TR201809388T4 - Metabolik ve ilişkili hastalıkların tedavisinde kullanılmaya yönelik diasilgliserol asiltransferaz 2 inhibitörleri. - Google Patents

Metabolik ve ilişkili hastalıkların tedavisinde kullanılmaya yönelik diasilgliserol asiltransferaz 2 inhibitörleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201809388T4
TR201809388T4 TR2018/09388T TR201809388T TR201809388T4 TR 201809388 T4 TR201809388 T4 TR 201809388T4 TR 2018/09388 T TR2018/09388 T TR 2018/09388T TR 201809388 T TR201809388 T TR 201809388T TR 201809388 T4 TR201809388 T4 TR 201809388T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
ethoxyphenoxy
alkyl
piperidin
compound
inhibitors
Prior art date
Application number
TR2018/09388T
Other languages
English (en)
Inventor
Cabral Shawn
Futatsugi Kentaro
Hepworth David
Huard Kim
Wei-Shung Kung Daniel
Tuula Marjukka Orr Suvi
Song Kun
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of TR201809388T4 publication Critical patent/TR201809388T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Diasilgliserol asiltransferaz 2 (DGAT2) aktivitesini inhibe eden Formül (I)?e ait bileşikler ve bunların, hayvanlarda bunlarla bağlantılı hastalıkların tedavisinde kullanımları burada tarif edilir.

Description

TARIFNAMEMETABOLIK VE ILISKILI HASTALIKLARIN TEDAVISINDE KULLANILMAYA YONELIK DIASILGLISEROL ASILTRANSFERAZ 2 INHIBITORLERI BULUSUN SAHASI Mevcut bulus, yeni farmasötik bilesikler, bu bilesikleri ihtiva eden farmasötik kompozisyonlar ve bunlarin, diasilgliserol asiltransferaz 2(DGATZ) aktivitesini inhibe etmede kullanilinalari ile ilgilidir.BULUSUN GECMISI Trigliseritler veya triasilgliseroller (TAG), memelilerde önemli bir enerji depolama formunu temsil eder. TAGsler, gliserolün degisken zincir uzunluklarinda ve doygunluk derecelerinde üç yag asidi ile sirayla esterlestirilmesi suretiyle olusur (1). Bagirsakta veya karacigerde seiitezlenen TAG, ayri ayri çilomikronlar veya çok düsük yogunluklu lipoprotein (VLDL) halinde paketlenir ve periferal dokulara gönderilir, burada bunlar, bilesen yag asitleri ve gliserol halinde, lipoprotein lipaz (LPL) yoluyla hidrolize edilir. Elde edilen esterlesmemis yag asitleri (NEFA) ya enerji üretmek üzere tekrar metabolize edilebilir ya da yeniden esterlestirilebilir ve depolanabilir.Normal fizyolojik kosullar altinda enerji yogun TAG, salinmasi talep edilene kadar çesitli adipoz depolarinda hapis kalir, bu talep oldugunda gliserole ve serbest yag asitlerine hidrolize olur, bunlar isekan akisi içine salinir. Bu proses, insulin ve çesitli fizyolojik kosullaraltinda TAG depolarinin biriktirilmesine ve mobilize edilmesini tesvik eden katekolaminler gibi hormonlarin karsi gelen tesirleri tarafindan siki bir sekilde regüle edilir. Prandiyal sonrasi düzende insulin, lipolizi inhibe etmeye, bu sekilde enerjinin NEFA formunda salinmasini kisitlamaya ve besin lipitlerinin adipoz depolarinda uygun sekilde saklanmasini saglamaya yarar. Bununla birlikte tip 2 diyabet hastalarinda insulinin lipolizi baskilama yeterliligi azalir ve adipositlerden NEFA akisi uygunsuz sekilde yükselir. Bu da lipidin kas ve karaciger gibi dokulara daha fazla verilmesi ile sonuçlanir.
Enerji talebi olinadiginda TAG ve diger lipit metabolitleri örnegin diasilgliserol (DAG) birikebilir ve insulin duyarliligi kaybina neden olabilir (2). Kasta insulin direnci azalan glukoz alimi ve glikojen depolamasi ile karakterize edilirken karacigerde insulin sinyalleme kaybi, regüle edilmeyen glukoz çikisi ve TAG açisindan zengin VLDL°nin asiri üretilmesi ile sonuçlanir, bu da tip 2 diyabetin emaresidir (3). TAG açisindan zengin VLDL, bilinen adiyla VLDLl partiküllerinin yükselen salgisinm, LDL°nin artan koroner kalp hastaligi riski ile baglantili proaterojenik bir alt fraksiyonu olan, küçük, yogun, düsük yoguiiluklu lipoproteinin (deDL) üretilmesini uyardigi düsünülür (4).Diasilgliserol asiltransferazlar (DGAT), TAG sentezindeki son adima, spesifik olarak bir yag asidinin diasilgliserol ile esterleserek TAG olusumunun saglanmasina katalizörlük eder. Memelilerde iki DGAT enzimi (DGATl ve DGAT2) karakterize edilmistir. Bu enzimler, ayni enzimatik reaksiyona katalizörlük etmekle birlikte bunlarin amino asit sekanslari iliskisizdir ve ayri gen familyalarini isgal eder. DGATl°i sifreleyen gende bir bozukluk barindiran fareler, diyet ile indüklenenobeziteye karsi dirençlidir ve yükselen enerji sarfiyatina ve aktiviteyesahiptir (5). Dgatl-/- fareleri, çilomikronlarin disregüle postaborpatif salimini sergiler ve enterositler içinde lipit biriktirir (6). Bu farelerde gözlemlenen, metabolik açidan isteiiilen fenotipin bagirsakta DGATl ekspresyonu kaybi ile yönetildigi öne sürülür (7). Önemli nokta, disi Dgatl-/- farelerinde laktasyonda eksiklige raginen bu hayvanlarin TAG›yi sentezleme kapasitesini muhafaza etmeleridir, bu da ilave DGAT enzimlerinin varligini ortaya koyar. Bu gözlem ve bir ikinci DGAT°nin Mortierella rammaniana mantariiidan izolasyonu, DGATZ'nin tanimlanmasina ve karakterize edilmesine yol açti (8).DGATZ, karaciger ve adipozda yüksek oranda eksprese edilir ve DGAT1”in aksine DAG için münhasir substrat spesifikligi sergiler (8).
Kemirgenlerde DGATZ geninin delesyoriu, kusurlu intraunterin büyüme, siddetli lipenii, bozulan deri bariyer fonksiyonu ve erken post-natal ölüm ile sonuçlanir (9). DGATZ kaybinin neden oldugu ölümcüllüge bagli olarak DGAT2°nin fizyolojik rolüne dair anlayisimizin büyük kismi, metabolik hastalik kemirgen modellerinde antisens oligonükleotitler (ASO) ile yapilan çalismalardan gelir. Bu kurulumda hepatik DGAT2°nin inhibisyonu, plazma lipoprotein profilinde gelismeler (toplam kolesterol ve TAG°de azalma) ve hepatik lipit yükünde bir azalma ile sonuçlandi, buna da artan insulin duyarliligi ve bütün Vücut glukoz kontrolü eslik eder (10-12). Bu gözleinlerin altinda yatan moleküler mekanizmalar tam olarak aydinlatilmamis olinakla birlikte DGAT2”nin baskilanmasinin, lipogensiste yer alan proteinleri, ömegin sterol regülatör element baglanma proteinleri lc (SREBPlc) ve stearoil CoA-desaturaz 1”i (SCDl) sifreleyen birçok genin ekspresyonunun asagi regüle edilmesi ile sonuçlandigi açiktir (11, 12). Paralel olarak karnitin palmitoiltransferaz l (CPTl) gibi genlerin artan ekspresyonu ile kanitlandigigibi oksidatif yolaklar indüklenir (1 1). Bu degisimlerin net sonucu, hepatik DAG ve TAG lipit düzeylerinin azalmasidir, bu da karacigerde insulin tepkiselliginin gelismesine yol açar. Ek olarak DGAT2 inhibisyonu, hepatik VLDL TAG salgisini ve sirküle olan kolesterol düzeylerindeki azalniayi baskilar. Son olarak plazina apolipoprotein B (APOB) düzeyleri, olasilikla yeni sentezlenen APOB proteininin lipidasyonu için TAG tedarikinin azalmasina bagli olarak baskilaiiir (10, 12). DGAT2 inhibisyonunun hem gliseinik kontrol hem plazma kolesterol profili üzerindeki faydali etkileri, bu hedefin metabolik hastalik tedavisinde degerli olabilecegini ortaya koyar (l '1 ).
Ek olarak DGAT2 aktivitesinin baskilanmasinin, hepatik lipit birikinesinde azalma ile sonuçlandigi gözlemi, bu enzimin inhibitörlerinin, karacigerde asiri yag birikmesi ile karakterize edilen, oldukça yaygin bir karaciger hastaligi olan alkolik olinayan steatohepatit (NASH) tedavisinde faydali olabilecegini ortaya koyar.l. Coleman, R. A., ve D. G. Mashek. 2011. Mammalian triacylglycerol metabolism: synthesis, lipolysis, and signaling. Chem Rev 111: 6359-6386.2. Erion, D. M., ve G. 1. Shulman. 2010. Diacylglycerol-mediated insulin resistance. Nat Med 16: 400-402.3. Choi, S. H., ve H. N. Ginsberg. 2011. lncreased very low density lipoprotein (VLDL) secretion, hepatic steatosis, and insuliii resistance.
Trends Endocrinol Metab 22: 353-363.4. St-Pierre, A. C., B. Cantin, G. R. Dagenais, P. Mauriege, P. M.
Bernard, J. P. Despres, ve B. Lamarche. 2005. Low-density lipoprotein subfractions and the long-term risk of ischemic heart disease in men: l3-year follow-up data from the QuebecCardiovascular Study. Arterioscler Throinb Vasc Bio] 25: 553-559.5. Smith, S. J., S. Cases, D. R. Jensen, H. C. Chen, E. Sande, B. Tow, D. A. Sanan, J. Raber, R. H. Eckel, ve R. V. Farese, Jr. 2000. Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking Dgat. Nat Genet 25: 87-90.6. Buhman, K. K., S. J. Smith, S. J. Stone, J. J. Repa, J. S. Wong, F. F.
Knapp, Jr., B. J. Burri, R. L. Hamilton, N. A. Abumrad, ve R. V.
Farese, Jr. 2002. DGATl is not essential for intestinal triacylglycerol absorption or Chylomicron synthesis. J Biol Chem 277: 25474-25479. 7. Lee, B., A. M. Fast, J. Zhu, J. X. Cheng, ve K. K. Buhman. 2010.
Intestine-specific expression of acyl CoAzdiacylglycerol acyltransferase 1 reverses resistance to diet-induced hepatic steatosis and obesity in Dgatl -/- mice. J Lipid Res 51: 1770-1780.8. Yen, C. L., S. J. Stone, S. Koliwad, C. Harris, ve R. V. Farese, Jr. 2008. Thematic review series: glycerolipids. DGAT enzymes and triacylglycerol biosynthesis. J Lipid Res 49: 2283-2301.9. Stone, S. J., H. M. Myers, S. M. Watkins, B. E. Brown, K. R.
Feingold, P. M. Elias, ve R. V. Farese, Jr. 2004. LipOpenia and skin barrier abnormalities in DGAT2-deficient mice. J Biol Chem 279: 11767-11776.10. Liu, Y., J. S. Millar, D. A. Cromley, M. Graham, R. Crooke, J. T.
Billheimer, ve D. J. Rader. 2008. Knockdown of acyl- CoA:diacylglycerol acyltransferase 2 With antisense oligonucleotide reduces VLDL TG and ApoB secretion in mice. Biochim Biophys Acta 1781: 97-104.11. Choi, C. S., D. B. Savage, A. Kulkarni, X. X. Yu, Z. X. Liu, K.
Morino, S. Kim, A. Distefano, V. T. Samuel, S. Neschen, D. Zhang, A. Wang, X. M. Zhang, M. Kahn, G. W. Cline, S. K. Pandey, J. G.
Geisler, S. Bhanot, B. P. Monia, ve G. 1. Shulman. 2007. Suppressionof diacylglycerol acyltransferase-Z (DGAT2), but not DGATI, with antisense oligonucleotides reverses diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance. J Biol Chem 28222678-22688.12. Yu, X. X., S. F. Murray, S. K. Pandey, S. L. Booten, D. Bao, X. Z.
Song, S. Kelly, S. Chen, R. McKay, B. P. Monia, ve S. Bhanot. 2005.
Antisense oligonucleotide reduction of DGAT2 expression improves hepatic steatosis and hyperlipidemia in obese mice. Hepatology 42: 362-371.Heterosiklik DGAT inhibitörleri, WO 2010/05 6506'da açiklanmistir.BULUSUN ÖZETI Mevcut basvuru, asagidaki Formül (1) ve (la)'ya ait bilesiklereR5O R' R3 `0 D \ N, OIINJLN/ R4 J \(R2)n(l)0 1 3 R`O DI/ÜÄNR 4 \'R2)nl (Ia) ki burada: D; N, CH veya CF”dir;R1, her biri birbirlerinden bagimsiz olarak floro ve (C3-C6)sikloalkilarasindan seçilen bir, iki veya üç ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilmis (C 1-C4)a1kildir:R2, floro veya (Cl-C4)alkildir;R3, H, (Cl-C4)alkil veya (C3-C6)sik10alkildir;R4, H, -(Ci-C4)alkil, -((Ci-C4)alkil)p-(C3-C6)sikloalkil, -((Ci-C4)alkil)p- (C3-C6)heter0siklil, -((C1-C4)alkil)p-aril veya -((Ci-C4)alkil)p- heteroarildir, buradaki R4, halo, siyano, okso, aminil, iminil, -OH, - (Cl-C4)alkil, -(C1-C4)f10r0alkil, -(C1-C4)alk0ksi, -(C3-C6)sikloalk0ksi, -(C1 -C4)f10r0alk0ksi, -((Ci-C4)a1kil)q-COOH, -((C1 -C4)alki1_)q-(C3- C6)sik10alkil-COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)heterosiklil-COOH, - ((C 1 -C4)alkil)q-aril-COOH, -((C1-C4)alkil)q-heter0aril-COOH, -O-((C1- C4)alkil)q-COOH, -O-((C1-C4)alkil)q-aril-COOH, -O-((Ci-C4)alkil)q- heteroaril-COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)sikloalkil, -((C1-C4)alkil)q- (C3-C6)heter0siklil, -((Ci-C4)a1kil)q-aril, -((C1-C4)a1kil)q-heter0aril, - C(O)-(C1-C4)alkil, -C(O)-(C1-C4)alk0ksi, -C(O)-(C3-C6)sikloalkil, - C(O)-(C3-C6)heterosiklil, -C(O)-NR6R7, -C(O)-((C1-C4)alki1)q-aril, - C(O)-((C1-C4)alkil)q-heter0aril, -NR6R7, -NRÖ-C(O)-R7-((C1- C4)alkil)q-O-aril, -((C1-C4)alkil)q-O-heteroaril, -S(O)2-R7 ve -S(O)2- NRÖR7 arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir;veya R3 ve R4 birlestirilerek 4 ila 10 elemanli, tamamen doymus veya kismen doymus bir halka sistemi olusturabilir, bu da halo, siyano, - OH, -(Ci-C4)alkil, -(Ci-C4)flor0alkil, -(C1-C4)alk0ksi, -(C3- C6)sik10alk0ksi, -(Ci-C4)flor0alk0ksi, -((C.-C4)alkil)q -COOH, -((Ci- C4)alkil)q-(C3-C6)sikloalkil-COOH, -((Ci-C4)a1kil)q-(C3- C6)heterosiklil-COOH, -((C1-C4)alki1)q-aril-COOH, -((C1-C4)alki1)q- heteroaril-COOH, -O-((Ci-C4)alkil)q-COOH, -O-((C1-C4)alki1)q-aril- COOH, -O-((Ci-C4)alkil)q-heter0ari1-COOH, -((C.-C4)alkil)q-(C3-C6)sikloalkil, -((C1-C4)alki1)q-(C3-C6)heterosiklil, -((C1-C4)alkil)q-aril, -((Cl-C4)alkil)q-heter0aril, -C(O)-(C1-C4)alkil, -C(O)-(C3- C6)sikloalkil, -C(O)-(C3-C6)heterosiklil, -C(O)-aril, -C(O)- heteroaril, -C(O)-NR6R7, -C(O)-(C 1-C4)alkil-aril, -C(O)-(C1-C4)alkil-heter0aril, - NR6R7, -NRÖ-C(O)-R7,-O-aril, -O-heteroariL-(Ci-C4)alki1-O-aril, -(Ci- C4)alkil-O-heter0aril, -O-(Ci-C4)alkil-aril ve -O-(Ci-C4)alkil- heteroaril arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir;R5, H, F veya siyanodur;R6, H, (Cl-C4)alki1 veya -S(O)2-R7°dir;R7, H, (Cl-C4)alkil, -(C3-C6)sikloalkil, -(C3-C6)heter0siklil, aril veya heteroarildir;n, 0, l, 2 veya 3't'ür;p, 0 veya l°dir; veq, 0 veya 1”dir;veya bunun farinasötik açidan kabul edilebilir bir tuzuna yöneliktir.
Mevcut bulus ayrica farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan ile karisim halinde terapötik açidan etkili bir miktarda bulunan Formül (1) veya (la)°ya ait bir bilesigi veya adi geçen bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik kompozisyonlara yöneliktir.Ek olarak mevcut bulus, farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan ile karisiin halinde terapötik açidan etkili bir miktarda bulunan Formül (1) veya (Ia)°ya ait bir bilesigi veya adi geçen bilesigin farinasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu içeren ve ayrica bir anti-obezite ajani, bir anti-diyabetik ajan ve bir kolesterol/lipit modüle edici a jandan olusan gruptan seçilen en az bir ilave farmasötikajan içeren farmasötik kompozisyonlara yöneliktir.Mevcut açiklama ayrica diyabet tedavisine yönelik, Formül (1) veya (Ia)”ya ait bilesigin veya adi geçen bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunun etkili bir miktarinin buna ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanmasini içeren bir yönteme yöneliktir.Mevcut açiklama ayrica metabolik veya metabolik iliskili bir hastaligin, durumun veya bozuklugun tedavisine yönelik, Formül (I) veya (Ia)”ya ait bilesigin veya adi geçen bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunun terapötik açidan etkili bir miktarinin bir hastaya uygulanmasi adimi içeren bir yönteme yöneliktir.Mevcut açiklama ayrica metabolik veya metabolik iliskili bir hastaligin, durumun veya bozuklugun tedavisine yönelik, bu tedaviye ihtiyaç duyan bir hastaya, asagidakileri içeren iki ayri farmasötik kompozisyonun uygulanmasi adimi içeren bir yönteme yöneliktir(i) farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan ile karisim halinde terapötik açidan etkili bir miktarda bulunan Formül (I) veya (Ia)›ya ait bir bilesigi veya adi geçen bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir birinci farmasötik kompozisyon; ve(ii) bir anti-obezite ajani ve bir anti-diyabetik ajandan olusan gruptan seçilen en az bir ilave farmasötik ajan ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren bir ikinci kompozisyon.Hem yukaridaki genel tarifname hem de asagidaki detayli tarifnamenin, sadece örnek ve açiklama amaçli oldugu ve istemdebulunuldugu sekliyle bulusu kisitlayici olmadigi anlasilacaktir.ÇIZIMLERIN KISA TARIFI Sekil 1, Ornek l”in bir kristalli formunu gösteren, karakteristik bir x isini toz kirinim desenidir (Dik Eksen: Yogunluk (CPS); Yatay Eksen: Iki teta (derece)).10Sekil 2, Ornek 1 bilesigine ait olup SHELXTL çizim paketi kullanilarak çizilmis, rafine kristal yapiyi temsil eder.
Sekil 3, Örnek 1, 3 ve 15 için Sprague Dawley siçanlarinda DGAT2inhibitörlerinin plazma TAG düzeyleri `uzerindeki akut etkileridir.BULU SUN DETAYLI TARIFI Mevcut bulus, bulusa ait örnek düzeneklerin asagidaki detayli tarifine ve burada sunulan örneklere bakilarak daha kolay bir sekilde anlasilabilir.Bu bulusun, spesifik sentetik yapiin yöntemleri ile sinirli olmadigi, bunlarin süphesiz farklilik gösterebilecegi anlasilacaktir. Ayrica burada kullanilan terminolojinin sadece belirli düzenekleri tarif etme amaçli oldugu ve sinirlayici olmasinin amaçlanmadigi anlasilacaktir.
Bu spesifikasyonda ve takip eden istemlerde, asagidaki anlamlara gelecek sekilde tanimlanacak bir dizi terime atifta bulunulacaktir: Burada spesifikasyonda kullanildigi gibi "bir", bir veya daha fazla anlamina gelebilir. Burada istem(ler)de kullanildigi gibi, “içeren” kelimesi ile birlikte kullanildiginda “bir” kelimesi, bir veya birden fazla anlamina gelebilir. Burada kullanildigi gibi "bir baska", en azindan bir ikincisi veya daha fazlasi anlamina gelebilir."Yaklasik" terimi, karsilik geldigi nominal degerin arti veya eksi %10°u, bir düzenekte arti veya eksi %5”i, bir baska düzenekte arti veya eksi %2°si kadar bir yakinlastirmayi gösteren göreceli bir terime karsilik gelir. Bu açiklama alaninda bu yakinlastirma düzeyi, degerin spesifik olarak daha siki bir aralik gerektirdigi belirtilmedikçe uygundurBurada kullanildiginda "bilesikler", konformasyonel izomerler (örn,cis ve trans izomerler) ve tüm optik izonierler (örn., enantiyomerler velldiastereomerler), bu izomerlerin rasemik, diastereomerik ve baska karisimlari, ayrica solvatlar, hidratlar, izomorflar, polimorflar, tautomerler, esterler, tuz formlari ve 'Ön ilaçlar dahil olmak üzere farmasötik açidan kabul edilebilir bir türevi veya varyasyonu içerir.
"On ilaç" ifadesi, uygulamayi takiben ilaci kimyasal veya fizyolojik bir süreç yoluyla in Vivo salan ilaç öiicülerine karsilik gelir (örn., bir ön ilaç, fizyolojik pH”ye getirilmesi üzerine veya enzimatik tesir yoluyla arzu edilen ilaç formuna dönüsür). Klivaj üzerine mevcut bulusa ait bilesiklerin karsilik gelen serbest asit veya bu tür hidrolize olabilen ester olusturan tortularini salan örnek ön ilaçlar arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte bir karboksil yarimina sahip olanlar bulunur, buradaki serbest hidrojen, (C1 -C4)alki1, (C2- C7)alkanoiloksimeti1, 4 ila 9 karbon atomuna sahip 1- (alkanoiloksi)eti1, 5 ila 10 karbon atomuna sahip l-metil-l- (alkanoiloksi)-eti1, 3 ila 6 karbon atomuna sahip alkoksikarboniloksimetil, 4 ila 7 karbon atomuna sahip 1- (alkoksikarboniloksi)etil, 5 ila 8 karbon atomuna sahip l-nietil-l- (alkoksikarboniloksi)eti1, 3 ila 9 karbon atomuna sahip N- (alkoksikarbonil)aminometil, 4 ila 10 karbon atomuna sahip l-(N- (alkoksikarbonil)amin0)etil, 3-fta1idil, 4-kr0tonolakt0ni1, gamma- butirolakton-4-il, di-N,N-(C1-C2)alkilamino(C2-C3)alkil (ömegin ß- dimetilaminoetil), karbainoil-(Cl-C2)alkil, N,N-di(C1- C2)alkilkarbamoil-(Ci-C2)alki1 ve piperidino-, pirolidino- veyamorfolino(C2-C3)alkil bulunur.Burada kullanildigi gibi bir ok basi '/ '., veya dalgali çizgi "7%”, birikame edicinin baska bir gruba eklenme noktasini gösterir."Halo" veya "halojen", kloro, bromo, iyodo veya floro anlamina gelir.12"Floroalkil" veya "floroalkoksi", bir veya daha fazla florid atomu (örn., florometil, diflorometil, triflorometil, perfloroetil, l,l-difloroetil ve benzeri) ile ikame edilmis bir alkil veya alkoksi grubuna karsilik gelir."Alkil", düz Zincirli doyinus hidrokarbon veya dalli Zincirli doymus hidrokarbon anlamina gelir. Bu gibi alkil gruplarinin (belirtilen uzunlugun özel örnegi kapsadigi varsayilarak) örnekleri, metil, etil, propil, i20pr0pil, butil, sec-butil, üçüncül butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, üçüncül pentil, l-metilbutil, 2-metilbutil, 3- metilbutil, heksil, izoheksil, heptil ve oktildir.“Alkoksi”, bir oksi yoluyla baglanmis düz Zincirli doymus alkil veya dalli Zincirli doymus alkil anlamina gelir. Bu gibi alkoksi gruplarinin (belirtilen uzunlugun, özel örnegi kapsadigi varsayilarak) örnekleri, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, üçüncü] butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, üçüncü] pentoksi, heksoksi, izoheksoksi, heptoksi ve oktoksidir."Aril" terimi, bir, iki veya üç halka ihtiva eden, bu halkalariii füzyonla birlestirilebildigi bir karbosiklik aromatik sistem anlamina gelir.
Halkalar füzyonla birlestirilirse halkalardan biri tamamen doymamis olmalidir ve füzyonlu halka(lar), tamamen doyinus, kismen doymamis veya tamamen doymamis olabilir. "Füzyonla birlestirilmis" terimi bir ikinci halkanin, birinci halka ile ortak (yani paylasilan) iki komsu atoma sahip olma yoluyla var olmasi (yani eklenmesi veya olusturulmasi) anlamina gelir. "Füzyonla birlestirilmis" terimi, "yogusturulmus" terimine denktir. "Aril" terimi, aromatik radikalleri örnegin fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, bifenil, benzo[b][l,4]oksazin-3(4H)-onil, 2,3-dihidro-1H indenil ve 1,2,3,4-tetrahidronaftalenili kapsar.13"Sikloalkil", bir, iki veya üç halkaya sahip olarak tamamen hidrojene edilmis, bu halkalarin füzyonla birlestirilebildigi aromatik olinayan bir halkaya karsilik gelir, buradaki füzyonla birlestirme yukarida taniinlanmistir. Sikloalkil ayrica köprülü veya spirosiklik dogada olabilen, bisikle içindeki her tek halkanin 3-8 atom arasinda degistigi bisiklik yapilari içerir. Bu tür karbosiklik halkalarin örnekleri arasinda siklopropil, siklobutil, siklopentil ve sikloheksil bulunur.
"Sikloalkoksi", bir oksi yoluyla baglanmis sikloalkil aiilainina gelir.
Bu tür sikloalkoksi gruplarinin 'Örnekleri, siklopropoksi, siklobutoksi, siklopentoksi ve sikloheksoksidir."Heteroaril" terimi, birbirlerinden bagimsiz olarak oksijen, nitro jen ve sülfür arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört heteroatom ihtiva eden ve bir, iki veya üç halkaya sahip, bu halkalarin füzyonla birlestirilebildigi bir aromatik karbosiklik sistem anlainina gelir, buradaki füzyonla birlestirme yukarida tanimlanmistir. "Heteroaril" terimi, sinirli olinainakla birlikte, furil, tiyenil, oksazolil, tiyazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiyazolil, Oksadiazolil, tiyadiazolil, piridinil, piridiazinil, pirimidinil, pirazinil, piridin-2(l H)-0nil, piridazin-2(l H)-0nil, pirimidin-Z( l H)-oni1, pirazin-2( 1 H)-0nil, imidazo[l ,2-a]piridinil, pirazolo[1,5-a]piridinil, ,6,7,8-tetrahidroizokinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrokinolinil, 6,7-dihidro- 5H-siklopenta[b]piridinil, 6,7-dihidro-5H-siklopenta[c]piridinil, l,4,5,6-tetrahidrosiklopenta[c]pirazolil, 2,4,5,6- tetrahidrosiklopenta[c]pirazolil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[l ,2-b]pirazolil, 6,7-dihidr0-5H-pirolo[ l ,2-b] [l ,2,4]triazolil, 5,6,7,8-tetrahidr0- [1 ,2,4]triazolo[ l ,5-a]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidr0pirazolo[l ,5- a]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidr0-lH-indazolil ve 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolili içerir.14"Heterosiklil" terimi, birbirlerinden bagimsiz olarak oksijen, nitrojen ve sülfür arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört heteroatom ihtiva eden ve bir, iki veya üç halkaya sahip, bu halkalarin füzyonla birlestirilebildigi aromatik olmayan bir karbosiklik sistein anlamina gelir, buradaki füzyonla birlestirme yukarida tanimlanmistir.
Heterosiklil ayrica köprülü veya spirosiklik dogada olabilen, bisikle içindeki her tek halkanin 3-8 atom arasinda degistigi ve 0, 1 veya 2 N, 0 veya 8 atomu ihtiva eden bisiklik yapilari içerir. "Heterosiklil" terimi, sinirli olmamakla birlikte, asagidaki `Örnek halka sistemleri dahil laktonlari, laktamlari, siklik eterleri ve siklik aminleri içerir: pirolidinonil, 2,5-dihidro-lH-pirolil, piperidinonil, morfolinonil, piperazinonil, oksazolidinonil, imidazolidinonil, 1,3-oksazinan-2-onil, tetrahidropirimidi11-2(l H)-oni1, epoksidil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, dioksanil, aziridinil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil,oksazolidinil, tiyazolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil,tiyomorfolinil, l ,3-0ksazinanil, 1,3-tiyazinanil, 2- azabisik10[2.1.1]heksanil, 5-azabisiklo[2.1.1]heksanil, 6- azabisiklo[3. 1 . l ]heptani1, 2-azabisiklo[2 .2. 1]heptani1, 3- azabisiklo[3. 1 .1]heptanil, 2-azabisiklo[3.1 . 1]heptanil, 3-azabisiklo[3. 1.0]heksanil, 2-azabisiklo[3. l .O]heksanil, 3-azabisiklo[3 .2. 1 ]0ktanil, 8-azabisiklo[3.2. l ]oktanil, 3-oksa-7- azabisik10[3 .3. 1]n0nanil, 3-oksa-9 -azabisiklo[3 .3 . l]nonanil, 2-oksa-5- azabisik10[2.2.1]heptani1, 6-oksa-3-azabisiklo[3.1.l]heptanil, 2- azaspiro[3 .3]heptanil ve 2-oksa-6-azaspiro[3 .3]heptanil.Bir karbosiklik veya heterosiklik yarimin, spesifik bir eklenme noktasi isaret edilmeksizin farkli halka atomlari yoluyla belirtilen bir substrata baglanabilmesi veya baska sekilde eklenebilmesi durumunda ister birkarbon atomu isterse örnegin trivalent bir nitro jen atomu olinak üzere15olasi tüm noktalarin amaçlandigi anlasilacaktir, Örnegin "piridil" terimi, 2-, 3- veya 4-piridil anlamina, "tiyenil" terimi, 2- veya 3-tiyenil anlainina gelir ve böyle devam eder."Hasta" örnegin kobaylar, fareler, siçanlar, gerbiller, kediler, tavsaiilar, köpekler, sigirlar, keçiler, koyunlar, atlar, maymunlar, sempanzeler ve insanlar gibi sicak kanli hayvanlara karsilik gelir.
"Farmasötik açidan kabul edilebilir", maddenin veya kompozisyonun, bir formülasyonu olusturan diger muhteviyatlar ile ve/veya bunlarla tedavi edilinekte olan memeli ile kimyasal ve/veya toksikolojik açidan uyumlu olmasi gerektigi anlamina gelir.Burada kullanildigi gibi "reaksiyonda eylemsiz solvent" veya “eylemsiz solvent” ifadeleri, baslangiç inateryalleri, reaktif maddeler, ara maddeler veya ürünler ile arzu edilen ürünün verimi olumsuz yönde etkileyecek bir sekilde etkilesime girmeyen bir solvente veya bunun karisimina karsilik gelir.Burada kullanildigi gibi "seçicilik" veya “seçici” terimi, bir bilesigin bir ikinci deneydeki etkisi ile karsilastirildiginda ayni bilesigin bir birinci deneydeki daha yüksek etkisine karsilik gelir. Örnegin "bagirsak seçici" bilesiklerde birinci deney, bilesigin bagirsaktaki yari ömrüne yöneliktir ve ikinci deney, bilesigin karacigerdeki yari ömrüne yöneliktir."Terapötik açidan etkili miktar", mevcut bulusa ait bir bilesigin, (i) belirli hastalik, durum veya bozuklugu tedavi eden veya engelleyen, (ii) belirli hastalik, durum veya bozuklugun bir veya daha fazla semptomunu hafifleten, iyilestiren veya ortadan kaldiran veya (iii) burada tarif edilen belirli hastalik, durum veya bozuklugun bir veya daha fazla semptomunun baslamasini engelleyen veya geciktiren birmiktari anlainina gelir.16'77 CCBurada kullanildigi gibi “Tedavi edici , tedavi etme” veya “tedavi” terimi, hem `Önleyici yani profilaktik hem de palyatif, yani hastanin hastaligini (veya durumunu) veya hastalik ile baglantili bir doku hasarini rahatlatan, hafifleten veya ilerlemesini yavaslatan tedaviyi kapsar.Mevcut bulusa ait bilesikler, asimetrik veya kiral merkezler ihtiva edebilir ve bu nedenle farkli stereoizomerik formlarda var olabilir.
Aksi belirtilmedikçe mevcut bulusa ait bilesiklerin tüm stereoizoinerik formlarinin, ayrica bunlarin raseinik karisimlari dahil karisiinlarinin mevcut bulusun bir parçasini teskil etmesi amaçlanir. Ek olarak mevcut bulus, tüm geometrik ve pozisyona yönelik izoinerleri kapsar. Örnegin mevcut bulusa ait bir bilesik, bir ikili bag veya füzyonlu bir halka içeriyorsa hem cis- hem trans- formlari, ayrica karisimlar, bulusun kapsami dahilindedir.Bulusa ait kiral bilesikler (ve bunlarin kiral öncüleri), bir asiinetrik duragan faz ile ve %0 ila 50 izopropanol, tipik olarak %2 ila %20 ve %0 ila %5 bir alkilamin, tipik olarak %0.1 dietilamin (DEA) ihtiva eden, bir hidrokarbondan, tipik olarak heptan veya heksandan olusan bir mobil faz ile bir resin üzerinde kromatografi, tipik olarak yüksek basinçli sivi kromatografisi (HPLC) veya süperkritik akiskan kromatografisi (SFC) kullanilarak enantiyomerik açidan zengin bir sekilde elde edilebilir. El'ûent konsantrasyonu zenginlestirilmis karisimi verir.Diastereomerik karisimlar, bu konuda uzman kisilerce iyi bilinen yöntemlerle 'örnegin kromatografi ve/Veya fraksiyonel kristallestirme yoluyla fiziksel kimyasal farkliliklari bazinda ayri ayri diastereomerlerine ayrilabilir. Enantiyomerler, enantiyomerkarisiminin, uygun optik açidan aktif bir bilesik (örn., bir kiral alkol17veya Mosher asit kloridi gibi kiral yardimci) ile reaksiyona sokularak diastereomerik bir karisima dönüstürülmesi, diastereomerlerin ayrilmasi ve ayri ayri diastereoizomerlerin ilgili saf enantiyomerlere dönüstürülmesi (öm., hidrolize etme) suretiyle ayrilabilir.
Enantiyoinerler, bir kira] HPLC koloiiu kullanilarak da ayrilabilir.
