PL210793B1 - Acylowane pochodne piperydyny - Google Patents

Acylowane pochodne piperydyny

Info

Publication number
PL210793B1
PL210793B1 PL372160A PL37216002A PL210793B1 PL 210793 B1 PL210793 B1 PL 210793B1 PL 372160 A PL372160 A PL 372160A PL 37216002 A PL37216002 A PL 37216002A PL 210793 B1 PL210793 B1 PL 210793B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
independently selected
heterocyclyl
compound
Prior art date
Application number
PL372160A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372160A1 (pl
Inventor
Feroze Ujjainwalla
Lin Chu
Mark T. Goulet
Bonnie Louridas
Daniel Warner
Matthew J. Wyvratt
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL372160A1 publication Critical patent/PL372160A1/pl
Publication of PL210793B1 publication Critical patent/PL210793B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 372160 (22) Data zgłoszenia: 25.02.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
25.02.2002, PCT/US02/005724 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
06.09.2002, WO02/068388 (11) 210793 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 401/06 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 451/02 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01) (54)
Acylowane pochodne piperydyny (73) Uprawniony z patentu:
MERCK SHARP & DOHME CORP., Rahway, US (30) Pierwszeństwo:
28.02.2001, US, 60/272,258 22.06.2001, US, 60/300,118 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
11.07.2005 BUP 14/05 (72) Twórca(y) wynalazku:
FEROZE UJJAINWALLA, Rahway, US LIN CHU, Rahway, US MARK T. GOULET, Rahway, US BONNIE LOURIDAS, Rahway, US DANIEL WARNER, Rahway, US MATTHEW J. WYVRATT, Rahway, US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.03.2012 WUP 03/12 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Janina Kossowska
PL 210 793 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są acylowane pochodne piperydyny. Związki według wynalazku są selektywnymi agonistami receptora melanokortyny typu 4 (MC-4R) i dzięki temu przydatne są w terapii schorzeń odpowiadających na aktywację MC-4R, takich jak otyłość, cukrzyca, dysfunkcje seksualne u mężczyzn i dysfunkcje seksualne u kobiet.
Wiadomo, że peptydy będące pochodnymi pro-opiomelanokortyny (POMC) wpływają na łaknienie. Istnieje szereg dowodów na to, że receptory związane z białkiem G (GPCR) z rodziny receptora melanokortyny (MC-R), z których kilka jest wyrażanych w mózgu, są celem peptydów pochodnych POMC, biorących udział w kontroli łaknienia i metabolizmu. Konkretny, pojedynczy MC-R, który może posłużyć do kontrolowania otyłości, nie został jeszcze zidentyfikowany, chociaż dowiedziono, że sygnalizacja przez receptor MC-4R w istotny sposób pośredniczy w zachowaniach związanych z odżywianiem (S.Q. Giraudo et al., „Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands”, Brain Research, 80:302-306 (1998)).
Do dowodów świadczących o udziale MC-R w patomechanizmie otyłości należą:
i) mysz agouti (Avy), u której zachodzi ekotopowa ekspresja antagonisty MC-1R, MC-3R i -4R, jest otyła, co świadczy o tym, że blokowanie działania tych trzech receptorów MCR może doprowadzić do obżarstwa (hiperfagii) i zaburzeń metabolicznych;
ii) myszy z knockout'em MC-4R (D. Huszar et al., Cell, 88:131-141 (1997)) rekapitulują fenotyp myszy agouti i też są otyłe;
iii) cykliczny heptapeptyd MT-II (nieseleklywny agonista MC-1R, -3R, -4R, i -5R) wstrzyknięty do komór mózgu (ICV) gryzoniom, zmniejsza łaknienie w różnych zwierzęcych modelach żywienia (NPY, ob/ob, agouti, na czczo), podczas gdy wstrzyknięty ICV SHU-9119 (antagonista MC-3R i 4R; agonista MC-1R i -5R) odwraca ten wpływ i może indukować hiperfagię;
iv) doniesiono, że przewlekła terapia dootrzewnowa otyłych szczurów Zucker pochodną α-NDP-MSH (HP228) aktywuje MC-1R, -3R, -4R, -5R i zmniejsza apetyt oraz przyrost masy ciała w okresie 12 tygodni (I. Corcos et al., „HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats”, Society for Neuroscience Abstracts, 23:673 (1997)).
Dotychczas zidentyfikowano 5 różnych MC-R, które są wyrażane w różnych tkankach. MC-1R został pierwotnie scharakteryzowany przez dominujące mutacje typu „nabycia funkcji” w locus przedłużania (Extension lotus) wpływające na umaszczenie, dzięki kontrolowaniu konwersji feomelaniny do eumelaniny przez kontrolę tyrozynazy. Receptor MC-1R jest wyrażany głównie w melanocytach. MC-2R jest wyrażany w nadnerczach i odpowiada receptorowi dla ACTH. MC-3R jest wyrażany w mózgu, jelicie, łożysku i może brać udział w kontrolowaniu łaknienia i termogenezy. MC-4R jest wyrażany wyłącznie w mózgu i wykazano, że jego inaktywacja powoduje otyłość (A. Kask, et al., „Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in freefeeding rats”, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:90-93 (1998)). MC-5R jest wyrażany w wielu tkankach, w tym w tkance tłuszczowej żółtej, łożysku i gruczołach zewnątrzwydzielniczych. Jego niską ekspresję obserwuje się również w mózgu. U myszy z knockout'em MC-5R dochodzi do zmniejszonej produkcji lipidów w gruczołach łojowych (Chen et al., Cell, 91:789-798 (1997)).
Zaburzenia erekcji oznaczają medyczny stan niemożności osiągnięcia erekcji penisa, wystarczającej do odbycia pełnego stosunku seksualnego. Do określenia tej częstej sytuacji przeważnie używa się terminu „impotencja”. Około 140 milionów mężczyzn na świecie, a według badań Narodowego Instytutu Zdrowia, 30 milionów Amerykanów cierpi na impotencję lub zaburzenia erekcji. Ocenia się, że do roku 2000 liczba ta może wzrosnąć do 47 milionów mężczyzn. Zaburzenia erekcji mogą powstać zarówno na tle organicznym jak i psychicznym, a 20% przypadków ma tło wyłącznie psychiczne. Częstość zaburzeń erekcji zwiększa się z 40% w wieku lat 40, do 67% w wieku 75 lat, przy czym 75% pojawia się u mężczyzn powyżej 50 roku życia. Pomimo częstego występowania tego stanu, tylko nieliczni pacjenci otrzymują leczenie, ponieważ istniejące możliwości terapeutyczne, takie jak wstrzyknięcia, implantacja protez i pompki próżniowe są jednakowo nieprzyjemne [omówienie, patrz: „ABC of sexual health - erectile dysfunction”, Brit. Med. J., 318:387-390 (1999)]. Dopiero od niedawna są dostępne bardziej akceptowalne formy leczenia, w szczególności związki aktywne po podaniu doustnym, takie jak cytrynian sildenafilu, sprzedawany przez firmę Pfizer pod nazwą Viagra®. (Patrz „Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction”, Exp. Opin. Ther. Patents, 9:1689-1696 (1999)). Sildenafil jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu V (PDE-V), izoenzymu fosfodiPL 210 793 B1 esterazy specyficznego dla cyklicznego GMP [patrz R.B. Moreland et al.. „Sildenafil: A Novel Inhibitor of Phosphodiesterase Type in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cells”, Life Sci., 62:309-318 (1998)]. Przed pojawieniem się Viagra® na rynku, mniej niż 10% pacjentów z zaburzeniami erekcji otrzymywało leczenie. Sildenafil był również oceniany klinicznie pod kątem leczenia dysfunkcji seksualnych u kobiet.
Zatwierdzenie Viagra® jako leku do doustnej terapii zaburzeń erekcji, wzmogło starania w kierunku odkrycia jeszcze skuteczniejszych metod leczenia tych zaburzeń. Kolejne selektywne inhibitory PDE-V są w trakcie badań klinicznych. Opracowany przez firmę Pfizer UK-114542 jest następcą sildenafilu, o przypuszczalnie ulepszonych właściwościach. Uważa się, że tadalafil, inaczej IC-351 (ICOS Corp.) wykazuje większą selektywność w stosunku do PDE-V względem PDE-VI niż sildenafil. Do innych inhibitorów PDE-V należą: wardenafil (Bayer), M-54033 i M-54018 (Mochida Pharmaceutical Co.) i E-4010 (Eisai Co., Ltd).
Opisywano także inne podejścia farmakologiczne do leczenia zaburzeń erekcji [patrz np: „Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction”, Drug News & Perspectives, 9:572-575 (1996); „Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction”, Current Opinion in Urology, 7:349-353 (1997)]. Produktem w trakcie rozwoju klinicznego, opracowanym przez Zonagen, jest doustna postać antagonisty receptora α-adrenergicznego - maślanu fentolaminy, pod nazwą firmową Vasomax®. Vasomax® jest również oceniany pod kątem leczenia dysfunkcji seksualnych u kobiet.
Leki stosowane w terapii zaburzeń erekcji działają obwodowo albo centralnie. Klasyfikuje się je zgodnie z mechanizmem działania na inicjujące lub ułatwiające odpowiedź seksualną, po wcześniejszej stymulacji [dyskusję na ten temat można znaleźć w: „A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction: An Evolutionary Imperative”, Int. J. Impotence Res., 9:115-121 (1997)]. O ile sildenafil i fentolamina działają obwodowo i są uważane za substancje ułatwiające lub zwiększające szansę na odpowiedź seksualną po stymulacji erotycznej, sildenafil jest skuteczny zarówno w łagodnych organicznych jak i psychogennych zaburzeniach erekcji. Sildenafil działa po 30-60 minutach po podaniu doustnym, a efekt utrzymuje się około 4 godzin, podczas, gdy fentolamina potrzebuje na zadziałanie 5-30 minut, a efekt trwa 2 godziny. Mimo iż sildenafil jest skuteczny u większości pacjentów, osiągnięcie pożądanego efektu wymaga stosunkowo długiego czasu. Szybciej działająca fentolamina wydaje się być mniej skuteczna i działa krócej niż sildenafil. Podany doustnie sildenafil jest skuteczny u 70% przyjmujących go mężczyzn, podczas gdy adekwatną odpowiedź po fentolaminie obserwuje się tylko u 30-40% pacjentów. Oba związki, do zadziałania, wymagają stymulacji erotycznej. Ponieważ sildenafil pośrednio zwiększa przepływ w krążeniu systemowym dzięki zwiększaniu rozkurczającego wpływu tlenku azotu na mięśnie gładkie, jest on przeciwwskazany u osób z niestabilnymi chorobami serca i naczyń, szczególnie u pacjentów przyjmujących, z powodu choroby wieńcowej, azotany, takie jak nitrogliceryna. Do innych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem klinicznym sildenafilu należą: bóle głowy, uderzenia gorąca, dyspepsja i zaburzenia widzenia - późny skutek hamowania izoenzymu fosfodiesterazy IV (PDE-VI), specyficznej dla cyklicznego GMP fosfodiesterazy zgromadzonej w siatkówce. Zaburzenia widzenia definiowane są jako łagodne i przejściowe niebieskawe zabarwienie obrazu, ale także jako nadwrażliwość na światło lub też nieostre widzenie.
Odkryto, że syntetyczni agoniści receptora melanokortyny (peptydy melanotropowe), inicjują erekcję u mężczyzn z psychogennymi zaburzeniami erekcji [patrz H. Wessells et al., „Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study”, J. Urol., 160:389-393 (1998); Fifteenth American Peptide Symposium. June 14-19, 1997 (Nashville TN)]. Wydaje się, że aktywacja receptorów melanokortyny w mózgu stymuluje pobudzenie seksualne. W powyższym badaniu działający ośrodkowo analog hormonu stymulującego α-melanocyty, melanotan-II (MT-II), miał współczynnik odpowiedzi 75%, podobne rezultaty uzyskiwano po domięśniowym lub podskórnym podaniu apomorfiny mężczyznom z psychogennymi zaburzeniami erekcji. MT-II jest syntetycznym cyklicznym heptapeptydem Ac-Nle-c[Asp-His-DPheArg-Trp-Lys]-NH2, który zawiera region 4-10 wiązania receptora melanokortyny wspólny dla α-MSH i adrenokortykotropiny, ale z mostkiem laktamowym. Jest to nieselektywny agonista MC-1R, -3R, -4R i 5R (Dorr et al., Life Sciences. Vol., 58/1777-1784, 1996). MT-Il (nazywany również PT-14) (Erectide®) jest obecnie w trakcie badania klinicznego przez Palatin Technologies, Inc. i TheraTech, Inc. jako forma do podawania we wstrzyknięciach podskórnych w okolice poza penisem. MT-II jest uważany za inicjatora odpowiedzi seksualnej. Czas rozpoczęcia działania (pojawienia się erekcji) jest relatywnie krótki (10-20 minut), a czas trwania efektu około 2,5 godziny. Do działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania MT-II należą nudności, uderzenia gorąca, utrata apetytu, senność (przecią4
PL 210 793 B1 ganie i ziewanie), co może być rezultatem aktywacji MC-1R, MC-2R, MC-3R, i/lub MC-5R. MT-II musi być podawany pozajelitowo, na przykład w postaci wstrzyknięć podskórnych, dożylnych lub domięśniowych, ponieważ nie wchłania się do krążenia systemowego po podaniu doustnym,
Okazało się, że właściwości erektogenne MT-II nie ograniczają się wyłącznie do przypadków psychogennych zaburzeń erekcji, badani mężczyźni z różnymi organicznymi czynnikami ryzyka również osiągali erekcję po podskórnym podaniu związku; co więcej, osiągany poziom podniecenia seksualnego był zdecydowanie wyższy po podaniu MT-II niż po placebo [patrz H. Wessells, „Effect of an
Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with
Organie Erectile Dysfunction”, Urology, 56:641-646 (2000)].
Mieszaniny peptydów melanotropowych i metody leczenia psychogennych zaburzeń erekcji zostały przedstawione w opisie patentowym Competitive Technologies USA nr 5,576,290. Metody stymulacji odpowiedzi seksualnej u kobiet przy użyciu peptydów melanotropowych zostały opisane w opisie patentowym USA nr 6,051,555.
Pochodne spiropiperydyny i piperydyny zostały opisane w WO 99/64002 (16 grudnia 1999); WO 00/74679 (14 grudnia 2000); WO 01/70708 (27 września 2001); WO 01/70337 (27 września 2001) i WO 01/91752 (6 grudnia 2001) jako agoniści receptora(ów) melanokortyny, a w szczególności, jako selektywni agoniści receptora MC-4R, przez to przydatne w leczeniu takich chorób i dolegliwości jak otyłość, cukrzyca i dysfunkcje seksualne, a w tym zaburzenia erekcji i dysfunkcje seksualne u kobiet.
Z powodu nierozwiązanych niedoskonałości różnorodnych środków farmakologicznych opisanych powyżej, istnieje nieustająca potrzeba ulepszenia metod i związków służących do leczenia osób z psychogennymi i/lub organicznymi zaburzeniami seksualnymi. Metody te powinny cechować się szerszym zastosowaniem, zwiększoną wygodą i łatwością stosowania, szybkim początkiem i odpowiednio długim czasem działania, minimalnym i działaniami ubocznymi oraz nielicznymi przeciwwskazaniami, w porównaniu z dostępnymi obecnie środkami.
Jest zatem celem niniejszego wynalazku dostarczenie acylowanych pochodnych piperydyny, które są agonistami receptora melanokortyny, zwłaszcza są selektywnymi agonistami receptora melanokortyny-4 (MC-4R) i są w związku z tym użyteczne w leczeniu otyłości, cukrzycy, dysfunkcji seksualnych u mężczyzn i dysfunkcji seksualnych u kobiet.
Niniejszy wynalazek dotyczy 4-podstawionych, N-acylowanych pochodnych piperydyny, użytecznych jako agoniści receptora melanokortyny, zwłaszcza jako selektywni agoniści MC-4R.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki przedstawione wzorem strukturalnym I:
oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole; w którym:
r oznacza 1 lub 2;
s oznacza 0, 1, lub 2;
n oznacza 0, 1 lub 2;
p oznacza 0, 1, lub 2;
1
R1 oznacza C1-10alkil;
2
R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jedną do trzech grup, niezależnie wy3 branych z R3;
PL 210 793 B1 każdy z R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej:
C1-6alkil, (CH2)nheteroaryl, (CH2)nheterocyklil, (CH2)nC3-7cykloalkil, halogen,
OR4, (CH2)nN(R4)2, (CH;)nC N, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4C(O)heteroaryl, (CH2)nC(O)NR4N(R4)2, (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4 i,
CF3;
przy czym heteroaryl oznacza mono- lub bicykliczny pierścień aromatyczny zawierający 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród N, O i S, taki jak tiazol, oksazol, tiofen, furan, pirol, imidazol, izoksazol, pirazol, triazol, tiadiazol, tetrazol, oksadiazol, pirydyna, pirydazyna, pirymidyna, pirazyna, a heterocyklil oznacza pierścień azetydyny lub 5-6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród N, O i S, taki jak piperydyna, morfolina, tiamorfolina, pirolidyna, imidazolidyna, tetrahydrofuran, piperazyna;
heteroaryl i heterocyklil są niepodstawione lub podstawione przez jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród halogenu, grupy hydroksylowej, okso, C1-4alkilu, trifluorometylu i C1-4alkoksylu; a każdy z atomów węgla grup metylenowych (CH2) w R3 jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną do dwóch grup niezależnie wybranych spośród halogenu, grupy hydroksylowej i C1-4alkilu; lub dwa podstawniki na tej samej grupie metylenowej (CH2) wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą grupę cyklopropylową;
każdy z R4 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej: atom wodoru,
C1-8alkil, fenyl, heteroaryl, (CH2)0-1heterocyklil i, (CH2)nC3-6cykloalkil;
przy czym heteroaryl i heterocyklil mają znaczenia określone powyżej, a alkil, fenyl, heteroaryl, heterocyklil, i cykloalkil są niepodstawione lub podstawione przez jedną do trzech grup niezależnie wybranych spośród halogenu, C1-4alkilu, grupy hydroksylowej i C1-4alkoksylu; lub dwie grupy R4 razem z atomem, do którego są przyłączone, tworzą 4- do 8-członowy mono- lub bicykliczny układ pierścieni, ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, wybrany z O, S i NC1-4alkilu;
3
X oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jedną do trzech grup, niezależnie wybranych z R3.
