ES2965087T3 - Uso de antagonistas de receptor de CGRP en el tratamiento de glaucoma - Google Patents

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Abstract

En el presente documento se proporcionan métodos de tratamiento, incluidos métodos para tratar el daño a los nervios, métodos de neuroprotección, métodos para tratar el glaucoma y métodos para reducir los niveles de LDL. Los métodos generalmente implican administrar a un individuo que lo necesita una cantidad eficaz de un péptido o composición antagonista del receptor de CGRP. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de antagonistas de receptor de CGRP en el tratamiento de glaucoma
Campo de la invención
Las presentes realizaciones se refieren al uso terapéutico de antagonistas del receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) para la neuroprotección y en el tratamiento de enfermedades agudas y crónicas y trastornos asociados a la neurodegeneración, que incluyen, por ejemplo, tratamiento de glaucoma.
ANTECEDENTES
El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), un miembro de la familia de péptidos de la calcitonina, es un potente vasodilatador peptídico de 37 aminoácidos que tiene una función importante en la patogénesis de varios síndromes de dolor, tales como migraña y lesión térmica. Además de su función en la vasodilatación, el CGRP puede ejercen una amplia variedad de efectos biológicos.
El CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina) es un péptido bien estudiado en la familia de la calcitonina/péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CT/CGRP) de hormonas peptídicas, que puede actuar de neuropéptido sensitivo con potente acción vasodilatadora y cardiotónica como se describe en la patente de EE. UU. n.° 4.530.838 de Evans, et al. El CGRP está presente en tanto los sistemas nerviosos central como periférico y se concentra en las áreas del cuerpo que reciben la entrada sensitiva del asta dorsal con cantidades limitadas asociadas a la entrada autónoma. En el cerebro, el péptido está presente en los núcleos de los nervios craneales sensitivos y motores y en los somas del hipotálamo, área preóptica, tálamo ventromedial, hipocampo y similares (Poyneret al.
1992).
La familia de péptidos de CT/CGRP incluye el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), la adrenomedulina (ADM), la intermedina (IM), la calcitonina (CT) y la amilina. Las acciones biológicas de estos péptidos están mediadas por la unión a dos receptores acoplados a la proteína G (GPCR) de tipo II estrechamente relacionados, el receptor de la calcitonina (CTR) y el receptor de tipo receptor de calcitonina (CRLR) (Christopoulos,et al.1999; Poyneret al.2002). El receptor de calcitonina es el principal mediador de la acción de la calcitonina. Sin embargo, se une preferentemente a la amilina, cuando el receptor está asociado con una proteína modificadora de la actividad del receptor (RAMP) (véase, por ejemplo, Tilikaratne,et al.2000). La clonación y estudios funcionales han mostrado que CGRP, ADM, IM y, a un menor grado, la amilina, interactúan asimismo con diferentes combinaciones de CRLR y las tres proteínas modificadoras de la actividad de receptor (RAMP-1, RAMP-2 y RAMP-3) (véase, por ejemplo, McLatchieet al.
1998, y Rohet al.2004). Se requiere la coexpresión del receptor de tipo receptor de calcitonina (CRLR) y proteínas modificadoras de la actividad de receptor (RAMP) para generar receptores funcionales de heterodímeros para el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), la adrenomedulina (ADM) y la intermedina (IM). La coexpresión de RAMP-1 con CRLR conduce a la formación de un receptor de CGRP, mientras que la coexpresión de RAMP-2 y RAMP-3 con CRLR forman receptores de ADM e IM, respectivamente (Miret,et al.2002). Se ha mostrado que la IM es un agonista no selectivo de los tres correceptores de RAMP/CRLR.
El CGRP inicia respuestas biológicas uniéndose al receptor de CGRP. Los receptores de CGRP están compuestos de 3 subunidades: una proteína con 7 dominios transmembranarios llamada receptores de tipo calcitonina (CLR), una proteína de un dominio transmembranario que determina la especificidad por ligando llamada proteína modificadora de la actividad del receptor 1 (RAMP1) y una proteína intracelular llamada proteína componente del receptor (RCP). El receptor de CGRP se acopla a la vía de señalización de Ga conduciendo a un aumento del cAMP intracelular y la proteína cinasa A activada (PKA) (Poyneret al.,2002).
Los receptores de CGRP se encuentran en múltiples áreas, que incluyen, por ejemplo: 1) el músculo liso cerebrovascular, donde pueden provocar relajación de los vasos (Poyneret al.,2002); 2) se ha mostrado que los mastocitos durales del CGRP liberan citocinas proinflamatorias y agentes inflamatorios durante la inflamación neurogénica (Marquestet al.,2006); 3) neuronas de los ganglios trigéminos (Zhanget al.,2007) y neuronas sensitivas de segundo orden dentro de los núcleos trigéminos en el tronco encefálico caudal que es responsable de la transferencia de la sensación de dolor (Russoet al.,2015).
Los receptores de CGRP se expresan en el sistema nervioso central y periférico (Cumberloteet al.,1999; Marquez de Pradoet al.,2006). Se plantea que los inhibidores al nivel de receptor de CGRP son útiles en condiciones patofisiológicas donde ha ocurrido una activación excesiva de receptores de CGRP. Algunos de estos incluyen vasodilatación neurogénica, inflamación neurogénica, migraña, cefalea en brotes y otras cefaleas, lesión térmica, choque circulatorio, sofocos menopáusicos y asma. La activación de receptores de CGRP se ha implicado particularmente en la patogénesis de la jaqueca (Edvinssonet al.2001; Grantet al.,2002). Las migrañas destacan por la intensidad del dolor de cabeza que sobreviene con su patología. Se plantea que la cefalea asociada a migrañas resulta de la profunda vasodilatación cerebral asociada a los eventos de migrañas. Las fibras nerviosas que contienen CGRP inervan los vasos cerebrales y durales donde se cree que el CGRP prolonga la vasodilatación (Moskowitzet al.
1992). Además, los niveles en suero de CGRP son elevados durante la migraña (Goadsby,et al.1990), y el tratamiento con fármacos antijaquecosos devuelve los niveles de CGRP a la normalidad coincidente con el alivio de la cefalea (Gallai,et al.1995). Los afectados por migrañas presentan elevados niveles basales de CGRP en comparación con los controles (Ashina,et al.,2000). La infusión intravenosa de CGRP produce cefalea duradera en los afectados por migrañas (Lassen,et al.2002). Los péptidos antagonistas de CGRP y su uso en los tratamientos de migrañas se han descrito en la solicitud de patente de EE. UU. 13/821.936 presentada el 8 de marzo de 2013 (Soares et al.).
La lesión nerviosa también puede conducir a altos niveles de CGRP en los nervios y la médula espinal. En un estudio realizado por MDBiosciences, los niveles de ARNm de CGRP aumentaron notablemente en cerdos que padecieron neuropatía neurítica debido a lesión del nervio ciático (Castelet al.2016).
Se conocen antagonistas del receptor de CGRP, que incluyen antagonistas de molécula pequeña, péptido y anticuerpo.
Los antagonistas de molécula pequeña del receptor de CGRP incluyen, por ejemplo, la clase gepant de moléculas, tales como olcegepant, telcagepant y ubrogepant. Los antagonistas de péptido incluyen, por ejemplo, péptidos CGRP truncados, tales como CGRP (8-37), CGRP (28-37), [Tyr°]CGRP (28-37) y CGRP (12-37); h-a-CGRP (9-37), h-a-CGRP
(10-37), h-a-CGRP (11-37) (Mimeault, M.et al.,1992); [Ala9]-h-a-CGRP (8-37), [Ala10]-h-a-CGRP (8-37), [Ala11]-h-a-CGRP (8-37) y [Ala12]-h-a-CGRP (8-37),id;y h-a-CGRP (19-37), h-a-CGRP (23-37) y acetil-h-a-CGRP (19-37) (Rovero,
P.et al.1992).
Los antagonistas de péptido no truncado de receptores de CGRP se describen, por ejemplo, en el presente documento y en Soares, CJ, publicación de patente PCT WO 2013/112912, publicada el 1 de agosto de 2013. Se ha mostrado que dichos antagonistas de péptido no truncado, o de longitud completa, de receptores de CGRP son antagonistas altamente potentes que no cabría esperar que tuvieran efectos inespecíficos, como se observa con muchos antagonistas de molécula pequeña. Además, se conocen receptores de CGRP que se unen a anticuerpos, tales como AMG 334, ya que son anticuerpos contra el ligando de CGRP, tales como LY2951742, ALD403 y TEV-48125. Hasta la fecha, se han investigado dicho receptor de CGRP y anticuerpos contra ligando para su uso en tratamiento de trastornos relacionados con el dolor, tales como migraña y dolor por osteoartritis.
Cada año, millones de personas en todo el mundo sufren las consecuencias de la neurodegeneración provocada por lesión o enfermedad. El término genérico, enfermedad neurodegenerativa, se refiere a la pérdida progresiva de estructura y/o función de las neuronas, incluyendo la muerte de neuronas. Los ejemplos de enfermedad neurodegenerativa incluyen glaucoma, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, epilepsia, Parkinson, Alzheimer, neuropatía diabética y enfermedad de Huntington (Gupta,et al.,2007; Songet al.,2016; Mufsonet al).Hasta la fecha, no existe cura para tales enfermedades, que normalmente dan como resultado degeneración progresiva y/o la muerte de células neuronales y puede dar como resultado la muerte del paciente. La neurodegeneración se puede encontrar en muchos niveles diferentes de circuitería neuronal que varía de molecular a sistémica.
El glaucoma es una enfermedad neurodegenerativa que es una de las causas más comunes de ceguera, que afecta a más de 70 millones de personas en todo el mundo. Una enfermedad degenerativa senil y crónica del nervio óptico, la retina y el cerebro, el glaucoma presenta similitudes con las características moleculares y celulares de otras degeneraciones crónicas de los sistemas neurológicos, que incluyen esclerosis lateral amiotrófica. Los mecanismos subyacentes que conducen al glaucoma están todavía en investigación, sin embargo, una causa bien establecida del glaucoma es el daño a las células de las células ganglionares de la retina como resultado de lesión mecánica procedente de la presión intraocular provocada por la alteración de la malla trabecular (Nafissiet al.2015). El glaucoma comprende un grupo de varias enfermedades oculares que conducen a daño al nervio óptico y, demasiado frecuentemente, pérdida de visión. Aunque el glaucoma se caracteriza, en general, por el aumento de la presión intraocular (IOP), el daño a las células ganglionares de la retina y el nervio óptico sin aumento concomitante en IOP también es una forma conocida de glaucoma (glaucoma normotensor). Similarmente, la mutación genética y el ataque oxidativo pueden conducir a la apoptosis de células ganglionares. Como tal, existe una necesidad de desarrollar estrategias para proteger las células ganglionares de la retina y el nervio óptico.
En una revisión reciente del glaucoma, se sugirió que la axonopatía, un trastorno que afecta principalmente al funcionamiento normal de los axones de fibras nerviosas periféricas en el cerebro, también puede conducir a glaucoma (Chaderet al.,2016). Los cambios en el nervio óptico y la cabeza del nervio óptico pueden incluir una alteración del transporte de moléculas en las fibras del nervio óptico que hace que el daño glaucomatoso se acumule a medida que el paciente envejece. También se observa lesión de estructuras cerebrales especializadas en las fases tempranas del glaucoma. El glaucoma también puede proceder de una complicación de una enfermedad ocular diabética. Las personas con diabetes tienen el doble de probabilidad de desarrollar glaucoma en comparación con las no diabéticas a medida que envejecen.