Alternatif olarak spesifik stereoizomerler, optik açidan aktif bir baslangiç materyali kullanilarak, optik açidan aktif reaktif maddeler, substratlar, katalizörler veya solventler kullanilan asimetrik sentez yoluyla veya bir stereoizomerin asimetrik transformasyonla baska birine dönüstürülmesi yoluyla da sentezlenebilir.Mevcut bulusa ait bilesiklerin iki veya daha fazla stereogenik merkeze sahip oldugu ve mutlak veya göreceli stereokimyanin isimde gösterildigi durumda R ve S tanimlari ayri ayri her molekül için konvansiyonel IUPAC numarasi semalarina göre artan sayisal sirada (1, 2, 3, vb.) her stereogenik merkeze karsilik gelir. Mevcut bulusa ait bilesiklerin bir veya daha fazla stereogenik merkeze sahip oldugu ve isimde veya yapida stereokimyanin gösterilmedigi durumda ismin veya yapinin, rasemik form dahil bilesigin tüm formlari kapsamasinin amaçlandigi anlasilacaktir.Bu bulusa ait bilesikler, olefin benzeri ikili baglar ihtiva edebilir. Bu baglar mevcut oldugunda bulusa ait bilesikler, cis ve trans konfigürasyonlari ve bunlariii karisimlari halinde mevcut olur. "cis" terimi, iki ikame edicinin birbirleriiie ve halkanin düzlemine göre (her ikisi de "yukari" veya her ikisi de "asagi") dogrultusuna karsilik gelir.
Benzer sekilde "trans" terimi, iki ikame edicinin birbirlerine ve halkanin düzlemine göre (ikame ediciler, halkaiiin karsi taraflarindadir) dogrultusuna karsilik gelir.Mevcut bulusa ait ara maddelerin ve bilesiklerin ayrica farkli18tautomerik formlarda da mevcut olmasi mümkündür ve tüm bu formlar, bulusun kapsami dahilindedir. "Tautomer" veya “tautomerik form” terimi, düsük enerjili bir bariyer yoluyla birbirine dönüstürülebilen, farkli enerjilere sahip yapisal izomerlere karsilik gelir. Ornegin proton tautomerler (ayrica prototropik tautomerler olarak bilinir) arasinda keto-enol ve imin-enamin izomerizasyonlari gibi bir proton tasinmasi yoluyla birbirlerine dönüsümleri içerir. Bir proton tautomerin Spesifik bir örnegi tetrazol yarimi olup buradaproton, dört halka nitro jen arasinda asagidaki sekilde tasinabilir.YNZNH ._ Yari:N:N N`NValans tautomerler, baglayici elektronlarin bazilarinin yeniden organize olmasi yoluyla birbirlerine dönüsümleri içerir.Birden fazla tipte izomerizm veya bunlarin bir veya daha fazlasinin karisimlarini sergileyen bilesikler dahil Formül (I)'e ait bilesiklerin tüm stereoizomerleri, geometrik izomerleri ve tautomerik formlari da istemde bulunulan mevcut bulusa ait bilesiklerin kapsami dahilindedir.
Ayni zamanda karsi iyonun optik açidan aktif oldugu, örnegin D- laktat veya L-lizin veya rasemik oldugu örnegin DL-tartrat veya DL- arginin gibi asit ilaveli veya baz tuzlari da kapsam dahilindedir.
Mevcut bulus, bir veya daha fazla atomun, ayni atom numarasina ancak dogada genellikle bulunan atomik kütle veya kütle numarasindan farkli bir atomik kütle veya kütle numarasina sahip atomlarla degistirildigi, farmasötik açidan kabul edilebilir, izotopik olarak etiketlenmis Formül (I)°e ait tüm bilesikleri kapsar.Bulusa ait bilesiklere dahil edilmeye uygun izotoplarin örnekleri arasinda, hidrojen, örn., 2H ve 3H, karbon, örn., ”C, 13C ve ”C,1231, I24I Ve. .. . .. i . . .. i2 klorin, orn., 36Cl, florin, orn., 8F, iyodin, orn., 5I,19nitrojen, örn., 13N ve 15N, oksijen, örn., 150, 17O ve 18O, fosfor, örn., 32P ve sülfür, örn., 358 izotoplari yer alir.Formül (I)°e ait izotopik olarak etiketlenmis bazi bilesikler, 'Örnegin bir radyoaktif izotop içerenler, ilaç ve/veya substrat doku dagilim çalismalariiida faydalidir. Bu amaç çerçevesinde dahil etme kolayliklari ve kolay saptama araçlarindan dolayi radyoaktif izotoplar, trityum, yani 3H ve karbon-14, yani 14C 'Özellikle faydalidir.Döteryum gibi daha agir izot0plar, yani 2H ile ikame, daha yüksek metabolik stabiliteden kaynaklanan bazi terap'otik avantajlar, örnegin artan in vivo yari ömür veya daha düsük dozaj gereklilikleri saglayabilir ve bu nedenle bazi durumlarda tercih edilebilir.11C, 1813, 15O ve 13N gibi pozitron yayan izotoplarla ikame, substrat reseptör isgalinin incelenmesine yönelik Pozitron Yayma Tomografisi (PET) çalismalarinda faydali olabilir.Formül (1)”e ait izotopik olarak etiketlenmis bilesikler genellikle bu konuda uzman kisilerce bilinen geleneksel tekniklerle veya eslik eden Örnekler ve Preparasyonlarda tarif edilenlere benzer islemlerle, daha önceden kullanilan etiketsiz reaktif madde yerine uygun izotopik olarak etiketlenmis reaktif maddeler kullanilarak hazirlanabilir.
Mevcut bulusa ait bilesikler izole edilebilir ve oldugu gibi veya mümkün oldugunda bunun farmas'otik açidan kabul edilebilir tuzu formunda kullanilabilir. "Tuzlar" terimi, mevcut bulusa ait bir bilesigin inorganik ve organik tuzlarina karsilik gelir. Bu tuzlar, bir bilesigin nihai izolasyonu ve saflastirilmasi sirasinda yerinde veya bilesigin, uygun bir organik veya inorganik asit veya baz ile ayri ayri isleme tabi tutulmasi ve bu sekilde olusan tuzun izole edilmesi suretiyle hazirlanabilir. Bu bulusa ait yukarida bahsedilen bazbilesiklerin farmasötik açidan kabul edilebilir asit ilaveli tuzlarini20hazirlamak için kullanilan asitler, toksik olmayan asit ilaveli tuzlar (yani hidroklorid, hidrobromid, hidroiyodid, nitrat, sülfat, bisülfat, fosfat, asit fosfat, asetat, laktat, sitrat, asit sitrat, tartrat, bitartrat, sukinat, maleat, fumarat, glukonat, sakarat, benzoat, metansülfonat, etansülfonat, benzensülfonat, naftilat, mesilat, glukoheptonat, laktobionat, laurilsülfonat, heksaflorofosfat, benzen sülfonat, tosilat, format, trifloroasetat, oksalat, besilat, palmitiat, pamoat, malonat, stearat, laurat, malat, borat, p-tolüensülfonat ve pamoat (yani, 1.1'- metilen-bis-(Z-hidroksi3-naftoat_)) tuzlari gibi farinakolojik açidan kabul edilebilir anyonlar ihtiva eden tuzlar) olusturanlardir.Bulus ayrica mevcut bulusa ait bilesiklerin baz ilaveli tuzlari ile ilgilidir. Mevcut bulusa ait bilesiklerin farmasötik açidan kabul edilebilir baz tuzlarini hazirlamak için reaktif madde olarak kullanilabilen ve dogasi asidik olan kimyasal bazlar, bu bilesikler ile toksik olmayan baz tuzlari olusturanlardir. Bu tür toksik olmayan baz tuzlari arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte alkali metal katyonlari (örn., lityum, potasyum ve sodyum) ve alkalin t0prak metal katyonlari (örn., kalsiyum ve magnezyum) gibi bu tür farinakolojik açidan kabul edilebilir katyonlardan türetilenler, N-metilglukamin- (meglumin), tetrametilamonyuin, tetraetilamonyum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin ve alt alkanolamonyum gibi ainoiiyum veya suda çözülebilir aniin ilaveli tuzlar ve farmasötik açidan kabul edilebilir organik aminlerin diger baz tuzlari bulunur.
Bakiniz örn. Berge ve arkadaslari, J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977).
Mevcut bulusa ait bazi bilesikler, birden fazla kristal formda (genel olarak "polimorflar" olarak anilir) bulunabilir. Polimorflar, çesitli kosullar altinda kristallestirme yoluyla Örnegin yeniden kristallestirmeiçin farkli solventler veya farkli solvent karisimlari kullanilarak; farkli21sicakliklarda kristallestirme ve/veya kristallestirnie sirasinda son derece hizli ila son derece yavas arasinda degisen çesitli sogutina modlari ile hazirlanabilir. Polimorflar, mevcut bulusa ait bilesigin isitilmasi veya eritilmesinin ardindan asamali veya hizli sogutulmasi suretiyle de elde edilebilir. Polimorflarin varligi, kati sondali NMR spektroskopisi, IR spektroskopisi, diferansiyel tarama kalorimetrisi, toz X-isini difraksiyonu veya bu gibi baska tekniklerle belirlenebilir.
Bir düzenekte D, N veya C-F'dir; ve n, 0”dir.
Bir baska düzenekte R', etildir ve R2, florodur.
Bir baska düzenekte R5, H°dir; R3, H°dir; ve R4, (C 1-C2)alkil-aril, (C1- C2)alkil-heter0aril veya (C5-C6)sikloalkildir, burada R4, floro, kloro, siyano, -((Ci-C2)alkil)q-COOH, -(C1-C3)alkil, -(C3-C6)sikloalkil, triflorometil, diflorometil, -(Ci-C3)alk0ksi, -triflorometoksi ve diflorometoksi arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir.
Bir baska düzenekte D, N veya CH”dir ve R4, asagidakidir î â C“0 0OH veya OH. buradaki R4, floro, kloro, metil, siyano, siklopropil, triflorometil, diflorometil, metoksi, triflorometoksi ve diflorometoksi arasindan seçilen bir, iki veya üç ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir.
Mevcut bulusun bir düzenegi, asagidaki bilesige: 2-(6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- l -il)-5- f loronikotinamido)siklopentan- l -karboksilik asit; (1R,2S)-2-(6-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin- l -il)-5-f loronikotinamido)siklopentan- l -karboksilik asit;224-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- I -i1)pirimidin-5- karboksamid0)meti1)-3-metilbenzoik asit;(R)-4-((2-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)pirimidin-5- karboksamid0)metil)-3-metilbenzoik asit; 2-(2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)pirimidin-5-karboksamido )sik10pentan-1-karboksilik asit; veya (lR,ZS)-2-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5- karboksamid0)sik10pentan-l -karboksilik asit;veya bunlarin farinasötik açidan kabul edilebilir bir tuzuna yöneliktir.
Mevcut bulusun bir baska düzenegi, asagidaki bilesige: 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid0) meti1)-4-meti1benzoik asit;(R)-3 -((2-(3 -(2-et0ksife110ksi)piperidi11-l-il)pirimidin-5- karboksamido)meti1)-4-metilbenzoik asit; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- l -i1)pirimidin-5 -karboksamid0) metil)-5-meti1benzoik asit;(R)-3 -((2-(3 -(2-et0ksifen0ksi)piperidin-1-il)pirimidin-5- karboksamid0)meti1)-5-metilbenzoik asit; 3-((2-(3-(2-et0ksifenoksi)piperidin- l -i1)pirimidin-5-karboksamid0) meti1)-2-met0ksibenzoik asit; (R)-3-((2-(3-(2-et0ksifenoksi)piperidin-1 -il)pirimidin-5- karboksamid0)metil)-2-metoksibenzoik asit;3-( l -(2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1 -il)pirimidin-5 - karboksamid0)eti1)benzoik asit; 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l-i1)pirimidin-5- karboksamid0)eti1)benzoik asit; 3-((6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- 1 -i1)nikotinamid0)metil)benzoikasit;23(R)-3-((6-(3 -(2-et0ksifenoksi)piperidin-l - il)nik0tinainid0)metil)benzoik asit; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- l -il)pirimidin-5 - karboksamid0)ineti1)-4-inet0ksibenzoik asit;(R)-3 -((2-(3 -(2-et0ksifenoksi)piperidin-l -il)piriinidin-5- karboksamid0)nieti1)-4-niet0ksibenzoik asit; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)piriinidin-5-karboksamido) metil)benzoik asit;(R)-3 -((2-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-l -il)piriinidin-5- karboksamid0)metil)benzoik asit; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)piriinidin-5- karboksamido)meti1)-4-florobenzoik asit;(R)-3 -((2-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-l -il)piriinidin-5- karboksainid0)meti1)-4-flor0benzoik asit; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- l -il)piriniidin-5 - karboksamid0)1netil)-5-metoksibenzoik asit; veya(R)-3 -((2-(3 -(2-et0ksifen0ksi)piperidin-l -il)pirimidin-5- karboksamid0)rnetil)-5-metoksibenzoik asit;veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzuna yöneliktir.
Bir baska düzenekte Formül (1) veya (Ia)”ya ait bilesik veya bilesigin bir tuzu, bir farmasötik kompozisyon içinde terapötik açidan etkili bir miktarda, farinasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan ile karisiin halinde bulunur.Bir baska düzenekte kompozisyon ayrica bir anti-obezite ajani, bir anti-diyabetik ajan ve bir kolesterol/lipit modüle edici ajandan olusan gruptan seçilen en az bir ilave farniasötik ajan içerir.Bir baska düzenekte anti-obezite ajani, bagirsak seçici MTPinhibitörleri (6111., dirlotapid, initratapid ve implitapid, R56918, CCKa24agonistleri, 5HT2C agonistleri, MCR4 agonisti, lipaz inhibitörü, PYY3_ 36, opioid antagonistleri, naltreksonun buproprion ile kombinasyonu, oleoil-estron, obinepitid, pramlintid, tesofensin, leptin, liraglutid, broinokriptin, 0rlistat, eksenatid, AOD-9604 fentermin ve topiramat ve sibutraminden olusan gruptan seçilir.Bir baska düzenekte anti-diyabetik ajan, bir asetil-CoA karboksilaz- (ACC) inhibitör'û, bir diasilgliserol O-asiltransferaz l (DGAT-l) inhibitör'û, AZD7687, LCQ908, monoasilgliserol O-asiltransferaz inhibitörleri, bir fosfodiesteraz (PDE)-10 inhibitörü, bir AMPK aktiflestirici, bir Sülfonilüre, bir meglitinid, bir u-amilaz inhibitörü, bir a-glukosid hidrolaz inhibitör'û, bir u-glukosidaz inhibitör'û, bir PPARy agonisti, bir PPAR (x/y agonisti (bir biguanid, glukagon benzeri peptit 1 (GLP-l) modülatörü örnegin bir agonisti, liraglutid, albiglutid, eksenatid, albiglutid, liksisenatid, dulaglutid, semaglutid, NN-9924, TTP-054, bir protein tirosin fosfataz-IB (PTP-lB) inhibitörü, SIRT-1 aktiflestirici, bir dipeptidil peptitaz IV (DPP-IV) inhibitörû, bir insulin sekreatagogu, bir yag asidi oksidasyon inhibitörü, bir A2 antagonisti, bir c-jun amino-terminal kinaz (INK) inhibitörû, glukokinaz aktiflestiriciler (GKa), insulin, bir insulin inimetigi, bir glikogen fosforilaz inhibitör'ü, bir VPAC2 reseptör'û agonisti, SGLT2 inhibitörleri, bir glukagon reseptörü modülatörü, GPRl l9 niodülatörleri, FGFZl türevleri veya analoglari, TGRS (ayrica GPBARl olarak adlandirilir) reseptör'ü modülatörleri, GPR4O agonistleri, GPR120 modülatörleri, yüksek afiniteli nikotinik asit reseptörü (HM74A) aktiflestirieileri, SGLTl inhibitörleri, karnitin palmitoil transferaz enzimlerinin inhibitörleri veya modülatörleri, fruktoz 1,6-difosfataz inhibitörleri, aldOZ reduktaz inhibitörleri,mineralokortikoid reseptör'û inhibitörleri, TORCZ inhibitörleri, CCR225ve/veya CCRS inhibitörleri, PKC izoformlarinin (örn., PKCu, PKCß, PKCy) inhibitörleri, yag asidi sintetaz inhibitörleri, serin palmitoil transferaz inhibitörleri, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105 modülatörleri, Kvl.3, retinol baglama proteini 4, glukokortikoid reseptörü, somatostain reseptörleri (örn., SSTRI, SSTR2, SSTR3 ve SSTRS), PDHK2 veya PDHK4 inhibitörleri veya modülatörleri, MAP4K4 inhibitörleri, ILl, Ileeta ve RXRalfa modülatörlerinde dahil oldugu familyasi modülatörlerinden olusan gruptan seçilir.Bir baska düzenekte kolesterol/lipit module edici ajan, HMG-COA reduktaz inhibitörleri; skualen sintetaz inhibitörleri; fibratlar; safra asidi hapsedicileri; ACAT inhibitörleri; MTP inhibitörleri; lipooksijenaz inhibitörleri; kolesterol absorpsiyon inhibitörleri; PCSK9 modülatörleri ve kolesteril ester transfer protein inhibitörlerindeii olusan gruptan seçilir.Bir düzenekte diyabet tedavisine yönelik yöiitem, mevcut bulusa ait bilesigin veya adi geçen bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunun etkili bir miktarinin buna ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanmasini içerir.Bir baska düzenekte metabolik veya metabolik iliskili bir hastaligin, durumun veya bozukluguii tedavisine yönelik yöntem, mevcut bulusa ait bilesigin veya adi geçen bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunuii terapötik açidan etkili bir miktarinin bir hastaya uygulanmasi adimini içerir.Bir baska düzenekte hiperlipidemi, Tip 1 diyabet, Tip II diyabet mellitus, idiyopatik Tip 1 diyabet (Tip Ib), yetiskinlerde gizli otoimmün diyabet (LADA), erkeii baslayan Tip 2 diyabet (EOD), geiiçlikte baslayan atipik diyabet (YOAD), olguiilukta baslayan gençlik diyabeti (MODY), beslenme bozuklugu ile alakali diyabet,26gebelik diyabeti, koroner kalp hastaligi, iskemik felç, anjiyoplasti sonrasi restenozi, periferal vasküler hastalik, intermitan klodikasyon, miyokardiyal enfarktüs (örn. nekroz ve apoptozi), dislipidemi, post- prandial lipemi, hasarli glukoz toleransi durumlari (IGT), hasarli açlik plazma glukozu durumlari, metabolik asitoz, ketoz, artrit, obezite, osteoporoz, hipertansiyon, konjestif kalp yetmezligi, sol ventriküler hipertrofi, periferal arteryel hastalik, diyabetik retinopati, maki'iler dejenerasyon, katarakt, diyabetik nefrOpati, glomeruloskleroz, kronik böbrek yetmezligi, diyabetik nöropati, metabolik sendrom, X sendromu, adet öncesi sendrom, koroner kalp hastaligi, anjina pektoris, tromboz, ateroskleroz, iniyokardiyal enfarktüs, geçici iskemik atak, felç, vasküler restenozi, hipergliseini, hiperinsülinemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi, insulin direnci, hasarli glukoz metabolizmasi, hasarli glukoz toleransi durumlari, hasarli açlik plazma glukozu durumlari, obezite, erektil disfonksiyon, cilt ve bag dokusu bozukluklari, ayak ülserasyonlari ve ülseratif kolit, endoteliyal disfonksiyon ve hasarli vasküler uyum, hiper apo B lip0proteinemia, Alzheimer, sizofreni, idrak bozulmasi, enflamatuar bagirsak hastaligi, ülseratif kolit, Crohn hastaligi ve irritabl bagirsak sendromu, alkolik olmayan steatohepatit (NASH), alkolik olmayan karaciger yaglaninasi hastaligindan (NAFLD) olusan gruptan seçilen bir durumun tedavi edilmesine yönelik yöntem, mevcut bulusa uygun bir bilesigin veya adi geçen bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunun etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir.Bir baska düzenekte metabolik veya metabolik iliskili bir hastaligin, durumun veya bozuklugun tedavisine yönelik yöntem, bu tedaviye ihtiyaç duyan bir hastaya, asagidakileri içeren iki ayri farmasötikkompozisyonun uygulanmasi adimi içerir27(i) mevcut bulusa uygun bir birinci kompozisyon; ve(ii) bir anti-obezite ajani ve bir anti-diyabetik ajandan olusan gruptan seçilen en az bir ilave farmasötik ajan ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren bir ikinci kompozisyon.Yine bir baska düzenekte mevcut açiklamaya ait yöntem, adi geçen birinci kompozisyon ve adi geçen ikinci kompozisyon ayni anda uygulandiginda gerçeklestirilir.Yine bir baska düzenekte mevcut açiklamaya ait yöntem, birinci kompozisyon ve adi geçen ikinci kompozisyon sirayla ve herhangi bir sirada uygulandiginda gerçeklestirilir.Bir düzenekte iki kompozisyon uygulandiginda birinci kompozisyon ve ikinci kompozisyon ayni anda uygulanir. Bir baska düzenekte birinci kompozisyon ve ikinci kompozisyon sirayla ve herhangi bir sirada uygulanir.Mevcut bulusa ait bilesikler, `ozellikle burada yer alan tarifnamenin isigi altinda, kiinyasal teknolojilerde iyi bilinenlere benzer islemleri kapsayan sentetik yollarla sentezlenebilir. Baslangiç materyalleri genellikle Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) gibi ticari kaynaklardan elde edilebilir veya bu konuda uzman kisilerce iyi bilinen yöntemler kullanilarak kolayca hazirlanir Com., genellikle Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, cilt 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.) veya ekleri dahil olmak üzere Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer- Verlag, Berlin°de (ayrica Beilstein online veritabani üzerinden temin edilebilir) tarif edilen yöntemler kullanilarak hazirlanir). Burada kullanilan bilesiklerin çogu, büyük bir bilimsel ilgi ve ticari ihtiyacin oldugu bilesiklerle alakalidir veya bunlardan türetilir ve buna göre bugibi birçok bilesik, ticari olarak temin edilebilir veya literatürde28bildirilir veya literatürde bildirilen yöntemlerle yaygin sekilde temin edilebilen diger maddelerden kolayca hazirlanir.Açiklama amaçli olarak asagida gösterilen reaksiyon semalari, mevcut bulusa ait bilesiklerin yani sira kilit ara maddelerin sentezlenmesi için potansiyel yollar sunar. Ayri ayri reaksiyon asamalarinin daha detayli bir açiklamasi için bakiniz asagidaki Omekler bölümü. Bu konuda uzman kisiler, bulusa ait bilesikleri sentezlemek için baska sentetik yollarin kullanilabilecegini takdir edeceklerdir. Spesifik baslangiç materyalleri ve reaktif maddelerin asagida tartisilmis olmasina ragmen bunlarin yerine bir dizi türev ve/veya reaksiyon kosulu saglamak üzere baska baslangiç materyalleri ve reaktif maddeler kolayca konulabilir.
Ek olarak asagida tarif edilen yöntemlerle hazirlanan bilesiklerin çogu, bu açiklamanin isiginda bu konuda uzman kisilerce iyi bilinen geleneksel kimya kullanilarak da modifiye edilebilir.Formül 1 bilesiklerinin hazirlanmasinda burada tarif edilen bilesiklerin hazirlanmasi için faydali preparasyon yöntemlerinin bazilari, uzak fonksiyonelligin (öm., Formül 1 öncülerinde birincil amin, ikincil amin, karboksilin) korunmasini gerektirebilir. Böyle bir koruma ihtiyaci, uzak fonksiyonelligin dogasina ve hazirlama yöntemlerinin kosullarina göre degisecektir. Böyle bir korumaya ihtiyaç olup olmadigi, bu konuda uzman kisilerce kolayca belirlenir. Bu koruma/koruma giderme yöntemlerinin kullanilmasi da bu konudaki beceri dahilindedir. Koruma gruplarinin ve bunlarin kullaniminin genel bir tarifi için bakiniz T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &Sons, New York, 1991.Örnegin bazi bilesikler, korumasiz birakilirsa molekülün baska sahalarindaki reaksiyonlara müdahale edebilen birincil aminler veyakarboksilik asit fonksiyonellikleri ihtiva eder. Buna göre bu gibi29fonksiyoiiellikler, bir sonraki adimda çikarilabilen uygun bir koruma grubuyla korunabilir. Amin ve karboksilik asit korumasi için uygun koruma gruplari arasinda peptid sentezinde yaygin sekilde kullanilan (örn., aminler için N-t-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz) ve 9-florenilmetilenoksikarboiiil (Fmoc) ve karboksilik asitler için alt alkil veya benzil esterler), genellikle tarif edilen reaksiyon kosullari altinda kimyasal olarak reaktif olmayan ve tipik olarak Formül 1 ve Ia bilesikleri içerisindeki diger fonksiyonelligi kimyasal olarak degistirmeden çikarilabilen koruma gruplari yer alir.Asagida tarif edilen Reaksiyon Semalari, mevcut bulusa ait bilesiklerin hazirlanmasiiida kullanilan metodolojinin genel bir tarifini saglama amaçlidir. Mevcut bulusa ait bazi bilesikler, stereokimyasal tanimli (R) tek bir kiral merkez ihtiva eder. Asagidaki Semalarda bilesiklerin hazirlanmasina yönelik genel yöntemler, rasemik veya enantiyo-zenginlestirilmis formda gösterilir. Sentetik transformasyonlarin tamaininin, materyaller ister enantiyo- zenginlestirilmis ister rasemik olsun tam olarak ayni sekilde yapilabilecegi bu konuda uzman kisiler için açik olacaktir. Ek olarak arzu edilen optik açidan aktif materyale yeniden çözünürlestirme, sekans içinde arzu edilen herhangi bir noktada, burada ve kimya literatüründe tarif edilenler gibi iyi bilinen yöntemler kullanilarak olabilir.Asagidaki Reaksiyon Semalarinda D, R', R2, R3, R4, R5 ve n degiskenleri, aksi belirtilmedikçe özet bölümünde tarif edildigi gibidir.
Reaksiyon Semasi I, mevcut bulusa ait, Formül (I)7e sahip bilesikleri saglamak için kullanilabilecek genel prosedürleri gösterir. Bu konuda uzman kisiler, Reaksiyon Semasi Pin, rasemik bilesiklerin sentezinigösterdigini ve bu yollarin, Formül (l)9e ait bilesiklerin herhangi bir 30enantiyomerinin sentezine uyarlanabilecegini fark edecektir.Reaksiyon Semasi I ` \ RL / O R* HF 0\/\ 0 J” 0 0 .A ` . ' . i l ni \ 0,1? .zaJ \/ iR-'zin R`O 0' \ 0,1( hidrollZ R`O q/skOH XÄN/ OîTAN/ DINAN/ - - ve a Br x F ci y \,:R..., ya: i'i :“a'i iaaji [4; R" _ .\ i \ l -«II\IJ'R'ti` RL R' ' O / HNrRii O\/`NH R O FE: [5: o . isa› \/\J;R3iii i \ o ` 0\ Y _- 0\ #In Rt› / n\ bir" XJLN/ XÄ'N/ R“ o NJLN/ R“ x- F CI veya Br . CJ v, Y : OH crC '19 (NmR': :im HO NH 1 R` 1& o :R'i'i OHI'Üa'i izni 0 . R3*î` ”H R"°û r \4:R~'›n ::sm5 Formül (1)'e ait bilesikler, uygun ara maddelerden baslayarak sunlar gibi literatürde tarif edilen yöntemlerle sentezlenebilir: Eur. J. Org.
Chem. 2004, 2763; Chem. Rev. 2009, 109, 2551; Rec. Res. Dev. Org.
Chem. 1997, 1,273; Org. React. 1992, 42, 335; Angew. Chem. Int. Ed. 2011,50, 9943; J. Am. Chem. 800. 2005, 127, 8146; J. Org. Chem.10 2008, 73, 284; Org. Lett. 2002, 4, 973; Metal Catalyzed Cross- Coupling Reactions and More, Wiley-VCH, Weinheim, Almanya, 2014, 3, 995; Applications of Transition Metal Catalysis in Drug Discovery and Development, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, USA, 2012, 3, 97. Baslangiç materyalleri (la) ve (lb), ticari15 olarak temin edilebilir ve/veya bu konuda uzman kisilerce bilinenyöntemlerle hazirlanabilir. Örnegin ara maddeler (la) ve (lb), sunlar31gibi literatürde tarif edilen yöntemlerle sentezlenebilir: J. Med. Chem. 2000, 43, 3995; Org. Proc. Res. Dev. 2010, 14, 936. Baslangiç materyalleri (Za), ticari olarak temin edilebilir veya literatürde tarif edilmistir ve asagida tarif edilenler dahil (Reaksiyon Semasi 111) bu konuda uzman kisilerce bilinen yöntemlerle hazirlanabilir.Ara madde (3a), heteroaril halid (1a)”dan, amin (2a) ile bir nükleofilik aromatik ikame reaksiyonunda, dimetils'i'ilfoksid (DMSO), N,N- dimetilformamid (DMF), asetonitril veya tetrahidrofuran (THF) gibi reaksiyona eylemsiz bir solvent içinde,trietilami`n (TEA) veya N,N- diizopropiletilamin (DIPEA) gibi uygun bir baz varliginda, 10°C ile 120°C arasindaki bir sicaklikta hazirlanabilir. Tercihen ara maddeler (la) ve (2a), DMSO, THF veya asetonitril içinde, trietilamin veya N,N-diizopropiletilamin varliginda, 20°C ile 100°C arasindaki sicaklikta reaksiyona sokulur. Alternatif olarak ara madde (3a), heteroaril halid (la) ve amin (2a)”dan, metal katalizörlü bir birlestirme reaksiyoiiu yoluyla, örnegin bir paladyuin veya nikel katalizör kullanilarak, reaksiyon tol'ûen, 1,2-dimet0ksietan, dioksan, DMSO, DMF veya THF gibi eylemsiz bir solvent içinde, uygun bir ligand ve bir haz örnegin sodyum, potasyum veya lityum tert-butoksid veya sesyuin karbonat varliginda, 20°C ile 130°C arasindaki sicaklikta hazirlanabilir.Ara madde (4), ester (3a)”dan bir hidroliz reaksiyonu yoluyla, bu konuda uzman kisilerce iyi bilinen kosullar altinda hazirlanabilir.
Tercihen ara madde (3a, R = metil veya etil), bir sulu baz örnegin sodyum hidroksid, lityuin hidroksid veya potasyum hidroksid ile, uygun bir solvent veya su, metanol ve/veya THF”den olusan bir solvent karisimi içinde, 20°C ile 60°C arasindaki sicaklikta isleine tabitutulur.32Formül (l)°e ait bilesikler, asit (4) ve amin (5)”ten, bu konuda uzman kisilerce iyi bilinen amid olusturan kosullar altinda, birlestirici reaktif maddeler 'Örnegin propan fosfonik asit anhidrid (T3P), 1,1”- karbonildiimidazol (CDI), benzotriazo- 1 - iloksitris(dimetilamino)f0sf0nyum heksaflorofosfat (BOP), 2-(lH-7- azabenzotriazol-l -il)-1,l ,3,3-tetrametil üronyum heksaflorofosfat metanaminyum (HATU), O-benzotriazol- l -il- N,N,N',N'tetrametilüronyum heksaflorofosfat (HBTU), 2-kloro-l,3- diinetilimidazolinyuin klorid (DMC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilkarbodiimid (EDCI) veya l-hidroksibenzotriazol (HOBT) kullanilarak, dikloroinetan (DCM), DMF, DMSO veya THF gibi reaksiyona eylemsiz bir solvent içinde, trietilainin, N-metil-morfolin veya N,N-diizopr0piletilamin gibi bir baz varliginda, 10°C ile 90°C arasinda, tercihen 20°C ile 65°C arasindaki sicaklikta hazirlanabilir.Alternatif olarak Formül (I)°e ait bilesikler, iki adimli bir siralamada, ara madde (lb) ve ainin (5),ten, bir amid birlestirme reaksiyonu yoluyla hazirlanabilir ara inadde (lc) elde edilebilir, ardindan amin (2a) ile birlestirme reaksiyonu yapilir. Tercihen ara madde (lc), asit klorid (lb, Y : C1) ve ainin (5)'ten, trietilamin veya N,N- diizopropiletilamin gibi bir baz varliginda, dikloroinetan gibi reaksiyon eylemsiz bir solvent içinde, -20°C ila 30°C arasinda, tercihen -20°C ile 0°C arasindaki sicaklikta hazirlanir. Alternatif olarak ara madde (lc), asit (lb, Y : OH) ve ainin (5)”ten, ainid birlestirici bir reaktif madde, örnegin propan fosfonik asit anhidrid (T3 P), 1,1 ”- karbonildiiinidazol (CDI), benzotriazo- l - iloksitris(dimetilamino)fosf0nyum heksaflorofosfat (BOP), 2-(lH-7- azabenzotriazol-l -il)-1,l ,3,3-tetrametil üronyum heksaflorofosfatmetanaininyum (HATU), O-benzotriazol-l -il-33N,N,N',N'tetrametilür0nyum heksaflorofosfat (HBTU), 2-kloro-l,3- dimetiliniidazolinyum klorid (DMC), N-(3-dimetilaminopropiD-N”- etilkarbodiiinid (EDCI) veya l-hidroksibenzotriazol (HOBT) kullanilarak, diklorometan, DMF, DMSO veya THF gibi reaksiyona eyleinsiz bir solvent içinde, trietilamiii, N-metil-morfolin veya N,N- diizopropiletilamin gibi bir baz varliginda, 10°C ile 90°C arasindaki sicaklikta hazirlanabilir.Alternatif olarak Formül (I)”e ait bilesikler, ara madde (lc)'den, amin (2b)°nin ilave edilinesini, ardindan fenol (6a) ilavesini içeren iki adimli bir siralamada hazirlanabilir. Ara madde (3b), heteroaril halid (lc) ve amin (2b),den, bir nükleofilik aromatik ikame reaksiyoiiunda, DMSO, DMF, asetonitril veya THF gibi reaksiyona eylemsiz bir solvent içinde,trietilamin veya N,N-diizopr0piletilamin gibi uygun bir baz varliginda, 10°C ile 120°C arasindaki bir sicaklikta hazirlanabilir.
Tercihen ara maddeler (lc) ve (2b), DMSO, THF veya asetonitril içinde, trietilamin veya N,N-diizopr0piletilamin varliginda, tercihen °C ile 80°C arasindaki sicaklikta reaksiyona sokulur. Alternatif olarak ara madde (3b), heteroaril halid (lc) ve amin (2b)°den, metal katalizörlü bir birlestirme reaksiyonu yoluyla, Örnegin bir paladyum veya nikel katalizör kullanilarak, reaksiyon tolüen, 1,2-dimet0ksietan, 1,4-dioksan, DMSO, DMF veya THF gibi eylemsiz bir solvent içinde, uygun bir ligand ve bir baz 'Örnegin sodyum, potasyum veya lityuin tert-butoksid veya sesyum karbonat varliginda, 20°C ile l30°C arasindaki sicaklikta hazirlanabilir. Formül (I)°e ait bilesikler daha sonra alkol (3b) ve fenol (6a)”dan, U820050137226; W02005030765 gibi literatürde tarif edilen yöntemler kullanilarak hazirlanabilir. Ara madde (3b) ve ara madde (6a), yer degistirmeye yönelik alkolüaktiflestirmek için reaktif maddelerin bir kombinasyonu, Örnegin 34trifenilfosfin veya tributilfosfin ve di-etilazodikarboksilat (DEAD), di- tert-butilazodikarboksilat (DBAD), diizopropilazodikarboksilat (DIAD) veya bis(2-met0ksietil) (E)-diazen-l,2-dikarb0ksilat ile isleme tabi tutma yoluyla, trietilamin veya N,N-diizopr0piletilamin gibi bir baz varliginda, diklorometan, THF veya tolüen gibi reaksiyona eylemsiz bir solvent içinde O°C ile 40°C arasindaki sicaklikta birlestirilebilir.Reaksiyon Seinasi 11, R4 grubunun bir karboksilik asit fonksiyonel grubu ihtiva ettigi Formül (I)”e ait bilesiklerin bir alt kümesi olan Formül (lc)”ye ait bilesiklerin sentezini gösterir. Formül (Ic)°ye ait bilesikler, R4 grubunda bir ester fonksiyonelligi ihtiva eden Formül (lb)'ye ait bilesiklerden, esterin bir karboksilik aside klivaji yoluyla, bu konuda uzinan kisilerce iyi bilinen yöntemlerle hazirlanabilir.
Tercihen metil veya etil ester gibi bir alkil ester (lb), bir sulu baz örnegin sodyum hidroksid, lityum hidroksid veya potasyum hidroksid ile, uygun bir solvent veya su, metanol ve/veya tetrahidrofurandan olusan bir solvent karisimi içinde, 0°C ila 70°C arasinda degisen sicakliklarda isleme tabi tutulur. Alternatif olarak bir tert-butil ester, hidrojen klorid, hidrojen bromid veya trifloroasetik asit (TFA) gibi bir asit ile, bir solvent veya su, dioksan, asetonitril, eter ve/Veya diklorometan ihtiva eden bir solvent karisimi içinde isleme tabitutularak, Formül (Ic),ye ait karboksilik asit bilesikleri elde edilebilir. 35Reaksiyon Semasi 11R5 R5 1 l \ o 0 hidroliz 1 | \ o 1 DÜN/kur R4 OtN/kNý R4 \J(R2)n \J(R2)n R4, ester ihtiva eder R4, karboksilik asit ihtiva eder(lb) (10)R5 Äboksilasyon i \ o RIO / DI# S' R3 OINÄN/ %4 \J:'R2)nR4, Cl, Br, 1, orr veya OTs ile ikame edilmis ari] veya heteroaril ihtiva eder(ki)Alternatif olarak Formül (Ic)°ye ait bilesikler, R4 grubunun bir halojen veya sülfonat ile ikame edilmis bir aril veya heteroaril halka ihtiva ettigi Formül (ld)”ye ait bilesiklerden, bu konuda uzman kisilerce iyi bilinen yöntemler, 'Örnegin metal katalizörlü karboksilasyon reaksiyonlari veya halojenden türetilmis uygun bir organometalik türün karbon dioksid veya bir karbon dioksid dengi ile reaksiyonu yoluyla hazirlanabilir. Örnegin metal kataliz'orlü karboksilasyon, sunlar gibi literatürde tarif edilen yöntemler kullanilarak yapilabilir: Organomet. 2008, 27, 5402; J. Label. Comp. Radiopharm. 2007, 50, 794; J. Label. Comp. Radiopharm. 2000, 43, 1135; ACS Catalysis 2013, 3, 2417. Formül (Id)”ye ait bir bilesik, bir karbon monoksid36kaynagi, örnegin karbon inonoksid gazi veya heksakarbonilmolibdenum(0) ile, bir metal katalizör'u, örnegin tetrakis(trifenilfosfin)pa1adyum(0), paladyum(ll)asetat veya paladyum(ll)klorid ve istege bagli olarak uygun bir ligand varliginda, su varliginda, 1,4-di0ksan, tetrahidrofuran veya N,N-dimetilf0rmamid gibi bir solvent içinde, uygun tuzlar veya bazlar örnegin tetraetilamonyum klorid, tetra-N-propilamonyum hidroksid, trietilamin, potasyum asetat veya sodyum karbonat varliginda, 70°C ile 170°C arasindaki sicaklikta isleine tabi tutulabilir. Tercihen bir aril-iyodid ihtiva eden Formül (ld)'ye ait bir bilesik, tetrakis(trifenilfosfin)paladyum(0) ve karbon monoksid ile, sulu tetra- N-propilamonyum hidroksid varliginda, tetrahidrofuran içinde isleme tabi tutularak karboksilasyon ürünü (IC) elde edilir. Alternatif olarak Formül (Id)”ye ait bir bilesik, karbon dioksid ile, bir katalizör örnegin [1,1 ”-bis(difenilf0sfino)ferrosen]dikloropaladyum(II) veya bakir(I) iyodid ve istege bagli olarak uygun bir ligand varliginda, tetrahidrofuran, N,N-dimetilasetamid veya dimetilsülfoksid gibi bir solvent içinde, uygun tuzlar veya bazlar örnegin potasyum asetat varliginda, 20°C ile 120°C arasindaki sicaklikta isleme tabi tutulabilir.
Reaksiyon Semasi III, ara maddeler (2a)°1iin sentezini gösterir.
Reaksiyon Semasi Ill, ara maddeler (9), (10) ve (2a)”nin tekli eiiantiyomerlerini gösterir. Bu konuda uzman kisiler, ara madde (2a)”nin enantiyomerini veya eiiantiyomerlerinin rasemik bir karisimini sentezlemek için bu sentetik yollarin adapte edilebileceginianlayacaktir. 37Reaksiyon Semasi III Q" F i .. T '\ indirgeme I "x U 1 `MN WH P ,Ax/ ;E _ _/ , i `o -› i - o/Y . / 'NV-V *. _ :R'in :: 'i IJ/Y . . fix" 'L "V/"HH 4`i. `H` J "- 1 _ ` , . "-'Rri'i "V ;9 ir iöai * UH pa.- “ - LI 5: 5-3. Hac-Zap IJhî n-l 8 :70) :Ol- çözülme ::3 ' TR .L _x`- A' af' R“ 0 Y )\ koruma giderme . 63'. û* \ \ '10.. ;A .mi { ' | | E R _ / R' / xx 'o r' :R: in ;7 .F::- .3 `CN “7" Ntv-I . . .J J
[98] "10] (75." "23" \,\!E;)ii / F3 / i \ M P' / du ,F 'f w" 17 V 7 , Vu' xxg ' 1“ !ici "tv i : Br, (SÜ)Baslangiç materyalleri (6a), (6b), (7a) ve (7b), ticari olarak temin edilebilir veya literatürde tarif edilmistir ve bu koiiuda uzman kisilerce Ara (8), birhidroksiaromatik birlestirme ortagi ile bir aromatik halid [(6a) ve (7a)bilinen yöntemlerle hazirlanabilir. madde veya (7b) ve (6b)] arasinda eter olusturma yoluyla, sunlarda tarif edilenler gibi yöntemler kullanilarak sentezlenebilir: Synlett 2012, 23, 101; J. Org. Chem. 2009, 74, 7187; Org. Lett. 2007, 9, 643. Uygun baslangiç materyalleri (6) ve (7), bir metal tuzu örnegin bakir(I) klorid, bakir(I)bromid veya bakir(I) iyodid ve bir ligand 'Örnegin 2,2,6,6-tetrametilheptan-3,5-dion,l,lO-fenantrolin veya baska biruygun ligand ile, tolüen, DMSO veya DMF gibi reaksiyona eylemsiz38bir solvent içinde, potasyum karbonat, sesyum karbonat veya potasyum fosfat gibi bir baz varliginda, 80°C ila 120°C°lik bir sicaklikta isleme tabi tutulabilir. Tercihen uygun baslangiç materyalleri (6) ve (7), bakir(l) klorid ve 2,2,6,6-tetrametilheptan-3,5- dion ile, tolüen içinde, sesyum karbonat varliginda, 100°C ila 120°C°lik bir sicaklikta isleme tabi tutulur.Rasemik amiii (rac-2a), piridin (8)°in indirgenmesi yoluyla, sunlarda tarif edilenler gibi yöntemler kullanilarak sentezlenebilir: EP2179988; W02008140090; Org. Proc. Res. Dev. 2011, 15, 831. Oriiegin ara madde (8), karbon üzerinde paladwm, alümina üzerinde rodyum veya platiiiyum(IV) oksid gibi bir katalizör ile, hidrojen gazi gibi bir indirgeyici ajan varliginda, asetik asit, metanol veya etanol gibi bir solvent içinde, istege bagli olarak bir asit 'Örnegin asetik asit veya hidrojen klorid varliginda isleme tabi tutulabilir. Tercihen ara madde (8), hidrojen gazi ve alümina üzerinde rodyum ile, hidroklorik asit varliginda, metanol veya etanol içinde, 40°C ila 60°C”lik bir sicaklikta indirgenir.Bir enantiyomer açisindan stereokimyasal yoldan zenginlestirilmis ara madde (Za), raseinik ara maddeden (rac-2a) bu konuda uzman kisilerce bilinen yöntemler, 'Örnegin sunlarda tarif edilen gibi kira] kromatografi kullanilarak: Biopharm. Drug Dispos. 2001,22, 291; Ann. Rev. Anal. Cheni. 2010, 3, 341; Org. Proc. Res. Dev. 2011,15, 831; veya sunlarda tarif edilen diastereomerik tuz çözünürlestirmesi kullanilarak hazirlanabilir: Cryst. Growth Des. 2011, 11, 3761; Org.
Proc. Res. Dev. 2011, 15, 831; Tetr.: Asymm. 2012, 23, 221; Tetr.: Asymm. 2006, 17, 1337. Tercihen ara madde (rac-Za), bir kiral asit, örnegin D-tartarik asit ile, bir reaksiyona eylemsiz solvent örneginaseton içinde, uygun bir sicaklikta isleine tabi tutularak ara madde39(2a)°nm bir diastereomerik tuz kompleksinin seçici kristallesmesi saglanir.Alternatif olarak stereo-kimyasal açidan zenginlestirilmis ara madde (2a), stereo-kimyasal olarak zenginlestirilinis ara madde (9a)”dan iki adimli bir siralainada hazirlanabilir. Ara madde (10), alkol (9a) ve fenol (6a)”dan, U820050137226; W02005030765 gibi literatürde tarif edilen yöntemler kullanilarak hazirlanabilir. Ara madde (93) ve ara madde (6a), yer degistirmeye yönelik alkolü aktiflestirmek için reaktif maddelerin bir kombinasyonu, örnegin trifenilfosfin veya tributilfosfin ve di-etilazodikarboksilat, di-tert-butilazodikarboksilat, diizopropilazodikarboksilat veya bis(2-metoksietil) (E)-diazen-l,2- dikarboksilat ile isleme tabi tutma yoluyla, istege bagli olarak trietilamin veya N,N-diizopr0piletilamin gibi bir baz varliginda, diklorometan, THF veya tolüen gibi reaksiyona eylemsiz bir solvent içinde 0°C ile 40°C arasindaki sicaklikta birlestirilebilir. Tercihen amin koruma grubu (PG), bir karbamat örnegin tert-butil karbamattir (Boc). Ara madde (2a) daha sonra bu konuda uzman kisilerce iyi bilinen koruma grubunun (PG) çikarilmasi yoluyla hazirlanabilir.
Koruma gruplarinin ve bunlarin kullaniminin genel bir tarifi için bakiniz T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &Sons, New York, 1991. PG = 800 oldugunda koruma giderme kosullari tercihen ara madde (10)”un asit örnegin hidrojen klorid veya trifloroasetik asit ile, diklorometan veya dioksan gibi reaksiyona eylemsiz bir solvent içinde, 20°C ila 40°C°lik bir sicaklikta isleme tabi tutulmasini içerir.Alternatif olarak ara madde (Za), ara madde (9b)°den iki adimli bir siralamada hazirlanabilir. Alkol (9b) ve halid (6b), U820050137226; AngeW. Chem. Int. Ed. 201 1,50, 9943; J. Am. Chem. 500. 2005, 127,408146; J. Org. Chem. 2008, 73, 284; Org. Lett. 2002, 4, 973°te tarif edilen yöntemler kullanilarak birlestirilebilir. Alkol (9b) ve halid (6b), bir metal tuzu örnegin bakir(l) klorid, bakir(l) bromid, bakir(l) iyodid, paladyum(ll) asetat veya allilpaladyum(lll) klorid dimer ve bir ligand örnegin 1,10-fenantrolin veya baska bir uygun ligand ile, tolüen, DMSO veya DMF gibi reaksiyona eyleinsiz bir solvent içinde, sesyum karbonat gibi bir haz varliginda, 70°C ila 120°C”lik bir sicaklikta isleine tabi tutulabilir.Reaksiyon Semasi IV, Reaksiyon Semasi lide gösterilen aininler (5)”in bir alt kümesi olan aminler (5a)°nin sentezini gösterir. Ara maddeler (11), (12) ve (13), ticari olarak temin edilebilir veya literatürde bildirilmistir ve bu konuda uzman kisilerce bilinen yöntemlerle hazirlanabilir. Örnegin ara madde (ll), sunlar gibi literatürde tarif edilen yöntemler kullanilarak sentezlenebilir: Chein.
Eur. J. 2012, 18, 2978; Synlett 2003, 2237; Tetr. 2005, 61, 9908; W02010100050. Ara maddeler (12) ve (13), sunlar gibi literatürde tarif edilen yöntemler kullanilarak sentezlenebilir: J. Am. Chem. 800. 1999, 121, 10286; ChemBioChem 2007, 8, 68; J. Med. Chein. 2011, 54, 4350; WO2010036632. Ara madde (Sa), ara madde (ll)°den, sunlarda tarif edilenler gibi yöntemler kullanilarak indirgeme yoluyla hazirlanabilir: Chein. Eur. J. 2005, 11,5674; Bioorg. Med. Chein. 2013, 21,2056; J. Med. Chein. 2004, 47, 5501; J. Med. Chem. 2005, 48, 664. Örnegin ara madde (1 l), hidrojen gazi gibi bir indirgeyici ajan ile, bir metal katalizörü örnegin Raney nikeli veya karbon üzerinde paladyuin varliginda, metanol veya etanol gibi uygun bir solvent içinde, 20°C ila 60°C°lik bir sicaklikta isleme tabi tutulabilir.
Alternatif olarak ara madde (11), bir indirgeyici ajan-metal tuzukombinasyonu örnegin sodyum borohidrid ve nikel(ll) klorid ile, 41metanol veya tetrahidrofuran gibi uygun bir solvent içinde, 0°C ila 40°C,lik bir sicaklikta isleme tabi tutulabilir. Tercihen ara madde (11), karbon üzerinde paladyum ve hidrojen gazi ile, metanol veya etanoliçinde, 20°C ila 40°C ”lik bir sicaklikta isleme tabi tutulur.Reaksiyon Semasi IVN \ indirgeme\ A` Q ' ita› _> HZN ' -Aimx A\A/,A * ;MA/,A ' - (11) (Sa) x=0,1,2,3 V9ya4 A=CH, CR veyaN ' d` R= özene tarif edilen R4 ikame '" ”game edicileri A\ A" LG/\ir ;A R _> Ne^iî _AW A ,Ai h A &A * `A, A LG = CI, Br, veya Is veya OSOZR (12) (13)Alternatif olarak ara madde (5a), ara madde (13)”ten, sunlarda tarif edilenler gibi yöntemler kullanilarak hazirlanabilir: J. Org. Chem. 2006, 71,7205; J. Org. Chem. 2009, 74, 895; W02005021532; W02005111003; US 20100009954. Omegin ara madde (13), hidrojen gazi gibi bir indirgeyici ajan ile, bir metal katalizör'u örnegin karbon 'uzerinde platinyum veya karbon üzerinde paladyum varliginda, metanol, etanol veya etil asetat gibi uygun bir solvent içinde, 20°C ila 60°C”lik bir sicaklikta isleme tabi tutulabilir. Alternatif olarak ara madde (13), lityum alüminyum hidrid gibi bir indirgeyici ajan ile, tetrahidrofuran veya dietil eter gibi uygun bir solvent içinde, 0°C ila 40°C,lik bir sicaklikta isleme tabi tutulabilir. Alternatif olarak aramadde (13), trifenilfosfin veya tributilfosfin gibi bir indirgeyici ajan42ile, su varliginda ve tetrahidrofuran gibi uygun bir solvent içinde, °C ila 40°C”lik bir sicaklikta isleine tabi tutulabilir. Tercihen ara madde (13), bir ayirma grubu örnegin klorid, bromid, iyodid, metansülfonat veya 4-tolüensülfonat ihtiva eden ara madde (12)”nin, sodyum azid ile, metanol gibi reaksiyona eylemsiz bir solvent içinde, °C ila 70°C “lik bir sicaklikta isleme tabi tutulmasi suretiyle hazirlanir ve ara madde (13), hidrojen gazi ve karbon üzerinde paladyum ile, metanol veya etanol içinde, 20°C ila 40°C°lik birsicaklikta indirgenir.KOMBINASYON AJANLARIMevcut bulusa ait bilesikler, tek baslarina veya bir veya daha fazla ilave terapötik ajan ile kombinasyon halinde uygulanabilir.
"Kombinasyon halinde uygulama" veya "kombinasyon terapisi", mevcut bulusa ait bir bilesigin ve bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin, tedavi edilen memeliye birlikte uygulanmasi anlamina gelir.
Koinbinasyon halinde uygulandiginda her bir bilesen, ayni anda veya farkli zaman noktalarinda herhangi bir sirada sirayla uygulanabilir.
Böylelikle her bir bilesen, ayri ayri ancak arzu edilen terapötik etkiyi saglamak için yeterince yakin sürelerde uygulanabilir. Böylelikle burada tarif edilen önleme ve tedavi yöntemleri, kombinasyon ajanlarinin kullanilmasini içerir.Kombinasyon ajanlari, bir memeliye terapötik açidan etkili miktarda uygulanir. "Terapötik açidan etkili miktar", tek basina veya ilave bir terapötik ajan ile kombinasyon halinde bir memeliye uygulandiginda, mevcut bulusa ait bir bilesigin, arzu edilen hastaligi/durumu, örn. obezite, diyabet ve kardiyovasküler durumlar örnegin anti-hipertansifajanlar ve koroner kalp hastaligini tedavi etmek için etkili bir miktari43anlamina gelir.Uygun anti-diyabetik ajanlarin örnekleri arasinda (örn., insulinler, metfomin, DPPIV inhibitörleri, GLP-l agonistleri, analoglari ve miinetikleri, SGLTl ve SGLT2 inhibitörleri) bulunur. Uygun anti- diyabetik ajanlar arasinda bir asetil-CoA karboksilaz- (ACC) inhibitörü örnegin W02009 1445 54, W020030721 97, W02009l44555 ve W02008065508'de tarif edilenler, bir diasilgliserol O-asiltransferaz 1 (DGAT-l) inhibitör'u örnegin W009016462 veya W02010086820'de tarif edilenler, AZD7687 veya LCQ908, monoasilgliserol O-asiltransferaz inhibitörleri, bir fosfodiesteraz (PDE)-10 inhibitör'u, bir AMPK aktiflestirici, bir sülfonilüre (örn., asetoheksamid, klorpropamid, diabinez, glibenklamid, glipizid, gliburid, gliinepirid, gliklazid, glipentid, glikidon, glizolamid, tolazamid ve tolbutamid), bir meglitinid, bir Ot- amilaz inhibitörü (örn., tendamistat, trestatin ve AL-3688), bir (1- glukosid hidrolaz inhibitör'u (örn., akarboz), bir or-glukosidaz inhibitör'û (örn., adiposin, kamigliboz, einiglitat, miglitol, vogliboz, pradirnisin-Q ve salbostatin), bir PPARy agonisti (örn., balaglitazon, siglitazon, darglitazon, englitazon, isaglitazon, pioglitazon ve rosiglitazon), bir PPAR a/y agonisti (örn., CLX-0940, GW-1536, GW- 1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-O767 ve SB- 219994), bir biguanid (örn., inetforinin), bir glukagon benzeri peptit l (GLP-l) modülatör'u örnegin bir agonist (örn., eksendin-3 ve eksendin-4), liraglutid, albiglutid, eksenatid (Byetta®), albiglutid, liksisenatid, dulaglutid, semaglutid, NN-9924, TTP-054, bir protein tirosin fosfataz-lB (PTP-lB) inhibitör'u (örn., troduskemin, hirtiosal özüt'û ve Zhang, S. ve arkadaslari, Drug Discovery Today, 12(9/ 10), 373-381 (2007)”de açiklanan bilesikler), SIRT-l aktiflestirici (örn.,44reservatrol, GSK2245840 veya GSK184072), bir dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV) inhibitör'û (örn., W02005116014'tekiler, sitagliptin, Vildagliptin, alogliptin, dutogliptin, linagliptin ve saksagliptin), bir insulin sekretagogu, bir yag asidi oksidasyon inhibitöri'i, bir A2 antagonisti, bir c-jun amino-terminal kiiiaz (JNK) inhibitörü, glukokinaz aktiflestiricileri (GKa) örnegin WO2010103437, W02010103438, W02010013161, W02007122482'de tarif edilenler, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 veya GKM-OOl, insulin, bir insulin rnimetigi, bir glikogen fosforilaz inhibitörü (örn. GSK1362885), bir VPAC2 reseptöri'i agonisti, SGLT2 inhibitörleri örnegin EC. Chao ve arkadaslari, Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (Temmuz 2010)'da tarif edilenler örnegin dapagliflozin, kanagliflozin, einpaglifloziii, tofogliflozin (CSG452), Ertugliflozin, ASP-1941, THR1474, TS-O7l, 1818388626 ve LX4211 ve ayrica W02010023594'tekiler, bir glukagon reseptöri'i modülatör'û örnegin Demong, D.E. ve arkadaslari, Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137'de tarif edilenler, GPR119 modülatörleri özellikle agonistleri örnegin W0201 0 140092, W02010128425, W02010128414, W02010106457, Jones, R.M. ve arkadaslari, Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170'te tarif edilenler (öm. MBX- 2982, GSK1292263, APD597 ve PSN821), FGF21 türevleri veya analoglari örnegin Kharitonenkov, A. ve arkadaslari, Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364'te tarif edilenler, TGR5 (ayrica GPBARl olarak anilir) reseptör'ü modülatörleri özellikle agonistleri örnegin Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, lO(4), 386-396'da tarif edilenler ve INT777, GPR40agonistleri örnegin Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal45Chemistry, 2008, 43, 75-85'te tarif edilenler, bunlarla sinirli olmamakla birlikte Örnegin TAK-875, GPRIZO modülatörleri özellikle agonistleri, yüksek afiniteli nikotinik asit reseptörü (HM74A) aktiflestiricileri ve SGLTl inhibitörleri örnegin GSK1614235 bulunur.
Mevcut bulusa ait bilesikler ile birlestirilebilecek anti-diyabetik ajanlarin temsili baska bir listesi örnegin WO 20110056ll'de 28. sayfa, 35. satirdan 30. sayfa, 19. satira kadar olan kisimda bulunabilir.
Tercih edilen anti-diyabetik ajanlar, metformin ve DPPIV inhibitörleridir (örn., sitagliptin, Vildagliptin, alogliptin, dutogliptin, linagliptin ve saksagliptin). Diger anti-diyabetik ajanlar arasinda kamitin palmitoil transferaz enziinlerinin inhibitörleri veya modülatörleri, fruktoz 1,6-difosfataz inhibitörleri, aldoz reduktaz inhibitörleri, mineralokortikoid reseptörü inhibitörleri, TORC2 inhibitörleri, CCR2 ve/Veya CCR5 inhibitörleri, PKC izoformlari inhibitörleri (örn. PKCOL, PKCB, PKCy), yag asidi sintetaz inhibitörleri, serin palmitoil transferaz inhibitörleri, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, KV1.3 inhibitörleri, retinol baglanma proteini 4, glukokortikoid reseptörü, somatostain reseptörleri (örn.
SSTRI, SSTRZ, SSTR3 ve SSTRS), PDHKZ veya PDHK4 inhibitörleri veya niodülatörleri, MAP4K4 inhibitörleri, ILl familyasi örnegin ILl beta modülatörleri, RXRalfa modülatörleri bulunur. Ek olarak uygun anti-diyabetik ajanlar arasinda Carpino, P.A., GoodWin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51 tarafindan siralanan mekanizmalar bulunur.Uygun anti-obezite ajanlari arasinda llß-hidroksi steroid dehidrojenaZ-l (1 lß-HSD tip 1) inhibitörleri, stearoil-COA desaturaz- 1 (SCD-l) inhibitör'û, MCR-4 agonistleri, kolesistokinin-A (CCK-A)agonistleri, monoamin geri alim inhibitörleri (sibutramin gibi),46siinpatomiinetik ajanlar, [33 adrenerjik reseptör agonistleri, dopainin agoiiistleri (bromokriptin gibi), melanosit uyarici hormon aiialoglari, 5HTZC agonistleri, melanin konsantre edici hormon antagonistleri, leptin (OB proteini), leptin analoglari, leptin agonistleri, galanin antagonistleri, lipaz inhibitörleri (tetrahidrolipstatin, yani 0rlistat gibi), anorektik ajanlar (bir bonibesin agonisti gibi), nöropeptit-Y aiitagonistleri (örn., NPY Y5 antagonistleri), PYY3_36 (bunlarin analoglari dahil), tiromimetik ajanlar, dehidroepiandrosteron veya bunun bir analogu, glukokortikoid agonistleri veya antagonistleri, oreksin antagonistleri, glukagon benzeri peptit-l agonistleri, siliar nörotrofik faktörler (Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytowii, NY ve Procter & Gainble Company, Cincinnati, OH”den temin edilebilen AxokineTM gibi), insan agouti ile iliskili protein (AGRP) inhibitörleri, ghrelin antagonistleri, histamin 3 antagonistleri veya ters agonistleri, nöroiiiedin U agonistleri, MTP/ApoB inhibitörleri (örn., bagirsak seçici MTP inhibitörleri, dirlotapid gibi), opioid antagoiiisti, oreksin antagonisti, naltreksonun bupr0pri0n ile kombinasyonu ve benzeri bulunur.Mevcut bulusun koinbinasyon yönlerinde kullanilmak üzere tercih edilen anti-obezite ajanlari arasinda bagirsak seçici MTP inhibitörleri (öm., dirlotapid, mitratapid ve implitapid, R56918 (CAS No. 403987) ve CAS No. 913541-47-6), CCKa agonistleri (örn., N-benzil-Z-[4- (lH-indol-3-ilmetil)-5 -okso- l -fenil-4,5 -dihidro-2,3,6,10b- tetraazabenzo[e]azulen-6-il]-N-izopropil-asetamid, PCT Yayini No.
WO 2005/116034 veya ABD Yayini No. 2005-0267100 Al°de tarif edilmistir), SHTZC agonistleri (öni., lorkaserin), MCR4 agoiiisti (örn., US 6,818,658,de tarif edilen bilesikler), lipaz inhibitörü (örn., Cetilistat), PYY3_36 (burada kullanildigi gibi "PYY3_36", pegile edilmis47PYY3_36 gibi analoglari, örn. ABD Yayini 2006/0178501°de tarif edilenleri içerir), opioid antagonistleri (örn., naltrekson), naltreksonun buproprion ile kombinasyonu, oleoil-estron (CAS No. 180003-17-2), obinepitid (TM30338), pramlintid (Symlin®), tesofensin (NSZ330), leptin, liraglutid, bromokriptin, orlistat, eksenatid (Byetta®), AOD- 9604 (CAS No. 221231-10-3), fentermin ve topiramat (ticari adi: Qsymia) ve sibutramin bulunur. Tercihen mevcut bulusa ait bilesikler ve kombinasyon terapileri, egzersiz ve makul bir diyet ile birlikte uygulanir.Mevcut bulusa ait bilesikler, kolesterolü modüle edici ajanlar (örnegin kolesterol düsüren ajanlar) Örnegin bir lipaz inhibitörü, bir HMG-CoA reduktaz inhibitörü, bir HMG-CoA sintaz inhibitörü, bir HMG-CoA reduktaz geni ekspresyon inhibitörü, bir HMG-COA sintaz geni ekspresyon inhibitörü, bir MTP/Apo B sekresyon iiihibitörü, bir CETP inhibitörü, bir safra asidi absorpsiyon inhibitörü, bir kolesterol absorpsiyon inhibitörü, bir kolesterol sentezi inhibitörü, bir skualen sintetaz inhibitörü, bir skualen epoksidaz inhibitörü, bir skualen siklaz inhibitörü, bir kombine skualen epoksidaz/skualen siklaz inhibitörü, bir fibrat, niasin, bir iyon degistirme resini, bir antioksidan, bir ACAT inhibitörü veya bir safra asidi hapsedici veya mipomersen gibi bir ajan ile kombinasyon halinde kullanilabilir.Uygun kolesterol/lipit düsüren ajanlar ve lipit profili terapilerinin örnekleri arasinda sunlar bulunur: HMG-CoA reduktaz inhibitörleri (örn., pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, NK-104 (diger adiyla itavastatin veya nisvastatin veya nisbastatin) ve ZD-4522 (diger adiyla rosuvastatin veya atavastatin veya visastatin)); skualen sintetaz inhibitörleri; fibratlar; safra asidi hapsediciler (örn.,kestran); ACAT inhibitörleri; MTP inhibitörleri; lipooksijenaz48inhibitörleri; kolesterol absorpsiyon inhibitörleri; ve kolesterol ester transfer proteini inhibitörleri. Diger aterosklerotik ajanlar arasinda PCSK9 modülatörleri bulunur.Bir baska düzenekte Forinül I°e ait bir bilesik, alkolik olmayan steatohepatit (NASH) ve/Veya alkolik olmayan karaciger yaglanmasi hastaligi (NAFLD) tedavisine yönelik ajanlar, örnegin Orlistat, TZD”1er ve diger insulin duyarlilastirma ajanlari, FGF21 analoglari, Metformin, Omega-3-asit etil esterler (örn., Lovaza), Fibratlar, HMG CoA-reduktaz inhibitörleri, Ezitimbe, Probukol, Ursodeoksikolik asit, TGRS agonistleri, FXR agonistleri, Vitamin E, Betain, Pentoksifillin, CBl antagonistleri, Karnitin, N-asetilsistein, Indirgenmis glutatiyon, lorkaserin, naltreksonun buproprion ile kombinasyonu, SGLT2 inhibitörleri, Fentermin, Topiramat, Inkretin (GLP ve GIP) analoglari ve An jiyotensin reseptörü bloke edicileri ile birlikte uygulanabilir.
Ilave terapötik ajanlar arasinda diger anti-koagulan veya koagulasyon inhibe edici ajanlar, anti-platelet veya platelet inhibe edici ajanlar, trombin inhibitörleri, trombolitik veya fibrinolitik ajanlar, anti-aritmik ajanlar, anti-hipertansif ajanlar, kalsiyum kanali bloke edicileri (L-tipi ve T-tipi), kardiyak glikosidler, diüretikler, mineralokortikoid reseptörü antagonistleri, NO veren ajanlar örnegin organonitratlar, NO tesvik edici ajanlar örnegin fosfodiesteraz inhibitörleri, kolesterol/lipit düsürücü ajanlar ve lipit profili terapileri, anti-diyabetik ajanlar, antidepresanlar, anti-enflamatuar ajanlar (steroidal ve steroidal olmayan), anti-osteoporoz ajanlari, hormon degistirme terapileri, oral kontraseptifler, anti-obezite ajanlari, anti-anksiete ajanlari, anti- proliferatif ajanlar, anti-tümör ajanlari, anti-ülser ve gastroezofajal reflü hastaligi a janlari, büyüme hormonu ve/Veya büyüme hormonusekretagoglari, tiroit miinetikleri (tiroit hormonu reseptörü antagonisti49dahil), anti-enfektif ajanlar, anti-viral ajanlar, anti-bakteriyel ajanlar ve anti-fungal ajanlar bulunur.Bir ICU düzeninde kullanilan ajanlar arasinda örnegin dobutamin, dopamin, dpinefrin, nitrogliserin, nitroprusid, vb. bulunur.Vaskülit tedavisinde faydali kombinasyon ajanlari arasinda örnegin, azatiyoprin, siklofosfamid, mikofenolat, mofetil, rituksimab, vb. bulunur.Bir baska düzenekte mevcut bulus, ikinci ajanin bir faktör Xa inhibitörü, bir anti-koagulan ajan, bir anti-platelet ajan, bir trombin inhibe edici ajan, bir troinbolitik ajan ve bir fibrinolitik ajan arasindan seçilen en az bir ajan oldugu bir kombinasyon sunar. Ornek faktör Xa inhibitörleri arasinda apiksaban ve rivaroksaban bulunur. Mevcut bulusa ait bilesikler ile kombinasyon halinde kullanilmaya uygun anti- koagulanlarin öriiekleri arasinda heparinler (örn., enoksaparin ve deltaparin gibi parçalanmamis ve moleküler agirligi düsük heparinler) bulunur.Tercih edilen baska bir düzenekte ikinci ajan, varfarin, dabigatran, parçalanmamis heparin, düsük moleküler agirlikli heparin, sentetik pentasakarid, hirudin, argatrobanas, aspirin, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometasin, mefenamat, droksikam, diklofenak, sülfinpirazon, piroksikam, tiklopidin, klopidogrel, tirofiban, eptifibatid, absiksimab, melagatran, disülfatohirudin, doku plazminojen aktivatörü, modifiye edilmis doku plazminojen aktivatörü, anistreplaz, ürokinaz ve streptokinaz arasindan seçilen en az bir ajandir.Tercih edilen ikinci ajan, en az bir anti-platelet ajandir. Ozellikle tercih edilen anti-platelet a janlari, aspirin ve klopidogreldir.Burada kullanildigi gibi anti-platelet ajanlari (veya platelet inhibe50edici ajanlar) terimi, örnegin plateletlerin kümelenmesini, yapismasini veya granüler sekresyonunu inhibe etmek suretiyle platelet fonksiyonunu inhibe eden a janlari gösterir. Ajanlar arasinda bunlarla sinirli olmamak üzere, bilinen çesitli steroidal Olmayan anti- enflamatuar ilaçlar (NSAID°ler), örnegin aspirin, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometasin, mefenamat, droksikam, diklofenak, sülfinpirazon, piroksikam ve bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari veya ön ilaçlari bulunur. NSAID°lerden aSpirin (asetilsalisiklik asit veya ASA) ve COX-Z inhibitörleri örnegin CELEBREX veya piroksikam tercih edilir. Diger uygun platelet inhibe edici ajanlar arasinda IIb/IIla antagonistleri (örn., tirofiban, eptifibatid ve absiksimab), tromboksan-A2 reseptörü antagonistleri (örn., ifetroban), troniboksan-A2-sintetaz inhibitörleri, PDE-III inhibitörleri (örn., Pletal, dipiridamol) ve bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari veya ön ilaçlari bulunur.Burada kullanildigi gibi anti-platelet ajanlari (veya platelet inhibe edici ajanlar) teriminin ayni zamanda ADP (adenosin difosfat) reseptörü antagonistleri, tercihen P2Yi ve P2Y12, daha fazla tercihen de P2Yi2 purinerjik reseptörlerinin antagonistlerini kapsamasi amaçlanir.
Tercih edilen P2Y12 reseptörü antagonistleri arasinda bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari veya ön ilaçlari da dahil olmak üzere tikagrelor, prasugrel, tiklopidin ve klopidogrel bulunur.
Klopidogrel, çok daha fazla tercih edilen bir ajandir. Tiklopidin ve klopidogrel de tercih edilen bilesiklerdir çünkü bunlarin, kullanim sirasinda gastrointestinal sistem üzerinde nazik olduklari bilinir.
Burada kullanildigi gibi trombin inhibitörleri (veya anti-trombin ajanlari), serin proteaz trombinin inhibitörlerini isaret eder. Trombinininhibe edilmesiyle trombinin aracilik ettigi çesitli süreçler, örnegin51trombinin aracilik ettigi platelet aktivasyonu (yani örnegin plateletlerin kümelenmesi ve/veya plazminojen aktivatör inhibitörü-l ve/Veya serotoninin granüle sekresyonu) ve/veya fibrin olusumu bozulur. Bu konuda uzinan kisilerce birçok trombin inhibitörü bilinir ve bu inhibitörlerin, mevcut bilesiklerle ile kombinasyon halinde kullanilmalari öngörülür. Bu gibi inhibitörler arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte, bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari ve ön ilaçlari dahil, boroarginin türevleri, b0r0peptid1er, dabigatran, heparinler, hii'udin, argatroban ve melagatran bulunur. Boroarginin türevleri ve boropeptidler arasinda boronik asidin N-asetil ve peptid türevleri, Örnegin lizin, omitin, arginin, homoarginin ve bunlarin karsilik gelen izotiyoüronyum analoglarinin C-terminal alfa- aminoboronik asit türevleri bulunur. Burada kullanildigi gibi hirudin terimi, burada hiruloglar olarak anilan disülfatohirudin gibi uygun hirudin türevlerini veya analoglarini kapsar. Burada kullanildigi gibi trombolitikler veya fibrinolitik ajanlar (veya trombolitikler veya fibrinolitikler), kan pihtilarini (troinbi) lize eden ajanlari isaret eder.