Spośród związków według niniejszego wynalazku, korzystne są związki o wzorze strukturalnym Ila lub Ilb o wskazanych względnych konfiguracjach stereochemicznych, mające orientację trans podstawników R2 i piperydynokarbonylowego:
PL 210 793 B1 lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole; gdzie: r oznacza 1;
n oznacza 0, 1, lub 2;
p oznacza 0, 1, lub 2;
R1 oznacza C1-6alkil;
R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jedną do trzech grup, niezależnie wy3 branych z R3;
każdy z R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej:
C1-6alkil, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)n-heterocyklil, halogen,
OR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nC N, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4 (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4C(O)-heteroaryl, (CH2)nC(O)NR4N(R4)2, (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4 i,
CF3;
przy czym heteroaryl i heterocyklil są niepodstawione lub podstawione przez jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z halogenu, grupy hydroksylowej, okso. C1-4alkilu, trifluorometylu i C1-4alkoksylu; a każdy z atomów węgla grup metylenowych (CH2) w R3 jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną do dwóch grup niezależnie wybranych spośród halogenu, grupy hydroksylowej i C1-4alkilu; lub dwa podstawniki na tej samej grupie metylenowej (CH2) wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą grupę cyklopropylową; każdy z R4 jest niezależnie wybrany z grupy obejmują cej:
atom wodoru.
C1-8alkil, fenyl, heteroaryl, (CH2)0-1heterocyklil i,
C3-6cykloalkil;
gdzie alkil, fenyl, heteroaryl, heterocyklil, i cykloalkil są niepodstawione lub podstawione przez jedną do trzech grup niezależnie wybranych z halogenu, C1-4alkilu, grupy hydroksylowej i C1-4alkoksylu;
lub dwie grupy R4 razem z atomem, do którego są przyłączone, tworzą 4- do 8-członowy monolub bicykliczny układ pierścieni, ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, wybrany z O, S, i NC1-4alkilu i;
3
X oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jedną do trzech grup, niezależnie wybranych z R3; heteroaryl i heterocyklil mają znaczenie określone powyżej.
Korzystne są też związki o wzorze strukturalnym Illa lub Illb o wskazanych względnych konfiguracjach stereochemicznych, mające orientację trans podstawników fenylowego i piperydynokarbonylowego:
PL 210 793 B1
lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, gdzie:
r oznacza 1;
1
R1 oznacza C1-4alkil;
każdy z R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej:
C1-6alkil, (CH2)0-1-heteroaryl, (CH2)0-1-heterocyklil, halogen,
OR4, (CH2)0-1N(R4)2, (CH2)c-iC-N, (CH2)0-1CO2R4, (CH2)c-1NR4SO2R4 (CH2)c-1SO2N(R4)2, (CH2)c-1NR4C(O)N(R4)2, (CH2)c-1C(O)N(R4)2, (CH2)c-1NR4C(O)R4, (CH2)c-1NR4C(O)-heteroaryl, (CH2)c-1C(O)NR4n(R4)2, (CH2)c-1C(O)NR4NR4C(O)R4 i,
CF3;
przy czym heteroaryl i heterocyklil są niepodstawione lub podstawione przez jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z halogenu, grupy hydroksylowej, okso. C1-4alkilu, trifluorometylu, i C1-4alkoksylu; a każdy z atomów węgla grup metylenowych (CH2) w R3 jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną do dwóch grup niezależnie wybranych z halogenu, grupy hydroksylowej i C1-4 alkilu; lub dwa podstawniki na tej samej grupie metylenowej (CH2) wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą grupę cyklopropylową; i każdy z R4 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej: atom wodoru,
C1-8alkil, fenyl, heteroaryl, (CH2)c-1heterocyklil i,
C3-6cykloalkil;
gdzie alkil, fenyl, heteroaryl, heterocyklil i cykloalkil są niepodstawione lub podstawione przez jedną do trzech grup niezależnie wybranych z halogenu, C1-4alkilu, grupy hydroksylowej i C1-4alkoksylu; lub dwie grupy R4 razem z atomem, do którego są przyłączone, tworzą 4- do 8-członowy mono- lub bicykliczny układ pierścieni, ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, wybrany z O, S, i NC1-4alkilu; heteroaryl i heterocyklil mają znaczenie określone powyżej.
PL 210 793 B1
Przykładami korzystnych związków według niniejszego wynalazku, użytecznych jako agoniści receptora melanokortyny-4 są następujące związki:
PL 210 793 B1
PL 210 793 B1
lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
PL 210 793 B1
Wśród tych związków bardziej korzystne są związki wybrane z grupy składającej się z:
lub ich farmaceutyczne sole.
Szczególnie korzystną solą dopuszczalną farmaceutycznie tych związków jest chlorowodorek. Szczególnie korzystnym związkiem jest:
lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole. Korzystny jest również związek o wzorze:
PL 210 793 B1
lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole oraz związek o wzorze:
lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
W niniejszym opisie poniższe terminy mają wskazane znaczenia:
Wymienione powyżej grupy alkilowe obejmują grupy alkilowe o wskazanej długości i konfiguracji prostej albo rozgałęzionej. Przykładami takich grup alkilowych są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izopentyl, heksyl, izoheksyl, i podobne.
Termin „halogen” obejmuje atomy chlorowców, fluor, chlor, brom i jod.
Termin „potrzebujący tego ssak” oznacza zwłaszcza „potrzebujący tego człowiek”, którym to człowiekiem jest mężczyzna lub kobieta.
„Zaburzenia erekcji” jest to niemożliwość osiągnięcia przez ssaka płci męskiej erekcji, ejakulacji albo obu z nich. Objawy zaburzenia erekcji obejmują niezdolność do uzyskania lub utrzymania erekcji, przedwczesny wytrysk lub niezdolność do osiągnięcia orgazmu. Zwiększanie się zaburzeń erekcji jest często związane z wiekiem i jest generalnie powodowane przez chorobę fizyczną lub stanowi efekt uboczny leków.
Przez „agonistę” receptora melanokortyny rozumie się endogenną lub lekową substancję lub związek, które mogą oddziaływać z receptorem melanokortyny i inicjować odpowiedź farmakologiczną, charakterystyczną dla receptora melanokortyny. Przez „antagonistę” receptora melanokortyny rozumie się lek lub związek, które przeciwstawiają się odpowiedziom związanym z receptorem melanokortyny, normalnie indukowanym przez inny środek biologicznie czynny. Właściwości „agonistyczne” związków według niniejszego wynalazku mierzono za pomocą opisanego niżej testu funkcjonalnego. Test funkcjonalny pozwala odróżnić agonistę receptora melanokortyny od antagonisty receptora melanokortyny.
Przez „powinowactwo wiązania” rozumie się zdolność związku/leku do wiązania się do jego celu biologicznego, w tym przypadku zdolność związku o wzorze strukturalnym I do wiązania się do receptora melanokortyny. Powinowactwa wiązania dla związków według niniejszego wynalazku mierzono w teście wiązania opisanym poniżej i wyrażono jako IC50.
„Skuteczność” opisuje względną intensywność wywoływanej odpowiedzi, którą różnią się agoniści, nawet jeśli zajmują tę samą liczbę receptorów i z takim samym powinowactwem. Skuteczność jest właściwością, która umożliwia wywoływanie przez leki odpowiedzi. Właściwości związków/leków
PL 210 793 B1 można podzielić na dwie grupy, te które powodują ich wiązanie się z receptorami (powinowactwo wiązania) i te które wytwarzają bodziec (skuteczność).
Termin „skuteczność” jest stosowany do scharakteryzowania poziomu maksymalnej odpowiedzi indukowanej przez agonistów. Nie wszyscy agoniści receptora są zdolni do indukowania takich samych poziomów maksymalnych odpowiedzi. Maksymalna odpowiedź zależy od skuteczności sprzęgania receptora, to jest od kaskady wydarzeń, która, od wiązania leku do receptora, prowadzi do pożądanego efektu biologicznego.
Aktywności funkcjonalne wyrażane jako EC50 oraz „skuteczność agonistyczną” związków według niniejszego wynalazku w konkretnym stężeniu mierzono w teście funkcjonalnym opisanym poniżej.
Związki o wzorze strukturalnym I zawierają jedno lub więcej centrów asymetrycznych i mogą zatem występować jako racematy i mieszaniny racemiczne, pojedyncze enancjomery, mieszaniny diastereomeryczne i pojedyncze diastereomeiy. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie takie formy izomeryczne związków o wzorze strukturalnym I.
Niektóre z opisanych tu związków zawierają olefinowe wiązania podwójne, i jeśli nie wskazano inaczej, obejmują izomery geometryczne E i Z.
Niektóre z opisanych tu związków mogą istnieć jako tautomery keto-enolowe. Związki o wzorze strukturalnym I obejmują pojedyncze tautomery, jak również ich mieszaniny.
Związki o wzorze strukturalnym I można rozdzielić na ich pojedyncze diastereoizomery, na przykład przez frakcjonowaną krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika, na przykład metanolu lub octanu etylu lub ich mieszanin, lub przez chiralną chromatografię z zastosowaniem optycznie czynnej fazy stacjonarnej. Absolutną stereochemię można oznaczyć przez krystalografię promieni X produktów lub półproduktów krystalicznych, w razie takiej potrzeby derywatyzowanych reagentem zawierającym centrum asymetryczne o znanej konfiguracji absolutnej.
Alternatywnie, każdy ze stereoizomerów związków o wzorach ogólnych I, Ila, Ilb, Illa, i Illb można otrzymać przez syntezę stereospecyficzną, stosując optycznie czyste substraty lub reagenty o znanej konfiguracji absolutnej.
Termin „dopuszczalne farmaceutycznie sole” odnosi się do soli wytworzonych z dopuszczalnych farmaceutycznie, nietoksycznych zasad lub kwasów, w tym zasad nieorganicznych lub organicznych oraz kwasów nieorganicznych lub organicznych. Sole otrzymane z nieorganicznych zasad obejmują sole glinu, amonowe, wapnia, miedzi, żelazawe, żelazowe, litowe, magnezowe, manganowe, manganawe, potasowe, sodowe, cynkowe, i podobne. Szczególnie korzystne są sole amonowe, wapniowe, litowe, magnezowe, potasowe i sodowe. Sole otrzymane z dopuszczalnych farmaceutycznie organicznych nietoksycznych zasad obejmują sole amin pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowych, amin podstawionych, w tym naturalnie występujących podstawionych amin, cyklicznych amin, oraz zasadowych żywic jonowymiennych, jak arginina, betaina, kofeina, cholina, N,N'-di-benzyloetylenodiamina, dietyloamina, 2-dietyloaminoetanol, 2-dimetylo-aminoetanol, etanolamina, etylenodiamina, N-etylomorfolina, N-etylo-piperydyna, glukamina, glukozamina, histydyna, hydrabamina, izopropyloamina, lizyna, metyloglukamina, morfolina, piperazyna, piperydyna, żywice poliaminowe, prokaina, puryny, teobromina, trietyloamina, trimetyloamina, tripropyloamina, trometamina, i podobne.
Kiedy związek według niniejszego wynalazku jest zasadowy, sole można wytworzyć z dopuszczalnych farmaceutycznie, nietoksycznych kwasów, w tym kwasów nieorganicznych i organicznych. Takie kwasy obejmują kwasy octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, cytrynowy, etanosulfonowy, mrówkowy, fumarowy, glukonowy, glutaminowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, izetionowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy, malonowy, śluzowy, azotowy, pamoesowy, pantotenowy, fosforowy, propionowy, bursztynowy, siarkowy, winowy, p-toluenosulfonowy, trifluorooctowy, i podobne. Szczególnie korzystne są kwasy cytrynowy, fumarowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, maleinowy, fosforowy, siarkowy i winowy.
Należy rozumieć, że w niniejszym opisie każde odwołanie się do związków o wzorze I obejmuje również dopuszczalne farmaceutycznie sole, takie jak chlorowodorki.
Związki o wzorze I są agonistami receptora melanokortyny i jako takie są użyteczne w leczeniu, kontroli lub prewencji zaburzeń, schorzeń i stanów podatnych na aktywację jednego lub więcej receptorów dla melanokortyny, w tym, choć nie wyłącznie, MC-1, MC-2, MC-3, MC-4, lub MC-5. Do tych zaburzeń, schorzeń i stanów należą między innymi otyłość (przez zmniejszenie apetytu, zwiększenie przemiany metabolicznej, ograniczenie przyjmowania tłuszczu lub apetytu na węglowodany), cukrzyca (przez zwiększenie tolerancji glukozy, zmniejszenie insulinooporności), nadciśnienie, hiperlipidemia,
PL 210 793 B1 zapalenie kości i stawów, rak, choroby pęcherzyka żółciowego, bezdech nocny, depresja, lęk, czynności przymusowe, nerwice, bezsenność/zaburzenia snu, uzależnienia, ból, męskie i kobiece zaburzenia seksualne (w tym impotencja, brak libido i zaburzenia erekcji), gorączka, zapalenie, immunomodulacja, reumatoidalne zapalenie stawów, brązowienie skóry, trądzik i inne choroby skóry, neuroprotekcja oraz poprawa funkcji poznawczych i pamięci w tym leczenie choroby Alzheimera. Niektóre ze związków objętych wzorem I wykazują wysoce selektywne powinowactwo do receptora melanokortyny-4 (MC-4R), w stosunku do MC-1R, MC-2R, MC-3R i MC-5R, co czyni je szczególnie przydatnymi w prewencji i leczeniu otyłości oraz męskich i kobiecych dysfunkcji seksualnych, w tym zaburzeń erekcji.
Do „męskich dysfunkcji seksualnych” zalicza się impotencję, utratę libido i zaburzenia erekcji.
„Zaburzenia erekcji” to schorzenie dotyczące niepowodzeń związanych z uzyskaniem u ssaków płci męskiej erekcji bądź ejakulacji, lub obu.
Do objawów zaburzeń erekcji należy: niemożność osiągnięcia bądź utrzymania erekcji, brak albo przedwczesna ejakulacja lub też niemożność osiągnięcia orgazmu. Wzrost częstości występowania zaburzeń erekcji i dysfunkcji seksualnych ma kilka zasadniczych przyczyn, w tym między innymi: (1) starzenie, (2) podstawowa przyczyna fizyczna taka jak uraz, przebyta operacja, choroba naczyń obwodowych, (3) działania niepożądane leków stosowanych w leczeniu depresji i innych schorzeń OUN.
Uważa się, że „kobiece dysfunkcje seksualne” mogą być spowodowane różnorodnymi czynnikami, w tym zaburzeniami pożądania, pobudzenia seksualnego, wrażliwości seksualnej i orgazmu, związanymi z nieprawidłowościami dotyczącymi łechtaczki, pochwy, gruczołów przycewkowych i innych „czynników wyzwalających” dla funkcji seksualnych.
Zwłaszcza nieprawidłowości anatomiczne i funkcjonalne w obrębie tych miejsc, mogą osłabić zdolność do osiągania orgazmu u pacjentek z nowotworami piersi i pacjentek ginekologicznych z innymi nowotworami. Terapia kobiecych dysfunkcji seksualnych agonistami receptora MC-4 może spowodować poprawę ukrwienia, nawilżenia, odczuwania, ułatwienie osiągania orgazmu, skrócenie czasu refrakcji pomiędzy orgazmami oraz poprawę popędu i pobudzenia. W szerszym znaczeniu, do kobiecych dysfunkcji seksualnych należą również ból związany ze współżyciem, przedwczesne porody oraz zaburzenia miesiączkowania.
Związki według wynalazku mogą być podawane ssakom, a zwłaszcza człowiekowi każdą dogodną droga podania. Można na przykład wykorzystać drogę doustną, doodbytniczą, miejscową, parenteralną, do oczu, dotchawiczą czy donosową. Do postaci użytkowych należą tabletki, pastylki, zasypki, zawiesiny, roztwory, kapsułki, kremy, maści, aerozole i tym podobne. Związki objęte wzorem I podaje się korzystnie doustnie lub miejscowo.
Dawka skuteczna zastosowanego aktywnego składnika może się różnić w zależności od konkretnego zastosowanego związku, drogi podania, leczonego schorzenia i jego ciężkości. Określenia dawki może łatwo dokonać przygotowana do tego osoba.
W leczeniu otył o ś ci samej, lub też skojarzonej z cukrzycą i/lub hiperglikemią , zazwyczaj zadowalające rezultaty uzyskuje się przy podawaniu związków będących przedmiotem tego wynalazku w dziennej dawce od okoł o 0,001 miligrama do 100 miligramów na kilogram masy ciał a zwierzę cia, najlepiej w dawce pojedynczej lub podzielonej od 2 do 6 razy na dzień lub też w postaci o przedłużonym uwalnianiu. W przypadku człowieka o wadze 70 kg, całkowita dawka dzienna zawiera się ogólnie w przedziale od około 0,07 do około 3500 miligramów. Ten sposób dawkowania można dopasować w celu uzyskania optymalnego efektu terapeutycznego.
Podczas leczenia cukrzycy i/lub hiperglikemii, tak jak i innych chorób i dolegliwości, w których znajdują zastosowanie związki o wzorze I, ogólnie satysfakcjonujące rezultaty uzyskuje się, gdy związki według wynalazku podawane są w dawce dziennej od około 0,001 do 100 miligramów na kilogram masy ciała zwierzęcia, najlepiej w dawce pojedynczej lub podzielonej od 2 do 6 razy na dzień lub też w postaci o przedłużonym uwalnianiu. W przypadku człowieka o wadze 70 kg, całkowita dawka dzienna zawiera się ogólnie w przedziale od około 0,07 do około 3500 miligramów. Ten sposób dawkowania można dopasować w celu uzyskania optymalnego efektu terapeutycznego.
W leczeniu zaburzeń seksualnych związki według wynalazku podawane są w dawkach od 0,001 do 100 miligramów na kilogram masy ciała, korzystnie w pojedynczej dawce doustnej lub jako spray donosowy.
