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Description jointe à une demande de
BREVET BELGE déposée par la société dite : GLAXO GROUP LIMITED ayant pour objet : Dérivés du pyrrole et leur préparation
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La présente invention concerne de nouveaux dérivés du benzodioxinopyrrole, des procédés de préparation de ces composés, les préparations pharmaceutiques qui les contiennent et leur emploi en médecine.
Les récepteurs a adrénergiques du système nerveux sympathique sont classés du point de vue de la pharmacolo-
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gie en deux sous-groupes, à savoir et a Les récep- teurs du type a ? sont situés, de manière prédominante, sur les terminaux présynaptiques de neurones noradrénergiques et sont excités par les neuromédiateurs libérés. Une telle excitation entraîne une libération réduite de noradrénaline lors de la stimulation subséquente des neurones, les récepteurs a ? adrénergiques faisant ainsi partie d'un mécanisme à rétro-effet auto-inhibiteur pour la régulation de la concentration synaptique du neuromédiateur.
On pourrait s'attendre à ce qu'un antagoniste de récepteur a adréner- gique sélectif produise une élévation des concentrations synaptiques de la noradrénaline par le blocage du mécanisme à rétro-effet auto-inhibiteur et se révèle par conséquent être d'un intérêt potentiel en médecine humaine pour le traitement de troubles, comme la dépression, qui sont associés à une déficience en noradrénaline aux récepteurs adrénergiques post-synaptiques.
Les récepteurs a ? adrénergiques se manifestent également aux sites non neuronaux, comme sur les plaquettes sanguines, dans les cellules des Slots pancréatiques, sur
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les adipocytes et dans les tubules proximaux du rein.
L'excitation des récepteurs a. adrénergiques à ces sites conduit une thrombo-agglutination, à une inhibition de la libération d'insuline, à une inhibition de la lipolyse et à une rétention de sodium respectivement.
Un antagoniste de récepteur a ? adrénergique sélectif est par conséquent pourvu d'un intérêt thérapeutique potentiel à titre d'antidépresseur, que ce soit seul, ou que ce soit en combinaison complémentaire avec un antidépresseur établi et que ce soit pour le traitement ou la prévention
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d'états comme la migraine, la thrombose, le diabète, l'obésité, l'hypertension, la constipation, l'iléus paralytique, la démence sénile et l'analepsie, de même qu'on peut l'utiliser pour la suppression de l'appétit.
La demanderesse a découvert à présent que les composés de la formule (I) ci-dessous et leurs sels physiologiquement acceptables exerçaient une activité antagoniste sélective sur les récepteurs a2 adrénergiques.
Certains dérivés du benzodioxinopyrrole sont décrits comme ayant été préparés suivant C. r Séances hebd. Ac. Soi.
1961 253, 1172 par A. Funke et A. Paulsen. Funke et coll. décrivent un procédé partant d'un méso-dibromosuccinate que Funke et coll. présument engendrer un dicarboxylate de cis-benzodioxanne suivant le procédé décrit par Kao et coll. (Hua Hsueh Pao 1957 23 480 ; Chem. Abs. 1958 52 16356h). Kao et coll. on relaté la préparation de dicarboxylates de cis-et trans-dl-benzodioxanne par la réaction du catéchol sur des méso-et dl-dibromosuccinates.
Funk Funke et coll. ont ensuite converti leur produit intermédiaire en ce que l'on peut décrire comme étant des tétrahydrobenzodioxinopyrroles. La stéréochimie de ces composés n'a pas été spécifiée, mais on pouvait s'attendre à ce qu'elle fût cis, comme c'est le cas du dicarboxylate de départ.
Ultérieurement, Berthold et coll. (Helv. Chim. Acta 1972 22 2461) ont démontré que la réaction du catéchol sur le méso-dibromosuccinate donne un benzodioxole plutôt qu'un benzodioxanne. En outre, Berthol et coll. ont démontré que ce produit était converti en un tétrahydrospirobenzodioxolopyrrole plutôt qu'en un tétrahydrobenzodioxinopyrrole, ainsi que le pensaient Funke et coll.
La demanderesse a remis en oeuvre le procédé décrit par Funke et coll. et, en résultat, elle s'est trouvée capable de confirmer et d'étendre les observations de Berthold et coll. Ainsi, la demanderesse a-démontré que
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la réaction du catéchol sur les méso-ou les di-dibromosuccinates donnait le même composé auquel elle a sans ambiguité attribué la structure benzodioxole. Ce composé est davantage transformé pour engendrer des substances auxquelles la demanderesse attribue le système cyclique du tétrahydrospirobenzodioxolopyrrole plutôt que le système du tétrahydrobenzodioxinopyrrole.
Pour résumer la situation, la littérature technique antérieure ne se réfère qu'à la préparation de composés que l'on peut considérer comme des composés cis. Au surplus, bien que les composés soient décrits comme étant des tétrahyirobenzodioxinopyrroles, il a été démontré par Berthold et la demanderesse elle-même que cette façon de voir était erronée, en raison d'une mauvaise attribution préalable de la structure de la matière de départ.
D'autre part, les références de la technique antérieure se limitent à une description purement chimique et on n'y trouve nulle mention qu'un quelconque des composés préparés ou dits avoir été préparés posséderait une quelconque activité biologique.
L'invention a par conséquent pour objet des composés de la formule générale (I)
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dans laquelle
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R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6 (à substitution cycloalkylique en C3-C7 éventuelle), alcényle en C-C, en C,-C, alkyle en C-Cy, le groupement alkyle contient de 1 à 5 atomes de carbone) ou-CHO, ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces composés.
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Dans les définitions susmentionnées de la formule générale (I), les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle peuvent être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. Lorsque R contient une liaison-C=C-ou-C=C-, celle-ci n'est pas directement attachée à l'atome d'azote. Lorsque R représente un radical alkyle, ce dernier peut être, par exemple, un radical méthyle, éthyle ou propyle, le groupe méthyle étant préféré. Lorsque R représente un radical
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alkyle substitué par un groupe cycloalkyle en C peut être, par exemple, un groupe cyclopropylalk c e C1-C3'tel que cyclopropylméthyle. Lorsque R représente un radical alcényle, il peut être, par exemple, allyle et lorsque R représente un radical alcynyle, il peut être, par exemple, le radical propynyle. Lorsque R représente un radical cycloalkyl, il peut être, par exemple, le radical cyclopropyle.
Lorsque R représente un groupe aralkyle, il peut être par exemple, un radical phénalkyle
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en Ci-c... que benzyle.
Les sels physiologiquement acceptables convenables sont les sels d'addition d'acides formés avec des acides inorganiques, par exemple les chlorhydrate, bromhydrates, phosphates et sulfates et avec des acides organiques, par exemple les citrates, tartrates, acétates, maléates et succinates. Les chlorhydrates conviennent tout particulièrement bien.
Il faut bien comprendre que chaque composé de la, formule générale (I) est un isomère trans et existe sous forme de deux énantiomorphes. Les formules de structure présentées dans le présent mémoire doivent se comprendre comme dépeignant n'importe lesquels ou les deux énantiomorphes de chacun des composés concernés, comme aussi des mélanges de ces énantiomorphes, y compris les racémiques, même si la structure précise telle que donnée ne se réfère qu'à l'un des énantiomorphes.