Bu gibi ajanlar arasinda doku plazminojen aktivatörü (dogal veya rekombinant) ve bunlarin modifiye edilmis formlari, anistreplaz, ürokinaz, streptokinaz, tenesteplaz (TNK), lanoteplaz (nPA), faktör Vlla inhibitörleri, PAI-l inhibitörleri (yani doku plazminojen aktivatör inhibitörlerinin eylemsizlestiricileri), alfa2-antiplazmin inhibitörleri ve anizoile edilmis plazminojen streptokinaz aktivatör kompleksi ile birlikte bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari veya ön ilaçlari bulunur. Burada kullanildigi gibi anistreplaz terimi, örnegin açiklamasi buraya referans olarak bu suretle dahil edilen EP 028,489,da tarif edildigi gibi, anizoile edilmis plazminojenstreptokinaz aktivatör kompleksine karsilik gelir. Burada kullanildigi52gibi ürokinaz terimi, hem ikili hem tekli Zincirli ürokinazi belirtme amaçlidir, ikincisi ise burada ayrica proürokinaz olarak anilir.Uygun anti-aritmik ajanlarin örnekleri arasinda sunlar bulunur: Sinif 1 ajanlari (örnegin propafenon); Sinif II ajanlari (örnegin metoprolol, atenolol, karvadiol ve propranolol); Sinif III ajanlari (örnegin sotalol, dofetilid, amiodaron, azimilid ve ibutilid); Sinif IV ajanlari (öm., ditiazein ve verapamil); K+ kanali açicilari, örnegin IAch inhibitörleri ve IKUr inhibitörleri (örn., WOOl/4023l”de açiklananlar gibi bilesikler).Mevcut bulusa ait bilesikler, anti-hipertansif ajanlar ile kombinasyon halinde kullanilabilir ve bu anti-hipertansif aktivite, bu konuda uzman kisilerce, standart deneylere göre kolayca belirlenir (örn., kan basinci ölçümleri). Uygun anti-hipertansif ajanlarin örnekleri arasinda sunlar bulunur: alfa adrenerjik bloke ediciler; beta adrenerjik bloke ediciler; kalsiyum kanali bloke edicileri (örn., diltiazem, verapamil, nifedipin ve amlodipin); vazodilatörler (örn., hidralazin), diüretikler (örn., klorotiyazid, hidroklorotiyazid, Iluinetiyazid, hidroflumetiyazid, bendroflurnetiyazid, metilklorotiyazid, trikloroinetiyazid, politiyazid, benztiyazid, etakrinik asit trikrinafen, klortalidon, torsemid, furoseinid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton); renin inhibitörleri; ACE inhibitörleri (örn., kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, seranopril, silazopril, delapril, pentopril, kinapril, ramipril, lisinopril); AT-l reseptörü antagonistleri (örn., losartan, irbesartan, valsartan); ET reseptörü antagonistleri (öm., sitakssentan, atrsentan ve ABD Patentleri No. 5,612,359 ve 6,043,265”te açiklanan bilesikler); Ikili ET/AII antagonisti (örn., WO 00/01389,da açiklanan bilesikler); nötr endopeptidaz (NEP) inhibitörleri; vazopepsidaz inhibitörleri (ikili NEP-ACE inhibitörleri)53(örn., gemopatrilat ve nitratlar). Örnek bir antianjinal ajan, ivabradindir.Uygun kalsiyum kanali bloke edicilerinin (L-tipi veya T-tipi) örnekleri arasinda diltiazem verapamil, nifedipin ve amlodipin ve miybefradil bulunur.Uygun kardiyak glikosidlerin 'Örnekleri arasinda digitalis ve ouabain bulunur.Bir düzenekte bir Formül 1 bilesigi, bir veya daha fazla diüretik ile birlikte uygulanabilir. Uygun diüretiklerin örnekleri arasinda (a) halka diüretikler, örnegin furosemid (örn., LASIXTM), torsemid (örn., DEMADEXTM), bemetanid (öm., BUMEXTM) ve etakrinik asit (örn., EDECRINTM); (b) tiyazid tipi diüretikler, örnegin klorotiyazid (örn., DIURILTM, ESIDRIXTM veya HYDRODIURILTM), hidroklorotiyazid (örn., MICROZIDETM veya ORETICTM), benztiyazid, hidroflumetiyazid (6111., SALURONTM), bendroflumetiyazid, metilklortiyazid, politiyazid, triklormetiyazid ve indapamid (örn., LOZOLTM); (c) fitalimidin tipi dii'iretikler, örnegin klortalidon (örn., HYGROTONTM) ve metolazon (örn., ZAROKSOLYNTM); (d) kinazolin tipi diüretikler, örnegin kinetazon; ve (e) potasyum yedekleyici diüretikler, Örnegin triamteren (öm., DYRENIUMTM) ve amilorid (örn, MIDAMORTM veya MODURETICTM) bulunur.Bir baska düzenekte Formül I”e ait bir bilesik, bir halka diüretik ile birlikte uygulanabilir. Yine bir baska düzenekte halka diüretik, furosemid ve torsemid arasindan seçilir. Yine bir baska düzenekte Formül 1 veya Ia”ya ait bir veya daha fazla bilesik, furosemid ile birlikte uygulanabilir. Yine bir baska düzenekte Formül 1 veya Ia”ya ait bir veya daha fazla bilesik, furosemid ile birlikte uygulanabilir, buda istege bagli olarak kontrollü veya modifiye saliin formlu bir54torsemid olabilir.Bir baska düzenekte Formül I'e ait bir bilesik, bir tiyazid tipi di'ûretik ile birlikte uygulanabilir. Yine baska bir düzenekte tiyazid tipi diüretik, klorotiyazid ve hidroklorotiyazidden olusan gruptan seçilir.
Yine bir baska düzenekte Formül I veya Ia”ya ait bir veya daha fazla bilesik, klorotiyazid ile birlikte uygulanabilir. Yine bir baska düzenekte Formül 1 veya Ia”ya ait bir veya daha fazla bilesik, hidroklorotiyazid ile birlikte uygulanabilir.Bir baska düzenekte Formül 1 veya Ia”ya ait bir veya daha fazla bilesik, ftalimidin tipi bir diüretik ile birlikte uygulanabilir. Yine bir baska düzenekte ftalimidin tipi diüretik, klortalidondur.Uygun mineralokortikoid reseptör'u antagonistlerinin örnekleri arasinda sprionolakton ve eplerenon bulunur.Uygun fosfodiesteraz inhibitörlerinin `Örnekleri arasinda sunlar bulunur: PDE III inhibitörleri (örnegin kilostazol); ve PDE V inhibitörleri (örnegin sildenafil).Bu konuda uzman kisiler, bulusa ait bilesiklerin ayrica baska kardiyovasküler veya serebrovask'ûler tedaviler, örnegin PCI, stent takilmasi, ilaç elüte edici stentler, kök hücre terapisi ve tibbi cihazlar `Örnegin implante edilen hiz düzenleyiciler, defibrilatörler veya kardiyak yeniden senkronizasyon terapisi ile birlikte kullanilabilecegini fark edecektir.Ilave farmasötik ajanin dozaji genel olarak tedavi edilmekte olan süjenin sagligi, arzu edilen tedavi derecesi, varsa es zamanli terapinin dogasi ve türü ve tedavi sikligi ve arzu edilen etkinin dogasi dahil bir dizi faktöre baglidir. Genel olarak ilave farmasötik ajanin dozaj araligi, günde kisinin vücut agirligi kilogranii basina yaklasik 0.001mg ila yaklasik 100 mg, tercihen günde kisinin vücut agirligi55kilogrami basina yaklasik 0.1 mg ila yaklasik 10 mg araligindadir.
Bununla birlikte tedavi edilmekte olan süjenin yasi ve kilosu, amaçlanan uygulama yolu, uygulanan özel anti-obezite ajani ve benzerlerine bagli olarak genel doz araliginda bir miktar degiskenlik de gerekebilir. Belirli bir hasta için dozaj araliklarinin ve optimum dozajlarin belirlenmesi de mevcut açiklamanin faydalariiia sahip, bu konuda siradan bilgili bir kisinin yeterlilikleri dahilindedir.
Açiklamanin tedavi yöntemlerine göre mevcut bulusa ait bir bilesik veya mevcut bulusa ait bir bilesik ile en az bir ilave farmasötik ajan kombinasyonu (burada bir "kombinasyon" olarak anilir), böyle bir tedaviye ihtiyaç duyan bir süjeye, tercihen farmasötik kompozisyon formunda uygulanir. Bulusun kombinasyon yönünde mevcut bulusa ait bilesik ve en az bir baska farmasötik ajan (örn, baska bir anti- obezite ajani), ayri ayri veya her ikisini de içeren farmasötik bir kompozisyon içinde uygulanabilir. Bu uygulamanin oral olmasi genel olarak tercih edilir.Mevcut bulusa ait bir bilesik ile en az bir baska farmasötik ajanin bir kombinasyonu birlikte uygulandiginda bu uygulama, zaman içinde sirali veya es zamanli olabilir. Ilaç kombiiiasyonlarinin es zainanli uygulanmasi genellikle tercih edilir. Sirali uygulama için mevcut bulusa ait bir bilesik ve ilave farmasötik ajan, herhangi bir sirada uygulanabilir. Bu uygulamanin oral olmasi genel olarak tercih edilir.
Bu uygulamanin oral ve es zainanli olmasi 'Özellikle tercih edilir.
Mevcut bulusa ait bir bilesik ve ilave farmasötik ajan, sirayla uygulandiginda her birinin uygulamasi ayni veya farkli yöntemlerle yapilabilir.Bulusa ait yöntemlere göre mevcut bulusa ait bir bilesik veya birkombinasyon tercihen farmasötik kompozisyon formunda uygulanir.56Buna göre mevcut bulusa ait bir bilesik veya bir kombinasyon, bir hastaya ayri ayri veya birlikte geleneksel bir oral, rektal, transdermal, parenteral (örn., intravenöz, intramüsküler veya subkütan), intrasistemal, intravajinal, intraperitonel, topik (örn., toz, merhein, krein, sprey veya losyon), bukal veya nazal dozaj formunda (öm., sprey, damla veya inhalant) uygulanabilir.Bulusa ait bilesikler veya kombinasyonlar, tek baslarina uygulanabilir ancak genellikle amaçlanan uygulama yoluna ve standart farinasötik uygulamaya göre seçilen ve bu konuda bilinen bir veya daha fazla uygun farmasötik eksipiyaii, adjuvan, seyreltici veya tasiyici ile karisim halinde uygulanacaktir. Bulusa ait bilesik veya kombinasyon, arzu edilen uygulama yoluna ve terapötik ihtiyaçlar ile uyumlu saliin profili spesifikligine bagli olarak anlik, gecikmeli, modifiye edilmis, sürekli, pulslu veya kontrollü saliinli dozaj formlari saglayacak sekilde formüle edilebilir.Farmasötik koinpozisyon genel olarak kompozisyonuii yaklasik %1 ”i ila yaklasik %75, %80, %85, %90 veya hatta %95 'i (agirlik olarak) araliginda , genellikle yaklasik %1, %2 veya %3”ü ila yaklasik %50, %60 veya %70°i araliginda, daha siklikla yaklasik %1, %2 veya %3 ”ü ila %50”sinden azi araliginda, örnegin yaklasik %25, %30 veya %35”i miktarinda bulusa ait bir bilesik veya bir kombinasyon içerir.Spesifik miktarda aktif bilesik ile çesitli farmasötik kompozisyonlarin hazirlanmasina yönelik yöntemler bu konuda uzman kisilerce bilinir. Örnekler için bakiniz Remington: The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams ve Wilkins, Baltimore Md. 20.sup.th ed. 2000.
Parenteral yoldan enjeksiyon için uygun kompozisyonlar genel olarak farmasötik açidan kabul edilebilir steril sulu veya sulu olmayançözeltiler, dispersiyonlar, süspansiyoiilar veya emülsiyonlar ve steril57enjeksiyonluk çözelti veya dispersiyon halinde yeniden olusturma amaçli steril tozlar içerir. Uygun sulu ve sulu olmayan tasiyicilar veya seyrelticiler (solventler ve araçlar dahil) arasinda su, etanol, polioller (propilen glikol, polietilen glikol, gliserol ve benzeri), bunlarin uygun karisimlari, trigliseritler örnegin zeytin yagi gibi bitkisel yaglar ve enjeksiyonluk organik esterler öniegin etil oleat bulunur. Tercih edilen bir tasiyici, Miglyol.RTM. marka kaprilik/kaprik asit esteri, gliserin veya pr0pilen glikollü (örn, Miglyol.RTM. 812, Miglyol.RTM. 829, Miglyol.RTM. 840) olup Condea Vista C0., Cranford, N.J.°den temin edilebilir. Uygun akiskanlik örnegin lesitin gibi bir kaplama kullanilarak, dispersiyonlar durumunda gerekli partikül ebadi korunarak ve surfektanlar kullanilarak muhafaza edilebilir.Parenteral yoldan enjeksiyon amaçli bu kompozisyonlar ayrica koruyucu, islatici, emülsife ve disperse edici ajanlar gibi eksipiyanlar ihtiva edebilir. Kompozisyonlarin mikroorganizmalarla kirletilmesinin önlenmesi, çesitli antibakteriyel ve antifungal ajanlar örnegin, parabenler, klorobutanol, fenol, sorbik asit ve benzeri ile gerçeklestirilebilir. Izotonik ajanlarin, örnegin, sekerler, sodyum klorid ve benzerinin dahil edilmesi de arzu edilebilir. Enjekte edilebilir farmasötik kompozisyonlarin uzun süreli absorpsiyonu, absorpsiyonu geciktirebilen ajanlar, ömegin alüminyum monostearat ve jelatin kullanilarak saglanabilir.Oral yoldan uygulama amaçli kati dozaj formlari arasinda kapsüller, tabletler, çigneme tabletleri, pastiller, haplar, tozlar ve multipartikülat preparasyonlari (granüller) bulunur. Bu tür kati dozaj formlarinda mevcut bulusa ait bir bilesik veya bir kombinasyon, en az bir eylemsiz eksipiyan, seyreltici veya tasiyici ile karistirilir. Uygun eksipiyanlar,seyrelticiler veya tasiyicilar arasinda sodyum sitrat veya dikalsiyum58fosfat gibi materyaller ve/Veya (a) bir veya daha fazla dolgu maddeleri veya uzaticilar (örn., inikrokristalli selüloz (Avicel.TM. olarak FMC C0rp.”tan temin edilebilir) nisastalar, laktoz, sukroz, mannitol, silisik asit, ksilitol, sorbitol, dekstroz, kalsiyum hidrojen fosfat, dekstrin, alfa-siklodekstrin, beta-siklodekstrin, polietilen glikol, orta zincirli yag asitleri, titanyuin oksid, magnezyum oksid, alüminyum oksid ve benzeri); (b) bir veya daha fazla baglayici (öm, karboksiinetilselüloz, metilselüloz, hidroksiprOpilselüloz, hidroksiprOpilmetilselüloz, jelatin, arabik zaink, etil selüloz, poliVinil alkol, pullulan, `Önceden jelatinize edilmis nisasta, agar, tragakant, alginatlar, jelatin, polivinilpirolidon, sukroz, akasya ve benzeri); (c) bir veya daha fazla nemlendirici (örn., gliserol ve benzeri); ((1) bir veya daha fazla ayristirici ajan (örn., agar- agar, kalsiyum karbonat, patates veya tapyoka nisastasi, alginik asit, bazi kompleks silikatlar, sodyum karbonat, sodyum lauril sülfat, sodyum nisasta glikolat (Explotab.TM. olarak Edward Mendell Cofdan teinin edilebilir), çapraz bagli polivinil pirolidon, kroskarmeloz sodyum A tipi (Ac-di-sol.TM. olarak temin edilebilir), poliakrilin potasyum (bir iyon degistirme resmi) ve benzeri); (e) bir veya daha fazla çözülme geciktirici (örn., parafin ve benzeri); (i) bir veya daha fazla absorpsiyon hizlandirici (örn., katernar amonyuin bilesikleri ve benzeri); (g) bir veya daha fazla islatici ajan (örn., seti] alkol, gliserol monostearat ve benzeri), (li) bir veya daha fazla adsorbent (örn., kaolin, bentonit ve benzeri), ve/Veya (i) bir veya daha fazla yaglayici (örn., talk, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, stearik asit, polioksil stearat, setanol, talk, hidrojene hintyagi, yag asidinin sukroz esterleri, dimetilpolisiloksan, mikrokristalli vaks, sari balmumu, beyaz balmumu, kati polietilen glikoller, sodyuin laurilsülfat ve benzeri) bulunur. Kapsüller ve tabletler söz konusu59oldugunda dozaj fonnlari ayrica tainponlaina ajanlari da içerebilir.
Benzer bir tipte kati kompozisyonlar, laktoz veya süt sekeri ve ayrica moleküler agirligi yüksek polietilen glikoller ve benzeri gibi eksipiyanlar kullanilarak yumusak veya sert dolgulu jelatin kapsüller içinde dolgu inaddeleri olarak da kullanilabilir.Tabletler, drajeler, kapsüller ve granüller gibi kati dozaj formlari, enterik kiliflar ve bu konuda iyi bilinen digerleri gibi kiliflar ve kabuklarla hazirlanabilir. Bunlar ayrica inatlastirici ajanlar da ihtiva edebilir ve ayrica mevcut bulusa ait bilesigi ve/Veya ilave farmasötik ajani gecikmeli sekilde salan bir kompozisyona da sahip olabilir.
Kullanilabilen gömme kompozisyonlarin `Örnekleri, poliinerik maddeler ve vakslardir. Ilaç ayrica uygun olursa yukarida bahsedilen eksipiyanlarin bir veya daha fazlasi ile mino-kapsül haline getirilmis formda da olabilir.Tabletler için aktif ajan tipik olarak formülasyonun %50,sinden azini (agirlik olarak), 'Örnegin yaklasik %10°undan azini, 'Örnegin agirlik olarak %5 veya %2.5°ini olusturacaktir. Formülasyonun önemli bir kismi, dolgu maddeleri, seyrelticiler, ayristiricilar, yaglayicilar ve istege bagli olarak aroinalar içerir. Bu eksipiyanlarin kompozisyonu, bu konuda iyi bilinmektedir. Siklikla dolgu› maddeleri/seyrelticiler, asagidaki bilesenlerden ikisinin veya daha fazlasinin karisimlarini içerecektir: mikrokristalli selüloz, mannitol, laktoz (tüm tipler), nisasta Ve di-kalsiyum fosfat. Dolgu maddesi/seyreltici karisimlari tipik olarak formülasyonun %98°inden azini ve tercihen %95°inden, örnegin %93.5”inden azini olusturur. Tercih edilen ayristiricilar arasinda Ac-di-sol.TM., Ex- plotab.TM., nisasta ve sodyum lauril sülfat bulunur. Var oldugunda bir ayristirici genellikle formülasyonun%10°undan azini veya %5°inden azini, örnegin yaklasik %3”ünü60olusturacaktir. Tercih edilen bir yaglayici, magnezyum stearattir. Var oldugunda bir yaglayici genellikle formülasyonun %5sinden azini veya %3”ünden azini, örnegin yaklasik %1 ,ini olusturacaktir.
Tabletler, standart tablet haline getirme prosesleri, örnegin direkt sikistirma veya islak, kuru veya eriyik gran'ulasyonu, eriyik katilastirma prosesi ve ekstrîizyon yoluyla üretilebilir. Tablet göbekleri, tek veya çok katmanli olabilir ve bu konuda bilinen uygun üst kaplamalar ile kaplanabilir.Oral yoldan uygulama amaçli sivi dozaj formlari arasinda farmasötik açidan kabul edilebilir emülsiyonlar, çözeltiler, süspansiyonlar, suruplar ve iksirler bulunur. Mevcut bulusa ait bilesige veya kombinasyona ek olarak sivi dozaj formu, bu konuda yaygin sekilde kullanilan eyleinsiz seyrelticiler, 'Örnegin su veya baska solventler, çözünürlestirici ajanlar ve emülsiferler, `Örnegin etil alkol, izopropanol, etil karbonat, etil asetat, benzil alkol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, yaglar (Örn. pamuk tohumu yagi, yer fistigi yagi, misir özü yagi, zeytinyagi, hintyagi, susan tohumu yagi ve benzeri), MiglyoleRTM. (CONDEA Vista C0., Cranford, N.J.”den temin edilebilir), gliserol, tetrahidrofurfuril alkol, polietilen glikoller ve sorbitaniii yag asidi esterleri veya bu maddelerin karisimlari ve benzerini de ihtiva edebilir.Bu eylemsiz seyrelticilerin yani sira kompozisyon ayrica eksipiyanlar, örnegin islatma ajanlari, emülsife ve süspanse edici ajanlar, tatlandirici, aroma verici ve parfüm veren ajanlar içerebilir.Bulusa ait bilesiklerin veya kombinasyonlarin oral sivi formlari, içinde aktif bilesigin tam olarak Çözüldügü çözeltiler içerir. Solventlerin örnekleri arasiiida oral yoldan uygulama için uygun, tainamifarmasötik açidan uyumlu solventler, Özellikle bulusa ait bilesiklerin61içlerinde iyi çözünürlük sergiledigi solventler, örn. polietilen glikol, polipropilen glikol, yenilebilir yaglar ve gliseril- ve gliserit bazli sistemler bulunur. Gliseril- ve gliserit-bazli sistemler örnegin asagidaki markali ürünleri (ve karsilik gelen jenerik ürünleri) içerebilir: Captex.TM. 355 EP (gliseril trikaprilat/kaprat, Abitec, Columbus Ohi0”dan), Crodamol.TM. GTC/C (orta ziiicirli trigliserit, Croda, Cowick Hall, UK7den) veya Labrafac.TM. CC (orta Zincirli triglisitler, Gattefosse°den), CaptexTM. 500P (gliseril triasetat, yani triasetiii, Abitec°ten), Capmul.TM. MCM (orta ziiicirli mono- ve digliseritler, Abitec”ten), Migyol.TM. 812 (kaprilik/kaprik trigliserit, Condea, Cranford N.J.°den), Migy01.TM. 829 (kaprilik/kaprik/sukinik trigliserit, Condea”dan), Migyol.TM. 840 (propilen glikol dikaprilat/dikaprat, Condea'dan), LabrafilTM. M1944CS (oleoil makrogol-ö gliseritler, Gattefosse°den), Pece01.TM. (gliseril monooleat, Gattefosse°den) ve Maisine.TM. 35-1 (gliseril monooleat, Gattefosse”den). Orta Zincirli (yaklasik C .sub.8 ila C .sub.10) trigliserit yaglari 'Özel ilgi konusudur. Bu solventler siklikla kompozisyonun önemli bir kismini, yani yaklasik %50”sinden fazlasini, genellikle yaklasik %80°inden fazlasini, örnegin yaklasik %95 veya %99°unu olusturur. Solventler ile birlikte ad juvanlar ve katki maddeleri de tat maskeleme ajanlari, lezzet ve aroina ajanlari, antioksidanlar, stabilizerler, doku ve Viskozite modifiye edicileri ve çözünürlestiriciler olarak dahi] edilebilir.Mevcut bulusa ait bilesige veya konibinasyona ek olarak süspansiyonlar ayrica tasiyicilar `örnegin süspanse edici ajanlar, örn. etoksile edilmis izostearil alkoller, polioksietilen sorbitol ve sorbitaii esterler, mikrokristalli selüloz, alüminyum metahidroksid, bentonit,agar-agar ve tragakant veya bu maddelerin karisimlari ve benzerini de62içerebilir.Rektal veya vajinal uygulama ainaçli kompozisyonlar tercihen fitiller içerir, bunlar da mevcut bulusa ait bir bilesik veya bir kombinasyonun, siradan oda sicakliginda kati, ancak vücut sicakliginda sivi olan ve bu nedenle rektuinda veya vajinal kavitede eriyerek aktif bilesen(ler)i salan, uygun, tahris edici olmayan eksipiyanlar veya tasiyicilar, örnegin kakao yagi, polietilen glikol veya bir fitil vaksi ile karistirilinasi suretiyle hazirlanabilir.Mevcut bulusa ait bilesiklerin veya kombinasyonlarin topik uygulanmasi için dozaj formlari, merhemler, kremler, losyonlar, tozlar ve spreyler içerir. Ilaçlar, farmasötik açidan kabul edilebilir bir, eksipiyan, seyreltici veya tasiyici ve gerekli olabilecek prezervatifler, tamponlar veya iticiler ile karistirilir.Mevcut bilesiklerin çogu, su içinde zayif, örn. yaklasik 1 .mu.g/mL”iiin altinda çözülür. Bu nedenle çözünürlestirici, sulu olmayan solventler örnegin yukarida tartisilan orta Zincirli trigliserit yaglari içinde sivi kompozisyonlar, bu bilesiklerin tercih edilen bir dozaj formudur.Kati ainorf dispersiyonlar, örnegin püskürtme ile kurutma prosesi ile olusturulan dispersiyoiilar da bulusa ait zayif çözülen bilesiklerin tercih edilen bir dozaj formudur. "Kati amorf dispersiyon", zayif çözüleii bilesigin en azindan bir kisminin amorf formda oldugu ve suda çözülebilen bir polimer içinde çözüldügü bir kati materyal anlamiiia gelir. "Amorf", zayif çözülen bilesigiii kristalli olmamasi anlamina gelir. "Kristalli", bilesigin, üç boyutta, her boyutta en az 100 tekrar ünitelik uzun erimli düzen sergileniesi anlaniina gelir.
Böylelikle amorf terimi, sadece esaseii bir düzeni olmayanmateryalleri degil, ayrica bir miktar küçük bir düzen derecesine sahip63olabilen materyalleri de kapsama amaçlidir, ancak bu düzen, üç boyuttan azinda ve/Veya sadece kisa mesafelerdedir. Amorf materyal, toz x isini kirinim (PXRD) kristalografisi, kati hal NMR veya termal teknikler örnegin diferansiyel tarama kalorimetresi (DSC) gibi bu konuda bilinen tekniklerle karakterize edilebilir.Tercihen zayif çözülen bilesigin kati amorf dispersiyon içinde en azindan önemli bir kismi (yani, en az yaklasik agr. %601) amorftur.
Bilesik, kati amorf dISpersiyon içinde nISpeten saf amorf alanlar veya bölgeler içinde var olabilirken bilesigin kati çözeltisi, poliiner boyunca homojen sekilde dagitilir veya bu hallerin veya durumlarin aralarindaki bir koinbinasyon da mümkündür. Tercihen kati amorf dispersiyon, önemli ölçüde homojendir, böylelikle amorf bilesik, polimer boyunca mümkün oldugunca homojen sekilde disperse olur.
Burada kullanildigi gibi "önemli ölçüde homojen", bilesigin, kati amorf dispersiyonda nispeten saf amorf alanlar veya bölgeler içinde bulunan kisminin nispeten küçük, agr. %20›nin altinda ve tercihen t0plam ilaç miktarinin agr. %lO°unun altinda olmasi anlainina gelir.
Kati amorf dispersiyonlarda kullanilmaya uygun, suda çözülebilen polimerler, zayif çözülen bilesik ile olumsuz sekilde kiinyasal reaksiyona girmemeleri, farmasötik açidan kabul edilebilir olmalari ve sulu çözelti içinde fizyolojik açidan alakali pH°larda (örn., 1-8) en azindan bir miktar çözünürlüge sahip olmalari açisindan eylenisiz olmalidir. Polimer, nötr veya iyonize edilebilir olabilir ve l-8”lik pH araliginin en azindan bir kisminda en az 0.1 mg/mL”lik bir su çözünürlügüne sahip olmalidir.Mevcut bulus ile kullanilmaya uygun suda çözülebilen polimerler, selülozik veya selülozik olmayan olabilir. Polimerler, sulu çözeltiiçinde nötr veya iyonize edilebilir olabilir. Bunlar arasinda iyonize64edilebilen veya selülozik poliinerler tercih edilirken iyonize edilebilen selülozik polimerler daha fazla tercih edilir.Ornek suda çözülebilen polimerler arasinda hidroksipropil metil selüloz asetat sukinat (HPMCAS), hidroksipropil inetil selüloz (HPMC), hidroksipropil metil selüloz ftalat (HPMCP), karboksi metil etil selüloz (CMEC), selüloz asetat ftalat (CAP), selüloz asetat trimellitat (CAT), polivinilpirolidon (PVP), hidroksipropil selüloz (HPC), inetil selüloz (MC), etilen oksid ve propilen oksidin blok polimerleri (PEO/PPO, ayrica poloksamerler olarak bilinir) ve bunlarin karisimlari bulunur. Ozellikle tercih edilen polimerler arasinda HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, poloksamerler ve bunlarin karisimlari bulunur. HPMCAS en çok tercih edilendir. Açiklamasi buraya referans olarak dahil edilmis bulunan Avrupa Patent Basvurusu Yayini No. 0 901 786 A2°ye bakiniz.Kati ainorf dispersiyonlar, kati ainorf dispersiyonlarin olusturulmasina yönelik, zayif çözülen bilesigin en azindan 'onemli bir kisminin (en az %60”inin) amorf halde olmasi ile sonuçlanan bir prosese göre hazirlanabilir. Bu prosesler arasinda mekanik, termal ve solvent prosesleri bulunur. Ornek mekanik prosesler arasinda ögütme ve ekstrüzyon; yüksek sicaklikta füzyon, solvent inodifikasyonlu füzyon ve eriyik-katilasma prosesleri; ve solvent prosesleri örnegin solventsiz çökeltme, spreyle kaplama ve spreyle kurutma bulunur. Örnegin açiklamalari buraya referans olarak dahil edilmis bulunan su ABD Patentlerine bakiniz: ekstrüzyon prosesleri ile dispersiyonlarin olusturulmasini tarif eden 5,456,923 ve 5,939,099 sayili; ögütme prosesleri ile dispersiyonlarin olusturulmasini tarif eden 5,340,591 ve4,673,564 sayili ve eriyik katilasina prosesleri ile dispersiyonlarin65olusturulmasini tarif eden 5,707,646 ve 4,894,235 sayili. Tercih edilen bir proseste kati amorf dispersiyon, Avrupa Patent Basvurusu Yayini No. 0 901 786 A2”de açiklandigi gibi spreyle kurutma yoluyla olusturulur. Bu proseste bilesik ve polimer, aseton veya metanol gibi bir solvent içinde çözülür ve solvent daha sonra spreyle kurutma yoluyla çözeltiden hizla çikarilarak kati amorf dispersiyon olusturulur.
Kati amorf dispersiyonlar, yaklasik agr. %99”a kadar bilesik, örn., arzu edildigi gibi agr. %1, agr. %5, agr. %10, agr. %25, agr. %50, agr. %75, agr. %95 veya agr. %98 ihtiva edecek sekilde hazirlanabilir.Kati dispersiyon, kendi basina dozaj formu olarak kullanilabilir veya kapsüller, tabletler, çözeltiler veya süspansiyonlar gibi diger dozaj formlarinin hazirlanmasinda üretimde kullanilan ürün (MUP) görevi görebilir. Bir sulu süspansiyon 'Örnegi, %2 polisorbat-80 içinde 2.5 mg/inL bilesik ihtiva eden, l:1°lik (a/a) bilesik/HPMCAS-HF spreyle kurutulmus dispersiyonun sulu bir süspansiyonudur. Bir tablet veya kapsülde kullanilmaya yönelik kati dispersiyonlar genellikle bu tür dozaj formlarinda tipik olarak bulunan baska eksipiyanlar veya ad juvanlar ile karistirilacaktir. Örnegin kapsüller için örnek bir dolgu maddesi, 211 (a/a) bilesik/HPMCAS-MF spreyle kurutulmus dispersiyon (%60), laktoz (hizli akis) (%15), mikrokristalli selüloz (örn., Avicel.sup.(R0-102) (%158), sodyum nisasta (%7), sodyum lauril sülfat (%2) ve magnezyum stearat (%1) ihtiva eder.HPMCAS polimerleri, düsük, orta ve yüksek derecelerde, Aqoa.sup.(R)-LF, Aqoat.sup.(R)-MF ve Aqoat.sup.(R)-HF olarak Shin-Etsu Chemical CO., LTD, Tokyo, Japonya'dan temin edilebilir.
Daha yüksek MF ve HF dereceleri genellikle tercih edilir.Asagidaki paragraflarda insan olmayan hayvanlar için faydali 'Örnekformülasyonlar, dozajlar, vb. tarif edilir. Mevcut bulusa ait bilesiklerin66ve mevcut bulusa ait bilesiklerin anti-obezite ajanlari ile koinbinasyonlarinin uygulanmasi, oral veya oral olmayan yoldan yapilabilir.Mevcut bulusa ait bir bilesigin veya mevcut bulusa ait bir bilesigin baska bir anti-obezite ajani ile kombinasyonunun bir miktari, etkili doz alinacak sekilde uygulanir. Genel olarak bir hayvana oral yoldan uygulanan bir günlük doz, yaklasik 0.01 ile yaklasik 1,000 mg/kg vücut agirligi arasinda, örn. yaklasik 0.01 ile yaklasik 300 mg/kg arasinda veya yaklasik 0.01 ile yaklasik 100 mg/kg arasinda veya yaklasik 0.0] ile yaklasik 50 mg/kg vücut agirligi arasinda veya yaklasik 0.01 ile yaklasik 25 mg/kg arasinda veya yaklasik 0.01 ile yaklasik 10 mg/kg arasinda veya yaklasik 0.01 ile yaklasik 5 mg/kg arasindadir.Elverisli olarak mevcut bulusa ait bir bilesik (veya koinbinasyon), içme suyu içinde tasinabilir, bu sekilde bilesigin terapötik bir dozaji günlük su tedariki ile birlikte yutulur. Bilesik, içme suyu içine, tercihen bir sivi, suda çözülebilen konsantrat (suda çözülebilen bir tuzun sulu bir çözeltisi gibi) formunda dogrudan ölçülerek konulur.
Elverisli sekilde mevcut bulusa ait bir bilesik (veya kombinasyon) ayrica oldugu gibi veya bir ön karisim veya konsantrat olarak da anilan bir hayvan yemi destegi formunda yeme direkt olarak ilave edilebilir. Bilesigin bir eksipiyan, seyreltici veya tasiyici içindeki `Ön karisimi veya konsantrati, ajanin yem içine dahil edilmesi için daha yaygin sekilde kullanilir. Uygun eksipiyanlar, seyrelticiler veya tasiyicilar, su, çesitli yemekler örnegin alfalfa yemegi, soya fasulyesi yemegi, pamuk tohumu yagi yemegi, keten tohumu yagi yemegi, misir koçaiii yeinegi ve misir yeinegi, melas, üre, kemik yemegi ve kümesyeinlerinde yaygin sekilde kullanilan mineral karisimlar gibi arzu67edilen sekilde sivi veya katidir. Ozellikle etkili bir eksipiyan, seyreltici veya tasiyici, ilgili hayvan yeminin kendisi; yani bu yemin küçük bir kismidir. Tasiyici, 'Ön karisimin harmanlandigi nihai yem içinde bilesigin esit sekilde dagilmasini saglar. Tercihen bilesik, 'Ön karisim ve ardindan yem içine iyice harmanlanir. Bu baglamda bilesik, soya fasulyesi yagi, misir yagi, pamuk tohumu yagi ve benzeri gibi uygun bir yagli araç içinde veya uçucu organik bir solvent içinde disperse edilebilir veya çözülebilir ve sonra tasiyici ile harmanlanabilir.
Konsantrat içindeki bilesik oranlarinin genis bir farklilik gösterebilecegi, çünkü nihai yein içindeki bilesik miktarinin, arzu edilen bilesik düzeyini elde etmek için yem ile uygun oranda Ön karisiinin harmanlanmasi suretiyle ayarlanabilecegi takdir edilecektir.