Por lo tanto, la neurodegeneración es una enfermedad compleja, en la que varios grupos de personas tienen un riesgo sustancialmente mayor que la población general de desarrollar enfermedades que afectan a las fibras nerviosas. Uno de los mayores factores de riesgo de las enfermedades neurodegenerativas es el envejecimiento. Por ejemplo, las mutaciones del ADN mitocondrial, así como el estrés oxidativo, están asociados tanto con el envejecimiento como con otra neurodegeneración.
El envejecimiento es otro factor que puede conducir a glaucoma. Por ejemplo, el envejecimiento puede desempeñar una función en el desarrollo de glaucoma primario de ángulo abierto (POAG). Por lo tanto, los avances en otras enfermedades seniles pueden ser útiles en el desarrollo de una variedad de tratamientos. Por ejemplo, los métodos que se desarrollan para proteger a las neuronas de la vía óptica también se pueden aplicar a otras enfermedades del sistema nervioso, tales como enfermedad de Alzheimer y AMD, por ejemplo, donde las neuronas están en necesidad de protección.
Hasta la fecha, los tratamientos se han centrado en reducir la presión intraocular, tales como las prostaglandinas autorizadas por la FDA (es decir, Xalatan, Lumigan, Travatan Z y Rescula), beta-bloqueantes (es decir, Timoptic XE, Istalol y Betopic) y agonistas adrenérgicos alfa (es decir, iopidina, Alfagan y Alfagan-P). Algunos de estos fármacos se usaron por primera vez para otros fines, pero se descubrió posteriormente que eran seguros y eficaces en el tratamiento del glaucoma. Como estos fármacos son gotas aplicadas a la superficie del ojo, son de riesgo relativamente bajo. Sin embargo, estos fármacos no son eficaces en todos los casos de glaucoma y no constituyen una cura, pero se pueden usar para prolongar la visión funcional en pacientes tratados. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de terapias que logren un mejor manejo de la enfermedad, reduciendo adicionalmente o previniendo la pérdida de visión.
Los métodos de protección de neuronas pueden conducir a inhibir la aparición de enfermedades neurodegenerativas e inhibir el daño de neuronas, que incluyen neuronas de la retina, tales como células fotorreceptoras contra la muerte celular (apoptosis), o pueden conducir a un ralentizamiento de la progresión de la enfermedad neurodegenerativa y daño asociado a las neuronas. Por lo tanto, estos nuevos métodos se pueden usar para prevenir y/o ralentizar la lesión nerviosa o proteger las neuronas de la retina o los nervios en el sistema nervioso periférico o central.
SUMARIO
La presente invención se define en las reivindicaciones.
La presente divulgación se basa en el descubrimiento de que antagonistas de receptores de CGRP, que incluyen, por ejemplo, antagonistas de péptido, se pueden usar para inhibir o disminuir el daño neuronal, que incluye muerte neuronal, y proporcionar neuroprotección. Los antagonistas de receptores de CGRP y composiciones que comprenden los mismos se pueden usar para tratar enfermedades neurodegenerativas. Sin ser limitantes, estos péptidos agonistas de CGRP y composiciones se pueden usar para proteger las neuronas de daño agudo o crónico, inhibir o ralentizar la muerte celular y así tratar trastornos asociados a daño neuronal, tales como, por ejemplo, glaucoma, neuropatía, actividad nerviosa espontánea y neuritis.
También se desvela el uso de antagonistas receptores de CGRP para reducir los niveles de LDL, tratando así enfermedades resultantes de altos niveles de LDL.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra un ejemplo de un nociceptor C espontáneamente activo antes y después de la administración del antagonista de CGRP (SEQ ID NO: 1; NH<2>-ACDTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSKAF-NH<2>). Panel superior: barrido individual de la actividad eléctrica registrada en respuesta a la estimulación del campo receptivo. Panel inferior: gráfico de trama de latencia que muestra el perfil de un nociceptor C espontáneo. La flecha indica el momento de administración del compuesto antagonista de CGRP.
La Figura 2 muestra un análisis de la actividad espontánea antes y después de la administración del antagonista de receptores de CGRP. 2A y 2B: Comparación de dos medidas de actividad espontánea, SLI/10 min (2B) y TI (%) (2C) obtenidas 10 min antes y 10 min después de la administración del antagonista de receptores de CGRP. No se observaron diferencias significativas (prueba de latpara datos emparejados).
La Figura 3 muestra un análisis de la actividad espontánea después de la administración del antagonista de receptor de CGRP. Como se muestra, es una comparación de dos mediciones de actividad espontánea, SLI/10 min (3A) y TI (%) (3B), obtenidas para cada caja de 10 minutos durante los 90 min después de la administración de fármaco.
La Figura 4 muestra la medición del número de RGC (células ganglionares de la retina). La Figura 4A muestra que el número de perfiles positivos de Brn3a disminuyó significativamente el 20,3 % en los ojos tratados con láser del grupo de vehículo en comparación con los ojos de control contralaterales (prueba de la t para muestras emparejadas, P=0,042). La Figura 4B muestra que el número de células positivas Brn3a aumentó el 3,0 % (P=0,43) en el grupo de antagonistas de CGRP (SEQ ID NO: 1; NH<2>-ACDTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSKAF-NH<2>). La Figura 5 muestra los datos experimentales para experimentos en los que se accedió al número total de axones de nervios ópticos. La Figura 5<a>(control) y 5B antagonista de receptores de CGRP (SEQ ID NO: 1; NH<2>-ACDTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSKAF-NH<2>)) muestran que el número total de axones de nervios ópticos no se diferenciaron significativamente entre ojos tratados con láser y de control contralaterales en ninguno de los grupos de tratamiento, aunque el grupo de tratamiento con vehículo mostró la mayor disminución en el número total de axones entre todos los grupos de tratamiento y el grupo de antagonista de CGRP (SEQ ID NO: 1; NH<2>-ACDTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSKAF-NH<2>) mostró la disminución más pequeña en el número total de axones (prueba de la t para muestras emparejadas, P>0,05 en todos los grupos).
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente es entendido por un experto habitual en la técnica a la que se refiere la invención.
"Aproximadamente", como se usa en el presente documento cuando se refiere a un valor medible, pretende englobar variaciones de ±20 % o ±10 %, más preferentemente ±5 %, incluso más preferentemente ±1 %, y todavía más preferentemente ±0,1 % del valor especificado.
Como se usa en el presente documento, "antagonista" se refiere a un ligando biológicamente active que se une a un receptor biológicamente activo complementario e inhibe la respuesta fisiológica del receptor. A modo de ejemplo, como se usa en el presente documento, un "antagonista de receptor de CGRP" y "antagonista de CGRP" se refiere a un ligando que se une a un receptor de CGRP e inhibe la respuesta fisiológica de ese receptor.
Como se usa en el presente documento, "agonista" se refiere a un ligando biológicamente activo que se une a su receptor biológicamente activo complementario y activa el último ya sea provocando una respuesta biológica en el receptor o potenciando la actividad biológica preexistente del receptor.
Como se usa en el presente documento, "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales no tóxicas de metal alcalino, metal alcalinotérreo y amonio usadas comúnmente en la industria farmacéutica, que incluyen las sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, bario, amonio y protamina cinc, que se preparan por métodos bien conocidos en la técnica. El término también incluye sales de adición de ácido no tóxicas que, en general, se preparan haciendo reaccionar el péptido relacionado modificado con los antagonistas del gen de la calcitonina desvelados en el presente documento con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales representativas incluyen el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, bisulfato, acetato, oxalato, valerato, oleato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, napsilato y similares. Por lo tanto, el término se refiere a las sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de las bases libres y que no son biológicamente o de otro modo no deseables, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Para una descripción de sales farmacéuticamente aceptables como profármacos, véase Bundgaardet al.,1985.
"Porcentaje (%) de identidad de secuencia de aminoácidos" con respecto a las secuencias identificadas en el presente documento se define como el porcentaje de residuos de aminoácidos en una secuencia candidata que son idénticos a los residuos de aminoácidos en la secuencia de referencia, después de alinear las secuencias e introducir huecos, si fuera necesario, para lograr el máximo porcentaje de identidad de secuencia, y sin considerar sustituciones conservativas como parte de la identidad de secuencia. La alineación para los fines de determinación del porcentaje de identidad de secuencia de aminoácidos se puede lograr de diversas formas que están dentro de la experiencia en la técnica, por ejemplo, usando software informático públicamente disponible, tal como el software BLAST, BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2 o Megalign (DNASTAR). Los expertos en la técnica pueden determinar parámetros apropiados para medir la alineación, que incluyen cualquier algoritmo necesario para lograr la máxima alineación con respecto a la longitud completa de las secuencias que se comparan. Por ejemplo, los valores de % de identidad de secuencia de aminoácidos generados usando el programa informático WU-BLAST-2 [Altschul et al., Methods in Enzymology, 266:460-480 (1996)] usan varios parámetros de búsqueda, la mayoría de los cuales están establecidos a los valores por defecto. Los que no están establecidos a valores por defecto (es decir, los parámetros ajustables) se establecen con los siguientes valores: espacio de solapamiento=1, fracción de solapamiento=0,125, umbral de palabra (T) =11 y matriz de puntuación=BLOSUM62. Se determina un valor de % de identidad de secuencia de aminoácidos dividiendo (a) el número de residuos de aminoácidos idénticos correspondientes entre cada una o todas las secuencias de aminoácidos de polipéptido de la secuencia de receptor quimérico de referencia proporcionada en la Tabla 2 y la secuencia de aminoácidos de comparación de interés como se ha determinado por WU-BLAST-2 entre (b) el número total de residuos de aminoácidos del polipéptido de interés. En algunas alternativas, el porcentaje de identidad de secuencia de aminoácidos o ácidos nucleicos se determina por software informático.
Como se usa en el presente documento, "actividad nerviosa espontánea" o "actividad espontánea de los nervios" se refiere a la oscilación neural o actividad neural rítmica o repetitiva en el sistema nervioso. Esta oscilación se puede generar de muchas formas por neuronas individuales o por la interacción entre neuronas. Estas oscilaciones neurales pueden desempeñar una función importante en trastornos neurológicos, tales como durante la actividad de convulsión en epilepsia y, por ejemplo, en los temblores en pacientes que padecen enfermedad de Parkinson. La epilepsia es un trastorno neurológico crónico común caracterizado por convulsiones. Un temblor, como se describe en el presente documento, puede ser una contracción y relajación muscular involuntaria, algo rítmica, que implica movimientos de vaivén de una o más partes del cuerpo. Los temblores más comunes pueden incluir temblores de las manos, los brazos, los ojos, la cara, la cabeza, las cuerdas vocales, el tronco y las piernas. La actividad nerviosa espontánea también puede ocurrir en fibras C después del daño parcial a un nervio. Aquí se desvela se proporciona un método de reducción de la actividad espontánea en nervios en un paciente tras la lesión nerviosa. El método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un antagonista de receptor de CGRP. En algunas realizaciones, el antagonista de receptor de CGRP es un antagonista peptídico. En algunas realizaciones, el antagonista peptídico comprende una secuencia expuesta en cualquiera de SEQ ID NO: 1-15, 57 y 58. Como se describe en una realización a modo de ejemplo en el presente documento, el antagonista peptídico que comprende la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 1 se usó en un modelo de rata que tiene actividad espontánea patológica en nociceptores C y fibras nerviosas C.
