JP2008518963A - 肥満ならびに肥満関連疾患および障害の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2004年11月1日に出願した米国仮特許出願第60/624,357号の優先権を主張し、それらの全内容をすべての目的のために本願明細書に組み込む。
図1は、食物摂取に対するレプチンおよびアミリン投与の効果を示すグラフである。
「抗肥満剤」は、投与に際して身体への栄養素利用可能性を低下できる化合物である。「体重誘導剤」は、身体への栄養素利用可能性を増加させる化合物である。1つの態様において、体重誘導剤は抗肥満剤のアンタゴニストである。
一般的な態様において、本発明は、抗肥満剤の組合せの投与を介する栄養素利用可能性を低下させる方法を提供する。かくして、本発明は、栄養素利用可能性の低下から利益を得るであろう肥満、ならびに肥満関連の疾患、障害および/または状態を治療する方法を提供する。組合せて用いた場合に有効性の増加を与えると、本発明の方法は、単療法においてのごとき、単独での剤の使用と比較して、組み合わせて用いた低用量の1以上の抗肥満剤の投与を可能とし得る。
1A1-X-Asn-Thr-5Ala-Thr-Y-Ala-Thr-10Gln-Arg-Leu-B1-Asn-15Phe-Leu-C1-D1-E1-20F1-G1-Asn-H1-Gly-25I1-J1-Leu-K1-L1-30Thr-M1-Val-Gly-Ser-35Asn-Thr-Tyr-Z (配列番号:3)
[式中、A1はLys、Ala、Serまたは水素;
B1はAla、SerまたはThr;
C1はVal、LeuまたはIle;
D1はHisまたはArg;
E1はSerまたはThr;
F1はSer、Thr、GlnまたはAsn;
G1はAsn、GlnまたはHis;
H1はPhe、LeuまたはTyr;
I1はAlaまたはPro;
J1はIle、Val、AlaまたはLeu;
K1はSer、Pro、Leu、IleまたはThr;
L1はSer、ProまたはThr;
M1はAsn、Asp,またはGln;
XおよびYは、相互に化学的に結合して、分子内結合を形成する側鎖を有する独立して選択されたアミノ酸残基であり;および
Zは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルオキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシである]を有するものを含む。
αらせん領域タイプIは、sCTの8位からsCTの18、19、20、21、22、23、24、25、26または27位までのアミノ酸を含む。さらに、αらせん領域タイプIは、同一または異なった種のカルシトニンもしくはカルシトニンアナログのαらせん領域の1を超える部分、例えば、8-21 sCT 19-27 sCT;8-21 sCT 18-27 sCT;または8-16 hCT 17-27 sCT;または(11Arg) 8-16 hCT (18Arg) 17-27 sCTを含み得る。あるいはまたはさらに、8-18 sCT〜8-27 sCTの前記のαらせんは、1以上の(10Aib)、(11Arg)、(11Orn)、(11hArg)、(11Cit)、(11hLys)、(11Lys(for))、(17Aib)、(18Arg)、(18Orn)、(18hArg)、(18Cit)、(18hLys)、(18Lys(for))、(18Lys(PEG5000))、(22Leu)、(24Pro)またはそのいずれかの組合せの置換をさらに含み得る。
[式中、Xaa10はGlyまたはAib;
Xaa11はLys、Arg、Orn、hArg、Cit、hLysまたはLys(for);
Xaa15はGlnまたはPhe;
Xaa17はHisまたはAib;
Xaa18はLys、Arg、Orn、hArg、Cit、hLys、Lys(for)、Lys(PEG 5000);
Xaa22はTryまたはLeu;
Xaa24はArgまたはPro;および
X1は存在しないか、または1〜4個のさらなるアミノ酸を含む]
により表わすことができる。
[式中、Xaa8はAlaまたはVal;
Xaa9はThr、MetまたはLeu;
Xaa10はGln、Gly、His;
Xaa12はLeuまたはThr;
Xaa13は、Ala、Thr、Asn、Phe、Tyr、SerまたはThr;
Xaa14は、Asn、Arg、Ala、Asp、Gln、Gln、ThrまたはGly;
Xaa15は、Phe、Leu、Ser、Gln、Ala、AspまたはTyr;
Xaa16はLeuまたはAsp;
Xaa17はVal、His、Ser、PheまたはAib;
Xaa18はHis、Arg、Lys、Orn、hArg、Cit、hLys、Lys(for)またはLys(PEG5000);
Xaa19はLeu、SerまたはPhe;
Xaa20はGlnまたはHis;
Xaa21はThrまたはAsn;
Xaa22はTyr、Val、Phe、LeuまたはMet;
Xaa24はArgまたはPro;および
X1は存在しないか、または1-4個のさらなるアミノ酸を含む]
により表わすことができ、ここに、
[式中、Xaa28はLys、Tyrまたは存在せず;
Xaa29はSer、Proまたは存在せず;
Xaa30はSer、Pro、Argまたは存在せず;
Xaa31はThrまたは存在せず;
Xaa32はAsnまたは存在せず;
Xaa33はVal、Thrまたは存在せず;
Xaa35はSer、Gln
Xaa36はAsn、LyまたはGly;
Xaa37はThr、PheまたはAla;
Xaa38はTyr、Phe、Proまたは存在せず;
但し、LHCアゴニストのループ領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログであって、αらせん領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログからものである場合、C末端テールの最後の位置は、Pro、Hyp、HseまたはHseの誘導体ではない]
により表わすことができる。
(a)いずれかの本願明細書に記載したLHCアゴニストループ領域;
(b) いずれかの本願明細書に記載したLHCアゴニストαらせん領域;および
(c)いずれかのLHCアゴニストC末端テール
を含み、但し、ループ領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログからのものであって、αらせん領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログからのものである場合、C末端の最後の位置はPro、Hyp、HseまたはHseの誘導体ではない。
(a) 式(II)Xaa1またはN末端での修飾を持つXaa1を含むループ領域;
(b) αらせん領域タイプIまたはタイプIIを含むαらせん領域;
(c) 配列番号:61により表わされたC末端テール
を含み、但し、ループ領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログであって、αらせん領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログからのものである場合、C末端の最後の位置はPro、Hyp、HseまたはHseの誘導体ではない。C末端終端はさらなる修飾を含み得る。
[式中、Xaa1はA、C、hC、D、E、F、I、L、K、hK、R、hR、S、Hse、T、G、Q、N、M、Y、W、P、Hyp、H、Vまたは存在せず;
Xaa3はA、D、E、N、Q、G、V、R、K、hK、hR、H、I、L、Mまたは存在せず;
Xaa4はA、I、L、S、Hse、T、V、Mまたは存在せず;
Xaa5はA、S、T、Hse、Y、V、I、LまたはM;
Xaa6はT、A、S、Hse、Y、V、I、LまたはM;
Xaa8はA、V、I、L、FまたはM;
Xaa9はL、T、S、Hse、V、IまたはM;
Xaa10はG、H、Q、K、R、N、hKまたはhR;
Xaa11はK、R、Q、N、hK、hRまたはH;
Xaa12はL、I、V、F、M、WまたはY;
Xaa13はA、F、Y、N、Q、S、HseまたはT;
Xaa14はA、D、E、G、N、K、Q、R、H、hRまたはhK;
Xaa15はA、D、E、F、L、S、Y、I、VまたはM;
Xaa16はL、F、M、V、YまたはI;
Xaa17はH、Q、N、S、Hse、TまたはV;
Xaa18はK、hK、R、hR、H、u (Cit)またはn (Orn);
Xaa19はF、L、S、Hse,V、I、Tまたは存在せず;
Xaa20はH、R、K、hR、hK、N、Qまたは存在せず;
Xaa21はT、S、Hse、V、I、L、Q、Nまたは存在せず;
Xaa22はF、L、M、V、YまたはI;
Xaa23はP or Hyp;
Xaa24はP、Hyp、R,K、hR、hKまたはH;
Xaa25はT、S、Hse、V、I、L、FまたはY;
Xaa26はN,Q、DまたはE;
Xaa27はT、V、S、F、IまたはL;
Xaa28はG or A;Xaa29はS、Hse、T、V、I、LまたはY;
Xaa30はE、G、K、N、D、R、hR、hK、HまたはQ;
Xaa31はA、T、S、Hse、V、I、L、FまたはY;および
Xaa32はF、P、Y、Hse、S、TまたはHyp;
XおよびYは結合を創製でき、相互に化学的に結合して、分子内結合、例えば、ジスルフィド結合;アミド結合;環状ラクタムを形成し得るアルキル酸およびアルキルアミン;縮合および還元してアルキルアミンまたはイミン架橋を形成し得るアルキルアルデヒドまたはアルキルハライドおよびアルキルアミン;または連結してアルキル、アルケニル、アルキニル、エーテルまたはチオエーテルを形成する側鎖を有する独立して選択された残基である]で表されるアミノ酸配列を含む。アルキル鎖は約1〜約6個の炭素原子を有する低級アルキル基を含み得る。ある具体例において、分子内結合は、ジスルフィド、アミド、イミン、アミン、アルキルおよびアルケン結合で有り得る。ある具体例において、XおよびYは、Ser、Asp、Gln、Lys、OrnまたはCysから独立して選択される。ある具体例において、XおよびYはCysおよびCysである。他の具体例において、XおよびYはSerおよびSerである。依然として他の具体例において、XおよびYはAspおよびLysまたは、LysおよびAspである。
[式中、Xaa1はA、C、D、F、I、K、S、Tまたは存在せず;
Xaa2はC、D、Sまたは存在せず;
Xaa3はA、D、Nまたは存在せず;
Xaa4はA、L、Tまたは存在せず;
Xaa5はAまたはS;
Xaa6はT、A、SまたはV;
Xaa7はC、KまたはA;
Xaa8はA、V、L、orM;
Xaa9はLまたはT;
Xaa10はG、HまたはQ;
Xaa11はK、R、QまたはhArg;
Xaa12はL、WまたはY;
Xaa13はA、F、N、Q、SまたはT;
Xaa14はA、D、E、G、N、K、QまたはR;
Xaa15はA、D、E、F、L、SまたはY;
Xaa16はLまたはF;
Xaa17はH、Q、SまたはV;
Xaa18はK、R、hArg、u (Cit)またはn (Orn);
Xaa19はF、L、Sまたは存在せず;
Xaa20はH、Qまたは存在せず;
Xaa21はT、Nまたは存在せず;
Xaa22はF、L、M、VまたはY;
Xaa24はPまたはR;
Xaa27はTまたはV;
Xaa30はE、G、KまたはN;
Xaa31はAまたはT;および
Xaa32はF、PまたはYである]
で表されるアミノ酸配列を含む。
[式中、Xaa1はA、C、F、I、K、Sまたは存在せず;
Xaa2はC、DまたはS;
Xaa3はA、DまたはN;
Xaa4はA、LまたはT;
Xaa5はAまたはS;
Xaa7はCまたはK;
Xaa8はAまたはV;
Xaa9はLまたはT;
Xaa10はG、HまたはQ;
Xaa11はK、RまたはhArg;
Xaa13はA、F、N、SまたはT;
Xaa14はA、D、E、G、N、QまたはR;
Xaa15はA、E、F、L、SまたはY;
Xaa17はH、SまたはV;
Xaa18はK、R、hArg、u (Cit)またはn (Orn);
Xaa19はF、LまたはS;
Xaa20はHまたはQ;
Xaa21はTまたはN;
Xaa22はF、L、M、VまたはY;
Xaa24はPまたはR;
Xaa27はTまたはV;
Xaa30はE、G、KまたはN;
Xaa31はAまたはT;および
Xaa32はF、PまたはYである]
で表されるアミノ酸配列を含む。
[式中、Xaa1はA、C、D、F、K、Tまたは存在せず;
Xaa2はA、C、D、Sまたは存在せず;
Xaa3はA、D、Nまたは存在せず;
Xaa4はA、L、Tまたは存在せず;
Xaa5はAまたはS;
Xaa6はA、S、TまたはV;
Xaa7はA、CまたはK;
Xaa8はA、L、MまたはV;
Xaa9はLまたはT;
Xaa10はG、HまたはQ;
Xaa11はK、QまたはR;
Xaa12はL、WまたはY;
Xaa13はA、N、Q、SまたはT;
Xaa14はA、D、E、G、K、N、QまたはR;
Xaa15はA、D、E、F、L、SまたはY;
Xaa16はFまたはL;
Xaa17はH、Q、SまたはV;
Xaa18はKまたはR;
Xaa19はF、L、Sまたは存在せず;
Xaa20はH、K、Qまたは存在せず;
Xaa21はQ、Tまたは存在せず;
Xaa22はF、LまたはY;
Xaa24はPまたはR;
Xaa27はTまたはV;
Xaa30はE、KまたはN;
Xaa31はAまたはT;および
Xaa32はF,Yまたは存在しない]
で表されるアミノ酸配列を含む。
a)式(II) Xaa1を含むループ領域; ここに、Xaa1 は X Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Y (配列番号:69)[式中、
Xaa2はいずれかのアミノ酸または存在せず;
Xaa3は Ala、 Gly、 Ser、 Aspまたは存在せず;
Xaa4は Asn、 Ala、 Asp、 Glyまたは存在せず;
Xaa5は Ala、 Leu、 Thr、または Ser;
Xaa6は Ala、 Ser、 またはThr; および
Xaa7は Ala、 Ser、 Val、 Hse、 (S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ -メチルブタン酸 (Ahb)、 (2S、3R)-2-アミノ -3ヒドロキシ-メチルペンタン酸 (Ahp)、d-Thr、 Thr、またはその誘導体であり;
X およびYは結合を生じさせることができるアミノ酸であって、互いに化学的に結合して、ジスルフィド結合; アミド結合; アルキル酸およびアルキルアミンによって形成される環状ラクタム;アルキルアルデヒドまたはハロゲン化アルキルおよびアルキルアミンを縮合および還元することによって形成されたアルキルアミンもしくはイミンブリッジ;および側鎖の結合により形成されたアルキル・アルケニル、アルキニル、エーテルもしくはチオエーテル結合のような分子内結合を形成することができる側鎖を有する独立して選択された残基である]
のアミノ酸配列を含む。
b)配列 X1 V L Xaa10 Xaa11 L S Q Xaa15 L Xaa17 Xaa18 L Q T Xaa22 P Xaa24 T N T X1 (配列番号:70) [式中、
Xaa10はGlyまたはAib;
Xaa11はLys、 Arg、 Orn、 hArg、 Cit、 hLys、またはLys(for);
Xaa15はGluまたはPhe;
Xaa17は HisまたはAib;
Xaa18は Lys、 Arg、 Orn、 hArg、 Cit、 hLys、Lys(for)、 Lys(PEG 5000);
Xaa22はTryまたはLeu;
Xaa24はArgまたはPro; および
X1は存在しないか、または1-4個のさらなるアミノ酸を含む]
を含む、αラセン領域タイプI
c)配列Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Xaa33 G Xaa35 Xaa36 Xaa37 Xaa38 (配列番号:71) [式中、
Xaa28はLys、 Tyr、または存在せず;
Xaa29はSer、 Pro、または存在せず;
Xaa30はSer、 Pro、 Arg、または存在せず;
Xaa31はThr、または存在せず;
Xaa32はAsnまたは存在せず;
Xaa33はVal、 Thr、または存在せず;
Xaa35はSer、 Glu
Xaa36はAsn、 Lys、または Gly;
Xaa37はThr、 Phe、または Ala;
Xaa38はTyr、 Phe、 Pro、または存在せず;
但し、ループ領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログ由来であって、αラセン領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログ由来である場合、当該C -末端テールの最後の位置はPro、Hyp、Hse、またはHseの誘導体ではない]
を含む当該C -末端テール。
a) Xaa1を含むループ領域;
a) 化学式(II) Xaa1を含むループ領域; ここに、Xaa1はX Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Y (配列番号:72) [式中、
Xaa2はいずれかのアミノ酸または存在せず;
Xaa3はAla、 Gly、 Ser、 Aspまたは存在せず;
Xaa4はAsn、 Ala、 Asp、 Glyまたは存在せず;
Xaa5はAla、 Leu、 Thr、またはSer;
Xaa6はAla、 Ser、またはThr; および
Xaa7はAla、 Ser、 Val、 Hse、 Ahb、 Ahp、 d-Thr、 Thr、またはその誘導体;
X およびYは結合を生じさせることができるアミノ酸であって、互いに化学的に結合して、ジスルフィド結合; アミド結合; アルキル酸およびアルキルアミンによって形成される環状ラクタム;アルキルアルデヒドまたはハロゲン化アルキルおよびアルキルアミンを縮合および還元することによって形成されたアルキルアミンもしくはイミンブリッジ;および側鎖の結合により形成されたアルキル、アルケニル、アルキニル、エーテルもしくはチオエーテル結合のような分子内結合を形成することができる側鎖を有する独立して選択された残基である]
のアミノ酸配列を含む;
b)配列X1 Xaa8 Xaa9 Xaa10 R Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N T X1 (配列番号:73) [式中、
Xaa8はAlaまたはVal;
Xaa9はThr、 MetまたはLeu;
Xaa10はGln、 Gly、 His;
Xaa12はLeu、またはThr;
Xaa13 はAla、 Thr、 Asn、 Phe、 Tyr、 Ser、またはThr;
Xaa14はAsn、 Arg、 Ala、 Asp、 Glu、 Gln、 Thr、またはGly;
Xaa15はPhe、 Leu、 Ser、 Glu、 Ala、 Asp、またはTyr;
Xaa16はLeuまたはAsp;
Xaa17はVal、 His、 Ser、 Phe、またはAib;
Xaa18はHis、 Arg、 Lys、 Orn、 hArg、 Cit、 hLys、 Lys(for)、または Lys(PEG5000);
Xaa19 は Leu、 Serまたは Phe;
Xaa20 は Glnまたは His;
Xaa21 は Thrまたは Asn;
Xaa22 は Tyr、 Val、 Phe、 Leuまたは Met;
Xaa24 は ArgまたはPro; および
X1は存在しないか、または1-4個のさらなるアミノ酸]
を含むαラセン領域タイプII、および
c)配列Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Xaa33 G Xaa35 Xaa36 Xaa37 Xaa38 (配列番号:74) [式中、
Xaa28はLys、Tyr、または存在せず;
Xaa29はSer、Pro、または存在せず;
Xaa30はSer、Pro、Arg、または存在せず;
Xaa31はThr、または存在せず;
Xaa32はAsnまたは存在せず;
Xaa33はVal、 Thr、または存在せず;
Xaa35はSer、またはGlu
Xaa36はAsn、 Lys、または Gly;
Xaa37はThr、 Phe、または Ala;
Xaa38はTyr、 Phe、 Pro、または存在しない]
を含むC-末端テール。
(配列番号:75) KCNTATCVLGKLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:76) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPRTNTGSNTY
(配列番号:77) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPPTNTGSNTY
(配列番号:78) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY
(配列番号:79) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPPTNVGSNTY
(配列番号:80) KCNTATCVLGRLANFLHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:81) ACNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:82) KCNAATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:83) KCNTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:84) CANLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:85) イソカプロイル-STAVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:86) CSNASTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:87) CSNLATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:88) CSNLSACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:89) KCNTATCVLGRLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:90) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSGTP
(配列番号:91) CSALSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:92) Ac-(Agy)SNLST(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:92) Ac-K(Agy)NTAT(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:93) イソカプロイル-STAVL(Aib)RLSQELRLQTYPRTNTGSGTP
(配列番号:94) イソカプロイル-STAVLG[K(FOR)]LSQELH[K(FOR)]LQTYPRTNTGSGTP
(配列番号:95) イソカプロイル-STAVL(Aib)[K(FOR)]LSQEL(Aib)[K(FOR)]LQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:96) イソカプロイル-STAVL(Aib)[K(FOR)]LSQEL(Aib)[K(FOR)]LQTYPRTNVGSNTY
(配列番号:97) KCNTATCLLQQLQKLLQKLKQYPRTNTGSNTY
(配列番号:98) KCNTASCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:99) KCNTAVCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
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(配列番号:103) KCNTA(dAh)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:104) Ac-ACNTATCVLGRLSQELHK(PEG5000)LQTYPRTNTGSNTY
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(配列番号:113) KCNTA(Ahb)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:114) KCNTA(Ahp)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
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(配列番号:118) KCNTATCVLG(homoK)LSQELH(homoK)LQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:119) L-オクチルグリシン-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:120) N-3, 6-ジオキサオクタノイル -CNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY
(配列番号:121) KCNTATCMLGRYTQDFHRLQTYPRTNTGSNTY
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(配列番号:123) KDNTATKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:124) CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:125) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(9Anc)
(配列番号:126) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(L-オクチルグリシン)
(配列番号:127) N-イソカプロイル-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:128) KCNTATCVLG(ホモR)LSQELH(ホモR)LQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:129) FCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:130) KCNTATCVLGRLSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:131) KCNTATCVLGRLSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:132) ICNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:133) 1-オクチルグリシン-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:134) イソカプロイル-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:135) KCNTATCVLG(Cit)LSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:136) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU)
(配列番号:137) イソカプロイル-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU)
(配列番号:138) KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSEAF
(配列番号:139) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPTNVGSEAF
(配列番号:140) KCNTATCVLGRLSRSLHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:141) KCNTATCVTHRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:142) KCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:143) CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNT
(配列番号:144) KCNTATCVLGRLSQELHRLQNFVPRTNTGSNTY
(配列番号:145) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSETF
(配列番号:146) ACDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:147) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSKAF
(配列番号:148) KCDTATCVTHRLAGLLSRSQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:149) KCNTATCVLGRLADALHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:150) KCNTATCVLGRLAAFLHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:151) SCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:152) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTMPRTNTGSNTY
(配列番号:153) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY
(配列番号:154) KCNTATCVLGRLNEYLHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:155) SCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
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(配列番号:160) KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSNTY
(配列番号:161) KCNTATCVLGRLADFLHRFHTFPRTNTGSNTY
(配列番号:162) KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSGTP
(配列番号:163) CNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:164) KCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
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(配列番号:168) CSNLSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY
(配列番号:169) KCNTATCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY
(配列番号:170) CSNLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
(配列番号:171) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY
[式中、
R1はAlまたは結合;
R2はArg、Gln、Lys、AsnまたはLeu;
R3はGln、Glu、Asn、AspまたはPhe;
R4はAlaまたはSer;および
Xは水素またはアセチル基]
を含むものを含む。
抗肥満剤および体重増加誘導剤 (ここではこの章において「化合物」という)は、単独もしくは複数回服用のどちらにしても、単独で投与するかまたは薬剤上許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与する。これらの薬剤化合物は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinにおいて開示されている等の確立された手法に従って、他の知られたアジュバントおよび賦形剤ならびに、薬剤上許容される担体もしくは希釈剤と共に処方する。Wangら (1988) J. of Parenteral Sci.および Tech.、 Technical Report No. 10、 Supp. 42:2Sも参照。
SDラットにおける食餌性肥満(DIO)は、肥満の研究およびエネルギー恒常性の制御において価値のあるモデルである。これらのラットは、相対的に高脂肪および高エネルギーの食事において肥満となる傾向のある(Crl:CD(登録商標)(SD)BR)系統のラットから由来して発育した。例としては、後記の文献を参照されたい。Levin (1994) Am. J.Physiol. 267:R527-R535, Levinら. (1997) Am. J. Physiol. 273:R725-R730. DIOの雄のマウスはCharles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA)から得た。このマウスは12時間毎の明暗サイクルにおける22℃の靴箱のケージにおいて個々に飼育した。ラットは、薬物療法の前に適度に高脂肪(32%kcalが脂肪からのエネルギーである; Research Diets D1226B)の食事を随意に取る状態下に6から7週間保った。肥育時期(薬物投与に先立つ)の最後に、この実験動物は概して平均体重がおよそ500グラムにまで達した。
体重および身体組成における変化における、アミリンおよびレプチンの組合せでの相互依存的な効果をさらに調査するために、他の一連の実験を行った。近交系DIO (Levin)ラットはこれらの研究のためにCharles Rivers Labsから得た。これらのラットはBarry Levinによって、相対的に高脂肪および高エネルギーの食事において肥満となる傾向のあるCrl:CD(登録商標)(SD)BR系統のラットから由来して発育した。これらは12時間毎の明暗サイクルにおける22℃の靴箱のケージにおいて個々に飼育した。ラットは薬物療法に先立つおよそ6週間および、対投与したコントロール(PF)である例外との実験の間は、適度に高脂肪(32%kcalが脂肪からのエネルギーである; Research Diets D1226B)の食事を随意に取る状態下に保った。PFラットはアミリン処理群の何れかの取り込みに制限した。薬物投与に先だって、ラットは概して平均体重がおよそ500グラムにまで達した。
ここに議論したとおり、肥満であるヒトにおける大半の血清レプチンの濃度は高く、およびこれらの個人においてはレプチン耐性である状態が存在すると考えられている。血漿レプチンの濃度およびレプチン耐性が、正常なHSDラットおよびDIO傾向のあるラットにおいて調べられた。
アミリンおよびセロトニン/ノルアドレナリン再摂取阻害剤の組合せにおける、体重および身体組成における変化の効果を明らかにするために、DIOの雄のラットを肥育させ、および実施例2で記載したように4つの処理群に分割した。ラットアミリンは滅菌水中の50%DMSOに溶解し、およびシブトラミンは滅菌水に溶解した。各群には皮下に、14日間ビヒクル、シブトラミン(3mg/kg/日)もしくはアミリン(100μg/kg/日)を投与するようデザインした浸透性のミニポンプを埋め込んだ。体重および食物摂取量は毎日記録した。身体組成はNMR(Echo Medical Systems, Houston, TX)を用いて薬物療法の前後に測定した。身体組成の測定のために、ラットは一時的に(〜1分)後に特別な齧歯類のNMRに挿入する、よく喚起したプレキシガラス上に置いた。ラットはポンプの移植前および実験の最終日に精査した。このことは実際の脂肪と乾燥した除脂肪組織のグラム数の変化 (例えば、処理後の体脂肪のグラム数 - 処理開始前の体脂肪のグラム数 = 体脂肪のグラム数における変化量)、および実際の脂肪と乾燥した除脂肪組織の体内比率%の変化(例えば、処理後の体脂肪の%- 処理開始前の体脂肪の%= 体脂肪の%における変化量)について測定することを可能とした。
アミリンおよびCB-1アンタゴニストの組合せにおける、体重および身体組成における変化の効果を明らかにするために、近交系DIO(Levin)ラットをCharles Rivers Labsより得た。これらのラットはBarry Levinによって、相対的に高脂肪および高エネルギーの食事において肥満となる傾向のあるCrl:CD(登録商標)(SD)BR系統のラットから由来して発育した。これらは12時間毎の明暗サイクルにおける22℃の靴箱のケージにおいて個々に飼育した。ラットは薬物療法に先立つおよそ6週間および、実験の間をとおして、適度に高脂肪(32%kcalが脂肪からのエネルギーである; Research Diets D1226B)の食事を随意に取る状態下に保った。薬物投与に先だって、ラットは概して平均体重がおよそ500グラムにまで達した。ラットは処理に先立つ一週間、経口投与に慣らした。リモナバンを経口投与によって一定範囲の用量(0.1, 0.3, 1.0, 3.0. 10 mg/kg/日)で投与した。アミリン(水溶した50%DMSOに溶解したもの)もしくはビヒクルは、ミニポンプによって投与した(100μg/kg/日)。リモナバンは常時消灯の直前において投与した。食物摂取量と体重においては処理後1および2週間目に測定した。身体組成はNMR(Echo Medical Systems, Houston, TX)を用いて薬物療法の前後に測定した。身体組成の測定のために、ラットは一時的に(〜1分)後に特別な齧歯類のNMRに挿入する、よく喚起したプレキシガラス上に置かれた。ラットはポンプの移植前および実験の最終日に精査した。このことは実際の脂肪と乾燥した除脂肪組織のグラム数の変化 (例えば、処理後の体脂肪のグラム数 - 処理開始前の体脂肪のグラム数 = 体脂肪のグラム数における変化量)、および実際の脂肪と乾燥した除脂肪組織の体内比率%の変化(例えば、処理後の体脂肪の%- 処理開始前の体脂肪の%= 体脂肪の%における変化量)について測定することを可能とした。
アミリンおよびエキセンディンアナログ、14Leu-エキセンディン-4: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (SEQ ID NO:190)、の組合せにおける体重および身体組成における変化の効果を明らかにするために、DIOの雄のラットを肥育させ、および前記の通り4つの処理群に分割した。薬物投与に先立って、概して平均体重がおよそ500グラムにまで達した。エキセンディン-4アナログは、ミニポンプによって一定範囲の用量(0.3,1, 3, 10, 30 μg/kg/日)で投与した。アミリン(水溶した50%DMSOに溶解したもの)もしくはビヒクルは、ミニポンプによって投与した(100 μg/kg/日)。体重と食物摂取量は毎日記録した。身体組成はNMR(Echo Medical Systems, Houston, TX)を用いて薬物療法の前後に測定した。身体組成の測定のために、ラットは一時的に(〜1分)後に特別な齧歯類のNMRに挿入する、よく喚起したプレキシガラス上に置かれた。ラットはポンプの移植前および実験の最終日に精査した。このことは実際の脂肪および乾燥した除脂肪組織のグラム数の変化 (例えば、処理後の体脂肪量のグラム数 - 処理開始前の体脂肪量のグラム数 = 体脂肪量のグラム数における変化量)および、実際の脂肪および乾燥した除脂肪組織の体内比率%の変化(例えば、処理後の体脂肪の%- 処理開始前の体脂肪の%= 体脂肪の%における変化量)について測定することを可能とした。
アミリンおよびPYYアゴニストの組合せにおける、体重および身体組成における変化の効果を明らかにするために、DIOの雄のラットを肥育させ、および前記の通り4つの処理群に分類した。各群には皮下に、ビヒクル、PYY(3-36)(1000μg/kg/日)、アミリン(100 μg/kg/日)、もしくはPYY(3-36) (1000 μg/kg/日)+アミリン(100 μg/kg/日)を14日間投与するようデザインした浸透性のミニポンプを埋め込んだ。PYY(3-36)はミニポンプによって一定範囲の用量(100, 200, 400, 800, 1000 μg/kg/日)で投与した。アミリン100 μg/kg/日(水溶した50%DMSOに溶解したもの)、PYY(3-36) (水溶した50%DMSOに溶解したもの)もしくはビヒクルがミニポンプによって投与した。食物摂取量と体重は毎日記録した。身体組成はNMR(Echo Medical Systems, Houston, TX)を用いて薬物療法の前後に測定した。身体組成の測定のために、ラットは一時的に(〜1分)後に特別な齧歯類のNMRに挿入する、よく喚起したプレキシガラス上に置かれた。ラットはポンプの移植前および実験の最終日に精査した。このことは実際の脂肪および乾燥した除脂肪組織のグラム数の変化 (例えば、処理後の体脂肪のグラム数 - 処理開始前の体脂肪のグラム数 = 体脂肪のグラム数における変化量)および、実際の脂肪および乾燥除脂肪組織の身体組成中の体内比率%の変化(例えば、処理後の体脂肪の%- 処理開始前の体脂肪の%= 体脂肪の%における変化量)について測定することを可能とした。
Claims (19)
- 治療上有効量の少なくとも2つの異なる抗肥満剤を末梢投与することを含む対象における肥満の治療方法であって、少なくとも1つの抗肥満剤が、食物摂取または体重変調に関与する前脳における構造に作用し、かつ少なくとも1つの抗肥満剤が食物摂取または体重変調に関与する後脳における構造に作用し;
1つの抗肥満剤がPYY(3-36)、PYY(3-36)アナログまたはPYY(3-36)アゴニストである場合、他の抗肥満剤が、アミリン、アミリンアゴニスト、アミリンアナログ、CCK、CCKアナログまたはCCKアゴニストではなく;および
1つの抗肥満剤がエキセンディン、エキセンディン誘導体またはエキセンディンアゴニストである場合、他の抗肥満剤はアミリン、アミリンアゴニスト、アミリンアナログではないことを特徴とする該方法。 - 少なくとも1つの抗肥満剤が、NPY1受容体アンタゴニスト、NPY5受容体アンタゴニスト、NPY2受容体アゴニスト、NPY4受容体アゴニスト、レプチン、レプチン誘導体、レプチンアゴニスト、CNTF、CNTFアゴニスト/モジュレーター、CNTF誘導体、MCH1Rアンタゴニスト、MCH2Rアンタゴニスト、メラノコルチン4アゴニスト、MC4受容体アゴニスト、カンナビノイド受容体(CB-1)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、5HT2cアゴニスト、セロトニン再取込み阻害物質、セロトニン輸送阻害物質、エキセンディン、エキセンディン誘導体、エキセンディンアゴニスト、GLP-1、GLP-1アナログ、GLP-1アゴニスト、DPP-IV阻害物質、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5アンタゴニスト、ヒスタミン3アンタゴニスト/インバースアゴニスト、トピラメート、CCK、CCKアナログ、CCKアゴニスト、アミリン、アミリンアナログおよびアミリンアゴニストよりなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 少なくとも1つの抗肥満剤が、フェンテルミン、リモナバン、シブトラミンまたはプラムリンチドである請求項2記載の方法。
- 治療上有効量の少なくとも2つの抗肥満剤を末梢投与することを含む対象における肥満の治療方法であって、
第1の抗肥満剤は、NPY1受容体アンタゴニスト、NPY5受容体アンタゴニスト、NPY2受容体アゴニスト、NPY4受容体アゴニスト、レプチン、レプチン誘導体、レプチンアゴニスト、CNTF、CNTFアゴニスト/モジュレーター、CNTF誘導体、MCH1Rアンタゴニスト、MCH2Rアンタゴニスト、メラノコルチン4アゴニスト、MC4受容体アゴニスト、カンナビノイド受容体(CB-1)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、5HT2cアゴニスト、セロトニン再取込み阻害物質、セロトニン輸送阻害物質、エキセンディン、エキセンディン誘導体、エキセンディンアゴニスト、GLP-1、GLP-1アナログ、GLP-1アゴニスト、DPP-IV阻害物質、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5アンタゴニスト、ヒスタミン3アンタゴニスト/インバースアゴニスト、トピラメートよりなる群から選択され、
第2の抗肥満剤は、CCK、CCKアナログ、CCKアゴニスト、アミリン、アミリンアナログおよびアミリンアゴニストよりなる群から選択され、
第1の抗肥満剤がPYY(3-36)、PYY(3-36)アナログまたはPYY(3-36)アゴニストでない場合、および第1の抗肥満剤がエキセンディン、エキセンディン誘導体またはエキセンディンアゴニストである場合、第2の抗肥満剤はアミリン、アミリンアゴニスト、アミリンアナログではないことを特徴とする該方法。 - 対象が体重を最小でも10%低下させることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1記載の方法。
- 対象が体脂肪量を低下させることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1記載の方法。
- 少なくとも2つの異なる抗肥満剤を対象に末梢投与することを含む、それを必要とする対象における栄養素利用可能性を低下させる方法であって、
少なくとも1つの抗肥満剤は、食物摂取または体重変調に関与する前脳における構造に作用し、少なくとも1つの抗肥満剤は、食物摂取または体重変調に関与する後脳における構造に作用し、
1つの抗肥満剤がPYY(3-36)、PYY(3-36)アナログまたはPYY(3-36)アゴニストである場合、もう一つの抗肥満剤は、アミリン、アミリンアゴニスト、アミリンアナログ、CCK、CCKアナログまたはCCKアゴニストではなく;
1つの抗肥満剤がエキセンディン、エキセンディン誘導体またはエキセンディンアゴニストである場合、もう一つの抗肥満剤はアミリン、アミリンアゴニスト、アミリンアナログではなく、
抗肥満剤は、対象における栄養素利用可能性を低下するのに有効な量にて投与されることを特徴とする該方法。 - 少なくとも1つの抗肥満剤が、NPY1受容体アンタゴニスト、NPY5受容体アンタゴニスト、NPY2受容体アゴニスト、NPY4受容体アゴニスト、レプチン、レプチン誘導体、レプチンアゴニスト、CNTF、CNTFアゴニスト/モジュレーター、CNTF誘導体、MCH1Rアンタゴニスト、MCH2Rアンタゴニスト、メラノコルチン4アゴニスト、MC4受容体アゴニスト、カンナビノイド受容体(CB-1)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、5HT2cアゴニスト、セロトニン再取込み阻害物質、セロトニン輸送阻害物質、エキセンディン、エキセンディン誘導体、エキセンディンアゴニスト、GLP-1、GLP-1アナログ、GLP-1アゴニスト、DPP-IV阻害物質、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5アンタゴニストヒスタミン3アンタゴニスト/インバースアゴニスト、トピラメート、CCK、CCKアナログ、CCKアゴニスト、アミリン、アミリンアナログおよびアミリンアゴニストよりなる群から選択されることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 少なくとも1つの抗肥満剤が、フェンテルミン、リモナバン、シブトラミンまたはプラムリンチドであることを特徴とする請求項8記載の方法。
- 1つの抗肥満剤が、アミリン、アミリンアナログまたはアミリンアゴニストであって、もう一つの抗肥満剤が、レプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニストであることを特徴とする請求項8記載の方法。