Związki o wzorze I mogą być stosowane w połączeniu z innymi lekami, które są używane w leczeniu, prewencji, hamowaniu, polepszaniu stanów lub chorób, w których przydatne są zwią zki
PL 210 793 B1 o wzorze I. Te inne leki mogą być podawane w sposób i w iloś ci zazwyczaj stosowanej, równocze ś nie lub sekwencyjnie ze związkiem objętym wzorem I. Kiedy związek o wzorze I jest stosowany równocześnie z jednym lub więcej lekami, preferuje się kompozycję farmaceutyczną zawierającą te inne leki dodane do związku o wzorze I.
Do przykładowych innych aktywnych składników, które mogą być łączone ze związkiem o wzorze I w leczeniu lub prewencji otyłości i/lub cukrzycy i podawane oddzielnie lub w tej samej kompozycji farmaceutycznej, należą między innymi:
(a) preparaty zwiększające wrażliwość na insulinę, w tym (i) agoniści PPARy tacy jak tiazolidynodiony (np. troglitazon, pioglitazon, englitazon, MCC-555, BRL49653 i tym podobne) i związki ujawnione w WO 97/27857, 97/28115, 97/28137 i 97/27847;
(ii) biguanidy takie jak metformina i fenformina;
(b) insulina lub mimetyki insuliny;
(c) pochodne sulfonylomocznika, takie jak tolbutamid i glipizyd;
(d) inhibitory α-glukozydazy (takie jak akarboza), (e) substancje obniżające poziom cholesterolu, takie jak (i) inhibitory reduktazy HMG-CoA (lowastatyna, simwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna i inne statyny), (ii) sekwestranty (żywice jonowymienne) (cholestyramina, kolestypol i pochodne dialkiloaminoalkilowe usieciowanego dekstranu), (iii) alkohol nikotynowy i kwas nikotynowy lub ich sole, (iv) agoniści proliferacyjno-aktywującego receptora α, tacy jak pochodne kwasu fenofibrynowego (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat), (v) inhibitory wchłaniania cholesterolu np. beta-sitosterol i inhibitory acylotransferazy (acylo CoA:cholesterol), np. melinamid, (vi) probukol, (vii) witamina E i, (viii) tyreomimetyki;
(f) agoniści PPARδ, jak ujawnieni w WO 97/28149;
(g) związki serotonergiczne stosowane w leczeniu otyłości, takie jak fenfluramina, deksfenfluramina, fentermina i sibutramina;
(h) agoniści receptora (e3-adrenergicznego;
(i) inhibitory lipazy trzustkowej takie jak orlistat;
(j) związki modyfikujące przyjmowanie pokarmów, takie jak antagoniści neuropeptydów Y1 i Y5, jak te ujawnione w WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 01/14376 i w opisie patentowym U.S. No. 6,191,160; antagoniści receptora hormonu koncentrującego melaninę (MCH), ujawnione w WO 01/21577 i WO 01/21169; oraz antagoniści receptora oreksyny-1.
(k) agoniści PPARa, jak opisani w WO 97/36579 przez Glaxo;
(l) antagoniści PPARy, jak opisani w WO 97/10813;
(m) inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny takie jak fluoksetyna, paroksetyna i sertralina;
(n) związki zwiększające wydzielanie hormonu wzrostu, takie jak MK-0677;
(o) ligandy receptora dla kanabinoidów, takie jak antagoniści lub odwracalni agoniści receptora kanabinoidu CB; i (p) inhibitory tyrozynowej fosfatazy białkowej-1B (PTP-IB).
Przykłady substancji stosowanych w leczeniu otyłości, które mogą być łączone ze związkiem o wzorze I, są opisane w „Patent focus on New anti-obesity agents”, Exp. Opin. Ther. Patents, 10:819-831 (2000); „Novel anti-obesity drugs”, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:1317-1326 (2000); i „Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity”, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:1677-1692 (2001). Rola neuropeptydu Y w otyłości jest dyskutowana w Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:1327-1346 (2000). Ligandy receptora dla kanabinoidów są opisane w Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:1553-1571 (2000).
Do przykładów innych aktywnych substancji, które mogą być łączone ze związkiem o wzorze I w leczeniu lub prewencji męskich lub kobiecych dysfunkcji seksualnych, w szczególności zaburzeń erekcji u mężczyzn, podawanych zarówno oddzielnie jak i w tej samej mieszaninie farmaceutycznej, należą między innymi:
PL 210 793 B1 (a) inhibitory specyficznej dla cyklicznego-GMP fosfodiesterazy typu V (PDE-V), w tym sildenafil i (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metyl-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno[2',1':6,1]pirydo[3,4-b]indol-1,4-dion (IC-351);
(b) antagoniści receptora alfa-adrenergicznego, w tym fentolamina i johimbina lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole;
(c) agoniści receptora dopaminy, tacy jak apomorfina lub jej dopuszczalne farmaceutycznie sole i, (d) donorzy tlenku azotu (NO).
Związki według wynalazku podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznych. Kompozycje takie zawierają, jako aktywny składnik, związek o wzorze I lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól i mogą zawierać również dopuszczalny pod względem farmaceutycznym nośnik lub inne składniki terapeutyczne.
Termin „dopuszczalne farmaceutycznie sole dotyczy soli wytworzonych z akceptowalnych pod względem farmaceutycznym nietoksycznych zasad lub kwasów, w tym zarówno nieorganicznych jak i organicznych.
Wśród tych kompozycji są takie, które można stosować doustnie, doodbytniczo, powierzchniowo, parenteralnie (w tym podskórnie, domięśniowo i dożylnie), do oczu, do dróg oddechowych (inhalacje do nosa lub na śluzówkę policzków), donosowo, chociaż najbardziej odpowiednia forma podania w każdym przypadku zależy zawsze od rodzaju i ciężkości leczonego schorzenia i rodzaju oraz aktywnego składnika. Mogą być one dostępne w postaci jednostki dawkowania, którą można wytworzyć na różne znane w farmacji sposoby.
W praktyce, związki o wzorze I mogą być łączone, jako aktywne składniki w jednolitą mieszaninę z nośnikiem farmaceutycznym, zgodnie z konwencjonalnymi farmaceutycznymi technikami mieszania. Nośnik może mieć różnorodną postać, w zależności od pożądanej formy dawkowania, np. doustną lub parenteralną (w tym dożylną). Przy przygotowywaniu form doustnych można wykorzystać każde ze zwykłych podłoży farmaceutycznych, takich jak np.: woda, glikol, oleje, alkohole, substancje smakowe, konserwanty, barwniki i tym podobne - w przypadku form ciekłych, takich jak np. zawiesiny, eliksiry i roztwory; lub nośniki takie jak skrobia, cukry, mikrokrystaliczna celuloza, rozcieńczalniki, środki granulujące, środki smarne, środki wiążące, środki rozsadzające i tym podobne w przypadku stałych form doustnych, takich jak np. proszki, miękkie i twarde kapsułki czy tabletki, przy czym preferuje się stałe postacie doustne nad płynnymi.
Ze względu na łatwość podania, tabletki i kapsułki stanowią najatrakcyjniejszą formę postaci doustnej, przy których stosuje się oczywiście stałe postacie nośników farmaceutycznych!. W razie potrzeby, tabletki mogą być powlekane z użyciem standardowych technik wodnych lub bezwodnych. Takie kompozycje i preparaty powinny zawierać przynajmniej 0,1 procenta aktywnego związku. Zawartość aktywnego związku w tych kompozycjach może oczywiście być różna i stanowić od 2 do 60 procent wagowych jednostki. Ilość aktywnego związku w takiej przydatnej terapeutycznie kompozycji powinna być tak, aby uzyskać dawkę skuteczną. Aktywne związki mogą być podawane również donosowo, np.: w formie kropli lub spray'u.
Tabletki, pigułki, kapsułki i tym podobne mogą również zawierać środki wiążące, takie jak guma tragakanta, guma akacjowa, skrobia kukurydziana lub żelatyna; wypełniacze, jak fosforan wapnia, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy, środki smarne, takie jak stearynian magnezu; i środki słodzące, takie jak sacharoza, laktoza lub sacharyna. Kiedy dawka jednostkowa zawarta jest w kapsułce, może zawierać oprócz powyższych składników, ciekły nośnik, taki jak np.; olej.
Jako substancje powlekające czy też modyfikujące postać fizyczną mogą być wykorzystane różnorodne inne materiały. Przykładowo: tabletki mogą być powlekane szelakiem, cukrem lub jednym i drugim. Do syropu lub eliksiru zawierającego aktywny składnik może być dodana sacharoza - jako środek słodzący, metylo- i propyloparabeny - jako konserwanty, barwniki i aromaty, takie jak wiśniowy czy pomarańczowy.
Związki o wzorze I mogą być również podawane parenteralnie. Roztwory lub zawiesiny tych aktywnych związków mogą być przygotowane w wodzie z surfaktantem takim jak hydroksylopropyloceluloza. Można również zastosować glicerol, ciekłe glikole polietylenowe i ich mieszaniny z olejami. Jeżeli preparaty mają być przechowywane i stosowane w zwykłych warunkach, zawierają dodatek konserwantu, który zapobiega wzrostowi mikroorganizmów.
Do postaci farmaceutycznych stosowanych do iniekcji należą sterylne roztwory lub zawiesiny wodne i sterylne proszki, służące do przygotowania sterylnych roztworów lub zawiesin ex tempore.
PL 210 793 B1
We wszystkich przypadkach, postać musi być sterylna i musi płynna w stopniu umożliwiającym podanie związku przez strzykawkę. Musi być ona trwały w warunkach produkcji i przechowywania, a także chroniona przed zakażeniem mikroorganizmami, takimi jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub medium zawieszające, zawierające np. wodę, etanol, poliol (np.: glicerol, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy), ich odpowiednie mieszaniny i oleje roślinne.
Związki o wzorze strukturalnym I według niniejszego wynalazku można wytworzyć zgodnie z procedurami z poniższych schematów i przykładów, stosując odpowiednie substancje, jak dalej zilustrowano szczegółowo w poniższych szczegółowych przykładach. Ponadto, stosując procedury opisane szczegółowo w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 99/64002 (16 grudnia 1999) i WO 00/74679 (14 grudnia 2000), w połączeniu z ujawnieniem zawartym w niniejszym zgłoszeniu, fachowiec może z łatwością wytworzyć inne zastrzegane tu związki według niniejszego wynalazku. Związki zilustrowane w tych przykładach nie powinny być jednak interpretowane jako stanowiące jedyny rodzaj objęty wynalazkiem. Przykłady dalej ilustrują szczegóły wytwarzania związków według niniejszego wynalazku. Dla fachowców w tej dziedzinie będzie łatwe do zrozumienia, że do wytworzenia tych związków można wykorzystać znane odmiany warunków i sposobów przedstawionych w poniższych procedurach preparatywnych. Związki według wynalazku generalnie wyodrębnia się w formie ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, takich jak te opisane powyżej. Wolne zasady aminowe odpowiadające wydzielonym solom można tworzyć przez zobojętnienie odpowiednią zasadą, taką jak wodny roztwór wodorowęglanu sodu, węglanu sodu, wodorotlenku sodu i wodorotlenku potasu, i ekstrakcję uwolnionej zasady aminowej do rozpuszczalnika organicznego, po czym odparowanie. Wolną zasadę aminową wydzieloną w taki sposób można dalej przekształcić w inną dopuszczalną farmaceutycznie sól przez rozpuszczenie w rozpuszczalniku organicznym, i następnie odparowanie, strącenie lub krystalizację. Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza, jeśli nie wskazano inaczej. Widmo mas (MS) mierzono za pomocą spektroskopii mas z jonizacją strumieniem elektronów.
Określenie „standardowe warunki reakcji sprzęgania peptydów” oznacza sprzęganie kwasu karboksylowego z aminą przy zastosowaniu czynnika aktywującego kwas, takiego jak EDC, DCC i BOP w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w obecności katalizatora takiego jak HOBT. Dobrze udokumentowane jest stosowanie grup zabezpieczających dla grup funkcyjnych aminowej i kwasowej karboksylowej w celu ułatwienia żądanej reakcji i zminimalizowania reakcji niepożądanych. Warunki wymagane do usunięcia grup zabezpieczających można znaleźć w standardowych podręcznikach, takich jak Greene, T, and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991. CBZ i BOC są grupami zabezpieczającymi typowo stosowanymi w syntezie organicznej, a warunki ich usuwania są znane fachowcom. Na przykład, CBZ można usunąć przez uwodornianie katalityczne w obecności katalizatora na bazie metalu szlachetnego lub jego tlenku, takiego jak pallad na węglu aktywnym w rozpuszczalniku protonowym, takim jak metanol lub etanol. W przypadkach, kiedy uwodornianie katalityczne jest przeciwwskazane ze względu na obecność innych potencjalnie reaktywnych grup funkcyjnych, usunięcie grup CBZ można także przeprowadzić przez działanie roztworem bromowodoru w kwasie octowym lub przez działanie mieszaniną TFA i sulfidu dimetylowego. Usunięcie grup zabezpieczających BOC przeprowadza się mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, kwas chlorowodorowy, lub gazowy chlorowodór, w rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, metanol lub octan etylu.
Skróty stosowane w opisie wytwarzania związków według niniejszego wynalazku:
BOC (boc) t-butyloksykarbonyl
BOP heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetylo-amino)fosfoniowy
Bu butyl
obl. obliczono
CBZ (Cbz) benzyloksykarbonyl
c-hex cykloheksyl
c-pen cyklopentyl
c-pro cyklopropyl
DEAD azodikarboksylan dietylu
DIEA diizopropyloetyloamina
DMAP 4-dimetyloaminopirydyna
DMF N,N-dimetyloformamid
PL 210 793 B1
EDC równ.
ES-MS
Et
EtOAc
HATU
HOAt
HOBt
HPLC
LDA
MC-xR
Me
MF
MS
Ms
OTf
Ph
Phe
Pr
PyBrop
TFA
THF
TLC
1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid HCl równoważnik(i) spektroskopia mas z jonizacją strumieniem elektronów etyl octan etylu heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy
1-hydroksy-7-azabenzotriazol hydrat 1-hydroksybenzotriazolu wysokosprawna chromatografia cieczowa diizopropyloamidek litowy receptor melanokortyny (x oznacza liczbę) metyl wzór cząsteczkowy widmo mas metanosulfonyl trifluorometanosulfonyl fenyl fenyloalanina propyl heksafluorofosforan bromo-tris-pirolidynofosfoniowy kwas trifluorooctowy tetrahydrofuran chromatografia cienkowarstwowa
Schematy reakcji A i F-L ilustrują sposoby zastosowane do syntezy związków według niniejszego wynalazku o wzorze strukturalnym I. Jeśli nie wskazano inaczej, wszystkie podstawniki są takie jak zdefiniowano powyżej.
Schemat reakcji A ilustruje kluczowy etap syntezy nowych związków o wzorze strukturalnym I według niniejszego wynalazku. Jak pokazano na schemacie reakcji A, reakcja 4-podstawionej piperydyny lub 4-podstawionej tetrahydropirydyny typu 1 z pochodną kwasu karboksylowego o wzorze 2 daje tytułowy związek o wzorze strukturalnym I. Reakcję sprzęgania wiązania amidowego zilustrowaną na schemacie reakcji A prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid (DMF), chlorek metylenu lub podobne i może być prowadzona z różnymi reagentami odpowiednimi do reakcji sprzęgania amidów, jak heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy (HATU), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) lub heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy-tripirolidynofosfoniowy (PyBOP).
Korzystne warunki dla reakcji sprzęgania wiązania amidowego przedstawionej na schemacie reakcji A są znane specjalistom w dziedzinie syntezy organicznej. Takie modyfikacje mogą obejmować, nieograniczająco, stosowanie reagentów zasadowych, takich trietyloamina (TEA) lub N-metylomorfolina (NMM), lub dodatków takich jak 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAt) lub 1-hydroksybenzotriazol (HOBt). Alternatywnie, na 4-podstawione piperydyny lub 4-podstawione tetrahydropirydyny o wzorze 1 można działać aktywnym estrem lub chlorkiem kwasowym otrzymanym z kwasu karboksylowego 2, co również pozwala otrzymać związki o wzorze strukturalnym I. Sprzęganie wiązania amidowego pokazane na schemacie reakcji A zwykle prowadzi się w temperaturach między 0°C a temperaturą pokojową, niekiedy w podwyższonych temperaturach, a reakcję sprzęgania typowo prowadzi się przez czas od 1 do 24 godzin.
Kiedy związek 1 jest 4-podstawioną tetrahydropirydyną, produkt reakcji sprzęgania amidowego można zredukować, otrzymując odpowiadającą pochodną piperydyny(I), przez uwodornianie w rozpuszczalniku, takim jak etanol, octan etylu, kwas octowy lub ich mieszaniny, stosując katalizator na bazie metalu szlachetnego, taki jak tlenek platyny(IV), pallad na węglu lub wodorotlenek palladu.
PL 210 793 B1
Schematy reakcji F-I ilustrują metody syntezy kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 2, które są stosowane w reakcji sprzęgania wiązania amidowego przedstawionej na schemacie reakcji A. Schematy reakcji J-L ilustrują dodatkowe metody syntezy 4-podstawionych piperydyn o wzorze ogólnym 1, które są stosowane w tym samym etapie.
Schemat reakcji F ilustruje strategię syntezy związków o wzorze ogólnym 2 kiedy wartości r i s są wybrane tak, że uzyskany heterocykl stanowi pochodną kwasu 3-arylo-4-pirolidynokarboksylowego (29).
Korzystna metoda syntezy związków o wzorze ogólnym 29 obejmuje reakcję cykloaddycji [3+2] ylidu azometinowego prekursora ylidu azometinowego o wzorze ogólnym 25 i podstawionego estru kwasu cynamonowego 24. Reakcja cykloaddycji azometinowej związków 24 i 25 daje 3,4-dipodstawioną pirolidynę 26, a zależność stereochemiczna podstawników na nowoutworzonym pierścieniu pirolidynowym jest determinowana przez stereochemię podwójnego wiązania w estrze kwasu cynamonowego 24. Tak więc, jak pokazano, trans 24 daje trans 3,4-dipodstawioną pirolidynę o wzorze 26. Odpowiadający ester kwasu cis cynamonowego daje cis 3,4-dipodstawioną pirolidynę o wzorze ogólnym 26. Cis lub trans estry kwasu 3-arylopirolidyno-4-karboksylowego o wzorze ogólnym 26 można rozdzielić na czyste enancjomeiycznie związki, stosując metodę taką jak rozdział przez krystalizację diastereoizomerycznych soli wytworzonych z kwasów 26 i chiralnego kwasu karboksylowego lub bezpośrednio, przez zastosowanie ciekłej chromatografii kolumnowej z chiralną fazą stacjonarną.
Schemat reakcji F ilustruje przypadek, kiedy ester kwasu trans cynamonowego 24 przekształca się w trans 3,4-dipodstawioną pirolidynę 26, a jej późniejszy rozdział daje enancjomerycznie estry trans pirolidynowe 27 i 28. Na koniec, estry o wzorze ogólnym 26 (lub ich czyste enancjomery 27 i 28) hydrolizuje się do odpowiadających chlorowodorków aminokwasów o wzorze ogólnym 29, jak pokazano na dole schematu reakcji F.
Aminokwasy o wzorze ogólnym 29 są zwitterjonowe. Zatem w niektórych przypadkach trudne jest uzyskanie dostatecznego rozdziału i oczyszczenia tych związków z wodnych mieszanin poreakcyjnych lub po obróbce. W tych przypadkach korzystne jest przeprowadzenie hydrolizy za pomocą reagenta takiego jak trimetylosilanolan potasu w eterze dietylowym. W tych warunkach wytwarza się sól potasową kwasu karboksylowego, która daje łatwy do wydzielania precypitat z eteru. Następnie uzyskaną sól przekształca się w odpowiadający chlorowodorek aminokwasu przez działanie nadmiarem chlorowodoru w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu. Alternatywnie, estry takie jak 26 można przekształcić bezpośrednio w chlorowodorek aminokwasu 29 przez hydrolizę w warunkach kwasowych. Hydrolizę estru 26 osiąga się przez przedłużoną reakcję ze stężonym kwasem chlorowodorowym w podwyższonej temperaturze. Na przykład, reakcję tę można prowadzić w 8M kwasie chlorowodorowym w temperaturze wrzenia do następnego dnia. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i odparowuje pod próżnią, otrzymując chlorowodorek aminokwasu 29. Chlorowodorki aminokwasów o wzorze ogólnym 29 odpowiadają chlorowodorkom aminokwasów o wzorze ogólnym 2, w którym r i s mają wartość 1, i mogą być zastosowane bezpośrednio w etapie sprzęgania wiązania
PL 210 793 B1 amidowego, zilustrowanym na schemacie reakcji A, dając związki według niniejszego wynalazku o wzorze strukturalnym I.
Inna korzystna metoda syntezy enancjomerycznie czystych pochodnych kwasu 3-arylopirolidyno-4-karboksylowego jest przedstawiona na schemacie reakcji G. W tej metodzie syntezy, podstawiony kwas cynamonowy o wzorze ogólnym 29 najpierw derywatyzuje się chiralnym środkiem pomocniczym, takim jak (S)-(-)-4-benzylo-2-oksazolidynon (30). Acylowanie chiralnego środka pomocniczego 30 kwasami cynamonowym o wzorze 29 przeprowadza się, aktywując najpierw kwas i otrzymując mieszany bezwodnik. Typowo, kwasy o wzorze ogólnym 29 poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym, takim jak chlorek piwaloilu w obecności zasady, takiej jak trietyloamina w odpowiednim rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak THF. Pośredni bezwodnik cynamoilo-piwaloilowy przekształca się w produkt 31 przez reakcję z oksazolidynonem 30 w obecności chlorku litu, zasady aminowej takiej jak trietyloamina i w rozpuszczalniku takim jak THF, prowadząc reakcję w temperaturach między -20°C a temperaturą pokojową przez okres 1-24 godzin. Alternatywnie, oksazolidynon można deprotonować silną zasadą, taką jak n-butylolit w THF w niskich temperaturach, takich jak -78°C i następnie poddawać reakcji z mieszanym bezwodnikiem otrzymanym z kwasu 29 i chlorku kwasowego, jak chlorek piwaloilu, jak pokazano powyżej. Cynamylooksazolidynon o wzorze ogólnym 31, wytworzony którąś z tych metod, poddaje się następnie reakcji z prekursorem ylidu azometinowego 25 w sposób podobny do opisanego dla schematu reakcji F, a produktami reakcji są podstawione pirolidyny o wzorach ogólnych 33 i 34, jak pokazano. Produkty 33 i 34 są swoimi wzajemnymi diastereoizomerami i mogą być zatem rozdzielone za pomocą standardowych metod, takich jak rekrystalizacja lub za pomocą chromatografii cieczowej na nośniku stałym, takim jak żel krzemionkowy.
PL 210 793 B1
Tak jak omówiono powyżej, jeśli w pierwszym etapie schematu reakcji G zastosuje się izomer trans kwasu cynamonowego o wzorze ogólnym 29, to wytwarza się izomer trans podstawionego cynamylooksazolidynonu 31.
Jeśli taki trans cynamylooksazolidynon poddaje się następnie cykloaddycji azometinowej z prekursorem ylidu azometinowego o wzorze 25, produkty są diastereoizomerycznymi trans dipodstawionymi pirolidynami pokrewnymi 33 i 34.
Reakcje cykloaddycji ylidu azometinowego pokazane na schematach reakcji F i G generalnie prowadzi się z dostępnym w handlu prekursorem ylidu azometinowego N-(metoksymetylo)-W-(trimetylosililometylo)benzyloaminą (25, R1 = -CH2Ph). Ponieważ podstawnik R1 w związkach tytułowych o wzorze strukturalnym I jest grupą inną niż benzyl, należy zastąpić grupę benzylową z podstawionego związku pirolidynowego i zastąpić ją łatwą do usunięcia grupą zabezpieczającą, taką jak grupa N-BOC.
Schemat reakcji H ilustruje ten sposób z uogólnioną 3,4-dipodstawioną pirolidyną o wzorze 32. Korzystna metoda usuwania grupy W-benzylowej ze związków o wzorze ogólnym 32 będzie zależeć od rodzaju podstawników R3. Jeśli podstawniki te nie są wrażliwe na warunki uwodorniania, to grupę W-benzylową można usunąć przez wodorolizę, stosując pallad na węglu jako katalizator w rozpuszczalniku takim jak etanol i w obecności gazowego wodoru lub donora wodoru, takiego jak kwas mrówkowy. Gdy jednym z podstawników R3 jest halogen lub inny podstawnik zdefiniowany powyżej, który jest reaktywny w warunkach uwodorniania, związek o wzorze ogólnym 32 poddaje się reakcji z chloromrówczanem 1-chloroetylu w obojętnym rozpuszczalniku takim jak toluen, w temperaturach między temperaturą pokojową a 110°C (Olafson, R. A. et al. J. Org. Chem. 1984, 49, 2081). Następnie toluen
PL 210 793 B1 usuwa się i pozostałość ogrzewa w metanolu przez okres 15-6c minut, a produktem jest debenzylowana pirolidyna o wzorze ogólnym 35. Uzyskaną pirolidynę 35 następnie zabezpiecza się jako jej karbaminian fe/f-butylu 36, stosując bezwodnik BOC w obecności zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika. Można to na przykład przeprowadzić w dwufazowej mieszaninie chloroformu i wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, jak pokazano na schemacie reakcji H.
Oksazolidynonowy chiralny środek pomocniczy następnie hydrolizuje się z pirolidyną o wzorze ogólnym 36, jak pokazano na dole schematu reakcji H. Reakcję hydrolizy przeprowadza się stosując wodoronadtlenek litu wytworzony in siTu z wodorotlenku litu i 3c% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Reakcję typowo prowadzi się w układzie rozpuszczalnikowym takim jak wodny THF, w temperaturach między c°C a temperaturą pokojową przez okres 1-6 godzin. Uzyskane kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 37 odpowiadają kwasom karboksylowym o wzorze ogólnym 2, w którym r i s mają wartość 1. Stosując metodologię przedstawioną na schemacie reakcji A, związki o wzorze ogólnym 37 można następnie przekształcić w związki według niniejszego wynalazku o wzorze strukturalnym I.
Niekiedy może być korzystne wprowadzenie podstawnika R1 do podstawionej pirolidyny o wzorze ogólnym 37 na wcześniejszym etapie syntezy, na przykład kiedy pożądane jest, aby grupą R1 była grupa Te/T-butylowa. W takim przypadku, możliwe jest zastosowanie w reakcjach kloaddycji zilustrowanych na schematach reakcji F i G prekursora ylidu azometinowego (25) posiadającego pożądany podstawnik R1. Schemat reakcji I ilustruje wytwarzanie prekursorów azometinowych o wzorze 25 z amin o wzorze ogólnym 18. Reakcja aminy o wzorze 18 z chlorometylotrimetylosilanem w wysokiej temperaturze i pod nieobecność rozpuszczalników daje N-trimetylosililometylopodstawioną aminę o wzorze ogólnym 38. Późniejsza reakcja związku 38 z wodnym roztworem formaldehydu w obecności metanolu i zasady takiej jak węglan potasu daje następnie uogólniony prekursor 25, który można zastosować w reakcjach cykloaddycji omawianych powyżej.
Schemat I
MegSi x^zCI 37% wodny roztwór R1 formaldehydu R1
ogrzewanie MeaSi\ 3 H K2CO3l MeOH MeaSis^N^OMe
23 25
PL 210 793 B1
Schematy reakcji J-L ilustrują dodatkowe metody syntezy 4-podstawionych piperydyn o wzorze ogólnym 1, które są stosowane w etapie sprzęgania wiązania amidowego, zilustrowanym na schemacie reakcji A.
Jak pokazano na schemacie reakcji J, działając na triflat enolu 39 (wytworzony jak opisano w: Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C-G. Heterocycles 1996, 43, 2131-2138) reagentem bis(pinakolano)diborowym w obecności odpowiedniego katalizatora na bazie palladu(ll), takiego jak 1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropallad(ll) (Pd(dppf)Cl2) i octanu potasu w polarnym, obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak metylosulfotlenek w temperaturze około 80°C w atmosferze obojętnej przez okres około 6-24 godzin, otrzymano związek winylodioksaborolanowy 40. Borolan 40 można dalej poddać reakcji z halogenkiem arylowym, takim jak 41 w obecności katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) (Pd(Ph3)4) i fosforanu potasu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak W,W-dimetyloformamid, otrzymując sprzężony produkt 4-arylotetrahydropirydynowy 42. Tert-butyloksykarbonylową grupę zabezpieczającą można usunąć za pomocą dowolnej ze znanych metod, takich jak działanie kwasem protonowym, takim jak chlorowodór, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu lub kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu, otrzymując aminę 43. Alternatywnie, niekiedy pożądane jest zredukowanie wiązania podwójnego w syntetycznym półprodukcie 42. Można to przeprowadzić przez działanie wodorem pod ciśnieniem atmosferycznym lub podwyższonym i katalizatorem na bazie metalu szlachetnego na węglu, takim jak tlenek palladu(0) lub platyny(IV) w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol, octan etylu, kwas octowy lub ich mieszaniny, otrzymując 4-arylopiperydynę 44. Usunięcie iert-butyloksykarbonylowej grupy zabezpieczającej tak jak opisano powyżej, daje aminę 45. Oba półprodukty aminowe, 43 i 45, można zastosować jako partnerów sprzęgania na schemacie reakcji A.
EtOAc
Hz, PtOz/C kat.
EtOH, AcOH
Schemat J
BOC
Pd(dppf)CI2.CH2CI2 kat
KOAe. DMSO οπ
BOC 'Tr
Br lubi
Pd(PPh3)4 kat.
KjPO4l DMF
PL 210 793 B1
Jak pokazano na schemacie reakcji K, grupy arylowe zawierające podstawniki z kwasowymi atomami wodoru (np. 46 i 48) można zmodyfikować przez alkilowanie według znanych protokołów. Przykładowo, przez działanie na estry 46 lub 48 silną zasadą, taką jak diizopropyloamidek litowy w niskiej temperaturze w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tert-trahydrofuran, można wytworzyć pośredni enolan, który można poddać reakcji w drugim etapie z dowolnym środkiem alkilującym (B-LG), takim jak jodometan, jodoetan, 1,2-dibromoetan lub podobne, otrzymując odpowiadający produkt alkilowany. Poza grupami estrowymi, za pomocą podobnych procedur można alkilować pokrewne amidy i grupy funkcyjne, które sprzyjają tworzeniu stabilnego anionu.
Półprodukty estrowe, takie jak 47 i 49, można dalej modyfikować przez konwersję do odpowiadających kwasów karboksylowych i sprzęgać z aminami, tworząc amidy, tak jak opisano na schemacie reakcji L. Konwersję estrów metylowych 47 i 49 do kwasu karboksylowego można przeprowadzić przez dealkilowanie, stosując trimetylosilanolan potasu w temperaturze pokojowej w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, przez okres od około jednej do około 24 godzin, otrzymując, po zakwaszeniu, odpowiadające kwasy karboksylowe. W niektórych przypadkach, do przeprowadzenia tej samej transformacji można zastosować hydrolizę katalizowaną zasadowo, znaną fachowcom. Kwasy te można poddawać dalszej reakcji tworzenia amidów przez działanie pierwszorzędową lub drugorzędową aminą przy zastosowaniu różnych protokołów sprzęgania amidów, takich jak opisane na schemacie A, otrzymując półprodukty 50 i 51.
PL 210 793 B1
1
Schemat reakcji M ilustruje ogólne metody wprowadzania podstawnika R1 po zestawieniu związku o wzorze strukturalnym I (w którym R1 = BOC) tak jak opisano na schemacie reakcji A. Zabezpieczony grupą N-BOC związek o wzorze strukturalnym I najpierw odbezpiecza się w warunkach kwasowych, na przykład przez działanie chlorowodorem w octanie etylu lub stosując kwas trifluorooctowy w dichlorometanie. Uzyskany związek heterocykliczny o wzorze strukturalnym I (R1 = H) można następnie poddać jednej z kilku strategii alkilowania, znanych w chemii organicznej. Na przykład, związki (I) (R1 = H) można zastosować do reakcji aminowania redukcyjnego z odpowiednim, zawierającym grupę karbonylową, partnerem (52). Redukcyjne aminowanie przeprowadza się przez najpierw utworzenie iminy między aminą o wzorze 1 (R1 = H) a aldehydem lub ketonem o wzorze 52. Następnie na pośrednią iminę działa się środkiem redukującym zdolnym do redukcji wiązań podwójnych węgielazot, takim jak cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu, wytwarzając alkilowany produkt o wzorze strukturalnym I. Alternatywnie, związek heterocykliczny o wzorze strukturalnym I (R1 = H) można alkilować bezpośrednio, stosując środek alkilujący taki jak 53, w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak DMF. W tej reakcji, podstawnikiem Z związku 53 jest dobra grupa opuszczająca, taka jak halogenek, mesylan lub triflat, a produktem jest związek o wzorze struktural1 nym I, posiadającym podstawnik R1.
PL 210 793 B1
Poniższe przykłady zamieszczono w celu zilustrowania wynalazku. Półprodukt 1-7 wytworzono tak jak opisano w schemacie N postępując według procedury generalnej opisanej w schemacie F.
PL 210 793 B1
Etap A: Wytwarzanie N-tert-butylo-N-(trimetylosililometylo)aminy (N-1)
Mieszaninę fe/Y-butylaminy (18,0 ml, 171 mmoli) i (chlorometylo)-trimetylosilanu (7,00 g,
57,1 mmoli) ogrzewano w cienkościennej rurce szklanej w temperaturze 200°C przez noc. Po ochłodzeniu do temperaturv pokojowej, mieszaninę reakcvjną wvlano do 1N NaOH i ekstrahowano trzv razv eterem dietvlowvm. Połączone ekstraktv organiczne przemvto solanką, wvsuszono (MgSO4), i odparowano substancje lotne pod próżnią. Po destvlacji (ciśnienie atmosfervczne; ~135°C) pozostałej cieczv otrzvmano związek tvtułowv jako bezbarwną ciecz (7,67 g).
Etap B: Wytwarzanie-W-tert-butYlo-WhmetoksymetYlolWhtnmetYlo-sililometYloamin.yJN-Z) W-fe/Y-Butylo-W-flrimetylosililometylo^minę (N-1) (8,47 g, 53,1 mmoli) dodano kroplami, w ciągu około 30 minut, przez wkraplacz z wyrównywaniem ciśnienia, do mieszanego wodnego roztworu formaldehvdu (5,98 ml 37% roztworu wodnego, 79,7 mmoli) w temperaturze 0°C (chłodzenie lodem). Po 45 minutach, dodano metanol (6,45 ml, 159,3 mmoli) i uzyskany roztwór nasycono węglanem potasu. Mieszano energicznie przez około 5 h, po czym usunięto fazę wodną. Fazę organiczną nasycono węglanem potasu i mieszano do następnego dnia. Mieszaninę organiczną wylano do wody i ekstrahowano trzy razy eterem dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano substancje lotne pod próżnią. Po destylacji (wysoka próżnia; ~70°C) pozostałej cieczy otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej cieczy (3,50 g).
PL 210 793 B1
Etap C: Wytwarzanie (3R4S)-1-ferf-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyno-3-karboksylanu metylu i (3S,4R)-1-fe/Y-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyno-3-karboksylanu metylu (N-3)
Kwas trifluorooctowy (116 gl, 1,51 mmoli) dodano w temperaturze pokojowej do roztworu produktu z etapu B (3,07 g, 15,1 mmoli) i (2E)-3-(2,4-difluorofenylo)prop-2-enianu metylu (2,99 g, 15,1 mmoli) w chlorku metylenu (60 ml). Po 18 h, mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano trzy razy chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości przez średniociśnieniową chromatografię cieczową w normalnym układzie faz na silikażelu (elucja gradientem 0-9% metanol (zawierający 10% v/v wodorotlenku amonu/chlorek metylenu jako eluent) otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej cieczy (3,50 g, 78%). Racemiczny związek tytułowy rozdzielono na jego składniki enancjomeryczne, stosując preparatywną chiralną wysokociśnieniową chromatografię cieczową na fazie CHIRALPAK AD (5% izopropanol/heptany jako eluent), otrzymując w kolejności elucji: enancjomer (3S,4R)-1-te/t-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyno-3-karboksylanu metylu (1,37 g) w postaci bezbarwnego oleju, po czym enancjomer (3R,4S)-1-te/t-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyno-3-karboksylanu metylu (1,18 g) w postaci bezbarwnego oleju.
