SK286917B6 - 4-Substituované N-acylované deriváty piperidínu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

4-Substituované N-acylované deriváty piperidínu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286917B6
SK286917B6 SK1087-2003A SK10872003A SK286917B6 SK 286917 B6 SK286917 B6 SK 286917B6 SK 10872003 A SK10872003 A SK 10872003A SK 286917 B6 SK286917 B6 SK 286917B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
formula
compound
compounds
mammal
Prior art date
Application number
SK1087-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10872003A3 (sk
Inventor
Feroze Ujjainwalla
Lin Chu
Mark T. Goulet
Bonnie Lee
Daniel Warner
Matthew J. Wyvratt
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK10872003A3 publication Critical patent/SK10872003A3/sk
Publication of SK286917B6 publication Critical patent/SK286917B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

4-Substituované N-acylované deriváty piperidínu opísané v patentových nárokoch sú agonistami ľudského receptora melanokortínu a selektívnymi agonistami ľudského receptora melanokortínu 4 (MC-4R). Sú užitočné na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie, kontrolu alebo prevenciu obezity, diabetes, sexuálnej dysfunkcie včítane erektilnej dysfunkcie a ženskej sexuálnej dysfunkcie.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka acylovaných derivátov piperidínu, ich syntézy a použitia ako agonistov receptora melanokortínu (MC-R). Osobitnejšie, zlúčeniny podľa vynálezu sú selektívnymi agonistami receptora melanokortínu 4 (MC-4R) a sú preto užitočné na liečenie porúch, ktoré reagujú na aktiváciu MC-4R, ako je napríklad obezita, diabetes, mužská sexuálna dysfunkcia a ženská sexuálna dysfunkcia.
Doterajší stav techniky
Je známe, že peptidy odvodené z pro-opiomelanokortínu (POMC) ovplyvňujú príjem potravy. Niekoľko dôkazov podporuje názor, že receptory spojené s proteínom G (GPCR) zo skupiny receptorov melanokortínu (MC-R), z ktorých niektoré sú exprimované v mozgu, sú terčom pre peptidy odvodené z POMC, ktoré majú úlohu v kontrole prijímania potravy a metabolizmu. Špecifický, jediný MC-R, ktorý by sa mohol použiť na kontrolu obezity, sa zatiaľ nenašiel, hoci existujú dôkazy, že signalizácia MC-4R je dôležitá pri sprostredkovaní stravovacieho správania (S. Q. Giraudo a spol., „Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands,“ Brain Research, 80:302-306 (1998)).
Dôkazy úlohy MC-R v obezite zahŕňajú: i) myš kmeňa agouti (A'0') ektopicky exprimujúca antagonistu MC-1R, MC-3R a MC-4R je obézna, čo ukazuje, že zablokovanie účinku týchto troch MC-R môže viesť k hyperfágii a k metabolickým poruchám; ii) myši MC-4R knockout (D. Huszar a spol., Celí, 88:131-141 (1997)) rekapitulujú fenotyp myšieho kmeňa agouti a tieto myši sú obézne; iii) cyklický heptapeptid MT-II (neselektívny MC-1R, -3R, -4R a -5R agonista) injikovaný intra-cerebroventrikuláme (ICV) do hlodavcov v niekoľkých zvieracích potravinových modeloch znižuje príjem potravy (NPY, ob/ob, agouti, fasted), kým na druhej strane SHU-9119 injikovaný ICV (MC-3R a MC-4R antagonista; MC-1R a MC-5R agonista) obracia tento účinok a môže indukovať hyperfágiu; iv) chronické intraperitoneálne ovplyvňovanie potkanov kmeňa Zucker fatty s derivátom α-NDP-MSH (HP228) podľa literárnych údajov aktivuje MC-1R, -3R, -4R a -5R a počas 12 týždňov znižuje príjem potravy a prírastok telesnej hmotnosti (I. Corcos a spol., „HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats,“ Society for Neuroscience Abstracts, 23:673 (1997)).
Zatiaľ sa identifikovalo päť rôznych MC-R, ktoré sú exprimované v rôznych tkanivách. MC-1R bol pôvodne charakterizovaný dominantným nárastom funkčných mutácií v lokuse Extension, ktorý kontroluje farbu srsti prekonvertovaním feomel-anínu na eumelanín, a to pomocou kontroly tyrozinázy. MC-1R je exprimovaný hlavne v melanocytoch. MC-2R je exprimovaný v nadobličkách a je to receptor ACTH. MC-3R je exprimovaný v mozgu, čreve a placente a môže mať úlohu v kontrole príjmu potravy a termogenézy. MC-4R je jedinečne exprimovaný v mozgu, a bolo zistené, že jeho inaktivácia spôsobuje obezitu (A. Kask a spol., „Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats,“ Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:90-93 (1998)). MC-5R je exprimovaný v mnohých tkanivách včítane bieleho tuku, placenty a exokrinných žliaz. Nízka hladina expresie bola pozorovaná aj v mozgu. Pri MC-5R knockout myšiach bola zistená znížená produkcia lipidov mazových žliaz (Chen a spol., Celí, 91:789-798 (1997)).
Erektilná dysfunkcia označuje medicínsky stav neschopnosti dosiahnuť dostatočnú erekciu penisu na vykonanie úspešného pohlavného styku. Na opísanie tohto rozšíreného stavu sa často používa výraz „impotencia“. Erektilnou dysfunkciou trpí na celom svete približne 140 miliónov mužov a podľa štúdie vykonanej v National Institutes of Health impotenciou alebo erektilnou dysfunkciou trpí približne 30 miliónov Američanov. Odhaduje sa, že toto posledné číslo by do roku 2000 mohlo vzrásť až na 47 miliónov mužov. Erektilná dysfunkcia môže mať organické alebo psychogénne príčiny, pričom približne 20 % takýchto prípadov má výlučne psychogénny pôvod. Erektilná dysfunkcia stúpa od 40 % vo veku 40 rokov až po 67 % vo veku 75 rokov, pričom u mužov vo veku 50 rokov sa môže vyskytnúť až v 75 % prípadov. Napriek častému výskytu tohto stavu iba malý počet pacientov bol liečený, pretože existujúce terapeutické alternatívy, ako je napríklad injekčná terapia, prostetické implantácie do penisu a vákuové pumpy sa jednoznačne neosvedčili (diskusia na túto tému je v článku „ABC of sexual health - eiectile dysfunction,“ Brit. Med. J. 318:387-390 (1999)). Iba nedávno sa stali dostupnými vhodnejšie liečebné modality, osobitne orálne aktívne lieky, ako je napríklad sildenafil citrát predávaný firmou Pfizer pod obchodným názvom Viagra® (pozri aj: „Emerging pharmaceutical therapies for erectile dysfunction,“ Exp. Opin. Ther. Patents 9:1689-1696 (1999). Sildenafil je selektívny inhibítor fosfodiesterázy typu V (PDE-V), izozým fosfodiesterázy špecifickej pre cyklický GMP (pozri R. B. Moreland a spol., „Sildenafil: A novel inhibítor of phosphodiesterase type V in human coipus cavemosum smooth muscle cells,“ Life Sci., 62:309-318 (1998)). Pred uvedením Viagry na trh iba menej ako 10 % pacientov trpiacich erektilnou dysfunkciou bolo liečených. Sildenafil sa vyhodnocuje v klinických podmienkach aj na liečenie ženskej sexuálnej dysfunkcie.
Regulované schválenie Viagry® na orálne liečenie erektilnej dysfunkcie urýchlilo snahy objaviť ešte účinnejšie spôsoby liečenia erektilnej dysfunkcie. Niekoľko ďalších selektívnych inhibítorov PDE-V sa nachádza v štádiu klinických testov. UK-114542 je sildenafilová záloha firmy Pfizer s predpokladanými vylepšenými vlastnosťami. Bolo oznámené, že tadalafíl alebo IC-351 (ICOS Corp.) má väčšiu selektivitu proti PDE-V ako proti PDE-VI ako sildenafil. Iné inhibítory PDE-V zahŕňajú vardenafil firmy Bayer, M-54033 a M-54018 firmy Mochida Pharmaceutical Co. a E-4010 firmy Eisai Co., Ltd.
Boli opísané aj iné farmakologické prístupy liečenia erektilnej dysfunkcie (pozri napríklad „Latest findings on the diagnosis and treatment of erectile dysfunction,“ Current Opinion in Urology, 7:349-353 (1997)). Produkt v štádiu klinického skúšania firmy Zonagen je orálna formulácia antagonistu alfa-adrenoceptora fentolamín mesilátu s obchodným názvom Vasomax®. Vasomax® sa tiež vyhodnocuje na liečenie ženskej sexuálnej dysfunkcie. Lieky na liečenie erektilnej dysfunkcie pôsobia buď periférne, alebo centrálne. Sú klasifikované aj podľa toho, či pred stimuláciou sexuálnu odpoveď „iniciujú“ alebo „uľahčujú“ (diskusia je v článku,A therapeutic taxonomy of treatments for erectile dysfunction: An evolutionary imperatíve,“ Int. J. Impotence Res., 9:115-121 (1997)). Kým sildenafil a fentolamín účinkujú periférne a „podporujú“ alebo „umožňujú“ sexuálnu odpoveď na erotickú stimuláciu, zdá sa, že sildenafil je účinný tak v prípade miernej organickej, ako aj psychogénnej erektilnej dysfunkcie. Začiatok účinkovania sildenafiluje 30 až 60 minút po užití orálnej dávky a účinok trvá približne 4 hodiny, kým fentolamín začína účinkovať po 5 až 30 minútach a jeho účinok trvá 2 hodiny. Hoci sildenafil je účinný u väčšiny pacientov, trvá to pomerne dlho, kým zlúčenina prejaví požadovaný účinok. Zdá sa, že rýchlejšie účinkujúci fentolamín je menej účinný a má kratší čas účinkovania ako sildenafil. Orálne podávaný sildenafil je účinný približne u 70 % mužov, ktorí ho užívajú, kým na druhej strane adekvátna odpoveď v prípade fentolamínu sa pozoruje iba u 35 až 40 % pacientov. Obe zlúčeniny potrebujú na prejavenie účinku erotickú stimuláciu. Pretože sildenafil nepriamo zvyšuje prietok krvi v systémovej cirkulácii podporovaním relaxačných účinkov oxidu dusnatého v hladkom svalstve, je kontraindikovaný u pacientov s nestabilnými srdcovými stavmi alebo s kardiovaskulárnou chorobou, osobitne u pacientov, ktorí užívajú nitráty, napríklad nitroglycerín na liečenie angíny. Iné nepriaznivé účinky spojené s klinickým použitím sildenafilu zahŕňajú bolesti hlavy, sčervenenie, dyspepsiu a „abnormálne videnie“, pričom posledne uvedený účinok je výsledkom inhibície izozýmu fosfodiesterázy typu VI (PDE-VI), fosfodiesterázy špecifickej pre cyklický GMP, ktorá je skoncentrovaná v sietnici. „Abnormálne videnie“ sa definuje ako mierne a prechodné „modrasté“ videnie, ale aj ako zvýšená citlivosť na svetlo alebo rozmazané videnie.
Zistilo sa, že syntetické agonisty receptora melanokortínu (melanotropné peptidy) indukujú erekcie u mužov s psychogénnou erektilnou dysfunkciou (pozri H. Wessells a spol., „Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: Double-blind, placebo controlled crossover study,“ J. Urol., 160:389-393 (1998); Fifteenth Američan Peptide Symposium, 14.-19. jún, 1997, Nashville, TN). Zdá sa, že aktivácia receptorov melanokortínu v mozgu spôsobuje normálnu stimuláciu sexuálneho vzrušenia. V uvedenej štúdii analóg centrálne pôsobiaceho hormónu stimulujúceho α-melanocyty, melanotanu II (MT-II), dosiahol odpoveď v 75 % prípadov, čo sú výsledky podobné účinkom apomorfmu, ak sa injikuje intramuskuláme alebo subkutánne mužom s psychogénnou erektilnou dysfunkciou. MT-II je syntetický cyklický heptapeptid, Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2, ktorý obsahuje väzobnú oblasť pre receptory melanokortínu 4 až 10, ktorá je spoločná pre α-MSH a adrenokortikotropín, ale s laktámovým mostíkom. Je to neselektívny MC-1R, -3R, -4R a -5R agonista (Dorr a spol., Life Sciences, ročník 58, 1777-1784, 1996). MT-II (tiež sa uvádza ako PT-14) (Erectide®) je v súčasnosti v štádiu klinických skúšok vykonávaných firmami Palatin Technologies, Inc. a TheraTech, Inc. vo forme mimo-penisovej subkutánnej injekčnej formulácie. Považuje sa za „iniciátora“ sexuálnej odpovede. Čas nástupu erekcie s týmto liekom je pomerne krátky (10 až 20 minút) a čas trvania účinkuje približne 2,5-hodiny. Nepriaznivé vedľajšie účinky pozorované pri MT-II zahŕňajú nutkanie na zvracanie, sčervenenie, stratu chuti, svalové napätie a zívanie a môže byť výsledkom aktivácie MC-1R, MC-2R, MC-3R a/alebo MC-5R. MT-II sa musí podávať parenterálne, ako napríklad subkutánne, intravenózne alebo intramuskuláme, pretože ak sa podáva orálnou cestou, neabsorbuje sa do krvného obehu.
Erektogénne vlastnosti MT-II sa zjavne neobmedzujú iba na prípady psychogénnej erektilnej dysfunkcie, pretože muži s rôznymi organickými rizikovými faktormi po subkutánnej injekcii zlúčeniny dosiahli erekciu; okrem toho úroveň sexuálneho vzrušenia bola výrazne vyššia po podaní MT-II ako po podaní placeba (pozri H. Wessells, „Effects of an alpha-melanocyte stimulating hormone analóg on penile erection and sexual desire in men with organic erectile dysfunction,“ Urology, 56:641-646 (2000)).
Prípravky melanotropných peptidov a spôsoby liečenia psychogénnej erektilnej dysfunkcie sú opísané v US patente č. 5,576,290 firmy Competitive Technologies. Spôsoby stimulácie sexuálnej odpovede u žien užívajúcich melanotropné peptidy boli opísané v US patente č. 6 051 555.
Deriváty spiropiperidínu a piperidínu boli opísané vo WO 99/64002 (16.12.1999); WO 00/74679 (14.12.2000); WO 01/70708 (27.9.2001); WO 01/70337 (27.9.2001); a WO 01/91752 (6.12.2001) ako agonisty receptora(ov) melanokortínu a osobitne ako selektívne agonisty receptora MC-4R, a sú tým užitočné na
SK 286917 Β6 liečenie chorôb a porúch, ako je napríklad obezita, diabetes a sexuálna dysfunkcia včítane erektilnej dysfunkcie a ženskej sexuálnej dysfúnkcie.
Pre nevyriešené nedostatky rôznych uvádzaných farmakologických prípravkov existuje stála požiadavka získať lepšie spôsoby a prípravky na liečenie psychogénnej a/alebo organickej sexuálnej dysfúnkcie. Takéto spôsoby by mali byť širšie aplikovateľné, mali by mať zvýšený komfort užívania, krátky čas nástupu účinku, primerane dlhé trvanie účinku, minimálne vedľajšie účinky a málo kontraindikácií v porovnaní s doteraz používanými prípravkami.
Cieľom vynálezu je preto poskytnúť acylované deriváty piperidínu, ktoré sú agonistami receptora melanokortínu a sú preto užitočné na liečenie obezity, diabetu, mužskej a ženskej sexuálnej dysfúnkcie.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť acylované deriváty piperidínu, ktoré sú selektívnymi agonistami receptora melanokoitínu 4 (MC-4R).
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutické prípravky zahŕňajúce agonisty receptora melanokortínu podľa vynálezu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť spôsoby liečenia alebo prevencie porúch, chorôb alebo stavov reagujúcich na aktiváciu receptora melanokortínu 4 u cicavca, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje, a to podávaním zlúčenín a farmaceutických prípravkov podľa vynálezu.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť spôsoby liečenia alebo prevencie obezity, diabetu mellitus, mužskej sexuálnej dysfúnkcie a ženskej sexuálnej dysfúnkcie podávaním zlúčenín a farmaceutických prípravkov podľa vynálezu cicavcovi, ktorý ich potrebuje.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť spôsoby liečenia erektilnej dysfúnkcie podávaním zlúčenín a farmaceutických prípravkov podľa vynálezu cicavcovi, ktorý ich potrebuje.
Tieto a iné ciele budú ľahko zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu.
Tieto acylované deriváty piperidínu sú účinné agonisty receptora melanokortínu a sú osobitne účinné ako selektívne agonisty receptora melanokortínu 4 (MC-4R). Sú preto užitočné na liečenie a/alebo prevenciu porúch, ktoré reagujú na aktiváciu MC-4R, ako je napríklad obezita, diabetes a mužská a ženská sexuálna dysfunkcia, osobitne mužská erektilná dysfunkcia.
Vynález sa týka aj farmaceutických prípravkov zahŕňajúcich zlúčeniny podľa vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa týka aj použitia zlúčenín podľa vynálezu na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu porúch, chorôb alebo stavov, ktoré reagujú na aktiváciu receptora melanokortínu 4 u cicavca.
Vynález sa týka aj použitia zlúčenín podľa vynálezu na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu obezity, diabetu mellitus, mužskej sexuálnej dysfúnkcie a ženskej sexuálnej dysfúnkcie.
Vynález sa týka aj použitia zlúčenín podľa vynálezu na výrobu lieku na liečenia erektilnej dysfúnkcie podávaním zlúčenín a farmaceutických prípravkov podľa vynálezu.
Vynález sa týka aj použitia zlúčenín podľa vynálezu v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom ďalšej terapeutickej látky, o ktorej je známe, že je užitočná na liečenie erektilnej dysfúnkcie na výrobu lieku na liečenie erektilnej dysfúnkcie.
Vynález sa týka aj použitia zlúčenín podľa vynálezu v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom ďalšej terapeutickej látky, o ktorej je známe, že je užitočná na liečenie obezity na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu obezity.
Vynález sa týka aj použitia zlúčenín podľa vynálezu v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom ďalšej terapeutickej látky, o ktorej je známe, že je užitočná na liečenie diabetu na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu diabetu.
Podstatou vynálezu sú 4-substituované jV-acylované deriváty piperidínu všeobecného vzorca (I)
SK 286917 Β6 (1)
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú užitočné ako agonisty receptora melanokortínu, najmä ako selektívne agonisty MC-4R, kde r znamená 1 alebo 2, s znamená 0,1 alebo 2, n znamená 0,1 alebo 2, p znamená 0, 1 alebo 2,
R1 sa volí zo skupiny, v ktorej je vodík, amidino,
Cm alkyliminoyl,
Ci.io alkyl, (CH2)n-C3.7-cykloalkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl a (CH2)n-heteroaryl, kde heteroaryl sa volí zo skupiny, v ktorej je (1) pyridinyl, (2) fúryl, (3) tienyl, (4) pyrolyl, (5) oxazolyl, (6) tiazolyl, (7) imidazolyl, (8) pyrazolyl, (9) izoxazolyl, (10) izotiazolyl, (11) pyrimidinyl, (12) pyrazinyl, (13) pyridazinyl, (14) chinolyl, (15) izochinolyl, (16) benzimidazolyl, (17) benzofuryl, (18) benzotienyl, (19) indolyl, (20) benzotiazolyl a (21) benzoxazolyl, v ktorom fenyl, naftyl a heteroaryl sú nesubstituované alebo substituované jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3, a alkyl a cykloalkyl sú nesubstituované alebo substituované jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3 a oxo,
R2 sa volí zo skupiny, v ktorej je fenyl naftyl a heteroaryl, kde heteroaryl sa volí zo skupiny, v ktorej je (1) pyridinyl, (2) fúryl, (3) tienyl, (4) pyrolyl, (5) oxazolyl, (6) tiazolyl, (7) imidazolyl, (8) pyrazolyl, (9) izoxazolyl, (10) izotiazolyl, (11) pyrimidinyl, (12) pyrazinyl, (13) pyridazinyl, (14) chinolyl, (15) izochinolyl, (16) benzimidazolyl, (17) benzoftiryl, (18) benzotienyl, (19) indolyl, (20) benzotiazolyl, (21) benzoxazolyl, v ktorom fenyl, naftyl a heteroaryl sú nesubstituované alebo substituované jedným až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3, každé R3 sa volí nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je
Ci-6 alkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)„-naftyl, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)„-heterocyklyl, (CH2)nC3.7-cykloalkyl, halogén,
OR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nC=N, (CH2)nCO2R4,
NO2, (CH2)„NR4SO2R4, (CH2)„SO2N(R4)2, (CH2)„S(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH2)nNR4C(O)-heteroaryl, (CH2)nC(O)NR4N(R4)2, (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4,
O(CH2)nC(O)N(R4)2, cf3, ch2cf3,
OCF3a
OCH2CF3, kde heteroaryl bol určený; fenyl, naftyl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocyklyl sú nesubstituované alebo substituované jedným až tromi substituentmi, ktoré sa volia nezávisle od seba zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxy, oxo, CM alkyl, trifluórmetyl a Ci_4 alkoxy; a kde ktorýkoľvek atóm uhlíka metylénu (CH2) v R3 je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou až dvomi skupinami, ktoré môžu byť nezávisle od seba halogén, hydroxy a Cb4 alkyl; alebo dva substituenty, keď sú na tom istom metyléne (CH2), vzaté spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, vytvárajú cyklopropylovú skupinu, každé R4 sa volí nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je:
vodík,
C]_g alkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heterocyklyl, (CH2)nC3_7-cykloalkyl a (CH2)nC3_7-bicykloalkyl, kde alkyl, fenyl, heteroaryl, heterocyklyl a cykloalkyl sú nesubstituované alebo substituované jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je halogén, CM alkyl, hydroxy a CM alkoxy;
SK 286917 Β6 alebo dve R4 skupiny spolu s atómom, na ktorý sú naviazané, tvoria 4- až 8-členný mono- alebo bicyklický systém voliteľne obsahujúci ďalší heteroatóm, ktorý môže byť O, S a NCu alkyl, každé R5 sa volí nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík,
Ci.8 alkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heteroaryl a (CH2)nC3.7-cykloalkyl, kde heteroaryl bol určený; fenyl, naftyl a heteroaryl sú nesubstituované alebo substituované jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3; alkyl a cykloalkyl sú nesubstituované alebo substituované jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3 a oxo; a kde ktorýkoľvek metylén (CH2) v R5 je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou až dvoma skupinami volenými nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je halogén, hydroxy a CM alkyl; alebo dve R5 skupiny spolu s atómom, na ktorý sú naviazané, tvoria
5- až 8-členný mono- alebo bicyklický kruhový systém voliteľne obsahujúci ďalší heteroatóm, ktorý môže byť O, S a NCM alkyl,
X sa volí zo skupiny, v ktorej je
Cw alkyl, (CH2)nC3.8-cykloalkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)n-heterocykiyl, (CH2)nON, (CH2)nCON(R5R5), (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOR5, (CH2)nNR5C(O)R5, (CH2)nNR5CO2R5, (CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (CH2)dNR5SO2R5, (CH2)nS(O)pRs, (CH2)nSO2N(R5)(R5), (CH2)nOR5, (CH2)„OC(O)R5, (CH2)nOC(O)OR5, (CH2)nOC(O)N(R5)2, (CH2)nN(R5)(R5) a (CH2)nNR5SO2N(R5)(R5), kde heteroaryl bol určený; fenyl, naftyl a heteroaryl sú nesubstituované alebo substituované jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3; alkyl, cykloalkyl a heterocyklyl sú nesubstituované alebo substituované jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3 a oxo; a kde ktorýkoľvek metylén (CH2) v X je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou až dvoma skupinami volenými nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je halogén, hydroxy a CM alkyl, a
Y sa volí zo skupiny, v ktorej je vodík,
C |.8 alkyl,
C^alkenyl, (CH2)nC3_8 cykloalkyl, (CH2)„-fenyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heteroaryl a (CH2)n-heterocyklyl, kde heteroaryl bol určený, a fenyl, naftyl a heteroaryl sú nesubstituované alebo substituované jedným až tromi skupinami, ktoré sa volia nezávisle od seba z R3; alkyl, cykloalkyl a heterocyklyl sú voliteľne substituované jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3 a oxo; a kde ktorýkoľvek metylén (CH2) v
Y je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou až dvomi skupinami volenými zo skupiny, v ktorej je halogén, hydroxy a alkyl.
V jednom uskutočnení zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa R1 volí zo skupiny, v ktorej je vodík, Ci.É alkyl, (CH2)o.iC3.6 cykloalkyl a (CH2)0.i-fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3, a alkyl a cykloalkyl je voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3 a oxo.
V druhom uskutočnení zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je R2 fenyl alebo tienyl voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3. Vo variante tohto uskutočnenia R2 je fenyl voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3.
V treťom uskutočnení zlúčenín všeobecného vzorca (I) X sa volí zo skupiny, v ktorej je (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)„-heteroaryl, (CH2)n-C3.8 cykloalkyl a (CH2)n-heterocyklyl, kde heteroaryl bol určený; fenyl, naftyl a heteroaryl sú voliteľne substituované jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3; cykloalkyl a heterocyklyl sú voliteľne substituované jednou až tromi skupinami volenými nezávisle z R3 a oxo; kde ktorýkoľvek metylén (CH2) v X je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou až dvomi skupinami volenými nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je halogén, hydroxy a Ci_4 alkyl. Vo variante tohto uskutočnenia X sa volí zo skupiny, v ktorej je (CH^o^-fenyl, (CH2)0.rheteroaryl, (CH2)o_i-heterocyklyl; kde fenyl a heteroaryl je voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3; heterocyklyl je voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami nezávisle vybranými z R3 a oxo; a CH2 je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou až dvomi skupinami volenými nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je halogén, hydroxy a C].4 alkyl. Vo variante tohto uskutočnenia X je fenyl voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami volenými nezávisle z R3.
Vo štvrtom uskutočnení zlúčenín všeobecného vzorca (I) Y znamená vodík.
V ďalšom uskutočnení zlúčenín všeobecného vzorca (I) r znamená 1 alebo 2 a s znamená 1.
V ďalšom uskutočnení zlúčenín podľa vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila) alebo (Ilb) uvedených relatívnych stereochemických konfigurácií s orientáciou R2 v polohe trans a s piperidínkarbonylovými substituentmi:
(Ha) (Ilb) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde r znamená 1 alebo 2, n znamená 0, 1 alebo 2, p znamená 0, 1 alebo 2,
R1 znamená vodík, amidino, Cm alkyliminoyl, Ct.6 alkyl, C5.6 cykloalkyl, (CH2)0.i fenyl, (CH2)0_i heteroaryl, kde fenyl a heteroaryl sú nesubstituované alebo substituované jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3 a alkyl a cykloalkyl sú nesubstituované alebo substituované jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3 a oxo,
R2 je fenyl alebo tienyl voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba z R3, každé R3 sa volí nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je
Ci_6 alkyl, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)n-heterocyklyl, halogén,
OR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nC=N, (CH2)„CO2R4, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)„NR4CO2R4, (CH2)nNR4C(O)-heteroaryl, (CH^CCOjNR^CR4),, (CH2)„C(O)NR4NR4C(O)R4, O(CH2)nC(O)N(R4)2, cf3,
CH2CF3,
OCF3a
OCH2CF3, kde heteroaryl bol určený; fenyl, naftyl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocyklyl sú nesubstituované alebo substituované jedným až tromi substituentmi volenými nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je halogén, hydroxy, oxo, Ci.4 alkyl, trifluór-metyl a Cb4 alkoxy; a kde ktorýkoľvek metylén (CH2) v R3 je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou až dvomi skupinami volenými nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je halogén, hydroxy a Cm alkyl; alebo dva substituenty, ak sú na tom istom metyléne (CH2), vzaté spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, tvoria cyklopropylovú skupinu, každé R4 sa nezávisle od seba volí zo skupiny, v ktorej je vodík,
Cj.8 alkyl, fenyl, heteroaryl, (CHíXi heterocyklyl a C3.6 cykloalkyl, kde alkyl, fenyl, heteroaryl, heterocyklyl a cykloalkyl sú nesubstituované alebo substituované jednou až tromi skupinami volenými nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je halogén, Cm alkyl, hydroxy a CH alkoxy; alebo dve R4 skupiny spolu s atómom, na ktorý sú naviazané, tvoria 4- až 8-členný mono- alebo bicyklický kruhový systém voliteľne obsahujúci ďalší heteroatóm, ktorý môže byť O, S a NCm alkyl, a
X znamená fenyl alebo heteroaryl, z ktorých každý je voliteľne substituovaný jednou až tromi skupinami volenými nezávisle z R3.
V ďalšom uskutočnení zlúčenín podľa vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca (IHa) alebo (IHb) rovnakých relatívnych stereochemických konfigurácií, ktoré majú trans orientáciu fenylových a piperidínkarbonylových substituentov:
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde r znamená 1 alebo 2,
R1 znamená vodík, CM alkyl alebo (CHJ^ fenyl, každé R3 sa volí nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je Cm alkyl, (CH2)o_i-heteroaryl, (CH2)o-i-heterocyklyl, halogén,
OR4, (CH2)0.1N(R4)2, (CHJmON, (CH2)o.1C02R4, (CH2)o.1NR4SQ2R4, (CH2)0.1SO2N(R4)2, (CH2)o-iS(0)pR4, (CH2)0.1NR4C(O)N(R4)2, (CH2)0-iC(O)N(R4)2, (CH2)0.,NR4C(O)R4, (CH^NlŕCOX (CH2)0-iNR4C(O)-heteroaryl, (CH2)0.1C(O)NR4N(R4)2, (CH2)0.iC(O)NR4NR4C(O)R4,
O(CH2)04C(O)N(R4)2, cf3, ch2cf3,
OCF3a
OCH2CF3, kde fenyl, naftyl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocyklyl sú nesubstituované alebo substituované jedným až dvoma substituentmi volenými nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je halogén, hydroxy, oxo, C!4 alkyl, trifluórmetyl a C,.4 alkoxy; a kde ktorýkoľvek metylén (CH2) v R3 je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo dvomi skupinami volenými nezávisle zo skupiny, v ktorej je halogén, hydroxy a CM alkyl; alebo dva substituenty, ak sú na tom istom metyléne (CH2), vzaté spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklopropyl, a každé R4 sa volí nezávisle zo skupiny, v ktorej je vodík,
C,_8 alkyl, fenyl, heteroaryl, (CH2)o-i heterocyklyl a
C3.6 cykloalkyl, kde alkyl, fenyl, heteroaryl, heterocyklyl a cykloalkyl sú nesubstituované alebo substituované jednou až tromi skupinami nezávisle volenými zo skupiny, v ktorej je halogén, Cw alkyl, hydroxy a CM alkoxy; alebo dve R4 skupiny spolu s atómom, na ktorý sú naviazané, tvoria 4- až 8-členný mono- alebo bicyklický kruhový systém voliteľne obsahujúci ďalší heteroatóm, ktorý môže byť O, S a NCb4 alkyl.
Ilustrujúce, ale nelimitujúce príklady zlúčenín podľa vynálezu užitočné ako agonisty receptora melanokortínu 4 sú nasledovné:
SK 286917 Β6
SK 286917 Β6
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšie zlúčeniny ilustrujúce vynález sú zlúčeniny volené zo skupiny, v ktorej je:
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú účinné ako agonisty receptora melanokortínu a sú osobitne účinné ako selektívne agonisty MC-4R. Sú preto užitočné na liečenie a/alebo prevenciu porúch, ktoré reagujú na aktiváciu MC-4R, ako je napríklad obezita, diabetes a mužská a/alebo ženská sexuálna dysfunkcia, osobitne erektilná dysfunkcia, a osobitne mužská erektilná dysfunkcia.
Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu obezity alebo diabetu u cicavca, ktorý takéto liečenie potrebuje.
Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu mužskej alebo ženskej sexuálnej dysfunkcie včítane erektilnej dysfunkcie, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky alebo profylaktický účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.
Ďalej vynález poskytuje farmaceutický prípravok zahŕňajúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič.
Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom ďalšej terapeutickej látky, o ktorej je známe, že je užitočná na liečenie mužskej alebo ženskej sexuálnej dysfunkcie včítane erektilnej dysfunkcie na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu mužskej alebo ženskej sexuálnej dysfunkcie včítane erektilnej dysfunkcie u cicavca.
Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom ďalšej terapeutickej látky, o ktorej je známe, že je užitočná na liečenie obezity na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu obezity u cicavca.
V celom rozsahu prihlášky nasledujúce výrazy znamenajú nasledovné:
Alkylové skupiny špecifikované skôr znamenajú alkylové skupiny určenej dĺžky buď v priamej, alebo v rozvetvenej konfigurácii. Príkladom takýchto alkylových skupín je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, izohexyl a podobne.
Výraz „halogén“ znamená atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Výraz „Ci_4 alkyliminoyl“ znamená Ci.3C(=NH)-.
Výraz „aryl“ znamená fenyl a naftyl.
Výraz „heteroaryl“ znamená mono- a bicyklické aromatické jadrá obsahujúce 1 až 4 heteroatómy, ktoré môžu byť dusík, kyslík a síra. „5- alebo 6-členný hetero-aryl“ znamená monocyklické heteroaromatické jadro; napríklad tiazol, oxazol, tiofén, furán, pyrol, imidazol, izoxazol, pyrazol, triazol, tiadiazol, tetrazol, oxadiazol, pyridín, pyridazín, pyrimidín, pyrazín a podobne. Bicyklické heteroaromatické jadrá zahŕňajú, ale sa neobmedzujú iba na benzotiadiazol, indol, benzotiofén, benzofurán, benzimidazol, benzizoxazol, benzotiazol, chinolín, benzotriazol, benzo-xazol, izochinolín, purín, fúropyridín a tienopyridín.
Výraz „5- alebo 6-členný karbocyklyľ zahŕňa nearomatické kruhy obsahujúce iba atómy uhlíka, ako je napríklad cyklopentyl a cyklohexyl.
SK 286917 Β6
Výraz „5- alebo 6-členný heterocyklyl“ zahŕňa nearomatické heterocykly obsahujúce 1 až 4 heteroatómy, ktoré môžu byť dusík, kyslík a síra. Príldady 5- alebo 6-členného heterocyklylu zahŕňajú piperidín, morfolín, tiamorfolín, pyrolidín, imidazolidín, tetrahydrofurán, piperazín a podobne.
Niektoré z definovaných výrazov sa v uvedenom vzorci možno vyskytnú viac ako raz, preto napríklad NR4R4 môže znamenať NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3 a podobne.
Uskutočnenie výrazu „cicavec, ktorý potrebuje“ znamená „človek, ktorý potrebuje“, pričom uvedený človek môže byť buď muž, alebo žena.
Výraz „prípravok“, ako napríklad farmaceutický prípravok, znamená produkt zahŕňajúci účinnú látku (látky) a inertnú látku (látky), ktoré tvoria nosič, ako aj všetky produkty, ktorý sú priamo či nepriamo výsledkom kombinácie, komplexovania alebo agregácie ktorýchkoľvek dvoch alebo viacerých komponentov, alebo iných typov reakcií alebo interakcií jedného alebo viacerých komponentov. Podľa toho farmaceutické prípravky podľa vynálezu zahŕňajú všetky prípravky pripravené zmiešaním zlúčeniny podľa vynálezu a farmaceutický prijateľného nosiča.
„Erektilná dysfunkcia“ je porucha, ktorá zahŕňa zlyhanie cicavca mužského pohlavia dosiahnuť erekciu, ejakuláciu alebo oboje. Symptómy erektilnej dysfúnkcie zahŕňajú neschopnosť dosiahnuť alebo udržať erekciu, zlyhanie ejakulácie, predčasnú ejakuláciu alebo neschopnosť dosiahnuť orgazmus. Zvýšenie erektilnej dysfúnkcie je často spojené s vekom a všeobecne je zapríčinené fyzickou chorobou alebo ako vedľajší účinok liekovej terapie.
„Agonista“ receptora melanokortínu znamená endogénnu alebo liekovú látku alebo zlúčeninu, ktorá môže interagovať s receptorom melanokortínu a iniciovať farmakologickú odpoveď charakteristickú pre receptor melanokortínu. „Antagonista“ receptora melanokortínu znamená liek alebo zlúčeninu, ktorá opačný účinok na odpovede spojené s receptorom melanokortínu, ktoré normálne indukuje iný bioaktívny prostriedok. „Agonistické“ vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu boli merané funkčným testom, ktorý je opísaný.
Funkčný test rozlišuje medzi agonistom a antagonistom receptora melanokortínu.
„Väzbová afinita“ znamená schopnosť zlúčeniny/lieku naviazať sa na svoj biologický terč, v tomto prípade schopnosť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) naviazať sa na receptor melanokortínu. Väzbové afinity zlúčenín podľa vynálezu boli merané väzbovým testom, ktorý je opísaný, a sú vyjadrené ako IC50.
„Účinnosť“ opisuje relatívnu intenzitu, ktorou sa agonisty odlišujú vo svojej odpovedi, ktorú vyvolajú dokonca aj keď obsadia rovnaký počet receptorov a s rovnakou afinitou. Účinnosť je vlastnosť, ktorá umožňuje liekom vyvolať odpovede. Vlastnosti zlúčenín/liekov možno rozdeliť do dvoch skupín: na tie, ktoré im umožňujú asociovať sa s receptormi (väzbová afinita) a na tie, ktoré vyvolávajú stimul (účinnosť). Výraz „účinnosť“ sa používa na charakterizovanie úrovne maximálnej odpovede indukovanej agonistami. Nie všetky agonisty receptora dokážu vyvolať rovnaké úrovne maximálnych odpovedí. Maximálna odpoveď závisí od účinnosti spájania receptora, t. j. od kaskády udalostí, ktoré od naviazania lieku na receptor vedie až k želanému biologickému účinku.
Funkčné aktivity vyjadrené ako EC50 a „účinnosť agonistu“ zlúčenín podľa vynálezu v konkrétnej koncentrácii boli stanovené v opísanom funkčnom teste.
Optické izoméry, diastereoméry, geometrické izoméry, tautoméry
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jedno alebo viaceré asymetrické centrá a môžu sa preto vyskytnúť ako racemáty a racemické zmesi, jednotlivé enantioméry, diastereoméme zmesi a jednotlivé diastereoméry. Vynález zahŕňa všetky takéto izoméme formy zlúčenín vzorca (I).
Niektoré zo zlúčenín opísaných vo vynáleze obsahujú olefínové dvojité väzby, a pokiaľ sa neuvádza inak, zahŕňajú geometrické izoméry E aj Z.
Niektoré zo zlúčenín opísaných vo vynáleze môžu existovať ako tautoméry, ako sú napríklad keto-enol tautoméry. Jednotlivé tautoméry a ich zmesi sú tiež zahrnuté medzi zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno rozdeliť na jednotlivé diastereo-izoméry napríklad frakčnou kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla, napríklad z metanolu alebo etylacetátu alebo z ich zmesi, alebo chirálnou chromatografiou s použitím opticky aktívnej stacionárnej fázy. Absolútnu stereochémiu možno stanoviť rôntgenovou kryštalografiou kryštalických produktov alebo kryštalických medziproduktov, ktoré sú v prípade potreby odvodzované pomocou reagencie obsahujúcej asymetrické centrum známej absolútnej konfigurácie.
Obdobne, každý stereoizomér zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (Ha), (Ilb), (IHa) a (IHb) možno získať stereošpecifickou syntézou s použitím opticky čistých počiatočných materiálov alebo reagencií známej absolútnej konfigurácie.
Soli
Výraz „farmaceutický prijateľné soli“ sa týka solí pripravených z farmaceutický prijateľných netoxických zásad alebo kyselín včítane anorganických alebo organických zásad a anorganických alebo organických kyselín. Soli odvodené z anorganických zásad zahŕňajú hlinité, amónne, vápenaté, meďnaté, železnaté, železité,
SK 286917 Β6 lítne, horečnaté, manganité soli, mangánaté, draselné, sodné, zinočnaté a podobne. Osobitne výhodné sú amónne, vápenaté, lítne, horečnaté, draselné a sodné soli. Soli odvodené z farmaceutický prijateľných organických netoxických zásad zahŕňajú soli primárnych, sekundárnych a terciámych amínov, substituovaných amínov včítane prirodzene sa vyskytujúcich substituovaných amínov, cyklických amínov a bázických ionomeničových živíc, ako je napríklad arginín, betaín, kofeín, cholín, AUV-dibenzyletyléndiamín, dietylamín, 2-dietylamino-etanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamín, etyléndiamín, vV-etyl-morfolin, jV-etyl-piperidín, glukamín, glukozamín, histidín, hydrabamín, izopropylamín, lyzín, metyl-glukamín, morfolín, piperazín, piperidín, polyamínové živice, prokaín, puríny, teobromín, trietylamín, trimetylamín, tripropylamín, trometamín a podobne.
Ak zlúčenina podľa vynálezu je zásaditá, soli možno pripraviť z farmaceutický prijateľných netoxických kyselín včítane anorganických a organických kyselín. Takéto kyseliny zahŕňajú kyselinu octovú, benzénsulfónovú, benzoovú, gáfor-sulfónovú, citrónovú, etánsulfónovú, mravčiu, fumarovú, glukónovú, glutámovú, bromovodíkovú, chlorovodíkovú, izetiónovú, mliečnu, maleínovú, jablčnú, mandľovú, metánsulfónovú, malónovú, slížovú, dusičnú, pamovú, pantoténovú, fosforečnú, propiónovú, jantárovú, sírovú, vínnu, p-toluénsulfónovú, trifluóroctovú a podobne. Osobitne výhodná je kyselina citrónová, fumarová, bromovodíková, chlorovodíková, maleínová, fosforečná, sírová a vínna.
Chápe sa, že tak, ako sú použité vo vynáleze, odkazy na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú aj farmaceutický prijateľné soli, ako sú napríklad hydrochloridy.
