KR101772836B1 - 대사 및 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제 - Google Patents

대사 및 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제 Download PDF

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Abstract

디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2)의 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물 및 동물에서 그에 관련된 질환의 치료에 있어서의 그의 용도가 본원에 기재되어 있다.
<화학식 I>

Description

대사 및 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제 {DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE 2 INHIBITORS FOR USE IN THE TREATMENT OF METABOLIC AND RELATED DISORDERS}
본 발명은 신규 제약 화합물, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2)의 활성을 억제하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
트리글리세리드 또는 트리아실글리세롤 (TAG)은 포유동물에서 주요 에너지 저장 형태를 대표한다. TAG는 다양한 쇄 길이 및 포화도의 3종의 지방산을 갖는 글리세롤의 순차적 에스테르화에 의해 형성된다 (1). 장 또는 간에서 합성된 TAG는 각각 킬로마이크론 또는 매우 저-밀도 지단백질 (VLDL)로 포장되고, 말초 조직으로 옮겨져 지단백질 리파제 (LPL)에 의해 그의 구성성분인 지방산 및 글리세롤로 가수분해된다. 생성된 비-에스테르화 지방산 (NEFA)은 추가로 대사되어 에너지를 생성하거나, 또는 재에스테르화되고 저장될 수 있다.
정상 생리 상태 하에서, 에너지-밀집된 TAG는 방출 요구가 있을 때까지 다양한 지방성 데포 상태로 격리된 채 존재하다가, 그 곳에서 글리세롤 및 유리 지방산으로 가수분해되고 이어서 혈류로 방출된다. 이러한 과정은 다양한 생리 상태 하에서 TAG 저장의 침착 및 가동화를 촉진하는 인슐린 및 호르몬, 예컨대 카테콜아민의 반대 작용에 의해 엄격하게 조절된다. 식후 설정에서, 인슐린은 지질분해를 억제하는 작용을 하며, 그에 의해 에너지 방출이 NEFA의 형태로 제한되고, 식이성 지질의 적절한 저장이 지방성 데포로 보장된다. 그러나, 제2형 당뇨병 환자에서는, 인슐린의 지질분해를 억제하는 능력이 개선되고, 지방세포로부터의 NEFA 유출이 부적절하게 상승된다. 차례로, 이는 근육 및 간과 같은 조직으로 지질의 전달을 증가시킨다. 활발한 요구의 부재 시, TAG 및 다른 지질 대사물, 예컨대 디아실글리세롤 (DAG)은 축적되고 인슐린 감수성의 손실을 야기할 수 있다 (2). 근육에서의 인슐린 저항성은 감소된 글루코스 섭취 및 글리코겐 저장을 특징으로 하는 반면에, 간에서는 인슐린 신호전달의 상실이 제2형 당뇨병의 특징인, 글루코스 생산의 조절이상 및 TAG-풍부 VLDL의 과다 생산을 야기한다 (3). TAG-풍부 VLDL, 소위 VLDL1 입자의 상승된 분비는 관상동맥 심장 질환의 상승된 위험과 연관된 소형의 밀집된 저-밀도 지단백질 (sdLDL), LDL의 아테롬발생유발 소분획의 생산을 자극하는 것으로 여겨진다 (4).
디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 (DGAT)는 TAG 합성의 말단 단계, 구체적으로, 디아실글리세롤에 의한 지방산의 에스테르화를 촉매하여 TAG를 형성시킨다. 포유동물에서, 2종의 DGAT 효소 (DGAT1 및 DGAT2)가 특징화되었다. 이들 효소는 동일한 효소적 반응을 촉매하지만, 이들의 각각의 아미노산 서열은 서로 관련이 없고, 다른 유전자 패밀리를 차지한다. DGAT1을 코딩하는 유전자가 분열된 마우스는 식이-유도 비만에 저항성이고, 상승된 에너지 소비량 및 활성을 갖는다 (5). Dgat1-/- 마우스는 킬로마이크론의 이상조절된 흡수후 방출을 나타내고, 장세포에 지질을 축적한다 (6). 이들 마우스에서 관찰되는 대사적으로 유리한 표현형은 장에서 DGAT1 발현의 손실에 의해 유발되는 것으로 시사된다 (7). 중요하게는, 암컷 Dgat1-/- 마우스에서 젖분비의 결손에도 불구하고, 이들 동물은 TAG를 합성하는 능력을 보유하며, 이는 추가의 DGAT 효소의 존재를 시사한다. 이러한 관찰 및 진균 모르티에렐라 람마니아나(Mortierella rammaniana)로부터의 제2 DGAT의 단리는 DGAT2의 확인 및 특성화를 이끌었다 (8).
DGAT2는 간 및 지방 조직에서 고도로 발현되고, DGAT1과는 달리, DAG에 대해 정교한 기질 특이성을 나타낸다 (8). 설치류에서 DGAT2 유전자의 결실은 불완전한 자궁내 성장, 심각한 지혈증, 손상된 피부 장벽 기능, 및 조기 생후 사망을 야기한다 (9). DGAT2의 손실에 의해 야기되는 치사율로 인해, DGAT2의 생리학적 역할에 대한 본 연구자들의 많은 이해는 대사 질환의 설치류 모델에서 안티센트 올리고뉴클레오티드 (ASO)에 의해 수행된 연구로부터 기인한다. 이러한 설정에서, 간성 DGAT2의 억제는 혈장 지단백질 프로파일을 개선시켰고 (총 콜레스테롤 및 TAG가 감소) 간 지질 부담을 감소시켰으며, 이는 개선된 인슐린 감수성 및 전신 글루코스 조절에 의해 수반된다 (10-12). 이들 관찰의 기반이 되는 분자 메카니즘에 대해서는 완전히 밝혀지지 않았지만, DGAT2의 억제가 스테롤 조절 요소-결합 단백질 1c (SREBP1c) 및 스테아로일 CoA-데새투라제1 (SCD1)을 포함한 지질생성에 수반되는 단백질을 코딩하는 다중 유전자의 발현을 하향-조절한다는 것은 분명하다 (11, 12). 동시에, 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1 (CPT1)과 같은 유전자의 증가된 발현에 의해 입증되는 바와 같이, 산화 경로가 유도된다 (11). 이들 변화의 총체적 결과는 간성 DAG 및 TAG 지질 수준의 감소이며, 이는 차례로 간에서 개선된 인슐린 반응성을 이끈다. 게다가, DGAT2 억제는 간성 VLDL TAG 분비를 억제시키고, 순환 콜레스테롤 수준을 감소시킨다. 최종적으로, 혈장 아포지단백질 B (APOB) 수준이 억제되고, 이는 아마도 새롭게 합성되는 APOB 단백질의 지질화에 있어서 감소된 TAG의 공급으로 인한 것일 것이다 (10, 12). 혈당 조절 및 혈장 콜레스테롤 프로파일 둘 다에 대한 DGAT2 억제의 유익한 효과는 이러한 표적이 대사 질환의 치료에 있어서 가치있을 수 있음을 시사한다 (11). 또한, DGAT2 활성의 억제가 감소된 간 지질 축적을 생성한다는 관찰은 이 효소의 억제제가 비-알콜성 지방간염 (NASH)의 치료, 간에서의 과잉 지방의 침착을 특징으로 하는 고도로 우세한 보편적인 간 질환에서 유용성을 가질 수 있음을 시사한다.
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본 출원은 화학식 I 및 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112016088237313-pct00001
<화학식 Ia>
Figure 112016088237313-pct00002
상기 식에서,
D는 N, CH, 또는 CF이고;
R1은 플루오로 및 (C3-C6)시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고;
R2는 플루오로 또는 (C1-C4)알킬이고;
R3은 H, (C1-C4)알킬, 또는 (C3-C6)시클로알킬이고;
R4는 H, -(C1-C4)알킬, -((C1-C4)알킬)p-(C3-C6)시클로알킬, -((C1-C4)알킬)p-(C3-C6)헤테로시클릴, -((C1-C4)알킬)p-아릴, 또는 -((C1-C4)알킬)p-헤테로아릴이고, 여기서 R4는 할로, 시아노, 옥소, 아미닐, 이미닐, -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)플루오로알킬, -(C1-C4)알콕시, -(C3-C6)시클로알콕시, -(C1-C4)플루오로알콕시, -((C1-C4)알킬)q-COOH, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)시클로알킬-COOH, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)헤테로시클릴-COOH, -((C1-C4)알킬)q-아릴-COOH, -((C1-C4)알킬)q-헤테로아릴-COOH, -O-((C1-C4)알킬)q-COOH, -O-((C1-C4)알킬)q-아릴-COOH, -O-((C1-C4)알킬)q-헤테로아릴-COOH, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)시클로알킬, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)헤테로시클릴, -((C1-C4)알킬)q-아릴, -((C1-C4)알킬)q-헤테로아릴, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시, -C(O)-(C3-C6)시클로알킬, -C(O)-(C3-C6)헤테로시클릴, -C(O)-NR6R7, -C(O)-((C1-C4)알킬)q-아릴, -C(O)-((C1-C4)알킬)q-헤테로아릴, -NR6R7, -NR6-C(O)-R7, -((C1-C4)알킬)q-O-아릴, -((C1-C4)알킬)q-O-헤테로아릴, -S(O)2-R7, 및 -S(O)2-NR6R7로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 할로, 시아노, -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)플루오로알킬, -(C1-C4)알콕시, -(C3-C6)시클로알콕시, -(C1-C4)플루오로알콕시, -((C1-C4)알킬)q-COOH, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)시클로알킬-COOH, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)헤테로시클릴-COOH, -((C1-C4)알킬)q-아릴-COOH, -((C1-C4)알킬)q-헤테로아릴-COOH, -O-((C1-C4)알킬)q-COOH, -O-((C1-C4)알킬)q-아릴-COOH, -O-((C1-C4)알킬)q-헤테로아릴-COOH, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)시클로알킬, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)헤테로시클릴, -((C1-C4)알킬)q-아릴, -((C1-C4)알킬)q-헤테로아릴, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C3-C6)시클로알킬, -C(O)-(C3-C6)헤테로시클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-NR6R7, -C(O)-(C1-C4)알킬-아릴, -C(O)-(C1-C4)알킬-헤테로아릴, -NR6R7, -NR6-C(O)-R7, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -(C1-C4)알킬-O-아릴, -(C1-C4)알킬-O-헤테로아릴, -O-(C1-C4)알킬-아릴, 및 -O-(C1-C4)알킬-헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 10-원 완전 포화 또는 부분 포화 고리계를 형성할 수 있고;
R5는 H, F, 또는 시아노이고;
R6은 H, (C1-C4)알킬, 또는 -S(O)2-R7이고;
R7은 H, (C1-C4)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C6)헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이다.
또한 본 발명은 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여, 치료 유효량으로 존재하는, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하고 추가로 항비만제, 항당뇨병제 및 콜레스테롤/지질 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 제약 작용제를 포함하여, 치료 유효량으로 존재하는, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대사 또는 대사-관련 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 대사 또는 대사-관련 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게
(i) 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여, 치료 유효량으로 존재하는, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 제약 조성물; 및
(ii) 항비만제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 제약 작용제, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제2 조성물
을 포함하는 2종의 개별 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 또는 대사-관련 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 일반적 기재내용 및 하기 상세한 설명은 둘 다 단지 예시적 및 설명적이고, 청구된 바와 같이, 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 실시예 1의 결정질 형태를 보여주는 특징적 X선 분말 회절 패턴이다 (수직축: 강도 (CPS); 수평축: 2 세타 (도)).
도 2는 SHELXTL 플롯팅 패키지를 사용하여 플롯팅된 실시예 1 화합물에 대한 정밀화된 결정 구조를 보여준다.
도 3은 실시예 1, 3 및 15에 대한 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트에서의 혈장 TAG 수준에 대한 DGAT2 억제제의 급성 효과이다.
본 발명은 본 발명의 예시적인 실시양태의 하기 상세한 설명과 그 안에 포함되어 있는 실시예를 참고로 하여 보다 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명은 구체적 합성 제조 방법으로 제한되는 것이 아님을 이해하여야 하며, 이는 물론 변경될 수 있다. 또한 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하려는 목적이며, 제한하려는 것을 의도하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 및 하기 청구범위에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의될 수 있는 많은 용어를 참고로 할 것이다:
본원의 명세서에서 사용된 단수는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원의 청구항(들)에서 사용된 단수 단어는 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우에 하나 또는 하나를 초과하는 것을 의미할 수 있다. 본원에 사용된 "또 다른"은 적어도 제2의 것 또는 그 초과를 의미할 수 있다.
용어 "약"은 공칭 값의 대략 플러스 또는 마이너스 10%를 표시하는 상대적 용어를 지칭하며, 한 실시양태에서 플러스 또는 마이너스 5%, 또 다른 실시양태에서 플러스 또는 마이너스 2%를 지칭한다. 본 개시내용의 분야에서 이러한 근사 수준은 값이 보다 엄격한 범위를 요구하도록 구체적으로 언급되지 않는 한 적절하다.
본원에 사용된 "화합물"은 형태 이성질체 (예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 라세미, 부분입체이성질체 및 이러한 이성질체의 다른 혼합물, 뿐만 아니라 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 호변이성질체, 에스테르, 염 형태, 및 전구약물을 포함한 임의의 제약상 허용되는 유도체 또는 변이체를 포함한다. 표현 "전구약물"은 투여 이후에 생체내에서 일부 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 약물을 방출하는 약물 전구체인 화합물을 지칭한다 (예를 들어, 전구약물은 생리학적 pH에 이르게 될 때 또는 효소 작용을 통해 목적하는 약물 형태로 전환됨). 예시적인 전구약물은 절단 시 상응하는 유리 산을 방출하고, 본 발명의 화합물의 이러한 가수분해가능한 에스테르-형성 잔기는 유리 수소가 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬에 의해 대체되는 카르복실 모이어티를 갖는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 화살표, "
Figure 112016088237313-pct00003
" 또는 파상선, "
Figure 112016088237313-pct00004
"는 치환기의 또 다른 기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 아이오도 또는 플루오로를 의미한다.
"플루오로알킬" 또는 "플루오로알콕시"는 1개 이상의 플루오라이드 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시 기 (예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 등)를 지칭한다.
"알킬"은 직쇄 포화 탄화수소 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 예시적인 이러한 알킬 기 (지정된 길이가 특정한 예를 포괄하는 것으로 가정함)는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 3급 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
"알콕시"는 옥시를 통해 결합된 직쇄 포화 알킬 또는 분지쇄 포화 알킬을 의미한다. 예시적인 이러한 알콕시 기 (지정된 길이가 특정한 예를 포괄하는 것으로 가정함)는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 3급 펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시이다.
용어 "아릴"은 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족계를 의미하며, 이러한 고리는 융합될 수 있다. 고리가 융합될 경우, 고리 중 하나는 완전 불포화된 것이어야 하며, 융합된 고리(들)는 완전 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 완전 불포화될 수 있다. 용어 "융합된"은 제2 고리가 제1 고리와 공동으로 2개의 인접한 원자를 가짐으로써 (즉, 공유하여) 존재한다 (즉, 부착 또는 형성됨)는 것을 의미한다. 용어 "융합된"은 용어 "축합된"과 동등하다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 비페닐, 벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-오닐, 2,3-디히드로-1H 인데닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐을 포괄한다.
"시클로알킬"은 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 완전 수소화된 비방향족 고리를 지칭하며, 여기서 이러한 고리는 융합될 수 있고, 여기서 융합된은 상기 정의된다. 시클로알킬은 또한, 천연에서 가교되거나 스피로시클릭일 수 있는 비시클릭 구조를 포함하며, 비사이클 내의 각각의 개별 고리는 3-8개의 원자에서 변경된다. 이러한 카르보시클릭 고리의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"시클로알콕시"는 옥시를 통해 결합된 시클로알킬을 의미한다. 예시적인 이러한 시클로알콕시 기는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시 및 시클로헥속시이다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 융합될 수 있는 고리를 갖는 방향족 카르보시클릭계를 의미하며, 융합된은 상기 정의된다. 용어 "헤테로아릴"은, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딘-2(1H)-오닐, 피리다진-2(1H)-오닐, 피리미딘-2(1H)-오닐, 피라진-2(1H)-오닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸릴 및 4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 융합될 수 있는 고리를 갖는 비방향족 카르보시클릭계를 의미하며, 융합된은 상기 정의된다. 헤테로시클릴은 가교될 수 있는 비시클릭 구조, 또는 자연에서 3-8개 원자에서 변경되는 비사이클 내에 각각의 개별 고리를 갖고, 0, 1, 또는 2개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 스피로시클릭을 또한 포함한다. 용어 "헤테로시클릴"은 하기 예시적인 고리계: 피롤리디노닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 피페리디노닐, 모르폴리노닐, 피페라지노닐, 옥사졸리디노닐, 이미다졸리디노닐, 1,3-옥사지난-2-오닐, 테트라히드로피리미딘-2(1H)-오닐, 에폭시딜, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 1,3-옥사지나닐, 1,3-티아지나닐, 2-아자비시클로[2.1.1]헥사닐, 5-아자비시클로[2.1.1]헥사닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함하는, 락톤, 락탐, 시클릭 에테르 및 시클릭 아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티가 구체적인 부착 지점의 명시 없이 다양한 고리 원자를 통해 지정된 기질에 결합 또는 달리 부착될 수 있는 경우, 탄소 원자, 또는 예를 들어 3가 질소 원자를 통하는 것과 관계없이 모든 가능한 지점이 의도되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐을 의미하는 등이다.
"환자"는 온혈 동물 예컨대, 예를 들어, 기니 피그, 마우스, 래트, 저빌, 고양이, 토끼, 개, 소, 염소, 양, 말, 원숭이, 침팬지 및 인간을 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들 및/또는 이것으로 치료받는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 의미한다.
본원에 사용된 표현 "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"는 목적 생성물의 수율에 악영향을 미치지 않는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 그의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "선택성" 또는 "선택적"은 제2 검정에서의 동일한 화합물의 효과와 비교하여 제1 검정에서 더 큰 화합물의 효과를 지칭한다. 예를 들어, "소화관 선택적" 화합물에서, 제1 검정은 장에서의 화합물의 반감기에 관한 것이고, 제2 검정은 간에서의 화합물의 반감기에 관한 것이다.
"치료 유효량"은 (i) 특정한 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정한 질환, 상태 또는 장애의 1종 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 상태 또는 장애의 1종 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 방지적, 즉 예방적, 및 완화적 치료 둘 다를 포괄하며, 즉 환자의 질환 (또는 상태) 또는 질환과 연관된 임의의 조직 손상의 진행을 경감, 완화 또는 저속화시키는 것을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체적 형태, 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하도록 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포괄한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 혼입하는 경우에, 시스- 및 트랜스- 형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50% 이소프로판올, 전형적으로는 2 내지 20%, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 디에틸아민 (DEA) 또는 이소프로필아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 비대칭 고정상 및 이동상을 사용하여, 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 사용하여, 거울상이성질체적으로-풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농도는 풍부한 혼합물을 제공한다.
부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키는 것, 부분입체이성질체를 분리하는 것, 및 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환시키는 것 (예를 들어, 가수분해하는 것)에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼의 사용에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학 활성 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있거나, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해 합성할 수 있거나, 비대칭 변환을 통해 한 입체이성질체를 다른 입체이성질체로 전환시켜 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체생성 중심을 보유하고, 절대 또는 상대 입체화학이 명칭으로 주어지는 경우, 표기 R 및 S는 각각, 각 분자에 대한 통상적인 IUPAC 번호 체계에 따라 오름차순 (1, 2, 3 등)으로 각 입체생성 중심을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 1개 이상의 입체생성 중심을 보유하고, 입체화학이 명칭 또는 구조로 주어지지 않은 경우, 명칭 또는 구조는 라세미 형태를 포함한 화합물의 모든 형태를 포괄하는 것으로 의도됨을 이해된다.
본 발명의 화합물은 올레핀-유사 이중 결합을 함유할 수 있다. 이러한 결합이 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배위로서, 및 그의 혼합물로서 존재한다. 용어 "시스"는 2개의 치환기의 상호간 및 고리의 평면과 관련하여 2개의 치환기의 배향을 지칭한다 (둘 다 "위" 또는 둘 다 "아래"). 유사하게, 용어 "트랜스"는 2개의 치환기의 상호간 및 고리의 평면과 관련하여 2개의 치환기의 배향을 지칭한다 (치환기가 고리의 맞은 편에 존재함).