- 治療上有効量の少なくとも2つの抗肥満剤を末梢投与することを含む対象における栄養素利用可能性を低下させる方法であって、
第1の抗肥満剤は、NPY1受容体アンタゴニスト、NPY5受容体アンタゴニスト、NPY2受容体アゴニスト、NPY4受容体アゴニスト、レプチン、レプチン誘導体、レプチンアゴニスト、CNTF、CNTFアゴニスト/モジュレーター、CNTF誘導体、MCH1Rアンタゴニスト、MCH2Rアンタゴニスト、メラノコルチン4アゴニスト、MC4受容体アゴニスト、カンナビノイド受容体(CB-1)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、5HT2cアゴニスト、セロトニン再取込み阻害物質、セロトニン輸送阻害物質、エキセンディン、エキセンディン誘導体、エキセンディンアゴニスト、GLP-1、GLP-1アナログ、GLP-1アゴニスト、DPP-IV阻害物質、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5アンタゴニスト、ヒスタミン3アンタゴニスト/インバースアゴニスト、トピラメートよりなる群から選択され、
第2の抗肥満剤は、CCK、CCKアナログ、CCKアゴニスト、アミリン、アミリンアナログおよびアミリンアゴニストよりなる群から選択され、
第1の抗肥満剤がPYY(3-36)、PYY(3-36)アナログまたはPYY(3-36)アゴニストでない場合、および第1の抗肥満剤がエキセンディン、エキセンディン誘導体またはエキセンディンアゴニストである場合、第2の抗肥満剤はアミリン、アミリンアゴニスト、アミリンアナログではなく、
抗肥満剤は、該対象における栄養素利用可能性を低下させるのに有効な量にて投与されることを特徴とする該方法。 - 栄養素利用可能性の低下が、体重損失によって、脂肪量の損失、または異所性の脂肪の損失によって対象において示されることを特徴とする請求項7〜11のいずれか1記載の方法。
- 対象が、肥満、肥満関連障害、肥満関連疾患、肥満関連状態、糖尿病、インスリン抵抗症候群、リポジストロフィー(lypodystrpohy)、非アルコール性脂肪肝炎(steatohepatitis)、心疾患、多嚢胞性卵巣症候群および代謝症候群よりなる群から選択される少なくとも1つの疾患を有する請求項7〜12のいずれか1記載の方法。
- 治療上有効量の少なくとも2つの異なる抗肥満剤を末梢投与することを含む対象における体重を低下させる方法であって、
少なくとも1つの抗肥満剤は、食物摂取または体重変調に関与する前脳における構造に作用し、少なくとも1つの抗肥満剤は、食物摂取または体重変調に関与する後脳における構造に作用し、
1つの抗肥満剤がPYY(3-36)、PYY(3-36)アナログまたはPYY(3-36)アゴニストである場合、もう一つの抗肥満剤は、アミリン、アミリンアゴニスト、アミリンアナログ、CCK、CCKアナログまたはCCKアゴニストではなく;
1つの抗肥満剤がエキセンディン、エキセンディン誘導体またはエキセンディンアゴニストである場合、もう一つの抗肥満剤はアミリン、アミリンアゴニスト、アミリンアナログではなく、
抗肥満剤は、対象の体重を少なくとも10%低下させるのに有効な量にて投与されれることを特徴とする該方法。 - 少なくとも1つの抗肥満剤が、NPY1受容体アンタゴニスト、NPY5受容体アンタゴニスト、NPY2受容体アゴニスト、NPY4受容体アゴニスト、レプチン、レプチン誘導体、レプチンアゴニスト、CNTF、CNTFアゴニスト/モジュレーター、CNTF誘導体、MCH1Rアンタゴニスト、MCH2Rアンタゴニスト、メラノコルチン4アゴニスト、MC4受容体アゴニスト、カンナビノイド受容体(CB-1)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、5HT2cアゴニスト、セロトニン再取込み阻害物質、セロトニン輸送阻害物質、エキセンディン、エキセンディン誘導体、エキセンディンアゴニスト、GLP-1、GLP-1アナログ、GLP-1アゴニスト、DPP-IV阻害物質、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5アンタゴニスト、ヒスタミン3アンタゴニスト/インバースアゴニスト、トピラメート、CCK、CCKアナログ、CCKアゴニスト、アミリン、アミリンアナログおよびアミリンアゴニストよりなる群から選択されることを特徴とする請求項14記載の方法。
- 少なくとも1つの抗肥満剤が、フェンテルミン、リモナバン、シブトラミンまたはプラムリンチドであることを特徴とする請求項15記載の方法。
- 1つの抗肥満剤が、アミリン、アミリンアナログまたはアミリンアゴニストであり
、もう一つの抗肥満剤がレプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニストであることを特徴とする請求項15記載の方法。 - 治療上有効量の少なくとも2つの抗肥満剤を末梢投与することを含む対象における体重を低下させる方法であって、
第1の抗肥満剤は、NPY1受容体アンタゴニスト、NPY5受容体アンタゴニスト、NPY2受容体アゴニスト、NPY4受容体アゴニスト、レプチン、レプチン誘導体、レプチンアゴニスト、CNTF、CNTFアゴニスト/モジュレーター、CNTF誘導体、MCH1Rアンタゴニスト、MCH2Rアンタゴニスト、メラノコルチン4アゴニスト、MC4受容体アゴニスト、カンナビノイド受容体(CB-1)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、5HT2cアゴニスト、セロトニン再取込み阻害物質、セロトニン輸送阻害物質、エキセンディン、エキセンディン誘導体、エキセンディンアゴニスト、GLP-1、GLP-1アナログ、GLP-1アゴニスト、DPP-IV阻害物質、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5アンタゴニスト、ヒスタミン3アンタゴニスト/インバースアゴニスト、トピラメートよりなる群から選択され、
第2の抗肥満剤は、CCK、CCKアナログ、CCKアゴニスト、アミリン、アミリンアナログおよびアミリンアゴニストよりなる群から選択され、
第1の抗肥満剤がPYY(3-36)、PYY(3-36)アナログまたはPYY(3-36)アゴニストでない場合、および第1の抗肥満剤がエキセンディン、エキセンディン誘導体またはエキセンディンアゴニストである場合、第2の抗肥満剤はアミリン、アミリンアゴニスト、アミリンアナログではなく、
抗肥満剤は、対象の体重を少なくとも10%低下させるのに有効な量にて投与されれることを特徴とする該方法。 - 対象の体重を少なくとも10%低下させるのに有効な量にて、レプチン、レプチン誘導体またはレプチンアゴニストの少なくとも1つ、およびアミリン、アミリンアゴニストまたはアミリンアナログの少なくとも1つを投与することを特徴とする対象における体重を低下させる方法。
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