Použitie
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú agonisty receptora melanokortínu a samy osebe sú užitočné v liečení, kontrole alebo prevencii chorôb, porúch alebo stavov, ktoré reagujú na aktiváciu jedného alebo viacerých receptorov melanokortínu včítane, ale neobmedzujúc sa, na MC-1, MC-2, MC-3, MC-4 alebo MC-5. Takéto choroby, poruchy alebo stavy zahŕňajú, ale sa neobmedzujú iba na obezitu (znižovaním chuti do jedla, zvyšovaním metabolického obratu, redukovaním príjmu tukov alebo znižovaním potreby uhľohydrátov, diabetes mellitus (podporovaním tolerancie proti glukóze, znižovaním inzulínovej rezistencie), hypertenziu, hyperlipidémiu, osteoartritídu, rakovinu, chorobu žlčníka, spánkovú apneu, depresiu, úzkosť, kompulziu, neurózy, nespavosť/poruchy spánku, závislosť od látok, bolesť, mužskú a ženskú sexuálnu dysfunkciu (včítane impotencie, straty libida a erektilnej dysfunkcie), horúčku, zápal, imunomoduláciu, reumatickú artritídu, vysušovanie pokožky, akné a iné kožné choroby, neuroprotektívnu a kognitívnu a pamäťovú podporu včítane liečenia Alzheimerovej choroby. Niektoré zlúčeniny zahrnuté do vzorca (I) majú vysokú selektívnu afinitu proti receptoru melanokortínu 4 (MC-4R) vo vzťahu k MC-1R, MC-R2, MC-R3 a MC-R5, kvôli ktorým sú osobitne užitočné v prevencii a liečení obezity, ako aj mužskej a/alebo ženskej sexuálnej dysfunkcie včítane erektilnej dysfunkcie.
„Mužská sexuálna dysfunkcia“ zahŕňa impotenciu, stratu libida a erektilnú dysfunkciu.
„Erektilná dysfunkcia“ je porucha zahŕňajúca neschopnosť cicavca mužského pohlavia dosiahnuť erekciu, ejakuláciu alebo oboje. Symptómy erektilnej dysfunkcie zahŕňajú neschopnosť dosiahnuť alebo udržať erekciu, zlyhanie ejakulácie, predčasnú ejakuláciu alebo neschopnosť dosiahnuť orgazmus. Zvýšenie erektilnej dysfunkcie a sexuálnej dysfunkcie môže mať rôzne príčiny, zahŕňajúce, ale neobmedzujúce sa na, (1) starnutie, (2) fyzickú dysfunkciu, ako je napríklad trauma, chirurgický zákrok, periférna vaskuláma choroba a (3) vedľajšie účinky liekovej terapie, depresie a iné poruchy centrálnej nervovej sústavy (CNS).
„Ženská sexuálna dysfunkcia“ sa môže považovať za výsledok mnohých zložiek včítane dysfunkcie v pohlavnej túžbe, sexuálneho vzrušenia, sexuálnej receptivity a orgazmu, ktoré môžu súvisieť s poruchami v klitorise, pošve, periuretrálnych žľazách a iných spúšťacích bodoch sexuálnej funkcie. Osobitne, anatomická a funkčná modifikácia takýchto spúšťacích bodov môže znížiť orgazmický potenciál u pacientiek s rakovinou prsníka a s gynekologickými nádormi. Liečenie ženskej sexuálnej dysfunkcie agonistom receptora MC-4 môže viesť k lepšiemu prietoku krvi, lepšiemu mazaniu, lepšej vnímavosti, ľahšiemu dosiahnutiu orgazmu, redukcii refrakčného obdobia medzi orgazmami a k zlepšeniu vo vzrušení a túžbe. V širšom slova zmysle „ženská sexuálna dysfunkcia“ zahŕňa aj sexuálnu bolesť, predčasné pôrodné bolesti a dysmenoreu.
Podávanie a rozsah dávok
U cicavca, osobitne u človeka, možno použiť akúkoľvek vhodnú cestu podávania na poskytnutie účinnej dávky zlúčeniny podľa vynálezu. Možno použiť napríklad orálny, rektálny, topický, parenterálny, okulámy, pulmonámy, nazálny atď. spôsob podávania. Dávkové formy zahŕňajú tablety, tobolky, disperzie, suspenzie, roztoky, kapsuly, krémy, mazadlá, aerosóly a podobne. Zlúčeniny podľa vynálezu sú výhodne podávané orálne a topicky.
Efektívna dávka použitej účinnej látky môže byť rôzna, v závislosti od danej použitej zlúčeniny, spôsobu podávania, liečeného stavu a od závažnosti tohto liečeného stavu. Osoba so skúsenosťami v tejto oblasti dávkovanie ľahko určí.
SK 286917 Β6
V prípade liečenia obezity, v spojení s diabetom a/alebo hyperglykémiou alebo samostatne, sa všeobecne získajú uspokojivé výsledky, ak sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v dennom dávkovaní približne 0,001 mg až približne 100 mg na 1 kilogram telesnej hmotnosti živočícha, pričom sa môže výhodne podávať vo forme jednej dávky alebo v delených dávkach dva- až šesťkrát denne, alebo vo forme s riadeným uvoľňovaním. V prípade dospelého človeka vážiaceho 70 kg celková denná dávka bude všeobecne približne 0,07 mg až približne 3 500 mg. Tento dávkový režim možno prispôsobiť tak, aby sa poskytla optimálna terapeutická odpoveď.
V prípade liečenia diabetu a/alebo hyperglykémie, ako aj iných chorôb alebo porúch, pre ktoré sú zlúčeniny vzorca (I) užitočné, sa všeobecne získajú uspokojivé výsledky, ak sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v dennom dávkovaní približne 0,001 mg až približne 100 mg na 1 kilogram telesnej hmotnosti živočícha, pričom sa podáva výhodne vo forme jednej dávky alebo v delených dávkach dva- až šesťkrát denne, alebo vo forme s riadeným uvoľňovaním. V prípade dospelého človeka vážiaceho 70 kg celková denná dávka bude všeobecne približne 0,07 mg až približne 350 mg. Tento dávkový režim možno prispôsobiť tak, aby sa poskytla optimálna terapeutická odpoveď.
Na liečenie sexuálnej dysfunkcie sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v dávkach 0,001 mg až približne 100 mg na 1 kilogram telesnej hmotnosti, výhodne vo forme jednej orálnej dávky alebo vo forme nazálneho spreja.
Kombinovaná terapia
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno použiť v kombinácii s inými liekmi, ktoré sa používajú na liečenie/prevenciu/potlačenie alebo zmiernenie chorôb alebo stavov, pre ktoré sú zlúčeniny vzorca (I) užitočné. Takéto iné lieky možno podávať spôsobom a v množstve obvyklom pre tieto lieky, súčasne alebo následne so zlúčeninou vzorca (I). Ak sa zlúčenina vzorca (I) používa súčasne s jedným alebo s viacerými liekmi, je výhodný farmaceutický prípravok obsahujúci popri zlúčenine vzorca (I) aj takéto iné lieky. Podľa toho farmaceutické prípravky podľa vynálezu zahŕňajú aj tie prípravky, ktoré okrem zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jednu alebo niekoľko iných účinných látok.
Príklady iných účinných látok, ktoré sa môžu použiť v kombinácii so zlúčeninou vzorca (I) na liečenie alebo prevenciu obezity a/alebo diabetu, podávané buď samostatne, alebo v tom istom farmaceutickom prípravku, zahŕňajú, ale sa neobmedzujú na:
a) senzitizátory inzulínu zahŕňajúce (i) agonisty PPARy ako napríklad glitazóny (napríklad troglitazón, pioglitazón, englitazón, MCC-555, BRL49653, a podobne) a zlúčeniny opísané vo WO 97/27857, 97/28115, 97/28137 a 97/27847; (ii) biguanidy ako napríklad metformín a fenformín;
b) inzulín alebo inzulínové mimetiká;
c) sulfonylmočoviny ako napríklad tolbutamid a glipizid;
d) inhibítory α-glukozidázy (ako napríklad akarbóza),
e) látky znižujúce hladinu cholesterou ako napríklad (i) inhibítory HMG-CoA reduktázy (lovastatín, simvastatín, pravastatín, fluvastatín, atorvastatín a iné stariny, (ii) sekvestranty (cholestyramín, kolestipol a deriváty dialkylaminoalkylu zosieťovaného dextránu), (ii) nikotinylalkohol, kyselina nikotínová alebo jej soľ, (iii) agonisty proliferátora-aktivátora receptora a, ako sú napríklad deriváty kyseliny fenofibrovej (gemfibrozil, klofibrát, fenofibrát a benzafibrát), (iv) inhibítory absorpcie cholesterolu ako napríklad beta-sitosterol a inhibítory (acyl CoA:cholesterol acyl-transferázy), napríklad melinamid, (v) probukol, (vi) vitamín E a (vii) tyreomimetiká;
f) agonisty PPARy, napríklad agonisty opísané vo WO 97/28149;
g) serotonergné látky proti obezite, napríklad fenfluramín, dexfenfluramín, fentermín a sibutramín;
h) agonisty p3-adrenoreceptora,
i) inhibítory pankreatickej lipázy, napríklad orlistat;
j) látky modifikujúce správanie v súvislosti s prijímaním potravy, napríklad antagonisty neuropeptidu Y1 a Y5, napríklad tie, ktoré sú opísané vo WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 01/14376 a US patent č. 6,191,160; antagonisty receptora hormónu koncentrujúceho melanín (MCH), napríklad tie, ktoré sú opísané vo WO 01/21577 a WO 01/21169, a antagonisty receptora orexínu 1;
k) agonisty PPARy, napríklad tie, ktoré sú opísané v WO 97/36579 firmou Glaxo,
l) antagonisty PPARy opísané vo WO 97/10813;
m) inhibítory opätovnej absorpcie serotoninu, napríklad fluoxetín, paroxetín a sertralín;
n) sekretagógy rastového hormónu, napríklad MK-0677;
o) ligandy receptora kanabinoidov, napríklad antagonisty alebo inverzné agonisty receptora kanabinoidov CB] a
p) inhibítory proteíntyrozinázovej fosfatázy 1B (PTP-1B).
Príklady prostriedkov proti obezite, ktoré možno použiť v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca (I), sú opísané v „Patent focus on new anti-obesity agents,“ Exp. Opin. Ther. Patents, 10:819-831 (2000); „Novel anti-obesity drugs,“ Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:1317-1326 (2000), a ,Recent advances in feeding
SK 286917 Β6 suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity,“ Exp. Opin. Ther. Patents, 11:1677-1692 (2001). O úlohe neuropeptidu Y v obezite sa diskutuje v Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:13271346 (2000). O ligandoch receptora kanabinoidov sa diskutuje v Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:1553-1571 (2000).
Príklady iných účinných látok, ktoré sa dajú skombinovať so zlúčeninou vzorca (I) na liečenie alebo prevenciu mužskej alebo ženskej sexuálnej dysfunkcie, osobitne mužskej erektilnej dysfunkcie, podávané buď samostatne, alebo v tých istých farmaceutických prípravkoch, zahŕňajú, ale sa neobmedzujú iba na (a) inhibítory fosfodiesterázy typu V špecifické pre cyklický GMP (PDE-V), včítane sildenafilu a (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxy-fenyl)-pyrazino[2',l':6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dión (IC-351); (b) antagonisty alfa-adrenergného receptora včítane fentolamínu a yohimbínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí; (c) agonisty receptora dopamínu, napríklad apomorfín alebo ich farmaceutický prijateľné soli a (d) donory oxidu dusnatého (NO).
Farmaceutické prípravky
Ďalej vynález poskytuje farmaceutické prípravky, zahŕňajúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič. Farmaceutické prípravky podľa vynálezu zahŕňajú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) ako účinnú látku alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a môže obsahovať aj farmaceutický prijateľný nosič a voliteľne aj iné terapeutické komponenty. Výraz „farmaceutický prijateľné soli“ sa týka solí pripravených z farmaceutický prijateľných netoxických zásad alebo kyselín včítane anorganických zásad alebo kyselín a organických zásad alebo kyselín.
Prípravky zahŕňajú prípravky vhodné na orálne, rektálne, topické, parenterálne (subkutánne, intramuskuláme aj intravenózne), okuláme (oftalmické), pulmonáme (nazálne alebo na bukálnu inhaláciu) alebo nazálne podávanie, hoci najvhodnejší spôsob v jednotlivých prípadoch bude závisieť od povahy a závažnosti liečených stavov a od povahy účinnej látky. Možno ich ľahko získať v jednotkovej dávkovej forme a pripraviť akýmkoľvek spôsobom známym vo farmácii.
V praktickom použití zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno skombinovať ako účinnú látku v jemnej zmesi s farmaceutickým nosičom s použitím konvenčných farmaceutických spôsobov. Nosič môže mať veľa rôznych foriem v závislosti od spôsobu prípravy požadovaného na podávanie, napríklad na orálne alebo parenterálne (aj intravenózne) podávanie. Na výrobu prípravkov na orálnu dávkovú formu možno použiť všetky obvyklé farmaceutické médiá, ako napríklad vodu, glykoly, oleje, alkoholy, dochucovadlá, ochranné prostriedky, farbivá a podobne, v prípade orálnych tekutých prípravkov možno použiť napríklad suspenzie, elixíry a roztoky; alebo nosiče, napríklad škroby, cukry, mikrokryštalickú celulózu, riedidlá, granulačné prostriedky, mazadlá, spojivá, dezintegrátory a podobne, v prípade orálnych tuhých prípravkov možno použiť napríklad prášky, tvrdé a mäkké kapsuly a tablety, pričom tuhé orálne prípravky sú výhodnejšie ako tekuté prípravky.
Pre ľahkosť podávania sú tablety a kapsuly najvýhodnejšou formou orálnej dávkovej jednotky, v ktorej sa použijú tuhé farmaceutické nosiče. V prípade potreby tablety možno potiahnuť štandardnými vodnými alebo nevodnými spôsobmi. Takéto prípravky a preparáty musia obsahovať aspoň 0,1 % účinnej látky. Percento účinnej látky v týchto prípravkoch môže byť samozrejme rôzne a môže sa výhodne pohybovať medzi približne 2 % až približne 60 % hmotnosti jednotky. Množstvo účinnej látky v takýchto terapeuticky užitočných prípravkoch ja také, aby sa dosiahla účinná dávka. Účinné zlúčeniny možno podávať aj intranazálne, napríklad vo forme tekutých kvapiek alebo spreja.
Tablety, pilulky, kapsuly a podobne môžu obsahovať aj spojivo, napríklad tragakantovú gumu, arabskú gumu, kukuričný škrob alebo želatínu; excipienty, ako je napríklad dikalciumfosfát; dezintegrátory, ako je napríklad kukuričný škrob, zemiakový škrob, kyselina alginová; mazadlo, ako je napríklad stearan horečnatý; a sladidlo, ako je napríklad sacharóza, laktóza alebo sacharín. Ak forma dávkovej jednotky je kapsula, okrem materiálov uvedeného typu môže obsahovať aj tekutý nosič, napríklad mastný olej.
Môžu byť prítomné aj rôzne iné materiály, napríklad obaly alebo materiály určené na modifikáciu fyzickej formy dávkovej jednotky. Napríklad tablety možno potiahnuť šelakom, cukrom alebo oboma. Sirup alebo elixír môže obsahovať okrem účinnej látky aj sacharózu ako sladidlo, metyl- a propylparabény ako ochranné látky, farbivo a dochucovadlo, napríklad čerešňovú alebo pomarančovú príchuť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno podávať aj parenterálne. Roztoky alebo suspenziu týchto účinných látok možno pripraviť vo vode vhodne zmiešanej s povrchovo účinnou látkou, napríklad s hydroxypropylcelulózou. Disperzie možno pripraviť v glycerole, tekutých polyetylénglykoloch a ich zmesiach v olejoch. V normálnych podmienkach skladovania a používania tieto prípravky obsahujú ochranný prostriedok, aby sa zabránilo množeniu mikroorganizmov.
Farmaceutické formy vhodné na injekcie zahŕňajú sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky na prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií podľa receptu. Vo všetkých prípadoch forma musí byť sterilná a musí byť tekutá do takej miery, aby sa dala použiť v injekčnej striekačke. V podmienkach výroby a skladovania musí byť stabilná, a musí byť chránená pred kontamináciou mikroorganizmami, napríklad
SK 286917 Β6 baktériami a plesňami. Nosič môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium obsahujúce napríklad vodu, alkohol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a tekutý polyetylénglykol), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje.
Príprava zlúčenín podľa vynálezu
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu možno pripraviť podľa spôsobov nasledujúcich schém a príkladov s použitím primeraných materiálov, a sú bližšie vysvetlené nasledujúcimi špecifickými príkladmi. Okrem toho použitím spôsobov podrobne opísaných v PCT Intemational Application Publications, WO 99/64002 (16. december 1999) and WO 00/74679 (14. december 2000), ktoré sa tu v plnom rozsahu referenčné včleňujú v súvislosti s uvedeným opisom, človek oboznámený s problematikou môže ľahko pripraviť ďalšie nárokované zlúčeniny podľa vynálezu. Zlúčeniny uvádzané v príkladoch sa však nemajú považovať za jediné, o ktorých sa uvažuje podľa vynálezu. Príklady ďalej ilustrujú podrobnosti prípravy zlúčenín podľa vynálezu. Osoby oboznámené s problematikou ľahko pochopia, že na prípravu týchto zlúčenín možno použiť známe varianty podmienok a spôsobov nasledujúcich preparatívnych postupov. Zlúčeniny sa všeobecne izolujú vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí, napríklad tých, ktoré boli opísané. Voľné amínové zásady zodpovedajúce izolovaným soliam možno získať neutralizáciou vhodnou zásadou, napríklad vodným hydrogenuhličitanom sodným, uhličitanom sodným, hydroxidom sodným a hydroxidom draselným, a extrakciou uvoľnenej voľnej amínovej zásady do organického rozpúšťadla s následným odparením. Amínovú voľnú zásadu izolovanú týmto spôsobom možno ďalej prekonvertovať na ďalšiu farmaceutický prijateľnú soľ rozpustením v organickom rozpúšťadle, po ktorom nasleduje pridanie vhodnej kyseliny a odparenie, vyzrážanie alebo kryštalizácia. Ak sa neuvádza inak, všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia. Hmotnostné spektrá (MS) sa merali elektrónsprejovou iónovou hmotnostnou spektroskopiou.
Výraz „štandardné podmienky pre kopulačnú reakciu peptidov“ znamená kopuláciu karboxylovej kyseliny s amínom s použitím prostriedku na aktiváciu kyseliny, napríklad EDC, DCC a BOP v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dichlór-metáne, v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad HOBT. Použitie ochranných skupín pre funkčné skupiny amínu a karboxylovej kyseliny na uľahčenie požadovanej reakcie a na minimalizáciu nežiaducich reakcií je dobre zdokumentované. Podmienky požadované na odstránenie ochranných skupín sú uvedené v štandardných učebniciach, napríklad: T. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991. CBZ a BOC sú bežne používané ochranné skupiny v organickej syntéze, a podmienky ich odstránenia sú osobám oboznámeným s problematikou dobre známe. Napríklad CBZ možno odstrániť katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti ušľachtilého kovu alebo jeho oxidu, napríklad paládia na aktívnom uhlí v protickom rozpúšťadle, napríklad v metanole alebo etanole. V takých prípadoch, keď katalytická hydrogenácia je kontraindikovaná kvôli prítomnosti iných potenciálne reaktívnych funkčných skupín, odstránenie CBZ možno dosiahnuť aj ovplyvnením roztokom bromovodíka v kyseline octovej alebo ovplyvnením zmesou TFA a dimetylsulfidu. Odstránenie ochranných skupín BOC sa uskutočňuje s použitím silnej kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej, chlorovodíkovej alebo plynného chlorovodíka, v rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid, metanol alebo etylacetát.
Skratky použité v opise prípravy zlúčenín podľa vynálezu:
BOC (boe) terc-butyloxykarbonyl
BOP benzotriazol-l-yloxytris(dimetylammo)fosfónium hexafluórfosfát
Bu butyl
CBZ (Cbz) benzyloxykarbonyl c-hex cyklohexyl c-pen cyklopentyl c-pro cyklopropyl
DEAD dietylazodikarboxylát
DIEA diizopropyletylamin
DMAP 4-dimetylaminopyridín
DMF N,N-dimetylformamid
EDC l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid HC1 ekv. ekvivalenty)
ES-MS elektrónsprejová iónová hmotnostná spektroskopia
Et
EtOAc HATU HOAt HOBt HPLC LDA etyl etylacetát
0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3-tetrametylurónium hexafluórfosfát
-hydroxy-7-azabenzotriazol
-hydroxybenzotriazolhydrát
lítiumdiizopropylamid
SK 286917 Β6
MC-xR receptor melanokortínu (x znamená číslo)
Me metyl
MS hmotnostné spektrum
Ms metánsulfonyl
OTf trifluórmetánsulfonyl
Ph fenyl
Phe fenylalanín
Pr propyl
PyBrop bróm-tris-pyridino-fosfónium hexafluórfosfát
TFA kyselina trifluóroctová
THF tetrahydrofurán
TLC tenkovrstvová chromatografia
Reakčné schémy A až L ilustrujú spôsoby použité v syntéze zlúčenín podľa vynálezu vzorca (I). Všetky substituenty boli definované, pokiaľ nie je uvedené inak.
Reakčná schéma A ilustruje kľúčový krok v syntéze nových zlúčenín vzorca (I) podľa vynálezu. Podľa reakčnej schémy A, reakciou 4-substituovaného piperidínu alebo 4-substituovaného tetrahydropyridínu typu 1 s derivátom karboxylovej kyseliny vzorca (2) sa získa požadovaná zlúčenina vzorca (1). Kopulačná reakcia amidu uvedená v schéme A sa uskutoční vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad v dimetylformamide (DMF), metylénchloride alebo podobne, a môže sa uskutočniť s mnohými reagenciami vhodnými na kopulačné reakcie amidov, ako je napríklad O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium, hexafluórfosfát (HATU), l-(3-dimetylaminpropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (EDC) alebo benzotriazol-l-yloxytripyrolidínfosfónium, hexafluórfosfát (PyBOP). Výhodné podmienky pre kopulačnú reakciu amidov uvedené v reakčnej schéme A sú osobám so skúsenosťami organických syntéz známe. Takéto modifikácie môžu zahŕňať, ale sa neobmedzujú iba na použitie bázických reagencií, napríklad trietylaminu (TEA) alebo N-raetylmorfolínu (NMM), alebo pridanie pomocných látok, ako je napríklad l-hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) alebo 1-hydroxybenzotriazol (HOBt). Obdobne, 4-substituované piperidíny alebo 4-substituované tetrahydropyridíny vzorca (I) možno ovplyvniť aktívnym esterom alebo kyslým chloridom odvodeným z karboxylovej kyseliny 2, čím sa tiež získajú zlúčeniny vzorca (I). Kopulačná reakcia amidov uvedená v reakčnej schéme A uskutočnená obyčajne pri teplote medzi 0 °C a izbovou teplotou, príležitostne pri zvýšenej teplote, a kopulačná reakcia sa typicky uskutoční počas 1 až 24 hodín.
Ak 1 je 4-substituovaný tetrahydropyridín, kopulačný produkt amidov sa môže redukovať, čím vznikne zodpovedajúci derivát piperidínu všeobecného vzorca (I) hydrogenáciou v rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, etylacetát, kyselina octová alebo ich zmesi s použitím katalyzátora z ušľachtilého kovu na uhlíku, napríklad oxid paladičitý, paládium na uhlíku alebo hydroxid paládnatý.
Ak je potrebné pripraviť zlúčeninu vzorca (I), v ktorej R1 znamená vodík, A’-BOC chránené analógy vzorca (I) možno použiť v syntéze a zbaviť ich ochrany v kyslých podmienkach, napríklad s použitím kyseliny trifluóroctovej v rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid alebo chlorovodík v rozpúšťadle, ako je napríklad etylacetát pri izbovej teplote.
Ak je potrebné pripraviť zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R1 nie je vodík, zlúčeniny vzorca (I) (R1 = H) možno ďalej modifikovať s použitím opísaných spôsobov v reakčnej schéme M.
Schéma A
H2, Pt2O/C
EtOH, AcOH (ak je to
SK 286917 Β6
Reakčné schémy B až I uvádzajú spôsoby syntézy karboxylových kyselín všeobecného vzorca (2), ktoré sa používajú v kopulačnej reakcii amidov uvedenej v reakčnej schéme A. Reakčné schémy J až L uvádzajú ďalšie spôsoby syntézy 4-substituovaných piperidínov všeobecného vzorca (1), ktoré sa používajú v tom istom kroku.
Reakčná schéma B ukazuje výhodný spôsob syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (2), kde r znamená 2 a s znamená 1 tak, že výsledný heterocyklus je 3-aryl-4-piperidínový derivát karboxylovej kyseliny 10. Syntéza zlúčeniny 10 začína s komerčne dostupným β-keto esterom, napríklad 3. Všeobecne, na začiatku sa uskutoční zámena ochrannej skupiny V-BOC skupiny za V-benzyl. Beta-keto ester vzorca (3) sa prekonvertuje debenzyláciou prostredníctvom hydrogenolýzy s použitím paládia na uhlíku ako katalyzátora v systéme rozpúšťadiel, napríklad v zmesi 1 : 1 etanolu a vody vo vodíkovej atmosfére. Výsledný piperidón 4 sa potom chráni vo forme ŕerc-butylkarbamátu s použitím BOC anhydridu v prítomnosti zásady a vhodného rozpúšťadla. Toto sa uskutoční napríklad v dvojfázovej zmesi choroformu a vodného hydrogenuhličitanu sodného podľa obrázka. Inkorporácia 3-aryl substituenta sa potom uskutoční v dvoch krokoch. V prvom kroku sa β-keto esterová skupina prekonvertuje na zodpovedajúci vinyltriflát 6 s použitím trifluór-metánsulfónového anhydridu a organickej zásady, napríklad Λ/Ä-diizopropyl-etylamínu v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride. Výsledný vinyltriflát 6 potom vstúpi do krížovej kopulačnej reakcie s kyselinou arylboritou 7 s použitím dvojmocného paládia ako katalyzátora, napríklad [l,ľ-bis(difenylfosfino)-ferocén]dichlórpaládia(II). Výhodné podmienky pre túto reakciu sú použitie systému rozpúšťadiel toluén-etanol-vodný uhličitan sodný pri zvýšenej teplote, napríklad pri 50 až 100 °C počas 2 až 24 hodín. Výsledný arylom substituovaný tetrahydro-pyridínový derivát 8 možno redukovať na piperidín, napríklad 9, s použitím rôznych známych spôsobov, a zvolený spôsob bude určovať stereochemický výsledok produktu. Napríklad hydrogenáciou 8 s paládiom na uhlíku ako katalyzátorom v rozpúšťadle ako je napríklad etanol sa získajú cis-3,4-disubstituované piperidíny všeobecného vzorca (9). Podobne, rozpúšťajúca kovová redukcia s použitím kovu, napríklad horčíka v metanole, redukuje dvojitú väzbu 8 a produkuje zmes cis aj trans 3,4-disubstituovaných piperidínov vzorca (9). Výslednú zmes cis a trans diastereomérov možno rozdeliť chromatograficky, alebo ju možno následne epimerizovať, čím sa získa čistý trans izomér 9 ovplyvnením zmesi zásadou, napríklad metoxidom sodným v metanole. Nakoniec hydrolýzou buď cis alebo trans 3-aryl-4-piperidín karboxylesteru 9 sa získa cis alebo trans 3-aryl-4-piperidínkarboxylová kyselina všeobecného vzorca (10), zodpovedajúca kyseline všeobecného vzorca (2), kde r znamená 2 a s znamená 1. Cis alebo trans karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (10) sa produkujú ako racemáty a možno ich získať ako enantioméme čisté zlúčeniny spôsobmi známymi v organických syntézach. Výhodné spôsoby zahŕňajú kryštalizáciu diastereoizomémych solí odvodených z kyselín 10 a z chirálnej amínovej zásady, alebo s použitím kolóny kvapalinovej chromatografie s chirálnou stacionárnou fázou.
H2, Pd/C EtOH-H2O (1:1)
(BOC)2O
NaHCOs
---►
CHCIg/HaO
Tf2O diizopropyletylamín -------- —.------>. ch2c^
Na2CO3,
Pd(dppf)2CI.CH2CI2 (kat) toluén/etanol/voda
Mg
---->
MeOH
V reakčnej schéme C je uvedený výhodný spôsob syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (2), kde r znamená 1 a s znamená 2, takže výsledný heterocyklus je derivát 4-aryl-3-piperidín-karboxylovej kyseliny 17. Syntéza 17 je podobná syntéze uvádzanej v reakčnej schéme B, a môže vychádzať buď z komerčne dostupných 5 β-keto esterov 11 alebo 12. Prekonvertovanie niektorého z týchto počiatočných materiálov na V-BOC-chránený piperidín 13 sa uskutočňuje podľa schémy a výsledný β-keto ester prejde dvojkrokovým arylačným protokolom, ktorý bol predtým opísaný na získanie zlúčeniny 15. Po redukcii dvojitej väzby v 15 v podmienkach vhodných na získanie buď cis alebo trans 17 nasleduje esterická hydrolýza, ktorou sa získa buď cis alebo trans 4-aryl-3-piperidm-karboxylová kyselina všeobecného vzorca (17), ktorá zodpovedá kyseline vše10 obecného vzorca (2), kde r znamená 1 a s znamená 2. Cis alebo trans karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (17) sa produkujú ako racemáty a možno ich získať buď ako enantioméme Čisté zlúčeniny spôsobmi známymi v organických syntézach. Výhodné spôsoby zahŕňajú kryštalizáciu diastereomémych solí odvodených z kyselín 17 a z chirálnej aminovej zásady, alebo s použitím kolóny kvapalinovej chromatografie s chirálnou stacionárnou fázou.
Schéma C
BOC
H2> Pd/C
EtOH-HaO
CO2Et (1:1) (BOC)2O
NaHCO3 —--CHCVHsO
CO2Et
Tf2O diizopropyletylamín —---------—►ch2ci2
BOC
COgEt
Pd(dppf)2Cl2.CH2C12 (kat.) toluén/etanol/voda
BOC -N.
Y - O
n EJ R®Z CO2Et
Mg
MeOH
1. Na, MeOH
------------>_
2. vod.NaOH
BOC
(cis)
Syntéza 7V-BOC chránených karboxylových kyselín všeobecného vzorca (10) a (17), ktoré sú uvedené v reakčných schémach B a C, sú užitočné na prípravu požadovaných zlúčenín vzorca (I) s rôznymi R1 substituentmi podľa opisu. Na syntézu určitých požadovaných zlúčenín vzorca (I), napríklad ak je potrebné, aby R1 bolo terc-butyl, je výhodné tento R1 substituent inkorporovať počas skoršej fázy syntézy. Syntéza 1-substituovaného-3-ketopiperidín-4-karboxylesteru 21 je uvedená v reakčnej schéme D. Primárny amín 18 nesúci požadovaný R1 substituent, napríklad terc-butyl, reaguje s etyl 4-brómbutyrátom pri zvýšenej teplote v neprítomnosti rozpúšťadla, čím sa získa //-substituovaný etyl 4-aminobutyrát 19. Aminoester 19 sa potom alkyluje druhýkrát s etylbrómacetátom v inertnom rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, napríklad v toluéne, a v prítomnosti zásady, ako je napríklad práškový uhličitan draselný. Výsledné aminodiestery všeobecného vzorca (20) sa potom s použitím intramolekulovej Dieckmannovej reakcie cyklizujú, čím sa získajú piperidíny, napríklad 21. Dieckmannova reakcia sa uskutoční s použitím silnej zásady, napríklad ŕerc-butoxidu draselného a podobne, v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v THF, pri teplotách medzi izbovou teplotou a teplotou varu rozpúšťadla. Výsledný l-substituovaný-3-ketopiperidin-4-karboxylester 21 zodpovedá zlúčenine všeobecného vzorca (5), ktorá je uvedená v reakčnej schéme B, kde BOC sa nahrádza požadovaným R1 substituentom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (21) možno potom prekonvertovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (2), kde substituent R1 nahradí skupinu BOC s použitím reakčnej sekvencie uvedenej v reakčnej schéme B.
Schéma D h2n'r1
1S
Br\^,COgEt
K2CO3t toluén, teplo EtOsC
KO-t-BU,
THF
--teplota miestnosti
Ak je potrebné syntetizovať zlúčeninu všeobecného vzorca (17), kde BOC skupina sa nahradí substituentom skupiny R1, možno použiť reakčnú sekvenciu, ktorá je podobná tej, ktorá je uvedená v schéme C, ako je uvedené v reakčnej schéme E. Amín 18 s požadovaným substituentom R1 najprv prejde Michaelovou adíciou s nadbytkom etylakrylátu v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad THF alebo etanolu. Výsledný diester 22 sa potom prekonvertuje na l-substituovaný-4-ketopiperidín-3-karboxylester 23 s použitím intramolekulovej Dieckmannovej reakcie v podmienkach podobných tým, ktoré sú uvedené v reakčnej schéme C. Substituovaný piperidín 23 zodpovedá zlúčenine všeobecného vzorca (13), ktorá je uvedená v reakčnej schéme C, kde skupina BOC sa nahradí požadovaným substituentom R1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (23) možno potom prekonvertovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (2), kde substituent R1 nahrádza BOC skupinu s použitím spôsobu, ktorý je uvedený v reakčnej schéme C.
Schéma E
Y/COgEt —r
EtOH alebo THF
002Εΐ
K O-t-Bu, THF --·—
Reakčná schéma F ilustruje stratégiu syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (2), ak hodnoty r a s sa volia tak, aby výsledný heterocyklus bol derivát 3-aryl-4-pyrolidínkarboxylovej kyseliny (29). Výhodný spôsob
SK 286917 Β6 syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (29) zahŕňa azometín ylid 3+2 cykloadičnú reakciu prekurzora azometín ylídu všeobecného vzorca (25) a substituovaného cinamátesteru 24. Azometínovou cykloadičnou reakciou zlúčenín 24 a 25 sa získa 3,4-disubstituovaný pyrolidín 26, a stereochemický vzťah substituentov na novovytvorenom pyrolidínovom kruhu sa určí stereochémiou dvojitej väzby v cinamátesteri 24. Takto sa z trans esteru 24 získa trans 3,4-disubstituovaný pyrolidín vzorca (26) podľa uvedenej schémy. Zo zodpovedajúceho cis cinamátesteru sa získa cis 3,4-disubstituovaný pyrolidín všeobecného vzorca (26). Z cis alebo trans 3-arylpyrolidín-4-karboxylesterov všeobecného vzorca (26) možno získať enantioméme čisté zlúčeniny s použitím napríklad kryštalizácie diastereomémych solí odvodených zo zlúčeniny 26 a z chirálnej karboxylovej kyseliny, alebo priamo s použitím kolón kvapalinovej chromatografie s chirálnou stacionárnou fázou. Reakčná schéma F ilustruje prípad, v ktorom sa trans cinamátester 24 prekonvertuje na trans 3,4-disubstituovaný pyrolidín 26 a z neho sa následne získajú enantioméme čisté trans pyrolidinestery 27 a 28. Nakoniec sa estery všeobecného vzorca (26) (alebo ich čisté enantioméry 27 a 28) hydrolyzujú na zodpovedajúce hydrochloridy aminokyselín všeobecného vzorca (29), ako je uvedené v dolnej časti reakčnej schémy F.
Aminokyseliny všeobecného vzorca (29) sú zwitteriónové, v niektorých prípadoch je preto ťažké dosiahnuť účinné rozdelenie a vyčistenie týchto zlúčenín z vodných reakcií alebo spracovaní. V týchto prípadoch je výhodné uskutočniť hydrolýzu s použitím napríklad trimetylsilanolátu draselného v dietyléteri. V týchto podmienkach sa produkuje draselná soľ karboxylovej kyseliny, z ktorej sa získa ľahko izolovateľná zrazenina v éteri. Výsledná soľ sa prekonvertuje na zodpovedajúci hydrochlorid aminokyseliny ovplyvnením nadbytočného chlorovodíka vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v etylacetáte. Podobne, estery ako napríklad 26, možno prekonvertovať priamo na hydrochloridy aminokyselín 29 v podmienkach kyslej hydrolýzy. Hydrolýza esteru 26 sa dosiahne predĺženou reakciou s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou pri zvýšenej teplote. Napríklad táto reakcia sa môže uskutočniť cez noc v 8M kyseline chlorovodíkovej pri spätnom toku. Reakčná zmes sa ochladí a odparí, čím sa získa hydrochlorid aminokyseliny 29. Hydrochloridy aminokyselín všeobecného vzorca (29) zodpovedajú hydrochloridu aminokyseliny všeobecného vzorca (2), v ktorom r a s znamenajú 1 a možno ich použiť priamo v kopulačnom kroku amidov podľa reakčnej schémy A, čím sa získajú zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I).
Schéma F
MeaSix^Ň-^OMe
-------------1-------------.>►. cf3co2h, ch2ci2 oddelenie izomérov chiral HPLC
alebo vodná HCI
1> K OSiMe3, Et2O
2) HCI, EtOAc
Ďalší výhodný spôsob syntézy enantioméme čistých derivátov 3-aryl-pyrolidín-4-karboxylových kyselín je uvedený v reakčnej schéme G. V tomto spôsobe syntézy substituovaná kyselina škoricová všeobecného vzorca (29) sa najprv derivatizuje chirálnou pomocnou zlúčeninou, ako je napríklad (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinón (30). Acylácia chirálnej pomocnej zlúčeniny 30 s kyselinou škoricovou vzorca (29) sa uskutočňuje počiatočnou aktiváciou kyseliny, čí sa získa zmiešaný anhydrid. Typicky kyseliny všeobecného vzorca (29) reagujú s kyslým chloridom, napríklad s pivaloylchloridom v prítomnosti zásady, napríklad trietylamínu a vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v THF. Medziprodukt, cinamyl-pivaloyl anhydrid, sa prekonvertuje na produkt 31 reakciou s oxazolidinónom 30 v prítomnosti chloridu lítneho, amínovej zásady, napríklad trietylamínu, a v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, a reakcia sa uskutočňuje pri teplote -20 °C až izbová teplota počas 1 až 24 hodín. Podobne oxazolidinón 30 možno zbaviť protónov silnou zásadou, napríklad n-butyllítia v THF pri nízkej teplote, napríklad -78 °C, potom sa nechá reagovať so zmiešaným anhydridom získaným z kyseliny 29 a s kyslým chloridom, napríklad s pivaloylchloridom podľa poznámky skôr. Cinamyl- oxazolidinón všeobecného vzorca (31), ktorý sa produkuje ktorýmkoľvek z týchto spôsobov, potom reaguje s prekurzorom azometín ylidu 25 spôsobom, ktorý je podobný spôsobu podobnému v reakčnej schéme F, a produkty reakcie sú substituované pyrolidíny všeobecných vzorcov (33) a (34) podľa obrázka. Produkty 33 a 34 sú vzájomne diastereoméry a možno ich preto oddeliť štandardnými spôsobmi, napríklad kryštalizáciou alebo kvapalinovou chromatografiou na tuhom podklade, napríklad na silikagéli. Podľa diskusie ak sa v prvom kroku reakčnej schémy G použije trans izomér kyseliny škoricovej všeobecného vzorca (29), potom sa získa trans izomér substituovaného cinamyl oxazolidinónu 31. Ak sa takýto trans cinamyl oxazolidinón vystaví cykloadícii azometín ylidu s prekurzorom azometín ylidu vzorca (25), produkty sú diastereomérne ŕrans-disubstituované pyrolidíny vo vzťahu k 33 a 34.
Schéma G
2. Et3N, líci, THF
O NH 30
Y-Ph
1. pivaloylchlorid
Et3N,THF
-------►
Reakcie cykloadície azometín ylidu uvedené v reakčnej schéme F a G sa všeobecne uskutočnia s komerčne dostupným prekurzorom azometín ylidu X-(metoxymetyl)-7V-(trimetylsilylmetyl)-benzyIamínom (25, R1 =
SK 286917 Β6 = -CH2Ph). Ak sa v požadovaných zlúčeninách vzorca (I) zvolí substituent R1, ktorým je iná skupina ako benzyl, v tomto bode je všeobecne výhodné zo substituovanej pyrolidínovej zlúčeniny benzyl odstrániť a nahradiť ho ľahšie odstrániteľnou ochrannou skupinou, napríklad Λ'-BOC skupinou. Reakčná schéma H ilustruje tento postup s generalizovaným 3-4-disubstituovaným pyrolidínom vzorca (32). Výhodný spôsob odstránenia A-benzylu zo zlúčenín všeobecného vzorca (32) bude závisieť od identity substituentov R3. Ak tieto substituenty ostanú v hydrogenačných podmienkach nezmenené, potom .V-benzyl možno odstrániť hydrogenolýzou s použitím paládia na uhlíku ako katalyzátora v rozpúšťadle, napríklad v etanole, a v prítomnosti plynného vodíka alebo donora vodíka, napríklad kyseliny mravčej. Niekedy môže byť výhodné, že jeden zo substituentov R3 môže byť halogén alebo ďalší definovaný substituent, ktorý by bol v hydrogenačných podmienkach reaktívny. V týchto prípadoch zlúčenina všeobecného vzorca (32) reaguje s 1-chlóretyl chlórformátom v inertnom rozpúšťadle, napríklad v toluéne, pri teplote medzi izbovou teplotou a 110 °C (R. A. Olafson, a spol., J. Org. Chem. 1984, 49, 2081). Toluén sa odstráni a zvyšok sa ohrieva v metanole počas 15 až 60 minút, produkt je debenzylovaný pyrolidín všeobecného vzorca (35). Výsledný pyrolidín 35 sa potom chráni vo forme svojho terc-butyl karbamátu (36) s použitím BOC anhydridu v prítomnosti zásady a vhodného rozpúšťadla. Napríklad dá sa uskutočniť v dvojfázovej zmesi chloroformu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného podľa reakčnej schémy H.
Oxazolidinónová chirálna látka sa potom hydrolyzuje z pyrolidínov všeobecného vzorca (36) podľa dolnej časti reakčnej schémy H. Hydrolytická reakcia sa uskutoční s použitím hydroperoxidu lítneho generovaného in situ z hydroxidu lítneho a 30%-ného vodného peroxidu vodíka. Reakcia sa typicky uskutoční v systéme rozpúšťadiel, napríklad vo vodnom THF, a reakcia prebieha pri teplote medzi 0 °C a izbovou teplotou počas 1 až 6 hodín. Výsledné karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (37) zodpovedajú karboxylovým kyselinám všeobecného vzorca (2), v ktorom r aj s znamenajú 1. S použitím spôsobu uvedeného v reakčnej schéme A zlúčeniny všeobecného vzorca (37) možno prekonvertovať na zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu.
'2»
Podľa diskusie v reakčnej schéme D môže byť občas výhodné včleniť substituent R1 do substituovaného pyrolidínu všeobecného vzorca (37) v skoršej fáze syntézy, napríklad ak je potrebné, aby R1 bol terc-butyl. V takýchto prípadoch je možné použiť prekurzor azometín-ylidu (25) nesúci požadovaný substituent R1 v cykloadičných reakciách uvedených v reakčnej schéme F a G. Reakčná schéma I ukazuje prípravu prekurzorov azometínu vzorca (25) z amínov všeobecného vzorca (18). Reakciou amínu vzorca (18) s chlórmetyltrimetylsilánom pri vysokej teplote a v neprítomnosti rozpúšťadla sa získa amín všeobecného vzorca (38) substituovaný /V-tnmetylsilylmetylom. Následná reakcia zlúčeniny 38 s vodným formaldehydom v prítomnosti metanolu a zásady, napríklad uhličitanu draselného, sa získa všeobecný prekurzor ylidu vzorca (25), ktorý možno použiť v uvedených cykloadičných reakciách.
Schéma I
R1 h2n' M©3Si's^z.CI 1 37%-ný vodný formaldehyd Ψ1
18 teplo MeaSi'x/N. γ.....„ w H K2CO3, MeOH
38 25
Reakčná schéma I a J ilustruje ďalšie spôsoby syntézy 4-substituovaných piperidínov všeobecného vzorca (1), ktoré sú potrebné v kopulačnej reakcii amidu uvedenej v reakčnej schéme A. Podľa reakčnej schémy J, ovplyvnením enoltriflátu 39 (pripraveného a opísaného autormi M. Rohr, S. Chayer, F. Garrido, A. Mann, M. Taddei, C. G. Wermuth, Heterocycles 1996, 43:2131-2138) s bis(pinakolát)dibórom v prítomnosti vhodného paládnatého katalyzátora, napríklad [l,ľ-bis(difenylfosfino)-ferocén]dichlórpaládium(II) (Pd(dppf)Cl2) a octanu draselného v polárnom, inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v metylsulfoxide, približne pri 80 °C v inertnej atmosfére počas 6 až 24 hodín sa získal vinyldioxaborolán 40. Borolán 40 môže ďalej reagovať s arylhalogénom, napríklad s arylhalogénom 41, v prítomnosti paládia ako katalyzátora, napríklad tetrakis(trifenylfosfino)paládia (0) (Pd(Ph3)4) a fosforečnanu draselného v inertnom rozpúšťadle, napríklad v jV,7V-dimetyl-formamide, čím sa získal kopulovaný 4-aryl tetrahydropyridín 42. íerc-Butyloxy-karbonyl ako ochrannú skupinu možno odstrániť akýmkoľvek známym spôsobom, napríklad ovplyvnením s aprotickou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad etylacetát, alebo kyselinou trifluóroctovou v metylénchloride, čím sa získa amín 43. Podobne, niekedy je potrebné redukovať dvojitú väzbu v medziprodukte 42 syntézy. Toto sa môže uskutočniť ovplyvnením s vodíkom pri atmosférickom alebo zvýšenom tlaku a s ušľachtilým kovom ako katalyzátorom na uhlíku, ako je napríklad paládium (0) alebo oxid platičitý v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v etanole, etylacetáte, kyseline octovej alebo v ich zmesiach, čím sa získal 4-arylpiperidín 44. Odstránením ochrannej skupiny terc-butyloxykarbonylu podľa opisu sa získa amín 45. Oba medziprodukty amínu, 43 aj 45, možno použiť ako kopulačných partnerov v reakčnej schéme A.
Schéma J
BOC
OTf
Brorl
Pd(dppf)CI2.CH2CI2 kat. KOAc, DMSO
BOC
Pd(PPhs)4 kat.
K3PO4, DMF
H2, Ptoyc kat.
BOC
EtOH, AcOH
Podľa reakčnej schémy K arylové skupiny obsahujúce substituenty s kyslými vodíkmi (napríklad 46 a 48) možno modifikovať alkyláciou s použitím známych protokolov. Napríklad ovplyvnením esterov 46 alebo 48 silnou zásadou, napríklad diizopropylamidom lítnym, pri nízkej teplote v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, sa môže získať intermediátny enolát, ktorý môže v druhom kroku reagovať s akýmkoľvek alkylačným činidlom (B-LG), napríklad s jódmetánom, jódetánom, 1,2-dibrómetánom, a podobne, čím vznikne zodpovedajúci alkylovaný produkt. Okrem esterových skupín príbuzné amidy a funkčné skupiny, ktoré podporujú vznik stabilného aniónu, možno alkylovať s použitím podobných protokolov.
Schéma K
Br, 1 alebo OTf
i. LDA.THF -78°C ii. B-LG
A = H, alkyl, B
BOC BOC
-.N -N
1 t i. LDA.THF A B
Y*x A. -OMe n Γ H íl -78°C
RaďT I 0 o - M“ 0 λ Y 0
FW ii. B-LG R3b
48 áS
A = H, alkyl A = H, alkyl, B
Esterové medziprodukty, napríklad 47 a 49, možno ďalej modifikovať prekonvertovaním na zodpovedajúce karboxylové kyseliny a skopulovať ich s amínmi, čim vzniknú amidy podľa opisu v reakčnej schéme L. Prekonvertovanie metylesterov 47 a 49 na karboxylovú kyselinu sa môže uskutočniť dezalkyláciou s použitím trimetylsilanoátu draselného pri izbovej teplote v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofúráne, počas 1 až 24 hodín, čim sa po okyslení získajú zodpovedajúce karboxylové kyseliny. V niektorých prípadoch sa na uskutočnenie tej istej transformácie môže použiť zásadou katalyzovaná hydrolýza, ktorá je osobám oboznámeným s problematikou známa. Tieto kyseliny môžu ďalej reagovať, čím vzniknú amidy, po ovplyvnení primárnym alebo sekundárnym amínom s použitím rôznych amidových kopulačných protokolov, napríklad podľa opisu schémy A, čím sa získajú intermediáty 50 a 51.
Schéma L
I.K’XMe^SiO
THF
---—
2- NH(R4)2
HATU, HOAt
DMF
1. K+(Me)3SiO
THF '! Illl jfcll
2. NH(R4)2 HATU, HOAt DMF
Reakčná schéma M ilustruje všeobecné spôsoby prípravy substituenta R1 po syntéze zlúčeniny vzorca (I) (kde R1 = BOC) podľa opisu reakčnej schémy A. Zo zlúčeniny vzorca (I) chránenej skupinou N-BOC vzorca (I) sa v kyslých podmienkach najprv odstráni ochranná skupina, napríklad ovplyvnením chlorovodíkom v 5 etylacetáte s použitím kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne. Výsledná hetero-cyklická zlúčenina vzorca (I) (R1 = H) sa potom môže podrobiť jednej z niekoľkých alkylačných stratégií známych v organickej chémii. Napríklad zlúčeniny I (R1 = H) sa môžu použiť na redukčnú aminačnú reakciu s vhodným partnerom obsahujúcim karbonyl (52). Redukčná aminácia sa dosiahne najprv vznikom imínu medzi amínom vzorca (I) (R1 = = H) a buď aldehydom, alebo ketónom vzorca (52). Medziproduktový imín sa potom ovplyvní redukčným 10 činidlom, ktoré je schopné redukovať dvojité väzby medzi uhlíkom a dusíkom, napríklad kyanobórhydrid sodný alebo triacetoxybórhydrid sodný, a získa sa alkylovaný produkt vzorca (I). Podobne, heterocyklickú zlúčeninu vzorca (I) (R1 = H) možno priamo alkylovať s použitím alkylačného činidla, napríklad 53, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v DMF. V tejto reakcii substituent Z zlúčeniny 53 je dobrou odlučnou skupinou, napríklad halogén, mesilát alebo triflát, a produkt je zlúčenina vzorca (I) nesúca substituent 15 R1.
Schéma M
r’^2 53
AcOH, NaB(OAc)3H
CH2CI2 alebo v
K2CO3, DMF
Z = halogenid OMs, OTf, pod.
SK 286917 Β6
Nasledujúce príklady sa poskytujú s cieľom vynález ilustrovať a nijakým spôsobom rozsah vynálezu neobmedzujú. Medziprodukt 1-7 bol pripravený podľa opisu schémy N po všeobecnom postupe, ktorý bol opísaný v schéme F.
Krok A
Príprava /V-terc-butyl-,V-(trimetylsilylmetyl)aminu (N-l)
Zmes terc-butylamínu (18,0 ml, 171 mmol) a (chlórmetyl)trimetylsilánu (7,00 g, 57,1 mmol) sa ohrievala cez noc na 200 °C v hrubostennej sklenej skúmavke. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes vyliala do IN NaOH a trikrát sa extrahovala dietyléterom. Zlúčené organické extrakty sa premyli roztokom soli, vysušili sa (MgSO4) a prchavé látky sa vo vákuu odparili. Destiláciou (atmosférický tlak, približne 135 °C) zvyškovej kvapaliny sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej kvapaliny (7,67 g).
Krok B
Príprava Y-Zerc-butyl-A-(metoxymetyl)-.V-(trimetylsilylmetyl)amínu (N-2)
Do miešaného roztoku vodného formaldehydu (5,98 ml z 37%-ného (% hmotnostných) roztoku vo vode,
79,7 mmol) sa prostredníctvom vyrovnávacieho tlakového lievika po kvapkách pridal pri 0 °C (chladenie ľadom) približne počas 30 min. A-terc-butylW-(trimetylsilylmetyl)amin (N-l) (8,47 g, 53,1 mmol). Po 45 min. sa pridal metanol (6,45 ml, 159,3 mmol) a výsledný roztok sa nasýtil uhličitanom draselným. Po prudkom miešaní približne 5 hod. sa vodná fáza odstránila. Organická fáza sa nasýtila uhličitanom draselným a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa vyliala do vody a trikrát sa extrahovala dietyléterom. Zlúčené organické extrakty sa premyli roztokom soli, vysušili sa (MgSO4) a prchavé látky sa vo vákuu odparili. Destiláciou (vysoké vákuum, približne 70 °C) zvyškovej kvapaliny sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej kvapaliny (3,50 g).
Krok C
Príprava metyl-(3A,4S)-l-íerc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidín-3-karboxylátu a metyl-(35,4J?)-l-terc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidín-3-karboxylátu (N-3)
SK 286917 Β6
Do roztoku produktu z kroku B (3,07 g, 15,1 mmol) a metyl-(2£)-3-(2,4-difluórfenyl)prop-2-enoátu (2,99 g,
15,1 mmol) v metylénchloride (60 ml) sa pri izbovej teplote pridala kyselina trifluóroctová (116 μΐ, 1,51 mmol). Po 18 hod. sa reakčná zmes vyliala do nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného a trikrát sa extrahovala metylénchloridom. Zlúčené organické extrakty sa premyli roztokom soli, vysušili sa (Na2SO4) a vo vákuu sa skoncentrovali. Vyčistením zvyšku strednotlakovou kvapalinovou chromatografiou s normálnou fázou na silikagéli (gradientová elúcia; 0 až 9 % metanol (obsahujúci 10 % objemových hydroxidu amónneho)/metylénchloridu ako eluentu) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej kvapaliny (3,50 g, 78 %). Racemická požadovaná zlúčenina sa získala vo forme svojich enantiomémych komponentov s použitím preparatívnej chirálnej vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie na CHIRALPAK AD Phase (eluent: 5%-ný izopropanol/heptány), čím sa v poradí elúcie získal: enantiomér metyl-(3S,47?)-l-terc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidín-3-karboxylátu (1,37 g) vo forme bezfarebného oleja, potom enantiomér metyl-(3Ä,45)-l-íerc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidín-3-karboxylátu (1,18 g) vo forme bezfarebného oleja.
Krok D
Príprava hydrochloridovej soli kyseliny (35,47?)-l-íerc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)-pyrolidín-3 -karboxylovej (1-7)
Zmes enantioméru metyl-(35,47?)-l-íerc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidin-3-karboxylátu z kroku C (1,37 g, 4,61 mmol) a trimetylsilanoátu draselného (0,68 g, 5,30 mmol) v dietyléteri (23 ml) sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Pridal sa nasýtený roztok chlorovodíka v etylacetáte, prchavé látky sa odparili a zvyšková tuhá látka sa použila bez ďalšieho čistenia na prípravu uvedených príkladov.
Schéma 1
Br Br
1-4
H
Cl
1-6
SK 286917 Β6
krok G
SK 286917 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-[2-(l-{[(3S,4R)-l-íerc-Butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidín-3-yl]kaibonyl}piperidm-4-yl)-5-chlóifenyl]-/V-metylacetamid (1-11)
Krok A
Príprava metyl-(2-bróm-5-chlórfenyl)acetátu (1-2)
Roztok kyseliny (2-bróm-5-chlórfenyl)octovej (1-1) (15,0 g, 60,1 mmol) a koncentrovanej kyseliny sírovej (0,150 ml z 36N roztoku) v metanole (120 ml) sa ohrieval približne 15 hod. pri spätnom toku. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes vo vákuu skoncentrovala a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa oddelila a vodná fáza dvakrát extrahovala metylénchloridom. Zlúčené organické extrakty sa premyli vodou, roztokom soli, vysušili sa (MgSO4) a prchavé látky sa odparili. Zvyšková bezfarebná kvapalina (15,9 g) sa použila bez ďalšieho čistenia v kroku C.
Krok B
Príprava íerc-butyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioxaborolán-2-yl)-3,6-dihydropyridín-l(2//)-karboxylátu (1-4)
Z prudko miešanej suspenzie terc-butyl-4-{[trifluórmetyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridín-l(2ž/)-karboxylátu (1-3) (1,00 g, 3,02 mmol; pripravený podľa opisu autorov Rohr M., Chayer, S., Garrido, F., Mann, A., Taddei, M., Wermuťh, C. G.: Heterocycles 1996,43:2131-2138), bis(pinakolát)dibóru (0,844 g, 3,32 mmol), octanu draselného (0,889 g, 9,06 mmol) a [l,ľ-bis(difenylfosfino)-ferocén]dichlór-paládia(II) (0,123 g z 1 : 1 komplexu s metylénchloridom, 0,151 mmol) v metyl-sulfoxide (20 ml) sa tromi vstupnými cyklami vákuum/dusík odstránil plyn a zmes sa ohrievala približne 15 hod. na 80 °C. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes prefiltrovala elúciou cez celit® nadbytkom etylacetátu. Filtrát sa vylial do vody/roztoku soli (1 : : 1) a organická fáza sa oddelila. Vodná fáza sa trikrát extrahovala etylacetátom a zlúčené organické extrakty sa premyli roztokom soli, vysušili sa (MgSO4) a vo vákuu sa skoncentrovali. Vyčistením surového zvyšku flash chromatografiou na silikagéli (gradientová elúcia; eluent: 0 až 25 % etylacetát/hexány sa získala zlúčenina 1-4 vo forme bielej tuhej látky (0,660 g).
Krok C
Príprava íerc-butyl-4-[4-chlór-2-(2-metoxy-2-oxoetyl)fenyl]3,6-dihydropyridín-l(2//)-karboxylátu (1-5)
Z prudko miešanej zmesi íerc-butyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioxaborolán-2-yl)-3,6-dihydropyridín-1 (2//)-karboxylátu (1-4) (1,40 g, 4,53 mmol), metyl-(2-bróm-5-chlórfenyl)acetátu (1-2) (1,31 g, 4,98 mmol), trojsýtneho fosforečnanu draselného (2,85 g, 13,6 mmol) a tetrakis(trífenylfosfino)paládia(0) (0,262 g, 0,227 mmol) v VA-dimetylformamide (22 ml) sa tromi vstupnými cyklami vákuum/dusík odstránil plyn a zmes sa ohrievala približne 18 hod. na 100 °C. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes vyliala do vody a trikrát sa extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyli roztokom soli, vysušili sa (MgSO4) a vo vákuu sa skoncentrovali. Vyčistením surového zvyšku flash chromatografiou na silikagéli (gradientová elúcia; eluent: 0 až 25 % etylacetát/hexány) sa získala zlúčenina 1-5 (0,967 g) vo forme bezfarebného oleja.
Krok D
Príprava metyl-[5-chlór-2-(l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)fenyl]acetát, hydrochloridu (1-6)
Do roztoku ŕerc-butyl-4- [4-chlór-2-(2-metoxy-2-oxoetyl)fenyl]-3,6-dihydro-pyridín-1 (2H)-karboxylátu (1-5) (0,950 g, 2,60 mmol) v metylénchloride (6 ml) sa pri 0 °C pridal nasýtený roztok chlorovodíka v etylacetáte (6 ml). Po 1 hod. sa prchavé látky odparili vo vákuu a surový zvyšok sa dvakrát rozotrel suchým dietyléterom, čím sa získala zlúčenina 1-6 (0,690 g) vo forme vločkovitej bledožltej tuhej látky. m/z (ES) 266 (MH+).
Krok E
Príprava metyl-[2-( 1 - {[(3S,4R)-1 -fórc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidin-3-yl]-karbonyl} -1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)-5-chlórfenyl]acetátu (1 -8)
Do miešanej suspenzie kyseliny (3S,4Ä)-l-terc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)-pyrolidín-3-karboxylovej (1-7) (0,831 g, 2,60 mmol), metyl-[5-chlór-2-(l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)fenyl]acetát, hydrochloridu (1-6) (0,690 g, 2,60 mmol), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium, hexafluórfosfátu (1,19 g, 3,12 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (0,425 g, 3,12 mmol) v AA-dimetyl-formamide (5,2 ml) sa pri izbovej teplote pridal A/jV-diizopropyletylamin (1,36 ml, 7,80 mmol). Približne po 18 hod. sa reakčná zmes vyliala do nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného a trikrát sa extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyli vodou, roztokom soli, vysušili sa (Na2SO4) a vo vákuu sa skoncentrovali. Vyčistením suro vého zvyšku flash chromatografiou na silikagéli (gradientová elúcia; eluent: 0 až 15 % metanol obsahujúci 10 % objemových hydroxidu amónnehoj/metylénchlorid) sa získala zlúčenina 1-8 vo forme bledožltého oleja. m/z (ES) 531 (MH+).
Krok F
Príprava metyl-[2-(l-{[(3S,4J?)-l-íerc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidm-3-yl]karbonyl}piperidín-4-yl)-5-chlórfenyljacetátu (1-9)
Zmes metyl-[2-( 1 - {[(35,47?)-1 -ŕerc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidín-3-yl]-karbonyl} -1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)-5-chlórfenyl]acetátu (1-8) (2,60 mmol) a oxidu platičitého (0,300 g) v etanole/ľadovej kyseline octovej (1 : 1, 20 ml) sa hydrogenovala približne 15 hod. pri atmosférickom tlaku. Výsledná zmes sa prefiltrovala cez krátku kolónu celitu®, pričom elúcia prebiehala s nadbytkom metanolu. Filtrát sa odparil a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa oddelila a vodná fáza sa dvakrát extrahovala metylénchloridom. Zlúčené organické extrakty sa premyli vodou, roztokom soli, vysušili sa (Na2SO4) a skoncentrovali sa vo vákuu. Vyčistením surového zvyšku flash chromatografiou na silikagéli (gradientová elúcia; eluent: 0 až 15 % metanol obsahujúci 10 % objemových hydroxidu amónneho/metylénchloridu) sa získala zlúčenina 1-9 (1,25 g) vo forme bezfarebnej peny, m/z (ES) 533 (MH+).
Krok G
Príprava kyseliny [2-( 1 - {[(35,47?)-1 -terc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidm-3-yl]-karbonyl}piperidm-4-yl)-5-chlórfenyl]octovej (1-10)
Do miešaného roztoku metyl [2-(l-{[(35,47?)-l-fôrc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)-pyrolidín-3-yl]karbonyl}-piperidín-4-yl)-5-chlórfenyl]acetátu (1-9) (1,25 g, 2,35 mmol) v tetrahydrofuráne (24 ml) sa pri izbovej teplote pridal trimetylsilanoát draselný (0,900 g, 7,05 mmol). Približne po 15 hod. sa prchavé látky vo vákuu odparili a surový zvyšok sa ovplyvnil nasýteným roztokom chlorovodíka v etylacetáte. Približne po 5 min. sa reakčná zmes pri zníženom tlaku skoncentrovala a surový zvyšok sa dvakrát rozotrel suchým dietyléterom, čím sa získala zlúčenina 1-10 vo forme amorfnej bielej tuhej látky, m/z (ES) 519 (MH+).
Krok H
Príprava 2-[2-(l-{[(35,47?)-l-ŕerc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidín-3-yl]karbonyl}-piperidín-4-yl)-5-chlórfenyl]-N-metylacetamidu (1-11)
Do miešanej suspenzie kyseliny [2-(l-{[(35,47?)-l-terc-butyl-4-(2,4-difluór-fenyl)pyrolidín-3-yl]karbonyl}piperidín-4-yl)-5-chlórfenyl]octovej (1-10) (40,0 mg), metylamínu.HCl (42,9 mg, 0,635 mmol), Ο-{Ί-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetra-metylurómum, hexafluórfosfátu (48,3 mg, 0,127 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzo-triazolu (17,3 mg, 0,127 mmol) v MN-dimetylformamide (0,65 ml) sa pri izbovej teplote pridal N,N-diizopropyletylamín (0,166 ml, 0,953 mmol). Približne po 18 hod. sa reakčná zmes vyliala do nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného a trikrát sa extrahoval etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyli vodou, roztokom soli, vysušili sa (Na2SO4) a vo vákuu sa skoncentrovali. Vyčistením zvyšku preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na YMC Pack Pro C18 Phase (gradientová elúcia; eluent: 0 až 100 % acetonitril/voda, modifikátor 0,1 % TFA) sa získala zlúčenina 1-11 vo forme bielej tuhej látky, m/z (ES) 532 (MH+).
Spôsobmi podobnými tomu, ktorý bol opísaný pre príklad 1, sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
SK 286917 Β6
Príklad č. j^Jä R3” Materský ión m/z (M+H)
2 H Me 0 498
3 H ^Me χ .N. .Me T 0 526
4 H 0 524
5 H H T l Me 0 Me 526
6 H ΎΟ 0 538
7 H H X Y γ Me 0 484
8 H H X^N^Me 0 498
9 H H X X. /χ Y O 512
10 H 0 510
11 H ^yNH2 0 470
12 4-F CN 470
13 4-CI x^NH2 0 504
SK 286917 Β6
14 4-CI H 0 518
15 H O A0>'e 499
16 H o \An> H 498
17 H 0 x. JL Me 512
18 H 0 H 512
19 H O Me \AAS H 526
20 H H 538
21 H 0 524
22 H O Me Me H 540
23 H 0 Y A — N Ά/le Me 526
24 H O Me i Me 540
25 H 0 U Me 540
SK 286917 Β6
26 H 0 —q 538
27 4-Cl o H 546
28 4-CI 0 \AN^XxMe H 560
29 4-CI O Me H 560
30 4-CI 0 Me I Jc-Me ^-''AAle H 574
31 4-CI Ά-Χ H 558
32 4-CI Ao H 572
33 4-CI 0 \ArMe 1 Me 546
34 4-CI 0 ^Me 574
35 4-CI 0 A - N Me Me 560
36 4-CI O Me x^KN'^'Me. Me 574
SK 286917 Β6
37 4-CI γ 558
38 4-CI 0 572
39 4-a 0 586
40 4-CI 0 Me Me 588
41 4-CI Y°'Me 0 519
42 4-CI 0 533
43 H Me 1 >sx Me 0 0 534
44 5-F H Y'* 0 503
45 3-CHs Ύ'θ'Μβ 0 499
46 3-CH3 Ύ^'Μβ 0 498
47 3-CHg Me t KxN. Y Me 0 512
48 4-CH3 Χγ-θχ^χΜθ 0 513
49 4-CH3 H \ N Y -M, 0 498
50 4-CI j pMe O Me 561
51 5-Me H ΎΝ·Μβ 0 498
52 4-F H \ N, y Me 0 503
53 4-CI Me γΎβ 0 532
54 4-CI H X^-N^Me 0 532
55 4-CI -Me r 0 560
56 4-CI VY 0 Me 546
57 4-CI 0 544
58 4-CI Ύ\ 0 544
59 4,5-di-F γ^Μβ O 520
60 4-F 0 568
61 4-CF3 H 'yA'le 0 552
SK 286917 Β6
BOC i
Schéma 2
COgM©
CO2M© krok A
krok E
krok B
CO2Me krok C
CO2Me
SK 286917 Β6 krok G
Príklad 62
4-[2-(2-Azetidín-l-yl-l-metyl-2-oxoetyl)-4-chlórfenyl]-l-([(35,4Ä)-l-íerc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidin-3-yl]karbonyl}piperidín (2-7)
Krok A
Príprava metyl-2-(2-bróm-5-chlórfenyl)propanoátu (2-1)
Do miešaného roztoku diizopropylamínu (0,61 ml, 4,36 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri -78 °C pridal striekačkou po kvapkách roztok n-butyllitia (1,67 ml z 2,5 M v hexánoch, 4,17 mmol). Približne po 10 min. sa reakčná zmes ohriala na 0 °C a nechala sa stáť ešte 10 min. Po ochladení opäť na -78 °C sa pridal striekačkou po kvapkách roztok metyl-(2-bróm-5-chlórfenyl)acetátu (1-2) (1,00 g, 3,79 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a výsledná žltá zmes sa miešala približne 30 min. pri -78 °C. Pridal sa jódmetán (0,35 ml,
5,69 mmol) a po 1 hod. sa reakčná zmes ohriala na izbovú teplotu a reakcia sa zastavila nasýteným vodným chloridom amónnym. Výsledná zmes sa vyliala do vody a trikrát sa extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyli roztokom soli, vysušili sa (MgSO4) a skoncentrovali sa vo vákuu. Vyčistením surového produktu flash chromatografiou na silikagéli (gradientová elúcia; eluent: 0 až 20 % etylacetát/hexány) sa získala zlúčenina 2-1 vo forme bezfarebného oleja (1,00 g).
Krok B
Príprava terc-butyl-4-[4-chlór-2-(2-metoxy-1 -metyl-2-oxoetyl)fenyl]-3,6-dihydropyridín-1 (2/7)-karboxylátu (2-2)
Z prudko miešanej zmesi ŕerc-butyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,2,3-dioxaborolán-2-yl)-3,6-dihydropyridín-l(2í/)-karboxylát (1,01 g, 3,27 mmol), metyl-2-(2-bróm-5-chlórfenyl)propanoátu (2-1) (1,00 g, 3,60 mmol), trojmocného fosforečnanu draselného (2,08 g, 9,81 mmol) a tetrakis(trifenylfosfmo)paládia(0) (0,189 g, 0,164 mmol) v A/N-dimetylformamide (13 ml) sa odstránil plyn počas troch vstupných cyklov vákuum/dusík a potom sa ohrievala približne 18 hod. na 100 °C. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes vyliala do vody a trikrát sa extrahovala etyl-acetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyli roztokom soli, vysušili sa (MgSO4) a vo vákuu sa skoncentrovali. Vyčistením surového zvyšku flash chromatografiou na silikagéli (gradientová elúcia; eluent: 0 až 25 % etylacetát/hexány) sa získala zlúčenina 2-2 (0,73 g) vo forme bezfarebného oleja.
SK 286917 Β6
Krok C
Príprava metyl-2-[5-chlór-2-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]propanoátu (2-3)
Do roztoku terc-butyl-4-[4-chlór-2-(2-metoxy-l-metyl-2-oxoetyl)fenyl]-3,6-di-hydropyridm-l(277)-karboxylátu (0,730 g, 1,92 mmol) v metylénchloride (6 ml) sa pri 0 °C pridal nasýtený roztok chlorovodíka v etylacetáte (6 ml). Po 1 hod. sa prchavé látky odparili vo vákuu a surový zvyšok sa dvakrát rozotrel suchým dietyléterom, čím sa získala zlúčenina 2-3 (0,605 g), m/z (ES) 280 (MH*).
Krok D
Príprava metyl-2-[2-(l-{[(35,47?)-l-terc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidín-3-yl]karbonyl}-l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)-5-chlórfenyl]propanoátu(2-4)
Do miešanej suspenzie kyseliny (35,47?)-1 -zerc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)-pyrolidín-3-karboxylovej (1-7) (0,614 g, 1,92 mmol), metyl 2-[5-chlór-2-(l,2,3,6-tetra-hydropyridín-4-yl)fenyl]propanoátu (2-3) (0,605 g,
1,92 mmol), 0-(7-azabenzo-triazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium, hexafluórfosfátu (0,876 g, 2,30 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (0,314 g, 2,30 mmol) v T/.V-dimetylformamide (3,8 ml) sa pri izbovej teplote pridal 7V,A/-diizopropyletylamin (1,00 ml, 5,76 mmol). Približne po 18 hod. sa reakčná zmes vyliala do nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného a trikrát sa extrahoval etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyli vodou, roztokom soli, vysušili sa (Na2SO4) a skoncentrovali sa vo vákuu. Vyčistením surového zvyšku flash chromatografiou na silikagéli (gradientová elúcia; eluent: 0 až 15 % metanol (obsahujúci 10 % objemových hydroxidu amónnehoj/metylénchlorid) sa získala zlúčenina 2-4 vo forme bledožltého oleja, m/z (ES) 545 (MH*).
Krok E
Príprava metyl-2-[2-( 1 - {[(35,47?)-1 -/erc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidín-3 -yljkarbonyl} piperidín-4-yl)-5 -chlórfenyljpropanoátu (2-5)
Zmes metyl-2-[2-(l-{[(35,47?)-l-íerc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidín-3-yl]-karbonyl}-l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)-5-chlórfenyl]propanoátu (2-4) (1,92 mmol) a oxidu platičitého (0,350 g) v etanole/ľadovej kyseline octovej (1 : 1,20 ml) sa hydrogenovala približne 15 hod. pri atmosférickom tlaku. Výsledná zmes sa prefiltrovala cez krátku kolónu celitu® a eluovala sa nadbytkom etanolu. Filtrát sa odparil a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala ešte dvakrát metylénchloridom. Zlúčené organické extrakty sa premyli vodou, roztokom soli, vysušili sa (Na2SO4) a skoncentrovali sa vo vákuu. Vyčistením surového zvyšku flash chromatografiou na silikagéli (gradientová elúcia; eluent: 0 až 15 % metanol (obsahujúci 10 % objemových hydroxidu amónneho)/metylén chlorid) sa získala zlúčenina 2-5 (0,95 g) vo forme bezfarebnej peny, m/z (ES) 547 (MH*).
Krok F
Príprava kyseliny 2-[2-(l-{[(35,47?)-l-Zerc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidín-3-yl]-karbonyl}-l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)-5-chlórfenyl]propánovej (2-6)
Do miešaného roztoku metyl-2-[2-(l-{[(35,47?)-l-/erc-butyl-4-(2,4-difluór-fenyl)-pyrolidín-3-yl]karbonyl}piperidín-4-yl)-5-chlórfenyl]propanoátu (2-5) (1,10 g, 2,01 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri izbovej teplote pridal trimetylsilanoát draselný (0,645 g, 5,03 mmol). Približne po 15 hod. sa prchavé látky odparili vo vákuu a surový zvyšok sa ovplyvnil nasýteným roztokom chlorovodíka v etylacetáte. Približne po 5 min. sa reakčná zmes skoncentrovala pri zníženom tlaku a surový zvyšok sa dvakrát rozotrel suchým dietyléterom, čím sa získala zlúčenina 2-6 vo forme amorfnej bielej tuhej látky, m/z 533 (MH*).
Krok G
Príprava 4-[2-(2-azetidín-l-yl-l-metyl-2-oxoetyl)-4-chlórfenyl]-l-{[(35,47?)-l-íerc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidín-3-yl]karbonyl}piperidínu (2-7)
Do miešanej suspenzie kyseliny 2-[2-(l-{[(35,47?)-l-terc-butyl-4-(2,4-difluór-fenyl)pyrolidín-3-yl]karbonyl}-l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)-5-chlórfenyl]propánovej (2-6) (50,0 mg), azetidinu.HCl (72,6 mg, 0,776 mmol), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium, hexafluórfosfátu (59,0 mg, 0,155 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (21,1 mg, 0,155 mmol) v 7V,7V-dimetylformamide (0,8 ml) sa pri izbovej teplote pridal N, V-diizopropyletylamín (0,162 ml, 0.931 mmol). Približne po 18 hod. sa reakčná zmes vyliala do nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného a trikrát sa extrahovala etylacetátom. Zlúčený organický extrakt sa premyl vodou, roztokom soli, vysušil sa (Na2SO4) a skoncentroval sa vo vákuu. Vyčistením surového zvyšku preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami na YMC Pack Pro C18 Phase (gradientová elúcia; eluent: 0 až 100 % acetonitril/voda, 0,1 % TFA modifikátor) sa získala zlúčenina 2-7 vo forme trifluóracetátu. m/z (ES) 572 (MH*).
Spôsobmi podobnými tomu, ktorý bol opísaný pre príklad 62, sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
Príklad č. ppä R3b Materský ión m/z (M+H)
63 Cl 0 Y^N'Me Me H 546
64 p 0 YX-M® Me H
65 Cl 0 Me H 560
66 Cl 0 Me H 574
67 Cl 0 Me Me H 574
68 Cl 0 Me x Λ ΛΜβ γ^-Ν-^Μθ Me H 588
69 Cl Me M 572
7ô Cl γΝ^ Me H 586
71 Cl I LJ Me H 600
72 Cl Me H 614
73 Cl 0 Me Me 560
74 Cl 0 ΎΥ'^Μθ Me L, Me 588
75 Cl 0 Y^N^Me Me Me 574
76 Cl 0 Me Y^N^Me Me Me 588
77 Cl 0 Me B L-Ms Υ'γ'Έθ Me Me 602
78 Cl O Me Y 572
79 Cl 0 Άγ Me uy 586
80 Cl o Μθ 600
81 Cl o Me 572
82 Cl 0 Me A 572
83 Cl 0 XjAq'“0 Me
84 Cl 0 xAn'Me 561
85 H 0 xAo'Me Me^Me 527
86 Cl 0 χΥΜβ Mez MeH
87 H 0 X' Me Me H 526
88 Cl 0 /χΧ-Λ Mez Me V—' 586
89 F 0 Me Me V—* 570
90 H 0 ΥΑ Ν-Λ Mez Me Ά 552
91 Cl O Yu 584
92 F o Αό
93 Cl 0 \ JL .Me Δΐ 558
94 Cl ZA Μθ
95 F A Me 556
96 Q ^°H Me Me 519
97 Cl 0 YA Me Me 530
98 5-F 0 MeZ Me H 544
99 F Me Me Me 588
100 F 0 Ύ Me Me L o 600
101 Cl 0 vVNH2 Me Me H 561
102 Cl O H Y Me Me Me H Μθ 603
103 Cl xA-y Me Me 11 Me 603
SK 286917 Β6
Schéma 3
krok E
krok G
krok H krok F
SK 286917 Β6
Príklad 104
N- {(1 S)-1 -[2-( 1 - {[(35,47?)-1 -íerc-Butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidin-3 -yljkarbonyl} -piperidín-4-yl)-5-chlórfenyljetyl} acetamid (3-10)
Krok A
Príprava 2-bróm-5-chlór-A-metoxy-Ar-metylbenzamidu (3-2)
Do miešaného roztoku kyseliny 2-bróm-5-chlórbenzoovej (3-1) (0,500 g, 2,12 mmol), A/O-dimetylhydroxylamínu.HCl (0,310 g, 3,18 mmol) a <9-(7-azabenzo-triazolu-l-yl)-l,l,3,3,-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (1,21 g, 3,18 mmol) v A/jV-dimetylformamide (8,5 ml) sa pri izbovej teplote pridal A,,V-dnzopropyletylamín (1,10 ml, 6,36 mmol). Po 3 hod. sa reakčná zmes vyliala do vody a trilcrát sa extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyli nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, roztokom soli, vysušili sa (MgSO4) a skoncentrovali sa vo vákuu. Vyčistením surového zvyšku flash chromatografiou na silikagéli (gradientová elúcia; eluent: 0 až 25 % etylacetát/hexány) sa získala zlúčenina 3-2 (0,56 g) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Krok B
Príprava l-(2-bróm-5-chlórfenyl) etanónu(3-3)
Do miešaného roztoku 2-bróm-5-chlór-7v’-metoxy-A-metylbenzamidu (3-1) (0,554 g, 1,99 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa približne pri 0 °C pridal po kvapkách metylmagnéziumbromid (4,26 ml z 1,4 M roztoku v tetrahydro-furáne/toluéne, 5,97 mmol). Po 1 hod. sa pridala IN kyselina chlorovodíková (5 ml) a výsledná dvojfázová zmes sa prudko miešala približne 10 min. Reakčná zmes sa vyliala do vody a trikrát sa extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyli roztokom soli, vysušili sa (MgSO4) a skoncentrovali sa vo vákuu. Vyčistením surového zvyšku flash chromatografiou na silikagéli (gradientová elúcia; eluent: 0 až 10 % etylacetát/hexány) sa získala zlúčenina 3-3 (0,44 g) vo forme bezfarebného oleja.
Krok C
Príprava (l/?)-l-(2-bróm-5-chlórfenyl)etanolu (3-4)
Do miešaného roztoku (S)-(-)-alfa,alfa-difenyl-2-pyrolidínmetanolu (3,24 g), 12,8 mol) v tetrahydrofuráne (350 ml) sa pri izbovej teplote pridal trimetylborát (1,74 ml, 15,4 mmol). Po 1,25-hod. sa pomaly pridal komplex bóran-metylsulfidu (70,4 ml z 2 M roztoku v tetrahydrofuráne, 0,141 mol) a pozorovalo sa jemné šumenie. Výsledný roztok sa ochladil približne na 0 °C a rovnomerne počas 1 hodiny sa pridal roztok l-(2-bróm-5-chlórfenyl)etanónu (3-3) (30,0 g, 0,128 mmol) v tetrahydrofuráne (150 ml). Po pridaní sa výsledná zmes nechala ohriať na izbovú teplotu a nechala sa cez noc stáť. Reakčná zmes sa skoncentrovala pri zníženom tlaku približne na štvrtinu svojho pôvodného objemu, vyliala sa do 1 N kyseliny chlorovodíkovej a trikrát sa extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyli roztokom soli, vysušili sa (MgSO4) a skoncentrovali sa vo vákuu. Vyčistením surového zvyšku flash chromatografiou na silikagéli (eluent: 9 % etylacetát/hexány) sa získala zlúčenina 3-4 vo forme bezfarebného oleja (25,8 g; enantiomémy pomer 98 : 2 SIR).
Krok D
Príprava terc-butyl-4-{4-chlór-2-[(D?)-l-hydroxyetyl]fenyl}-3,6-dihydropyridín-l(2//)-karboxylátu (3-5)
Z prudko miešanej zmesi ŕerc-butyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,2,3-dioxaborolán-2-yl)-3,6-dihydropyridín-l(2//)-karboxylátu (1-4) (34,0 g, 0,110 mol), (17?)-l-(2-bróm-5-chlórfenyl)etanolu (3-4) (25,8 g, 0,110 mmol), trojmocného fosforečnanu draselného (70,0 g, 0,330 mol) a tetrakis(trifenylfosfino)paládia (0) (2,54 g,
2,20 mmol) v A/JV-dimetylformamide (440 ml) sa odstránil plyn prostredníctvom troch vstupných cyklov vákuum/dusík a ohrievala sa približne 18 hod. na 100 °C. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes vyliala do vody s ľadom (približne 1 : 1) a trikrát sa extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyli roztokom soli, vysušili sa (MgSO4) a skoncentrovali sa vo vákuu. Vyčistením surového zvyšku flash chromatografiou na silikagéli (eluent: 25 % etylacetát/-hexány) sa získala zlúčenina 3-5 (27,7 g) vo forme bledožltej peny.
Krok E
Príprava terc-butyl-4- {4-chlór-2-[( 1 5)-l -(azido)etyl]fenyl} -3,6-dihydropyridín-1 -karboxylátu (3-6)
Do miešaného roztoku terc-butyl-4-{4-chlór-2-[(lÄ)-l-hydroxyetyl]fenyl}-3,6-dihydropyridín-l(2Ä)-karboxylátu (3-5) (26,7 g, 78,9 mmol), Zn(N3)2.2Py (pripraveného podľa spôsobu opísaného autormi M. C. Viaud, P. Rollin: Synthesis, 1990: 130-131) (48,5 g, 0,158 mol), trifenylfosfmu (82,7 g, 0,315 mol) a imidazolu (21,5 g, 0,315 mol) v dichlórmetáne sa pri približne 0 °C pridal po kvapkách roztok dietylazodikarboxylátu (49,6 ml, 0,315 mol). Výsledná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a prudko sa miešala 3 dni. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez krátku kolónu silikagélu a eluovala sa primeraným objemom dichlórmetánu, aby sa odstránil nadbytok solí a poláme vedľajšie produkty. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu a surový zvy
SK 286917 Β6 šok sa vyčistil flash chromatografiou na silikagéli (eluent: 12,5 % etylacetáťhexány), čím sa získala zlúčenina 3-6 (23,9 g) vo forme viskózneho bledožltého oleja.
Krok F
Príprava terc-butyl-4- {2-[( 15)-1 -aminoetyl] -4-chlórfenyl)piperidín-1 -karboxylátu (3-7)
Zmes terc-butyl-4-{4-chlór-2-[(lS)-I-(azido)etyl]fenyl}-3,6-dihydropyridm-l-karboxylátu (3-6) (22,9 g,
63,1 mmol) a oxidu platičitého (1,08 g, 4,73 mmol) v etanole/ľadovej kyseline octovej (1:1,200 ml) sa hydrogenovala približne 15 hod. pri atmosférickom tlaku. Z výslednej zmesi sa odstránil plyn tromi vstupnými cyklami vákuum/vodík, aby sa odstránil dusík, a hydrogenácia pokračovala ešte 24 hod. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez krátku kolónu celitu®, eluovala sa nadbytkom etanolu. Filtrát sa odparil a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a 1 N hydroxid sodný. Organická vrstva sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala ešte dvakrát metylénchloridom. Zlúčené organické extrakty sa premyli vodou, roztokom soli, vysušili sa (Na2SO4) a skoncentrovali sa vo vákuu, čím sa získala surová (s čistotou približne 70 %) zlúčenina 3-7 vo forme bezfarebnej peny.
Krok G
Príprava terc-butyl-4-{2-[(lS')-l-(acetylamino)etyl]-4-chlórfenyl}piperidín-l-karboxylátu (3-8)
Do roztoku surového íerc-butyl-4-{2-[(lS)-l-aminoetyl]-4-chlórfenyl}piperidín-l-karboxylátu (3-7) (5,42 g z materiálu s čistotou približne 70 %, 11,2 mmol) a trietylamínu (6,69 ml, 48,0 mmol) v dichlórmetáne sa približne pri 0 °C pridal acetylchlorid (1,71 ml, 24,0 mmol). Po 2 hod. sa reakčná zmes vyliala do vody a extrahovala sa trikrát etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyli roztokom soli, vysušili sa (MgSO4) a skoncentrovali sa vo vákuu. Vyčistením surového zvyšku flash chromatografiou na silikagéli (gradientová elúcia; eluent: 35 až 50 % etylacetát/hexány) sa získal íerc-butyl-4-{2-[(lS)-l-(acetylamino)etyl]-4-chlórfenyl}-piperidín-l-karboxylát (3-8) vo forme bledožltej peny (4,1 g). V prípade potreby sa stopy Ä-enantioméru dali odstrániť s použitím preparatívnej chirálnej vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie na CHIRALPAK AD Phase (eluent: 7,5 % etanol/heptány), čím sa v poradí elúcie získal najprv Ä-enantiomér vo forme bezfarebnej tuhej látky a S-enantiomér vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Krok H
Príprava 7V-[(lS)-l-(5-chlór-2-piperidín-4-ylfenyl)etyl]acetamid hydrochloridu (3-9)
Do miešaného roztoku ŕerc-butyl 4-{2-[(lS)-l-(acetylamino)etyl]-4-chlórfenyl}-piperidín-l-karboxylátu (3-8) (3,66 g, 9,61 mmol) v metylénchloride (15 ml) sa pri 0 °C pridal nasýtený roztok chlorovodíka v etylacetáte (15 ml). Po 3 hod. sa prchavé látky odparili vo vákuu a surový zvyšok sa dvakrát rozotrel so suchým dietyléterom, čím sa získala zlúčenina 3-9 (3,05 g) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Krokl
Príprava ?/-{(15)-l-[2-(l-{[(3S,4/?)-l-ŕerc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidín-3-yl]-karbonyl}piperidín-4-yl)-5-chlórfenyl]etyl}acetamidu (3-10)
Do miešaného roztoku 7V-[(15)-l-(5-chlór-2-piperidín-4-ylfenyl)etyl]acetamid, hydrochloridu (3-9) (3,07 g,
9,61 mmol), N-[(S)-l-(5-chlór-2-piperidín-4-ylfenyl)etyl]-acetamid, hydrochloridu (3,05 g, 9,61 mmol) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (4,38 g, 11,5 mmol) v TVW-difenylformamide (20 ml) sa pri izbovej teplote pridal N,//-diizopropyletylamín (5,86 ml, 33,6 mmol). Približne po 18 hod. sa zmes vyliala do vody a trikrát sa extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyli roztokom soli, vysušili sa (Na2SO4) a skoncentrovali sa vo vákuu. Vyčistením zvyšku flash chromatografiou na silikagéli (gradientová elúcia; eluent: 0 až 9 % metanol (obsahujúci 10 % objemových hydroxidu amónneho)/metylénchlorid) sa získala zlúčenina 3-10 (5,2 g) vo forme peny, m/z (ES) 546 (MH4) Hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením: vypočítané pre C3oH39ClF2N302:
(MH4): m/z 546,2699; zistené: m/z 546,2693.
Hydrochlorid zlúčeniny 3-10 sa pripravil nasledovným spôsobom: Do miešaného roztoku 3-10 (5,20 g,
9,52 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa pri 0 °C pridal nasýtený roztok chlorovodíka v etylacetáte (20 ml). Po 10 min. sa prchavé látky odparili vo vákuu a surový zvyšok sa dvakrát rozotrel so suchým dietyléterom, čím sa získal 3-10 HC1 (5,55 g) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Podľa spôsobov podobným tomu, ktorý bol opísaný pre príklad 1, sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
SK 286917 Β6
Príklad δ. ----------------Ŕ36---------------- Materský ión m/z (M+H)
105 H nh2 442
106 H 0 H 484
107 H 0 H 498
108 H O H Me 512
109 H ''N'Au' H A 526
110 H 'Á 552
SK 286917 Β6
111 H 0 540
112 H Ύ 538
113 H 566
114 H 564
115 H 546
116 H 0. .0 N Me H 520
117 H X^NH2 456
118 H .Me H i k. N N Me T 0 541
119 H Me^-Me W I Υγγ 0 541
120 H H H k N N Y 'Me 0 513
121 H «_» Me H 1 Y Me 0 513
SK 286917 Β6
122 H H H \χΝχ<ΎΜβ | |~Me p M® 555
123 H H x _Me T 0 498
124 H H 0 512
125 H u Me XzNYU 0 526
126 H H Me 0 540
127 H Me ^NY° 0 555
128 H γΛ> 'V 0 526
129 H rx VY Me θ 541
130 H V V á Me Me 0
131 H °M° zMe Ύ T$ mY° 601
SK 286917 Β6
132 H 0 Π κι t N-Q 538
133 H 0 ''hYn N-S' 537
134 H 0 554
135 H N 537
136 H O H II >-Me n'N 552
137 H 0 Xĺ> 537
138 H Y Me 551
139 H Me 468
140 Cl \^NH2 Me 504
141 Cl H 'γΝγΜβ Me 0 546
142 F H ΧγΝγ,Μβ Me O 530
143 Cl H 'γΝγΜβ Me 0 546
144 Cl H X .N. Me T Y Me 0 546
145 Cl yA Me 0 586
146 F rA Me 0
147 Cl H xyNy^Me Me 0 560
148 F H Me 0
149 Cl H Me ΎΝγΆ Me 0 574
150 Cl u Me YrC Me 0 588
151 Cl H H x .N_ γ Y^ Me Me 0 561
152 F H H x.___N N T Y Me Me 0
SK 286917 Β6
153 Cl H H I T Γμθ Me 0 Me 603
154 Cl H \zNYs ..XT M® Me o
155 F H x, N Me M® Me o 544
156 H H \xN Me ,, X T M® Me q
157 H H •χ^-Νγ,Μβ Me 0 512
158 Cl 'Ύ'γ T-nh 544
159 Cl H x -N V*0 544
160 F Me Me 0 544
161 cf3 H x -χΝ Μβ T Y Me 0 580
162 Cl -yN^Me Me^ 0 560
SK 286917 Β6
163 Et H Me 0 540
164 Cl ΧγχΝΗ2 Me 504
165 Cl Me 0 614
166 Cl H Me 0 615
167 Cl Me H Π ΎΝγ\Ζ Me 0 612
168 Cl N H O Χ^Ν·γΥΧχΝ Me 0 610
169 Cl H ΧΪ Me-^ Me 574
170 Cl H Ύν-μ. Me 610
171 Cl 544
172 Cl H 544
SK 286917 Β6
173 Cl Ύ A Y H 546
174 Cl H 558
175 Cl 0 Ά Y yw 544
176 Cl 0 544
177 Cl H Y 546
178 Cl Ύ>0 Y 546
179 F H \xN Me = T Me 0 530
180 F H Me 0 530
Príklady 181 až 184
Podľa spôsobov podobným tomu, ktorý bol opísaný pre príklad 1, ale s použitím zodpovedajúceho me5 dziproduktu kyseliny l-(ŕerc-butyl)-3-(2,4-difluórfenyl)-piperidm-4-karboxylovej na peptidovú kopulačnú reakciu s vhodne substituovaným medziproduktom 4-fenyl-piperidínu sa pripravili nasledovné zlúčeniny:
SK 286917 Β6
Príklad č. R35................ -- Materský ión m/z (M+H)
181 H COOMe 499
182 H O x Λ XN Me H 498
183 H ch2ch2cn
184 Cl COOMe 533
Príklad 185
Zlúčenina z tohto príkladu sa pripravila podľa spôsobu podobného spôsobu, ktorý bol opísaný pre príklad 1, ale s použitím kyseliny (3Ä,4S)-l-rerc-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrolidín-3-karboxylovej na peptidovú kopulačnú reakciu; hmotnostné spektrum: m/z 518 (M+H).
Príklad 186
Podľa spôsobov podobným tomu, ktorý bol opísaný pre príklad 1, sa pripravila aj nasledujúca zlúčenina:
Biologické testy
A) Test na väzbu
Test na väzbu k membránam sa použil na zisťovanie kompetitívnych inhibítorov 125I-NDP-alfa-MSH ku klonovaným ľudským MCR exprimovaným v myšacích L bunkách alebo v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO).
Bunkové línie exprimujúce receptory melanokortínu sa pestovali vo fľašiach T-180 so selekčným médiom obsahujúcim: 11 Dulbeccom modifikované Eaglovo médium (DMEM) so 4,5 g L-glukózy, 25 mM Hepes, bez pyrohroznanu sodného (Gibco/BRI); 100 ml 10 %-ného teplom inaktivovaného fetálneho hovädzie
SK 286917 Β6 ho séra (Sigma); 10 ml 10 000 jednotiek/ml penicilínu a 10 000 pg/ml streptomycínu (Gibco/BRI); 10 ml 200 mM L-glutamínu (Gibco/BRI); 1 mg/ml geneticínu (G418) (Gibco/BRI). Bunky sa pestovali pri 37 °C s kontrolou CO2 a vlhkosti až po dosiahnutie požadovanej hustoty a počtu buniek.
Médium sa vylialo a pridalo sa 10 ml/vrstva disociačného média bez enzýmov (Specialty Média Inc.). Bunky sa inkubovali 10 min. pri 37 °C, až kým sa neodlúpli, keď sa kultivačná fľaša oklepala o ruku.
Bunky sa pozbierali do 200 ml centrifugačných skúmaviek a točili sa 10 min. pri 1 000 obrátkach/min. pri °C. Supematant sa zlial a bunky sa resuspendovali v 5 ml/vrstva tlmivého roztoku na prípravu membrán, v ktorých obsahoval: 10 mM Tris pH 7,2 až 7,4; 4 pg/ml leupeptínu (Sigma); 10 μΜ fosforamidónu (Boehringer Mannheim); 40 μg/ml bacitracínu (Sigma); 5 μg/ml aprotinínu (Sigma); 10 mM pefablok (Boehringer Mannheim). Bunky boli homogenizované motoricky poháňaným zariadením (nastavenie 40 podľa Talboya) s použitím 10 úderov a homogenát sa centrifugoval 15 min. pri 6 000 obrátkach/min. a 4 °C.
Pelety sa resuspendovali v 0,2 ml/vrstva tlmivého roztoku na prípravu membrán a alikvotné časti sa umiestnili do skúmaviek (500 až 1 000 μΐ/skúmavka) a rýchlo sa zmrazili v kvapalnom dusíku a potom sa skladovali pri -80 °C.
Testované zlúčeniny alebo neznačené NDP-a-MSH sa pridali do 100 μΐ tlmivého roztoku na väzbu na membrány vo výslednej koncentrácii 1 μΜ. Tlmivý roztok na väzbu na membrány mal nasledovné zloženie: 50 mM Tris pH 7,2, 2 mM CaCl2,1 mM MgCl2, 5 mM KC1, 0,2 % BSA, 4 pg/ml leupeptínu (Sigma), 10 μΜ fosforamidónu (Boehringer Mannheim), 40 μg/ml bacitracínu (Sigma), 5 μg/ml aprotinínu (Sigma) a 10 mM pefabloku (Boehringer Mannheim). Pridalo sa 100 μΐ tlmivého roztoku na väzbu na membrány obsahujúceho 10 až 40 pg membránového proteínu, potom 100 μΜ 125I-NDP-a-MSH vo výslednej koncentrácii 100 pM. Výsledná zmes sa krátko pretrepala na miešačke vortexového typu a počas trepania sa inkubovala 90 až 120 min. pri izbovej teplote.
Zmes sa prefiltrovala pomocou filtračného zariadenia Packard Microplate 196 s použitím 96-jamkového GF/C filtra Packard Unifilter s 0,1 % polyetylénimínom (Sigma). Filter sa premyl (5-krát s celkovým objemom 10 ml na jednu jamku), pričom filtračný roztok mal izbovú teplotu a nasledovné zloženie: 50 mM TrisHC1 pH 7,2 a 20 mM NaCI. Filter sa vysušil, dno sa uzavrelo a rádioaktivita sa odmerala v scintilačnom gamapočítači Packard Topcount na mikroplatne.
B) Funkčný test
Funkčné bunkové testy sa vyvinuli na odlíšenie agonistov a antagonistov receptora melanokortínu.
Bunky (napríklad CHO alebo L bunky, alebo iné eukaryotické bunky) exprimujúce ľudský receptor melanokortínu (pozri napríklad Y. K. Yang, M. M. Ollmann, B. D. Wilson, C. Dickinson, T. Yamada, G. S. Barsh, I. Gantz, Mol. Endocrinol. 1997, 11,3: 274-280) sa uvoľnili z kultivačných fliaš prepláchnutím fyziologickým roztokom tlmeným fosfátmi bez Ca a Mg (14190-136, Life Technologies, Gaithersburg, MD) a oddelili sa po 5 min. inkubácii pri 37 °C s disociačným tlmivým roztokom bez enzýmu (S-014-B, Specialty Média, Lavellette, NJ). Bunky sa získali centrifugáciou a resuspendovali sa v Earlovom roztoku s vyváženými soľami (14015-069, Life Technologies, Gaithersburg, MD), pridal sa 10 mM HEPES pH 7,5, 5 mM MgCl2, 1 mM glutamínu a 1 mg/ml hovädzieho sérového albumínu. Bunky sa spočítali a zriedili sa na 1 až x 106/ml. K bunkám sa pridal 0,6 mM inhibítor fosfodiesterázy, 3-izobutyl-l-metylxantín.
Testované zlúčeniny sa zriedili v dimetylsulfoxide (DMSO) (10“s až 10“10 M), k 0,9 objemu bunkovej suspenzie sa pridalo 0,1 objemu roztoku zlúčeniny, pričom výsledná koncentrácia DMSO bola 1 %. Po inkubácii 45 min. pri izbovej teplote sa bunky lyžovali inkubáciou 5 min. pri 100 °C, aby sa uvoľnil nahromadený cAMP.
cAMP sa meral v alikvotnej časti bunkového lyzátu s použitím testu na zisťovanie cAMP (RPA556) firmy Amersham (Arlington Heights, IL). Množstvo produkcie cAMP, ktorý vznikol z neznámej zlúčeniny, sa porovnalo s množstvom cAMP vyprodukovaného ako odpoveď na alfa-MSH, ktoré sa definovalo ako 100%-ný agonista. EC50 bolo definované ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá vedie k polovičnej stimulácii v porovnaní ku svojej maximálnej hladine stimulácie.
Test na antagonisty
Aktivita antagonistov bola definovaná ako schopnosť zlúčeniny zablokovať produkciu cAMP ako odpoveď na alfa-MSH. Roztok testovaných zlúčenín a suspenzia buniek obsahujúcich receptor sa pripravila a zmiešala podľa opisu; zmes sa inkubovala 15 min., a k bunkám sa pridala dávka EC50 (približne 10 nM alfaMSH). Test sa ukončil po 45 min. a množstvo cAMP sa vypočítalo podľa opisu. Percento inhibície sa určilo porovnaním množstva cAMP vyprodukovaného v prítomnosti testovanej zlúčeniny s množstvom vyprodukovaným v jej neprítomnosti.
C) Modely na prijímanie potravy in vivo
1. Prijímanie potravy cez noc. Potkanom kmeňa Sprague Dawley sa intracerebroventrikuláme injikovala testovaná zlúčenina v objeme 400 ml 50%-ného propylénglykolu/umelej cerebrospinálnej tekutine hodinu
SK 286917 Β6 pred nástupom tmavého cyklu (12 hodín). Príjem potravy sa určoval s použitím počítačom riadeného systému, v ktorom sa potrava každého potkana umiestnila na váhach kontrolovaných počítačom. Meral sa kumulatívny príjem potravy 16 hod. po podaní zlúčeniny.
2. Príjem potravy pri potravou indukovaných obéznych myšiach. Samce myší kmeňa C57/B16J, ktoré dostávali potravu s vysokým obsahom tukov (60 % tukových kalórií) 6,5 mesiacov od veku 4 týždňov, dostali intraperitoneálne dávku testovanej zlúčeniny. Príjem potravy a telesná hmotnosť sa merali počas 8 dni. Určovali sa biochemické parametre týkajúce sa obezity včítane leptinu, inzulínu, triglyceridu, voľnej mastnej kyseliny, cholesterolu a hladín sérovej glukózy.
D) Test ex copula pri potkanoch
Použijú sa pohlavne zrelé samce potkanov kmeňa Caesarian Derived Sprague Dawley (CD) (staršie ako 60 dni) po chirurgickom odstránení suspenzorového ligamentu, aby sa počas vyhodnocovania testu ex copula zabránilo vtiahnutiu penisu späť do svojho puzdra. Zvieratá majú voľný prístup k potrave a k vode a chovajú sa pri normálnom svetelnom cykle. Štúdie sa vykonávajú počas denného cyklu.
(1) Príprava podmienok na ex copula reflexný test v polohe na chrbte. Príprava trvá približne 4 dni. Na 1. deň sa zvieratá umiestnia do tmavého fixovacieho boxu a nechajú sa 15 až 30 min. Na 2. deň sa zvieratá fixujú v tomto boxe v polohe na chrbte na 15 až 30 min. Na 3. deň sa zvieratá fixujú v polohe na chrbte s puzdrom penisu stiahnutým späť na 15 až 30 minút. Na 4. deň sa zvieratá fixujú v polohe na chrbte s puzdrom penisu stiahnutým späť, až kým sa nepozoruje odpoveď penisu. Niektoré zvieratá potrebujú ďalšie dni na prípravu, kým sa plne aklimatizujú na testovacie podmienky. Potkany, pri ktorých nedôjde k odpovedi, sa z ďalšieho vyhodnocovania vylúčia. Po každom zaobchádzaní alebo vyhodnotení zvierat sa im na zabezpečenie pozitívnej odpovede poskytne maškrta.
(2) Reflexné testy ex copula. Potkany sa jemne fixujú v polohe na chrbte tak, že ich predná časť tela sa umiestni do valca primeranej veľkosti, aby mohli normálne pohybovať hlavou a labkami. Pre 400 až 500 gramového potkana má valec priemer približne 8 cm. Zadná časť tela a zadné končatiny sa fixujú neadhezívnym materiálom (vetrap). Cez zviera sa upevní ďalší kus vetrapu s otvorom, cez ktorý prejde glans penis tak, aby sa predkožkový vak udržal v stiahnutej polohe. Pozorujú sa odpovede penisu, typicky nazývané ako genitálne reflexné testy ex copula. Niekoľko minút po stiahnutí puzdra penisu späť sa typicky spontánne objaví séria erekcií penisu. Typy normálnych reflektogénnych erektilných odpovedí zahŕňajú predĺženie, zväčšenie, vytvorenie čiašky a preklopenie. Predĺženie sa definuje ako predĺženie tela penisu. Zväčšenie sa definuje ako rozšírenie žaluďa penisu. Čiaška sa definuje ako intenzívna erekcia, pričom distálny okraj žaluďa sa na chvíľu roztvorí tak, že vytvorí čiašku. Preklopenie sa definuje ako dorziflexia tela penisu.
Vykoná sa základné vyhodnotenie alebo vyhodnotenie nosiča, aby sa určilo, ako a či zviera bude odpovedať. Niektorým zvieratám trvá dlho po prvú odpoveď, kým iné nebudú reagovať vôbec. Počas tohto základného vyhodnotenia sa zaznamenáva čas latencie po prvú odpoveď, počet a typ odpovede. Čas testovania je 15 min. po prvej odpovedi.
Najmenej po 1 dni medzi vyhodnoteniami sa tým istým zvieratám podala testovaná látka v dávke 20 mg/kg a vyhodnotili sa reflexy penisu. Všetky vyhodnotenia sa nahrávajú na videopásku a počítajú sa neskôr. Údaje sa zhromaždia a analyzujú s použitím dvojparametrového t-testu pri jednotlivých zvieratách, pričom sa porovnávajú základné vyhodnotenia a/alebo vyhodnotenia nosiča s vyhodnotením testovanej látky. Na zníženie variability sa použijú skupiny aspoň 4 zvierat.
Do každej štúdie sa zahŕňajú pozitívne referenčné kontroly, aby sa zabezpečila validita štúdie. Zvieratá môžu dostať dávku mnohými spôsobmi podávania v závislosti od typu vykonávanej štúdie. Spôsob podávania môže byť intravenózny (IV), intraperitoneálny (IP), subkutánny (SK) a intracerebroventrikulámy (ICV).
E) Modely ženskej sexuálnej dysfunkcie
Testy na hlodavcoch týkajúce sa ženskej sexuálnej receptivity zahŕňajú behaviorálny model lordózy a priame pozorovania kopulačnej aktivity. Existuje aj uretrogenitálny reflexný model pri uspatých a potkanoch s transekciou miechy na meranie orgazmu pri samcoch aj samičkách. Tieto a iné zavedené zvieracie modely ženskej sexuálnej dysfunkcie sú opísané v práci K. E. McKenna a spol.: A model for the study of sexual function in anesthetized malé and female rats, Am. J. Physiol. (Regulátory Integrative Comp. Physiol 30): R1276-R1285, 1991; K. E. McKenna a spol., Modulation by peripheral serotonin of the threshold for sexual reflexes in female rats, Pharm. Bioch. Behav., 40:151-156,1991; a L. K. Takahashi a spol., Dual estradiol action in the diencephalon and the regulation of sociosexual behavior in female golden hamsters, Brain Res., 359:194-207, 1985.
Reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sa testovali a zistilo sa, že sa viažu na receptor melanokortínu
4. Všeobecne sa zistilo, že tieto zlúčeniny majú hodnotu IC50 nižšiu ako 2 μΜ. Reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež testovali vo funkčnom teste a zistilo sa, že všeobecne aktivujú receptor melanokortínu 4 s hodnotami EC50 nižšími ako 1 μΜ.
SK 286917 Β6
Príklady farmaceutických prípravkov
Na špecifické uskutočnenie ústneho prípravku podľa vynálezu sa formuluje 5 mg zlúčeniny z príkladu 168 s dostatočne jemne delenou laktózou, aby sa získalo celkové množstvo 580 až 590 mg, ktoré sa naplní do kapsuly z tvídej želatíny veľkosti O.
Na ďalšie špecifické uskutočnenie ústneho prípravku zlúčeniny podľa vynálezu sa formuluje 2,5 mg zlúčeniny z príkladu 104 s dostatočne jemne delenou laktózou, aby sa získalo celkové množstvo 580 až 590 mg, ktoré sa naplní do kapsuly z tvrdej želatíny veľkosti O.
Na ďalšie špecifické uskutočnenie ústneho prípravku zlúčeniny podľa vynálezu sa formuluje 10 mg zlúčeniny z príkladu 88 s dostatočne jemne delenou laktózou, aby sa získalo celkové množstvo 580 až 590 mg, ktoré sa naplní do kapsuly z tvrdej želatíny veľkosti O.
Pokiaľ bol vynález opísaný a ilustrovaný vzhľadom na jeho niektoré výhodné uskutočnenia, osoby oboznámené s problematikou ocenia, že možno v ňom uskutočniť rôzne zmeny, modifikácie a substitúcie bez toho, aby sa ustúpilo od ducha a záberu vynálezu. Možno napríklad použiť účinné dávkovania iné, ako sú výhodné dávky uvedené ako dôsledok odpovede cicavca liečeného na závažné kostné poruchy zapríčinené resoipciou, alebo na iné indikácie zlúčenín podľa vynálezu uvádzaných skôr. Podobne, pozorované špecifické farmakologické odpovede môžu byť rôzne podľa a v závislosti od konkrétnej zvolenej účinnej látky, alebo či sú prítomné farmaceutické nosiče, ako aj od typu formulácie a spôsobu použitého podávania, a takéto očakávané variácie alebo rozdiely vo výsledkoch sú považované v rámci cieľov a praktík podľa vynálezu. Uvažuje sa preto, aby sa vynález obmedzoval iba rozsahom nárokov, ktoré nasledujú, a aby sa nároky interpretovali tak široko, ako je to odôvodnené.

Claims (17)

  1. SK 286917 Β6
    SK 286917 Β6 alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2.4-Substituované Macylované deriváty piperidínu podľa nároku 1 vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    SK 286917 Β6
    5 alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3.4-Substituovaný .V-acylovaný derivát piperidínu podľa nároku 2, ktorým je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  4. 4.4-Substituovaný Λ-acylovaný derivát piperidínu podľa nároku 2, ktorým je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  5. 5.4-Substituovaný N-acylovaný derivát piperidínu podľa nároku 2, ktorým je zlúčenina vzorca alebojej farmaceutický prijateľná soľ.
  6. 6. Použitie 4-substituovaných N-acylovanných derivátov piperidínu podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu obezity u cicavca.
  7. 7. Použitie 4-substituovaných N-acylovaných derivátov piperidínu podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu diabetes mellitus u cicavca.
  8. 8. Použitie 4-substituovaných N-acylovaných derivátov piperidínu podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu mužskej alebo ženskej sexuálnej dysfúnkcie u cicavca.
  9. 9. Použitie 4-substituovaných N-acylovaných derivátov piperidínu podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu erektilnej dysfúnkcie u cicavca.
  10. 10. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 4-substituovaný N-acylovaný derivát piperidínu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  11. 11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje druhú účinnú látku zvolenú zo skupiny zahrnujúcej senzitizátor inzulínu, látku napodobňujúcu inzulín, sulfonylmočovinu, inhibítor α-glukozidázy, inhibítor HMG-CoA reduktázy, serotonergnú látku proti obezite, agonistu β3 adrenoreceptora, antagonistu neuropeptidu Y1 alebo Y5, inhibítor pankreatickej lipázy, antagonistu receptora hormónu koncentrujúceho melanín a antagonistu CB, receptora kanabinoidu.
  12. 12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje druhú účinnú látku zvolenú zo skupiny zahrnujúcej inhibítor fosfodiesterázy selektívny pre cyklický GMP typu V, antagonistu a2-adrenergného receptora a dopamínergnú látku.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12 na použitie na liečenie erektilnej dysfúnkcie u cicavca, ktorý takéto liečenie potrebuje.
  14. 14. Použitie 4-substituovaných N-acylovaných derivátov piperidínu podľa nároku 1 v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy selektívnej pre cyklický GMP typu V, antagonistom cc2-adrenergného receptora alebo dopamínergnou látkou na výrobu lieku na liečenie erektilnej dysfúnkcie u cicavca, ktorý takéto liečenie potrebuje.
  15. 15. Použitie 4-substituovaných N-acylovaných derivátov piperidínu podľa nároku 1 v kombinácii so senzitizátorom inzulínu, látkou napodobňujúcou inzulín, sulfonylmočovinou, inhibítorom α-glukozidázy, inhibítorom HMG-CoA reduktázy alebo serotonergnou látkou proti obezite, agonistom β3 adrenoreceptora, antagonistom neuropeptidu Y1 alebo Y5, inhibítorom pankreatickej lipázy, antagonistom receptora hormónu koncentrujúceho melanín alebo antagonistom, alebo inverzným agonistom receptora CB! kanabinoidu na výrobu lieku na liečenie diabetu alebo obezity u cicavca, ktorý takéto liečenie potrebuje.
  16. 16. Farmaceutický prípravok podľa nároku 11 na použitie na liečenie obezity u cicavca, ktorý takéto liečenie potrebuje.
  17. 17. 4-Substituovaný N-acylovaný derivát piperidínu podľa nároku 2, kde jeho farmaceutický prijateľnou soľou je hydrochlorid.
SK1087-2003A 2001-02-28 2002-02-25 4-Substituované N-acylované deriváty piperidínu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie SK286917B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27225801P 2001-02-28 2001-02-28
US30011801P 2001-06-22 2001-06-22
PCT/US2002/005724 WO2002068388A2 (en) 2001-02-28 2002-02-25 Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10872003A3 SK10872003A3 (sk) 2004-02-03
SK286917B6 true SK286917B6 (sk) 2009-07-06

Family

ID=26955402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1087-2003A SK286917B6 (sk) 2001-02-28 2002-02-25 4-Substituované N-acylované deriváty piperidínu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6818658B2 (sk)
EP (1) EP1383501B1 (sk)
JP (2) JP4104983B2 (sk)
KR (1) KR20030076716A (sk)
CN (1) CN1633297A (sk)
AT (1) ATE358481T1 (sk)
AU (1) AU2002258414B2 (sk)
BG (1) BG108132A (sk)
BR (1) BR0207658A (sk)
CA (1) CA2439152C (sk)
CZ (1) CZ20032325A3 (sk)
DE (1) DE60219295T2 (sk)
EA (1) EA200300944A1 (sk)
EE (1) EE05440B1 (sk)
ES (1) ES2283550T3 (sk)
GE (1) GEP20053710B (sk)
HR (1) HRP20030668A2 (sk)
HU (1) HUP0303376A3 (sk)
IL (1) IL157253A0 (sk)
IS (1) IS2474B (sk)
MX (1) MXPA03007785A (sk)
NO (1) NO20033812L (sk)
NZ (1) NZ527364A (sk)
PL (1) PL210793B1 (sk)
RS (1) RS63203A (sk)
SK (1) SK286917B6 (sk)
WO (1) WO2002068388A2 (sk)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60232238D1 (de) 2001-02-28 2009-06-18 Merck & Co Inc Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4-rezeptoragonisten
US7015235B2 (en) * 2001-02-28 2006-03-21 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US6911447B2 (en) 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
CA2453609C (en) 2001-07-18 2010-05-04 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US7115607B2 (en) 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US7026335B2 (en) 2002-04-30 2006-04-11 The Procter & Gamble Co. Melanocortin receptor ligands
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
CA2498272A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
MY134457A (en) * 2002-11-22 2007-12-31 Merck & Co Inc Substituted amides
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7160886B2 (en) 2003-03-03 2007-01-09 Merck & Co., Inc. Acylated piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US6998488B2 (en) 2003-03-10 2006-02-14 Merck & Co., Inc. Process and intermediates for the preparation of 4-aryl piperidines
WO2004087159A1 (en) 2003-03-26 2004-10-14 Merck & Co., Inc. Bicyclic piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
GB0308333D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR044510A1 (es) * 2003-04-14 2005-09-14 Merck & Co Inc Procedimiento e intermedios para preparar acidos carboxilicos de pirrolidina
US7049323B2 (en) 2003-04-25 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Amidoheterocycles as modulators of the melanocortin-4 receptor
EP1648457A2 (en) 2003-07-22 2006-04-26 Merck & Co., Inc. Piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
WO2005040109A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
KR100661118B1 (ko) 2003-11-12 2006-12-26 주식회사 엘지생명과학 멜라노코틴 수용체의 항진제
GB0402492D0 (en) * 2004-02-04 2004-03-10 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
CA2560314A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
AU2005275232A1 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
EP1773338B1 (en) 2004-07-19 2010-01-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2006017542A1 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
WO2006028631A2 (en) * 2004-08-13 2006-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibition of voluntary ethanol consumption with non-peptidyl melanocortin 4-receptor agonists
EP1804798A4 (en) * 2004-10-05 2008-01-23 Merck & Co Inc METHODS OF TREATING AN ABUSE OF A SUBSTANCE OF AN ADDICTION TO THAT SUBSTANCE
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US20080200376A1 (en) * 2004-10-29 2008-08-21 Maccoss Malcolm Compositions and Methods For the Treatment Of Obesity and Sexual Dysfunction
KR101123549B1 (ko) 2004-11-01 2012-04-18 아밀린 파마슈티칼스, 인크. 비만 및 관련 장애의 치료
WO2006057904A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Stereoselective preparation of 4-aryl piperidine amides by asymmetric hydrogenation of a prochiral enamide and intermediates of this process
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
RU2417985C2 (ru) 2005-05-30 2011-05-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новые производные пиперидина
US8129413B2 (en) 2005-06-27 2012-03-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline forms of MC4R agonist and process for synthesis
EP2324886A1 (en) 2005-07-29 2011-05-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel deuterated analogues of tadalafil
JP2009503050A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 ファイザー・リミテッド ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE COMPOUND
EP1922336B1 (en) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US20100160306A1 (en) * 2005-09-30 2010-06-24 Bakshi Raman K Acylated Piperidine Derivatives as Melanocortin-4 Receptor Agonists
JP2009511631A (ja) 2005-10-18 2009-03-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
WO2007048027A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
BRPI0618354B8 (pt) 2005-11-10 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto e seu uso, composição farmacêutica, preventivo ou remédio
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
CN101426782B (zh) * 2006-02-23 2012-10-31 辉瑞股份有限公司 黑皮质素4型受体激动剂哌啶羰基吡咯烷
RS20080371A (en) 2006-02-23 2009-07-15 Pfizer Limited, Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200815353A (en) 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
US8937181B2 (en) 2006-04-13 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2007124045A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity
TWI332501B (en) 2006-07-14 2010-11-01 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
US8344180B2 (en) 2006-08-30 2013-01-01 Shionogi & Co., Ltd. Hydrazine amide derivative
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
MX2009006214A (es) * 2006-12-18 2009-06-22 7Tm Pharma As Moduladores del receptor cb1.
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
EP2272841A1 (en) 2008-03-28 2011-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009277736A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
DK2326638T5 (da) 2008-08-06 2014-01-13 Pfizer Ltd Diazepin- og diazocan-forbindelser som mc4-agonister
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
UA99555C2 (en) 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2010067233A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Pfizer Inc. 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir)
WO2010069793A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrollidine-3-carboxylic acids
JP2012515760A (ja) 2009-01-20 2012-07-12 ファイザー・インク 置換ピラジノンアミド
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
WO2010089685A1 (en) 2009-02-03 2010-08-12 Pfizer Inc. 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one derivatives
JP2012516885A (ja) 2009-02-04 2012-07-26 ファイザー・インク ４−アミノ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン誘導体
US8889674B2 (en) 2009-03-05 2014-11-18 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having NPY Y5 receptor antagonism
US20110319379A1 (en) 2009-03-11 2011-12-29 Corbett Jeffrey W Substituted Indazole Amides And Their Use As Glucokinase Activators
AU2010222589B2 (en) 2009-03-11 2012-08-16 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
JP2012520868A (ja) 2009-03-20 2012-09-10 ファイザー・インク ３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
KR20120061063A (ko) 2009-06-05 2012-06-12 화이자 인코포레이티드 Ｇｐｒ 119 조절제로서의 ｌ-(피페리딘-4-일)-피라졸 유도체
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2772188A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
NZ599945A (en) 2009-11-02 2014-05-30 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
JP2013510191A (ja) 2009-11-10 2013-03-21 ファイザー・インク Ｎ−２ピラゾロスピロケトンアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害薬
JP5114610B1 (ja) 2009-11-10 2013-01-09 ファイザー・インク Ｎ１−ピラゾロスピロケトンアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害薬
US8765728B2 (en) 2009-11-16 2014-07-01 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
WO2011061679A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Pfizer Inc. Imidazo-pyrazoles as gpr119 inhibitors
EP2521721B1 (en) 2009-12-30 2014-10-01 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
MX2012010772A (es) 2010-03-19 2012-11-06 Pfizer Derivados de 2,3-dihidro-1h-inden-1-il-2,7-diazaspiro[3,5]nonano y su uso como antagonistas o agonistas inversos del receptor de grelina.
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
WO2011158149A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Pfizer Inc. 2-(3,5-disubstitutedphenyl)pyrimidin-4(3h)-one derivatives
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2621493B1 (en) 2010-09-30 2016-08-17 Pfizer Inc N1-PYRAZOLOSPIROKETONE ACETYL-CoA CARBOXYLASE INHIBITORS
SI2632925T1 (sl) 2010-10-29 2015-07-31 Pfizer Inc. Inhibitorji N1/N2-laktam acetil-CoA karboksilaze
BR112013016033A2 (pt) 2010-12-23 2018-06-05 Pfizer moduladores do receptor de glucagon
ES2597972T3 (es) 2011-02-08 2017-01-24 Pfizer Inc Modulador del receptor de glucagón
MA34916B1 (fr) 2011-02-25 2014-02-01 Merck Sharp & Dohme Nouveaux dérivés d'azabenzimidazole cyclique utiles en tant qu'agents antidiabétiques
WO2012143813A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone derivatives for use as acetyl - coa carboxylase inhibitors
CA2841757A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Etzer Darout Gpr 119 modulators
ES2550345T3 (es) 2011-07-22 2015-11-06 Pfizer Inc. Moduladores del receptor de quinolinilglucagón
WO2013150416A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
ES2585262T3 (es) 2012-05-04 2016-10-04 Pfizer Inc Compuestos heterocíclicos de hexahidropiran[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos como inhibidores de PPA, BACE1 y BACE2
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2897964A1 (en) 2012-09-20 2015-07-29 Pfizer Inc. Alkyl-substituted hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
EP2931731A1 (en) 2012-12-11 2015-10-21 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
WO2014097038A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Pfizer Inc. CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
EP2956458B1 (en) 2013-02-13 2017-08-09 Pfizer Inc Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6348582B2 (ja) 2013-10-09 2018-06-27 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
DK3119757T3 (en) 2014-03-17 2018-06-18 Pfizer DIACYLGYLERIC-ACYL TRANSFERASE-2 INHIBITORS TO USE IN THE TREATMENT OF METABOLIC AND RELATED DISEASES
CR20160455A (es) 2014-04-10 2016-12-16 Pfizer 2-AMINO-6-METIL-4,4a,5,6-TETRAHIDROPIRANO[3,4-d][1,3]TIAZIN-8a(8H)-IL-1,3-TIAZOL-4-ILA
US9981960B2 (en) 2014-05-29 2018-05-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrrolidine compound and application as melanocortin receptor agonist
MX2017002610A (es) 2014-08-29 2017-10-11 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA.
WO2016092413A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate ampk
JP2017538769A (ja) 2014-12-22 2017-12-28 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
CA2989456C (en) 2015-06-17 2022-01-04 Pfizer Inc. Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
EP3353174A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl]amides useful as bace inhibitors
WO2017051303A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors
BR112018003489A2 (pt) 2015-09-24 2018-09-25 Pfizer n-[2-(2-amino-6,6-dissubstituído-4,4a,5,6-tetra-hidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-8a(8h)-il)-1,3-tiazol-4-il]amidas
LT3397631T (lt) 2015-12-29 2021-06-10 Pfizer Inc. Pakeisti 3-azabiciklo[3.1.0]heksanai kaip ketoheksokinazės inhibitoriai
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
CA3038185A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
CN112955147A (zh) 2018-08-31 2021-06-11 辉瑞公司 用于治疗nash/nafld和相关疾病的组合
MX2021005904A (es) 2018-11-20 2021-09-08 Tes Pharma S R L Inhibidores de la ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa.
EP3972596A1 (en) 2019-05-20 2022-03-30 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
JP7467510B2 (ja) * 2019-11-07 2024-04-15 エルジー・ケム・リミテッド メラノコルチン－４受容体アゴニスト
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0696919B1 (en) 1993-04-05 2002-01-30 Competitive Technologies, Inc. Diagnosis and treatment of erectile dysfunction
US6166037A (en) * 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
WO1999009984A1 (en) 1997-08-28 1999-03-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
EP1085869A4 (en) 1998-06-11 2001-10-04 Merck & Co Inc SPIRO PIPERID DERIVATIVES AS MELANOCORTIN RECEPTORAGONISTS
PT1187611E (pt) 1999-06-03 2004-10-29 Maxim Pharm Inc Composicoes oftalmicas de histamina e sua utilizacoes
CA2377369A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
CA2398822A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Michael Mullican Piperazine and piperidine derivatives
CA2403631A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Brenda L. Palucki Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
AU2001249296B2 (en) 2000-03-23 2005-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
EP1289526A4 (en) 2000-05-30 2005-03-16 Merck & Co Inc MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
DE60232238D1 (de) 2001-02-28 2009-06-18 Merck & Co Inc Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4-rezeptoragonisten
US7015235B2 (en) * 2001-02-28 2006-03-21 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
ATE358481T1 (de) 2007-04-15
IS6901A (is) 2003-07-31
EP1383501A4 (en) 2005-10-12
WO2002068388A2 (en) 2002-09-06
EP1383501A2 (en) 2004-01-28
EE05440B1 (et) 2011-08-15
HRP20030668A2 (en) 2005-08-31
CZ20032325A3 (cs) 2004-02-18
NO20033812L (no) 2003-10-28
HUP0303376A2 (hu) 2004-01-28
JP2004529105A (ja) 2004-09-24
SK10872003A3 (sk) 2004-02-03
CA2439152C (en) 2008-06-17
MXPA03007785A (es) 2003-12-08
ES2283550T3 (es) 2007-11-01
BR0207658A (pt) 2005-10-25
AU2002258414B2 (en) 2005-12-15
JP2008150394A (ja) 2008-07-03
CA2439152A1 (en) 2002-09-06
US6818658B2 (en) 2004-11-16
RS63203A (en) 2006-12-15
NO20033812D0 (no) 2003-08-27
GEP20053710B (en) 2005-12-26
BG108132A (bg) 2004-12-30
JP4104983B2 (ja) 2008-06-18
EE200300415A (et) 2003-12-15
EP1383501B1 (en) 2007-04-04
PL372160A1 (en) 2005-07-11
HUP0303376A3 (en) 2007-08-28
DE60219295D1 (de) 2007-05-16
IL157253A0 (en) 2004-02-19
NZ527364A (en) 2004-12-24
IS2474B (is) 2008-12-15
JP5094453B2 (ja) 2012-12-12
WO2002068388A3 (en) 2003-03-13
EA200300944A1 (ru) 2004-04-29
KR20030076716A (ko) 2003-09-26
US20030225060A1 (en) 2003-12-04
PL210793B1 (pl) 2012-03-30
CN1633297A (zh) 2005-06-29
DE60219295T2 (de) 2008-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002258414B2 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US7015235B2 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
EP1385506B1 (en) Acylated piperidine derivates as melanocortin-4 receptor agonists
AU2001264977B2 (en) Melanocortin receptor agonists
AU2002258414A1 (en) Acylated Piperidine Derivatives as Melanocortin-4 Receptor Agonists
AU2002255597A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
AU2002250343A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
AU5306800A (en) Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
US20040266821A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20100203

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: SCHERING CORPORATION, KENILWORTH, NEW JERSEY, US

Free format text: FORMER OWNER: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20121122

TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20121122

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140225