Como se usa en el presente documento, "enfermedad neurodegenerativa" es cualquier enfermedad de un grupo de afecciones hereditarias o esporádicas caracterizadas por disfunción progresiva, degeneración y muerte de poblaciones específicas de neuronas que están conectadas frecuentemente sinápticamente. Como se usa en el presente documento, "neurodegeneración" se refiere a la pérdida progresiva de estructura o función de neuronas y puede incluir la muerte de neuronas. La neurodegeneración se puede causar por enfermedad nerviosa neurodegenerativa, que puede afectar a las actividades del cuerpo, tales como, por ejemplo, equilibrio, movimiento, habla, respiración, visión y función cardíaca. Los ejemplos de causas de neurodegeneración pueden incluir, pero no se limitan, a genética, predisposición a afecciones médicas, alcoholismo, accidente cerebrovascular por tumor, toxinas, productos químicos y virus. En algunos casos, la causa es desconocida. Las enfermedades nerviosas degenerativas, o enfermedades neurodegenerativas, pueden incluir, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, ataxia de Friedreich, enfermedad de Huntington, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, atrofia muscular espinal, neuropatía diabética y glaucoma. Además, se desvela se proporciona un método de tratamiento, prevención o mejora de los efectos de la neurodegeneración. En algunas realizaciones, la causa de la neurodegeneración puede ser genética, predisposición a afecciones médicas, alcoholismo, tumor, accidente cerebrovascular, toxinas, productos químicos y virus.
Como se usa en el presente documento, "trastorno neurovascular" o "enfermedad neuromuscular" engloba muchas enfermedades y dolencias que pueden alterar el funcionamiento de los músculos, ya sea directamente, que son patologías del músculo voluntario, o indirectamente, que son patologías de los nervios o uniones neuromusculares. Sin estar limitado, los trastornos neurovasculares pueden incluir debilidad muscular, rigidez, pérdida de control muscular, mioclono (contracciones, espasmo) y mialgia (dolores musculares).
Como se usa en el presente documento, el término "neuritis" o "lesión nerviosa" puede incluir lesión a los nervios periféricos, tales como laceración, contusión focal, lesión por estiramiento/ tracción, compresión, lesión por inyección de fármaco, fármacos, quimioterápicos, trastorno neurovascular, lesión eléctrica, lesión del plexo braquial, lesión de pie caído, lesión al nervio peroneo y nervio ciático, meralgia parestésica (lesión al nervio cutáneo femoral lateral y nervio femoral, lesión nerviosa accesoria espinal (lesión al nervio accesorio espinal y nervio craneal) y lesión nerviosa traumática. Además, se proporciona un método de tratamiento de un paciente que padece una lesión nerviosa. La lesión nerviosa puede ser de una laceración, contusión focal, lesión por estiramiento/ tracción, compresión, lesión por inyección de fármaco, lesión eléctrica, lesión del plexo braquial, lesión de pie caído, lesión al nervio peroneo y nervio ciático, meralgia parestésica (lesión al nervio cutáneo femoral lateral y nervio femoral o lesión nerviosa accesoria espinal (lesión al nervio accesorio espinal y nervio craneal). La lesión nerviosa también puede conducir a neurodegeneración. Los tratamientos para la lesión nerviosa y enfermedades neurodegenerativas pueden incluir, pero no se limitan a, un inhibidor del ciclo celular, un neuroprotector, un agente nootrópico, agente anticonvulsivo, fármaco ansiolítico, fármaco antipsicótico, un analgésico, vasoprotector, antiamiloidogénico, inmunomodulador, antiinflamatorio, antiparkinsoniano, inmunosupresor, agente vasodilatador, inmunoestimulante, vasoprotector, modulador metabólico, antihipertensor, relajante muscular que actúa centralmente, agente nootrópico, inhibidor de la apoptosis, agonista del factor de crecimiento, relajante de músculo liso, agente neurotrópico, activador metabólico, antagonista de receptores de glutamato ionotrópico, agente antihipertensor, agente antihipercolesterolémico, agente antiamiloidogénico, ansiolítico; agente de obtención de imágenes; agonista de BDZ, agente antiarrítmico de clase IV, agonista de TRH y un cardioprotector. Los fármacos para la neuritis pueden incluir, pero no se limitan a, interferón beta-1a, interferón beta-1b, Kenalog-40, triamcinolona o Clinacort. En algunas realizaciones, la neuritis puede conducir a actividad nerviosa espontánea.
El término "neuroprotección", como se usa en el presente documento, se refiere a la conservación de la estructura y/o función neuronal. Durante un ataque neurodegenerativo, la conservación relativa de la integridad neuronal implica una reducción en la tasa de pérdida neuronal con el tiempo. Por lo tanto, se han explorado métodos en desarrollo para prevenir daño adicional a los nervios. Por ejemplo, se pueden provocar elevados niveles de estrés oxidativo en parte por neuroinflamación, que puede además conducir a más daño por estrés oxidativo. Sin estar limitados, se han probado antioxidantes, tales como la acetilcisteína, cocin, el aceite de pescado y el resveratrol para investigar su función en la neuroprotección. Se desvela se proporciona además un método para proporcionar neuroprotección en un paciente en necesidad de la misma. El método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de antagonista de receptores de CGRP.
Algunos productos farmacéuticos, tales como los fármacos de quimioterapia, pueden afectar las células del sistema nervioso por neurotoxicidad o por neuropatía. Los fármacos de quimioterapia pueden afectar o dañar el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico y parte del sistema nervioso periférico denominados los nervios craneales. También se desvela se proporciona un método de tratamiento de un paciente que padece daño nervioso. En algunas realizaciones, el daño nervioso se provoca por productos farmacéuticos, tales como quimioterápicos. En algunas realizaciones, los quimioterápicos comprenden quimioterapia con cis-platino o quimioterapia con 5-fluorouracilo (5-FU). La quimioterapia con cis-platino puede incluir, pero no se limita al uso de cisplatin, cisplatino, platamina, neoplatino, cismaplat o cis- diaminodicloroplatino(NI). El uso de estos tipos de quimioterápicos puede provocar neurotoxicidad, que incluye, pero no se limita a, trastornos de la percepción visual y de la audición.
El término "nociceptores C", como se usa en el presente documento, son células nerviosas sensitivas que responden a estímulos dañinos o potencialmente dañinos enviando señales a la médula espinal y el cerebro. Este proceso se denomina nocicepción, y puede provocar la percepción de dolor en seres sensibles. Los nociceptores son neuronas sensitivas que se encuentran en cualquier área del cuerpo que pueden detectar estímulos perjudiciales, ya sea externa o internamente. Sin ser limitantes, se pueden encontrar en tejidos tales como, por ejemplo, la piel (nociceptores cutáneos), la córnea y la mucosa. Los nociceptores internos están en una variedad de órganos, tales como el músculo, la articulación, la vejiga, el intestino y continuando a lo largo del tubo digestivo. Los somas de estas neuronas se localizan en cualquiera de los ganglios de la raíz dorsal o los ganglios de Gasser. Los ganglios de Gasser son nervios especializados para la cara, mientras que los ganglios de la raíz dorsal se asocian con el resto del cuerpo. Se proporciona un método de tratamiento de una lesión nerviosa, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de antagonista de receptor de CGRP. En algunas realizaciones, la lesión nerviosa es en un nociceptor C o en fibras nerviosas del grupo C.
El término "fibras nerviosas del grupo C", como se usa en el presente documento, son una de las tres clases de fibras nerviosas en el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico. Las fibras nerviosas del grupo C no están mielinizadas y tienen un diámetro pequeño y baja velocidad de conducción. Incluyen fibras posganglionares en el sistema nervioso autónomo (ANS) y fibras nerviosas en las raíces dorsales (fibra IV). Estas fibras llevan información sensitiva. El daño o lesión a estas fibras nerviosas provoca dolor neuropático.
El término "electromioneurografía" (EMNG), como se usa en el presente documento, es un método para probar el nivel de actividad nerviosa. La EMNG es el uso combinado de electromiografía y electroneurografía para la medición de la velocidad de conducción de los nervios periféricos tras la estimulación junto con el registro eléctrico de actividad muscular. Se proporciona un método de tratamiento de una lesión nerviosa en un paciente, en donde el paciente se administra con una cantidad eficaz de un péptido agonista de CGRP. El método comprende además monitorizar o medir un nivel de función de actividad nerviosa en dicho paciente antes, durante o después de la administración de la cantidad eficaz de antagonista de receptor de CGRP. En algunas realizaciones, la monitorización se realiza por electromioneurografía.
El término "prueba de velocidad de conducción nerviosa" (NCV), como se usa en el presente documento, es una prueba comúnmente usada para evaluar la función y la capacidad de la conducción eléctrica de los nervios motores y sensitivos del cuerpo humano. La velocidad de conducción nerviosa (NCV) es una medición común hecha durante esta prueba. Una prueba de velocidad de conducción nerviosa mide cómo de rápido se mueven los impulsos eléctricos a lo largo de un nervio. Se proporciona un método de tratamiento de una lesión nerviosa en un paciente, en donde el paciente se administra con una cantidad eficaz de un péptido agonista de CGRP. El método comprende además monitorizar o medir un nivel de función de actividad nerviosa en dicho paciente antes, durante o después de la administración de la cantidad eficaz de antagonista de receptor de CGRP. En algunas realizaciones, la monitorización se realiza por la prueba de velocidad de conducción nerviosa.
El término "diabetes", como se usa en el presente documento, es un grupo de enfermedades metabólicas en las que existen altos niveles de azúcar en sangre durante un periodo prolongado. "Neuropatía diabética", como se describe en el presente documento, se refiere a un tipo de daño nervioso que puede ocurrir cuando se tiene diabetes. La hiperglucemia puede dañar las fibras nerviosas a través del cuerpo del paciente, pero las neuropatías diabéticas pueden dañar frecuentemente, por ejemplo, los nervios en las piernas y los pies. Se proporciona un método de tratamiento de un paciente que padece neuropatía, en donde el paciente se administra con una cantidad eficaz de un antagonista de CGRP. En algunas realizaciones, la neuropatía es neuropatía diabética.
La neuropatía diabética es una complicación grave común de la diabetes. Sin embargo, frecuentemente se puede prevenir la neuropatía diabética o ralentizar su progreso con un estricto control de la glucemia y un estilo de vida saludable. Dependiendo de los nervios afectados, los síntomas de la neuropatía diabética pueden variar de dolor y entumecimiento en las extremidades del paciente hasta problemas con el aparato digestivo del paciente, las vías urinarias, los vasos sanguíneos y el corazón. Para algunas personas, estos síntomas son leves; para otros, la neuropatía diabética puede ser dolorosa, incapacitante e incluso mortal. En algunos casos, se requiere medicación para controlar el dolor procedente de la neuropatía diabética.