본 발명의 중간체 및 화합물이 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 것이 또한 가능하고, 이러한 모든 형태가 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한 양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 양성자 호변이성질체의 구체적 예는 하기와 같이 양성자가 4개의 고리 질소 사이에서 이동할 수 있는 테트라졸 모이어티이다.
Figure 112016088237313-pct00005
원자가 호변이성질체는 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
1종 초과의 이성질현상을 나타내는 화합물, 및 그의 1종 이상의 혼합물을 포함한 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체 형태는 청구된 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다. 또한 반대이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
본 발명은, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자로 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I, 124I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율의 검사를 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.
일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 이전에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 가능한 경우 그의 제약상 허용되는 염 형태로 단리되고 사용될 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 계내에서, 또는 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기로 별도로 처리하고, 그에 따라 형성된 염을 단리시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 언급된 본 발명의 염기 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 비-독성 산 부가염 (즉, 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴술포네이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤젠 술포네이트, 토실레이트, 포르메이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 염기 부가염에 관한 것이다. 자연에서 산성인 본 발명의 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비-독성 염기 염은 약리학상 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 리튬, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘)으로부터 유래된 것들, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 및 제약상 허용되는 유기 아민의 저급 알칸올암모늄 및 다른 염기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Berge, et al. J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)]을 참조한다.
본 발명의 특정 화합물은 1종 초과의 결정 형태 (일반적으로, "다형체"로도 지칭됨)로 존재할 수 있다. 다형체는, 예를 들어, 재결정화를 위해 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물을 사용하는 다양한 조건 하에서의 결정화에 의해; 상이한 온도에서의 결정화에 의해; 및/또는 결정화 동안 매우 빠른 냉각부터 매우 느린 냉각까지의 다양한 냉각 모드를 통해 제조할 수 있다. 다형체는 또한 본 발명의 화합물을 가열 또는 용융시킨 후, 점진적으로 또는 빠르게 냉각시킴으로써 수득할 수도 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광분석법, IR 분광분석법, 시차 주사 열량측정법, 분말 X선 회절 또는 이러한 다른 기술로 결정될 수 있다.
한 실시양태에서, D는 N 또는 C-F이고; n은 0이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고, R2는 플루오로이다.
추가 실시양태에서, R5는 H이고; R3은 H이고; R4는 (C1-C2)알킬-아릴, (C1-C2)알킬-헤테로아릴 또는 (C5-C6)시클로알킬이고, 여기서 R4는 플루오로, 클로로, 시아노, -((C1-C2)알킬)q-COOH, -(C1-C3)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -(C1-C3)알콕시, -트리플루오로메톡시, 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, D는 N 또는 CH이고, R4는
Figure 112016088237313-pct00006
이고,
여기서 R4는 플루오로, 클로로, 메틸, 시아노, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화합물에 관한 것이다:
2-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴아미도)시클로펜탄-1-카르복실산;
(1R,2S)-2-(6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴아미도)시클로펜탄-1-카르복실산;
4-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-3-메틸벤조산;
(R)-4-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-3-메틸벤조산;
2-(2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)시클로펜탄-1-카르복실산; 또는
(1R,2S)-2-(2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)시클로펜탄-1-카르복실산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화합물에 관한 것이다:
3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-메틸벤조산;
(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-메틸벤조산;
3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메틸벤조산;
(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메틸벤조산;
3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-2-메톡시벤조산;
(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-2-메톡시벤조산;
3-(1-(2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)에틸)벤조산;
3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)에틸)벤조산;
3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)니코틴아미도)메틸)벤조산;
(R)-3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)니코틴아미도)메틸)벤조산;
3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-메톡시벤조산;
(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-메톡시벤조산;
3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산;
(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산;
3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-플루오로벤조산;
(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-플루오로벤조산;
3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메톡시벤조산; 또는
(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메톡시벤조산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
추가 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 화합물의 염은 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여, 치료 유효량으로 제약 조성물에 존재한다.
추가 실시양태에서, 조성물은 항비만제, 항당뇨병제 및 콜레스테롤/지질 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 제약 작용제를 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서, 항비만제는 장-선택적 MTP 억제제, 예를 들어, 디를로타피드, 미트라타피드, 임플리타피드, R56918, CCKa 효능제, 5HT2c 효능제, MCR4 효능제, 리파제 억제제, PYY3-36, 오피오이드 길항제, 날트렉손과 부프로프리온의 조합물, 올레오일-에스트론, 오비네피티드, 프람린티드, 테소펜신, 렙틴, 리라글루티드, 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑세나티드, AOD-9604, 펜테르민 및 토피라메이트, 및 시부트라민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 항당뇨병제는 아세틸-CoA 카르복실라제- (ACC) 억제제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1) 억제제, AZD7687, LCQ908, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE)-10 억제제, AMPK 활성화제, 술포닐우레아, 메글리티니드, α-아밀라제 억제제, α-글루코시드 히드롤라제 억제제, α-글루코시다제 억제제, PPARγ 효능제, PPAR α/γ 효능제, 비구아니드, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 조정제 예컨대 효능제, 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 알비글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, NN-9924, TTP-054, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, SIRT-1 활성화제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제, 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제 (GKa), 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, VPAC2 수용체 효능제, SGLT2 억제제, 글루카곤 수용체 조정제, GPR119 조정제, FGF21 유도체 또는 유사체, TGR5 (또한 GPBAR1로도 명명됨) 수용체 조정제, GPR40 효능제, GPR120 조정제, 고친화도 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, SGLT1 억제제, 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소의 억제제 또는 조정제, 프룩토스 1,6-디포스파타제의 억제제, 알도스 리덕타제의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2의 억제제, CCR2 및/또는 CCR5의 억제제, PKC 이소형 (예를 들어 PKCα, PKCβ, PKCγ)의 억제제, 지방산 신테타제의 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스타틴 수용체 (예를 들어 SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5)의 조정제, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조정제, MAP4K4의 억제제, IL1베타를 포함한 IL1 패밀리의 조정제, 및 RXR알파의 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 콜레스테롤/지질 조정제는 HMG-CoA 리덕타제 억제제; 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제; ACAT 억제제; MTP 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; PCSK9 조정제 및 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 당뇨병의 치료 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 대사 또는 대사-관련 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 고지혈증, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 특발성 제I형 당뇨병 (제Ib형), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 조기-발병 제2형 당뇨병 (EOD), 청소년-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 졸중, 혈관성형술 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근경색 (예를 들어 괴사 및 아폽토시스), 이상지혈증, 식후 지혈증, 글루코스 내성 장애 (IGT) 상태, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신병증, 사구체경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 관상동맥 심장 질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 대사 장애, 글루코스 내성 장애 상태, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 비만, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 결장염, 내피 기능장애 및 혈관 탄성 장애, 고 아포 B 지단백혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병 및 과민성 장 증후군, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함한다.
추가 실시양태에서, 대사 또는 대사-관련 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 하기를 포함하는 2종의 개별 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
(i) 본 발명에 따른 제1 조성물; 및
(ii) 항비만제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 제약 작용제 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제2 조성물.
추가 실시양태에서, 본 발명의 방법은 상기 제1 조성물 및 상기 제2 조성물이 동시에 투여될 때 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 제1 조성물 및 상기 제2 조성물이 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 때 수행된다.
한 실시양태에서, 2종의 조성물이 투여될 때, 제1 조성물 및 제2 조성물은 동시에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 순차적으로 및 임의의 순서로 투여된다.
본 발명의 화합물은, 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 볼 때 화학업계에 널리 공지되어 있는 것과 유사한 과정을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals) (위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능하거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, 부록 포함]에 일반적으로 기재된 (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 입수가능한) 방법에 의해 제조됨). 본원에 사용된 많은 화합물들은 큰 과학적 관심과 상업적 필요가 있는 화합물과 관련이 있거나 그로부터 유래되며, 따라서 많은 이러한 화합물들은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 보고되어 있거나, 또는 문헌에 보고되어 있는 방법에 의해 다른 흔히 입수가능한 물질로부터 용이하게 제조된다.
예시적 목적을 위해, 하기 도시된 반응식은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하기 위한 잠재적 경로를 제공한다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해, 하기 실시예 섹션을 참조한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로를 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 하기 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 다수의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 화학을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 개질될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 있어서, 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 제조 방법 중 일부는 원격 관능기 (예를 들어, 화학식 I 전구체에서 1급 아민, 2급 아민, 카르복실)의 보호를 필요로 할 수 있음을 주목한다. 이러한 보호에 대한 필요는 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호에 대한 필요는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 이러한 보호/탈보호 방법의 사용은 또한 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 보호기 및 그의 사용의 일반적 설명에 대해서는 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예를 들어, 특정 화합물은 1급 아민 또는 카르복실산 관능기를 함유하며, 이는 비보호되어 있을 경우 분자의 다른 부위에서의 반응을 방해할 수 있다. 따라서, 이러한 관능기를 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기로 보호할 수 있다. 아민 및 카르복실산 보호를 위한 적합한 보호기는 펩티드 합성에서 흔히 사용되는 보호기 (예컨대 아민의 경우 N-t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc) 및 카르복실산의 경우 저급 알킬 또는 벤질 에스테르)를 포함하며, 이는 일반적으로 기재된 반응 조건 하에서는 화학적으로 반응성이지 않고, 전형적으로 화학식 I 및 Ia 화합물에서 다른 관능기를 화학적으로 변경하지 않으면서 제거될 수 있다.
하기 기재된 반응식은 본 발명의 화합물의 제조에서 사용되는 방법론의 일반적 설명을 제공하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 중 일부는 입체화학 명칭 (R)의 단일 키랄 중심을 함유한다. 하기 반응식에서, 화합물의 제조를 위한 일반적 방법은 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 나타내어진다. 모든 합성 변환은 물질이 거울상이성질체적으로 풍부한지 또는 라세미인지에 관계없이 정확하게 유사한 방식으로 수행될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한, 목적하는 광학 활성 물질에 대한 분해는 널리 공지되어 있는 방법, 예컨대 본원 및 화학 문헌에 기재되어 있는 방법을 사용하여 순서상 임의의 목적하는 지점에서 이루어질 수 있다.
이어지는 반응식에서, 가변기 D, R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 달리 언급되지 않는 한 발명의 내용란에 기재된 바와 같다.
반응식 I은 화학식 I을 갖는 본 발명의 화합물을 제공하는데 사용될 수 있는 일반적인 절차를 개략화한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 반응식 I이 라세미 화합물의 합성을 도시하고, 이들 경로가 화학식 I의 화합물의 어느 거울상이성질체의 합성에 적합화될 수 있는 것으로 인지할 것이다.
<반응식 I>
Figure 112016088237313-pct00007
화학식 I의 화합물은 문헌 예컨대 [Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763; Chem. Rev. 2009, 109, 2551; Rec. Res. Dev. Org. Chem. 1997, 1, 273; Org. React. 1992, 42, 335; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9943; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8146; J. Org. Chem. 2008, 73, 284; Org. Lett. 2002, 4, 973; Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2014, 3, 995; Applications of Transition Metal Catalysis in Drug Discovery and Development, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, USA, 2012, 3, 97]에 기재된 방법을 통해 적절한 중간체로부터 출발하여 합성될 수 있다. 출발 물질 (1a) 및 (1b)는 상업적으로 입수가능하고/거나 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간체 (1a) 및 (1b)는 문헌 예컨대 [J. Med. Chem. 2000, 43, 3995; Org. Proc. Res. Dev. 2010, 14, 936]에 기재된 방법을 통해 합성될 수 있다. 출발 물질 (2a)는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기재되고, 하기 기재된 것들 (반응식 III)을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 통해 제조될 수 있다.
중간체 (3a)는 10℃ 내지 120℃의 온도에서, 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에, 반응 불활성 용매 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 아민 (2a)에 의한 친핵성 방향족 치환 반응에서 헤테로아릴 할라이드 (1a)로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 중간체 (1a) 및 (2a)는 20℃ 내지 100℃의 온도에서, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 DMSO, THF 또는 아세토니트릴 중에서 반응한다. 대안적으로, 중간체 (3a)는 20℃ 내지 130℃의 온도에서, 적합한 리간드, 및 염기 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 tert-부톡시드, 또는 탄산세슘의 존재 하에, 반응 불활성 용매 예컨대 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, DMSO, DMF, 또는 THF 중에서, 예를 들어, 팔라듐 또는 니켈 촉매를 사용하는, 금속-촉매화 커플링 반응을 통해 헤테로아릴 할라이드 (1a) 및 아민 (2a)로부터 제조될 수 있다.
중간체 (4)는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 조건 하에 가수분해 반응을 통해 에스테르 (3a)로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 중간체 (3a, R = 메틸 또는 에틸)는 20℃ 내지 60℃의 온도에서, 물, 메탄올 및/또는 THF로 구성된 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 수성 염기 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨으로 처리된다.
화학식 I의 화합물은 10℃ 내지 90℃, 바람직하게는 20℃ 내지 65℃의 온도에서, 염기 예컨대 트리에틸아민, N-메틸-모르폴린 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 반응 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄 (DCM), DMF, DMSO 또는 THF 중에서 커플링 시약 예컨대 프로판 포스폰산 무수물 (T3P), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 벤조트리아조-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트 (HBTU), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (DMC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDCI) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 아미드 형성 조건 하에 산 (4) 및 아민 (5)로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 아미드 커플링 반응, 이어서 아민 (2a)와의 커플링 반응을 통해 중간체 (1b) 및 아민 (5)로부터 2-단계 순서에 의해 제조되어 중간체 (1c)를 제공할 수 있다. 바람직하게는, 중간체 (1c)는 -20℃ 내지 30℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 0℃의 온도에서, 반응 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 산 클로라이드 (1b, Y = Cl) 및 아민 (5)로부터 제조된다. 대안적으로, 중간체 (1c)는 10℃ 내지 90℃의 온도에서, 염기 예컨대 트리에틸아민, N-메틸-모르폴린 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 반응 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄, DMF, DMSO 또는 THF 중에서 아미드 커플링 시약, 예컨대 프로판 포스폰산 무수물 (T3P), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 벤조트리아조-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트 (HBTU), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (DMC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDCI) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재 하에 산 (1b, Y = OH) 및 아민 (5)로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 아민 (2b)의 첨가, 이어서 페놀 (6a)의 첨가를 수반하는 2-단계 순서에 의해 중간체 (1c)로부터 제조될 수 있다. 중간체 (3b)는 10℃ 내지 120℃의 온도에서, 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 반응 불활성 용매 예컨대 DMSO, DMF, 아세토니트릴 또는 THF 중에서 친핵성 방향족 치환을 통해 헤테로아릴 할라이드 (1c) 및 아민 (2b)로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 중간체 (1c) 및 (2b)는 바람직하게는 20℃ 내지 80℃의 온도에서, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 DMSO, THF 또는 아세토니트릴 중에서 반응한다. 대안적으로, 중간체 (3b)는 20℃ 내지 130℃의 온도에서, 적합한 리간드, 및 염기 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 tert-부톡시드 또는 탄산세슘의 존재 하에, 반응 불활성 용매 예컨대 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, DMSO, DMF, 또는 THF 중에서, 예를 들어, 팔라듐 또는 니켈 촉매를 사용하는, 금속-촉매화 커플링 반응을 통해 헤테로아릴 할라이드 (1c) 및 아민 (2b)로부터 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 I의 화합물은 문헌, 예컨대 US20050137226; WO2005030765에 기재된 방법을 사용하여 알콜 (3b) 및 페놀 (6a)로부터 제조될 수 있다. 중간체 (3b) 및 중간체 (6a)는 0℃ 내지 40℃의 온도에서 반응 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, THF, 또는 톨루엔 중에서, 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 대체를 위한 알콜, 예컨대 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD), 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 (DBAD), 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD) 또는 비스(2-메톡시에틸) (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트를 활성화시키기 위한 시약의 조합물로의 처리에 의해 커플링될 수 있다.
반응식 II는 R4 기가 카르복실산 관능기를 함유하는 것인 화학식 I의 화합물의 하위세트인 화학식 Ic의 화합물의 합성을 개략한다. 화학식 Ic의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 통한 에스테르의 카르복실산으로의 절단에 의해 R4 기 내의 에스테르 관능기를 함유하는 화학식 Ib의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 알킬 에스테르 (Ib), 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르는 0℃내지 70℃ 범위의 온도에서, 물, 메탄올 및/또는 테트라히드로푸란으로 구성된 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 수성 염기 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨으로 처리된다. 대안적으로, tert-부틸 에스테르는 물, 디옥산, 아세토니트릴, 에테르 및/또는 디클로로메탄을 함유하는 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 산, 예컨대 염화수소, 브로민화수소 또는 트리플루오로아세트산 (TFA)으로 처리되어 화학식 Ic의 카르복실산 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 II>
Figure 112016088237313-pct00008
대안적으로, 화학식 Ic의 화합물은 금속-촉매화 카르복실화 반응 또는 할로겐으로부터 유도된 적절한 유기금속 종과 이산화탄소 또는 이산화탄소 등가물과의 반응을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해, R4 기가 할로겐 또는 술포네이트로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 함유하는 것인 화학식 Id의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 금속-촉매화 카르복실화는 문헌, 예컨대 [Organomet. 2008, 27, 5402; J. Label. Comp. Radiopharm. 2007, 50, 794; J. Label. Comp. Radiopharm. 2000, 43, 1135; ACS Catalysis 2013, 3, 2417]에 기재된 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 화학식 Id의 화합물은 70℃ 내지 170℃의 온도에서, 적절한 염 또는 염기, 예컨대 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라-N-프로필암모늄 히드록시드, 트리에틸아민, 아세트산칼륨, 또는 탄산나트륨의 존재 하에 용매 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 물의 존재 하에, 금속 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 아세트산팔라듐(II) 또는 염화팔라듐(II), 및 임의로 적합한 리간드의 존재 하에, 일산화탄소 공급원, 예컨대 일산화탄소 기체 또는 헥사카르보닐몰리브데넘(0)으로 처리될 수 있다. 바람직하게는, 아릴-아이오다이드를 함유하는 화학식 Id의 화합물은 테트라히드로푸란 중에서 수성 테트라-N-프로필암모늄 히드록시드의 존재 하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 일산화탄소로 처리되어 카르복실화 생성물 (Ic)를 제공한다. 대안적으로, 화학식 Id의 화합물은, 20℃ 내지 120℃의 온도에서, 적절한 염 또는 염기, 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에, 용매 예컨대 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서, 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 또는 아이오딘화구리(I), 및 임의로 적합한 리간드의 존재 하에, 이산화탄소로 처리될 수 있다.
반응식 III은 중간체 (2a)의 합성을 개략한다. 반응식 III은 중간체 (9), (10) 및 (2a)의 단일 거울상이성질체를 도시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들 합성 경로가 중간체 (2a)의, 각각 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 합성하는데 적합화될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
<반응식 III>
Figure 112016088237313-pct00009
출발 물질 (6a), (6b), (7a) 및 (7b)는 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 통해 제조된다. 중간체 (8)은 문헌 [Synlett 2012, 23, 101; J. Org. Chem. 2009, 74, 7187; Org. Lett. 2007, 9, 643]에 기재된 것들과 같은 방법을 사용하여 히드록시-방향족 커플링 파트너와 방향족 할라이드 [(6a) 및 (7a), 또는 (7b) 및 (6b)] 사이의 에테르 형성에 의해 합성될 수 있다. 적절한 출발 물질 (6) 및 (7)은 80℃ 내지 120℃의 온도에서, 염기 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 인산칼륨의 존재 하에, 반응 불활성 용매 예컨대 톨루엔, DMSO 또는 DMF 중에서, 금속 염, 예컨대 염화구리(I), 브롬화구리(I) 또는 아이오딘화구리(I), 및 리간드 예컨대 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온,1,10-페난트롤린 또는 다른 적합한 리간드로 처리될 수 있다. 바람직하게는, 적절한 출발 물질 (6) 및 (7)은 100℃ 내지 120℃의 온도에서, 탄산세슘의 존재 하에, 톨루엔 중에서, 염화구리(I) 및 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온으로 처리된다.