Yüksek potaiisli konsantratlar, yem üreticisi tarafindan proteinli tasiyici `Örnegin soya fasulyesi yagi yemegi ve yukarida tarif edildigi gibi baska yemeklerle harmaiilanarak hayvanlara dogrudan beslenmeye uygun, konsantre destekler üretilebilir. Bu tür durumlarda hayvanlarin olagan diyetini tüketmelerine izin verilir. Alternatif olarak bu tür konsantre destekler, yeme direkt olarak ilave edilerek mevcut bulusa ait bir bilesikteii terapötik açidan etkili bir düzey ihtiva eden, besin açisindan dengeli, nihai bir yem üretilebilir. Karisimlar, homojen olinalarini saglamak için ikiz kabuklu blender gibi standart prosedürlerle iyice harmanlanir.Destek, yem içiii üst kaplama olarak kullanilirsa bu benzer sekilde bilesigin kaplanan yemin üstü boyunca esit sekilde dagilmasina yardimci olur.Yagsiz et birikimini arttirmak ve yagsiz etiii yaga oranini gelistirmek için etkili içme suyu ve yemler genellikle mevcut bulusa ait birbilesigin yein veya su içinde yaklasik 10.sub.3 ila yaklasik 500 ppin68bilesik saglamak için yeterli miktarda hayvan yemi ile karistirilmasi suretiyle hazirlanir.Tercih edilen ilaçli domuz, sigir, koyun ve keçi yemi genellikle yemin tonu basina yaklasik 1 ila yaklasik 400 gram mevcut bulusa ait bir bilesik (veya kombinasyon) ihtiva eder, bu hayvanlar için optimum miktar genellikle yemin tonu basina yaklasik 50 ila yaklasik 300 gramdir.Tercih edilen kümes ve ev hayvani yemleri genellikle yemin toiiu basina yaklasik 1 ila yaklasik 400 gram ve tercihen yaklasik 10 ila yaklasik 400 gram mevcut bulusa ait bir bilesik (veya kombinasyon) ihtiva eder.Hayvanlarda parenteral uygulama için mevcut bulusa ait bilesikler (veya kombinasyon), bir macun veya pelet formunda hazirlanabilir ve bir iniplant halinde genellikle yagsiz et birikiminin arttirilmasi veya yagsiz etiii yaga olan oraninin gelistirilmesi istenilen hayvanin kafa veya kulak derisinin altina uygulanir.Macun Formülasyonlari, ilacin farmasötik açidan kabul edilebilir bir yag örnegin fistik yagi, susam yagi, misir yagi ve benzeri içinde disperse edilmesi suretiyle hazirlanabilir.Etkili miktarda mevcut bulusa ait bir bilesik, farmasötik kompozisyon veya kombinasyon ihtiva eden peletler, mevcut bulusa ait bir bilesigin veya kombinasyonuii bir seyreltici örnegin karbovaks, kamuba vaks Ve benzeri ile karistirilmasi suretiyle hazirlanabilir ve bir yaglayici örnegin magnezyum veya kalsiyum stearat, pelet yapma prosesini gelistirmek için ilave edilebilir.Yagsiz et deposunda artis ve yagsiz etin yagli ete oraninda arzu edilen gelisme saglayacak arzu edilen doz düzeyine ulasmak amaciyla birhayvana birden fazla pelet uygulanabilecegi süphesiz anlasilir. Ek69olarak hayvanin vücudunda gerekli ilaç düzeyini korumak için hayvanin tedavi süresince periyodik olarak iinplantlar yapilabilir.Mevcut bulus birçok avantajli veterinerlik özellikleriiie sahiptir.
Yagsizligi arttirmak ve/veya hayvanlardan istenmeyen yagi ayiklamak isteyen hayvan sahibi veya veteriner için mevcut bulus, bunu saglamanin vasitalarini sunar. Kümes hayvani, sigir ve domuz yetistiricileri için mevcut bulusa ait yöntemin kullanilmasi, daha az yagli hayvanlar verir, bu da et endüstrisinde daha yüksek fiyatlargetirir.ÖRNEKLERAksi belirtilmedikçe baslangiç materyalleri genellikle Aldrich Cheniicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Comwall, Ingiltere) ve Tyger Scientific (Princeton, NJ) gibi ticari kaynaklardan temin edilir. Bazi yaygin kisaltmalar ve es anlamli sözcükler kullanilmistir, bunlar arasinda sunlar bulunur: AcOH (asetik asit), BOP (benzotriazo-1-iloksitris(dimetilamino)f0sfonyum heksaflorofosfat), DBU (l,8-diazabisiklo[5.4.0]undes-7-en), CDI (1,1”-karbonildiimidazol), DCM (diklorometan), DEA (dietilamin), DlPEA (N,N-diizopropiletilamin), DMAP (4-dimetilaminopiridin), DMF (N,N'-dimetilformamid), DMSO (dimetilsülfoksid), EDCI (N- (3-dimetilaminopropi1)-N7-etilkarbodiimid), Eth (dietil eter), EtOAc (etil asetat), EtOH (etanol), HATU (2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)- l,l,3,3-tetrametil üronyum heksaflorofosfat metanaminyum), HBTU (O-benzotriazol-l-i1-N,N,N',N'-tetrameti1üronyum heksafloro fosfat), HOBT (1-hidroksibenzotriazol), IPA (izopropil alkol), KHMDS (potasyum heksametildisilazan), MeOH (metanol), MTBE (tert-butil70metil eter), NaBH(OAc)3 (sodwm triasetoksiborohidrid), NaHMDS (sodyum heksametildisilazan), NMP (N-metilpirolidon), SEM ([2- (Trimetilsilil)etoksi]meti1), TEA (trietilaniin), TFA (trifloro-asetik asit), THF (tetrahidrofuran) ve T3P (propan fosfonik asit anhidrid).Reaksiyonlar havada veya oksijene veya neme duyarli reaktif maddeler veya ara maddeler kullanildiginda eylemsiz bir atmosfer (nitrojen veya argon) altinda yapildi. Uygun durumlarda reaksiyon aparatlari, dinamik vakum altinda bir isi tabancasi kullanilarak kurutuldu ve susuz solventler (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin°den Sure-SealTM ürünleri veya EMD Chemicals, Gibbstown, NJ”den DriSolVTM ürünleri) kullanildi. Ticari solventler ve reaktif maddeler, tekrar saflastirilmadan kullanildi.
Belirtildigi durumlarda reaksiyonlar, mikrodalga isinimi ile Biotage Initiator veya Personal Chemistry Emrys Optimizer mikrodalgalari kullanilarak isitildi. Reaksiyon ilerlemesi, ince tabakali kromatografi (TLC), sivi kromatografisi-k'ûtle spektroinetresi (LCMS), yüksek performansli sivi kromatografisi (HPLC) ve/Veya gaz kromatografisi- kütle spektroinetre (GCMS) analizleri kullanilarak izlendi. TLC, 'Önceden kaplanmis silika jel plakalar üzerinde, bir flüoresan göstergesi (254 nm uyarma dalga boyu.) ile yapildi ve UV isigi altinda ve/Veya 12, KMnO4, CoClz, fosfomolibdik asit ve/Veya serik amonyum niolibdat boyalari ile görsellestirildi. LCMS verileri, bir Agilent 1100 Serisi alet `uzerinde, Leap Technologies oto örnekleyici, Gemini C 18 kolonlari, MeCN/su gradyanlari ve TFA, formik asit veya amonyum hidroksid modifiye edicileri ile edinildi. Kolon elüenti, Waters ZQ kütle spektroinetresi ile pozitif ve negatif iyon modlarinda 100”den 1200 Daiya analiz edildi. Benzer baska aletler de kullanildi. HPLCverileri, bir Agilent 1100 Serisi alet üzerinde, Gemini veya XBridge71C18 kolonlari, MeCN/su gradyanlari ve TFA veya amonyuin hidroksid modifiye edicileri kullanilarak edinildi. GCMS verileri, bir Hewlett Packard 6890 firin ile bir HP 6890 enjekt'or, HP-l kolonu (12 mXO.2 nnnX0.33 pm) ve helyuin tasiyici gaz kullanilarak edinildi.
Ornek, bir HP 5973 kütle seçici dedektör üzerinde 50,den 550 Da°ya tarama yapilarak ve elektron iyonizasyonu kullanilarak analiz edildi.
Saflastirmalar, orta performansli SlVl kromatografisi (MPLC) ile Isco CombiFlash Companion, AnaLogix IntelliFlash 280, Biotage SP1 veya Biotage lsolera One instruments ve önceden paketlenmis Isco RediSep veya Biotage Snap silika kartuslari kullanilarak yapildi. Kira] saflastirmalar, kiral süperkritik akiskan kromatografisi (SFC) ile Berger veya Thar aletleri; ChiralPAK-AD, -AS, -lC, Chiralcel-OD veya-Ol kolonlari; ve MeOH, EtOH, iPrOH veya MeCN ile C02 karisimlari, tek basina veya TFA veya iPrNH2 kullanilarak inodifiye edilerek yapildi. Fraksiyon toplamayi tetiklemek için UV saptainasi kullanildi.Kütle Spektrometre verileri, LCMS analizlerinden bildirilir. Kütle spektrometresi (MS), atmosferik basinçta kimyasal iyonizasyon (APCI), elektrospreyli iyonizasyon (ESI), elektron darbeli iyonizasyon (El) veya elektron saçilimli (ES) iyonizasyon kaynaklari ile yapildi.
Proton nükleer manyetik spektroskopisi (IH NMR) kimyasal kaymalari, tetrametilsilandan asagi alanda milyon basina kisim halinde verilir ve 300, 400, 500 veya 600 MHZ Varian spektrometreleri üzerine kaydedildi. Kimyasal kaymalar, dötere edilmis solvent tortusal pikleriiie istinaden milyon basina kisim (ppm, ö) cinsinden ifade edilir. Pik sekilleri, asagidaki sekilde tarif edilir: 5, tekli; d, çiftli, t, üçlü; q, dörtlü; quint.,besli; m, çoklu; br s, genis tekli;app görünür. Analitik SFC verileri, bir Berger analitik alet üzerinde72yukarida tarif edildigi gibi edinildi. Optik rotasyon verileri, bir PerkinElmer model 343 polarimetre üzerinde 1 dm hücre kullanilarak edinildi. Silika jel kromatografisi, asil olarak orta basinçli Biotage veya ISCO sistemleri ile, Biotage ve ISCO dahil çesitli ticari saticilar tarafindan `Önceden paketlenmis kolonlar kullanilarak yapildi.
Mikroanalizler, Quantitative Technologies Inc. tarafindan yapildi ve hesaplanan degerlerin %O.4”ü dahilindeydi.Aksi belirtilmedikçe kimyasal reaksiyonlar, oda sicakliginda (yaklasik 23 Santigrat derece) yapildi.Asagida tarif edilen bilesikler ve ara maddeler, ChemBioDraW Ultra, Sürüm 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, Massachusetts) ile verilen adlandirma konvansiyonu kullanilarak adlandirildi.
ChemBioDraW Ultra, Sürüm 12.0 ile verilen adlandirma konvansiyonu, bu konuda uzman kisilerce iyi bilinir ve ChemBioDraW Ultra, Sürüm 12.0 ile verilen adlandirma konvansiyonunun genel olarak Orgaiiik Kimya Terminolojisi ile ilgili IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) tavsiyelerine ve CAS Endeks kurallarina uyduguna inanilir. Aksi belirtilmedikçe tüm reaktanlar, tekrar saflastirilmadan ticari yolla teinin edildi veya literatürde bilinen yöntemler kullanilarak hazirlandi."Konsantre edilmis", "buharlastirilmis" ve "vakum içinde konsantre edilmis" terimleri, solventiii indirgenmis basinçta bir döner buharlastirici üzerinde, 60°C°nin altindaki bir banyo sicakligi ile çikarilmasina karsilik gelir. "min" ve "h" kisaltmalari, sirasiyla “dakika” ve “saat” anlamina gelir. "TLC" terimi, ince tabakali kromatografiye karsilik gelir; "oda sicakligi veya ortam sicakligi", 18 ila 25°C arasindaki bir sicaklik anlamina gelir; "GCMS", gazkroinatografisi-kütle spektrometresine karsilik gelir; "LCMS", sivi73kromatografisi-kütle spektrometresine karsilik gelir; "UPLC", ultra performansli s1Vi kromatografisine karsilik gelir ve "HPLC", yüksek basinçli sivi kromatografisine karsilik gelir; "SFC", süperkritik akiskan kromatografisine karsilik gelir.Hidrojenasyon, bir Parr Shaker içinde, basinçli hidrojen gazi altinda veya Thales-nano H-Cube akis hidrojenasyon aparati içinde ham hidrojende ve 1-2 mL/dakika akis hazinda, belirtilen sicaklikta yapilabilir.HPLC, UPLC, LCMS, GCMS ve SFC tutulma Süreleri, prosedürlerdebelirtilen yöntemler kullanilarak ölçüldü.Ara Maddelerin ve Orneklerin Preparasyonu Ara madde 1. (R)-2-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-l -il)pirimidin-5- karboksilik asit Adiin 1. tert-Butil (R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-karboksilatTolüen (150 mL) içinde 2-et0ksifen01 (13.72 g, 99 mmol), tert-butil (S)-3-hidr0ksipiperidin-1-karboksilat (20 g, 99 mmol) ve trifenilfosfin (29 g, 111 mmol) ihtiva eden bir çözeltiye 20-25°C,de, tolüen (50 mL) içinde DIAD (20 mL, 104 mmol) ihtiva eden bir çözelti 2 saat süreyle ilave edildi. 2 saat sonra reaksiyon karisimi filtre edildi ve dietil eter (300 mL) ile yikandi. Filtrat, 3N NaOH (150 mL) ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve konsantre edildi. Ham tortu, kolon kromatografisi ile saflastirilarak tert-butil (R)-3-(2- etoksifenoksi)piperidin-l-karboksilat (14.6 g, %45) elde edildi. MS74(ES+) 222.2 (M-`100+H).Adim 2. (R)-3-(2-Etoksifenoksi)piperidinCH2C12 (300 mL) içinde tert-butil (R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1- karboksilat (73 g, 227 ininol) ihtiva eden bir çözeltiye 20-25°C°de trifloroasetik asit (150 mL) ilave edildi. Reaksiyon karisimi, 20- °C'de 4 saat süreyle karismaya birakildi. Karisim indirgenmis basinç altiiida konsantre edildi ve tortu, HZO (200 mL) içinde çözüldü Ve doymus NaHC03 çözeltisi (200 mL) ile bazlastirildi. Karisim, EtOAc (3 kez 200 mL ile) ile özümlendi. Organik özütler, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve konsantre edilerek (R)-3-(2- etoksifenoksi)piperidin (45 g, %89) elde edildi. MS (ES+) 222.2 (M+H).Adim 3. Etil (R)-2-(3-(2-et0ksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidiii-5- karboksilatDMSO (300 mL) içinde (R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin (45 g, 204 mmol) ve etil 2-k10ropirimidin-5-karboksilat (41.7 g, 224 mmol) ihtiva eden bir çözeltiye Et3N (40 mL, 305 mmol) 20-25°C°de ilave edildi. Reaksiyon karisimi, 100°C”ye 2 saat süreyle isitildi, sonra 20- °C”ye sogutuldu, HZO (300 mL) ile seyreltildi ve EtOAc (3 kez 300 inL ile) ile özünilendi. Birlestirilen organik özütler, NaZSO4 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve konsantre edilerek etil (R)-2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat (71.5 g) elde edildi. MS (ES+) 372.3 (M+H).Adiin 4. (R)-2-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-l -il)pirimidin-5- karboksilik asit75THF/HZO (1:1,2 L) içinde etil (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1- i1)pirimidin-5-karboksilat (71.5 g, 193 mmol) ihtiva eden bir çözeltiye LiOH.H20 (24.2 g, 578 mmol), 20-25°C,de ilave edildi. Reaksiyon karisimi, 20-25°C”de 24 saat süreyle karistirildi. Karisim konsantre edildi ve sulu faz, dietil eter (2 kez 500 mL ile) ile yikandi. Sulu faz, pH 2›ye lN HC] (-400 mL) ile asitlendi. Çökelen kati filtre edildi ve kurutularak (R)-2-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-l -il)pirimidin-5- karboksilik asit (52 g, %78) elde edildi. MS (ES+) 344.18 (M+H).Ara madde 1 , Alternatif Prosedür. (R)-2 -(3 -(2 - Etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilik asitAdim l.3-(2-Etoksifenoksi)piridin3-Br0mopiridin (224 g, 1.42 mol) ve 2-et0ksifenol (275 g, 1.99 mol), tol'ûen (2.2 L) ihtiva eden ceketli bir reaktör kabina 20°C7de ilave edildi ve elde edilen karisim, tüm katilar çözülene kadar karistirildi. 2,2,6,6-Tetrametilheptan-3,5-dion (118 g, 0.640 mol), bakir(I) klorid (71.8 g, 0.71 mol) ve sesyum karbonat (749 g, 2.27 mol) sirayla ilave edildi ve ceket sicakligi, 119°C7ye yükseltildi. Karisim koyulasti ve sicaklik yükseldikçe karistirmaya devam edildi. 20 saat sonra karisim, °C”ye sogutuldu. Organik tabaka sirayla su (0.75 L) ve sulu %15 amonyuin hidroksid çözeltisi (0.70 L) ile yikandi ve sonra sulu 3M hidroklorik asit çözeltisi (1.18 L, 3.55 mol) ile özümleridi. Etil asetat (1.8 L) ve sulu %15 amonyum hidroksid çözeltisi (0.500 L, 3.60 mol)daha sonra asidik sulu faza sirayla ilave edildi. Mavi sulu tabaka76ayrildi ve elde edilen organik tabaka, sirayla sulu %15 amonyuin hidroksid çözeltisi (0.50 L) ile ve 221 su:brin çözeltisi (0.30 L) ile yikandi. Organik tabaka ve Darco G60 ile aktiflesmis kömür (60 g), 45°Csde 1 saat süreyle karistirildi ve sonra bir Celite tamponundan, etil asetat (0.35 L) ile durulanarak filtre edildi. Filtrat vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen tortu, metanolden (0.30 L) yeniden konsantre edilerek 3-(2-etoksifenoksi)piridin (233 g) sari bir yag halinde elde edildi. iH NMR (400 MHz, DMSO-dö) 8 8.25 (3, 2H), 7.34 (dd, lH), 7.18 (m, 4H), 6.99 (t, lH), 4.01 (q, 2H), l.ll (t, 3H).Adim 2. 3-(2-Etoksifenoksi)piperidin hidrokloridSulu 12.2M hidroklorik asit çözeltisi (80.0 mL, 0.976 mol), bir Parr reaktörü içinde, 3-(2-et0ksifen0ksi)piridin (210 g, 0.976 mol), rodyum (alümina üzerinde %5, 21 g, 0.010 mol) ve metanol (2.1 L) ihtiva eden bir karisima yavas yavas ilave edildi. Reaktör sirayla nitrojen ve hidrojen (her biri 4 kez) arindirildi ve sonra 50°C7ye isitildi ve 50 psisye hidrojen ile basinçli hale getirildi. 9 saat sonra reaktör, 25°C”ye sogutuldu ve nitro jen ile arindirildi. Metanol ile durulanarak katalizör filtreleme yoluyla çikarildi. Elde edilen metanol çözeltisi, indirgenmis basinç altinda 50-55°C”de düsük bir hacme damitildi; etil asetat (2.3 L) ilave edildi ve tekrar etil asetat (1.5 L) ilave edilerek ortam sicakliginda ve sabit hacimde damitmaya devam edildi. Çözelti bulaiiiklasinca damitma durduruldu. Karisim, 20°C”ye sogutuldu ve elde edilen kristaller, etil asetat (0.70 L) ile durulanarak filtreleme yoluyla toplanarak kurutma sonrasinda 3-(2-etoksifenoksi)piperidin hidroklorid (201 g) elde edildi. IH NMR (400 MHz, DMSO-dö) 8 9.20 (br s, 2H), 7.12 (d, lH), 7.03 (m, 2H), 6.89 (m, lH), 4.45 (m, lH), 4.04 (q, 2H), 3.27 (app dd, ll-I), 3.05 (m, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.72 (in,772H), 1 .35 (t, 3H). ivis (55+) 222.1 (M+H).Adim 3. (R)-3-(2-Etoksifenoksi)piperidin D-tartratAseton (3.0 L) içinde 3-(2-etoksifenoksi)piperidin hidroklorid (200 g, 0.776 mol) ve D-tartarik asit (118 g, 776 mol) ihtiva eden bir bulainaç, 56°C”ye isitildi ve 2 saat süreyle bu sicaklikta tutuldu. Karisim, °C”ye sogutuldu ve bir gece süreyle bu sicaklikta tutuldu. Kristaller, aseton (1 L) ile durulanarak filtreleme yoluyla toplandi ve sonra kurutularak (R_)-3-(2-et0ksifen0ksi)piperidin D-tartrat (145 g) elde edildi. Kira] HPLC analizi, 99.5:0.5”lik bir enantiyomerik oran gösterdi (Chiralpak AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 um, 210 nM, %02 izopropilamin-izopropanol, 0.7 mL/dak; tutulma süreleri 5.76 dak (büyük enantiyomer), 6.20 dak (küçük enantiyomer). iH NMR (400 MHz, DMSO-dö) 6 12.69 (br s, 1.5H), 9.34 (br s, lH), 8.79 (br s, lH), 7.12 (d, lH), 7.03 (m, 2H), 6.89 (m, lH), 5.09 (br s, 1.5H), 4.44 (m, lH), 4.32 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.35 (3, 3H).Adim 4. (R)-2-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5- karboksilik asitN,N-Diizopr0piletilamin (2.91 kg, 22.5 mol), tetrahidrofuran (12.0 L) içinde etil 2-klor0pirimidin-5-karboksilat (1.20 kg, 6.43 mol) ve (R)- 3-(2-et0ksifen0ksi)piperidin D-tartrat (2.63 kg, 7.07 mol) ihtiva eden bir karisima 55°C'de, sicakligi 50-60°C”de tutan bir hizla ilave edildi.
Karisim, 1 saat süreyle bu sicaklikta tutuldu, sonra 30°C7ye sogutuldu.
Karisim daha sonra su (8.4 L) ve 2-metiltetrahidrofuran (16.8 L) arasinda bölündü. Organik tabaka, sulu ZM sodyum klorid çözeltisi(6.8 L) ile yikandi ve sonra indirgenmis basinç altinda dainitina78yoluyla konsantre edildi. Tortuya tetrahidrofuran (12.0 L) ve metanol (6.0 L) ilave edildi ve sonra sulu 8M potasyum hidroksid çözeltisi, sicakligi 55°C°nin altinda tutan bir hizla ilave edildi. Karisim, 50- 55°Csde 1 saat süreyle tutuldu, sonra 30°C”ye sogutuldu ve etil asetat (18.0 L) ile sulu 3M hidroklorik asit çözeltisi (8.86 L) arasinda bölündü. Organik tabaka, sulu 2M sodyum klorid çözeltisi (6.8 L) ile yikandi ve sonra düsük bir hacme damitildi. Etil asetat (22 L) ilave edildi ve elde edilen çözelti, tekrar etil asetat (25 L) ilave edilerek ortam basincinda ve sabit hacimde damitildi. Karisim, 57°C”ye sogutuldu ve kristallesine basladigindan 2 saat süreyle burada tutuldu.
Sicaklik 55-600C'de tutulurken n-Heptan (8.83 L) ilave edildi. 30 dakika sonra bulamaç, 20-250C”ye sogutuldu ve 11 saat süreyle bu sicaklikta tutuldu. Kristaller, 2:l etil asetat-heptan (8.0 L) ile durulanarak filtreleme yoluyla toplanarak kurutma sonrasinda (R)-2- (3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilik asit (l .69 kg) elde edildi. MS (ES+) 344.3 (M+H). Ana likörler konsantre edildi ve elde edilen tortu, n-heptan (2.] L) ilavesi ile kristallesme basladiktan sonra etil asetattan (4.2 L) yeniden kristallestirilerek filtreleme ve kurutma sonrasinda bir kisim daha (R)-2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karb0ksilik asit (0.370 kg) elde edildi.Ara madde 2. Metil 3-(aminometil)-5-metoksibenzoat hidroklorid NH2 HCIMeOH (15 mL) içinde metil 3-siyano-S-metoksibenzoat (280 mg, 1.46 mmol) ihtiva eden bir çözeltiye %10 Pd/C (150 mg) ilave edildi. 79Karisim, bir Hz atmosferi altinda 6 saat süreyle hidrojene edildi.
Karisim, bir celite tamponundan N2 altinda filtre edildi ve filtrat, bir etereal-HCI çözeltisine (6 mL) ilave edildi. Elde edilen karisim, indirgenmis basinç altinda buharlastirildi ve elde edilen tortu, etil asetat ile 'Ögütülerek metil 3-(amin0metil)-5-metoksibenzoat hidroklorid (120 mg) elde edildi.Ara madde 2A. Metil 3-(amin0meti1)-4-metilbenzoat hidrokloridMetil 3-(amin0meti1)-4-metilbenzoat hidroklorid, metil 3-siyano-4-metilbenzoattan Ara madde 2°ye benzer sekilde hazirlandi.Ara madde 2B. Metil 3-(amin0metil)-4-flor0benzoat hidroklorid HCI oHQNWO/ FMetil 3-(aminometi1)-4-Il0r0benzoat hidroklorid, metil 3-siyan0-4-florobenzoattan Ara madde 2”ye benzer sekilde hazirlandi.Ara madde 2C. Metil 3-(aminometil)-4-met0ksibenzoat hidrokloridMetil 3-(aminometi1)-4-met0ksibenzoat hidroklorid, metil 3-siyan0-4-metoksibenzoattan Ara madde 2”ye benzer sekilde hazirlandi.Ara madde 2D. Metil 3-(aminometil)-5-metilbenzoat hidroklorid 80HCI OHQN oMetil 3-(amin0metil)-5-metilbenzoat hidroklorid, metil 3-siyan0-5-metilbenzoattan Ara madde 2”ye benzer sekilde hazirlandi.Ara madde 2E. Etil 3-(amin0metil)-2-metoksibenzoat hidrokloridHCI 0/ owww"Etil 3-(amin0metil)-2-metoksibenzoat hidroklorid, etil 3-siyan0-2-metoksibenzoattan Ara madde 2°ye benzer sekilde hazirlandi.Ara madde 2F. Etil 2-(3-(amin0metil)fenil)pr0pan0at hidrokloridEtil 2-(3-(aminometil)fenil)pr0pan0at hidroklorid, etil 2-(3-siyanofenil)propan0attan Ara madde 27ye benzer sekilde hazirlandi.Ara madde 20. Etil 5-(aminometil)-6-metilnik0tinat hidrokloridEtil 5-(aminometil)-6-metilnik0tinat, etil 5-siyano-6-metilnik0tinattanAra madde Z'ye benzer sekilde hazirlandi.Ara madde 3. Metil 4-(aminometil)pikolinat 81Adim 1. Metil 4-(azidometil)pikolinatMetanol (5 mL) içinde metil 4-(bromometil)pikolinat (350 mg, 1.52 mmol) ihtiva eden çözeltiye, su (0.5 mL) içinde sodyum azid (198 mg, 3.04 mmol) ihtiva eden bir çözelti ilave edildi. Karisimi, 2 saat süreyle reflaksa isitildi, sonra konsantre edildi. Elde edilen tortu, EtOAC (10 mL) ve su (10 mL) içinde çözüldü. Organik tabaka ayrildi, MgSO4 üzerinde kurutuldu, filtre ve konsantre edilerek metil 4-(azidometil)pikolinat (280 mg) elde edildi.Adim 2. Metil 4-(aminometi1)pikolinatMetanol (20 mL) içinde metil 4-(azidometiDpikolinat (280 mg, 1.36 mmol) ihtiva eden bir çözeltiye %10 Pd/C (50mg) ilave edildi.
Karisim, 35 psi Hz altinda 2 saat süreyle karistirildi. Reaksiyon karisimi, Celite7den filtre edildi, konsantre edildi ve kolon kromatografisi ile saflastirilarak metil 4-(aminometil)pikolinat (150mg) elde edildi.Ara madde 4: (R)-6-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-1-il)nik0tinik asit oLo NO** 0 / o 0 N Adiin l. Etil (R2)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l-il)nikotinat Trietilamin (8.1 mL, 80 mmol), asetonitril (100 mL) içinde (R)-3-(2-etoksi-fenoksi)-piperidin (10 g, 39 mmol) ve etil Ö-kloronikotinat (7.2ml, 39 mmol) ihtiva eden karistirilmis bir çözeltiye 0°C°de ilave82edildi. Reaksiyon karisimi 90°C°de 16 saat süreyle isitildi. Karisim, ortam sicakligina sogutuldu, su (150 mL) ilave edildi ve karisimi, etil asetat (3 X 200 mL) ile özümlendi. Birlestirilen organik tabakalar sirayla su (100 mL) ve brin (100 mL) ile yikandi, sonra sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, filtre ve konsantre edildi. Ham materyal, kolon kromatografisi ile (%13 etil asetat-heksanlar) ile saflastirilarak etil (R)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)nikotinat (8.8 g) elde edildi.
MS (ES+) 371.0 (M+H).Adim 2. (R)-6-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-l-il)nikotinik asitSulu lN sodyum hidroksid çözeltisi (27.1 mL, 27.0 mmol), tetrahidrofuran (20 mL) içinde etil (R)- 6-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-l-il)nikotinat (2.5 g, 6.8 inmol) ihtiva eden karistirilmis bir çözeltiye 0°C”de ilave edildi. Reaksiyon karisimi, 18 saat süreyle 60°C'ye isitildi. Karisim sonra su (25 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (2x50 mL) ile yikandi. Sulu tabaka, sitrik asit çözeltisi ile asitlendi (pH~2) ve etil asetat (3 x 50 mL) ile özümlendi. Birlestirilen organikler sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, filtre ve konsantre edildi. Ham kati materyal, eter ve heksan ile yikanarak saflastirilarak (R)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)nikotinik asit (2.3g), beyaz kati halinde elde edildi. lH NMR (400 MHz, DMSO-dö) 8 12.39 (3, lH), 8.57 (d, lH), 7.87 (dd, lH), 7.03 (dd, lH), 6.90 (m, 3H), 6.79 ((1, lH), 4.29 (m, lH), 4.16 (in, lH), 3.91 (m, 2H), 3.76 (m, lH), 3.59 (m, 2H), 2.01 (m, lH), 1.81 (m, 2H), 1.51 (in, lH), 1.23 (t, 3H). MS (ES+) 343.2 (M+H).Ara madde 5. (R)-6-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-floronikotinik asit83L. mi @00“Adim 1 . Metil (R)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5- floronikotinatTrietilamin (0.45 mL, 3.3 mmol), asetonitril (15 mL) içinde (R)-3-(2- etoksi-fenoksi)-piperidin (0.41 g, `1.6 mmol) ve metil 6-klor0-5- floronikotinat (0.30 g, 1.6 mmol) ihtiva eden karistirilmis bir çözeltiye 0°C”de ilave edildi. Reaksiyon karisimi 50°C”de 18 saat süreyle isitildi. Karisim, ortam sicakligina sogutuldu, su (30 mL) ilave edildi ve karisim, etil asetat (3 x 50 mL) ile özümlendi. Birlestirilen organik tabakalar, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, filtre ve konsantre edildi.
Ham materyal, kolon kromatografisi ile (%30 etil asetat-heksanlar) ile saflastirilarak metil (R)-6-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-1- il)flor0nik0tinat (0.40 g) elde edildi. MS (ES+) 375.2 (M+H).Adim 2. (R)-6-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-flor0nik0tinik asit Lityum hidroksid hidrat (62 mg, 2.6 mmol), tetrahidrofuran (8 mL) ve su (8 mL) içinde metil (R)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l-il)-5- floronikotinat (0.65 g, 1.7 mmol) ihtiva eden bir çözeltiye ilave edildi ve elde edilen çözelti, 20-25°C”de 18 saat süreyle karistirildi. Karisim sonra su (20 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (2x30 mL) ile yikandi.
Sulu tabaka, sitrik asit çözeltisi ile asitlendi (pH~2) ve etil asetat (3 x mL) ile özümlendi. Birlestirilen organikler, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, filtre ve konsantre edilerek (R)-6-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-flor0nikotinik asit beyaz bir kati halinde (0.50 g) elde edildi. lH NMR (400 MHz, DMSO-dö) 6 12.85 (br s, lH), 8.46 (3, lH), 7.68 (dd, lH), 7.00 (dd, lH), 6.87 (m, 3H),844.39 (m, 111), 4.02 (dd, 111), 3.89 (m, 211), 3.68 (m, 311), 1.97 (m, 211), 1.79 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.22 (t, 3H). MS (ES+) 361.2 (M+H).Örnek 1. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksainido)metil)benzoik asit o o10 .. WHM&G Ü `N Adim 1. (R)-Metil 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin- -karboksamido)metil)benzoat 500 niL71ik 3 boyunlu bir siseye metil 3-(ainin0meti1)benzoat hidroklorid (12.9 g, 64.1 mmol), ardindan DMSO (26 mL) ilave edildi. Çözelti, 15°C”ye sogutuldu. N-Metil morfolin (27 mL, 240 mmol), ardindan EDCI (13 g, 68 mmol) ve HOBT (4.09 g, 30 mmol), sicaklik 15°C”de tutularak ilave edildi. THF (100 mL) içinde (R)- 2- (3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l-il)pirimidin-5-karboksilik asit (20.94 g, 60.98 mmol) ihtiva eden bir çözelti, damlalar halinde 10 dakika boyunca ilave edildi. Reaksiyon karisimi 20-25°C°ye isitildi ve 4 saat süreyle karistirildi. Reaksiyon karisimi indirgenmis basinç altinda konsantre edildi ve tortu, su (200 m1) ile pentan-etil asetat (122, 300 m1) arasinda bölündü. Sulu faz tekrar etil asetat (100 mL ile 2 kez) ile Özümlendi. Birlestirilen organik Özütler, sirayla su (200 mL), doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi (100 mL ile 2 kez) ve brin (25 mL ile 2 kez) ile yikandi. Daha sonra organik tabaka, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, filtre ve konsantre edilerek (R)-metil 3-((2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5 -karboksamido)meti1)benzoat(22.3 g) elde edildi. Ms (ES+) 491.3 (M+H).85Adim 2. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5- karboksamid0)metil)benzoik asitTHF (100 mL) içinde (R)-metil 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1- il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoat (21.3 g, 43.5 mmol) ihtiva eden bir çözelti, 5°C°ye sogutuldu. Sulu 1.9M lityum hidroksid çözeltisi (50 mL, 96 mmol), ilave hunisi üzerinden ilave edilirken sicaklik 14°Csnin altinda tutuldu, ardindan ilave hunisi 30 mL su ile durulandi. Reaksiyon karisimi, 20-25°C°ye isitildi ve bu sicaklikta 72 saat süreyle karistirildi. Karisim, konsantre edilerek THF çikarildi ve sonra 8°C°ye sogutuldu. Hidroklorik asit (lN, 80 mL) damlalar halinde ilave edildi ve çökelti olusmaya basladi. Katilari çözmek için etil asetat (200 mL) ilave edildi ve tabakalar ayrildi ve sulu faz tekrar etil asetat (100 mL ile 2 kez) ile özümlendi. Birlestirilen organikler, brin (100 mL ile 4 kez) ile yikandi, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Ham kati (20.4 g), etanol (250 mL) içinde bulamaç haline getirildi ve 750C,ye isitildi, bu da sari bir çözelti ile sonuçlandi. Yavas yavas su (250 mL) ilave edilirken bir çökelti olustu ve katilari çözmek için karisim 90°C”ye isitildi. Çözelti daha sonra 30°C°ye sogutuldu ve 16 saat süreyle bu sicaklikta tutuldu. Karisim tekrar -l.5°C”ye 3 saat süreyle sogutuldu. Elde edilen kristaller, su (50 mL) ile durulanarak filtreleme yoluyla toplandi ve sonra kurutularak (R)-3-((2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin- 1 -il)pirimidin-5 -karboksamido)meti1)benz0ik asit (19.2 g) elde edildi. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.73 (s, 2H), 8.03 (s, lH), 7.94 (d, lH), 7.59 ((1, lH), 7.45 (t, lH), 7.01 (dd, lH), 6.92 (m, 2H), 6.86 (m, lH), 4.60 (3, 2H), 4.37 (m, lH), 4.14 (dd, lH), 4.06 (dd, lH), 3.92 (m, 4H), 2.07 (m, lH), 1.97 (m, 2H), 1.58 (m, lH), 1.29 (t, 3H). Kiral SFC: Chiralcel OJ-H, 4.6 mm x 25 cm, 70:3086C02:metaiiol, %02 izopropilamin, 2.5 mL/dak, 210/254 nM; tutulma süresi (R)-enantiy0mer (Örnek 1) 4.13 dak, (S)-enantiyomer 2.35 dak.