El término "glaucoma", como se describe en el presente documento, es un grupo de enfermedades oculares que dan como resultado daño al nervio óptico y pérdida de visión. Los factores de riesgo para el glaucoma incluyen, pero no se limitan a, aumento de la presión en el ojo, antecedentes familiares de la afección, migrañas, hipertensión arterial, diabetes y obesidad. Para presiones oculares se usa un valor igual o superior a 21 mmHg o 2,8 kPa, conduciendo frecuentemente mayores presiones a un mayor riesgo. El tratamiento para el glaucoma puede incluir, pero no se limita a, bloqueantes beta, inhibidores de la anhidrasa carbónica, hiperosmóticos, colinérgicos, agonistas adrenérgicos y análogos de prostaglandina. Sin embargo, algunos pacientes pueden tener presión ocular alta durante años y nunca desarrollar daño. Sin embargo, el daño del nervio óptico puede ocurrir con presión normal, conocida como glaucoma de tensión normal. Se proporciona un método para proporcionar neuroprotección al nervio óptico, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de antagonista de receptor de CGRP. En algunas realizaciones, el paciente padece glaucoma. En algunas realizaciones, el paciente padece diabetes.
Sin ser limitantes, dos ejemplos de glaucoma incluyen glaucoma de ángulo abierto y de ángulo cerrado. El glaucoma de ángulo abierto es la forma más común de glaucoma y representa al menos el 90 % de todos los casos de glaucoma. El glaucoma de ángulo abierto es causado por la lenta coagulación de los canales de drenaje, dando como resultado un aumento de la presión ocular, tiene un ángulo ancho y abierto entre el iris y la córnea, se desarrolla lentamente y es una afección para toda la vida que tiene síntomas y daño que no son apreciados. El término "ángulo abierto" significa que el ángulo donde el iris se encuentra con la córnea tiene un ángulo amplio y abierto entre el iris y la córnea. Es el tipo más común de glaucoma, y afecta aproximadamente a tres millones de estadounidenses.
El glaucoma de ángulo cerrado es una forma menos común de glaucoma y es causada por canales de drenaje bloqueados, dando como resultado un aumento repentino en la presión intraocular. En el glaucoma de ángulo cerrado, el iris no es tan ancho y abierto como debe ser y tiene un ángulo cerrado o estrecho entre el iris y la córnea. Este tipo de glaucoma se desarrolla muy rápidamente, tiene síntomas y daño muy perceptibles y requiere atención médica inmediata. Sin ser limitantes, otras variantes de glaucoma de ángulo abierto y de ángulo cerrado pueden incluir glaucoma secundario, glaucoma pigmentario, glaucoma pseudoexfoliativo, glaucoma traumático, glaucoma neovascular, síndrome endotelial iridocorneal (ICE) y glaucoma uveítico. La pérdida de visión de cualquier tipo de glaucoma, una vez ha ocurrido, es permanente.
El término "hipercolesterolemia familiar" (FH), como se usa en el presente documento, es un trastorno hereditario que se caracteriza por altos niveles de colesterol, niveles específicamente elevados de lipoproteína de baja densidad (LDL, o "colesterol malo") en la sangre y enfermedad cardiovascular temprana. Puesto que los individuos con FH tienen una bioquímica corporal subyacente que es ligeramente diferente, sus altos niveles de colesterol son menos sensibles a los tipos de métodos de control del colesterol que son normalmente más eficaces en personas sin FH (tales como modificación dietética y comprimidos de estatina). La FH puede conducir a enfermedad cardiovascular agresiva y prematura. Sin ser limitantes, los problemas causados por FH pueden incluir infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares y estrechamiento de las válvulas del corazón. Para individuos con FH, aunque la dieta y el estilo de vida son importantes, no son la causa de los altos niveles de LDL. En algunos pacientes con FH, mutaciones genéticas hacen que el hígado sea incapaz de metabolizar (o eliminar) el exceso de LDL. El resultado es niveles de LDL muy altos que pueden conducir a enfermedad cardiovascular (CVD) prematura.
Además, se proporciona un método de reducción de los niveles de LDL en un paciente que padece FH, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de antagonista de receptores de CGRP. El paciente puede haber sido identificado o seleccionado para recibir un fármaco o terapia para controlar los niveles de LDL. En algunos casos, la terapia que es administración para controlar los niveles de LDL comprende estatinas, inhibidores selectivos de la absorción del colesterol, resinas, secuestrantes de ácidos biliares, fármacos que se unen a ácidos biliares o terapias hipolipemiantes. En algunos casos, el método comprende además monitorizar o medir el nivel o la cantidad de LDL en dicho paciente antes, durante o después de la administración de la cantidad eficaz de antagonista de receptores de CGRP. El paciente puede estar ya recibiendo la terapia para reducir los niveles de LDL. En algunos casos, la cantidad eficaz del antagonista de receptor de CGRP se administra con un fármaco para reducir los niveles de LDL. En algunas realizaciones, el paciente es un varón.
La FH heterocigótica se trata normalmente con estatinas, secuestrantes de ácidos biliares, u otros agentes hipolipemiantes que reducen los niveles de colesterol. La FH homocigótica no responde frecuentemente a la terapia farmacéutica y puede requerir otros tratamientos, que incluyen aféresis de LDL (retirada de LDL en un método similar a la diálisis) y ocasionalmente trasplante de hígado. La Asociación Estadounidense de Cardiología clasifica el riesgo de enfermedad cardíaca basándose en los niveles de LDL. Menos de 100 mg/dl se considera que es óptimo y hasta aproximadamente 129 mg/dl se considera que es casi óptimo. Los intervalos limítrofes de LDL alto de aproximadamente 130 mg/dl a 159 mg/dl y aproximadamente 160 a aproximadamente 189 mg/dl se consideran altos. Cualquier cantidad por encima de 190 mg/dl se clasifica como muy alto. Como muchas personas con FH tienen niveles de LDL en los intervalos limítrofes de LDL o superiores, se necesitan desesperadamente nuevos métodos para controlar los niveles de LDL en estos individuos.
"Sujeto" o "paciente", como se describe en el presente documento, puede referirse a cualquier organismo en el que se puedan usar o administrar las realizaciones, por ejemplo, para fines experimentales, diagnósticos, profilácticos y/o terapéuticos. Sin ser limitantes, los sujetos pueden incluir animales (por ejemplo, mamíferos, tales como ratones, ratas, conejos, primates no humanos y seres humanos; insectos; gusanos; etc.). Un paciente también puede ser cualquier sujeto que esté registrado o identificado para recibir los métodos de tratamiento que se describen en el presente documento.
"Terapia de combinación", como se describe en el presente documento, se refiere a una situación en la que dos o más agentes farmacéuticos diferentes se administran en regímenes de solapamiento de manera que el sujeto se exponga simultáneamente a los dos o más agentes farmacéuticos diferentes.
"Cantidad terapéuticamente eficaz", como se describe en el presente documento, puede referirse a una cantidad de un agente terapéutico cuya administración, cuando se observa en una población relevante, se correlaciona con o se espera razonablemente que se correlacione con el logro de un efecto terapéutico particular, que incluye, por ejemplo, mejora de la enfermedad o trastorno o retraso de la progresión de la enfermedad o trastorno. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible por alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de o siente un efecto). Una cantidad terapéuticamente eficaz se administra comúnmente en una pauta posológica que puede comprender múltiples dosis unitarias. Para cualquier péptido terapéutico particular, una cantidad terapéuticamente eficaz (y/o una dosis unitaria apropiada dentro de una pauta posológica eficaz) puede variar, por ejemplo, dependiendo de la vía de administración, o combinación con otros agentes farmacéuticos. Por tanto, la cantidad terapéuticamente eficaz específica (y/o dosis unitaria) para cualquier paciente particular puede depender de una variedad de factores que incluyen el trastorno que está tratándose y la intensidad del trastorno; la actividad del agente farmacéutico específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y/o la velocidad de eliminación o metabolismo de la proteína de fusión específica empleada; la duración del tratamiento; y factores similares como se conoce bien en las artes médicas.
"Cantidad profilácticamente eficaz", como se describe en el presente documento, se refiere a una cantidad que puede prevenir, retrasar o reducir la intensidad de una enfermedad o trastorno particular en un paciente en riesgo.
"Virus del herpes", como se describe en el presente documento, pertenece a la familia del virus del herpes, Herpesviridae, que infecta a los seres humanos. Sin ser limitantes, los síntomas pueden incluir ampollas acuosas en la piel o las membranas mucosas. Las lesiones cicatrizan con una costra característica de enfermedad herpética. Algunas veces, los virus causan síntomas muy leves o atípicos durante los brotes. Sin embargo, como virus neurotrópicos y neuroinvasivos, los VHS-1 y -2 persisten en el cuerpo volviéndose latentes y escondiéndose del sistema inmunitario en los axones de las neuronas. Los virus del herpes pueden invadir los nervios y el sistema nervioso. El zóster es debido a una reactivación del virus de la varicela-zóster (VZV), un virus del herpes, dentro del cuerpo de una persona. La varicela es debida a una infección inicial con VZV. Una vez se ha resuelto la varicela, el virus puede seguir inactivo en las células nerviosas. Las personas que padecen brotes de varicela pueden desarrollar dolor nervioso persistente que puede durar durante meses o años, una afección llamada neuralgia posherpética. En el método de tratamiento proporcionado en el presente documento, un paciente que padece un virus del herpes se administra con un antagonista de CGRP.
"Acontecimiento isquémico" o "isquemia", como se define en el presente documento, se refiere al riego sanguíneo inadecuado a un órgano o parte del cuerpo, y puede incluir, por ejemplo, los músculos del corazón. La reducción de la circulación puede conducir a tejido nervioso sensible y tejidos musculares.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Como se describe en el presente documento, los antagonistas del receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) se pueden usar para controlar respuestas biológicas específicas. En particular, los antagonistas peptídicos del receptor de CGRP son útiles en el tratamiento de neuritis, glaucoma y otras enfermedades neurodegenerativas y útiles para proporcionar neuroprotección y/o control de LDL alto.
En algunas realizaciones, el antagonista de CGRP para administración comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 60 %, al menos 70 % o al menos 80 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 57 o 58, en donde dicho péptido retiene actividad de antagonista.
En algunas realizaciones, el antagonista de CGRP para administración comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 90 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 57 o 58, en donde dicho péptido retiene la actividad de antagonista.
En algunas realizaciones de los usos para tratar glaucoma descritos en el presente documento, la región X1 de la fórmula I tiene las características de que un residuo que precede a la cisteína carboxiterminal por cuatro, cinco o seis posiciones de aminoácidos también es una cisteína, de forma que las dos cisteínas anteriormente mencionadas pueden formar un enlace disulfuro. Los residuos entre los dos residuos de Cys implicados en el enlace disulfuro no tienen restricciones de secuencia, excepto que el residuo que precede al residuo Cys carboxiterminal del fragmento no debe ser una Thr, como se ha mencionado anteriormente, y que no puede haber más de dos cisteínas en los 7 residuos carboxiterminales del fragmento X1. El enlace disulfuro anteriormente mencionado estabiliza la estructura de X1, facilitando tanto la formación de la hélice alfa en Y1, a continuación, como la unión de X1 al componente transmembranario de un receptor de CGRP en competición con CGRP.