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Un groupe préféré ces composésde la formule générale (I) est celui formé par les composés dans lesquels R re-
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présente un atome d'hydrogène. Un autre groupe préféra é e e e p de composés de la formule générale (I) est celui formé par les substances dans lesquelles R représente un groupe alkyle en Cl-c3, plus particulièrement un groupe méthyle ou éthyle.
Des composés particulièrement importants sont les
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substances 3, 3a, 9a-tétrahydro-2substances qui suivent Lr e qui suivent : (+) trans-2,méthyl-1H-L, 7-benzodioxino-L2, 3-c7pyrrole ; (+) trans-2, 3, 3a, 9a-tétrahydro-1H-[1,4]-benzodioxino[2,3]pyrrole ;
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(3aR-trans)- 'î, L2, 3-c7pyrrole ; (3aS-trans)- L1, 7"benzodioxino2, 3-c7pyrrole et leurs sels physiolo- giquement acceptables, plus particulièrement les chlorhydrates.
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Un composé qui présente un intérêt particulier est le chlorhydrate de () trans-2, 3, 3a, 9a-tétrahydro-1H-L1, 47benzodioxino2, 3-c7pyrrole.
Les composés conformes à la présente invention possèdent une action antagoniste des récepteurs a2 adrénergiques sélective. L'essai utilisé pour déterminer antagoniste des récepteurs a2 adrénergiques est basée sur l'aptitude à prévenir l'action de la clonidine agoniste des récepteurs a2 adrénergiques sélective sur une préparation de canal déférent de rat, stimulée par un champ.
La clonidine inhibe la réponse convulsive du canal déférent isolé de rat à une stimulation du nerf moteur de faible fréquence. Cette inhibition est une conséquence de l'excitation des récepteurs adrénergiques présynaptiques du type a2. L'antagonisme de l'effet de la clonidine est apprécié de manière quantitative en mesurant le glissement parallèle vers la droite de la courbe concentration log10 de clonidine inhibitrice/réponse en présence de concentrations croissantes de l'antagoniste. La puissance et la
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compétitivité de l'antagonisme sont déterminées par le procédé d'Arunlakshana and Schild (Br. J. Pharmac. 1959, 14 48-58).
La sélectivité sur les récepteurs a adrénergiques des composés de la formule générale (I) est déterminée de manière similaire en mesurant l'aptitude à produire un glissement parallèle vers la droite de la courbe concentration log10/réponse pour la phényléphédrine agoniste des récepteurs a1 adrénergiques. Les réponses à médiation de récepteur a1 adrénergique de phényléphédrine mesurées étaient des contractions du muscle anococcygien isolé de rat (Leighton, Butz and Parmeter, Eur. J. Pharmac., 1979,
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58 27-38).
Les composés conformes à la présente invention présentent par conséquent un intérêt pour le traitement ou la prévention de la migraine, de la thrombose, du diabète, de l'obésité, de l'hypertension, de la constipation, del'iléus paralytique, de la démence sénile et de l'analepsie, tout comme on peut les utiliser pour la suppression de l'appétit et, plus particulièrement, pour le traitement d'une dépression.
La présente invention a par conséquent aussi pour objet des composés de la formule générale (I) et leurs sels physiologiquement acceptables en vue de les utiliser pour la thérapie ou la prophylaxie de la migraine, de la thrombose, du diabète, de l'obésité, de l'hypertension de la constipation, de l'ileus paralytique, de la démence sénile, de l'analepsie, de la suppression de l'appétit et, plus particulièrement, de la dépression. On peut employer les composés suivant l'invention isolément ou avec un ingrédient actif supplémentaire.
Ainsi, par exemple, pour le traitement de la dépression, les composés suivant la présente invention peuvent s'utiliser seuls ou bien on peut les administrer en même temps qu'un anti-dépressif reconnu (par exemple desméthylimipramine, imipramine ou amitriptyline), soit sous forme de
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composition unique, ou, de préférence, sous forme de compositions séparées. On peut utiliser l'anti-dépressif reconnu suivant la pratique classique.
On peut mettre les composés suivant la présente invention en composition de manière classique, éventuellement en même temps qu'un ou plusieurs autres ingrédients actifs, en vue d'une administration par un quelconque mode convenable, par exemple l'administration par la voie orale, rectale, intra-veineuse ou intra-musculaire.
Par conséquent, suivant une autre de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la formule générale (I) et/ou un sel physiologiquement acceptable d'un tel composé, ainsi qu'un excipient ou véhicule physiologiquement acceptable. La composition peut éventuellement contenir un ingrédient actif supplémentaire, par exemple un anti-dépressif, comme la desméthylimipramine, l'imipramine ou l'amitriptyline.
En vue de l'administration par la voie orale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme, par exemple de comprimés, de gélules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions, que l'on prépare par mise en oeuvre de moyens classiques avec des excipients physiologiquement acceptables.
Les compositions destinées à l'administration par la voie rectale peuvent se présenter sous la forme de suppositoires en utilisant un excipient pour suppositoires classique.
On peut présenter les composés sous forme de compositions destinées à l'administration par la voie intraveineuse ou intra-musculaire, sous forme sèche nécessitant la reconstitution du médicament avant son emploi, ou sous forme de suspension ou de solution stérile.
La dose quotidienne proposée pour l'administration à l'homme fluctue de 0 p1 à 10 mg/kg, par exemple 0, 05 à
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3 mg/kg, que l'on peut commodément administrer en une à trois doses par jour. La dose précise administrée dépend évidemment de l'âge et de l'état du patient.
Les composés suivant la présente invention peuvent se préparer par mise en oeuvre d'un certain nombre de procédés.
Dans la description qui suit, le groupe est tel que précédemment défini à propos de la formule générale (I), sauf spécification contraire.
Suivant un premier exemple, on peut préparer un composé de la formule générale (I) par l'amination d'un composé de la formule
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dans laquelle représente un substituant labile, comme un atome d'halogène (par exemple chlore, brome ou iode), ou un radical hydrocarbylsulfonyloxy, par exemple méthylsulfonyloxy, avec de l'ammoniac, de l'ammoniac aqueux ou une amine de la
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formule RNHp, R possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, sauf que R n'est ni un atome oùd'hydrogène, ni un groupe-COH.
Dans une forme de réalisation plus particulière de ce procédé, on peut faire suivre la réaction d'amination de la transformation du composé résultant de la formule générale (I) ou d'un sel de ce dernier en un autre composé de la formule générale (I). Ainsi, par exemple, lorsque R représente le radical arylméthyle, la réaction d'amination peut éventuellement être suivie de l'enlèvement du groupe arylméthyle pour obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
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La réaction d'amination s'effectue commodément à une température élevée, par exemple au reflux ou en tube scellé à, par exemple 110oC, de préférence en présence d'une base convenable, par exemple un excès de l'aminé RNHp, d'hydrure de sodium ou d'un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium, éventuellement en présence d'un solvant tel que l'éther, par exemple le dioxanne, un hydrocarbure chlore, par exemple le chloroforme ou un alcool, par exemple l'éthanol. L'élimination facultative d'un groupe arylméthyle peut s'effectuer, par exemple, par hydrogénolyse ou, lorsque cela se révèle approprié, dans des conditions acides, comme on le décrira dans la suite du présent mémoire.