MS (ES+) 477.3 (M+H).Örnek 1, Alternatif Prosedür. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benz0ik asit o o . @Not o 0 N/N,N-Diizopropiletilamin (2.32 kg, 17.9 mol), damlatma huiiisi üzerinden, (R)-2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5- karboksilik asit (2.05 kg, 5.98 mol) ve tetrahidrofuran (19.5 L) ihtiva eden bir karisima 20-25°C”de ilave edildi. Sonra tetrahidrofuran (1.03 L) ile durulanarak l,l”-karbonildiimidazol (0.94 kg, 5.8 mol) kisimlar halinde ilave edildi ve katilari çözmek için karisim, 43-48°C°ye isitildi. Metil 3-(aminometil)benzoat hidroklorid (1.39 kg, 6.88 11101) ilave edildi ve reaksiyon karisimi, 58-62°C”ye isitildi ve 20°C”ye isitilmadan önce 3 saat süreyle bu sicaklikta tutuldu. Urün karisimi, sulu 3M hidroklorik asit çözeltisi (86 L) ve 2-metiltetrahidrofuran (30.8 L) arasinda bölündü. Organik tabaka, sirayla sulu lM hidroklorik asit çözeltisi (8.6 L), sulu %15 amonyum hidroksid çözeltisi (15 L ile 2 kez) ve sulu 2M sodyum klorid çözeltisi (18 L) ile yikandi ve sonra indirgenmis basinç altinda düsük bir hacine konsantre edildi. Tortuya metanol (10.27 L) ve tetrahidrofuran (20.54 L) ilave edildi ve elde edilen çözelti, 5-10°C”ye sogutuldu. Sulu 1.5M potasyum hidroksid çözeltisi (15.9 L, 23.9 mol), sicakligi 10°C”nin altinda tutan bir hizla ilave edildi ve sicaklik daha sonra 15-20°C”de 3saat süreyle tutuldu. Urün karisimi, sulu 3M hidroklorik asit çözeltisi87(8.0 L) ve etil asetat (30.81 L) arasinda bölündü. Organik tabaka, sulu 2M sodyum klorid çözeltisi (18 L) ile yikandi ve sonra indirgenmis basinç altinda damitma yoluyla yaklasik 6 L hacme kadar konsantre edildi. Etil asetat (16.43 L) ilave edildi ve elde edilen çözelti, tekrar etil asetat (27 L) ilave edilerek dainitma potasi sicakligi yaklasik 78°C”de stabil olana kadar ortam basincinda ve sabit hacimde damitildi. Elde edilen karisim, 20-25°C°ye sogutuldu ve 16 saat süreyle bu sicaklikta tutuldu. Kristaller, etil asetat (6.16 L) ile durulanarak filtreleme yoluyla toplaiidi ve sonra kurutularak (R)-3- ((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1 -il)pirimidin-5- karboksamido)metil)benzoik asit (2.27 kg) elde edildi. lH NMR (600 MHz, DMSO-dö) 5 12.93 (8, lH), 8.93 (t, lH), 8.76 (br s, 2H), 7.89 (s, lH), 7.82 ((1, lH), 7.54 ((1, lH), 7.44 (t, lH), 7.01 ((1, lH), 6.89 (m, 2H), 6.84 (m, lH), 4.50 ((1, 2H), 4.29 (m, lH), 4.14 (dd, lH), 3.86 (m, 4H), 3.78 (m, lH), 1.98 (m, lH), 1.81 (m, 2H), 1.49 (m, lH), 1.18 (t, 3H). Erime noktasi 151-1520C. C26H28N4O5 için element analizi: hesaplanan C, 65.53; H, 5.92; N, 11.76; bulunan C, 65.41; H, 5.58; N, 11.83.Toz X Isini Kirinim Analizi:Ornek 1 bilesiginin toz X isini kirinim desenleri, bir Bruker AXS D4 Endeavor difraktometre üzerinde bakir isinimi (dalga boyu: 1.54056Ä) kullanilarak yapildi. Tüp voltaji ve amperaji, sirasiyla 40 kV ve 40 mA°ya ayarlandi. Saptirma yarigi, 0.6 mm”ye ayarlanirken ikincil optikler, degisken yariklar kullandi. Kirinima ugramis radyasyon, bir PSD-Lynx Eye detektörü ile saptandi. Veriler, Teta- 2Teta gonyometresinde Cu dalga boyunda, 3.0,dan 50.0 derece 2- Teta°ya, 0.009 derecelik bir adiin büyüklügü ve 12.0 saniyelik bir88adiin süresi kullanilarak toplandi. Örnekler, özellestirilinis bir tutucu içerisine konularak hazirlandi ve toplama sirasinda döndürüldü.
Veriler, Bruker DIFFRAC Plus yazilimi (Sürüm 2.0) kullanilarak toplandi ve EVA diffract plus yazilimi ile analiz yapildi. PXRD veri dosyasi, pik arastirmasi öncesinde islenmedi. Genellikle ön pik atamalarini yapmak için l°lik bir baraj degeri ve 0.3”lük bir Genislik degeri kullanildi. Geçerliligi saglamak için otoinatik atamalarin sonucu görsel olarak kontrol edildi ve gerekirse elle ayarlamalar yapildi.Bir Bragg-Brentano aleti örnegin burada bildirilen ölçümler için kullanilan Bruker sistemi üzerinde bir X-isini kirinim Ölçümü yapmak için örnek tipik olarak kavitesi bulunan bir tutucu içine konulur. Ornek tozu, rasgele bir yüzey ve uygun örnek yüksekligi saglamak için bir cam slayt veya muadili tarafindan preslenir. Daha sonra örnek tutucu, aletin içine konulur. Düsen X-isini baslangiçta tutucu düzleinine göre küçük bir açiyla örnege yöneltilir ve sonra düsen isin ile tutucu düzleini arasindaki açiyi sürekli olarak arttiran bir kavis üzerinde hareket ettirilir. Bu X-isini toz analizleri ile baglantili ölçüm farkliliklari, asagidakiler gibi çesitli faktörlerden kaynaklanir: (a) örnek preparasyonundaki hatalar (örn., örnek yüksekligi), (b) alet hatalari (örn., düz örnek hatalari), (c) kalibrasyon hatalari, (d) operatör hatalari (pik lokasyonlarinin belirlenmesi sirasinda mevcut hatalar dahil) ve (e) materyalin dogasi (örn., tercih edilen oryantasyon ve seffaflik hatalari). Kalibrasyon hatalari ve örnek yüksekligi hatalari siklikla ayni yöndeki bütün piklerde bir kaymaya neden olur. Yassi bir tutacak kullanilmasi durumunda örnek yüksekligindeki küçük farkliliklar, XRPD pik pozisyonlarinda büyük yer degistirmelere yolaçacaktir. Sistemik bir çalisma, tipik Bragg-Brentano89konfigürasyonunda bir Shimadzu XRD-6000 kullanilarak 1 mm”lik bir örnek yüksekligi farkinin, 1020 kadar yüksek pik kaymalarina yol açtigini gösterdi (Chen ve arkadaslari; J Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26,63). Bu kaymalar, X-isini Difraktogramindan tanimlanabilir ve kaymanin telafi edilmesi (bütün pik pozisyonu degerlerine sistematik bir düzeltme faktörü uygulanarak) veya cihazin yenideii kalibre edilmesi suretiyle ortadan kaldirilabilir. Yukarida belirtildigi gibi çesitli cihazlardan gelen ölçümlerin, pik pozisyonlarini uyumlu bir hale getirmek için sistematik bir düzeltme faktörü uygulanarak rektifiye edilmesi mümkündür. Genel olarak bu düzeltme faktörü, Bruker°den ölçülen pik pozisyonlarini, beklenen pik pozisyonlari ile uyumlu bir hale getirecektir ve 0 ila 0.2°2G araliginda olabilir.Toz X-isini kiriniin degerleri genellikle aletteki ve test kosullarindaki küçük varyasyonlara bagli olarak ± 0.2 2-teta derecesi dahilindehassastir.Tablo 1. X isini toz kirinim deseni: Ornek 1,in Kristalli Formu için Pik Listesi. Açi (2-Teta °) Nispi Yogunluk * (E %10) 6.9 43 9.7 10 .3 59 11.0 50 13.0 17 14.9 15 .1 29 90 Açi (2-Teta °) Nispi Yogunluk * (2 %10) .3 17 17.1 20 17.3 14 18.2 24 18.5 10 19.1 100 .2 10 .7 56 21.8 13 22.0 25 22.8 19 23.2 16 23.5 13 23.8 21 24.1 31 .4 10 .7 34 .9 44 26.7 17 27.2 12 27.6 11 .5 12 31.6 18 * NISpI yogunluklar, kristal ebadina ve morfolojiye göre degisebilir. 91Tekli Kristalli X-lsini Analizi.(R)-3 -((2-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-l -il)pirimidin-5- karboksamido)meti1)benzoik asidin (Ornek 1) X isini kristalografi analizi için tekli kristal, asagidaki prosedür ile elde edildi: Etanol (0.14 M) içinde (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin- -karboksamido)metil)benzoik asit ihtiva eden, dahili sicakligi 68°C olan bir çözelti, 0.074 M”lik nihai konsantrasyona ulasacak sekilde su ile isleme tabi tutuldu. Çözelti, kristalli (R)-3-((2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin- l -il)pirimidin-5 -karboksamido)metil)benzoik asit ile tohumlandi ve sonra 20-25°C°ye yavas yavas sogutularak X isini kirinimi için uygun tek bir kristal izole edildi.Tekli Kristal verilerinin toplanmasi, bir Bruker APEX difraktometre üzerinde oda sicakliginda yapildi. Veri toplama, 3 omega taramasi ve düsük ve yüksek açida üçten olusuyordu; her biri 0.5 adiinli idi. Ek olarak 2 phi tarainasi toplanarak absorpsiyon dogrulama kalitesi gelistirildi.Yapi, Pl uzay grubunda SHELX yazilim grubu kullanilarak direkt yöntemlerle çözüldü. Yapi daha sonra tam matrisli en küçük kare yönteini ile rafine edildi. Hidrojen harici tüm atoinlar, anizotropik yer degistirme parametreleri kullanilarak bulundu ve rafine edildi. Yapi. psödo inversiyon merkezi sergiler. Nitro jen ve oksijen üzerinde bulunan hidrojen atomlari, Fourier fark haritasindan bulundu ve mesafeler kisitlanarak rafine edildi. Geri kalan hidrojen atomlari, hesaplanan pozisyonlara konuldu ve kendi tasiyici atomlari üzerinde gitmeye birakildi. Son rafine islemi, tüm hidrojen atomlari için izotropik yer degistirme parametrelerini içeriyordu. Kafeste stoikiometrik olinayan bir su molekülü bulundu.Mutlak yapinin olasilik yönteinleri kullanilarak analizi (R.W.W. Hooft92ve arkadaslari, J. Appl. Cryst. (2008), 41, 96-103), PLATON (AL Spek, J. Appl. Cryst. (2003), 36, 7-13) kullanilarak yapildi. Sonuçlar, mutlak yapinin dogru tahsis edildigini gösterir. Nihai R endeksi, %3.9 idi. Son bir fark Fourier, eksik veya yanlis konulmus bir elektron yogunlugu göstermedi. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- 1- il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoik asidin (Örnek 1) geçerli kristal, veri toplama ve rafine islemleri Tablo 2°de özetlenir ve Sekil2”de grafik seklinde sunulur.Tablo 2. Örnek 1. Empirik formül C26 H28 N4 05.13 için kristalverileri ve yapi rafinesiFormül agirligi 478.52Sicaklik 273(2) KDalga boyu 1.54178 ÃKristal sistemi TriklinikUzay grubu PlBirim hücre ebatlari a = 9.1042(12) Ä oi = 99.787(8)°.b : 10.8807(14) Ã ß: 100.427(8)°. c :13.4126(18)Ä y :104.796(8)°.
Hacim 1230.3(3) Ä3 Z 2Yogunluk (hesaplanan) 1.292 Mg/m3 Ornek 1A: [1lC]-(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)meti1)benzoik asit93ûûiýAdim (R)- --2 --(3 (2- etoksifenoksi)piperidin- 1 i-1)- N- -(3- iyodobenzil)pirimidin-5-karboksamidTHF (30 mL) içinde (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1- il)pirimidin-5-karboksilik asit (2.00 g, 5.82 mmol), (3- iyodofenil)metanamin (1.00 mL, 7.20 mmol), N-metil morfolin (200 mL, 18 mmol), EDCI (1.2 g, 5.9 mmol) ve HOBT (455 mg, 2.91 mmol) ihtiva eden bir karisim, oda sicakliginda bir gece süreyle karistirildi. Reaksiyon, EtOAc (50 mL) ile seyreltildi. Organik tabaka, doymus sulu NH4C1 çözeltisi (50 mL), doymus sulu NaHCO3 çözeltisi (50 mL) ve brin (50 mL) ile yikandi, Na2804 üzerinde kurutuldu ve kuruyana kadar konsantre edildi. Tortu, flas kolon kromatografisi (Heptanlar içinde %0-50 EtOAC) ile saflastirilarak (R)- 2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- 1 - il)-N-(3 -iyodobenzil)pirimidin-5- karboksamid (2.39 g, %74) bir kati halinde elde edildi. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.69 (3, 2H), 7.69 (m, lH), 7.64 (m, lH), 7.32 (m, lH), 7.10 (t, lH), 6.98 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.13 (t, lH), 4.58 (d, 2H), 4.48 (dd, lH), 4.25 (m, lH), 4.18 (m, lH), 4.01 (m, 2H), 3.77 (dd, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.13 (m, lH), 1.97 (m, 2H), 1.59 (m, lH), 1.39 (t, 3H). MS (ES+) 559.2 (M+H).Adim 2. [11C]-(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l-i1)pirimidin- -karboksamido)metil)benzoik asitSentezin baslamasindan önce preparasyon Tetrahidrofuran (THF) kullanilan temiz bir siralama, GE FXC Prootomatik CO modülü üzerinde isin baslatilmadan önce çalistirildi. Isin94açilmadan önce hedef helyuin süpürmesi, sicak hücre l”de CO; tuzagina, mikroelektrik valf üzerinden (ki bu da COZ tuzagina veya CO modülüne hedefin verilmesi arasinda degisime izin verir) birkaç dakika süreyle yöneltildi, sonra mikroelektrik valf araciligiyla CO modülüne geçirildi ve helyum gazi, CO modülünde ön saflastirina ünitesi (PPU) üzerinden birkaç dakika süreyle, Vxl ve Vx2 valflari "aktif" pozisyonda tutularak süpürüldü. PPU daha sonra PPU içindeki paketleme materyalini kosullandiran ve arindiran `Ön üretim prepiaraciligiyla konuldu.[' 1C]C02 üretimiTasiyici ilave edilmemis [HC]C02, 9.5 mL nitrojen gazi hedefinin ['4N(p,0L)”C] proton isinimi (30 dakika, 60 uamp isin) yoluyla hazirlandi . Hedef, 10 dakika süreyle hedef gaz ile arindirildi, sonra 300 psi°ye basinçli hale getirildi ve yeniden doldurulmadan önce üç kez bosaltildi. Iki defa 5 dakikalik, 30 uainp 'Ön yakma, sentez için gerçek isindan önce yapildi. Helyumun hatlardan geçmesine ve ayri bir sicak hücre içinde isin basladiginda bir Ascarite tuzaginda yakalanmasina izin verildi (bu, 5 dakika sonra CO modülü ihtiva eden sicak hücreye geçirildi, bu sekilde CO modülüne giden verme hatlari,hedef bosaltilmadan önce helyum ile basinçli hale getirildi).SiralamaPd(PPh3)4 (buzlukta nitrojen altinda saklanir), oda sicakligina isitildi ve firinda kurutulan 2 mL septum kapakli bir sise içinde, bir argon gözünde tartildi (5.55 mg, 0.005 mmol), sonra nitro jen ile arindirildi.
Oncü, (R)-2 -(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-N-(3-iyodobenzil)pirimidin-5-karboksamid, açik havada firinda kurutulmus95bir sise içinde tartildi (508 mg, 0.009 minol). Isin bitmeden on dakika önce CO modülü için üretim siralamasi baslatildi. Siseler nitrojen ile arindirildiktan sonra hem Pd(PPh3)4 hem öncü, 200 uL susuz THF içinde çözüldü. Öncü çözeltisi, Pd çözeltisine, bir nitro jen akisi altinda (THF siringa kullanilarak) ilave edildi ve çözelti, sarldan çok açik sari renge döndü. Birkaç dakika sonra tetra-N-propilamonyum hidroksid (su, 0.05 mmol içinde 50 uL IM) ilave edildi, sise içerigi çalkalandl ve ayni polipr0pilen sirlnga, çözeltiyi çikartmak için kullanildi.
Polipropilen siringaya daha sonra bir siringa filtresi (Nalgene 4 mm sirlnga filtresi, PTFE, 0.45 um, kat# F2604-3) takildi ve içerik, nitro jen ile arindirilmis, 2 mL septum kapakli ayri bir sise içine filtre edildi. Filtre edilen çözelti daha sonra temiz 1 mL”lik bir polipropilen sirlnga ile çikarildi ve C0 modülü halkasina yüklendi. [' 'C]C02, CO inodülüne verildikten sonra FXc Pro için zaman listesi baslatildi.
Reaksiyondan sonra 5 dakika 150°C°de ham karisim, FXC Pro°nun reaksiyon kabina (0.01" ID PEEK hatti üzerinden, CO modülünde V3”ün 3. pozisyonundan FXC Pro'nun siringa portuna) aktarlldl ve THF, 65°C”de vakum içinde buharlastirildl. Tortu, 0.3 mL dimetilformamid ve 1.3 mL %50 asetonitril/%0.l formik asit ile seyreltildi, hat içi polipropilen filtre içinden geçirildi ve yari prep kromatografi (Kolon: Phenoinenex Luna C-18(2) 10 x 250 mm, 5 um, kat. # 00G-4252-N0k; Izokratik: %55 asetonitril: %01 formik asitli su, Akis: 6.0 mL/dak; UV: 254 nm) ile 2.0 mL Rheodyne halkasinln otomatik doldurulmasi, ardindan kolon üzerine enjeksiyon yoluyla saflastirildi. [1IC]-(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l- i1)pirimidin-5-karboksamido)meti1)benzoik aside karsilik gelen pik (tR : 8.6 dak), toplandi ve 50 mL su ile seyreltildi, ardindan bir Waters C8 50 mg vac kartus (WAT054965) üzerinde yakalandi. Kartus, 3.096mL su ile yikandi, sonra etanol (0.5 mL) ve tuz (4.5 mL) ile elüte edildi. Nihai ürün, analitik HPLC yoluyla analiz edildi. HPLC tutulma süresi = 8.0 dak (Mobil Faz: %50 asetonitril:%0.1 forinik asit; Toplam çalistirma süresi: 15 dak; Akis: 1.0 ml/dak; Kolon: Phenomenex Luna C-18(2), 3 pm, 100 Ã, 150 X 4.6 mm, kat # 00F-4251-E0; Dedektör: UV 280 nm); Sentez süresi (isinin sonundan)=34 dak; Spesifik aktivite: 3965 Ci/mmol; K0nsantrasyon= 16 mCi/mmol; Verim (Ham [1 1C]-(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid0)metil)benzoik asidin FXC Pro reaktör içinde baslangiç miktarina göre bozulma düzeltmesi yapilmis)=%52; Radyokimyasalsaflik: %100; Kimyasal saflik: %984.Örnek 2. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metoksibenzoik asitL 0 0 @WWW 0\Adim 1. Metil (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l-il)pirimidin- -karboksamido)metil)-5-metoksibenzoatMetil (R)-3-((2-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-l -i1)pirimidin-5- karboksamid0)metil)-5-metoksibenzoat preparasyonu, Amidasyon Yöntemi 1 (HATU) olarak adlandirilan temsilci bir prosedür görevi görür.Kuru diklorometan (3 mL) içinde (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- l-il)pirimidin-5-karboksilik asit (50 mg, 0.14 mmol) ve HATU (63 mg, 0.17 inmol) ihtiva eden bir SÜSpansiyona N,N-diizopropiletilamin (0.075mL, 0.42 mmol), 20-25°C”de ilave edildi. Karisim, 10 dakikasüreyle karistirildi, sonra metil 3-(amin0metil)-5-metoksibenzoat97hidroklorid (33 mg, 0.14 mmol) 20-250C”de ilave edildi. Reaksiyon karisimi, 20-250C”de 1 saat süreyle karistirildi. Karisim, indirgenmis basinç altinda konsantre edildi ve elde edilen tortu, etil asetat (10 ml) içinde çözüldü, su (10 mL ile 2 kez) ile yikandi ve NaSO4 üzerinde kurutuldu. Organikler indirgenmis basinç altinda konsantre edilerek metil (R)-3-((2-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5- karboksamido)metil)-5-metoksibenzoat (65 mg, %87) elde edildi.Adim 2. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l-il)pirimidin-5- karboksamid0)meti1)-5-metoksibenzoik asit(R)-3 -((2-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5- karboksamid0)meti1)-5-met0ksibenzoik asit preparasyonu, Ester Hidroliz Yöntemi 1 (LiOH) olarak adlandirilan temsilci bir prosedür görevi görür.THF:H20 (1 :1,5 mL) içinde metil (R)-3-((2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin- l -il)pirimidin-5 -karboksamido)metil)-5- metoksibenzoat (60 mg, 0.11 mmol) ihtiva eden bir çözeltiye 20- °C,de LiOH.H20 (15 mg, 0.34 minol) ilave edildi. Karisim, 18 saat süreyle karistirildi ve sonra indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen tortu, su (5 mL) ile seyreltildi ve etil asetat (5 mL ile 3 kez) ile yikandi. Sulu tabaka, pH 2°ye 1N HCI (5 mL) ile asitlendi ve sonra etil asetat (5 mL ile 3 kez) ile özümlendi.
Birlestirilen organik özütler, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilerek (R)-3-((2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin- l -il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5- metoksibenzoik asit (40 mg, %72) elde edildi. lH NMR (300 MHz, DMSO-dö) 5 8.91 (m, lH), 8.78 (s, 2H), 7.49 (s, lH), 7.34 (s, lH), 7.02 (m, 2H), 6.89 (m, 3H), 4.45 ((1, ZH), 4.32 (m, lH), 4.20 (d, lH),983.91 (m, SH), 3.78 (S, 3H), 2.05 (m, lH), 1.85 (m, 21-1), 1.52 (m, lH), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 507.1 (M+H).Örnek 3. 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l -il)pirimidin-5-karboksamido)etil)benzoik asitO 5 O ooo**Adim 1. Metil 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1- i1)pirimidin-5-karb0ksamid0)etil)benzoatMetil 3-((R)- l -(2-((R)-3 -(2-etoksifenoksi)piperidin- l -il)pirimidin-5- karboksamido)etil)benzoat preparasyonu, Amidasyon Yöntemi 2 (EDCI) olarak adlandirilan teinsilci bir prosedür görevi görür.Kuru DMF (2.5 mL) içinde (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1- il)pirimidin-5-karboksilik asit (797 mg, 2.32 mmol) ihtiva eden karistirilmis bir çözeltiye 0°C°de trietilamin (0.36 mL, 2.5 mmol), l- hidroksibenzotriazol (470 mg, 3.48 mmol) ve 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1666 mg, 3.48 nimol) ilave edildi. Karisim, 5 dakika süreyle karistirildi ve metil (R)- 3-(l-amin0etil)benzoat (500 mg, 2.32 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karisimi, 20-25°C”ye isinmaya birakildi ve 16 saat süreyle karistirildi.
Karisim, su (20 mL) içine döküldü ve etil asetat (25 mL ile 3 kez) ile özümlendi. Birlestirilen organik tabakalar brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu, filtre ve konsantre edildi. Ham tortu, kolon kromatografisi ile saflastirilarak metil 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2- etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5 -karboksamido)etil)benzoat(890 mg, %76) elde edildi. MS (55+) 505.2 (M+H).99Adim 2. 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-et0ksifenoksi)piperidin-1 -i1)pirimidin- -karboksamid0)eti1)benzoik asit 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-et0ksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5- karboksamid0)eti1)benzoik asit, metil 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2- etoksifenoksi)piperidin- 1 -i1)piri1nidin-5 -karboksainid0)eti1)benzoattan Ester Hidroliz Yöntemi 1 (LIOH) kullanilarak hazirlandi. iH NMR (400 MHZ, DMSO-dö) 8 12.9 (br s, 1H), 8.76 (3, 2H), 8.70 ((1, lH), 7.96 (5, 1H), 7.81 ((1, lH), 7.61 ((1, lH), 7.45 (dd, 1H), 7.03 ((1, 1H), 6.89 (m, 3H), 5.18 (m, 1H), 4.30 (in, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.77 (m, lH), 2.01 (m, lH), 1.83 (m, 2H), 1.51 (m, '1H), 1.46 (d, 3H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 491 (M+H).Örnek 4. (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-N-etilpiriinidin-5-karboksamid@LP(R)-2-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)-N-etilpirimidin-5- karboksamid, (R)-2-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-1 -i1)pirimidin-5- karboksilik asitten ve etilaminden Amidasyon Yöntemi 1 (HATU) kullanilarak hazirlandi. iH NMR (300 MHz, DMSO-dö) 5 8.72 (3, 2H), 8.29 (app t, IHA), 7.08 (d, lH), 6.91 (m, 3H), 4.31 (m, lH), 4.21 (app d, lH), 3.85 (m, SH), 3.25 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.12 (1:, 3H). MS (ES+) 371.1 (M+H).Ornek 5. (1R,28)-2-(6-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-f loronikotinainido)siklopentan- 1 -karboksilik asit 100O0/\ F |\ NI::: 0 / H COZH `O N(1 R,ZS)-2-(6-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)-5-f loronikotinamid0)sik10pentan- 1 -karboksilik asit, (R)-6-(3 -(2- etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-f10r0nik0tinik asitten ve metil (1R,28)- 2-aminosik10pentan-1-karboksilattan, Amidasyon Yöntemi 2 (EDCI) ve Ester Hidroliz Yöntemi 1 (LiOH) kullanilarak hazirlandi. IH NMR (400 MHZ, DMSO-dö) 8 11.3 (8, lH), 8.35 (5, lH), 7.59 (dd, lH), 7.03 (Ci, lH), 6.91 (m, 3H), 4.38 (in, 1H), 4.05 (dd, lH), 3.93 (in, 3H), 3.69 (m, lH), 3.50 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 1.79 (m, lH), 1.60 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (t, 3H). MS (ES+) 472.0 (M+H).Ornek 6. (1 R,ZS)-2-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin- l - i1)pirimidin-5-karboksamid0)sik1opentan- 1 -karboksilik asit 0 0/\ N \ N1 H COH @60“ 2(1R,28)-2-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5- karboksamid0)sik10pentan-1 -karboksilik asit, (R)-2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-l-il)pirimidin-5-karboksilik asitten ve metil (lR,2S)-2-aminosik10pentan-1-karboksilattan Amidasyon Yöntemi l (HATU) ve Ester Hidroliz Yöntemi 1 (LIOH) kullanilarak hazirlandi. iH NMR (400 MHZ, DMSO-dö) 8 11.9 (8, 1H), 8.68 (3, 2H), 8.08 ((1, lH), 7.02 (d, 1H), 6.89 (m, 3H), 4.51 (m, lH), 4.28 (m, 2H), 3.95 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 2.90 (in, 1H), 1.89 (m, SH), 1.51 (m, 2H), 1.23 (t, 3H). MS (ES+) 455.3 (M+H). 101Örnek 7. (R)-3-((6-(3-(2-etoksifenoksûpiperidin-1 -il)nik0tinamid0)meti1)benzoik asit L 0 O0 /Ü @N .(R)-3 -((6-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-1- i1)nik0tinamid0)metil)benzoik asit, (R)-6-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-1-il)nik0tinik asitten ve metil 3- (aminometil)benzoattan, Amidasyon Yöntemi l (HATU) ve Ester Hidroliz Yöntemi 1 (LIOH) kullanilarak hazirlandi. lH NMR (500 MHZ, CD3OD) 8 8.84 (app t, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.02 (3, 1H), 7.92 (dd, 2H), 7.58 ((1, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.73 ((1, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.72 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.28 (t, 3H). MS (ES+) 476.3 (M+H).Örnek 8. (R)-4-((6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-floronikotinamido)meti1)pik010nik asit L 0 O 0 FDÄNWOH ÜÇ) / H | /N O ~(R)-4-((6-(3 -(2-et0ksifen0ksi)piperidin-1-i1)-5-fl0r0nik0tinamido)meti1)pik010nik asit, (R)-6-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-I10roiiik0tinik asitten ve metil 4- (aminometil)pik01inattan Amidasyon Yöntemi 2 (EDCl) ve Ester Hidroliz Yöntemi 1 (LIOH) kullanilarak hazirlandi. lH NMR (500 MHZ, CDC13) 8 8.57 ((1, 1H), 8.42 (3, 1H), 8.16 (3, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.57 ((1, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.78 (br s, 102111), 4.74 (d, 214), 4.34 (m, 114), 4.29 (m, 114), 4.03 (m, 214), 3.93 (m, lH), 3.49 (m, lH), 3.43 (m, lH), 2.17 (in, lH), 2.01 (in, lH), 1.89 (m, lH), 1.64 (m, lH), 1.40 (1:, 3H). MS (ES+) 495.2 (M+H).Ornek 9. (R)-3-((2-(3-(2-et0ksifenoksi)piperidin-1-i1)pirimidin-5-karboksamid0)meti1)-4-1netilbenzoik asit o 0 ”A0 N' /ÜÄ H [:ûÄ OH (DU/k N/(R)-3 -((2-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)pirimidin-5- karboksamid0)meti1)-4-metilbenzoik asit, (R)-2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-l-il)pirimidin-5-karboksilik asitten ve inetil 3- (aminometil)-4-metilbenzoat hidrokloridden, Amidasyon Yöntemi l (HATU) ve Ester Hidroliz Yöntemi 1 (LIOH) kullanilarak hazirlandi. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dö) 5 8.82 (m, 111), 8.78 (s, 214), 7.85 (s, lH), 7.72 ((1, 1H),7.15 (d, lH), 7.05 ((1, 1H), 6.90 (m, 3H). 4.43 ((1, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.22 ((1, lH), 3.90 (m, 4H), 3.72 (m, lH), 2.32 (8, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.52 (m, 111), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 491.2 (M+H).Ornek 10. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)piriinidin-5-karboksamid0)metil)-4-f10r0benzoik asitL 0 O ûûûÄîûÄW103(R)-3-((2-(3 -(2-et0ksifenoksi)piperidin-1 -i1)pirimidin-5-karboksamid0)meti1)-4-f10r0benzoik asit, (R)-2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-1-i1)pirimidin-5-karboksilik asitten ve metil 3- (aminometil)-4-f10r0benzoat hidrokloridden Amidasyon Yöntemi l (HATU) ve Ester Hidroliz Yöntemi 1 (LiOH) kullanilarak hazirlandi. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-dö) 8 8.92 (m, lH), 8.78 (3, 2H), 7.91 ((1, lH), 7.85 (in, lH), 7.19 (dd, lH), 7.05 ((1, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.51 ((1, 2H), 4.32 (ni, 1H), 4.20 ((1, 1H), 3.90 (in, SH), 2.05 (ni, 1H), 1.83 (ni, 2H), 1.52 (m, lH), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 495.0 (M+H).Örnek 1 1. (R)-3-((2-(3-(2-et0ksifenoksi)piperidin-1-i1)piriniidin-5-karboksamid0)meti1)-4-met0ksibenzoik asit L 0 O @60“ c:(R)-3 -((2-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)pirimidin-5- karboksamid0)meti1)-4-met0ksibenzoik asit, (R)-2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-l-i1)pirimidin-5-karboksilik asitten ve metil 3- (aminometil)-4- metoksibenzoat hidrokloridden Amidasyon Yöntemi l (HATU) ve Ester Hidroliz Yöntemi l (LiOH) kullanilarak hazirlandi. IH NMR (300 MHZ, DMSO-dö) 8 12.6 (5, lH), 8.78 (app s, 3H), 7.89 (dd, lH), 7.76 (m, 1H), 7.10 ((1, lH), 7.05 ((1, lH), 6.89 (m, 3H), 4.45 ((1, 2H), 4.38 (m, lH), 4.18 (d, 11-1), 3.91 (m, 8H), 2.05 (m, lH), 1.88 (m, 2H), 1.52 (ni, lH), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 507.1 (M+H). 104Ornek 12. (R)-5-((2-(3-(2-et0ksifenoksi)piperidin-1-i1)pirimidin-5-karboksamid0)meti1)-6-meti1nik0tinik asit o o 41? WW Ü N xi(R)-5 -((2-(3 -(2-et0ksifen0ksi)piperidin-1-i1)pirimidin-5- karboksamid0)meti1)-6-meti1nik0tinik asit, (R)-2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karb0ksi1ik asitten ve etil 5- (aminometi1)-6-meti1nik0tinattan Amidasyon Yöntemi 2 (EDCl) ve Ester Hidroliz Yöntemi 1 (LiOH) kullanilarak hazirlandi. IH NMR (400 MHz, DMSO- dö) 8 9.17 (m, 1H), 8.95 (8, lH), 8.80 (8, 2H), 8.45 (m, lH), 7.03 (d, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.58 ((1, 2H), 4.35 (m, lH), 4.12 (m, 111), 3.90 (m, SH), 2.79 (3, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.52 (m, lH), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 492.2 (M+H).Örnek 13. (R)-4-((2-(3-(2-et0ksifenoksi)piperidin-1-i1)pirimidin-5-karboksamid0)meti1)-3-metilbenzoik asitL Üi 0 N \ N \ @OCAK Hbxrori O(R)-4-((2-(3-(2-et0ksifen0ksi)piperidin-'1-i1)pirimidin-5-karboksamid0)meti1)-3-metilbenzoik asit, (R)-2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-1-i1)pirimidin-5-karboksilik asitten ve metil 4- (aminometil)-3-metilbenzoattan Amidasyon Yöntemi 2 (EDCl) ve Ester Hidroliz Yöntemi 1 (LiOH) kullanilarak hazirlandi. 1H NMR (400 MHZ, DMSO- db) 8 12.8 (s, 111), 8.81 (m, lH), 8.78 (5, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.31 ((1, 1H), 7.05 ((1, lH), 6.91 (m, 3H), 4.48 ((1, 2H), 4.33 105(m, 111), 4.18 (app dd, IH), 3.90 (m, 411), 3.80 (m, in), 2.36 (s, 311), 2.05 (in, lH), 1.85 (m, 2H), 1.52 (m, lH), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 491 (M+H).Ornek 14. (R)-3-((2-(3-(2-et0ksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid0)metil)-2-metoksibenzoik asitL 0 0/ 0 51051551(R)-3-((2-(3-(2-et0ksifenoksi)piperidin-1 -il)pirimidin-5- karboksamid0)metil)-2-1net0ksibenzoik asit, (R)-2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilik asitten ve etil 3- (aminometi1)-2-met0ksibenzoat hidrokloridden, Amidasyon Yöntemi l (HATU) ve Ester Hidroliz Yöntemi l (LiOH) kullanilarak hazirlandi. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dö) 5 12.6 (3, lH), 8.78 (5, 3H), 7.88 ((1, lH), 7.78 (3, lH), 7.10 (d, lH), 7.05 ((1, 111), 6.90 (m, 3H), 4.45 ((1, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.18 ((1, 1H), 3.90 (m, 8H), 2.05 (in, lH), 1.87 (m, 2H), 1.52 (m, lH), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 507.0 (M+H).Ornek 15. 2-(4-((2-((R)-3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-1 -il)pirimidin-5-karboksamid0)1neti1)fenil)pr0panoik asitJçûûiünî0 OH 2-(4-((2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-`1-il)piriinidin-5- karboksamid0)metil)feni1)propanoik asit, (R)-2-(3-(2-106etoksifenoksi)piperidin-l-il)pirimidiri-5-karboksilik asitten ve etil 2- (3-(aminometil)fenil)pr0pan0at hidrokloridden Amidasyon Yöntemi 2 (EDCl) ve Ester Hidroliz Yöntemi l (LiOH) kullanilarak hazirlandi. 2-(4-((2-((R)- 3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5- karboksamido)metil)fenil)pr0panoik asit, kira] SFC saflastirmasi ile izole edildi: Chiralcel-OJ-H, Sp, 1.0x250m, MeOH/COZ (20/80), T = °C; tutulma süresi, Ornek 15 diasteromer 7.056 dak, diger diastereonier 7.773 dak. IH NMR (500 MHz, DMSO-dö) 5 12.25 (br s, lH), 8.84 (app t, lH), 8.76 (8, 2H), 7.25 (in, 4H), 7.04 (in, lH), 6.90 (m, 3H), 4.43 (d, 2H), 4.31 (m, lH), 4.19 (dd, lH), 3.91 (m, 4H), 3.78 (in, lH), 3.65 (q, lH), 2.02 (m, lH), 1.84 (m, 2H), 1.52 (m, lH), 1.35 (d, 3H), 1.22 (t, 3H). MS (ES+) 505.2 (M+H).Ornek 16. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l-il)pirimidin-5-karboksamid0)meti1)-5-metilbenzoik asit0 O Ao/û “jî/`ku OH 00“/Adim 1. Metil (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l-il)pirimidin- -karboksamid0)metil)-5-metilbenzoatMetil (R)-3-((2-(3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5- karboksamid0)meti1)-5-metilbenzoat, (R)-2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-l-il)pirimidin-5-karboksilik asitten ve inetil 3- (aminometil)-5-metilbenzoat hidrokloridderi Amidasyon Yöntemi 2(EDCl) kullanilarak hazirlandi.Adim 2. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l-il)piriinidin-5- 107karboksamido)meti1)-5-metilbenzoik asitSulu lN sodyum hidroksid çözeltisi (1.2 mL, 1.2 mmol), THF (5 mL) içinde metil (R)-3-((2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-l-i1)pirimidin-5- karboksamido)metil)-5-metilbenzoat (123 mg, 0.24 inmol) ihtiva eden bir çözeltiye ilave edildi. Reaksiyon karisimi, 60°Ciye 48 saat süreyle isitildi ve sonra uçucular indirgenmis basinç altinda buharlastirildi.
Geri kalan sulu faz, dietil eter (10 mL) ile yikandi. Sulu faz daha soiira pH 3”e sulu 1N HCl (1 mL) ile ayarlandi ve sonra EtOAc (10 mL ile 2 kez) ile özümlendi. Birlestirilen organik fazlar, brin (10 mL ile 2 kez) ile yikandi, MgSO4 üzerinde kurutuldu, filtre ve konsantre edilerek (R)-3 -((2-(3 -(2- etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5- karboksamido)meti1)-5-metilbenzoik asit (84.4 mg, %60) elde edildi.
IH NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.77 (br s, 2H), 7.84 (s, lH), 7.81 (5, lH), 7.41 (3, lH), 7.00 (d, lH), 6.95 (m, lH), 6.87 (m, 2H), 6.48 (br s, lH), 4.65 (d, 2H), 4.42 (m, lH), 4.27 (m, lH), 4.13 (m, lH), 4.00 (m, 2H), 3.85 (m, lH), 3.71 (m, lH), 2.40 (3, 3H), 2.11 (m, lH), 1.97 (m, 2H), 1.60 (m, lH), 1.38 (t, 3H). MS (ES+) 491.1 (M+H).Ornek 17. (R)-2-(3-(4-siyano-2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)-N- etilpirimidin-5-karb0ksamidNl 10N / 1 N H 00 ÄN k Adim l.2-Kloro-N-etilpirimidin-S-karboksamidDiklorometan (75 mL) içinde etilainin (426 g, 0.0946 mol) ve trietilamin (28.7 g, 0.284 mol) ihtiva eden, `Önceden -15 ila -10°C”ye/\D108sogutulmus bir çözelti, kuru dikloroinetan (250 mL) içinde 2- kloropirimidin-S-karbonil klorid (16.64 g, 0.0946 mmol) ihtiva eden bir çözeltiye -15°C”de damlalar halinde ilave edildi, sonra reaksiyon karisimi, -15°C”de 1 saat süreyle karistirildi. Reaksiyon, su (300 mL) içinde konsantre hidroklorik asit (32.3 1nL) ihtiva eden bir çözelti ilave edilerek söndürüldü. Elde edilen karisim oda sicakliginda 1 saat süreyle karistirildi. Tabakalar ayrildi ve sulu faz tekrar diklorometan (3x200 mL) ile özümlendi. Birlestirilen organik özütler NaZSO4 üzerinde kurutuldu, filtre ve konsantre edildi. Ham tortu, kolon kromatografisi ile saflastirilarak 2-kloro-N-etilpirimidin-5-karboksamid (12.75 g, %72) elde edildi.Adiin 2. (S)-N-etil-2-(3 -hidroksipiperidin- 1 -i1)pirimidin-5 - karboksamidTrietilamin (1.5 mL, 11 minol) ve 2-kloro-N-etilpirimidin-5- karboksamid (830 mg, 4.47 mmol), asetonitril (25 1nL) içinde (S)- piperidin-3-ol hidroklorid (677 mg, 4.92 minol) ihtiva eden bir çözeltiye sirayla 20-25°C”de ilave edildi. Reaksiyon karisimi, 80°C ”ye 16 saat süreyle isitildi. Karisim daha sonra 20-25°C°ye sogutuldu ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen tortu, EtOAc (25 mL) içinde çözüldü ve doymus NH4C1 (10 1nL) ve brin (10 mL) ile yikandi. Organik faz, NaZSO4 üzerinde kurutuldu, filtre ve konsantre edilerek (S)-N-eti1- 2-(3-hidr0ksipiperidin-1-i1)pirimidin-5- karboksamid (827 mg, %73) elde edildi.Adim 3. (R)-2-( 3 -(4-siyano-2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)-N- etilpiriinidin-5-karb0ksamidTHF (l 1nL) içinde trifenilfosfin (65 mg, 0.25 minol) ihtiva eden bir109çözelti ve THF (l mL) içinde bis(2-metoksietil) (E)-diazen-l,2- dikarboksilat (56 mg, 0.24 mmol) ihtiva eden bir çözelti, sirayla THF (2 mL) içinde 3-et0ksi-4- hidroksibenzonitril (26 mg, 0.16 mmol) ve (S)-N-etil-2 -(3 -hidroksipiperidin-1-i1)pirimidin-5-karboksamid (40 mg, 0.16 ininol) ihtiva eden bir çözeltiye 20-25°C°de ilave edildi.
Reaksiyon karisimi, 20-250C°de 16 saat süreyle karistirildi. Karisim, eter (30 mL) ile seyreltildi ve sirayla sulu 1N NaOH çözeltisi (1 mL) ve brin (1 mL) ile yikandi. Organik faz, MgSO4 'üzerinde kurutuldu, filtre ve konsantre edilerek ham bir tortu elde edildi, bu da preparatif HPLC ile saflastirilarak (R)-2-(3-(4-siyan0-2-etoksifenoksi)piperidin- 1-il)-N-etilpirimidin-5-karboksamid elde edildi. HPLC: Waters XBridge dC18 4.6x50mm, Suni, %95 su/%5 asetonitril, %5 su/%95 asetonitrile 4.0 dakika boyunca lineer, %003 NH4OH modifiye edici, 2 mL/dak; tutulma süresi 2.60 dak. MS (ES+) 396.1 (M+H).Ornek 18. Asagidaki tabloda verilen Örnekler, asagida tarif edilenyönteinlerle hazirlandi ve analiz edildi.L ° . o .. ÄÜÄEJR o 0 ~ DMF içinde (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)pirimidin-5- karboksilik asit ihtiva eden bir çözelti (0.3M, 0.50 mL, 0.15 mmol), trietilamin (0.062 mL, 0.45 mmol) ve DMF içinde HATU ihtiva eden bir çözelti (0.3M, 0.50 mL, 0.15 mmol), uygun amino-metil ester baslangiç materyali (0.15 mmol) ihtiva eden bir siseye sirayla ilave edildi. Sise çalkalandi ve 60°C9de 16 saat süreyle isitildi. Solvent dahasonra indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Elde edilen tortuyametanol (1.0 mL) ve sulu 4.5M sodyuin hidroksid çözeltisi (0.20 mL,1100.90 mmol) ilave edildi. Sise çalkalandi ve 50°C°de 16 saat süreyle isitildi. Çözelti pH”ini yaklasik 7-8°e ayarlamak için sulu lM hidroklorik asit çözeltisi ilave edildi. Solvent, indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Elde edilen tortuya DMSO ilave edildi ve katilar filtreleme yoluyla çikarildi. Filtrat, preparatif HPLC ile saflastirilarak belirtilen ürünler elde edildi.Analitik yöntem: Xbridge C18, 2.1 x 50mm, 5 um, 50°C, Mobil Faz A su içinde %00375 TFA, Mobil Faz B asetonitril içinde %001875 TFA, Gradyan: 0.00 dak %10 B, 0.50 dak %10 B, 4.00 dak %100 B, 08 mL/dak, API-ES+ OrnekBilesik Adi-NR3R4MS (ES+) (M+H)Tutulma süresi(dak) 18.1(R)-4-((2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-l -i1) pirimidin-S- karboksamido)metil)benzoikasit477 2.951 18.2(R)-2-(3-((2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin- l -il) pirimidin-S- karboksamido)metil)feiiil)asetik asit491 2.974 18.3 (R)-2-(2-((2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin-1-il`) pirimidin-S- karboksamido)metil)fenil)asetik asit 491 3.041 Ornek 19. Asagidaki tabloda verilen Örnekler, asagida tarif edilen 111yöntemlerle hazirlandi ve analiz edildi.L 0 O Ni/ÜÄNÄQ” @UN R4Amidasyon Prosedürü: HATU YöntemiDMF içinde (R)-2-(3-(2-et0ksifenoksi)piperidin-l-il)pirimidin-5- karboksilik asit ihtiva eden bir çözelti (0.2M, 0.50 mL, 0.10 mmol), trietilamin (0.060 mL, 0.40 mmol) ve DMF içinde HATU ihtiva eden bir çözelti (0.2M, 0.50 mL, 0.10 mmol), uygun amini (0.10 mmol) ihtiva eden bir siseye sirayla ilave edildi. Sise çalkalandi ve 50°C”de 16 saat süreyle isitildi. Solvent daha sonra indirgenmis basinç altinda buharlastirildi ve elde edilen tortu, preparatif HPLC ile saflastirilarakbelirtilen ürün elde edildi.Amidasyon Prosedürü: DMC YöntemiDMF içinde (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5- karboksilik asit ihtiva eden bir çözelti (0.2M, 0.50 mL, 0.10 mmol), trietilainin (0.060 mL, 0.40 mmol) ve diklorometan içinde 2-k10r0- l,3-dimeti1imidazolinyum klorid (DMC) ihtiva eden bir çözelti (0.3M, 0.50 mL, 0.15 mmol), uygun amin baslangiç materyali (0.10 mmol) ihtiva eden bir siseye sirayla ilave edildi. Sise çalkalandi ve 30°C°de 16 saat süreyle isitildi. Solvent daha sonra indirgenmis basinç altinda buharlastirildi ve elde edilen tortu, preparatif HPLC ile saflastirilarakbelirtilen ürün elde edildi.Analitik yöntemler: Yöntem A: Xbridge C18, 2.1x50mm, 5um, 50°C, Mobil Faz A su içinde %00375 TFA, Mobil Faz B asetonitril içinde %001875 TFA, 112Gradyan: 0.00 dak %1 B, 0.60 dak %5 B, 4.00 dak %100 B, 0.8 mL/dak, API-ES+.
Yöntem B: Xbridge C18, 2.1x50mm, 511m, 50°C, Mobil Faz A su içinde %0.0375 TFA, Mobil Faz B asetonitril içinde %001875 TFA, Gradyan: 0.00 dak %10 B, 050 dak %10 B, 4.00 dak %100 B, 0.8 mL/dak, API-ES+. Bilesik Adi -NR3R4 Tutulma MS süresi (dak) (ES+) ve Amidasyon (M+H) Analitik Ornek Prosedürü Yöntem (R)-(2-(3-<2- / etoksifenoksi) `N/\l 3 ”2 19.1 piperidin-l- K/o HATU 413 (Y A) ontem il)pirimidin-5-il) (inorfolino)inetanon (R)-2-(3-(2- / etoksifenoksi)piperidin- `u ` DN 192 l'il)'N'((3' / HATU 440 2998 ` hidroksiizoksazol-S-il) 0” (Yöntem A) ineti1)piri1nidin-5- karboksamid (R)-2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin- ,AN / `0 l-il)-N-(izoksazol-3- H ,5 3.136 19.3 HATU 424 ilmetil) (Yöntem A) pirimidin-S- karboksamid 113 Bilesik Adi-NR3R4Tutul m a MS süresi (dak) (ES+) ve Amidasyon (M+H) Analitik Ornek Prosedürü Yöntem (R)-N-(siklopr0pi1 ineti1)-2-(3-(2- A” 194 etoksifenoksi`)piperidin- HATU 397 3.147 'l-il) (Yöntem B) pirimidin-S- karboksamid (R)-N-(2-amino-2- iminoetil)- /xu/WNHQ MHZ' NH 2 656 19.5 etoksifenoksi)piperidin- HATU 399 (Yöntem A) 1- il)pirimidin-5- karboksamid (R)-(2-(3-(2- etoksifenoksi) ANK/g?“ piperidin-l- / , "(1 19.6 il)pirimidin-5-il)(1- HATU 449 3.094 ineti1-4,6- (Yöntem A) dihidropir010[3,4-C] pirazol-5(1H)- i1)metan0n (R)-N-benzi1-2-(3-(2- etoksifenoksi)piperidin- /`u/\û 332 19.7 l-il) HATU 433 pirimidin-S-karboksamid (Yöntem B) 114 Bilesik Adi-NR3R4Tutul m a MS süresi (dak) (ES+) ve Amidasyon (M+H) Analitik Ornek Prosedürü Yöntem (R)-2-(3-(2- ovo etoksifenoksi)piperidin- /1 "N/V \ 1-il)-N-(2- H 2961 19.8 ATU 449 (metilsülfonil)eti1) (Yöntem A) pirimidin-S- karboksamid (R)-(2-(3-(2- / etoksifenoksi) N& O piperidin- l - | 3.163 19.9 _ __ ~ ~ _ ATU 413 11)pir1mid1n-5-11)(3- (Yöntem A) metoksiazetidin-l- il)metanon (R)-N-(2-(1H-1,2,4- NF:\ . . . i triazol-1-11)etil)- /`N /\/ N\//N 2-(3-(2- H 2.847 19.10 etoksifenoksi)piperidin- HATU 438 1 (Yöntem A) i1)pirimidin-5- karboksamid (R)-azetidin-1-i1(2-(3 - / \ 2_ N ( J 3158 19.1 1 etoksifenoksi)piperidin- HATU 383 (Yöntem A) l-il) pirimidin-S-il)metanon (R)-(2-(3-(2- /\N 3.435 19.12 etoksifenoksi) HATU 445 (Yöntem B) piperidin- 1 - 115 Bilesik Adi -NR3R4 Tutulma MS süresi (dak) (ES+) ve Amidasyon (M+H) Analitik Ornek Prosedürü Yöntem il)pirimidin-5-il) (izoindolin-Z- i1)metan0n 2-((R)-3-(2- NH etoksifenoksi)piperidin- Ali/&O 1-i1)-N-((R)-5- H 2.818 19.13 _ ` _ _ HATU 426 0ksopir011din-3-11) (Yöntem A) pirimidin-S- karboksamid ((1 R,4R)-2-0ksa-5- / \ : azabisik10[2.2. 1] '8 he tan-5-il 2- R _3- ' 13 )( 1( ) 3.043 19.14 (2- HATU 425 (Yöntem A) etoksifenoksi)piperidin- l-il) pirimidin-S- i1)metan0n (R)-2-(3-(2- / etoksifenoksi)piperidin- `H/INS 1-il)-N-(0ksazol-4- 0 3.03 19.15 HATU 424 ilmetil) (Yöntem A) pirimidin-S- karboksamid 2-((R)-3-(2- NH etoksifenoksi 1:/&0 1916 ' 'd' 1 '1: N ((8) «Ag HATU 426 2.817 . 1 en 1n- -1 - - - p p (Yöntem A) 5-0ksopirolidin-3-il)pirimidin-5- 116 Bilesik Adi-NR3R4Tutul m a MS süresi (dak) (ES+) ve Amidasyon (M+H) Analitik Ornek Prosedürü Yöntem karboksamid (R)-N-(4-amin0-2- U meti1-4- Ô NHL 0ksobutan-2-i1)-2-(3- (2- 2.997 19.17 HATU 442 etoksifenoksi)piperidin- (Yöntem A) l-il) pirimidin-S- ikarboksamid (R)-2-(3-(2- /\ etoksifenoksi)piperidin- nn 1-il)-N-(pirazin-2- 2.979 19.18 HATU 435 ilmetil) (Yöntem A) pirimidin-S- karboksamid (R)-2-(3-(2- W etoksifenoksi)piperidin- /LNU . H 3.303 19.19 1-il)-N-(1zoksazol-3- DMC 410 . .. . . (Yöntem A) 11)p1r1m1d1n-5- karboksamid (R)-2-(3-(2- /N\I . . . . . l etoksifenoksi) i eridin- \ N _ .. ?Ip / n \ 3.088 19.20 1-11)-N-(p1r1m1d111-5- DMC 421 (Yöntem A) il)pirimidin-5-karboksamid 117 Bilesik Adi -NR3R4 Tutulma MS süresi (dak) (ES+) ve Amidasyoii (M+H) Analitik Ornek Prosedürü Yöntem (R)-2-(3-(2- etoksifenoksi) ÄHkOH piperidin- 1-il`)-N-(1 - 3.1 1 19.21 hidroksi-Z- HATU 415 (Yöntem A)metilpropan-Z-il)pirimidin-5- karboksamid (R)-N-sik10butil-2-(3- D (2- AH etoksifenoksi)piperidin- 3.174 1 9.22 HATU 397 l-il) (Yöntem B)pirimidin-S- karboksamid Ornek 20. Asagidaki tabloda verilen Örnekler, asagida tarif edilenyöntemlerle hazirlandi ve analiz edildi.L 0 s ° 0 @W @r 0 ~ DMF içinde bir HBTU çözeltisi (0.5M, 0.125 mmol), N,N- diizopropiletilamin (0.375 mmol) ve uygun ainin baslangiç materyali (0.125 mmol), DMF (0.5 mL) içinde (R)-2-(3-(2-et0ksipiridin-3- iloksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilik asit (0.125 mmol) ihtiva edeii bir çözelti ihtiva eden bir siseye sirayla ilave edildi ve elde edilenreaksiyon karisimi, 16 saat süreyle oda sicakliginda çalkalandi. 118Solvent, indirgenmis basinç altinda buharlastirildi ve elde edilen tortu,etil asetat (1 mL) ve su (1 mL) arasinda bölündü. Organik tabaka,indirgenmis basinç altinda konsantre edildi ve elde edilen tortu,preparatif HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edildi.
Analitik yöntem: Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50m1n, 1.7um, 50°C, Mobil Faz A 10 inM NH4OAC, %95 su ve %5 asetonitril içinde, Mobil Faz B %5 su ve %95 asetonitril içinde 10 mM NH4OAC, Gradyan: 0.00 dak %100A, 1.20 dak %100 B, 1.47 dak %100 B, 1.0 mL/dak, API-ES+.Bilesik Adi -NR3R4 MS Tutulma (ES+) SüresiOrnek (M+H)(dak) (R)-N-(3-amino-3-oksopropil)-2-(3- 020.1 (2-etoksifenoksi)piperidin-l- ANVLNHZ 414.2 0.771 i1)piriinidin-5-karboksamid H (R)-N-(3-(2H-tetrazol-5-il)pi'opi1)-2-20.2 (3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1- ÄH/\^NV:N:N” 453.2 0.679 i1)piriinidin-5-karboksamid N (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- ,420.3 1-il)-N,N-dimetilpirimidin-5- '11/ 371.2 0.923 karboksamid (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- 020.4 1-il)-N-(3-(metilamin0)-3- »AN N/ 428.2 0.795 oksopropi1)pirimidin-5-karboksamid H H (11")-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- /LN/YNFO20.5 1-11)-N-((5-okso-2,5-dihidro-1H- H HN-NH 4402 0.749 1,2,4-triazol-3-il)meti1)pirimidin-5- karboksamid20.6 (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- ILN/\n/H\ 4142 0.792 1-il)-N-(2-(metilamin0)-2- 119 il)metan0n Bilesik Adi -NR3R4 MS Tutulma (ES+) SüresiOrnek (M+H)(dak) Oksoetil)pirimidin-S-karboksamid ('R)-(3,3-diflor0azetidin-1-il)(2-(3 - /\20.7 (2-etoksifenoksi)piperidin-l- Ngvp 419.1 1.013 il)pirimidin-5-i1)metanon F (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- HO NH20.8 1-il)-N-(2-(5-hidr0ksi-1H-pirazol-4- ANALN 453.2 0.779 il)etil)pirimidin-5-karboksamid H (R)-(2-(3-(2-et0ksifen0ksi)piperidin- /420.9 l-il)pirimidiii-5-il)(pirolidin-1- D 397.2 0.976 il)metan0n (5)-1 -12-((R)-3-(2- o etoksifenoksi)piperidin-1- /\ .LM20.10_ .. _ _ _ _ _ NS 426.2 0.808 il)pirimidm-5-karb0nil)azetidm-2- karboksamid (R)-(2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- !AN20.11 1-il)pirimidin-5-il)(piperidin-1- 3 411.2 1.067 Ornek 21. Asagidaki tabloda verilen Örnekler, asagida tarif edilenyöntemlerle hazirlandi ve analiz edildi.DMF0 W W Üoûihr &4içinde(R)-2-(3-(2-et0ksifenoksi)piperidin-l -il)pirimidin-5-karboksilik asit ihtiva eden bir çözelti (0.2M, 0.10 mmol), DMF içinde HATU ihtiva eden bir çözelti (0.2M, 0.15 mmol) ve trietilamin (0.30120mmol), uygun aminin bir çözeltisini (0.10 mmol) ihtiva eden bir siseye sirayla ilave edildi ve elde edilen reaksiyon karisimi, 16 saat süreyle oda sicakliginda çalkalandi. Solvent, indirgenmis basinç altinda buharlastirildi ve elde edilen tortu, diklorometan ve su arasinda bölündü. Organik tabaka, indirgenmis basinç altinda konsantre edildi ve elde edilen tortu, preparatif HPLC ile saflastirilarak basliktaki bilesik elde edildi.Analitik yöntem: Acquity UPLC BEH C18, 2.1X50mrn, 1.7um, 50°C, Mobil Faz A %95 su ve %5 asetonitril içinde 10 mM NH4OAC, Mobil Faz B %5 su ve %95 asetonitril içinde 10 mM NH4OAC, Gradyan: 0.00 dak %100A, 1.20 dak %100 B, 1.47 dak %100 B, 1.0 mL/dak, API-ES+. Bilesik Adi -NR3R4 MS Tutulma (ES+) Süresi Ornek (M+H) (dak) N-((S)-2,3-dihidro-1H- inden-1-i1)-2-((R)-3-(2- AN 21.1 H 459.3 1.111etoksifenoksi)piperidin-1 - i1)pirimidin-5-karboksamid (R)-(2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l - NÂO/û 21.2 475.3 1.112 i1)piriinidin-5-i1)(3- fenoksiazetidin-l -il)metanonFARMAKOLOJ IK VERILERAsagidaki protokoller hiç süphesiz teknolojide uzman kisilerce Çesitlendirilebilir.Insan DGAT2 (hDGAT2) Yapisinin UretilmesihDGAT2 için bir yapi, bir N terminal FLAG takisi 121(AspTerysAspAspAspAspLys ainino asit sekansli bir oktapeptit) ile üretildi. FLAG takili hDGAT2 yapisi için hDGAT2”ye yönelik cDNA, Genscript°te 'Özel sentezlendi ve pFastBacl vektörü (Invitrogen) içine BamHI/Xhol kisitlama enzimleri kullanilarak klonlanarak N terininalinden FLAG takili pFastBacl-FLAG-hDGAT2 yapisi (1-388. amino asitler) üretildi. Yapi, her iki yönde sekanslamayoluyla teyit edildi.DGAT2 Ekspresyonu ve DGAT2 Membran Fraksiyonunun Preparasyonu FLAG takili hDGAT2 için rekombinant bakülovirüs, SF9 böcekhücrelerinde, Bac°den Bac”ye bakülovirüs ekspresyon sistemi (Invitrogen) kullanilarak üreticinin protokolüne göre üretildi. hDGAT2 ekspresyonu için Sf900H ortaminda büyütülen SF9 hücreleri (20 L), hDGAT2 bakülovirüs ile 1 enfeksiyon çarpaninda, bir Wave Biyo-reakt'or Sistemi 20/50P dalga poseti (GE Healthcare) içinde büyütüldü. 40 saat enfekte edildikten sonra hücreler, 5,000 X g”de santrifü j yoluyla toplandi. Hücre peletleri, fosfat tamponlu tuz (PBS) içinde yeniden süspanse edilerek yikandi ve 5,000 x g°de santrifüj yoluyla toplandi. Hücre macunu, sivi NZ içinde aninda donduruldu ve gerekene kadar -80°C”de saklandi. Tüm islemler, aksi belirtilmedigi sürece 4°C”nin altinda yapildi. Hücreler, l mM etilendiamintetraasetik asit (EDTA) ve komple proteaz inhibitörü kokteyli (Roche Diagnostics) içeren liziz tainponu (50 HM Tris-HCI, pH 8.0, 250 mM sukroz) içinde, 1 g hücre macunu basina 3 ml tampon oraninda yeniden süspanse edildi. Hücreler, dounce homojenlestirici ile lize edildi. Hücre tortusu, 1,000 X g°de 20 dakika süreyle santrifü j yoluylaçikarildi ve süpernatan, 100,000 X g°de 1 saat süreyle santrifüjlendi.122Elde edilen pelet, bosaltilmadan önce ultrasantritüj tüpleri tepesine kadar soguk PBS ile doldurularak üç kez durulandi. Yikanan pelet, 1 saat süreyle 8 mM 3-[(3-k0lamidopropil)dimetilamonyo]-l- propansülfonat (CHAPS) ihtiva eden liziz tamponu içinde nazikçe karistirilarak 1 g orijinal hücre macunu basina 1 mL tampon oraninda yeniden süspanse edildi ve tekrar 100,000 x g'de 1 saat süreyle santrifüjlendi. Elde edilen süpernatan parçalandi, sivi Nz içinde anindadoiiduruldu ve kullanilarak kadar -80°C”de saklandi.DGATZ Inhibitörleri için In Vitro DGATZ Deneyi ve IC50 Degerlerinin Belirlenmesi[Cso degerlerinin belirlenmesi için reaksiyonlar, 384 oyuklu beyaz Poli-plakalar (Perkin Elmer) içinde toplam 20 uL hacimde yapildi. %100 DMSO içinde çözülmüs ve her oyugun tabanina noktalanmis l uL bilesige, 5 uL %004 sigir serum albümini (BSA) (yag asitsiz, Sigma Aldrich) ilave edildi ve karisim, oda sicakliginda 20 dakika süreyle inkübe edildi. Bu karisima 100 mM Hepes-NaOH, pH 7.4 içinde seyreltilmis 10 uL hDGAT2 membran fraksiyonu (0.01 mg/mL), 200 nM metil arakidonil florofosfonat ihtiva eden 20 mM MgClz (Cayman Chemical; etil asetat stok çözeltisinden argon gazi altinda kurutulmus ve DMSO içinde 5 mM stok halinde çözülmüs) ilave edildi. Bu karisim, oda sicakliginda 2 saat süreyle `on inkübe edildikten sonra DGAT2 reaksiyonlari, 30 uM [1-14C]dekanoil-C0A (Perkin Elmer tarafindan özel sentezlenmis, 50 mCi/mmol) ve %125 asetoii içinde çözülmüs 125 uM 1,2-didekanoil-sn-gliserol (Avanti Polar Lipids) ihtiva eden 4 uL substrat ilave edilerek baslatildi.
Reaksiyoii karisimlari, oda sicakliginda 40 dakika süreyle inkübeedildi ve reaksiyonlar, 5 ”L %1 H3PO4 ilave edilerek durduruldu. 45123uL MicroSçint-E (Perkin-Elmer) ilave edildikten sonra plakalar, Top Seal-A kapaklarla (Perkin-Elmer) kapatildi ve substratlarin ve ürünler faz bölünmesi, bir HT-91100 mikroplaka orbital çalkalayici (Big Bear Automation, Santa Clara, CA) kullanilarak saglandi. Plakalar, 2,000 x g°de 1 dakika süreyle bir Allegra 6R Santrifûj (Beckman Coulter) içinde santrifujlendi ve soiira tekrar yeni kapaklarla kapatildiktan sonra bir 1450 Microbeta Wallac Trilux Sintilasyon Sayacinda (Perkin Elmer) okundu. DGAT2 aktivitesi, `ust organik fazda üretilen [14C]tridekan0ilgliser01 ürünü nicelendirilerek ölçüldü.50 uM (IR, 2R)-2-({3”-Floro-4°-[(6-floro-l,3-benzotiyazol-2- i1)amin0]- 1,1”-bifenil-4-il}karbonil)siklopentankarboksilik asit (US 20040224997, Ornek 26) veya (R)-l-(2-((S)-l-(4-Kloro- lH-pirazol- 1 -i1)etil)-3H-imidazo[4,5 -b]piridin-5 -il)piperidin-3-il)(pirolidin-1- i1)metanon (WO 2013150416, Ornek 196-A) kullanilarak komple DGAT2 iiihibisyonu için elde edilen arka plan aktivitesi, tüm reaksiyonlardan çikarildi. On bir farkli konsantrasyonda inhibitörler test edilerek her bilesik için IC50 degerleri üretildi. Kullanilan on bir inhibitör konsantrasyonu tipik olarak 50, 15.8, 5, 1.58, 0.50, 0.16, 0.05, 0.016, 0.005, 0.0016 ve 0.0005 uM içeriyordu. Veriler, inhibitör konsantrasyonuna karsilik inhibisyon yüzdesi olarak çizildi ve y = 100/[l + (x/1C50)Z] denklemine oturtuldu, burada 1C50, %50 inhibisyonda inhibitör konsantrasyonudur ve Z, Hill egimidir (bükülme noktasinda egrinin egimi).Asagidaki Tablo 3, DGAT2 inhibisyonu için yukarida tarif edilen deneye uygun olarak Orneklerin IC50 degerlerini sunar. Sonuçlar,geometrik ortalama IC50 degerleri olarak bildirilir.Tablo 3. DGAT2 inhibisyonu için Orneklerin IC50 degerleri 124 Ornek numarasi 1C50 (nM) 1 91.6 2 123 3 88.4 4 35 66.6 6 222 7 149 8 9.7 9 38.1 87.3 11 122 12 62.3 13 45.2 14 76.6 2.4 16 47.7 17 182 18.1 165 18.2 156 18.3 182 19.1 22.6 19.2 262 19.3 10.8 19.4 18.6 19.5 124 19.6 34.9 125 Ornek numarasi 1C50 (nM) 19.7 4.3 19.8 102 19.9 14.3 19.10 32.4 19.11 26.7 19.12 1.4 19.13 46.7 19.14 21.5 19.15 11.2 19.16 122 19.17 12.2 19.18 22.5 19.19 11.1 19.20 33.3 19.21 7.9 19.22 10.7 .1 149 .2 431 .3 104 .4 53.3 .5 68 .6 144 .7 7.9 .8 29.3 .9 24.5 .10 170 126 Ornek numarasi IC50 (nM) 20.11 15.7 21.1 1.5 21.2 0.6 Insan hepatositlerinde DGAT2 inhibitörleri için IC50 degerlerinin belirlenmesiDGAT2 inhibitörlerinin etkilerini hücre bazli bir düzende degerlendirmek için karyo-korunmus insan hepatositleri (Lot QOC ve NON, Celsis, Chicago, IL) eritildi ve tip I kolajen kapli plakalara üreticinin talimatlarina göre kaplandi. 24 saat bir gece süreyle toparlanma sonrasinda hücrelerin üzerine 250 tig/ml Matrigel (BD Biosciences, San Jose, CA) ihtiva eden ortam konuldu. Ertesi gün ortam havalandirildi ve 400 uM sodyum dodekanoat (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) ihtiva eden serumsuz Williains Ortami E (Life Technologies, Grand Island, NY) ile degistirildi. Kirk dakika sonra DGAT2 inhibitörleri (100X stoklar halinde, %25 DMSO, %75 Williams' Ortam E içinde), arzu edilen konsantrasyona kadar ilave edildi. Tüin oyuklarda, seçici bir DGATl inhibitörü (Örnek 3, W02009016462), endojen DGATl aktivitesini tamamen bastiran bir konsantrasyonda (3 uM) bulunuyordu. 20 dakika süreyle `on inkübe edildikten sonra 0.2 uCi [1,3-14C]-gliserol (American Radio Chemicals, St. Louis, M0) her oyuga ilave edildi ve 3 saat süreyle inkübe edilmeden önce nazik pipetleme yoluyla karistirildi. Bu noktada ortam havalandirildi ve hücreler, izopropil alkol: tetrahidrofuran (9:1) içinde lize edildikten sonra 3000 rpm'de 5 dakika süreyle santrifüjlendi. Radyo-etiketli lipitler, 2 solventli bir sistemkullanilarak ince tabakali kromatografi ile standart teknige göre127çözümlendi (solvent 1, su içinde etil asetat: izopropil alkol: kloroform: metanol: %025 potasyum klorid (100:100:100:40.2:36.1, v/V/V/V) ihtiva ediyordu ve solvent 2, heksan: dietil eter: asetik asit (7022723, V/v/v) ihtiva ediyordu). Ayirma sonrasinda radyo-etiketli lipitler, bir Molecular Dynamics” Phosphorlmager sistemi kullanilarak görsellestirildi. Yari maksimal inhibitör konsantrasyonlari (IC50 degerleri), GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) kullanilarak belirlendi.Asagidaki Tablo 4, yukarida tarif edilen deneye uygun olarak Örnekler için 1C50 degerlerini sunar. Sonuçlar, ortalama IC50 degerleri, düsük ve yüksek IC50 araligi (%95 güven araligi) olarak bildirildi.
Tablo 4. Birinci] insan hepatositlerinde seçilen DGATZinhibitörlerinin IC50 degerleri Ornek numarasi IC50 (nM) p-i11.2 11.5 29.2 6.6 8.4 57.8 19.2 51.7 \OOO\]O\Ui-I>~b-Jl\)57 i-i 010.4 i-i '-6.8 i-i N67.5 i-i U)20.7 128 Ornek numarasi IC50 (nM) 78.8 16 45 17 19.8 18.1 116 18.2 45.7 18.3 499 19.2 341 .5 81.6 .8 37.8 .10 59.8 DGAT2 inhibitörlerinin plazma TAG düzeyleri üzerinde akut etkileri.