En algunas realizaciones de los usos para tratar glaucoma descritos en el presente documento, se administra un antagonista peptídico de CGRP. El antagonista como se desvela en el presente documento comprende un núcleo central Y1 que comprende 15 a 22 residuos. En algunas realizaciones, el antagonista como se desvela en el presente documento comprende un núcleo central Y1 que comprende más de 24, 15 a 24, 15 a 22, 18-22, o 19-20 residuos donde al menos algunos de los residuos del núcleo central son capaces de formar una hélice a en condiciones fisiológicas. El cuarto residuo desde el extremo N de este núcleo central es frecuentemente un residuo positivamente cargado, cualquiera de arginina (Arg) o lisina (Lys). El decimoctavo residuo es frecuentemente arginina. La longitud del núcleo central no está limitada por el número de residuos en sí, sino por las consideraciones estéricas que requieren que X1 y Z1 estén situados de manera que puedan interactuar con un receptor diana en la superficie de membrana celular y en un dominio extracelular, respectivamente, en competición con CGRp .
Z1 es un fragmento (es decir, región) carboxiterminal modificado de un péptido modificado relacionado con el gen de la calcitonina que comprende de cinco a siete residuos de aminoácidos o más, con una amida carboxiterminal, y en donde al menos un aminoácido de la región Z1 es fenilalanina (Phe), prolina (Pro), tirosina (Tyr) o hidroxiprolina (Hyp). Al igual que Y1 anterior, Z1 no está limitado por su secuencia, sino por un requisito funcional. En el caso de Z1 ese requisito es que interactúa con un receptor diana en un sitio en su dominio extracelular de forma que cuando el antagonista se une al receptor de CGRP, en competición con CGRP, X1 está situado para interactuar con el receptor en la superficie celular y Z1 interactúa con una porción RAMP del receptor.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma descritas en el presente documento, el antagonista peptídico CGRP para la administración comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 60 %, al menos 70 % o al menos 80 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 57 o 58, en donde dicho péptido retiene la actividad de antagonista.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma descritas en el presente documento, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 90 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 57 o 58, en donde dicho péptido retiene actividad de antagonista.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una región de núcleo de 18-22 residuos.
En algunas realizaciones de los presentes compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende la estructura de la fórmula I, en donde el fragmento aminoterminal (X1) comprende:
X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17 (SEQ ID NO: 16), donde:
<X11>se puede seleccionar del grupo que consiste en alanina (Ala), cisteína (Cys), glicina (Gly), isoleucina (Ile), leucina (Leu), metionina (Met), fenilalanina (Phe), prolina (Pro), triptófano (Trp) y valina (Val);
X12 se puede seleccionar del grupo que consiste en cisteína (Cys), serina (Ser) y tirosina (Tyr);
X13 se puede seleccionar del grupo que consiste en arginina (Arg), asparagina (Asn), ácido aspártico (Asp), cisteína (Cys), ácido glutámico (Glu), glutamina (Gln), histidina (His), lisina (Lys), serina (Ser), treonina (Thr), tirosina (Tyr) y valina (Val);
X14 se puede seleccionar del grupo que consiste en arginina (Arg), asparagina (Asn), ácido aspártico (Asp), ácido glutámico (Glu), glutamina (Gln), histidina (His), leucina (Leu), lisina (Lys), fenilalanina (Phe), serina (Ser), treonina (Thr), tirosina (Tyr) y valina (Val);
X15 se puede seleccionar del grupo que consiste en alanina (Ala), glicina (Gly), isoleucina (Ile), leucina (Leu), metionina (Met), fenilalanina (Phe), serina (Ser), triptófano (Typ) y valina (Val);
X16 se puede seleccionar del grupo que consiste en alanina (Ala), glicina (Gly), isoleucina (Ile), leucina (Leu), metionina (Met), fenilalanina (Phe), serina (Ser), triptófano (Typ) y valina (Val); y
X17 es cisteína (Cys), y es capaz de formar un puente disulfuro con un resto de cisteína en X11, X12 o X13; y con la limitación adicional de que solo dos residuos de X1 (es decir, X17 y solo uno de X11, X12 y X13) son restos de cisteína.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP en los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma comprende la estructura de la fórmula I, X11 se selecciona del grupo que consiste en Ala, Cys y Gly. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, comprendiendo el antagonista peptídico CGRP la estructura de la fórmula I, X12 se selecciona del grupo que consiste en Cys y Ser, con la advertencia de que solo uno de X11 y X12 puede ser Cys. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, comprendiendo el antagonista peptídico CGRP la estructura de la fórmula I, X13 se selecciona del grupo que consiste en Arg, Asn, Asp y Val. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, comprendiendo el antagonista peptídico CGRP la estructura de la fórmula I, X14 se selecciona del grupo que consiste en Leu, Phe y Thr. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, comprendiendo el antagonista peptídico CGRP la estructura de la fórmula I, X15 se selecciona del grupo que consiste en Ala, Gly y Ser. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, comprendiendo el antagonista peptídico CGRP la estructura de la fórmula I, X15 se selecciona del grupo que consiste en Ala, Ile, Leu, Ser y Val.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, comprendiendo el antagonista peptídico CGRP para administración la estructura de la fórmula I, X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17 se selecciona del grupo que consiste en NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ala-Cys (SEQ ID NO: 17). N H<2>-Al a-Cys-As p-Th r-Al a-Ser-Cys (SEQ ID NO 18), NH<2>-Al a-Cys-As p-Thr-Al a-Val -Cys (SEQ ID NO 19), N H<2>-Al a-Cys-Asn-Thr-Al a-Ala-Cys (SEQ ID NO 20), NH<2>-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Ala-Cys (SEQ ID NO 21), NH<2>-Ala-Cys-Arg-Phe-Gly-Ala-Cys (SEQ ID NO 22), NH<2>-Ala-Cys-Asp-Leu-Ser-Ala-Cys (SEQ ID NO 23), NH<2>-Ala-Cys-Asn-Leu-Ser-Ala-Cys (SEQ ID NO 24), NH<2>-Cys-Ser-Asn-Thr-Ala-Ala-Cys (SEQ ID NO 25), NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Leu-Cys (SEQ ID NO 26), NH<2>-Al a-Cys-Asp-Thr-Al a-Il e-Cys (SEQ ID NO: 27), NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Leu-Cys (SEQ ID NO 28), N H<2>-Al a-Cys-As p-Thr-Al a-Il e-Cys (SEQ ID NO: 29), NH<2>-Ala-Cys-Asp-Leu-Ser-Val-Cys (SEQ ID NO 30), NH<2>-Ala-Cys-Asp-Leu-Ser-Val-Cys (SEQ ID NO: 31), NH<2>-Ala-Cys-Asn-Leu-Ser-Val-Cys (SEQ ID NO 32) y NH<2>-Cys-Ser-Asn-Thr-Ala-Val-Cys (SEQ ID NO: 33)
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, uno o más residuos adicionales están fusiónalos aminoterminalmente a X11, generando así un polipéptido con una extensión aminoterminal de residuos con respecto a X1. En algunas realizaciones de los presentes compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, esta extensión afecta la estabilidad del antagonista después de la administración.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende la estructura de la fórmula I, en donde la región de núcleo central (Y1) comprende un fragmento de núcleo central de calcitonina humana o de salmón. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el fragmento de calcitonina humana o de salmón comprende 18 a 21 aminoácidos. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el fragmento de calcitonina humana o de salmón comprende 18 a 20 aminoácidos. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, comprendiendo el antagonista peptídico CGRP para administración la estructura de la fórmula I, Y1 comprende 19 a 20 aminoácidos. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, comprendiendo el antagonista peptídico CGRP la estructura de la fórmula I, Y1 es -Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn- (SEQ ID NO: 34) o -Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn- (SEQ ID NO: 35). En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, comprendiendo el antagonista peptídico CGRP para administración la estructura de la fórmula I, Y1 tiene 95 % de identidad de secuencia con -Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn- (SEQ ID NO: 34) o -Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-(SEQ ID NO: 35).
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende la estructura de la fórmula I, el núcleo central comprende un fragmento de una calcitonina de cualquiera de una variedad de especies. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, Y1 puede tener 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 % de identidad de secuencia con Y1 de SEQ ID NO: 34 (Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-). En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, comprendiendo el antagonista peptídico CGRP la estructura de la fórmula I, Y1 puede ser -Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn- (SEQ ID NO: 35) o -Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp- (SEQ ID NO: 36) o -Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Phe-Pro-Arg-Thr-Asn-(SEQ ID NO: 37) o -Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Asp-Ile-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn- (SEQ ID NO: 38) o -Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Met-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp- (SEQ ID NO: 39) o -Leu-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Thr-Arg-Thr-Asp- (SEQ ID NO: 40) o - Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Asp-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Phe-Pro-Arg-Thr-Asp- (SEQ ID NO: 41) o -Met-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Asp-Leu-His-Lys-<Leu-Gln-Thr-Phe-Pro-Arg-Thr-Asp- (SEQ ID>N<o>:<42) o -Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Asp-Ile-His-Lys-Leu-Gln-Thr-His->Pro-Arg-Thr-Asp- (SEQ ID NO: 43). En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, Y1 puede tener 60 % o mayor identidad de secuencia con cualquiera de Y1 de las secuencias inmediatamente anteriormente.
Algunas realizaciones de los presentes compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma proporcionan polipéptidos Y1 que tienen al menos aproximadamente 60 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 61 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 62 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 63%de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 64%de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 65 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 66 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 67 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 68 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 69 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 70 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 71 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 72 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 73 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 74 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 75 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 76 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 77 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 78 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 79 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 80 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 81 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 82 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 83 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 84 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 85 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 86 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 87 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 88 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 89 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 90 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 91 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 92 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 93 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 94 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 95 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 96 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 97 % de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 98 % de identidad de secuencia de aminoácidos y alternativamente al menos aproximadamente 99 % de identidad de secuencia de aminoácidos con un fragmento de polipéptido Y1 enumerado anteriormente.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende la estructura de la fórmula I, en donde Z1 comprende Z11-Z12-Z13-Z14-Z15-Z16 (SEQ ID NO: 45) donde:
Z11 se selecciona del grupo que consiste en Ala, Gly, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Trp y Val;
Z12 se selecciona del grupo que consiste en Ala, Gly, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Trp y Val;
Z13 se selecciona del grupo que consiste en serina (Ser) y tirosina (Tyr);
Z14 se selecciona del grupo que consiste en Arg, Asn, Asp, Glu, Gln, His, Lys, Ser, Thr y Tyr;
Z15 se selecciona del grupo que consiste en Ala, Gly, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Trp y Val; y
Z16 se selecciona del grupo que consiste en Ala, Gly, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Trp y Val. En algunas realizaciones, Z11 es Val. En algunas realizaciones, Z12 es Gly. En algunas realizaciones, Z13 es Ser. En algunas realizaciones, Z14 es Lys. En algunas realizaciones, Z15 es Ala. En algunas realizaciones, Z16 es Phe. En algunas realizaciones, Z11-Z12-Z13-Z14-Z15-Z16 es -Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe de forma que el extremo C del polipéptido es un resto carboxi (SEQ ID NO: 46), o -Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH2, de forma que el extremo C del polipéptido es un resto carboxamida (SEQ ID NO: 47).
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el residuo carboxiterminal de
Z1 es fenilalanina, tirosina, prolina o hidroxiprolina. En algunas realizaciones, el residuo carboxiterminal de Z1 es fenilalanina.
En algunas realizaciones Z1 comprende al menos un residuo Phe.
En algunas realizaciones, el extremo C de Z1 se modifica de manera que esté delimitado por un resto carboxi amidado (-C(=O)NH2).
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende la estructura de la fórmula I, X1 se selecciona del grupo que consiste en NH2-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ala-Cys- (SEQ ID NO: 17), NH2-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ser-Cys- (SEQ ID NO: 18), NH2-Ala-Cys-Asp-Thr-AlaVal-Cys- (SEQ ID NO: 19), NH<2>-Ala-Cys-Asn-Thr-Ala-Ala-Cys- (SEQ ID NO: 20), NH<2>-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Ala-Cys-, NH<2>-AIa-Cys-Arg-Phe-Gly-Ala-Cys- (SEQ ID NO: 21), NH<2>-Ala-Cys-Arg-Phe-Gly-Ala-Cys- (SEQ ID NO: 22), NH<2>-Ala-<Cys-Asp-Leu-Ser-Ala-Cys->(S<e>Q<ID NO: 23), NH2-Ala-Cys-Asn-Leu-Ser-Ala-Cys->(S<e>Q<ID NO: 24), Cys-Ser-Asn-Thr->Ala-Ala-Cys- (SEQ ID NO: 25), NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Leu-Cys- (SEQ ID NO: 26), NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ile-Cys-(SEQ ID NO: 27), NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Leu-Cys- (SEQ ID NO: 28), NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ile-Cys-(SEQ ID NO: 29), NH<2>-Ala-Cys-Asp-Leu-Ser-Val-Cys- (SEQ ID NO: 30), NH<2>-Ala-Cys-Asp-Leu-Ser-Val-Cys-(SEQ ID NO: 31), NH<2>-Ala-Cys-Asn-Leu-Ser-Val-Cys (SEQ ID NO: 32), y NH<2>-Cys-Ser-Asn-Thr-Ala-Val-Cys-(SEQ ID NO: 33); Y<1>puede ser -Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-(SEQ ID NO: 34) o -Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn- (SEQ ID NO: 35);<y Z1 puede ser -Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe que tiene un extremo carboxi (SEQ ID n>O:<46) o -Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH2>(SEQ ID NO: 47).
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende la estructura de la fórmula I, el antagonista comprende de 28 a 35 residuos de aminoácidos, de 31 a 37 residuos de aminoácidos, de 31 a 33 residuos de aminoácidos o 32 residuos de aminoácidos.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende la estructura de la fórmula I, el antagonista comprende -Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-X16-Cys-(SEQ ID NO: 49), en donde X16 es cualquier residuo de aminoácido distinto de Thr.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende la estructura de la fórmula I, el antagonista comprende un primer fragmento/región de péptido que tiene siete residuos de aminoácidos o menos, en donde dicho primer fragmento de péptido tiene una secuencia de péptido modificado relacionado con el gen de la calcitonina. En algunas realizaciones, comprendiendo el antagonista peptídico CGRP la estructura de la fórmula I, el antagonista comprende un segundo fragmento de péptido que tiene siete residuos de aminoácidos o menos, en donde dicho primer y segundo fragmentos de péptido no son contiguos y cada uno tiene independientemente una secuencia que se puede modificar del péptido relacionado con el gen de la calcitonina. En algunas realizaciones, comprendiendo el antagonista peptídico CGRP la estructura de la fórmula I, el antagonista comprende un tercer fragmento de péptido que tiene 20 residuos de aminoácidos o menos, en donde dicho tercer fragmento de péptido tiene una secuencia de calcitonina de salmón. En algunas realizaciones, comprendiendo el antagonista peptídico CGRP la estructura de la fórmula I, el segundo fragmento de péptido y el tercer fragmento de péptido son contiguos.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una estructura de NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>(SEQ ID NO: 1), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el antagonista tiene una estructura de NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ser-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>(SEQ ID NO: 2), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones de los métodos de tratamiento, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una estructura de NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Val-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>(SEQ ID NO: 3), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una estructura de NH<2>-Ala-Cys-Asn-Thr-Ala-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>(SEQ ID NO: 4), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una estructura de NH<2>-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>(SEQ ID NO: 5), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una estructura de NH<2>-Ala-Cys-Arg-Phe-Gly-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>(SEQ ID NO: 6), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una estructura de NH<2>-Ala-Cys-Asn-Leu-Ser-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>
(SEQ ID NO: 7), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el antagonista tiene una estructura de NH<2>-Cys-Ser-Asn-Thr-Ala-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>(SEQ ID NO: 8), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el antagonista tiene una estructura de NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Leu-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>(SEQ ID NO: 9), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una estructura de NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ile-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>(SEQ ID NO: 10), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una estructura de NH<2>-Ala-Cys-Asn-Leu-Ser-Val-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>(SEQ ID NO: 11), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una estructura de NH<2>-Cys-Ser-Asn-Thr-Ala-Val-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>(SEQ ID NO: 12), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una estructura de o NH<2>-Ala-Cys-Asn-Leu-Ser-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH<2>(SEQ ID NO: 13), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el antagonista tiene una estructura de Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Val-Asp-Pro-Ser-Ser-Pro-His-Ser-Tyr-NH<2>
(SEQ ID NO: 14), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una estructura de Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ala-Cys-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>(SEQ ID NO: 15), o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una estructura de NH2-Ala-Cys-Asp-Leu-Ser-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH2 (S<e>Q ID NO: 57) o una sal farmacéutica aceptable del mismo. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una estructura de NH2-Ala-Cys-Asp-Leu-SerVal-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH2
(SEQ ID NO: 58), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El antagonista peptídico CGRP de la presente divulgación también se puede administrar dentro de una composición farmacéutica que comprende uno de los compuestos anteriores. La composición farmacéutica se puede usar en un método de uno cualquiera de los usos proporcionados en el presente documento, comprendiendo el uso administrar a un individuo una cantidad eficaz de un antagonista peptídico de CGRP.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende la estructura de la fórmula I, en donde Y1 incluye -Ala-Glu-Ala-Ala-Ala-Lys-Glu-Ala-Ala-Ala-Lys-Glu-Ala-Ala-Ala-Lys-Ala-(SEQ ID NO: 50), -Ala-Lys-Ala-Ala-Ala-Glu-Lys-Ala-Ala-Ala-Glu-Lys-Ala-Ala-Ala-Glu-Ala- (SEQ ID NO: 51), -Ala-Glu-Ala-Ala-Lys-Ala-Glu-Ala-Ala-Lys-Ala-Glu-Ala-Ala-Lys-Ala- (SEQ ID NO: 52), o -Ala-Lys-Ala-Ala-Glu-Ala-Lys-Ala-Ala-Glu-Ala-Lys-Ala-Ala-Glu-Ala- (SEQ ID NO: 53).
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista de CGRP comprende una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las secuencias expuestas en SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y 13.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 60 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 57 o 58, en donde dicho péptido retiene actividad de antagonista. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 70 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 57 o 58, en donde dicho péptido retiene actividad de antagonista. En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP para administración comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 80 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 57 o 58, en donde dicho péptido retiene actividad de antagonista. En algunas realizaciones, la secuencia de aminoácidos puede tener al menos 90 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 57 o 58, en donde dicho péptido retiene actividad de antagonista. En algunas realizaciones, la secuencia de aminoácidos puede tener al menos 95 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 57 o 58, en donde dicho péptido retiene actividad de antagonista. En algunas realizaciones, la secuencia de aminoácidos puede tener al menos 97 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 57 o 58, en donde dicho péptido retiene actividad de antagonista.
Dosis del antagonista y vías de administración
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, el antagonista peptídico CGRP se puede administrar a un paciente susceptible a o de otro modo en riesgo de glaucoma y que es suficiente para prevenir, retrasar o reducir la gravedad de dicha enfermedad. Dicha cantidad se define a una "cantidad profilácticamente eficaz" o "dosis profilácticamente eficaz" y también se puede denominar una "dosis terapéuticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas a administrar dependen, por ejemplo, del estado de salud y peso del paciente, y se puede determinar fácilmente por un experto habitual en la técnica.
Sin ser limitantes, un paciente en necesidad de neuroprotección ha sufrido un ataque que probablemente causa daño nervioso, tal como, por ejemplo, un acontecimiento isquémico, una lesión nerviosa de un fármaco o una enfermedad, o presión intraocular que afecta el nervio óptico.
Los pacientes en necesidad de neuroprotección pueden padecer enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal y atrofia multisistémica.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, los antagonistas de CGRP se pueden administrar, en una cantidad terapéuticamente eficaz, a un paciente que padece actividad nerviosa espontánea que da lugar a, por ejemplo, dolor o molestia y/o que contribuye a daño nervioso progresivo. Dicha actividad nerviosa espontánea puede ser el resultado de estimulación aguda o crónica o disfunción crónica de nervios, especialmente los nociceptores C. En algunas realizaciones, el paciente en necesidad de reducción de la actividad nerviosa espontánea padece un virus del herpes. En algunas realizaciones, el paciente en necesidad de reducción de la actividad nerviosa espontánea padece varicela.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma, los antagonistas de péptido CGRP se pueden administrar a un paciente que padece altos niveles de LDL en una cantidad terapéuticamente eficaz, que es una cantidad suficiente para reducir dichos niveles de LDL. En este uso, las cantidades precisas a administrar dependen, por ejemplo, del estado de salud y peso del paciente, y pueden determinarse fácilmente por un experto habitual en la técnica.
Los intervalos de dosis para la administración de un antagonista para los presentes métodos descritos en el presente documento son lo suficiente para producir un efecto terapéutico.
En algunas realizaciones de los compuestos para su uso en el tratamiento de glaucoma proporcionado en el presente documento, los antagonistas peptídicos del receptor de CGRP se proporcionan en una composición farmacéutica que comprende el antagonista peptídico del receptor de CGRP y principios inactivos, tales como un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica que contiene un antagonista peptídico se puede administrar mediante cualquier medio, como se conoce por los expertos en la técnica, e incluyen, sin limitación, vías de administración oral, pulmonar, parenteral (inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea), inhalacional (por una formulación en polvo fina, o aerosol), transdérmica, intranasal, intraocular, yugal o sublingual, y se puede formular en formas farmacéuticas apropiadas para cada vía de administración. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que contiene un antagonista peptídico se administra por vía tópica, dérmica, intradérmica, subcutánea, por infusión dérmica, por infusión subcutánea, intraocular, yugal, por vía intravenosa, nasal, intraocular, por inhalación, por vía intramuscular, sublingual o por vía oral. Véase, por ejemplo, Bernstein et al., publicación de patente PCT n.° WO 93/25221, publicada el 23 de diciembre de 1993; Pitt, et al., publicación de patente PCT n.° WO 94/17784, publicada el 18 de agosto de 1994; y Pitt, et al., solicitud de patente europea 613.683, publicada el 7 de septiembre de 1994.
Aunque la dosis exacta será determinada indicación por indicación, en la mayoría de los casos, se pueden hacer algunas generalizaciones referentes a la dosis. La pauta posológica diaria para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis intraocular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular del antagonista en un intervalo a modo de ejemplo de entre 0,001 mg y 100 mg, o en un intervalo a modo de ejemplo de entre 0,005 mg y 5 mg. Los expertos en la técnica apreciarán que la dosis para vías de administración tópica, transdérmica, oral, pulmonar (por inhalación), intranasal, yugal, sublingual, o no parenterales relacionadas, puede ser más alta para administración parenteral. La dosis en este caso puede ser, por ejemplo, puede ser superior a 100 mg, por ejemplo, puede ser 200 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg, 500 mg, 1000 mg, o cualquier cantidad entre cualesquiera dos de las cantidades anteriormente mencionadas. Además, el antagonista de CGRP se puede formular con uno o más componentes que facilitan la administración y/o captación del péptido CGRP. En casos de administración de una sal farmacéuticamente aceptable, las dosis se pueden calcular como la base libre. En algunos de los métodos descritos en el presente documento, la composición se administra al menos una vez al día, una vez a la semana, dos veces a la semana o tres veces a la semana, o cuatro veces a la semana. En algunos de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, la composición se administra 1, 2, 3 o 4 veces al día o como una dosis única individual. En algunos de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista de CGRP se puede administrar como una formulación de liberación lenta, por ejemplo, por inyección prolongada o por bomba de infusión. Por ejemplo, el antagonista de CGRP se puede formular para permitir la administración mensual o para su uso en dispositivos de microbomba de liberación lenta que permiten una administración anual (por ejemplo, un dispositivo implantado de bomba osmótica para la administración)
Vías de administración adecuadas para los presentes métodos de administración son asimismo conocidas por los expertos en la técnica y pueden incluir, por ejemplo y sin limitación, administración oral, ocular, transmucosa o tópica; inyecciones parenterales, que incluyen intramuscular, subcutánea, intravenosa, intramedular; inyecciones intratecales, intraperitoneales, intranasales o intraoculares, así como subcutáneas sin aguja. Alternativamente, el antagonista puede ser parte de cualquier realización de las composiciones como se describe en el presente documento y se puede administrar por infusión intravenosa continua, preferentemente en dosis de cada principio activo hasta 1000 mg por día. Los sujetos que padecen dolor nervioso crónico pueden beneficiarse de una infusión intravenosa continua o una inyección controlada, por ejemplo, de una bomba de infusión. Los sujetos que padecen glaucoma pueden beneficiarse de administración ocular de la composición. En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la dosis del principio activo es 50 |jg, 60 |jg, 70 |jg, 80 |jg, 90 |jg, 100 |jg, 200 |jg, 300 |jg, 400 |jg, 500 |jg, 600 |jg, 700 |jg, 800 |jg, 900 jig, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg 1000 mg o 2000 mg o cualquier cantidad entre cualesquiera dos valores mencionados anteriormente. En algunas realizaciones, la dosis mencionada anteriormente se administra en una dosis única. En algunas realizaciones, los péptidos se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo, durante una semana o más, o durante meses o años.
Normalmente, el intervalo de dosis de la composición administrada al paciente puede ser desde aproximadamente 0,000001 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el intervalo de dosis de la composición administrada al paciente puede ser desde 0,000001, 0,000010, 0,00010, 0,0010, 0,010, 0,10, 1, 5 o 10 mg/kg de peso corporal del paciente, o cualquier cantidad entre cualesquiera dos valores mencionados anteriormente. La dosis puede ser única o una serie de dos o más administradas en el transcurso de uno o más días, cuando sea necesario para el paciente. En casos donde las dosis humanas para los compuestos se han establecido para al menos alguna afección, las presentes realizaciones usarán las mismas dosis, o dosis que están entre aproximadamente el 0,1 % y el 500 %, más preferentemente entre aproximadamente el 25 % y el 250 % de la dosis humana establecida. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, la dosis es del 0,1 %, 1 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, 300 %, 400 % o 500 % de la dosis humana establecida o cualquier cantidad entre cualesquiera dos valores mencionados anteriormente. Donde no se establezca dosis humana, como será el caso de compuestos farmacéuticos recién descubiertos, una dosis humana adecuada se puede deducir de valores de DE<50>o DI<50>, u otros valores apropiados derivados de estudiosin vitrooin vivo,como se matiza por estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales.
Otros intervalos de dosis para el método de administrar el antagonista peptídico en cualquiera de los métodos proporcionados en el presente documento serán evidentes para el médico habitual basándose en datos de curvas de dosis inicial-respuesta y otros datos que se pueden obtener por métodos rutinarios. En casos de administración de una sal farmacéuticamente aceptable, la dosis se puede calcular como la base libre. En algunas realizaciones, el antagonista peptídico de cualquiera de los métodos proporcionados en el presente documento se administra 1 vez, 2 veces, 3 veces o hasta 4 veces por día o como una dosis única individual. En algunas realizaciones, los péptidos se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo, durante una semana o más, o durante meses o años. Dependiendo de la gravedad de una enfermedad, tal como dolor nervioso crónico experimentado por un paciente, la administración se realiza al menos una vez al día, una vez a la semana, dos veces a la semana o tres veces a la semana.
En algunas realizaciones de los métodos de tratamiento, los compuestos se administran en formas farmacéuticas de liberación sostenida o controlada, que incluyen, sin limitación, inyecciones de liberación lenta, bombas osmóticas, parches transdérmicos (incluyendo electrotransporte), y similares, para administración prolongada y/o mantenida, en pulsos, a una tasa predeterminada.
En algunas realizaciones de los métodos de tratamiento, un paciente padece dolor nervioso crónico o un acontecimiento posisquémico. La lesión isquémica puede ocurrir debido a interrupción de la circulación y puede dar como resultado daño nervioso. En algunas realizaciones, un paciente que padece dolor nervioso crónico o un acontecimiento posisquémico se puede administrar con el antagonista por infusión intravenosa continua. En algunas realizaciones, el antagonista se administra por una bomba de infusión externa para permitir a un paciente autoadministrarse una cantidad controlada de antagonista según se necesite.
Cualquiera de las técnicas bien conocidas, vehículos y excipientes se pueden usar como es adecuado y como se entiende en la técnica; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, anteriormente.
La cantidad e intervalo de dosis se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles en plasma del resto activo que son suficientes para mantener los efectos moduladores, o la concentración eficaz mínima (CEM). La CEM variará para cada compuesto, pero se puede estimar a partir de datosin vitro.Las dosis necesarias para lograr la CEM dependerán de las características individuales y la vía de administración. Sin embargo, se pueden usar ensayos o bioensayos de HPLC para determinar concentraciones plasmáticas.
Tratamiento de glaucoma en un paciente
Aquí se describe un método de tratamiento de glaucoma en un paciente. El método comprende administrar al paciente en necesidad una cantidad eficaz de antagonista de receptor de CGRP, como se ha descrito anteriormente. El antagonista peptídico CGRP puede tener la estructura de la fórmula I, como se ha descrito anteriormente.
Dosis y vías de administración para el antagonista peptídico CGRP son como se han descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, el paciente tiene diabetes. En algunas realizaciones, el paciente se ha identificado o seleccionado para recibir un fármaco para el glaucoma. En algunas realizaciones, el fármaco es un bloqueante beta, una prostaglandina o un agonista adrenérgico alfa. En algunas realizaciones, el antagonista de receptor de CGRP se administra además de o en combinación con otro fármaco, tal como un bloqueante beta, prostaglandina o agonista adrenérgico a. En algunas realizaciones, el agonista de CGRP comprende una secuencia expuesta en SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 57 o 58. En algunas realizaciones de los métodos de tratamiento, el antagonista peptídico CGRP se administra dentro de una formulación farmacéuticamente aceptable.
REALIZACIONES ADICIONALES
Realización 1: El uso de antagonista de CGRP en el modelo de glaucoma experimental de rata
Las células ganglionares de la retina y el nervio óptico son los principales sitios de daño en el glaucoma. El ataque inicial puede ser varias posibilidades, tales como una mutación de gen, elevada presión intraocular o ataque oxidativo, en el que todo puede conducir a la apoptosis de células ganglionares, una vía natural pero normalmente quiescente que, cuando se activa, conduce a muerte celular. La célula enferma, lesionada o estresada esencialmente "se suicida". Los investigadores de la visión han resuelto ahora muchas de las etapas en la vía apoptósica en las células ganglionares y pueden empezar a probar inhibidores que pueden bloquear la vía y así al menos ralentizar la disfunción y muerte de células ganglionares.
Un fin de este estudio era investigar las propiedades neuroprotectoras del antagonista de CGRP en un modelo de glaucoma experimental en rata.
En este estudio, se usaron ratas Wistar (n=12) para los experimentos. Las propiedades neuroprotectoras de los compuestos se investigaron en un modelo de glaucoma experimental en rata. Las ratas se dividieron en dos grupos de seis ratas cada uno. Un grupo sirvió de control de placebo que recibió las inyecciones de vehículo (NaCl), y el otro se trató con un antagonista peptídico del receptor de CGRP (SEQ ID NO: 1). Para las 12 ratas, el ojo sin tratar contralateral sirvió de control no enfermo sin tratamiento previo. El control de vehículo y el compuesto de prueba (20 mg/kg) se administraron por vía sistémica (I.P) diariamente durante todo el periodo de seguimiento de dos semanas. Los animales se sacrificaron usando perfusión transcardíaca. Los montajes completos de retina se inmunotiñeron entonces contra el marcador Brn3a de células ganglionares de la retina (RGC) y el marcador astrocítico GFAP (proteína ácida fibrilar de la glía). El número de perfiles positivos Brn3a se contó manualmente a partir de las imágenes de la retina tomadas de las partes central y periférica de la retina. El número total de células inmunorreactivas con GFAP (astrocitos de la retina) se estimó usando estereología. El número total de axones de RGC en el nervio óptico se estimó usando estereología. Los resultados de los experimentos muestran que el número de células positivas Brn3a disminuyó aproximadamente el 20 % en el grupo de tratamiento de vehículo, y aumentó aproximadamente el 3 % en el grupo de tratamiento con antagonistas de CGRP en comparación con el ojo sin tratamiento. Similarmente, el número total de axones de nervios ópticos disminuyó el 18 % en el grupo de vehículo y aumentó el 1,7 % en el grupo tratado con antagonistas de CGRP en comparación con los nervios ópticos de ojos de control contralaterales. No hubo diferencias en el número total de astrocitos de la retina entre los grupos.
Conclusiones: Aunque los antagonistas de CGRP participan en el tratamiento de migrañas y en modular la vasodilatación inducida por CGRP, la administración sistémica de un antagonista de CGRP en un modelo de glaucoma de rata mostró sorprendentemente neuroprotección, un efecto de vasodilatación no relacionado, a niveles tanto celulares como de axones de nervios ópticos. Además, el tratamiento con un antagonista de CGRP mostró sorprendentemente un aumento en el número de células Brn3a positivas en las imágenes de la retina, así como un aumento en el número de axones de nervios ópticos, lo que demuestra neurodegeneración.
Animales para el estudio de glaucoma
Todos los animales se trataron según el Declaración de ARVO para el Uso de Animales en Investigación Oftálmica y de la Visión y la Directiva 86/609/CEE del CE para experimentos en animales, usando protocolos autorizados y monitorizados por la Cámara de Estudios en Animales de Finlandia (número de licencia de animal de Experimentica Ltd. ESA VI/219/04.10.07/2014).
Modelo de láser en rata de fotocoagulación de la vena epiescleral
El modelo de glaucoma de rata se indujo unilateralmente por fotocoagulación por láser de venas epiesclerales como se describe previamente (Kalesnykaset al.,2007). Se realizó anestesia usando pentobarbital sódico (30 mg/kg). El ojo contralateral sirvió de control. Se usaron ratas Wistar (n=12) (Laboratory Animal Center, Universidad de Finlandia Oriental, Kuopio, Finlandia). Se probaron las siguientes medidas de eficacia:
1. Cuantificación de células Brn3a y GFAP positivas a partir de montajes completos de retina manualmente y usando estereología.
2. Cuantificación de axones de nervios ópticos estereología.
Administración del tratamiento
Tras la cirugía para inducir el glaucoma, se administró antagonista de CGRP (SEQ ID NO: 1) (20 |jg/kg cada uno) o control de vehículo (NaCI) por vía intraperitoneal (I.P), diariamente durante dos semanas tras la cirugía de inducción de glaucoma.
Sacrificio de animales y recogida de tejido
Al final del estudio/periodo de seguimiento, los animales se sacrificaron por perfusión transcardíaca usando 4 % de paraformaldehído en tampón fosfato 0,1 M, pH 7,4. Se recogieron los cerebros, los ojos y los nervios ópticos y se hicieron montajes completos de retina para tinción inmunohistoquímica.
Evaluación morfológica de montajes completos de retina
Se inmunotiñeron montajes completos de retina contra RGC (Brn3a) y anticuerpos astrocíticos (GFAP) y se cuantificó el número de células tanto manualmente (Brn3a) como se describe previamente (Kalesnykaset al.,2008).
Evaluación morfológica de axones de nervios ópticos
Se prepararon secciones semifinas (1 |jm de espesor) de nervios ópticos y se estimó el número total de axones como se describe previamente (Kalesnykaset al.,2012; Ragauskaset al.,2014).
Resultados
Animales
Se presentan en la Tabla 3 el peso basal de animales y el peso de animales antes del sacrificio en cada grupo de tratamiento.
Tabla 3. Peso de animales en el nivel basal y al final del estudio. Los datos se expresan como media ± DE.
No hubo diferencia significativa en el peso entre los grupos (prueba de la U de Mann-Whitney, P>0,05).
Número de RGC
Se inmunotiñeron las retinas contra anticuerpo específico de RGC Brn3a, se obtuvieron imágenes de las retinas y se contaron manualmente perfiles positivos de Brn3a usando el software Imagen J (NIH, Bethesda, Maryland, EE. UU.). Se excluyó la rata n.° 4 (grupo de tratamiento con el antagonista de CGRP) de los análisis finales.
Como se muestra en la Figura 4A, el número de perfiles Brn3a positivos disminuyó significativamente el 20,3 % en los ojos tratados con láser del grupo de vehículo en comparación con los ojos de control contralaterales (prueba de la t para muestras emparejadas, P=0,042).
Como se muestra en la Figura 4B, el número de células Brn3a positivas aumentó en 3,0 % (P=0,43) en el grupo tratado con antagonista de CGRP.
Número total de axones de nervios ópticos
Se estimó el número total de axones de nervios ópticos a partir de secciones de 1 jm de espesor usando el software StereoInvestigator (MicroBrightfield Inc., Williston, Vermont, EE. UU.).
Como se muestra en la Figura 5A, el número total de axones de nervios ópticos se redujo entre ojos de control tratados con láser y contralaterales en el grupo de tratamiento con vehículo. A diferencia, el grupo de antagonistas de CGRP mostró un ligero aumento (Figura 5B) en el número total de axones en comparación con los ojos de control contralaterales (prueba de la t para muestras emparejadas, P>0,05 en ambos grupos).
Materiales y métodos
Procesamiento, tinción y estereología en axones de nervios ópticos
Después de que los nervios ópticos se fijaran posteriormente en disolución al 4 % de PFA (en tampón fosfato 0,1 M, pH 7,4), se dispusieron en 1 % de osmio, se deshidrataron en concentración creciente de alcohol y se dispusieron en 1 % de acetato de uranilo en 100 % de etanol durante 1 hora (Coneet al.,2012). Entonces se incorporaron los nervios ópticos en mezcla de resina epoxi a 60 °C durante 48 horas y se cortaron secciones semifinas (1 jm de espesor) de nervios ópticos (Coneet al.,2012). Se estimó el número total de axones usando un método de fraccionador óptico como se describe previamente (Ragauskaset al.,2014). Brevemente, se contaron manualmente axones usando el software Stereo Investigator (MicroBrightField, VT, EE. UU.). En primer lugar, la sección del nervio óptico se perfiló usando el objetivo de 4* CFI Plan Achro (N.A. 0,1, W.D. 30). A partir de aquí, se usó un objetivo de inmersión en aceite de 100* CFI Plan Fluor (N.A. 1,30, W.D. 0,20) para el recuento de axones.
Inmunohistoquímica y estereología de montaje completo de retina
Se inmunotiñeron montajes completos de la retina contra el marcador específico de RGC Brn3a (dilución 1:1.000; MAB1585, lote n.° 2557607; Chemicon, Hayword, California, EE. UU.) y GFAP (1:1000; Dako, z0334, lote n.° 20005461). Se usaron los siguientes anticuerpos secundarios: Alexa Fluor 488 anti-ratón de cabra (1:250, A1 1001, lote n.° 1572559; Life Technologies, San Diego, California) y Alexa Fluor 594 anti-conejo de cabra (1:250 A11037, lote n.° 1588554; Life Technologies, San Diego, California). Se usó DAPI (1:1.000, D9542, lote n.° 034M4031V; Sigma, St. Louis Missouri, EE. UU.) como contratinción.
Análisis de datos
Se representaron datos cuantitativos, se analizaron y se presentaron como media ± desviación estándar (DE) o error estándar de la media (EEM). Los datos paramétricos se analizaron usando la prueba de la t para muestras emparejadas(el ojo contralateral del mismo animal sirve de control).Se analizaron datos no paramétricos usando la prueba de la U de Mann-Whitney (comparación de 2 grupos) o la prueba de la t para muestras emparejadas. Para cifras de células, suponiendo una distribución gaussiana de los datos, se excluyó cualquier punto de datos a 2 desviaciones estándar de la media columnar. Las diferencias se consideran estadísticamente significativas al nivel de P<0,05.
Los resultados muestran que el número de células Brn3a positivas disminuyó en aproximadamente el 20 % en el grupo de tratamiento de vehículo, y aumentó aproximadamente el 3 % en el grupo de tratamiento con agonista de CGRP en comparación con el ojo sin tratamiento previo. Similarmente, el número total de axones de nervios ópticos disminuyó el 18 % en el grupo de vehículo, y aumentó el 1,7 % en el grupo de tratamiento de antagonistas de CGRp en comparación con nervios ópticos de ojos de control contralaterales. No hubo diferencias en el número total de astrocitos de la retina entre los grupos.
Conclusión
La administración sistémica de un antagonista peptídico CGRP en un modelo de glaucoma de rata mostró inesperadamente neuroprotección tanto a niveles celulares como de axón de nervio óptico.
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Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una cantidad eficaz de antagonista de receptor de péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de glaucoma en un paciente; en donde el antagonista de receptor de CGRP es un péptido que comprende una estructura de la fórmula I:
X1 -Y1 -Z1 (I)
en donde:
X1 es un fragmento (es decir, región) aminoterminal modificado de péptido relacionado con el gen de la calcitonina que comprende de cinco a siete residuos de aminoácidos, en donde solo dos residuos de aminoácidos del fragmento aminoterminal son cisteína (Cys), en donde el residuo en el extremo carboxiterminal de la región es Cys, y en donde el residuo que precede inmediatamente al residuo Cys carboxiterminal de la región es una sustitución no por treonina del residuo de treonina (Thr) de la posición 6 de CGRP humano;
Y1 es una región de núcleo central en donde al menos un aminoácido del núcleo central es arginina (Arg) o lisina (Lys) y el núcleo central comprende una hélice a; y
Z1 es un fragmento carboxiterminal modificado (es decir, región) de péptido relacionado con el gen de la calcitonina que comprende de cinco a siete residuos de aminoácidos con una amida carboxiterminal, donde al menos un aminoácido del fragmento carboxiterminal es fenilalanina (Phe), tirosina (Tyr), prolina (Pro) o hidroxiprolina (Hyp).
2. El antagonista de receptor de péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) para su uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista de receptor de CGRP comprende una secuencia expuesta en una de SEQ ID NO: 1 (NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>), SEQ ID NO: 2 (NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ser-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>), SEQ ID NO: 3 (NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Val-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>), SEQ ID NO: 4 (NH<2>-Ala-Cys-Asn-Thr-Ala-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>), SEQ ID NO: 5 (NH<2>-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>), SEQ ID NO: 6 (NH<2>-Ala-Cys-Arg-Phe-Gly-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>), SEQ ID NO: 7 (NH<2>-Ala-Cys-Asn-Leu-Ser-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>), SEQ ID NO: 8 (NH<2>-Cys-Ser-Asn-Thr-Ala-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>), SEQ ID NO: 9 (NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Leu-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>), SEQ ID NO: 10 (NH<2>-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ile-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>), SEQ ID NO: 11 (NH<2>-Ala-Cys-Asn-Leu-Ser-Val-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>), SEQ ID NO: 12 (NH<2>-Cys-Ser-Asn-Thr-Ala-Val-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>), SEQ ID NO: 13 (NH<2>-Ala-Cys-Asn-Leu-Ser-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH<2>), SEQ ID NO: 14 (Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Val-Asp-Pro-Ser-Ser-Pro-His-Ser-Tyr-NH<2>), SEQ ID NO: 15 (Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Ala-Cys-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>), SEQ ID NO: 57 (NH<2>-Ala-Cys-Asp-Leu-Ser-Ala-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>) o SEQ ID NO: 58 (NH<2>-Ala-Cys-Asp-Leu-Ser-Val-Cys-Val-Leu-Gly-Arg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Arg-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH<2>) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. El antagonista de receptor de péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) para su uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista de receptor de CGRP se administra por vía tópica, dérmica, intradérmica, subcutánea, por infusión dérmica, por infusión subcutánea, vía intraocular, yugal, intravenosa, nasal, por inhalación, vía intramuscular, sublingual u oral.
4. El antagonista de receptor de péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el antagonista de receptor de CGRP está en un vehículo farmacéutico formulado para administración tópica, dérmica, intradérmica, subcutánea, infusión dérmica, infusión subcutánea, intraocular, yugal, intravenosa, nasal, inhalación, intramuscular, sublingual u oral.
5. El antagonista de receptor de péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde la cantidad eficaz comprende una cantidad de 50 |jg, 60 |jg, 70 |jg, 80 |jg, 90 |jg, 100 |jg, 200 jig, 300 jig, 400 jig, 500 jig, 600 jig, 700 jig, 800 jig, 900 jig, 1 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg o 1000 mg o cualquier cantidad entre un intervalo definido por cualesquiera dos valores mencionados anteriormente.
6. El antagonista de receptor de péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) para su uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista de receptor de péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) se administra al menos cuatro veces al día, tres veces al día, dos veces al día, o una vez al día.
7. El antagonista de receptor de péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) para su uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista de receptor de CGRP se administra dentro de una formulación farmacéuticamente aceptable.
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