BRPI0720732A2 - Moduladores de receptor cb1 - Google Patents

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BRPI0720732A2
BRPI0720732A2 BRPI0720732-8A BRPI0720732A BRPI0720732A2 BR PI0720732 A2 BRPI0720732 A2 BR PI0720732A2 BR PI0720732 A BRPI0720732 A BR PI0720732A BR PI0720732 A2 BRPI0720732 A2 BR PI0720732A2
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Jean-Marie Receveur
Thomas Hoegberg
Peter Aadal Nielsen
Jean-Michel Linget
Pia Karina Noeregaard
Anthony Murray
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA- DORES DE RECEPTOR CB1".
A presente invenção refere-se a compostos que são modulado- res de receptor CB1 canabinóide e que suprimem a atividade de sinalização normal de tais receptores. A invenção também se refere a composições e métodos empregando os referidos compostos para o tratamento de doenças ou condições que são mediadas pela atividade de sinalização do receptor CB1, tal como o tratamento de obesidade e sobrepeso, prevenção de ganho de peso, tratamento de doenças e condições diretamente ou indiretamente associadas com obesidade e sobrepeso tal como síndrome metabólica, dia- betes tipo 2, doença cardiovascular, disfunções metabólicas em indivíduos obesos, com sobrepeso ou de peso normal, distúrbios ou doenças metabóli- cas, cânceres, doenças do fígado e outras doenças secundárias referidas abaixo, bem como para o tratamento de alguns distúrbios não necessaria- mente relacionados com obesidade e sobrepeso, tais como distúrbios ali- mentares, distúrbios aditivos, distúrbios mentais, distúrbios neurológicos, disfunções sexuais, disfunções reprodutivas, doenças do fígado, doenças relacionadas a fibrose e outras indicações clínicas referidas abaixo. A inven- ção também refere-se a composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção, e ao emprego dos compostos em combinação com outros tra- tamentos de tais distúrbios.
Antecedentes da Invenção
A prevalência de obesidade na América do Norte e na maioria dos países da Europa mais do que dobrou nos últimos 20 anos e mais da metade da população adulta está agora com sobrepeso ou obesa. A obesi- dade é agora reconhecida como uma doença crônica e um resultado de sa- úde global crítico (Fiegal e outros, 1998, Int. J. Obesity 22:39-47, Mokdad e outros, 1999, JAMA 282:1519-1522; Halford, 2006, Appetite, 46, 6-10). Os "sintomas e sinais identificáveis" de obesidade incluem um excesso de acú- mulo de gordura ou tecido adiposo, um aumento no tamanho ou no número de células de gordura (diferenciação de adipócito), resistência à insulina, níveis de glicose aumentados (hiperglicemia), pressão sanguínea aumenta da, colesterol e níveis de triglicerídeo elevados e níveis diminuídos de Iipo- proteína de densidade elevada. A obesidade está associada com um risco significantemente elevado para diabetes tipo 2, doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, hipertensão, vários tipos de câncer e numerosas outras enfermidades maiores, e mortalidade global de todas as causas (Must e outros, 1999, JAMA 282:1523-1529, Calle e outros, 1999, N. Engl. J. Med. 341:1097-1105). Um grupo de fatores de risco metabólicos para doença car- diovascular e diabetes tipo 2 é frequentemente referido como síndrome me- tabólica, síndrome X ou síndrome de resistência à insulina. Os componentes principais da síndrome metabólica X incluem excesso de gordura abdominal (também conhecido como adiposidade visceral, de padrão masculino ou em forma de maçã), dislipidemia aterogênica (colesterol de lipoproteína de den- sidade elevada diminuído (HDL-C)), triglicerídeos elevados), hipertensão, hiperglicemia (diabetes melito tipo 2 ou glicose de jejum prejudicada, tole- rância à glicose prejudicada, ou resistência à insulina), um estado pró- inflamatório e um estado pró-trombótico (cf. AHA/NHLBI/ADA Conference Proceedings, Circulation 2004; 109:551-556). Outras anormalidades frequen- temente associadas com a síndrome metabólica incluem concentrações au- mentada de apolipoproteína B, níveis de plasma de adiponectina baixos, partículas de lipoproteína de densidade baixa densa pequenas (LDL), hipe- ruricemia, doença do fígado graxo não-alcoólica/esteatose hepática, transa- minases de fígado elevadas, gama-glutamil-transferase e microalbuminuria.
Como a obesidade, a prevalência de doenças relacionadas à obesidade tal como diabetes da mesma forma continua a elevar-se. Redu- ção de peso é crítica para o paciente obeso visto que pode melhorar os valo- res cardiovasculares e metabólicos para reduzir a mortalidade e morbidez relacionadas à obesidade (Blackbum, 1999, Am. J. Clin. Nujtr. 69:347-349, Galuska e outros, 1999, JAMA 282:1576). Foi mostrado que 5-10% da perda de peso corporal pode melhorar substancialmente os parâmetros metabóli- cos tais como níveis de glicose no sangue pós-prandial e no jejum, HbAIc (hemoglobina glicosilada), insulina, colesterol de plasma total, lipoproteínas de baixas densidade (LDL), triglicerídeo, ácido úrico e pressão arterial e re- duzir o risco de desenvolvimento de diabetes, câncer e doenças cardiovas- culares (Goldstein, 1992, J. Obesity, 6, 397 - 415).
Desse modo, um objetivo primário de tratamento para obesida- de, e distúrbios relacionados à obesidade, é a perda de peso. Inicialmente, os tratamentos são baseados em dieta e mudanças no estilo de vida aumen- tadas por terapia com terapias farmacológicas. Porém, enquanto exercício físico e reduções na absorção dietética de calorias podem melhorar a condi- ção obesa, a complacência com este tratamento é muito inferior por causa de estilos de vida sedentários e consumo de alimento em excesso, especi- almente alimentos contendo alto teor de gordura. Adicionalmente, o trata- mento com as terapias farmacológicas disponíveis para facilitar a perda de peso fracassa ao fornecer benefício adequado a muitos pacientes obesos por causa de efeitos colaterais experimentados, contra-indicações, ou falta de resposta positiva. Consequentemente, há ímpeto por desenvolver trata- mentos novos e alternativos para administração da obesidade.
Vários agentes antiobesidade potenciais são atualmente investi- gados (para uma revisão, veja Bays, 2004, Obesity Research, 12, 1197- 1211) tal como
i) agentes do sistema nervoso central que afetam os neuro- 20 transmissores ou canais de íon neurais (por exemplo, antidepressivos (bu- propiona), inibidores de recaptação de noradrenalina (GW320659), agonis- tas de receptor 5HT 2c seletivos, agentes antiepilépticos (topiramato, zoni- samida), alguns antagonistas de dopamina, antagonistas do receptor do ca- nabinóide CB-1 (rimonabante);
ii) agentes de via de reação do sistema nervoso cen-
tral/insulina/leptina (por exemplo, análogos de leptina, promotores do recep- tor e/ou transporte de leptina, CNTF (Axokine), antagonistas de NPY, anta- gonistas de AgRP, promotores de POMC, promotores de CART, análogos de MSH, agonistas do receptor de MC4, agentes que afetam a ativida- 30 de/metabolismo de insulina [inibidores de PTP-1B, antagonistas do receptor de PPAR, agonista de D2 de curta ação (ergoset), agonistas de somatostati- na (octreotida), e adiponectina/Acrp30 (Famoxina ou Indutor de Oxidação Metabólica de Ácido Graxo)]);
iii) agentes de via de reação gastrointestinal-neural (por exem- plo, agentes que aumentam a atividade de CCK e PYY, agentes que aumen- tam a atividade de GLP-1 (extendina 4, liraglutida, inibidor de dipeptidil pep-
5 tidase IV), agentes que diminuem a atividade de grelina, amilina (pranliniti- da), agonistas de neuropeptídeo Y);
iv) agentes que podem aumentar a taxa metabólica em repouso (agonistas beta-3, homólogos de UCP, agonistas do receptor da tireoide); e
v) outros agentes mais diversos, tais como por exemplo incluin- do antagonistas do hormônio concentrador de melanina (MCH), análogos de
fitostanol, óleos funcionais, P57, inibidores de amilase, fragmentos do hor- mônio de crescimento, análogos sintéticos de DHEAS (fluasterona), antago- nistas de atividade de adipócito 11beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1, agonistas de CRH, inibidores de carboxipeptidase, inibidores de síntese 15 de ácido graxo (cerulenina e C75), indanonas/indanóis, aminoesteróis (tro- dusquemina), e outros inibidores de Iipase gastrointestinais (ATL962).
Fármacos eficazes no tratamento de obesidade podem agir por vários mecanismos tal como por: uma redução da entrada de alimento (por exemplo, induzindo-se a saciedade ou sinais de saciedade), alterando-se o 20 metabolismo (por exemplo, modificando-se a absorção de nutrientes, por exemplo, por inibição da absorção de gordura), aumentando-se o gasto de energia (por exemplo, aumentar a termogênese), inibição de lipogênese ou estimulação de apoptose de adipócito. Porém, apenas poucos fármacos es- tão disponíveis para o tratamento de obesidade (para revisões, veja Gadde e 25 Allison, 2006, Circulation, 114, 974-984; Weigle, 2003, J Clin Endocrinol Me- tab., 88, 2462-2469; Schiõth, 2006, CNS Neurol. Disorders Drug Targets, 5, 241-249). Sibutramina é um inibidor misto de ação central de serotonina e recaptação pré-sináptica de norepinefrina. Orlistate é um inibidor de Iipases gastrointestinais que reduzem a absorção de gordura no intestino. Rimona- 30 bante (SR141716, Acomplia ®) é um modulador de canabinóide CB1 de a- ção central e periférica (antagonista e agonista reverso) que foi recentemen- te aprovado para o tratamento da obesidade (para uma revisão veja, Pagotto e outros, 2006, Endocrine Reviews, 27, 73-100; para relatos sobre experiên- cias Clínicas de fase Ill veja Despres e outros, 2005, N. Engl. J. Med. 353, 212; van Gaal e outros, 2005, Lancet, 16, 1389; Pi-Sunyer e outros, 2006, JAMA, 295, 761).
5 Agora, dois receptores canabinóide foram caracterizados: CB1,
um receptor encontrado no cérebro de mamífero e em vários outros locais nos tecidos periféricos; e CB2, um receptor periférico encontrado principal- mente em células relacionadas ao sistema imune. Para revisões sobre os moduladores de receptores canabinóides CB1 e CB2, veja Pertwee, 2000, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1553-1571 e Muccioli, 2005, Cur. Med. -Chem.,
12, 1361-1394. Um corpo significativo de evidência indica que antagonistas de CB1 (por exemplo, rimonabante) são capazes de modular a homeostasia de energia e que antagonistas de CB1 são capazes de modular a absorção de alimento bem como perifericamente bloquear os processos lipogênicos 15 (Pagotto e outros, 2006, Endocrine Reviews, 27, 73-100; Tucci e outros, 2006, Curr. Med. Chem. 13, 2669-2680; Lange e Kruse, 2004, Current Opin- ion in Drug Discovery & Dev., 7, 498-506). Os efeitos periféricos de antago- nistas de CB1 podem ser mediados por vários mecanismos e órgãos-alvo i) fígado: bloqueio de lipogênese de novo, ii) músculos: aumento na captação 20 de glicose, iii) tecido adiposo: estimulação da expressão e/ou secreção de adiponectina, inibição de enzimas lipogênicas, estimulação de GLUT4, gera- ção de ciclos fúteis, iv) pâncreas: regulação de insulina e v) trato gastrointes- tinal: estimulação de sinais de saciedade.
Rimonabante (Acomplia ®) é aprovado como um suplemento 25 para dieta e exercício para tratamento de obesidade. Enquanto os efeitos sobre o peso corporal e parâmetros metabólicos (níveis de triglicerídeo de plasma, níveis de colesterol HDL, níveis de insulina de plasma, níveis de HbAIc [hemoglobina glicosilada], resistência à insulina, e níveis de adipo- nectina) são muito encorajadores, há também efeitos colaterais indesejáveis, 30 possivelmente centralmente mediados (distúrbios do sistema nervoso e psi- quiátricos), tais como ansiedade, transtornos depressivos, transtornos do sono, náusea, e vômito (cf. http://emc.medicines.org.uk: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/acomplia/AcompliaEpar ScientificD-en.pdf). Consequentemente, ainda existe uma necessidade quanto aos antagonistas do receptor CB1 alternativos associados com perfis de efeitos farmacocinéticos, farmacológicos e colaterais.
O receptor CB1 foi invocado em muitos estados de doença (cf. revisão por Pacher e outros, 2006, Pharmacol. Rev, 58, 389-462). Modulado- res da atividade do receptor CB1 podem ser úteis no tratamento de doenças e condições associadas com o receptor CB1 tais como obesidade e sobre- peso, prevenção de ganho de peso (por exemplo, induzido por medicações ou cessamento do fumo), e no tratamento de doenças e condições direta- mente ou indiretamente associadas com obesidade (cf. Bray, 2004, J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 2583-9; Manson e outros, 1995, N. Engl. J. Med. 333, 677-85; Grundy, 2004. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 2595-600; Esposito e outros, 2004, JAMA 291; 2978-84; Ejerblad e outros, 2006; J. Am. Soc. Nep- hrol. 17, 695-702; Whitmer e outros, 2005, BMJ 330 (7504), 1360) tal como
- síndrome metabólica, da mesma forma referida como síndrome X ou sín- drome de resistência à insulina,
- diabetes tipo 2,
- doenças cardiovasculares (por exemplo, aneurismas, angina, arritmia, ate- rosclerose, cardiomiopatia, acidente cerebrovascular (acidente vascular ce- rebral), doença cerebrovascular, cardiopatia congênita, insuficiência cardía- ca congestiva, miocardite, doença da válvula, doença da artéria coronária, cardiomiopatia dilatada, disfunção diastólica, endocardite, pressão arterial elevada (hipertensão), cardiomiopatia hipertrófica e suas arritmias e tonteira associadas, prolapso da válvula mitral, infarto do miocárdio (ataque cardía- co), tromboembolismo venoso, veias varicosas e embolia pulmonar, estado pró-inflamatório, tendência aumentada à trombose (estado pró-trombótico), e hipertensão intracraniana,
- disfunções metabólicas em indivíduos obesos, com sobrepeso ou normo- peso (por exemplo, dislipidemia, hiperlipidemia, níveis de colesterol HDL baixos e/ou LDL altos, hipertrigliceridemia, níveis de adiponectina baixos, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, aumento nos níveis de HbAIc [hemoglobina glicosilada], diabetes melito, diabetes tipo 2, ativida- de metabólica reduzida),
- distúrbios ou doenças metabólicas (condições em que há uma divergência a partir de ou causada por um processo metabólico anormal; podem ser
congênitas devido à anormalidade de enzima herdada ou adquirida devido à doença de um órgão endócrino ou insuficiência de um órgão metabolicamen- te importante tal como o fígado.),
- cânceres (por exemplo, câncer colorretal, câncer de mama, câncer uterino, câncer de cólon),
- doenças do fígado (por exemplo, doença esteatose hepática não-alcoólica, esteatohepatite, esteatose, fibrose hepática, cirrose hepática), e
- outras doenças secundárias relacionadas à obesidade e sobrepeso, tal como distúrbios menstruais, doença de refluxo gastroesofágico, colelitíase (cálculos biliares), hérnia, incontinência urinária, insuficiência renal crônica,
hipogonadismo (masculino), parto de natimorto, stretch marks, acanthosis nigricans, linfedema, celulite, carbúnculos, intertrigo, hiperuricemia, imobili- dade, osteoartrite, dor do dorso inferior, meralgia parestésica, cefaléia, sín- drome do túnel do carpo, demência, dispnéia idiopática, apnéia do sono obs- trutiva, síndrome de hipoventilação, síndrome de Pickwickian, asma, depres- 20 são, baixa autoestima, distúrbio dismórfico corporal, estigmatização social.
O receptor CB1 não foi invocado em muitos estados de doença não necessariamente relacionados à obesidade e sobrepeso tais como
- distúrbios alimentares,
- distúrbios aditivos (por exemplo, vício por maconha, psicoestimulantes, ni- cotina, álcool, cocaína, e opiatos),
- distúrbios mentais (por exemplo, esquizofrenia, distúrbio esquizoafetivo, distúrbios bipolares, ansiedade, transtorno de pânico),
- distúrbios neurológicos,
- disfunções sexuais (por exemplo, disfunção erétil),
- disfunções reprodutivas (por exemplo, síndrome de ovário policístico, infer- tilidade),
- doenças do fígado (por exemplo, hepatite viral, disfunção de fígado em ou- tras doenças infecciosas, doenças de fígado inflamatórias (por exemplo, he- patite autoimune), doença do fígado alcoólica, doença do fígado tóxica, tu- mores de fígado (tais como carcinoma de célula de fígado, carcinoma hepa- tocelular, hepatoma, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma de fígado, sarcoma de célula de Kupffer, outros sarcomas de fígado), esteato- hepatite, doença esteatose hepática não-alcoólica, fibrose hepática, cirrose hepática, hipertensão portal cirrótica, doenças de fígado metabólicas (tal como hemocromatose, doença de Wilson, síndrome de Gilbert, síndrome de Crigler-Najjar, síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor)),
- doenças relacionadas à fibrose (tais como fibrose cística do pâncreas e pulmões, fibrose endomiocardial, miocardiopatia idiopática, fibrose pulmonar idiopática do pulmão, doença pulmonar parenquimatosa difusa, fibrose me- diastinal, mileofibrose, síndrome da dor pós-vasectomia, fibrose retroperito- neal, fibrose maciça progressiva, fibrose proliferativa, fibrose neoplástica, anemia falciforme podem causar dilatação e finalmente fibrose do baço),
- e outras indicações clínicas tais como epilepsia, osteoporose, artrite reuma- toide, doença intestinal inflamatória (colite ulcerativa (UC) e doença de Crohn (CD), doença pulmonar obstrutiva congestiva (COPD), inflamação, dor inflamatória, aterosclerose, diarréia, asma, constipação, doenças de pe- le, glaucoma e perda de cabelo.
Desde que a obesidade leva a, ou significativamente aumenta o risco de, comorbidezes que envolvem vários sistemas corporais (veja Bays, 2004, Obesity Research, 12, 1197-1211) incluindo:
i) cardiovasculares (hipertensão, cardiomiopatia congestiva, va- ricosidades, embolia pulmonar, cardiopatia coronária [CHD], neurológica (a- cidente vascular cerebral, hipertensão intracraniana idiopática, meralgia pa- restésica),
ii) respiratórios (dispnéia, apnéia do sono obstrutiva, síndrome de hipoventilação, síndrome de Pickwickian, asma),
iii) musculoesquelética (imobilidade, osteoartrite degenerativa, dor do dorso inferior),
iv) pele (striae distensae ou "stretch marks", estase venosa das extremidades inferiores, linfedema, celulite, intertrigo, carbúnculos, acantho- sis nigricans, adesivos de pele),
v) gastrointestinais (distúrbio de refluxo gastroesofáfico, esteato- se hepática não-alcoólica/esteatohepatite, colelitíase, hérnias, câncer de có-
lon),
vi) genitourinários (incontinência de estresse, glomerulopatia re- lacionada à obesidade, câncer de mama e uterino),
vii) psicológicos (depressão e baixa auto-estima, qualidade de vida prejudicada), e
viii) endócrinos (síndrome metabólica, diabetes tipo 2, dislipide-
mia, hiperandrogenemia em mulheres, síndrome ovariana policística, disme- norréia, infertilidade, complicações de gravidez, hipogonadismo masculino)
É também útil combinar um modulador de CB1 com medicamen- tos usados para o tratamento de tais doenças. É também útil combinar um 15 modulador de CB1 com medicamentos usados para o tratamento de doen- ças que não podem ser relacionadas à obesidade tais como distúrbios ali- mentares, distúrbios aditivos, distúrbios mentais, distúrbios neurológicos, disfunções sexuais, disfunções reprodutivas, doenças do fígado, doenças relacionadas à fibrose, e outras indicações Clínicas que podem não estar 20 relacionadas à obesidade.
Breve Descrição da Invenção
A presente invenção torna disponível uma classe de compostos de pirazol que modulam a atividade do receptor do canabinóide CB1. As se- guintes publicações se referem a outros compostos de pirazol que têm ativi- dade moduladora de CB1:
W01997021682, W01997019063, W02000046209, W02001058869, W0200129007, W02003088968, W02003020217, W02004052864, W02005080343, W02006067443, W02006087480, WO 2006133926, EP00576357, EP00658546, US20030199536, US20040119972, 30 US20040192667, US20050261281, US20050624941, US2006028084, US20060509367, J. Med. Chem. 1999 42, 769-776, Biochem. Pharmacol, 2000, 60, 1315-1323, J. Med, -CHem. 2003, 46, 642-645, Bioorg & Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2393-2395, urrent Med. Chem. 2005, 12, 1361-1394.
Como descrito aqui, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de obesidade e sobrepeso, prevenção de ganho de peso, e no tratamento de doenças e condições discutidas acima que se beneficiam da 5 supressão da atividade de sinalização normal de receptores CB1. Como mencionado, tais doenças e condições incluem obesidade e sobrepeso e aquelas diretamente ou indiretamente associadas com obesidade e sobre- peso (por exemplo, síndrome metabólica, diabetes tipo 2, doenças cardio- vasculares, dstúrbios metabólicos, cânceres, doenças do fígado, e outras 10 doenças secundárias) bem como algumas que podem não estar relaciona- das à obesidade (por exemplo, distúrbios alimentares, distúrbios aditivos, distúrbios mentais, distúrbios neurológicos, disfunções sexuais, disfunções reprodutivas, doenças do fígado, doenças relacionadas à fibrose e outras indicações Clínicas). Eles são úteis para modular o peso corporal e gasto de 15 energia em mamíferos e para modular parâmetros de plasma envolvidos na síndrome metabólica tais como níveis de colesterol HDL baixos e/ou LDL altos e/ou partículas de LDL densas pequenas, níveis de triglicerídeo altos, níveis de adiponectina baixos e níveis de HbAIc altos [hemoglobina glicosi- lada] e para modular outras características da síndrome metabólica tal como 20 tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, tecido com gordura excessivo em e ao redor do abdômen, doença esteatose hepática não- alcoólica, esteatohepatite, esteatose, fibrose hepática, cirrose hepática, tu- mores de fígado, doenças de fígado metabólicas e pressão arterial alta.
Os compostos da invenção exibem propriedades fisicoquímicas 25 variadas e são úteis para modular os receptores CB1 periféricos e recepto- res de CB1 centrais de grau variado. Aqueles compostos da invenção asso- ciados com uma ação central diminuída em receptores CB1 podem ter uma tendência reduzida para induzir efeitos colaterais dos sistemas nervoso e psiquiátrico.
Pedido de Patente Internacional Pendente N-
PCT/EP2005/005726 se refere a compostos que têm atividade moduladora do receptor CB1 de fórmula: em que
Ai é hidrogênio, -COOH, ou tetrazolila, e A2 é hidrogênio, - COOH, tetrazolila, -CN, -CF3, -COR6, -SO2R6, -OR7, -NR7R8, -NHC0R6, ou - NR7SO2Re contanto que um de A1 e A2 seja -COOH ou tetrazolila;
p é O ou 1 e A3 é fenila ou cicloalquila, qualquer um dos quais é
opcionalmente substituído com R4 e/ou R5;
q é O ou 1;
Ri é uma ligação, ou -(CH2)aBi(CH2)b- em que a e b são, inde- pendentemente, 0, 1, 2 ou 3 contanto que a+b não seja maior do que 4, e Bi é -CO-, -O-, -S-, -S0-, -SO2-, -CH2-, -CHOH- ou -NR7-.
R2 é uma ligação, -(CH2)aB1(CH2)b- ou -[(CH2)aB-i(CH2)b]n-A4- [(CH2)cB2(CH2)d]m- em que a, b, e B1 são como definidos para R1; B2 é como definido para B1, c e d são, independentemente, 0,1, 2 ou 3; com a condição de que a+b+c+d não seja maior do que 6, n e m são, independentemente, O 15 ou 1 e A4 é um anel monocarbocíclico ou mono-heterocíclico, tendo de 3 a 8 átomos de anel, opcionalmente substituídos com um ou mais de -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, C1-C4 alquila, cicloalquila, -ORg, oxo ou -NR7R8;
R3 é hidrogênio, C1-C4 alquila, cicloalquila, -CF3, -OR9, -NR7R8, - (CH2)sCOR6, -(CH2)sSO2R6, -(CH2)sNR7COR6, -(CH2)sNR7COOR8, - (CH2)sNR7SO2R6, em que s é 1, 2, 3 ou 4;
R4 e R5 independentemente -R9, -CN, -F, -Cl, -Br, -OR9, -NR7R8, -NR7COR6, -NR7SO2R6, -COR6, -SR9, -SOR9, -SO2R6, -(C1-C4 alquil)OR9, - (C1-C4 alquil)NR7R8, -(C1-C4 alquil)NR7COR6, -(C1-C4 alquil)NR7COOR8, - (C1-C4 alquil)NR7S02R6, -(CrC4 alquil)COR6, -(C1-C4 alquil)S02R6, - NR7COOR8, ou -[N-(CrC4 alquil)]-tetrazolila;
R6 é C1-C4 alquila, cicloalquila, -CF3 ou -NR7R8; R7 e R8 são, independentemente, hidrogênio, CrC4 alquila ou cicloalquila; e
R9 é hidrogênio, CrC4 alquila, cicloalquila, completamente ou parcialmente fluorado CrC4 alquila.
Os compostos com os quais esta invenção está envolvida dife-
rem na estrutura daqueles de PCTEP2005/005726 principalmente na identi- dade do radical -Rr e/ou grupo -N(R2)-R8-A2.
Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, enantiômero único ou N-óxido deste:
Rr a2
N
\
Ro
(D
em que:
Ai ê hidrogênio, -COOH, ou tetrazolila, e A2 é hidrogênio, - COOH, tetrazolila, contanto que um de Ai e A2 é -COOH ou tetrazolila;
p é O ou 1 e A3 é fenila ou cicloalquila, qualquer um dos quais é
opcionalmente substituído com R4 e/ou R5; q é O ou 1;
R3 é hidrogênio, CrC4 alquila, cicloalquila, -CF3, ou -OR9;
R4 e R5 independentemente -R9, -CN, -F, -Cl, -Br, -OR9, -NR7R8,
-NR7COR6,
-NR7SO2Re, -COR6, -SR9, -SOR9 ou -SO2R8;
R6 é C1-C4 alquila, cicloalquila, -CF3 ou -NR7R8;
R7 e R8 são, independentemente, hidrogênio, CrC4 alquila ou
cicloalquila;
Rg é hidrogênio, CrC4 alquila, cicloalquila, ou completamente ou
parcialmente fluorado CrC4 alquila; Ri é (i) uma ligação, ou (ii) -(CH2)aBi(CH2)b- em que a e b são, independentemente, 0, 1, 2 ou 3 contanto que a+b não seja maior do que 4; ou
(iii) -C(R10)(Rh)-*, -C(R10)(R11)-O-*, -C(R10)(R11)CH2-*, - C(R10)(R11)CH2-O-*, -CH2C(R10)(R11)-*, -CH2C(R10)(R11)-O-*, -CH2-O- C(R10)(R11)-* ou -C(R10)(R11)-O-CH2-*, em que a ligação indicada por um asterisco é ligada ao anel de pirazol;
R2 é um radical divalente da fórmula -Qr[A4]v-[Q2]w-
A4 é um anel monocíclico carbocíclico ou monocíclico heterocí- clico, tendo de 3 a 8 átomos de anel, opcionalmente substituídos com um ou mais de -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, C1-C4 alquila, cicloalquila, -ORg, oxo, -NR7R8 ou -SO2R6;
v e w são, independentemente, O ou 1;
quando w for 0, Q1 é -C(R10)(R11)-, -CH2-C(R10)(R11)-CH2-, ou em orientação -C(R10)(R11)CH2-, ou -CH2-B-C(R10)(R11)-; e
quando w é 1,
(i) Qi é -C(R13)(R14)-, -CH2-C(R13)(R14)-CH2-, ou em orientação -C(R13)(R14)CH2-, ou -CH2-B-C(Ri3)(R14)- e Q2 é -C(Ri0)(R11)-, ou em orien- tação -C(R10)(R11)-B-, -B-CH2-C(R10)(R11)-, -B-C(R10)(R11)- CH2- ou -CH2-B-
C(R10)(R11)-; ou
(ii) Q-ι é -C(R10)(R-Ii)-, -CH2-C(R10)(R11)-CH2-, ou em orientação - C(R10)(R11)CH2-B-, ou -CH2-B-C(R10)(R11)- e Q2 é -C(R13)(Ri4)-, ou em orien- tação -C(R13)(R14)-B-, -B-CH2-C(R13)(R14)-, -B- C(R13)(R14)-CH2-, ou -CH2-B- C(R13)(R14)-;
B é -O-, -CH(OH)-, -SO2-, -CH2- ou -NR7-;
B1 é -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CHOH- ou -
NR7;
R10 é hidrogênio e R11 é (C-i-C3)alquila ou -OH; ou R10 e R11 são ambos (C1-C3)alquila; ou R10 e R11 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de (C3-C5)cicloalquila; e
R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio ou (C-i-C3)alquila; ou R13 e R14 são ambos (C1-C3^lquila; ou R13 e R14 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de (C3- C5)cicloalquila.
Nos compostos de acordo com o primeiro aspecto acima da in- venção:
A4 quando presente pode ser um anel monocíclico carbocíclico
ou monocíclico heterocíclico, tendo de 3 a 8 átomos de anel, opcionalmente substituídos com um ou mais de -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, C1-C4 alquila, ciclo- alquila, -ORg, oxo, ou -NR7R8; e
Bi quando presente pode ser -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-,- CHOH-ou-NR7; e
R1O pode ser hidrogênio, ao mesmo tempo que R11 pode ser (C1- C3)alquila; ou R10 e R11 podem ser (CrC3)alquila; ou R10 e R11 tomados jun- tos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de (C3-C5)cicloalquila.
Desse modo, a invenção inclui um composto da fórmula (I), ou
um sal, hidrato, solvato, enantiômero único ou N-óxido deste:
em que :
A1 ê hidrogênio, -COOH, ou tetrazolila, e A2 é hidrogênio, - COOH, ou tetrazolila, contanto que um de A1 e A2 é -COOH ou tetrazolila;
p é O ou 1 e A3 é fenila ou cicloalquila, qualquer um dos quais é
opcionalmente substituído com R4 e/ou R5; q é O ou 1;
R3 é hidrogênio, C1-C4 alquila, cicloalquila, -CF3, ou -OR9;
R4 e R5 independentemente -R9, -CN, -F, -Cl, -Br, -ORg, -NR7R8,
-NR7COR6,
-NR7SO2R6, -COR6, -SR9, -SOR9, ou -SO2R6; R6 é CrC4 alquila, cicloalquila, -CF3 ou -NR7Re',
R7 e R6 são, independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquila, -CF3, ou cicloalquila;
R9 é hidrogênio, C1-C4 alquila, cicloalquila, completamente ou parcialmente fluorado C1-C4 alquila;
R1 é (i) uma ligação, ou
(ii) -(CH2)aB1(CH2)b- em que a e b são, independentemente, 0, 1, 2 ou 3 contanto que a+b seja 1, 2 ou 3; ou
(iii) -C(R10)(R11)-*, -C(R10)(R1I)-O-*, -C(R10)(R11)CH2-*, - C(R10)(R11)CH2-O-*, -CH2C(R10)(R11)-*, -CH2C(R10)(R11)-O-*, -CH2-O-
C(R10)(R11)-* ou
-C(Rio)(Rii)-O-CH2-*, em que a ligação indicada por um asterisco é ligada ao anel de pirazol;
R2 é um radical divalente da fórmula -Q-i-A4-[Q2]w-* em que a ligação marcada com um asterisco é ligada a A2.
A4 é (i) um anel monocíclico carbocíclico, tendo de 3 a 8 átomos de anel, opcionalmente substituído com um ou mais de -F, -Cl, -Br, -CN, - CF3, C1-C4 alquila, cicloalquila, -OR9, oxo ou -NR7R8 ou SO2R6; ou
(ii) um anel monocíclico heterocíclico, tendo de 4 a 8 átomos de anel, opcionalmente substituídos com um ou mais de -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, C1-C4 alquila, cicloalquila, -OR9, oxo ou -NR7R8 ou SO2R6; w é O ou 1;
quando w é 0, Q1 é -C(R10)(R11)-, -CH2-C(R-ioXRh)-CH2-, ou em orientação -C(R10)(R11)CH2-, ou -CH2-B-C(R10)(R11)-; e quando w for 1,
(i) Q1 é -C(R13)(R14)-, -CH2-C(R13)(R14)-CH2-, ou em orientação -C(R13)(R14)CH2-, ou -CH2-B-C(R13)(R14)- e Q2 é -C(R10)(R11)-, ou em orientação -C(R10)(R11)-B-, -B-CH2-C(R10)(R11)-,
-B-C(R10)(R11)-CH2- ou -CH2-B-C(R10)(R11)-; ou (ii) Q1 é -C(R10)(R11)-, -CH2-C(R10)(R11)-CH2-, ou em orientação -
C(R10)(R11)CH2-B-, ou -CH2-B-C(R10)(R11)- e Q2 é -C(R13)(R14)-, ou em orien- tação -C(R13)(R14)-B-, -B-CH2-C(R13)(R14)-, -B- C(R13)(R14)-CH2-, ou -CH2-B- C(R13)(Ri4)-;
B é -O-, -CH(OH)-, -SO2-, -CH2- ou -NR7-, contanto que quando B for diretamente ligado a A2, então B não é -O-, -SO2- ou -NR7-;
B1 é -CO-, -O-, -S-, -S0-, -SO2-, -CH2-, -CHCH3-, -CH(OH)- ou -
NR7-;
R1O é hidrogênio e R11 é (C-i-C3)alquila ou -OH; ou R10 e R11 são ambos (C-i-C3)alquila; ou R10 e R11 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de (C3-C5)cicloalquila; e
Ri3 e R14 são, independentemente, hidrogênio ou (C-i-C3)alquila; ou R13 e R14 são ambos (C1-C3JaIquiIa; ou R13 e R14 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de (C3- C5)cicloalquila.
Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvate ou N-óxido deste, juntamente com um ou mais excipientes ou veículos farma- ceuticamente aceitáveis.
Para compostos administráveis oralmente com os quais a inven- ção está envolvida, é preferível, de acordo com os princípios químicos medi- cinais conhecidos, ter um peso molecular de composto máximo de 750, ou até mais preferivelmente um máximo de 650.
Os compostos com os quais a invenção está envolvida supri- mem a atividade de sinalização normal do receptor CB1 de canabinóide. Portanto, outros aspectos da invenção são;
(i) O emprego de um composto da fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvate ou N-óxido deste na preparação de uma composição para o trata- mento de doenças ou condições que são mediadas pela atividade de sinali- zação do receptor CB1. Exemplos de tais doenças foram listados acima; e
(ii) Um método para o tratamento de doenças ou condições que são mediadas pela atividade de sinalização do receptor CB1, método o qual compreende administrar a um indivíduo sofrendo de tal doença ou condição uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvate ou N-óxido deste. Outrossim, exemplos de tais tratamentos foram listados acima.
Terminologia
Como empregado aqui, o termo "(Ca-Cb)alquila" em que a e b são números inteiros refere-se a um radical alquila de cadeia reta ou ramifi- cada tendo de a a b átomos de carbono. Desse modo, quando a for 1 e b for
6, por exemplo, o termo inclui metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso- butila, sec-butila, t-butila, n-pentila e n-hexila.
Como empregado aqui, o não qualificado termo "carbocíclico" refere-se a um radical mono-, bi- ou tricíclico tendo até 16 átomos de anel, todos os quais são carbono, e incluem arila e cicloalquila.
Como empregado aqui o termo não qualificado "cicloalquila" re- fere-se a um radical carbocíclico saturado monocíclico tendo de 3-8 átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
Como empregado aqui, o termo não qualificado "arila" refere-se
a um radical aromático mono-, bi- ou tricíclico carbocíclico, e inclui radicais tendo dois anéis monocíclicos carbocíclicos os quais são diretamente liga- dos por uma ligação covalente. Ilustrativo de tais radicais são fenila, bifenila e naftila.
Como empregado aqui, o termo não qualificado "heteroarila" re-
fere-se a um radical aromático mono-, bi ou tricíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados de S, N e O, e inclui radicais tendo dois tais a- néis monocíclicos, ou um tal anel monocíclico e um anel de arila monocícli- co, os quais são diretamente ligados por uma ligação covalente. Ilustrativo 25 de tais radicais são tienila, benztienila, furila, benzfurila, pirrolila, imidazolila, benzimidazolila, tiazolila, benztiazolila, isotiazolila, benzisotiazolila, pirazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila, benzisoxazolila, isotiazolila, triazolila, benztriazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, tria- zinila, indolila e indazolila.
Como empregado aqui, o termo não qualificado "heterociclila" ou
"heterocíclico" inclui "heteroarila" como acima definido, e além disso significa um radical não aromático mono-, bi- ou tricíclico contendo um ou mais hete- roátomos selecionados de S1 N e O, e a grupos consistindo em um radical monocíclico não-aromático contendo um ou mais tais heteroátomos os quais é covalentemente ligado a um outro tal radical ou a um radical monocíclico carbocíclico. Ilustrativo de tais radicais são pirrolíla, furanila, tienila, piperidi- 5 nila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, pirazolila, piridini- Ia1 pirrolidinila, pirimidinila, morfolinila, piperazinila, indolila, morfolinila, benz- furanila, piranila, isoxazolila, benzimidazolila, metilenodioxifenila, etilenodio- xifenila, maleimido e grupos succinimido.
A não ser que de outro modo especificado no contexto no qual ocorre, o termo "substituído" quando aplicado a qualquer porção aqui signifi- ca substituído com até quatro substituintes compatíveis, cada um dos quais independentemente pode ser, por exemplo, (CrC6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, hidróxi, hidróxi(CrC6)alquila, mercapto, mercapto(C-i-C6)alquila, (Cr C6)alquiltio, halo (incluindo flúor, bromo e cloro), completamente ou parcial- mente fluorado (CrC3)alquila, (CrC3)alcóxi ou (Ci-C3)alquiltio tal como tri- fluorometila, trifluorometóxi, e trifluorometiltio, nitro, nitrila (-CN), oxo, fenil, fenóxi, heteroarila ou heteroarilóxi monocíclico com 5 ou 6 átomos de anel, tetrazolila, -COORa, -CORa, -OCORa, -SO2Ra1 -CONRaRb, -SO2NRaRb, - NRaRb, OCONRaRb, -NRbCORa, -NRbCOORa, -NRbSO2ORa ou - NRaCONRaRb em que Ra e Rb são, independentemente, hidrogênio ou um grupo (CrC6)alquila ou, no caso onde Ra e Rb são ligados ao mesmo átomo N, Ra e Rb tomados juntos com o qual nitrogênio pode formar um anel de amino cíclico, tal como um anel morfolina, piperidinila ou piperazinila. Onde o substituinte é fenila, fenóxi ou heteroarila ou heteroarilóxi monocíclico com 5 ou 6 átomos de anel, o anel fenila ou heteroarila deste pode por si próprio ser substituído por qualquer dos substituintes acima exceto fenila, fenóxi, heteroarila ou heteroarilóxi. Um "substituinte opcional" pode ser um dos gru- pos substituinte antecedentes.
Como empregado aqui, o termo "sal" inclui sais quaternários, de adição de base, e de adição de ácido. Os compostos da invenção os quais são acídicos podem formar sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitá- veis, com bases tais como hidróxidos de metal de álcali, por exemplo, hidró- xidos de sódio e potássio; hidróxidos de metal alcalino-terroso, por exemplo hidróxidos de cálcio, bário e magnésio; com bases orgânicas, por exemplo, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)amino-metano de colina, L-arginina, L- lisina, N-etil piperidina, dibenzilamina e similares. Aqueles compostos (I) que são básicos podem formar sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos, por exemplo, com ácidos alogenídrico tais como ácidos clorídricos ou bromídricos, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fos- fórico e similares, e com ácidos orgânicos por exemplo, com ácidos acéticos, tartáricos, succínicos, fumáricos, maleicos, málicos, salicílicos, cítricos, me- tanossulfônicos, p-toluenossulfônicos, benzoicos, benzenossulfônicos, glu- tâmicos, láticos, e mandélicos e similares.
Para uma revisão de sais adequados, ver Handbook of Pharma- ceutical Salts: Properties. Selection, e Use por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
O termo ‘solvato’ é empregado aqui para descrever um comple- xo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estoiquiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, etanol. O termo ‘hidrato’ é empregado quando o refe- rido solvente é água.
Os compostos com os quais a invenção está envolvida os quais podem existir em uma ou mais formas estereoisoméricas, por causa da pre- sença de átomos assimétricos ou restrições rotacionais, podem existir como vários estereoisômeros com estereoquímica R ou S em cada centro quiral como atropisômeros com estereoquímica R ou S em cada eixo quiral. A in- venção inclui todos os tais enantiômeros e diastereoisômeros e misturas destes.
Os compostos da invenção incluem compostos da fórmula (I) como anteriormente definidos, incluindo todos polimorfos e hábitos de cristal destes, pró-fármacos e isômeros destes (incluindo isômeros ópticos, geomé- tricos e tautoméricos) como posteriormente definido e compostos isotopica- mente rotulados da fórmula (I).
Os assim chamados ‘pró-fármacos’ dos compostos da fórmula (I) estão também dentro do escopo da invenção. Desse modo, certos derivados dos compostos da fórmula (I) os quais podem ter pouca ou nenhuma ativi- dade farmacológica por si mesmos podem, quando administrados no ou so- bre o corpo, ser convertidos nos compostos da fórmula (I) tendo a atividade 5 desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como ‘pró-fármacos’. Outra informação sobre o emprego de pró-fármacos pode ser encontrada em Pro-druqs as Novel Deliverv Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e V.J. Stella) e Bioreversible Carriers in Druq Desiqn, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical 10 Association; C.S. Larsen e J. 0stergaard, Design e application of prodrugs, In Textbook of Drug Design e Discovery, 3a Edição, 2002, Taylor e Francis).
Os pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exem- plo, ser produzidos substituindo-se funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da fórmula (I) com certas porções conhecidas por aqueles 15 versados na técnica como ‘pró-porções’ como descrito, por exemplo, em De- siqn of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Tais exemplos podem ser pró-fármacos de um grupo carboxila (tal como -C0-0-CH2-0-C0-tBu como empregado no pró-fármaco de pivampicilina de ampicilina), uma amida (-CO-NH-CH2-NAIk2) ou uma amidina (-C(=N-0-CH3)-NH2).
São também incluídos no escopo da invenção metabólitos de
compostos de fórmula (I), isto é, compostos formados in vivo na administra- ção de fármaco. Alguns exemplos de metabólitos incluem
(i) onde o composto de fórmula I contém um grupo metila, um derivado de hidroximetila do mesmo (-CH3 -> -CH2OH):
(ii) onde o composto de fórmula I contém um grupo alcóxi, um
derivado de hidróxi do mesmo (-OR -> -OH);
(iii) onde o composto de fórmula I contém um grupo amino terci- ário, um derivado de amino secundário do mesmo (-NR1R2 -> -NHR1 ou - NHR2);
(iv) onde o composto de fórmula I contém um grupo amino se-
cundário, um derivado primário do mesmo (-NHR1 -> -NH2);
(v) onde o composto de fórmula I contém uma porção de fenila, um derivado de fenol do mesmo (-Ph -> -PhOH); e
(vi) onde o composto de fórmula I contém um grupo amida, um derivado de ácido carboxílico do mesmo (-CONH2 -> COOH).
Para uso de acordo com a invenção, as seguintes características estruturais são atualmente consideradas, em qualquer combinação compatí- vel, nos compostos (I):
Os Grupos Ai e A?
Submeter à condição que um dentre A1 e A2 seja -COOH ou te- trazolila, A1 e A2 sejam independentemente hidrogênio, -COOH, ou tetrazoli- Ia. O caso onde A1 é tetrazolila é frequentemente preferido. Em muitas mo- dalidades preferidas, A1 é tetrazolila e A2 é hidrogênio.
O grupo A*
A3 é fenila ou cicloalquila tal como ciclopentila ou ciclo-hexila, opcionalmente substituída com R4 e/ou R5. Atualmente preferido é o caso onde A3 é fenila, opcionalmente substituída com R4 e/ou R5. Substituintes R4 e/ou R5 foram definidos acima, porém atualmente preferidos são casos onde eles são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, -F, -CN e - Cl. Quando A3 for fenila ou heteroarila de 6 membros, quaisquer substituin- tes de R4 e R5 no anel de fenila mostrado na fórmula (I) quando ligado a - (CH2)q- e em A3, frequentemente estarão nas posições para e/ou orto destes anéis. Por exemplo, no anel de fenila mostrado na fórmula (I) quando ligado a -(CH2)q- R4 pode ser hidrogênio e R5 pode ser hidrogênio e na posição pa- ra em -(CH2)q-, e separadamente ou em combinação com esse aspecto, quando A3 for fenila ou heteroarila de 6 membros, em A3 R4 pode ser hidro- gênio e R5 pode ser diferente de hidrogênio e na posição orto em -(CH2)p-.
O índices peg
O índices p e q são, independentemente, 0 ou 1, porém atual- mente preferidos são casos onde peq são cada qual 0.
O radical divalente Ri R1 foi definido acima. No radical R1 quando não uma ligação, por
meio de exemplo, R1O pode ser hidrogênio e R11 pode ser metila, hidróxi ou etila; ou R1O e R11 podem cada qual independentemente ser metila ou etila; ou R-io e R11 empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel de ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
Quando R1 for -(CH2)aB1(CH2)I3-, a e b são, independentemente, 0, 1, 2 ou 3 contanto que a+b não seja maior que 4, e B1 seja -CO-, -O-, -S-, 5 -SO-, -SO2-, -CH2-, -CHCH3-, -CHOH- ou -NR7- onde R7 pode ser, por e- xemplo, hidrogênio, metila ou etila. Por exemplo, a e b pode cada qual ser 1, ou a pode ser 1 enquanto b for 0. Em muitos casos preferidos, radicais B1 são -CH2- e -O-.
Exemplos específicos do radical divalente Ri incluem -CH2-, - CH(OH)-, -CH(CH3)-, -CH2O-* em que a ligação indicada por um asterisco é ligada ao anel de pirazol, e -CH2OCH2-.
O radical divalente R?
O radical R2 foi definido acima como um radical divalente de fórmula -Q-i-[A4]v-[Q2]w-· Em Q1 e em Q2 (quando presentes) R10 podem ser 15 hidrogênio e R11 podem ser metila ou etila; ou R10 e R11 podem cada qual independentemente ser metila ou etila; ou R1O e R11 empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel de ci- clopropila, ciclopentila ou ciclo-hexila; e R13 e R14 podem ser independente- mente hidrogênio, metila ou etila; ou R13 e R14 podem ambos independente- 20 mente ser metila ou etila; ou R13 e R14 empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel de ciclopropila, ci- clopentila ou ciclo-hexila. A4 quando presente é frequentemente um anel a- romático, porém exemplos de anéis de A4 incluem, por exemplo, uma piperi- dina divalente, piperazina, piperazina opcionalmente substituída por metila 25 em um dos radicais de nitrogênio de anel, morfolina, ciclopropano, ciclobuta- no, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ou 2-oxo-pirrolidina, ou um radical de fenileno divalente ou heteroarileno monocíclico que tem de 5 ou 6 átomos de anel, opcionalmente substituídos com R4 e/ou R5 como definido com referência à fórmula (I) acima.
Desse modo, os exemplos de radicais de anel de A4 incluem os
seguintes; todos opcionalmente substituídos com R4 e/ou R5 como definido com refe- rência à fórmula (I) acima.
Exemplos específicos de radicais de R2 incluem:
H3C CH3
H3C CH3
em que a ligação unida ao nitrogênio de amida é indicada por um asterisco, 5 e o anel de fenila pode ser substituído opcionalmente por -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, Ci-C4 alquila, ciclopropila, -OR9, oxo ou -NR7R8 em que R9 é hidrogê- nio, C1-C4 alquila ou -CF3, e R7 e R8 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4 alquila. Dos substituintes anteriores, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, OCF3 são mais preferidos.
Quando A2for -SO2R8, -OR9, -NR7R8, -NR7COR6, ou -NR7SO2R8,
em seguida R6 pode ser selecionado a partir de, por exemplo, metila, etila, - CF3, ciclopropila, -NH2, -NH(CH3), ou -N(CH3)2; R7 pode ser selecionado a partir de, por exemplo, hidrogênio, metila, etila, -CF3 e ciclopropila; e R8 po- de ser selecionado a partir de, por exemplo, hidrogênio, metila, etila, ciclo- propila, e-CF3.
O Grupo Ri
As possibilidades para R3 são como definido acima em relação à fórmula (I), por exemplo, hidrogênio, metila, etila, ciclopropila, -CF3, - (CH2)sCOCH3, -(CH2)sSO2CH3, -(CH2)sNHCOCH3, -(CH2)sNHCOOCH3, ou - (CH2)sNHSO2CH3, em que s é 2, 3 ou 4 ou frequentemente 1. Porém, em muitas modalidades preferidas, R3 será frequentemente hidrogênio.
Tipos específicos de aruoos -Ci=(D)N(Ri)(Rd)A?
Exemplos específicos do grupo -C(=0)N(R3)(R4)A2 na fórmula (I) incluem aqueles de fórmulas (A)-(J): O
/=^R18
N-
'20
(A) (B) (C)
°n\ H 0n\h
/^nx /=VR18 /^nx Zn=VrI8
<t>A ΑλΑ»
(E) (F)
V H
/nV^=vMr'8
<V^r
Kh „ 20
'14
(H)
em que
Rio, Rh, R13 e Ri4 são como definidos acima;
Ris e R-I9 são selecionados independentemente a partir de hi- drogênio, (C-i-C6)alquila, -F, -CF3, -OCF3, -Br, -Cl, -OCH3l -CH3, -CN, (Cr C6)alquilsulfonila, e
-COOH, tetrazolila
R2O é selecionado a partir de F, -CF3, -OCF3, -Br, -Cl, -OCH3, -
CH3, -CN,
-OHe-COOH.
Com referência às fórmulas (A)-(J) quaisquer substituintes em um anel heteroaromático devem ser, é claro, consistentes com os princípios da química medicinal conhecida. Por exemplo, é improvável que qualquer halogênio substituinte ou CN em um anel heteroaromático contendo nitrogê- 10
15
20
nio seja adjacente ao átomo de nitrogênio, visto que tal substituinte é espe- rado proceder como um bom grupo de saída, insinuando que in vivo tais compostos teriam um potencial forte em reagir com entidades nucleofílicas, levando à formação de ligação covalente, geralmente considerada indesejá- vel por razões de toxicidade potenciais. Da mesma forma, por exemplo, é provável que qualquer substituinte de OH seja adjacente ao átomo de nitro- gênio visto que novamente tais compostos podem levar à toxicidade poten- cial.
Dos grupos (A)-(J) anteriores, aqueles de fórmula (E) em que Rio, Rn, Ris e R-I9 são como definido acima, estão frequentemente presen- tes em compostos preferidos da invenção. Em tais casos (E), Ri0 pode ser, por exemplo, hidrogênio ou metila, Rn pode ser por exemplo metila ou etila, e R18 e R-I9 podem ser selecionados independentemente a partir de, por e- xemplo, hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, e metilsulfonila.
Um subconjunto específico de compostos da invenção consiste
naqueles de fórmula (IA):
H
em que
- R1 - é -CH2 -, -CH(OH)-, -CH(CH3)-, -CH2O- * em que a ligação indicada por um asterisco é ligada ao anel de pirazol, ou -CH2OCH2 -;
Rio é hidrogênio e R11 é metila; ou R10 e R-I1 são ambos metila; ou R1O e Rh empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles liga- dos formam um anel de ciclopropila; R4, R5, R4' e R5' são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, -F, -CN e -Cl; e
R-I8 e R-I9 são, independentemente, selecionados a partir de hi- drogênio, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, trifluorometóxi, e metilsulfonila.
Nos compostos (IA), quando Ri0 é hidrogênio e Rn é metila, a
configuração de estereoquímica ao carbono para o qual R10 e Rn são fixos é preferivelmente o R.
Nos compostos (IA), R4 pode ser, por exemplo, hidrogênio e R5 pode ser diferente de hidrogênio e na posição para. Separadamente ou em combinação com esse aspecto, nos compostos (IA), R4' pode ser, por exem- plo, hidrogênio e R5 pode ser diferente de hidrogênio e na posição orto.
Compostos específicos da invenção incluem aqueles dos Exem- plos aqui.
Os compostos da presente invenção agem no receptor do cana- binóide central e periférico CB1. Alguns compostos distribuem-se a uma ex- tensão menor ao sistema nervoso central, isto é, o composto cruza menos facilmente a barreira hematoencefálica e será associado com menos efeitos colaterais mediados pelo sistema nervoso central.
Os compostos da invenção modulam o receptor do canabinóide CB1 suprimindo-se sua função sinalizadora natural. Os compostos são, por- tanto, os antagonistas do receptor de CB1, agonistas reversos, ou agonistas parciais.
O termo "antagonista de CB1" ou "antagonista do receptor do canabinóide CB1" refere-se a um composto que liga-se ao receptor, ou em 25 seu arredor, e necessita de qualquer capacidade substancial de ativar o pró- prio receptor. Um antagonista de CB1 pode desse modo prevenir ou reduzir a ativação funcional ou ocupação do receptor por um agonista de CB1 tal como, por exemplo, o agonista endógeno N-Araquidoniletanolamina (anan- damida). Este termo é bem-conhecido na técnica.
O termo "agonista reverso de CB1" ou "agonista reverso do re-
ceptor do canabinóide CB1" refere-se a um composto que liga-se ao recep- tor e mostra o efeito farmacológico oposto ao que um agonista do receptor de CB1 faz. Agonistas reversos são eficazes contra certos tipos de recepto- res que têm atividade intrínseca sem a ação de um Iigante neles (da mesma forma referido como ‘atividade constitutiva'). Este termo é bem-conhecido na técnica. É da mesma forma bem-conhecido na técnica que um tal agonista 5 reverso de CB1 pode também ser nomeado um antagonista de CB1 visto que as propriedades gerais de ambos os tipos são equivalentes. Conse- quentemente, no contexto da presente invenção, o termo "antagonista de CB1" é em geral compreendido como incluindo tanto o "antagonista de CB1" como definido acima quanto o "agonista reverso de CB1".
O termo "agonista parcial de CB1" ou "agonista parcial do recep-
tor do canabinóide CB1" refere-se a um composto que age no mesmo recep- tor como o agonista completo, porém, que produz uma resposta farmacoló- gica máxima fraca e tem um baixo nível de atividade intrínseca. Este termo é bem-conhecido na técnica.
De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção,
o "modulador de CB1" ou "modulador do receptor do canabinóide CB1" é um antagonista de CB1 ou composto de agonista reverso.
Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doen- ças ou condições que são mediadas por atividade de sinalização do receptor de CB1. Exemplos de tais doenças e condições e tratamentos para estes foram listados acima. Sem limitação, eles incluem obesidade e sobrepeso, prevenção de ganho de peso, tratamento de doenças e condições direta- mente ou indiretamente associado com obesidade (por exemplo, síndrome metabólica, diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, disfunções metabóli- cas em indivíduos obesos, com sobrepeso ou normopeso, distúrbios ou do- enças metabólicas, cânceres, doenças do fígado e as outras doenças se- cundárias referidas acima), e no tratamento de doenças e condições não necessariamente relacionadas à obesidade (por exemplo, distúrbios alimen- tares, distúrbios aditivos, distúrbios mentais, distúrbios neurológicos, disfun- ções sexuais, disfunções reprodutivas, doenças do fígado, doenças relacio- nadas à fibrose e outras indicações clínicas relacionadas acima). Eles são úteis para modular o peso corporal e consumo de energia em mamíferos e para modular os componentes principais envolvidos na síndrome metabólica tal como excesso de gordura abdominal, dislipidemia aterogênica (níveis anormais de HDL-C, triglicerídeos, LDL, apolipoproteína B, adiponectina), hipertensão, hiperglicemia, hiperuricemia, esteatose hepática não- 5 alcoólica/esteatose hepática, transaminases de fígado elevadas, gama- glutamil-transferase e microalbuminuria. Os compostos da invenção exibem propriedades fisicoquímicas variadas e são úteis para modular os receptores de CB1 periféricos e para variar o grau de receptores de CB1 centrais. Aque- les compostos da invenção associados com uma ação central diminuída em 10 receptores do CB1 podem ter uma tendência reduzida em induzir os efeitos colaterais do sistema nervoso e psiquiátrico.
Os compostos da invenção podem ser combinados com outro agente terapêutico usado no tratamento da obesidade que age por um modo diferente de ação tal como ação central na saciedade ou sinais de fome, 15 mecanismos de desejo, regulamento de apetite, séries de reação de Iepti- na/insulina/sistema nervoso central, séries de reação gastrointestinal-neural, taxa metabólica, gasto de energia, entrada de alimento, armazenamento de gordura, excreção de gordura, motilidade gastrointestinal, lipogênese, trans- porte de glicose, glicogenólise, glicólise, lipólise, etc. incluindo moduladores 20 (inibidores, agonistas, antagonistas, análogos) de receptores ou transporta- dores monoaminérgicos (NA (noradrenalina), 5-HT (serotonina), DA (dopa- mina)), canais de íon neurais, leptina ou receptor de leptina, receptores de neuropeptídeo Y, PP (polipeptídeo pancreático), PYY, Proteína YY3-36, gre- Iina ou receptor de grelina, motilina ou receptor de motilina, orexinas ou re- 25 ceptores de orexina, bombesina ou receptores de peptídeo semelhante à bombesina, somatostatina ou receptores de somatostatina, MCHR1 (recep- tor do hormônio concentrador de melanina 1), CNTF (fator neurotrófico cili- ar), AgRP (peptídeo relacionado a agouti), POMC (proopiomelanocortina), CART (transcrição regulada por anfetamina e cocaína), alfa-MSH (hormônio 30 estimulador de alfa-melanócito), MC4 (melanocortina-4) ou receptor de MC3 (melanocortina-3), receptores de galanina, receptor de relaxina-3, receptor de GPR7, receptor de GPR119, receptor de GPR10, receptores de neuro- medina U, receptores de ácido graxo livre, hormônio de crescimento, nesfa- tina-1, receptores opióides, receptores de neuropeptídeo FF, PTP-1B (prote- ína-tirosina fosfatase), receptores PPAR (receptores ativados por prolifera- dores de peroxissoma), heterodímeros de receptor retinóide X, adiponectina da mesma forma conhecida como Acrp30 (proteína relacionada ao comple- mento de adipócito de 30kDa), metabolismo de ácido graxo, receptores de H (histamina), CCK-A (CoIecistocinina-A) ou receptor de CCK-A, GLP-1 (peptí- deo-1 semelhante ao glucagon) ou receptor de GLP-1, oxintomodulina, a- drenomedulina, DPP-IV (dipeptidil peptidase IV), amilina, receptor beta-3- adrenérgico, UCP (proteína de desacoplamento), receptor de tireóide, recep- tor do hormônio estimulador da tireóide, 11 beta-hidroxiesteróide desidroge- nase tipo 1, amilase, DHEAS (sulfato de desidroepiandrosterona), CRH (hormônio liberador de corticotropina) ou receptores de CRH, carboxipepti- dase, síntese de ácido graxo, HMG-CoA reductase, transporte de ácido biliar ileal, Iipase gastrointestinal, P57, proteína cinase ativada por AMP (AMPK).
Os compostos da invenção podem ser combinados com outro agente terapêutico usado no tratamento de síndrome metabólica ou doenças relacionadas à obesidade tais como doenças cardiovasculares (hipertensão, cardiomiopatia congestiva, varicosidades, embolia pulmonar, cardiopatia co- 20 ronária [CHD], cirrose hepática), neurológica (acidente vascular cerebral, hipertensão intracraniana idiopática, meralgia parestésica), respiratória (dispnéia, apnéia de sono obstrutiva, síndrome de hipoventilação, síndrome de Pickwickian, asma), musculoesquelética (imobilidade, osteoartrite dege- nerativa, dor do dorso inferior, osteoporose), pele (striae distensae ou "stret- 25 ch marks", estase venosa das extremidades inferiores, linfedema, celulite, intertrigo, carbúnculos, acanthosis nigricans, adesivos de pele), gastrointes- tinal (distúrbio de refluxo gastroesofágico, esteatose hepática não- alcoólica/esteatohepatite, coleiitíase, hérnias, câncer de cólon), genitouriná- ria (incontinência de estresse, glomerulopatia relacionada à obesidade, cân- 30 cer de mama e uterino), psicológica (depressão e baixa autoestima, qualida- de de vida prejudicada), e endócrina (síndrome metabólica, diabetes tipo 2, dislipidemia, hiperandrogenemia em mulheres, síndrome de ovário policísti- co, dismenorreia, infertilidade, complicações da gravidez, hipogonadismo masculino).
O uso dos compostos da invenção pode ser combinado com a própria redução na entrada de caloria dietética e exercício físico.
5 Será entendido que o nível de dose específico para qualquer
paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a ativi- dade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde ge- ral, sexo, dieta, tempo de administração, rotina de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e a gravidade da doença particular que 10 passa por tratamento. Níveis de dose ideais e frequência de dosagem serão determinados por tentativa clínica, como é requerido na técnica farmacêuti- ca. Entretanto, para administração em pacientes humanos, a dose diária to- tal dos compostos da invenção pode estar tipicamente na faixa de 1 mg a 1000 mg dependendo, claro, do modo de administração. Por exemplo, a 15 administração oral pode requerer uma dose diária total de 10 mg a 1000 mg, enquanto uma dose intravenosa pode apenas requerer de 1 mg a 500 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses única ou dividida e pode, na discrição do médico, excluir-se da faixa típica dada aqui.
Estas dosagens são baseadas em um indivíduo humano comum que tem um peso de cerca de 60kg a 100kg. O médico poderá facilmente determinar doses para indivíduos cujo peso exclui-se desta faixa, tais como as crianças e os idosos, e os pacientes especialmente obesos.
Os compostos com que a invenção está preocupada podem es- tar preparados para administração por qualquer rotina consistente com suas 25 propriedades farmacocinética. As composições oralmente administráveis podem ser na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, lí- quido ou preparações em gel, tais como suspensões ou soluções orais, tópi- cas, ou parenterais estéreis. Comprimidos e cápsulas para administração oral podem ser em foram de apresentação em dose unitária, e podem conter 30 excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo xaro- pe, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinil-pirrolidona; cargas por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glici- na; lubrificante de tabletagem, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou sílica; desintegrantes por exemplo amido de batata, ou agentes de umectação aceitáveis tal como Iauril sulfato de sódio. Os com- primidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem-conhecidos na 5 prática farmacêutica normal. Preparações líquidas orais podem ser na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xa- ropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais pre- parações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes 10 de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil celulose, xarope de glico- se, gorduras comestíveis hidrogenadas de gelatina; agentes emulsificantes, por exemplo lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia; veículos não- aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amên- doa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos tais como glicerina, propileno 15 glicol, ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de me- tila ou propila ou ácido sórbico, e se desejado agentes corantes ou flavori- zantes convencionais.
O ingrediente ativo pode também ser administrado parenteral- mente em um meio estéril. Dependendo do veículo e concentração usados, o fármaco pode ser suspenso ou dissolvida no veículo. Vantajosamente, ad- juvantes tais como um anestésico local, conservantes e agentes de tampo- namento podem ser dissolvidos no veículo.
Síntese
Há múltiplas estratégias sintéticas para a síntese dos compostos 25 (I) com que a presente invenção está preocupada, porém todos confiam na química conhecida, conhecidos pelo químico orgânico sintético. Desse mo- do, compostos de acordo com a fórmula (I) podem ser sintetizados de acor- do com procedimentos descritos na literatura padrão e são bem-conhecidos pela pessoa versada na técnica. Fontes de literatura típicas são "Advanced 30 organic chemistry", 4th Edition (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2a Edição (Wiley), R.C. Larock , ''Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2a Edição (Pergamon), A.R. Katritzky), P.G.M. Wuts e T.W. Gre- ene "Greene's Protective Groups in Organic Chemistry" 4a Edição (Wiley) artigos de revisão tais como encontrados em "Synthesis", "Acc. Chem. Res." , "Chem. ReV', ou fontes de literatura primárias identificadas por pesquisas de literatura padrão on-line ou de fontes secundárias tais como "Chemical Abstracts" ou "Beilstein".
Rotinas sintéticas gerais
Rotinas esboçadas abaixo não constituem uma lista exaustiva. Condições experimentais dadas são genéricas e podem ser en- contradas em fontes de literatura padrões tais como aquelas citadas acima. Referências específicas são citadas para informação e condições podem aplicar-se a um determinado substrato com ou sem modificação/otimização.
Os compostos de Fórmula I podem ser obtidos através da intro- dução da porção -N(R3)R2-A2 a um ácido carboxílico correspondente ou uma forma protegida do ácido carboxílico descrito como esboçado no seguinte esquema:
(CH2)q HN(R3)R2-A2*
(CH2)p
A3
Esquema 1
Desse modo, a porção HN(R3)R2-A2* contém um centro de nitro- gênio nucleofílico e a parte restante pode incluir o substituinte final, uma ver- são protegida do substituinte (por exemplo, um éster) ou um grupo que pode 20 ser convertido ao substituinte final usando procedimentos padrões conheci- dos por aqueles versados na técnica (por exemplo, conversão da nitrila ao tetrazol). Desse modo, compostos de Fórmula I podem ser obtidos direta- mente seguindo o procedimento no esquema 1 ou depois de conversões padrões tais como remoção de grupos protetores.
Os ácidos carboxílicos podem ser em formas ativadas (por e-
xemplo, cloretos ácidos ou ésteres ativos) ou alternativamente a conversão pode ser feita diretamente do ácido usando reagentes de acoplamento ade- 10
15
20
quados tal como diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), e promotores tal como 1- hidroxibenzotriazol (HOBT).
Compostos de Fórmula (I) podem também ser obtidos seguindo um procedimento relacionado àquele descrito acima em que um derivado de ácido carboxílico (por exemplo, nitrila, éster ou amida), ou outro precursor adequado é convertido no grupo Ai depois da formação de amida. Por e-
xemplo, como esboçado no seguinte esquema:
o
O
-°H N=—R1 >
R4-Try(CH2)q v
RX^ <cr^
HN(R3)R2-A2
-- R4-PVchAY
<c^
Ks A,
Esquema 2
Tal procedimento pode incluir a conversão de um grupo nitrila por exemplo em um tetrazol sob condições-padrão (por exemplo, por trata- mento com azida de sódio e um ácido fraco tal como cloridrato de dimetila- mina em um solvente polar tal como DMF) ou a conversão de um grupo nitri- la em um ácido carboxílico. Esta última conversão pode ser obtida direta- mente (por exemplo, por hidrólise sob condições ácidas ou básicas) ou em um processo de duas etapas envolvendo a formação inicial de um éster ou imidato (por exemplo, por tratamento com um álcool e cloreto de hidrogênio anidroso) seguido por hidrólise sob condições-padrão (por exemplo, com hidróxido de sódio aquoso).
Uma estratégia alternativa para a preparação de compostos de fórmula (1) pode ser por introdução da porção Ai por alquilação de um centro nucleofílico adequado. Desse modo, possíveis procedimentos poderiam in-
cluir aqueles esboçados no seguinte esquema:
25
Esquema 3
Desse modo, a porção Ri* contém um oxigênio nucleofílico, en- xofre, nitrogênio ou carbono, X representa um grupo de saída apropriado (por exemplo, bromo) e o grupo A-ι* poderia representar o substituinte final ou um precursor para o substituinte final tal como um grupo nitrila ou éster.
Os procedimentos anteriores são aplicáveis à síntese de com- postos de fórmula (1) por meio dos quais um ou mais dos radicais R-ι, R2 e 5 R3 incluem uma cadeia ramificada ou em que R2 e R3 juntos formam um a- nel. Alternativamente, estes compostos podem ser obtidos a partir de um derivado não-ramificado relacionado de fórmula (1) ou precursor a este. Por exemplo, reação de uma ou mais das porções Ri, R2 ou R3 nas posições adequadamente ativadas com um agente de alquilação (por exemplo, iodo- 10 metano). Por exemplo, compostos de fórmula (1) podem ser obtidos por al- quilação alfa- em um grupo nitrila tal como no seguinte esquema:
Esquema 4
Esta conversão pode ser realizada, por exemplo, usando uma base forte tal como di-isopropilamida de lítio (LDA), em um solvente aprótico 15 (por exemplo, THF) e na presença de cofatores adequados (por exemplo, TMEDA) de acordo com procedimentos bem-conhecidos por aqueles versa- dos na técnica. Compostos de fórmula (1) podem consequentemente ser obtidos por conversão do grupo nitrila a um tetrazol ou ácido carboxílico se- guindo procedimentos previamente descritos.
Alternativamente, compostos de fórmula (1) podem ser obtidos a
partir de outros compostos de fórmula (1) por interconversão de grupo fun- cional como a etapa final. Por exemplo, os substituintes R4 e R5 podem ser introduzidos em um estágio final no anel de fenila ou na porção A3 como e- xemplíficado no seguinte esquema: Esquema 5
Por exemplo, isto pode envolver reagir um composto de bromo com cianeto de zinco na presença de um catalisador de metal tal como um complexo de paládio(O), para produzir um composto de fórmula (1) em que R4 é ciano.
Tal conversão pode também ser feita em um intermediário que pode ser convertido aos compostos de Fórmula I ou em uma versão protegi- da dos intermediários. Analogamente, substituintes podem também ser in- troduzidos na porção R2 no estágio final da seqüência de reação.
Os reagentes usados nos esquemas anteriores podem ser des-
critos na literatura ou obtidos pelos seguintes procedimentos análogos àque- les descritos na literatura, em alguns casos seguidos por conversões de gru- po funcional simples, familiares àqueles versados na técnica.
A seção experimental contém exemplos das rotinas sintéticas diferentes e a pessoa versada na técnica pode aplicar rotinas análogas u- sando procedimentos encontrados na literatura para preparar os compostos representados por Fórmula I.
Análise:
Ressonâncias de 1H RMN foram medidas em um espectrômetro de 300 MHz Bruker Avance AMX e desvios químicos são citados para com- postos selecionados em partes-por-milhões (ppm) a jusante relativo ao te- trametilsilano como padrão interno.
Análise de LCMS foi obtida sob condições padronizadas como
segue:
Coluna; Gemini C18, 5pm, 2,0x50mm. Fluxo: 1,2 ml/min; Gra-
diente: Acetonitrila em ácido trifluoroacético aquoso a 0,1%: acetonitrila a 10% a 95% durante 3,5 minutos em seguida acetonitrila a 95% durante 1,0 minuto. Instrumento: Agilent 1100 HPLC/MSD system, detecção UV de 254 nm. Modo de ionização de MS: API-ES (pos. ou neg.).
Dados são citados para todos os compostos como tempo de re- tenção (TR) e íon molecular (M+H)+ ou (M-H)'.
5 UPLC/MS foi realizado em uma Waters Acquity - sob as condi-
ções padronizadas como segue
Coluna: ACQUITY UPLC BEH C18, 1,7μιη, 2,1x50mm. Fluxo: 0,5 ml/min Gradiente: 0,1 a 1,0 min: acetonitrila a 24 a 94% em água, 1 a 1,8 min: acetonitrila a 94%. Modificador: HCOOH a 0,1%. Modo de ioniza- 10 ção de MS: API-ES (ionização pos. e neg.)
HPLC Preparativa:
Isto foi realizado com coleção de fração direcionada à massa sob condições padronizadas como segue:
Coluna: YMC 19x100 mm; Fluxo: 20 mL/min Gradiente: 0 a 8 min: MeCN a 15 10 a 70% em água, 8 a 9 min: MeCN a 70 a 95% em água, 9 a 12 min: MeCN a 95%. Modificador: TFA a 0,1%; Modo de ionização de MS: API- ES (pos.)
Síntese de intermediários:
Intermediários de fórmula [A], [B] e [C] foram preparados como 20 descrito no seguinte esquema:
1) LiHMDS
2) (COOEt)2
1) A3"
"NH„ AcOH
COOEt
2) AcOH1 Δ
OEt
1)NBS/AIBN/CCI,
2) KCN/Et0H/H20
3) Na0H/H20
Formula [A]
1) EDAC/HOBt/DMF
or
OH (COCiyDMF/CHjCI.
2) (R2A2)R3NHZEt3N
Formula [C]
Esquema 6
Derivado de pirazol de fórmula [A] pode ser obtido por métodos bem-conhecidos (J. Med -CHem, 1999, 42, 769-776).
Intermediários de fórmula [B] foram obtidos a partir de compos- tos de fórmula [A] por bromação com N-bromossucinimida (NBS) na presen- 10
15
20
ça de 2,2'-azobisisobutironitríla catalítica (AIBN) em tetraclorometano, segui- do por reação com cianeto de potássio em etanol aquoso em seguida hidró- lise de éster com hidróxido de sódio aquoso.
Intermediários de fórmula [C] foram obtidos a partir dos interme- diários respectivos de fórmula [B] e aminas R3R4NH por acoplamento usan- do cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC) e 1- hidroxibenzotriazol (HOBT) ou por pré-formação do cloreto ácido com cloreto de oxalila e Ν,Ν-dimetilformamida catalítica (DMF).
Intermediários de fórmula [D] e [E] foram preparados como des- crito no seguinte esquema:
O O 1) EDAC/HOBt/DMF
V-O V-OH °r
/ \_/ (COCI)2/DMF/CH2CI2
ίΓ\> 2) (R2A2)R3NWEt3N
R5~V -
R
4 Formula [D]
Esquema 7
Derivado de 4-acetoxipirazol de fórmula [D] pode ser obtido por métodos bem-conhecidos (WO 2006035310). O acoplamento com aminas R3R4NH como descrito acima seguido por hidrólise sob condições-padrão produziu intermediários de fórmula [E],
Fórmula ΓΑ1
Etil éster de ácido 1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3- carboxílico ÍA11
Uma solução de 4'-cloropropiofenona (33,7g, 200mmols) em heptano (340 ml_) foi adicionado a uma solução agitada de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em hexanos, 240ml, 240mols) sob nitrogê- nio em uma tal taxa que a temperatura interna não excedeu 25°C. Depois de 2 horas, dietiloxalato (29,9ml, 220mmols) foi adicionado e a mistura foi agi- tada durante um adicional de 16 horas a 25°C.
O sólido resultante foi filtrado, lavado com heptano e parcialmen- te secado em vácuo para produzir sal de Iitio de etil éster de ácido (Z)-4-(4- cloro-fenil)-2-hidróxi-3-metil-4-oxo-but-2-enoico (76g) como um sólido (76g).
Este sólido (38g) foi dissolvido em ácido acético (350 mL) e clo-
ridrato de 2-clorofeni-hlidrazina (16,11 g, 90mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3h, em seguida vertida em á- gua (680 mL), agitada durante 2 horas, em seguida o sólido resultante cole- tado por filtração e parcialmente secado por sucção. O sólido foi dissolvido 10 em ácido acético (230 mL) e a solução aquecida em refluxo durante 18 ho- ras, resfriada em temperatura ambiente e vertida em água (600 mL). Depois de agitar durante 24h, o precipitado resultante foi coletado por filtração, la- vado com água em seguida purificado por recristalização a partir de 2- propanol/água. O sólido resultante foi secado em vácuo a 50°C para produzir 15 o composto do título [A1] (16,1g, 48%).
1H RMN (CDCI3): δ 1,44 (3H,t), 2,36 (3H,s), 4,48 (2H,q), 7,09-7,12 (2H,m), 7,28-7,35 (6H,m).
LCMS: TR = 3,34 minutos, (M+H)+ = 375.
Fórmula ΓΒ1
Ácido 5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-4-cianometil-1 H-pirazol-3-carboxílico IBUi
2,2'-Azobisisobutironitrilo (0,35 g, 2,13 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de [A1] (16 g, 42,6 mmols) e N-bromossucinimida (8,35 g, 46,9 mmols) em tetraclorometano (160 ml) e a mistura aquecida em reflu- xo durante 2 horas em seguida resfriada em temperatura ambiente. Solução de metabissulfito de sódio aquosa saturada (30 ml) foi adicionado e a mistu- ra agitada durante 24 horas em seguida diluída com água (160 ml) mais sal- moura (40 ml) e extraída com acetato de etila (240 ml). Os extratos orgâni- cos foram extraídos com 1M de solução de hidróxido de sódio (100 ml), se- cados em sulfato de magnésio anidroso e evaporados em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em etanol (100 ml) e uma solução de
cianeto de potássio (8,33 g, 127,8 mmols) em água (25 ml) adicionada. A mistura aqueceu em refluxo durante 16 horas. Solução a 2M de hidróxido de sódio (20 ml) foram adicionados e o refluxo continuou durante 30 minutos.
A mistura foi diluída com água (300 ml), acidificada com 2M de 10 ácido clorídrico e extraída com acetato de etila (2x300 ml). Os extratos orgâ- nicos combinados foram secados em sulfato de magnésio e filtrados através de uma almofada de sílica, lavando inicialmente com acetato de etila em se- guida ácido acético a 1% em acetato de etila. O filtrado foi evaporado em vácuo em seguida o resíduo coevaporado com tolueno para remover o ácido 15 acético e produzir o composto do título [B1] (14,7g, 93%) como uma espu- ma.
1H RMN (DMSO-D6): δ 3,91 (2H,s), 7,10 (2H,d), 7,23 - 7,37 (6H,m).
LCMS: TR = 2,476min, (M+H)+ = 372.
Fórmula ΓΟΊ
M-(4-Bromo-fenil)-etil1-amida de ácido 5-(4-cloro-feni0-1-(2-cloro-fenil)-4- cianometil-1 H-pirazol-3-carboxílico TCH:
Br
EDAC (386mg, 2,00mmols) foi adicionado a uma solução agita- da de [B1] (500mg, 1,34 mmol) e HOBT (236mg, 1,75mmol) em diclorome- tano (80 mL) em temperatura ambiente sob argônio. Depois de 15 minutos, 25 1-(4-bromo-fenil)-etilamina (322mg, 1,61 mmol) foi adicionado e a agitação continuou durante 16 horas. A mistura foi lavada com solução de bicarbona- to de sódio aquosa saturada (3x) em seguida com salmoura, secada em sul- fato de magnésio, filtrada e evaporada em vácuo para produzir o composto do título [C1] (655mg, 1,18mmol, 88%) como uma espuma.
LCMS: TR = 3,450 min (M+H)+ = 555,0
Os intermediários seguintes de fórmula [C] foram também pre- parados a partir de [B1] e as aminas respectivas, seguindo um procedimento análogo àquele descrito acima:
Número do Nome do composto J / 2 LCMS Composto \ R3 [C2] (1,1 -dimetil-2-fenil-etil)- /.nxjD TR amida de ácido 5-(4-cloro- I 3,534min fenil)-1-(2-cloro-fenil)-4- H (M+H)+ = cianometil-1 Hpirazol-3- 503,1 carboxílico. [C3] [1 -(4-f I úo r-fe n i I)-1 -metil- LL TR etil]-amida de ácido 5-(4- Z-X 3,298min, cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)- [M+H]+ 4-cianometil-1 H-pirazol-3- 507,2. carboxílico. Fórmula ΓΡ1
Ácido_4-acetóxi-5-(4-cloro-fenilV1-(2-cloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
ΓΡ11: Preparado de acordo com o procedimento publicado (WO 2006035310).
1H RMN (DMSO-D6): δ 2,27 (3H,s), 7,20 (2H,d), 7,44 (2H,d), 7,59 (3H,m), 7,80 (1 H,d), 13,28 (1H,s,br).
Fórmula ΓΕ1
Ácido_{1-(2-cloro-fenilV5-(4-cloro-fenil)-3-f(RV1-(4-trifluorometil-fenilV
etilcarbamoill-1 H-pirazol-4-ilóxi)-acético ΓΕ1Ί:
O ácido [D1] e (R)-1-[4-(trifluorometil-fenil)-etilamina foram aco- plados de acordo ao procedimento esboçado acima para a preparação de [01 ] para produzir éster de ácido {1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-3-[(R)-1- (4-trifluorometil-fenil)-etilcarbamoil]-1H-pirazol-4-ilóxi}-acético.
LCMS: tfa20p5.m TR: 3,49min, [M+H]+ 562,0
Este éster (156mg, 0,28mmol) foi dissolvido em metanol quente. Carbonato de potássio (42mg, 0,3mmol) foi adicionado em uma porção para 15 produzir uma solução amarelo-pálido claro que foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi acidificada com 1M de ácido clorídrico, diluída com água e extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de magnésio anidro- so, filtradas e evaporadas em vácuo para produzir o composto do título [E1] 20 (115mg, 80%) como um sólido branco
LCMS: tfa20p5.m TR: 3,71 min, [M+H]+ 520,0 [Ε2] e [Ε3] foram preparados a partir de [D1] de uma maneira similar ao [E1] usando o (R) ou (S)-1-(4-bromofenil) etilamina, respectiva-
mente
Número do Nome do composto CSl LCMS Composto < Z [E2] Ácido {1-(2-cloro-fenil)-5- CH3 TR = 3,5min (4-cloro-fenil)-3-[(R)-1 -(4- ra (M+H)+ bromo-fenil)-etilcarbamoil]- Br 503,1 1 H-pirazol-4-ilóxi}-acético [E3] Amida de ácido {1-(2-cloro- CH3 TR = 3,3min, fenil)-5-(4-cloro-fenil)-3- Br [M+H]+ [(S)-1 -(4-bromo-fenil)- 507,2. etilcarbamoil]-1 H-pirazol-4- ilóxi}-acético Compostos de fórmula geral ΓΠ »
Número Nome do composto R--A Ri Análise do Comp. t / 2 ^2 LCMS / 1H RMN \ R3 [1.1] Ácido {1-(2-cloro- LL I TR = 3,1min fenil)-5-(4-cloro- Z-X CM (M+H)+ = 526 δ fenil)-3-[1 -(4-flúor- I (DMSO-D6): 1,69 fenil)-1 -metil- O (6H,s), 3,59 etílcarbamoil]-1H- I (2H,s), 7,11 (2H,t), pirazol-4-il}-acético 7,21 (2H,d), 7,41- 7,56 (6H,m), 7,75 (1H,m), 8,03 (1H,s), 12,15 (1H,s). [1.2] Ácido (S)-2-[3-[(R)-1- Br Vo TR = 3,3min (4-bromo-fenil)- H3C ^ [M+H]+ = 604,0 etilcarbamoil]-1-(2- cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-1H- pirazol-4-ilóxi]- propiônico [1.3] Ácido {1-(2-cloro- H -CH2O- TR = 3,1min fenil)-5-(4-cloro- F [M+H]+ = 578,1 fenil)-3-[(R)-1-(4- trifluorometil-fenil)- etilcarbamoil]-1H- pirazol-4-ilóxi}- acético [1.4] Ácido (R)-2-[3-[(R)- Br H3C ^ TR = 3,2 minu¬ 1-(4-Bromo-fenil)- tos, [M+H]+ etilcarbamoil]-1-(2- 604,0 cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-1 H- pirazol-4-ilóxi]- propiônico Número Nome do composto ( / 2 ^2 Ri Análise do Comp. R3 LCMS/1HRMN [1.5] Ácido {1-(2-cloro- H I TR = 3,4min fenil)-5-(4-cloro- Ir CM [M+H]+ = 562,0 fenil)-3-[(R)-1-(4- F I trifluorometil-fenil)- O etilcarbamoil]-1H- 1 I pirazol-4-il}-acético I I [1.6] Ácido [3-[(R)-1-(4- Vxx I TR = 3,2 minu¬ Bromo-fenil)- CM tos, [M+H]+ etilcarbamoil]-1-(2- JZ 574,0 cloro-fenil)-5-(4- O cloro-fenil)-1H- ' I pirazol-4-il]-acético [1.7] Ácido (1-(2-cloro- CH3 I TR = 3,4min fenil)-5-(4-cloro- Pf CM [M+H]+ = 576,1 δ fenil)-3-{Metil-[(R)-1 - F I (DMSO-D6): 1,55- (4-trifluorometil- O 1,75 (3H, m), 2,70 fenil)-etil]-carbamoil}- I e 2,90 (3H, 2 sin- 1 H-pirazol-4-il)- gletos, rotâmeros a cético de N-Me), 3,42- 3,78 (2H, m), 5,80-6,10 (1H, m), 7,28 (2H, d), 7,35- 7,85 (10H, m). [1.8] Ácido (1-(2-cloro- CR -CH2- TR =2,7 min fenil)-5-(4-cloro- CH. [M+H]+ =586 fenil)-3-{metil-[1-(4- 3 SO2CH3 metilsufonil-fenil)- etil]-carbamoil}-1H- pirazol-4-il)-acético [1.9] Ácido (1-(2-cloro- CH3 I TR = 3,4min fenil)-5-(4-cloro- Vn I [M+H]+ = 592,0 fenil)-3-{Metil-[(R)-1 - CH., ^ CM (4-trifluorometóxi- 3 OCF3 I fenil)-etil]-carbamoil}- O 1 H-pirazol-4-il)- I Número do Comp.