Hepatik DGAT2 aktivitesinin bloke edilmesinin, VLDL TAG salgisini inhibe ettigi gösterildi. DGAT2 inhibitörleriniii hepatik TAG üretimi üzerindeki akut etkilerini degerlendirmek için erkek Sprague Dawley siçanlari (-200 g, Harlan Laboratories Inc.), düsük yagli, yüksek sukrozlu bir diyet (TD03045, Harlan Laboratories Inc.) ile DGAT2 inhibitörleri dozlainasindan önce 2 gün süreyle beslendi. Bu sirada hayvanlar, 4 saat süreyle aç birakildi ve bilesikler, %1 HPMC/ 40mM Tris/ %1 HPMCAS içinde çözelti halinde uygulandi. DGAT2 inhibitörleri ile isleme tabi tutulduktan iki saat sonra lateral kuyruk veninden kan alindi ve plazma TAG düzeyleri, bir Roche Hitachi Chemistry analiz cihazi kullanilarak üreticinin talimatlarina göre belirlendi. Veriler, GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) kullanilarak analiz edildi ve araçla isleme tabi tutulanhayvanlardan degisim yüzdesi olarak gösterildi. Istatistiksel analiz, tek129yönlü ANOVA, ardindan Dunnett çoklu karsilastirma testi kullanilarak yapildi. * p<0.05, **p<0.001, ***p<0.0001.Sekil 3, Ornek l, 3 ve 15 için yukarida tarif edilen yönteme göre Sprague DaWley siçanlarinda DGAT2 inhibitörlerinin plazma TAG düzeyleri üzerindeki akut etkilerini verir.Bu konuda uzman kisiler, bulusun sahasindan uzaklasmadan mevcut bulusta çesitli modifikasyonlar ve varyasyonlar yapilabilecegini anlayacaktir. Bulusun diger düzenekleri, teknikte uzman kisiler için, burada açiklanan bulusun spesifikasyonunu ve uygulamasini dikkate alinarak açik olacaktir. Spesifikasyonun ve örneklerin sadece örnekleyici kabul edilmesi amaçlanir, bulusun gerçek kapsamiasagidaki istemlerle gösterilmektedir.130TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste,yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin birkismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarm derlenmesine büyükönem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:. WO 2010056506 A [0006] . US 20050137226 A [0082] [0089]
[0090]. wo 2005030765 A [0082] [0089] . EP 2179988 A [0087]- wo 2008140090 A [0087] . WO 2010100050 A [0091] . WO 2010036632 A [0091] . wo 2005021532 A [0092] . WO 2005111003 A [0092] - us 20100009954 A [0092] . wo 2009144554 A [0095] . WO 2003072197 A [0095] . wo 2009144555 A [0095] . WO 2008065508 A [0095] - wo 09016462 A [0095]. WO 2010086820 A [0095] . WO 2005116014 A [0095] . wo 2010103437 A [0095] . WO 2010103438 A [0095] - wo 2010013161 A [0095] . WO 2007122482 A [0095] . WO 2010023594 A [0095] . WO 2010140092 A [0095]. WO 2010128425 A [0095] . wo 2010128414 A [0095] . wo 2010106457 A [0095] . wo 2011005611 A [0095] - wo 2005116034 A [0097] . us 20050267100 A1 [0097] - US 6818658 B [0097]. US 20060178501 A [0097] . EP 028489 A [0109]- wo 0140231 A [0110]. us 5612359 A [0111]- US 6043265 A [0111]- wo 0001389 A [0111]- EP 0901786 A2 [0145] [0146] - US 5456923 A [0146]. us 5939099 A [0146]- US 5340591 A [0146]. Us 4673564 A [0146]. us 5707646 A [0146]- US 4894235 A [0146]. us 20040224997 A [0281] - wo 2013150416 A [0281] - wo 2009016462 A [0282] 131Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür:o COLEMAN, R. A. ; D. G.
MASHEK. Mammalian triacylglycerol metabolism: synthesis, lipolysis, and signaling.Chein Rev, 2011, vol. 111, 6359-6386 [0005]o ERION, D. M. ; G. l. SHULMAN.
Diacylglycerol-mediated insulin resistance. Nat Med, 2010, vol. 16, 400-402 [0005]- CHOI, S. H. ; H. N. GINSBERG.
Increased very low density lipoprotein (VLDL) secretion, hepatic steatosis, and insulin resistance. Trends Endocrinol Metab, 2011, vol. 22, 353- 363 [0005]- ST-PIERRE, A. C. ; B. CANTIN ; G. R. DAGENAIS ;P. MAURIEGE ; P. M. BERNARD ; J. P ;DESPRES ; B. LAMARCHE.
Low-density lipoprotein subfractions and the long-term risk of ischemic heart disease in men: l3-year follow-up data from the Quebec Cardiovascular Study.
Arterioscler Throinb Vasc Biol, 2005, vol. 25, 553-559 [0005]- YEN, C. L., S. ; J. STONE ; S.
KOLIWAD ; C. HARRIS ; R. V.
FARESE, JR. Thematic review series: glycerolipids. DGAT enzyines and triacylglycerol biosynthesis. J Lipid Res, 2008, vol. 49, 2283-2301[0005]° STONE, S. J.; H. M. MYERS ; S.
M. WATKINS ; B. E. BROWN ; K.
R. FEINGOLD ; P. M. ELIAS ; R. V.
FARESE, JR. Lipopenia and skin barrier abnormalities in DGAT2- deficient mice. J Bio] Chem, 2004, vol. 279, 1 1767-11776 [0005]- LIU, Y.; J. S. MILLAR ; D. A.
CROMLEY ; M. GRAHAM ; R.
CROOKE ; J. T. BILLHEIMER ; D.
J. RADER. Knockdown of acyl- CoA:diacy1 glycerol acyltransferase2 With antisense oligonucleotide reduces VLDL TG and ApoB secretion in mice. Biochim Biophys Acta, 2008,° SMITH, S. J.; S. CASES ; D. R.
JENSEN ; H. C. CHEN ; E. SANDE ; B. TOW ; D. A. SANAN ; J. RABER ; R. H. ECKEL ; R. V. FARESE, JR.
Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in inice lacking Dgat. Nat Genet, 2000, vol. 25, 87-90 [0005]o BUHMAN, K. K. ; S. J. SMITH ; S.
J. STONE ; J. J. REPA ; J. S. WONG ; F. F. KNAPP, JR. ; B. J. BURRI ; R. L. HAMILTON ; N. A. BUMRAD ; R. V.FARESE, JR. DGAT] is not essential for intestinal triacylglycerol absorption or chylornicron synthesis. J Biol Chem, 2002, vol. 277, 25474- 25479 [0005]- LEE, B. ; A. M. FAST ; J. ZHU ; J.
X. CHENG ; K. K. BUHMAN.
Intestine-specific expression of acyl CoArdiacylglycerol acyltransferase 1 reverses resistance to diet-induced hepatic steatosis and obesity in Dgatl-/- mice. J Lipid Res, 2010, vol. 51, 1770-1780 [0005]° Org. Proc. Res. Dev., 2010, vol. 14, 936 [0077]° Organomet., 2008, vol. 27, 5402
[0084]° J. Label. Comp. Radiopharni., 2007, vol. 50, 794 [0084]0 J. Label. Comp. Radiopharm., 2000, vol. 43, 1135 [0084]o ACS Catalysis, 2013, vol. 3, 2417
[0084]- Synlett, 2012, vol. 23, 101 [0086]° J. Org. Chein., 2009, vol. 74, 7187
[0086]o Org. Lett., 2007, vol. 9, 643 [0086]' Org. Proc. Res. Dev., 2011, vol, 15, 831 [0087] [0088]° Biopharm. Drug Dispos., 2001, vol. 22, 291 [0088]- Ann. Rev. Anal. Chem., 2010, vol. 3, 341 [0088]O Cryst. Growth Des., 2011, vol. 11, 132vol. 1781, 97-104 [0005]o CHOI, C. S. ; D. B. SAVAGE ; A.
KULKARNI ; X. X. YU ; Z. X. LIU ; K. MORINO ; S. KIM ; A.
DISTEFANO ; V. T. SAMUEL ; S.
NESCHEN. Suppression of diacylglycerol acyltransferase-Z (DGAT2), but not DGATI , With antisense oligonucleotides reverses diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance. J Biol Chem, 2007, vol. 282, 22678-22688 [0005]° YU, X. X. ; S. F. MURRAY ; S. K.
PANDEY ; S. L. BOOTEN ; D. BAO ; X. Z. SONG; S. KELLY ; S. CHEN ; R. MCKAY ; B. P. MONIA.
Antisense oligonucleotide reduction of DGAT2 expression improves hepatic steatosis and hyperlipidemia in obese mice. Hepatology, 2005, vol. 42, 362- 371 [0005]o BERGE et al. J. Pharm. Sci., 1977, vol. 66, 1-19 [0050]° LOUIS F. FIESER ; MARY FIESER. Reagents for Organic Synthesis. Wiley, 1967, vol. 1-19
[0070]- Beilsteins Handbuch der organischen Chemie. Springer-Verlag [0070]° T.W. GREEN E. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991 [0072] [0089]0 Eur. J. Org. Chem., 2004, 2763
[0077]° Chem. Rev., 2009, vol. 109, 2551
[0077]' Rec. Res. Dev. Org. Chem., 1997, vol. 1, 273 [0077]o Org. React., 1992, vol. 42, 335 [0077] ° Angew. Chem. Int. Ed., 201 1, vol. 50, 9943 [0077] [0090]0 J. Am. Chem. 800., 2005, vol. 127, 8146 [0077] [0090]0 J. Org. Chem., 2008, vol. 73, 284
[0077] [0090]° Org. Lett., 2002, vol. 4, 973 [0077]
[0090]- Metal Catalyzed Cross-Coupling3761 [0088]' Tetr.: Asymm., 2012, vol. 23, 221
[0088]o Tetr.: Asymm., 2006, vol. 17, 1337
[0088]° Chem. Eur. J., 2012, vol. 18, 2978
[0091]o Synlett, 2003, 2237 [0091]' Tetr., 2005, vol. 61, 9908 [0091] 0.1. Am. Chem. 800., 1999, vol. 121, 10286 [0091]- ChemBioChein, 2007, vol. 8, 68
[0091]- J. Med. Chem., 2011, vol. 54, 4350
[0091]o Chem. Eur. J., 2005, vol. 11, 5674
[0091]o Bioorg. Med. Chem., 2013, vol. 21, 2056 [0091]0 J. Med. Chem., 2004, vol. 47, 5501
[0091]- J. Med. Chem., 2005, vol. 48, 664
[0091]- J. Org. Chem., 2006, ml. 71, 7205
[0092]0 J. Org. Chem., 2009, vol. 74, 895
[0092]o ZHANG, S. et al. Drug Discovery Today, 2007, vol. 12 (9/10), 373-381
[0095]' E.C. CHAO et al. Nature Reviews Drug Discovery, July 2010, vol. 9, 551- 559 [0095]' DEMONG, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Cheinistry, 2008, vol. 43, 119-137 [0095]° JONES, R.M. et al. Medicinal Chemistry, 2009, vol. 44, 149-170
[0095]' KHARITONENKOV, A. et al.
Current Opinion in Investigational Drugs, 2009, vol. 10 (4), 359-364
[0095]o ZHONG, M. Current Topics in Medicinal Cheinistry, 2010, vol. 10 (4), 386-396 [0095]° MEDIN A, J .C. Annual Reports in Medicinal Cheinistry, 2008, vol. 43, 75-Reactions and More. Wiley-VCH, 2014, vol. 3, 995 [0077]- Applications of Transition Metal Catalysis in Drug Discovery andDevelopment. John Wiley & Sons, Inc,2012, vol. 3, 97 [0077] ° J. Med. Chem., 2000, vol. 43, 3995
[0077]13385 [0095]o CARPINO, P.A. ; GOODWIN, B.
Expert Opin. Ther. Pat, 2010, vol. 20 (12), 1627-51 [0095]o CHEMICAL ABSTRACTS, 403987
[0097]o CHEMICAL ABSTRACTS, 913541- 47-6 [0097]0 CHEMICAL ABSTRACTS, 180003- 17-2 [0097]° CHEMICAL ABSTRACTS, 221231- -3 [0097]o CHEN et aLJ Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001, vol. 26, 63
[0212]o R.W.W. HOOFT et al. 1. Appl.
Cryst., 2008, vol. 41, 96-103 [0217]o A.L SPEK. J, Appl. Cryst., 2003, vol. 36, 7-13 [0217]134SEKILLERDEKI YAZILARIN ANLAMLARISEKIL 1 A : Lin (Sayi) B : 2-Teta SkalasiSEKIL 3C = OrnekD : Plazma TAGE = Araca göre Degisim YüzdesiF = Doz (mg/kg)

Claims (20)

ISTEMLER
1. Asagidaki Formül (I)R”e ait bir bilesik, RLO/û ::i/&NR D; N, CH veya CF°dir; R1, her biri birbirlerinden bagimsiz olarak floro ve (C3-C6)sikloalkil arasindan seçilen bir, iki veya üç ikame edici ile istege bagli olarak R2, floro veya (Cl-C4)alkildir; R3, H, (C 1-C4)alkil veya (Cg-C6)sikloalkildir; (C3-C6)heterosiklil, -((C1-C4)alkil)p-ari1 veya -((Ci-C4)alkil)p- heteroarildir, buradaki R4, halo, siyano, okso, aminil, iminil, -OH, - -(C1-C4)flor0alk0ksi, -((C.-C4)alkil)q-COOH, -((C1-C4)alki1)q-(C3- C6)sikloalkil-COOH, -((Ci -C4)alkil)q-(C3-C6)heterosiklil-COOH, ((Cl-C4)alkil)q-ari1-COOH, -((C1-C4)alkil)q-heter0aril-COOH, -O-((C1- (C3-C6)heter0siklil, -((Ci-C4)alkil)q-aril, -((C1-C4)alkil)q-heter0aril, - C(O)-(C3-C6)heterosiklil, -C(O)-NR6R7, -C(O)-((C1-C4)alkil)q-aril, - C(O)-((C1-C4)alkil)q-heteroaril, -NR6R7, -NRÖ-C(O)-R7-((C1- C4)alkil)q-O-aril, -((C1-C4)alkil)q-O-heteroaril, -S(O)2-R7 ve -S(O)2- NRÖR7 arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir; veya R3 ve R4 birlestirilerek 4 ila 10 elemanli, tamamen doymus veya kismen doymus bir halka sistemi olusturabilir, bu da halo, siyano, - OH, -(C1-C4)alkil, -(C1-C4)floroalkil, -(C1-C4)alkoksi, -(C3- C6)sikloalkoksi, -(Ci-C4)flor0alk0ksi, -((Ci-C4)alkil)q -COOH, -((C1- C4)alkil)q-(C3-C6)sikloalkil-COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3- C6)heter0siklil-COOH, -((C1-C4)alkil)q-aril-COOH, -((Ci-C4)alkil)q- heteroaril-COOH, -O-((C1-C4)alkil)q-COOH, -O-((C]-C4)alkil)q-aril- COOH, -O-((C i -C4)alkil)q-heter0aril-COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3- C6)sikloalkil, -((C 1 -C4)alkil)q-(C3-C6)heter0sikli1, -((C 1 -C4)alkil)q-aril, -((C1-C4)alkil)q-heteroaril, -C(O)-(C1-C4)alkil, -C(O)-(C3- C6)sikloalkil, -C(0)-(C3-C6)heterosiklil, -C(O)-ari1, -C(O)- heteroaril, -C(O)-NR6R7, -C(O)-(C1-C4)alkil-aril, -C(O)-(C1-C4)alkil-heteroaril, - NR6R7, -NRÖ-C(O)-R7,-O-aril, -O-heteroari1,-(C1-C4)alkil-O-aril, -(C1- C4)alkil-O-heteroaril, -O-(Ci-C4)alkil-aril ve -O-(Ci-C4)alkil- heteroaril arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir; R5, H, F veya siyanodur; R6, H, (Cl-C4)alkil veya -S(O)2-R7”dir; R7, H, (C 1-C4)alkil, -(C3-C6)sikloalkil, -(C3-C6)heterosiklil, aril veya heteroarildir; n, 0, l, 2 veya 3'tür; p, 0 veya l”dir; ve q, 0 veya 1 ”dir; veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu.
2. Asagidaki Formül (Ia)”ya sahip istem l”e ait bilesik RIO îýhûm veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu.
3. Istem Z'ye ait bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu, burada D, N veya C-F'dir; ve n, Oidir.
4. Istem Z'ye ait bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu, burada R1, etildir ve R2, florodur.
5. Istem 3”e ait bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu, burada R5, H”dir; R3, Hidir; ve R4, (Cl-C2)alkil-ari1, (Cl-C2)alkil-heter0aril veya (C5-C6)sik10alkildir, burada R4, floro, triflorometil, diflorometil, -(C1-C3)a1k0ksi, triflorometoksi ve diflorometoksi arasindan seçilen bir, iki, üç veya dört ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir.
6. Asagidaki olan istem l”e ait bilesik: 2-(6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- l -il)-5-floronikotinamid0) siklopentan-l -karboksilik asit; (1 R,ZS)-2-(6-((R)-3 -(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)-5- f loronikotinamido)sik10pentan- l -karboksilik asit; 4-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- l -i1)pirimidin-5 - karboksamid0)metil)-3-metilbenzoik asit; (R)-4-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)piri1nidin-5 - karboksamid0)metil)-3-metilbenzoik asit; 2-(2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid0) sik10pentan-l -karboksilik asit; (lR,ZS)-2-(2-((R)-3 -(2-etoksifenoksi)piperidin- l -il)pirimidin-5- karboksamid0)sik1opentan-'1-karboksilik asit; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid0) meti1)-4-meti1benzoik asit; (R)-3 -((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirirnidin-5 - karboksamido)meti1)-4-metilbenzoik asit; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)pirimidin-5- karboksamid0)metil)-5-metilbenzoik asit; (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)pirin1idin-5- karboksamid0)meti1)-5-metilbenzoik asit; 3-((2-(3-(2-et0ksifenoksi)piperidin- l -i1)pirimidin-5-karboksamid0) meti1)-2-met0ksibenzoik asit; (R)-3-((2-(3-(2-et0ksifen0ksi)piperidin- l -i1)pirimidin-5- karboksamid0)metil)-2-metoksibenzoik asit; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- l -il)pirimidin-5 -karboksamid0) meti1)-4-met0ksibenzoik asit; (R)-3 -((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)pirimidin-5 - karboksamid0)meti1)-4-met0ksibenzoik asit; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)piri1nidin-5-karboksarnid0) meti1)-4-f10r0benzoik asit; (R)-3-((2-(3-(2-et0ksifen0ksi)piperidin-'1-il)pirimidin-5- karboksamid0)1neti1)-4-f10r0benz0ik asit; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- l -il)pirimidin-5 -karboksamid0) metil)-5-met0ksibenzoik asit; veya (R)-3 -((2-(3-(2-et0ksifen0ksi)piperidin-1 -il)pirimidin-5 - karboksamid0)metil)-5-metoksibenzoik asit; veya bunlarin farmas'Ötik açidan kabul edilebilir bir tuzu.
7. Istem Z'ye ait bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu, burada D, N veya CH°dir ve R4, asagidakidir buradaki R4, floro, kloro, metil, siyano, siklopropil, triflorometil, diflorometil, metoksi, triilorometoksi ve diflorometoksi arasindan seçilen bir, iki veya üç ikame edici ile istege bagli olarak ikanie edilir.
8. Asagidaki olan istem l°e ait bilesik: 3-( l -(2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- l -il)pirimidin-5- karboksamid0)etil)benzoik asit; 3-((R)-l -(2-((R)-3-(2-et0ksifen0ksi)piperidin-1-il)pirimidin-5- karboksamid0)etil)benzoik asit; 3-((6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- l -il)nikotinamid0)metil)benzoik (R)-3-((6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-l-i1) iiikotinamid0)nietil)benzoik asit; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksainid0) meti1)benzoik asit; veya (R)-3 -((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-i1)pirimidin-5 - karboksamid0)meti1)benzoik asit; veya bunun farinasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu.
9. Asagidaki olan istem 1°e ait bilesik: 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin- 1 -i1)piri1nidin-5 -karboksamid0) meti1)benzoik asit; veya (R)-3 -((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)piri1nidin-5 - karboksamid0)meti1)benzoik asit; veya bunun farinasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu.
10. Asagidaki yapiya sahip istem 1°e ait bilesik: veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu.
11. Asagidaki yapiya sahip istem 1°e ait bilesik
12. Bakir isinimi (dalga boyu 1.54056 Angstrom) kullanilarak elde 31.6 (18) derece 2-teta (+/-O.2),da (her pikten sonraki parantezler içinde % olarak nispi yogunluk) kirinim piklerine sahip, istem 1 lse ait bilesigin kristalli bir forinu.
13. Istem 1 ila 10'dan herhangi birine uygun bir bilesik veya adi geçen bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu veya istem 11 veya istem 12”ye uygun bir bilesik ve bir anti-obezite ajani, bir anti-diyabetik ajan ve bir kolesterol/lipit modüle edici ajandan olusan gruptan seçilen en az bir ilave farmasötik ajan içeren bir kombinasyon.
14. Istem 13”e ait kombinasyon, burada adi geçen anti-obezite ajani, bagirsak seçici MTP inhibitörleri (örn., dirlotapid, mitratapid ve implitapid, R56918, CCKa agonistleri, 5HT20 agonistleri, MCR4 agonisti, lipaz inhibitör'û, PYY3_36, opioid antagonistleri, naltreksonun buproprion ile kombinasyonu, oleoil-estron, obinepitid, pramlintid, tesofensin, leptin, liraglutid, bromokriptin, orlistat, eksenatid, AOD- 9604 fentermin ve topiramat ve sibutraminden olusan gruptan seçilir.
15. Istem 13”e ait kombinasyon, burada adi geçen anti-diyabetik ajan, bir asetil-CoA karboksilaz- (ACC) inhibitörü, bir diasilgliserol O-asiltransferaz l (DGAT-l) inhibitörü, AZD7687, LCQ908, monoasilgliserol O-asiltransferaz inhibitörleri, bir fosfodiesteraz (PDE)-10 inhibitör'û, bir AMPK aktiflestirici, bir sülfonilüre, bir meglitinid, bir a-amilaz inhibitörü, bir a-glukosid hidrolaz inhibitörî'i, bir a-glukosidaz inhibitör'û, bir PPARy agonisti, bir PPAR (l/y agonisti (bir biguanid, glukagon benzeri peptit l (GLP-l) modülatör'û örnegin bir agonisti, liraglutid, albiglutid, eksenatid, albiglutid, liksisenatid, dulaglutid, semaglutid, NN-9924, TTP-054, bir protein tirosin fosfataz-lB (PTP-lB) inhibitörü, SIRT-l aktiflestirici, bir dipeptidil peptitaz IV (DPP-IV) inhibitörü, bir insulin sekreatagogu, bir yag asidi oksidasyon inhibitörü, bir A2 antagonisti, bir c-jun amino-terminal kinaz (JNK) inhibitörü, glukokinaz aktiflestiriciler (GKa), insulin, bir insulin mimetigi, bir glikogen fosforilaz inhibitör'û, bir VPAC2 reseptöri'i agonisti, SGLT2 inhibitörleri, bir glukagon reseptörü modülatörü, GPRl 19 inodülatörleri, FGF21 türevleri veya analoglari, TGRS (ayrica GPBAR] olarak adlandirilir) reseptör'ü modülatörleri, GPR40 agonistleri, GPR120 modülatörleri, yüksek afiniteli nikotinik asit reseptörü (HM74A) aktiflestiricileri, SGLT] inhibitörleri, kamitin palmitoil transferaz enzimlerinin inhibitörleri veya modülatörleri, fruktoz 1,6-difosfataz inhibitörleri, aldoz reduktaz inhibitörleri, mineralokortikoid reseptörîi inhibitörleri, TORCZ inhibitörleri, CCR2 ve/Veya CCRS inhibitörleri, PKC izoformlarinin (örn, PKCOL, PKCß, PKCy) inhibitörleri, yag asidi sintetaz inhibitörleri, serin palmitoil modülatörleri, KV1.3, retinol baglama proteini 4, glukokortikoid reseptöri'i, somatostain reseptörleri (örn., SSTRI, SSTRZ, SSTR3 ve SSTRS), PDHKZ veya PDHK4 inhibitörleri veya modülatörleri, MAP4K4 inhibitörleri, ILl, Ileeta ve RXRalfa modülatörlerinde dahil oldugu fainilyasi modülatörlerinden olusan gruptan seçilir.
16. Istem l3”e ait kombinasyon, burada adi geçen kolesterol/lipit modüle edici ajan, HMG-CoA reduktaz inhibitörleri; skualen sintetaz inhibitörleri; fibratlar; safra asidi hapsedicileri; ACAT inhibitörleri; MTP inhibitörleri; lipooksijenaz inhibitörleri; kolesterol absorpsiyon inhibitörleri; PCSK9 modülatörleri ve kolesteril ester transfer protein inhibitörlerinden olusan gruptan seçilir.
17. Farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan ile karisim halinde, terapötik açidan etkili miktarda bulunan, istem 1 ila 10”dan herhangi birine uygun bir bilesik veya adi geçen bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu veya istem 1 1 veya istem 12 ”ye uygun bir bilesik içeren farinasötik bir kompozisyon.
18. Farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan ile karisim halinde, terapötik açidan etkili miktarda bulunan, istem 13 ila 16°dan herhangi birine göre bir kombinasyon içeren farmasötik bir kompozisyon.
19. Alkolik olmayan steatohepatit (NASH) veya alkolik olniayan karaciger yaglanmasi hastaliginin (NAFLD) tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilma amaçli, istein 1 ila 10”dan herhangi birine göre bir bilesik veya adi geçen bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu veya istem 1 1 veya istein 12”ye göre bir bilesik veya istein 13 ila 16”dan herhangi birine uygun bir kombinasyon veya istem 17 veya istem 18”e göre farmasötik bir kompozisyon.
20. Hiperlipideini tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilma amaçli, istem 1 ila 10°dan herhangi birine göre bir bilesik veya adi geçen bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu veya istem 11 veya istem 12°ye göre bir bilesik veya istein 13 ila 16”dan herhangi birine uygun bir kombinasyon veya istein 17 veya istem 18”e göre farmasötik bir kompozisyon.
TR2018/09388T 2014-03-17 2015-03-03 Metabolik ve ilişkili hastalıkların tedavisinde kullanılmaya yönelik diasilgliserol asiltransferaz 2 inhibitörleri. TR201809388T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461954351P 2014-03-17 2014-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809388T4 true TR201809388T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=52682788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09388T TR201809388T4 (tr) 2014-03-17 2015-03-03 Metabolik ve ilişkili hastalıkların tedavisinde kullanılmaya yönelik diasilgliserol asiltransferaz 2 inhibitörleri.

Country Status (39)

Country Link
US (3) US9440949B2 (tr)
EP (1) EP3119757B1 (tr)
JP (1) JP6152229B2 (tr)
KR (1) KR101772836B1 (tr)
CN (1) CN106103425A (tr)
AP (1) AP2016009407A0 (tr)
AR (1) AR099768A1 (tr)
AU (1) AU2015233094B2 (tr)
CA (1) CA2942759C (tr)
CL (1) CL2016002169A1 (tr)
CR (1) CR20160405A (tr)
CU (1) CU24395B1 (tr)
CY (1) CY1120354T1 (tr)
DK (1) DK3119757T3 (tr)
DO (1) DOP2016000248A (tr)
EA (1) EA032356B1 (tr)
EC (1) ECSP16072034A (tr)
ES (1) ES2674240T3 (tr)
GE (1) GEP20186864B (tr)
HR (1) HRP20180992T1 (tr)
HU (1) HUE039446T2 (tr)
IL (1) IL247809A0 (tr)
LT (1) LT3119757T (tr)
MA (1) MA39753B1 (tr)
MD (1) MD20160099A2 (tr)
MX (1) MX2016012008A (tr)
NI (1) NI201600129A (tr)
PE (1) PE20161368A1 (tr)
PH (1) PH12016501654A1 (tr)
PL (1) PL3119757T3 (tr)
PT (1) PT3119757T (tr)
RS (1) RS57384B1 (tr)
SG (1) SG11201606779RA (tr)
SI (1) SI3119757T1 (tr)
SV (1) SV2016005279A (tr)
TR (1) TR201809388T4 (tr)
TW (1) TWI551596B (tr)
UY (1) UY36033A (tr)
WO (1) WO2015140658A1 (tr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3119757T1 (en) 2014-03-17 2018-08-31 Pfizer Inc. DIACILGLICEROL-ACILTRANSFERAZE 2 BINDERS FOR THE USE IN THE TREATMENT OF PRECIOUS AND RELATED DISEASES
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
US20190300857A1 (en) * 2016-10-17 2019-10-03 Keio University Undifferentiated stem cell-removing agent, and method for removing undifferentiated stem cells
AU2017356214B2 (en) * 2016-11-11 2023-11-23 Sagimet Biosciences Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
GB201815018D0 (en) * 2018-09-14 2018-10-31 Univ Oxford Innovation Ltd Enantiomeric compounds
CN110305966B (zh) * 2019-06-18 2023-03-28 广西壮族自治区水产科学研究院 一种罗非鱼肝脏dgat2基因表达的调控方法
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
PE20221630A1 (es) * 2019-12-23 2022-10-19 Lg Chemical Ltd Derivado de amino arilo novedoso util como inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa 2 y uso del mismo
JP7451017B2 (ja) * 2019-12-23 2024-03-18 エルジー・ケム・リミテッド ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２抑制剤として有用な新規アミド誘導体及びその使用
WO2021161222A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Inorbit Therapeutics Ab Compounds useful in inhibiting diacylglycerol o-acyltransferase and methods of making and using the same
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
EP4153596A1 (en) 2020-05-18 2023-03-29 Merck Sharp & Dohme LLC Novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
TWI817191B (zh) * 2020-09-04 2023-10-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 新穎聯芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶２之抑制劑之用途
TW202229243A (zh) 2020-10-08 2022-08-01 美商默沙東藥廠 作為新穎二醯基甘油酯o-醯基轉移酶2抑制劑之苯并咪唑酮衍生物的製備
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
WO2024118858A1 (en) 2022-12-02 2024-06-06 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of fused azole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE3438830A1 (de) 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
AU1537292A (en) 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
JP3265680B2 (ja) 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
EP0901786B1 (en) 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
ATE416772T1 (de) 1998-07-06 2008-12-15 Bristol Myers Squibb Co Biphenylsulfonamide als zweifach aktive rezeptor antagonisten von angiotensin und endothelin
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
JP4104983B2 (ja) 2001-02-28 2008-06-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作動薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
EA200400980A1 (ru) 2002-02-27 2005-02-24 Пфайзер Продактс Инк. Ингибиторы асс
AR044152A1 (es) 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7241773B2 (en) 2003-12-22 2007-07-10 Abbott Laboratories 3-quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
CA2565211A1 (en) 2004-04-29 2005-11-24 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use
PT1753748E (pt) 2004-05-12 2009-08-28 Pfizer Prod Inc Derivados de prolina e a sua utilização como inibidores de dipeptidil peptidase iv
AP2006003768A0 (en) 2004-05-25 2006-10-31 Pfizer Prod Inc TetraazabenzoÄeÜazulene derivatives and analogs tehereof
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
PT2463283E (pt) 2006-04-20 2014-08-27 Pfizer Prod Inc Compostos heterocíclicos de fenil amido condensados para a prevenção e tratamento de doenças mediadas pela glucoquinase
BRPI0721053A2 (pt) 2006-11-29 2014-07-29 Pfizer Prod Inc INIBIDORES DE ESPIROCETONA ACETIL-CoA CARBOXILASE
AR070301A1 (es) 2007-05-08 2010-03-31 Otsuka Pharma Co Ltd Compuesto epoxi y metodo para producir el mismo
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
US8299051B2 (en) 2008-05-13 2012-10-30 Southern Methodist University Beta-lactamase inhibitory compounds
WO2009144554A1 (en) 2008-05-28 2009-12-03 Pfizer, Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-c0a carboxylase inhibitors
JP2011521940A (ja) 2008-05-28 2011-07-28 ファイザー・インク ピラゾロスピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤
CA2729581A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
WO2010022055A2 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
KR101446454B1 (ko) 2008-08-28 2014-10-06 화이자 인코포레이티드 다이옥사-바이사이클로[3.2.1]옥테인-2,3,4-트라이올 유도체
AP2739A (en) 2008-09-26 2013-09-30 Boehringer Ingelheim Int Azaindazole compounds as CCRI receptor antagonists
DE102008053240A1 (de) 2008-10-25 2010-04-29 Saltigo Gmbh Herstellung von (N-Heterozyklyl)-Arylethern
US8324385B2 (en) * 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
WO2010100050A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-2-yl-carboxylic acid amides
AU2010222589B2 (en) 2009-03-11 2012-08-16 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
EP2406230A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Pfizer Inc. Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators
EP2408780A2 (en) 2009-03-20 2012-01-25 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicycloý3.3.1¨nonanes
JP2012526096A (ja) 2009-05-08 2012-10-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
EP2427450A1 (en) 2009-05-08 2012-03-14 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
JP2012528847A (ja) 2009-06-05 2012-11-15 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子としてのｌ−（ピペリジン−４−イル）−ピラゾール誘導体
JP2012529535A (ja) * 2009-06-12 2012-11-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼモジュレーターとして有用なニコチンアミド化合物
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
WO2012024179A1 (en) * 2010-08-18 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amide derivatives as dgat-1 inhibitors
BR112013030883A2 (pt) * 2011-06-02 2017-10-10 Intervet Int Bv composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para o tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em obesidade e diabete
WO2013068328A1 (en) * 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
AP2014007953A0 (en) * 2012-04-06 2014-09-30 Pfizer Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
SI3119757T1 (en) * 2014-03-17 2018-08-31 Pfizer Inc. DIACILGLICEROL-ACILTRANSFERAZE 2 BINDERS FOR THE USE IN THE TREATMENT OF PRECIOUS AND RELATED DISEASES

Also Published As

Publication number Publication date
TW201538495A (zh) 2015-10-16
PE20161368A1 (es) 2016-12-25
GEP20186864B (en) 2018-06-25
CY1120354T1 (el) 2019-07-10
CR20160405A (es) 2016-11-07
US20180042926A1 (en) 2018-02-15
HUE039446T2 (hu) 2018-12-28
EP3119757A1 (en) 2017-01-25
WO2015140658A1 (en) 2015-09-24
EP3119757B1 (en) 2018-05-16
JP2017507979A (ja) 2017-03-23
PL3119757T3 (pl) 2018-09-28
CU20160125A7 (es) 2017-01-10
CA2942759C (en) 2018-01-09
SI3119757T1 (en) 2018-08-31
AR099768A1 (es) 2016-08-17
AU2015233094A1 (en) 2016-09-01
CA2942759A1 (en) 2015-09-24
CU24395B1 (es) 2019-04-04
NI201600129A (es) 2016-11-18
UY36033A (es) 2015-10-30
ECSP16072034A (es) 2017-05-31
IL247809A0 (en) 2016-11-30
CN106103425A (zh) 2016-11-09
HRP20180992T1 (hr) 2018-08-10
KR20160115997A (ko) 2016-10-06
PT3119757T (pt) 2018-06-22
LT3119757T (lt) 2018-07-10
DK3119757T3 (en) 2018-06-18
JP6152229B2 (ja) 2017-06-21
US9789110B2 (en) 2017-10-17
MX2016012008A (es) 2016-12-07
RS57384B1 (sr) 2018-09-28
US20150259323A1 (en) 2015-09-17
ES2674240T3 (es) 2018-06-28
PH12016501654A1 (en) 2017-02-06
SV2016005279A (es) 2017-07-28
TWI551596B (zh) 2016-10-01
DOP2016000248A (es) 2017-03-31
US20160303125A1 (en) 2016-10-20
CL2016002169A1 (es) 2017-02-24
MD20160099A2 (ro) 2017-02-28
US9440949B2 (en) 2016-09-13
AU2015233094B2 (en) 2017-04-27
EA201600589A1 (ru) 2017-03-31
US10188653B2 (en) 2019-01-29
AP2016009407A0 (en) 2016-08-31
SG11201606779RA (en) 2016-10-28
KR101772836B1 (ko) 2017-08-29
MA39753A (fr) 2017-01-25
MA39753B1 (fr) 2018-10-31
EA032356B1 (ru) 2019-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11866425B2 (en) Diacylglycerol acyl transferase 2 inhibitors
US10188653B2 (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
TW202110446A (zh) 用於治療ｎａｓｈ／ｎａｆｌｄ及相關疾病之組合
CA3110601C (en) Combinations for treatment of nash/nafld and related diseases
OA19183A (en) Diacylglycerol Acyltransferase 2 inhibitors.
WO2023026180A1 (en) Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
OA18481A (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders.