KR101123549B1 - 비만 및 관련 장애의 치료 - Google Patents

비만 및 관련 장애의 치료 Download PDF

Info

Publication number
KR101123549B1
KR101123549B1 KR1020077012269A KR20077012269A KR101123549B1 KR 101123549 B1 KR101123549 B1 KR 101123549B1 KR 1020077012269 A KR1020077012269 A KR 1020077012269A KR 20077012269 A KR20077012269 A KR 20077012269A KR 101123549 B1 KR101123549 B1 KR 101123549B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
obesity
amylin
thr
subject
Prior art date
Application number
KR1020077012269A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070089683A (ko
Inventor
조나단 로쓰
크리스틴 엠. 앤더슨
알레인 바론
Original Assignee
아밀린 파마슈티칼스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36336990&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101123549(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아밀린 파마슈티칼스, 인크. filed Critical 아밀린 파마슈티칼스, 인크.
Publication of KR20070089683A publication Critical patent/KR20070089683A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101123549B1 publication Critical patent/KR101123549B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2264—Obesity-gene products, e.g. leptin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2207—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

비만 또는 비만 관련 장애의 치료 방법이 개시된다. 이러한 방법은 전뇌에 대해 지시된 항비만제를 후뇌에 대해 지시된 항비만제와 조합하여 사용하는 것을 포함한다.
비만, 비만 관련 장애, 항비만제, 조합 투여, 비만 치료, 체중 감소, 영양소 이용률 감소, LHC