Nome do composto
l·
N
R,
Análise
LCMS/1H RMN
acético
[1.10]
Acido (1-(2-cloro-
fenil)-5-(4-cloro-
fenil)-3-{Metil-[(R)-1-
(3-cloro-4-
fluorometóxi-fenil)-
etil]-carbamoil}-1H-
pirazol-4-il)-acético
Λ
-CH7-
TR = 3,3min [M+H]+ = 559,9
[1.11]
Ácido 2-{1-(2-cloro- fenil)-5-(4-cloro- fenil)-3-{Metil-[(R)-1- (4-trif Iuoro
metil-fenil)-etil]-
carbamoil}-1H-
pirazol-4-il}-
propiônico
-CHMe -
TR =3,3 min [M+H]+ =590 δ (DMSO-D6): 1,4-
1.5 (3H, m); 1,5-
1.6 (3H, m); 2,5- 2,8 (3H, m), 3,5-
3.7 (1H, m), 5,8- 6,1 (1H, m), 7,2-
7.8 (12H, arila), 12,3 (1H, s).
[1.12]
Ácido (1-(2-cloro-
fenil)-5-(4-cloro-
fenil)-3-{Metil-[(R)-1-
(4-trifluorometil-
fenil)-etil]-carbamoil}-
1H-pirazol-4-il)-2-
hidroxiacético
-CH(OH)-
UPLCMS
TR =0,88 min [M+H]+ =593,1
Síntese:
Composto f1.11
Preparado de acordo com o procedimento esboçado no seguinte
esquema: Esquema 8
Clorotrimetilsilano (0,5ml, 3,94mmols) foi adicionado a uma sus- pensão agitada de [C1] (0,10g, 0,197mmol) em etanol (1,5ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60°C durante 3 horas, 5 resfriada em temperatura ambiente e o solvente evaporado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada em seguida salmoura, secado em sulfato de mag- nésio anidroso, filtrado e evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, com eluição de gradiente acetato de eti- 10 la/heptano para produzir etil éster de ácido [1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)- 3-(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-4-il]-acético (8,4mg, 8%) como uma espuma.
LCMS: TR = 3,448min [M+H]+ = 554,1
Uma solução deste éster (8,4mg, 0,015mmol) e hidrato de hidró- 15 xido de lítio (2,5mg, 0,06mmol) em tetra-hidrofurano/água (1:1,6ml) foi agita- da em temperatura ambiente durante 16 horas em seguida acidificada pela adição de 1M de ácido clorídrico. Salmoura foi adicionada e a mistura extraí- da com diclorometano. A fase orgânica foi passada através de um filtro de separação de fase e a solução evaporada em vácuo para produzir o com- 20 posto do título [1.1] (6,4mg, 80%).
Composto Γ1.31
A uma solução de [E1] (156mg, 0,28mmol) em acetona foi adi- cionado carbonato de potássio (26mg) e 2-bromopropionato de etila (11,7ul, 0,10mmol). A suspensão resultante foi agitada durante a noite em tempera- tura ambiente em seguida dividida entre diclorometano e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, filtrada e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (2g) 5 sílica, eluindo com diclorometano em seguida acetato de etila/heptano (1/1) para produzir 142mg de etil éster de ácido {1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-
3-[(R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-etilcarbamoil]-1H-pirazol-4-ilóxi}-acético LCMS: TR = 3,71 min [M+H]+ = 532
A este éster foi adicionado hidróxido de lítio (12 mg) em 1,4 mL 10 de uma mistura de 1:1 de THF/água e a mistura agitada durante 24h: a mis- tura foi em seguida concentrada em vácuo, acidificada com 1N de HCI, ex- traída usando DCM, secada e concentrada em vácuo para produzir 117 mg de [1.3] como um sólido branco LCMS: TR = 3,74min [M+H]+ = 532.
Compostos [1.2] e [1.4] foram preparados de uma maneira simi-
lar a [1.3], por [E2] e [E3] respectivamente, e substituindo 2-bromopropionato de etila na etapa de O-alquilação com (R)-2- (trifluorometilsulfonilóxi)propionato de etila ou (trifluorometilsulfonilóxi)propionato de etila respectivamente.
Composto Γ1.71
(S)-2-
Cl
Esquema 9
À nitrila (35g) em etanol (300 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (23g) e a mistura aquecida em refluxo durante a noite. Depois do res- friamento, o precipitado de sal dissódico branco foi filtrado e lavado duas vezes com etanol (50 mL) e secado durante a noite em um dessecador a vácuo. O sólido foi em seguida adicionado em 500 mL de água e acidificado com 4N de HCI1 e o produto sólido foi filtrado e secado durante 72h em um dessecador a vácuo para produzir 36g de diácido [F1], A este produto em tolueno (300 mL) foi adicionado piridina (2,2mL) e anidrido acético (15,6mL) e a reação agitada durante a noite em temperatura ambiente. Quantidades adicionais de piridina (1mL) e anidrido acético (10 mL) foram adicionadas e a reação agitada 2 horas em temperatura ambiente seguido por 45 minutos a 50°C. Etanol foi adicionado em seguida (150 mL) e a reação agitada 48h em temperatura ambiente, concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por recristalização a partir de etanol para produzir monoéster [F2] (15,6g).
Ao monoéster [F2] (0,3 g) em diclorometano (2 mL) em tempera- tura de banho de gelo foi adicionado cloreto de oxalila (0,13 mL) e DMF (1 gota) e a reação agitada 30 min nesta temperatura e 2 horas em temperatu- ra ambiente. Depois da concentração em vácuo, diclorometano (2 mL) foi adicionado ao resíduo e a reação resfriada em um banho de gelo. DIPEA (0,46 mL) e (R)-N-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]etilamina (0,17g) foi adiciona- do e a reação agitada durante a noite, concentrado e purificado por croma- tografia para produzir o produto de amida (0,4 g). Este produto foi hidrolisado usando hidróxido de lítio (0,1 g) em água (1,5 mL) e THF (2 mL), concentra- do em vácuo e purificado por recristalização a partir de acetato de etila e heptano para produzir [1.7] como um sólido branco (0,13 g)
Compostos [1.5]-[1.6] e [1.8] foram preparados a partir de [F2] usando a amina primária ou secundária relevante de uma maneira análoga àquela descrita para [1.7],
Composto Γ1.1Π 10
15
20
25
A uma solução de LDA (0,58 mmol)-40 em 5 mL THF foi adicio- nado etil éster de ácido (1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-3-{Metil-[(R)-1-(4- trifluorometil-fenil)-etil]-carbamoil}-1 H-pirazol-4-il)-acético (0,69mmol) prepa- rado como descrito para [1.7] na etapa 4, Esquema 9) em 1 mL de THF, e a reação agitada durante 30 min a -40°C. Iodeto de metila foi adicionado líqui- do e a reação agitada em um adicional de 1,5h nesta temperatura. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instan- tânea para produzir 100 mg do éster bruto. Hidróxido de lítio (100mg) em uma mistura de 1:1 de THF água foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 72 horas, em seguida parcialmente concentrada sob pres- são reduzida. A mistura foi acídificada com 1N de HCI, extraída com diclo- rometano, secada e purificada por cromatografia instantânea (eluente 2 ace- tato de etila: 1 heptano) para produzir o composto do título (20 mg) como um sólido branco.
Composto Γ1.121
H,C
O
EtO2C—\
^ Yi. CH
1. LDA, 2-benzene sulfonyl oxaziridine, THF
2. LiOH, THF/água
[7.1]
Esquema 10b
Legenda do esquema:
- 2-benzeno sulfonila
- oxaziridina
A uma solução de LDA (0,69 mmol)- 78°C entre 5 mL de THF foi adicionado etil éster de ácido (1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-3-{Metil-[(R)- 1 -(4-trifluorometil-fenil)-eti!]-carbamoil}-1 H-pirazol-4-il)-acético (0,58mmol, preparado como descrito para [1.7] na etapa 4, Esquema 9) em 1 mL de THF, e a reação agitada durante 30 min nesta temperatura. 2-Benzeno sul- fonil-3-oxaziridina (0,19g, 0,69mmol) em 1 mL de THF foi adicionado e a re- ação agitada em um adicional de 2 horas nesta temperatura antes de adição de 0,3 mL de água. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila (20 mL) foi adicionado, e a fase orgânica lavada com água (4mL) e concentrada para produzir o éster bruto. (UPLCMS TR = 1,02min [M+H]+ = 604,1). Hidróxido de Lítio (100mg) em uma mistura de 1:1 de THF água foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas, em seguida parcialmente concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi acidificada com 1N de HCI, com diclorometano, secada e purificada por cromatografia instantânea (eluente 2 acetato de etila:1 heptano) para produzir o composto do título.
Compostos de fórmula geral Γ21
Número Nome do com¬ J /R2 A2 Análise do com¬ posto r~N LCMS / 1H RMN posto R3 [2,1] [1-(4-bromo-fenil)- H TR = 3,Omin [M+H]+ = etil]-amida de áci¬ Br 598,1 δ (DMSO-D6): do 1-(2-cloro- 1,43 (3H,d), 4,21 fenil)-5-(4-cloro- (1 H,d), 4,31 (1 H,d), fenil)-4-(1H- 5,06 (1H,quin.), 7,30- tetrazol-5-ilmetil)- 7,33 (4H,m), 7,39-7,42 1 H-pirazol-3- (2H,m), 7,47-7,50 carboxílico (3H,m), 7,52-7,56 (2H,m), 7,72-7,75 (1H,m), 8,84 (1H,d), 15,95 (1H,s,br). [2.2] 1-(2-cloro-fenil)-5- I TR = 3,1 min, (M+H)+ (4-cloro-fenil)-4- H = 546,2. δ (DMSO-D6): (1H-tetrazol-5- 1,28 (6H,s), 3,03 ilmetil)-1 H-pirazol- (2H,s), 4,32 3-carboxílico ácido (2H,s), 7,02-7,04 (1,1 -dimetil-2-fenil- (2H,m), 7,15-7,21 etil)-amida (4H,m), 7,30-7,33 7,39-7,62
7,63-7,67
[2.3]
[(R)-1-(4-bromo- fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2- cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(1H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico
CH1
Br
TR = 3,2 minu- tos, [M+H]+ = 598,0
[2.4]
[(S)-1-(4-bromo- fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2- cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(1 H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico
TR = 3,1 min [M+H]+ 598,0
[2.5]
[2-(4-flúor-fenil)- 1,1-dimetil-etil]- amida de ácido 5- (4-cloro-fenil)-1-(2- cloro-fenil)-4-(2H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxilico
TR = 3,3 min [M]+ = 564,1 δ (CDCI3): 1,52 (6H, s), 3,17 (2H,s), 4,33 (2H, s), 6,91 - 7,05 (3H, m), 7,13- 7,50 (9H, m), 14,9 (1H, br s).
[2.6]
[(R)-1-(4-
trifluorometil-fenil)- etil]-amida de áci- do 5-(4-cloro- fenil)-1-(2-cloro- fenil)-4-(2H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico
TR = 3,3 min [M]+ = 586,1 δ (CDCI3): 1,47 (3H, d), 4,22 (1H, d), 4,32 (2H, dd), 5,17 (1H, q), 7,32 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,49-7- 62 (5H, m), 7,67 (2H, d), 7,73-7,77 (1H, m), 8,91 (1H, d), 15,9 (1H, bs). [2.7] [1-(4-flúor-fenil)-1- H3C CH3 TR = 3,1 min [M+H]+ = metil-etil]-amida Vx) 550,1 de ácido 1-(2- cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(1H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.8] [(R)-1-(4-flúor- CH3 TR = 3,Omin [M+H]+ = fenil)-etil]-amida Vxx 536. de ácido 1-(2- cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(1H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.9] [(R)-1-(4-cloro- CH3 TR = 3,3min [M+H]+ = fenil)-etil]-amida Vxx 552,1 de ácido 1-(2- cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(1H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.10] [1-(3-flúor-4- CH3 TR = 3,2 min [M]+ = trifluorometil-fenil)- H V^vp 604,1 δ (CDCI3): 1,57 etil]-amida de áci¬ I TnF (3H, d), 4,22 (2H, d), do 5-(4-cloro- F F 5.29 (1H, t), 7,15-7,61 fenil)-1-(2-cloro- (11H, m). fenil)-4-(1H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.11] [1-(4-bromo-fenil)- η U\D TR = 3,3min [M+H]+ = propil]-amida de Br 612,0 ácido 1-(2-cloro- fenil)-5-(4-cloro- fenil)-4-(1H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.12] [(R)-1-(3- CH, F TR = 3,2 minu¬ trif I uo ro meti l-fe n i I )- H tos, [M+H]+ = 586,0 etil]-amida de áci¬ do 1-(2-cloro- fenil)-5-(4-cloro- fenil)-4-(1H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.13] [1 -(3,4 - CH3 TR = 3,3min [M+H]+ = dicloro-fenil)-etil]- A /V /^ /Ci 588,0 amida de ácido 1- ^ N (2-cloro-fenil)-5-(4- H V cloro-fenil)-4-(1 H- Cl tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.14] Metil-[(R)-1-(4- çh3 TR = 3,3min [M+H]+ = trif I uo ro meti l-fen i I )- ch3 600,1 etil]-amida de áci¬ I F do 1-(2-cloro- F fenil)-5-(4-cloro- fenil)-4-(1H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.15] [1 -(4-trifluorometil- H TR = 3,3min [M+H]+ = fenil)propil]-amida T"F 600,1 de ácido 1-(2- F cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(1H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.16] [1-0,4- CH, TR = 3,Omin [M+H]+ = difluoro-fenil)-etil]- H kAF 554,1 amida de ácido 1- (2-cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(1H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.17] [(R)-1 -(3-flúor- CH3 TR = 3,Omin [M+H]+ = fenil)-etil]-amida 536,1 de ácido 1-(2- cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(1H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.18] [1 -(3,5 - LL TR = 3,1 min [M+H]+ = difluoro-fenil)-etil]- CO ) 554,1 amida de ácido 1- X / (2-cloro-fenil)-5-(4- O---( cloro-fenil)-4-(1 H- Z-X tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.19] [1-(4-cloro-3-flúor- CH, TR = 3,1min [M+1]+ = fenil)-etil]-amida H 572,0 de ácido 5-(4- Cl cloro-fenil)-1-(2- cloro-fenil)-4-(2H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.20] [1-(4-bromo-2- F Br TR = 3,1min [M+1]+ = flúor-fenil)-etil]- 616,0 amida de ácido 1- (2-cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(2H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.21] [(R)-1-(4-bromo-4- CH3 TR = 2,8min [M+1]+ = trifluorometil-3- Ya 587,0 piridil)-etil]-amida N^^CF3 de ácido 1-(2- cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(2H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.22] [(R)-1-(3,4-dicloro- O TR = 3,4min [M+1]+ = fenil)-etil]-amida /“Co 588,0 de ácido 1-(2- CO / cloro-fenil)-5-(4- ^ / cloro-fenil)-4-(2H- O.....( tetrazol-5-ilmetil)- Z-I 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.23] [(R)-1-(3-flúor-4- ÇH3 TR = 3,3min [M+1]+ = clo ro-fe n i I )-eti I]- η 570,0 amida de ácido 1- Cl (2-cloro-fenil)-5-(4- F cloro-fenil)-4-(2H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.24] [(R)-1-(3-cloro-4- LL TR = 3,2 minu¬ flúor-fenil)-etil]- f~i-õ tos, [M+1]+ = 570,0 amida de ácido 1- CO ) (2-cloro-fenil)-5-(4- I / cloro-fenil)-4-(2H- O.....( tetrazol-5-ilmetil)- Z-I Ά 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.25] [(R)-1-(3-cloro- çh3 TR = 3,2 minu¬ fenil)-etil]-amida H tos,[M+1]+ = 554,0 de ácido 1-(2- Cl cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(2H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.26] [(R)-1-(4- çh3 TR = 3,3min [M+1]+ = trifluorometoxil- H V-A 602,0 fenil)-etil]-amida ^ OCF3 de ácido 1-(2- cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(2H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxíiico [2.27] Metil-[(R)-1-(4- ÇH3 TR = 3,3min [M+1]+ = trifluorometóxi- CH3 LI _A 616 fenil)-etil]-amida 3 ^ OCF3 de ácido 1-(2- cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(1 H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico [2.28] Metil-[(R)-1-(3- ÇH3 TR = 3,1 min [M+1]+ = cloro-4-flúor-fenil)- CH3 LAf 584 etil]-amida de áci¬ Cl do 1-(2-cloro- fenil)-5-(4-cloro- fenil)-4-(1 H- tetrazol-5-ilmetil)- 1 H-pirazol-3- carboxílico Síntese: Composto Γ2.1Ί 20
Preparado de acordo com o procedimento esboçado no seguinte
esquema:
Esquema 11
Azida de sódio (50mg, 0,77mmol) e cloridrato de dimetilamônio (100mg, 1,22mmol) foram adicionados a uma solução de [C1] (50mg,
0,09mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (1ml) e a mistura agitada a 100°C du- rante 16 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e ácido clo- rídrico a 3% (10 mL) foi adicionado. Os precipitados resultantes foram filtra- dos, lavados com água e secados em vácuo. O produto bruto foi purificado por recristalização a partir de acetato de etila/heptano seguido por cromato- grafia de coluna em sílica, eluindo com acetato de etila/heptano (1:2) para produzir o composto do título [3,1] (19mg, 0,032mmol, 35%).
Intermediários de fórmula [C] foram obtidos a partir dos interme- diários respectivos de fórmula [B] e aminas R3R4NH por acoplamento usan- do cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDAC) e 1- hidroxibenzotriazol (HOBT) ou por pré-formação do cloreto ácido com cloreto de oxalila e Ν,Ν-dimetilformamida catalítica (DMF)
Compostos [2.2] a [2.28] foram também preparados a partir de intermediários de fórmula [C] (obtidos a partir de [B1 ]), usando aminas co- merciais respectivas R3R4NH acoplando-se amida como descrito no Esque- ma 6. A conversão final dos intermediários [C] ao tetrazol correspondente foi feita por um procedimento análogo a [2.1] como descrito no Esquema 11. Para os Exemplos [2.10], [2.19], [2.20], as aminas não comerciais respecti- vas foram sintetizadas a partir das cetonas correspondentes usando o pro- cedimento seguinte; 1) NaBH4, MeOH
2)NEt3, MeSO2CI ,
3) NaN3 2
4) H2, Pd/C or PPh3, HCI χ7 Νγ
Síntese de 1-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-etilamina.
Um frasco contendo 3-flúor-4-trifluorometil acetofenona (1 g, 4,6 mmols) e metanol (10 mL) foi resfriado a O0C, em que boroidreto de sódio 5 (175 mg, 4,6 mmols) foi adicionado porção a porção com agitação. A mistura de reação foi permitida alcançar a t.a. e foi agitada durante 1h. Água foi adi- cionada e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2S04, filtradas, e evaporadas para produzir 1-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-etanol. 1H RMN δ (CDCI3): 1,52 10 (3H, d), 4,94 (1H, q), 7,22 - 7,27 (m, 2H), 7,59 (1H, t).
A este produto foi adicionado diclorometano (7 mL) e trietilamina (0,7 mL) adicionada e o frasco foi resfriado em um banho de gelo. Cloreto de metilsulfonila (0,32 mL) foi adicionado e a mistura de reação agitada em r.t durante 2h. O solvente foi removido e dimetil formamida (6 mL) e azida de 15 sódio (0,50 g, 7,38 mmols) foram adicionadas. A reação foi agitada durante 2 horas em t.a., água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e evaporadas para produzir o produto bruto. A purificação por cromatografia (sílica, EtOAc/Heptano, 1:1) produziu 0,4 g (37% total) de C-Azido-C-(3-flúor- 20 4-trifluorometil-fenil)-metilamina. 1H RMN δ (CDCI3): 1,47 (3H, d), 4,60 (1H, q), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,54 (1H, t).
O mesmo procedimento foi usado para sintetizar C-Azido-C-(3- flúor-4-cloro-fenil)-metilamina, 1H RMN δ (CDCI3): 1,53 (3H, d), 4,62 (1H, q), 7,07 (d, 1H), 7,15 (1H, dt), 7,41 (1H, dt), e C-Azido-C-(2-flúor-4-bromo-fenil)- metilamina. 1H RMN δ (CDCI3): 1,42 (3H, d), 4,82 (1H, q), 7,16-7,28 (m, 3H).
C-Azido-C-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-metilamina (0,4 g) foi dissolvido em metano/ (6 mL). O frasco foi evacuado e preenchido com at- mosfera de nitrogênio antes que a quantidade catalítica de Pd/C seja adicio- nada ao frasco. A reação foi colocada sob atmosfera de hidrogênio e agitada em t.a. durante a noite. O frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio antes da mistura de reação ser filtrada através de uma almofada de celite. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado em um cólon (sílica, CH2CI2 seguido por CH2CI2/MeOH, 9:1) produzindo 120 mg (34%) de 1-(3- 5 flúor-4-trifluorometil-fenil)-etilamina. 1H RMN δ (CDCI3): 1,42 (3H, d), 4,22 (1H, q), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,58 (1H, t).
A C-Azido-C-(2-flúor-4-bromo-fenil)-metilamina (0,35 g, 1,43 mmol) foram adicionados trifenilfospina (0,45 g, 1,72 mmol), 2N de HCI (2 mL), e THF (2 mL). A mistura de reação foi agitada em t.a. durante 2 horas e 10 a reação extinguida com NaHCO3 (10 mL) e pH ajustado em 8, extraída com diclorometano (2 x 30 mL) e lavada com salmoura. As fases orgânicas com- binadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas produzindo o produto bruto. A purificação por cromatografia (sílica, EtOAc/Heptano, 1:1, seguido por CH2CI2/MeOH 9:1 e com adição de um cólon de SCX) produziu 15 93 mg (30%) de 1-(2-flúor-4-hromo-fenil)-etilamina 1H RMN 8 (CDCI3): 144 (3H, d), 2,48 (2H, br s), 4,41 (1H, q), 7,19-7,40 (3H, m).
O mesmo procedimento foi usado para síntese de 1-(3-flúor-4- cloro-fenil)-etilamina. 1H RMN δ (CDCI3): 1,38 (3H, d), 1,89 (2H, br s), 4,14 (1H, q), 7,09 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,35 (1H, t).
Composto [3.1]
í(R)-1-(4-trifluorometil-fenin-etin-amida de ácido 1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-
fenil)-4-(1 H-tetrazol-5-ilmetóxi)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Esquema 11 Composto [G1] (2,83g, preparado como descrito em W02006/035310) em diclorometano (40 mL) foi adicionado DIPEA (2,8mL) e anidrido acético (1,45mL) e a reação agitada durante a noite em temperatura ambiente, lavada com ácido cítrico, salmoura e secada, e concentrada a um 5 volume de 10 ml. Heptano (40 mL) foi adicionado e o produto precipitado. Filtração e secagem em vácuo produziram 2,8g de composto [G2], Ao [G2] (200mg) e HOBt (102 mg) em diclorometano (8mL) foi adicionado EDAC (147mg) e depois de agitar durante 40min foi adicionado (R)-1-[4- (trifluorometil)fenil]etilamina) (110mg) e a reação agitada durante a noite em 10 temperatura ambiente, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia para produzir 156mg de amida que foi tratada com carbonato de potássio (42 mg) em metanol (5mL) durante 2 horas em temperatura ambiente, parci- almente concentrada, acidificada com HCI dil. e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi secada e concentrada para produzir 115mg de [G3]. A 15 uma solução de [G1] (65mg) em acetona foram adicionados bromoacetonitri- Ia (9,6 μί) e carbonato de potássio (35mg) e a mistura agitada durante a noi- te em temperatura ambiente em seguida dividida entre diclorometano e sal- moura. A fase orgânica foi isolada, secada e concentrada para produzir 60mg de [G4], que foi em seguida tratada com tributiltinóxido (30mg), trime- 20 tilsililazida (23 μί) a 160 graus durante 10 minutos em um forno de micro- ondas. Uma alíquota do resíduo foi purificada por cromatografia para produ- zir 2,5 mg do composto do título.
LCMS TR = 3,2 minutos, [M+H]+ = 602,1 Compostos de fórmula geral Γ41 Preparados por intermediário [A2] usando o mesmo procedimen-
to como esboçado no Esquema (6) e Esquema (10) e descritos para o com- posto [2.1],
[A2] foi preparado de uma maneira similar ao intermediário [A1] porém onde 2-clorofenil-hidrazina foi substituída por 2-flourofenil-hidrazina
""-ΝΑ 0
Número Nome do composto J /R2" A2 Análise do com¬ f~ N LCMS / 1H posto R3 RMN [4.1] [(R)-1 -(4-trifluorometil- CH3 TR = 3,Omin fenil)-etil]-amida de ácido Vxx, [M+H]+ =570,1 1 -(2-flúor-fenil)-5-(4-cloro- fenil)-4-(1 H-tetrazol-5- iimeíii)-1 H-pirazoi-3- carboxílico [4.2] [(R)-1 -(4-trifluorometóxi- QH3 TR = 3,1 min fenil)-etil]-amida de ácido H [M+H]+ = 586,1 1 -(2-flúor-fenil)-5-(4-cloro- fenil)-4-(1 H-tetrazol-5- ilmetil)-1H-pirazol-3- carboxílico [4.3] [(R)-1 -(3-flúor-fenil)-etil]- > TR = 2,9min amida de ácido 1 -(2-flúor- I-Z [M+H]+ =520,1 fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4- ).....O (1 H-tetrazol-5-ilmetil)-1 H- / I pirazol-3-carboxílico / Ca) Composto [5.1]
í(R)-1-(4-trifluorometil-fenilVetin-amida de ácido 1-(2-cloro-fenilV5-(4-cloro- fenil)-4-( 1 H-tetrazol-5-ilmetóx0-1 H-pirazol-3-carboxílico Esquema 12
Ao composto [G1] (2,83g, preparado como descrito em W02006/035310) em diclorometano (40 mL) foi adicionado DIPEA (2,8mL) e anidrido acético (1,45mL) e a reação agitada durante a noite em temperatura ambiente, lavada com ácido cítrico, salmoura e secada, e concentrada em
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do. Filtração e secagem em vácuo produziram 2,8g de composto [G2]. Ao [G2] (200 mg) e HOBt (102 mg) em diclorometano (8 mL) foi adicionado 10 EDAC (147 mg) e depois de agitar durante 40min foi adicionado (R)-1-[4- (trifluorometil)fenil]etilamina) (110 mg) e a reação agitada durante a noite em temperatura ambiente, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia para produzir 156 mg de amida que foi tratada com carbonato de potássio (42 mg) em metanol (5 mL) durante 2 horas em temperatura ambiente, par- 15 cialmente concentrada, acidificada com HCI dil. e extraída com diclorometa- no. A fase orgânica foi secada e concentrada para produzir 115 mg de [G3], A uma solução de [G1] (65 mg) em acetona foi adicionado bromoacetonitrila (9,6 μί) e carbonato de potássio (35 mg) e a mistura agitada durante a noite em temperatura ambiente em seguida dividida em entre diclorometano e 20 salmoura. A fase orgânica foi isolada, secada e concentrada para produzir 60 mg de [G4], que foi em seguida tratado com tributiltinóxido (30 mg), trime- tilsililazida (23 μί) a 160 graus durante 10 minutos em um forno de micro- ondas. Uma alíquota do resíduo foi purificada por cromatografia para produ- zir 2,5 mg do composto do título. LCMS TR = 3,2 minutos, [M+H]+ = 602,1 Compostos de fórmula geral Γ61
Preparados por intermediário [A3] usando o mesmo procedi- mento como esboçado no Esquema (9) e descritos para o composto [1.7].
[A3] foi preparado de uma maneira similar ao intermediário [B1]
porém, onde 2-clorofeni-hlidrazina foi substituída por 2-flourofenil-hidrazina
Número Nome do composto J /R2 A2 Análise do com¬ ?-N UPLCMS posto R3 [6.1] [(R)-1 -(4-trifluorometil- CO TR = 1,4min fenil)-etil]-amida de ácido LL [M+H]+ 5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-flúor- O 546,1 fenil)-4-(2H-tetrazol-5- £ ilmetil)-1H-pirazol-3- Z-X carboxílico [6.2] [(R)-1 -(4-trifluorometóxi- 9H3 TR = 1,4min fenil)-etil]-amida de ácido OCF3 [M+H]+ 5-(4-cloro-fenil)-1 -(2-flúor- 562,1 fenil)-4-(2H-tetrazol-5- ilmetil)-1 H-pirazol-3- carboxílico Dados biológicos:
Compostos foram testados no ensaio do Receptor-1 Canabinói- de funcional descrito abaixo, e seus valores de IC50 para antagonizar um agonista do receptor CB1 foram avaliados.
Compostos [1.1], [1.3], [1.4], [1.5], [1.6], [1.7], [1.9], [1.10], [1.11],
[1.12], [2.1], [2.2] [2.3], [2.5], [2.6], [2.8], [2.9], [2.10], [2.11], [2.12], [2.13], [2.14], [2.15], [2.16], [2.17], [2.18], [2.19], [2.20], [2.21], [2.22], [2.23], [2.24], [2.25], [2.26], [2.27], [2.28], [3,1]], [4.1], [4.2], [4.3], [5.1], [6.1], [6.2] tiveram valor de IC50 mais baixos que 0,30 μΜ.
Compostos [1.2], [1.8], [2.4], [2.7] tiveram valor de IC50 entre 0,3
μΜ e 3,0 μΜ.
Composto teve valor de IC50 entre 3,0 μΜ e 10 μΜ.
Avaliação biológica
Transfecção e Cultura Celular - O cDNA que codifica o recep- tor CB1 humano (Receptor-1 Canabinóide) (Número de acesso GenBank NM_016083) foi clonado a partir de uma biblioteca de cDNA de tecido adipo- so humano e clonado no vetor de expressão eucariótico pcDNA3.1 (Invitro- gen).
Células de Ovário de Hamster Chinês (CHO-K1) estavelmente 20 expressando CB1 humano recombinante foram gerados transfectando-se o plasmídeo contendo a seqüência de codificação do receptor CB1 humano em células de CHO-K1, usando lipofectamina, de acordo com as instruções do fabricante. Clones resistentes foram selecionados na presença de 600 Mg/ml G418 (Life technology). Células de CHO-K1 estavelmente transfecta- 25 das foram mantidas em meio de cultura Ham's F-12 (Invitrogen), suplemen- tado com 10% de soro de bezerro fetal (Invitrogen), 100 U/ mL de penicilina, 100 pg/ mL de estreptomicina (Life Technology), e 600 pg/ mL de G418. Ensaio Funcional do Receptor-1 do Canabinóide.
Atividades funcionais dos exemplos anteriores dos compostos da invenção foram avaliadas in vitro medindo sua capacidade de inibir a li- gação de [35SJGTPyS induzida por CP55940 em membranas preparadas de células de CHO-K1 que expressam o receptor CB1 humano (descrito em Transfecção e Cultura Celular). CP55940 é um agonista de receptor CB1 e CB2 não-seletivo bem-conhecido (por exemplo, Felder e outro, 1995, Mole- cular Pharmacology, (48) 443-50). Membranas foram preparadas por um procedimento-padrão. Brevemente, as células foram colhidas usando 10 mM 5 de EDTA e coletadas por centrifugação. As células peletadas foram homo- geneizadas em 20 mM de Hepes frio (pH 7,4), 10 mM de EDTA e inibidores de protease (Comprimido de coquetel inibidor de protease completo, Roche) usando um Homogeneizador Ultra Turrax. O homogenado foi centrifugado em 14 000 rpm durante 45 min a 40°C. O pélete resultante foi ressuspenso 10 no mesmo tampão porém com apenas 0,1 mM de EDTA e foi centrifugado novamente em 14 000 rpm durante 45 min a 40°C. O pélete resultante (membranas) foi ressuspenso em 20 mM de Hepes (pH 7,4), 0,1 mM de ED- TA, 2 mM de MgCI2 e inibidores de protease e a concentração de proteína foi determinada por Kit de Reagente de Ensaio de Proteína Micro BCA (Pier- 15 ce Biotechnology) de acordo com as instruções do fabricante. O ensaio de ligação de SPA (Ensaio de Proximidade de Cintilação) [35S]GTPyS foi reali- zado incubando-se 5pg/poço de membranas de hCB1 com 1 nM de [35S]GTPyS (Perkin Elmer - NEG 030H) na presença de 3 nM de CP55940 e várias concentrações dos compostos teste em temperatura ambiente duran- 20 te 1 h em placas de microtítulo de 96 poços. 0,4mg/poço de contas de SPA (PVT-WGA; RPNQ0001 Amersham Pharmacia Biotech) foi em seguida adi- cionado e a incubação continuou durante mais 30 min em um agitador orbi- tal. O tampão de ensaio continha 50mM de HEPES (pH 7,5), 50 mM de Na- Cl, 2,5 mM de MgCI2, BSAa 0,1%, 1 μΜ de GDP e 100 pg/ mL de Saponina. 25 Placas de microtítulo foram centrifugadas em 1500 rpm durante 5 min e a radioatividade foi lida imediatamente usando uma Topcounter (PerkinEImer Life Sciences). Os dados foram analisados e os valores de IC50 determina- dos por regressão não-linear usando 0 software Prism (GrafPad Software, San Diego).
Efeito de medição de modelo In Vivo sobre o trânsito gastrointestinal
Compostos de teste foram avaliados quanto à eficácia in vivo testando-se para o antagonismo dos efeitos do agonista de CB1 (Receptor 1 canabinóide) R-(+)-WIN 55.212, no trânsito gastrointestinal em ratos NMRI machos (pesando 20-30 g na entrada, com 5 g como faixa máxima por expe- riência). O método segue aquele descrito por Lacroix e Guillaume (Current Protocolos in Pharmacology, Wiley, New York, 5.3,1. - 5.3,8., 1998).
5 O receptor CB1 foi implicado no controle do trânsito gastrointes-
tinal em roedores. A estimulação com um agonista de CB1, tal como R-(+)- WIN 55.212, diminui o tempo de trânsito do trato gastrointestinal que pode ser bloqueado por um antagonista de CB1 (por exemplo, rimonabante). O tempo de trânsito depois do tratamento com R-(+)-WIN 55.212 é inalterado 10 em camundongos com uma deleção genética do receptor CB1. Foi da mes- ma forma mostrado que a administração de um antagonista de CB1 pode apenas mostrar o efeito oposto de um agonista de CB1; para aumentar o tempo de trânsito, (por exemplo, Izzo e outros, European Journal of Pharma- cology, 384 (1999):37-42 e Carai e outros, British Journal of Pharmacology 15 (2006): 1-8). Literatura científica sugere que a ação de antagonistas e ago- nistas de CB1 seja principalmente mediada por receptores de CB1 periféri- cos no intestino (por exemplo, Casu e outros, Europeam Journal Pharmaco- logy, 459 (2003):97-105).
O modelo descrito foi amplamente usado para a caracterização in vivo de antagonistas de CB1. Rimonabante, que é clinicamente ativo para o tratamento de obesidade, mostrou um efeito dependente de dose claro no modelo também suportando a relevância deste modelo para medir a eficácia in vivo do receptor CB1.
Os animais são mantidos em um ciclo de escuridão-luz de 12 25 horas de fase normal. Alimento (comida padrão) e água são fornecidos ad libitum, a menos que de outra maneira declarado. Compostos de teste são dissolvidos em veículo 1: 5% de NMetiIpirroIidona (Sigma) e Solutol a 10% (HS-15 de BASF) em água e dosados oralmente por gavagem (p.o.) com um volume de administração de 5ml/kg. R-(+)-WIN 55.212 (Sigma) é disperso 30 em DMSO a 1% e 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina a 49,5% em água desti- lada (veículo 2) e dosado intraperitonealmente (i.p.) com um volume de ad- ministração de 10 ml/kg. 7 ratos são usados para cada grupo de tratamento. A experiência de trânsito gastrointestinal é iniciada depois da privação de alimento durante a noite dos camundongos. Os camundongos são administrados com uma suspensão de carvão a 10% (0,4 ml/camundongo oralmente por gavagem). Goma arábica a 2,5% é usada 5 como solvente para carvão. Os animais são sacrificados 20 minutos depois por deslocação cervical e o intestino delgado é removido da cárdia ao ceco. A distância abrangida pela cabeça do marcador é medida e expressa como percentual do comprimento total do intestino delgado.
O efeito do compostos teste é avaliado em uma ou mais doses, administradas p.o., 45 minutos antes de R-(+)-WIN 55.212 (2,5 mg/kg) que é administrado i.p. 30 minutos antes do carvão.
A figura 1 mostra o efeito sobre o trânsito gastrointestinal depois da administração i.p. do agonista de CB1 R-(+)-WIN 55.212 (2,5 mg/kg) com ou sem o pré-tratamento (45 min) do Exemplo 1.7 (3 e 10 mg/kg p.o.) ou ri- - 15 monabante (3 mg/kg p.o.).

Claims (31)

1. Composto da fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, enanti- ômero único ou N-óxido do mesmo: <formula>formula see original document page 69</formula> em que: A1 é -COOH, ou tetrazolila, e A2 é hidrogênio, -COOH, tetrazoli- la; p é O ou 1 e A3 é fenila ou cicloalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com R4 e/ou R5; q é O ou 1; R3 é hidrogênio, CrC4 alquila, cicloalquila, -CF3, ou -OR9; R4 e R5 independentemente -R9, -CN, -F, -Cl, -Br, -OR9, -NR7R8, -NR7COR6, -NR7SO2R6, -C0R6, -SR9, -SOR9 ou -SO2R6; Re é CrC4 alquila, cicloalquila, -CF3 ou -NR7R8; R7 e Re são, independentemente, hidrogênio, CrC4 alquila ou cicloalquila-, Rg é hidrogênio, CrC4 alquila, cicloalquila, ou CrC4 alquila com- pletamente ou parcialmente fluorada; Ri é (i) uma ligação, ou (ii) -(CH2)aB-i(CH2)b- em que a e b são, independentemente, 0, 1,2 ou 3 contanto que a+b não seja maior do que 4; ou (iii) -C(R1O)(Rii)-*, -C(R10)(Rii)-O-*, -C(R10)(Rn)CH2-*, - C(Rio)(Rii)CH2-O-*, -CH2C(R10)(Rii)-*, -CH2C(R10)(Rii)-O-*, -CH2-O-C(R10)(Rii)-* ou -C(R10)(R11)-O-CH2-*, em que a ligação indicada por um asterisco é ligada ao anel de pirazol R2 é um radical divalente da fórmula -Qi-[A4]v-[Q2]w- A4 é um anel monocíclico carbocíclico ou monocíclico heterocí- clico, tendo 3 a 8 átomos de anel, opcionalmente substituído com um ou mais de -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, CrC4 alquila, cicloalquila, -OR9, oxo, -NR7R8 ou -SO2Re; v e w são, independentemente, O ou 1; quando w é 0, Qi é -C(R10)(Rn)-, -CH2-C(Rio)(Rii)-CH2-, ou em orientação -C(Ri0)(Rn)CH2-, ou -CH2-B-C(Ri0)(Rh)-; e quando w for 1, (í) Qi é -C(R13)(Ri4)-, -CH2-C(R13)(R14)-CH2-, ou em orientação -C(R13)(R14)CH2-, ou -CH2-B-C(R13)(R14)- e Q2 é -C(R10)(R11)-, ou em orien- tação -C(Rto)(Ri1)-B-, -B-CH2-C(Rio)(Rii)-, -B-C(R10)(Ri1)- CH2- ou -CH2-B- C(R10)(R11)-; ou (ii) Qi é -C(R10)(R11)-, -CH2-C(R1OXR11)-CH2-, ou em orientação - C(R10)(Ri1)CH2-B-, ou -CH2-B-C(R-Io)(R11)- e Q2 é -C(R13)(Ri4)-, ou em orien- tação -C(R13)(R14)-B-, -B-CH2-C(R13)(R14)-, -B- C(R13)(R14)-CH2-, ou -CH2-B- C(R13)(R14)-; B é -O-, -CH(OH)-, -SO2-, -CH2- ou -NR7-; Bi é -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CHOH- ou - NR7; R10 é hidrogênio e R11 é (CrC3)alquila ou -OH; ou Ri0 e R-m são ambos (CrC3)alquila; ou R10 e R11 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de (C3-C5)cicloalquila; e R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio ou (C1-C3)alquila; ou R13 e R14 são ambos (CrC3)alquila; ou R13 e R14 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de (C3- C5)cicloalquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A4 quando presente é um anel monocíclico carbocíclico ou mo- nocíclico heterocíclico, tendo 3 a 8 átomos de anel, opcionalmente substituí- do com um ou mais de -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, C1-C4 alquila, cicloalquila, - OR9, oxo, ou -NR7R8; e B1 quando presente é -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-,-CHOH- ou -NR7; e R10 é hidrogênio e Rn é (CrC3)alquila; ou Ri0 e Rn são ambos (Ci-C3)alquila; ou Ri0 e R11 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de (C3-C5)cicloalquila.
3. Composto da fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, enantiô- mero único ou N-óxido deste: <formula>formula see original document page 71</formula> em que: A1 é -COOH, ou tetrazolila, e A2 é hidrogênio, -COOH, ou tetra- zolila; p é 0 ou 1 e A3 é fenila ou cicloalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com R4 e/ou R5; q é O ou 1; R3 é hidrogênio, CrC4 alquila, cicloalquila, -CF3, ou -OR9; R4 e R5 independentemente -R9, -CN, -F, -Cl, -Br, -OR9, -NR7Rs, -NR7CORe, -NR7SO2Rei -C0R6, -SR9, -SOR9, ou -SO2R6; R6 é C1-C4 alquila, cicloalquila, -CF3 ou -NR7R8; R7 e R8 são, independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquila, -CF3, ou cicloalquila; R9 é hidrogênio, C1-C4 alquila, cicloalquila, completamente ou parcialmente fluorada C1-C4 alquila; R1 é (i) uma ligação, ou (ii) -CH2, -(CH2)aB1(CH2)b- em que a e b seja, independentemen- te, 0, 1, 2 ou 3 contanto que a+b é 1, 2 ou 3; ou (iii) -C(R10)(Rh)-*, -C(R10)(R11)-O-*, -C(R10)(R11)CH2-*, - C(R10)(R11)CH2-O-*, -CH2C(R10)(R11)-*, -CH2C(R10)(R11)-O-*, -CH2-O- C(R10)(R11)-* ou -C(Rio)(Rii)-O-CH2-*, em que a ligação indicada por um asterisco é ligada ao anel de pirazol; R2 é um radical divalente da fórmula -Q-i-A4-[Q2]w-* em que a ligação marcada com um asterisco é ligada a A2; A4 é (i) um anel monocíclico carbocíclico, tendo de 3 a 8 áto- mos de anel, opcionalmente substituído com um ou mais de -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, CrC4 alquila, cicloalquila, -ORg, oxo ou -NR7Re ou SO2Re! ou (ii) um anel monocíclico heterocíclico, tendo de 4 a 8 átomos de anel, opcionalmente substituído com um ou mais de -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, Ci-C4 alquila, cicloalquila, -ORg, oxo ou -NR7R8 ou SO2R6; w é O ou 1; quando w for 0, Qi será -C(R10XR1-I)-, -CH2-C(R10)(R11)-CH2-, ou em orientação -C(R-Io)(Rn)CH2-, ou -CH2-B-C(R-I0)(Rn)-; e quando w for 1, (i) Q1 será -C(Ri3)(Ri4)-, -CH2-C(R13)(Ri4)-CH2-, ou em orienta- ção -C(R13)(Ri4)CH2-, ou -CH2-B-C(R13)(R14)- e Q2 é -C(R10)(R11)-, ou em orientação -C(R10)(R11)-B-, -B-CH2-C(Rio)(R11)-, -B-C(R10)(Rn)-CH2- ou - CH2-B-C(R1O)(R-Ii)-; ou (ii) Qi será -C(R10)(Ri1)-, -CH2-C(R10)(Rii)-CH2-, ou em orienta- ção -C(R10)(R11)CH2-B-, ou -CH2-B-C(R10)(R11)- e Q2 será-C(R13)(R14)-, ou em orientação -C(Ri3)(R14)-B-, -B-CH2-C(R13)(Ri4)-, -B- C(R13)(R14)-CH2-, ou -CH2-B-C(R13)(Ri4)-; B é -O-, -CH(OH)-, -SO2-, -CH2- ou -NR7-, contanto que quando B for diretamente ligado ao A2, então B não seja -O-, -SO2- ou -NR7-; B1 é -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CHCH3-, -CH(OH)- ou - NR7-; R10 é hidrogênio e R11 é (C-i-C3)alquila ou -OH; ou R1O e R11 são ambos (CrC3)alquila; ou R10 e R11 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de (C3-C5)cicloalquila; e R13 e R14 são, independentemente, hidrogênio ou (C-i-C3)alquila; ou R13 e R14 são ambos (C-i-C3)alquila; ou R13 e R14 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de (C3- C5)cicloalquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ai é feni- Ia1 opcionalmente substituída com R4 e/ou R5;
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou reivindicação 4 em que A3 é um anel aromático, opcionalmente substituído como especifi- cado na reivindicação 1.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, em que o anel fenila carregando R4 e R5, R4 é hidrogênio e R5 está na posição ‘para’ para -(CH2)q-.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que o anel A3 é fenila ou hereroarila de 6 membros, e no anel A3 R4 é hidrogênio e R5 está na posição orto para -(CH2)P-.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, em que p e q são cada qual 0.
9. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindi- cações 3 a 8, em que R4 e R5 são, independentemente, selecionados de hi- drogênio, -F, -CN e -Cl.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 9, em que o radical -Rr é -C(Ri0)(Rn)-*, -C(R10)(Rh)-O-*, -C(R10)(R11)-O- CH2-*, e R1O é hidrogênio e R11 é metila; ou Ri0 e R11 são ambos metila; ou R10 e R11 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de ciclopropila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 9, em que R1 é -(CH2)aB1(CH2)I3-, e B1 é -CH2- ou -O-.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 9, em que o radical -R1- é -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -CH2O-* em que a ligação indicada por um asterisco é ligada ao anel de pirazol, ou -CH2OCH2-.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 12, em que, no radical R2, R1O é hidrogênio e R11 é metila; ou R10 e R11 são ambos metila; ou R10 e R11 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de ciclopropila; e R13 e R14 são, indepen- dentemente, hidrogênio ou metila; ou R13 e R14 são ambos metila; ou R13 e R14 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de ciclopropila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que, no 5 radical R2, A4 quando presente é uma piperidina divalente, piperazina, pipe- razina opcionalmente substituída por metila em um dos nitrogênios de anel, morfolina, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ou radical de 2-oxo-pirrolidina, ou um fenileno divalente ou radical heteroarileno monocíclico tendo de 5 ou 6 átomos de anel, opcionalmente 10 substituído com R4 e/ou R5 como definido na reivindicação
15. Composto de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que o radical -R2- é selecionado de <formula>formula see original document page 74</formula> em que a ligação ligada ao nitrogênio de amida é indicada por um asterisco, 15 e o anel de fenila pode opcionalmente ser substituído por -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, C1-C4 alquila, ciclopropila, -OR9, oxo, -NR7R8 ou S02R6, em que R6 é C1-C4 alquila, cicloalquila, NR7R8, R9 é hidrogênio, C1-C4 alquila ou -CF3, e R7 e R8 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4 alquila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 20 a 15, em que R3 é hidrogênio.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 12, em que o radical -C(=0)-N(R3)-R2-A2 possui a fórmula (E): (E) em que R10 e Rn são como definidos na reivindicação 1, e R18 e Rig são, independentemente, selecionados de hidrogênio, (CrC6)alquila, -F, -CF3, -25 OCF3, -Br, -Cl, -OCH3, -CH3, -CN, -COOH, tetrazolila, e (Cr C6)alquilsulfonila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que Ri0 é hidrogênio ou metila, Rn é metila ou etila, e R-I8 e Ri9 são, independente- mente, selecionados de hidrogênio, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -OCF3, e - SO2CH3.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 18, em que Ai é tetrazolila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 3, tendo a fórmula (IA) ou um sal, hidrato, solvato, enantiômero único ou N-óxido do mesmo: <formula>formula see original document page 75</formula> em que -Rr é -CH2-, -CH(OH)-, -CH(CH3)-, -CH2O-* em que a ligação indicada por um asterisco é ligada ao anel de pirazol, ou -CH2OCH2-; R-io ê hidrogênio e Rn é metila; ou Ri0 e Rn são ambos metila; ou Rio e Rn tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são liga- dos formam um anel de ciclopropila; R4, R5, R4' e R5' são, independentemente, selecionados de hi- drogênio, -F, -CN e -Cl; e R-I8 e Ri9 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, -F, -Cl, -Br, -CN, CF3, -OCF3, e -SO2CH3.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R-m é hidrogênio e Rn é metila e a configuração estereoquímica no carbono ao qual Ri0 e Rn são ligados é R.
22. Composto de acordo com a reivindicação 3, selecionado do grupo consistindo em: ácido [3-[(R)-1 -(4-Bromo-fenil)-etilcarbamoil]-1 -(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-acético, ácido (1-(2-Cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-3-{metil-[(R)-1-(4-trifluorometil-fenil)- etil]-carbamoil}-1H-pirazol-4-il)-acético, [(R)-1-(3-flúor-4-cloro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-Cloro-fenil)-5-(4-cloro- fenil)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazol-3-carboxílico, [(R)-1-(4-trifluorometóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-Flouro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazol-3-carboxílico, ácido {1 -(2-Cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-3-[(R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)- etilcarbamoil]-1H-pirazol-4-il}-acético, metil-[(R)-1-(4-trifluorometóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-Cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, [(R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-cloro- fenil)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazol-3-carboxílico, [(R)-1-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-Cloro-fenil)-5-(4-cloro- fenil)-4-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, [(R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-Flúor-fenil)-5-(4-cloro- fenil)-4-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, [(R)-1-(4-trifluorometoxil-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-Cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazol-3-carboxílico, metil-[(R)-1-(3-cloro-4-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-Cloro-fenil)-5-(4- cloro-fenil)-4-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, [(R)-1-(3-flúor-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-Cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4- (1 H-tetrazol-5-ilmetil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, [(R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(2-Cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazol-3-carboxílico, e sais, hidratos e solvatos dos mesmos.
23. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, junto com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
24. Uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a22, para o tratamento de doenças ou condições que são mediadas pela ati- vidade de sinalização do receptor CB1.
25. Emprego de acordo com a reivindicação 24, para o tratamen- to de obesidade, sobrepeso, tratamento de doenças e condições diretamen- te ou indiretamente associadas à obesidade e sobrepeso.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, em que a doença diretamente ou indiretamente associada à obesidade e ao sobrepeso é sín- drome metabólica, diabetes tipo 2, doença cardiovascular, disfunção meta- bólica, distúrbio ou doença metabólica, ou doença do fígado.
27. Uso de acordo com a reivindicação 24, para o tratamento de um distúrbio alimentar, um distúrbio aditivo, um distúrbio mental, distúrbios neurológicos, disfunção sexual, disfunção reprodutiva, doença do fígado ou doença relacionada à fibrose.
28. Método para o tratamento de doenças ou condições que são mediadas por atividade de sinalização de receptor CB1, cujo método com- preende administrar a um indivíduo sofrendo de tal doença ou condição uma quantidade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 22.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, para o tratamento de obesidade, sobrepeso, tratamento de doenças e condições diretamente ou indiretamente associadas à obesidade e ao sobrepeso, cujo método compreende administrar a um indivíduo sofrendo de tal doença ou condição uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que a doença diretamente ou indiretamente associada à obesidade e ao sobrepeso é sín- drome metabólica, diabetes tipo 2, doença cardiovascular, disfunção meta- bólica, distúrbio ou doença metabólica, ou doença do fígado.
31. Método de acordo com a reivindicação 28, para o tratamento de um distúrbio alimentar, um distúrbio aditivo, um distúrbio mental, distúr- bios neurológicos, disfunção sexual, disfunção reprodutiva, doença do fígado ou doença relacionada a fibrose.
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