Etap D: Wytwarzanie chlorowodorku kwasu (3S,4R)-1-fe/f-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyno-3-karboksylowego (1-7)
Mieszaninę enancjomeru (3S,4R)-1-te/t-butylo-4-(2,4-difluoro-fenylo)pirolidyno-3-karboksylanu metylu z etapu C (1,37 g, 4,61 mmoli) i trimetylosilanolanu potasu (0,68 g, 5,30 mmoli) w eterze dietylowym (23 ml) mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Następnie dodano nasycony roztwór chlorowodoru w octanie etylu, substancje lotne odparowano i pozostały osad stosowano bez dalszego oczyszczania w dalszych przykładach opisanych szczegółowo poniżej.
Schemat I
Cl
1-6
PL 210 793 B1
PL 210 793 B1
P r z y k ł a d 1
2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert-Butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}piperydyn-4-ylo)-5-chlorofenylo]-W-metyloacetamid (1-11)
Etap A: Wytwarzanie (2-bromo-5-chlorofenylo)octanu metylu (1-2)
Roztwór kwasu (2-bromo-5-chlorofenylo)octowego (1-1) (15,0 g, 60,1 mmoli) i stężonego kwasu siarkowego (0,150 ml, 36N roztwór) w metanolu (120 ml) ogrzewano we wrzeniu przez około 15 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość podzielono między chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną reekstrahowano dwa razy chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano substancje lotne. Pozostałą bezbarwną ciecz (15,9 g) stosowano bez dalszego oczyszczania w poniższym etapie C.
Etap B: Wytwarzanie 4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-3,6-dihydropirydyno-1 (2H)-karboksylanu tert-butylu (1-4)
Energicznie mieszaną zawiesinę 4-{[(trifluorometylo)sulfonyl]oksy}-3,6-dihydropirydyno-1(2H)karboksylanu tert-butylu (1-3) (1,00 g, 3,02 mmoli; wytworzony jak opisano w Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C-G. Heterocycles 1996, 43, 2131-2138), bis(pinakolano)diboru (0,844 g, 3,32 mmoli), octanu potasu (0,889 g, 9,06 mmoli) i [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropalladu(ll) (0,123 g kompleksu 1:1 z chlorkiem metylenu, 0,151 mmoli) w metylosulfotlenku (20 ml) odgazowano w trzech cyklach próżnia/wpuszczenie azotu i następnie ogrzewano w temperaturze 80°C przez około 15h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit® przemywając obficie octanem etylu. Przesącz wylano do mieszaniny woda/solanka (1:1) i oddzielono fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahowano trzy razy octanem etylu i połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię flash na silikażelu (gradient elucji; 0%-25% octan etylu/heksany jako eluent) otrzymano związek 1-4 w postaci białego ciała stałego (0,660 g).
Etap C: Wytwarzanie 4-[4-chloro-2-(2-metoksy-2-oksoetylo)fenylo]-3,6-dihydropirydyno-1(2H)-karboksylanu tert-butylu (1-5)
Energicznie mieszaną mieszaninę 4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-3,6-dihydropirydyno-1 (2H)-karboksylanu tert-butylu (1-4) (1,40 g, 4,53 mmoli), (2-bromo-5-chlorofenylo)octanu metylu (1-2) (1,31 g, 4,98 mmoli), trójzasadowego fosforanu potasu (2,85 g, 13,6 mmoli) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (0,262 g, 0,227 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (22 ml) odgazowano w trzech cyklach próżnia/wpuszczenie azotu i następnie ogrzewano w temperaturze 100°C przez około 18h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię flash na silikażelu (gradient elucji; 0%-25% octan etylu/heksany jako eluent) otrzymano 1-5 (0,967 g) w postaci bezbarwnego oleju.
Etap D: Wytwarzanie chlorowodorku [5-chloro-2-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)fenylo]octanu metylu (1-6)
Nasycony roztwór chlorowodoru w octanie etylu (6 ml) dodano w temperaturze 0°C do roztworu 4-[4-chloro-2-(2-metoksy-2-oksoetylo)fenylo]-3,6-dihydropirydyno-1(2H)-karboksylanu tert-butylu (1-5) (0,950 g, 2,60 mmoli) w chlorku metylenu (6 ml). Po 1 h, substancje lotne usunięto pod próżnią, i surową pozostałość rozcierano dwukrotnie z suchym eterem dietylowym, otrzymując związek 1-6 (0,690 g) w postaci kłaczkowatego, jasnożółtego osadu (m/z (ES) 266 (MH+).
Etap E: Wytwarzanie [2-(1 -{[(3S,4ff)-1-tert-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-5-chlorofenylo]octanu metylu (1-8)
W,W-diizopropyloetyloaminę (1,36 ml, 7,80 mmoli) dodano w temperaturze pokojowej do mieszanej zawiesiny kwasu (3S,4R)-1-tert-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyno-3-karboksylowego (1-7) (0,831 g, 2,60 mmoli), chlorowodorku [5-chloro-2-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)fenylo]octanu metylu (1-6) (0,690 g, 2,60 mmoli), heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (1,19 g, 3,12 mmoli) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (0,425 g, 3,12 mmoli) w W,W-dimetyloformamidzie (5,2 ml). Po około 18 h, mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię flash na silikażelu (elucja gradientem; 0%-15% metanol (zawierający 10% v/v
PL 210 793 B1 wodorotlenek amonu)/chlorek metylenu jako eluent) otrzymano związek 1-8 w postaci jasnożółtego oleju (m/z (ES) 531 (MH+).
Etap F: Wytwarzanie [2-(1 -{[(3S,4ff)-1-terf-butylo-4-(2,4-difluoro-fenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}piperydyn-4-ylo)-5-chlorofenylo]octanu metylu (1-9)
Mieszaninę [2-(1-{[(3S,4R)-1-terf-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-5-chlorofenylooctanu metylu (1-8) (2,60 mmoli) i tlenku platyny (IV) (0,300 g) w mieszaninie etanol/lodowaty kwas octowy (1:1, 20 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez około 15 h. Uzyskaną mieszaninę przesączono przez krótką kolumnę celitu®, przemywając obficie etanolem. Przesącz odparowano, a pozostałość podzielono między chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, solanką, wysuszono (Na2SO4), i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię flash na silikażelu (elucja gradientem; 0%-15% metanol (zawierający 10% v/v wodorotlenku amonu)/chlorek metylenu jako eluent) otrzymano związek 1-9 (1,25 g) w postaci bezbarwnej pianki (m/z (ES) 533 (MH+).
Etap G: Wytwarzanie kwasu [2-(1 -{[(3S,4fi)-1 -terf-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}pipervdvn-4-vlo)-5-chlorofenylo]octowego (1-10)
Do mieszanego roztworu [2-(1-{[(3S,4R)-1-tert-butylo-4-(2,4-difluoro-fenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}piperydyn-4-ylo)-5-chlorofenylo]octanu metylu (1-9) (1,25 g, 2,35 mmoli) w tetrahydrofuranie (24 ml) dodano w temperaturze pokojowej trimetylosilanolan potasu (0,900 g, 7,05 mmoli). Po około 15 h, substancje lotne usunięto pod próżnią i surową pozostałość zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w octanie etylu. Po około 5 minutach, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość rozcierano dwukrotnie z suchym eterem dietylowym, otrzymując związek 1-10 w postaci amorficznego białego osadu (m/z (ES) 519 (MH+).
Etap H: Wytwarzanie 2-[2-(1-{[(3S,4ff]-1-tert-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}piperydyn-4-ylo)-5-chlorofenylo]-M-metyloacetamidu (1-11)
Do mieszanej zawiesiny kwasu [2-(1-{[(3S,4R)-1-terf-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]-karbonylo}piperydyn-4-ylo)-5-chlorofenylo]octowego (1-10) (40,0 mg), metyloaminy-HCl (42,9 mg, 0,635 mmoli), heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (48,3 mg, 0,127 mmoli) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (17,3 mg, 0,127 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (0,65 ml) dodano w temperaturze pokojowej N,N-diizopropyloetyloaminę (0,166 ml, 0,953 mmoli). Po około 18 h, mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości za pomocą preparatywnej wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej w odwróconym układzie faz na fazie YMC Pack Pro C18 (elucja gradientem; 0%-100% acetonitryl/woda jako eluent, 0,1% TFA jako modyfikator) otrzymano związek 1-11 w postaci płowo-białego osadu (m/z (ES) 532 (MH+).
Postępując według procedur podobnych do tej opisanej powyżej dla przykładu 1, wytworzono następujące związki:
PL 210 793 B1
R3a
F
Prz. nr. R3a R3b Jon macierzysty m/z (M+H)
2 H Me γ Me 0 498
3 H Me \^.N^,Me 0 526
c.d. na str. 33
PL 210 793 B1
c.d.
4 Η 0 524
5 Η Η Me Τ ΓΜβ 0 Me 526
6 Η Ύθ 0 538
7 Η Η Ύ Μβ 0 484
8 Η Η \^N.^,Me 0 498
9 Η Η γ Me Ο 512
10 Η ν° 0 510
11 Η ^ΝΗ2 ο 470
12 4-F CN 470
13 4-C1 -γΝΗ2 Ο 504
14 4-C1 Η \ Ν. Ύ Me 0 518
15 Η 0 499
16 Η Ο \ X .Me Η 498
17 Η 0 \ X .Me Me 512
18 Η 0 '^-^N^Me Η 512
19 Η 0 Me ^^N^Me Η 526
c.d. na str. 34
PL 210 793 B1
c.d.
20 Η Η 538
21 Η 0 524
22 Η 0 Me . 1 >Me Me Η 540
23 Η 0 x'-'^N''~''Me Me 526
24 Η 0 Me '^^''N^Me Me 540
25 Η O ^Me 540
26 Η 538
27 4-C1 0 '^^N^'Me H 546
28 4-C1 O \ Jk -~\..Me H 560
29 4-C1 0 Me H 560
30 4-C1 0 Me X L-Me H 574
31 4-C1 H 558
32 4-C1 H 572
33 4-C1 0 \ X .Me Me 546
34 4-C1 0 ^^N^Me ^Me 574
c.d. na str. 35
PL 210 793 B1
c.d.
35 4-C1 0 Me 560
36 4-C1 0 Me ^^N^Me Me 574
37 4-C1 0 558
38 4-C1 572
39 4-C1 586
40 4-C1 0 Me Me 588
41 4-C1 V°-Me 0 519
42 4-C1 0 \^o'Me 533
43 H Me \ ,Ń. Έ Me '/ 0 0 534
44 5-F H Ύ Me 0 503
45 3-CH3 V°-Me 0 499
46 3-CH3 H Ύ Me 0 498
47 3-CHs Me γ Me 0 512
48 4-CH3 \___ZOX___,Me T 0 513
49 4-CH3 H \ /NΎ Me 0 498
50 4-C1 Me T TMe 0 Me 561
c.d. na str. 36
PL 210 793 B1
c.d.
51 5-Me H γ Me 0 498
52 4-F H \ N„ Ύ Me 0 503
53 4-C1 Me \ .Ń. γ Me 0 532
54 4-C1 H Me T 0 532
55 4-C1 Me \^N^Me 0 560
56 4-C1 H γΝγΜθ 0 Me 546
57 4-C1 H V 0 544
58 4-C1 ύΥ 0 544
59 4,5-di- F H '''γ N' Me 0 520
60 4-F Ύ“^ 0 568
61 4-CF3 H γ N' Me 0 552
PL 210 793 B1
Schemat 2
BOC i
PL 210 793 B1
PL 210 793 B1
P r z y k ł a d 62
4-[2-(2-Azetydyn-1-ylo-1-metylo-2-oksoetylo)-4-chlorofenylo]-1-{(3S,4ff)-1-tert-butylo-4-(2,4-di-fluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}piperydyna (2-7)
Etap A: Wytwarzanie 2-(2-bromo-5-chlorofenylo)propanianu metylu (2-1)
Roztwór n-butylolitu (1,67 ml 2,5 M roztwór w heksanach, 4,17 mmoli) dodano kroplami za pomocą strzykawki do mieszanego roztworu diizopropyloaminy (0,61 ml, 4,36 mmoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) w temperaturze -78°C. Po około 10 min, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 0°C i starzono przez następne 10 minut. Po ochłodzeniu ponownie do -78°C, dodano kroplami za pomocą strzykawki roztwór (2-bromo-5-chlorofenylo)octanu metylu (1-2) (1,00 g, 3,79 mmoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) i uzyskaną żółtą mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez około 30 minut. Dodano jodometan (0,35 ml, 5,69 mmoli) i po 1 h mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury otoczenia i wygaszono reakcję nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Uzyskaną mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię flash na silikażelu (elucja gradientem; 0-20% octan etylu/heksanu jako eluent) otrzymano związek 2-1 w postaci bezbarwnego oleju (1,00 g).
Etap B: Wytwarzanie 4-[4-chloro-2-(2-metoksy-1-metylo-2-oksoetylo)fenylo]-3,6-dihydropirydyno-1(2H)-karboksylanu tert-butylu (2-2)
Energicznie mieszaną mieszaninę 4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,2,3-dioksaborolan-2-ylo)-3,6-dihydropirydyno-1(2H)-karboksylanu tert-butylu (1,01 g, 3,27 mmoli), 2-(2-bromo-5-chlorofenylo)propanianu metylu (2-1) (1,00 g, 3,60 mmoli), trójzasadowego fosforanu potasu (2,08 g, 9,81 mmoli) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (0,189 g, 0,164 mmoli) w W,W-dimetyloformamidzie (13 ml) odgazowano w trzech cyklach próżnia/wpuszczenie azotu i następnie ogrzewano w temperaturze 100°C przez około 18 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię flash na silikażelu (elucja gradientem; 0-25% octan etylu/heksany jako eluent) otrzymano związek 2-2 (0,73 g) w postaci bezbarwnego oleju.
Etap C: Wytwarzanie 2-[5-chloro-2-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)fenylo]propanianu metylu (2-3)
Nasycony roztwór chlorowodoru w octanie etylu (6 ml) dodano w temperaturze 0°C do roztworu 4-[4-chloro-2-(2-metoksy-1-metylo-2-okso-etylo)fenylo]-3,6-dihydropirydyno-1(2H)-karboksylanu tert-butylu (0,730 g, 1,92 mmoli) w chlorku metylenu (6 ml). Po 1 h, substancje lotne usunięto pod próżnią, i surową pozostałość rozcierano dwukrotnie z suchym eterem dietylowym, otrzymując związek 2-3 (0,605 g) (m/z (ES) 280 (MH+).
Etap D: Wytwarzanie 2-[2-(1 -{[(3S,4ff)-1-tert-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-5-chlorofenylo]propanianu metylu (2-4)
W,W-diizopropyloetyloaminę (1,00 ml, 5,76 mmoli) dodano w temperaturze pokojowej do mieszanej zawiesiny kwasu (3S,4R)-1-terf-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyno-3-karboksylowego (1-7) (0,614 g, 1,92 mmoli), 2-[5-chloro-2-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)fenylo]propanianu metylu (2-3) (0,605 g, 1,92 mmoli), heksafluorofosforanu O-(7-aza-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (0,876 g, 2,30 mmoli) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (0,314 g, 2,30 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (3,8 ml). Po około 18 h, mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię flash na silikażelu (elucja gradientem; 0-15% metanol (zawierający 10% v/v wodorotlenku amonu)/chlorek metylenu jako eluent) otrzymano związek 2-4 w postaci jasnożółtego oleju; [m/z (ES) 545 (MH+).
Etap E: Wytwarzanie 2-[2-(1 -{[(3S,4ff)-1-tert-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonvlo}-pipervdvn-4-ylo)-5-chlorofenylo]-propanianu metylu (2-5)
Mieszaninę 2-[2-(1 -{[(3S,4R)-1 -terf-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-5-chlorofenylo]propanianu metylu (2-4) (1,92 mmoli) i tlenku platyny (IV) (0,350 g) w mieszaninie etanol/lodowaty kwas octowy (1:1, 20 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez około 15h. Uzyskaną mieszaninę przesączono przez krótką kolumnę celitu®, przemywając obficie etanolem.
PL 210 793 B1
Przesącz odparowano, a pozostałość podzielono między chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, solanką, wysuszono (Na2SO4), i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię flash na silikażelu (elucja gradientem; 0-15% metanol (zawierający 10% v/v wodorotlenku amonu)/chlorek metylenu jako eluent) otrzymano związek 2-5 (0,95 g) w postaci bezbarwnej pianki (m/z (ES) 547 (MH+).
Etap F: Wytwarzanie kwasu 2-[2-(1 -{[(3S,4ff)-1-fe/Y-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-5-chlorofenylo]propanowego (2-6)
Do mieszanego roztworu 2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}piperydyn-4-ylo)-5-chlorofenylo]propanianu metylu (2-5) (1,10 g, 2,01 mmoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano trimetylosilanolan potasu (0,645 g, 5,0 3 mmoli). Po około 15 h, substancje lotne usunięto pod próżnią i do surowej pozostałości dodano nasycony roztwór chlorowodoru w octanie etylu. Po około 5 minutach, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość rozcierano dwukrotnie z suchym eterem dietylowym, otrzymując związek 2-6 w postaci amorficznego białego osadu m/z 533(MH+).
Etap G: 4-[2-(2-azetydyn-1-ylo-1-metylo-2-oksoetylo)-4-chlorofenylo]-1-{[(3S,4ff)-1-fe/Y-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}piperydyna (2-7)
N,N-diizopropyloetyloaminę (0,162 ml, 0,931 mmoli) dodano w temperaturze pokojowej do mieszanej zawiesiny kwasu 2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-te/t-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-5-chlorofenylo]propanowego (2-6) (50,0 mg), azetydyny · HCl (72,6 mg, 0,776 mmoli), heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (59,0 mg, 0,155 mmoli) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (21,1 mg, 0,155 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (0,8 ml). Po około 18 h, mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu surowej pozostałości za pomocą preparatywnej wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej w odwróconym układzie faz na fazie YMC Pack Pro C18 (elucja gradientem; 0-100% acetonitryl/woda jako eluent, 0,1% TFA, jako modyfikator) otrzymano związek 2-7 jako sól trifluorooctan (m/z (ES) 572 (MH+).
Postępując według procedury podobnej do tej opisanej powyżej dla przykładu 62, wytworzono następujące związki:
PL 210 793 B1
Me Me Me
R3b °
F
Prz. nr r3h R3b Jon macierzysty m/z (M+H)
63 Cl 0 >A'Me Me H 546
64 F O Me H
65 Cl 0 ''Ύ'^Ν'^'Μβ Me H 560
66 Cl 0 Me H 574
67 Cl 0 Me ''^^'Ν'^Μβ Me H 574
68 Cl 0 Me X J<-Me 4/le Me H 588
69 Cl Me H 572
70 Cl Me H 586
71 Cl -A-θ Me H 600
72 Cl C-.C Me H 614
c.d. na str. 42
PL 210 793 B1
c.d.
73 Cl 0 Me Me 560
74 Cl 0 Me L Me 588
75 Cl 0 Y^YMe Me Me 574
76 Cl O Me '''Yn Y Me Me 588
77 Cl 0 Me X L-Me Y^N^Me Me Me 602
78 Cl O Άο Me 1— 572
79 Cl 0 Me L-^/ 586
80 Cl Άθ 600
81 Cl 0 ίΛό Me 572
82 Cl 0 Me 572
83 Cl O γνΜθ Me
84 Cl 0 >Λο·Μθ MeZ Me 561
85 H 0 >Λο·Μβ Me Me 527
86 Cl 0 \ X .Me X N Me Me H
c.d. na str. 43
PL 210 793 B1
c.d.
87 Η 0 >Λν-μ· Me Me H 526
88 Cl 0 Me Me 586
89 F Me Me \3 570
90 Η 0 Me Me 552
91 Cl O /3 584
92 F 0 Χϋ
93 Cl Ar 558
94 Cl 0 \ A .Me * Me
95 F O \ X .Me Δ 556
96 Cl v0H Me Me 519
97 Cl O Y^nh2 Me Me 530
98 5-F O \ X .Me ?\ N Me Me H 544
99 F O \ /X ^OH Me Me Me 588
100 F O /o Me Me L o 600
101 Cl 0 >Λν'ΝΗ2 Me Me H 561
102 Cl 0 H >ΛΝ·Νγθ Me Me H |\/|e 603
103 Cl Me Me n Me 603
c.d. na str. 44
PL 210 793 B1
c.d.
Schemat 3
PL 210 793 B1
P r z y k ł a d 104
M-{(1S)-1-[2-(1-{ [(3S,4ff)-1-fe/Y-Butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}piperydyn-4-ylo)-5-chlorofenylo]etylo}acetamid (3-10)
Etap A: Wytwarzanie 2-bromo-5-chloroW-metoksy-N-metylobenzamidu (3-2)
Do mieszanego roztworu kwasu 2-bromo-5-chlorobenzoesowego (3-1) (0,500 g, 2,12 mmoli), W,O-dimetyIohydroksyloaminy · HCl (0,310 g, 3,18 mmoli), i heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (1,21 g, 3,18 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (8,5 ml) dodano w temperaturze pokojowej N,N-diizopropyloetyloaminę (1,10 ml, 6,36 mmoli). Po 3 h, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię flash na silikażelu (elucja gradientem; 0-25% octan etylu/heksanu jako eluent) otrzymano związek 3-2 (0,56 g) w postaci bezbarwnego osadu.
Etap B: Wytwarzanie 1-(2-bromo-5-chlorofenylo)etanonu (3-3)
Do mieszanego roztworu 2-bromo-5-chloroW-metoksyW-metylobenzamidu (3-1) (0,554 g, 1,99 mmoli) w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze około 0°C dodano kroplami bromek metylomagnezowy (4,26 ml 1,4M roztworu w mieszaninie tetrahydrofuran/toluen, 5,97 mmoli). Po 1 h, dodano 1N kwas chlorowodorowy (5 ml) i uzyskaną dwufazową mieszaninę mieszano energicznie przez około 10 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu surowej pozostałości przez chromatografię flash na silikażelu (elucja gradientem; 0-10% octan etylu/heksany jako eluent) otrzymano związek 3-3 (0,44 g) w postaci bezbarwnego oleju.
Etap C: Wytwarzanie (1ff)-1-(2-bromo-5-chlorofenylo)etanolu (3-4)
Do mieszanego roztworu (S)-(-)-alfa,alfa-difenylo-2-pirolidynometanolu (3,24 g, 12,8 moli) w tetrahydrofuranie (350 ml) dodano w temperaturze pokojowej boran trimetylu (1,74 ml, 15,4 mmoli). Po 1,25 h, dodano powoli kompleks boran-sulfid metylowy (70,4 ml, 2M roztwór w tetrahydrofuranie, 0,141 moli), i obserwowano łagodne pienienie. Uzyskany roztwór ochłodzono do około 0°C i następnie dodano równomiernie w ciągu 1 h roztwór 1-(2-bromo-5-chlorofenylo)etanonu (3-3) (30,0 g, 0,128 mmoli) w tetrahydrofuranie (150 ml). Po zakończeniu dodawania, uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i pozostawiono do następnego dnia. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do około jednej czwartej jej początkowej objętości, wylano do 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię flash na silikażelu (9% octan etylu/heksany jako eluent) otrzymano związek
3-4 jako bezbarwny osad (25,8 g; stosunek enancjomeryczny S/R 98:2).
Etap D: Wytwarzanie 4-{4-chloro-2-[(1ff)-1-hydroksyetylo]fenylo}-3,6-dihydropirydyno-1-(2H)-karboksylanu fe/Y-butylu (3-5)
Energicznie mieszaną mieszaninę 4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,2,3-dioksaborolan-2-ylo)-3,6-dihydropirydyno-1 (2H)-karboksylanu Ye/Y-butylu (1-4) (34,0 g, 0,110 moli), (1R)-1-(2-bromo-5-chlorofenylo)etanolu (3-4) (25,8 g, 0,110 mmoli), trójzasadowego fosforanu potasu (70,0 g, 0,330 moli) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (2,54 g, 2,20 mmoli) w W,W-dimetyloformamidzie (440 ml) odgazowano w trzech cyklach próżnia/wpuszczenie azotu i następnie ogrzewano w temperaturze 100°C przez około 18 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (~1:1) i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię flash na silikażelu (25% octan etylu/heksany jako eluent) otrzymano związek 3-5 (27,7 g) w postaci jasnożółtej pianki.
Etap E: Wytwarzanie 4-{4-chloro-2-[(1S)-1-(azydo)etylo]fenylo}-3,6-dihydropirydyno-1-karboksylanu fe/Y-butylu (3-6)
Roztwór azodikarboksylanu dietylu (49,6 ml, 0,315 moli) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 4-{4-chloro-2-[(1R)-1-hydroksyetylo]fenylo}-3,6-dihydropirydyno-1-(2H)-karboksylanu Ye/Y-butylu (3-5) (26,7 g, 78,9 mmoli), Zn(N3)2^2Py (wytworzony według metody opisanej przez Viaud, MC; Rollin, P. w Synthesis 1990: 130-131) (48,5 g, 0,158 moli), trifenylofosfiny (82,7 g, 0,315 moli) i imidazolu (21,5 g, 0,315 moli) w dichlorometanie w temperaturze około 0°C. Po zakończeniu dodawania, uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano energicznie przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez krótką kolumnę silikażelu, eluując
PL 210 793 B1 odpowiednią objętością dichlorometanu dla usunięcia nadmiaru soli i polarnych półproduktów. Przesącz zatężono pod próżnią i surową pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu (12,5% octan etylu/heksany jako eluent), otrzymując związek 3-6 (23,9 g) w postaci lepkiego, jasnożółtego oleju.
Etap F: Wytwarzanie 4-{2-[(1S)-1-aminoetylo]-4-chlorofenylo}-piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu (3-7)
Mieszaninę 4-{4-chloro-2-[(1)-1-(azydo)etylo]fenylo}-3,6-dihydropirydyno-1-karboksylanu tert-butylu (3-6) (22,9 g, 63,1 mmoli) i tlenku platyny(lV) (1,08 g, 4,73 mmoli) w mieszaninie etanol/lodowaty kwas octowy (1:1, 200 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez około 15 h. Uzyskaną mieszaninę odgazowano przez trzy cykle próżni/napuszczenia wodoru w celu usunięcia uwolnionego azotu i kontynuowano uwodornianie przez jeszcze 24 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez krótką kolumnę celitu®, przemywając obficie etanolem. Przesącz odparowano, a pozostałość podzielono między chlorek metylenu i 1N wodorotlenek sodu. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, solanką, wysuszono (Na2SO4), i zatężono pod próżnią, otrzymując surowy (czystość -70%) związek 3-7 w postaci bezbarwnej pianki.
Etap G: Wytwarzanie 4-{2-[(1S)-1-(acetyloamino)etylo]-4-chlorofenylo|-piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu (3-8)
Do roztworu surowego 4-{2-[(1S)-1-aminoetylo]-4-chlorofenylo}piperydyno-1-karboksylanu tertbutylu (3-7) (5,42 g materiału o czystości -70%, 11,2 mmoli) i trietyloaminy (6,69 ml, 48,0 mmoli) w dichlorometanie w temperaturze około 0°C dodano chlorek acetylu (1,71 ml, 24,0 mmoli). Po 2 h, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię flash na silikażelu (elucja gradientem; 35 do 50% octan etylu/heksany jako eluent) otrzymano związek 4-{2-[(1S)-1-(acetylo-amino)etylo]-4-chlorofenylo}piperydyno-1-karboksylan tert-butylu (3-8) w postaci jasnożółtej pianki (4,1 g). W razie potrzeby, ślady ubocznego enancjomeru R można usunąć stosując preparatywną chiralną wysokociśnieniową chromatografię cieczową na fazie CHIRALPAK AD, (7,5% etanol/heptany jako eluent), otrzymując, w kolejności eluowania: enancjomer R jako bezbarwny osad, a po nim enancjomer S jako bezbarwny osad.
Etap H: Wytwarzanie chlorowodorku M-[(1 S)-1-(5-chloro-2-piperydyn-4-ylofenylo)etylo]acetamidu (3-9)
Do mieszanego roztworu 4-{2-[(1 S)-1-(acetylamino)etylo]-4-chloro-fenylo}piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu (3-8) (3,66 g, 9,61 mmoli) w chlorku metylenu (15 ml) w temperaturze 0°C dodano nasycony roztwór chlorowodoru w octanie etylu (15 ml). Po 3 h, substancje lotne usunięto pod próżnią, i surową pozostałość rozcierano dwukrotnie z suchym eterem dietylowym, otrzymując związek 3-9 (3,05 g) jako bezbarwny osad.
Etap I: Wytwarzanie ^-((1S)-1-[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyn-3-ylo]karbonylo}piperydyn-4-ylo)-5-chlorofenylo]etylolacetamidu (3-10)
Do mieszanej zawiesiny chlorowodorku kwasu (3S,4R)-1-tert-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyno-3-karboksylowego (3-9) (3,07 g, 9,61 mmoli), chlorowodorku W-[(1 S)-1-(5-chloro-2-piperydyn-4-ylofenylo)etylo]-acetamidu (3,05 g, 9,61 mmoli), i heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (4,38 g, 11,5 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) w temperaturze pokojowej dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (5,86 ml, 33,6 mmoli). Po około 18 h, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu pozostałości przez chromatografię flash na silikażelu (elucja gradientem; 0-9% metanol (zawierający 10% v/v wodorotlenku amonu)/chlorek metylenu jako eluent) otrzymano związek 3-10 (5,2 g) w postaci pianki m/z (ES) 546 (MH+).
Widmo masowe wysokiej rozdzielczości: obl. dla C30H39CIF2N3O2: (MH+): m/z 546,2699; stwierdzono: m/z 546,2693.
Sól chlorowodorek 3-10 wytworzono w następujący sposób: Do mieszanego roztworu związku 3-10 (5,20 g, 9,52 mmoli) w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze 0°C dodano nasycony roztwór chlorowodoru w octanie etylu (20 ml). Po 10 minutach, substancje lotne usunięto pod próżnią, i surową pozostałość rozcierano dwukrotnie z suchym eterem dietylowym, otrzymując związek 3-10 HCl (5,55 g) w postaci bezbarwnego osadu.
PL 210 793 B1
Postępując według procedur podobnych do opisanych powyżej i dla przykładu 1, wytworzono następujące związki:
Prz. nr R3a R3b Jon macierzysty m/z (M+H)
105 H NH2 442
106 H 0 Υ'Μθ H 484
107 H 0 ^Ν^Μβ H 498
108 H 0 ^NXMe H Me 512
109 H 0 'ΝΛ<Μθ H MeMe 526
c.d. na str. 48
PL 210 793 B1
c.d.
c.d. na str. 49
PL 210 793 B1
c.d.
124 Η Η \ ,Ν y Me 0 512
125 Η ι_ι Μθ γ Me 0 526
126 Η Η Me Ν J<Me γ Me Ο 540
127 Η Me Me -γ 0 555
128 Η Ρθ 0 526
129 Η Ρ° Υί Me 0 541
130 Η Ρ° Me Me 0
131 Η Οκ 0 Me YYk η 1L ζΝ Me^° 601
132 Η Ο '^Ν'^νΛ Η 11 Ν Ν~ο 538
133 Η 0 ^Ν^ΥγΛ. Η 11 Ν Η N.S' 537
134 Η Η 1 θ Μ Ν^/ 554
135 Η Λ°> 537
136 Η 0 'νΑτΟ Η ^Me ν'Ν 552
c.d. na str. 50
PL 210 793 B1
c.d.
137 Η ο 537
138 Η Η 11 Ν Me 551
139 Η \^ΝΗ2 Me 468
140 C1 \^ΝΗ2 Me 504
141 C1 Η Me 0 546
142 F Η γΝγΜθ Me 0 530
143 C1 Η γΝγΜθ Me 0 546
144 C1 Η X ,Ν___.Me Ξ Τ Me 0 546
145 C1 Vr° Me 0 586
146 F 77 Me 0
147 C1 Me 0 560
148 F Me 0
149 C1 H Me ΎΝτ^Μβ Me 0 574
150 C1 u Me H I , Me yA Me 0 588
151 C1 Η H \ .Ν ,N. Y Y Me O 561
c.d. na str. 51
PL 210 793 B1
c.d.
152 F Η H Ύ γ Me Me O
153 Cl Η H 1 H A Me Me 0 Me 603
154 Cl Me Me Me q
155 F H xNYMe Me Me o 544
156 H \/N yMe Me Me q
157 H \^N^Me Me O 512
158 Cl Y>° ^~NH 544
159 Cl H \,N U“° 544
160 F Me \^Ń^Me Me 0 544
161 CF3 \^N^Me Me 0 580
162 Cl \^NyMe Μθ^ ° 560
163 Et \^ΝγΜθ Me 0 540
164 Cl \γΝΗ2 Me 504
165 Cl n-n yyY Me O 614
166 Cl H yY Me 0 615
c.d. na str. 52
PL 210 793 B1
c.d.
167 Cl Mex H Y? Me 0 612
168 Cl -N H f Ί ΎΝγΑ^Ν Me 0 610
169 Cl H \-N^.Me Me^Me0 574
170 Cl H \ -N. γ Me Me 610
171 Cl H Y 544
172 Cl H 544
173 Cl Y H 546
174 Cl 558
175 Cl 0 Y /NH 544
176 Cl 0 Ynh 544
177 Cl H Y 546
178 Cl H k>° 546
179 F H \-N Me = T Me 0 530
180 F H -yN^Me Me 0 530
PL 210 793 B1
P r z y k ł a d y 181-184
Postępując według procedury podobnej do opisanej dla przykładu 1, ale stosując wyjściowy kwas 1-(t-butylo)-3-(2,4-difluorofenylo)piperydyno-4-karboksylowy dla reakcji sprzęgania peptydowego z odpowiednio podstawioną wyjściową 4-fenylopiperydyną, wytworzono następujące związki:
Prz. nr. R3a R3b Jon macierzysty m/z (M+H)
181 H COOMe 499
182 H 0 XN^Me H 498
183 H CH2CH2CN
184 Cl COOMe 533
P r z y k ł a d 185
Ten przykład wytworzono postępując według procedury podobnej do opisanej powyżej dla przykładu 1, ale stosując do reakcji sprzęgania peptydowego kwas (3R,4S)-1-tert-butylo-4-(2,4-difluorofenylo)pirolidyno-3-karboksylowy;
Widmo mas: m/z 518 (M + H).
P r z y k ł a d 186
PL 210 793 B1
Stosując procedury podobne do tych opisanych powyżej dla przykładu 1, wytworzono również następujące związki:
TESTY BIOLOGICZNE
A. Testy wiązania
Testy wiązania membranowego zostały wykorzystane do identyfikacji kompetycyjnych inhibitorów 125I-NDP-alfa-MSH wiążących się z ludzkimi sklonowanymi MCR, które są wyrażane w komórkach myszy L lub jajnika chińskiego chomika (CHO).
Linie komórkowe, w których wyrażane są receptory melanokortyny, namnażano w kolbach T-180 z podłożem wzrostowym o składzie: 1 l zmodyfikowanego (Dulbecco) podłoża Eagles (DMEM) z 4,5 g L-glukozy, 25 mM Hepes, bez pirogronianu sodowego, (Gibco/BR1); 100 ml 10% bydlęcej surowicy płodowej inaktywowanej w wysokiej temperaturze (Sigma); 10 ml 10000 j/ml peniciliny i 10000 gg/ml streptomycyny (Gibco/BR1); 10 ml 200 mM L-glutaminy (Gibco/BR1); 1 mg/ml genetycyny (G418) (Gibco/BR1). Komórki hodowano w 37°C, z kontrolą CO2, do uzyskania pożądanej gęstości i liczby komórek.
Następnie zlano dotychczasowe podłoże i dodano podłoże dysocjacyjne bez dodatku enzymu w ilości 10 ml/monowarstwę (Specialty Media Inc.) Komórki inkubowano 10 minut w 37°C, albo do momentu, w którym komórki odrywały się podczas potrząsania kolbą.
Komórki zebrano do probówek wirówkowych o objętości 200 ml i odwirowano przy 1000 obr./min. (rpm), 4°C, przez 10 minut. Po odrzuceniu supernatantu komórki ponownie zawieszono w 5 ml/monowarstwę buforu do przygotowywania błon, o składzie: 10 mM Tris pH 7,2-7,4; 4gg/ml leupeptyny (Sigma); 10 gM fosforamidonu (Boehringer Mannheim); 40 gg/ml bacytracyny (Sigma); 5 gg/ml aprotyniny (Sigma); 10 mM Pefablocu (Boehringer Mannheim). Komórki zhomogenizowano przy użyciu automatycznego homogenizatora (Talboy, ustawienie 40) stosując 10 uderzeń, a homogenat odwirowano przy 6000 obr./min. (rpm), 4°C, przez 15 minut.
Peletki zawieszono ponownie w 0,2 ml/monowarstwę buforu do przygotowywania błon, umieszczono w probówkach (500-1000 gl/probówkę) i szybko zamrożono w ciekłym azocie w -80°C.
Do 100 gl buforu do wiązania błon dodawano badany związek, lub też nieznakowany NDP -α-MSH do osiągnięcia ostatecznego stężenia 1 μΜ. W skład buforu do wiązania błon wchodzi: 50 mM Tris pH 7,2; 2 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 5 mM KCl; 0,2% BSA; 4 ug/ml leupeptyny (SIGMA); 10 μΜ fosforamidonu (Boehringer Mannheim); 40 gg/ml bacytracyny (SIGMA); 5 gg/ml aprotyniny (SIGMA); i 10 mM Pefablocu (Boehringer Mannheim). Dodano 100 gl buforu do wiązania błon zawierającego 10-40 gg białka błonowego, a następnie 100 gM 1251-NDP-a-MSH do stężenia ostatecznego 100 gM. Powstałą mieszaninę szybko zawirowano i inkubowano przez 90-120 minut na wytrząsarce w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę przefiltrowano przy użyciu filtrów Packard Microplate 196 stosując 96-studzienkowy filtr Packard Unifilter GF/C z 0,1% polietylenoniminy (Sigma). Filtr przepłukano (5 razy - w sumie 10 ml na studzienkę) w temperaturze pokojowej, roztworem do płukania filtrów o składzie: 50 gM Tris-HCl pH 7,2 i 20 mM NaCl. Filtr osuszono i uszczelniono spód, a następnie do każdej studzienki dodano po 50 gl Packard Microscint-20. Po zamknięciu od góry oznaczano radioaktywność w liczniku scyntylacyjnym Packard Topcount Microplate Scintillation.
B. Testy czynnościowe
PL 210 793 B1
Opracowano komórkowe testy czynnościowe do rozróżnienia agonistów receptora melanokortyny od antagonistów.
Komórki (przykładowo, komórki OHO, L lub inne komórki eukariotyczne), w których jest wyrażany ludzki receptor dla melanokortyny (patrz np.: Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11(3): 274-80) oddzielono od kolb z hodowlami tkankowymi przez płukanie zbuforowanym fosforanem roztworem soli fizjologicznej bez dodatku Ca i Mg (14190-136, Life Technologies, Gaithersburg, MD) i oderwano po 5 minutach inkubacji w 37°C w buforze dysocjacyjnym bez dodatku enzymów (S-014-B, Specialty Media, Lavellette, NJ). Komórki zebrano przez odwirowanie i ponownie zawieszono w zrównoważonym roztworze soli Earl'a (Earle's Balanced Salt Solution -14015-069, Life Technologies, Gaithersburg, MD) Mm z dodatkiem 10 mM HEPES pH 7,5, 5 mM MgCl2, 1 mM glutaminy i 1 mg/ml albuminy surowicy bydlęcej. Komórki zliczono i rozcieńczono do stężenia 1 do 5 x 106/ml. Następnie do komórek dodano inhibitor fosfodiesterazy-3-izobutylo-1-metyloksantynę do stężenia 0,6 mM.
Badane związki rozcieńczano w dimetylosulfotlenku (DMSO) (10-5 do 10-10 M) i do 0,9 objętości zawiesiny komórek dodawano 0,1 objętości roztworu związku; końcowe stężenie DMSO wynosiło 1%. Po trwającej 45 minut inkubacji w temperaturze pokojowej, komórki poddano lizie podczas 5 minut inkubacji w 100°C w celu uwolnienia skumulowanego cAMP.
cAMP oznaczano w lizacie komórkowym przy użyciu testu detekcji cAMP Amersham (Arlington Heights, IL) (RPA556). Produkcję cAMP po dodaniu nieznanego związku porównywano z produkcją cAMP w odpowiedzi na alfa-MSH, zdefiniowanego jako 100% agonistę. EC50 zdefiniowano jako stężenie związku, które prowadzi do połowy maksymalnej stymulacji, w porównaniu do jego własnego maksymalnego poziomu stymulacji.
Test antagonistów
Aktywność antagonistów zdefiniowano jako zdolność związku do blokowania produkcji cAMP w odpowiedzi na alfa-MSH. Przygotowano roztwory badanych związków, zawiesinę komórek zawierających receptor i wymieszano w opisany powyżej sposób; mieszaninę inkubowano przez 15 minut i do komórek dodano dawkę EC50 (około 10nM alfa-MSH). Po 45 minutach zakończono test i oznaczono stężenie cAMP w sposób opisany powyżej. Procent hamowania określono przez porównanie ilości wytworzonego cAMP do tej, jaką uzyskano bez badanego związku.
C. Modele spożywania pokarmów in vivo
1) Nocne spożycie pokarmów
Szczurom szczepu Sp/ague Dawley wstrzyknięto do komór mózgu badany związek w 400 ml 50% glikolu propylenowego/sztucznego płynu mozgowo-rdzeniowego, na godzinę przed rozpoczęciem cyklu nocnego (12 godzin). Spożycie pokarmów określono stosując system komputerowy, w którym pokarm dla szczura umieszczony jest na monitorowanej przez komputer wadze. Łączne spożycie pokarmu zmierzono w 16 godzin po podaniu związku.
2) Spożycie pokarmów u poddanych diecie otyłych myszy
Samcom myszy C57/B16J na diecie bogatej w tłuszcze (60% kalorii z tłuszczu) przez 6,5 miesiąca od 4 tygodnia życia podawano dootrzewnowo badany związek. Zmierzono spożycie pokarmów oraz masę ciała przez okres 8 dni. Oceniano również parametry biochemiczne związane z otyłością, w tym poziom leptyny, insuliny, triglicerydów, wolnych kwasów tłuszczowych, cholesterolu i glukozy wsurowicy.
D. Test szczurów ex kopula
Dojrzałym seksualnie szczurom szczepu Caesa/ian De/ived Sp/ague Dawley (CD) (w wieku powyżej 60 dni) usunięto więzadło podtrzymujące, aby zapobiec wstecznej retrakcji prącia do osłonki, podczas oceny ex copula. Zwierzęta karmiono i pojono według potrzeb (ad lib) oraz trzymano w normalnym cyklu dzień/noc. Badania prowadzono podczas cyklu dziennego.
1) Warunkowanie celem powstrzymania odwracania dla testu odruchów ex copula
To warunkowanie trwa ~ 4 dni. Dnia 1 zwierzęta są umieszczane w ciemności na 15-30 minut. Dnia 2, zwierzęta są utrzymywane w ciemności, w pozycji na grzbiecie przez 15-30 minut. Dnia 3, zwierzęta są utrzymywane w pozycji na grzbiecie przez 15-30 minut z odsuniętą osłonką prącia. Dnia 4, zwierzęta są utrzymywane w pozycji na grzebiecie z odsuniętą osłonka prącia, do momentu osiągnięcia odpowiedzi (erekcji). Niektóre zwierzęta wymagają dodatkowych dni warunkowania, nim całkowicie przyzwyczają się do procedury, zwierzęta niepoddające się procedurze są eliminowane z dalszej oceny. Po każdej manipulacji, czy ocenie zwierzęta dostają nagrodę, celem zapewnienia pozytywnego uwarunkowania.
PL 210 793 B1
2) Testy odruchów ex kopula
Szczury są delikatnie przytrzymywane w pozycji na grzbiecie, przy czym ich przednia część ciała jest umieszczona w cylindrze o odpowiednich rozmiarach, tak, aby zapewnić swobodę ruchów głowy i łap. Dla szczura o masie 400-500 g, średnica cylindra wynosiła około 8 cm. Dolna połowa ciała i tylne kończyny są unieruchomione nieprzylepnym materiałem (vetrap). Dodatkowym kawałkiem plastra z otworem na żołądź prącia, owinięto zwierzę, aby utrzymać osłonkę prącia w refrakcji. Obserwowana będzie odpowiedź prącia, typowo określana jako test refleksu genitalnego ex copula. Typowo, seria erekcji prącia pojawia się spontanicznie w ciągu kilu minut po retrakcji osłonki. Do normalnych odpowiedzi refleksogennych należą: wydłużenie, pogrubienie, pęcznienie i odgięcie. Wydłużenie jest klasyfikowane jako rozciągnięcie prącia. Pogrubienie to poszerzenie żołędzi. Pęcznienie jest definiowane jako intensywna erekcja, podczas której dystalny brzeg żołędzi wybrzusza się na moment i formuje bańkę. Odgięcie - to zgięcie grzbietowe prącia.
Przeprowadza się ocenę odpowiedzi zwierzęcia przed podaniem związku (ocena podstawowa) oraz po podaniu samego nośnika. Niektóre zwierzęta potrzebują dłuższego czasu nim uzyska się po raz pierwszy odpowiedź, a w przypadku innych wcale nie uzyskuje się odpowiedzi. Podczas podstawowej oceny opóźnienia wystąpienia pierwszej odpowiedzi odnotowuje się liczbę i ich typ. Testowa rama czasowa obejmuje 15 minut po pierwszej odpowiedzi.
Po minimum 1 dniu przerwy pomiędzy ocenami, tym samym zwierzętom podaje się badany związek 20 mg/kg i ocenia odruchy genitalne.
Wszystkie testy są zapisywane na taśmie wideo i później podliczane. Dane są zbierane i analizowane przy użyciu dwustronnego t-testu do porównania oceny podstawowej i/lub oceny po podaniu nośnika do wyników po podaniu związku - indywidualnie dla każdego zwierzęcia. W celu uniknięcia zmienności wykorzystuje się grupy złożone z minimum 4 zwierząt.
W celu zapewnienia wiarygodności, do każdego badania włączono odpowiednie kontrole pozytywne. W zależności od rodzaju przeprowadzonego badania, związki mogą być podawane zwierzętom na różne sposoby, w tym dożylnie (IV), dootrzewnowo (IP), podskórnie (SC) i do komór mózgu (ICV).
E. Modele zaburzeń seksualnych u kobiet
Do testów wykorzystujących gryzonie do obrazowania wrażliwości seksualnej samic należą behawioralny model lordozy oraz bezpośrednie obserwacje aktywności kopulacyjnej. Istnieje również model odruchu cewkowo-genitalnego u poddanych znieczuleniu lędźwiowemu szczurów, pozwalający na mierzenie orgazmu u samic i samców. Te i inne zwierzęce modele zaburzeń seksualnych u kobiet opisane są w McKenna KE et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats. Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30): R1276-R1285, 1991; McKenna KE et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40:151-156, 1991; and Takahashi LK et al. Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters. Brain Res., 359:194-207, 1985.
Reprezentatywne związki według wynalazku były poddane testom, gdzie wykazano, że wiążą receptor melanokortyny-4. Ogólnie wartości IC50 tych związków wynosiły mniej niż 2 gM. Reprezentatywne związki według wynalazku były poddane również testom czynnościowym, gdzie wykazano, że aktywują receptor melanokortyny-4 przy wartościach EC50 mniejszych niż 1 gM.
Przykłady kompozycji farmaceutycznej
Doustną kompozycję według wynalazku sformułowano z 5 mg związku z przykładu 168 z dostatecznie subtelnie rozdrobnioną laktozą, otrzymując łączną ilość 580 do 590 mg kompozycji, którą napełniono twarde kapsułki żelatynowe wielkości O.
Wytworzono także doustną kompozycję według wynalazku, używając 2,5 mg związku z przykładu 104 z dostatecznie subtelnie rozdrobnioną laktozą i otrzymano łączną ilość 580 do 590 mg kompozycji, którą napełniano twarde kapsułki żelatynowe wielkości O.
Doustna kompozycja według wynalazku została też wytworzona z 10 mg związku z przykładu 88 z dostatecznie subtelnie rozdrobnioną laktozą. Otrzymano łączną ilość 580 do 590 mg kompozycji, którą napełniano twarde kapsułki żelatynowe wielkości O.
PL 210 793 B1

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Acylowane pochodne piperydyny o wzorze strukturalnym I:
    oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole; gdzie: r oznacza 1;
    s oznacza 1;
    n oznacza 0, 1 lub 2;
    p oznacza 0, 1, lub 2;
    1
    R1 oznacza C1-10 alkil;
    2
    R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jedną do trzech grup, niezależnie wybranych z R3;
    3 każdy z R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej:
    C1-6 alkil, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)n-heterocyklil, (CH2)nC3-7 cykloalkil, halogen,
    OR4, (CH2)nN(R4)2, (CH-j-C N, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4C(O)-heteroaryl, (CH2)nC(O)NR4N(R4)2, (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4 i,
    CF3;
    przy czym heteroaryl oznacza mono- lub bicykliczny pierścień aromatyczny zawierający 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród N, O i S, taki jak tiazol, oksazol, tiofen, furan, pirol, imidazol, izoksazol, pirazol, triazol, tiadiazol, tetrazol, oksadiazol, pirydjnia, pirydazyna, pirymidyna, pirazyna, a heterocyklil oznacza pierścień azetydyny lub 5-6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród N, O i S, taki jak piperydyna, morfolina, tiamorfolina, pirolidyna, imidazolidyna, tetrahydrofuran, piperazyna;
    heteroaryl i heterocyklil są niepodstawione lub podstawione przez jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych spośród halogenu, grupy hydroksylowej, okso, C1-4 alkilu, trifluorometylu i C1-4 alkoksylu;
    3 a każdy z atomów węgla grup metylenowych (CH2) w R3 jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną do dwóch grup niezależnie wybranych spośród halogenu, grupy hydroksylowej i C1-4 alkilu; lub dwa podstawniki na tej samej grupie metylenowej (CH2) wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą grupę cyklopropylouą;
    każdy z R4 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej:
    PL 210 793 B1 atom wodoru,
    C1-8 alkil, fenyl, heteroaryl, (CH2)0-1-heterocyklil i, (CH2)nC3-6 cykloalkil;
    przy czym heteroaryl i heterocyklil mają znaczenia określone powyżej, a alkil, fenyl, heteroaryl, heterocyklil, i cykloalkil są niepodstawione lub podstawione przez jedną do trzech grup niezależnie wybranych spośród halogenu, C1-4 alkilu, grupy hydroksylowej i C1-4 alkoksylu; lub dwie grupy R4 razem z atomem, do którego są przyłączone, tworzą 4- do 8-członowy mono- lub bicykliczny układ pierścieni, ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, wybrany z O, S i NC1-4 alkilu;
    3
    X oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jedną do trzech grup, niezależnie wybranych z R3.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, o wzorze strukturalnym Ila lub Ilb, o wskazanej względnej konfiguracji stereochemicznej t/ans:
    lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, w którym: r oznacza 1;
    n oznacza 0, 1, lub 2;
    p oznacza 0, 1, lub 2;
    1
    R1 oznacza C1-6 alkil;
    2
    R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jedną do trzech grup, niezależnie wy3 branych z R3;
    3 każdy z R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej:
    C1-6 alkil, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)n-heterocyklil, halogen,
    OR4, (CH2)nN(R4)2, (CH;)nC N, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4C(O)-heteroaryl, (CH2)nC(O)NR4N(R4)2, (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4 i,
    CF3;
    przy czym heteroaryl i heterocyklil są niepodstawione lub podstawione przez jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z halogenu, grupy hydroksylowej, okso. C1-4 alkilu, trifluorometylu i C1-4 alkoksylu; a każdy z atomów węgla grup metylenowych (CH2) w R3 jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną do dwóch grup niezależnie wybranych spośród halogenu, grupy hydroksylowej i C1-4 alkilu; lub dwa podstawniki na tej samej grupie metylenowej (CH2) wzięte razem z atomem
    PL 210 793 B1 węgla, do którego są przyłączone, tworzą grupę cyklopropylową; każdy z R4 jest niezależnie wybrany z grupy obejmują cej:
    atom wodoru,
    C1-8 alkil, fenyl, heteroaryl, (CH2)0-1 heterocyklil i,
    C3-6 cykloalkil;
    gdzie alkil, fenyl, heteroaryl, heterocyklil, i cykloalkil są niepodstawione lub podstawione przez jedną do trzech grup niezależnie wybranych z halogenu, C1-4 alkilu, grupy hydroksylowej i C1-4 alkoksylu;
    lub dwie grupy R4 razem z atomem, do którego są przyłączone, tworzą 4- do 8-członowy monolub bicykliczny układ pierścieni, ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, wybrany z O, S, i NC1-4 alkilu; i X oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jedną do trzech grup, niezależ nie wybranych z R3;
    heteroaryl i heterocyklil mają znaczenie określone w zastrz. 1.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, o wzorze strukturalnym IlIa lub Illb, o wskazanej względnej konfiguracji stereochemicznej t/ans:
    lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole; gdzie: r oznacza 1;
    R1 oznacza C1-4 alkil;
    każdy z R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej: C1-6 alkil, (CH2)0-1-heteroaryl, (CH2)0-1-heterocyklil, halogen,
    OR4, (CH2)0-1N(R4)2, (CH2)0-1C N, (CH2)0-1CO2R4, (CH2)0-1NR4SO2R4, (CH2)0-1SO2N(R4)2, (CH2)0-1NR4C(O)N(R4)2, (CH2)0-1C(O)N(R4)2, (CH2)0-1NR4C(O)R4, (CH2) 0-1NR4C(O)-heteroaryl, (CH2)0-1C(O)NR4N(R4)2, (CH2)0-1C(O)NR4NR4C(O)R4 i,
    CF3;
    PL 210 793 B1 przy czym heteroaryl i heterocyklil są niepodstawione lub podstawione przez jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z halogenu, grupy hydroksylowej, okso, C1-4 alkilu, trifluorometylu, i C1-4 alkoksylu; a każdy z atomów węgla grup metylenowych (CH2) w R3 jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną do dwóch grup niezależnie wybranych z halogenu, grupy hydroksylowej i C1-4 alkilu; lub dwa podstawniki na tej samej grupie metylenowej (CH2) wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą grupę cyklopropylową; i każdy z R4 jest niezależnie wybrany z grupy obejmują cej:
    atom wodoru,
    C1-8 alkil, fenyl, heteroaryl, (CH2)0-1 heterocyklil, i C3-6 cykloalkil;
    gdzie alkil, fenyl, heteroaryl, heterocyklil i cykloalkil są niepodstawione lub podstawione przez jedną do trzech grup niezależnie wybranych z halogenu, C1-4 alkilu, grupy hydroksylowej i C1-4 alkoksylu; lub dwie grupy R4 razem z atomem, do którego są przyłączone, tworzą 4- do 8-członowy monolub bicykliczny układ pierścieni, ewentualnie zawierający dodatkówy heteroatom, wybrany z O, S, i NC1-4 alkilu;
    heteroaryl i heterocyklil mają znaczenie określone w zastrz. 1.
  4. 4. Związek wybrany z grupy składającej się z:
    PL 210 793 B1
    PL 210 793 B1
    F
    F
    PL 210 793 B1 lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, który jest wybrany z grupy składającej się z:
    lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    PL 210 793 B1
  6. 6. Związek według zastrz. 5, którym jest:
    lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  7. 7. Związek według zastrz. 5, którym jest:
    lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  8. 8. Związek według zastrz. 5, którym jest:
    lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  9. 9. Związek według zastrz. 5, w którym jego dopuszczalną farmaceutycznie solą jest chlorowodorek.
    Departament Wydawnictw UP RP Cena 7,38 zł (w tym 23% VAT)
PL372160A 2001-02-28 2002-02-25 Acylowane pochodne piperydyny PL210793B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27225801P 2001-02-28 2001-02-28
US30011801P 2001-06-22 2001-06-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372160A1 PL372160A1 (pl) 2005-07-11
PL210793B1 true PL210793B1 (pl) 2012-03-30

Family

ID=26955402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372160A PL210793B1 (pl) 2001-02-28 2002-02-25 Acylowane pochodne piperydyny

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6818658B2 (pl)
EP (1) EP1383501B1 (pl)
JP (2) JP4104983B2 (pl)
KR (1) KR20030076716A (pl)
CN (1) CN1633297A (pl)
AT (1) ATE358481T1 (pl)
AU (1) AU2002258414B2 (pl)
BG (1) BG108132A (pl)
BR (1) BR0207658A (pl)
CA (1) CA2439152C (pl)
CZ (1) CZ20032325A3 (pl)
DE (1) DE60219295T2 (pl)
EA (1) EA200300944A1 (pl)
EE (1) EE05440B1 (pl)
ES (1) ES2283550T3 (pl)
GE (1) GEP20053710B (pl)
HR (1) HRP20030668A2 (pl)
HU (1) HUP0303376A3 (pl)
IL (1) IL157253A0 (pl)
IS (1) IS2474B (pl)
MX (1) MXPA03007785A (pl)
NO (1) NO20033812L (pl)
NZ (1) NZ527364A (pl)
PL (1) PL210793B1 (pl)
RS (1) RS63203A (pl)
SK (1) SK286917B6 (pl)
WO (1) WO2002068388A2 (pl)

Families Citing this family (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60232238D1 (de) 2001-02-28 2009-06-18 Merck & Co Inc Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4-rezeptoragonisten
ES2272703T3 (es) * 2001-02-28 2007-05-01 MERCK &amp; CO., INC. Derivados de piperidina acilados como agonistas de receptor de melanocortina-4.
US6911447B2 (en) 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
CA2453609C (en) 2001-07-18 2010-05-04 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US7115607B2 (en) 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
US7354923B2 (en) 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
WO2003077847A2 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Substituted amides
US7026335B2 (en) 2002-04-30 2006-04-11 The Procter & Gamble Co. Melanocortin receptor ligands
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
CA2498272A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
MY134457A (en) * 2002-11-22 2007-12-31 Merck & Co Inc Substituted amides
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AR043434A1 (es) * 2003-03-03 2005-07-27 Merck & Co Inc Derivados de piperizacina acilados como agonistas del receptor de melanocortina-4. composiciones farmaceuticas y usos
US6998488B2 (en) 2003-03-10 2006-02-14 Merck & Co., Inc. Process and intermediates for the preparation of 4-aryl piperidines
JP2006521359A (ja) 2003-03-26 2006-09-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としての二環式ピペリジン誘導体
GB0308333D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR044510A1 (es) * 2003-04-14 2005-09-14 Merck & Co Inc Procedimiento e intermedios para preparar acidos carboxilicos de pirrolidina
US7049323B2 (en) 2003-04-25 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Amidoheterocycles as modulators of the melanocortin-4 receptor
JP2006528180A (ja) 2003-07-22 2006-12-14 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としてのピペリジン誘導体
JP4765627B2 (ja) 2003-09-22 2011-09-07 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
US20050192286A1 (en) * 2003-10-22 2005-09-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
CA2545644C (en) * 2003-11-12 2011-11-01 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
GB0402492D0 (en) * 2004-02-04 2004-03-10 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
AU2005230864A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
EP1773347A4 (en) * 2004-07-16 2007-09-05 Merck & Co Inc ACYLATED PIPERIDINE DERIVATIVES THAN MELANOCORTIN-4-RECEPTOR AGONISTS
DE602005018779D1 (de) 2004-07-19 2010-02-25 Merck & Co Inc Acylierte piperidinderivative als melanocortin-4-rezeptoragonisten
CN1993320A (zh) 2004-08-06 2007-07-04 默克公司 作为11－β－羟基类固醇脱氢酶－1的抑制剂的磺酰化合物
EP1781283A2 (en) * 2004-08-13 2007-05-09 Merck & Co., Inc. Inhibition of voluntary ethanol consumption with non-peptidyl melanocortin 4-receptor agonists
WO2006041769A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Merck & Co., Inc. Methods for the treatment of substance abuse and addiction
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
EP1807102A2 (en) * 2004-10-29 2007-07-18 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for the treatment of obesity and sexual dysfunction
BRPI0518241A (pt) 2004-11-01 2008-04-22 Amylin Pharmaceuticals Inc métodos para tratar obesidade e doenças e distúrbios relacionados à obesidade
WO2006057904A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Stereoselective preparation of 4-aryl piperidine amides by asymmetric hydrogenation of a prochiral enamide and intermediates of this process
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
RU2417985C2 (ru) 2005-05-30 2011-05-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новые производные пиперидина
WO2007002462A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of mc4r agonist and process for synthesis
BRPI0615972A2 (pt) 2005-07-29 2011-05-31 Concert Pharmaceuticals Inc composto isolado, mistura, composição, item de manufatura, uso de um composto, método para determinar a concentração do composto em uma amostra biológica, kit de diagnóstico e método para avaliar a estabilidade metabólica de um composto
JP2009503050A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 ファイザー・リミテッド ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
EP1922336B1 (en) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
CA2619770A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP2009510069A (ja) * 2005-09-30 2009-03-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
US7652024B2 (en) 2005-10-18 2010-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US20080255084A1 (en) 2005-10-21 2008-10-16 Randy Lee Webb Combination of Organic Compounds
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
BRPI0708264A2 (pt) 2006-02-23 2011-05-24 Pfizer Ltd piperidinilpirrolidinas agonistas do receptor tipo 4 de melanocortina
JP5243274B2 (ja) * 2006-02-23 2013-07-24 ファイザー・リミテッド ４型メラノコルチン受容体アゴニストのピペリジノイルピロリジン
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200812963A (en) 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2007118853A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007124045A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity
TWI332501B (en) 2006-07-14 2010-11-01 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
WO2008026563A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Hydrazine amide derivative
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20090247560A1 (en) 2006-09-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
BRPI0720732A2 (pt) * 2006-12-18 2014-04-08 7Tm Pharma As Moduladores de receptor cb1
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009040659A2 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
CA2727914A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative technical field
AU2009277736A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
MX2011001405A (es) 2008-08-06 2011-03-21 Pfizer Ltd Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de mc4.
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
UA99555C2 (en) 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
JP5514831B2 (ja) 2008-11-17 2014-06-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病の治療のための置換二環式アミン
WO2010067233A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Pfizer Inc. 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir)
WO2010069793A1 (en) 2008-12-16 2010-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrollidine-3-carboxylic acids
EP2389374A1 (en) 2009-01-20 2011-11-30 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
TW201040174A (en) 2009-02-03 2010-11-16 Pfizer 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one derivatives
CA2749893A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Pfizer Inc. 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one derivatives
EP2404902A1 (en) * 2009-03-05 2012-01-11 Shionogi&Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having npy y5 receptor antagonism
JP5086480B2 (ja) 2009-03-11 2012-11-28 ファイザー・インク グルコキナーゼ活性化剤として使用されるベンゾフラニル誘導体
CA2754685A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides
US20120095028A1 (en) 2009-03-20 2012-04-19 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
NZ596467A (en) 2009-06-05 2014-01-31 Pfizer L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
JP2013505290A (ja) 2009-09-23 2013-02-14 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
EA021983B1 (ru) 2009-11-02 2015-10-30 Пфайзер Инк. Производные диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола
US20120225900A1 (en) 2009-11-10 2012-09-06 Pfizer Inc. N2-pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
MX2012005429A (es) 2009-11-10 2012-06-19 Pfizer Inhibidores de n1-pirazoloespirocetona acetil-coa carboxilasa.
CN102812011A (zh) 2009-11-16 2012-12-05 梅利科技公司 [1,5]-二氮杂环辛间四烯衍生物
JP2013511571A (ja) 2009-11-23 2013-04-04 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９阻害剤としてのイミダゾ−ピラゾール
WO2011079778A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 China Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
HUE025774T2 (en) 2010-03-19 2016-05-30 Pfizer 2,3 dihydro-1h-inden-1-yl-2,7-diazaspiro[3.6]nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of the ghrelin receptor
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
WO2011158149A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Pfizer Inc. 2-(3,5-disubstitutedphenyl)pyrimidin-4(3h)-one derivatives
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2602111T3 (es) 2010-09-30 2017-02-17 Pfizer Inc Inhibidores de acetil-CoA carboxilasas de N1-pirazoloespirocetona
SG189883A1 (en) 2010-10-29 2013-06-28 Pfizer N1/N2-LACTAM ACETYL-CoA CARBOXYLASE INHIBITORS
JP5694561B2 (ja) 2010-12-23 2015-04-01 ファイザー・インク グルカゴン受容体モジュレーター
WO2012107850A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
PH12013501686A1 (en) 2011-02-25 2017-10-25 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012143813A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone derivatives for use as acetyl - coa carboxylase inhibitors
JP2014520879A (ja) 2011-07-15 2014-08-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
KR20140023441A (ko) 2011-07-22 2014-02-26 화이자 인코포레이티드 퀴놀린일 글루카곤 수용체 조절제
US9296745B2 (en) 2012-04-06 2016-03-29 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
ES2585262T3 (es) 2012-05-04 2016-10-04 Pfizer Inc Compuestos heterocíclicos de hexahidropiran[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos como inhibidores de PPA, BACE1 y BACE2
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014045162A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Pfizer Inc. ALKYL-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d] [1,3]THIAZIN-2-ANIME COMPOUNDS
EP2931731A1 (en) 2012-12-11 2015-10-21 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
US9403846B2 (en) 2012-12-19 2016-08-02 Pfizer Inc. Carbocyclic- and heterocyclic-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
WO2014125394A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Pfizer Inc. HETEROARYL-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO [3,4-d][1,3] THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6348582B2 (ja) 2013-10-09 2018-06-27 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
KR101772836B1 (ko) 2014-03-17 2017-08-29 화이자 인코포레이티드 대사 및 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제
AP2016009493A0 (en) 2014-04-10 2016-10-31 Pfizer 2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES
CA2950072C (en) * 2014-05-29 2019-03-26 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel pyrrolidine compound and application as melanocortin receptor agonist
RU2021109549A (ru) 2014-08-29 2021-05-13 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНАТ ε-СЕМИАЛЬДЕГИД-ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ
WO2016092413A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate ampk
JP2017538769A (ja) 2014-12-22 2017-12-28 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
HUE051898T2 (hu) 2015-06-17 2021-03-29 Pfizer Triciklusos vegyületek és alkalmazásuk foszfodiészteráz inhibitorokként
AU2016325665A1 (en) 2015-09-24 2018-03-08 Pfizer Inc. N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3] thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl] amides
WO2017051303A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors
EP3353174A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl]amides useful as bace inhibitors
AU2016380920B2 (en) 2015-12-29 2019-10-31 Pfizer Inc. Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
AU2019329884B2 (en) 2018-08-31 2022-01-27 Pfizer Inc. Combinations for treatment of NASH/NAFLD and related diseases
MX2021005904A (es) 2018-11-20 2021-09-08 Tes Pharma S R L Inhibidores de la ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa.
EP3972596B1 (en) 2019-05-20 2025-07-16 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
UA127255C2 (uk) * 2019-11-07 2023-06-21 Елджі Кем, Лтд. Агоністи рецептора меланокортину-4
WO2022139441A1 (ko) * 2020-12-22 2022-06-30 주식회사 엘지화학 무정형의 멜라노코르틴 수용체 작용제 및 이의 제조방법
US20250066337A1 (en) 2021-08-26 2025-02-27 Pfizer Inc. Amorphous Form of (S)-2-(5-((3-Ethoxypyridin-2-YL)Oxy)Pyridin-3-YL)-N-(Tetrahydrofuran-3-YL)Pyrimidine-5-Carboxamide
WO2024118524A1 (en) 2022-11-28 2024-06-06 Cerevel Therapeutics, Llc Azaindole compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0696919B1 (en) 1993-04-05 2002-01-30 Competitive Technologies, Inc. Diagnosis and treatment of erectile dysfunction
CA2298813A1 (en) 1997-08-28 1999-03-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
US6166037A (en) * 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AU742425B2 (en) 1998-06-11 2002-01-03 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
EP1187611B1 (en) 1999-06-03 2004-08-18 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic histamine compositions and uses thereof
CA2377369A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
KR20020073586A (ko) * 2000-02-11 2002-09-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피페라진 및 피페리딘 유도체
WO2001070337A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
JP2003528088A (ja) 2000-03-23 2003-09-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作働薬としての置換ピペリジン類
JP2003534377A (ja) 2000-05-30 2003-11-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作働薬
ES2272703T3 (es) * 2001-02-28 2007-05-01 MERCK &amp; CO., INC. Derivados de piperidina acilados como agonistas de receptor de melanocortina-4.
DE60232238D1 (de) 2001-02-28 2009-06-18 Merck & Co Inc Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4-rezeptoragonisten
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
EP1383501A4 (en) 2005-10-12
PL372160A1 (pl) 2005-07-11
ATE358481T1 (de) 2007-04-15
SK10872003A3 (sk) 2004-02-03
EP1383501B1 (en) 2007-04-04
JP2008150394A (ja) 2008-07-03
DE60219295D1 (de) 2007-05-16
CA2439152A1 (en) 2002-09-06
NO20033812L (no) 2003-10-28
US20030225060A1 (en) 2003-12-04
GEP20053710B (en) 2005-12-26
IS6901A (is) 2003-07-31
WO2002068388A3 (en) 2003-03-13
IS2474B (is) 2008-12-15
DE60219295T2 (de) 2008-01-03
BR0207658A (pt) 2005-10-25
CN1633297A (zh) 2005-06-29
NO20033812D0 (no) 2003-08-27
BG108132A (bg) 2004-12-30
ES2283550T3 (es) 2007-11-01
EP1383501A2 (en) 2004-01-28
CZ20032325A3 (cs) 2004-02-18
WO2002068388A2 (en) 2002-09-06
KR20030076716A (ko) 2003-09-26
MXPA03007785A (es) 2003-12-08
JP2004529105A (ja) 2004-09-24
HRP20030668A2 (en) 2005-08-31
CA2439152C (en) 2008-06-17
SK286917B6 (sk) 2009-07-06
EE200300415A (et) 2003-12-15
JP5094453B2 (ja) 2012-12-12
EA200300944A1 (ru) 2004-04-29
EE05440B1 (et) 2011-08-15
HUP0303376A2 (hu) 2004-01-28
US6818658B2 (en) 2004-11-16
RS63203A (sr) 2006-12-15
HUP0303376A3 (en) 2007-08-28
JP4104983B2 (ja) 2008-06-18
IL157253A0 (en) 2004-02-19
AU2002258414B2 (en) 2005-12-15
NZ527364A (en) 2004-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210793B1 (pl) Acylowane pochodne piperydyny
AU2001264977B2 (en) Melanocortin receptor agonists
JP4316238B2 (ja) メラノコルチン−４受容体作動薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
US7115628B2 (en) Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US6350760B1 (en) Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
US6458790B2 (en) Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
ES2272703T3 (es) Derivados de piperidina acilados como agonistas de receptor de melanocortina-4.
AU2002258414A1 (en) Acylated Piperidine Derivatives as Melanocortin-4 Receptor Agonists
AU2001264977A1 (en) Melanocortin receptor agonists
AU2002320494A1 (en) Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US20040266821A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140225