라세미 아민 (rac-2a)는 EP2179988; WO2008140090; 문헌 [Org. Proc. Res. Dev. 2011, 15, 831]에 기재된 것들과 같은 방법을 사용하여, 피리딘 (8)의 환원에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 중간체 (8)은 임의로 산, 예컨대 아세트산 또는 염화수소의 존재 하에, 용매 예컨대 아세트산, 메탄올 또는 에탄올 중에서, 환원제 예컨대 수소 기체의 존재 하에, 촉매 예컨대 탄소 상 팔라듐, 알루미나 상 로듐 또는 산화백금(IV)으로 처리될 수 있다. 바람직하게는, 중간체 (8)은 40℃ 내지 60℃의 온도에서, 메탄올 또는 에탄올 중에서, 염산의 존재 하에, 수소 기체 및 알루미나 상 로듐에 의해 환원된다.
1종의 거울상이성질체 중에 입체화학적으로 풍부한 중간체 (2a)는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Biopharm. Drug Dispos. 2001, 22, 291; Ann. Rev. Anal. Chem. 2010, 3, 341; Org. Proc. Res. Dev. 2011, 15, 831]에 기재된 바와 같은 키랄 크로마토그래피; 또는 문헌 [Cryst. Growth Des. 2011, 11, 3761; Org. Proc. Res. Dev. 2011, 15, 831; Tetr.: Asymm. 2012, 23, 221; Tetr.: Asymm. 2006, 17, 1337]에 기재된 바와 같은 부분입체이성질체 염 분해를 사용하여 라세미 중간체 (rac-2a)로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 중간체 (rac-2a)는 적절한 온도에서, 반응 불활성 용매, 예컨대 아세톤 중에서 키랄 산, 예컨대 D-타르타르산으로 처리되어 중간체 (2a)의 부분입체이성질체 염 착물의 선택적 결정화를 유도한다.
대안적으로, 입체화학적으로 풍부한 중간체 (2a)는 2-단계 순서에 의해 입체화학적으로 풍부한 중간체 (9a)로부터 제조될 수 있다. 중간체 (10)은 문헌, 예컨대 US20050137226; WO2005030765에 기재된 방법을 사용하여 알콜 (9a) 및 페놀 (6a)로부터 제조될 수 있다. 중간체 (9a) 및 중간체 (6a)는 0℃ 내지 40℃의 온도에서 반응 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, THF, 또는 톨루엔 중에서, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 대체용 알콜을 활성화시키기 위한 시약, 예컨대 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트, 디-tert-부틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 또는 비스(2-메톡시에틸) (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트의 조합물로의 처리에 의해 커플링될 수 있다. 바람직하게는, 아민 보호기 (PG)는 카르바메이트, 예컨대 tert-부틸 카르바메이트 (Boc)이다. 이어서, 중간체 (2a)는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 보호기 (PG)의 제거에 의해 제조될 수 있다. 보호기 및 그의 용도의 일반적 설명을 위해, 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다. PG = Boc인 경우에, 탈보호 조건은 바람직하게는 20℃ 내지 40℃의 온도에서, 반응 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서, 중간체 (10)의 산, 예컨대 염화수소 또는 트리플루오로아세트산으로의 처리를 수반한다.
대안적으로, 중간체 (2a)는 2-단계 순서에 의해 중간체 (9b)로부터 제조될 수 있다. 알콜 (9b) 및 할라이드 (6b)는 US20050137226; 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9943; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8146; J. Org. Chem. 2008, 73, 284; Org. Lett. 2002, 4, 973]에 기재된 방법을 사용하여 커플링될 수 있다. 알콜 (9b) 및 할라이드 (6b)는 70℃ 내지 120℃의 온도에서, 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에, 반응 불활성 용매 예컨대 톨루엔, DMSO 또는 DMF 중에서, 금속 염, 예컨대 염화구리(I), 브롬화구리(I), 아이오딘화구리(I), 아세트산팔라듐(II), 또는 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체, 및 리간드, 예컨대 1,10-페난트롤린 또는 다른 적합한 리간드로 처리될 수 있다.
반응식 IV는 반응식 I에 예시된 아민 (5)의 하위세트인 아민 (5a)의 합성을 개략한다. 중간체 (11), (12) 및 (13)은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 보고되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간체 (11)은 문헌 예컨대 [Chem. Eur. J. 2012, 18, 2978; Synlett 2003, 2237; Tetr. 2005, 61, 9908]; WO2010100050에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 중간체 (12) 및 (13)은 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10286; ChemBioChem 2007, 8, 68; J. Med. Chem. 2011, 54, 4350]; WO2010036632에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 중간체 (5a)는 문헌 [Chem. Eur. J. 2005, 11, 5674; Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 2056; J. Med. Chem. 2004, 47, 5501; J. Med. Chem. 2005, 48, 664]에 기재된 것들과 같은 방법을 사용하여, 환원에 의해 중간체 (11)으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간체 (11)은 20℃ 내지 60℃의 온도에서, 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서, 금속 촉매, 예컨대 라니 니켈 또는 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 환원제, 예컨대 수소 기체로 처리될 수 있다. 대안적으로, 중간체 (11)은 0℃ 내지 40℃의 온도에서, 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 테트라히드로푸란 중에서, 환원제-금속 염 조합물, 예컨대 수소화붕소나트륨 및 염화니켈(II)로 처리될 수 있다. 바람직하게는, 중간체 (11)은 20℃ 내지 40℃의 온도에서, 메탄올 또는 에탄올 중에서, 탄소 상 팔라듐 및 수소 기체로 처리될 수 있다.
<반응식 IV>
Figure 112016088237313-pct00010
대안적으로, 중간체 (5a)는 문헌 [J. Org. Chem. 2006, 71, 7205; J. Org. Chem. 2009, 74, 895; WO2005021532; WO2005111003]; US 20100009954에 기재된 것들과 같은 방법을 사용하여 중간체 (13)으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간체 (13)은 20℃ 내지 60℃의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서, 금속 촉매, 예컨대 탄소 상 백금 또는 탄소 상 팔라듐의 존재 하에, 환원제, 예컨대 수소 기체로 처리될 수 있다. 대안적으로, 중간체 (13)은 0℃ 내지 40℃의 온도에서, 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서, 환원제 예컨대 수소화알루미늄리튬으로 처리될 수 있다. 대안적으로, 중간체 (13)은 20℃ 내지 40℃의 온도에서, 물의 존재 하에, 및 적절한 용매 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 환원제 예컨대 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀으로 처리될 수 있다. 바람직하게는, 중간체 (13)은 20℃ 내지 70℃의 온도에서, 반응 불활성 용매 예컨대 메탄올 중에서 아지드화나트륨으로의, 이탈기 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메탄술포네이트 또는 4-톨루엔술포네이트를 함유하는 중간체 (12)의 처리에 의해 제조되고, 중간체 (13)은 20℃ 내지 40℃의 온도에서, 메탄올 또는 에탄올 중에서 수소 기체 및 탄소 상 팔라듐에 의해 환원된다.
조합 작용제
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제를 치료되는 포유동물에 동시에 투여함을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우, 각각의 성분은 동시에 투여될 수 있거나, 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 예방 및 치료 방법은 조합 작용제의 사용을 포함한다.
조합 작용제는 치료 유효량으로 포유동물에게 투여된다. "치료 유효량"은, 포유동물에 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합되어 투여될 때, 목적하는 질환/상태, 예를 들어 비만, 당뇨병 및 심혈관 상태, 예컨대 항고혈압제 및 관상동맥 심장 질환을 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
적합한 항당뇨병제의 예는, 예를 들어 인슐린, 메트포민, DPPIV 억제제, GLP-1 효능제, 유사체 및 모방체, SGLT1 및 SGLT2 억제제를 포함한다. 적합한 항당뇨병제는 아세틸-CoA 카르복실라제- (ACC) 억제제, 예컨대 WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 및 WO2008065508에 기재되어 있는 것들, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1) 억제제, 예컨대 WO09016462 또는 WO2010086820에 기재되어 있는 것들, AZD7687 또는 LCQ908, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE)-10 억제제, AMPK 활성화제, 술포닐우레아 (예를 들어, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라제 억제제 (예를 들어, 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AL-3688), α-글루코시드 히드롤라제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 및 살보스타틴), PPARγ 효능제 (예를 들어, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존), PPAR α/γ 효능제 (예를 들어, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 조정제, 예컨대 효능제 (예를 들어, 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 (바이에타®), 알비글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, NN-9924, TTP-054, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, 트로두스퀘민, 히르티오살 추출물, 및 문헌 [Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)]에 개시되어 있는 화합물), SIRT-1 활성화제 (예를 들어, 레스베라트롤, GSK2245840 또는 GSK184072), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 (예를 들어, WO2005116014의 것들, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제 (GKa), 예컨대 WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482에 기재되어 있는 것들, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001, 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어 GSK1362885), VPAC2 수용체 효능제, SGLT2 억제제, 예컨대 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 토포글리플로진 (CSG452), 에르투글리플로진, ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 및 LX4211을 포함한, 문헌 [E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010)]에 기재되어 있는 것들 뿐만 아니라 WO2010023594의 것들, 글루카곤 수용체 조정제, 예컨대 문헌 [Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137]에 기재되어 있는 것들, GPR119 조정제, 특히 효능제, 예컨대 WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, 문헌 [Jones, R.M. et al. in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170]에 기재되어 있는 것들 (예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597 및 PSN821), FGF21 유도체 또는 유사체, 예컨대 문헌 [Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364]에 기재되어 있는 것들, TGR5 (또한 GPBAR1로도 명명됨) 수용체 조정제, 특히 효능제, 예컨대 문헌 [Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396]에 기재되어 있는 것들 및 INT777, GPR40 효능제, 예컨대 TAK-875를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 문헌 [Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85]에 기재되어 있는 것들, GPR120 조정제, 특히 효능제, 고 친화도 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, 및 SGLT1 억제제, 예컨대 GSK1614235를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 대표적인 항당뇨병제의 목록은, 예를 들어 WO2011005611의 28페이지, 35째 줄부터 30페이지, 19째 줄에서 찾아볼 수 있다. 바람직한 항당뇨병제는 메트포르민 및 DPP-IV 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴)이다. 다른 항당뇨병제는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소의 억제제 또는 조정제, 프룩토스 1,6-디포스파타제의 억제제, 알도스 리덕타제의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2의 억제제, CCR2 및/또는 CCR5의 억제제, PKC 이소형 (예를 들어 PKCα, PKCβ, PKCγ)의 억제제, 지방산 신테타제의 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스타틴 수용체 (예를 들어 SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5)의 조정제, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조정제, MAP4K4의 억제제, IL1베타를 포함하는 IL1 패밀리의 조정제, RXR알파의 조정제를 포함할 수 있다. 또한 적합한 항당뇨병제는 문헌 [Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51]에 의해 열거된 메카니즘을 포함한다.
적합한 항비만제는 11β-히드록시 스테로이드 데히드로게나제-1 (11β-HSD 유형 1) 억제제, 스테아로일-CoA 데새투라제-1 (SCD-1) 억제제, MCR-4 효능제, 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 효능제, 모노아민 재흡수 억제제 (예컨대 시부트라민), 교감신경흥분제, β3 아드레날린성 효능제, 도파민 효능제 (예컨대 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 유사체, 5HT2c 효능제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예컨대 테트라히드로립스타틴, 즉 오를리스타트), 식욕억제제 (예컨대 봄베신 효능제), 뉴로펩티드-Y 길항제 (예를 들어, NPY Y5 길항제), PYY3 -36 (그의 유사체 포함), 갑상선호르몬모방제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 효능제 또는 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 효능제, 섬모 신경영양 인자 (예컨대, 뉴욕주 태리타운 소재의 레게네론 파마슈티칼스, 인크.(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) 및 오하이오주 신시내티 소재의 프록터 & 갬블 캄파니(Procter & Gamble Company)로부터 입수가능한 악소킨(Axokine)™), 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP) 억제제, 그렐린 길항제, 히스타민 3 길항제 또는 역 효능제, 뉴로메딘 U 효능제, MTP/ApoB 억제제 (예를 들어, 장-선택적 MTP 억제제, 예컨대 디를로타피드), 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제, 날트렉손과 부프로프리온의 조합물 등을 포함한다.
본 발명의 조합물 측면에서 사용하기에 바람직한 항비만제는 장-선택적 MTP 억제제 (예를 들어, 디를로타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드, R56918 (CAS 번호 403987) 및 CAS 번호 913541-47-6), CCKa 효능제 (예를 들어, PCT 공개번호 WO 2005/116034 또는 미국 공개공보 번호 2005-0267100 A1에 기재되어 있는 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드), 5HT2c 효능제 (예를 들어, 로르카세린), MCR4 효능제 (예를 들어, US 6,818,658에 기재되어 있는 화합물), 리파제 억제제 (예를 들어, 세틸리스타트), PYY3 -36 (본원에 사용된 "PYY3 -36"은 유사체, 예컨대 PEG화 PYY3 -36, 예를 들어 미국 공보 2006/0178501에 기재되어 있는 것), 오피오이드 길항제 (예를 들어, 날트렉손), 날트렉손과 부프로프리온의 조합물, 올레오일-에스트론 (CAS 번호 180003-17-2), 오비네피티드 (TM30338), 프람린티드 (심린(Symlin)®), 테소펜신 (NS2330), 렙틴, 리라글루티드, 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑세나티드 (바이에타®), AOD-9604 (CAS 번호 221231-10-3), 펜테르민 및 토피라메이트 (상표명: 큐시미아(Qsymia)), 및 시부트라민을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 조합 요법은 운동 및 합리적인 식이와 병행하여 투여된다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤 조정제 (콜레스테롤 강하제 포함), 예컨대 리파제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제, MTP/아포 B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 시클라제 억제제, 조합 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제 또는 작용제, 예컨대 미포메르센과 조합되어 사용될 수 있다.
적합한 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로파일 요법의 예는 하기를 포함한다: HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, NK-104 (일명 이타바스타틴, 또는 니스바스타틴 또는 니스바스타틴) 및 ZD-4522 (일명 로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴); 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제 (예컨대 퀘스트란); ACAT 억제제; MTP 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 및 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제. 다른 아테롬성동맥경화성 작용제는 PCSK9 조정제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 비-알콜성 지방간염 (NASH) 및/또는 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 치료용 작용제, 예컨대 오를리스타트, TZD 및 다른 인슐린 감작제, FGF21 유사체, 메트포르민, 오메가-3-산 에틸 에스테르 (예를 들어 로바자), 피브레이트, HMG CoA-리덕타제 억제제, 에제티미브, 프로부콜, 우르소데옥시콜산, TGR5 효능제, FXR 효능제, 비타민 E, 베타인, 펜톡시필린, CB1 길항제, 카르니틴, N-아세틸시스테인, 환원된 글루타티온, 로르카세린, 날트렉손과 부프로프리온의 조합물, SGLT2 억제제, 펜테르민, 토피라메이트, 인크레틴 (GLP 및 GIP) 유사체 및 안지오텐신-수용체 차단제와 공-투여될 수 있다.
추가의 치료제는 항응고제 또는 응고 억제제, 항혈소판제 또는 혈소판 억제제, 트롬빈 억제제, 혈전용해 또는 섬유소용해 작용제, 항부정맥제, 항고혈압제, 칼슘 채널 차단제 (L-유형 및 T-유형), 강심성 글리코시드, 이뇨제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, NO 공여제, 예컨대 유기아질산염, NO 촉진제, 예컨대 포스포디에스테라제 억제제, 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로파일 요법, 항당뇨병제, 항우울제, 항염증제 (스테로이드성 및 비-스테로이드성), 항골다공증제, 호르몬 대체 요법, 경구용 피임제, 항비만제, 항불안제, 항증식제, 항종양제, 항궤양제 및 위식도 역류 질환 작용제, 성장 호르몬 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 모방체 (갑상선 호르몬 수용체 길항제 포함), 항감염제, 항바이러스제, 항박테리아제 및 항진균제를 포함한다.
ICU 세팅에 사용되는 작용제에는, 예를 들어 도부타민, 도파민, 에피네프린, 니트로글리세린, 니트로프루시드 등이 포함된다.
혈관염을 치료하는데 유용한 조합 작용제에는, 예를 들어 아자티오프린, 시클로포스파미드, 미코페놀레이트, 모페틸, 리툭시맙 등이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제2 작용제가 인자 Xa 억제제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 및 섬유소용해제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제인 조합물을 제공한다. 예시적인 인자 Xa 억제제는 아픽사반 및 리바록사반을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되기에 적합한 항응고제의 예는 헤파린 (예를 들어, 미분획되고 저분자량인 헤파린, 예컨대 에녹사파린 및 달테파린)을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 제2 작용제는 와파린, 다비가트란, 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 디술페이토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제 및 스트렙토키나제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제이다.
바람직한 제2 작용제는 적어도 1종의 항혈소판제이다. 특히 바람직한 항혈소판제는 아스피린 및 클로피도그렐이다.
본원에 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 예를 들어 혈소판의 응집, 부착 또는 과립 분비의 억제에 의해 혈소판 기능을 억제하는 작용제를 나타낸다. 작용제는 다양한 공지된 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAIDS), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. NSAIDS 중, 아스피린 (아세틸살리시클릭산 또는 ASA) 및 COX-2 억제제, 예컨대 셀레브렉스(CELEBREX) 또는 피록시캄이 바람직하다. 다른 적합한 혈소판 억제제는 IIb/IIIa 길항제 (예를 들어, 티로피반, 엡티피바티드, 및 압식시맙), 트롬복산-A2-수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A2-신테타제 억제제, PDE-III 억제제 (예를 들어, 플레탈(Pletal), 디피리다몰) 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 ADP (아데노신 디포스페이트) 수용체 길항제, 바람직하게는 퓨린성 수용체 P2Y1 및 P2Y12의 길항제를 포함하는 것으로 또한 의도되며, P2Y12가 훨씬 더 바람직하다. 바람직한 P2Y12 수용체 길항제는 티카그렐로르, 프라수그렐, 티클로피딘 및 클로피도그렐을 포함하며, 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 클로피도그렐이 훨씬 더 바람직한 작용제이다. 티클로피딘 및 클로피도그렐은 사용시 위장관에 순한 것으로 공지되어 있으므로 또한 바람직한 화합물이다.
본원에 사용된 용어 트롬빈 억제제 (또는 항트롬빈제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 나타낸다. 트롬빈 억제에 의해 다양한 트롬빈-매개 과정, 예컨대 트롬빈-매개 혈소판 활성화 (즉, 예를 들어, 혈소판의 응집 및/또는 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 및/또는 세로토닌의 과립 분비) 및/또는 피브린 형성이 방해된다. 다수의 트롬빈 억제제가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되도록 고려된다. 이러한 억제제는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 다비가트란, 헤파린, 히루딘, 아가트로반 및 멜라가트란 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 그의 상응하는 이소티오우로늄 유사체의 C-말단 알파-아미노보론산 유도체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 히루딘은 본원에서 히룰로그로 지칭되는 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체, 예컨대 디술페이토히루딘을 포함한다. 본원에 사용된 용어 혈전용해제 또는 섬유소용해제 (또는 혈전용해약 또는 섬유소용해약)는 혈전 (응혈)을 용해시키는 작용제를 나타낸다. 이러한 작용제는 조직 플라스미노겐 활성화제 (천연 또는 재조합) 및 그의 변형된 형태, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 VIIa 억제제, PAI-1 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), 알파2-항플라스민 억제제 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 포함하며, 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 아니스트레플라제는 예를 들어 EP 028,489에 기재된 바와 같은 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 지칭하며, 상기 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 본원에 사용된 용어 우로키나제는 이중 및 단일 쇄 우로키나제 둘 다를 나타내는 것으로 의도되며, 후자는 또한 본원에서 프로우로키나제로 지칭된다.
적합한 항부정맥제의 예는 하기를 포함한다: 클래스 I 작용제 (예컨대 프로파페논); 클래스 II 작용제 (예컨대 메토프롤롤, 아테놀롤, 카르바디올 및 프로프라놀롤); 클래스 III 작용제 (예컨대 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지밀리드 및 이부틸리드); 클래스 IV 작용제 (예컨대 디티아젬 및 베라파밀); K+ 채널 개방제, 예컨대 IAch 억제제, 및 IKur 억제제 (예를 들어, WO01/40231에 개시된 것과 같은 화합물).
본 발명의 화합물은 항고혈압제와 조합되어 사용될 수 있고, 이러한 항고혈압제 활성은 표준 검정 (예를 들어, 혈압 측정)에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 적합한 항고혈압제의 예는 하기를 포함한다: 알파 아드레날린성 차단제; 베타 아드레날린성 차단제; 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀); 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 토르세미드, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤); 레닌 억제제; ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴); AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄); ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 번호 5,612,359 및 6,043,265에 개시되어 있는 화합물); 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 게모파트릴라트 및 니트레이트). 예시적인 항협심증제는 이바브라딘이다.
적합한 칼슘 채널 차단제 (L-유형 또는 T-유형)의 예는 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀 및 미베프라딜을 포함한다.
적합한 강심성 글리코시드의 예는 디기탈리스 및 우아바인을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I 화합물은 1종 이상의 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 적합한 이뇨제의 예는 (a) 루프 이뇨제, 예컨대 푸로세미드 (예컨대 라식스(LASIX)™), 토르세미드 (예컨대 데마덱스(DEMADEX)™), 베메타니드 (예컨대 부멕스(BUMEX)™) 및 에타크린산 (예컨대 에데크린(EDECRIN)™); (b) 티아지드-유형 이뇨제, 예컨대 클로로티아지드 (예컨대 디우릴(DIURIL)™, 에시드릭스(ESIDRIX)™ 또는 히드로디우릴(HYDRODIURIL)™), 히드로클로로티아지드 (예컨대 미크로지드(MICROZIDE)™ 또는 오레틱(ORETIC)™), 벤즈티아지드, 히드로플루메티아지드 (예컨대 살루론(SALURON)™), 벤드로플루메티아지드, 메틸클로르티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 및 인다파미드 (예컨대 로졸(LOZOL)™); (c) 프탈 이미딘-유형 이뇨제, 예컨대 클로르탈리돈 (예컨대 하이그로톤(HYGROTON)™)및 메톨라존 (예컨대 자록솔린(ZAROXOLYN)™); (d) 퀴나졸린-유형 이뇨제, 예컨대 퀴네타존; 및 (e) 칼륨-보존성 이뇨제, 예컨대 트리암테렌 (예컨대 다이레늄(DYRENIUM)™)및 아밀로리드 (예컨대 미다모르(MIDAMOR)™ 또는 모두레틱(MODURETIC)™)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 루프 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 루프 이뇨제는 푸로세미드 및 토르세미드로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 1종 이상의 화합물은 푸로세미드와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 1종 이상의 화합물은 토르세미드와 공-투여될 수 있으며, 이는 임의로 토르세미드의 제어되거나 변형된 방출 형태일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아지드-유형 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 티아지드-유형 이뇨제는 클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 1종 이상의 화합물은 클로로티아지드와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 1종 이상의 화합물은 히드로클로로티아지드와 공-투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 1종 이상의 화합물은 프탈이미딘-유형 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 프탈이미딘-유형 이뇨제는 클로르탈리돈이다.
적합한 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제의 예는 스프리오노락톤 및 에플레레논을 포함한다.
적합한 포스포디에스테라제 억제제의 예는 하기를 포함한다: PDE III 억제제 (예컨대 실로스타졸); 및 PDE V 억제제 (예컨대 실데나필).
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 또한 PCI, 스텐팅, 약물 용리 스텐트, 줄기 세포 요법 및 의료 장치, 예컨대 이식된 박동조율기, 제세동기 또는 심장 재동기화 요법을 포함하는 다른 심혈관 또는 뇌혈관 치료와 조합되어 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
추가의 제약 작용제의 투여량은 일반적으로 치료할 대상체의 건강, 목적하는 치료 범위, 존재할 경우 공동 요법의 성질 및 종류, 및 치료 빈도 및 목적하는 효과의 성질을 포함하는 많은 인자에 의존적이다. 일반적으로, 추가의 제약 작용제의 투여량 범위는 하루에 개체 체중 킬로그램 당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg의 범위, 바람직하게는 하루에 개체 체중 킬로그램 당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 범위이다. 그러나, 치료할 대상체의 연령 및 체중, 의도되는 투여 경로, 투여할 특정한 항비만제 등에 따라 일반적인 투여량 범위에서 약간의 변동이 또한 요구될 수 있다. 특정한 환자에 대한 투여량 범위 및 최적 투여량의 결정은 또한 본 개시내용의 이익을 갖는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다.
본 발명의 치료 방법에 따라, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 적어도 1종의 추가의 제약 작용제의 조합물 (본원에서 "조합물"이라 칭함)은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게, 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 본 발명의 조합물 측면에서, 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 다른 제약 작용제 (예를 들어, 또 다른 항비만제)는 개별적으로 또는 둘 다를 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 경구인 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 다른 제약 작용제의 조합물을 함께 투여하는 경우, 이러한 투여는 시간상 순차적이거나 또는 동시적일 수 있다. 약물 조합물의 동시 투여가 일반적으로 바람직하다. 순차적 투여의 경우, 본 발명의 화합물 및 추가의 제약 작용제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 경구인 것이 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여는 경구 및 동시적인 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 추가의 제약 작용제가 순차적으로 투여되는 경우, 각각의 투여는 동일하거나 상이한 방법에 의할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 환자에게 개별적으로 또는 함께 임의의 통상적인 경구, 직장, 경피, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하), 수조내, 질내, 복강내, 국소 (예를 들어, 분말, 연고, 크림, 스프레이 또는 로션), 협측 또는 비강 투여 형태 (예를 들어, 스프레이, 적하 또는 흡입)로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고 의도된 투여 경로 및 표준 제약 실무와 관련하여 선택된 1종 이상의 적합한 제약 부형제, 아주반트, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물 또는 조합물은 목적하는 투여 경로 및 치료 필요와 부합하는 방출 프로파일의 특이성에 의존하여 즉시-, 지연-, 변형-, 지속-, 펄스형-, 또는 제어-방출 투여 형태로 제공되도록 제제화될 수 있다.
제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조합물을 일반적으로 조성물의 약 1% 내지 약 75%, 80%, 85%, 90% 또는 심지어 95% (중량 기준)의 범위, 통상적으로 약 1%, 2% 또는 3% 내지 약 50%, 60% 또는 70%의 범위, 보다 빈번하게는 약 1%, 2% 또는 3% 내지 50% 미만, 예컨대 약 25%, 30% 또는 35%의 범위의 양으로 포함한다.
특정한 양의 활성 화합물을 함유하는 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore Md. 20.sup.th ed. 2000]을 참조한다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 일반적으로 제약상 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로의 재구성용 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체 또는 희석제 (용매 및 비히클을 포함함)의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일을 포함한 트리글리세리드, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 바람직한 담체는 뉴저지주 크랜포드 소재의 콘데아 비스타 캄파니(Condea Vista Co.)로부터 입수가능한 미글리올(Miglyol).RTM. 브랜드의 글리세린 또는 프로필렌 글리콜과의 카프릴산/카프르산 에스테르 (예를 들어, 미글리올.RTM. 812, 미글리올.RTM. 829, 미글리올.RTM. 840)이다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅제, 예컨대 레시틴을 사용하는 것에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지하는 것에 의해, 및 계면활성제를 사용하는 것에 의해 유지할 수 있다.
이들 비경구 주사용 조성물은 또한 부형제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 조성물의 미생물 오염의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 달성할 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약 조성물의 지속적 흡수는 흡수를 지연시킬 수 있는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 이끌어낼 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 츄잉제, 로젠지, 환제, 분말 및 다중-미립자 제제 (과립)를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 적어도 1종의 불활성 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 1종 이상의 충전제 또는 증량제 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스 (FMC 코포레이션의 아비셀(Avicel).TM.으로서 입수가능함), 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨, 규산, 크실리톨, 소르비톨, 덱스트로스, 인산수소칼슘, 덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜, 중쇄 지방산, 산화티타늄, 산화마그네슘, 산화알루미늄 등); (b) 1종 이상의 결합제 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아 검, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 풀루란, 예비젤라틴화 전분, 한천, 트라가칸트, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 아카시아 등); (c) 1종 이상의 함습제 (예를 들어, 글리세롤 등); (d) 1종 이상의 붕해제 (예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 착물 실리케이트, 탄산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스타치 글리콜레이트 (에드워드 멘델 캄파니(Edward Mendell Co.)로부터 익스플로탑(Explotab).TM.으로서 입수가능함), 가교 폴리비닐 피롤리돈, 크로스카르멜로스 소듐 A-형 (악-디-졸(Ac-di-sol).TM.로서 입수가능함), 폴리아크릴린 포타슘 (이온 교환 수지) 등); (e) 1종 이상의 용액 지연제 (예를 들어, 파라핀 등); (f) 1종 이상의 흡수 촉진제 (예를 들어, 4급 암모늄 화합물 등); (g) 1종 이상의 습윤제 (예를 들어, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 등); (h) 1종 이상의 흡착제 (예를 들어, 카올린, 벤토나이트 등); 및/또는 (i) 1종 이상의 윤활제 (예를 들어, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 폴리옥실 스테아레이트, 세탄올, 활석, 수소화 피마자 오일, 지방산의 수크로스 에스테르, 디메틸폴리실록산, 미세결정질 왁스, 황색 밀랍, 백색 밀랍, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 등)와 같은 물질을 포함한다. 캡슐 및 정제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한 유사한 유형의 고체 조성물은, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 또는 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용될 수 있다.
고체 투여 형태, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐 및 과립은 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 다른 것들을 사용하여 제조될 수 있다. 이는 또한 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 제약 작용제를 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성물의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스이다. 약물은 또한 적절한 경우에, 상기 언급된 부형제 중 1종 이상을 함유하는 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
정제의 경우, 활성제는 전형적으로 제제의 50% (중량 기준) 미만, 예를 들어 중량 기준 약 10% 미만, 예컨대 5% 또는 2.5%로 포함될 것이다. 제제의 우세한 부분은 충전제, 희석제, 붕해제, 윤활제 및 임의로, 향미제를 포함한다. 이들 부형제의 조성은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 빈번하게, 충전제/희석제는 하기 성분 중 2종 이상의 혼합물을 포함할 것이다: 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스 (모든 유형), 전분 및 인산이칼슘. 충전제/희석제 혼합물은 전형적으로 제제의 98% 미만, 바람직하게는 95% 미만, 예를 들어 93.5%로 포함된다. 바람직한 붕해제는 악-디-졸.TM., 익스플로탑.TM., 전분 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다. 존재하는 경우, 붕해제는 통상적으로 제제의 10% 미만 또는 5% 미만, 예를 들어 약 3%로 포함될 것이다. 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 존재하는 경우, 윤활제는 통상적으로 제제의 5% 미만 또는 3% 미만, 예를 들어 약 1%로 포함될 것이다.
정제는 표준 정제화 공정, 예를 들어 직접 압축 또는 습윤, 건조 또는 용융 과립화, 용융 응결 공정 및 압출에 의해 제조할 수 있다. 정제 코어는 단일 또는 다중-층(들)일 수 있고, 관련 기술분야에 공지되어 있는 적절한 오버코트로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 조합물 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨씨 오일 등), 미글리올.RTM. (뉴저지주 크랜포드 소재의 콘데아 비스타 캄파니로부터 입수가능함), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 이외에, 상기 조성물은 또한 부형제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물의 경구용 액체 형태는 용액을 포함하며, 이때 활성 화합물은 완전히 용해된다. 용매의 예는 경구 투여에 적합한 모든 제약상 전례가 있는 용매, 특히 본 발명의 화합물이 양호한 용해도를 나타내는 용매, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 식용 오일 및 글리세릴- 및 글리세리드-계 시스템을 포함한다. 글리세릴- 및 글리세리드-계 시스템은, 예를 들어 하기 상표품 (및 상응하는 일반품)을 포함할 수 있다: 카프텍스(Captex).TM. 355 EP (오하이오주 콜룸부스 소재의 아비텍(Abitec)의 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트), 크로다몰(Crodamol).TM. GTC/C (영국 코윅 홀 소재의 크로다(Croda)의 중쇄 트리글리세리드) 또는 라브라팍(Labrafac).TM. CC (가테포세(Gattefosse)의 중쇄 트리글리드), 카프텍스.TM. 500P (아비텍의 글리세릴 트리아세테이트, 즉 트리아세틴), 카프물(Capmul).TM. MCM (아비텍의 중쇄 모노- 및 디글리세리드), 미글리올.TM. 812 (뉴저지주 크랜포드 소재의 콘데아의 카프릴산/카프르산 트리글리세리드), 미글리올.TM. 829 (콘데아의 카프릴산/카프르산/숙신산 트리글리세리드), 미글리올.TM. 840 (콘데아의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트), 라브라필(Labrafil).TM. M1944CS (가테포세의 올레오일 마크로골-6 글리세리드), 페세올(Peceol).TM. (가테포세의 글리세릴 모노올레에이트) 및 마이신(Maisine).TM. 35-1 (가테포세의 글리세릴 모노올레에이트). 특히 관심의 대상은 중쇄 (약 C.sub.8 내지 C.sub.10) 트리글리세리드 오일이다. 이들 용매는 조성물의 우세한 부분, 즉 약 50% 초과, 통상적으로 약 80% 초과, 예를 들어 약 95% 또는 99%를 빈번하게 차지한다. 아주반트 및 첨가제는 또한 맛-차단제, 기호충족제 및 향미제, 항산화제, 안정화제, 질감 및 점도 개질제 및 가용화제로서 주로 용매에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물 이외에도, 현탁액은 추가로 담체, 예컨대 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 좌제를 포함하며, 이는 본 발명의 화합물 또는 조합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 통상적으로 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분(들)을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물의 국소 투여를 위한 투여 형태는 연고, 크림, 로션, 분말 및 스프레이를 포함한다. 약물은 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
많은 본 발명의 화합물은 예를 들어 약 1 .mu.g/mL 미만으로 물에 불량하게 용해된다. 따라서, 가용화 비-수성 용매, 예컨대 상기 논의한 중쇄 트리글리세리드 오일 중의 액체 조성물이 이들 화합물에 대한 바람직한 투여 형태이다.
분무-건조 과정에 의해 형성된 분산물을 포함한 고체 무정형 분산물이 또한 본 발명의 불량한 가용성 화합물에 대한 바람직한 투여 형태이다. "고체 무정형 분산물"은 불량한 가용성 화합물의 적어도 일부가 무정형 형태로 존재하고 수용성 중합체로 분산되어 있는 고체 물질을 의미한다. "무정형"은 불량한 가용성 화합물이 결정질이 아닌 것을 의미한다. "결정질"은 화합물이 각 차원에서 적어도 100 반복 단위로, 3차원에서 장범위 규칙을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 무정형은 본질적으로 규칙을 갖지 않는 물질 뿐만 아니라, 약간 적은 정도의 규칙을 가질 수 있지만 규칙이 3차원 미만이고/거나 단지 짧은 거리에 이르는 물질을 포함하는 것으로 의도된다. 무정형 물질은 관련 기술분야에 공지되어 있는 기술, 예컨대 분말 X선 회절 (PXRD) 결정학, 고체 상태 NMR, 또는 열 기술, 예컨대 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 특징화될 수 있다.
바람직하게는, 고체 무정형 분산물 중의 불량한 가용성 화합물의 적어도 대부분 (즉, 적어도 약 60 wt%)은 무정형이다. 화합물은 비교적 순수한 무정형 도메인 또는 영역 중에 고체 무정형 분산물 내에서, 중합체 전반에 걸쳐 균질하게 분포되어 있는 화합물의 고용체로서 또는 이들 상태들 또는 그 사이 중간에 놓여진 상태들의 임의의 조합으로서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 고체 무정형 분산물은 무정형 화합물이 중합체 전반에 걸쳐 가능한 한 균질하게 분산되도록 실질적으로 균질하다. 본원에 사용된 "실질적으로 균질한"은 고체 무정형 분산물 내에서 비교적 순수한 무정형 도메인 또는 영역 중에 존재하는 화합물의 분획이 약물의 총량의 20 wt% 미만, 바람직하게는 10 wt% 미만 정도로, 상대적으로 작음을 의미한다.
고체 무정형 분산물에 사용하기에 적합한 수용성 중합체는 불량한 가용성 화합물과 불리한 방식으로 화학적으로 반응하지 않고, 제약상 허용되며, 생리학상 관련 pH (예를 들어 1-8)에서 수성 용액 중에 적어도 약간의 용해도를 갖는 관점에서 불활성이어야 한다. 중합체는 중성 또는 이온화가능한 것일 수 있으며, 1-8의 pH 범위의 적어도 부분에 걸쳐 0.1 mg/mL의 수-용해도를 가져야 한다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 수용성 중합체는 셀룰로스성 또는 비-셀룰로스성일 수 있다. 중합체는 수용액에서 중성이거나 또는 이온화가능할 수 있다. 이들 중, 이온화가능하고 셀룰로스성인 중합체가 바람직하며, 이온화가능한 셀룰로스 중합체가 보다 바람직하다.
예시적인 수용성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 카르복시 메틸 에틸 셀룰로스 (CMEC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (PEO/PPO, 또한 폴록사머로도 공지됨) 및 그의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 중합체는 HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, 폴록사머 및 그의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직한 것은 HPMCAS이다. 유럽 특허 출원 공개 번호 0 901 786 A2를 참조하며, 그의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
고체 무정형 분산물은 불량한 가용성 화합물의 적어도 대부분 (적어도 60%)을 무정형 상태로 있게 하는 고체 무정형 분산물을 형성하는 임의의 공정에 따라 제조할 수 있다. 이러한 공정은 기계적, 열적 및 용매 공정을 포함한다. 예시적인 기계적 공정은 밀링 및 압출; 고온 융합, 용매-개질된 융합 및 용융-응결 공정을 포함한 용융 공정; 및 비-용매 침전, 분무 코팅 및 분무 건조를 포함한 용매 공정을 포함한다. 예를 들어, 하기 미국 특허를 참조하며, 그의 관련 개시내용은 본원에 참고로 포함된다: 압출 공정에 의해 분산물을 형성하는 것을 기재한 번호 5,456,923 및 5,939,099; 밀링 공정에 의해 분산물을 형성하는 것을 기재한 번호 5,340,591 및 4,673,564; 및 용융 응결 공정에 의해 분산물을 형성하는 것을 기재한 번호 5,707,646 및 4,894,235. 바람직한 공정에서, 고체 무정형 분산물은 유럽 특허 공개 공보 번호 0 901 786 A2에 개시되어 있는 바와 같이 분무 건조에 의해 형성된다. 이러한 공정에서, 화합물 및 중합체는 용매, 예컨대 아세톤 또는 메탄올 중에 용해되고, 이어서 용매는 분무 건조에 의해 용액으로부터 신속하게 제거되어 고체 무정형 분산물이 형성된다. 고체 무정형 분산물은 화합물을 약 99 wt% 이하, 예를 들어 목적하는 바에 따라 1 wt%, 5 wt%, 10 wt%, 25 wt%, 50 wt%, 75 wt%, 95 wt%, 또는 98 wt%를 함유하도록 제조될 수 있다.
고체 분산물은 그 자체가 투여 형태로서 사용될 수 있거나, 또는 다른 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 용액 또는 현탁액의 제조에 있어서 제조-용-상품 (MUP)으로 제공될 수 있다. 수성 현탁액의 예는 2% 폴리소르베이트-80 중에 화합물을 2.5 mg/mL 함유하는 1:1 (w/w) 화합물/HPMCAS-HF 분무-건조된 분산물의 수성 현탁액이다. 정제 또는 캡슐에 사용하기 위한 고체 분산물은 일반적으로 이러한 투여 형태에서 전형적으로 발견되는 다른 부형제 또는 아주반트와 혼합될 것이다. 예를 들어, 예시적인 캡슐용 충전제는 2:1 (w/w) 화합물/HPMCAS-MF 분무-건조된 분산물 (60%), 락토스 (고속 유량) (15%), 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀.sup.(R0-102) (15.8%), 소듐 스타치 (7%), 소듐 라우릴 술페이트 (2%) 및 스테아르산마그네슘 (1%)을 함유한다.
HPMCAS 중합체는 일본 도쿄 소재의 신에쓰 케미칼 캄파니, 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., LTD)로부터 각각 아코아트(Aqoat).sup.(R)-LF, 아코아트.sup.(R)-MF 및 아코아트.sup.(R)-HF로서 저 등급, 중 등급 및 고 등급으로 입수가능하다. 보다 높은 MF 및 HF 등급이 일반적으로 바람직하다.
하기 단락은 비-인간 동물에 유용한 예시적인 제제, 투여량 등을 기재한다. 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물과 항비만제의 조합물의 투여는 경구 또는 비-경구로 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 또 다른 항비만제의 조합물의 양은 유효 용량이 부여되도록 투여된다. 일반적으로 동물에게 경구로 투여되는 1일 용량은 약 0.01 내지 약 1,000 mg/체중 kg, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 300 mg/체중 kg 또는 약 0.01 내지 약 100 mg/체중 kg 또는 약 0.01 내지 약 50 mg/체중 kg, 또는 약 0.01 내지 약 25 mg/체중 kg, 또는 약 0.01 내지 약 10 mg/체중 kg 또는 약 0.01 내지 약 5 mg/체중 kg이다.
편리하게는, 본 발명의 화합물 (또는 조합물)은 화합물의 치료상 투여량이 1일 물 공급과 함께 섭취되도록 음용수에 반입될 수 있다. 화합물은 음용수에 직접 계량첨가될 수 있고, 바람직하게는 액체, 수용성 농축물 (예컨대 수용성 염의 수용액) 형태로 계량첨가될 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 화합물 (또는 조합물)은 또한 사료에 그 자체로, 또는 프리믹스 또는 농축물이라고도 지칭되는 동물 사료 보충물의 형태로 직접 첨가될 수 있다. 사료에 작용제를 포함시키기 위해 부형제, 희석제 또는 담체 중의 화합물의 프리믹스 또는 농축물이 보다 통상적으로 사용된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는 목적하는 바에 따라 액체 또는 고체, 예컨대 가금류 사료에 통상적으로 사용되는 물, 다양한 가루, 예컨대 알팔파 가루, 대두 가루, 목화씨 오일 가루, 아마인 오일 가루, 옥수수대 가루 및 옥수수 가루, 당밀, 우레아, 골분 및 미네랄 혼합물이다. 특히 효과적인 부형제, 희석제 또는 담체는 각각의 동물 사료 그 자체; 즉 이러한 사료의 작은 부분이다. 담체는 프리믹스가 블렌딩된 완성된 사료 내에 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다. 바람직하게는, 화합물은 프리믹스에 완전히 블렌딩된 후 사료와 블렌딩된다. 이러한 측면에서, 화합물은 적합한 유성 비히클, 예컨대 대두 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 등, 또는 휘발성 유기 용매 중에 분산 또는 용해된 후 담체와 블렌딩될 수 있다. 완성된 사료 내의 화합물의 양을 적절한 비율의 프리믹스를 사료와 블렌딩하는 것에 의해 조정하여 화합물의 목적하는 수준을 달성할 수 있기 때문에, 농축물 중의 화합물의 비율은 광범위하게 달라질 수 있음을 인식할 것이다.
높은 효력의 농축물은 사료 제조업체에 의해 단백질성 담체, 예컨대 상기 기재한 바와 같은 대두 오일 가루 및 다른 가루와 블렌딩되어 농축된 보충물로 생산될 수 있고, 이는 동물에의 직접 공급에 적합하다. 이러한 경우, 동물은 일반적인 식이를 하는 것이 허용된다. 대안적으로, 이러한 농축된 보충물은 사료에 직접 첨가되어, 치료상 유효 수준의 본 발명의 화합물이 함유된 영양상 균형잡히고 완성된 사료를 생산할 수 있다. 혼합물은 균질성이 보장되도록, 예컨대 트윈 쉘 블렌더 내에서 표준 절차에 의해 완전히 블렌딩된다.
보충물이 사료용 톱 드레싱으로서 사용되는 경우, 마찬가지로 이는 드레싱된 사료의 상부를 가로질러 화합물 분포의 균일성을 보장한다.
살코기 침착을 증가시키고 살코기 대 지방 비율을 개선시키는데 효과적인 음용수 및 사료는 일반적으로 사료 또는 물 중에 화합물이 약 10.sub.-3 내지 약 500 ppm 제공되도록 본 발명의 화합물을 충분한 양의 동물 사료와 혼합하여 제조한다.
바람직한 약물처리된 돼지, 소, 양 및 염소 사료는 일반적으로 사료 톤 당 본 발명의 화합물 (또는 조합물)을 약 1 내지 약 400 그램 함유하며, 이들 동물에 대한 최적량은 통상적으로 사료 톤 당 약 50 내지 약 300 그램이다.
바람직한 가금류 및 애완 동물 사료는 통상적으로 본 발명의 화합물 (또는 조합물)을 사료 톤 당 약 1 내지 약 400 그램, 바람직하게는 약 10 내지 약 400 그램 함유한다.
동물에서 비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물 (또는 조합물)은 페이스트 또는 펠릿의 형태로 제조될 수 있고, 통상적으로 동물의 머리 또는 귀의 피부 아래의 이식물로서 투여되어 살코기 침착을 증가시키고 살코기 대 지방 비율을 개선시킨다.
페이스트 제제는 약물을 제약상 허용되는 오일, 예컨대 땅콩 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일 등에 분산시켜 제조할 수 있다.
유효량의 본 발명의 화합물, 제약 조성물 또는 조합물을 함유하는 펠릿은 본 발명의 화합물 또는 조합물을 희석제, 예컨대 카르보왁스, 카르누바 왁스 등과 혼합하여 제조할 수 있고, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘을 첨가하여 펠릿화 공정을 개선시킬 수 있다.
물론, 1개 초과의 펠릿을 동물에 투여하여 목적하는 용량 수준을 달성할 수 있고, 이는 살코기 침착의 증가 및 목적하는 살코기 대 지방 비율의 개선을 제공할 것임을 인식한다. 게다가, 동물 치료 기간 동안에 이식을 또한 정기적으로 행하여 동물 신체 내에서 적절한 약물 수준이 유지되도록 할 수 있다.
본 발명은 여러가지 유익한 수의학적 특징을 갖는다. 애완 동물에서 살을 찌우고/거나 불필요한 지방을 줄이고 싶은 애완 동물 소유자 또는 수의사를 위해, 본 발명은 그것이 이루어지게 할 수 있는 수단을 제공한다. 가금류, 소 및 돼지 사육자의 경우, 본 발명의 방법의 사용은 정육업계에서 더 높은 판매가를 받는 살코기가 많은 동물을 생산케 한다.
실시예
달리 명시되지 않는 한, 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼스 캄파니 (위스콘신주 밀워키), 랭커스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.) (뉴햄프셔주 윈드햄), 아크로스 오가닉스(Acros Organics) (뉴저지주 페어론), 메이브리지 케미칼 캄파니, 리미티드(Maybridge Chemical Company, Ltd.) (잉글랜드 콘월) 및 타이거 사이언티픽(Tyger Scientific) (뉴저지주 프린스턴)으로부터 입수가능하다. 이하를 포함할 수 있는 특정의 공통 약어 및 두문자를 사용한다: AcOH (아세트산), BOP (벤조트리아조-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔), CDI (1,1'-카르보닐디이미다졸), DCM (디클로로메탄), DEA (디에틸아민), DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), DMF (N,N'-디메틸포름아미드), DMSO (디메틸술폭시드), EDCI (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드), Et2O (디에틸 에테르), EtOAc (에틸 아세테이트), EtOH (에탄올), HATU (2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄), HBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트), HOBT (1-히드록시벤조트리아졸), IPA (이소프로필 알콜), KHMDS (칼륨 헥사메틸디실라잔), MeOH (메탄올), MTBE (tert-부틸 메틸 에테르), NaBH(OAc)3 (소듐 트리아세톡시보로히드라이드), NaHMDS (나트륨 헥사메틸디실라잔), NMP (N-메틸피롤리돈), SEM ([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸), TEA (트리에틸아민), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), 및 T3P (프로판 포스폰산 무수물).
반응은 공기 중에서, 또는 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체를 사용하는 경우에는 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 적절한 경우, 반응 장치는 동적 진공 하에 열선총을 사용하여 건조시키고, 무수 용매 (위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니의 슈어-실(Sure-Seal)™ 제품 또는 뉴저지주 깁스타운 소재의 EMD 케미칼스의 드리솔브(DriSolv)™ 제품)를 사용하였다. 상업적 용매 및 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 표시한 경우에, 반응은 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) 또는 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(Personal Chemistry Emrys Optimizer) 마이크로웨이브를 사용하여 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 공정은 박층 크로마토그래피 (TLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 및/또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 분석을 사용하여 모니터링하였다. TLC는 사전-코팅된 실리카 겔 플레이트 상에서 형광 지시자 (254 nm 여기 파장)를 사용하여 수행하였고, UV 광 하에 및/또는 I2, KMnO4, CoCl2, 포스포몰리브데넘산, 및/또는 몰리브데넘산암모늄세륨 염색을 사용하여 가시화하였다. LCMS 데이터는 립 테크놀로지스(Leap Technologies) 오토샘플러, 제미니(Gemini) C18 칼럼, MeCN/물 구배, 및 또한 TFA, 포름산, 또는 수산화암모늄 개질제가 구비된 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 기기 상에서 획득하였다. 칼럼 용리액은 워터스(Waters) ZQ 질량 분광계를 사용하여 양이온 모드 및 음이온 모드 둘 다에서 100에서 1200 Da까지 스캐닝하여 분석하였다. 다른 유사한 기기를 또한 사용하였다. HPLC 데이터는 애질런트 1100 시리즈 기기 상에서 제미니 또는 엑스브리지(XBridge) C18 칼럼, MeCN/물 구배, 및 또한 TFA 또는 수산화암모늄 개질제를 사용하여 획득하였다. GCMS 데이터는 HP 6890 분사기, HP-1 칼럼 (12 mx0.2 mmx0.33 μm), 및 헬륨 캐리어 기체가 구비된 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 6890 오븐을 사용하여 획득하였다. 샘플은 HP 5973 질량 선택성 검출기 상에서 전자 이온화를 사용하여 50에서 550 Da까지 스캐닝하여 분석하였다. 정제는 이스코 콤비플래쉬 컴패니언(Isco CombiFlash Companion), 아날로직스 인텔리플래쉬(AnaLogix IntelliFlash) 280, 바이오타지 SP1, 또는 바이오타지 이솔레라 원(Biotage Isolera One) 기기 및 사전-패킹된 이스코 레디셉(Isco RediSep) 또는 바이오타지 스냅 실리카 카트리지를 사용하여 중간 성능 액체 크로마토그래피 (MPLC)에 의해 수행하였다. 키랄 정제는 베르게르(Berger) 또는 타르(Thar) 기기; 키랄팩(ChiralPAK)-AD, -AS, -IC, 키랄셀(Chiralcel)-OD, 또는 -OJ 칼럼; 및 MeOH, EtOH, iPrOH, 또는 MeCN과의 CO2 혼합물 단독 또는 TFA 또는 iPrNH2에 의해 개질된 것을 사용하여 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 수행하였다. UV 검출을 사용하여 분획을 수집하였다.
질량 분광측정법 데이터는 LCMS 분석으로부터 보고된다. 질량 분광측정법 (MS)은 대기압 화학적 이온화 (APCI), 전기분무 이온화 (ESI), 전자 충격 이온화 (EI) 또는 전자 스캐터 (ES) 이온화 공급원을 통해 수행하였다. 양성자 핵 자기성 분광분석법 (1H NMR) 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 다운 필드 백만분율로 주어지고, 300, 400, 500 또는 600 MHz 배리안(Varian) 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 중수소화 용매 잔류 피크를 기준으로 백만분율 (ppm, δ)로 표현된다. 피크 형상은 하기와 같이 기재된다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quin, 오중선; m, 다중선; br s, 넓은 단일선; app, 겉보기. 분석용 SFC 데이터는 상기 기재된 바와 같이 베르게르 분석 기기 상에서 획득하였다. 광회전 데이터는 1 dm 셀을 사용하여 퍼킨엘머(PerkinElmer) 모델 343 편광계 상에서 획득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피는 주로 바이오타지 및 이스코(ISCO)를 포함한 다양한 상업적 공급자에 의해 사전-패킹된 칼럼을 사용하는 중압 바이오타지 또는 이스코 시스템을 사용하여 수행하였다. 미량분석은 퀀터테이티브 테크놀로지스 인크.(Quantitative Technologies Inc.)에 의해 수행하였고, 계산된 값의 0.4% 이내였다.
달리 나타내지 않는 한, 화학 반응은 실온 (약 23 섭씨 온도)에서 수행하였다.
하기 기재된 화합물 및 중간체는 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 버전 12.0 (매사추세츠주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.))에서 제공되는 명명 규칙을 사용하여 명명하였다. 켐바이오드로우 울트라, 버전 12.0에서 제공되는 명명 규칙은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 켐바이오드로우 울트라, 버전 12.0에서 제공되는 명명 규칙은 일반적으로 유기 화학 명명법 및 CAS 인덱스 규칙에 대한 IUPAC (국제 순수 및 응용 화학 연맹) 권고사항에 적합한 것으로 여겨진다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응물은 추가 정제 없이 상업적으로 입수하였거나, 또는 문헌에 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조하였다.
용어 "농축된", "증발된" 및 "진공 하에 농축된"은 60℃ 미만의 조 온도로 회전 증발기 상에서 감압에서의 용매의 제거를 지칭한다. 약어 "min" 및 "h"는 각각 "분" 및 "시간"을 의미한다. 용어 "TLC"는 박층 크로마토그래피를 지칭하고, "실온 또는 주위 온도"는 18 내지 25℃의 온도를 의미하고, "GCMS"는 기체 크로마토그래피-분광측정법을 지칭하고, "LCMS"는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법을 지칭하고, "UPLC"는 초고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피를 지칭하고, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 지칭한다.
수소화는 가압된 수소 기체 하에 파르(Parr) 진탕기 내에서, 또는 규정된 온도에서 완전 수소 및 유량 1-2 mL/분에서 탈레스-나노 H-큐브(Thales-nano H-Cube) 유동 수소화 장치 내에서 수행할 수 있다.
HPLC, UPLC, LCMS, GCMS 및 SFC 체류 시간은 절차에 언급된 방법을 사용하여 측정하였다.
중간체 및 실시예의 제조
중간체 1. (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112016088237313-pct00011
단계 1. tert-부틸 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트
20-25℃에서 톨루엔 (150 mL) 중 2-에톡시페놀 (13.72 g, 99 mmol), tert-부틸 (S)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 99 mmol), 및 트리페닐포스핀 (29 g, 111 mmol)의 용액에 톨루엔 (50 mL) 중 DIAD (20 mL, 104 mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르 (300 mL)로 세척하였다. 여과물을 3N NaOH (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (14.6 g, 45%)를 수득하였다. MS (ES+) 222.2 (M-100+H).
단계 2. (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘
20-25℃에서 CH2Cl2 (300 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (73 g, 227 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (150 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-25℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 H2O (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 (200 mL)으로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (200 mL로 3회)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 (45 g, 89%)을 수득하였다. MS (ES+) 222.2 (M+H).
단계 3. 에틸 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
DMSO (300 mL) 중 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 (45 g, 204 mmol) 및 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (41.7 g, 224 mmol)의 용액에 20-25℃에서 Et3N (40 mL, 305 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열한 다음, 20-25℃로 냉각시키고, H2O (300 mL)로 희석하고, EtOAc (300 mL로 3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (71.5 g)를 수득하였다. MS (ES+) 372.3 (M+H).
단계 4. (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산
THF/H2O (1:1, 2 L) 중 에틸 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (71.5 g, 193 mmol)의 용액에 20-25℃에서 LiOH.H2O (24.2 g, 578 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 수성 상을 디에틸 에테르 (500 mL로 2회)로 세척하였다. 수성 상을 1N HCl (~400 mL)을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (52 g, 78%)을 수득하였다. MS (ES+) 344.18 (M+H).
중간체 1, 대안적 절차. (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산
Figure 112016088237313-pct00012
단계 1. 3-(2-에톡시페녹시)피리딘
3-브로모피리딘 (224 g, 1.42 mol) 및 2-에톡시페놀 (275 g, 1.99 mol)을 톨루엔 (2.2 L)이 들은 재킷 반응기 용기에 20℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (118 g, 0.640 mol), 염화구리(I) (71.8 g, 0.71 mol), 및 탄산세슘 (749 g, 2.27 mol)을 순차적으로 첨가하고, 재킷 온도를 119℃로 상승시켰다. 혼합물이 농후해졌고, 온도가 증가함에 따라 교반을 재개하였다. 20시간 후, 혼합물을 30℃로 냉각시켰다. 유기 층을 물 (0.75 L)로 및 수성 15% 수산화암모늄 용액 (0.70 L)으로 순차적으로 세척한 다음, 수성 3M 염산 용액 (1.18 L, 3.55 mol)으로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (1.8 L) 및 수성 15% 수산화암모늄 용액 (0.500 L, 3.60 mol)을 산성 수성 상에 순차적으로 첨가하였다. 청색 수성 층을 분리하고, 생성된 유기 층을 수성 15% 수산화암모늄 용액 (0.50 L)으로 및 2:1 물:염수 용액 (0.30 L)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층 및 다르코(Darco) G60 활성탄 (60 g)을 45℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (0.35 L)로 헹구면서 셀라이트(Celite)의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 메탄올 (0.30 L)로부터 재농축시켜 3-(2-에톡시페녹시)피리딘 (233 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.18 (m, 4H), 6.99 (t, 1H), 4.01 (q, 2H), 1.11 (t, 3H).
단계 2. 3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 히드로클로라이드
수성 12.2M 염산 용액 (80.0 mL, 0.976 mol)을 파르 반응기에서 3-(2-에톡시페녹시)피리딘 (210 g, 0.976 mol), 로듐 (알루미나 상 5%, 21 g, 0.010 mol), 및 메탄올 (2.1 L)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응기를 질소 및 수소 (각각 4회)로 순차적으로 퍼징한 다음, 50℃로 가열하고, 수소를 사용하여 50 psi로 가압하였다. 9시간 후, 반응기를 25℃로 냉각시키고, 질소로 퍼징하였다. 촉매를 메탄올로 헹구면서 여과에 의해 제거하였다. 생성된 메탄올 용액을 감압 하에 50-55℃에서 낮은 부피에 이르기까지 증류시키고; 에틸 아세테이트 (2.3 L)를 첨가하고, 증류를 주위 압력에서 및 추가의 에틸 아세테이트 (1.5 L)의 첨가로 일정한 부피에서 계속하였다. 증류를 용액이 혼탁해지면 중지하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 생성된 결정을 에틸 아세테이트 (0.70 L)로 헹구면서 여과에 의해 수집하여 건조 후에 3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 히드로클로라이드 (201 g)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (br s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.27 (app dd, 1H), 3.05 (m, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.35 (t, 3H). MS (ES+) 222.1 (M+H).
단계 3. (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 D-타르트레이트
아세톤 (3.0 L) 중 3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 히드로클로라이드 (200 g, 0.776 mol) 및 D-타르타르산 (118 g, 776 mol)의 슬러리를 56℃로 가온하고, 그 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 그 온도에서 밤새 유지시켰다. 결정을 아세톤 (1 L)으로 헹구면서 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 D-타르트레이트 (145 g)를 수득하였다. 키랄 HPLC 분석은 99.5:0.5의 거울상이성질체 비를 나타내었다 (키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm, 210 nM, 0.2% 이소프로필아민-이소프로판올, 0.7 mL/분; 체류 시간 5.76분 (주요 거울상이성질체), 6.20분 (부차 거울상이성질체).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br s, 1.5H), 9.34 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 5.09 (br s, 1.5H), 4.44 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.35 (s, 3H).
단계 4. (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산
N,N-디이소프로필에틸아민 (2.91 kg, 22.5 mol)을 50-60℃의 온도를 유지하는 속도로 55℃에서 테트라히드로푸란 (12.0 L) 중 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.20 kg, 6.43 mol) 및 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 D-타르트레이트 (2.63 kg, 7.07 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 유지한 다음, 30℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 물 (8.4 L)과 2-메틸테트라히드로푸란 (16.8 L) 사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 2M 염화나트륨 용액 (6.8 L)으로 세척한 다음, 감압 하에 증류에 의해 농축시켰다. 테트라히드로푸란 (12.0 L) 및 메탄올 (6.0 L)을 잔류물에 첨가한 다음, 수성 8M 수산화칼륨 용액을 55℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 50-55℃에서 1시간 동안 유지한 다음, 30℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (18.0 L)와 수성 3M 염산 용액 (8.86 L) 사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 2M 염화나트륨 용액 (6.8 L)으로 세척한 다음, 낮은 부피에 이르기까지 증류시켰다. 에틸 아세테이트 (22 L)를 첨가하고, 생성된 용액을 주위 압력에서 및 추가의 에틸 아세테이트 (25 L)의 첨가로 일정한 부피에서 증류시켰다. 혼합물을 57℃로 냉각시키고 그 온도에서 2시간 동안 유지시켜 결정화를 개시하였다. n-헵탄 (8.83 L)을 55-60℃에서 온도를 유지시키면서 첨가하였다. 30분 후, 슬러리를 20-25℃로 냉각시키고, 그 온도에서 11시간 동안 유지시켰다. 결정을 2:1 에틸 아세테이트:n-헵탄 (8.0 L)으로 헹구면서 여과에 의해 수집하여 건조 후에 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (1.69 kg)을 수득하였다. MS (ES+) 344.3 (M+H). 모액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 결정화가 개시된 후 n-헵탄 (2.1 L)의 첨가로 에틸 아세테이트 (4.2 L)로부터 재결정화시켜 여과 및 건조 후에 추가 부분의 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (0.370 kg)을 수득하였다.
중간체 2. 메틸 3-(아미노메틸)-5-메톡시벤조에이트 히드로클로라이드
Figure 112016088237313-pct00013
MeOH (15 mL) 중 메틸 3-시아노-5-메톡시벤조에이트 (280 mg, 1.46 mmol)의 용액에 10% Pd/C (150 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2의 분위기 하에 6시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 N2하에 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 에테르성-HCl 용액 (6 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 메틸 3-(아미노메틸)-5-메톡시벤조에이트 히드로클로라이드 (120 mg)를 수득하였다.
중간체 2A. 메틸 3-(아미노메틸)-4-메틸벤조에이트 히드로클로라이드
Figure 112016088237313-pct00014
메틸 3-(아미노메틸)-4-메틸벤조에이트 히드로클로라이드를 중간체 2와 유사한 방식으로 메틸 3-시아노-4-메틸벤조에이트로부터 제조하였다.
중간체 2B. 메틸 3-(아미노메틸)-4-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드
Figure 112016088237313-pct00015
메틸 3-(아미노메틸)-4-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드를 중간체 2와 유사한 방식으로 메틸 3-시아노-4-플루오로벤조에이트로부터 제조하였다.
중간체 2C. 메틸 3-(아미노메틸)-4-메톡시벤조에이트 히드로클로라이드
Figure 112016088237313-pct00016
메틸 3-(아미노메틸)-4-메톡시벤조에이트 히드로클로라이드를 중간체 2와 유사한 방식으로 메틸 3-시아노-4-메톡시벤조에이트로부터 제조하였다.
중간체 2D. 메틸 3-(아미노메틸)-5-메틸벤조에이트 히드로클로라이드
Figure 112016088237313-pct00017
메틸 3-(아미노메틸)-5-메틸벤조에이트 히드로클로라이드를 중간체 2와 유사한 방식으로 메틸 3-시아노-5-메틸벤조에이트로부터 제조하였다.
중간체 2E. 에틸 3-(아미노메틸)-2-메톡시벤조에이트 히드로클로라이드
Figure 112016088237313-pct00018
에틸 3-(아미노메틸)-2-메톡시벤조에이트 히드로클로라이드를 중간체 2와 유사한 방식으로 에틸 3-시아노-2-메톡시벤조에이트로부터 제조하였다.
중간체 2F. 에틸 2-(3-(아미노메틸)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드
Figure 112016088237313-pct00019
에틸 2-(3-(아미노메틸)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드를 중간체 2와 유사한 방식으로 에틸 2-(3-시아노페닐)프로파노에이트로부터 제조하였다.
중간체 2G. 에틸 5-(아미노메틸)-6-메틸니코티네이트 히드로클로라이드
Figure 112016088237313-pct00020
에틸 5-(아미노메틸)-6-메틸니코티네이트를 중간체 2와 유사한 방식으로 에틸 5-시아노-6-메틸니코티네이트로부터 제조하였다.
중간체 3. 메틸 4-(아미노메틸)피콜리네이트
Figure 112016088237313-pct00021
단계 1. 메틸 4-(아지도메틸)피콜리네이트
메탄올 (5 mL) 중 메틸 4-(브로모메틸)피콜리네이트 (350 mg, 1.52 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 중 아지드화나트륨 (198 mg, 3.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 4-(아지도메틸)피콜리네이트 (280 mg)를 수득하였다.
단계 2. 메틸 4-(아미노메틸)피콜리네이트
메탄올 (20 mL) 중 메틸 4-(아지도메틸)피콜리네이트 (280 mg, 1.36 mmol)의 용액에 10% Pd/C (50mg)를 첨가하였다. 혼합물을 35 psi H2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(아미노메틸)피콜리네이트 (150 mg)를 수득하였다.
중간체 4: (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)니코틴산
Figure 112016088237313-pct00022
단계 1. 에틸 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)니코티네이트
트리에틸아민 (8.1 mL, 80 mmol)을 0℃에서 아세토니트릴 (100 mL) 중 (R)-3-(2-에톡시-페녹시)-피페리딘 (10 g, 39 mmol) 및 에틸 6-클로로니코티네이트 (7.2 ml, 39 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (13% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 에틸 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)니코티네이트 (8.8 g)를 수득하였다. MS (ES+) 371.0 (M+H).
단계 2. (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)니코틴산
수성 1N 수산화나트륨 용액 (27.1 mL, 27.0 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 에틸 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)니코티네이트 (2.5 g, 6.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 시트르산 용액 (pH~2)을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 고체 물질을 에테르 및 헥산으로 세척함으로써 정제하여 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)니코틴산 (2.3g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.90 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.23 (t, 3H). MS (ES+) 343.2 (M+H).
중간체 5. (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴산
Figure 112016088237313-pct00023
단계 1. 메틸 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트
트리에틸아민 (0.45 mL, 3.3 mmol)을 0℃에서 아세토니트릴 (15 mL) 중 (R)-3-(2-에톡시-페녹시)-피페리딘 (0.41 g, 1.6 mmol) 및 메틸 6-클로로-5-플루오로니코티네이트 (0.30 g, 1.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 메틸 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트 (0.40 g)를 수득하였다. MS (ES+) 375.2 (M+H).
단계 2. (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴산
수산화리튬 수화물 (62 mg, 2.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (8 mL) 및 물 (8 mL) 중 메틸 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트 (0.65 g, 1.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 20-25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 시트르산 용액 (pH~2)을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴산을 백색 고체 (0.50 g)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.87 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.22 (t, 3H). MS (ES+) 361.2 (M+H).
실시예 1. (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산
Figure 112016088237313-pct00024
단계 1. (R)-메틸 3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조에이트
500-mL 3구 플라스크에 메틸 3-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (12.9 g, 64.1 mmol)에 이어서 DMSO (26 mL)를 첨가하였다. 용액을 15℃로 냉각시켰다. N-메틸 모르폴린 (27 mL, 240 mmol)을 첨가하고, 이어서 온도를 15℃에서 유지하면서 EDCI (13 g, 68 mmol) 및 HOBT (4.09 g, 30 mmol)를 첨가하였다. THF (100 mL) 중 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (20.94 g, 60.98 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20-25℃로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (200 mL)과 펜탄-에틸 아세테이트 (1:2, 300 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트 (100 mL로 2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (200 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL로 2회), 및 염수 (25 mL로 2회)로 순차적으로 헹궜다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-메틸 3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조에이트 (22.3 g)를 수득하였다. MS (ES+) 491.3 (M+H).
단계 2. (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산
THF (100 mL) 중 (R)-메틸 3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조에이트 (21.3 g, 43.5 mmol)의 용액을 5℃로 냉각시켰다. 수성 1.9M 수산화리튬 용액 (50 mL, 96 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하면서, 온도를 14℃ 미만으로 유지시킨 다음, 첨가 깔때기의 30-mL 물 헹군 액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-25℃로 가온하고, 그 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 THF를 제거한 다음, 8℃로 냉각시켰다. 염산 (1N, 80 mL)을 적가하였으며, 침전물이 형성되기 시작하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하여 고체를 용해시키고, 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트 (100 mL로 2회)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (100 mL로 4회)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 고체 (20.4 g)를 에탄올 (250 mL) 중에 슬러리화하고, 75℃로 가열하였으며, 황색 용액이 생성되었다. 물 (250 mL)을 천천히 첨가하여, 침전물이 형성되었으며, 혼합물을 90℃로 가열하여 고체를 용해시켰다. 이어서, 용액을 30℃로 냉각시키고, 그 온도에서 16시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 추가로 -1.5℃로 3시간 동안 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (50 mL)로 헹군 다음, 건조시켜 (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산 (19.2 g)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.92 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (t, 3H). 키랄 SFC: 키랄셀 OJ-H, 4.6 mm x 25 cm, 70:30 CO2:메탄올, 0.2% 이소프로필아민, 2.5 mL/분, 210/254 nM; 체류 시간 (R)-거울상이성질체 (실시예 1) 4.13분, (S)-거울상이성질체 2.35분. MS (ES+) 477.3 (M+H).
실시예 1, 대안적 절차. (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산
Figure 112016088237313-pct00025
N,N-디이소프로필에틸아민 (2.32 kg, 17.9 mol)을 20-25℃에서 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (2.05 kg, 5.98 mol) 및 테트라히드로푸란 (19.5 L)의 혼합물에 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 이어서, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.94 kg, 5.8 mol)을 테트라히드로푸란 (1.03 L)으로 헹구면서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 43-48℃로 가열하여 고체를 용해시켰다. 메틸 3-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (1.39 kg, 6.88 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 58-62℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 유지시킨 후에, 20℃로 냉각시켰다. 생성물 혼합물을 수성 3M 염산 용액 (8.6 L)과 2-메틸테트라히드로푸란 (30.8 L) 사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 1M 염산 용액 (8.6 L), 수성 15% 수산화암모늄 용액 (15 L로 2회), 및 수성 2M 염화나트륨 용액 (18 L)로 순차적으로 세척한 다음, 감압 하에 낮은 부피에 이르기까지 농축시켰다. 메탄올 (10.27 L) 및 테트라히드로푸란 (20.54 L)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 5-10℃로 냉각시켰다. 수성 1.5M 수산화칼륨 용액 (15.9 L, 23.9 mol)을 10℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 첨가한 다음, 온도를 15-20℃에서 3시간 동안 유지시켰다. 생성물 혼합물을 수성 3M 염산 용액 (8.0 L)과 에틸 아세테이트 (30.81 L) 사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 2M 염화나트륨 용액 (18 L)으로 세척한 다음, 대략 6 L의 부피로 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (16.43 L)를 첨가하고, 용액을 증류 포트 온도가 대략 78℃에서 안정될 때까지 주위 압력에서 및 추가의 에틸 아세테이트 (27 L)의 첨가로 일정한 부피에서 증류시켰다. 생성된 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 그 온도에서 16시간 동안 유지시켰다. 결정을 에틸 아세테이트 (6.16 L)로 헹구면서 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜 (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산 (2.27 kg)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.93 (t, 1H), 8.76 (br s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.18 (t, 3H). 융점 151-152℃. C26H28N4O5에 대한 원소 분석: 계산치 C, 65.53; H, 5.92; N, 11.76; 실측치 C, 65.41; H, 5.58; N, 11.83.
분말 X선 회절 분석:
실시예 1 화합물의 분말 X선 회절 패턴은 구리 방사선 (파장: 1.54056Å)을 사용하는 브루커(Bruker) AXS D4 엔데버(Endeavor) 회절계 상에서 수행하였다. 튜브 전압 및 암페어수는 각각 40 kV 및 40mA로 설정하였다. 발산 슬릿을 0.6 mm로 설정하고, 이차 광학계는 가변 슬릿을 사용하였다. 회절된 방사선을 PSD-링스 아이(PSD-Lynx Eye) 검출기에 의해 검출하였다. 데이터는 0.009 도의 스텝 크기 및 12.0초의 스텝 시간을 사용하여 3.0 내지 50.0 도 2-세타의 Cu 파장에서 세타-2세타 고니오미터로 수집하였다. 샘플을 맞춤제작 홀더에 위치시킴으로써 샘플을 준비하고, 수집 동안 회전시켰다. 데이터는 브루커 디프랙 플러스(Bruker DIFFRAC Plus) 소프트웨어 (버전 2.0)를 사용하여 수집하고 분석은 EVA 디프랙 플러스 소프트웨어에 의해 수행하였다. PXRD 데이터 파일은 피크 서칭 전에 처리하지 않았다. 일반적으로, 1의 역치 값 및 0.3의 폭 값을 사용하여 예비 피크 할당을 만들었다. 자동화된 할당 출력물을 시각적으로 검사하여 유효성 및 필요한 경우에 수동으로 이루어진 수정을 보장하였다.
본원에 보고된 측정을 위해 사용되는 브루커 시스템과 같이 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기기 상에서 X선 회절 측정을 수행하기 위해, 샘플을 전형적으로 공동을 갖는 홀더에 두었다. 유리 슬라이드 또는 등가물에 의해 샘플 분말을 가압하여 랜덤 표면 및 적절한 샘플 높이를 보장하였다. 이어서, 샘플 홀더를 기기에 두었다. 처음에 홀더의 면에 대해 작은 각도로, 입사 X선 빔이 샘플을 향하게 한 다음, 입사 빔과 홀더의 면 사이의 각도를 연속적으로 증가시키는 아크를 통해 이동시켰다. 이러한 X선 분말 분석과 연관된 측정 차이는 하기를 포함한 다양한 인자로부터 발생한다: (a) 샘플 준비에서의 오차 (예를 들어, 샘플 높이); (b) 기기 오차 (예를 들어, 플랫 샘플 오차); (c) 보정 오차; (d) 작업자 오차 (피크 위치를 결정할 때 존재하는 그러한 오차를 포함함); 및 (e) 물질의 성질 (예를 들어, 바람직한 배향 및 투명성 오차). 보정 오차 및 샘플 높이 오차는 종종 동일한 방향으로의 모든 피크의 이동을 유발한다. 플랫 홀더를 사용하는 경우에 샘플 높이의 작은 차이는 XRPD 피크 위치에서의 큰 변위를 초래할 것이다. 체계적인 연구는, 전형적인 브래그-브렌타노 구성에서 시마즈(Shimadzu) XRD-6000을 사용하여, 1 mm의 샘플 높이 차이가 1 °2θ만큼 높은 피크 이동을 초래함을 제시하였다 (Chen et. al.; J Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26,63). 이들 이동은 X선 회절도로부터 확인될 수 있으며 이동을 보상함으로써 (모든 피크 위치 값에 체계적인 보정 인자를 적용함으로써) 또는 기기를 재보정함으로써 제거할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 체계적인 보정 인자를 적용하여 피크 위치를 일치하게 함으로써 다양한 기기로부터의 측정치를 교정하는 것이 가능하다. 일반적으로, 이러한 보정 인자는 브루커로부터 측정된 피크 위치를 예상되는 피크 위치와 일치하게 할 것이며 이는 0 내지 0.2 ° 2θ의 범위에 있을 수 있다.
분말 X선 회절 값은 일반적으로, 기기 및 시험 조건의 경미한 변경으로 인해, ± 0.2 2-세타 도 내에서 정확하다.
<표 1> X선 분말 회절 패턴: 실시예 1의 결정질 형태에 대한 피크 리스트.
Figure 112016088237313-pct00026
Figure 112016088237313-pct00027
*상대 강도는 결정 크기 및 형태학에 따라 변할 수 있다.
단결정 X선 분석.
(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산 (실시예 1)의 X선 결정학 분석을 위한 단결정은 하기 절차에 의해 수득되었다: 68℃ 내부 온도에서 에탄올 중 (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산의 용액 (0.14 M)을 물로 처리하여 0.074 M의 최종 농도에 도달하였다. 용액을 결정질 (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산으로 시딩한 다음, 20-25℃에서 천천히 냉각시켜 X선 회절에 적합한 단결정을 단리시켰다.
단결정 데이터 수집은 실온에서 브루커 APEX 회절계 상에서 수행하였다. 데이터 수집은, 각각 0.5 스텝을 갖는, 낮은 각도에서의 3 오메가 스캔 및 높은 각도에서의 3개로 구성되었다. 또한, 2 phi 스캔을 수집하여 흡수 보정의 품질을 개선시켰다.
구조는 공간군 P1에서 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하는 직접 방법에 의해 해석되었다. 구조는 후속적으로 전체-매트릭스 최소 제곱 방법에 의해 정밀화되었다. 모든 비-수소 원자는 이방성 변위 파라미터를 사용하여 발견되고 정밀화되었다. 구조는 가성 반전 중심을 나타낸다. 질소 및 산소 상에 위치한 수소 원자는 푸리에 차이 맵으로부터 발견되고 구속된 거리에 의해 정밀화되었다. 잔류 수소 원자는 계산된 위치에 위치되었고, 그의 담체 원자들 상에 올라타도록 허용되었다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다. 비-화학량론적 물 분자는 격자에서 발견되었다.
가능도 방법을 사용하는 절대 구조의 분석 (R.W.W. Hooft et al. J. Appl. Cryst. (2008), 41, 96-103)을 PLATON (A.L. Spek, J. Appl. Cryst. (2003), 36, 7-13)을 사용하여 사용하였다. 결과는 절대 구조가 정확하게 할당된 것으로 나타났다. 최종 R-지수는 3.9%였다. 최종 차이 푸리에는 어떠한 누락 또는 잘못 위치된 전자 밀도를 보이지 않았다. (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산의 적절한 결정, 데이터 수집 및 정밀화 (실시예 1)는 표 2에 요약되고 도 2에 그래프로 제시된다.
<표 2> 실시예 1. 실험식 C26 H28 N4 O5.13에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화
화학식량 478 .52
온도 273(2) K
파장 1.54178 Å
결정계 삼사정계
공간군 P1
단위 셀 치수 a = 9.1042(12) Å α = 99.787(8)°.
b = 10.8807(14) Å β= 100.427(8)°.
c = 13.4126(18) Å γ = 104 .796(8)°.
부피 1230.3(3) Å3
Z 2
밀도 (계산치) 1.292 Mg/m3
실시예 1A: [11C]-(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산
Figure 112016088237313-pct00028
단계 1. (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-(3-아이오도벤질)피리미딘-5-카르복스아미드
THF (30 mL) 중 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (2.00 g, 5.82 mmol), (3-아이오도페닐)메탄아민 (1.00 mL, 7.20 mmol), N-메틸 모르폴린 (2.00 mL, 18 mmol), EDCI (1.2 g, 5.9 mmol), 및 HOBT (455 mg, 2.91 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 NH4Cl의 포화 수용액 (50 mL), NaHCO3의 포화 수용액 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-(3-아이오도벤질)피리미딘-5-카르복스아미드 (2.39 g, 74%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.13 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.77 (dd, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.39 (t, 3H). MS (ES+) 559.2 (M+H).
단계 2. [11C]-(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산
합성 개시 전의 제조
테트라히드로푸란 (THF)을 사용하는 클린 순서를 빔의 개시 전에 GE FXc Pro 자동화 CO 모듈 상에서 실행하였다. 빔 온 전에, 표적 헬륨 스위프를 수분 동안 마이크로일렉트릭 밸브를 통해 핫 셀 1 내의 CO2 트랩에 지정한 다음 (이는 CO2 트랩 또는 CO 모듈에의 표적 전달 사이의 스위칭을 가능하게 함), CO 모듈에 마이크로일렉트릭 밸브를 통해 스위칭하고, 헬륨 기체를 "활성" 위치 내에 Vx1 및 Vx2 밸브를 둠으로써 CO 모듈 내 예비-정제 유닛 (PPU)을 통해 수분 동안 스위핑하였다. 이어서, PPU를 PPU 내 패킹 물질을 컨디셔닝하고 플러싱하는 예비-생산 프렙을 통해 연결하였다.
[11C]CO2 생산
비-담체-첨가된 [11C]CO2는 9.5 mL 질소 기체 표적 [14N(p,α)11C]의 양성자 조사 (30분, 60 μamp 빔)에 의해 제조하였다. 표적은 10분 표적 기체로 플러싱한 다음, 300 psi로 가압하고, 재충전 전에 3회 덤핑하였다. 2회 5분, 30 μamp 예비-번은 합성을 위한 실제 빔 전에 수행하였다. 헬륨은 빔이 개시되면 라인을 통해 스위핑하고 개별 핫 셀 내 아스카라이트(Ascarite) 트랩에 트랩핑되도록 하였다 (이는 5분 후에 CO 모듈을 함유하는 핫 셀을 스위칭하여, 따라서 표적 덤프 전에 헬륨으로 가압된 CO 모듈에의 전달 라인을 유지함).
순서
Pd(PPh3)4 (냉장고 내에서 질소 하에 보관)를 실온으로 가온하고, 아르곤 글로브 박스 내 오븐-가열된 2 mL 격막-밀봉된 바이알에 칭량한 다음 (5.55 mg, 0.005 mmol), 질소로 퍼징하였다. 전구체, (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-(3-아이오도벤질)피리미딘-5-카르복스아미드를 개방 공기에서 오븐-건조된 바이알에 칭량 (5.08 mg, 0.009 mmol)하였다. 빔의 종료 10분 전에, CO 모듈을 위한 생산 순서를 개시하였다. 바이알을 질소로 퍼징한 후에 Pd(PPh3)4 및 전구체 둘 다를 무수 THF 200 μL 중에 용해시켰다. 전구체 용액을 Pd 용액에 질소 스트림 하에 첨가하였으며 (THF 시린지 사용), 용액은 황색으로부터 매우 옅은 황색으로 변화하였다. 수분 후에, 테트라-N-프로필암모늄 히드록시드 (물 중 1M 50 μL, 0.05 mmol)를 첨가하고, 바이알의 내용물을 진탕시키고, 동일한 폴리프로필렌 시린지를 사용하여 용액을 제거하였다. 이어서, 폴리프로필렌 시린지에 시린지 필터 (날진(Nalgene) 4 mm 시린지 필터, PTFE, 0.45 μm, cat# F2604-3)를 장착하고, 내용물을 별도의 2 mL 격막-밀봉된 바이알에 여과하고, 이를 질소로 퍼징하였다. 이어서, 여과된 용액을 클린 1 mL 폴리프로필렌 시린지로 제거하고, CO 모듈 루프에 로딩하였다. [11C]CO2의 CO 모듈로의 전달 후에, FXc Pro에 대한 시간 리스트를 개시하였다. 150℃에서 5분 반응 후에, 조 혼합물을 FXc Pro의 반응 용기에 전달하고 (CO 모듈 내 V3의 위치 3으로부터 FXc Pro의 시린지 포트로의 0.01" ID PEEK 라인을 통해), THF를 65℃에서 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 0.3 mL 디메틸포름아미드 및 1.3 mL 50% 아세토니트릴/0.1% 포름산으로 희석하고, 인-라인 폴리프로필렌 필터를 통해 통과시키고, 2.0 mL 레오다인(Rheodyne) 루프의 자동화 충전에 이어서 칼럼 상에의 주입에 의해 반정제용 크로마토그래피 (칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C-18(2) 10 x 250 mm, 5 μm, cat. # 00G-4252-N0k; 등용매: 55% 아세토니트릴: 물, 0.1% 포름산 함유, 유량: 6.0 mL/분; UV: 254 nm)에 의해 정제하였다. [11C]-(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산에 상응하는 피크 (tR = 8.6분)를 수집하고, 50 mL 물로 희석한 다음, 워터스 C8 50 mg 백 카트리지 (WAT054965) 상에 트래핑하였다. 카트리지를 3.0 mL 물로 세척한 다음, 에탄올 (0.5 mL) 및 염수 (4.5 mL)로 용리시켰다. 최종 생성물을 분석용 HPLC에 의해 분석하였다. HPLC 체류 시간 = 8.0분 (이동상: 50% 아세토니트릴:0.1% 포름산; 실행 총 시간: 15분; 유량: 1.0 ml/분; 칼럼: 페노메넥스 루나 C-18(2), 3 μm, 100 Å, 150 X 4.6 mm, cat # 00F-4251-E0; 검출기: UV 280 nm); 합성 시간 (빔의 종결로부터)=34분; 비활성 = 3965 Ci/mmol; 농도= 16 mCi/mmol; 수율 (FXc Pro 반응기 내 조 [11C]-(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산의 출발 양을 기초로 하여 붕괴-보정됨)=52%; 방사화학적 순도 = 100%; 화학적 순도 = 98.4%.
실시예 2. (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메톡시벤조산
Figure 112016088237313-pct00029
단계 1. 메틸 (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메톡시벤조에이트
메틸 (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메톡시벤조에이트의 제조는 아미드화 방법 1 (HATU)로서 지칭되는 대표적인 절차로서 제공된다.
건조 디클로로메탄 (3 mL) 중 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (50 mg, 0.14 mmol) 및 HATU (63 mg, 0.17 mmol)의 현탁액에 20-25℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.075mL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 메틸 3-(아미노메틸)-5-메톡시벤조에이트 히드로클로라이드 (33 mg, 0.14 mmol)를 20-25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL로 2회)로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시켰다. 유기부를 감압 하에 농축시켜 메틸 (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메톡시벤조에이트 (65 mg, 87%)를 수득하였다.
단계 2. (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메톡시벤조산
(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메톡시벤조산의 제조는 에스테르 가수분해 방법 1 (LiOH)로서 지칭되는 대표적인 절차로서 제공된다.
20-25℃에서 THF:H2O (1:1, 5 mL) 중 메틸 (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메톡시벤조에이트 (60 mg, 0.11 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (15 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (5 mL로 3회)로 세척하였다. 수성 층을 1N HCl (5 mL)을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (5 mL로 3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메톡시벤조산 (40 mg, 72%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (m, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.89 (m, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.91 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 507.1 (M+H).
실시예 3. 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)에틸)벤조산
Figure 112016088237313-pct00030
단계 1. 메틸 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)에틸)벤조에이트
메틸 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)에틸)벤조에이트의 제조는 아미드화 방법 2 (EDCI)로서 지칭되는 대표적인 절차로서 제공된다.
0℃에서 건조 DMF (2.5 mL) 중 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (797 mg, 2.32 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.36 mL, 2.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (470 mg, 3.48 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1666 mg, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 메틸 (R)-3-(1-아미노에틸)벤조에이트 (500 mg, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-25℃로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (25 mL로 3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)에틸)벤조에이트 (890 mg, 76%)를 수득하였다. MS (ES+) 505.2 (M+H).
단계 2. 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)에틸)벤조산
3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)에틸)벤조산을 에스테르 가수분해 방법 1 (LiOH)을 사용하여 메틸 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)에틸)벤조에이트로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (br s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.70 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, 1H),7.61 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.89 (m, 3H), 5.18 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.77 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 491 (M+H).
실시예 4. (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-에틸피리미딘-5-카르복스아미드
Figure 112016088237313-pct00031
(R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-에틸피리미딘-5-카르복스아미드를 아미드화 방법 1 (HATU)을 사용하여 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 및 에틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 2H), 8.29 (app t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.91 (m, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.21 (app d, 1H), 3.85 (m, 5H), 3.25 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.12 (t, 3H). MS (ES+) 371.1 (M+H).
실시예 5. (1R,2S)-2-(6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴아미도)시클로펜탄-1-카르복실산
Figure 112016088237313-pct00032
(1R,2S)-2-(6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴아미도)시클로펜탄-1-카르복실산을 아미드화 방법 2 (EDCI) 및 에스테르 가수분해 방법 1 (LiOH)을 사용하여 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴산 및 메틸 (1R,2S)-2-아미노시클로펜탄-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (m, 3H), 4.38 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (t, 3H). MS (ES+) 472.0 (M+H).
실시예 6. (1R,2S)-2-(2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)시클로펜탄-1-카르복실산
Figure 112016088237313-pct00033
(1R,2S)-2-(2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)시클로펜탄-1-카르복실산을 아미드화 방법 1 (HATU) 및 에스테르 가수분해 방법 1 (LiOH)을 사용하여 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 및 메틸 (1R,2S)-2-아미노시클로펜탄-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.95 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.89 (m, 8H), 1.51 (m, 2H), 1.23 (t, 3H). MS (ES+) 455.3 (M+H).
실시예 7. (R)-3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)니코틴아미도)메틸)벤조산
Figure 112016088237313-pct00034
(R)-3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)니코틴아미도)메틸)벤조산을 아미드화 방법 1 (HATU) 및 에스테르 가수분해 방법 1 (LiOH)을 사용하여 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)니코틴산 및 메틸 3-(아미노메틸)벤조에이트로부터 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.84 (app t, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (dd, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.72 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.28 (t, 3H). MS (ES+) 476.3 (M+H).
실시예 8. (R)-4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴아미도)메틸)피콜린산
Figure 112016088237313-pct00035
(R)-4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴아미도)메틸)피콜린산을 아미드화 방법 2 (EDCI) 및 에스테르 가수분해 방법 1 (LiOH)을 사용하여 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴산 및 메틸 4-(아미노메틸)피콜리네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 4.74 (d, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.40 (t, 3H). MS (ES+) 495.2 (M+H).
실시예 9. (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-메틸벤조산
Figure 112016088237313-pct00036
(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-메틸벤조산을 아미드화 방법 1 (HATU) 및 에스테르 가수분해 방법 1 (LiOH)을 사용하여 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 및 메틸 3-(아미노메틸)-4-메틸벤조에이트 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (m, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (d, 1H),7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.43 (d, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 491.2 (M+H).
실시예 10. (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-플루오로벤조산
Figure 112016088237313-pct00037
(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-플루오로벤조산을 아미드화 방법 1 (HATU) 및 에스테르 가수분해 방법 1 (LiOH)을 사용하여 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 및 메틸 3-(아미노메틸)-4-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (m, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.51 (d, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.90 (m, 5H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 495.0 (M+H).
실시예 11. (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-메톡시벤조산
Figure 112016088237313-pct00038
(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-메톡시벤조산을 아미드화 방법 1 (HATU) 및 에스테르 가수분해 방법 1 (LiOH)을 사용하여 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 및 메틸 3-(아미노메틸)-4-메톡시벤조에이트 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (s, 1H), 8.78 (app s, 3H), 7.89 (dd, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (m, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.91 (m, 8H), 2.05 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 507.1 (M+H).
실시예 12. (R)-5-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-6-메틸니코틴산
Figure 112016088237313-pct00039
(R)-5-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-6-메틸니코틴산을 아미드화 방법 2 (EDCI) 및 에스테르 가수분해 방법 1 (LiOH)을 사용하여 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 및 에틸 5-(아미노메틸)-6-메틸니코티네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.45 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.58 (d, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.90 (m, 5H), 2.79 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 492.2 (M+H).
실시예 13. (R)-4-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-3-메틸벤조산
Figure 112016088237313-pct00040
(R)-4-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-3-메틸벤조산을 아미드화 방법 2 (EDCI) 및 에스테르 가수분해 방법 1 (LiOH)을 사용하여 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 및 메틸 4-(아미노메틸)-3-메틸벤조에이트로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (m, 3H), 4.48 (d, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.18 (app dd, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 491 (M+H).
실시예 14. (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-2-메톡시벤조산
Figure 112016088237313-pct00041
(R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-2-메톡시벤조산을 아미드화 방법 1 (HATU) 및 에스테르 가수분해 방법 1 (LiOH)을 사용하여 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 및 에틸 3-(아미노메틸)-2-메톡시벤조에이트 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (s, 1H), 8.78 (s, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.90 (m, 8H), 2.05 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 507.0 (M+H).
실시예 15. 2-(4-((2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)페닐)프로판산
Figure 112016088237313-pct00042
2-(4-((2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)페닐)프로판산을 아미드화 방법 2 (EDCI) 및 에스테르 가수분해 방법 1 (LiOH)을 사용하여 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 및 에틸 2-(3-(아미노메틸)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드로부터 제조하였다. 2-(4-((2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)페닐)프로판산을 다음 조건의 키랄 SFC 정제에 의해 단리시켰다: 키랄셀-OJ-H, 5μ, 1.0x25cm, MeOH/CO2 (20/80), T = 35℃; 체류 시간, 실시예 15 부분입체이성질체 7.056분, 다른 부분입체이성질체 7.773분.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (br s, 1H), 8.84 (app t, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.43 (d, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.91 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.65 (q, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.22 (t, 3H). MS (ES+) 505.2 (M+H).
실시예 16. (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메틸벤조산
Figure 112016088237313-pct00043
단계 1. 메틸 (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메틸벤조에이트
메틸 (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메틸벤조에이트를 아미드화 방법 2 (EDCI)를 사용하여 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 및 메틸 3-(아미노메틸)-5-메틸벤조에이트 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
단계 2. (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메틸벤조산
수성 1N 수산화나트륨 용액 (1.2 mL, 1.2 mmol)을 THF (5 mL) 중 메틸 (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메틸벤조에이트 (123 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 48시간 동안 가열한 다음, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 나머지 수성 상을 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 수성 1N HCl (1 mL)을 사용하여 pH 3으로 조정한 다음, EtOAc (10 mL로 2회)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL로 2회)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메틸벤조산 (84.4 mg, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (br s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.48 (br s, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.38 (t, 3H). MS (ES+) 491.1 (M+H).
실시예 17. (R)-2-(3-(4-시아노-2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-에틸피리미딘-5-카르복스아미드
Figure 112016088237313-pct00044
단계 1. 2-클로로-N-에틸피리미딘-5-카르복스아미드
-15 내지 -10℃로 사전에 냉각된 디클로로메탄 (75 mL) 중 에틸아민 (4.26 g, 0.0946 mol) 및 트리에틸아민 (28.7 g, 0.284 mol)의 용액을 건조 디클로로메탄 (250 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (16.64 g, 0.0946 mmol)의 용액에 -15℃에서 적가한 다음, 반응 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (300 mL) 중 진한 염산 (32.3 mL)의 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 디클로로메탄 (3 x200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-N-에틸피리미딘-5-카르복스아미드 (12.75 g, 72%)를 수득하였다.
단계 2. (S)-N-에틸-2-(3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미드
트리에틸아민 (1.5 mL, 11 mmol) 및 2-클로로-N-에틸피리미딘-5-카르복스아미드 (830 mg, 4.47 mmol)를 20-25℃에서 아세토니트릴 (25 mL) 중 (S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (677 mg, 4.92 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (25 mL) 중에 용해시키고, 포화 NH4Cl (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-N-에틸-2-(3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (827 mg, 73%)를 수득하였다.
단계 3. (R)-2-(3-(4-시아노-2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-에틸피리미딘-5-카르복스아미드
THF (1 mL) 중 트리페닐포스핀 (65 mg, 0.25 mmol)의 용액 및 THF (1 mL) 중 비스(2-메톡시에틸) (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트 (56 mg, 0.24 mmol)의 용액을 20-25℃에서 THF (2 mL) 중 3-에톡시-4-히드록시벤조니트릴 (26 mg, 0.16 mmol) 및 (S)-N-에틸-2-(3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (40 mg, 0.16 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 (30 mL)로 희석하고, 수성 1N NaOH 용액 (1 mL) 및 염수 (1 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-2-(3-(4-시아노-2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-에틸피리미딘-5-카르복스아미드를 수득하였다.
HPLC: 워터스 엑스브리지 dC18 4.6x50mm, 5μm, 95% 물/5% 아세토니트릴 선형에서 5% 물/95% 아세토니트릴, 4.0분에 걸침, 0.03% NH4OH 개질제, 2 mL/분; 체류 시간 2.60분. MS (ES+) 396.1 (M+H).
실시예 18. 하기 표의 실시예를 하기 기재된 방법에 의해 제조하고 분석하였다.
Figure 112016088237313-pct00045
DMF 중 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 용액 (0.3M, 0.50 mL, 0.15 mmol), 트리에틸아민 (0.062 mL, 0.45 mmol) 및 DMF 중 HATU의 용액 (0.3M, 0.50 mL, 0.15 mmol)을 적절한 아미노-메틸 에스테르 출발 물질 (0.15 mmol)이 들은 바이알에 순차적으로 첨가하였다. 바이알을 진탕시키고, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물에 메탄올 (1.0 mL) 및 수성 4.5M 수산화나트륨 용액 (0.20 mL, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 진탕시키고, 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 수성 1M 염산 용액을 첨가하여 용액의 pH를 대략 7-8로 조정하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. DMSO를 생성된 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 명시된 생성물을 수득하였다.
분석 방법: 엑스브리지 C18, 2.1x50mm, 5μm, 50℃, 이동상 A 물 중 0.0375% TFA, 이동상 B 아세토니트릴 중 0.01875% TFA, 구배: 0.00분 10% B, 0.50분 10% B, 4.00분 100% B, 0.8 mL/분, API-ES+
Figure 112016088237313-pct00046
실시예 19. 하기 표의 실시예를 하기 기재된 방법에 의해 제조하고 분석하였다.
Figure 112016088237313-pct00047
아미드화 절차: HATU 방법
DMF 중 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 용액 (0.2M, 0.50 mL, 0.10 mmol), 트리에틸아민 (0.060 mL, 0.40 mmol) 및 DMF 중 HATU의 용액 (0.2M, 0.50 mL, 0.10 mmol)을 적절한 아민 (0.10 mmol)이 들은 바이알에 순차적으로 첨가하였다. 바이알을 진탕시키고, 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 명시된 생성물을 수득하였다.
아미드화 절차: DMC 방법
DMF 중 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 용액 (0.2M, 0.50 mL, 0.10 mmol), 트리에틸아민 (0.060 mL, 0.40 mmol) 및 디클로로메탄 중 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (DMC)의 용액 (0.3M, 0.50 mL, 0.15 mmol)을 적절한 아민 출발 물질 (0.10 mmol)이 들은 바이알에 순차적으로 첨가하였다. 바이알을 진탕시키고, 30℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 명시된 생성물을 수득하였다.
분석 방법:
방법 A: 엑스브리지 C18, 2.1x50mm, 5μm, 50℃, 이동상 A 물 중 0.0375% TFA, 이동상 B 아세토니트릴 중 0.01875% TFA, 구배: 0.00분 1% B, 0.60분 5% B, 4.00분 100% B, 0.8 mL/분, API-ES+.
방법 B: 엑스브리지 C18, 2.1x50mm, 5μm, 50℃, 이동상 A 물 중 0.0375% TFA, 이동상 B 아세토니트릴 중 0.01875% TFA, 구배: 0.00분 10% B, 0.50분 10% B, 4.00분 100% B, 0.8 mL/분, API-ES+.
Figure 112016088237313-pct00048
Figure 112016088237313-pct00049
Figure 112016088237313-pct00050
Figure 112016088237313-pct00051
Figure 112016088237313-pct00052
실시예 20. 하기 표의 실시예를 하기 기재된 방법에 의해 제조하고 분석하였다.
Figure 112016088237313-pct00053
DMF 중 HBTU의 용액 (0.5M, 0.125 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.375 mmol), 및 적절한 아민 출발 물질 (0.125 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중 (R)-2-(3-(2-에톡시피리딘-3-일옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (0.125 mmol)의 용액이 들은 바이알에 순차적으로 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 mL)와 물 (1 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
분석 방법: 액퀴티(Acquity) UPLC BEH C18, 2.1x50mm, 1.7μm, 50℃, 이동상 A 95% 물 및 5% 아세토니트릴 중 10 mM NH4OAc, 이동상 B 5% 물 및 95% 아세토니트릴 중 10 mM NH4OAc, 구배: 0.00분 100%A, 1.20분 100% B, 1.47분 100% B, 1.0 mL/분, API-ES+.
Figure 112016088237313-pct00054
Figure 112016088237313-pct00055
Figure 112016088237313-pct00056
실시예 21. 하기 표의 실시예를 하기 기재된 방법에 의해 제조하고 분석하였다.
Figure 112016088237313-pct00057
DMF 중 (R)-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 용액 (0.2M, 0.10 mmol), DMF 중 HATU의 용액 (0.2M, 0.15 mmol), 및 트리에틸아민 (0.30 mmol)을 적절한 아민 (0.10 mmol)의 용액이 들은 바이알에 순차적으로 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
분석 방법: 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1x50mm, 1.7μm, 50℃, 이동상 A 95% 물 및 5% 아세토니트릴 중 10 mM NH4OAc, 이동상 B 5% 물 및 95% 아세토니트릴 중 10 mM NH4OAc, 구배: 0.00분 100%A, 1.20분 100% B, 1.47분 100% B, 1.0 mL/분, API-ES+.
Figure 112016088237313-pct00058
약리학적 데이터
하기 프로토콜은 물론 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 변경될 수 있다.
인간 DGAT2 (hDGAT2) 구축물의 생성
hDGAT2의 구축물은 N-말단 FLAG 태그 (아미노산 서열 AspTyrLysAspAspAspAspLys을 갖는 옥타펩티드)에 의해 생성하였다. FLAG-태그부착된 hDGAT2 구축물에 대해, hDGAT2에 대한 cDNA를 진스크립트(Genscript)에서 맞춤-합성하고, BamHI/XhoI 제한 효소를 사용하여 pFastBac1 벡터 (인비트로젠(Invitrogen)) 내로 클로닝하여, N-말단에 FLAG-태그부착된 pFastBac1-FLAG-hDGAT2 구축물 (아미노산 1-388)을 생성하였다. 구축물은 양 방향에서 서열분석하여 확인하였다.
DGAT2 발현 및 DGAT2 막 분획의 제조
FLAG-태그부착된 hDGAT2를 위한 재조합 바큘로바이러스는 제조업체의 프로토콜에 따라 SF9 곤충 세포에서 Bac-to-Bac 바큘로바이러스 발현 시스템 (인비트로젠)을 사용하여 생성하였다. hDGAT2의 발현을 위해, Sf900II 배지에서 성장시킨 SF9 세포 (20 L)를 웨이브 바이오리액터 시스템(Wave Bioreactor System) 20/50P 웨이브 백 (지이 헬스케어(GE Healthcare)) 내에서 hDGAT2 바큘로바이러스로 감염 다중도 1로 감염시켰다. 감염 40시간 후, 이어서 세포를 5,000 x g에서의 원심분리에 의해 수확하였다. 세포 펠릿을 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중에 재현탁시켜 세척하고, 5,000 x g에서의 원심분리에 의해 수집하였다. 세포 페이스트를 액체 N2 중에서 급속 동결시키고, 필요할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 달리 나타내지 않는 한, 이하의 모든 작업은 4℃에서 행하였다. 세포를 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 완전한 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 포함한 용해 완충제 (50 mM 트리스-HCl, pH 8.0, 250 mM 수크로스) 중에 세포 페이스트 1 g 당 완충제 3 ml의 비율로 재현탁시켰다. 세포를 다운스 균질화기로 용해시켰다. 1,000 x g에서 20분 동안 원심분리하여 세포 잔해를 제거하고, 상청액을 100,000 x g에서 1시간 동안 원심분리하였다. 초원심분리 튜브를 상부까지 빙냉 PBS로 채운 후 경사분리함으로써, 생성된 펠릿을 3회 헹구었다. 세척된 펠릿을 8 mM 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트 (CHAPS)를 함유하는 용해 완충제 중에서 본래의 세포 페이스트 1 g당 완충제 1 mL의 비율로 1시간 동안 부드럽게 교반하며 재현탁시키고, 다시 100,000 x g에서 1시간 동안 원심분리하였다. 생성된 상청액을 분취하고, 액체 N2 중에서 급속 냉동시키고, 사용시까지 -80℃에서 저장하였다.
시험관내 DGAT2 검정 및 DGAT2 억제제에 대한 IC50 값의 결정
IC50 값을 결정하기 위해, 반응을 384-웰 백색 폴리플레이트 (퍼킨 엘머)에서 총 부피 20 μL로 실행시켰다. 100% DMSO에 용해되어 각 웰의 바닥에 점적된 1 μL의 화합물에, 5 μL의 0.04% 소 혈청 알부민 (BSA) (유리 지방산, 시그마 알드리치)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이 혼합물에, 200 nM 메틸 아라키도닐 플루오로포스포네이트를 함유하는 100 mM Hepes-NaOH, pH 7.4, 20 mM MgCl2 (케이만 케미칼(Cayman Chemical); 아르곤 기체 하에서 에틸 아세테이트 원액으로부터 건조되고, 5 mM 원액으로서 DMSO 중에 용해된 것) 중에 희석시킨 10 μL의 hDGAT2 막 분획 (0.01 mg/mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 사전인큐베이션한 후, 12.5% 아세톤 중에 용해시킨 30 μM [1-14C]데카노일-CoA (퍼킨 엘머에 의해 맞춤-합성됨, 50 mCi/mmol) 및 125 μM 1,2-디데카노일-sn-글리세롤 (아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids))을 함유하는 기질 4 μL를 첨가하여 DGAT2 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 인큐베이션하고, 1% H3PO4 5 μL를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 마이크로신트(MicroScint)-E (퍼킨-엘머) 45 μL를 첨가한 후, 플레이트를 탑 실(Top Seal)-A 덮개 (퍼킨-엘머)로 밀봉하고, HT-91100 마이크로플레이트 궤도 진탕기 (캘리포니아주 산타 클라라 소재의 빅 베어 오토메이션(Big Bear Automation))를 사용하여 기질 및 생성물을 상 분할시켰다. 플레이트를 알레그라(Allegra) 6R 원심분리기 (베크만 쿨터(Beckman Coulter)) 내에서 1분 동안 2,000 x g로 원심분리한 다음, 1450 마이크로베타 왈락 트리룩스(Microbeta Wallac Trilux) 섬광 계수기 (퍼킨 엘머)에서 판독하기 전까지 다시 새로운 덮개로 밀봉하였다. 상부 유기 상 내의 생성된 생성물 [14C]트리데카노일글리세롤을 정량하여 DGAT2 활성을 측정하였다.
DGAT2의 완전한 억제를 위해 (1R, 2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (US 20040224997, 실시예 26) 또는 (R)-1-(2-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (WO 2013150416, 실시예 196-A) 50 μM 을 사용하여 수득한 배경 활성을 모든 반응에서 차감시켰다. 억제제를 11개의 상이한 농도에서 시험하여 각 화합물에 대한 IC50 값을 생성하였다. 사용된 11개의 억제제 농도는 전형적으로 50, 15.8, 5, 1.58, 0.50, 0.16, 0.05, 0.016, 0.005, 0.0016, 및 0.0005 μM을 포함하였다. 데이터를 억제 백분율 대 억제제 농도로서 플롯팅하고, 방정식 y = 100/[1 + (x/IC50)z] (여기서, IC50은 50% 억제시의 억제제 농도이고, z는 힐(Hill) 기울기 (그의 변곡점에서의 곡선의 기울기)임)에 피팅하였다.
하기 표 3은 상기 기재된 검정에 따른 DGAT2의 억제에 대한 실시예의 IC50 값을 제공한다. 결과는 기하 평균 IC50 값으로 보고한다.
<표 3> DGAT2의 억제에 대한 실시예의 IC50 값
Figure 112016088237313-pct00059
Figure 112016088237313-pct00060
인간 간세포에서 DGAT2 억제제에 대한 IC50 값의 결정
세포-기반 세팅에서 DGAT2 억제제의 효과를 평가하기 위해, 동결보존된 인간 간세포 (로트 QOC 및 NON, 일리노이주 시카고 소재의 셀시스(Celsis))를 해동시키고, 제조업체의 지침에 따라 유형 I 콜라겐-코팅된 플레이트 상에 플레이팅하였다. 24시간의 밤샘 회복 기간 후, 세포를 250 μg/ml 매트리겔(Matrigel) (캘리포니아주 산호세 소재의 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences))을 함유하는 배지와 중첩시켰다. 다음날, 배지를 흡인하고, 400 μM 도데칸산나트륨 (미주리주 세인트루이스 소재의 시그마-알드리치)을 함유하는 혈청-무함유 윌리암스 배지 E(Williams Media E) (뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))로 교체하였다. 40분 후에, DGAT2 억제제 (25% DMSO, 75% 윌리암스 배지 E 중의 100X 원액으로서 제조됨)를 목적하는 최종 농도로 첨가하였다. 모든 웰은 내인성 DGAT1 활성을 완전히 억제시키는 농도 (3 μM)로 선택적 DGAT1 억제제 (실시예 3, WO2009016462)를 함유시켰다. 20분 사전인큐베이션한 후, 0.2 μCi [1,3-14C]-글리세롤 (미주리주 세인트 루이스 소재의 아메리칸 라디오 케미칼스(American Radio Chemicals))을 각 웰에 첨가하고, 부드럽게 피펫팅하여 혼합한 후, 3시간 인큐베이션하였다. 이 시점에, 배지를 흡인하고, 세포를 이소프로필 알콜:테트라히드로푸란 (9:1) 중에서 용해시킨 후, 3000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 방사성표지된 지질을 2-용매계를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 표준 기법 (용매 1은 에틸 아세테이트:이소프로필 알콜:클로로포름:메탄올:물 중 0.25% 염화칼륨 (100:100:100:40.2:36.1, v/v/v/v)을 함유하고, 용매 2는 헥산:디에틸 에테르:아세트산 (70:27:3, v/v/v)을 함유함)에 의해 분해하였다. 분리 후에, 방사성표지된 지질을 몰레큘라 다이나믹스 포스포르이미저(Molecular Dynamics' PhosphorImager) 시스템을 사용하여 가시화하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) (캘리포니아주 라 졸라 소재의 그래프패드 소프트웨어, 인크.(GraphPad Software, Inc.))을 사용하여 반수 최대 억제 농도 (IC50 값)를 결정하였다.
하기 표 4는 상기 기재된 검정에 따른 실시예에 대한 IC50 값을 제공한다. 결과는 평균 IC50 값, 낮은 및 높은 IC50 범위 (95% 신뢰 구간)로서 보고하였다.
<표 4> 원발성 인간 간세포에서의 선택된 DGAT2 억제제의 IC50 값.
Figure 112016088237313-pct00061
혈장 TAG 수준에 대한 DGAT2 억제제의 급성 효과
간성 DGAT2 활성의 차단은 VLDL TAG의 분비를 억제하는 것으로 제시되었다. 간성 TAG 생산에 대한 DGAT2 억제제의 급성 효과를 평가하기 위해, 수컷 스프라그 돌리 래트 (~200 g, 하를란 래보러토리즈 인크.(Harlan Laboratories Inc.))에게 2일 동안 저지방, 고-수크로스 식이 (TD03045, 하를란 래보러토리즈 인크.)를 제공한 후, DGAT2 억제제를 투여하였다. 이때, 동물을 4시간 동안 금식시키고, 화합물은 1% HPMC/ 40mM Tris/ 1% HPMCAS 중의 용액으로서 투여하였다. DGAT2 억제제 처리 2시간 후, 측면 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하고, 제조업자의 지침에 따라 로슈 히타치 케미스트리(Roche Hitachi Chemistry) 분석기를 사용하여 혈장 TAG 수준을 결정하였다. 그래프패드 프리즘 (캘리포니아주 라 졸라 소재의 그래프패드 소프트웨어, 인크.)을 사용하여 데이터를 분석하였고, 비히클-처리된 동물로부터의 퍼센트 변화로서 제시하였다. 일원 ANOVA에 이어 던넷(Dunnett)의 다중 비교 시험을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. * p<0.05, **p<0.001, ***p<0.0001.
도 3은 상기 기재된 방법에 따른, 실시예 1, 3 및 15에 대한 스프라그 돌리 래트에서의 혈장 TAG 수준에 대한 DGAT2 억제제의 급성 효과를 제공한다.
본원 전체에 걸쳐 다양한 간행물이 언급된다. 이들 간행물의 개시내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 본 출원에 참고로 포함된다.
다양한 변형 및 변경이 본 발명의 범주 또는 취지에서 벗어나지 않으면서 본 발명에서 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시양태는 명세서의 고려사항 및 본원에 개시된 본 발명의 실시로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 여겨지며, 본 발명의 진정한 범주 및 취지는 하기 청구범위에 의해 제시되는 것으로 의도된다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016088237313-pct00062

    상기 식에서,
    D는 N, CH, 또는 CF이고;
    R1은 플루오로 및 (C3-C6)시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고;
    R2는 플루오로 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R3은 H, (C1-C4)알킬, 또는 (C3-C6)시클로알킬이고;
    R4는 H, -(C1-C4)알킬, -((C1-C4)알킬)p-(C3-C6)시클로알킬, -((C1-C4)알킬)p-(C3-C6)헤테로시클릴, -((C1-C4)알킬)p-아릴, 또는 -((C1-C4)알킬)p-헤테로아릴이고, 여기서 R4는 할로, 시아노, 옥소, 아미닐, 이미닐, -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)플루오로알킬, -(C1-C4)알콕시, -(C3-C6)시클로알콕시, -(C1-C4)플루오로알콕시, -((C1-C4)알킬)q-COOH, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)시클로알킬-COOH, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)헤테로시클릴-COOH, -((C1-C4)알킬)q-아릴-COOH, -((C1-C4)알킬)q-헤테로아릴-COOH, -O-((C1-C4)알킬)q-COOH, -O-((C1-C4)알킬)q-아릴-COOH, -O-((C1-C4)알킬)q-헤테로아릴-COOH, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)시클로알킬, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)헤테로시클릴, -((C1-C4)알킬)q-아릴, -((C1-C4)알킬)q-헤테로아릴, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시, -C(O)-(C3-C6)시클로알킬, -C(O)-(C3-C6)헤테로시클릴, -C(O)-NR6R7, -C(O)-((C1-C4)알킬)q-아릴, -C(O)-((C1-C4)알킬)q-헤테로아릴, -NR6R7, -NR6-C(O)-R7, -((C1-C4)알킬)q-O-아릴, -((C1-C4)알킬)q-O-헤테로아릴, -S(O)2-R7, 및 -S(O)2-NR6R7로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 할로, 시아노, -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)플루오로알킬, -(C1-C4)알콕시, -(C3-C6)시클로알콕시, -(C1-C4)플루오로알콕시, -((C1-C4)알킬)q-COOH, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)시클로알킬-COOH, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)헤테로시클릴-COOH, -((C1-C4)알킬)q-아릴-COOH, -((C1-C4)알킬)q-헤테로아릴-COOH, -O-((C1-C4)알킬)q-COOH, -O-((C1-C4)알킬)q-아릴-COOH, -O-((C1-C4)알킬)q-헤테로아릴-COOH, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)시클로알킬, -((C1-C4)알킬)q-(C3-C6)헤테로시클릴, -((C1-C4)알킬)q-아릴, -((C1-C4)알킬)q-헤테로아릴, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C3-C6)시클로알킬, -C(O)-(C3-C6)헤테로시클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-NR6R7, -C(O)-(C1-C4)알킬-아릴, -C(O)-(C1-C4)알킬-헤테로아릴, -NR6R7, -NR6-C(O)-R7, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -(C1-C4)알킬-O-아릴, -(C1-C4)알킬-O-헤테로아릴, -O-(C1-C4)알킬-아릴, 및 -O-(C1-C4)알킬-헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 10-원 완전 포화 또는 부분 포화 고리계를 형성할 수 있고;
    R5는 H, F, 또는 시아노이고;
    R6은 H, (C1-C4)알킬, 또는 -S(O)2-R7이고;
    R7은 H, (C1-C4)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C6)헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112016088237313-pct00063
  3. 제2항에 있어서, D가 N 또는 C-F이고; n이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서, R1이 에틸이고, R2가 플루오로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, R5가 H이고; R3이 H이고; R4가 (C1-C2)알킬-아릴, (C1-C2)알킬-헤테로아릴 또는 (C5-C6)시클로알킬이고, 여기서 R4는 플루오로, 클로로, 시아노, -((C1-C2)알킬)q-COOH, -(C1-C3)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -(C1-C3)알콕시, 트리플루오로메톡시, 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 화합물:
    2-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴아미도)시클로펜탄-1-카르복실산;
    (1R,2S)-2-(6-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴아미도)시클로펜탄-1-카르복실산;
    4-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-3-메틸벤조산;
    (R)-4-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-3-메틸벤조산;
    2-(2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)시클로펜탄-1-카르복실산;
    (1R,2S)-2-(2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)시클로펜탄-1-카르복실산;
    3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-메틸벤조산;
    (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-메틸벤조산;
    3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메틸벤조산;
    (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메틸벤조산;
    3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-2-메톡시벤조산;
    (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-2-메톡시벤조산;
    3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-메톡시벤조산;
    (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-메톡시벤조산;
    3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-플루오로벤조산;
    (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-4-플루오로벤조산;
    3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메톡시벤조산; 또는
    (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)-5-메톡시벤조산;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제2항에 있어서, D가 N 또는 CH이고, R4가
    Figure 112016088237313-pct00064
    이고,
    여기서 R4는 플루오로, 클로로, 메틸, 시아노, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 화합물:
    3-(1-(2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)에틸)벤조산;
    3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)니코틴아미도)메틸)벤조산;
    (R)-3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)니코틴아미도)메틸)벤조산;
    3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산; 또는
    (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 화합물:
    3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산; 또는
    (R)-3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112016088237313-pct00065

    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여, 치료 유효량으로 존재하는, 제9항 또는 제10항에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 당뇨병을 치료하기 위한 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 항비만제, 항당뇨병제, 및 콜레스테롤/지질 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 제약 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 항비만제가 장-선택적 MTP 억제제, CCKa 효능제, 5HT2c 효능제, MCR4 효능제, 리파제 억제제, PYY3-36, 오피오이드 길항제, 날트렉손과 부프로프리온의 조합물, 올레오일-에스트론, 오비네피티드, 프람린티드, 테소펜신, 렙틴, 리라글루티드, 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑세나티드, AOD-9604, 펜테르민, 토피라메이트, 및 시부트라민으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 항당뇨병제가 아세틸-CoA 카르복실라제- (ACC) 억제제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1) 억제제, AZD7687, LCQ908, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE)-10 억제제, AMPK 활성화제, 술포닐우레아, 메글리티니드, α-아밀라제 억제제, α-글루코시드 히드롤라제 억제제, α-글루코시다제 억제제, PPARγ 효능제, PPAR α/γ 효능제, 비구아니드, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 조정제, 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 알비글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, NN-9924, TTP-054, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, SIRT-1 활성화제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제, 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제 (GKa), 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, VPAC2 수용체 효능제, SGLT2 억제제, 글루카곤 수용체 조정제, GPR119 조정제, FGF21 유도체 또는 유사체, TGR5 (또한 GPBAR1로도 명명됨) 수용체 조정제, GPR40 효능제, GPR120 조정제, 고친화도 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, SGLT1 억제제, 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소의 억제제 또는 조정제, 프룩토스 1,6-디포스파타제의 억제제, 알도스 리덕타제의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2의 억제제, CCR2 또는 CCR5 또는 CCR2와 CCR5 둘다의 억제제, PKC 이소형의 억제제, 지방산 신테타제의 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스타틴 수용체의 조정제, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조정제, MAP4K4의 억제제, IL1 패밀리의 조정제, 및 RXR알파의 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 콜레스테롤/지질 조정제가 HMG-CoA 리덕타제 억제제; 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제; ACAT 억제제; MTP 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; PCSK9 조정제 및 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  16. 치료 유효량의 제9항 또는 제10항의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 고지혈증, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 특발성 제I형 당뇨병 (제Ib형), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 조기-발병 제2형 당뇨병 (EOD), 청소년-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 졸중, 혈관성형술 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근경색, 이상지혈증, 식후 지혈증, 글루코스 내성 장애 (IGT) 상태, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신병증, 사구체경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고트리글리세리드혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 대사 장애, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 고 아포 B 지단백혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 크론병, 과민성 장 증후군, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 및 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  17. (i) 제12항에 따른 제1 조성물; 및
    (ii) 항비만제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 제약 작용제 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제2 조성물
    을 포함하는 2종의 개별 제약 조성물을 포함하는, 고지혈증, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 특발성 제I형 당뇨병 (제Ib형), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 조기-발병 제2형 당뇨병 (EOD), 청소년-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 졸중, 혈관성형술 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근경색, 이상지혈증, 식후 지혈증, 글루코스 내성 장애 (IGT) 상태, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신병증, 사구체경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고트리글리세리드혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 대사 장애, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 고 아포 B 지단백혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 크론병, 과민성 장 증후군, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 및 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 조합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제1 조성물 및 상기 제2 조성물을 동시에 투여하는 것인 조합물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 제1 조성물 및 상기 제2 조성물을 순차적으로 및 임의의 순서로 투여하는 것인 조합물.
  20. 제12항에 있어서, 상기 항비만제가 디를로타피드, 미트라타피드, 임플리타피드 및 R56918로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  21. 제14항에 있어서, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 조정제가 GLP-1 효능제인 제약 조성물.
  22. 제14항에 있어서, PKC 이소형이 PKCα, PKCβ 또는 PKCγ인 제약 조성물.
  23. 제14항에 있어서, 소마토스타틴 수용체가 SSTR1, SSTR2, SSTR3 또는 SSTR5인 제약 조성물.
  24. 제14항에 있어서, IL1 패밀리가 IL1베타인 제약 조성물.
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