Description

비만 및 관련 장애의 치료 {TREATMENT OF OBESITY AND RELATED DISORDERS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 번호 60/624,357 (2004년 11월 1일 출원)을 우선권으로 청구하고, 상기 특허의 전체적인 내용은 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.
본 발명은 의학 분야, 특히 건강, 식이 및 영양 분야에 관한 것이다. 본 발명은 항비만제의 용도에 관한 것이다.
비만 및 이의 관련 장애는 미국에서 및 전세계적으로 공통적이고 매우 심각한 공중 보건 문제이다. 상체 비만은 제2형 당뇨병의 가장 강력한 위험 인자이고, 심혈관질환에 대한 강력한 위험 인자이다. 비만은 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 쓸개 질환, 골관절염, 수면 무호흡, 생식 장애, 예컨대 다낭성 난소 증후군, 유방, 전립선 및 결장의 암, 및 일반적인 마취의 합병증 발생 증가에 대한 인지된 위험 인자이다 (예를 들어, [Kopelman, Nature 404:635-43 (2000)] 참조).
비만은 수명을 감소시키고, 상기 열거된 동반이환, 뿐만 아니라 감염, 정맥 류, 흑색 가시세포증, 습진, 운동 못견딤증, 인슐린 저항성, 고혈압 고콜레스테롤혈증, 담석증, 정형외과적 손상, 및 혈전색전성 질환의 심각한 위험을 지닌다 ([Rissanen et al., Br. Med. J. 301:835-7 (1990)]). 또한 비만은 인슐린 저항성 증후군, 또는 "X 증후군" 및 대사 증후군으로 칭해지는 용태들의 군에 대한 위험 인자이다. 비만 및 관련 장애의 세계적인 의료비가 막대하다.
비만의 병인은 다인성인 것으로 여겨진다. 문제는, 비만 대상에서, 과도한 지방 조직이 있을 때까지 영양소 이용률과 에너지 소비가 균형이 맞지 않는다는 것이다. 중추 신경계 (CNS)는 에너지 균형을 제어하고, 동물의 대사 상태에 적절한 다양한 행동, 자율신경 및 내분비 활성을 조정한다. 이러한 활성을 제어하는 메커니즘 또는 시스템은 전뇌 (예를 들어, 시상하부), 후뇌 (예를 들어, 뇌간), 및 척수에 걸쳐 광범위하게 분포된다. 궁극적으로, 이러한 시스템으로부터의 대사 정보 (즉, 연료 이용률) 및 인지 정보 (즉, 학습된 선호도)가 통합되어, 식욕 (음식 추구) 및 성취 (섭취) 행동에 관여하는 결정이 켜지거나 (식사 획득 및 개시) 또는 꺼진다 (식사 종료). 시상하부는 이러한 신호들을 통합한 후 뇌간에 명령을 내리는 것을 주로 담당하는 것으로 생각된다. 뇌간 핵은 성취 모터 제어 시스템의 요소 (예를 들어, 씹기 및 삼키기를 담당하는 근육)를 제어한다. 따라서, 이러한 CNS 핵이 섭취 행동에 대한 "최종 공통 경로"를 구성하는 것으로 실제로 언급되었다.
신경해부학적 및 약리학적 증거는 에너지 및 영양 항상성의 신호가 전뇌 핵에서 통합되고 성취 모터 제어 시스템이 뇌간 핵, 가능하게는 삼차신경 모터 핵을 둘러싼 영역 내에 존재한다는 것을 지지한다. 시상하부와 뇌간 사이에는 광범위한 상호 연관이 있다. CNS에 대해 지시된 다양한 항비만 치료제 (예를 들어, 소형 분자 및 펩티드)는 시상하부에 존재하는 전뇌 기질 및/또는 뇌간에 존재하는 후뇌 기질에 주로 초점을 맞춘다.
비만은 여전히 불완전하게 치료가능하고, 만성적이며, 본질적으로 난치성인 대사 장애이다. 따라서, 대상에서의 체중 감소 및/또는 체중 유지에 유용한 신규 요법이 요구된다. 이같은 요법은 대상의 건강에 대해 매우 이로운 효과에 이를 것이다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물은 거명에 의해 전체적으로 본원에 포함된다.
<발명의 개요>
본 발명은 비만 및 비만 관련 용태, 장애, 및 질환의 제어, 치료 및 예방에 유용한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 2가지 이상의 항비만제를 비만 및 비만 관련 용태, 장애 및 질환을 제어, 치료 및 예방하는데 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
한 양상에서, 본 발명은 대상에서 영양소 이용률을 감소시키는 방법을 제공한다. 또다른 양상에서, 본 발명은 대상의 체중을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 양상에서, 본 발명은 화합물 간의 상승적인 항비만 효과를 유도하는 방법을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 2가지 이상의 상이한 항비만제를 말초 투여하는 것을 포함하고, 1가지 이상의 항비만제는 식품 섭취 또는 체중 조절에 관여하는 전뇌 내의 구조물에 작용하고, 1가지 이상의 항비만제는 식품 섭취 또는 체중 조절에 관여하는 후뇌 내의 구조물에 작용하며, 1가지 항비만제가 PYY(3-36), PYY(3-36) 유사체, 또는 PYY(3-36) 작동제일 때, 또다른 항비만제가 아밀린(amylin), 아밀린 작동제, 아밀린 유사체, CCK, CCK 유사체, 또는 CCK 작동제가 아니고, 1가지 항비만제가 엑센딘(exendin), 엑센딘 유도체 또는 엑센딘 작동제일 때, 또다른 항비만제가 아밀린, 아밀린 작동제, 아밀린 유사체가 아닌, 대상에서의 비만 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 2가지 이상의 상이한 항비만제를 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 1가지 이상의 항비만제가 NPY1 수용체 길항제, NPY5 수용체 길항제, NPY2 수용체 작동제, NPY4 수용체 작동제, 렙틴(leptin), 렙틴 유도체, 렙틴 작동제, CNTF, CNTF 작동제/조정인자, CNTF 유도체, MCH1R 길항제, MCH2R 길항제, 멜라노코르틴(melanocortin) 4 작동제, MC4 수용체 작동제, 카나비노이드(cannabinoid) 수용체 (CB-1) 길항제/역-작동제, 그렐린(ghrelin) 길항제, 5HT2c 작동제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 운반 억제제, 엑센딘, 엑센딘 유도체, 엑센딘 작동제, GLP-1, GLP-1 유사체, GLP-1 작동제, DPP-IV 억제제, 오피오이드(opioid) 길항제, 오렉신(orexin) 길항제, 대사형(metabotropic) 글루타메이트 아형 5 수용체 길항제, 히스타민 3 길항제/역-작동제, 토피라메이트(topiramate), CCK, CCK 유사체, CCK 작동제, 아밀린, 아밀린 유사체, 및 아밀린 작동제로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 투여되는 항비만제 는 펜테르민(phentermine), 리모나반트(rimonabant), 시부트라민(sibutramine) 또는 프람린타이드(pramlintide)이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 2가지 이상의 항비만제를 말초 투여하는 것을 포함하고, 제1 항비만제가 NPY1 수용체 길항제, NPY5 수용체 길항제, NPY2 수용체 작동제, NPY4 수용체 작동제, 렙틴, 렙틴 유도체, 렙틴 작동제, CNTF, CNTF 작동제/조정인자, CNTF 유도체, MCH1R 길항제, MCH2R 길항제, 멜라노코르틴 4 작동제, MC4 수용체 작동제, 카나비노이드 수용체 (CB-1) 길항제/역-작동제, 그렐린 길항제, 5HT2c 작동제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 운반 억제제, 엑센딘, 엑센딘 유도체, 엑센딘 작동제, GLP-1, GLP-1 유사체, GLP-1 작동제, DPP-IV 억제제, 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제, 대사형 글루타메이트 아형 5 수용체 길항제, 히스타민 3 길항제/역-작동제, 토피라메이트로 구성되는 군으로부터 선택되고, 제2 항비만제가 CCK, CCK 유사체, CCK 작동제, 아밀린, 아밀린 유사체, 및 아밀린 작동제로 구성되는 군으로부터 선택되며, 제1 항비만제가 PYY(3-36), PYY(3-36) 유사체, 또는 PYY(3-36) 작동제가 아니고, 제1 항비만제가 엑센딘, 엑센딘 유도체 또는 엑센딘 작동제일 때, 제2 항비만제가 아밀린, 아밀린 작동제, 아밀린 유사체가 아닌, 대상에서의 비만 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 아밀린, 아밀린 유사체 또는 아밀린 작동제로부터 선택된 제1 항비만제를 렙틴, 렙틴 유도체 또는 렙틴 작동제로부터 선택된 제2 항비만제와 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 항비만제들의 투여로 각 작용제의 단독 투여에 비해 상승 효과가 초래되는 비만 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대상의 체중이 적어도 10％ 감소되거나, 대상의 체지방량이 감소되거나, 대상의 딴곳(ectopic) 지방이 상실되거나, 또는 이러한 것들이 임의로 조합되는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 이러한 방법은 비만, 비만 관련 장애, 비만 관련 질환, 비만 관련 용태, 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 지방이영양증, 비알콜성 지방간염, 심혈관 질환, 다낭성 난소 증후군, 대사 증후군을 앓고 있거나 체중을 줄이려는 욕구가 있는 대상에게 지시된다.
한 양상에서, 항비만제들의 조합 투여는 동시 투여, 공동 투여, 또는 순차적 투여일 수 있다.
또한 본 발명은 비만 및 비만 관련 용태, 장애 및 질환의 치료, 및 이러한 용태의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 본 발명의 항비만제 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 식품 섭취에 대한 렙틴 및 아밀린의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다.
도 2는 체중에 대한 렙틴 및 아밀린의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다.
도 3은 신체 조성에 대한 렙틴 및 아밀린의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다.
도 4는 신체 조성에 대한 렙틴 및 아밀린의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다.
도 5는 에너지 소비에 대한 렙틴 및 아밀린의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다.
도 6A는 체중에 대한 2주에 걸쳐 단독 또는 조합 투여된 렙틴 (500 ㎍/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다. 도 6B는 체지방에 대한 단독 또는 조합 투여된 렙틴 (500 ㎍/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 2주 투여 효과를 묘사하는 그래프이다. 도 6C는 체단백질에 대한 단독 또는 조합 투여된 렙틴 (500 ㎍/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 2주 투여 효과를 묘사하는 그래프이다.
도 7은 체중에 대한 2주에 걸친 렙틴 단독 (500 ㎍/㎏/일), 쌍-섭식 렙틴 단독 (500 ㎍/㎏/일), 및 조합된 렙틴 (500 ㎍/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다.
도 8은 2주 동안 비히클(vehicle)이 제공되었거나, 아밀린-처치 군에 대해 쌍-섭식되었거나(pair-fed), 또는 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)이 제공된 정상 HSD 및 DIO 경향 동물에서의 혈청 렙틴 농도를 묘사하는 그래프를 나타낸다.
도 9A는 정상 동물에서의 체중에 대한 비히클 또는 렙틴 (500 ㎍/㎏/일)의 투여 효과를 묘사하는 그래이다. 도 9B는 DIO 경향 동물에서의 체중에 대한 비히클 또는 렙틴 (500 ㎍/㎏/일)의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다.
도 10A는 체중에 대한 2주에 걸쳐 단독 또는 조합 투여된 시부트라민 (3 ㎎/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다. 도 6B는 체지방에 대한 단독 또는 조합 투여된 시부트라민 (3 ㎎/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍ /㎏/일)의 2주 투여 효과를 묘사하는 그래프이다. 도 6C는 체단백질에 대한 단독 또는 조합 투여된 시부트라민 (3 ㎎/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 2주 투여 효과를 묘사하는 그래프이다.
도 11A는 체중에 대한 2주에 걸쳐 단독 또는 조합 투여된 펜테르민 (10 ㎎/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다. 도 6B는 체지방에 대한 단독 또는 조합 투여된 펜테르민 (10 ㎎/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 2주 투여 효과를 묘사하는 그래프이다. 도 6C는 체단백질에 대한 단독 또는 조합 투여된 펜테르민 (10 ㎎/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 2주 투여 효과를 묘사하는 그래프이다.
도 12A는 체중에 대한 2주에 걸쳐 단독 또는 조합 투여된 리모나반트 (3 ㎎/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다. 도 6B는 체지방에 대한 단독 또는 조합 투여된 리모나반트 (3 ㎎/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 2주 투여 효과를 묘사하는 그래프이다. 도 6C는 체단백질에 대한 단독 또는 조합 투여된 리모나반트 (3 ㎎/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 2주 투여 효과를 묘사하는 그래프이다.
도 13은 체중에 대한 단독으로 또는 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)과 조합 투여된 일련의 용량의 CB-1 길항제의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다. 원으로 표시된 영역 내의 조합의 경시적인 추이가 도 14A 및 B에 묘사된다.
도 14A는 체중에 대한 단독으로 또는 조합 투여된 CB-1 길항제 (1 ㎎/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다. 도 14B는 체중에 대한 단독으로 또는 조합 투여된 CB-1 길항제 (3 ㎎/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다.
도 15A는 체중에 대한 2주에 걸쳐 단독 또는 조합 투여된 엑센딘-4 유사체 (10 ㎍/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다. 도 6B는 체지방에 대한 단독 또는 조합 투여된 엑센딘-4 유사체 (10 ㎍/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 2주 투여 효과를 묘사하는 그래프이다. 도 6C는 체단백질에 대한 단독 또는 조합 투여된 리모나반트 엑센딘-4 유사체 (10 ㎍/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 2주 투여 효과를 묘사하는 그래프이다.
도 16A는 체중에 대한 2주에 걸쳐 단독 또는 조합 투여된 PYY(3-36) (1 ㎎/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 투여 효과를 묘사하는 그래프이다. 도 6B는 체지방에 대한 단독 또는 조합 투여된 PYY(3-36) (1 ㎎/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 2주 투여 효과를 묘사하는 그래프이다. 도 6C는 체단백질에 대한 단독 또는 조합 투여된 PYY(3-36) (1 ㎎/㎏/일) 및 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)의 2주 투여 효과를 묘사하는 그래프이다.
본 발명가들은 식품 섭취 및/또는 체중 조절에 관여하는 전뇌 내의 구조물에 작용하는 항비만제를 식품 섭취 및/또는 체중 조절에 관여하는 후뇌 내의 구조물에 작용하는 항비만제와 조합하여 투여하는 것이 영양소 이용률의 감소 및 비만 및 비만 관련 용태, 장애 및 질환의 치료에 놀랄 만큼 효과적이라는 것을 발견하였다. 이같은 항비만제들의 투여를 이러한 방식으로 조합하였을 때, 항비만제들은 항비만제들 중 하나를 단독으로 사용하는 것보다 수용자에게서 영양소 이용률을 감소시키는데 더욱 효과적이다. 예를 들어, 본원에서 제시된 바와 같이, 항비만제들의 조합물은 영양소 이용률을 감소시키는데, 예를 들어, 체중을 감소시키는데, 지방을 감소시키는데, 식품 섭취를 감소시키는데, 또는 이러한 3가지의 임의의 조합에 대해 상승적으로 작용할 수 있다.
전뇌 (뇌의 종뇌- 및 간뇌-유래 구성성분) 및 후뇌 또는 뇌간 (중뇌, 교뇌 및 숨뇌 포함)의 특정 영역은 에너지 균형의 제어에 관여하는 것으로 확인되었다. 식품 섭취 및/또는 체중 조절에 관여하는 시상하부에 존재하는 전뇌 구조물 또는 핵에는, 예를 들어, 활꼴핵 (ARC), 뇌실곁핵 (PVN), 배내측 시상하부 (DMH), 복내측핵 (VMH), 및 외측 시상하부 핵 (LHA)이 포함된다. 식품 섭취 및/또는 체중 조절에 관여하는 뇌간에 존재하는 전뇌 구조물 또는 핵에는, 예를 들어, 고립로 핵 (NST), 맨아래 구역 (AP), 및 외측 팔곁핵 (IPBN)이 포함된다. 성취 모터 제어 시스템의 요소를 제어하는 뇌간 핵은 NST, AP, 및 IPBN와 같은 뇌간 영역으로부터의 1차 또는 2차 투사에 의해 제어될 것이다. AP, NST 및 IPBN이 이들 고유의 통합적인 능력을 (총괄적으로 및 독립적으로) 갖는 것으로 모두 나타났다는 것이 주목할 만 하다.
CNS에 대해 지시된 다양한 항비만제는 식품 섭취 및/또는 체중 조절에 관여하는 시상하부에 존재하는 이러한 전뇌 구조물 상에 작용한다. 또한, CNS에 대해 지시된 항비만제는 식품 섭취 및/또는 체중 조절에 관여하는 뇌간에 존재하는 후뇌 구조물 상에 작용한다. 이같은 항비만제의 예가 본원에 기술된다. 예를 들어, 표 1 참조. 이같은 항비만제에는, 예를 들어, 신경펩티드 Y1 (NPY1) 수용체 길항제, NPY5 수용체 길항제, 렙틴 및 렙틴 작동제, 섬모체 신경영양 인자 (CNTF) 및 CNTF 작동제, 멜라닌-농축 호르몬 (MHC) 및 MCH 길항제, 멜라코르틴 (MC) 및 MC 작동제, 카나비노이드 수용체 (CB-1) 길항제, 세로토닌 (5-HT) 및 5-HT 작동제, 펩티드 YY (PYY) 및 PYY 작동제, 엑센딘 및 엑센딘 작동제, GLP-1 및 GLP-1 작동제, DPP-IV 억제제, 그렐린 및 그렐린 길항제, 콜레시스토키닌(cholecystokinin) (CCK) 및 CCK 작동제, 및 아밀린 및 아밀린 작동제가 포함된다.
개별적인 항비만 표적 및 위치
신호전달 시스템 CNS 영역 식품 섭취 역할 항비만제
신경펩티드 Y (NPY) 전뇌
(ARC/PVN)		 섭취 증가 NPY1 및 NPY5
수용체 길항제
렙틴 전뇌 (ARC) 섭취 감소 렙틴, 또는 작동제
섬모체 신경영양인자
(CNTF)		 전뇌 (ARC) 섭취 감소 CNTF
(악소킨(Axokine？)
멜라닌-농축 호르몬
(MCH)		 전뇌 (ARC/PVN) 섭취 증가 MCH 길항제
멜라코르틴 (MC) 전뇌 (PVN/ARC) 작동제가
섭취를 감소시킴		 MC4 작동제
카나비노이드 (CB) 전뇌 (광범위) 섭취 증가 카나비노이드 수용체
길항제
세로토닌 (5-HT) 전뇌 (VMH) 섭취 감소 5-HT2C 작동제
펩티드 YY (PYY) 전뇌 (ARC) 섭취 감소 PYY(3-36) 작동제
글루카곤-유사
펩티드-1 (GLP-1)		 전뇌 (PNV) 섭취 감소 엑세나타이드(Exenatide)
및 기타 GLP-1 리간드,
DPP-IV 억제제
그렐린 전뇌 (ARC) 섭취 증가 그렐린 길항제
콜레시스토키닌
(CCK)		 후뇌 (AP) 섭취 감소 CCK 작동제
아밀린 후뇌 (AP) 섭취 감소 아밀린 작동제,
프람린타이드,
아밀린 유사체
특정 실시양태에서, 방법은 시상하부의 에너지 균형 센터, 예컨대 ARC, PVN, VM, 및 LH를 주로 표적으로 하는 제1 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 후뇌의 에너지 균형 센터, 예컨대 NST, AP 및 IPBN를 주로 표적으로 하는 제2 화합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 이러한 화합물들은 항비만제이다. 특정 실시양태에서, 방법은 1가지 이상의 주로 전뇌에 작용하는 항비만제를 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 방법은 1가지 이상의 주로 후뇌에 작용하는 항비만제를 포함할 수 있다. 예시적인 항비만제에는 NPY1 수용체 길항제, NPY5 수용체 길항제, 렙틴 또는 렙틴 작동제 또는 유사체, CNTF (예를 들어, 악소킨？), MCH 길항제, MC4 작동제, CB-1 길항제 (예를 들어, 리모나반트), 5-HT2C 작동제, NPY2 수용체 작동제 (예를 들어, PYY(3-36) 또는 ㅊ(3-36) 작동제), 엑센딘 또는 엑센딘 작동제 또는 유사체, GLP-1 또는 GLP-1 작동제 또는 유사체, DPP-IV 억제제, 그렐린 길항제, CCK 또는 CCK 작동제 또는 유사체, 및 아밀린 또는 아밀린 작동제 또는 유사체가 포함된다.
본원에 예시된 바와 같이, 본 발명에서 항비만제인 작동제 및 길항제에는, 예를 들어, 펩티드, 폴리펩티드 및 소형 분자 작용제와 같은 분자가 포함된다.
본 발명의 1가지 이상의 실시양태의 상세사항이 첨부된 도면 및 하기의 상세한 설명에 기재된다. 본 발명의 기타 특징, 목적, 및 장점은 상세한 설명 및 도면으로부터, 그리고 청구항으로부터 명백할 것이다.
정의
"항비만제"는 투여시 신체에 대한 영양소 이용률을 감소시킬 수 있는 화합물이다. "체중 유도제"는 신체에 대한 영양소 이용률을 증가시킬 화합물이다. 한 양상에서, 체중 유도제는 항비만제의 길항제이다.
본원에서 사용된, "식품 섭취 및/또는 체중 조절에 관여하는 전뇌 구조물 상에 작용하는" 항비만제는 전뇌 내의 특정 영역, 예를 들어, 특정 핵 및/또는 신경 회로의 활성을 자극 또는 억제한다. 이러한 전뇌 자극 또는 억제로 신체에 대한 영양소 이용률이 감소된다. "식품 섭취 및/또는 체중 조절에 관여하는 후뇌 구조물 상에 작용하는" 항비만제는 후뇌 내의 특정 영역, 예를 들어, 특정 핵 및/또는 신경 회로의 활성을 자극 또는 억제한다. 이러한 후뇌 자극 또는 억제로 신체에 대한 영양소 이용률이 감소된다.
"감소된 영양소 이용률"은 지방으로 저장되도록 신체에 이용가능한 영양소가 신체에서 감소되는 임의의 수단을 포함하는 것을 의미한다. 즉, 영양소 이용률을 감소시키는 것은 식욕을 감소시키는 것, 포만감을 증가시키는 것, 식품 선택/미각 혐오에 영향을 미치는 것, 대사를 증가시키는 것, 및/또는 식품 흡수를 감소시키거나 억제하는 것이 포함되지만 이에 한정되지 않는 수단에 의한 것일 수 있다. 영향을 받을 수 있는 예시적인 메커니즘에는 지연된 위 배출 또는 소장에서의 감소된 식품 흡수가 포함된다.
"증가된 영양소 이용률"은 지방으로 저장되도록 신체에 이용가능한 영양소가 신체에서 증가되는 임의의 수단을 의미한다. 즉, 영양소 이용률을 증가시키는 것은 식욕을 증가시키는 것, 포만감을 감소시키는 것, 식품 선택에 영향을 미치는 것, 미각 혐오를 감소시키는 것, 대사를 감소시키는 것, 및/또는 식품 흡수를 증가시키는 것이 포함되지만 이에 한정되지 않는 수단에 의한 것일 수 있다. 영향을 받을 수 있는 예시적인 메커니즘에는 위 운동저하를 감소시키는 것 또는 소장에서의 음식 흡수를 증가시키는 것이 포함된다.
"비만"은 일반적으로 신체 질량 지수 (BMI)가 30을 초과하는 것으로 정의되지만, 본 출원의 목적을 위해서는, 신체 질량 지수가 30 미만인 대상들을 포함하여 체중 감소 또는 체중 증가 방지가 필요하거나 이를 원하는 모든 대상이 "비만"의 범주에 포함된다. 따라서, BMI가 30 미만이고 25 이상인 대상 (과체중으로 간주됨) 또는 25 미만인 대상 또한 본 발명의 대상에 포함된다. 병적인 비만은 40 이상의 BMI를 지칭한다.
영양소 이용률을 감소시키는 방법과 관련하여, 본원에서 사용된 "이를 필요로 하는 대상"에는 과체중 또는 비만 또는 병적 비만이거나, 또는 체중 감소를 원하는 대상이 포함된다. 또한, 인슐린 저항성이거나, 글루코스 불내성이거나, 임의 형태의 당뇨병 (예를 들어, 제1형, 제2형 또는 임신 당뇨병)이 있는 대상에서 영양소 이용률을 감소시키는데 이러한 방법들이 이롭다.
영양소 이용률을 증가시키는 방법과 관련하여, 본원에서 사용된 "이를 필요로 하는 대상"에는 저체중이거나 체중 증가를 원하는 대상이 포함된다.
"대상"은 체중 또는 신체 조성 변화가 문제가 될 수 있는, 인간, 영장류, 및 래트, 마우스, 애완동물, 예컨대 고양이, 개, 가축, 예컨대 말, 소, 양 및 염소가 포함되는 기타 포유동물, 뿐만 아니라 닭, 칠면조 및 임의의 기타 동물이 포함되는 임의의 동물이 포함되도록 의도된다.
"대사율"은 단위 시간 당 유리/소비된 에너지의 양을 의미한다. 단위 시간 당 대사는 식품 소비, 열로서 방출된 에너지, 또는 대사 프로세스에서 사용된 산소에 의해 추정할 수 있다. 체중 감소를 원하는 경우, 대사율이 더 높은 것이 일반적으로 바람직하다. 예를 들어, 대사율이 높은 사람은 어떤 활동을 수행하는데 있어서 대사율이 낮은 사람보다 이러한 활동에 대해 더 많은 에너지를 소비할 수 있다 (예를 들어, 신체가 더 많은 칼로리를 연소함).
본원에서 사용된 "마른 질량" 또는 "마른 체중"은 근육 및 뼈를 지칭한다. 마른 체중은 제지방량을 가리킬 필요는 없다. 마른 체중은 중추 신경계 (뇌 및 척수), 골수 및 내부 기관 내의 작은 백분율의 지방 (약 3％)을 함유한다. 마른 체중은 밀도의 관점에서 측정된다. 지방량 및 마른 질량의 측정 방법에는 수중 체중측정, 공기치환 체적변동기록, x선, DEXA 스캔, MRI 및 CT 스캔이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 한 실시양태에서, 지방량 및 마른 질량이 수중 체중측정을 사용하여 측정된다.
"지방 분포"는 신체 내의 지방 침착물의 위치를 의미한다. 이같은 지방 침착 위치에는, 예를 들어, 피하, 내장 및 딴곳 지방 저장소가 포함된다.
"피하 지방"은 피부 표면 바로 밑의 지질의 침착물을 의미한다. 대상에서의 피하 지방의 양은 피하 지방의 측정에 이용가능한 임의의 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 피하 지방의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 전체적으로 거명에 의해 본원에 포함된 미국 특허 6,530,886에 기술되어 있다.
"내장 지방"은 복강내 지방 조직으로의 지방의 침착물을 의미한다. 내장 지방은 생명 유지 기관을 둘러싸고, 간에 의해 대사되어 혈액 콜레스테롤이 생산될 수 있다. 내장 지방은 다낭성 난소 증후군, 대사 증후군 및 심혈관 질환과 같은 용태의 위험 증가와 관련되었다.
"딴곳 지방 저장"은 마른 체중을 구성하는 조직 및 기관 (예를 들어, 골격근, 심장, 간, 췌장, 신장, 혈관) 내 및 주변의 지질 침착물을 의미한다. 일반적으로, 딴곳 지방 저장은 신체 내의 고전적인 지방 조직 저장소 외부의 지질 축적이다.
본원에서 사용되고 당업계에 주지된 바와 같은 "치료"는 임상 결과를 포함하여 이로운 또는 원하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 질환, 장애 또는 용태의 "치료" 또는 "완화"는, 장애를 치료하지 않는 것과 비교하여, 용태, 장애 또는 질환 상태의 정도 및/또는 바람직하지 않은 임상 징후가 적어지고/적어지거나 경시적인 진행 추이가 느려지거나 길어지는 것을 의미한다. 예를 들어, 비만 치료에서, 체중 감소, 예를 들어, 적어도 5％의 체중 감소는 바람직한 치료 결과의 예이다. 본 발명의 목적을 위하여, 이롭거나 바람직한 임상 결과는, 검출가능하거나 검출가능하지 않은 여부와 상관없이, 1가지 이상의 증상의 경감 또는 개선, 질환 정도의 축소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 진정 (부분적 또는 전체적)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. "치료"는 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 또한 의미할 수 있다. 또한, 치료는 1회 용량의 투여에 의해 발생할 필요가 없고, 일련의 용량의 투여 시에 종종 발생한다. 따라서, 치료적 유효량, 완화에 충분한 양, 또는 질환, 장애 또는 용태의 치료에 충분한 양이 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 치료될 장애의 증상의 경감이 포함되는, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상인에 의해 추구되는 조직, 시스템, 대상 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 도출해 내는 조성물 내의 활성 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 신규 치료 방법은 당업자에게 공지된 장애에 대한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "예방적 유효량"은 비만 또는 비만 관련 장애, 용태 또는 질환 위험이 있는 대상에서 비만 또는 비만 관련 장애, 용태 또는 질환의 발병을 방지하기 위해, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상인에 의해 추구되는 조직, 시스템, 대상 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 도출해 내는 조성물 내의 활성 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 단수 형태의 정관사 및 부정관사는 달리 지시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한 복수의 언급을 포함한다. 예를 들어, 문맥으로부터 명백한 바와 같이, 아밀린 작동제에는 1개 이상의 아밀린 작동제들이 포함된다.
본원에서 사용된 "유사체"는 기초가 되는 참조 펩티드, 예를 들어 아밀린 및 칼시토닌의 서열로부터 서열이 유도된 펩티드를 지칭하고, 참조 아미노산 서열의 삽입, 치환, 확장 및/또는 결실을 포함하고, 예를 들어 기초 펩티드와의 아미노산 서열 동일성이 적어도 50 또는 55 ％이고, 또다른 경우에는 기초 펩티드와의 아미노산 서열 동일성이 적어도 70 ％, 80 ％, 90 ％ 또는 95 ％이다. 이같은 유사체는 보존성 또는 비보존성 아미노산 치환 (비천연 아미노산 및 L 및 D 형태 포함)을 포함할 수 있다. 유사체에는 작동제 활성을 갖는 화합물 및 길항제 활성을 갖는 화합물이 포함된다. 본원에서 정의된 유사체에는 유도체가 또한 포함된다.
"유도체"는 1 개 이상의 이의 아미노산 측기(side group), α-탄소 원자, 말단 아미노기, 또는 말단 카르복실산 기가 화학적으로 변형된 참조 펩티드 또는 상기 기술된 유사체로서 정의된다. 화학적 변형에는 화학적 모이어티(moiety)의 부가, 신규 결합의 생성, 및 화학적 모이어티의 제거가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 아미노산 측기에서의 변형에는 라이신 ε-아미노 기의 아실화, 아르기닌, 히스티딘 또는 라이신의 N-알킬화, 글루탐산 또는 아스파르트산 카르복실산 기의 알킬화, 및 글루타민 또는 아스파라긴의 탈아미드화가 비제한적으로 포함된다. 말단 아미노의 변형에는 데스아미노(desamino), N-저급 알킬, N-디-저급 알킬, 및 N-아실 변형이 비제한적으로 포함된다. 말단 아미노의 변형에는 데스아미노, N-저급 알킬, N-디-저급 알킬, 및 N-아실 변형, 예컨대 알킬 아실, 분지형 알킬아실, 알킬아릴-아실이 비제한적으로 포함된다. 말단 카르복시 기의 변형에는 아미드, 저급 알킬 아미드, 디알킬 아미드, 아릴아미드, 알킬아릴아미드 및 저급 알킬 에스테르 변형이 비제한적으로 포함된다. 저급 알킬은 C1-C4 알킬이다. 또한, 1 개 이상의 측기, 또는 말단 기가 합성 화학 분야의 당업자에게 공지된 보호기에 의해 보호될 수 있다. 아미노산의 α-탄소는 모노- 또는 디메틸화될 수 있다.
일반적으로, 아미노산 서열과 관련하여, 용어 "변형"에는 단독적인 또는 조합된 치환, 삽입, 신장, 결실, 및 유도체화가 포함된다. 본 발명의 폴리펩티드는 "비필수" 아미노산 잔기의 1개 이상의 변형을 포함할 수 있다. 본 발명의 문맥에서, "비필수" 아미노산 잔기는 폴리펩티드 (예를 들어 유사체 폴리펩티드)의 활성 (예를 들어, 작동제 활성)을 폐지하거나 실질적으로 저하시키지 않으면서 신규 아미노산 서열에서 변경될 수 있는, 즉 결실 또는 치환될 수 있는 잔기이다. 본 발명의 폴리펩티드는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상의 비-필수 아미노산 잔기의 결실을 포함할 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 폴리펩티드의 활성을 폐지하거나 실질적으로 저하시키지 않으면서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상의 아미노산의 부가를 포함할 수 있다.
치환에는 보존성 아미노산 치환이 포함된다. "보존성 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄 또는 물리화학적 특징 (예를 들어, 정전기학적, 수소 결합, 등입체성, 소수성 특색)을 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 아미노산은 천연 발생되는 것이거나 비천연성일 수 있다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 족은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 족에는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 전하를 띠지 않는 극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 타이로신, 메티오닌, 시스테인), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판), β-분지형 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 타이로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)이 포함된다. 치환은 비보존성 변화를 또한 포함할 수 있다.
"아미노산" 및 "아미노산 잔기"는 천연 아미노산, 비천연 아미노산, 및 변형된 아미노산을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 아미노산에 대한 모든 언급은, 일반적으로 또는 명칭에 따라 특이적으로, D 및 L 입체이성질체 (구조가 이같은 입체이성질체 형태를 허용하는 경우) 양쪽에 대한 언급을 포함한다. 천연 아미노산에는 알라닌 (Ala), 아르기닌 (Arg), 아스파라긴 (Asp), 아스파르트산 (Asp), 시스테인 (Cys), 글루타민 (Gln), 글루탐산 (Glu), 글리신 (Gly), 히스티딘 (His), 이소류신 (Ile), 류신 (Leu), 라이신 (Lys), 메티오닌 (Met), 페닐알라닌 (Phe), 프롤린 (Pro), 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 트립토판 (Trp), 타이로신 (Tyr) 및 발린 (Val)이 포함된다. 비천연 아미노산에는 호모라이신, 호모아르기닌, 호모세린, 아제티딘카르복실산, 2-아미노아디프산, 3-아미노아디프산, 베타-알라닌, 아미노프로피온산, 2-아미노부티르산, 4-아미노부티르산, 6-아미노카프로산, 2-아미노헵탄산, 2-아미노이소부티르산, 3-아미노이소부티르산, 2-아미노피멜산, 3차-부틸글리신, 2,4-디아미노이소부티르산, 데스모신, 2,2'-디아미노피멜산, 2,3-다아미노프로피온산, N-에틸글리신, N-에틸아스파라긴, 호모프롤린, 히드록시라이신, 알로-히드록시라이신, 3-히드록시프롤린, 4-히드록시프롤린, 이소데스모신, 알로-이소류신, N-메틸알라닌, N-메틸글리신, N-메틸이소류신, N-메틸펜틸글리신, N-메틸발린, 나프탈라닌, 노르발린, 노르류신, 오르니틴, 펜틸글리신, 피페콜산 및 티오프롤린이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 추가적인 비천연 아미노산에는 N-말단 아미노기 또는 측쇄 기 상에서 화학적으로 변형된, 또는 가역적 또는 비가역적으로 화학적으로 블로킹된(blocked) 변형 아미노산 잔기, 예를 들어, N-메틸화 D 및 L 아미노산 또는 측쇄 관능기가 또다른 관능기로 화학적으로 변형된 잔기가 포함된다. 예를 들어, 변형 아미노산에는 메티오닌 술폭시드; 메티오닌 술폰; 아스파르트산의 변형 아미노산인 아스파르트산-(베타-메틸 에스테르); 글리신의 변형 아미노산인 N-에틸글리신; 또는 알라닌의 변형 아미노산인 알라닌 카르복사미드가 포함된다. 포함될 수 있는 추가적인 잔기는 [Sandberg et al., J. Med. Chem. 41:2481-91, 1998]에 기술되어 있다.
본 출원 전반에 걸쳐 마쿠쉬(Markush) 군으로 대안이 기술되고, 예를 들어, 각각의 아미노산 위치가 1개를 초과하는 가능한 아미노산을 함유한다는 것이 주지되어야 한다. 마쿠쉬 군의 각각의 구성원이 별도로 간주됨으로써 본 발명의 또다른 실시양태를 이루어야 하고, 마쿠쉬 군이 단일 단위로 이해되지 않는 것으로 명확하게 구현된다.
본 발명의 방법
일반적인 양상에서, 본 발명은 항비만제의 조합 투여를 통해 영양소 이용률을 감소시키는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 영양소 이용률의 감소가 이로울 비만 및 비만-관련 질환, 장애 및/또는 용태의 치료 방법을 제공한다. 조합되어 사용될 때 유효성이 증가되면, 본 발명의 방법은 조합되어 사용되는 1가지 이상의 항비만제를 항비만제를 단독으로 사용하는 것, 예컨대 단일요법(monotherapy)에서 사용하는 것에 비해 더 낮은 투여량으로 투여하도록 할 수 있다.
본 발명의 방법은 항비만제의 조합 투여를 제공한다. 작용제들을 "조합하여" 투여하는 것은 치료를 필요로 하는 대상에게 각각의 작용제들을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 작용제들의 투여는 모든 의도된 항비만제들을 함유하는 단일 제약 제형으로, 또는 자기 자신의 제형 내의 각각의 의도된 항비만제로 개별적으로 일어날 수 있다.
별도의 제형이 사용되는 경우, 개개의 항비만제들은 본질적으로 동시에, 즉 공동으로, 또는 개별적으로 시차를 두고, 즉 방법의 또다른 항비만제의 투여 전에 또는 투여 후에 연속적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 투여는 개별적인 제형들을 중첩되는 간격 동안 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 항비만제 1은 제1일 내지 제30일 동안 투여되고, 항비만제 2는 제20일 내지 제50일 동안 투여된다. 또다른 실시양태에서, 조합 투여는 개별적인 제형들을 중첩되지 않는 연속적인 간격으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 항비만제 1은 제1일 내지 제30일 동안 투여되고, 항비만제 2는 제35일 내지 제50일 동안 투여된다. 따라서 본 발명은 전체 치료 과정에 걸친 동시, 교대, 또는 완전히 분리된 치료의 모든 이러한 요법을 포함하는 것으로 이해되고, 용어 "투여", "투여하기", "조합 투여" 및 "조합하여 투여하기"는 이에 따라 해석된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 식품 섭취 및/또는 체중 조절에 관여하는 전뇌 구조물에 작용하는 1가지 이상의 항비만제를 식품 섭취 및/또는 체중 조절에 관여하는 후뇌 구조물에 작용하는 1가지 이상의 항비만제의 투여와 조합하여 투여하는 것을 통해 영양소 이용률을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 경우에, 본 발명의 방법은 단독으로 사용될 때 (단일요법), 유효성 (존재한다면)이 제한된 항비만제의 유효성을 증가 또는 증강시킨다. 이같은 경우에, 본 발명의 방법은 예를 들어, 지속적인 사용에 의한 유효성 상실을 방지하거나 지연시킴으로써 또는 효능을 증가시킴으로써 항비만제의 유효성을 증가 또는 증강시킨다. 본 발명의 방법은 조합되어 사용된 1가지 이상의 항비만제를 단독으로 항비만제를 사용하는 것과 비교하여 더 낮은 투여량으로 투여하도록 할 수 있다.
한 양상에서, 본 발명의 방법은 투여된 항비만제들 간에 상승적인 항비만 효과를 제공한다. 따라서, 한 실시양태에서, 항비만제의 조합 투여로 항비만제의 단독 투여 (단일요법)의 결과를 조합한 것보다 더 큰 효과, 예를 들어, 영양소 이용률 감소, 체중 감소, 식품 섭취 감소, 대사 증가가 초래된다.
본 발명의 또다른 양상에서, 항비만제에 대한 대상의 저항성을 감소시키거나 제거하여, 이 항비만제가 투여되었을 때 항비만제가 항비만 응답 (예를 들어, 영양소 이용률 감소, 체중 감소, 지방량 감소)을 도출할 수 있도록 하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 그리고 이러한 또는 임의의 다른 이론에 제한되지 않고, 렙틴 저항성은 비만인 대상에서 발견되는 고수준의 렙틴으로 인한 것 (즉, 신체가 렙틴에 대해 탈감작됨)일 수 있는 것으로 이론화된다. 따라서, 본 발명의 한 방법은 렙틴 저항성이 감소 또는 제거되도록 렙틴 이외의 항비만제 (예를 들어, 아밀린 또는 아밀린 작동제)를 투여하여 대상의 체중을 감소시키는 것을 포함한다. 일단 이것이 달성되면, 렙틴이 단독으로 또는 항비만제 (예를 들어, 아밀린 또는 아밀린 작동제)와 조합되어 추가적인 항비만 효과를 위해 투여된다. 렙틴 저항성을 개선시키는 또다른 체중 감소 수단, 예컨대 식이요법, 운동, 기타 식이요법 약물, 및 수술 기구가 고려된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 식품 섭취 및/또는 체중 조절에 관여하는 전뇌 구조물 상에 작용하는 제2 항비만제의 투여 전에 신체를 프라이밍(priming)시키기 위해 식품 섭취 및/또는 체중 조절에 관여하는 후뇌 구조물 상에 작용하는 제1 항비만제를 전달하는 것에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 제1 항비만제가 수일, 수주 또는 심지어 수개월 동안 투여된 후에 제2 항비만제가 투여된다. 이러한 시점에, 제2 항비만제는 단독으로 또는 제1 항비만제와 조합되어 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 항비만제는 아밀린 또는 아밀린 작동제이고, 제2 항비만제는 렙틴 또는 렙틴 작동제이다. 일부 실시양태에서, 항비만제의 투여 전의 대상의 혈청 렙틴 농도는 10 ng/㎖를 초과하고, 또다른 실시양태에서, 이는 20 ng/㎖를 초과한다.
한 실시양태에서, 아밀린 또는 아밀린 작동제는 렙틴 또는 렙틴 작동제를 투여하기 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 21일, 28일 또는 그 이상 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 렙틴 또는 렙틴 작동제의 투여 전에, 대상의 혈청 렙틴 농도가 약 4 ng/㎖, 4 ng/㎖ 미만, 2 ng/㎖ 미만, 1 ng/㎖ 미만, 또는 약 0.5 ng/㎖ 미만일 때까지 아밀린 또는 아밀린 작동제가 대상에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 렙틴 또는 렙틴 작동제는 대체 요법으로 혈장 내의 렙틴의 생리학적 농도에 가까운 농도를 달성하도록 투여된다.
본 발명의 또다른 양상에서, 대사의 체중을 감소시키는 유효량으로 항비만제들의 조합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애가 발달될 위험을 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상의 대사율을 증가시키거나, 대상의 대사율 저하를 감소시키거나, 대상의 대사율을 보존하기 위하여 사용된다. 한 실시양태에서, 대사율은 마른 신체 조직에 비해 신체의 지방을 에너지 공급원으로 우선적으로 사용하는 것을 포함할 수 있다. 한 양상에서, 마른 체중은 항비만제들의 조합물의 투여 후 감소되지 않는다. 또다른 양상에서, 마른 체중의 감소가 항비만제들의 조합물의 투여 후에 적어지거나 방지된다. 또다른 양상에서, 마른 체중이 항비만제들의 조합물의 투여 후에 증가된다. 에너지 공급원으로서의 지방에 대한 이같은 선호는 지방 조직의 양을 마른 신체 조직과 비교함으로써 결정할 수 있고, 이는 전체 체중 및 지방 함량을 치료 기간을 시작할 때 및 치료 기간의 말기에 측정함으로써 확인된다. 대사율의 증가는 대상이 일정 기간의 시간에 걸쳐 칼로리 또는 또다른 에너지 공급원을, 항비만제들의 조합물의 투여를 제외하고는 실질적으로 유사 또는 동일한 조건 하에 또다른 기간의 시간에 걸쳐 대상이 칼로리 또는 다른 에너지 공급원을 사용하는 수준과 비교하여, 더 높은 수준으로 사용하는 것이다. 한 실시양태에서, 항비만제들의 조합물의 투여를 제외하고는 실질적으로 유사 또는 동일한 조건 하에 또다른 기간의 시간에 걸쳐 대상이 칼로리 또는 다른 에너지 공급원을 사용하는 수준과 비교하여, 대사율이 대상에서 적어도 약 5％ 증가하고, 또다른 실시양태에서, 대사율이 대상에서 적어도 약 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 또는 35％ 증가한다. 대사율의 증가는, 예를 들어 호흡 열량계를 사용하여 측정할 수 있다. 이러한 실시양태에서 사용된 바와 같은 항비만제들의 유효량은 항비만제들이 제공되지 않았거나 항비만제들 중 하나만 제공된 대상과 비교하여 조합되어 투여될 때 대상의 대사율을 증가시키는데 효과적인 각각의 항비만제의 양이다.
또다른 실시양태에서, 대상의 대사율 저하를 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 대사율의 이같은 저하는 대사율의 감소에 이르는 임의의 용태 또는 영양 또는 신체 요법의 결과일 수 있고, 예를 들어, 칼로리가 감소된 식이요법, 제한된 식이요법, 또는 체중 상실로 인한 것일 수 있다. 제한된 식이요법은 식이요법에서 허가된 식품의 유형, 식품의 양 또는 식품의 유형 및 식품의 양에 대한 허용, 금지 또는 허용 및 금지를 포함하고, 칼로리를 기초로 할 필요는 없다. 예를 들어, 개개의 식이요법에서와 같이, 신체는 더 낮은 칼로리 섭취를 기초로 감소된 대사율로 보상한다. 본질적으로, 신체는 식품에 대한 요구량을 하향-조절함으로써 더 적은 식품으로 살아나간다. 식이요법이 지속되면, 칼로리 섭취에 대한 역치가 감소된다. 식이요법이 종결되면, 낮아진 칼로리 섭취 역치 및 더 낮은 기초 대사율로 인해 정상적인 식이를 먹는 동안 개인의 체중이 전형적으로 증가한다 ([NIH Technology Assessment Conference Panel (1992) Ann. Intern. Med. 116:942-949]; [Wadden (1993) Ann. Intern. Med. 119:688-693]). 한 양상에서, 칼로리가 감소된 식이요법 또는 체중 상실의 결과인 대상에서의 대사율 상실을 감소시키는 방법이 제공된다. 이같은 방법을 사용함으로써, 대상의 대사율 감소가 대상에서 적어도 약 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 또는 95％ 저하된다. 이같은 방법을 위해, 대사율의 상실 또는 감소에 이르는 용태 또는 영양 또는 신체 요법이 개시되는 시점에 항비만제들의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 용태 또는 영양 또는 신체 요법이 개시되기 전에 항비만제들의 투여를 착수하는 것을 또한 고려할 수 있다. 한 예에서, 호흡 열량계를 사용하여 대사율을 측정한다. 이러한 실시양태에서 사용된 바와 같은 항비만제들의 유효량은 조합되어 투여될 때 대상의 대사율 저하를 감소시키는데 효과적인 각각의 항비만제의 양이다.
또다른 양상에서, 조합된 항비만제들을 유효량으로 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 플래토(plateau)를 감소시키는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 예를 들어, 칼로리가 감소된 식이요법, 운동 증가 또는 이들의 조합으로 인해, 대상의 체중이 감소되고 있거나, 감소되었다. "대사 플래토"는 신체가 칼로리 또는 에너지 투입에 적응하는 동안의 일정한 대사율의 시간 간격을 의미한다. 칼로리 투입 또는 소비의 변화는, 예를 들어, 칼로리가 감소된 식이요법 또는 증가된 신체 활동의 결과일 수 있다. 이같은 플래토는, 예를 들어, 체중 감소가 느려지거나 정지되었을 때 체중 감소 요법 동안 관찰될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 항비만제들의 조합물의 투여를 제외하고는 실질적으로 유사 또는 동일한 조건 하에 동일한 기간에 걸쳐 다른 점에서는 동일한 대상에서의 대사 플래토의 기간과 비교하여 대상에서의 대사 플래토의 기간을 감소시킨다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 항비만제들의 조합물의 투여를 제외하고는 실질적으로 유사 또는 동일한 조건 하에 동일한 기간에 걸쳐 다른 점에서는 동일한 대상에서의 대사 플래토의 빈도와 비교하여 대사 플래토의 빈도를 감소시킨다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 항비만제들의 조합물의 투여를 제외하고는 실질적으로 유사 또는 동일한 조건 하에 동일한 기간에 걸쳐 다른 점에서는 동일한 대상에서의 대사 플래토의 개시와 비교하여 대사 플래토의 개시를 지연시킨다. 한 실시양태에서, 대사 플래토는 체중 감소가 저하된 기간 또는 체중이 감소되지 않은 기간을 도표화함으로써 확인된다. 한 실시양태에서, 1회 이상의 대사 플래토가 감소된다. 또다른 실시양태에서, 적어도 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 또는 10회의 대사 플래토가 감소된다. 또다른 양상에서, 동일 또는 유사한 조건 하에 항비만제들의 조합물이 투여되지 않은 대상과 비교하여 대사 플래토가 1일 지연된다. 또다른 양상에서, 대사 플래토가 대상에서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 10일, 2주 또는 3주 지연된다.
또다른 실시양태에서, 대상의 대사율을 보존하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 예를 들어, 칼로리가 감소된 식이요법, 제한된 식이요법, 또는 예상된 체중 감소로 인해, 대상에서 대사율이 상실될 위험이 있을 수 있다. 대사율의 보존은 일정 기간의 시간에 걸친 대상에 의한 칼로리 또는 기타 에너지 공급원의 사용 수준이 항비만제들의 조합물의 투여를 제외하고는 실질적으로 유사 또는 동일한 조건 하에 동일한 기간에 걸친 다른 점에서는 동일한 대상에 의한 칼로리 또는 기타 에너지 공급원의 사용 수준과 비교하여 유지되는 것이다. 한 양상에서, 대사율은 대사율의 감소가 초래되는 사건의 개시 전의 대상의 대사율의 15％ 이내로 유지된다. 또다른 양상에서, 대사율은 대상의 대사율의 10％ 이내, 7％ 이내, 5％ 이내, 3％ 이내, 또는 그 이하로 유지된다. 한 양상에서, 항비만제들의 조합물은 칼로리가 감소된 식이, 제한된 식이 또는 운동 요법이 시작될 때 투여된다.
대사율은 이같은 대사율을 결정하는데 이용가능한 임의의 방법을 사용하여, 예를 들어 호흡 열량계를 사용함으로써 평가할 수 있다. 대사율의 분석을 위한 이같은 방법 및 장치는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 4,572,208, 4,856,531, 6,468,222, 6,616,615, 6,013,009, 및 6,475,158에 기술되어 있다. 별법적으로, 식이요법 기간 후 동물에 의해 이화된 지방 조직 대 마른 조직의 양을 측정함으로써 동물의 대사율을 평가할 수 있다. 따라서, 전체 체중 및 지방 함량을 식이요법 기간 말기에 측정할 수 있다. 래트에서, 전체 체지방을 결정하기 위하여 빈번하게 사용되는 방법은 후복벽과 후벽측복막 사이의 공간인 복막뒤공간에 위치한 지방의 덩어리인 복막뒤 지방 패드를 수술로 제거하여 칭량하는 것이다. 패드 중량은 동물의 체지방 백분율에 직접적으로 관련되는 것으로 여겨진다. 래트에서의 체중과 체지방 사이의 관계는 선형이기 때문에, 비만인 동물은 상응하여 더 높은 백분율의 체지방 및 복막뒤 지방 패드 중량을 갖는다.
본 발명의 또다른 양상에서, 항비만제들의 조합물을 대상의 대사율을 증가시킴으로써 지방량을 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상의 대사율을 증가시킴으로써 지방량을 감소시키는 방법이 제공된다. 지방량은 전체 신체 질량의 백분율로 표시될 수 있다. 일부 양상에서, 지방량은 치료의 진행에 걸쳐 적어도 1％, 적어도 5％, 적어도 10％, 적어도 15％, 적어도 20％, 또는 적어도 25％ 감소된다. 한 양상에서, 대상의 마른 질량은 치료의 진행에 걸쳐 감소되지 않는다. 또다른 양상에서, 대상의 마른 질량은 치료의 진행에 걸쳐 유지되거나 또는 증가된다. 또다른 양상에서, 대상은 칼로리가 감소된 식이요법 또는 제한된 식이요법 상태이다. "칼로리가 감소된 식이요법"은 대상이 동일한 대상의 정상적인 식이요법과 비교하여 하루에 더 적은 칼로리를 섭취하는 것을 의미한다. 한 예에서, 대상은 하루에 적어도 50 칼로리를 덜 소비한다. 또다른 예에서, 대상은 하루에 적어도 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000 칼로리를 덜 소비한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 대상의 지방 분포를 변화시키는데 효과적인 양으로 항비만제들의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상의 지방 분포를 변화시키는 방법이 제공된다. 한 양상에서, 대상의 내장 지방 또는 딴곳 지방, 또는 양쪽 모두의 증가된 대사로부터 변화가 초래된다. 일부 실시양태에서, 피하 지방에 대한 것보다 적어도 약 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 40％, 또는 50％ 더 큰 비율의 내장 지방 또는 딴곳 지방 또는 양쪽 모두의 대사가 상기 방법에 포함된다. 한 양상에서, 이러한 방법의 결과로 지방 분포가 유리해진다. 한 실시양태에서, 유리한 지방 분포는 피하 지방 대 내장 지방, 딴곳 지방 또는 양쪽 모두의 비가 증가된 것이다. 한 양상에서, 예를 들어, 근육 세포 질량의 증가의 결과로, 마른 체중의 증가가 상기 방법에 포함된다.
또다른 실시양태에서, 피하 지방의 양을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 대상의 피하 지방의 양을 감소시키는데 효과적인 양으로 항비만제들의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상의 피하 지방의 양을 감소시키는 방법이 제공된다. 한 예에서, 피하 지방의 양이 대상에서 적어도 약 5％ 감소된다. 또다른 예에서, 피하 지방의 양이 항비만제들의 투여 전의 대상과 비교하여 적어도 약 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 40％, 또는 50％ 감소된다.
본원에 기술된 방법들은 대상의 내장 지방의 양을 감소시키는데 사용될 수 있다. 한 예에서, 내장 지방이 대상에서 적어도 약 5％ 감소된다. 또다른 예에서, 내장 지방이 항비만제들의 조합물의 투여 전의 대상과 비교하여 적어도 약 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 40％, 또는 50％ 감소된다. 내장 지방은 대상의 내장 지방의 양을 결정하는데 이용가능한 임의의 수단을 통해 측정할 수 있다. 이같은 방법에는, 예를 들어, MRI 및 CT 스캐닝에 의한 복부 단층촬영술이 포함된다. 내장 지방의 결정을 위한 기타 방법이, 예를 들어, 미국 특허 6,864,415, 6,850,797, 및 6,487,445에 기술되어 있다.
한 실시양태에서, 딴곳 지방의 축적을 방지하거나 또는 딴곳 지방의 양을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 딴곳 지방의 축적을 방지하거나 또는 딴곳 지방의 양을 감소시키는데 효과적인 양으로 항비만제들의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 딴곳 지방의 축적을 방지하거나 또는 딴곳 지방의 양을 감소시키는 방법이 제공된다. 한 예에서, 항비만제들의 조합물의 투여 전의 대상과 비교하여 딴곳 지방의 양이 대상에서 적어도 약 5％ 감소된다. 또다른 예에서, 딴곳 지방의 양이 대상에서 적어도 약 10％, 또는 적어도 약 15％, 20％, 25％, 30％, 40％, 또는 50％ 감소된다. 별법적으로, 딴곳 지방의 양이 대상의 피하 지방과 비교하여 비례적으로 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 또는 100％ 감소된다. 딴곳 지방은 딴곳 지방을 측정하는데 이용가능한 임의의 방법을 사용하여 대상에서 측정할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 유리한 지방 분포를 일으키는데 효과적인 양으로 항비만제들의 조합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 더욱 유리한 지방 분포를 일으키는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 항비만제들의 조합물의 투여는 대상에서 내장 지방 또는 딴곳 지방, 또는 양쪽 모두의 양을 감소시킨다. 예를 들어, 식품 섭취 또는 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 전뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제가 식품 섭취 또는 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 후뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제의 투여와 조합된, 항비만제들의 조합 투여. 한 실시양태에서, 이러한 방법은, 피하 지방의 감소에 비해, 내장 지방 또는 딴곳 지방, 또는 양쪽 모두의 양을 우선적으로 감소시킨다. 이같은 방법의 결과로 피하 지방 대 내장 지방 또는 딴곳 지방의 비가 더 높아진다. 이같은 개선된 비로 심혈관 질환, 다낭성 난소 증후군, 대사 증후군, 또는 이들의 임의의 조합의 발달 위험이 감소될 수 있다. 한 실시양태에서, 딴곳 또는 내장 지방은 피하 지방보다 5％ 더 큰 비율로 대사된다. 또다른 실시양태에서, 딴곳 또는 내장 지방은 피하 지방보다 적어도 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 또는 100％ 더 큰 비율로 대사된다.
또다른 양상에서, 본 발명의 방법은 글루코코르티코 스테로이드와 조합되어 투여되는 항비만제들의 조합물을 치료적 유효량으로 사용하는 것을 포함한다. 글루코코르티코 스테로이드는 지방량을 증가시키고 마른 질량을 감소시키는 역효과를 갖는다. 따라서, 글루코코르티코 스테로이드의 사용이 이로운 조건 하에 항비만제 조합물이 글루코코르티코 스테로이드와 함께 사용될 수 있는 것으로 생각된다.
먼저 대상의 체중을 병적 비만 미만의 수준으로 감소시킨 후, 대상의 체중을 추가로 감소시키는데 효과적인 양으로 항비만제들의 조합물을 대상에게 투여함으로써 병적으로 비만인 대상에서 체중을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 대상의 체중을 병적 비만 미만으로 감소시키는 방법에는 칼로리 섭취를 감소시키는 것, 신체 활동을 증가시키는 것, 약물 요법, 비만 수술, 예컨대 위장 우회 수술, 또는 상기 방법들의 임의의 조합이 포함된다. 한 양상에서, 항비만제들의 조합물을 투여하는 것은 대상의 체중을 추가로 감소시킨다. 또다른 실시양태에서, 대상의 체중을 추가로 감소시키는데 효과적인 양으로 항비만제들의 조합물을 투여함으로써 신체 질량 지수가 40 이하인 대상의 신체 질량 지수를 감소시키는 방법이 제공된다.
체중 감소는, 치료의 진행이 수일, 수주, 수개월 또는 수년인지와 상관없이, 치료의 진행에 걸쳐 대상이 전체 체중의 일부를 잃는 것을 의미한다. 별법적으로, 체중 감소는 지방량 대 마른 질량의 비율의 저하로 정의될 수 있다 (바꿔 말하면, 전체 체중이 상응하여 상실될 필요 없이, 대상의 지방량은 상실되지만, 마른 질량은 유지되거나 증가된다). 이러한 실시양태에서 조합 투여되는 항비만제들의 유효량은 치료의 진행에 걸쳐 대상의 체중을 감소시키는데 효과적인 양, 또는 별법적으로 치료의 진행에 걸쳐 대상의 지방량 백분율을 감소시키는데 효과적인 양이다. 특정 실시양태에서, 대상의 체중이, 치료의 진행에 걸쳐, 적어도 약 1％, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 또는 적어도 약 20％ 감소된다. 별법적으로, 대상의 지방량 백분율이, 치료의 진행에 걸쳐, 적어도 1％, 적어도 5％, 적어도 10％, 적어도 15％, 적어도 20％, 또는 적어도 25％ 감소된다.
특정 실시양태에서, 대상의 영양소 이용률을 감소시키는, 예를 들어, 체중을 감소시키는 방법은 대상에게 유효량의 항비만제들을 하루에 1회 이상 볼루스(bolus) 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 볼루스 용량은 약을 간헐적으로 투약하는 것이다 (연속적인 주입과 반대). 하루에 1회 이상의 볼루스 용량을 대상에게 투여할 수 있다. 볼루스 용량은 대상에게 투여되는 시기와 상관없이 동일할 수 있거나, 또는 하루 중 특정 시간에 다른 시간과 비교하여 더 큰 볼루스 용량이 대상에게 투여되도록 조정될 수 있다. 특정 제형, 예를 들어, 서방성 제형으로 항비만제들을 투여하는 경우, 볼루스 용량이 덜 빈번하게, 예를 들어, 3일에 한번, 1주일에 한번, 한달에 2번, 한달에 한번 투여될 수 있다. 또한, 볼루스 용량들 사이의 시간이 이전의 볼루스 용량으로 투여된 약물이 대상의 혈류에서 소거되기에 충분히 긴 것이 바람직하다.
또다른 실시양태에서, 대상의 영양소 이용률을 감소시키는, 예를 들어, 체중을 감소시키는 방법은 대상에게 유효량의 항비만제들을 연속 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 연속 용량은, 예를 들어, 정맥내 주사 또는 경피 패치(patch)에 의한 약물의 연속적인 주입을 의미하도록 의도된다. 별법적으로, 연속 용량은 약물을 대상의 시스템 내로 일정 기간에 걸쳐 방출하는 연속 방출 캡슐 또는 정제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 연속 용량에 의해 투여되는 경우, 약물은 약 1시간의 기간에 걸쳐 방출되고, 일부 경우에는, 약물은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 또는 24시간의 기간에 걸쳐 방출된다.
"조합 투여"는 항비만제들이 단일 투여로, 별도의 용량으로 동시에, 또는 연속적으로 투여되는 것을 의미한다. 연속 투여는 항비만제들 중 하나를 항비만제 전 또는 후에 투여하는 것을 가리킨다. 한 실시양태에서, 제1 항비만제가 1가지 이상의 또다른 항비만제보다 약 30분 전 또는 후에 투여되고, 또다른 실시양태에서는 1가지 이상의 또다른 항비만제보다 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12시간 전 또는 후에 투여된다. 모든 투여되는 항비만제는 볼루스 용량으로 또는 연속 용량으로 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 열발생을 증가시키는 것을 필요로 하는 대상에게 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 전뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제를 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 후뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제의 투여와 조합하여 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 대상의 열발생을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 열발생은 신체의 대사율을 증가시킴으로써 칼로리를 열로서 방출시키는 프로세스이다. 열발생은 보충, 영양섭취, 운동 및 추위에의 노출이 포함되는 메커니즘들에 의해 활성화된다.