Suivant un autre exemple, on peut préparer un composé de la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, par la déprotection d'un composé correspondant où R représente un groupe protecteur. Des groupes protecteurs convenables comprennent, par exemple, les radicaux arylméthyle et acyle. On peut utiliser des procédés de déprotection classiques. Par exemple, lorsque cela se révèle approprié, on peut enlever un groupe arylméthyle (par exemple benzyle) par hydrogénolyse en utilisant, par exemple, de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que le platine ou le palladium, sur un support (charbon de bois), dans un solvant, tel qu'un alcool, par exemple le méthanol.
On peut aussi, lorsque cela se révèle approprié, enlever un radical arylméthyle (par exemple trityle) dans des conditions acides, en utilisant, par exemple un acide tel que l'acide trifluoracétique, l'acide formique ou l'acide bromhydrique. On peut enlever des groupes acyle par hydrolyse, en utilisant un acide tel qu'un acide minéral, ou une base comme un hydroxyde de métal alcalin, selon que cela se révèle approprié. Les matières de départ protégées en vue de la mise en oeuvre de ce procédé peuvent se préparer en ayant recours à des procédés classiques de protection d'amines, par exemple ceux décrits par
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o
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J. F. W. Mc OMIE dans''Protective Croups in Organic Chemistry" (Plenum Press, 1973).
Suivant un autre exemple encore, on peut préparer un composé de la formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle par la réduction du composé correspondant dans lequel R représente un groupe acyle, en utilisant un agent réducteur, tel que l'hydrure de lithiumaluminium ou le diborane, dans un solvant approprié, tel qu'un éther ou le tétrahydrofuranne, à une température élevée, par exemple la température de reflux. Les groupes acyle convenables sont, par exemple, les radicaux formyle, acétyle, ou carbonyloxyalkyle, par exemple carbonyloxyméthyle.
Les matières de départ intermédiaires pour cette réaction peuvent se préparer par acylation (en ayant recours à des procédés classiques) d'un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, par exemple par réaction du composé de la formule (I) sur un chlorure d'acide, un anhydride ou un ester.
Il est également possible de préparer un composé de la formule générale (I) par mise en oeuvre d'un procédé comprenant une interconversion d'un autre composé de la formule générale (I).
Par exemple, on peut convertir un composé de la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène par alkylation, en un composé de la formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle, alkyle substitué, alcényle, alcynyle ou aralkyle. On peut utiliser des procédés d'alkylation classiques, par exemple une alkylation réductrice en utilisant un aldéhyde convenable, avec un hydrure de métal complexe, comme le cyanoborohydrure de sodium ou le borohydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant approprié, tel qu'un alcool par exemple le méthanol.
On peut aussi réaliser l'alkylation avec un agent d'alkylation R2X (où R2 représente un radical alkyle, alkyle substitué, alcényle, alcynyle ou aralkyle et X représente
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un substituant labile comme un atome d'halogène, par exemple le chlore ou le brome, ou un groupe hydrocarbylsulfonyloxy, par exemple p-toluènesulfonyloxy, de préférence en présence d'une base, telle que le carbonate de potassium, éventuellement dans un solvant, tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol.
Un autre exemple de cette forme de réalisation réside dans la préparation d'un composé de la formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe-CHO, que l'on peut préparer par l'acylation d'un composé correspondant de la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, en utilisant un agent acylant approprié, tel qu'un ester, par exemple un formiate d'alkyle, tel que le formiate de méthyle.
On peut préparer les sels physiologiquement acceptables des composés de la formule générale (I) en faisant réagir la bse libre de la formule (I) ou un sel d'un tel composé, sur un acide approprié, tel que l'acide chlorhydrique, en présence d'un solvant convenable, par exemple l'acétate d'éthyle, l'éther ou le CHClp, de façon à obtenir le sel physiologiquement acceptable voulu.
Les composés intermédiaires de la formule générale (II) peuvent se préparer par la réaction du diol correspondant de la formule (III)
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sur un halogénure de la formule X1A (dans laquelle X1 représente un groupe hydrocarbylsulfonyloxy, par exemple méthylsulfonyloxy et A représente un atome d'halogène, par exemple le chlore), en présence d'une base, par exemple Ja-
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éthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, ou sur un agent d'halogénation, tel que le chlorure de thionyle, le tribromure de phosphore ou l'acide iodhydrique.
Le trans diol de la formule (III) est un nouveau composé et la portée de l'invention s'étend par conséquent également à cette substance.
On peut préparer le diol (III) par la réaction de l'ester diéthylique correspondant de la formule (IV)
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en utilisant, par exemple, l'hydrure de lithium-aluminium dans le tétrahydrofuranne à onc. On peut préparer l'ester diéthylique (IV) à partir de l'isomère cis de la formule (V)
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par un équilibrage catalysé par une base, en utilisant, par exemple, le carbonate de sodium, dans un solvant, tel que l'éthanol, à la température ambiante. On peut séparer le mélange des isomères cis et trans ainsi obtenu, par des moyens classiques, par exemple par chromatographie sur du gel de silice en utilisant un éludant, tel qu'un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle.
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On peut préparer l'isomère cis de la formule (V) par hydrogénation catalytique du diester de la formule (VI)
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en utilisant, par exemple l'hydrogène, en présence de palladium sur charbon de bois dans un solvant, tel que l'éthanol, à la température ambiante. On peut obtenir le diester de la formule (VI) à partir d'un diacide de la formule (VII)
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par l'estérification du diacide (VII), par exemple par chauffage au reflux avec de l'acide chlorhydrique en solution éthanolique. On peut obtenir le diacide (VII) à partir d'acide benzodioxine-2-carboxylique de la formule (VIII)
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La réaction du composé (III) (Lalloz et coll., J. Med.
Chem. (1981), 24 994) sur le diisopropylamidure de lithium suivi d'anhydride carbonique, donne le diacide de la formule (II).
Pour obtenir un énantiomorphe spécifique de la formule générale (1), il faut utiliser le diol de la formule (III) possédant la configuration stéréochimique voulue dans les
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procéd'ionn' procédés susmentionnés.
Le diol énantiomorphe de départ peut être préparé à partir du dibenzylthréitol convenable de la formule (IXa) ou (IXb)
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en ayant recours à la suite opératoire suivante (seul un
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énantiomorphe est présenté)
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(où Ts représente CH,-O-SO,-)-
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Ainsi, la réaction de l'énantiomorphe (IXa) sur le chlorure de 4-toluènesulfonyle dans de la pyridine engendre le bis-tosylate (X) qui, par chauffage avec du catéchol dans de l'acétonitrile contenant du fluorure de césium, engendre la benzodioxine (XI) que l'on peut convertir en le diol énantiomorphe (III) en utilisant de l'hydrogène et du palladium sur charbon de bois avec un solvant éthanolique.
L'utilisation de l'énantiomorphe (IXb) dans la même suite opératoire donne l'énantiomorphe voulu de la formule (III).
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L'énantiomorphe S, S de la formule (IX) est un composé connu et l'énantiomorphe R, R peut se préparer par des procédés analogues à ceux décrits à propos de la préparation de l'énantiomorphe S, S.
