙基-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；以及上述化合物的生理上可接受的溶剂化物(如水合物)。
最特别的本发明化合物为(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2-甲基-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮及其生理上可接受的溶剂化物(如水合物)。
业已证明，本发明化合物为cGMP特异性PDE的强有效选择性抑制剂。因此，式(Ⅰ)化合物适用于治疗使用，特别是用于其中对cGMP特异性PDE的抑制具有有益价值的多种病症的治疗。
由于本发明化合物所表现出的选择性PDE5抑制活性，使得cGMP水平增高，这样又产生有利的抗血小板、抗嗜中性白细胞、抗血管痉挛、血管舒张，促尿钠排泄和利尿活性，而且增强内皮衍生松驰因子(EDRF)、硝基血管舒张剂(nitrovasodilators)、心钠素(ANF)、脑钠素(BNP)、C型钠尿肽(CNP)和内皮依赖型松弛剂如缓激肽，乙酰胆碱和5-HT1的作用。因此，式(Ⅰ)化合物在多种病症的治疗方面具有效用，这些病症包括稳定型、不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛，高血压，肺动脉高血压，充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化，减少血管未闭的病症(如经皮冠状动脉成形术后的病症)，外周脉管疾病，血管疾病如Raynaud病，炎症性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，变应性哮喘，变应性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍以及以肠能动性障碍为特征的疾病(如过敏性大肠综合症)。
不难理解，这里所述的治疗包括预防和治疗确定的病症。
同样，不难理解，‘式(Ⅰ)化合物’或其生理上可接受的盐或溶剂化物可以化合物本身的形式，或以包含有任一种上述化合物的药物组合物形式施用。
因此，本发明的再一方面是提供了用于治疗下述病症的式(Ⅰ)化合物：稳定型、不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛，高血压，肺动脉高血压，肺慢性阻塞性疾病，充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化，减少血管未闭的病症(如PTCA后的病症)，外周脉管疾病，血管疾病如Raynaud病，炎症性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，变应性哮喘，变应性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍或以肠能动性障碍为特征的疾病(如IBS)。
本发明的另一方面是提供了式(Ⅰ)化合物在制备治疗下述病症的药物中的应用：稳定型、不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛，高血压，肺动脉高血压，肺慢性阻塞性疾病，充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化，减少血管未闭的病症(如PTCA后的病症)，外周脉管疾病，血管疾病如Raynaud病，炎症性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，变应性哮喘，变应性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍或以肠能动性障碍为特征的疾病(如IBS)。
本发明的又一方面是提供了治疗人类或非人类动物体的下述病症的方法：稳定型、不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛，高血压，肺动脉高血压，肺慢性阻塞性疾病，充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化，减少血管未闭的病症(如PTCA后的病症)，外周脉管疾病，血管疾病如Raynaud病，炎症性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，变应性哮喘，变应性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍或以肠能动性障碍为特征的疾病(如IBS)，该方法包括对所述人或非人类动物体施用有效量式(Ⅰ)化合物。
本发明化合物可以通过任何合适途径施用，例如，通过经口，经颊，舌下，直肠，阴道，经鼻，局部或非肠道(包括静脉内，肌内，皮下和冠内)途径施用。通常优选口服施用。
对于用于治疗性或预防性治疗人类上述病症的用药来说，式(Ⅰ)化合物的口服剂量一般为每70kg平均体重成人患者每天0.5-800mg。因此，对于典型的成人患者而言，单一片剂或胶囊中含有0.2-400mg混合在可药用赋形剂或载体中的活性成分，它们可以单剂量或多剂量施用，每天施用一次或多次。如果需要的话，静脉内、经颊或舌下给药的剂量一般为每单剂量0.1-400mg。实际上，最适合个体患者的实际用药方案由主治医生决定，并随特定患者的年龄，体重和反应而变化。上述剂量为平均情形下的的典型剂量，但可能存在需要较高或较低剂量范围的个体情形，所有这些均在本发明范围之内。
对于人类使用，式(Ⅰ)化合物可以单独施用，但通常是以与根据预定给药途径和标准药物实践选择的药物载体所混合的形式施用。例如，化合物可以以下述制剂形式口服，经颊或舌下给药：含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂，或仅包含化合物本身或还混合有赋形剂的胶囊或卵状小体，或含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液。这些液体制剂可用可药用的添加剂如悬浮剂(如甲基纤维素，半合成甘油酯如witepsol或甘油酯混合物如杏仁油和PEG-6酯的混合物或PEG-8与甘油辛/癸酯的混合物)制备。化合物还可以通过非肠道如静脉内，肌内，皮下或冠内注射给药。对于非肠道给药，化合物最好以无菌水溶液形式施用，这种无菌水溶液中可以含有其它物质，例如盐，或单糖如甘露糖醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗压。
因此，本发明的再一方面是提供了药物组合物，其中包括式(Ⅰ)化合物以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的又一方面是提供了制备包含式(Ⅰ)化合物的药物组合物的方法，该方法包括将式(Ⅰ)化合物与可药用的稀释剂或载体一同混合。
式(Ⅰ)化合物还可与其它可用于治疗上述疾病状态的治疗剂一起结合使用。因此本发明的另一方面是提供了式(Ⅰ)化合物与其它活性治疗剂的结合物。
上述结合物可以方便地以药物制剂形式使用，因此包含如上所述结合物以及可药用稀释剂或载体的药物组合物进一步构成了本发明的又一方面。
这种结合物的每种组分还可以以分离的药物制剂形式顺序或同时施用。
用于与式(Ⅰ)化合物结合用药的已知治疗剂的合适制剂对本领域技术人员而言是显而易见的。
式(Ⅰ)化合物可用本领域中公知的任何合适方法制备，或者用下述方法制备，它们构成了本发明的又一部分。在下述方法中，除非另有说明，R0,R1,R2和R3的定义同上式(Ⅰ)中所述。
例如，制备式(Ⅰ)化合物的第一方法(A)包括在合适的溶剂如醇(如甲醇或乙醇)或溶剂混合物中，很方便地在20℃至回流温度(如约50℃)下用伯胺R1NH2处理式(Ⅱ)混合物：
Figure C9619675100081
(其中Alk代表C1-C6烷基，如甲基或乙基，以及Hal代表卤原子，如氯)。
制备式(Ⅰ)化合物的第二方法(B)包括在催化剂(如钯-活性炭)存在下，在合适溶剂如醇(如甲醇或乙醇)中，在升高的温度下氢化式(Ⅲ)化合物：其中：Alk的定义同上，以及Cbz代表苄氧羰基。
式(Ⅱ)化合物可以通过下述方法很方便地制备：在合适的溶剂如卤代烃(如三氯甲烷或二氯甲烷)，或醚(如四氢呋喃)中，优选在碱如有机胺(如三烷基胺如三乙胺)或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(如NaHCO3)存在下，用卤代乙酰卤(如氯乙酰氯)处理式(Ⅳ)化合物：
Figure C9619675100091
此反应可以在-20℃至+20℃下(约在0℃下)方便地进行。式(Ⅳ)化合物可以由式(Ⅴ)色氨酸烷基酯很方便地制备：
Figure C9619675100092
此步骤包括式(Ⅴ)化合物与醛R2CHO间的Pictet-Spengler环合反应。反应可以在酸(如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)或芳烃(如甲苯)中方便地进行。此反应可以在-20℃至回流温度下很方便地进行，一步产生式(Ⅲ)化合物。反应也可以在溶剂如芳烃(如苯或甲苯)中于回流条件下进行，其中任选地使用迪安-斯达克装置以分出所生成的水。反应产生顺式和反式异构体混合物，根据所用的起始物质是外消旋还是对映体纯色氨酸烷基酯，这些异构体可以是单一对映体或为顺式或反式异构体对的外消旋体。采用分级结晶法或使用合适溶剂作洗脱剂的色谱法(如快速柱色谱法)，可以方便地从其混合物中分离出单一顺式或反式对映体。类似地，采用使用合适洗脱剂的色谱法(如快速柱色谱法)可以分离顺式和反式异构体对。利用合适的差向异构方法，还可以将旋光纯的反式异构体转化成旋光纯顺式异构体。这类方法中的一种包括在0℃至溶液的回流温度下，用甲醇化或水合氯化氢处理反式异构体或顺式和反式异构体的混合物(如1∶1混合物)。然后层析(如快速柱层析)混合物，分离所产生的非对映异构体。
式(Ⅲ)化合物可通过使如上所述的式(Ⅳ)与式(Ⅵ)化合物反应制备：
其中Cbz的定义如上。反应适宜在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)存在下，在溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)中，于0℃至室温下进行。
式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物为已知化合物，或者可用下文所述的标准方法制备。
通过用合适的溶剂结晶或蒸发合适的溶剂，本发明化合物可以与溶剂分子相缔合的方式分离得到。
因此，本发明的再一方面是提供了制备式(Ⅰ)化合物或其溶剂化物(如水合物)的方法(C)，该方法包括上述方法(A)或(B)，继之还包括：
ⅰ)相互转化步骤；和/或
ⅱ)溶剂化物(如水合物)形成步骤。
本发明化合物及其中间体的合成用下述非限制性实施例加以说明。中间体1和2(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(5-苯并呋喃基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体和(1S,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(5-苯并呋喃基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯反式异构体
向冷却到0℃的D-色氨酸甲酯(3.73g)和5-甲酰基苯并呋喃1(2.5g)的无水二氯甲烷(100ml)搅拌溶液内滴加入三氟乙酸(2.63ml)，随后使溶液在室温下反应。72小时后，溶液用碳酸氢钠饱和水溶液和水依次洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发有机层，残留物通过快速色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(90/10)洗脱，先得到顺式异构体(中间体1)(3g)，为非晶性化合物，接着得到反式异构体(中间体2)(2.5g)，为白色结晶，m.p.:194-195℃。
15-甲酰基苯并呋喃的合成见Chimie Therapeutique 4,pp 221-227(1966)中所述。中间体3(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(5-苯并呋喃基)-2-氯乙酰基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
向冷却到0℃的中间体1(2g)和三乙胺(0.88ml)的无水二氯甲烷(40ml)搅拌溶液内滴加入氯乙酰氯(0.5ml)，并将溶液在同样温度下搅拌1小时。随后用水洗涤溶液，用硫酸钠干燥并蒸发至干，残留物用甲醇重结晶，得到标题化合物(1.8g)，为浅黄色结晶。
m.p.:227-228℃。中间体4(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(5-苯并呋喃基)-2-(2-(S)-苄氧羰基氨基丙酰基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
0℃下，向搅拌着的(S)-2-苄氧羰基氨基丙酸(1.3g)和1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)(1.2g)在无水二氯甲烷(50ml)中的溶液内加入中间体1(1.0g)。搅拌所形成的混合物72小时，然后滤出所产生的沉淀。蒸发滤液至干，残留物通过快速色谱法纯化，用环己烷/乙酸乙酯(60/40)洗脱，得到白色结晶标题化合物(1.4g)，m.p.:91-92℃。中间体5(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(5-苯并呋喃基)-2-[2-(S)-苄氧羰基甲基氨基)丙酰基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
采用与中间体4的制备相同的方法，但以2-(S)-苄氧羰基甲基氨基)丙酸(0.82g)为原料，并使用中间体1(0.6g),DCC(0.72g)和二氯甲烷(25ml)，层析[使用环己烷/乙酸乙酯(70/30)为洗脱剂]后，得到标题化合物，为白色泡沫体。1H NMR(240MHz,CDC13)δ7.7(s,1H),7.6(d,2H),7.4-7.05(m,11H),6.6(d,1H),5.4-5.0(m,4H),3.5(d,1H),3.0(m,1H),2.9-2.7(m,6H),2.6(dd,1H),1.3(s,3H)。
实施例1(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2-甲基-吡嗪并[2’,1’∶6,1 ]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
室温下，向搅拌着的中间体3(0.42g)的甲醇(30ml)悬浮液中加入甲胺溶液(33％乙醇溶液)(0.47ml)，并在氮气氛下将所形成的混合物在50℃下加热72小时。减压除去溶剂，并将残留物溶于二氯甲烷。水洗，硫酸钠干燥以及蒸发至干之后，粗产物用甲醇结晶提纯，得到白色结晶标题化合物(0.21g)。m.p.:291-293℃。元素分析C23H19N3O3：计算值：C,71.68；H,4.97；N,10.90；实测值：C,71.5；H,4.91；N,10.74％。[α]20 D=+55.7°(C=1；CHCl3)。
下述化合物按类似方式制得：
实施例2(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
采用和实施例1的制备相同的方法，但以氨和中间体3为原料，在用甲醇重结晶后，得到白色结晶标题化合物。m.p.:310-311℃。元素分析C22H17N3O3(0.4MeOH):计算值：C,70.03；H,4.88；N,10.94；实测值：C,70.01；H,4.8；N,10.61％。[α]20 D=+60.4°(C=0.5；吡啶)。
实施例3(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2-异丙基-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
采用和实施例1的制备相同的方法，但以异丙胺和中间体3为原料，在用甲醇重结晶后，得到白色结晶标题化合物。m.p.:291-292℃。元素分析C25H23N3O3(0.6MeOH):计算值：C,71.06；H,5.92；N,9.71；实测值：C,70.94；H,5.62；N,9.77％。[α]20 D=+37.9°(C=1；CHCl3)。实施例4(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-3-甲基-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
在10％Pd/C(30mg)存在下，将中间体4(0.3g)的甲醇(10ml)溶液在氢气氛下于50℃搅拌2小时。冷却反应混合物，通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤并真空蒸发滤液。残留物用快速色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(98/2)为洗脱剂，在用甲醇重结晶后，得到白色结晶标题化合物(0.15g)。m.p.:150-151℃。元素分析C23H19N3O3(0.1MeOH)：计算值：C,71.39；H,5.03；N,10.81；实测值：C,71.08；H,5.16；N,10.50％。[α] 20 D=+50°(C=0.25；CHCl3)。
实施例5(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2,3-二甲基-吡嗪并[2,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
采用和实施例4的制备相同的方法，但以中间体5(0.52g)为原料并使用10％Pd/C(50mg)在甲醇(20ml)中进行，在用甲醇重结晶后，得到白色结晶标题化合物(40mg)。m.p.:323-324℃。元素分析C24H21N3O3(0.1MeOH)：计算值：C,71.52；H,5.35；N,10.43；实测值：C,71.71；H,5.44；N,10.39％。[α]20 D=+53°(C=0.35；CHCl3)。口服用片剂A．直接压制法
    1．     mg/片
    活性成分Crospovidone USNF硬脂酸镁 欧洲药典无水乳糖     50.08.01.0141.0
将活性成分过筛并与赋形剂掺合。压制所得混合物压形成片剂。
2．     mg/片
活性成分胶体二氧化硅Crospovidone十二烷基硫酸钠硬脂酸镁欧洲药典微晶纤维素USNF     50.00.58.01.01.0139.5
筛分活性成分并与赋形剂掺合。压制所得混合物成片剂。B．湿法成粒法
    1．     mg/片
    活性成分聚乙烯吡咯烷酮聚乙二醇吐温80硬脂酸镁欧洲药典交联羧甲基纤维素纳胶体二氧化硅微晶纤维素USNF     50.0150.050.010.02.525.02.5210.0
将聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和吐温80溶于水中。所得溶液用于与活性成分一同成粒。干燥后，筛分颗粒，然后在高温高压下挤压。然后碾磨和/或筛分挤出物，再与微晶纤维素，交联羧甲基纤维素纳，胶体二氧化硅和硬脂酸镁掺合。压制所得混合物形成片剂。
2． mg/片
    活性成分吐温80乳糖欧洲药典淀粉BP预凝胶化玉米淀粉BP硬脂酸镁BP     50.03.0178.045.022.51.5
筛分活性成分并与乳糖，淀粉和预凝胶化玉米淀粉一同掺合。将吐温80溶于净化水中。加入适当体积量吐温80溶液，将粉状物成粒。干燥后，筛分颗粒并与硬脂酸镁掺合。然后压制颗粒形成片剂。
其它强度的片剂可通过改变活性成分与其它赋形剂的用量比制备。包衣片剂
包衣上述片剂。
    包衣悬浮液     ％W/W
    Opadryl white-1纯净水Ph Eur     13.2至100.0*
*最终产物中无水存在。包衣过程中所用固体的最大理论重量为20mg/片。
+Opadry white系从Colorcon Limited,UK得到的专利产品，其中包含羟丙基甲基纤维素，二氧化钛和甘油三醋酸酯。
使用常规包衣机，用包衣悬浮液包衣片剂。胶囊
    1.     mg/胶囊
    活性成分乳糖聚乙烯吡咯烷酮硬脂酸镁     50.0148.5100.01.5
筛分活性成分并与赋形剂掺合。采用合适装置，将混合物填充到1号硬明胶胶囊内。
    2．     mg/胶囊
    活性成分微晶纤维素十二烷基硫酸钠Crospovidone硬脂酸镁     50.0233.53.012.01.5
筛分活性成分并与赋形剂掺合。采用合适装置，将混合物填充到1号明胶胶囊内。
其它制剂可通过改变活性成分与赋形剂的比例，填料重量以及如果需要的话改变胶囊大小制备。
3． mg/胶囊
    活性成分Labrafil M1944CS     50.0至1.0ml
筛分活性成分并与Labrafil掺合。使用合适装置，将悬浮体填充到软凝胶胶囊内。对cGMP-PDE的抑制作用
本发明化合物的cGMP-PDE活性采用改良的Wells等人的一步测定法(Wells,J.N.,Baird,C.E.,Wu,Y.J.和Hardman,J.G.,生物化学和生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta)384,430(1975))测定。反应介质中含有50mM Tris-HCl，pH 7.5,5mM乙酸镁，250μg/ml 5＇-核苷酸酶，1mM EGTA和0.15μM 8-[H3]-cGMP。所用酶为人重组PDE V(ICOS,Seattle USA)。
将本发明化合物溶于DMSO，测定使用的最终浓度为2％。温育时间为30分钟，期间底物的总转化率不超过30％。
根据浓度反应曲线(使用10nM-10μM的典型浓度)，测定受试化合物的IC50值。利用标准方法所进行的抗其它PDE酶的试验还也表明，本发明化合物对cGMP特异性PDE酶具有高选择性。cGMP水平测定
在24孔培养皿中使用已铺满的10-25传代大鼠主动脉平滑肌细胞(RSMC)[细胞按Chamley等人在细胞组织研究(Cell TissueRes.),177,503-522(1977)中所述的方法制得]。吸出培养液，用含有合适浓度的受试化合物的PBS(0.5ml)置换。在37℃温育30分钟后，加入ANF(100nM)刺激尿苷酸环化酶颗粒10分钟。在温育结束时，移出培养液，加入65％乙醇(0.25ml)提取两次。汇集两次乙醇提取液，采用Speed-vac系统蒸发至干。乙酰化之后，通过闪烁亲近测定法(AMERSHAM)测定c-GMP。EC50值以产生饱和浓度下刺激的一半所需的剂量表示。
生物数据
已发现，本发明化合物一般显示出低于500nM的IC50值和低于5μM的EC50值。本发明的代表性化合物的体外试验数据示于下表内。
表1．体外试验结果
    实施例编号     IC50nM     EC50μM
    1     15     0.6
    2     20     ＜1
    3     30     ＜1
    4     8     ＜1
    5     8     ＜1
表2中所示的本发明化合物的低血压效应用清醒的特发性高血压大鼠(SHRs)研究。口服给用5mg/kg剂量化合物(溶在5％DMF和95％橄榄油混合物中)。插入在颈动脉中的导管测量血压，给药后连续记录5小时。结果以血压降低值与时间的关系曲线下的面积(0-5小时的AUC,mmHg.小时)表示。
表2．体内试验结果
    实施例编号     AUC PO(mmHg.h)
    1     137
    2     93
    3     108
    4     101
    5     89

Claims (9)

1．式(Ⅰ)化合物及其溶剂化物：
Figure C9619675100021
其中：R0代表氢，卤素或C1-6烷基；R1代表氢或C1-6烷基；R2代表二环环该环可任选地被一个或多个选自卤素和C1-3烷基的基团取代；和R3代表氢或C1-3烷基。
2．根据权利要求1的化合物，其中R0代表氢。
3．根据权利要求2的化合物，其中R1选自氢，甲基和异丙基。
4．根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3代表氢或甲基。
5．权利要求1的化合物，其为(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2-甲基-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-3-甲基-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2,3-二甲基-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2-异丙基-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；以及它们的生理上可接受的溶剂化物。
6．权利要求1的化合物,其为(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2-甲基-吡嗪并[2’,1’∶6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮及其生理上可接受的溶剂化物。
7．权利要求1-6中任一项的化合物在制备治疗其中对cGMP特异性PDE的抑制具有治疗价值的病症的药物中的应用。
8．一种药物组合物,其中包括权利要求1-6中任一项的化合物以及可药用的稀释剂或载体。
9．制备权利要求1的化合物的方法(A)，该方法包括用伯胺R1NH2处理式(Ⅱ)化合物：
Figure C9619675100031
其中Alk代表C1-6烷基，以及Hal代表卤原子；或方法(B)，该方法包括在催化剂存在下，在合适的溶剂如醇中，在升高的温度下氢化式(Ⅲ)化合物：其中Alk的定义同上，且Cbz代表苄氧羰基；或方法(C)，该方法包括方法(A)或(B)，继之还包括：ⅰ)相互转化步骤；和/或ⅲ)溶剂化物形成步骤。
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