또한 본 발명은 산화 대사의 증가를 필요로 하는 대상에게 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 전뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제를 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 후뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제의 투여와 조합하여 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 대상의 산화 대사를 증가시키는 방법에 관한 것이다. 산화 대사는 이에 의해 탄수화물 (당)으로부터 에너지를 만들기 위해 산소가 사용되는 프로세스이다.
또다른 양상에서, 대상에게 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 전뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제를 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 후뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제의 투여와 조합하여 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 대상의 만복감을 유도하는 방법이 제공된다.
또다른 양상에서, 대상에게 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 전뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제를 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 후뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제의 투여와 조합하여 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 대상의 허기를 제어하는 방법이 제공된다.
또다른 추가적인 양상에서, 대상에게 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 전뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제를 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 후뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제의 투여와 조합하여 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 대상의 포만감을 연장시키는 방법이 제공된다.
또다른 추가적인 양상에서, 대상에게 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 전뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제를 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 후뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제의 투여와 조합하여 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 식사량을 감소시킴으로써 열량 섭취를 감소시키는 방법이 제공된다.
또다른 양상에서, 대상에게 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 전뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제를 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 후뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제의 투여와 조합하여 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 식품 섭취를 제어하는 방법이 제공된다.
또다른 양상에서, 대상에게 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 전뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제를 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 후뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제의 투여와 조합하여 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 감소된 열량 또는 제한적인 식이요법을 확실하게 하거나 보조하는 방법이 제공된다.
추가적인 양상에서, 대상에게 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 전뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제를 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 후뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제의 투여와 조합하여 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 항상성에 대한 신체의 성향이 더 건강한 설정점으로 조절되도록 대상의 설정점을 조절하는 방법이 제공된다.
또다른 추가적인 양상에서, 대상에게 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 전뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제를 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 후뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제의 투여와 조합하여 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 체중 감소를 유지하거나 감소된 체중을 유지하는 방법이 제공된다. 본 발명의 이러한 양상의 한 실시양태에서, 대상의 설정점을 재설정함으로써 체중 감소가 유지된다.
또한, 특정 실시양태에서, 항비만제들의 조합 투여로 본원에 기술된 모든 방법에서 상승 효과가 초래된다. 또한, 특정 실시양태에서, 항비만제들의 조합 투여로 항비만제들 중 1가지 이상에 대한 투여량 요구량이 동일한 효과에 대해 더 낮아진다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 영양소 이용률의 감소가 이로운 대사 상태 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 따라서, 이러한 방법은 비만, 당뇨병 (예를 들어, 제2형 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 제1형 당뇨병, 및 임신 당뇨병), 식이 장애, 인슐린 저항성 증후군, 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 지방 분포의 변화, 지방량 감소, 또는 양쪽 모두에 유용한 방법이 제공된다. 따라서, 신체 조성을 변화시키는 것이 이로운 대상에게 또한 본 발명이 이로울 수 있다. 본원에서 의도된 신체 조성 변화는 마른 체중의 상실, 유지 또는 증가가 최소화되면서 체지방이 상실 또는 유지되는 것을 포함한다. 이같은 상황에서, 체중은 증가, 뿐만 아니라 감소할 수 있다. 따라서, 대상은 마르거나, 과체중이거나, 또는 비만일 수 있다 (이러한 용어는 당업계에서 일반적으로 사용되는 바와 같다). 본 발명의 방법은 마른 질량을 보존하면서 비-지방 조직 내의 지방을 감소시키는 것들 또한 포함할 수 있다. 이러한 방법에 대한 용도에는 비알콜성 지방간염 (NASH) 또는 지방이영양증과 같은 질환의 치료가 포함된다.
본원에 기술된 방법들은 이같은 용태 또는 장애의 제어, 예방 및/또는 치료를 위해 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 전뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제를 식품 섭취, 체중 조절 또는 양쪽 모두에 관여하는 후뇌 구조물 상에 작용하는 1가지 이상의 항비만제의 투여와 조합하여 투여하는 것을 사용한다.
또다른 양상에서, 전뇌 및 후뇌 상에 작용하는 작용제들의 투여를 통해 식품 섭취를 자극하거나, 체중 증가를 촉진하거나, 또는 식품 섭취를 자극하고 체중 증가를 촉진하는 방법이 제공된다. 이같은 방법에서, 체중 유도제들이 조합되어 식품 섭취를 자극하거나, 체중 증가를 촉진하거나, 또는 식품 섭취를 자극하고 체중 증가를 촉진하는데 효과적인 양으로 대상에게 투여된다. 이러한 방법은 악액질 및 식욕부진과 같은 질환 및 장애, 및 대상에서의 식욕 상실, 감소된 식품 섭취 및 체중 감소를 특징으로 하는 기타 소모병에 특히 이롭다. 예시적인 체중 유도제에는 NPY1 수용체 작동제, NPY5 수용체 작동제, 렙틴 길항제, MCH 작동제, MC4 길항제, 카나비노이드 수용체 작동제, 5-HT2C 길항제, 엑센딘 길항제, GLP-1 길항제, 그렐린 작동제, CCK 길항제, 및 아밀린 길항제가 포함된다. 따라서, 2가지 이상의 체중 유도제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 식품 섭취를 자극하거나, 체중 증가를 촉진하거나, 또는 식품 섭취를 자극하고 체중 증가를 촉진하는 것이 필요한 대상에서 식품 섭취를 자극하거나, 체중 증가를 촉진하거나, 또는 식품 섭취를 자극하고 체중 증가를 촉진하는 방법이 한 실시양태에서 제공된다.
체중 유도제의 투여와 관련하여, 체중 유도제는 단일 투여로, 별도의 용량으로 동시에, 또는 연속적으로 투여된다. 별도의 투약 제형이 사용되는 경우, 개별적인 체중 유도제들은 본질적으로 동시에, 즉 공동으로, 또는 개별적으로 시차를 두고, 예를 들어, 방법의 또다른 체중 유도제의 투여 전에 또는 투여 후에 연속적으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 제1 체중 유도제는 1가지 이상의 또다른 체중 유도제보다 약 30분 전 또는 후에 투여되고, 또다른 실시양태에서는 1가지 이상의 또다른 체중 유도제보다 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12시간 전 또는 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 투여는 개별적인 투약 제형들을 중첩되는 간격 동안 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 체중 유도제 1은 제1일 내지 제30일 동안 투여되고, 체중 유도제 2는 제20일 내지 제50일 동안 투여된다. 또다른 실시양태에서, 조합 투여는 개별적인 투약 제형들을 중첩되지 않는 연속적인 간격으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 체중 유도제 1은 제1일 내지 제30일 동안 투여되고, 체중 유도제 2는 제35일 내지 제50일 동안 투여된다. 따라서 본 발명은 전체 치료 과정에 걸친 동시, 교대, 또는 완전히 분리된 치료의 모든 이러한 요법을 포함하는 것으로 이해된다. 모든 투여된 체중 유도제들은 볼루스 용량으로 또는 연속 용량으로 투여될 수 있다.
또한, 특정 실시양태에서, 체중 유도제들의 조합 투여로 본 발명의 모든 방법에서 상승 효과가 초래된다. 또한, 특정 실시양태에서, 체중 유도제들의 조합 투여로 체중 유도제들 중 1가지 이상에 대한 투여량 요구량이 동일한 효과에 대해 더 낮아진다.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 렙틴, 렙틴 유도체, 재조합 렙틴, 및 렙틴 작동제가 포함된다. 렙틴 (여윔을 의미하는 그리스어 렙토스(leptos)로부터 유래됨)은 지방 세포에 의해 주로 생산되는 호르몬이다. 비만인 인간에서, 렙틴 혈액 수준은 신체에 저장된 지방의 양과 일반적으로 상호관련된다. 일반적으로, 지방의 양이 많을수록 렙틴의 양이 많아진다. 대다수의 비만인 인간에서 혈청 렙틴 수준 농도는 높고, 렙틴 저항성의 상태가 존재하는 것으로 생각된다 ([Mantzoros et al. (2000) J. Clin. Endocrinol. Metab. 85:4000-4002]). 비만을 치료하기 위하여 렙틴을 사용하는 것의 치료적 시도에도 불구하고, 재조합 인간 렙틴의 효과는, 존재하는 경우에도, 비만인 개인에서 체중 감소를 야기하는데 제한되었다. 이에 대한 예외에는 선천적인 렙틴 결핍증이 있는 개인의 치료 및 지방위축증이 있는 개인의 치료가 포함된다. 예를 들어, [Heymsfield et al. (1999) JAMA 282:1568-1575], [Farooqi et al. (1999) N. Engl. J. Med. 341:879-884], 및 미국 특허 공개 2005/0020496 참조.
특정 실시양태에서, 렙틴은 혈장 내의 렙틴의 생리학적 농도에 가까운 농도가 달성되도록 대체 요법의 형태로 투여된다. 렙틴의 생리학적 대체 용량은 모든 연령의 남성에 대해 체중 1㎏ 당 약 0.02 ㎎/일, 18세 미만의 여성에 대해 체중 1㎏ 당 약 0.03 ㎎/일, 그리고 성인 여성에 대해 체중 1㎏ 당 약 0.04 ㎎/일인 것으로 추정된다. 렙틴의 생리학적 농도에 가까운 농도를 달성하려는 경우, 예를 들어, 치료 첫번째 달에는 추정된 대체 용량의 50％, 치료 두번째 달에는 대체 용량의 100％, 치료 세번째 달에는 대체 용량의 200％ 등으로 대상을 치료할 수 있다. 혈청 렙틴 수준은, 예를 들어, 시판되는 면역분석법을 사용하는 것을 포함하여, 당업계에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다.
렙틴 저항성을 치료하기 위한 아밀린의 투여와 같은 수단에 의해 지방이 감소되는 것은 본 발명의 한 양상이다. 일단 렙틴 저항성이 개선되면, 렙틴을 투여하여 비만을 추가로 치료할 수 있다.
본원에 기술된 방법에 사용하기에 적절한 렙틴 단백질 및 렙틴 단백질을 함유하는 조성물은 당업계에 공지되어 있고, 재조합 인간 렙틴 (PEG-OB, Hoffman La Roche) 및 재조합 메티오닐 인간 렙틴 (Amgen)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 렙틴 단백질, 유사체, 유도체, 제제, 제형, 제약 조성물, 용량 및 투여 경로는 기존에 하기의 특허 공보에 기술되었고, 전체적으로 거명에 의해 본원에 포함된다: 미국 특허 5,552,524; 5,552,523; 5,552,522; 5,521,283; 및 PCT 출원 공보 WO 96/05309, WO 96/40912; WO 97/06816, WO 00/20872, WO 97/18833, WO 97/38014, WO 98/08512, 및 WO 98/284427.
렙틴 작동제 및 길항제는 당업계에 공지되어 있고, 특허 데이타베이스의 조사를 통해 또한 발견할 수 있다. 예를 들어, 렙틴 작동제는 미국 특허 공보2004/0072219, 2003/049693, 2003/0166847, 2003/0092126, 및 미국 특허 6,777,388 및 6,936,439에 기술되어 있다. 렙틴 길항제는 미국 특허 공보 2004/0048773, 2002/0160935 및 미국 특허 6,399,745에 기술되어 있다. 렙틴 작동성 및 길항성을 테스트하기 위한 수단은 미국 특허 6,007,998 및 5,856,098에 기술되어 있다. 이러한 특허들은 예시적이고, 거명에 의해 전체적으로 본원에 포함된다.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 아밀린 및 아밀린 작동제가 또한 포함된다. 아밀린은 영양 자극에 응답하여 췌장 베타-세포로부터 인슐린과 공동-분비되는 아미노산 37개의 펩티드 호르몬이다. 인간 아밀린 (h아밀린)은 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr
(서열 1). 래트 아밀린 (r아밀린)은 하기의 서열을 갖는다:
KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY (서열 2). 임의 종으로부터의 아밀린을 사용하는 것이 구현된다.
예컨대 아밀린, 아밀린 작동제, 및 아밀린 길항제를 사용하는 것을 통한 생체내의 효과적인 아밀린 수준의 조절이 생체 내 그렐린의 효과적인 수준을 조절할 수 있다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
본 발명의 용도에서 구현되는 아밀린 작동제에는 거명에 의해 전체적으로 본원에 포함되는 미국 특허 5,686,411, 6,114,304, 및 6,410,511에 기술된 것들이 포함된다. 이같은 화합물에는 하기의 화학식 I을 갖는 것들이 포함된다:
1A1-X-Asn-Thr-5Ala-Thr-Y-Ala-Thr-10Gln-Arg-Leu-B1-Asn-15Phe-Leu-C1-D1-E1-2 OF1-G1-Asn-H1-Gly-25I1-J1-Leu-K1-L1-30Thr-M1-Val-Gly-Ser-35Asn-Thr-Tyr-Z (서열 3)
[식중, A1은 Lys, Ala, Ser 또는 수소이고;
B1은 Ala, Ser 또는 Thr이고;
C1은 Val, Leu 또는 Ile이고;
D1은 His 또는 Arg이고;
E1은 Ser 또는 Thr이고;
F1은 Ser, Thr, Gln 또는 Asn이고;
G1은 Asn, Gln 또는 His이고;
H1은 Phe, Leu 또는 Tyr이고;
I1은 Ala 또는 Pro이고;
J1은 Ile, Val, Ala 또는 Leu이고;
K1은 Ser, Pro, Leu, Ile 또는 Thr이고;
L1은 Ser, Pro 또는 Thr이고;
M1은 Asn, Asp, 또는 Gln이고;
X 및 Y는 서로 화학적으로 결합되어 분자내 결합을 형성하는 측쇄들을 갖는 독립적으로 선택된 아미노산 잔기이고;
Z는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 알킬옥시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시이다].
X 및 Y에 대한 적절한 측쇄에는 디술피드 결합을 형성할 수 있는 알킬 술프히드릴로부터 유래된 기; 고리형 락탐을 형성할 수 있는 알킬 산 및 알킬 아민; 축합 및 환원되어 알킬 아민 가교를 형성할 수 있는 알킬 알데히드 또는 알길 할라이드 및 알킬아민; 또는 연결되어 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르 또는 티오에테르 결합을 형성할 수 있는 측쇄가 포함된다. 바람직한 알킬 사슬에는 탄소수가 약 1 내지 약 6인 저급 알킬 기가 포함된다.
본 발명의 추가적인 양상은 가교되지 않고 X 및 Y가 Ala, Ser, Cys, Val, Leu 및 Ile, 또는 Ser 또는 Cys의 알킬, 아릴, 또는 아르알킬 에스테르 및 에테르로부터 독립적으로 선택된 서열 3의 작동제 유사체에 관한 것이다.
1개 이상의 특정 부위에서 개별적인 아미노산들의 입체화학이 (L)/S에서 (D)/R로 전환될 수 있는 상기 작동제 유사체의 생물학적으로 활성인 유도체 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
Asn, Ser 및/또는 Thr 잔기의 글리코실화에 의해 변형된 작동제 유사체 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
펩티드 특성을 덜 함유하는 아밀린의 생물학적으로 활성인 작동제 유사체가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이같은 펩티드 모방체는, 예를 들어, --CO--NH-- 아미드 결합에 대한 1개 이상의 하기의 치환들을 포함할 수 있다: 뎁시펩티드 (--CO--O--), 이미노메틸렌 (--CH2--NH--), 트랜스-알켄 (--CH=CH--), 베타-엔아미노니트릴 (--C(=CH--CN)--NH--), 티오아미드 (--CS--NH--), 티오메틸렌 (--S--CH2-- 또는 --CH2--S--), 메틸렌 (-CH2--C2--) 및 레트로-아미드 (--NH--CO--).
본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산 및 염기와 염을 형성한다. 이같은 염에는 유기 및 무기 산, 예를 들어, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 말레산, 푸마르산 및 캄포르술폰산으로 제조된 염이 포함된다. 염기로 제조된 염에는, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 금속 염 (예컨대 나트륨 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염 (예컨대 칼슘 및 마그네슘 염)이 포함된다. 아세테이트, 히드로클로라이드 및 트리플루오로아세테이트 염이 바람직하다.
출원 전반에 걸쳐, 아미노산 서열은 참조 펩티드에 이웃한 위치 a에서 위치 b까지의 아미노산으로 칭해질 수 있다. 예를 들어, 1-7 h아밀린은 이러한 예에서 참조 펩티드인 인간 아밀린 (서열 1)의 위치 1에서 위치 7 (경계 포함)까지의 아미노산 서열을 지칭한다. 참조 펩티드에 대한 변형은 변형에 이웃한 변형의 위치로 제시될 수 있다. 예를 들어, (2Asp 7Lys) 1-7 h아밀린은 위치 2에서 Cys가 Asp로 변형되고 위치 7에서 Cys가 Lys으로 변형된 인간 아밀린의 위치 1 내지 7의 아미노산 서열을 나타낸다. 또다른 예에서, 18Arg25 ,28Pro-h-아밀린은 위치 18에서 His가 Arg으로 변형되고, 위치 25에서 Ala가 Pro로 변형되고, 위치 28에서 Ser이 Pro로 변형된 인간 아밀린의 아미노산 서열을 나타낸다.
예시적인 화합물에는 des-1Lys-h-아밀린 (서열 4), 28Pro-h-아밀린 (서열 5), 25,28,29Pro-h-아밀린 (서열 6), 18Arg25 ,28Pro-h-아밀린 (서열 7), 및 des-1Lys18Arg25,28Pro-h-아밀린 (서열 8)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않고, 처치된 동물에서 모두 아밀린 활성을 나타낸다 (예를 들어, 두드러진 고젖산증에 이어 고혈당증을 유발함). 아밀린의 특징적인 활성을 갖는 것에 더하여, 특정한 바람직한 본 발명의 화합물들은 인간 아밀린과 비교했을 때 더욱 바람직한 용해도 및 안정성 특징을 갖는 것으로 또한 발견되었다. 이러한 화합물의 예로는 25Pro26Val28 ,29Pro-h-아밀린 (서열 9), 25,28,29Pro-h-아밀린 (서열 10), 및 18Arg25 ,28Pro-h-아밀린 (서열 7)이 포함된다.
기타 화합물에는 18Arg25 ,28,29Pro-h-아밀린 (서열 11), des- 1Lys18Arg25,28,29Pro-h-아밀린 (서열 12), des-1Lys25 ,28,29Pro-h-아밀린 (서열 13), 25Pro26Val28,29Pro-h-아밀린 (서열 14), 23Leu25Pro26Val28 ,29Pro-h-아밀린 (서열 15), 23Leu25Pro26Val28Pro-h-아밀린 (서열 16), des-1Lys23Leu25Pro26Val28Pro-h-아밀린 (서열 17), 18Arg23Leu25Pro26Val28Pro-h-아밀린 (서열 18), 18Arg23Leu25 ,28,29Pro-h-아밀린 (서열 19), 18Arg23Leu25 ,28Pro-h-아밀린 (서열 20), 17Ile23Leu25 ,28,29Pro-h-아밀린 (서열 21), 17Ile25 ,28,29Pro-h-아밀린 (서열 22), des-1Lys17Ile23Leu25 ,28,29Pro-h-아밀린 (서열 23), 17Ile18Arg23Leu-h-아밀린 (서열 24), 17Ile18Arg23Leu26Val29Pro-h-아밀린 (서열 25), 17Ile18Arg23Leu25Pro26Val28 ,29Pro-h-아밀린 (서열 26), 13Thr21His23Leu26Ala28Leu29Pro31Asp-h-아밀린 (서열 27), 13Thr21His23Leu26Ala29Pro31Asp-h-아밀린 (서열 28), des-1Lys13Thr21His23Leu26Ala28Pro31Asp-h-아밀린 (서열 29), 13Thr18Arg21His23Leu26Ala29Pro31Asp-h-아밀린 (서열 30), 13Thr18Arg21His23Leu28,29Pro31Asp-h-아밀린 (서열 31), 및 13Thr18Arg21His23Leu25Pro26Ala28,29Pro31Asp-h-아밀린 (서열 32)이 포함된다.
유용한 아밀린 작동제 유사체에는 거명에 의해 내용이 전체적으로 본원에 또한 포함된 PCT 출원 공보 WO 93/10146에서 확인된 것들이 포함된다.
본 발명에서 유용한 아밀린 작동제에는 상기 기술된 바와 같은 아밀린 및 이의 유사체의 단편, 뿐만 아니라 거명에 의해 내용이 본원에 포함된 EP 289287에 기술된 것들이 또한 포함될 수 있다. 또한 아밀린 작동제는 아밀린 활성을 갖는, 서열 1과 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 99％의 아미노산 서열 동일성을 갖는 화합물일 수 있다. 또한 아밀린 작동제에는 소형 분자, 비-펩티드 분자, 예를 들어 소형 분자 화학을 기초로 하는 것들이 포함된다. 본원에서 사용된 "아밀린 활성"에는 신체내 그렐린 수준에 영향을 미치는 아밀린의 능력이 포함된다. 아밀린 작동제에는 서열 1의 1개 이상의 아미노산 위치에서 삽입, 결실, 확장 및/또는 치환을 갖는 아밀린의 유사체가 또한 포함된다. 아미노산 삽입, 결실 또는 치환의 갯수는 5, 10, 15, 20, 25, 또는 30을 초과할 수 있다. 삽입, 확장 또는 치환은 다른 천연 아미노산, 합성 아미노산, 펩티드모방체(peptidomimetic), 또는 기타 화학 화합물로 이루어질 수 있다. 본 발명에서 구현되는 아밀린 작동제는 또한 칼시토닌, 예컨대 경골어류 칼시토닌, 및 이의 유사체, 뿐만 아니라 칼시토닌-유전자-관련 펩티드 (CGRP) 및 이의 유사체일 수 있다.
아밀린 작동제에는 각각 거명에 의해 본원에 포함된 미국 특허 출원 60/543,275 및 PCT 출원 PCT/US2005/004631 (2005년 2월 11일 출원)에 기술된 폴리펩티드 (본원에서 LHC (루프(loop) 나선 C-말단)으로 지칭), 뿐만 아니라 이의 유사체 및 유도체가 또한 포함된다. 본 발명에서 사용하기 위한 LHC 펩티드는 칼시토닌, 아밀린, CGRP, 또는 본원에 개시된 3종의 임의의 조합물의 1가지 이상의 생물학적 효과에 대한 작동제로서 작용하거나, 또는 아밀린, 칼시토닌, 또는 CGRP의 1개 이상의 수용체에 결합한다. 예시적인 LHC 펩티드의 수용체 결합 활성 및 생물학적 활성은 미국 특허 출원 60/543,275 및 PCT 출원 PCT/US2005/004631에 기술되어 있다. 일반적인 양상에서, 이러한 폴리펩티드 작동제들은 아밀린 또는 칼시토닌 및 이의 유사체의 루프 영역, 칼시토닌 또는 이의 유사체의 α 나선 영역의 적어도 일부의 α 나선 영역 또는 아밀린 α 나선 영역 및 칼시토닌 α 나선 영역 또는 이들 각각의 유사체의 일부를 갖는 α 나선 영역, 및 아밀린 또는 칼시토닌 또는 이의 유사체의 C-말단 꼬리를 적어도 갖고, 단 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체의 C-말단 꼬리는 프롤린 (Pro), 히드록시프롤린 (Hyp), 호모세린 (Hse) 또는 Hse의 유도체가 아니다.
특정 실시양태에서, 이러한 LHC 펩티드는 아밀린 또는 아밀린 유사체 루프 영역, 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체 α 나선 영역의 적어도 일부, 및 아밀린 또는 아밀린 유사체 C-말단 꼬리를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 이러한 LHC 펩티드는 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체 루프 영역, 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체 α 나선 영역의 적어도 일부, 및 아밀린 또는 아밀린 유사체 C-말단 꼬리를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 이러한 LHC 펩티드는 아밀린 또는 아밀린 유사체 루프 영역, 아밀린 또는 아밀린 유사체 α 나선 영역의 적어도 일부 및 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체 α 나선 영역의 적어도 일부, 및 아밀린 또는 아밀린 유사체 C-말단 꼬리를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 이러한 LHC 펩티드는 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체 루프 영역, 아밀린 또는 아밀린 유사체 α 나선 영역의 적어도 일부 및 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체 α 나선 영역의 적어도 일부, 및 아밀린 또는 아밀린 유사체 C-말단 꼬리를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 이러한 LHC 펩티드는 아밀린 또는 아밀린 유사체 루프 영역, 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체 α 나선 영역의 일부 또는 아밀린 또는 아밀린 유사체 α 나선 영역의 적어도 일부 및 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체 α 나선 영역의 적어도 일부, 및 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체 C-말단 꼬리를 갖는다.
특정 실시양태에서, 이러한 LHC 펩티드의 루프 영역은 아밀린 또는 칼시토닌 루프 및 이의 유사체로부터 치환, 삽입 또는 결실을 포함하는 변형을 1개, 2개, 3개, 또는 4개 이하로 추가로 포함할 수 있다. 이러한 LHC 펩티드가 N-캡(cap) 영역을 포함하는 루프의 N-말단 부분에서 소수성 또는 친수성 특징을 가질 수 있는 추가적인 변형, 예컨대 아세틸, 이소카프로일, 3,6-디옥시옥탄산, 또는 1-아미노-4,7,10-트리옥사-13-트리데칸아민 숙시님산을 가질 수 있는 것으도 또한 구현된다. 변형에는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 부가적인 아미노산이 추가로 포함될 수 있다. 이는 변형이 너무 많아서 일일이 언급할 수 없는 분야이지만, 본 출원에서 추가로 예시되는 것을 기초로 당업자에게 이해될 것이다.
이러한 LHC 펩티드는 화학적 변경, 예컨대 아미드화, 글리코실화, 아실화, 황산화, 인산화, 아세틸화 및 고리화에 의해 추가로 유도체화될 수 있다. 이같은 화학적 변경은 화학적 또는 생화학적 방법론을 통해, 뿐만 아니라 생체내 프로세스를 통해, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 수득될 수 있다. 이러한 LHC 펩티드의 유도체는 1 개 이상의 중합체에의 접합 또는 소형 분자 치환체를 또한 포함할 수 있다. 중합체 접합의 한 유형은 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG") 중합체, 폴리아미노산 (예를 들어, 폴리-히스티딘, 폴리-아르기닌, 폴리-라이신 등) 및/또는 다양한 길이의 지방산 사슬이 폴리펩티드의 N- 또는 C-말단 또는 아미노산 잔기 측쇄에 결합 또는 부착되는 것이다. 소형 분자 치환체에는 짧은 알킬 및 구속(constrained) 알킬 (예를 들어, 분지형, 고리형, 융합 아다만틸), 및 방향족 기가 포함된다. 또한, 펩티드의 대사 안정성을 개선시키기 위해 염기성 잔기, 예컨대 R 및 K가 호모R 및 호모K, 시트룰린 또는 오르니틴으로 대체될 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 폴리펩티드에는 산, 뿐만 아니라 아미드 형태가 포함된다.
특성 실시양태에서, LHC 펩티드의 α 나선 영역은 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체 α 나선 영역의 4개 이상의 연속적인 아미노산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, α 나선 영역은 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체 α 나선 영역의 적어도 5개, 6개, 7개, 또는 8개의 연속적인 아미노산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, α 나선 영역은 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체 α 나선 영역의 적어도 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개 또는 그 이상의 연속적인 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 연속적인 아미노산의 수가 8개 미만이면, α 나선 영역이 아밀린 또는 아밀린 유사체 α 나선 영역의 적어도 4개, 5개, 6개, 7개, 9개, 10개, 11개 또는 그 이상의 연속적인 아미노산을 추가로 포함하는 것으로 구현된다. 특정 실시양태에서, 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체의 아미노산이 적을수록, 아밀린 또는 아밀린 유사체의 더 많은 아미노산이 신규 화합물의 α 나선 영역에서 발견될 수 있는 것으로 구현된다. α 나선 영역을 이루는 아미노산의 수는 약 10개 내지 23개의 아미노산일 수 있다. 따라서, α 나선 영역은 길이가 아미노산 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 또는 23개일 수 있다. 또한, 아미노산은 약 3개 내지 약 6개의 α 나선형 회전을 제공하여야 한다. 화합물의 α 나선 영역이 칼시토닌 및/또는 아밀린 α 나선 영역 및 이의 유사체의 것으로부터 치환, 삽입 또는 결실이 포함되는 변형을 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 10개 이하로 추가로 포함할 수 있는 것으로 또한 구현된다.
특정 실시양태에서, LHC 펩티드의 C-말단 꼬리는 아밀린 또는 칼시토닌 또는 이의 유사체의 마지막 6개, 5개 또는 4개의 아미노산을 적어도 포함한다. 특정 실시양태에서, 신규 화합물의 C-말단 꼬리는 β 회전을 갖는 C-말단 종지부의 적어도 일부를 포함한다. 특정 실시양태에서, β 회전은 Gly-Ser의 아미노산 조합에 의해 도입된다. 따라서, LHC 펩티드는 Gly-Ser을 갖거나 Gly-Ser에서 개시되는 아밀린 또는 칼시토닌 C-말단 꼬리 (및 이의 유사체)의 일부를 포함하는 C-말단 종지부를 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, LHC 펩티드의 C-말단 꼬리는 아밀린 또는 칼시토닌 루프 또는 이의 유사체로부터 치환, 삽입 또는 결실이 포함되는 변형을 1개, 2개 또는 3개 이하로 추가로 포함할 수 있다. LHC 펩티드가 C-말단 꼬리의 C-말단 부분에서 L-옥틸글리신, 4ABU (4-아미노부티르산), 9Anc (9 아미노난산), 3,6-디옥시옥탄산 또는 1-아미노-4,7,10-트리옥사-13-트리데칸아민 숙시님산이 예를 들어 포함될 수 있는 추가적인 변형을 가질 수 있는 것으로 또한 구현된다. 변형에는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 부가적인 아미노산이 포함될 수 있다. 이러한 분야에서 구현되는 변형의 유형은 본 출원에서 추가로 예시되는 것을 기초로 당업자에게 이해될 것이다.
한 양상에서, 루프 영역은 첫번째 및 마지막 아미노산이 결합을 생성시킬 수 있는, 적어도 5개 내지 8개의 아미노산을 포함하는 N-말단 종지부에서 발견되는 영역, 예를 들어, 아밀린의 위치 2-7에서의 잔기 또는 칼시토닌의 위치 1-7에서의 잔기 및 이들 각각의 유사체 내의 상응하는 영역으로 정의된다. 또다른 양상에서, α 나선 영역은 α 나선을 구조적으로 형성하는, 루프 영역 및 C-말단 꼬리가 측면에 있는 아밀린 또는 칼시토닌의 내부 부분, 예를 들어, 아밀린의 위치 8-23에서의 잔기 또는 칼시토닌의 위치 8-27에서의 잔기 및 이들 각각의 유사체 내의 상응하는 영역으로 정의된다. 또다른 양상에서, C-말단 꼬리는 α 나선 이후의 영역, 예를 들어 아밀린의 위치 33-37에서의 잔기 또는 더 긴 것, 예컨대 위치 27-37에서의 잔기 또는 칼시토닌의 위치 27 또는 28 내지 32에서의 잔기로 정의된다. LHC 펩티드에는 개시된 화합물의 아미드 및 산 형태 모두가 포함된다.
본원에서 정의된 아밀린 및 칼시토닌에는 모든 천연 및 종 변이가 포함된다. 아밀린 및 칼시토닌의 예로는 인간 아밀린 (서열 1), 래트 아밀린 (서열 2), 연어 칼시토닌 (sCT) CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP (서열 33), 및 인간 칼시토닌 (hCT) CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP (서열 34)가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
일반적인 양상에서, LHC 펩티드는 루프 영역, α 나선 영역 및 C-말단 꼬리를 적어도 포함한다. 루프 영역은 화학식 II X-Xaa1 서열-Y를 포함하는 아미노 서열을 포함하고, 식중, X 및 Y는 결합을 생성시킬 수 있고, 예를 들어, 디술피드 결합; 아미드 결합; 알킬 산 및 알킬 아민에 의해 예를 들어 형성되는 고리형 락탐; 알킬 알데히드 또는 알킬 할라이드 및 알킬아민을 축합 및 환원시킴으로써 예를 들어 형성되는 알킬 아민 또는 이민 가교; 및 측쇄의 연결에 의해 예를 들어 형성되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르 또는 티오에테르 결합과 같은 분자내 결합을 형성하도록 서로 화학적으로 결합된 또는 결합될 수 있는 측쇄를 갖는 독립적으로 선택되는 잔기이다. 알킬 사슬에는 탄소수가 약 1 내지 약 6인 저급 알킬 기가 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 분자내 결합은 디술피드, 아미드, 이민, 아민, 알킬 및 알켄 결합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 II의 X 및 Y는 Ser, Asp, Glu, Lys, Orn, 또는 Cys로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 II의 X 및 Y는 Cys 및 Cys이다. 또다른 실시양태에서, 화학식 II의 X 및 Y는 Ser 및 Ser이다. 또다른 실시양태에서, 화학식 II의 X 및 Y는 Asp 및 Lys 또는 Lys 및 Asp이다.
화학식 II의 Xaa1 서열은 X와 Y 사이의 아미노산 3개, 4개, 5개 또는 6개의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, Xaa1 서열은 Y 옆에 1 개 이상의 치환된 또는 비치환된 히드록실-함유 잔기가 있는 영역을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 히드록실 함유 잔기 영역은 Y에 인접한 3개의 아미노산 중 2 개 이상이 Ser 또는 Thr일 수 있다. Xaa1 서열 내의 다른 아미노산은 임의의 아미노산일 수 있다. 특정 실시양태에서, Xaa1 서열은 3개의 아미노산이다. 또다른 실시양태에서, Xaa1은 4개의 아미노산이다. 또다른 실시양태에서 Xaa1은 5개의 아미노산이다. 또다른 실시양태에서, Xaa1은 6개의 아미노산이다. 따라서, 화학식 II의 Xaa1은 Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7 (서열 35)로 표시될 수 있다. 특정 실시양태에서, Xaa2, Xaa3, Xaa4, 임의의 2개 또는 3개 모두가 존재하지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, Xaa5, Xaa6 및 Xaa7은 히드록시-함유 잔기 영역을 포함한다. 따라서, 3개의 아미노산 중 2개 이상은 Ser, Hse, Thr, 알로-트레오닌 (알로Thr), d-트레오닌 (d-Thr), 또는 이의 기타 비천연 유사체일 수 있다. Xaa2는 임의의 아미노산이거나 존재하지 않을 수 있고, Xaa3은 임의의 아미노산이거나 존재하지 않을 수 있고, Xaa4는 임의의 아미노산이거나 존재하지 않을 수 있고, Xaa5는 Xaa6이 Ser 또는 Thr이고 Xaa7이 Ser 또는 Thr인 경우 임의의 아미노산일 수 있고, Xaa6은 Xaa5가 Ser 또는 Thr이고 Xaa7이 Ser 또는 Thr인 경우 임의의 아미노산일 수 있고, Xaa7은 Xaa5가 Ser 또는 Thr이고 Xaa6이 Ser 또는 Thr인 경우 임의의 아미노산일 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, Xaa1은 Xaa2는 존재하지 않고, Xaa3은 Ala, Gly, Ser, Asp이거나 존재하지 않고, Xaa4는 Asn, Ala, Asp, Gly이거나 존재하지 않고; Xaa5는 Ala, Leu, Thr 또는 Ser이고; Xaa6은 Ala, Ser 또는 Thr이고; Xaa7은 Ala, Ser, Val, Hse, (S)-2-아미노-3-히드록시-메틸부탄산 (Ahb), (2S,3R)-2-아미노-3히드록시-메틸펜탄산 (Ahp), d-Thr, Thr, 또는 이의 유도체인 것으로 표시될 수 있다. 또다른 실시양태에서, Xaa1은 Xaa2는 존재하지 않고, Xaa3은 Ser, Gly이거나 존재하지 않고, Xaa4는 Asn 또는 Asp이고, Xaa5는 Ala, Ser, Thr 또는 Leu이고, Xaa6은 Ala, Thr 또는 Ser이고, Xaa7은 Ser, d-Thr, 알로Thr 또는 Thr인 것으로 표시될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 II의 루프 영역은 Xaa3이 Ala이거나, Xaa3이 Ser이거나 또는 Xaa3이 Gly인 Xaa1의 상기 기술된 표현물을 포함할 수 있다. 별법적으로 또는 추가적으로, 루프 영역은 Xaa4가 Ala이거나, Xaa4가 Asn이거나, Xaa4가 Asp이거나 또는 Xaa4가 Gly인 Xaa1의 상기 기술된 표현물을 포함할 수 있다. 별법적으로 또는 추가적으로, 루프 영역은 Xaa5가 Ala이거나, Xaa5가 Thr이거나 또는 Xaa5가 Leu인 Xaa1의 상기 기술된 표현물을 포함할 수 있다. 별법적으로 또는 추가적으로, 루프 영역은 Xaa6이 Ser이거나 또는 Xaa6이 Ala인 Xaa1의 상기 기술된 표현물을 포함할 수 있다. 별법적으로 또는 추가적으로, 루프 영역은 Xaa7이 Thr이거나 또는 Xaa7이 d-Thr인 Xaa1의 상기 기술된 표현물을 포함할 수 있다. 1개, 2개 또는 3개 이하의 변형, 예컨대 치환, 삽입, 결실 및/또는 유도체화가 루프 영역에 이루어질 수 있는 것으로 또한 구현된다.
본 발명의 루프 영역의 예로는 CNTATC (서열 36); CATATC (서열 37); CDTATC (서열 38); CGTATC (서열 39); CNAATC (서열 40); CNTSTC (서열 41); CNTA-dThr-C (서열 42); CNTA-T(OPO3H2)-C (서열 43); CNTASC (서열 44); CNTAAC (서열 45); CNTAVC (서열 46); CNTA-Hse-C (서열 47); CNTA-Ahb-C (서열 48); CNTA-Ahp-C (서열 49); CSNLSTC (서열 50); CGNLSTC (서열 51); CANLSTC (서열 52); CSALSTC (서열 53); CSNASTC (서열 54); CSNLATC (서열 55); 및 CSNLSAC (서열 56)가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 앞서 언급된 바와 같이, 1개, 2개 또는 3개 이하의 변형, 예컨대 치환, 삽입, 결실 및/또는 유도체화가 루프 영역에 이루어질 수 있는 것으로 또한 구현된다.
LHC 펩티드의 루프 영역은 N-말단 종지부에서 변형 또는 부가적인 아미노산을 또한 포함할 수 있다. 이같은 변형에는 화합물, 예컨대 Lys, Ala, Phe, Ile, Ser, 옥틸글리신, 이소캡(Isocap), Fmoc-3,6-디옥시옥탄산, Fmoc-1-아미노-4,7,10-트리옥사-13-트리데칸아민 숙시님산, 아세틸, 및/또는 용해도, 전달, 신호전달을 위한 기의 부가가 포함된다. 예시적인 변형된 루프는 Xaa1의 서열에의 Lys의 부가 또는 Xaa1 서열에의 Ile의 부가를 포함한다. 예를 들어, 변형된 루프 영역은 KCNTATC (서열 57)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 루프 영역의 N-말단 종지부에서의 부가 및/또는 변형은 루프 영역을 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 루프 영역은 하기와 같이 변형될 수 있다: 시클로(2,7) 1-7 h아밀린, 시클로(2Asp 7Lys) 1-7 h아밀린, N-이소카프로일 1-7 h아밀린, N-3,6 디옥사옥타노일 1-7 h아밀린, L-옥틸글리신 1-7 h아밀린, 아세틸 (2Agy, 7Agy) 1-7 h아밀린 [식중, Agy는 알릴글리신이다], 아세틸 (1Ala) 1-7 h아밀린, (1Thr 3Asp) 1-7 h아밀린, 이소캡 (7Ala) 5-7 sCT, 아세틸 (2Agy, 7Agy) 1-7 sCT, 및 시클로 (1,7) (1Asp 7Lys) 1-7 sCT. 따라서, 이소캡 (7Ala) 5-7 sCT를 예로 들면, 특정 실시양태는 아미노산 Xaa2 내지 Xaa5가 존재하지 않도록 하는 루프 영역의 N-말단 영역에서 변형을 포함한다.
LHC 펩티드의 α 나선 영역은 길이가 약 8 내지 약 23개의 아미노산일 수 있다. 특정 실시양태에서, α 나선 영역은 양쪽성이다. 특정 실시양태에서, α 나선 영역은 약 3 내지 6개의 나선형 회전을 포함한다. 특정 실시양태에서, α 나선 영역은 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 나선형 회전을 포함한다. 또다른 실시양태에서, α 나선 영역은 약 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 나선형 회전과 등가인 경직 구조이다. 이상적인 나선의 예는 LLQQLQKLLQKLKQY (서열 58)이다. 특정 실시양태에서, α 나선은 양쪽성 구조이다. 따라서, 이러한 유형의 구조를 제공하는 바람직한 아미노산의 특징이 선택될 수 있다.
칼시토닌 α 나선 영역, 아밀린 및 칼시토닌 α 나선 영역의 조합, 또는 이의 일부, 및/또는 일부 CGRP 요소가 LHC 펩티드의 α 나선 영역에서 바람직하다는 것이 발견되었다. 루프 영역과 같이, α 나선 영역이 임의의 아밀린 또는 칼시토닌 및 이의 유사체로부터 유래될 수 있는 것으로 구현된다. 따라서, 특정 실시양태에서, α 나선 영역은 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체의 α 나선 영역의 적어도 일부이다. 또다른 실시양태에서, α 나선 영역은 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체의 α 나선 영역의 적어도 일부 및 아밀린 또는 아밀린 유사체의 α 나선의 적어도 일부이다. 또다른 실시양태에서, LHC 펩티드의 α 나선 영역은 CGRP의 요소를 함유한다. 신규 화합물은 치환, 삽입, 결실 및/또는 유도체화와 같은 추가적인 변형을 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이하로 가질 수 있다는 것이 또한 구현된다.
특정 실시양태에서, LHC의 α 나선 영역은 α 나선 영역 유형 I을 포함할 수 있다. α 나선 유형 I은 sCT의 위치 8에서 sCT의 위치 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27까지의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, α 나선 영역 유형 I은 동일 또는 상이한 종의 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체 α 나선 영역의 부분을 1개 초과로 포함할 수 있고, 예를 들어 8-21 sCT 19-27 sCT; 8-21 sCT 18-27 sCT; 또는 8-16 hCT 17-27 sCT; 또는 (11Arg) 8-16 hCT (18Arg) 17-27 sCT이다. 별법적으로 또는 추가적으로, 8-18 sCT 내지 8-27 sCT의 상기 기술된 α 나선은 1 개 이상의 (10Aib), (11Arg), (11Orn), (11hArg), (11Cit), (11hLys), (11Lys(for)), (17Aib), (18Arg), (18Orn), (18hArg), (18Cit), (18Lys(for)), (18Lys(PEG5000)), (22Leu), (24Pro) 또는 이들의 임의의 조합의 치환을 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, LHC 펩티드의 α 나선 영역 유형 I은 X1 V L Xaa10 Xaa11 L S Q Xaa15 L Xaa17 Xaa18 L Q T Xaa22 P Xaa24 T N T-X1 (서열 59)로 표시될 수 있고, 식중,
Xaa10은 Gly 또는 Aib이고;
Xaa11은 Lys, Arg, Orn, hArg, Cit, hLys 또는 Lys(for)이고;
Xaa15는 Glu 또는 Phe이고;
Xaa17은 His 또는 Aib이고;
Xaa18은 Lys, Arg, Orn, hArg, Cit, hLys, Lys(for), Lys(PEG 5000)이고;
Xaa22는 Tyr 또는 Leu이고;
Xaa24는 Arg 또는 Pro이고;
X1은 존재하지 않거나 1-4개의 부가적인 아미노산을 포함한다.
마쿠쉬 군의 각각의 구성원 또는 이의 조합이 본 발명의 또다른 실시양태이고 단일 단위로 이해되지 않는다는 것을 기억하여야 한다. 이것은 간단한 언급 방법이고, 예를 들어, LHC 펩티드의 실시양태에는 Xaa18이 Lys, Arg, Orn, hArg, Cit, hLys 또는 Lys(for)일 수 있는 α 나선 영역 유형 I 화학식이 포함되고, 각각의 변이는 본 발명의 개별적인 실시양태이다. 따라서, α 나선 영역 유형 I 화학식은 Xaa18이 Lys인 한 실시양태를 갖는다. α 나선 영역 유형 I 화학식은 Xaa18이 Arg인 또다른 실시양태 등을 갖는다. α 나선 영역이 치환, 삽입, 결실 및/또는 유도체화와 같은 변형을 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이하로 함유할 수 있다는 것이 또한 구현된다. 따라서, α 나선 영역 유형 I의 화합물은 C-말단 종지부에서 추가적인 결실을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, X1의 아미노산이 α 나선 회전을 형성할 수 있다.
LHC 펩티드의 α 나선 영역 유형 I의 예로는 8-18 sCT, 8-21 sCT, 8-24 sCT, 8-27 sCT, (11Arg) 8-18 sCT, (18Arg) 8-18 sCT, (11Arg 18Arg) 8-18 sCT, (11Orn 18Orn) 8-18 sCT, (11Arg 18Cit) 8-18 sCT, (11hArg 18hArg) 8-18 sCT, (11Arg 18Orn) 8-18 sCT, (11Cit 18Arg) 8-18 sCT, (11Cit 18Cit) 8-18 sCT, (11hLys 18hLys) 8-18 sCT, (10Aib 11Arg 17Aib 18Arg) 8-18 sCT, (11Lys(for) 18Lys(for)) 8-18 sCT, (10Aib 11Lys(for) 17Aib 18Lys(for)) 8-18 sCT, (11Arg 18Lys(PEG 5000)) 8-18 sCT, (11Arg) 8-21 sCT, (18Arg) 8-21 sCT, (11Arg 18Arg) 8-21 sCT, (11Orn 18Orn) 8-21 sCT, (11Arg 18Cit) 8-21 sCT, (11hArg 18hArg) 8-21 sCT, (11Arg 18Orn) 8-21 sCT, (11Cit 18Arg) 8-21 sCT, (11Cit 18Cit) 8-21 sCT, (11hLys 18hLys) 8-21 sCT, (10Aib 11Arg 17Aib 18Arg) 8-21 sCT, (11Lys(for) 18Lys(for)) 8-21 sCT, (10Aib 11Lys(for) 17Aib 18Lys(for)) 8-21 sCT, (11Arg 18Lys(PEG 5000)) 8-21 sCT, (11Arg) 8-24 sCT, (18Arg) 8-24 sCT, (11Arg 18Arg) 8-24 sCT, (11Arg 18Arg 22Leu) 8-24 sCT, (11Arg 18Arg 24Pro) 8-24 sCT, (11Orn 18Orn) 8-24 sCT, (11Arg 18Cit) 8-24 sCT, (11hArg 18hArg) 8-24 sCT, (11Arg 18Orn) 8-24 sCT, (11Cit 18Arg) 8-24 sCT, (11Cit 18Cit) 8-24 sCT, (11hLys 18hLys) 8-24 sCT, (10Aib 11Arg 17Aib 18Arg) 8-24 sCT, (11Lys(for) 18Lys(for)) 8-24 sCT, (10Aib 11Lys(for) 17Aib 18Lys(for)) 8-24 sCT, (11Arg 18Lys(PEG 5000)) 8-24 sCT, (11Arg) 8-27 sCT, (18Arg) 8-27 sCT, (11Arg 18Arg) 8-27 sCT, (11Arg 18Arg 22Leu) 8-27 sCT, (11Arg 18Arg 24Pro) 8-27 sCT, (11Orn 18Orn) 8-27 sCT, (11Arg 18Cit) 8-27 sCT, (11hArg 18hArg) 8-27 sCT, (11Arg 18Orn) 8-27 sCT, (11Cit 18Arg) 8-27 sCT, (11Cit 18Cit) 8-27 sCT, (11hLys 18hLys) 8-27 sCT, (10Aib 11Arg 17Aib 18Arg) 8-27 sCT, (11Lys(for) 18Lys(for)) 8-27 sCT, (10Aib 11Lys(for) 17Aib 18Lys(for)) 8-27 sCT, (11Arg 18Lys(PEG 5000)) 8-27 sCT, (11Arg 18Arg) 8-21 sCT-19-27 sCT, 및 (11Arg 18Arg) 8-21 sCT-(18Leu) 18-27 sCT가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
특정 실시양태에서, LHC 펩티드의 α 나선 영역은 α 나선 영역 유형 II를 포함할 수 있다. α 나선 유형 II는 아밀린 또는 아밀린 유사체의 α 나선의 일부분 및 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체의 α 나선 영역의 일부분을 포함한다. α 나선 영역 유형 II는 h아밀린의 위치 8부터 h아밀린의 위치 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19까지의 아미노산 및 sCT의 위치 13, 14, 15, 16, 17, 18 및 19부터 sCT의 위치 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27까지의 아미노산을 포함할 수 있다. 별법적으로 또는 추가적으로, 아밀린 및 칼시토닌의 상기 기술된 α 나선 영역은 1개 이상의 (8Val), (9Leu), (9Met), (10Gly), (10His), (12Thr), (13Thr), (13Asn), (13Phe), (13Tyr), (14Arg), (14Ala), (14Asp), (14Glu), (14Gln), (14Thr), (14Gly), (15Leu), (15Ser), (15Glu), (15Ala), (15Tyr), (16Asp), (17Ser), (17Phe), (18Arg), (17Aib), (18Arg), (18Orn), (18hArg), (18Cit), (18hLys), (18Lys(for)), (18Lys(PEG 5000)), (19Phe), (20His)), (21Asn), (22Met), (22Val), (22Phe), (22Leu), (24Pro), 또는 이의 임의의 조합의 치환을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, LHC 펩티드의 α 나선 영역 유형 II 내의 아미노산의 수는 적어도 아미노산 10개이다. 또다른 실시양태에서, LHC 펩티드의 α 나선 영역 유형 II 내의 아미노산의 수는 아미노산 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개 또는 23개이다. 또다른 실시양태에서, LHC 펩티드의 α 나선 영역 유형 II 내의 아미노산의 수는 24개 이상이다.
한 실시양태에서, LHC 펩티드의 α 나선 영역 유형 II는 X1 Xaa8 Xaa9 Xaa10 R Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N T-X1 (서열 60)로 표시될 수 있고, 식중,
Xaa8은 Ala 또는 Val이고;
Xaa9는 Thr, Met 또는 Leu이고;
Xaa10은 Gln, Gly 또는 His이고;
Xaa12는 Leu 또는 Thr이고;
Xaa13은 Ala, Thr, Asn, Phe, Tyr, Ser 또는 Thr이고;
Xaa14는 Asn, Arg, Ala, Asp, Glu, Gln, Thr 또는 Gly이고;
Xaa15는 Phe, Leu, Ser, Glu, Ala, Asp 또는 Tyr이고;
Xaa16은 Leu 또는 Asp이고;
Xaa17은 Val, His, Ser, Phe 또는 Aib이고;
Xaa18은 His, Arg, Lys, Orn, hArg, Cit, hLys, Lys(for) 또는 Lys(PEG 5000)이고;
Xaa19는 Leu, Ser 또는 Phe이고;
Xaa20은 Gln 또는 His이고;
Xaa21은 Thr 또는 Asn이고;
Xaa22는 Tyr, Val, Phe, Leu 또는 Met이고;
Xaa24는 Arg 또는 Pro이고;
X1은 존재하지 않거나 1-4개의 부가적인 아미노산을 포함한다.
다시, 마쿠쉬 군의 각각의 구성원 또는 이의 조합이 본 발명의 또다른 실시양태이고 단일 단위로 이해되지 않는다는 것을 기억하여야 한다. α 나선 영역 유형 II가 본원에 기술된 화합물의 치환, 삽입, 결실 및/또는 유도체화와 같은 변형을 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이하로 함유할 수 있다는 것이 또한 구현된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, α 나선 영역 유형 II는 결과적으로 위치 27, 26, 25, 24 또는 22가 결실되는 C-말단 종지부에서의 결실을 가질 수 있다. 그러나, 또다른 실시양태에서, 결실은 위치 19, 20, 21 또는 22의 아미노산을 제거하지 않는다.
LHC 펩티드의 유형 II의 α 나선 영역의 예는 (8Val 9Leu 10Gly) 11-15 h아밀린 16-27 sCT, (8Val 9Leu 10Gly) 11-15 h아밀린 (18Arg) 16-27 sCT, 8-12 h아밀린 (18Arg) 13-27 sCT, 8-18 h아밀린 19-23 sCT, 8-18 h아밀린 19-27 sCT, (15Glu 18Arg) 8-18 h아밀린 19-24 sCT, (14Arg 15Ser) 8-18 h아밀린 19-22 sCT, (13Ala 14Ala 15Ala) 8-18 h아밀린 19-27 sCT, (13Ala 14Asp 15Ala) 8-18 h아밀린 19-22 sCT, (13Ala 14Asp) 8-18 h아밀린 19-23 sCT, (13Ala 14Asp) 8-18 h아밀린 19-27 sCT, (13Ala 14Ala) 8-18 h아밀린 19-22 sCT, (13Ala 14Glu) 8-18 h아밀린 19-22 sCT, (13Thr 14Asp 15Tyr) 8-18 h아밀린 19-22 sCT, (13Ala 14Gln) 8-18 h아밀린 19-22 sCT, (13Asn 14Glu 15Tyr) 8-18 h아밀린 19-27 sCT, (13Phe 14Asp) 8-18 h아밀린 19-27 sCT, (13Ala 14Asp) 8-18 h아밀린 (15Glu 18Arg) 8-18 h아밀린 19-24 sCT, (19Phe 22Phe) 19-27 sCT, (13Ala 14Asp) 8-18 h아밀린 (19Phe 20His 22Phe) 19-27 sCT, (13Ala 14Asp) 8-18 h아밀린 (19Phe 22Phe) 19-27 sCT, (9Thr 10His) 8-18 h아밀린 19-22 sCT, (9Thr 10His 14Gly 15Leu 17Ser 18Arg) 8-19 h아밀린 20-23 sCT, 8-18 h아밀린 (21Asn 22Phe 23Val) 19-23 sCT, 8-18 h아밀린 (22Met) 19-27 sCT, 8-18 h아밀린 (22Val) 19-27 sCT, (9Met 12Thr 13Tyr 14Thr 15Glu 16Asp 17Phe) 8-17 h아밀린 (18Arg) 18-20 sCT가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 또다른 실시양태에서, 신규 화합물에는 α 나선이 sCT의 22, 23, 24, 25, 26 또는 27에 상응하는 곳에서 종결되는 상기 예시 화합물들의 변이가 포함된다. 바꿔 말하면, 화합물 8-18 h아밀린 19-24 sCT은 이러한 화합물은 단지 위치 24에 절단된 상기 기술된 8-18 h아밀린 19-27 sCT이기 때문에 또한 명확하게 기술된다. 또다른 예로서, 화합물 (13Ala 14Asp 15Ala) 8-18 h아밀린 19-23은 (13Ala 14Asp 15Ala) 8-18 h아밀린 19-22에 적용된 상기 언어로 인해 명확하게 기술된다.
특정 실시양태에서, LHC 펩티드의 C-말단 꼬리는 h아밀린의 위치 27, 28, 29, 30, 31, 32 또는 33부터 위치 36 또는 37까지의 아미노산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, LHC 펩티드의 C-말단 꼬리는 sCT의 위치 27 또는 28부터 위치 32까지의 아미노산을 포함한다. 그러나, 루프 영역이 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체로부터 유래되고 α 나선 영역이 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체로부터 유래되는 경우, C-말단 꼬리의 마지막 위치는 Pro, Hyp, Hse 또는 Hse의 유도체가 아니다. 별법적으로 또는 추가적으로, 아밀린 및 칼시토닌의 상기 기술된 α 나선은 1개 이상의 (27Tyr) h아밀린, (29Arg) h아밀린, (32Val) h아밀린, (32Thr) h아밀린, (34Glu) h아밀린, (35Lys) h아밀린, (36Phe) h아밀린, (36Ala) h아밀린, (37Phe) h아밀린, (30Asn) sCT, (32Tyr) sCT 또는 이의 임의의 조합의 치환을 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, LHC 펩티드의 C-말단 꼬리는 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Xaa33 G Xaa35 Xaa36 Xaa37 Xaa38 (서열 61)로 표시될 수 있고, 식중,
Xaa28은 Lys 또는 Tyr이거나 존재하지 않고;
Xaa29는 Ser 또는 Pro이거나 존재하지 않고;
Xaa30은 Ser, Pro 또는 Arg이거나 존재하지 않고;
Xaa31은 Thr이거나 존재하지 않고;
Xaa32는 Asn이거나 존재하지 않고;
Xaa33은 Val 또는 Thr이거나 존재하지 않고;
Xaa35는 Ser 또는 Glu이고;
Xaa36은 Asn, Lys 또는 Gly이고;
Xaa37은 Thr, Phe 또는 Ala이고;
Xaa38은 Tyr, Phe 또는 Pro이거나 존재하지 않고,
단, LHC 작동제의 루프 영역이 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체로부터 유래되고 α 나선 영역이 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체로부터 유래되는 경우, C-말단 꼬리의 마지막 위치는 Pro, Hyp, Hse 또는 Hse의 유도체가 아니다.
다시, 마쿠쉬 군의 각각의 구성원 또는 이의 조합이 본 발명의 또다른 실시양태이고 단일 단위로 이해되지 않는다는 것을 기억하여야 한다. C-말단 꼬리가 본원에 기술된 화합물의 치환, 삽입, 결실 및/또는 유도체화와 같은 변형을 1개, 2개 또는 3개 이하로 함유할 수 있다는 것이 또한 구현된다.
LHC 작동제의 C-말단 꼬리의 예로는 27-37 r아밀린, (27Tyr 29Arg 32Thr) 27-37 r아밀린, (29Arg 32Thr) 28-37 r아밀린, 30-37 h아밀린, (32Thr) 30-37 h아밀린, (35Lys 36Ala 37Phe) 30-37 h아밀린, 30-36 h아밀린, (32Val) 30-36 h아밀린, (34Glu 36Phe) 30-36 h아밀린, 31-37 h아밀린, 31-36 h아밀린, 33-36 h아밀린, 33-37 h아밀린, 28-32 sCT, (30Asn 32Tyr) 28-32 sCT, 및 27-32 sCT가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 또다른 실시양태에서, C-말단 꼬리는 아미노산 서열 KSNFVPTN (서열 62) 또는 SNFVPTNV (서열 63)를 포함한다.
1개, 2개 또는 3개 이하의 변형, 예컨대 치환, 삽입, 결실 및/또는 유도체화가 이전의 단락들에서 기술된 바와 같이 본 발명의 C-말단 꼬리에 이루어질 수 있다는 것이 구현된다. LHC 펩티드의 C-말단 꼬리는 C-말단 종지부에서 변형 또는 부가적인 아미노산을 또한 포함할 수 있다. 이같은 변형에는 화합물, 예컨대 Lys, 4개 이하의 Lys, L-옥틸글리신, 4ABU (4-아미노부티르산), 9Anc (9-아미노난산) 및/또는 용해도, 안정성 또는 전달을 위한 기의 부가가 포함된다. 예로는 33-37 h아밀린 L-옥틸글리신, 33-37 h아밀린 4ABU, 및 33-37 h아밀린 9Anc가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
일반적인 양상에서, 본 발명에서 사용하기 위한 LHC 펩티드는
(a) 본원에 기술된 임의의 LHC 작동제 루프 영역;
(b) 본원에 기술된 임의의 LHC 작동제 α 나선 영역; 및
(c) 본원에 기술된 임의의 LHC 작동제 C-말단 꼬리를 포함하고,
단, 루프 영역이 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체로부터 유래되고 α 나선 영역이 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체로부터 유래되는 경우, C-말단 꼬리의 마지막 위치는 Pro, Hyp, Hse 또는 Hse의 유도체가 아니다.
또다른 일반적인 양상에서, 본 발명에서 사용하기 위한 LHC 펩티드는
(a) 화학식 II Xaa1 또는 N-말단 종지부에서의 변형이 있는 Xaa1을 포함하는 루프 영역;
(b) α 나선 영역 유형 I 또는 유형 II를 포함하는 α 나선 영역; 및
(c) 서열 61로 표시되는 C-말단 꼬리를 포함하고,
단, 루프 영역이 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체로부터 유래되고 α 나선 영역이 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체로부터 유래되는 경우, C-말단 꼬리의 마지막 위치는 Pro, Hyp, Hse 또는 Hse의 유도체가 아니다. C-말단 꼬리는 추가적인 변형을 포함할 수 있다.
또다른 양상에서, 본 발명에서 사용하기 위한 LHC 펩티드는 화학식 III: Xaa1 X Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Y Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 (서열 64)의 아미노산 서열을 포함하고, 식중,
Xaa1은 A, C, hC, D, E, F, I, L, K, hK, R, hR, S, Hse, T, G, Q, N, M, Y, W, P, Hyp, H 또는 V이거나 존재하지 않고;
Xaa3은 A, D, E, N, Q, G, V, R, K, hK, hR, H, I, L 또는 M이거나 존재하지 않고;
Xaa4는 A, I, L, S, Hse, T, V 또는 M이거나 존재하지 않고;
Xaa5는 A, S, T, Hse, Y, V, I, L 또는 M이고;
Xaa6은 T, A, S, Hse, Y, V, I, L 또는 M이고;
Xaa8은 A, V, I, L, F 또는 M이고;
Xaa9는 L, T, S, Hse, V, I 또는 M이고;
Xaa10은 G, H, Q, K, R, N, hK 또는 hR이고;
Xaa11은 K, R, Q, N, hK, hR 또는 H이고;
Xaa12는 L, I, V, F, M, W 또는 Y이고;
Xaa13은 A, F, Y, N, Q, S, Hse 또는 T이고;
Xaa14는 A, D, E, G, N, K, Q, R, H, hR 또는 hK이고;
Xaa15는 A, D, E, F, L, S, Y, I, V 또는 M이고;
Xaa16은 L, F, M, V, Y 또는 I이고;
Xaa17은 H, Q, N, S, Hse, T 또는 V이고;
Xaa18은 K, hK, R, hR, H, u (Cit) 또는 n (Orn)이고;
Xaa19는 F, L, S, Hse, V, I 또는 T이거나 존재하지 않고;
Xaa20은 H, R, K, hR, hK, N 또는 Q이거나 존재하지 않고;
Xaa21은 T, S, Hse, V, I, L, Q 또는 N이거나 존재하지 않고;
Xaa22는 F, L, M, V, Y 또는 I이고;
Xaa23은 P 또는 Hyp이고;
Xaa24는 P, Hyp, R, K, hR, hK 또는 H이고;
Xaa25는 T, S, Hse, V, I, L, F 또는 Y이고;
Xaa26은 N, Q, D 또는 E이고;
Xaa27은 T, V, S, F, I 또는 L이고;
Xaa28은 G 또는 A이고;
Xaa29는 S, Hse, T, V, I, L 또는 Y이고;
Xaa30은 E, G, K, N, D, R, hR, hK, H 또는 Q이고;
Xaa31은 A, T, S, Hse, V, I, L, F 또는 Y이고;
Xaa32는 F, P, Y, Hse, S, T 또는 Hyp이고;
X 및 Y는 결합을 생성시킬 수 있고, 디술피드 결합; 아미드 결합; 고리형 락탐을 형성할 수 있는 알킬 산 및 알킬 아민; 축합 및 환원되어 알킬 아민 또는 이민 가교를 형성할 수 있는 알킬 알데히드 또는 알킬 할라이드 및 알킬아민; 또는 연결되어 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르 또는 티오에테르 결합을 형성할 수 있는 측쇄와 같은 분자내 결합을 형성하도록 서로 화학적으로 결합된 측쇄를 갖는 독립적으로 선택되는 잔기이다. 알킬 사슬에는 탄소수가 약 1 내지 약 6인 저급 알킬 기가 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 분자내 결합은 디술피드, 아미드, 이민, 아민, 알킬 및 알켄 결합일 수 있다. 특정 실시양태에서, X 및 Y는 Ser, Asp, Glu, Lys, Orn, 또는 Cys로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, X 및 Y는 Cys 및 Cys이다. 또다른 실시양태에서, X 및 Y는 Ser 및 Ser이다. 또다른 실시양태에서, X 및 Y는 Asp 및 Lys 또는 Lys 및 Asp이다.
또다른 양상에서, 본 발명에서 사용하기 위한 LHC 펩티드는 화학식 IV: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32 (서열 65)의 아미노산 서열을 포함하고, 식중,
Xaa1은 A, C, D, F, I, K, S 또는 T이거나 존재하지 않고;
Xaa2는 C, D 또는 S이거나 존재하지 않고;
Xaa3은 A, D 또는 N이거나 존재하지 않고;
Xaa4는 A, L 또는 T이거나 존재하지 않고;
Xaa5는 A 또는 S이고;
Xaa6은 T, A, S 또는 V이고;
Xaa7은 C, K 또는 A이고;
Xaa8은 A, V, L 또는 M이고;
Xaa9는 L 또는 T이고;
Xaa10은 G, H 또는 Q이고;
Xaa11은 K, R, Q 또는 hArg이고;
Xaa12는 L, W 또는 Y이고;
Xaa13은 A, F, N, Q, S 또는 T이고;
Xaa14는 A, D, E, G, N, K, Q 또는 R이고;
Xaa15는 A, D, E, F, L, S 또는 Y이고;
Xaa16은 L 또는 F이고;
Xaa17은 H, Q, S 또는 V이고;
Xaa18은 K, R, hArg, u (Cit) 또는 n (Orn)이고;
Xaa19는 F, L 또는 S이거나 존재하지 않고;
Xaa20은 H 또는 Q이거나 존재하지 않고;
Xaa21은 T 또는 N이거나 존재하지 않고;
Xaa22는 F, L, M, V 또는 Y이고;
Xaa24는 P 또는 R이고;
Xaa27은 T 또는 V이고;
Xaa30은 E, G, K 또는 N이고;
Xaa31은 A 또는 T이고;
Xaa32는 F, P 또는 Y이다.
또다른 양상에서, 본 발명에서 사용하기 위한 LHC 펩티드는 화학식 V: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 T Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 L Xaa13 Xaa14 Xaa15 L Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32 (서열 66)의 아미노산 서열을 포함하고, 식중,
Xaa1은 A, C, F, I, K 또는 S이거나 존재하지 않고;
Xaa2는 C, D 또는 S이고;
Xaa3은 A, D 또는 N이고;
Xaa4는 A, L 또는 T이고;
Xaa5는 A 또는 S이고;
Xaa7은 C 또는 K이고;
Xaa8은 A 또는 V이고;
Xaa9는 L 또는 T이고;
Xaa10은 G, H 또는 Q이고;
Xaa11은 K, R 또는 hArg이고;
Xaa13은 A, F, N, S 또는 T이고;
Xaa14는 A, D, E, G, N, Q 또는 R이고;
Xaa15는 A, E, F, L, S 또는 Y이고;
Xaa17은 H, S 또는 V이고;
Xaa18은 K, R, hArg, u (Cit) 또는 n (Orn)이고;
Xaa19는 F, L 또는 S이고;
Xaa20은 H 또는 Q이고;
Xaa21은 T 또는 N이고;
Xaa22는 F, L, M, V 또는 Y이고;
Xaa24는 P 또는 R이고;
Xaa27은 T 또는 V이고;
Xaa30은 E, G, K 또는 N이고;
Xaa31은 A 또는 T이고;
Xaa32는 F, P 또는 Y이다.
일반적인 양상에서, 화학식 III, IV 또는 V의 서열은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개 또는 그 이상의 치환, 삽입, 결실, 신장 및/또는 유도체화의 변형을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 III, IV 또는 V의 서열은 위치 22와 23의 아미노산 사이에 삽입된 Val을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 화학식 III, IV 또는 V의 서열은 위치 22와 23 사이에 삽입된 Gln을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 화학식 III, IV 또는 V의 서열은 위치 22와 23 사이에 Gln-Thr-Tyr의 서열을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 화학식 III, IV 또는 V의 서열은 위치 22와 23 사이에 Leu-Gln-Thr-Tyr의 서열 (서열 67)을 포함한다. 또다른 양상에서, 화학식 III, IV 또는 V가 N-말단 종지부에서 변형될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 III, IV 또는 V의 N-말단 부분에 옥틸글리신이 부가된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 III, IV 또는 V의 N-말단 부분에 이소캡이 부가된다.
또다른 양상에서, 본 발명에서 사용하기 위한 LHC 펩티드는 화학식 VI: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32 (서열 68)의 아미노산 서열을 포함하고, 식중,
Xaa1은 A, C, D, F, K 또는 T이거나 존재하지 않고;
Xaa2는 A, C, D 또는 S이거나 존재하지 않고;
Xaa3은 A, D 또는 N이거나 존재하지 않고;
Xaa4는 A, L 또는 T이거나 존재하지 않고;
Xaa5는 A 또는 S이고;
Xaa6은 A, S, T 또는 V이고;
Xaa7은 A, C 또는 K이고;
Xaa8은 A, L, M 또는 V이고;
Xaa9는 L 또는 T이고;
Xaa10은 G, H 또는 Q이고;
Xaa11은 K, Q 또는 R이고;
Xaa12는 L, W 또는 Y이고;
Xaa13은 A, N, Q, S 또는 T이고;
Xaa14는 A, D, E, G, K, N, Q 또는 R이고;
Xaa15는 A, D, E, F, L, S 또는 Y이고;
Xaa16은 F 또는 L이고;
Xaa17은 H, Q, S 또는 V이고;
Xaa18은 K 또는 R이고;
Xaa19는 F, L 또는 S이거나 존재하지 않고;
Xaa20은 H, K 또는 Q이거나 존재하지 않고;
Xaa21은 Q 또는 T이거나 존재하지 않고;
Xaa22는 F, L 또는 Y이고;
Xaa24는 P 또는 R이고;
Xaa27은 T 또는 V이고;
Xaa30은 E, K 또는 N이고;
Xaa31은 A 또는 T이고;
Xaa32는 F 또는 Y이거나 존재하지 않는다.
일반적인 양상에서, 화학식 VI의 서열은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개 또는 그 이상의 치환, 삽입, 결실, 신장 및/또는 유도체화의 변형을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 III, IV, V 또는 VI의 서열은 위치 24에서의 결실을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 LHC 펩티드는 하기를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다:
a) 화학식 II Xaa1을 포함하는 루프 영역
[식중, Xaa1은 X Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Y (서열 69)의 아미노 서열을 포함하고,
식중, Xaa2는 임의의 아미노산이거나 존재하지 않고;
Xaa3은 Ala, Gly, Ser 또는 Asp이거나 존재하지 않고;
Xaa4는 Asn, Ala, Asp 또는 Gly이거나 존재하지 않고;
Xaa5는 Ala, Leu, Thr 또는 Ser이고;
Xaa6은 Ala, Ser 또는 Thr이고;
Xaa7은 Ala, Ser, Val, Hse, (S)-2-아미노-3-히드록시-메틸부탄산 (Ahb), (2S,3R)-2-아미노-3히드록시-메틸펜탄산 (Ahp), d-Thr, Thr, 또는 이의 유도체이고;
X 및 Y는 결합을 생성시킬 수 있는 아미노산이고, 디술피드 결합; 아미드 결합; 알킬 산 및 알킬 아민에 의해 형성된 고리형 락탐; 알킬 알데히드 또는 알킬 할라이드 및 알킬아민의 축합 및 환원에 의해 형성된 알킬 아민 또는 이민 가교; 및 측쇄의 연결에 의해 형성된 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르 또는 티오에테르 결합과 같은 분자내 결합을 형성하도록 서로 화학적으로 결합될 수 있는 측쇄를 갖는 독립적으로 선택되는 잔기이다];
b) 서열 X1-V L Xaa10 Xaa11 L S Q Xaa15 L Xaa17 Xaa18 L Q T Xaa22 P Xaa24 T N T X1 (서열 70)을 포함하는 α 나선 영역 유형 I
[식중,
Xaa10은 Gly 또는 Aib이고;
Xaa11은 Lys, Arg, Orn, hArg, Cit, hLys 또는 Lys(for)이고;
Xaa15는 Glu 또는 Phe이고;
Xaa17은 His 또는 Aib이고;
Xaa18은 Lys, Arg, Orn, hArg, Cit, hLys, Lys(for), Lys(PEG 5000)이고;
Xaa22는 Tyr 또는 Leu이고;
Xaa24는 Arg 또는 Pro이고;
X1은 존재하지 않거나 1-4개의 부가적인 아미노산을 포함한다]; 및
c) 서열 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Xaa33 G Xaa35 Xaa36 Xaa37 Xaa38 (서열 71)을 포함하는 C-말단 말단 꼬리
[식중,
Xaa28은 Lys 또는 Tyr이거나 존재하지 않고;
Xaa29는 Ser 또는 Pro이거나 존재하지 않고;
Xaa30은 Ser, Pro 또는 Arg이거나 존재하지 않고;
Xaa31은 Thr이거나 존재하지 않고;
Xaa32는 Asn이거나 존재하지 않고;
Xaa33은 Val 또는 Thr이거나 존재하지 않고;
Xaa35는 Ser 또는 Glu이고;
Xaa36은 Asn, Lys 또는 Gly이고;
Xaa37은 Thr, Phe 또는 Ala이고;
Xaa38은 Tyr, Phe 또는 Pro이거나 존재하지 않고,
단, 루프 영역이 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체로부터 유래되고 α 나선 영역이 칼시토닌 또는 칼시토닌 유사체로부터 유래되는 경우, C-말단 꼬리의 마지막 위치는 Pro, Hyp, Hse 또는 Hse의 유도체가 아니다].
또다른 양상에서, 본 발명에서 사용하기 위한 LHC 펩티드는 하기를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다:
a) Xaa1을 포함하는 루프 영역;
a) 화학식 II Xaa1을 포함하는 루프 영역
[식중, Xaa1은 X Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Y (서열 72)의 아미노 서열을 포함하고,
식중, Xaa2는 임의의 아미노산이거나 존재하지 않고;
Xaa3은 Ala, Gly, Ser 또는 Asp이거나 존재하지 않고;
Xaa4는 Asn, Ala, Asp 또는 Gly이거나 존재하지 않고;
Xaa5는 Ala, Leu, Thr 또는 Ser이고;
Xaa6은 Ala, Ser 또는 Thr이고;
Xaa7은 Ala, Ser, Val, Hse, Ahb, Ahp, d-Thr, Thr, 또는 이의 유도체이고;
X 및 Y는 결합을 생성시킬 수 있는 아미노산이고, 디술피드 결합; 아미드 결합; 알킬 산 및 알킬 아민에 의해 형성된 고리형 락탐; 알킬 알데히드 또는 알킬 할라이드 및 알킬아민의 축합 및 환원에 의해 형성된 알킬 아민 또는 이민 가교; 및 측쇄의 연결에 의해 형성된 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르 또는 티오에테르 결합과 같은 분자내 결합을 형성하도록 서로 화학적으로 결합될 수 있는 측쇄를 갖는 독립적으로 선택되는 잔기이다];
b) 서열 X1 Xaa8 Xaa9 Xaa10 R Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N T X1 (서열 73)을 포함하는 α 나선 영역 유형 II
[식중,
Xaa8은 Ala 또는 Val이고;
Xaa9는 Thr, Met 또는 Leu이고;
Xaa10은 Gln, Gly 또는 His이고;
Xaa12는 Leu 또는 Thr이고;
Xaa13은 Ala, Thr, Asn, Phe, Tyr, Ser 또는 Thr이고;
Xaa14는 Asn, Arg, Ala, Asp, Glu, Gln, Thr 또는 Gly이고;
Xaa15는 Phe, Leu, Ser, Glu, Ala, Asp 또는 Tyr이고;
Xaa16은 Leu 또는 Asp이고;
Xaa17은 Val, His, Ser, Phe 또는 Aib이고;
Xaa18은 His, Arg, Lys, Orn, hArg, Cit, hLys, Lys(for) 또는 Lys(PEG 5000)이고;
Xaa19는 Leu, Ser 또는 Phe이고;
Xaa20은 Gln 또는 His이고;
Xaa21은 Thr 또는 Asn이고;
Xaa22는 Tyr, Val, Phe, Leu 또는 Met이고;
Xaa24는 Arg 또는 Pro이고;
X1은 존재하지 않거나 1-4개의 부가적인 아미노산을 포함한다]; 및
c) 서열 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Xaa33 G Xaa35 Xaa36 Xaa37 Xaa38 (서열 74)을 포함하는 C-말단 말단 꼬리
[식중,
Xaa28은 Lys 또는 Tyr이거나 존재하지 않고;
Xaa29는 Ser 또는 Pro이거나 존재하지 않고;
Xaa30은 Ser, Pro 또는 Arg이거나 존재하지 않고;
Xaa31은 Thr이거나 존재하지 않고;
Xaa32는 Asn이거나 존재하지 않고;
Xaa33은 Val 또는 Thr이거나 존재하지 않고;
Xaa35는 Ser 또는 Glu이고;
Xaa36은 Asn, Lys 또는 Gly이고;
Xaa37은 Thr, Phe 또는 Ala이고;
Xaa38은 Tyr, Phe 또는 Pro이거나 존재하지 않는다].
또다른 양상에서, 본 발명에서 사용하기 위한 LHC 펩티드에는 하기의 것들이 포함된다:
Figure 112007040007912-pct00001
Figure 112007040007912-pct00002
또다른 양상에서, 본 발명에서 사용하기 위한 LHC 펩티드에는 서열 75 내지 171의 생물학적으로 활성인 단편이 포함된다. 생물학적으로 활성인 단편은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개 또는 그 이상의 아미노산의 결실을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 서열 75 내지 171의 아미노산 서열은 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상의 변형, 예컨대 치환, 삽입, 결실 및/또는 유도체화를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 서열 75 내지 171의 아미노산 서열은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이하의 변형, 예컨대 치환, 삽입, 결실 및/또는 유도체화를 갖는다. 본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명의 화합물에는 서열 75 내지 171 중 임의의 것과 적어도 75, 80, 85, 90, 95 또는 97 ％의 아미노산 서열 동일성을 갖는 것들이 포함된다. ％ 동일성은 Vector NTI？ (Invitrogen; Carlsbad CA)의 AlignX？ 모듈로의 분석법에 의해 결정된다. 기술된 각각의 백분율 동일성, 또는 생물학적으로 활성인 단편 또는 변형에 대한 참조는 각각의 서열번호에 대해 개별적으로 적용되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 각각의 기술된 실시양태, 단편, 변형 또는 ％ 동일성은 서열 75, 76, 77, 78, 44 등, 또는 서열번호들 중의 임의의 군에 적용가능하다.
일반적으로, 아밀린 작동제 또는 아밀린 작동제 유사체는 직접적으로 또는 간접적으로 1개 이상의 수용체와 상호작용하거나 이에 결합함으로써 아밀린의 작용을 모방하는 화합물을 지칭하는 것으로 인식된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 칼시토닌, 아밀린, CGRP, 또는 본원에 개시된 3종의 임의의 조합의 적어도 1가지의 생물학적 효과에 대한 작동제로서 작용할 수 있거나, 또는 아밀린, 칼시토닌, 또는 CGRP의 수용체들 중 1개 이상에 결합할 수 있다. 반대로, 아밀린 길항제는 직접적으로 또는 간접적으로 1개 이상의 수용체와 상호작용하거나 이에 결합함으로써 아밀린의 작용을 억제한다. 이같은 상호작용 또는 결합 사건에는 그렐린 수준에 영향을 미치는 것들이 포함된다.
본 발명에서의 사용에 구현되는 아밀린 길항제에는 CGRP 수용체에 대한 선택적인 아밀린 수용체 길항제로 개발된, 연어 칼시토닌의 아미노산 25개의 펩티드 단편인 AC66 (sCT[8-32]) (서열 172) 및 AC187 (Ac 30Asn, 32Tyr-sCT[8-32]) (서열 173)와 같은 유도체가 포함된다. 기타 유용한 길항제에는 거명에 의해 본원에 포함된 미국 특허 5,625,032 및 5,580,953에 기술된 길항제들이 포함된다. 이같은 길항제 화합물들에는 화학식 VII: X-R1-Thr-Gln-R2-Leu-Ala-Asn-R3-Leu-Val-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-R4-Asn-Thr-Tyr-NH2 (서열 174)가 포함되고, 식중,
R1은 Ala 또는 결합이고;
R2는 Arg, Gln, Lys, Asn 또는 Leu이고;
R3는 Gln, Glu, Asn, Asp 또는 Phe이고;
R4는 Ala 또는 Ser이고;
X는 수소 또는 아세틸 기이다.
아밀린 길항제는 N-말단에서 아세틸화되거나 아세틸화되지 않을 수 있고, 산뿐만 아니라 아미드 형태의 분자를 포함한다. 아밀린 길항제의 예로는 아세틸-Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Glu Leu Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr (서열 175), Ala Thr Gln Gln Leu Ala Asn Gln Leu Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr (서열 176), Ala Thr Gln Leu Leu Ala Asn Gln Leu Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr (서열 177), Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Gln Leu Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr (서열 178), Ala Thr Gln Leu Leu Ala Asn Glu Leu Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr (서열 179), Ala Thr Gln Gln Leu Ala Asn Glu Leu Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr (서열 180)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
아밀린 활성에 대해 화합물을 테스트하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 아밀린 작동제 또는 길항제를 테스트하기 위한 예시적인 스크리닝 방법 및 분석법은 본원의 실시예, 특히 실시예 4, 및 거명에 의해 본원에 포함된 미국 특허 5,264,372 및 5,686,411에 기술되어 있다.
아밀린 작동제 및/또는 유사체로서의 활성은 중격의지핵(nucleus accumbens) 수용체 분석법에 이어지는 가자미근 분석법, 위 배출 분석법이 포함되는 다양한 스크리닝 분석법을 수행함으로써 또는 포유류에서 저칼슘혈증을 유도하거나 또는 식후 고혈당증을 감소시키는 능력에 의해 확인 및 정량할 수 있다
막에 결합된 아밀린 수용체에 특이적으로 결합하는 화합물의 능력을 측정하는 경쟁 분석법인 수용체 결합 분석법이 미국 특허 5,264,372 및 5,686,411에 기술되어 있고, 이의 개시 내용은 거명에 의해 본원에 포함된다. 분석법에서 사용된 막 제제의 바람직한 공급원은 중격의지핵 및 주변 영역으로부터의 막을 포함하는 전뇌 기저부이다. 분석될 화합물은 이러한 수용체 제제에의 결합에 대해 125I 볼튼 헌터(Bolton Hunter) 래트 아밀린과 경쟁한다. 결합된 양 (B)이 리간드의 농도의 로그의 함수로 도식된 경쟁 곡선을 4-파라메터 로지스틱 방정식에 대한 비선형 회귀 (INPLOT 프로그램; GraphPad Software, San Diego, Calif.) 또는 [DeLean et al.]의 ALLFIT 프로그램 (ALLFIT, 버젼 2.7 (NIH, Bethesda, Md. 20892))에 의한 분석을 사용하여 컴퓨터에 의해 분석하였다. [Munson and Rodbard (1980) Anal. Biochem. 107:220-239].
가자미근에서의 아밀린 작동제/유사체의 생물학적 활성의 분석법은 인슐린에 의해 자극된 글리코겐 합성의 억제를 측정함으로써 아밀린 작동제 활성을 평가할 수 있는, 기존에 기술된 방법 ([Leighton et al. (1988) Nature 335:632-635]; [Cooper et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:7763-7766])을 사용하여 수행할 수 있다. 간략하게, 예시적인 방법에는 12시간 동안 금식시킨 수컷 위스타(Wistar) 래트로부터 제조된 가자미근 스트립이 포함된다. 근육의 힘줄을 스테인레스 스틸 클립에 부착시키기 전에 결찰시킨다. 근육 스트립을 3.5㎖ 크렙스-링거(Krebs-Ringer) 바이카르보네이트 완충액, 7mM N-2-히드록시에틸-피페라진-N'-2-에탄-술폰산, pH 7.4, 및 5.5 mM 피루베이트를 함유하는 삼각 플라스크에서 예비-인큐베이션한다. 플라스크를 밀봉하고, 19:1 (v/v) 비의 O2 및 CO2의 기체를 계속 공급한다. 이러한 배지에서 30분 동안 37℃에서 진동 수조에서 예비-인큐베이션한 후, 근육 스트립을 [U-14C] 글루코스 (0.5 μCi/㎖) 및 인슐린 (100 μU/㎖)이 첨가된 동일한 배지 (피루베이트 제외)를 함유하는 유사한 병으로 옮긴다. 플라스크를 밀봉하고, 1시간 인큐베이션에서 초기 15분 동안 탈기시킨다. 인큐베이션 기간 말기에, 근육을 블롯팅하고, 액체 N2에서 급속하게 동결시킨다. 인큐베이션 배지 내의 락테이트 농도를 분광광도계로 결정하고, 글리코겐 내의 [U-14C]글루코스 혼입을 측정하였다. 100 nM 래트 아밀린 및 아밀린 길항제의 존재 하에 인슐린에 의해 자극된 글리코겐 합성의 재개를 측정함으로써 아밀린 길항제 활성을 평가한다.
위 배출 속도를 측정하는 방법은, 예를 들어, [Young et al.]에 개시되어 있다. 페놀 레드 방법에서, 메틸 셀룰로스 및 페놀 레드 지시약을 함유하는 알콜성 겔을 의식이 있는 래트에게 위관영양에 의해 제공한다. 위관영양 20분 후, 할로탄을 사용하여 동물을 마취시키고, 위를 노출시켜 유문 및 하부 식도괄약근에서 클랭핑(clamping)하고, 제거하여, 알칼리성 용액 내로 개방시킨다. 위의 내용물이 560 nm 파장에서의 흡광도에 의해 측정된 알칼리성 용액 내의 페놀 레드의 강도로부터 유래될 수 있다. 삼중수소화 글루코스 방법에서는, 의식이 있는 래트에게 수중 삼중수소화 글루코스를 위관영양시킨다. 래트를 꼬리로 온화하게 구속하고, 꼬리의 끝을 리도카인을 사용하여 마취시킨다. 꼬리 혈액으로부터 분리된 혈장 내의 삼중수소를 다양한 시점에 수집하여, 베타 계수기에서 검출한다. 테스트 화합물은 보통 위관영양 약 1분 전에 투여된다.
아밀린 작동제 및 길항제 화합물은 수용체 결합 분석법에서 약 1 내지 5 nM 미만, 바람직하게는 약 1 nM 미만, 더욱 바람직하게는 약 50 pM 미만 정도의 활성을 나타낼 수 있다. 가자미근 분석법에서, 아밀린 작동제 화합물은 약 1 내지 10 μM 미만 정도의 EC50 값을 나타낼 수 있다. 가자미근 분석법에서, 아밀린 길항제는 약 1 내지 2 μM 미만 정도의 IC50 값을 나타낼 수 있다. 위 배출 분석법에서, 바람직한 작동제 화합물은 100 ㎍/래트 미만의 ED50 값을 나타낸다. 길항제 화합물은 위 배출 분석법에서 효과를 나타내지 않거나 반대 효과를 나타낼 것이다.
화합물을 제조하는 한 예시적인 방법에서, 표준 고체-상 펩티드 합성 기술, 바람직하게는 자동화 또는 반-자동화 펩티드 합성기를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 전형적으로, 이같은 기술을 사용하여, α-N-카르바모일 보호 아미노산 및 수지 상의 성장 펩티드 사슬에 부착된 아미노산이 실온에서 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매 내에서 디시클로헥실카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 커플링제의 존재 하에 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 커플링된다. 생성된 펩티드-수지로부터 트리플루오로아세트산 또는 피페리딘과 같은 시약을 사용하여 α-N-카르바모일 보호기를 제거하고, 펩티드 사슬에 부가될 원하는 다음 N-보호 아미노산으로 커플링 반응을 반복한다. 적절한 N-보호기는 당업계에 주지되어 있고, t-부틸옥시카르보닐 (tBoc) 및 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)이 본원에서 바람직하다. 아밀린 및 아밀린 작동제의 또다른 합성 또는 발현 방법 및 이들의 정제 방법은 당업자에게 주지되어 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 엑센딘 펩티드 호르몬 및 엑센딘 작동제가 또한 포함된다. 천연 엑센딘 펩티드 호르몬은 당업계에 공지되어 있고, 기능성 펩티드 유사체 및 유도체 또한 공지되어 있다. 특정 천연 펩티드, 펩티드 유사체 및 유도체가 본원에 기술되지만, 당업계에 공지된 호르몬 활성을 나타내는 임의의 공지된 엑센딘 펩티드를 본 발명과 함께 사용할 수 있다는 것을 인지하여야 한다. 예시적인 엑센딘 펩티드에는 엑센딘-3 (His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (서열 181)) 및 엑센딘-4 (His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (서열 182))가 포함된다.
당업계에 공지된 임의의 엑센딘 펩티드 유사체 또는 유도체를 본 발명과 함께 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 엑센딘 펩티드 유사체 및 유도체는 천연 엑센딘 펩티드의 1가지 이상의 호르몬 활성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 엑센딘 펩티드 유사체는 천연 엑센딘 펩티드가 특이적으로 결합할 수 있는 수용체의 작동제이다. 엑센딘 화합물에는 1개 이상의 천연 발생 아미노산이 제거되었거나 또다른 아미노산(들)로 치환된 엑센딘 펩티드 유사체가 포함된다. 당업계에 공지된 바와 같이, 이같은 엑센딘 유사체는 아미드화될 수 있거나, 또는 산 형태일 수 있다.
한 실시양태에서, 엑센딘 유사체는 천연 엑센딘 또는 천연 발생 엑센딘과 비교하여 1개 이상의 아미노산 치환, 결실, 역위, 또는 부가를 가질 수 있다. 따라서, 엑센딘 유사체는 천연 발생 엑센딘, 예를 들어, 엑센딘-4와 비교하여 1개 이상의 아미노산이 치환, 부가 또는 결실된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 엑센딘 유사체는 천연 발생 엑센딘, 예컨대 엑센딘-4와 비교하여 약 30개 이하, 25개 이하, 20개 이하, 15개 이하, 10개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 치환, 부가 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
예시적인 엑센딘 화합물에는 14Leu,25Phe-엑센딘-4 (His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (서열 183)), 5Ala,14Leu,25Phe-엑센딘-4 (His Gly Glu Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (서열 184)), 및 14Leu,22Ala,25Phe-엑센딘-4 (His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (서열 185))가 포함되지만 이에 한정되지 않는, 엑센딘-4의 작동제 유사체가 포함된다. 기타 예시적인 엑센딘 유사체에는 엑센딘-4 (1-30) (His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly (서열 186)), 엑센딘-4 (1-28) 아미드 (His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 (서열 187)), 14Leu,25Phe 엑센딘-4 (1-28) 아미드 (His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 (서열 188)), 및 14Leu,22Ala,25Phe 엑센딘-4 (1-28) 아미드 (His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 (서열 189))가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
추가적인 예시적인 엑센딘 작동제는 미국 특허 출원 일련 번호 10/181,102 및 PCT 출원 PCT/US98/16387에 기술되어 있고, 상기 특허 출원들은 미국 특허 출원 일련 번호 60/055,404 (1997년 8월 8일 출원)를 우선권으로 청구하고, 이들은 모두 거명에 의해 본원에 포함된다. 예시적인 엑센딘 작동제에는 미국 특허 출원 일련 번호 10/181,102 및 PCT 출원 PCT/US98/16387의 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물들이 포함된다.
기타 엑센딘 작동제가 미국 특허 출원 일련 번호 09/554,533 및 PCT 출원 일련 번호 PCT/US98/24210에 기술되어 있고, 상기 특허 출원들은 미국 가출원 번호 60/065,442 (1997년 11월 14일 출원)를 우선권으로 청구하고, 이들은 모두 거명에 의해 본원에 포함된다. 또다른 엑센딘 작동제가 미국 특허 출원 일련 번호 09/554,531 및 PCT 출원 일련 번호 PCT/US98/24273에 기술되어 있고, 상기 특허 출원들은 미국 가출원 번호 60/066,029 (1997년 11월 14일 출원)을 우선권으로 청구하고, 이들은 모두 거명에 의해 본원에 포함된다. 또다른 엑센딘 작동제가 미국 특허 출원 일련 번호 08/694,954 (1996년 8월 8일 출원)의 계속 출원인 PCT 출원 일련 번호 PCT/US97/14199 (1997년 8월 8일 출원)에 기술되어 있고, 상기 특허들은 거명에 의해 본원에 포함된다. 또다른 엑센딘 작동제가 미국 가출원 번호 60/034,905 (1997년 1월 7일 출원)를 우선권으로 청구하는 미국 특허 6,956,026에 기술되어 있고, 상기 특허들은 거명에 의해 본원에 포함된다. 또다른 엑센딘 유사체 및 유도체가 거명에 의해 본원에 포함된 US 2004/0209803 A1 (2003년 12월 19일 출원)에 기술되어 있다.
본 발명에서의 항비만제에는 악소킨？ (Regeneron)이 포함되지만 이에 한정되지 않는, 섬모체 신경영양 인자 (CNTF), CNTF-관련 폴리펩티드, 변형된 CNTF 폴리펩티드, CNTF 작동제, 및 CNTF 유사체가 또한 포함된다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 CNTF, CNTF- 관련 폴리펩티드, 및 CNTF 및/또는 CNTF-관련 폴리펩티드를 함유하는 조성물은 당업계에 공지되어 있다. CNTF 폴리펩티드, CNTF-관련 폴리펩티드, 변형된 CNTF 폴리펩티드, CNTF 작동제, 유사체, 유도체, 제제, 제형, 제약 조성물, 용량, 및 투여 경로는, 예를 들어, 거명에 의해 전체적으로 본원에 포함된, 미국 특허 6,680,291 및 6,767,894, 및 PCT 출원 공보 WO 94/09134, WO 98/22128, 및 WO 99/43813에 기존에 기술되었다.
본 발명에서의 항비만제에는 파록세틴(paroxetine), 플루옥세틴(fluoxetine), 펜플루라민(fenfluramine), 플루복사민(fluvoxamine), 세르트랄린(sertraline), 및 이미프라민(imipramine)이 포함되지만 이에 한정되지 않는 세로토닌 (5HT) 운반 억제제가 또한 포함된다. 본 발명에서의 항비만제에는 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 플루옥세틴, 시부트라민 (예를 들어, MERIDIA？) 및 거명에 의해 전체적으로 본원에 포함된 미국 특허 6,365,633 및 PCT 특허 출원 공보 WO 01/27060 및 WO 01/162341에 기술된 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않는 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제가 또한 포함된다. 이같은 5HT 운반 억제제 및 세로토닌 재흡수 억제제, 유사체, 유도체, 제제, 제형, 제약 조성물, 용량, 및 투여 경로는 기존에 기술되었다
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 거명에 의해 전체적으로 본원에 포함된 미국 특허 3,914,250; 및 PCT 출원 공보 WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152; WO 02/51844, WO 02/40456, 및 WO 02/40457에 기술된 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않는 선택적인 세로토닌 작동제 및 선택적인 5-HT2C 수용체 작동제가 또한 포함된다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 이같은 선택적인 세로토닌 작동제 및 5-HT2C 수용체 작동제, 이같은 작동제를 함유하는 조성물, 및 투여 경로는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, [Halford et al. (2005) Curr. Drug Targets 6:201-213] 및 [Weintraub et al. (1984) Arch. Intern. Med. 144:1143-1148] 참조.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 리모나반트 (Sanofi Synthelabo), 및 SR-147778 (Sanofi Synthelabo)가 포함되지만 이에 한정되지 않는 중추 카나비노이드 수용체 (CB-1 수용체)의 길항제/역-작동제가 또한 포함된다. CB-1 길항제/역 작동제, 유도체, 제제, 제형, 제약 조성물, 용량, 및 투여 경로는, 예를 들어, 거명에 의해 전체적으로 본원에 포함된, 미국 특허 6,344,474, 6,028,084, 5,747,524, 5,596,106, 5,532,237, 4,973,587, 5,013,837, 5,081,122, 5,112,820, 5,292,736, 5,624,941; 유럽 특허 출원 EP-656 354 및 EP-658546; 및 PCT 출원 공보 WO 96/33159, WO 98/33765, WO98/43636, WO98/43635, WO 01/09120, WO98/31227, WO98/41519, WO98/37061, WO00/10967, WO00/10968, WO97/29079, WO99/02499, WO 01/58869, 및 WO 02/076949에 기존에 기술되었다.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 멜라노코르틴 및 멜라노코르틴 작동제가 또한 포함된다. 멜라노코르틴은 α-멜라닌세포-자극 호르몬 (α-MSH) 및 부신피질 자극 호르몬 (ACTH)이 포함되는 프로-오피오멜라노코르틴 유전자로부터의 펩티드이고, MC1-5R의 5개의 멜라노코르틴 수용체가 공지되어 있다. MC4R은 에너지 균형 및 비만에서 역할을 하는 것으로 보인다. 예를 들어, [Anderson et al. (2001) Expert Opin. Ther. Patents 11:1583-1592], [Speake et al. (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12:1631-1638], [Bednarek et al. (2004) Expert Opin. Ther. Patents 14:327-336] 참조. 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한, MC4R 작동제가 포함되지만 이에 한정되지 않는 멜라노코르틴 작동제, 및 이같은 작동제를 함유하는 조성물은 당업계에 공지되어 있다. MCR 작동제, MC4R 작동제, 유도체, 제제, 제형, 제약 조성물, 용량, 및 투여 경로는, 예를 들어, 거명에 의해 전체적으로 본원에 포함된 하기의 PCT 특허 출원들에서 기존에 기술되었다: WO 03/007949, WO 02/068388, WO 02/068387, WO 02/067869, WO 03/040117, WO 03/066587, WO 03/068738, WO 03/094918, 및 WO 03/031410.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘 (MPEP) 및 (3-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에티닐]피리딘) (MTEP)과 같은 화합물 및 [Anderson et al. (2003) J. Eur. J. Pharmacol. 473:35-40]; [Cosford et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. Lett. 13(3):351-4]; 및 [Anderson et al. (2002) J. Pharmacol. Exp. Ther. 303:1044-1051]에 기술된 화합물이 포함되지만 이에 한정되지 않는, 대사형 글루타메이트 아형 5 수용체 (mGluR5) 길항제가 또한 포함된다.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 항경련제 및 항경련제로 지시되지만 체중 감소를 증가시키는 것으로 또한 나타난 토피라메이트 (TOPIMAX？ (Ortho McNeil Pharmaceuticals))가 또한 포함된다.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 신경펩티드 Y1 (NPY1) 길항제 및 NPY5 길항제가 또한 포함된다. NPY1 및 NPY5 길항제는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 [Duhault et al. (2000) Can. J Physiol. Pharm. 78:173-185], 및 미국 특허 6,124,331, 6,214,853, 및 6,340,683 참조. NPY1 및 NPY5 길항제, 유도체, 제제, 제형, 제약 조성물, 용량, 및 투여 경로는 기존에 기술되었다. 본 발명에서 유용한 NPY1 길항제에는 거명에 의해 전체적으로 본원에 포함된 미국 특허 6,001,836; 및 PCT 출원 공보 WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173, 및 WO 01/89528에 기술된 것들이 포함된다. 본 발명에서 유용한 NPY5 길항제에는 미국 특허 6,140,354, 6,191,160, 6,258,837, 6,313,298, 6,337,332, 6,329,395, 6,340,683, 6,326,375, 및 6,335,345; 유럽 특허 EP-01010691, 및 EP-01044970; 및 PCT 특허 공보 WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO,01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 0248152, WO 02/49648, 및 WO 01/14376에 기술된 화합물들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 멜라닌-농축 호르몬 1 수용체 (MCH1R) 길항제, 예컨대 T-226296 (Takeda) 및 멜라닌-농축 호르몬 2 수용체 (MCH2R) 길항제가 포함되는 멜라닌-농축 호르몬 (MCH) 길항제가 포함된다. MCH 수용체 길항제, 유도체, 제제, 제형, 제약 조성물, 용량, 및 투여 경로는, 예를 들어, 거명에 의해 전체적으로 본원에 포함된 미국 특허 출원 공보 2005/0009815, 2005/0026915, 2004/0152742, 2004/0209865; PCT 특허 출원 공보 WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/06245, WO 02/04433, 및 WO 02/51809; 및 일본 특허 출원 JP 13226269에서 기존에 기술되었다.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 PCT 출원 WO 00/21509에 기술된 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않는 오피오이드 길항제가 또한 포함된다. 본 발명에서 유용한 특정 오피오이드 길항제에는 날메펜(nalmefene) (REVEX？), 3-메톡시날트렉손 날록손(methoxynaltrexone naloxone), 날트렉손(naltrexone), 날록소나진(naloxonazine), 베타-푸날트렉사민(beta-funaltrexamine), 델타1 ([D-Ala2,Leu5,Cys6]-엔케팔린(enkephalin) (DALCE), 날트린돌 이소티오시아네이트(naltrindole isothiocyanate), 및 노르-비날토르파민(nor-binaltorphamine)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 PCT 특허 출원 WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232, 및 WO 02/51838에 기술된 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않는 오렉신 길항제가 또한 포함된다. 본 발명에서 유용한 특정 오렉신 길항제로는 SB-334867-A가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 PYY3-36 (예를 들어, [Batterham et al. (2003) Nature 418:650-654]), NPY3-36, 및 기타 Y2 작동제, 예컨대 N 아세틸[Leu(28,31)]NPY 24-36 ([White-Smith et al. (1999) Neuropeptides 33:526-533]), TASP-V ([Malis et al (1999) Br. J. Pharmacol. 126:989-996]), 시클로-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY ([Cabrele et al. (2000) J. Pept. Sci. 6:97-122])와 같은 화합물들이 포함되지만 이에 한정되지 않는, 신경펩티드 Y2 (NPY2) 작동제가 또한 포함된다. 본 발명에서의 항비만제에는 췌장 펩티드 (PP) (예를 들어, [Batterham et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992]) 및 기타 Y4 작동제, 예컨대 1229U91 ([Raposinho et al. (2000) Neuroendocrinology 71:2-7])과 같은 화합물들이 포함되지만 이에 한정되지 않는, 신경펩티드 Y4 (NPY4) 작동제가 또한 포함된다. NPY2 작동제 및 NPY4 작동제, 유도체, 제제, 제형, 제약 조성물, 용량, 및 투여 경로는, 예를 들어, 미국 특허 공보 2002/0141985 및 PCT 출원 공보 WO 2005/077094에 기존에 기술되었다.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 PCT 출원 WO 02/15905에 기술된 것들, O-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올]카르바메이트 ([Kiec-Kononowicz et al. (2000) Pharmazie 55:349-355]), 피페리딘-함유 히스타민 H3-수용체 길항제 ([Lazewska et al. (2001) Pharmazie 56:927-932]), 벤조페논 유도체 및 관련 화합물 ([Sasse et al. (2001) Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45- 52]), 치환된 N-페닐카르바메이트 ([Reidemeister et al. (2000) Pharmazie 55:83-86]), 및 프록시판 유도체 ([Sasse et al (2000) J. Med. Chem. 43:3335-3343])이 포함되지만 이에 한정되지 않는 히스타민 3 (H3) 길항제/역-작동제가 또한 포함된다. 본 발명에서 유용한 특정 H3 길항제/역-작동제로는 티오페라미드, 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 N-(4-펜테닐)카르바메이트, 클로벤프로피트(clobenpropit), 요오도펜프로피트(iodophenpropit), 이모프록시판(imoproxifan), 및 GT2394 (Gliatech)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 콜레시스토키닌 (CCK) 및 CCK 작동제가 또한 포함된다. 본 발명에서 유용한 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 작동제에는 미국 특허 5,739,106에 기술된 것들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 특정 CCK-A 작동제로는 AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 및 SR146131이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 항비만제에는 그렐린 길항제, 예컨대 PCT 출원 공보 WO 01/87335 및 WO 02/08250에 기술된 것들이 또한 포함된다. 그렐린 길항제는 GHS (성장 호르몬 분비촉진 수용체) 길항제로 또한 알려져 있다. 따라서 본 발명의 조성물 및 방법은 그렐린 길항제 대신 GHS 길항제를 사용하는 것을 포함한다.
투여량/제형
항비만제 및 체중 유도제 (본원에서 본 섹션에서는 "화합물"로 칭해짐)는 단독으로 또는 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합되어 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 제약 화합물은 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제 뿐만 아니라 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제와 함께 통상적인 기술, 예컨대 [Remington's Pharmaceutical Sciences (E. W. Martin)]에 개시된 것들에 따라 제형될 수 있다. 또한 [Wang et al. (1988) J. of Parenteral Sci. and Tech., Technical Report No. 10, Supp. 42:2S] 참조.
일반적으로, 화합물은 환자에게 투여하기 위한 안정적이고 안전한 제약 조성물로 제형될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용하는데 구현되는 제약 제형은 약 0.01 내지 1.0％ (w/v), 특정 경우에 0.05 내지 1.0％의 화합물, 최종 조성물의 pH가 약 3.0 내지 약 7.0이도록 하는 약 0.02 내지 0.5％ (w/v)의 아세테이트, 포스페이트, 시트레이트 또는 글루타메이트 완충액; 약 1.0 내지 10％ (w/v)의 탄수화물 또는 다가 알콜 장성 부여제(tonicifier), 및 임의로 약 0.005 내지 1.0％ (w/v)의 m-크레졸, 벤질 알콜, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 파라벤 및 페놀로 구성되는 군으로부터 선택된 방부제를 포함할 수 있다. 제형된 펩티드가 다회 사용 제품에 포함되는 경우 이같은 방부제가 일반적으로 포함된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 제형은 광범위한 농도의 화합물을 함유할 수 있고, 이러한 실시양태에서, 예를 들어, 약 0.01％ 내지 약 98％ w/w, 또는 약 1 내지 약 98％ w/w, 또는 바람직하게는 80％ 내지 90％ w/w, 또는 바람직하게는 약 0.01％ 내지 약 50％ w/w, 또는 더욱 바람직하게는 약 10％ 내지 약 25％ w/w이다. 충분한 양의 주사용수를 사용하여 원하는 농도의 용액을 수득할 수 있다.
추가적인 장성 부여제, 예컨대 염화나트륨, 뿐만 아니라 기타 공지된 부형제가 원한다면 또한 존재할 수 있다. 일부 경우에, 이같은 부형제는 화합물의 전체적인 장성의 유지에 유용하다. 부형제는 본원에 기술된 제형에 다양한 농도로 포함될 수 있다. 예를 들어, 부형제는 약 0.02％ 내지 약 20％ w/w, 바람직하게는 약 0.02％ 내지 0.5％ w/w, 약 0.02％ 내지 약 10％ w/w, 또는 약 1 ％ 내지 약 20％ w/w의 농도 범위로 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 제형 자체와 유사하게, 부형제는 고체 (분말화 포함), 액체, 반-고체 또는 겔 형태로 포함될 수 있다.
제약 제형은 다양한 형태, 예를 들어, 고체, 액체, 반-고체 또는 액체로 구성될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "고체"는 분말 및 동결건조된 제형이 예를 들어 포함되는 이러한 용어의 모든 전형적인 용법을 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 기술된 제형은 동결건조될 수 있다.
용어 완충액, 완충 용액 및 완충된 용액은, 수소-이온 농도 또는 pH와 관련되어 사용되는 경우, 산 또는 알칼리를 첨가했을 때 또는 용매로 희석할 때 pH의 변화를 견디는 시스템, 특히 수용액의 능력을 가리킨다. 산 또는 염기의 첨가 시 pH가 적게 변화되는 완충된 용액의 특징은 약산과 약산의 염 또는 약염기와 약염기의 염의 존재이다. 약산과 약산의 염이 존재하는 시스템의 예는 아세트산과 아세트산나트륨이다. 첨가된 하이드로늄 또는 히드록실 이온의 양이 이를 중화시키는 완충 시스템의 용량을 초과하지 않는 한, pH의 변화는 근소하다.
본원에 기술된 바와 같이, 다양한 액체 비히클, 예를 들어, 물 또는 수성/유기 용매 혼합물 또는 현탁액이 펩티드성 항비만제의 제형에서 사용하기에 적절하다.
본 발명에서 사용하기 위한 펩티드 제형의 안정성은 액체 형태의 경우 제형의 pH를 약 3.0 내지 약 7.0의 범위에서 유지시킴으로써 증강된다. 특정 실시양태에서, 제형의 pH는 약 3.5 내지 5.0, 또는 약 3.5 내지 6.5, 일부 실시양태에서 약 3.7 내지 4.3, 또는 약 3.8 내지 4.2.의 범위로 유지된다. 일부 실시양태에서, pH는 약 4.0일 수 있다. 이러한 이론에 속박되지 않고, 제약 제형의 pH가 5.5를 초과하는 경우, 저장 기간이 약 2년 미만이도록 펩티드의 화학적 분해가 가속화될 수 있는 것으로 현재 이해된다.
특정 실시양태에서, 항비만제의 완충액은 아세테이트 완충액 (바람직하게는 약 1-5 내지 약 60 mM의 최종 제형 농도), 포스페이트 완충액 (바람직하게는 약 1-5 내지 약 30 mM의 최종 제형 농도) 또는 글루타메이트 완충액 (바람직하게는 약 1-5 내지 약 60 mM의 최종 제형 농도)이다. 일부 실시양태에서, 완충액은 아세테이트 (바람직하게는 약 5 내지 약 30 mM의 최종 제형 농도)이다.
안정화제가 항비만제의 제형에 포함될 수 있지만, 중요하게는, 반드시 필요하지는 않다. 그러나, 포함되는 경우, 본 발명의 실행에 유용한 안정화제는 탄수화물 또는 다가 알콜이다. 본 발명의 실행에 유용한 안정적인 안정화제는 약 1.0 내지 10％ (w/v)의 탄수화물 또는 다가 알콜이다. 다가 알콜 및 탄수화물은 이들의 골격 내에 동일한 특징, 즉, -CHOH-CHOH-를 공유하고, 이는 단백질 안정화를 담당한다. 다가 알콜에는 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 화합물들이 포함된다. 이러한 화합물들은 직쇄 분자이다. 반면에, 탄수화물, 예컨대 만노스, 리보스, 수크로스, 프룩토스, 트레할로스, 말토스, 이노시톨, 및 락토스는 케토 또는 알데히드 기를 함유할 수 있는 고리형 분자이다. 이러한 두 부류의 화합물들은 상승된 온도 및 동결-해동 또는 동결-건조 공정에 의해 야기되는 변성에 대해 단백질을 안정화시키는데 효과적인 것으로 나타났다. 적절한 탄수화물에는 갈락토스, 아라비노스, 락토스 또는 당뇨병 환자에 역효과가 없는 임의의 기타 탄수화물이 포함되고, 즉 탄수화물이 혈액 내의 허용될 수 없는 높은 농도의 글루코스를 형성하도록 대사되지 않는다. 이같은 탄수화물은 당뇨병에 적절한 것으로 당업계에 주지되어 있다. 수크로스 및 프룩토스가 비-당뇨병 용도 (예를 들어 비만 치료)에서 화합물과 함께 사용하기에 적절하다.
특정 실시양태에서, 안정화제가 포함되는 경우, 화합물은 다가 알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 이노시톨, 글리세롤, 자일리톨, 및 폴리프로필렌/에틸렌 글리콜 공중합체, 뿐만 아니라 분자량 200, 400, 1450, 3350, 4000, 6000, 및 8000의 다양한 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 안정화된다. 일부 실시양태에서, 만니톨이 바람직한 다가 알콜이다. 본 발명의 동결건조 제형의 또다른 유용한 특징은 안정성을 유지하는 작용을 하는 동일한 제형 성분으로 본원에 기술된 동결건조 제형의 장성이 유지된다는 것이다. 일부 실시양태에서, 만니톨이 이러한 목적으로 사용되는 바람직한 다가 알콜이다.
미국 약전 (USP)은 정균 또는 정진균 농축물 내의 항균제가 다중 용량 용기 내에 함유된 제제에 첨가되어야 하는 것으로 언급하고 있다. 내용물의 일부를 피하 주사 바늘 및 주사기로 인출하는 동안 또는 다른 전달용 침습성 수단, 예컨대 펜(pen) 주입기를 사용하는 동안 제제 내로 무의식적으로 도입된 미생물의 증식을 방지하기 위하여 사용 시점에 적절한 농도로 이러한 항균제가 존재하여야 한다. 제형의 모든 다른 성분과의 상용성을 확실히 하기 위해 항균제를 평가하여야 하고, 한 제형에서 효과적인 특정 작용제가 또다른 제형에서 효과가 없다는 것을 확실히 하기 위하여 전체 제형 내에서 이들의 활성을 평가하여야 한다. 특정 항균제가 한 제형에서는 효과적이지만 또다른 제형에서는 효과적이지 않다는 것을 발견하는 것은 비-통상적이지 않다.
방부제는, 통상적인 제약상 의미에서, 미생물 성장을 방지 또는 억제하는 물질이고, 이러한 목적으로 제약 제형에 첨가되어 미생물에 의한 제형의 결과적인 부패를 막을 수 있다. 방부제의 양은 많지 않지만, 그럼에도 불구하고 이는 펩티드의 전체적인 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
제약 조성물에서 사용하기 위한 방부제는 0.005 내지 1.0％ (w/v) 범위일 수 있지만, 일부 실시양태에서, 단독의 또는 서로 조합된 각각의 방부제에 대한 범위는 하기와 같다: 벤질 알콜 (0.1-1.0％), 또는 m-크레졸 (0.1-0.6％), 또는 페놀 (0.1-0.8％), 또는 메틸 (0.05-0.25％) 및 에틸 또는 프로필 또는 부틸 (0.005％- 0.03％) 파라벤의 조합물. 파라벤은 파라-히드록시벤조산의 저급 알킬 에스테르이다. 각각의 방부제의 상세한 설명은 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Martin)]에 기재되어 있다.
인간 25,28,29Pro-아밀린인 프람린타이드(pramlintide)는 액체 형태일 때 유리 용기 내에서 유리 상에 흡착되는 경향이 없고, 따라서 제약 제형을 추가로 안정화시키기 위해 계면활성제가 요구되지 않는다. 그러나, 액체 형태일 때 이같은 경향이 있는 화합물과 관련하여, 계면활성제가 이의 제형에서 사용되어야 한다. 그 후, 이러한 제형이 동결건조될 수 있다. 계면활성제는 소수성 파괴 및 염 가교 분리 모두에 의해 종종 단백질의 변성을 야기한다. 계면활성제 모이어티와 단백질 상의 반응성 부위 간의 강한 상호작용으로 인해, 비교적 낮은 농도의 계면활성제가 강력한 변성 활성을 발휘할 수 있다. 그러나, 이러한 상호작용을 적절하게 사용하여 계면 또는 표면 변성에 대해 단백질을 안정화시킬 수 있다. 펩티드를 추가로 안정화시킬 수 있는 계면활성제는 전체 제형의 약 0.001 내지 0.3％ (w/v)의 범위로 임의로 존재할 수 있고, 이러한 계면활성제에는 폴리소르베이트 80 (즉, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트), CHAPS？ (즉, 3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오] 1-프로판술포네이트), Brij？ (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르인 Brij 35), 폴록사머(poloxamer), 또는 또다른 비-이온성 계면활성제가 포함된다.
선택된 장성 부여제에 따라, 염화나트륨 또는 기타 염을 첨가하여 제약 제형의 장성을 조절하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 그러나, 이는 임의적이고, 선택된 특정 제형에 좌우된다. 바람직하게는 비경구 제형은 등장성 또는 실질적으로 등장성일 수 있다.
비경구 제품에 대한 바람직한 비히클은 물이다. 비경구 투여용의 적절한 품질의 물은 증류에 의해 또는 역삼투에 의해 제조할 수 있다. 주사용수가 제약 제형에서 사용하기에 바람직한 수성 비히클이다.
기타 성분들이 제형 제형 내에 존재할 수 있는 것이 가능하다. 이같은 추가적인 성분에는, 예를 들어, 습윤화제, 유화제, 오일, 항산화제, 벌크화제, 장성 조절제, 킬레이트화제, 금속 이온, 유성 비히클, 단백질 (예를 들어, 인간 혈청 알부민, 젤라틴 또는 단백질) 및 쯔비터이온 (예를 들어, 아미노산, 예컨대 베타인, 타우린, 아르기닌, 글리신, 라이신 및 히스티딘)이 포함된다. 추가적으로, 중합체 용액, 또는 중합체와의 혼합물이 단백질의 제어 방출에 대한 기회를 제공한다. 물론, 이같은 추가적인 성분은 본 발명의 제약 제형의 전체적인 안정성에 역효과를 일으키지 않아야 한다.
완전하게 불활성이거나 또는 용기에 함유된 액체 (특히 액체가 수성인 경우)에 약간의 방식으로 영향을 미치지 않는 용기는 없기 때문에, 용기 또한 주사 제형의 필수 부분이고, 성분으로 간주될 수 있다. 따라서, 특정 주사를 위한 용기의 선택은 용기의 조성, 뿐만 아니라 용액, 및 적용될 치료의 고려를 기초로 하여야 한다. 필요하다면, 보로실리케이트 유리, 예를 들어, 웨톤(Wheaton) 타입 I 보로실리케이트 유리 #33 (Wheaton Type 1-33) 또는 이의 등가물 (Wheaton Glass Co.)을 사용하여, 바이알(vial)의 유리 표면에 대한 펩티드의 흡착을 또한 최소화시킬 수 있다. 제조에 허용가능한 유사한 보로실리케이트 유리 바이알 및 카트리지의 또다른 판매자에는 Kimbel Glass Co., West Co., Bunder Glas GMBH 및 Forma Vitrum이 포함된다. 5％ 만니톨, 및 0.02％ 트윈(Tween) 80의 존재 하에 0.1 ㎎/㎖ 및 10 ㎎/㎖의 화합물 최종 농도로의 웨톤 타입 I-33 보로실리케이트 혈청 바이알에서의 제형 및 동결건조에 의해 화합물의 생물학적 및 화학적 성질이 안정화될 수 있다.
주사에 의해 전달되는 제형에 대해, 바늘이 피하 주사기로부터 다중-용량 바이알 내로 도입되고, 바늘이 인출되자마자 재밀봉이 제공되도록 하기 위하여, 각각의 바이알의 개방된 끝부분이 알루미늄 밴드에 의해 제자리에서 유지되는 고무 마개 닫개로 밀봉되는 것이 바람직하다.
유리 바이알용 마개, 예컨대, 웨스트(West) 4416/50, 4416/50 (Teflon faced) 및 4406/40, 아보트(Abbott) 5139 또는 임의의 동등한 마개를 주사용 제약에 대한 닫개로 사용할 수 있다. 펩티드성 항비만제를 포함하는 제형에 대해, 이러한 마개는 펩티드, 뿐만 아니라 제형의 기타 성분들과 상용성이다. 본 발명가들은 이러한 마개들이 지속적인 사용 패턴을 사용하여 테스트하였을 때 마개 강도 테스트를 통과한다는 것을 또한 발견하였고, 예를 들어, 마개가 적어도 약 100회의 주사를 견딜 수 있다. 별법적으로, 펩티드가 추후의 재구성을 위해 바이알, 주사기 또는 카트리지 내로 동결건조될 수 있다. 본 발명의 액체 제형은 1개 또는 2개의 챔버가 있는 카트리지, 또는 1개 또는 2개 챔버의 주사기 내에 충전될 수 있다.
상기 기술된 제약 제형의 각각의 성분은 당업계에 공지되어 있고, 거명에 의해 전체적으로 본원에 포함된 [Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1, 2nd ed., Avis et al. Ed., Mercel Dekker, New York, N.Y. 1992]에 기술되어 있다.
상기 액체 제형의 제조 공정에는 배합, 멸균 여과 및 충전 단계가 일반적으로 포함된다. 배합 절차에는 특정 순서로의 성분들의 용해 (방부제에 이어서 안정화제/장성 부여제, 완충액 및 펩티드) 또는 동시에 용해시키는 것이 포함된다.
별법적인 제형, 예를 들어, 비경구 제형이 아닌 제형은 멸균을 필요로 하지 않을 수 있다. 그러나, 멸균이 바람직하거나 필요한 경우, 본 발명의 펩티드 제약 제형을 개발하는데 있어서 임의의 적절한 멸균 공정을 사용할 수 있다. 전형적인 멸균 공정은 여과, 증기 (습열), 건열, 기체 (예를 들어, 산화에틸렌, 포름알데히드, 이산화염소, 산화프로필렌, 베타-프로피오락톤, 오존, 클로로피크린, 퍼아세트산 메틸 브로마이드 등), 방사선 공급원에의 노출, 및 무균 조작을 포함한다. 여과가 본 발명의 액체 제형에 바람직한 멸균 방법이다. 멸균 여과는 0.45 ㎛ 및 0.22 ㎛ (1 또는 2)를 통과하는 여과를 포함하고, 이는 연속적으로 연결될 수 있다. 여과 후, 용액을 적합한 바이알 또는 용기 내로 충전한다.
한 실시양태에서, 항비만제는 대상에게 말초 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 액체 제약 제형은 비경구 투여용으로 의도된다. 적절한 투여 경로에는 근육내, 정맥내, 피하, 피내, 관절내, 경막내 등이 포함된다. 일부 실시양태에서, 피하 투여 경로가 바람직하다. 특정 실시양태에서, 점막 전달이 또한 바람직하다. 이러한 경로에는 액체, 반-고체 또는 고체 형태의 펩티드를 투여하는 것을 포함할 수 있는 구강, 코, 설하, 폐 및 볼 경로가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 펩티드성 항비만제를 포함하는 제형에 대해, 이러한 경로들을 통한 투여는 비경구 전달과 비교하여 감소된 생체이용률로 인해 원하는 생물학적 효과를 수득하기 위해 실질적으로 더 많은 펩티드를 필요로 한다. 또한, 중합체성 마이크로캡슐, 매트릭스, 용액, 이식물 및 장치를 형성시키고 이를 비경구적으로 또는 수술적 수단에 의해 투여함으로써 비경구 제어 방출 전달이 달성될 수 있다. 제어 방출 제형의 예가 거명에 의해 본원에 포함된 미국 특허 6,368,630, 6,379,704, 및 5,766,627에 기술되어 있다. 이러한 투약 형태는 일부 펩티드가 중합체 매트릭스 또는 장치 내에 포획되는 것으로 인해, 생체이용률이 더 낮을 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 6,379,704, 6,379,703, 및 6,296,842 참조.
화합물은 1회 또는 다회 투여로 그렐린의 효과를 제어하는데 효과적일 양의 화합물을 인슐린 또는 글루코스 (또는 글루코스의 공급원)와 함께 또는 인슐린 또는 글루코스 (또는 글루코스의 공급원) 없이 함유하는 투여량 단위 형태로 제공될 수 있다. 그렐린-관련 질환 또는 장애의 치료를 위한 화합물의 치료적 유효량은 바람직하지 않은 수준의 그렐린의 생리학적 효과를 치료하거나, 예방하거나 또는 개선시키는데 충분한 양이다.
당업자에게 인지되는 바와 같이, 항비만제들의 유효량은 환자의 연령 및 체중, 환자의 신체 상태, 치료될 용태, 및 기타 인자가 포함되는 많은 인자에 따라 변할 것이다. 항비만제들의 유효량은 투여되는 특정 조합에 따라 또한 변할 것이다. 본원에 기술된 바와 같이, 작용제들의 조합 투여는 모든 투여된 약물의 감소된 양이 유효량이도록 할 수 있다.
그러나, 전형적인 용량은 1일 당 약 1 ㎍, 5 ㎍, 10 ㎍, 50 ㎍ 내지 100 ㎍의 하한에서 약 100 ㎍, 500 ㎍, 1 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 50 ㎎ 또는 100 ㎎의 상한까지의 제약 화합물을 함유할 수 있다. 또다른 용량 범위, 예컨대 용량 당 0.1 ㎍ 내지 1 ㎎의 화합물이 또한 구현된다. 일일 용량은 개별적인 단위 용량으로 전달될 수 있거나, 연속적으로 24시간의 시간 동안 또는 24시간 중 임의의 일부 동안 제공될 수 있다. 1일 당 용량의 수는 1일 당 1 내지 약 4일 수 있지만, 더 많을 수 있다. 연속적인 전달은 연속 주입의 형태일 수 있다. 예시적인 용량 및 주입 속도로는 개별적인 용량 당 0.005 nmol/㎏ 내지 약 20 nmol/㎏, 또는 연속적인 주입의 경우의 약 0.01/pmol/㎏/분 내지 약 10 pmol/㎏/분이 포함된다. 이러한 용량 및 주입은 정맥내 투여 (i.v.) 또는 피하 투여 (s.c)에 의해 전달될 수 있다. 정맥내 제공되는 제약 조성물의 전달 당 전체 용량은 약 2 ㎍ 내지 약 8 ㎎/일일 수 있고, 피하 제공되는 제약 조성물의 전달 당 전체 용량은 약 6 ㎍ 내지 약 6 ㎎/일일 수 있다.
렙틴 및 렙틴 유도체는, 예를 들어, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏으로, 일부 경우에는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 0.3 ㎎/㎏의 일일 투여량으로 투여될 수 있다. 단일 용량의 주사 또는 분할된 용량으로의 주사에 의해 투여될 수 있다
시부트라민은, 예를 들어, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏으로, 일부 경우에는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏의 일일 투여량으로, 단일 용량으로 또는 하루에 2 내지 3회의 분할된 용량으로, 또는 지속 방출 형태로 투여될 수 있다. 일부 경우에, 시부트라민은 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎ 또는 30 ㎎의 단일 일일 용량으로 경구 투여될 수 있다.
리모나반트는, 예를 들어, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 8 ㎎/㎏, 일부 경우에는 약 0.3 ㎎/㎏ 내지 약 3 ㎎/㎏의 일일 투여량으로 단일 용량으로 또는 하루에 2 내지 3회의 분할된 용량으로, 또는 지속 방출 형태로 투여될 수 있다.
하기의 실시예는 설명을 위해 제공되고, 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1
스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서의 식이요법에 의해 유도된 비만 (DIO: diet-induced obesity)은 비만 및 에너지 항상성의 연구를 위한 유용한 모델이다. 이러한 래트들은 지방 및 에너지가 비교적 높은 식이요법에서 비만해지는 경향이 있는 (Crl:CD？(SD)BR) 래트의 계통으로부터 발육되었다. 예를 들어, [Levin (1994) Am. J. Physiol. 267:R527-R535], [Levin et al. (1997) Am. J. Physiol. 273:R725-R730] 참조. DIO 수컷 래트를 Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA)로부터 수득하였다. 래트를 신발상자 우리에서 22℃에서 12/12-시간 명암 사이클로 개별적으로 거주시켰다. 래트를 약물 처치 전에 6-7주 동안 지방이 중등도로 높은 식이요법 (지방으로부터 32％ kcal; Research Diets D1226B)에서 자유롭게 유지시켰다. 살을 찌우는 기간 말기 (약물 처치 전)에, 동물들은 전형적으로 평균 체중이 약 500 g에 달하였다.
DIO 동물을 4개의 처치 군으로 나누었다. 각각의 군에 비히클, 렙틴 (500 ㎍/㎏/일), 아밀린 (100 ㎍/㎏/일) 또는 렙틴 (500 ㎍/㎏/일) + 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)을 14일의 기간 동안 전달하도록 고안된 피하 삼투압 미니펌프 (DURECT Corp., Cupertino, CA)를 이식하였다. 본원에 기술된 바와 같이, 아밀린은 식품 섭취 및/또는 체중 조절에 관여하는 후뇌 내의 구조물 상에 작용하고, 렙틴은 식품 섭취 및 /또는 체중 조절에 관여하는 시상하부 내의 구조물 상에 작용한다. 식품 섭취 및 체중을 매일 기록하였다. NMR (Echo Medical Systems, Houston, TX)을 사용하여 약물 처치 전후에 신체 조성을 측정하였다. 간접 열량측정법을 사용하여 에너지 소비에서의 변화를 약물 처치 4일째, 5일째 및 6일째에 측정하였다 (Oxymax; Columbus Instruments, Columbus, OH). 모든 데이타는 평균 ± SEM으로 표시된다. 분산 분석 (Analysis of variance: ANOVA) 및 포스트-혹(post-hoc) 테스트를 사용하여 군 간의 차이를 테스트하였다. 0.05 미만의 P-값이 유의한 것으로 간주되었다. 통계 분석 및 그래프화는 윈도우용 PRISM？ 4 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 수행하였다. 일부 초기 연구에서는, 윈도우용 SYSTAT？ (Systat Software, Inc., Point Richmond CA)를 분석용으로 사용하였다.
도 1 및 2는 약물 투여 14일 후 누적 식품 섭취 및 체중에서의 전체적인 변화에 대한 아밀린 및 렙틴의 효과를 나타낸다. (1) 전뇌 상에 작용하는 작용제인 렙틴이 이러한 비만 모델에서 단독으로 효과적이지 않았고 (식품 섭취 또는 체중에 효과 없음), (2) 비히클 또는 아밀린 또는 렙틴 단독으로 처치된 래트에 비교하여 아밀린 및 렙틴의 조합물로 처치된 래트가 현저하게 적은 식품을 소비하였고, 현저하게 더 많은 체중이 감소되었다 (p<0.05; 상이한 문자들은 군들이 서로 현저하게 달랐다는 것을 가리킨다)는 것이 특히 흥미롭다.
유사한 효과가 신체 조성에 대해 관찰되었다. 도 3은 처치에 의해 일어난 체지방에서의 변화를 묘사하고, 도 4는 처치에 의해 일어난 체단백질에서의 변화를 묘사한다. 아밀린 + 렙틴의 조합물로 처치된 동물에서의 지방 상실은 개별적인 작 용제 또는 비히클로 처치된 동물에서보다 현저하게 더 컸다 (p<0.05). 체지방에서의 이러한 변화에는 마른 조직에서의 현저한 감소가 동반되지 않았다 (p>0.05; 도 4).
도 5는 처치 군의 암(暗) 사이클 동안의 에너지 소비에서의 변화를 묘사한다. 약물 (또는 식이요법)에 의해 유도된 식품 섭취 및 체중의 감소에는 대사율 (열, kcal/h/㎏)이 느려지는 것이 종종 동반되지만, 렙틴 및 아밀린의 조합물로 처치된 래트는 다른 군들에 비해 암 사이클 동안의 대사율이 현저하게 더 높았다 (p<0.05). 따라서, 아밀린 + 렙틴 조합으로 후뇌 및 전뇌 섭식 중추를 동시에 표적화하는 것으로 대사율은 증가되면서 식품 섭취, 체중 및 체지방이 현저하게 및 지속적으로 감소되었다. 또한, 체중 및 체지방의 감소에 마른 조직 질량의 감소가 수반되지 않았다.
실시예 2
또다른 일련의 실험을 수행하여, 체중 및 신체 조성에서의 변화에 대한 아밀린 및 렙틴의 조합의 상승 효과를 추가로 탐구하였다. 이러한 연구를 위해 근교배 DIO (Levin) 래트를 Charles Rivers Labs로부터 수득하였다. 이러한 래트들은 Barry Levin에 의해 지방 및 에너지가 비교적 높은 식이요법에서 비만해지는 경향이 있는 Crl:CD？(SD)BR 래트의 계통으로부터 발육되었다. 이들을 신발상자 우리에서 22℃에서 12/12-시간 명암 사이클로 개별적으로 거주시켰다. 쌍-섭식(pair-fed) 대조군 (PF)을 제외하고는 약물 처치 전에 약 6주 동안, 그리고 실험 전반에 걸쳐 래트들을 지방이 중등도로 높은 식이요법 (지방으로부터 32％ kcal; Research Diets D1226B)에서 자유롭게 유지시켰다. PF 래트는 아밀린-처치 군의 섭취로 제한되었다. 약물 처치 전에, 동물들은 전형적으로 평균 체중이 500 g에 달하였다.
동물들을 체중에 대해 카운터-밸런싱된(counter-balanced) 처치 군들로 나누고, 피하 삼투압 미니펌프 (Durect Corp., Cupertino, CA)를 이식하였다. 각각의 래트에 약물 또는 적합한 비히클을 함유하는 2개의 미니펌프를 이식하였다. 래트 아밀린 (AC0128; 롯트#28)을 멸균수 내의 50％ DMSO에 용해시키고, 마우스 렙틴 (Peprotech, 카탈로그#450-31)을 멸균수에 용해시켰다. 펌프는 비히클, 100 ㎍/㎏/일의 아밀린 또는 500 ㎍/㎏/일의 마우스 렙틴을 14일의 기간 동안 전달하도록 디자인되었다.
각각의 군에 비히클, 렙틴 (500 ㎍/㎏/일), 아밀린 (100 ㎍/㎏/일) 또는 렙틴 (500 ㎍/㎏/일) + 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)을 14일의 기간 동안 전달하도록 디자인된 피하 삼투압 미니펌프 (DURECT Corp., Cupertino, CA)를 이식하였다. 체중 및 식품 섭취를 매일 기록하였다. NMR (Echo Medical Systems, Houston, TX)을 사용하여 약물 처치 전후에 신체 조성을 측정하였다. 신체 조성 측정을 위해, 래트를 잘 환기된 플렉시글래스 튜브 내에 잠시 놓은 후 (약 1분), 튜브를 특수 설치류 NMR 기계 내로 삽입하였다. 펌프 이식 전 및 실험 마지막 날에 래트를 스캔하였다. 이는 지방 및 건조 마른 조직의 실제 그램에서의 변화 (예를 들어, 처치 후 체지방의 그램 - 기준선에서의 체지방의 그램 = 체지방의 그램에서의 변화) 및 지방 및 건조 마른 조직에 대한 ％ 신체 조성에서의 변화 (예를 들어, 처치 후 ％ 체지방 - 기준선에서의 ％ 체지방 = ％ 체지방에서의 변화)를 계산할 수 있도록 하였 다
도 6A의 그래프는 2주 처치에 걸친 처치 군의 백분율 체중에서의 비히클-보정 변화를 묘사한다. 이러한 실험에서, 렙틴 투여로 체중이 전체적으로 2％ 감소되고, 아밀린 투여로 체중이 전체적으로 6％ 감소되었다. 특히, 아밀린 및 렙틴의 조합 투여에 응답한 체중에서의 백분율 감소는 약 12％였고, 단독으로 투여된 개별적인 작용제들로부터의 효과를 합친 것보다 효과가 더 컸다. 따라서, 아밀린 및 렙틴은 체중을 감소시키는데 상승적으로 작용하였다. 도 6B 및 6C는 2주 처치 후에 일어난 체지방에서의 변화 및 체단백질에서의 변화를 각각 묘사한다. 또다시, 작용제들이 조합된 결과로서의 체지방의 감소가 개별적인 작용제들의 결과로서의 체지방의 감소를 합친 것보다 더 컸다. 체지방에서의 이러한 변화에는 체단백질의 감소가 동반되지 않았고, 오히려 단백질 백분율이 증가되었다. 이러한 결과들은 작용제들의 조합물의 대사 효과, 뿐만 아니라 체중 감소 효과를 지지한다.
아밀린은 수용자에게 식욕억제 효과를 갖는 것으로 공지되어 있다. 아밀린의 식욕억제 효과와 관련하여 아밀린 + 렙틴의 효과를 시험하기 위하여, 쌍-섭식 실험을 수행하였다. 상기 기술된 바와 같이 DIO 래트 및 약물 처치 군을 구축하였다. 비히클, 아밀린, 및 아밀린 + 렙틴 처치 군의 DIO 래트는 음식에 자유롭게 접근시키는 반면, 쌍-섭식 렙틴 처치에서의 섭취는 아밀린-처치 군에 의해 소비된 양으로 제한하였다. 2주 처치 동안 체중을 매일 기록하였다. 도 7에 나타난 바와 같이, 아밀린 처치 군 및 쌍-섭식 렙틴 처치 군 모두 비히클 대조군에 비해 체중이 약 6％ 감소되었다. 이러한 결과는 DIO 동물에서 체중에 대해 효과가 없거나 거의 없는 렙틴의 이전의 결과와 일치한다. 아밀린 + 렙틴의 조합으로 비히클 대조군에 비해 체중에 약 12 ％ 감소되었다. 따라서, 쌍-섭식 실험은 아밀린 + 렙틴의 조합이 칼로리 제한에 의해 부여된 것에 비해 그 이상으로 체중을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 3
상기 논의된 바와 같이, 대다수의 비만인 인간에서의 혈청 렙틴 수준이 높고, 렙틴 저항성의 상태가 이러한 개인에게 존재하는 것으로 생각된다. 혈장 렙틴 수준 및 렙틴 저항성을 정상 하란 스프라그-돌리 (HSD: Harlan Sprague-Dawley) 및DIO 경향 래트에서 시험하였다.
DIO 경향 및 정상 HSD 래트들을 3가지 처치 군으로 나누었다. 14일 동안 두 군에는 비히클 또는 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)을 전달하도록 디자인된 피하 삼투압 미니펌프 (DURECT Corp., Cupertino, CA)를 이식하였고, 세번째 군은 아밀린-처치 군에 의해 소비된 양을 쌍-섭식시켰다. 혈청 렙틴 수준을 면역분석법에 의해 시판되는 키트 (Linco Research, Inc., St. Charles, MO)를 사용하여 결정하였다. 도 8에 나타난 바와 같이, DIO 경향 동물에서의 혈청 렙틴 수준은 정상 HSD 동물에서의 수준보다 약 3배 더 높다. 따라서, DIO 경향 래트는 고렙틴혈증성(hyper-leptinemic)이다. 아밀린 처치 및 아밀린-처치 동물이 먹은 음식량으로의 열량 제한 모두 혈장 렙틴 수준을 DIO 경향 및 정상 동물 모두에서 현저하게 감소시켰다.
정상적인 마른 HSD 래트를 2가지 처치 군으로 나누었다. 각각의 군에 14일 동안 비히클 또는 렙틴 (500 ㎍/㎏/일)이 전달되도록 고안된 피하 삼투압 미니펌프 (DURECT Corp., Cupertino, CA)를 이식하고, 체중을 매주 기록하였다. 도 9에 나타난 바와 같이, DIO 경향 동물에서는 효과적이지 않은 용량의 렙틴 (500 ㎎/㎏/일)이 정상 HSD 래트에서 현저하고 지속적인 체중 감소를 유도하였다. 본원에 기술된 DIO 경향 동물은 렙틴의 체중 감소 효과에 대해 저항성인 것으로 보인다.
실시예 4
체중 및 신체 조성에서의 변화에 대한 아밀린 및 세로토닌성/노르아드레날린성 재흡수 억제제의 조합물의 효과를 설명하기 위해, 실시예 2에 기술된 바와 같이 DIO 수컷 래트를 살찌우고, 4가지 처치 군으로 나누었다. 래트 아밀린을 멸균수 내의 50％ DMSO에 용해시키고, 시부트라민을 멸균수에 용해시켰다. 각각의 군에 14일 동안 비히클, 시부트라민 (3 ㎎/㎏/일) 또는 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)을 전달하도록 고안된 피하 삼투압 미니펌프를 이식하였다. 체중 및 식품 섭취를 매일 기록하였다. NMR (Echo Medical Systems, Houston, TX)을 사용하여 약물 처치 전후에 신체 조성을 측정하였다. 신체 조성 측정을 위해, 래트를 잘 환기된 플렉시글래스 튜브 내에 잠시 놓은 후 (약 1분), 튜브를 특수 설치류 NMR 기계 내로 삽입하였다. 펌프 이식 전 및 실험 마지막 날에 래트를 스캔하였다. 이는 지방 및 건조 마른 조직의 실제 그램에서의 변화 (예를 들어, 처치 후 체지방의 그램 - 기준선에서의 체지방의 그램 = 체지방의 그램에서의 변화) 및 지방 및 건조 마른 조직에 대한 ％ 신체 조성에서의 변화 (예를 들어, 처치 후 ％ 체지방 - 기준선에서의 ％ 체지방 = ％ 체지방에서의 변화)를 계산할 수 있도록 하였다.
도 10A의 그래프는 2주 처치에 걸친 처치 군의 백분율 체중에서의 비히클-보 정 변화를 묘사한다. 시부트라민 단독 투여 및 아밀린 단독 투여로 체중이 약 6％ 감소되었다. 아밀린 및 시부트라민의 조합 투여에 응답한 체중에서의 백분율 감소는 약 12％였다. 도 10B 및 10C는 2주 처치 후에 일어난 체지방에서의 변화 및 체단백질에서의 변화를 각각 묘사한다. 아밀린 단독 또는 시부트라민 단독으로 지방량 상실이 분명하였고, 아밀린 및 시부트라민이 조합되어 투여되었을 때 상승 효과가 수득되었다 (도 10B). 아밀린 단독 투여로 마른 (단백질) 질량이 증가되었다. 시부트라민이 단독으로 또는 아밀린과 조합되어 투여되었을 때 마른 (단백질) 질량은 비교적 불변하였다 (도 10C). 이러한 결과들은 작용제들의 조합물의 대사 효과, 뿐만 아니라 체중 감소 효과를 지지한다.
체중 및 신체 조성에서의 변화에 대한 아밀린 및 카테콜아민성 작동제인 펜테르민의 조합을 또한 테스트하였다. 펜테르민은 실제로 NA/5-HT 수용체를 작동시키기 때문에 카테콜아민성 작동제로 고전적으로 칭해졌다. 상기 기술된 바와 같이, DIO 수컷 래트를 살찌우고, 4가지 처치 군으로 나누었다. 각각의 군에 14일 동안 비히클, 펜테르민 (10 ㎎/㎏/일), 아밀린 (100 ㎍/㎏/일) 또는 펜테르민 (10 ㎎/㎏/일) + 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)을 전달하도록 디자인된, 피하 삼투압 미니펌프를 이식하고/하거나 경구 위관영양으로 삽입하였다. 미니펌프는 비히클 (수중 50％ DMSO) 또는 아밀린을 함유하였고, 경구 위관영양으로는 멸균수 또는 펜테르민이 투여되었다. 체중을 매일 기록하고, NMR을 사용하여 약물 처치 전후에 신체 조성을 측정하였다.
도 11A의 그래프는 2주 처치에 걸친 처치 군의 백분율 체중에서의 비히클-보 정 변화를 묘사한다. 펜테르민 단독 투여로 체중이 약 5％ 감소되고, 아밀린 단독 투여로 체중이 약 7％ 감소되었다. 아밀린 및 펜테르민의 조합 투여에 응답한 체중에서의 백분율 감소는 약 12％였다. 도 11B 및 11C는 2주 처치 후에 일어난 체지방에서의 변화 및 체단백질에서의 변화를 각각 묘사한다. 펜테르민 단독 처치로 약간의 양의 지방량 상실이 분명하였고, 아밀린 단독 처치로 더 많은 양의 지방량 상실이 분명하였다. 아밀린 및 펜테르민이 조합되어 투여되었을 때 상승 효과가 수득되었다 (도 11B). 펜테르민이 단독으로 투여되었을 때 마른 (단백질) 질량은 불변하였거나 상실된 경향이 있었다. 아밀린 단독 투여로는 마른 (단백질) 질량이 보존되었고, 아밀린 및 펜테르민의 조합은 동물의 체중이 약 12％ 감소되면서도 마른 (단백질) 질량이 가장 많이 증가된 경향이 있었다 (도 11C). 이러한 결과들은 작용제들의 조합물의 대사 효과, 뿐만 아니라 체중 감소 효과를 지지한다.
실시예 5
체중 및 신체 조성에서의 변화에 대한 아밀린 및 CB-1 길항제의 조합의 효과를 설명하기 위해, 근교배 DIO (Levin) 래트를 Charles Rivers Labs로부터 수득하였다. 이러한 래트들은 Barry Levin에 의해 지방 및 에너지가 비교적 높은 식이요법에서 비만해지는 경향이 있는 Crl:CD？(SD)BR 래트의 계통으로부터 발육되었다. 이들을 신발상자 우리에서 22℃에서 12/12-시간 명암 사이클로 개별적으로 거주시켰다. 약물 처치 전에 약 6주 동안, 그리고 실험 전반에 걸쳐 이들을 지방이 중등도로 높은 식이요법 (지방으로부터 32％ kcal; Research Diets D1226B)에서 자유롭게 유지시켰다. 약물 투여 전에, 동물들은 전형적으로 평균 체중이 500 g에 달하 였다. 처치 전 1주일 동안 래트들을 경구 위관영양에 익숙해지도록 하였다. 경구 위관영양에 의해 리모나반트를 일련의 용량 (0.1, 0.3, 1.0, 3.0. 10 ㎎/㎏/일)으로 투여하였다. 아밀린 (50％ DMSO 멸균수에 용해됨) 또는 비히클을 미니펌프에 의해 투여하였다 (100 ㎍/㎏/일). 리모나반트는 항상 소등 직전에 전달하였다. 식품 섭취 및 체중을 처치 1주 후 및 2주 후에 측정하였다. NMR (Echo Medical Systems, Houston, TX)을 사용하여 약물 처치 전후에 신체 조성을 측정하였다. 신체 조성 측정을 위해, 래트를 잘 환기된 플렉시글래스 튜브 내에 잠시 놓은 후 (약 1분), 튜브를 특수 설치류 NMR 기계 내로 삽입하였다. 펌프 이식 전 및 실험 마지막 날에 래트를 스캔하였다. 이는 지방 및 건조 마른 조직의 실제 그램에서의 변화 (예를 들어, 처치 후 체지방의 그램 - 기준선에서의 체지방의 그램 = 체지방의 그램에서의 변화) 및 지방 및 건조 마른 조직에 대한 ％ 신체 조성에서의 변화 (예를 들어, 처치 후 ％ 체지방 - 기준선에서의 ％ 체지방 = ％ 체지방에서의 변화)를 계산할 수 있도록 하였다
도 12A의 그래프는 2주 처치에 걸친 처치 군의 백분율 체중에서의 비히클-보정 변화를 묘사한다. 리모나반트 단독 투여로 체중이 약 4％ 감소되고, 아밀린 단독 투여로 체중이 약 6％ 감소되었다. 아밀린 및 리모나반트의 조합 투여에 응답한 체중에서의 백분율 감소는 약 11％였다. 도 12B 및 12C는 2주 처치 후에 일어난 체지방에서의 변화 및 체단백질에서의 변화를 각각 묘사한다. 아밀린 단독 또는 리모나반트 단독으로 지방량 상실이 분명하였고, 아밀린 및 리모나반트가 조합되어 투여되었을 때 상승 효과가 수득되었다 (도 12B). 아밀린 단독 투여, 리모나 반트 단독 투여, 및 아밀린 + 리모나반트 조합 투여로 마른 (단백질) 질량이 비교적 동등하게 증가되었다 (도 12C). 이러한 결과들은 작용제들의 조합물의 대사 효과, 뿐만 아니라 체중 감소 효과를 지지한다.
또다른 분석법에서, CB-1 길항제 리모나반트 (AC163720)를 아밀린과 조합하여 투여하였다. 약물 처치 전에 약 6주 동안 DIO 경향 래트들을 지방이 중등도로 높은 식이요법 (지방으로부터 32％ kcal; Research Diets D1226B)에서 자유롭게 유지시켰다. 살찌우기 기간 말기에, 동물들은 전형적으로 평균 체중이 500 g에 달하였다. 그 후, 래트들을 처치 군으로 나누고, 1개의 피하 미니펌프 (Durect Corp)를 이식하고, 경구 위관영양으로 삽입하였다. 미니펌프는 비히클 (수중 50％ DMSO) 또는 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)을 함유하였고, 경구 위관영양으로는 멸균수 또는 일련의 용량의 리모나반트 (AC 163720) (0.1, 0.3, 1.0, 3.0, 10.0 ㎎/㎏/일)가 투여되었다. 2주 후의 체중 변화가 도 13에 도시되고, 이러한 조합물들 중 2가지 (원으로 표시됨)가 도 14A 및 14B에서 더욱 상세하게 강조된다.
실시예 6
체중 및 신체 조성에서의 변화에 대한 아밀린 및 엑센딘 유사체인 14Leu-엑센딘-4 (His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (서열 190))의 조합의 효과를 설명하기 위해, 상기 기술된 바와 같이DIO 수컷 래트를 살찌우고 4가지 처치 군으로 나누었다. 약물 처치 전에, 래트들은 전형적으로 평균 체중이 500 g에 달하였다. 엑센딘-4 유사체를 미니펌프에 의 해 일련의 용량 (0.3,1, 3, 10, 30 ㎍/㎏/일)으로 투여하였다. 아밀린 (수중 50％ DMSO에 용해됨) 또는 비히클을 미니펌프에 의해 투여하였다 (100 ㎍/㎏/일). 체중 및 식품 섭취를 매일 기록하였다. NMR (Echo Medical Systems, Houston, TX)을 사용하여 약물 처치 전후에 신체 조성을 측정하였다. 신체 조성 측정을 위해, 래트를 잘 환기된 플렉시글래스 튜브 내에 잠시 놓은 후 (약 1분), 튜브를 특수 설치류 NMR 기계 내로 삽입하였다. 펌프 이식 전 및 실험 마지막 날에 래트를 스캔하였다. 이는 지방 및 건조 마른 조직의 실제 그램에서의 변화 (예를 들어, 처치 후 체지방의 그램 - 기준선에서의 체지방의 그램 = 체지방의 그램에서의 변화) 및 지방 및 건조 마른 조직에 대한 ％ 신체 조성에서의 변화 (예를 들어, 처치 후 ％ 체지방 - 기준선에서의 ％ 체지방 = ％ 체지방에서의 변화)를 계산할 수 있도록 하였다.
도 15A의 그래프는 2주 처치에 걸친 처치 군의 백분율 체중에서의 비히클-보정 변화를 묘사한다. 엑센딘-4 유사체 단독 투여 및 아밀린 단독 투여로 각각 체중이 약 6％ 감소되었다. 아밀린 및 엑센딘-4 유사체의 조합 투여에 응답한 체중에서의 백분율 감소는 약 12％였다. 도 15B 및 15C는 2주 처치 후에 일어난 체지방에서의 변화 및 체단백질에서의 변화를 각각 묘사한다. 엑센딘-4 유사체 단독 처치로 지방량 상실이 분명하였다. 아밀린 단독 투여 및 아밀린 + 엑센딘-4 유사체 조합 투여로 지방량이 비교적 동등하게 감소되었다 (도 15B). 아밀린 단독 투여, 엑센딘-4 유사체 단독 투여, 및 아밀린 + AC3174 조합 투여로 마른 (단백질) 질량이 비교적 동등하게 증가되었다 (도 15C). 이러한 결과들은 작용제들의 조합 물의 대사 효과, 뿐만 아니라 체중 감소 효과를 지지한다.
실시예 7
체중 및 신체 조성에서의 변화에 대한 아밀린 및 PYY 작동제의 조합의 효과를 설명하기 위해, 상기 기술된 바와 같이 DIO 수컷 래트를 살찌우고 4가지 처치 군으로 나누었다. 각각의 군에 14일의 기간 동안 비히클, PYY(3-36) (1000 ㎍/㎏/일), 아밀린 (100 ㎍/㎏/일) 또는 PYY(3-36) (1000 ㎍/㎏/일) + 아밀린 (100 ㎍/㎏/일)을 전달하도록 디지안된 피하 삼투압 미니 펌프를 이식하였다. PYY(3-36)을 미니펌프에 의해 일련의 용량 (100, 200, 400, 800, 1000 ㎍/㎏/일)으로 투여하였다. 아밀린 100 ㎍/㎏/일 (50％ DMSO 멸균수에 용해됨), PYY(3-36) (50％ DMSO 멸균수에 용해됨) 또는 비히클을 미니 펌프에 의해 투여하였다. 식품 섭취 및 체중을 매일 기록하였다. NMR (Echo Medical Systems, Houston, TX)을 사용하여 약물 처치 전후에 신체 조성을 측정하였다. 신체 조성 측정을 위해, 래트를 잘 환기된 플렉시글래스 튜브 내에 잠시 놓은 후 (약 1분), 튜브를 특수 설치류 NMR 기계 내로 삽입하였다. 펌프 이식 전 및 실험 마지막 날에 래트를 스캔하였다. 이는 지방 및 건조 마른 조직의 실제 그램에서의 변화 (예를 들어, 처치 후 체지방의 그램 - 기준선에서의 체지방의 그램 = 체지방의 그램에서의 변화) 및 지방 및 건조 마른 조직에 대한 ％ 신체 조성에서의 변화 (예를 들어, 처치 후 ％ 체지방 - 기준선에서의 ％ 체지방 = ％ 체지방에서의 변화)를 계산할 수 있도록 하였다.
도 16A의 그래프는 2주 처치에 걸친 처치 군의 백분율 체중에서의 비히클-보정 변화를 묘사한다. PYY(3-36) 단독 투여로 체중이 약 9％ 감소되고, 아밀린 단 독 투여로 체중이 약 7％ 감소되었다. 아밀린 및 PYY(3-36)의 조합 투여에 응답한 체중에서의 백분율 감소는 약 15％였다. 도 16B 및 16C는 2주 처치 후에 일어난 체지방에서의 변화 및 체단백질에서의 변화를 각각 묘사한다. 증가하는 양의 지방량 상실이 PYY(3-36) 단독 처치, 아밀린 단독 처치 및 아밀린 + PYY(3-36) 조합 처치에서 분명하였다 (도 16B). 아밀린 단독 투여 및 아밀린 + PYY(3-36) 조합 투여로 마른 (단백질) 질량이 증가하였다 (도 16C). 이러한 결과들은 작용제들의 조합물의 대사 효과, 뿐만 아니라 체중 감소 효과를 지지한다.
설명의 목적으로 제공된 실시예들과 함께 상기 상세한 설명에서 본 발명이 개시되지만, 본 발명의 실행이 모든 통상적인 변동, 개조, 또는 변형을 본 발명의 범주 내인 것으로 포함한다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 상세한 설명 및 실시예가 첨부된 청구항에 의해 서술되는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Amylin Pharmaceuticals, Inc. Roth, Jonathan Anderson, Christen Baron, Alain <120> Methods for Treating Obesity and Obesity Related Diseases and Disorders <130> 0109-PCT-0 <140> PCT/US2005/039686 <141> 2005-11-01 <150> US 60/624,357 <151> 2004-11-01 <160> 191 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 2 <211> 37 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 2 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Val Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 3 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <223> residues 2 and 7 are independently selected amino acid residues having side chains which are chemically bonded to each other to form an intramolecular linkage <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term may be amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, arylamino, aralkylamino, alkyloxy, aryloxy, or aralkyloxy <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Lys, Ala, Ser, or hydrogen <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> variable amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> variable amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Ala, Ser, or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Val, Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> His or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Ser or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Ser, Thr, Gln, or Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Asn, Gln, or His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Phe, Leu, or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Ala or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Ile, Val, Ala, or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Ser, Pro, Leu, Ile, or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Ser, Pro, or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Asn, Asp, or Gln <400> 3 Xaa Xaa Asn Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Gln Arg Leu Xaa Asn Phe Leu 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Gly Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr Xaa Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 4 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 4 Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Val 1 5 10 15 His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 5 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 5 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Pro Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 6 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 6 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 7 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 7 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 8 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 8 Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Val 1 5 10 15 His Arg Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Ser Thr Asn Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 9 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 9 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Val Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 10 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 10 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 11 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 11 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 12 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 12 Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Val 1 5 10 15 Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Ser Asn Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 13 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 13 Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Val 1 5 10 15 His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Ser Asn Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 14 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 14 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Val Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 15 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 15 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Val Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 16 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 16 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Val Leu Pro Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 17 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 17 Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Val 1 5 10 15 His Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Val Leu Pro Ser Thr Asn Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 18 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 18 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Val Leu Pro Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 19 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 19 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 20 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 20 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Ile Leu Pro Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 21 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 21 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Ile His Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 22 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 22 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Ile His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 23 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 23 Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Ile 1 5 10 15 His Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 24 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 24 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Ile Arg Ser Ser Asn Asn Leu Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 25 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 25 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Ile Arg Ser Ser Asn Asn Leu Gly Ala Val Leu Ser Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 26 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 26 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Ile Arg Ser Ser Asn Asn Leu Gly Pro Val Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 27 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 27 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Thr Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser His Asn Leu Gly Ala Ala Leu Leu Pro Thr Asp Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 28 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 28 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Thr Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser His Asn Leu Gly Ala Ala Leu Ser Pro Thr Asp Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 29 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 29 Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Thr Asn Phe Leu Val 1 5 10 15 His Ser Ser His Asn Leu Gly Ala Ala Leu Pro Ser Thr Asp Val Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 30 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 30 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Thr Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser His Asn Leu Gly Ala Ala Leu Ser Pro Thr Asp Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 31 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 31 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Thr Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser His Asn Leu Gly Ala Ile Leu Pro Pro Thr Asp Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 32 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 32 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Thr Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser His Asn Leu Gly Pro Ala Leu Pro Pro Thr Asp Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 33 <211> 32 <212> PRT <213> Oncorhynchus sp. <400> 33 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Gly Thr Pro 20 25 30 <210> 34 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 34 Cys Gly Asn Leu Ser Thr Cys Met Leu Gly Thr Tyr Thr Gln Asp Phe 1 5 10 15 Asn Lys Phe His Thr Phe Pro Gln Thr Ala Ile Gly Val Gly Ala Pro 20 25 30 <210> 35 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Any amino acid, see specification for detailed description of substitutions and embodiments <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Any amino acid, see specification for detailed description of substitutions and embodiments <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Any amino acid, see specification for detailed description of substitutions and embodiments <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Any amino acid, see specification for detailed description of substitutions and embodiments <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Any amino acid, see specification for detailed description of substitutions and embodiments <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Any amino acid, see specification for detailed description of substitutions and embodiments <400> 35 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 36 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 36 Cys Asn Thr Ala Thr Cys 1 5 <210> 37 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 37 Cys Ala Thr Ala Thr Cys 1 5 <210> 38 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 38 Cys Asp Thr Ala Thr Cys 1 5 <210> 39 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 39 Cys Gly Thr Ala Thr Cys 1 5 <210> 40 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 40 Cys Asn Ala Ala Thr Cys 1 5 <210> 41 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 41 Cys Asn Thr Ser Thr Cys 1 5 <210> 42 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> D-Thr <400> 42 Cys Asn Thr Ala Xaa Cys 1 5 <210> 43 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Thr(OPO3H2) <400> 43 Cys Asn Thr Ala Xaa Cys 1 5 <210> 44 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 44 Cys Asn Thr Ala Ser Cys 1 5 <210> 45 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 45 Cys Asn Thr Ala Ala Cys 1 5 <210> 46 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 46 Cys Asn Thr Ala Val Cys 1 5 <210> 47 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Hse <400> 47 Cys Asn Thr Ala Xaa Cys 1 5 <210> 48 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ahb <400> 48 Cys Asn Thr Ala Xaa Cys 1 5 <210> 49 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ahp <400> 49 Cys Asn Thr Ala Xaa Cys 1 5 <210> 50 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 50 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys 1 5 <210> 51 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 51 Cys Gly Asn Leu Ser Thr Cys 1 5 <210> 52 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 52 Cys Ala Asn Leu Ser Thr Cys 1 5 <210> 53 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 53 Cys Ser Ala Leu Ser Thr Cys 1 5 <210> 54 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 54 Cys Ser Asn Ala Ser Thr Cys 1 5 <210> 55 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 55 Cys Ser Asn Leu Ala Thr Cys 1 5 <210> 56 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 56 Cys Ser Asn Leu Ser Ala Cys 1 5 <210> 57 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 57 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys 1 5 <210> 58 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 58 Leu Leu Gln Gln Leu Gln Lys Leu Leu Gln Lys Leu Lys Gln Tyr 1 5 10 15 <210> 59 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(4) <223> This region may be absent or encompass 1-4 variable amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Gly or Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Lys, Arg, Orn, hArg, Cit, hLys, or Lys(for) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Glu or Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> His or Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Lys, Arg, Orn, hArg, Cit, hLys, Lys(for), or Lys(PEG 5000) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Tyr or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Arg or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(27) <223> This region may be absent or encompass 1-4 variable amino acids <220> <221> misc_feature <222> (28)..(28) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 59 Xaa Xaa Xaa Xaa Val Leu Xaa Xaa Leu Ser Gln Xaa Leu Xaa Xaa Leu 1 5 10 15 Gln Thr Xaa Pro Xaa Thr Asn Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 60 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(4) <223> This region may be absent or encompass 1-4 variable amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ala or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Thr, Met or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Gln, Gly, or His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Leu or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Leu or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Ala, Thr, Asn, Phe, Tyr, Ser, or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Asn, Arg, Ala, Asp, Glu, Gln, Thr, or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Phe, Leu, Ser, Glu, Ala, Asp, or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Leu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Val, His, Ser, Phe, or Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> His, Arg, Lys, Orn, hArg, Cit, hLys, Lys(for), or Lys(PEG5000) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Leu, Ser, or Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Gln or His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Thr or Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Tyr, Val, Phe, Leu or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Arg or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(28) <223> This region may be absent or encompass 1-4 variable amino acids <400> 60 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr Asn Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 61 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Lys, Tyr, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Ser, Pro, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Ser, Pro, Arg, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Thr or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Asn or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Val, Thr, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Ser or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Asn, Lys, or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Thr, Phe, or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Tyr, Phe, Pro, or absent <400> 61 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 62 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 62 Lys Ser Asn Phe Val Pro Thr Asn 1 5 <210> 63 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 63 Ser Asn Phe Val Pro Thr Asn Val 1 5 <210> 64 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <223> residues 2 and 7 are independently selected residues having side chains which are chemically bonded to each other to form an intramolecular linkage <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> A, C, hC, D, E, F, I, L, K, hK, R, hR, S, Hse, T, G, Q, N, M, Y, W, P, Hyp, H, V, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> variable amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> A, D, E, N, Q, G, V, R, K, hK, hR, H, I, L, M, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> A, I, L, S, Hse, T, V, M, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> A, S, T, Hse, Y, V, I, L, or M <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> T, A, S, Hse, Y, V, I, L, or M <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> variable amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> A, V, I, L, F, or M <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> L, T, S, Hse, V, I, or M <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> G, H, Q, K, R, N, hK, or hR <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> K, R, Q, N, hK, hR, or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> L, I, V, F, M, W, or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> A, F, Y, N, Q, S, Hse, or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> A, D, E, G, N, K, Q, R, H, hR, or hK <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> A, D, E, F, L, S, Y, I, V, or M <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> L, F, M, V, Y, or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> H, Q, N, S, Hse, T, or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> K, hK, R, hR, H, u (Cit), or n (Orn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> F, L, S, Hse,V, I, T, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> H, R, K, hR, hK, N, Q, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> T, S, Hse, V, I, L, Q, N, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> F, L, M, V, Y, or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> P or Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> P, Hyp, R,K, hR, hK, or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> T, S, Hse, V, I, L, F, or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> N, Q, D, or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> T, V, S, F, I, or L <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> G or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> S, Hse, T, V, I, L, or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> E, G, K, N, D, R, hR, hK, H, or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> A, T, S, Hse, V, I, L, F, or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> F, P, Y, Hse, S, T, or Hyp <400> 64 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 <210> 65 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> A, C, D, F, I, K, S, T, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> C, D, S, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> A, D, N, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> A, L, T, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> A or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> T, A, S, or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> C, K, or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> A, V, L, or M <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> L or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> G, H, or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> K, R, Q, or hArg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> L, W, or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> A, F, N, Q, S, or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> A, D, E, G, N, K, Q, or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> A, D, E, F, L, S, or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> L or F <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> H, Q, S, or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> K, R, hArg, u (Cit), or n (Orn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> F, L, S, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> H, Q, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> T, N, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> F, L, M, V, or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> P or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> T or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> E, G, K, or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> A or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> F, P, or Y <400> 65 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr Asn Xaa Gly Ser Xaa Xaa Xaa 20 25 30 <210> 66 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> A, C, F, I, K, S, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> C, D, or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> A, D or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> A, L or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> A or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> C or K <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> A or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> L or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> G, H, or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> K, R, or hArg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> A, F, N, S, or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> A, D, E, G, N, Q, or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> A, E, F, L, S, or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> H, S, or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> K, R, hArg, u (Cit), or n (Orn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> F, L, or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> H or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> T or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> F, L, M, V, or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> P or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> T or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> E, G, K, or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> A or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> F, P, or Y <400> 66 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Leu 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr Asn Xaa Gly Ser Xaa Xaa Xaa 20 25 30 <210> 67 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 67 Leu Gln Thr Tyr 1 <210> 68 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> A, C, D, F, K, T, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> A, C, D, S, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> A, D, N, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> A, L, T, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> A or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> A, S, T, or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> A, C, or K <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> A, L, M, or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> L or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> G, H, or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> K, Q, or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> L, W, or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> A, N, Q, S, or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> A, D, E, G, K, N, Q, or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> A, D, E, F, L, S, or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> F or L <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> H, Q, S or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> K or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> F, L, S, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> H, K, Q, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Q, T, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> F, L, or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> P or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> T or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> E, K or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> A or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> F, Y, or absent <400> 68 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr Asn Xaa Gly Ser Xaa Xaa Xaa 20 25 30 <210> 69 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <223> residues 1 and 8 are independently selected residues having side chains which can be chemically bonded to each other to form an intramolecular linkage <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> variable amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> variable amino acid or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Ala, Gly, Ser, Asp or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Asn, Ala, Asp, Gly or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ala, Leu, Thr, or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Ala, Ser, or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Ala, Ser, Val, Hse, Ahb, Ahp, D-Thr, Thr, or a derivative thereof <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> variable amino acid <400> 69 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 70 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(4) <223> This region may be absent or encompass 1-4 variable amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Gly or Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Lys, Arg, Orn, hArg, Cit, hLys, or Lys(for) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Glu or Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> His or Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Lys, Arg, Orn, hArg, Cit, hLys,Lys(for), or Lys(PEG 5000) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Tyr or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Arg or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(28) <223> This region may be absent or encompass 1-4 variable amino acids <400> 70 Xaa Xaa Xaa Xaa Val Leu Xaa Xaa Leu Ser Gln Xaa Leu Xaa Xaa Leu 1 5 10 15 Gln Thr Xaa Pro Xaa Thr Asn Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 71 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Lys, Tyr, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Ser, Pro, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Ser, Pro, Arg, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Thr or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Asn or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Val, Thr, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Ser or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Asn, Lys, or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Thr, Phe, or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Tyr, Phe, Pro, or absent <400> 71 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 72 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <223> residues 1 and 8 are independently selected residues having side chains which can be chemically bonded to each other to form an intramolecular linkage <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> variable amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> any amino acid or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Ala, Gly, Ser, Asp or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Asn, Ala, Asp, Gly or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ala, Leu, Thr, or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Ala, Ser, or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Ala, Ser, Val, Hse, Ahb, Ahp, D-Thr, Thr, or a derivative thereof <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> variable amino acid <400> 72 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 73 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(4) <223> This region may be absent or encompass 1-4 variable amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ala or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Thr, Met or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Gln, Gly, or His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Leu or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Ala, Thr, Asn, Phe, Tyr, Ser, or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Asn, Arg, Ala, Asp, Glu, Gln, Thr, or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Phe, Leu, Ser, Glu, Ala, Asp, or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Leu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Val, His, Ser, Phe, or Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> His, Arg, Lys, Orn, hArg, Cit, hLys, Lys(for), or Lys(PEG5000) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Leu, Ser or Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Gln or His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Thr or Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Tyr, Val, Phe, Leu or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Arg or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(28) <223> This region may be absent or encompass 1-4 variable amino acids <400> 73 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr Asn Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 74 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Lys, Tyr, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Ser, Pro, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Ser, Pro, Arg, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Thr or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Asn or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Val, Thr, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Ser or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Asn, Lys, or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Thr, Phe, or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Tyr, Phe, Pro, or absent <400> 74 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 75 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 75 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 76 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 76 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Leu Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 77 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 77 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Pro Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 78 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 78 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 79 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 79 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 80 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 80 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 81 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 81 Ala Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 82 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 82 Lys Cys Asn Ala Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 83 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 83 Lys Cys Asn Thr Ala Ala Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 84 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 84 Cys Ala Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 85 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Isocaproyl-Ser <400> 85 Ser Thr Ala Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu His Arg Leu Gln 1 5 10 15 Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 <210> 86 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 86 Cys Ser Asn Ala Ser Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 87 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 87 Cys Ser Asn Leu Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 88 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 88 Cys Ser Asn Leu Ser Ala Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 89 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 89 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 90 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 90 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Gly Thr Pro 20 25 30 <210> 91 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 91 Cys Ser Ala Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 92 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ac-Agy <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Agy <400> 92 Xaa Ser Asn Leu Ser Thr Xaa Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 93 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Isocaproyl-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Aib <400> 93 Ser Thr Ala Val Leu Xaa Arg Leu Ser Gln Glu Leu Arg Leu Gln Thr 1 5 10 15 Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Gly Thr Pro 20 25 <210> 94 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Isocaproyl-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Lys(For) <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys(For) <400> 94 Ser Thr Ala Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu His Lys Leu Gln 1 5 10 15 Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Gly Thr Pro 20 25 <210> 95 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Isocaproyl-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Lys(For) <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys(For) <400> 95 Ser Thr Ala Val Leu Xaa Lys Leu Ser Gln Glu Leu Xaa Lys Leu Gln 1 5 10 15 Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 <210> 96 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Isocaproyl-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Lys(For) <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys(For) <400> 96 Ser Thr Ala Val Leu Xaa Lys Leu Ser Gln Glu Leu Xaa Lys Leu Gln 1 5 10 15 Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 <210> 97 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 97 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Leu Leu Gln Gln Leu Gln Lys Leu Leu 1 5 10 15 Gln Lys Leu Lys Gln Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 98 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 98 Lys Cys Asn Thr Ala Ser Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 99 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 99 Lys Cys Asn Thr Ala Val Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 100 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 100 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 <210> 101 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Lys(For) <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys(For) <400> 101 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 102 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> D-Thr <400> 102 Lys Cys Asn Thr Ala Xaa Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 103 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> dAh <400> 103 Lys Cys Asn Thr Ala Xaa Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 104 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ac-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Lys(PEG5000) <400> 104 Ala Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 105 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 105 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser 20 25 30 Asn Thr Tyr 35 <210> 106 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 106 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Leu Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly 20 25 30 Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 107 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 107 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 108 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 108 Lys Cys Asn Thr Ser Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 109 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 109 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 110 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 110 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 111 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 111 Lys Cys Asn Thr Ser Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Glu Leu 1 5 10 15 Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 112 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Hse <400> 112 Lys Cys Asn Thr Ala Xaa Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 113 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Ahb <400> 113 Lys Cys Asn Thr Ala Xaa Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 114 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Ahp <400> 114 Lys Cys Asn Thr Ala Xaa Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 115 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Thr(OPO3H2) <400> 115 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 116 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Orn <400> 116 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Xaa Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Xaa Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 117 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Cit <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Cit <400> 117 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Xaa Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Xaa Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 118 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> homoLys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> homoLys <400> 118 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Xaa Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Xaa Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 119 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> L-Octylglycine <400> 119 Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu 1 5 10 15 Leu His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr 20 25 30 Tyr <210> 120 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-3,6-dioxaoctanoyl-Cys <400> 120 Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu His 1 5 10 15 Arg Leu Gln Thr Val Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 121 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 121 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Met Leu Gly Arg Tyr Thr Gln Asp Phe 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 122 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 122 Asp Ser Asn Leu Ser Thr Lys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 123 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 123 Lys Asp Asn Thr Ala Thr Lys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 124 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 124 Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu His 1 5 10 15 Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 125 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> 9Anc <400> 125 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 Xaa <210> 126 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> L-octylglycine <400> 126 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 Xaa <210> 127 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-isocaproyl-Lys <400> 127 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 128 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> homo-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> homo-Arg <400> 128 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Xaa Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Xaa Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 129 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 129 Phe Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 130 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Cit <400> 130 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Xaa Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 131 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Orn <400> 131 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Xaa Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 132 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 132 Ile Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 133 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> L-Octylglycine <400> 133 Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 134 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Isocaproyl-Cys <400> 134 Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu His 1 5 10 15 Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 135 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Cit <400> 135 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Xaa Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 136 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> 4ABU <400> 136 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 Xaa <210> 137 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Isocaproyl-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> 4ABU <400> 137 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 Xaa <210> 138 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 138 Lys Cys Asn Thr Ser Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Glu Leu 1 5 10 15 Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ser Glu Ala Phe 20 25 30 <210> 139 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 139 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Thr Asn Val Gly Ser Glu Ala Phe 20 25 30 <210> 140 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 140 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Arg Ser Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 141 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 141 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Thr His Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 142 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 142 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ala Asp Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 143 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 143 Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu His 1 5 10 15 Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr 20 25 30 <210> 144 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 144 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Asn Phe Val Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr 20 25 30 Tyr <210> 145 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 145 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Glu Thr Phe 20 25 30 <210> 146 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 146 Ala Cys Asp Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 147 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 147 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Lys Ala Phe 20 25 30 <210> 148 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 148 Lys Cys Asp Thr Ala Thr Cys Val Thr His Arg Leu Ala Gly Leu Leu 1 5 10 15 Ser Arg Ser Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 149 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 149 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ala Asp Ala Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 150 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 150 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ala Ala Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 151 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 151 Ser Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ala Asp Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 152 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 152 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Met Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 153 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 153 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Val Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 154 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 154 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Asn Glu Tyr Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 155 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 155 Ser Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 156 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 156 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Thr Glu Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 157 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 157 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ala Glu Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 158 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 158 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Thr Asp Tyr Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 159 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 159 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ala Gln Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 160 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 160 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ala Asp Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Phe Gln Thr Phe Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 161 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 161 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ala Asp Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Phe His Thr Phe Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 162 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 162 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ala Asp Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Phe Gln Thr Phe Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Gly Thr Pro 20 25 30 <210> 163 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 163 Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ala Asp Phe Leu His 1 5 10 15 Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 164 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 164 Lys Cys Asp Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 165 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 165 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Phe Asp Phe Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 166 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 166 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ala Ala Ala Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 167 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 167 Thr Cys Asp Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 168 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 168 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Glu Leu 1 5 10 15 Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 169 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 169 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Glu Leu 1 5 10 15 Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 170 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 170 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 171 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 171 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30 <210> 172 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 172 Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro 1 5 10 15 Arg Thr Asn Thr Gly Ser Gly Thr Pro 20 25 <210> 173 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 173 Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro 1 5 10 15 Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 <210> 174 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> hydrogen or acetyl group on N-terminal amino acid residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Ala or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Arg, Gln, Lys, Asn or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Gln, Glu, Asn, Asp or Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Ala or Ser <400> 174 Xaa Thr Gln Xaa Leu Ala Asn Xaa Leu Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro 1 5 10 15 Arg Thr Asn Val Gly Xaa Asn Thr Tyr 20 25 <210> 175 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> acetyl-Ala <400> 175 Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Glu Leu Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro 1 5 10 15 Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 <210> 176 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 176 Ala Thr Gln Gln Leu Ala Asn Gln Leu Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro 1 5 10 15 Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 <210> 177 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 177 Ala Thr Gln Leu Leu Ala Asn Gln Leu Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro 1 5 10 15 Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 <210> 178 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 178 Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Gln Leu Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro 1 5 10 15 Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 <210> 179 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 179 Ala Thr Gln Leu Leu Ala Asn Glu Leu Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro 1 5 10 15 Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 <210> 180 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 180 Ala Thr Gln Gln Leu Ala Asn Glu Leu Val Arg Leu Gln Thr Tyr Pro 1 5 10 15 Arg Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 <210> 181 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma horridum <400> 181 His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 182 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma spectum <400> 182 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 183 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 183 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 184 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 184 His Gly Glu Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 185 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 185 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 186 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 186 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30 <210> 187 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 187 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 188 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 188 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 189 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 189 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 190 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <400> 190 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 191 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ac-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Agy <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Agy <400> 191 Lys Xaa Asn Thr Ala Thr Xaa Val Leu Gly Arg Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Arg Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Asn Thr Tyr 20 25 30

Claims (84)

  1. 제1 항비만제를 포함하는 제1 제약 조성물 및 제2 항비만제를 포함하는 제2 제약 조성물로서,
    상기 제1 항비만제는 아밀린(amylin)이고, 비만 대상에서의 비만 치료를 위한 말초 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되며;
    상기 제2 항비만제는 렙틴(leptin)이고, 비만 대상에서의 비만 치료를 위한 말초 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되며;
    치료적 유효량의 제1 항비만제 및 치료적 유효량의 제2 항비만제는, 조합되어 투여될 때, 각각 비만 대상에서의 비만을 치료하는데 효과적인 것인,
    제1 항비만제를 포함하는 제1 제약 조성물 및 제2 항비만제를 포함하는 제2 제약 조성물.
  2. 제1 항비만제를 포함하는 제1 제약 조성물 및 제2 항비만제를 포함하는 제2 제약 조성물로서,
    상기 제1 항비만제는 아밀린이고, 비만 대상에서의 영양소 이용률을 감소시키기 위한 말초 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되며;
    상기 제2 항비만제는 렙틴이고, 비만 대상에서의 영양소 이용률을 감소시키기 위한 말초 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되며;
    치료적 유효량의 제1 항비만제 및 치료적 유효량의 제2 항비만제는, 조합되어 투여될 때, 각각 비만 대상에서의 영양소 이용률을 감소시키는데 효과적인 것인,
    제1 항비만제를 포함하는 제1 제약 조성물 및 제2 항비만제를 포함하는 제2 제약 조성물.
  3. 제1 항비만제를 포함하는 제1 제약 조성물 및 제2 항비만제를 포함하는 제2 제약 조성물로서,
    상기 제1 항비만제는 아밀린이고, 비만 대상에서의 체중 감소를 위한 말초 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되며;
    상기 제2 항비만제는 렙틴이고, 비만 대상에서의 체중 감소를 위한 말초 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되며;
    치료적 유효량의 제1 항비만제 및 치료적 유효량의 제2 항비만제는, 조합되어 투여될 때, 각각 비만 대상에서의 체중 감소에 효과적인 것인,
    제1 항비만제를 포함하는 제1 제약 조성물 및 제2 항비만제를 포함하는 제2 제약 조성물.
  4. 2가지 상이한 항비만제들을 포함하며, 이때 상기 항비만제들은 조합되어 투여될 때 비만 대상에서의 비만 치료를 위한 말초 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되며, 제1 항비만제는 아밀린이고, 제2 항비만제는 렙틴인, 비만 대상에서의 비만 치료를 위한 제약 조성물.
  5. 2가지 상이한 항비만제들을 포함하며, 이때 상기 항비만제들은 조합되어 투여될 때 비만 대상에서의 영양소 이용률을 감소시키기 위한 말초 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되며, 제1 항비만제는 아밀린이고, 제2 항비만제는 렙틴인, 비만 대상에서의 영양소 이용률을 감소시키기 위한 제약 조성물.
  6. 2가지 상이한 항비만제들을 포함하며, 이때 상기 항비만제들은 조합되어 투여될 때 비만 대상에서의 체중 감소를 위한 말초 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되며, 제1 항비만제는 아밀린이고, 제2 항비만제는 렙틴인, 비만 대상에서의 체중 감소를 위한 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항비만제의 유효량 및 제2 항비만제의 유효량 각각이, 제1 항비만제가 제2 항비만제와 조합되어 대상에게 투여될 때 달성되는 체중 감소량이 제1 항비만제 또는 제2 항비만제가 단독으로 투여될 때 달성되는 체중 감소량보다 크도록 하는 양을 포함하는 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항비만제의 유효량 및 제2 항비만제의 유효량 각각이, 제1 항비만제가 제2 항비만제와 조합되어 대상에게 투여될 때 달성되는 체중 감소량이 제1 항비만제 또는 제2 항비만제가 단독으로 투여될 때 달성되는 체중 감소량보다 크도록 하는 양을 포함하는 제약 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항비만제가 재조합 메티오닐 렙틴을 포함하는 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  34. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항비만제가 재조합 메티오닐 렙틴을 포함하는 제약 조성물.
  35. 제7항에 있어서, 제2 항비만제가 재조합 메티오닐 렙틴을 포함하는 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  36. 제8항에 있어서, 제2 항비만제가 재조합 메티오닐 렙틴을 포함하는 제약 조성물.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 렙틴 저항성을 가진 비만 대상인 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  44. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 렙틴 저항성을 가진 비만 대상인 제약 조성물.
  45. 제7항에 있어서, 대상이 렙틴 저항성을 가진 비만 대상인 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  46. 제8항에 있어서, 대상이 렙틴 저항성을 가진 비만 대상인 제약 조성물.
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 체중을 적어도 10％ 감소시키는 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  50. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 체중을 적어도 10％ 감소시키는 제약 조성물.
  51. 제7항에 있어서, 대상의 체중을 적어도 10％ 감소시키는 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  52. 제8항에 있어서, 대상의 체중을 적어도 10％ 감소시키는 제약 조성물.
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 체지방량을 감소시키는 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  58. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 체지방량을 감소시키는 제약 조성물.
  59. 제7항에 있어서, 대상의 체지방량을 감소시키는 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  60. 제8항에 있어서, 대상의 체지방량을 감소시키는 제약 조성물.
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에게 비만, 과체중, 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 비알콜성 지방간염, 심혈관 질환, 다낭성 난소 증후군, 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 1가지 이상의 용태가 있는 것인 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  66. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에게 비만, 과체중, 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 비알콜성 지방간염, 심혈관 질환, 다낭성 난소 증후군, 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 1가지 이상의 용태가 있는 것인 제약 조성물.
  67. 제7항에 있어서, 대상에게 비만, 과체중, 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 비알콜성 지방간염, 심혈관 질환, 다낭성 난소 증후군, 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 1가지 이상의 용태가 있는 것인 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  68. 제8항에 있어서, 대상에게 비만, 과체중, 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 비알콜성 지방간염, 심혈관 질환, 다낭성 난소 증후군, 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 1가지 이상의 용태가 있는 것인 제약 조성물.
  69. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2가지 이상의 항비만제가 공동 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되는 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  70. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2가지 이상의 항비만제가 공동 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되는 제약 조성물.
  71. 제7항에 있어서, 2가지 이상의 항비만제가 공동 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되는 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  72. 제8항에 있어서, 2가지 이상의 항비만제가 공동 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되는 제약 조성물.
  73. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2가지 이상의 항비만제가 순차적 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되는 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  74. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2가지 이상의 항비만제가 순차적 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되는 제약 조성물.
  75. 제7항에 있어서, 2가지 이상의 항비만제가 순차적 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되는 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  76. 제8항에 있어서, 2가지 이상의 항비만제가 순차적 투여를 위한 치료적 유효량으로 포함되는 제약 조성물.
  77. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 인간인 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  78. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 인간인 제약 조성물.
  79. 제7항에 있어서, 대상이 인간인 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물.
  80. 제8항에 있어서, 대상이 인간인 제약 조성물.
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 삭제
KR1020077012269A 2004-11-01 2005-11-01 비만 및 관련 장애의 치료 KR101123549B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62435704P 2004-11-01 2004-11-01
US60/624,357 2004-11-01
PCT/US2005/039686 WO2006052608A2 (en) 2004-11-01 2005-11-01 Treatment of obesity and related disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070089683A KR20070089683A (ko) 2007-08-31
KR101123549B1 true KR101123549B1 (ko) 2012-04-18