On peut préparer un énantiomorphe spécifique de la formule générale (I) par la résolution d'un mélange d'énantiomorphes de la formule (I) par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple par formation de sel avec un acide optiquement actif, suivie de la séparation des sels diastéréoisomères résultants, par exemple par cristallisation fractionnée. On peut aussi procéder à une résolution à n'importe quelle étape intermédiaire convenable.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Toutes les températures indiquées dans ces exemples
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le sont en degrés celsius. Le terme''séché''se réfère au séchage avec du MgSO < , indication contraire. On a effectué la chromatographie sur du gel de silice.
On a utilisé les abréviations suivantes : THF-Tétrahydrofuranne EA-Acétate d'éthyle
ER-Ether
PE-Ether de pétrole (P. E. 40-600) DMSO-Sulfoxyde de diméthyle
TFA-Acide trifluoracétique RMN-Résonance magnétique nucléaire.
Intermédiaire 1 L2S- (R*, R*17- (-) -1, 4-Bis (phénylméthoxy) butane-2, 3-diol, bis (4-méthylbenzènesulfonate)
On a ajouté du chlorure de toluène-4-sulfonyle (6,0 g) à une solution refroidie à la glace de L2S- (R*, R*) 7- (-)- 1, 4-bis (phénylméthoxy) butane-2, 3-diol (4,0 g), dans de la pyridine (50 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 4 jours. On a versé le mélange de l'EA et on a lavé la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution saturée de NaHC03 et de l'eau.
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On a séché la solution, on l'a évaporée et on a trituré le résidu sous ER. On a recueilli le solide, on l'a lavé à l'ER et on l'a séché sous vide de façon à recueillir 5,6 g du composé indiqué dans le titre sous forme d'un solide
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blanc ; P. F. 125-1270 ;/a/ ).
D Intermédiaire 2 (2R-trans)-(+)-2,3-Bis[(phénylméthoxy)méthyl]-2,3-dihydro- 1, 4-benzodioxine
On a agité un mélange de catéchol (0,54 g) et d'in-
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termédiaire 1 (2 g) dans de l'acétonitrile sec (40 ml), sous atmosphère d'azote et on a chauffé le tout jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On a ajouté du fluorure de césium (0,95 g) et on a porté le mélange au reflux pendant 3 heures, des lots supplémentaires de fluorure de césium étant ajoutés après 3 heures (0,95 g), 24 heures (1,9 g) et 48 heures (1,9 g). Après le refroidissement du mélange brun-noir, on a décanté la solution et on l'a évaporée jusqu'à siccité. On a mis les résidus réunis en suspension dans de l'EA et on a lavé le mélange à l'aide d'une solution de NaOH 2N.
On a réextrait les liqueurs de lavage à l'aide d'EA et on a filtré les solutions à l'acétate d'éthyle réunies pour les laver ensuite à l'aide d'une saumure. On a séché la solution et on a évaporé le solvant.
On a mis le résidu en suspension dans de l'ER et on a filtré la suspension pour ensuite chromatographierle filtrat en se servant d'un mélange de PE et d'ER comme éluants.
On a réuni les fractions contenant le produit et on les a évaporées de façon à recueillir 0,37 g du composé indiqué
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TC dans le titre sous la forme d'une huile D +36, 20 ( ). RMN (CDC13) 3, 0 à 3, 3 (m, 4H, aromatique), 2,69 (S, 10H, fh-CH2-)'5, 38 et 5, 54 (qAB, J12, 4H, Poch2), 6,22 (m, 4H, -CH20-), 5, 69 (m, 2H, protons cycliques)
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Intermédiaire 3 (2R-trans)-(+)-2,3-Dihydro-1, 4-benzodioxine-2, 3-diméthanol
On a soumis une solution de l'intermédiaire 2 (5, 50 g) dans de l'éthanol (300 ml) à une hydrogénolyse à la température ambiante et à la pression ambiante, en utilisant du palladium à 10 % sur du charbon de bois (0,5 g) comme catalyseur, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cessât.
On a séparé le catalyseur par filtration, on l'a lavé convenablement à l'éthanol et on a évaporé le filtrat et les liqueurs de lavage réunis. On a trituré le résidu avec de l'ER, on a recueilli le solide, on l'a lavé à l'ER et on l'a séché sous vide de façon à obtenir 1,81 g du composé
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indiqué dans le titre, P. F. 128-129, a7 D 5'. ( 1, 01, CHC13).
Intermédiaire 4 (2R-trans- (+)-2, 3-Dihydro-1, 4-benzodioxine-2, 3-diméthanol, diméthanesulfonate
On a ajouté une solution de chlorure de méthansulfonyle (1,90 ml) dans du CHpCl ? (50 ml), en l'espace de 0,25 heure à une solution refroidie de l'intermédiaire 3 (2, 10 g) et de triéthylamine (4,60 ml) dans du CH2Cl2 (50 ml). On a agité la solution ainsi obtenue pendant 0,5 heure supplémentaire, puis on l'a lavée successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, une solution saturée de NaHC03 et une saumure. On a fait passer la solution à travers un papier séparateur de phases et on a évaporé le solvant.
On a ensuite trituré le résidu sous ER, on a recueilli le solide, on l'a lavé à l'ER et on l'a séché sous vide, de façon à obtenir 3,5 g du composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc, P. F.
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90-92.. a7 - D 13 = +23, 1' (c 1, 3, CHC13).Intermédiaire 5 (4R-trans)-(+)-4,5-Bis[(phénylméthoxy)méthyl]-2,2-diméthyl- 1, 3-dioxolane
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On a ajouté une solution de (4R-trans)- (-)-2, 2-dimé- thyl-1, 3-dioxolane-4, 5-diméthanol (51 g) dans du THF (400 ml), goutte à goutte à une suspension agitée d'hydrure de sodium (17,5 g) de produit à 80 % dans de l'huile) dans du THF (200 ml).
Après 0,75 heure, on a ajouté goutte à goutte du bromure de benzyle (116,3 g) et on a agité le mélange ainsi obtenu pendant 18 heures, puis on l'a porté au reflux pendant 2 heures. Après agitation pendant 20 heures supplémentaires à 200, on a refroidi le mélange dans de la glace, on a ajouté de l'eau (10 ml) et on a évaporé le mélange jusqu'à siccité. On a extrait le résidu par de l'ER et on a séché la solution organique et on a évaporé le solvant de manière à obtenir un produit brut (130 g) que l'on a utilisé sans autre purification.
Intermédiaire 6 /2R- (R*, R*) 7- (+)-1, 4-Bis (phénylméthoxy) butane-2, 3-diol
On a modérément chauffé une solution de l'intermédiaire 5 (130 g) dans de l'acide chlorhydrique 0,5 N (40 ml) et du méthanol (400 ml) et on a distillé le mélange acétone/ méthanol pendant 5 heures. On a concentré le mélange, on l'a neutralisé à l'aide d'une solution de NaHC03 et on l'a extrait à l'EA. On a séché la solution et on a évaporé le solvant. On a trituré le produit avec de l'ER et du PE de façon à obtenir 69 g du composé indiqué dans le titre
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P. F. 44-450, ZE7 = +5, 40 (c, 0, 84, CHC13).
D 3 Intermédiaire 7 L2R- (R*, R*17- (+) -1, 4-Bis (phénylméthoxy) butane-2, 3-diol, bis (4-méthylbenzènesulfonate)
A une solution de l'intermédiaire 6 (32, 7 g) dans de la pyridine (400 ml), refroidie à la glace, on a ajouté du chlorure de toluène-4-sulfonyle (49 g) et on a agité le mélange à 200 pendant 4 jours. On a refroidi le mélange à la glace et on y a ajouté, goutte à goutte, 10 ml d'eau,
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cette addition étant suivie de l'addition supplémentaire de 1 litre d'eau. On a recueilli le précipité, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché de façon à obtenir 56,3 g
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9 9 du composé indiqué dans le titre, P. F. 123-1250, ze D 14, 70 (c 0,89, CHCl3).
Intermédiaire 8 (2S-trans)-(-)-2,3-Bis[(phénylméthoxy)méthyl]-2, 3-dihydro- 1, 4-benzodioxine
On a agité un mélange de catéchol (8, 1 g) et de l'intermédiaire 7 (30 g) dans de l'acétonitrile sec (600 ml) sous atmosphère d'azote et on a chauffé le tout jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On a ajouté du fluorure de césium (16,6 g) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 3 jours, des lots supplémentaires de fluorure de césium étant ajoutés après 20 heures (7 g), 28 heures (7,4 g), 44 heures (7,2 g) et 52 heures (7,5 g). Après le refroidissement du mélange brun-noir, on a décanté la solution et on l'a évaporée jusqu'à siccité. On a mis les résidus réunis en suspension dans de l'EA et on a lavé le mélange avec une solution de Na OH 2N.
On a réextrait les liqueurs de lavage avec de l'EA et on a soumis les solutions à l'EA réunies à une filtration, puis on les a lavées avec une saumure. On a séché la solution obtenue et on a évaporé le solvant. On a purifié le produit brut par
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chromatographie de façon à obtenir 6 g du composé indiqué dans le titre ; 7g0, g. (c ).
Intermédiaire 9 (2S-trans) 4-benzodioxine-2, 3-diméthanol On a agité une solution de l'intermédiaire 8 (5, dans de l'éthanol (250 ml) avec du palladium à 10 % sur du charbon de bois et on a procédé à l'hydrogénation à la pression atmosphérique. La quantité calculée d'hydrogène fut absorbée après 5 heures. On a filtré le mélange et on
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évaporé le solvant de façon à obtenir un solide brut. La purification par trituration avec du PE a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc.
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(2, m7 081, EtOH), + DMSOd6) La D 3 6) 3, 14 (s, 4H, aromatique), 5, 50 (t, J6, 2H, OH), 5, 88 (m, 2H, CHCH2) et 6, 07 (m, 4H, Intermédiaire 10 (2S-trans) diméthanesulfonate
On a ajouté une solution de chlorure de méthanesulfonyle (1,8 ml) dans du dichlorométhane (50 ml), en lespace de 0,25 heure, à une solution refroidie à la glace de l'intermédiaire 9 (2 g) et de triéthylamine (4,3 ml) dans du CH2Cl2 (50 ml). On a agité la solution ainsi obtenue pendant 0,25 heure supplémentaire et on l'a ensuite lavée successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, une solution saturée de NaHC03 et une saumure. On a fait passer la solution à travers du papier séparateur de phases et on a évaporé le solvant.
On a ensuite trituré le résidu sous ER, on a recueilli le solide, on l'a lavé avec de l'ER et on l'a séché sous vide de façon à obtenir 342 g du com-
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posé indiqué dans le titre. P. F. 86-890, 7'=-26, D (c 1, 3, CHCl3).
Intermédiaire 11 Acide 1, 4-benzodioxine-2, 3-dicarboxylique
On a ajouté du n-butyllithium (185 ml d'une solution
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1, M dans de l'hexane) à une solution de diisopropylamine (37, 0 ml) dans du THF sec (300 ml) à-780 on a agité la solution pendant 0, 25 heure. On a ensuite ajouté une solution 1, 5-benzodioxine-2-carboxylique (23, 40 g) dans du THF sec (400 ml) en l'espace de 0,25 heure et on a agité la solution ainsi obtenue à-780 pendant 1 heure. On a alors versé la solution sur du C02 finement broyé et on a
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laissé reposer le mélange jusqu'au lendemain. On a évaporé le mélange et on a précautionneusement ajouté de l'acide chlorhydrique 2N (250 ml), cette opération étant suivie de l'addition d'acide chlorhydrique concentré (40 ml).
On a ajouté de l'EA (500 ml) et du THF (100 ml) au mélange que l'on a secoué pour ensuite séparer la couche organique.
On a davantage extrait la phase aqueuse par de l'EA et on a séché les extraits réunis. L'évaporation du solvant a donné un solide de teinte orange que l'on a trituré sous ER pendant 0,5 heure. On a recueilli le solide, on l'a lavé à l'ER et on l'a séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (25,0 g) ; P. F. 215-2180.
Intermédiaire 12 1, 4-Benzodioxine-2, 3-dicarboxylate de diéthyle
On a mis l'intermédiaire 11 (24, 00 g) en suspension dans de l'éthanol (300 ml) et on a fait passer du HCl sec à travers le mélange pendant environ 0,2 heure. On a chauffé la solution ainsi obtenue au reflux pendant 3 heures, on l'a refroidie et évaporée. On a dissous l'huile résiduelle dans de l'EA, on l'a lavée avec une solution saturée de NaHC03'on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (26,1 g) sous forme d'un solide cristallin brun possédant un point de fusion de 35-370.
Intermédiaire 13 cis 2, 3-Dihydro-1, 4-benzodioxine-2, 3-dicarboxylate de diéthyle
On a hydrogéné une solution de l'intermédiaire 12 (5,00 g) dans de l'éthanol (50 ml), à la température et à la pression ambiantes, en utilisant du palladium à 10 % sur du charbon de bois (0,5 g) à titre de catalyseur, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cessât. On a séparé le catalyseur par filtration, on l'a convenablement lavé à l'éthanol et on a évaporé les liqueurs de lavage et le
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filtrat réunis, de façon à obtenir une huile incolore. Cette dernière solidifia par repos de façon à engendrer le composé indiqué dans le titre (5,0 g), sous la forme d'un solide cristallin possédant un point de fusion de
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0 52-550.
Intermédiaire 14 trans- (i) -2, 3-Dihydro-1, 4-benzodioxine-2, 3-dicarboxylate de diéthyle
On a ajouté du Na2C03 anhydre (21,50 g) à une solution de l'intermédiaire 13 (18, 80 g) dans de l'éthanol (500 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On a précautionneusement acidifié le mélange avec du HCl concentré et on l'a évaporé. On a ensuite secoué le résidu avec de l'EA et de l'eau, on a préparé la phase organique et on a davantage extrait la couche aqueuse par de l'EA. On a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir une huile brune (19, 6 g) contenant un mélange 40 : 60 des diesters cis et trans.
On a chromatographié l'huile en utilisant une chromatographie sous pression moyenne avec un mélange d'éther de pétrole (p. e. 60-800) et d'EA (8 : 1) comme éluant. On a réuni les fractions contenant l'isomère trans le moins polaire et on les a évaporées de manière à recueillir le composé indiqué dans le titre (9, 3 g) sous la forme d'un solide cristallin jaune pâle possédant un point de fusion de 54-560.
Intermédiaire 15 trans- (j)-2, 3-Dihydro-1, 4-benzodioxine-2, 3-diméthanol
On a ajouté une solution de l'intermédiaire 14 (8, 56 g) dans du THF sec (150 ml), goutte à goutte et en l'espace de 0,3 heure, à une suspension refroidie à la glace de LiALH4 (4, 40 g) dans du THF sec (100 ml). On a agité le mélange pendant 0, 5 heure supplémentaire à 00, puis on y
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a ajouté goutte à goutte une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a filtré le mélange et on a convenablement lavé le solide avec du THF. On a évaporé les liqueurs de lavage et le filtrat réunis et on a réparti le résidu entre de l'EA et de l'eau. On a séparé la couche organique et on a davantage extrait la couche aqueuse avec de l'EA.
On a séché les extraits réunis, on les a évaporés et on a trituré le résidu sous ER. On a recueilli le solide, on l'a lavé à l'ER et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,5 g) sous la forme d'un solide blanc possédant un point de fusion de 119-1200.
Intermédiaire 16 trans- ( ) -2, 3-Dihydro-1, 4-benzodioxine-2, 3-diméthanol diméthanesulfonate
On a ajouté une solution de chlorure de méthanesulfonyle (3,60 ml) dans du CH2C12 (100 ml), en l'espace de 0,25 heure, à une solution refroidie à la glace de l'intermédiaire 15 (4, 00 g) et de triéthylamine (8, 70 ml) dans du CH2C12 (100 ml). On a agité la solution ainsi obtenue pendant 0,25 heure supplémentaire, puis on l'a successivement lavée à l'eau, à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, de NaHC03 saturé et d'une saumure. On a fait passer la solution à travers un papier séparateur de phases et on a évaporé le solvant.
On a ensuite trituré le résidu sous ER, on a recueilli le solide, on l'a lavé à l'ER et on l'a séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (6,7 g) sous la forme d'un solide blanc possédant un point de fusion de 83-840.
EXEMPLE 1 (3aR-trans)- (+)-2-Phénylméthyl-2, 3, 3a, 9a-tétrahydro-1H- /7, 47-benzodioxino/2, 3-c7pyrrole, chlorhydrate
On a chauffé un mélange de l'intermédiaire 4 (3, 20 g) et de benzylamine (25 ml) à 1200 pendant 0,5 heure et on a
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versé la solution refroidie dans de l'EA. On a alcalinisé le mélange avec du NaOH 2N et on a séparé la couche organique. On a davantage extrait la couche aqueuse avec de l'EA et on a séché les extraits réunis. L'évaporation a donné une huile que l'on a dissoute dans de l'EA (30 ml) et de l'ER (30 ml) et on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N.
On a recueilli le précipité, on l'a lavé à l'ER et on l'a séché sous vide, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3,2 g) sous la forme d'une poudre blanche, P. F. 236-2380 (déc. ) ; ZE723
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+ 102, (TFA) 2, 2, 97 (s, 4H, aromatique), 5, 32 (d, J6, 2H, CH2Ph), 5, (multiplets, 6H, Cl-H2'C3-H2'C3a-H et C9a-H).
EXEMPLE 2 (3aR-trans)- T, 7-benzodioxino /2, 3-c7pyrrole, chlorhydrate On a soumis une suspension du composé décrit à l'exemple 1 (2, 00 g) dans du méthanol (100 ml) à une hydrogéno- lyse à la température et à la pression ambiantes, en utilisant du palladium à 10 % sur du charbon de bois (0,2 g) comme catalyseur, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cessât. On a séparé le catalyseur par filtration, on l'a lavé au méthanol et on a évaporé le filtrat et les liqueurs de lavage réunis. La cristallisation du résidu dans du méthanol a donné le composé indiqué dans le titre (0,71 g)
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sous la forme de prismes blanchâtres F. 271-2740 ; L73 = D + 154, 0, 73, dmso). RMN (dInso-d6)'" 2, 99 (s, 4H, aro- ; ?.matique), 5,59 (m, 2H, C3a-H et C9a-H), 6,19 et 6,71 (2m, 4H, C1-H2 et C3-H2).
EXEMPLE 3
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(3aS-trans) T. 47-benzodioxino/2, 3-c7pyrrole, chlorhydrate
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On a chauffé un mélange de l'intermédiaire 10 (3, g) et de benzylamine (15 ml) à 1200 5 heure et on a versé la solution refroidie dans de l'EA. On a alcalinisé le mélange avec du NaOH 2N et on a séparé la couche organique. On a davantage extrait la couche aqueuse par de l'EA et on a fait passer les extraits réunis à travers un papier séparateur de phases. L'évaporation a donné une huile que l'on a dissoute dans l'EA (20 ml) et de l'ER (20 ml) et on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a recueilli le précipité, on l'a lavé à l'ER et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,52 g) sous la forme de
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plaques blanches. P. F. 238-240", H20).
RMN (TFA) 2, 38 (s, 5H, CH2Ph) 2, 95 (s, 4H, aromatique, 5, 3 (d, J6, 2H, CH2Ph) 2-6, 2 (multiplets, 6H, Cl-H2'C3-H2'C3a-H et C9a-H).
EXEMPLE 4 (3aS-trans)- (-)-2, 3,3a, 9a-Tétrahydro-1H-[1, 4]-benzodioxino /2, 3-c7pyrrole, chlorhydrate
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On a hydrogéné une solution du composé décrit à l'exemple 3 (2, g) dans du méthanol (120 ml) à la pression et à la température ambiantes, en utilisant du palladium à 10 % sur du charbon de bois (0,24 g) à titre de catalyseur, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cessât. On a séparé le catalyseur par filtration, on l'a convenablement lavé à l'aide de méthanol et on a évaporé les liqueurs de lavage et de filtrat réunis. La cristallisation du résidu dans du méthanol a permis d'obtenir 1,0 g du composé indiqué dans le
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titre sous la forme de prismes blancs. P.
F. 272-2760, L7D = 0, 74, à 3, 1 (m, 4H, aromatique), 5, 63 (m, 2H, C3a-H et C9a-H), et 6, 22 et 6, 72 (deux multiplets, chacun 2H, C1-H2 et C3-H2).
1
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EXEMPLE 5 a) () trans-2-Méthyl-2, 3, 7benzodioxino/2, chlorhydrate On a introduit de l'intermédiaire 16 (2, g) et de la méthylamine (10 ml) dans un tube en verre scellé et on a chauffé le mélange à 1100 pendant 3 heures. Après l'ouverture, on a laissé reposer le tube à la température ambiante jusqu'au lendemain, de manière à éliminer l'excès de méthylamine. On a dissous le résidu dans du méthanol et on a évaporé la solution. On a réparti le solide ainsi obtenu entre un mélange de NaOH 2N (10 ml), de l'eau (5 ml) et de l'EA (20 ml) et on a séparé la phase organique. On a davantage extrait la couche aqueuse par de l'EA et on a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir un solide cristallin brun pâle.
On a dissous ce produit dans un mélange d'ER (10 ml) et d'EA (3 ml) et on a filtré la solution. On a ensuite acidifié le filtrat avec une solution éthérée de chlorure d'hydrogène et on a recueilli le précipité, on l'a convenablement lavé à l'ER et on l'a séché sous vide. La cristallisation dans un mélange EA-méthanol a donné le composé indiqué dans le titre (0,44 g) sous la forme d'aiguilles, RMN (dmso-d6)
2,9-3, 1 (m, 4H, aromatique, 5, 3-5, 6 (m, 2H, C3a-H et C9a-H), 6,05 et 6,42 (m, 4H, Cl-H2 et C3-H2)'6, 98 (s, 3H, N-Me).
On a préparé les composés qui suivent en utilisant un procédé similaire : b) () trans-2-Ethyl-2, 3,3a,9a-tétrahydro-1H-[1,4]benzo- dioxino/2, 3-cyclopyrrole, chlorhydrate
A partir de l'intermédiaire 16 et d'éthylamine. On a obtenu le produit sous la forme de prismes roses, 0,84 g, P. F. 240-2450 (alcool isopropylique), RMN (dmso-d6) t 2, 97 (s, 4H, aromatique), 5, 0 à 5, 8 et 5, 8-6,8 (multiplets, 7H, +
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NH, C1-2H, et C9a-H), 6, N NCH2CH3)'8, 3H, INCH 2 3 2=1'-3
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C3-2H, C3a-Hc) (t) trans-2-cyclopropyl-2,3,3a,9a-tétrahydro-1H-[1,4]- benzodioxino/2, 3-c7pyrrole, chlorhydrate
A partir de l'intermédiaire 16 et de cyclopropylamine.
On a dissous la base libre brute dans un mélange d'EA (20 ml) et d'ER (20 ml) et on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a recueilli le précipité, on l'a lavé à l'ER, puis à l'EA et on l'a séché sous vide de façon à obtenir 0,99 g de composé indiqué dans le titre sous la forme de microcristaux blancs, P. F. 204-2050. RMN (TFA) 2, 98 (s, 4H, aromatique), 5, 0-6,6 (multiplets, 6H,
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C1-2H, C3-2H, et 6, 80 (m, 1H, CH cyclopropyle, 8, 4-9, 1 (m, 3-H, CH2 cyclopropyle). d) ( 3, 3a, 1H-/i, 47-benzodioxino/2, 3-c7pyrrole, chlorhydrate
A partir de l'intermédiaire 16 et d'aminométhylcyclopropane. On a dissous la base libre brute dans de l'EA (40 ml) et on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N.
On a recueilli le précipité, on l'a lavé à l'EA et on l'a séché sous vide, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,16 g, sous la forme de microcristaux blancs, P. F. 243-2460, RMN (TFA) 7 2, 97
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(s, 4H, aromatique), 5, 1-6, 7 (multiplets, 8H, C1-2H, C3-2H, C,-H,Cq-H et N-Cli2), 70 (m, 1H, CH cyclopropyle, 8, 9-9, 6 (m, 4H, CH cyclopropyle). e) () trans-2, 3, 3a,
8,/T, 47-benzodioxino/2, 3-c7pyrrole, chlorhydrate
A partir de l'intermédiaire 16 et d'allylamine. Après trituration avec de l'alcool isopropylique, on a obtenu le produit sous la forme d'une poudre de teinte chamois, 1,2 g P. F. 234-2360.
RMN (dmso-d6) r2, 97 (s, 4H, aromatique),
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3, 7-4, 2 (m, 1H, NCH2CH=CH2)'4, 2-4, 6 (m, 2H, NCHCH=CH ?),5, 5 (m, (large), 2H, C3a-H et -H), 5, 8-7,2 (multiplets, 6H, C1-2H, C3-2H et N-CH2CH=CH2).
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EXEMPLE 6 (+) trans-2, 3,3a,9a-Tétrahydro-2-phénylméthyl-1H-[1,4]- benzodioxino/2, 3-c7pyrrole, chlorhydrate
On a chauffé un mélange de l'intermédiaire 16 (2, 00 g) et de benzylamine (10 ml) à 1200 pendant 0,5 heure et on a versé la solution refroidie dans de l'EA. On a alcalinisé le mélange avec du NaOH 2N et on a séparé la couche organique. On a davantage extrait la couche aqueuse par de l'EA et on a séché les extraits réunis. L'évaporation a donné une huile que l'on a dissoute dans de l'EA (20 ml) et de l'ER (20 ml) et on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N.
On a recueilli le précipité, on l'a lavé à l'ER et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1, 3 g) sous la forme de plaques blanches, RMN (TFA) 2,47 (s, 5H, CH2Ph), 3, 03 g (s, 4H, aromatique), 5,38 (d, 2H, CH2Ph), 5, 2-6,2 et 6,48 multiplets, 6H, Cl-H, C3-H2, C3a-H et c9a-H).
EXEMPLE 7 (+) trans-2,3, 3a, 9a-Tétrahydro-1H-L1, 47-benzodioxino /2, 3-c7pyrrole, chlorhydrate
On a hydrogéné une solution du composé de l'exemple 6 (1,00 g) dans du méthanol (50 ml), à la pression et à la température ambiantes, en utilisant du palladium à 10 % sur du charbon de bois (0,10 g) comme catalyseur, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cessât. On a séparé le catalyseur par filtration, on l'a convenablement lavé à l'aide de méthanol et on a évaporé les liqueurs de lavage et le filtrat réunis. La cristallisation du résidu dans du méthanol a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (0,43 g) sous la forme de prismes blancs, P.
F. 271-
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zo RMN (dmso-d6) r2, 99 (s, 4H, aromatique), 5, 59 (m, 2H, C3a-H et C9a-H), 5,9-6, 4 et 6,5-6, 9 (2m, 4H, Cl-hop et C3-H2).
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EXEMPLE 8 (+) trans-2,3, 3a, 9a-Tétrahydro-2-propyl-lH-iT, 47-benzo- dioxin/2, 3-c7pyrrole, chlorhydrate
On a hydrogéné une solution du composé de l'exemple 5 e) (0, 60 g) dans du méthanol (50 ml), à la pression et la température ambiantes, en utilisant du palladium à 10 % sur du charbon de bois (0,06 g) à titre de catalyseur, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cessât. On a séparé le catalyseur par filtration, on l'a convenablement lavé à l'aide de méthanol et on a évaporé les liqueurs de lavage et de filtrat réunies. On a trituré le résidu sous alcool isopropylique, on a recueilli le solide, on l'a lavé à l'alcool isopropylique et on l'a séché sous vide de façon à recueillir 0,35 g de composé indiqué aans le titre sous la forme d'un solide cristallin blanchâtre, P.
F. 243-
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2450. 3, 02 (s, 4H, aromatique), 5, 56 (m, 2H, et C9a-H), 5, 9-6, (multiplets, 6H, C1-2H, C3-2H et N-CH2CH2CH3)'8, 26 (m, NCH2CH2CH3)'et 9, 06 (t, 3H, NCH2 2 2 3 2 2
RMN (dmso-d6) rCH2CH3).
EXEMPLE 9 () trans-2, 3,3a,9a-Tétrahydro-2-(2-propynyl)-1H-[1,4]benzodioxino/2, 3-c7pyrrole, chlorhydrate
On a ajouté une solution de bromure de propargyle (0,7 ml) d'une solution à 80 % p/p dans du toluène) dans de l'éthanol (5 ml), à un mélange du composé de l'exemple 7, base libre (1,1 g) et de carbonate de potassium (1, 1 g) dans de l'éthanol (15 ml), en l'espace de 0,3 heure. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 3 heures puis on l'a chauffé à 900 pendant 1 heure et on a évaporé le mélange refroidi.
On a réparti le résidu entre de l'EA et de l'eau et on a séparé la phase aqueuse. On a davantage extrait cette phase aqueuse par de l'EA et on a évaporé les extraits réunis. On a dissou le résidu dans de l'EA et on a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a
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alcalinisé les liqueurs acides avec du NaOH 10N et on a extrait le mélange ainsi obtenu par de l'EA. L'évaporation des extraits organiques a donné un résidu que l'on a dissous dans un mélange d'EA (25 ml) et d'ER (10 ml) et on a acidifié la solution avec du chlorure d'hydrogène éthéré.
On a recueilli le précipité, on l'a lavé d'abord avec de l'ER, puis avec de l'alcool isopropylique et on l'a ensuite séché sous vide. La cristallisation dans de l'éthanol a permis d'obtenir 0,44 g de composé indiqué dans le titre sous la forme de plaques brun pâle, P. F. 211-2130. RMN
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(dInso-d6) r 2, 98 (s,-4H, 8 (m, 4H, et NCH2C=CH, 8 à 6, 6-multiplets, 4H, C1 et C,-CHj, 6, 20 (t, 2Hz, 1H, C=CH). aromatique), 5, 3-5,EXEMPLE 10 (¯) trans-2,3, 3a, 9a-Tétrahydro-1H-[1, 4]-benzodioxino[2, 3-c7 pyrrole-2-carboxaldéhyde
On a agité une solution du composé de l'exemple 7, base libre (2,0 g) dans du formiate de méthyle (15 ml), à la température ambiante pendant 2 heures et on a évaporé le mélange ainsi obtenu.
On a trituré le résidu sous ER et on a recueilli le solide, on l'a lavé à l'ER et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans
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le titre (2, 2 g) sous la forme de microcristaux blancs, P. F. 207-2080. RMN (TFA) r 53 (s, 1H, NCHO), 00 (s, 4H, aromatique), 5,3-5, 8 et 5, 9-6,6 (multiplets, 6H, C1-2H, C3-2H, C3a-H et C9a-H0.
EXEMPLE 11
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() 7, dioxin/2, 3-c7pyrrole, chlorhydrate
On a ajouté le composé de l'exemple 10 (1, 50 g) par fractions, à une suspension refroidie à la glace de LiALH4 (0, 64 g) dans du THF (50 ml) et on a agité le mélange ainsi obtenu à la température ambiante pendant 3,5 heures, puis on l'a chauffé sous reflux pendant 2 heures. On a refroidi
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le mélange sur de la glace et on a détruit l'excès de LiAlH. par l'addition d'eau. On a filtré le mélange et on a lavé le solide avec du THF. On a évaporé les liqueurs de lavage et le filtrat réunis et on a réparti le résidu entre de l'EA et du NaOH 2N. On a séparé la phase aqueuse et on l'a davantage extraite par de l'EA.
On a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir un solide cristallin blanc (1,28 g). On a dissous une fraction (0,88 g) du solide dans de l'ER (10 ml) et on a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré. On a recueilli le solide et on l'a cristallisé à deux reprises (méthanol/acétate d'éthyle) de façon à obtenir 0,51 g de composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide cristallin blanc.
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NMR (dmso-d) 2, 9-3, 1 (m, 4H, aromatique), 5, 3-5, 2H, et et 6, 42 (m, 4H, C-H -HL), 6, 98 (s, 3H, N-Me). rEXEMPLES PHARMACEUTIQUES
On peut préparer des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention en respectant les instructions qui suivent.
Dans les exemples ci-dessous, l'expression''ingrédient actif" se rapport au chlorhydrate de (+) trans 2,3, 3a, 9a- tétrahydro-1H-L, 4]-benzodioxino[2,3-c]pyrrole. On peut mettre d'autres composés suivant l'invention en composition de façon similaire.
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<tb>
<tb>
1. <SEP> Gélule <SEP> orale <SEP> par <SEP> gélule
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> anhydre <SEP> 50 <SEP> mg
<tb>
Mélanger l'ingrédient actif au lactose et au stéarate de magnésium. Introduire ce mélange dans des gélules en gélatine dure du calibre approprié (du type à verrouillage) en se servant d'une machine de remplissage de gélules automatique.
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<tb>
<tb> 2.
<SEP> Sirop <SEP> oral <SEP> par <SEP> dose <SEP> de <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> jusqu'à <SEP> pH <SEP> 4,5
<tb> Jaune'unset <SEP> FCF" <SEP> (colorant) <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> sodique <SEP> 5,0 <SEP> mg
<tb> Hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> sodique <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Essence <SEP> d'orange <SEP> liquide <SEP> qS
<tb> Saccharose <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP> g <SEP>
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> jusqu'à <SEP> 5,0 <SEP> ml
<tb>
Dissoudre le saccharose dans la quantité minimale d'eau. Ajouter une solution concentrée de citrate de sodium sous agitation et ajuster le pH à 4, 5 avec de l'acide citrique.
Tout en poursuivant l'agitation, ajouter une solution aqueuse à 10 % de l'ingrédient actif, puis ajouter une solution du colorant, une solution des hydroxybenzoates et finalement l'essence. Ajuster à peu près à volume avec de l'eau et agiter. Vérifier le pH et l'ajuster à 4,5 avec de l'acide citrique, si cela se révèle nécessaire. Amener à volume avec de l'eau.
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<tb>
<tb>
3. <SEP> Comprimé <SEP> oral <SEP> par <SEP> comprimé
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 4,0 <SEP> mg
<tb> Glycollate <SEP> d'amidon <SEP> sodique <SEP> 10,0 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> jusqu'à <SEP> un <SEP> poids <SEP> de <SEP> noyau <SEP> de
<tb> comprimé <SEP> de <SEP> 200 <SEP> mg
<tb>
Mélanger l'ingrédient actif au lactose. Ajouter une quantité suffisante de solution de polyvinylpyrrolidone pour obtenir une masse humide convenant à la granulation.
Préparer les granules et les sécher en utilisant un plateau d'un séchoir à lit fluidisé. Passer à travers un tamis, mélanger aux ingrédients résiduels et comprimer en comprimés d'un diamètre de 8 mm à l'aide d'une machine de fabrication
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de comprimés.
Enrober les noyaux des comprimés d'une pellicule d'hydroxypropylméthylcellulose ou d'une matière filmogène similaire, en se servant d'un système à solvant aqueux ou non aqueux. On peut incorporer un plastifiant et un colorant approprié à la solution pour enrobage de pellicule.