Family

ID=36336990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077012269A KR101123549B1 (ko) 2004-11-01 2005-11-01 비만 및 관련 장애의 치료

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20090156474A1 (ko)
EP (6) EP2286838A3 (ko)
JP (1) JP4926069B2 (ko)
KR (1) KR101123549B1 (ko)
CN (1) CN101094689B (ko)
AT (1) ATE427759T1 (ko)
BR (1) BRPI0518241A (ko)
CA (2) CA2584806C (ko)
DE (1) DE602005013811D1 (ko)
DK (1) DK1814590T4 (ko)
ES (1) ES2325773T5 (ko)
IL (1) IL182764A (ko)
WO (1) WO2006052608A2 (ko)
ZA (1) ZA200704239B (ko)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
KR101106510B1 (ko) 2006-05-30 2012-01-20 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기
AU2007284759B2 (en) 2006-08-09 2010-10-28 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
EA200901077A1 (ru) 2007-02-09 2010-04-30 Транзим Фарма, Инк. Макроциклические модуляторы грелинового рецептора и их применение
RU2440097C2 (ru) 2007-04-23 2012-01-20 Интарсия Терапьютикс, Инк. Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления
KR20090024591A (ko) 2007-09-04 2009-03-09 엘지전자 주식회사 식기 세척기의 오물 채집 장치
WO2009033739A2 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
US20100323955A1 (en) * 2007-11-14 2010-12-23 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
US20090304789A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-10 Thomas Najarian Novel topiramate compositions and an escalating dosing strategy for treating obesity and related disorders
WO2010018856A1 (ja) * 2008-08-13 2010-02-18 持田製薬株式会社 カンナビノイド受容体関連疾患の予防／改善または治療剤
EP2416797A4 (en) * 2009-04-10 2013-04-24 Amylin Pharmaceuticals Llc AMYLINAGONIST COMPOUNDS FOR OXYGEN ANIMAL MICE
EP3735944A1 (en) 2009-09-28 2020-11-11 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
US20110105389A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Hoveyda Hamid R Macrocyclic Ghrelin Receptor Antagonists and Inverse Agonists and Methods of Using the Same
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
ES2641325T3 (es) 2012-01-26 2017-11-08 Christopher J. Soares Antagonistas peptídicos de la familia calcitonina CGRP de hormonas peptídicas y su uso
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
JP2016505613A (ja) * 2013-01-03 2016-02-25 オラムド エルティーディー． Ｎａｆｌｄ、脂肪肝、および、その後遺症を処置するための方法および組成物
EP3027644B1 (en) * 2013-07-30 2019-08-21 Christopher J. Soares Cgrp agonist peptides
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
WO2016168388A2 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Palatin Technologies, Inc. Therapies for obesity, diabetes and related indications
MA44390A (fr) 2015-06-03 2019-01-23 Intarcia Therapeutics Inc Systèmes de mise en place et de retrait d'implant
WO2017200943A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
US11390654B2 (en) 2016-09-02 2022-07-19 Christopher Joseph Soares Use of CGRP receptor antagonists in neuroprotection and neurological disorders
IL267736B2 (en) 2017-01-03 2024-03-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
EP3385276A1 (en) * 2017-04-03 2018-10-10 Targedys Proteins derived from clpb and uses thereof
KR102686854B1 (ko) * 2017-08-09 2024-07-18 사노피 지방간 질환 및 지방간염의 치료에서의 glp-1/글루카곤 수용체 작용제
KR102665710B1 (ko) 2017-08-24 2024-05-14 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
WO2021021613A1 (en) * 2019-07-26 2021-02-04 Hamrah Pedram A dermal patch for transdermal administration of ghrelin pathway blocker
IL294521A (en) 2020-02-18 2022-09-01 Novo Nordisk As glp-1 compounds and their uses

Family Cites Families (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US647558A (en) 1899-06-15 1900-04-17 Eugene O Daniels Faucet.
US3490597A (en) 1966-07-22 1970-01-20 Purolator Products Inc Cover plate for spin-on-filter
US3914250A (en) 1974-08-01 1975-10-21 American Home Prod 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles
US4572208A (en) 1983-06-29 1986-02-25 Utah Medical Products, Inc. Metabolic gas monitoring apparatus and method
FI78231C (fi) 1984-11-21 1989-07-10 Instrumentarium Oy Maetanordning foer metaboliska storheter anslutbar till en respirator.
GB8709871D0 (en) 1987-04-27 1987-06-03 Turner R C Peptides
US5175145A (en) * 1988-08-26 1992-12-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diabetes mellitus with amylin agonists
US5112820A (en) * 1990-03-05 1992-05-12 Sterling Drug Inc. Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof
US5081122A (en) 1990-03-05 1992-01-14 Sterling Drug Inc. Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof
US5013837A (en) 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US4973587A (en) 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5264372A (en) 1991-03-15 1993-11-23 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Receptor-based screening methods for amylin agonists and antagonists
HU222249B1 (hu) * 1991-03-08 2003-05-28 Amylin Pharmaceuticals Inc. Eljárás amilin agonista peptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5580953A (en) 1991-08-14 1996-12-03 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Amylin antagonist peptides and uses therefor
US5445781A (en) 1991-08-28 1995-08-29 Centro Sviluppo Settori Impiego S.R.L. Process for the injection molding of non-precatalyzed polymerizable resins at high-pressure and flow
RU2130463C1 (ru) 1991-11-19 1999-05-20 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Аналог-агонист амилина, его фармацевтически приемлемые соли, композиция, проявляющая свойства агониста амилина
US5912015A (en) 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
US5349056A (en) 1992-10-09 1994-09-20 Regeneron Pharmaceuticals Modified ciliary neurotrophic factors
US6472178B1 (en) 1998-02-27 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acids encoding a modified ciliary neurotrophic factor and method of making thereof
US5292736A (en) * 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
US5625032A (en) 1993-07-21 1997-04-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Selective amylin antagonist peptides and uses therefor
CN1134110A (zh) 1993-09-07 1996-10-23 安米林药品公司 调节胃肠动力的方法
US5766627A (en) 1993-11-16 1998-06-16 Depotech Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5596106A (en) 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
US5856098A (en) 1994-09-14 1999-01-05 Progenitor, Inc. Detection of a leptin receptor variant
PL321136A1 (en) 1994-11-07 1997-11-24 Pfizer Some substituted derivatives of bencylamine as a new class of specific ligands of neuropeptide y1
US5552523A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5521283A (en) * 1995-01-31 1996-05-28 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552524A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552522A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5532237A (en) * 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
AU5539596A (en) * 1995-04-06 1996-10-23 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Anti-obesity agents
US5831115A (en) 1995-04-21 1998-11-03 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
US5739106A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Rink; Timothy J. Appetite regulating compositions
AU6028396A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Amgen, Inc. Ob protein compositions and method
CA2229450A1 (en) 1995-08-17 1997-02-27 Amgen Inc. Methods of reducing or maintaining reduced levels of blood lipids using ob protein compositions
EP1285664B1 (en) 1995-11-22 2010-01-20 Amgen Inc. Methods of increasing lean tissue mass using OB protein compositions
US6936439B2 (en) 1995-11-22 2005-08-30 Amgen Inc. OB fusion protein compositions and methods
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
AU7626496A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Heteroaryl compounds
AU7692896A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
WO1997020823A2 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
WO1997020821A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
AU1618697A (en) * 1996-02-06 1997-08-28 Japan Tobacco Inc. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
US6013009A (en) 1996-03-12 2000-01-11 Karkanen; Kip Michael Walking/running heart rate monitoring system
WO1997038014A1 (en) 1996-04-04 1997-10-16 Amgen Inc. Fibulin pharmaceutical compositions and related methods
US6007998A (en) 1996-04-22 1999-12-28 Merck & Co., Inc. Leptin assay
US20020160935A1 (en) 2000-03-24 2002-10-31 Smithkline Beecham Plc Use of leptin antagonists for the treatment of diabetes
US20020037553A1 (en) 1996-06-06 2002-03-28 Al-Barazanji Kamal A. Fragments of leptin (ob protein)
US5874535A (en) 1996-08-01 1999-02-23 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human leptin receptor gene-related protein
PT966297E (pt) 1996-08-08 2009-03-18 Amylin Pharmaceuticals Inc Regulação da motilidade gastrintestinal
US6458924B2 (en) * 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
EP1001768A1 (en) 1996-08-30 2000-05-24 Amgen Inc. Methods of increasing sensitivity of an individual to ob protein by upregulating ob protein receptor
KR20010029537A (ko) 1996-09-20 2001-04-06 훽스트 악티엔게젤샤프트 제ⅱ형 당뇨병에서의 인슐린 내성을 치료하기 위한 렙틴 길항제의 용도
IT1288388B1 (it) † 1996-11-19 1998-09-22 Angeletti P Ist Richerche Bio Uso di sostanze che attivano il recettore del cntf ( fattore neurotrofico ciliare) per la preparazione di farmaci per la terapia
AU7738198A (en) 1996-12-15 1998-07-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
IL130396A (en) 1996-12-20 2011-09-27 Amgen Inc OB fusion protein, nucleic acid sequence, vector, cell, process for protein production and pharmaceutical preparation
DK1629849T4 (en) 1997-01-07 2017-12-04 Amylin Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising exedins and agonists thereof
US6410511B2 (en) * 1997-01-08 2002-06-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
WO1998031227A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
FR2758723B1 (fr) 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
JP2001511147A (ja) 1997-02-04 2001-08-07 ザ・ボード・オブ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・アーカンソー 殺菌・殺カビ性のカルボキサミド類
PT966436E (pt) 1997-02-21 2003-03-31 Bayer Ag Arilsulfonamidas e analogos e sua aplicacao para o tratamento de doencas neurodegenerativas
US6309360B1 (en) 1997-03-17 2001-10-30 James R. Mault Respiratory calorimeter
WO1998041519A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761265B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
JP4228398B2 (ja) * 1997-04-23 2009-02-25 萬有製薬株式会社 神経ペプチドｙ受容体拮抗剤
US6001836A (en) 1997-05-28 1999-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
US7910548B2 (en) † 1997-06-06 2011-03-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity
WO1999002499A1 (fr) 1997-07-11 1999-01-21 Japan Tobacco Inc. Composes quinoline et utilisations de ceux-ci en medecine
CA2299425A1 (en) 1997-08-08 1999-02-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
US7157555B1 (en) 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
MXPA00004670A (es) 1997-11-14 2003-07-14 Amylin Pharmaceuticals Inc Compuestos agonistas de exendina novedosos.
US7223725B1 (en) 1997-11-14 2007-05-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
US7220721B1 (en) 1997-11-14 2007-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist peptides
JP2001523688A (ja) 1997-11-14 2001-11-27 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 新規エキセンジン・アゴニスト化合物
US6680291B1 (en) 1998-02-27 2004-01-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified ciliary neurotrophic factor, method of making and methods of use thereof
EP1068207A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation AMINOALKYL SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO 2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO 4,5-b]INDOLE DERIVATIVES
ATE269846T1 (de) 1998-04-29 2004-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc N-substituierte aminotetraline als neuropeptid y y5 rezeptor-liganden und ihre anwendung zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen
US6538194B1 (en) 1998-05-29 2003-03-25 Catalysts & Chemicals Industries Co., Ltd. Photoelectric cell and process for producing metal oxide semiconductor film for use in photoelectric cell
US6329395B1 (en) 1998-06-08 2001-12-11 Schering Corporation Neuropeptide Y5 receptor antagonists
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
HN1998000027A (es) * 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos
US6777388B1 (en) 1998-08-21 2004-08-17 Clf Medical Technology Acceleration Program, Inc. Leptin-related peptides
US6337332B1 (en) 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
WO2000020872A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Amgen Inc. Method to determine a predisposition to leptin treatment
US7417038B1 (en) 1998-10-15 2008-08-26 Imperial Innovations Limited Methods of treating cachexia
WO2000025806A1 (en) † 1998-11-04 2000-05-11 Aronne Louis J Method for weight control
ES2255330T3 (es) * 1998-11-10 2006-06-16 MERCK &amp; CO., INC. Espiroindolinas como antagonistas del receptor y5.
US20020061869A1 (en) * 1998-11-24 2002-05-23 Lichten Edward M. Free insulin testosterone test
ES2161594B1 (es) * 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6194006B1 (en) 1998-12-30 2001-02-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of microparticles having a selected release profile
US6313295B1 (en) 1999-02-16 2001-11-06 Basf Aktiengesellschaft Process for the preparation of 6-(perfluoroalkyl) uracil compounds from carbamate compounds
IL145240A (en) 1999-03-19 2007-02-11 Abbott Gmbh & Co Kg Compound and its use in the treatment of eating disorders
FR2792314B1 (fr) * 1999-04-15 2001-06-01 Adir Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
EP1816127A1 (en) 1999-04-22 2007-08-08 H. Lundbeck A/S Triazine derivatives for use as selective npy (y5) antagonists
US6124331A (en) 1999-06-30 2000-09-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
AU775063C (en) * 1999-04-30 2005-05-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
EP1177172A1 (en) 1999-05-05 2002-02-06 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-TETRAHYDRO-1H-BENZ e]INDOL-2-YL AMINE-DERIVED NEUROPEPTIDE Y RECEPTORS LIGANDS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER DISORDERS
EP1177188B1 (en) 1999-05-12 2005-10-12 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
US6162260A (en) 1999-05-24 2000-12-19 Novo Nordisk Biochem North America, Inc. Single-bath biopreparation and dyeing of textiles
TW514510B (en) 1999-06-11 2002-12-21 Tanita Seisakusho Kk Method and apparatus for measuring distribution of body fat
EP1194421B1 (en) 1999-06-30 2005-10-12 H. Lundbeck A/S Selective npy (y5) antagonists
US6214853B1 (en) * 1999-06-30 2001-04-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
CA2380032A1 (en) 1999-07-28 2001-02-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
US6468222B1 (en) 1999-08-02 2002-10-22 Healthetech, Inc. Metabolic calorimeter employing respiratory gas analysis
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
EP1227134B1 (en) 1999-08-31 2006-10-04 Daikin Industries, Ltd. Polymer composition crosslinkable with ultraviolet
IL148905A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Pfizer Inc Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo{1,5,-a}-1,5-pyrimidines and pyrazolo{1,5,-a}-1,3,5-triazines
CN1377355A (zh) 1999-09-30 2002-10-30 纽罗杰有限公司 氨基取代的吡唑并[1,5－a]－1,5－嘧啶和吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪
US6506762B1 (en) 1999-09-30 2003-01-14 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
US6530886B1 (en) 1999-10-08 2003-03-11 Tanita Corporation Method and apparatus for measuring subcutaneous fat using ultrasonic wave
DE19949319A1 (de) 1999-10-13 2001-06-13 Ruetgers Vft Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkylethern
US7563775B2 (en) * 2000-11-01 2009-07-21 Betty C. Villafuerte Insulin-responsive DNA binding protein-1 and methods to regulate insulin-responsive genes
ES2243337T3 (es) 1999-12-16 2005-12-01 Schering Corporation Imidazoles sustituidos antagonistas del receptor y5 del neuropeptido y.
AU2001234958A1 (en) 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
JP2001226269A (ja) 2000-02-18 2001-08-21 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
GB0004003D0 (en) 2000-02-22 2000-04-12 Knoll Ag Therapeutic agents
ES2236178T3 (es) 2000-02-22 2005-07-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevos compuestos de imidazolina.
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
MXPA02008797A (es) 2000-03-14 2005-09-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
US6602997B2 (en) 2000-04-27 2003-08-05 Shin-Etsu Bio, Inc. Whole cell and cell-debris polysaccharide
ATE479429T1 (de) * 2000-04-28 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0011013D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6444675B2 (en) 2000-05-10 2002-09-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US6432960B2 (en) 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
WO2001085173A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Alkylamine derivatives of dihydropyridine npy antagonists
WO2001087834A1 (fr) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
WO2001087335A2 (en) 2000-05-17 2001-11-22 Eli Lilly And Company Method for selectively inhibiting ghrelin action
US6264987B1 (en) 2000-05-19 2001-07-24 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight
US6391881B2 (en) 2000-05-19 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiourea derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
TW515705B (en) 2000-05-31 2003-01-01 Yamato Scale Co Ltd Visceral fat meter
PT1289955E (pt) 2000-06-16 2005-08-31 Smithkline Beecham Plc Piperidinas para utilizacao como antagonistas dos receptores da orexina
US7563774B2 (en) † 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
AU783403B2 (en) 2000-07-05 2005-10-20 H. Lundbeck A/S Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
JP2004516239A (ja) 2000-07-06 2004-06-03 ニューロジェン コーポレイション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド
US6680203B2 (en) * 2000-07-10 2004-01-20 Esperion Therapeutics, Inc. Fourier transform mass spectrometry of complex biological samples
JP4908721B2 (ja) 2000-07-17 2012-04-04 中外製薬株式会社 生理活性を有するリガンドのスクリーニング方法
CN1443198A (zh) 2000-07-24 2003-09-17 阿达纳生物科学有限公司 Ghrelin拮抗剂
AU8395501A (en) 2000-07-31 2002-02-13 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US6296842B1 (en) 2000-08-10 2001-10-02 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions
WO2002015905A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Gliatech, Inc. The use of histamine h3 receptor inverse agonists for the control of appetite and treatment of obesity
MXPA03002263A (es) 2000-09-14 2003-06-24 Schering Corp Antagonistas de receptor de neuropeptido y y5 de urea sustituidos.
CA2422698C (en) 2000-10-16 2009-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoline derivatives and their use as 5-ht2 receptor ligands
US6475158B1 (en) 2000-10-24 2002-11-05 Korr Medical Technologies, Inc. Calorimetry systems and methods
DK1333887T3 (da) * 2000-10-30 2006-11-13 Ortho Mcneil Pharm Inc Kombinationsbehandling omfattende antidiabetiske og antikonvulsive midler
US6689385B2 (en) * 2000-11-03 2004-02-10 Chronorx Llc Formulations for the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
AU2002227170A1 (en) 2000-11-03 2002-05-15 Wyeth Cycloalkyl(b)(1,4)diazepino(6,7,1-hi)indoles and derivatives
CA2428905A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab PIPERAZINYLPYRAZINE COMPOUNDS FOR USE AS ANTAGONISTS OF THE SEROTONIN 5-HT2 RECEPTOR
JP4387103B2 (ja) 2000-11-20 2009-12-16 ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） セロトニン５ｈｔ−２レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物
US6566367B2 (en) 2000-12-12 2003-05-20 Pfizer Inc. Spiro[isobenzofuran-1,4′-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4′-piperidines
RU2275207C2 (ru) 2000-12-14 2006-04-27 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Способ снижения доступности питательного вещества, способ подавления аппетита
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
CA2432809C (en) 2000-12-21 2010-11-30 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
KR20040011447A (ko) 2000-12-22 2004-02-05 쉐링 코포레이션 피페리딘 ｍｃｈ 길항제 및 비만 치료에 있어서의 이의 용도
CA2432085C (en) 2000-12-27 2009-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives and their use as 5-ht2b and 5-ht2c receptor ligands
WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
MXPA03006989A (es) 2001-02-06 2003-11-18 Merck Patent Gmbh Leptina modificada con inmunogenicidad reducida.
AU2002255597B8 (en) 2001-02-28 2006-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
DE60232238D1 (de) 2001-02-28 2009-06-18 Merck & Co Inc Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4-rezeptoragonisten
EP1383501B1 (en) 2001-02-28 2007-04-04 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
GB0105069D0 (en) * 2001-03-01 2001-04-18 Univ Ulster The Modified peptide
AR033046A1 (es) 2001-03-22 2003-12-03 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista de cb1, composicion farmaceutica y metodos de preparacion
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
CA2453609C (en) 2001-07-18 2010-05-04 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2003023400A2 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Axela Biosensors Inc. Method and apparatus for assay based on light diffraction
WO2003031410A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
MXPA04003773A (es) 2001-10-22 2004-07-30 Amgen Inc Uso de leptina para tratar lipoatrofia humana y metodo para determinar la predisposicion a dicho tratamiento.
US7049331B2 (en) 2001-11-08 2006-05-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,2,4-thiadiazole derivatives as melanocortin receptor modulators
WO2003045920A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
US7084156B2 (en) 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
US7348328B2 (en) * 2001-12-04 2008-03-25 Schering Corporation MCH antagonists for the treatment of obesity
WO2003057235A2 (en) * 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Modification of feeding behavior
US20030207814A1 (en) 2002-02-04 2003-11-06 Chiron Corporation Novel guanidinyl derivatives
WO2003068738A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrrole derivatives as ligands of melanocortin receptors
WO2003084563A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-16 Novo Nordisk A/S Glp-1 agonist and cardiovascular complications
AU2003230367A1 (en) 2002-05-10 2003-11-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted piperazine as melanocortin receptors ligands
WO2004009015A2 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of obesity
US7141561B2 (en) * 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US6814626B2 (en) 2002-10-21 2004-11-09 L & K Precision Industry Co., Ltd. Electrical connector for chargeable battery
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US20040122033A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
US20040209803A1 (en) 2002-12-19 2004-10-21 Alain Baron Compositions for the treatment and prevention of nephropathy
JP4486505B2 (ja) * 2002-12-19 2010-06-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー セロトニン・レセプタ作用薬および拮抗薬としての置換トリ環式ガンマ−カルボリン化合物
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005033137A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified ciliary neurotrophic factor polypeptides with reduced antigenicity
US20070149451A1 (en) * 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
EP1697371B1 (en) * 2003-12-19 2007-04-25 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20050143303A1 (en) * 2003-12-26 2005-06-30 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal administration of glucose-regulating peptides
JP2008500281A (ja) 2004-02-11 2008-01-10 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド アミリンファミリーペプチドおよびそれらを作成し使用するための方法
EP1789440A4 (en) 2004-02-11 2008-03-12 Amylin Pharmaceuticals Inc REASONS FOR THE FAMILY OF PANCREATIC POLYPEPTIDES AND POLYPEPTIDES CONTAINING THEM
US7399744B2 (en) * 2004-03-04 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for affecting body composition
US20060058224A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-16 Yancopoulos George D Methods of treating obesity with combination therapeutics
JP6226510B2 (ja) 2012-01-27 2017-11-08 キヤノン株式会社 画像処理システム、処理方法及びプログラム
ITMI20130325A1 (it) 2013-03-05 2014-09-06 Telecom Italia Spa Metodo per misurare e monitorare il livello di accesso a dati personali generati da risorse di un dispositivo d'utente
US9816387B2 (en) 2014-09-09 2017-11-14 United Technologies Corporation Attachment faces for clamped turbine stator of a gas turbine engine
US9714199B2 (en) 2015-09-17 2017-07-25 I P Creations Limited Concealed amalgamated explosive neutralizer and method of manufacture

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Obes. Res. 12(8): 1197-1211 (2004.8)*
Peptides 8(8): 1275-1278 (1997)*

Also Published As

Publication number Publication date
EP2127676A3 (en) 2013-09-04
EP2286837A3 (en) 2013-09-04
EP2286840A3 (en) 2013-09-04
EP2286840A2 (en) 2011-02-23
DE602005013811D1 (de) 2009-05-20
ES2325773T3 (es) 2009-09-16
KR20070089683A (ko) 2007-08-31
ZA200704239B (en) 2008-04-30
ATE427759T1 (de) 2009-04-15
CA2584806C (en) 2014-06-17
EP1814590A2 (en) 2007-08-08
EP2127676A2 (en) 2009-12-02
ES2325773T5 (es) 2014-02-24
EP2286838A3 (en) 2013-09-04
CN101094689A (zh) 2007-12-26
EP2286837A2 (en) 2011-02-23
JP4926069B2 (ja) 2012-05-09
CA2628051A1 (en) 2007-05-18
EP1814590B1 (en) 2009-04-08
WO2006052608A3 (en) 2006-12-07
EP2286839A3 (en) 2013-09-04
CA2584806A1 (en) 2006-05-18
EP2286839A2 (en) 2011-02-23
DK1814590T3 (da) 2009-07-27
US20090156474A1 (en) 2009-06-18
WO2006052608A2 (en) 2006-05-18
IL182764A (en) 2014-05-28
IL182764A0 (en) 2007-07-24
EP1814590B2 (en) 2013-12-11
DK1814590T4 (da) 2014-02-24
CN101094689B (zh) 2013-06-12
JP2008518963A (ja) 2008-06-05
EP2286838A2 (en) 2011-02-23
BRPI0518241A (pt) 2008-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101123549B1 (ko) 비만 및 관련 장애의 치료
US8394765B2 (en) Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
AU2007360979B2 (en) Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
JP5415067B2 (ja) 肥満および摂食障害の制御、防止および治療のための組成物および方法
AU2006312307A1 (en) Treatment of obesity and related disorders
WO2007055743A2 (en) Treatment of obesity and related disorders
WO2011050008A2 (en) Combination therapy comprising administration of an amylinomimetic and a pyy peptidomimetic for effecting weight loss and for treating obesity and related metabolic conditions and disorders
AU2005305036B2 (en) Treatment of obesity and related disorders
MX2007005274A (en) Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee