JP4486505B2 - セロトニン・レセプタ作用薬および拮抗薬としての置換トリ環式ガンマ−カルボリン化合物 - Google Patents
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で示されるピリドピロロベンズ−複素環化合物が開示されている。
で示されるピリドピロロ−ベンズ複素環化合物が開示されている。
で示されるインドロナフチリジン化合物が開示されている。
で示されるテトラヒドロ−1H−ピラジノ−1,2−A−キノキサリン−5(6H)オン誘導体が開示されている。
で示される置換複素環縮合ガンマ−カルボリン化合物が開示されている。
で示される置換ピリドインドール化合物が開示されている。
で示される1H−ピリド[4,3−b]インドール化合物が開示されている。
本発明の他の目的は、医薬的に許容しうる担体および治療上有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグの少なくとも1種から成る医薬組成物を提供することである。
さらに本発明の他の目的は、肥満症、食欲不振、過食症、うつ病、不安、精神病、精神分裂病、片頭痛、嗜癖行動、強迫障害、および性的障害を含む中枢神経系障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする宿主に対し、治療上有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグの少なくとも1種を投与することから成る処置法を提供することである。より具体的には、本発明は肥満症の処置法を提供する。
R4aはHまたはC1−4アルキル;
R5はH、0〜2個のR20で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)(C1−4アルキル)、−C(=O)O(C1−4アルキル)、またはC1−4ハロアルキル;
R11は0〜2個のR20で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR20で置換されたC2−6アルケニル、0〜1個のR20で置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のR21で置換されたC3−10炭素環式基、0〜5個のR23で置換されたアリール、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR21で置換された5〜10員複素環式環系から選ばれ;
別法として、R10とR11は共に合して、必要に応じて−O−もしくは−N(R14)−で置換された5または6員環を形成し;
別法として、Nに結合するときのR10とR11は共に合して、N、OおよびSからなる群から選ばれる1〜3個のへテロ原子を含有する9または10員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ0〜3個のR16で置換され;
別法として、R12とR13は共に合して、必要に応じて−O−もしくは−N(R14)−で置換された5または6員環を形成し;
別法として、Nに結合するときのR12とR13は共に合して、N、OおよびSからなる群から選ばれる1〜3個のへテロ原子を含有する9または10員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ0〜3個のR16で置換され;
上記存在するときのR15はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびC2−4アルキニルから選ばれ;
上記存在するときのR16はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3ハロアルキル−オキシ−、およびC1−3アルキルオキシ−から選ばれ;
上記存在するときのR23はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、および(C1−4ハロアルキル)オキシから選ばれ;
上記存在するときのR33はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SO2R35、−S(=O)R35、−SR35、−NR36R37、−NHC(=O)R35、−C(=O)NR36R37、−C(=O)H、−C(=O)R35、−C(=O)OR35、−OC(=O)R35、−OR35、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、(C1−4ハロアルキル)オキシ、C3−6シクロアルキル、フェニル、0〜2個のR34で置換されたアリール、R34で置換されたC1−6アルキル、およびR34で置換されたC2−6アルケニルから選ばれ;
上記存在するときのR35はそれぞれ独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、(C3−6シクロアルキル)メチル−、および(C3−6シクロアルキル)エチル−から選ばれ;
上記存在するときのR36はそれぞれ独立して、HおよびC1−4アルキルから選ばれ;
上記存在するときのR41はそれぞれ独立して、H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、=O、C1−4アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−4アルコキシ、およびC1−4ハロアルキルから選ばれ;
上記存在するときのR42はそれぞれ独立して、H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルコキシ、およびC1−4ハロアルキルから選ばれ;
上記存在するときのR46はそれぞれ独立して、HおよびC1−4アルキルから選ばれ;
上記存在するときのR47はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、−C(=O)NH(C1−4アルキル)、−SO2(C1−4アルキル)、−C(=O)O(C1−4アルキル)、−C(=O)(C1−4アルキル)、および−C(=O)Hから選ばれ;および
mは1または2であって、
またR6が−O−R11およびR6がC1−6アルキルのとき、R8aは置換または非置換インドール基ではない。
上記存在するときのR2はそれぞれ独立して、ハロ、C1−3ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、および0〜5個のR42で置換されたフェニルから選ばれ;
R5はH、0〜2個のR20で置換されたC1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキル;
R6はハロ、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、−OCH3、−SCH3、−CF2CF3、−O−R11、−OCF2CF3、−OCF2H、−OCF2CH3、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10−R11、−CH2O−R11、−CH2S−R11、−CH2S(=O)−R11、−CH2S(=O)2−R11、−CH2NR10−R11、C1−4ハロアルキル、(C1−4ハロアルキル)オキシ、0〜2個のR20で置換されたC1−4アルキル、0〜2個のR20で置換されたC2−4アルケニル、0〜1個のR20で置換されたC2−4アルキニル、および0〜3個のR21で置換されたC3−6炭素環式基から選ばれ;
R8はハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−OCH3、−SCH3、−CF2CF3、−OR12、−SR12、−NR12R13、−C(O)H、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR14C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−S(O)R12、−S(O)2R12、−S(O)NR12R13、−S(O)2NR12R13、−NR14S(O)NR12、−NR14S(O)2R12、−NR12C(O)R15、−NR12C(O)OR15、−NR12S(O)2R15、−NR12C(O)NHR15、0〜2個のR8aで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR8aで置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR8aで置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR8aで置換されたC3−6シクロアルキル、および0〜3個のR33で置換されたC3−10炭素環式基から選ばれ;
R11は0〜2個のR20で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR20で置換されたC2−6アルケニル、0〜1個のR20で置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のR21で置換されたC3−10炭素環式基、0〜5個のR23で置換されたアリール、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR21で置換された5〜10員複素環式環系から選ばれ;
別法として、R10とR11は共に合して、必要に応じて−O−もしくは−N(R14)−で置換された5または6員環を形成し;
別法として、Nに結合するときのR10とR11は共に合して、N、OおよびSからなる群から選ばれる1〜3個のへテロ原子を含有する9または10員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ0〜3個のR16で置換され;
別法として、R12とR13は共に合して、必要に応じて−O−もしくは−N(R14)−で置換された5または6員環を形成し;
別法として、Nに結合するときのR12とR13は共に合して、N、OおよびSからなる群から選ばれる1〜3個のへテロ原子を含有する9または10員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ0〜3個のR16で置換され;
上記存在するときのR15はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびC2−4アルキニルから選ばれ;
上記存在するときのR16はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3ハロアルキル−オキシ−、およびC1−3アルキルオキシ−から選ばれ;
上記存在するときのR23はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、CF3、−SO2R45、−NR46R47、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、および(C1−4ハロアルキル)オキシから選ばれ;
上記存在するときのR34はそれぞれ独立して、OH、C1−4アルコキシ、−SO2R35、−NR36R37、NR36R37C(=O)−、および(C1−4アルキル)CO2−から選ばれ;
上記存在するときのR36はそれぞれ独立して、HおよびC1−4アルキルから選ばれ;
上記存在するときのR37はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、−C(=O)NH(C1−4アルキル)、−SO2(C1−4アルキル)、−C(=O)O(C1−4アルキル)、−C(=O)(C1−4アルキル)、および−C(=O)Hから選ばれ;
上記存在するときのR42はそれぞれ独立して、H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルコキシ、およびC1−4ハロアルキルから選ばれ;
R45はC1−4アルキル;
上記存在するときのR47はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、−C(=O)NH(C1−4アルキル)、−SO2(C1−4アルキル)、−C(=O)O(C1−4アルキル)、−C(=O)(C1−4アルキル)、および−C(=O)Hから選ばれ;および
mは1または2である。
R2はF、Cl、CH2F、CHF2、CF3、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選ばれ;
R5はH、メチルまたはエチル;
R6はF、Cl、−CF3、−OCF3、−CF2CF3、−OCF2CF3、−OCF2H、−OCF2CH3、−CN、−NO2、−O−R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−CH2O−R11、−CH2S−R11、−CH2S(=O)−R11、−CH2S(=O)2−R11、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびs−ブチルから選ばれ;
R8は−OR12、−SR12、−NR12R13、−C(O)R12、−S(O)R12、−S(O)2R12、0〜2個のR8aで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR8aで置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR8aで置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR8aで置換されたC3−6シクロアルキル、および0〜3個のR33で置換されたC3−10炭素環式基から選ばれ;
R12は0〜2個のR12aで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR12aで置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR12aで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のR33で置換されたC3−6シクロアルキル、0〜5個のR33で置換されたアリール、0〜3個のR33で置換されたC3−10炭素環式基、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR33で置換された5〜10員複素環式環系から選ばれ;
別法として、R12とR13は共に合して、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペリジニルおよびモルホリニルから選ばれる5または6員環を形成し;
別法として、Nに結合するときのR12とR13は共に合して、N、OおよびSからなる群から選ばれる1〜3個のへテロ原子を含有する9または10員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系はインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニルおよびベンズトリアゾリルから選ばれ、かつ0〜1個のR16で置換され;
R15はH、メチル、エチル、プロピル、またはブチル;
上記存在するときのR16はそれぞれ独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選ばれ;
上記存在するときのR23はそれぞれ独立して、H、OH、F、Cl、CF3、−SO2R45、−NR46R47、CN、NO2、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選ばれ;
上記存在するときのR34はそれぞれ独立して、OH、C1−4アルコキシ、−SO2R35、−NR36R37、NR36R37C(=O)−、および(C1−4アルキル)CO2−から選ばれ;
上記存在するときのR36はそれぞれ独立して、HおよびC1−4アルキルから選ばれ;
上記存在するときのR37はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、−C(=O)NH(C1−4アルキル)、−SO2(C1−4アルキル)、−C(=O)O(C1−4アルキル)、−C(=O)(C1−4アルキル)、および−C(=O)Hから選ばれ;
上記存在するときのR46はそれぞれ独立して、HおよびC1−4アルキルから選ばれ;
上記存在するときのR47はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、−C(=O)NH(C1−4アルキル)、−SO2(C1−4アルキル)、−C(=O)O(C1−4アルキル)、−C(=O)(C1−4アルキル)、および−C(=O)Hから選ばれ;および
mは1または2である。
R5はH、メチルまたはエチル;
R6は−F、−Cl、−CF3、−OCF3、−CF2CF3、−OCF2CF3、−OCF2H、−OCF2CH3、−CN、−NO2、−OCH3、−OCH2CH3、−SCH3、−SCH2CH3、−S(=O)CH3、−S(=O)2CH3、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびs−ブチルから選ばれ;
R7はH、FまたはCl;
上記存在するときのR8aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、−OH、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、−CF2CF3、−SCH3、−SCH2CH3、−SO2CH3、−NH2、−CH2NH(CH3)、−CH2N(CH3)2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO(CH3)、−CO(OCH3)、−NHCO(CH3)、−CONH2、−C(=O)H、−CH(OH)CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、0〜5個のR33で置換されたフェニル、および0〜5個のR33で置換されたピリジルから選ばれ;
R12は0〜2個のR12aで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR33で置換されたシクロプロピル、0〜2個のR33で置換されたシクロブチル、0〜2個のR33で置換されたシクロペンチル、0〜2個のR33で置換されたシクロヘキシル、0〜2個のR33で置換されたビシクロ[3.1.1]ヘプタン、0〜2個のR33で置換されたビシクロ[2.2.1]ヘプタン、0〜3個のR33で置換されたフェニル、および0〜3個のR33で置換されたピリジルから選ばれ;
R13はH、メチルまたはエチル;
R5はHまたはメチル;
R6は−F、−Cl、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−OCF2H、−OCF2CH3、−CN、−OCH3、−SCH3、−S(=O)CH3、−S(=O)2CH3、またはメチル;
R7はH、FまたはCl;
R8は−OR12、−SR12、−NR12R13、0〜2個のR8aで置換されたC1−6アルキル、および0〜2個のR8aで置換されたC3−6シクロアルキルから選ばれ;
R9はH;
R12aはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、および0〜2個のR33で置換されたフェニルから選ばれ;
上記存在するときのR33はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、−OH、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、−SCH3、−SCH2CH3、−SO2CH3、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、−NH2、−CH2NH(CH3)、−CH2N(CH3)2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO(CH3)、−CO(OCH3)、−NHCO(CH3)、−CONH2、−C(=O)H、−CH(OH)CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OCH3、および−CH2OCH2CH3から選ばれる。
別の実施態様で、R1はHまたはメチルである。
別の実施態様で、R1はメチルである。
別の実施態様で、R1はHである。
別の実施態様で、R5はHまたはメチルである。
別の実施態様で、R5はメチルである。
別の実施態様で、R5はHである。
別の実施態様で、R6は−CF3である。
別の実施態様で、R6は−CNである。
別の実施態様で、R6は−OCH3である。
別の実施態様で、R6は−SCH3である。
別の実施態様で、R6はメチルである。
別の実施態様で、R9はHである。
別の実施態様で、R8は−OR12、−SR12、−NR12R13、0〜2個のR8aで置換されたC1−6アルキル、または0〜2個のR8aで置換されたC3−6シクロアルルキである。
別の実施態様で、R8は−OR12である。
別の実施態様で、R8は−SR12である。
別の実施態様で、R8は−NR12R13である。
別の実施態様で、R8は0〜2個のR8aで置換されたC1−6アルキルである。
別の実施態様で、R8は0〜2個のR8aで置換されたC3−6シクロアルキルである。
別の実施態様で、R12は0〜3個のR33で置換されたフェニルである。
別の実施態様で、R12は0〜2個のR33で置換されたフェニルである。
第3の実施態様において、本発明は中枢神経系障害の処置法であって、かかる処置を必要とする宿主に対し、治療上有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することから成り、該化合物(I)が5HT2c作用薬である処置法を提供する。
さらに好ましい実施態様で、中枢神経系障害は、肥満症である。
別のさらに好ましい実施態様で、中枢神経系障害は、うつ病である。
別のさらに好ましい実施態様で、中枢神経系障害は、不安である。
別のさらに好ましい実施態様で、中枢神経系障害は、性的障害である。
第4の実施態様において、本発明は療法に使用するための式(I)の新規化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
第5の実施態様において、本発明は肥満症、食欲不振、過食症、うつ病、不安、精神病、精神分裂病、片頭痛、嗜癖行動、強迫障害、および性的障害を含む中枢神経系障害の処置用の薬剤を製造するための式(I)の新規化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。
本明細書記載の化合物は、不斉中心を有しうる。不斉に置換した原子を含有する本発明化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離しうる。光学活性形態を、たとえばラセミ形態の分割または光学活性出発物質からの合成によって製造する方法は、当該分野で周知である。また本明細書記載の化合物において、オレフィン、C=N二重結合等の数多くの幾何異性体も存在が可能であり、かかる安定な異性体の全ても本発明で企図される。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、これらは異性体混合物としてあるいは分離した異性体形態で単離しうる。特異的な立体化学あるいは異性形態が明確に指示されていない限り、キラル、ジアステレオマー、ラセミ形態の全ておよび構造の幾何異性体の全てが含まれる。
1つの化合物の構造または式において、いずれかの変記号(たとえば、R2、R23、R33等)が2度以上存在するとき、各存在のその定義は、他の存在毎の定義から独立している。このようにたとえば、1つの基が0〜2個のR2で置換されたと示されていれば、該基は0、1または2個のR2基で任意に置換されてよく、かつ各存在するときのR2はR2の定義から独立して選択される。また、置換基および/または変記号の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物が得られる場合のみ許される。
本明細書で用いる語句“アルキル”または“アルキレン”とは、特定した数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図され;たとえば“C1−C6アルキル”または“C1−6アルキレン”とは、炭素数1〜6のアルキルを意味する。アルキルの具体例としては、これらに限定されるものでないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチルブチル、2−メチルペンチル、2−エチルブチル、3−メチルペンチル、および4−メチルペンチルが挙げられる。他に特別な指示のない限り、好ましいアルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、およびt−ブチルである。
“シクロアルキル”とは、特定した数の炭素原子を有する飽和環基を含むことが意図される。たとえば、“C3−C6シクロアルキル”は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味する。
同様に、“アルキルチオ”とは、指示した数の炭素原子を有し、硫黄橋を介して結合する上記規定のアルキル基を表わす。他に特別な指示のない限り、好ましいアルキルチオは、メチルチオおよびエチルチオである。
“対イオン”は、小さな陰荷電種、たとえばクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェート等を表わすのに使用される。
“ハロアルキル”とは、特定した数の炭素原子を有し、1個以上のハロゲンで置換された分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される(たとえば−CvFw、ここで、v=1〜3およびw=1〜(2v+1))。ハロアルキルの具体例としては、これらに限定されるものでないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。他に特別な指示のない限り、好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびフルオロメチルである。
語句“医薬的に許容しうる”とは、本明細書において、ヒトや動物の組織との接触使用に好適で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題もしくは合併症がなく、穏当な利得/危険比が釣り合った、安全な医療判断の範囲内にある、化合物、材料、組成物および/または投与剤形を指称するのに用いられる。
“安定な化合物”および“安定な構造”とは、反応混合物からの有用な純度への単離、および効きめのある治療剤への配合に耐えるのに十分丈夫である化合物を示すことを意味する。
本発明の詳細を通じて、以下に示す意義を持つ略語を使用する。
試薬:
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
Et3N トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
LAH 水素化リチウムアルミニウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
Red−Al 水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム・ナトリウム
Pd2dba3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
ACE−Cl 2−クロロエチルクロロホルメート
MeOH メタノール
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HOAc 酢酸
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DME ジメトキシエタン
Et2O ジエチルエーテル
iPrOH イソプロパノール
Ar アリール
Ph フェニル
Me メチル
Et エチル
NMR 核磁気共鳴
MHz メガヘルツ
BOC t−ブトキシカルボニル
CBZ ベンジルオキシカルボニル
Bn ベンジル
Bu ブチル
Pr プロピル
mL ミリリットル
nM ノナメーター
ppm 100万分の1
mmol ミリモル
mg ミリグラム
kg キログラム
TLC 薄層クロマトグラフィー
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
rt 室温
aq. 水性
sat. 飽和
本発明化合物の製造の幾つかの方法が、下記反応式および実施例で例示される。置換については、上記の通り記載および規定される。
反応式3:
2−メチルスルファニル−フェニルアミン(23.6g、169.5ミリモル)を、濃HCl(200mL)およびトリフルオロ酢酸(130mL)に懸濁し、氷浴で0℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム(14.0g、203.4ミリモル)を水(45mL)に溶解し、これを上記懸濁液に45分にわたって滴下する。滴下後、反応液を0℃で1h攪拌する。分離フラスコ中、塩化錫(II)(76g、338.4ミリモル)を濃HCl(100mL)に溶解し、これを反応混合物に15分にわたりゆっくりと加える。得られる懸濁液をrtまで加温し、48h攪拌する。反応液を濾過し、イソプロピルアルコール(15mL)で洗い、乾燥して1−(2−メチルスルファニル−フェニル)ヒドラジン塩酸塩(30g、93%)を得る。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.44 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm.
1−(2−メチルスルファニル−フェニル)ヒドラジン塩酸塩(27g、141.9ミリモル)および4−ピペリドン・モノ水和物塩酸塩(21.8g、141.9ミリモル)をエタノール(350mL)に溶解し、45分間加熱還流する。濃HCl(30mL)を加え、12h加熱還流する。反応液をrtまで冷却し、濾過し、冷イソプロピルアルコール(50mL)で洗い、乾燥してオフホワイト固体の、6−メチルスルファニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩(33g、92%)を得る。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 0.7, 7.3 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.17 (t, 2H, J = 5.85 Hz), 2.85 (t, 2H, J = 5.65 Hz), 2.44 (s, 3H) ppm.
6−メチルスルファニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩(20g、78.74ミリモル)を、トリフルオロ酢酸(562mL)に懸濁し、氷浴で0℃に冷却する。NaCNBH3(19.53g、314.96ミリモル)を25分にわたり少量づつ加え、混合物を0℃で4h攪拌する。反応混合物を濃水酸化アンモニウムでpH10に塩基性化し、酢酸エチル(500mL×4)で抽出し、有機層を分離する。有機物を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過してシス−(4a,9b)−6−メチルスルファニル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールを得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.11 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.11 (s, 1H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.27-3.01 (m, 3H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H) ppm.
シス−(4a,9b)−6−メチルスルファニル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(4g、18.2ミリモル)を、CH2Cl2(30mL)に溶解し、飽和炭酸カリウム(25mL)を加える。この混合物を激しく攪拌し、氷浴で0℃に冷却する。CH2Cl2(20mL)中のジ−t−ブチルジカーボネート(3.9g、18.2ミリモル)および4−ジメチルアミノ−ピリジン(10mg、0.082ミリモル)を、15分にわたり5部分に分けて加える。混合物を0℃で2h攪拌する。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2(150mL×2)で逆抽出する。コンバインした有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してt−ブチル・シス(4a,9b)−6−メチルスルファニル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボキシレート(4.84g、83%)を得る。
1H NMR (DMSO d6 300 MHz) δ 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (dt, 1H, J = 2.2, 7.4 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H, J = 5.3, 8.3 Hz), 3.45-3.26 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.36 (s, 9H) ppm.
t−ブチル・シス−(4a,9b)−6−メチルスルファニル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボキシレート(1g、3.13ミリモル)を、rtでDMF(4mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却する。分離フラスコ中、N−ブロモスクシンイミド(NBS)(0.56g、3.13ミリモル)を、DMF(1.5mL)に溶解し、これを上記の溶液に5分にわたりゆっくりと加える。反応混合物を0℃で1h攪拌する。反応液を出発物質がもはや存在しなくなるまで、薄層クロマトグラフィーに付す。反応混合物に水(30mL)を加えて反応を抑え、酢酸エチル(40mL×3)で抽出する。有機層を集め、塩水(34mL×3)および水(30mL×1)で洗う。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得る。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、t−ブチル・シス−(4a,9b)−8−ブロモ−6−メチルスルファニル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボキシレートを油状物で得る(0.64g、51%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.18 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.11 (s, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.74-3.51 (m, 3H), 3.39-3.28 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.47 (s, 9H) ppm.
t−ブチル・シス−(4a,9b)−8−ブロモ−6−メチルスルファニル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボキシレート(25mg、0.063ミリモル)を、トリフルオロ酢酸/クロロホルム(1:2、1.5mL)に溶解し、0.5h攪拌する。溶媒を減圧蒸発し、残渣を水に溶解する。水溶液を濃水酸化アンモニウムでpH12に塩基性化し、クロロホルム(10mL×3)で抽出する。有機溶液を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を黄色半固体で得る(17.7mg、95%)。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 3.50-3.10 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.68 (dd, 1H, J = 12.9, 9.6 Hz), 2.38, (s, 3H), 2.28-2.05 (m, 2H) ppm MS (EI) 315.0 (M+H).
6−メチルスルファニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩(実施例1/工程Bより)(18.03g、71ミリモル)の塩化メチレン(300mL)溶液に、トリエチルアミン(14.3g、142ミリモル)を一度に加え、得られる溶液をrtで10分間攪拌する。反応液を氷浴で0℃に冷却し、次いでジ−t−ブチル・ジカーボネート(18.6g、85ミリモル)を加え、反応液をrtまでゆっくりと加温せしめ、14h攪拌する。反応混合物を水(300mL)に注ぎ、次いで各層を分離する。水性層をクロロホルム(100mL×3)で抽出し、有機物を集め、塩水(150mL)で洗い、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。得られる半固体を酢酸エチルより再結晶して、t−ブチル・6−メチルスルファニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボキシレートを砂状褐色固体で得る(7.2g、32%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.19 (br s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 4.63 (br s, 2H), 3.82 (br s, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.50 (s, 9H) ppm.
t−ブチル・6−メチルスルファニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボキシレート(7.2g、22.6ミリモル)、水酸化カリウム(6.3g、113ミリモル)およびヨードメタン(32g、226ミリモル)を、乾燥DME(110mL)と共にコンバインし、rtで10h攪拌する。次いで反応液を濾過し、残渣をクロロホルムで洗う。濾液を減圧濃縮して、t−ブチル・5−メチル−6−メチルスルファニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボキシレートを油状褐色残渣で得る(7.7g、105%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.85 (br s, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.49 (s, 9H) ppm
t−ブチル・5−メチル−6−メチルスルファニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボキシレート(7.7g、23.9ミリモル)を、トリフルオロ酢酸(120mL)中0℃で10分間攪拌し、次いでシアノホウ水素化ナトリウム(8.25g、119ミリモル)をゆっくりと加え、その間、添加中の内部反応温度が5℃以下となるように監視する。添加後、反応液を窒素下でrtまで加温せしめ、2h攪拌する。氷片を加え、反応液を氷浴で冷却し、次いで50%水酸化ナトリウムでpH〜13に塩基性化する。次に水性混合物をクロロホルム(80mL×3)で抽出し、有機物を集め、塩水(100mL×1)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して油状残渣とする。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.13 (dd, 1H, J = 7.7, 1.1 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.70 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 4.00-3.27 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H0, 1.42 (s, 9H) ppm.
t−ブチル・シス−(4a,9b)−5−メチル−6−メチルスルファニル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボキシレート(60mg、0.19ミリモル)を、無水DMF(1mL)に0℃で溶解し、これにNBS(33mg、0.19ミリモル)/DMF(0.5mL)を加える。これを0℃で1h攪拌する。次いで水(3mL)を加え、反応液をクロロホルム上に分配する。各層を分離し、水性層をクロロホルム(5mL×3)で抽出する。有機物を集め、水(10mL×3)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して、t−ブチル・シス−(4a,9b)−8−ブロモ−5−メチル−6−メチルスルファニル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボキシレートを黄色固体で得る(57mg、76%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 3.60-3.20 (m, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm.
t−ブチル・シス−(4a,9b)−8−ブロモ−5−メチル−6−メチルスルファニル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボキシレート(20mg、0.048ミリモル)を、トリフルオロ酢酸/クロロホルム(1:2、1.5mL)に溶解し、0.5h攪拌する。溶媒を減圧蒸発して、標記化合物を黄色半固体で得る(19mg、90%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.27 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.28-3.12 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.69 (dd, 1H, J = 9.6, 3.3 Hz ), 2.38 (s, 3H), 2.28-2.00 (m, 2H) ppm. MS (CI, NH3) 315 (M + H).
t−ブチル・シス−(4a,9b)−8−ブロモ−6−メチルスルファニル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボキシレート(実施例1/工程Eより)(950mg、2.37ミリモル)およびジ−t−ブチル・ジカーボネート(1.29g、5.92ミリモル)をそのまま共に混合し、窒素下86℃で6.5h加熱する。得られる残渣を、7.5%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ジ(t−ブチル)・シス−(4a,9b)−8−ブロモ−6−メチルスルファニル−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボキシレートを泡状物で得る(1.13g、95%)。
1H NMR (DMSO d6, 300 MHz) δ 7.29 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.22-4.18 (m,1H), 3.71-3.62 (m,1H), 3.57-3.37 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm.
ジ(t−ブチル)・シス−(4a,9b)−8−ブロモ−6−メチルスルファニル−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボキシレート(100mg、0.20ミリモル)、ベンゾフェノン・イミン(43mg、0.24ミリモル)、およびナトリウム・t−ブトキシド(29mg、0.30ミリモル)を、無水トルエン(1.5mL)に溶解/懸濁し、次いで反応溶液にアルゴンを10分間吹き込む。次に(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(5mg、0.008ミリモル)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2mg、0.002ミリモル)を加え、反応溶液にアルゴンを10分間吹き込み、次いで90℃で5h加熱する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ6.46-6.36 (m, 2H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.38-4.24 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.72-3.20 (m, 4H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.60-1.34 (m, 18 H) ppm.
ジ(t−ブチル)・シス−(4a,9b)−8−アミノ−6−メチルスルファニル−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボキシレート(37mg、0.085ミリモル)を、クロロホルム(3mL)およびエチルアルコール(0.4mL)にrtで溶解する。この溶液に、乾燥した塩化水素ガス流を3分間吹き込む。反応液を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体で得る(26mg、90%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ7.14 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H) ppm. MS (ESI): 236.3 (M+H).
トリフェニルビスマス(0.220g、0.50ミリモル)を、CH2Cl2(5mL)中rtにて、ヨードベンゼンジアセテート(0.18g、0.55ミリモル)と共に15h攪拌する。溶媒を蒸発し、Et2O(2mL)とヘプタン(2mL)を加え、加熱する。得られる固体を加温濾過して、ビス(アセテート)トリフェニルビスマス(0.19g、70%)を白色フレーク状固体で得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.15 (dd, 6H, J = 1.1, 8.4 Hz), 7.62 (t, 6H, J = 7.3 Hz), 7.50 (t, 3H, J = 8.4 Hz), 1.81 (s, 6H) ppm.
ジ(t−ブチル)・シス−(4a,9b)−8−アミノ−6−メチルスルファニル−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボキシレート(実施例6/工程Aより)(76mg、0.152ミリモル)を、CH2Cl2(2mL)中ビス(アセテート)トリスフェニルビスマス(93mg、0.167ミリモル)および酢酸銅(II)(2mg、0.015ミリモル)とコンバインし、1.5h攪拌する。溶媒を蒸発し、黒色残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/Hex)で精製して、きれいな油状物を得る。次いでこの油状物をEtOH(0.5mL)およびクロロホルム(2mL)に溶解し、HClガスを10分間吹き込む。溶媒を蒸発して、標記化合物(50mg、78%)を得る。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.16-6.97 (m, 3H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.82-3.58 (m, 2H), 3.40-3.24 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.48-2.10 (m, 2H) ppm.
乾燥ジエチルエーテル(20mL)中のp−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(48.8mL、1.0M−THF)の溶液に、塩化ビスマス(III)(5.0g、15.8ミリモル)を加える。反応をrtで2h進行させる。氷を加え、水性層をエーテル(25mL×3)で抽出する。コンバインした抽出物を塩水(25mL)で洗い、乾燥し(MgSO4)、蒸発する。残渣をCH2Cl2(20mL)中、rtにてヨードベンゼン・ジアセテート(3.4g、10.5ミリモル)と15hコンバインする。溶媒を蒸発して、ビス(アセテート)トリス(4−フルオロフェニル)ビスマス(3.28g、34%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.15-8.21 (m, 6H), 7.20-7.28 (m, 6H), 1.81 (s, 6H) ppm.
ビス(アセテート)トリス(4−フルオロフェニル)ビスマスを用い、実施例25/工程Bの手順に従って、標記化合物を製造する(49mg、73%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.20-6.93 (m, 6H), 4.53-4.40 (m, 1H), 3.82-3.56 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.50-2.01 (m, 2H) ppm.
乾燥THF(15mL)中の1−ブロモ−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(0.58mg、3.0ミリモル)の溶液に、マグネシウム削りくずを加える。反応液を油浴にて60℃で加熱し、マグネシウム削りくずをガラス棒でやさしく破砕する。小さなヨウ素結晶も加える。泡立ちが見られると、油浴から反応液を取出し、乾燥THF(25mL)中の1−ブロモ−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(5.18g、27.00ミリモル)をゆっくり加える。反応液をrtで15分間攪拌する。次いで溶液を窒素下の乾燥フラスコへ注射器で移し、氷浴で0℃に冷却する。塩化ビスマス(III)(2.84g、315ミリモル)をゆっくり加え、得られる不均質溶液をrtまで加温せしめ、4h攪拌する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.21(d, 3H, J = 8.5 Hz), 6.95 (s, 6H), 3.83 (s, 9H), 2.57 (s, 9H), 1.73 (s, 6H) ppm.
ビス(アセテート)トリス(2−メチル−4−メトキシフェニル)ビスマスを用い、実施例7/工程Bの手順に従って、標記化合物を製造する(49mg、73%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.10-7.05 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.40-3.19 (m, 3H), 2.48-2.39 (m, 4H), 2.17-2.04 (m, 4H) ppm.
2−ヨードアニリン(16g、73ミリモル)を濃塩酸(100mL)に懸濁し、次いで氷浴で0℃に冷却する。反応混合物に亜硝酸ナトリウム(6g、87.6ミリモル)/水(25mL)をゆっくり加え、次いで反応液を0℃で1.5h攪拌せしめる。分離フラスコ中、塩化錫(II)(84.7g、182.5ミリモル)を濃塩酸(12mL)に溶解し、これを反応混合物に30分にわたりゆっくりと加える。得られる懸濁液をrtまで加温せしめ、14h攪拌する。固体を濾別し、乾燥させて1−(2−ヨードフェニル)ヒドラジン塩酸塩(19g、96%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82 (dd, 1H, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.39 (dt, 1H, 1.2, 7.7 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 1.1, 8.1 Hz), 6.82 (dt, 1H, J = 1.1, 7.5) ppm. MS (ApCI) 275 (M++CH3CN+H).
1−(2−ヨードフェニル)ヒドラジン塩酸塩(1.67g、6.2ミリモル)および4−ピペリドン・モノ水和物塩酸塩(0.952g、6.2モリモル)を、トリフルオロエタノール(15mL)および濃塩酸(5mL)に溶解し、87℃で加熱および3h攪拌する。固体を濾別し、冷イソプロピルアルコール(50mL)で洗い、乾燥して6−ヨード−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩(1.76g、85%)を黄褐色固体で得る。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.49 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.25 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 5.85 Hz) ppm.
6−ヨード−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩(7g、21ミリモル)を、CH2Cl2(150mL)に懸濁し、この懸濁液に攪拌しながら、4−ジメチルアミノ−ピリジン(0.1g、0.82ミリモル)および飽和炭酸カリウム溶液(150mL)を加える。次いでジ−t−ブチル・ジカーボネート(5.5g、25.2ミリモル)/ジクロロメタン(20mL)を、5分にわたり5部分に分けて加える。得られる二相混合物をrtで1.5h激しく攪拌する。各層を分離し、水性層をCH2Cl2(100mL×2)で逆抽出する。有機物を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮してt−ブチル・6−ヨード−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボキシレート(7.06g、84%)を得る。
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.63 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.76 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.59 (br s, 2H), 3.82 (br s, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 1.49 (s, 9H) ppm.
t−ブチル・6−ヨード−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボキシレート(6.8g、17ミリモル)を、DME(50mL)に溶解し、水酸化カリウム(4.8g、85.4ミリモル)およびヨードメタン(15.7g、110.5ミリモル)を加え、圧力容器にて80℃で3h加熱する。反応液をrtまで冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈する。固体を減圧濾過で除く。濾液を減圧濃縮して、褐色油状物(5.5g、粗収率79%)を得る。油状物をCH2Cl2(30mL)に溶解する。トリフルオロ酢酸(30mL)を5分にわたり10部分に分けて加え、30分間攪拌する。反応液を50%水酸化ナトリウムでpH12に塩基性化する。この混合物をCH2Cl2(150mL×3)で抽出する。有機物を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮して、6−ヨード−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(3.85g、73%)を得る。
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.74 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.03 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.26 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 5.6 Hz) ppm.
6−ヨード−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(3.85g、12.3ミリモル)を、メタノール(40mL)に懸濁する。ホルムアルデヒド(37%、14mL)を加え、2h加熱還流する。反応液を氷浴で0℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(1.7g、46ミリモル)を15分にわたりゆっくり加え、0〜10℃で2h攪拌する。反応液を水(200mL)で希釈し、CH2Cl2(150mL×3)で抽出する。有機物を集め、塩水(250mL)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)で精製して、6−ヨード−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(0.6g、15%)を得る。
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.59 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.55 (s, 3H) ppm.
6−ヨード−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(1g、3ミリモル)を、BH3−THF複合体(15mL)に溶解し、圧力容器にて75℃で18h加熱する。反応液をrtに冷却し、減圧濃縮して残渣とする。残渣を6N塩酸(15mL)中、3.5h加熱還流する。反応液を50%水酸化ナトリウムでpH12に塩基性化する。混合物をCH2Cl2(100mL×3)で抽出する。有機物を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、トランス−(4a,9b)−6−ヨード−2,5−ジメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(0.12g、12%)を得る。
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.56 (dt, 1H, J = 2.2, 8.1 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.50 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.04(s, 3H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H) ppm.
トランス−(4a,9b)−6−ヨード−2,5−ジメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(910mg、2.7ミリモル)を、p−トリルチオフェノール(426mg、3.3ミリモル)、水素化ナトリウム(132mg、3.3ミリモル、60%油中分散液)、ヨウ化銅(515mg、2.7ミリモル)および1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(5mL)とコンバインし、100℃で16h攪拌する。反応混合物を水とCHCl3間に分配する。水性層をCHCl3(20mL×3)で抽出する。コンバインした有機物をsat.NaCl(10mL)、水(10mL)で洗い、乾燥し(MgSO4)、蒸発する。残渣をSCXレジンに充填する。レジンを150mLのMeOHで洗った後、2.0Mメタノール性アンモニアで洗う。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.20 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82-6.87 (m, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.38-2.43 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.90-2.03 (m, 1H) ppm.
実施例18/工程Dに記載の同じ手順を用い、トランス−(4a,9b)−2,5−ジメチル−6−[(4−メチルフェニル)スルファニル]−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(250mg、0.77ミリモル)およびNBS(164mg、0.92ミリモル)から、標記化合物(140mg、45%)を製造する。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.32 (br s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.13 (q, 4H, J= 8.4 Hz), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 1H) ppm. MS (CI, NH3) 404 (M+H).
シス−(4a,9b)−8−ブロモ−2,5−ジメチル−6−[(4−メチルフェニル)スルファニル]−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.26 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 3.33-3.19 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.17-1.86 (m, 3H) ppm.
トランス−(4a,9b)−2,5−ジメチル−6−[(4−メチルフェニル)スルファニル]−8−フェニルスルファニル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.24-7.01 (m, 10H), 3.37 (dd, 1H, J = 10.3, 3.0 Hz), 3.09 9s, 3H), 2.83 (t, 1H, J = 11.0 Hz), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 1H) ppm.
o−トリルフェニルヒドラジン塩酸塩(25g、158.6ミリモル)および4−ピペリドン・モノ水和物塩酸塩(24.4g、158.6ミリモル)を、EtOH(310mL)に懸濁する。次いで濃水性HCl(26g、317ミリモル)を加える。混合物を3h還流し、次いで反応液をrtに冷却する。pptを濾過し、冷EtOHで洗う。白色固体を18h風乾する。6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩(36.6g、141.2ミリモル、89%)を白色粉末で単離する。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.22-7.25 (1H, m), 6.89-6.96 (2H, m), 4.40 (2H, m), 3.60 (2H, t, 6.2 Hz), 3.16 (2H, t, 6.2 Hz), 2.45 (3H, s) ppm.
6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩(36.6g、141.2ミリモル)を、TFA(200mL)に懸濁する。混合物を0℃に冷却する。Et3SiH(32.86g、282.6ミリモル)をゆっくり加える。反応液をrtで18h攪拌する。ヘキサン(300mL×2)を加え、酸性層を分離し、次いで50%NaOHでpH14になるまで塩基性化する。反応液をCHCl3(300mL×3)で抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、乾燥し、濃縮して明褐色非晶質固体の、シス−6−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(20.7g、110.1ミリモル、78%)を得る。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.90 (1H, d, 7.3 Hz), 6.82 (1H, d, 7.4 Hz), 6.62 (1H, t, 7.3 Hz), 3.77-3.82 (1H, m), 2.65-3.08 (5H, m), 2.13 (3H, s), 1.72-1.92 (2H, m) ppm.
シス−(4a,9b)−6−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(20.7g、110.1ミリモル)およびBOC2O(96.25g、440.4ミリモル)を、110℃で3h加熱する。rtに冷却し、水(20mL)で反応を抑える。塩水(200mL)およびEtOAc(200mL)を加え、10分間攪拌する。各層を分離し、水性層をEtOAc(100mL×2)で再抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、乾燥し、濃縮し、43gの褐色非晶質固体を単離する。残渣をカラムクロマトグラフィー(20〜40%EtOAc/ヘキサン)で精製する。ジ(t−ブチル)・シス−(4a,9b)−6−メチル−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボキシレート(42g、108.2ミリモル、98%)をきれいな粘稠油状物で単離する。
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 6.9-7.1 (3H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 4.1-4.3 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.50 (9H, s), 1.30 (9H, s) ppm.
ジ(t−ブチル)・シス−(4a,9b)−6−メチル−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボキシレート(1.73g、4.46ミリモル)をDMF(8mL)に溶解し、次いで溶液を0℃に冷却する。NBS(0.874g、4.90ミリモル)をDMF(8mL)溶液で加える。反応液をrtに加温し、1h攪拌する。塩水(10mL)およびEtOAc(10mL)を加える。10分攪拌し、各層を分離する。水性層をEtOAc(20mL×2)で再抽出する。コンバインした有機物を塩水で洗い、乾燥し、濃縮する。1.88gのオレンジ色粘稠油状物を単離する。この粗残渣をカラムクロマトグラフィー(10〜30%アセトン/ヘキサン)で精製する。ジ(t−ブチル)・シス−(4a,9b)−8−ブロモ−6−メチル−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボキシレート(1.12g、2.41ミリモル、54%)を淡黄色非晶質固体で単離する。
1H NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ 7.52 (1H, d, 7.5 Hz), 7.29-7.36 (2H, m), 4.55 (1H, ddd, 5.2 Hz, 6.4 Hz, 9.7 Hz), 3.66 (1H, dd, 3.7 Hz, 14.2 Hz), 3.64-3.66 (1H, m), 3.46 (1H, dd, 4.1 Hz, 13.9 Hz), 3.30-3.36 (1H, m), 2.00-3.09 (2H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 1.65-1.76 (1H, m) ppm.
ChiralPak(登録商標)ADカラムにおける分取HPLC(1%IPA/ヘキサン)を用いて、ジ(t−ブチル)・シス−(4a,9b)−6−メチル−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボキシレート(実施例32/工程C)から、ジ(t−ブチル)・(4aS,9bR)−6−メチル−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボキシレートを得る。
工程B.
実施例13/工程Dの手順に従い、ジ(t−ブチル)・(4aS,9bR)−6−メチル−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボキシレート(20.2g、51.99ミリモル)をブロム化して、標記化合物(21.3g、45.7ミリモル、88%)を、淡黄色非晶質固体で得る。1H−NMR(DMSO、400MHz),実施例13と同一。
ジ(t−ブチル)・(4aS,9bR)−8−アミノ−6−メチル−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボキシレート
工程A.
脱泡トルエン(2mL)中のジ(t−ブチル)・(4aS,9bR)−8−アミノ−6−メチル−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボキシレート(実施例18、93.3mg、0.23ミリモル)、アリールブロミド(0.23ミリモル)、BINAP(4.6mg、0.0069ミリモル)、Pd2dba3(2.4mg、0.0023ミリモル)およびナトリウム・t−ブトキシド(44.5mg、0.46ミリモル)の溶液を、80℃で18h加熱する。溶液を冷却し、シリカゲルのパッドで濾過し、EtOAcで溶離する。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(10%,20%,30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、ジ(t−ブチル)・(4aS,9bR)−8−アニリノ−6−メチル−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボキシレートを得る。
20%TFA/CH2Cl2(1mL)中のジ(t−ブチル)・(4aS,9bR)−8−アニリノ−6−メチル−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボキシレートの溶液を、rtで1h攪拌する。反応混合物をNH4OHでpH12に塩基性化し、次いでCHCl3(3mL×3)で抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、乾燥し、濃縮して標記化合物を得る。
(2,3−ジクロロフェニル)−[(4aS,9bR)−6−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.95 (1H, t, 8.1 Hz), 6.75-6.80 (4H, m), 6.02 (1H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 3.53 (1H,bs), 2.74-3.11 (5H, m), 2.15 (3H, s), 1.65-1.87 (3H, m) ppm. MS (APCI): 348 (base, M+H).
(3,4−ジクロロフェニル)−[(4aS,9bR)−6−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.17 (1H, d, 8.8 Hz), 6.85 (1H, d,2.6Hz), 6.70 -6.76 (2H, m), 6.61 (1H, dd, 8.8 Hz, 1.8 Hz), 5.44 (1H, s), 3.90-3.95 (1H, m), 3.53 (1H,bs), 2.73-3.09 (5H, m), 2.14 (3H, s), 1.67-1.98 (3H, m) ppm. MS (APCI): 348 (base, M+H).
(3−クロロ−4−メチルフェニル)−[(4aS,9bR)−6−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.01 (1H, d, 8.1 Hz), 6.83 (1H, d, 2.2Hz), 6.75 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.64 (1H, dd, 8.4 Hz, 2.2 Hz), 5.34 (1H, s), 3.88-3.94 (1H, m), 3.53 (1H,bs), 2.73-3.12 (5H, m), 2.26 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.65-1.89 (3H, m) ppm. MS (APCI): 328 (base, M+H).
(2,4−ジクロロフェニル)−[(4aS,9bR)−6−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27 (1H, d, 2.6 Hz), 6.99 (1H, dd, 8.8 Hz, 2.6 Hz), 6.81 (2H, d, 8.8Hz), 6.75 (1H, s), 5.85 (1H, s), 3.90-3.95 (1H, m), 3.53 (1H,bs), 2.73-3.12 (5H, m), 2.14 (3H, s), 1.64-1.88 (3H, m) ppm. MS (APCI): 348 (base, M+H).
(2,6−ジクロロフェニル)−[(4aS,9bR)−6−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31 (2H, d, 8.0 Hz), 6.90-6.96 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.41 (1H, s), 5.76 (1H, s), 3.85-3.89 (1H, m), 3.53 (1H,bs), 2.72-3.06 (5H, m), 2.11 (3H, s), 1.65-1.91 (3H, m) ppm. MS (APCI): 348 (base, M+H).
(2,4−ジフルオロフェニル)−[(4aS,9bR)−6−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.78-6.97 (3H, m), 6.77 (1H, s), 6.70 (1H, s), 5.37 (1H, s), 3.90-3.93 (1H, m), 3.53 (1H,bs), 2.75-3.10 (5H, m), 2.14 (3H, s), 1.68-1.88 (3H, m) ppm. MS (APCI): 316 (base, M+H).
(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−[(4aS,9bR)−6−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.71-6.84 (4H, m), 6.54 (1H, d, 0.7 Hz), 5.85 (1H, s), 3.91-3.96 (1H, m), 3.85 (1H, s), 3.53 (1H,bs), 2.80-3.17 (5H, m), 2.20 (3H, s), 2.15 (3H, s), 1.70-1.95 (2H, m) ppm. MS (APCI): 324 (base, M+H).
2−クロロ−4−[(4aS,9bR)−6−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルアミノ]−ベンゾニトリル
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.48 (1H, d, 8.5 Hz), 6.58-6.76 (4H, m), 5.11 (1H, s), 3.93-3.97 (1H, m), 3.61 (1H, bs), 2.76-3.14 (5H, m), 3.61 (1H,bs), 2.14 (3H, s), 1.70-1.90 (2H, m) ppm. MS (APCI): 339 (base, M+H).
(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−[(4aS,9bR)−6−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.01-7.05 (1H, m), 6.84-6.92 (2H, m), 6.73-6.79 (2H, m), 5.53 (1H, s), 3.89-3.93 (1H, m), 3.53 (1H,bs), 2.75-3.11 (5H, m), 2.14 (3H, s), 1.68-1.89 (3H, m) ppm. MS (APCI): 332 (base, M+H).
(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−[(4aS,9bR)−6−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.04-7.15 (2H, m), 6.89-6.94 (1H, m), 6.82 (1H, s), 6.77 (1H, s), 5.72 (1H, s), 3.92-3.97 (1H, m), 3.59 (1H,bs), 2.75-3.12 (5H, m), 2.16 (3H, s), 1.66-1.87 (3H, m) ppm. MS (APCI): 366 (base, M+H).
(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−[(4aS,9bR)−6−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.35-7.38 (1H, m), 7.06 (1H, d, 1.9 Hz), 6.86-6.90 (1H, m), 6.74-6.83 (2H, m), 6.04 (1H, s), 3.95-3.97 (1H, m), 3.59 (1H,bs), 2.76-3.14 (5H, m), 2.16 (3H, s), 1.72-1.95 (3H, m) ppm. MS (APCI): 382 (base, M+H).
イソプロピルアルコール中の(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジン(12.0g、68.13ミリモル)および4−ピペリドン・モノ水和物(10.46g、68.09ミリモル)の溶液に、HClガスをrtで15分間吹き込む。反応液を圧力容器にて密封し、95℃に5h加熱し、次いでrtに冷却する。反応混合物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗い、減圧乾燥して、6−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール・ジ塩酸塩を白色固体で得る(13.3g、63%)。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.203 (t, 2H, 12.4 Hz), 3.642 (t, 2H, 12.0 Hz), 4.472 (t, 2H, 2.6 Hz), 7.189 (t, 1H, 15.7 Hz), 7.435 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.709 (d, 1H, 8.0 Hz) ppm.
トリフルオロ酢酸中の6−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール・ジ塩酸塩(13.2g、42.15ミリモル)の溶液を、rtで30分間攪拌して、出発物質を溶解する。トリエチル−シラン(9.88g、84.94ミリモル)を加えて、二相混合物を形成する。反応液をrtで90h攪拌させる。反応混合物を減圧濃縮する。次いで反応液を塩基で中和し、クロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮して、シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールをオフホワイト固体で得る(11.3g)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.609-1.707 (m, 1H), 1.739 (s, 1H), 1.806-1.912 (m, 1H), 2.713-2.789 (m, 1H), 2.859-2.985 (m, 2H), 3.026-3.131 (m, 2H), 3.970 (dd, 1H, 5.1, 10.3 Hz), 4.308 (s, 1H), 6.755 (t, 1H, 15.4 Hz), 7.190-7.243 (m, 2H) ppm.
1,4−ジオキサン中の粗シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(11.3g、<46.65ミリモル)の溶液に、1M−NaOH/水(93.3mL、93.3ミリモル)を加え、rtで5分攪拌させる。反応混合物に、1,4−ジオキサン中の(Boc)2O(12.2g、55.98ミリモル)の溶液を滴下し、rtで18h攪拌させる。次いで反応混合物に水を加え反応を抑え、酸で洗い、エーテルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、ヘキサンと共にトリチュレートし、濾過して、シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステルをオフホワイト固体で得る(10.6g、30.96ミリモル)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.457 (s, 9H), 1,525 (s, 1H), 1.760-1.820 (m, 1H), 1.840-2.020 (m, 1H), 2.280-2.400 (m, 2H), 2.410-2.580 (m, 2H), 2.720-2.840 (m, 1H), 4.080-4.180 (m, 1H), 6.740-6.800 (t, 1H, 18.0 Hz), 7.238 (s, 1H), 7.262 (s, 1H) ppm.
DMF中のシス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル(1.0g、2.92ミリモル)に0℃にて、NBS(520mg、2.92ミリモル)/DMFの溶液を滴下し、0℃で30分間攪拌させる。次いで反応混合物をrtに加温し、60分間攪拌させる。反応混合物に水を加えて反応を抑え、エーテルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、ヘキサンと共にトリチュレートし、濾過して標記化合物を黄色固体で得る(902mg、収率73%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.471 (s, 9H), 1.650-1.800 (m, 1H), 1.880-2.000 (m, 1H), 3.300-3.400 (m, 2H), 3.420-3.580 (m, 2H), 3.620-3.780 (m, 2H), 4.080-4.180 (m, 1H), 7.340 (s, 1H), 7.357 (s, 1H) ppm.
(4aS,9bR)−8−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル
ChiralPak(登録商標)ADカラムにおける分取HPLC(2%IPA/ヘキサン)を用い、シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例30/工程C)から、(4aS,9bR)−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステルを得る。
工程B.
実施例30/工程Dで例示されるブロム化法を用いて、標記化合物を製造する。1H−NMR(DMSO、d6、400MHz),実施例30と同一。
工程A.
トルエン中のシス−(4a,9b)−8−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル(1.0モル当量)の溶液に、アルキル(またはベンジル)アミン(3.0モル当量)、NaOt−Bu(3.0モル当量)、(O−biPh)P(tBu)2(0.18モル当量)およびPd2(dba)3(0.06モル当量)を加える。反応混合物を80℃で16〜20h加熱し、次いでrtに冷却する。反応混合物に水を加えて反応を抑え、塩基で洗い、酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムにてヘキサン/酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーに付して、シス−(4a,9b)−8−アルキル(またはベンジル)アミノ−6−トリフルオロメチル−1−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステルを得る。
20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン中のシス(4a,9b)−8−アルキル(またはベンジル)アミノ−6−トリフルオロメチル−1−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステルの溶液を、rtで1−2h攪拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮し、次いで塩基で中和し、クロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮して、標記化合物を得る(全収率12−68%)。
シクロヘキシル−[シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.054-1.383 (m, 6H), 1.630-1.774 (m, 4H), 1.849-1.910 (m, 1H), 1.994-2.038 (m, 2H), 2.763-3.190 (m, 6H), 3.890-3.908 (m, 2H), 6.477 (s, 1H), 6.594 (s, 1H) ppm.
(1,3−ジメチル−ブチル)−[シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.835-0.900 (m, 9H), 1.060 (d, 3H, 6.2 Hz), 1.153-1.184 (m, 4H), 1.480-1.850 (m, 1H), 2.780-3.190 (m, 4H), 3.280-3.480 (m, 1H), 3.820-3.980 (m, 2H), 6.413 (s, 1H), 6.514 (s, 1H) ppm.
ベンジル−[シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.697-1.708 (m, 1H), 1.855-1.900 (m, 1H), 2.192 (s, 2H), 2.772-2.819 (m, 1H), 2.896-3.108 (m, 4H), 3.911-3.963 (m, 2H), 4.276 (s, 2H), 6.559 (s, 1H), 6.661 (s, 1H), 7.300-7.384 (m, 5H) ppm.
(1−フェニル−エチル)−[シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.253 (s, 1H), 1.481-1.508 (m, 3H), 1.618 (d, 1H, 6.9 Hz), 1.807-1.899 (m, 4H), 2.748-2.838 (m, 1H), 2.928-3.034 (m, 3H), 3.80-3.92 (m, 2H), 6.404 (d, 1H, 14.0 Hz), 6.512 (d, 1H, 9.5 Hz), 7.287-7.393 (m, 5H) ppm.
(2−メチル−ベンジル)−[シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.717-1.779 (m, 1H), 1.935-2.015 (m, 1H), 2.377 (s, 3H), 2.476-2.680 (m, 2H), 2.827-2.922 (m, 2H), 2.999-3.194 (m, 3H), 3.918-3.967 (m, 2H), 4.199 (s, 2H), 6.548 (s, 1H), 6.632 (s, 1H), 7.137-7.244 (m, 3H), 7.292-7.317 (m, 1H) ppm.
(2−メトキシベンジル)−[シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.708-1.719 (m, 1H), 1.911-1.927 (m, 1H), 2.400-2.600 (m, 2H), 2.808-2.903 (m, 2H), 2.960-3.122 (m, 3H), 3.864 (s, 3H), 3.879-3.933 (m, 2H), 4.255 (s, 2H), 6.579 (s, 1H), 6.657 (s, 1H), 6.879-6.941 (m, 3H), 7.278-7.290 (m, 1H) ppm.
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−[シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.796-1.808 (m, 1H), 2.015-2.028 (m, 1H), 2.220-2.500 (m, 5H), 2.828-3.215 (m, 4H), 4.010 (d, 1H, 1.8 Hz), 4.445 (s, 1H), 6.679 (s, 1H), 6.758 (s, 1H), 6.974-7.180 (m, 1H), 7.190-7.233 (m, 2H) ppm.
(4−t−ブチル−ベンジル)−[シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.342 (s, 9H), 1.720-1.820 (m, 1H), 1.950-2.050 (m, 1H), 2.550-2.650 (m, 2H), 2.820-2.980 (m, 2H), 3.020-3.250 (m, 3H), 3.880-4.000 (m, 2H), 4.229 (s, 2H), 6.576 (s, 1H), 6.660 (s, 1H), 7.357 (dd, 4H, 8.5, 26.0 Hz) ppm.
(3−メチルベンジル)−[シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.695-1.756 (m, 1H), 1.921-1.966 (m, 1H), 2.354 (s, 3H), 2.382-2.441 (m, 2H), 2.829-2.885 (m, 2H), 2.979-3.157 (m, 3H), 3.908-3.955 (m, 2H), 4.207 (s, 2H), 6.551 (s, 1H), 6.642 (s, 1H), 7.086-7.239 (m, 4H) ppm.
(4−メチルベンジル)−[シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.698-1.759 (m, 1H), 1.925-1.972 (m, 1H), 2.366 (s, 3H), 2.400-2.464 (m, 2H), 2.831-2.903 (m, 2H), 2.988-3.163 (m, 3H), 3.920-3.967 (m, 2H), 4.223 (s, 2H), 6.563 (s, 1H), 6.654 (s, 1H), 7.161-7.188 (d, 2H, 8.0 Hz), 7.225 (s, 2H) ppm.
(2,5−ジメチルベンジル)−[シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.943-2.004 (m, 1H), 2.165-2.253 (m, 2H), 2.323 (s, 3H), 2.228 (s, 3H), 2.780 (dd, 1H, 10.2, 12.8 Hz), 3.155-3.360 (m, 4H), 3.990-4.033 (m, 3H), 4.162 (s, 2H), 6.595 (s, 1H), 6.650 (s, 1H), 7.034-7.175 (m, 3H) ppm.
(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[シス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.667-1.762 (m, 1H), 1.872-1.964 (m, 1H), 2.359-2.447 (m, 2H), 2.793-2.918 (m, 2H), 2.968-3.155 (m, 3H), 3.925-4.002 (m, 2H), 4.356 (s, 2H), 6.492 (s, 1H), 6.633 (s, 1H), 7.238-7.319 (m, 2H), 7.453 (s, 1H) ppm.
DMF(15mL)中のシス−(4a,9b)−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例30/工程C、1.03g、3.0ミリモル、1.0モル当量)の溶液に、NaH(0.24g、10ミリモル、3.3モル当量)を加える。反応混合物をrtで10分間撹拌してから、MeI(2mL、31ミリモル、10モル当量)を滴下する。反応混合物をrtで0.5h撹拌し、水(100mL)で反応を抑え、エーテル(50mL×3)で抽出する。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにて、EtOAc/ヘキサン(勾配)で溶離するクロマトグラフィーに付して、シス−(4a,9b)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステルを白色固体で得る(0.71g、66%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.41 (s, 9H), 1.78-2.12 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 3H), 3.22-3.58 (m, 4H), 3.60-3.82 (m, 2H), 6.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
DMF(4mL)中のシス−(4a,9b)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル(0.39g、1.1ミリモル、1.0モル当量)の溶液に、NBS(0.20g、1.1ミリモル、1.0モル当量)を0℃で滴下する。反応混合物を0℃で10分間、rtで30分間撹拌し、水(20mL)で反応を抑え、エーテル(10mL×3)で抽出する。エーテル溶液を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにて、EtOAc/ヘキサン(勾配)で溶離するクロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色固体で得る(0.40g、84%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.42 (s, 9H), 1.70-2.12 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 3H), 3.15-3.80 (m, 6H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41(d, J = 1.7 Hz, 1H).
(4aS,9bR)−8−ブロモ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル
工程A.
トルエン中の8−ブロモ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例44または45、1.0モル当量)、アルキル(またはベンジル)アミン(2.0モル当量)、NaOt−Bu(3.0モル当量)の溶液を、Ar下50℃で脱泡し、次いでrtまで冷却する。トルエン中のPd2(dba)3(0.05モル当量)および(o−biPh)P(t−Bu)2(0.15モル当量)の溶液を、Ar下rtで脱泡し、これを反応混合物に加える。次いで反応混合物をAr下50℃で10分間脱泡し、80℃で16h加熱し、rtに冷却し、水で反応を抑える。ヘキサンを加え、有機層を直接シリカゲルカラムに充填する。EtOAc/ヘキサンで勾配溶離を行って、8−アルキル(またはベンジル)アミノ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステルを得る。
CH2Cl2(4mL)中の8−アルキル(またはベンジル)アミノ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル(〜0.1ミリモル)の溶液に、TFA(1mL)を加える。反応混合物をrtで2h撹拌し、減圧濃縮し、NH4OH(10mL)で塩基性化し、CH2Cl2(10mL×3)で抽出する。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、全収率35〜75%の生成物を得る。
シクロヘキシル−[シス−(4a,9b)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 0.95-1.40 (m, 5H), 1.42-1.75 (m, 3H), 1.75-2.03 (m, 4H), 2.43 (dd, J = 12.8, 9.5 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.82-2.95 (m, 2H), 2.95-3.20 (m, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.30-4.20 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
ベンジル−[シス−(4a,9b)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.87-2.03 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 9.5, 12.8 Hz, 1H), 2.75-2.88 (m, 3H), 2.88-3.10 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 6.2, 12.8 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 6.2, 9.2 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.75-3.85 (br, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20-7.42 (m, 5H).
[シス−(4a,9b)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.78-2.00 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 9.5, 12.8 Hz, 1H), 2.75-2.95 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 6.2, 12.8 Hz, 1H), 3.08-3.30 (m, 3H), 3.37 (td, J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 3.85-4.05 (br, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 19F NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) -55.14, -60.45.
[シス−(4a,9b)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−(1−フェニル−エチル)−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.51 (dd, J = 1.8, 6.6 Hz, 3H), 1.75-1.92 (m, 2H), 2.20-2.55 (br, 2H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.72-3.12 (m, 6H), 3.23-3.40 (m, 1H), 3.60-4.10 (br, 1H), 4.41 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.2, 5.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.42 (m, 5H).
((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−[シス−(4a,9b)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 0.95-1.49 (m, 10H), 1.55-1.95 (m, 7H), 2.00-2.42 (br, 2H), 2.60-2.78 (m, 1H), 2.78-2.95 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 6.2, 12.8 Hz, 1H), 3.08-3.30 (m, 2H), 3.30-4.20 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−[シス−(4a,9b)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 0.95-1.25 (m, 4H), 1.25-1.55 (m, 3H), 1.72 (dd, J = 7.7, 12.4 Hz, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.08-2.22 (m, 2H), 2.50-2.65 (m, 1H), 2.74 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.78-2.95 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 6.2, 12.8 Hz, 1H), 3.05-3.35 (m, 5H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
[シス−(4a,9b)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル]−((S)−2−フェニル−プロピル)−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.98-2.18 (m, 1H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.73 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.80-3.43 (m, 11H), 6.45 (s, 1H), 6.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00-7.32 (m, 5H).
トルエン中の(4aS,9bR)−8−ブロモ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例45、1.0モル当量)の溶液に、置換アニリン(3.0モル当量)、NaOt−Bu(3.0モル当量)、BINAP(0.18モル当量)およびPd2(dba)3(0.06モル当量)を加える。反応混合物を80℃で16〜20h加熱し、次いでrtに冷却する。反応混合物に水を加えて反応を抑え、塩基で洗い、酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムにて、ヘキサン/酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーに付して、8−アリールアミノ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステルを得る。20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン中の8−アリールアミノ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステルの溶液を、rtで1〜2h撹拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮し、塩基で中和し、クロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮して、アリール−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン(収率12〜68%)を得る。
(2−メチルチオ−フェニル)−[(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.896-1.980 (m, 2H), 2.386 (s,1H), 2.723-2.819 (m, 4H), 2.912-2.927 (m, 3H), 3.065-6.262 (m, 2H), 3.491-3.546 (m, 1H), 6.471 (s, 1H), 6.775 (dt, 1H, 1.1, 7.3 Hz), 6.908 (dd, 1H, 1.1, 8.4 Hz), 7.057 (d, 1H, 1.9 Hz), 7.121 (t, 1H, 6.7 Hz), 7.199 (d, 1H, 2.2 Hz), 7.429 (dd, 1H, 1.5, 7.7 Hz) ppm.
(2−エチル−フェニル)−[(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.274 (t, 3H, 7.4 Hz), 1.883-1.933 (m, 2H), 2.374 (s, 2H), 2.598 (dd, 2H, 7.7, 15.1 Hz), 2.678-2.747 (m, 1H), 2.820-2.979 (m, 4H), 3.041 (dd, 1H, 5.9, 12.8 Hz), 3.177 (dd, 1H, 6.6, 14.3 Hz), 3.457-3.509 (m, 1H), 5.261 (s, 1H), 6.883 (dt, 1H, 1.1, 7.3 Hz), 6.950-6.968 (m, 2H), 7.052-7.121 (m, 2H), 7.179 (d, 1H, 7.7 Hz) ppm.
(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−[(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.879-1.938 (m, 2H), 2.221 (s, 3H), 2.507 (s, 2H), 2.670-2.741 (m, 1H), 2.829-2.963 (m, 4H), 3.032 (dd, 1H, 5.9, 12.9 Hz), 3.197 (dd, 1H, 6.6, 14.3 Hz), 3.474-3.527 (m, 1H), 5.889 (s, 1H), 6.580 (dd, 1H, 1.1, 8.1 Hz), 6.731-6.779 (m, 2H), 7.059 (d, 1H, 1.8 Hz), 7.184 (d, 1H, 2.2 Hz) ppm.
[(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)]−フェニル−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.945-2.068 (m, 2H), 2.693 (dd, 1H, 9.2, 12.9 Hz), 2.915 (d, 2H, 2.2 Hz), 2.950-3.022 (m, 2H), 3.135 (dd, 1H, 6.3, 12.9 Hz), 3.281-3.354 (m, 1H), 3.471-3.572 (m, 3H), 5.539 (s, 1H), 6.852-6.987 (m, 3H), 7.043 (d, 1H, 1.8 Hz), 7.172 (d, 1H, 2.2 Hz), 7.218-7.271 (m, 2H) ppm.
(2−フルオロフェニル)−[(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.006-2.049 (m, 2H), 2.712 (dd, 1H, 9.2, 12.9 Hz), 2.927 (t, 2H, 2.2 Hz), 2.984-3.027 (m, 2H), 3.141 (dd, 1H, 5.8, 12.8 Hz), 3.306-3.337 (m, 1H), 3.499-3.630 (m, 3H), 5.646 (d, 1H, 2.5 Hz), 6.764-6.821 (m, 1H), 6.986-7.101 (m, 4H), 7.211 (d, 1H, 2.2 Hz) ppm.
(3−フルオロフェニル)−[(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.967-2.085 (m, 2H), 2.713 (dd, 1H, 9.1, 12.8 Hz), 2.922-2.935 (m, 2H), 2.974-3.032 (m, 2H), 3.152 (dd, 1H, 6.2, 13.2 Hz), 3.305-3.378 (m, 3H), 3.487-3.558 (m, 1H), 5.611 (s, 1H), 6.493-6.617 (m, 3H), 7.055 (d, 1H, 1.8 Hz), 7.117-7.191 (m, 2H) ppm.
(4−フルオロ−フェニル)−[(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.874-1.961 (m, 2H), 2.659-2.995 (m, 7H), 3.056 (dd, 1H, 5.9, 12.5 Hz), 3.207 (dd, 1H, 6.2, 14.6 Hz), 3.452-3.504 (m, 1H), 5.386 (s, 1H), 6.801-6.868 (m, 2H), 6.884-6.964 (m, 3H), 7.065 (d, 1H, 2.2 Hz) ppm.
(2−エトキシ−フェニル)−[(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.460 (t, 3H, 7.0 Hz), 1.891-1.943 (m, 2H), 2.679-2.954 (m, 7H), 3.064 (dd, 1H, 6.3, 12.9 Hz), 3.199-3.226 (m, 1H), 3.483-3.505 (m, 1H), 4.106 (dd, 2H, 6.9, 13.9 Hz), 5.970 (s, 1H), 6.757-6.861 (m, 3H), 6.963 (dd, 1H, 1.8, 8.1 Hz), 7.084 (d, 1H, 2.2 Hz), 7.209 (d, 1H, 2.2 Hz) ppm.
[(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)]−o−トリル−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.115-2.162 (m, 2H), 2.255 (s, 3H), 2.664 (dd, 1H, 9.9, 12.8 Hz), 2.908 (d, 3H, 1.9 Hz), 3.068-3.223 (m, 3H), 3.361-3.505 (m, 2H), 5.255 (s, 1H), 6.840-6.931 (m, 1H), 6.964-6.986 (m, 2H), 7.055-7.217 (m, 3H) ppm.
(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−[(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.886-2.032 (m, 2H), 2.196 (d, 3H, 1.5 Hz), 2.682-3.017 (m, 7H), 3.089 (dd, 1H, 6.2, 12.8 Hz), 3.249 (dd, 1H, 6.2, 14.6 Hz), 3.489-3.543 (m, 1H), 5.480 (s, 1H), 6.525-6.567 (m, 2H), 6.962-7.039 (m, 2H), 7.315 (d, 1H, 2.2 Hz) ppm.
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−[(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.978-1.990 (m, 2H), 2.184-2.221 (m, 3H), 2.663 (dd, 1H, 9.2, 12.4 Hz), 2.887 (d, 2H, 1.8 Hz), 2.952-2.995 (m, 1H), 3.093 (dd, 1H, 5.8, 12.8 Hz), 3.236-3.488 (m, 2H), 5.336 (s, 1H), 6.649-6.757 (m, 2H), 6.847-6.933 (m, 2H), 7.059 (d, 1H, 2.2 Hz) ppm.
(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−[(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.845-1.990 (m, 2H), 2.399-3.605 (m, 4H), 2.717 (dd, 1H, 8.4, 12.8 Hz), 2.816-2.984 (m, 5H), 3.056 (dd, 1H, 5.9, 12.8 Hz), 3.176-3.247 (m, 1H), 3.492-3.546 (m, 1H), 5.394 (s, 1H), 6.647-6.699 (m, 1H), 6.822-6.914 (m, 1H), 6.951-7.008 (m, 2H), 7.088 (d, 1H, 2.2 Hz) ppm.
(4−クロロ−3−メチルフェニル)−[(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)]−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.886-2.027 (m, 2H), 2.294 (s, 3H), 2.657-2.967 (m, 7H), 3.074 (dd, 1H, 6.3, 12.9 Hz), 3.245 (dd, 1H, 6.6, 15.0 Hz), 3.471-3.524 (m, 1H), 5.417 (s, 1H), 6.635 (dd, 1H, 2.6, 8.4 Hz), 6.712 (d, 1H, 2.5 Hz), 6.976 (d, 1H, 1.8 Hz), 7.110-7.162 (m, 2H) ppm.
(4aS,9bR)−(2−メトキシフェニル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.82-2.00 (m, 2H), 2.58-2.80 (m, 3H), 2.80-3.00 (m, 5H), 3.07 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 6.75-6.90 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
(4aS,9bR)−(2,6−ジメチルフェニル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 1.87-1.98 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.30-2.70 (m, 3H), 2.78-3.20 (m, 6H), 3.33-3.45 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00-7.18 (m, 3H).
(4aS,9bR)−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
(4aS,9bR)−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−8−ヒドロキシ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル
(4aS,9bR)−8−ヒドロキシ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル
シス−(4a,9b)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−オール
(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−オール
シス−(4a,9b)−8−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
DMF(0.5mL)中のNaH(鉱油中60%、30mg、0.75ミリモル)の懸濁液に0℃にて、DMF(0.5mL)中のシス−(4a,9b)−8−ヒドロキシ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例70、162mg、0.44ミリモル)の溶液を滴下する。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでシクロプロピルメチルブロミド(60μL、0.60ミリモル)を加える。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.82 (m, 2H), 3.89-3.73 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.61-3.23 (m, 3H), 2.91-2.83 (m, 3H), 1.96-1.68 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.68-0.57 (m, 2H), 0.36-0.27 (m, 2H); MS (ESI): 427 (Base, M+H).
CH2Cl2(5mL)中のシス−(4a,9b)−8−シクロプロピルメトキシ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル(109mg、0.25ミリモル)の撹拌溶液に、TFA(0.50mL)を加える。反応液を室温で3h撹拌し、溶媒を減圧蒸発する。残渣をCH2Cl2に溶解し、溶液をsat.NaHCO3で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をCombiFlashクロマトグラフィー[シリカゲル、0〜20%(CHCl3/MeOH/NH4OH)/EtOAc]で精製して、標記化合物(48mg、58%)を明黄色油状物で得る。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.95 (dd J = 6.2, 12.9 Hz, 1H), 2.89-2.71 (m, 5H), 2.48 (dd, J = 9.2, 12.9 Hz, 1H), 1.98-1.75 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 2H), 0.36-0.27 (m, 2H); MS (ESI): 327 (Base M+H).
シス−(4a,9b)−8−シクロペンチルメトキシ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 1H), 2.89-2.74 (m, 5H), 2.48 (dd, J = 12.9, 9.1 Hz, 1H), 2.39-2,24 (m, 1H), 1.99-1.74 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.47-1.28 (m, 2H); ESI MS m/z 355 [C19H25F3N2O + H]+.
シス−(4a,9b)−5−メチル−8−(3−メチル−ブトキシ)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.79-3.12 (m, 6H), 2.89-2.83 (m, 3H), 2.04-1.73 (m, 3H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI MS m/z 443 [C23H33F3N2O3 + H]+.
実施例74/工程Bの脱保護手順を行って、標記化合物を黄色油状物で製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 5H), 2.48 (dd, J = 12.9, 9.1 Hz, 1H), 1.98-1.77 (m, 3H), 1.62 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H); ESI MS m/z 343 [C17H25F3N2O + H]+.
シス−(4a,9b)−5−メチル−8−プロポキシ−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.75-3.14 (m, 6H), 2.91-2.85 (m, 3H), 2.02-1.68 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI MS m/z 415 [C21H29F3N2O3 + H]+.
実施例74/工程Bの脱保護手順を行って、標記化合物を明黄色油状物で製造する(収率52%)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.47-3.27 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 1H), 2.86-2.70 (m, 5H), 2.48 (dd, J = 12.9, 9.2 Hz, 1H), 2.00-1.68 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI MS m/z 315 [C16H21F3N2O + H]+.
シス−(4a,9b)−8−ブトキシ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.76-3.16 (m, 6H), 2.91-2.85 (m, 3H), 2.05-1.65 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI MS m/z 429 [C22H31F3N2O3 + H]+.
実施例74/工程Bの脱保護手順を行って、標記化合物を明黄色油状物で製造する(収率44%)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 2.89-2.74 (m, 5H), 2.49 (dd, J = 12.8, 9.2 Hz, 1H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 329 [C17H23F3N2O + H]+.
シス−(4a,9b)−8−(3,3−ジメチル−ブトキシ)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.8, 6.1 Hz, 1H), 2.88-2.73 (m, 5H), 2.49 (dd, J = 12.8, 9.2 Hz, 1H), 1.98-1.77 (m, 2H), 1.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (s, 9H); ESI MS m/z 357 [C19H27F3N2O + H]+.
シス−(4a,9b)−8−シクロブチルメトキシ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.78-3.32 (m 7H), 3.28-3.13 (m 1H), 2.91-2.84 (m, 3H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.20-1.76 (m, 6H), 1.37 (s, 9H); ESI MS m/z 441 [C23H31F3N2O3 + H]+.
実施例74/工程Bの脱保護手順を行って、標記化合物を明黄色油状物で製造する(収率33%)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD δ 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 2.89-2.64 (m, 6H), 2.49 (dd, J = 12.9, 9.2 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 2.04-1.78 (m, 6H); ESI MS m/z 341 [C18H23F3N2O + H]+.
8−ヒドロキシ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル(1.0当量)、ブロモメチルピリジン(2.0当量)およびK2CO3(4.0当量)を、無水DMF(0.3M)に溶解する。混合物をAr下rtで24h撹拌する。実施例74,方法AおよびBの記載と同じワークアップおよび脱保護手順を行って、標記化合物を得る。
(4aS,9bR)−5−メチル−8−(ピリジン−2−イルメトキシ)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
(4aS,9bR)−5−メチル−8−(ピリジン−3−イルメトキシ)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
(4aS,9bR)−5−メチル−8−(ピリジン−4−イルメトキシ)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−5−メチル−8−o−トリルオキシ−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−8−(2,5−ジメチル−フェノキシ)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−2−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルオキシ)−ベンゾニトリル
シス−(4a,9b)−4−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルオキシ)−ベンゾニトリル
シス−(4a,9b)−8−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−8−アミノ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル
(4aS,9bR)−8−アミノ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル
シス−(4a,9b)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルアミン
(4aS,9bR)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルアミン
方法A.
8−ブロモ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例44または45、1.0当量)、アミノピリジン(3.0当量)およびNaOt−Bu(3.0当量)を、無水トルエン(0.17M)に溶解する。混合物をアルゴンで30分間脱泡する。Pd2(dba)3(0.06当量)および2,2’−ビス(ジフェニルホスフイノ)−1,1’−ビナフチル(0.18当量)を加え、反応液を80℃で16h加熱する。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、珪藻土とシリカゲルの二層パッドで濾過し、濃縮する。
8−アミノ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例91または92、1.0当量)、ブロモピリジン(1.0当量)およびCsCO3(2.0当量)を、無水トルエン(0.1M)に溶解する。混合物をアルゴンで30分間脱泡する。Pd2(dba)3(0.01当量)および2,2’−ビス(ジフェニルホスフイノ)−1,1’−ビナフチル(0.13当量)を加え、反応液を80℃で16h加熱する。方法Aでの記載と同じワークアップおよび脱保護を行って、標記化合物を得る。
シス−(4a,9b)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−ピリジン−3−イル−アミン
シス−(4a,9b)−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−3−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニトリル
(4aS,9bR)−3−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニトリル
シス−(4a,9b)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
(4aS,9bR)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
(4aS,9bR)−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−5−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニトリル
シス−(4a,9b)−5−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルアミノ)−ニコチノニトリル
シス−(4a,9b)−5−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル
シス−(4a,9b)−5−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステル
(4aS,9bR)−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
(4aS,9bR)−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−(2−エトキシ−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
(4aS,9bR)−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−4−メチル−3−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニトリル
シス−(4a,9b)−(6−フルオロ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
(4aS,9bR)−(6−フルオロ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−5−メトキシ−3−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニトリル
シス−(4a,9b)−(2−メトキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−(6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−6−メチル−3−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボニトリル
シス−(4a,9b)−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−(2−イソプロポキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−(2−エトキシ−6−メチル−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−(2−メトキシ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−イソキノリン−4−イル−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
シス−(4a,9b)−(5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−アミン
工程A.
DMF(0.067M)中の8−ブロモ−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例44または45、1.0モル当量)の脱泡溶液にアルキル亜鉛ブロミド(THF中0.5M、2.5モル当量)およびPd(PPh3)4(0.06モル当量)を加える。反応混合物を90℃で2〜5h加熱し、次いでrtに冷却する。反応混合物に水を加えて反応を抑え、酢酸エチルで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムにて、ヘキサン/酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーに付して、8−アルキル−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステルを収率20〜80%で得る。
20%トリフルオロ酢酸/CH2Cl2中の8−アルキル−5−メチル−6−トリフルオロメチル−1−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステルの溶液を、rtで1h撹拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮し、塩基で中和し、クロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮して、8−アルキル−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールを得る(収率90〜100%)。
シス−(4a,9b)−8−(2−エチル−ブチル)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−8−ベンジル−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
(4aS,9bR)−8−ベンジル−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−8−シクロヘキシル−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−2−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルメチル)−ベンゾニトリル
シス−(4a,9b)−5−メチル−8−(3−メチル−ブチル)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−4−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)−ブチロニトリル
シス−(4a,9b)−8−イソブチル−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
(4aS,9bR)−8−イソブチル−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−8−tert−ブチル−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−8−(1−エチル−プロピル)−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−5−メチル−8−プロピル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−8−ブチル−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
(4aS,9bR)−8−ブチル−5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−5−メチル−8−ペンチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−3−(5−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イルメチル)−ベンゾニトリル
シス−(4a,9b)−5−メチル−8−フェネチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−8−(2−エチル−ブチル)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−8−(3−メチル−ブチル)−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−8−ベンジル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
シス−(4a,9b)−8−フルオロ−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
マイクロ波に適合したチューブ中で、(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジン一塩酸塩(100mg,0.43mmol)および4−ピペリドン(67mg,0.44mmol)の2−PrOH(1.5mL)溶液をHClガスで飽和し、次いで密封した。反応混合物を140℃で10分間、マイクロ波を照射した。該反応液を0℃まで冷却し、濾過した。該固体をエーテルで洗浄し、オフホワイトの固体として、該インドールHCl塩(75mg,55%)を得た。インドールHCl塩(75mg)の水(10mL)およびCH2Cl2(10mL)の溶液を、K2CO3を用いて、塩基性(pH10)にした。該塩基性溶液をCH2Cl2(10mL)で抽出し、該有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。該残渣をヘキサンでトリチュレートし、8−フルオロ−6−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(67mg,99%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.29 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ-61.1, -125.4; MS(APCl)259(塩基、M+H)
トリフルオロ酢酸(5mL)を窒素雰囲気下、−10℃で、8−フルオロ−6−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(95mg,0.43mmol)にゆっくり加えた。20分後、NaBH3CN(82mg,1.32mmol)を5分かけて加え、該反応液を室温まで昇温した。水(5mL)および2N HCl(5mL)で反応を抑えた。該反応混合物を0℃まで冷却し、K2CO3を用いて、塩基性(pH10)にした。該混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を併せて、Na2SO4で乾燥し、濾過して、該粗インドリンを得るために濃縮した。該粗インドリンを分取用HPLC(バリアン ダイナマックス C18カラム、50−100%、CH3CN/H2O+0.05%TFA)で精製し、該残渣(34mg)をエーテルで溶解し、1N HClで処理し、白色泡状物として該標題化合物(26mg,20%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.30-7.28 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.53-3.30 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD δ-61.9, -125.2; MS(APCl)261(塩基, M+H)
シス−(4a,9b)−8−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
マイクロ波に適合した密封可能なチューブに、(4−メチル−2−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩(434mg,1.6mmol)、4−ピペリドン一塩酸塩(300mg,1.6mmol)、および2−PrOH(3mL)を入れた。該反応液を、HClガスで飽和させて、該チューブを密封した。該反応混合物を120℃で、12分間マイクロ波の照射に付した。該固体を濾過し、エーテルで洗浄し、粗8−メチル−6−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩を得た。該生じた粗生成物をTHF(12mL)およびH2O(3mL)で溶解し、次いでNa2CO3(184mg,1.7mmol)およびBoc2O(374mg,1.7mmol)を連続的に加えた。2時間後、EtOAc(25mL)および水(10mL)を加えた。該水層をEtOAc(25mL)で抽出し、有機層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜2.5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、8−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg,29%)を得た。
8−メチル−6−トリフルオロメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(110mg,0.31mmol)を0℃で、TFA(5mL)で溶解し、次いで、NaBH3CN(49mg,0.78mmol)を加えた。該反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、2N HCl(2.5mL)で反応を抑えた。該混合物を6N NaOHで塩基性(pH=9)にし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。該有機層を併せて、H2O(25mL)および飽和食塩水(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、5〜50%(80:18:2 CHCl3/MeOH/濃NH4OH)/CH2Cl2]で精製し、明黄色油状物として該標題化合物(44mg,37%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.15-7.18 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.01-2.75 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 1H); ESI MS m/z 257 [C13H15F3N2+H]+
シス−(4a,9b)−8−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
マイクロ波に適合した密封チューブに、(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩(406mg,1.7mmol)、4−ピペリドン一塩酸塩(268mg,1.7mmol)、および2−PrOH(4mL)を入れた。該反応混合物をHClガスで飽和させ、該チューブを密封した。該反応混合物を120℃で、12分間、マイクロ波の照射に付した。該固体を濾過し、エーテルで洗浄し、飽和NaHCO3(10mL)で処理した。該塩基性溶液をEtOAc(2×25mL)で抽出し、該有機抽出液を併せて、Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、5〜75%(80:18:2 CHCl3/MeOH/濃NH4OH)/CH2Cl2]で精製し、オフホワイトな固体として、8−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(192mg,42%)を得た。
融点140-144℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ-61.0; ESI MS 271 [C13H13F3N2O+H]+
8−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(77mg,0.28mmol)のTFA(4mL)溶液に0℃で、NaBH3CN(43mg,0.68mmol)を加えて、該反応液を2時間攪拌した。室温で、2N HCl(2mL)により反応を抑え、次いで、6N NaOHにて塩基性(pH=9)にした。該水層をEtOAc(2×15mL)で抽出し、有機層を併せて、飽和食塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、5〜50%(80:18:2 CHCl3/MeOH/濃NH4OH)/CH2Cl2]で精製し、オフホワイトな半固体として、該標題化合物(49mg,63%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.12-2.86 (m, 3H), 2.80-2.61 (m, 2H), 1.93-1.69 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ-61.3; ESI MS 273 [C13H15F3N2O+H]+
シス−(4a,9b)−8−ブロモ−6−シアノ−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−ヨードフェニルヒドラジン塩酸塩(1.0eq.)および4−ピペリドン(1.0eq.)の2,2,2−トリフルオロエタノール溶液に12N HCl(2.0eq.)を加えた。該反応混合物を60−65℃で3時間加熱して、室温まで冷却し、次いで濾過した。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6−ヨード−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールを収率69%で得た。
6−ヨード−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールのTHFおよびH2O(3mL)の溶液に、Na2CO3(1.1eq.)およびBoc2O(1.1eq.)を連続的に加えた。2時間後、EtOAcおよび水を加えた。該水層をEtOAc(25mL)で抽出し、該有機抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6−ヨード−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを収率88%で得た。
6−ヨード−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(7.70g,25mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(482mg,0.52mmol)、亜鉛(202mg,3.0mmol)、Zn(CN)2(1.819g,15mmol)、および1,1’−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(572mg,1.03mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(40mL)で溶解した。該反応液を、120℃で1時間加熱させ、次いで室温まで冷却した。該反応混合物をCH2Cl2で希釈し、珪藻土で濾過して、濃縮した。該粗物質をTHF(15mL)および水(3mL)で溶解し、K2CO3(3.74g,27mmol)および(Boc)2O(5.91g,27mmol)で処理した。2時間後、該反応液を水で希釈し、CH2Cl2(4×20mL)で抽出した。CH2Cl2層を併せて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜25%EtOAc/ヘキサン)で精製して、油状物として、6−シアノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.24g,91%)を得た。
6−シアノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g)のCH2Cl2(10mL)溶液をTFA(2mL)で処理した。該反応混合物を7時間攪拌し、次いで、K2CO3を用いて、該遊離塩基に変換して、白色固体として、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル(0.66g,99%)を得た。
融点230-235℃;1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.71-7.69 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.05-4.04 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H); ESI MS m/z 198 [C12H11N3+H]+
トリフルオロ酢酸(15mL)を2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル(900mg,4.56mmol)に、窒素雰囲気下、−10℃で、ゆっくり加えた。20分後、ナトリウムシアノボロヒドリド(860mg,13.68mmol)を20分かけて加え、該反応液を、−10℃で、2時間攪拌させた。水で反応を抑え、該溶液は、K2CO3を用いて、塩基性(pH9)にした。該混合物をCH2Cl2(2×4L)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮し、該粗インドリンを得た。攪拌したインドリンのTHF(15mL)およびH2O(1mL)溶液に、K2CO3(662mg,4.79mmol)およびBoc2O(1.05g,4.79mmol)を室温で加えた。1時間後、該反応混合物をEtOAc(1L)で希釈し、各層を分離した。該有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して、エバポレートした。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固体として、シス−(4a,9b)−6−シアノ−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(250mg,20%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.22-7.18 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.90-3.50 (m, 4H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); ESI MS m/z 244 [C17H21N3O2−C4H8+H]+
シス−(4a,9b)−6−シアノ−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(693mg,2.3mmol)のDMF(20mL)溶液に、0℃で、NBS(436mg,2.4mmol)を加えた。該反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで、粉砕した氷、次いで水を加えて、反応を抑えた。該混合物をEt2O(2×75mL)で抽出し、該有機抽出液を併せて、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜30%Et2O/ヘキサン)で精製し、黄色固体として該標題化合物(782mg,90%)を得た。MS(ESI):378(塩基 M+H)
シス−(4a,9b)−8−ブロモ−6−シアノ−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル
融点74-78℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ6.58 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 4.74-4.60 (m, 1H), 4.38-4.10 (m, 1H), 3.82-3.32 (m, 3H), 3.17-2.78 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.50-1.37 (m, 9H); ESI MS m/z 478 [C22H28BrN3O4+H]+
シス−(4a,9b)−8−ブロモ−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−ブロモ−6−シアノ−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4aS,9bR)−8−ブロモ−6−シアノ−3,4,4a,9b−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル
シス−(4a,9b)−8−ブロモ−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
シス−(4a,9b)−8−ブロモ−6−シアノ−5−メチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
シス−(4a,9b)−6−シアノ−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例150のステップE、900mg,3.0mmol、1.0モル当量)のDMF(15mL)溶液に、NaH(0.24g,10mmol、3.3モル当量)を加えた。該反応混合物を0℃で、10分間攪拌し、MeI(2mL,31mmol、10モル当量)を滴下して加えた。該反応混合物を室温まで昇温し、0.5時間攪拌し、水(100mL)で反応を抑え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。該有機溶液を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮して、該残渣をシリカゲルカラムにて、EtOAc/ヘキサン(勾配)で溶離するクロマトグラフィーに付し、白色固体として、シス−(4a,9b)−5−メチル−6−シアノ−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(865mg,92%)を得た。
シス−(4a,9b)−5−メチル−6−シアノ−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(722mg,2.3mmol)のDMF(20mL)溶液に0℃で、NBS(436mg,2.4mmol)を加えた。該反応混合物を、0℃で1時間攪拌し、次いで、粉砕した氷、水を加えて反応を抑えた。該混合物をEtOAc(2×75mL)で抽出し、有機抽出液を併せて、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィーに付し、シス−(4a,9b)−8−ブロモ−5−メチル−6−シアノ−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(731mg,81%)を得た。MS(ESI):392(塩基、M+H)
シス−(4a,9b)−8−ブロモ−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−ブロモ−6−シアノ−5−メチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4aS,9bR)−8−ブロモ−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
シス−(4a,9b)−8−アミノ−6−シアノ−5−メチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
シス−(4a,9b)−8−アミノ−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−アミノ−6−シアノ−5−メチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4aS,9bR)−8−アミノ−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
シス−(4a,9b)−8−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−5−メチル−8−(ピリジン−3−イルアミノ)−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−(2−シアノ−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−5−メチル−8−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−5−メチル−8−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−(2−エトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.58 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.18-6.97 (m, 3H), 6.71 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.41 (sept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.33-3.01 (m, 4H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.79-2.61 (m, 1H), 2.59-2.01 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 6H); APCI MS m/z 364 [C21H25N5O+H]+
(4aS,9bR)−8−(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−(6−フルオロ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−(2−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
8−ブロモ−5−メチル−6−シアノ−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0eq.)、2,4−ジメトキシアニリン(1.33eq.)、およびNaOt−Bu(2.4eq.)を密封可能な試験管中で、アルゴン雰囲気下、攪拌しながら無水トルエン(0.06M)で溶解した。該混合物を、30分間アルゴンで脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.01eq.)および2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.03eq.)を加えて、該反応液を密封し、85℃で16時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、珪藻土およびシリカゲルの2層パッドで濾過して、減圧濃縮した。該残渣の精製は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜50%EtOAc/ヘキサン)により行って、6−シアノ−8−アリールアミノ−5−メチル−1,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。該中間体をCH2Cl2/TFA(4/1)で、0℃にて溶解した。該反応混合物を3時間攪拌し、次いで、K2CO3で塩基性にした。該溶液をCH2Cl2で抽出し、次いで、該有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。該粗物質を、逆相分取用HPLCで精製し、8−アリールアミノ−5−メチル−6−シアノ−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールTFA塩を得た。
(4aS,9bR)−8−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (br s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 3H), 6.83-6.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70-3.28 (m, 4H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 2H); APCI MS m/z 335 [C20H22N4O+H]+
(4aS,9bR)−5−メチル−8−(2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 3.91-3.29 (m, 4H), 3.18-2.98 (m, 4H), 2.88-2.72 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H); APCI MS m/z 389 [C20H19F3N4O+H]+
(4aS,9bR)−8−(2−エトキシ−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.98-6.92 (m, 3H), 6.81-6.78 (m, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85-3.28 (m, 5H), 3.18-2.98 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H); APCI MS m/z 349 [C21H24N4O+H]+
(4aS,9bR)−8−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.60 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.20-6.98 (m, 3H), 6.91-6.90 (m 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 3.61-3.28 (m, 4H), 3.14-2.97 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 2H); ESI MS m/z 323 [C19H19FN4+H]+
(4aS,9bR)−5−メチル−8−o−トリルアミノ−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.60 (br s, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 3.61-3.33 (m, 4H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.20-1.93 (m, 5H); APCI MS m/z 319 [C20H22N4+H]+
(4aS,9bR)−8−(2−エチル−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.63 (br s, 1H), 7.34-7.17 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H). 6.81-6.80 (m, 1H), 4.20-3.91 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 3H), 2.75-2.49 (m, 3H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 333 [C21H24N4+H]+
(4aS,9bR)−8−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 3H), 3.68-3.30 (m, 4H), 3.18-2.99 (m, 4H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H); APCI MS m/z 323 [C19H19FN4+H]+
(4aS,9bR)−5−メチル−8−m−トリルアミノ−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.55 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.60-3.29 (m, 4H), 3.20-3.11 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.12-1.97 (m, 2H); APCI MS m/z 319 [C20H22N4+H]+
(4aS,9bR)−8−(2−シアノ−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 3.72-3.29 (m, 4H), 3.12-3.00 (m, 4H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 2H); ESI MS m/z 330 [C20H19N5+H]+
(4aS,9bR)−8−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ6.96-6.90 (m, 3H), 6.62-6.51 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.51 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 5H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H); APCI MS m/z 365 [C21H24N4O2+H]+
(4aS,9bR)−8−(2,3−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.09-7.08 (m, 1H), 7.04-7.03 (m 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.70-6.59 (m, 2H), 5.62 (br, 1H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 4H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.11-1.82 (m, 2H); APCI MS m/z 341 [C19H18F2N4+H]+
(4aS,9bR)−8−(5−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.07-6.98 (m, 3H), 6.55-6.45 (m, 2H), 5.20 (br s, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 5H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.18-1.92 (m, 5H); APCI MS m/z 337 [C20H21FN4+H]+
(4aS,9bR)−8−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, CDCl3, DMSO-d6) δ9.46 (br s, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.97-6.73 (m, 3H), 3.61-3.29 (m, 4H), 3.18-2.91 (m, 3H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 5H);APCI MS m/z 337 [C20H21FN4+H]+
(4aS,9bR)−8−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 3.62-3.30 (m, 4H), 3.19-3.01 (m, 4H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 2H); APCI MS m/z 353 [C20H21ClN4+H]+
(4aS,9bR)−8−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.65 (br s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10-6.91 (m, 3H), 6.71-6.70 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H), 3.55-3.30 (m, 4H), 3.20-2.98 (m, 4H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.21-1.92 (m, 5H);APCI MS m/z 337 [C20H21FN4+H]+
(4aS,9bR)−8−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (br s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 2H), 3.80-3.52 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 5H); APCI MS m/z 353 [C20H21ClN4+H]+
(4aS,9bR)−8−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.57 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.29-7.06 (m, 3H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.89-3.48 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 2H); APCI MS m/z 341 [C19H18F2N4+H]+
(4aS,9bR)−8−(3,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.60 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 4.03-3.58 (m, 2H), 3.49-3.32 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H); APCI MS m/z 341 [C19H18F2N4+H]+
(4aS,9bR)−8−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 1H), 3.78-3.30 (m, 4H), 3.19-3.00 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H);APCI MS m/z 357 [C19H18ClFN4+H]+
(4aS,9bR)−8−(2,4−ジメチル−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.64 (br s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 1H), 6.91-6.90 (m, 2H), 6.60-6.59 (m, 1H), 4.02-3.82 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.39-3.31 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13-1.95 (m, 5H); APCI MS m/z 333 [C21H24N4+H]+
(4aS,9bR)−8−(4−メトキシ−2−メチル−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 6.51-6.50 (m, 1H), 3.79-3.41 (m, 5H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 5H); APCI MS m/z 349 [C21H24N4O+H]+
(4aS,9bR)−8−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35-7.34 (s, 1H), 7.08-7.07 (s, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 3.83-3.52 (m, 5H), 3.48-3.28 (m, 2H), 3.19-2.98 (m, 4H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H); APCI MS m/z 369 [C20H21ClN4O+H]+
(4aS,9bR)−8−(2,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (br s, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 3.80-3.62 (m, 1H), 3.49-3.30 (m, 3H), 3.18-3.01 (m, 4H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H); ESI MS m/z 373 [C19H18Cl2N4+H]+
(4aS,9bR)−8−(2,5−ジメチル−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.54 (br s, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 3H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 2H); ESI MS m/z 333 [C21H24N4+H]+
(4aS,9bR)−8−(2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 3.69-3.31 (m, 4H), 3.19-3.00 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H); ESI MS m/z 341 [C19H18F2N4+H]+
(4aS,9bR)−8−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.58-6.57 (m, 1H), 3.50-3.29 (m, 4H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.18-1.92 (m, 2H);ESI MS m/z 341 [C19H18F2N4+H]+
(4aS,9bR)−8−イソ−ブチル−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−5−メチル−8−(3−メチル−ブチル)−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−ブチル−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−ベンジル−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−5−メチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−5−メチル−8−フェネチル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
シス−(4a,9b)−8−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
(4aS,9bR)−8−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボニトリル
有用性
本発明の化合物は、5HT2cモジュレーターであり、例えば、5HT2cレセプターの選択的作用薬、部分的作用薬、拮抗薬、または部分的な拮抗薬である化合物を包含する。それ故、本発明の化合物は、5HT2cレセプター活性と関連する治療または病気および障害の処置または予防のために有用性があり得る。好ましくは、本発明の化合物は、該5HT2cレセプターの作用薬としての活性を有し、5HT2cレセプターの該活性に関連する病気または障害の処置に用いられ得る。
本発明は、その技術的範囲内に、活性成分として、治療上の有効量の式Iの化合物の少なくとも1種を単独で、または医薬用担体と組み合わせて成る、医薬組成物を包含する。本発明の化合物は、単独で使用できるが、必要に応じて、抗肥満剤、抗糖尿病剤、食欲抑制剤;コレステロール/脂質低下剤、認知促進剤、神経変性の処置に使用する薬剤、呼吸性病態の処置に使用する薬剤、腸障害の処置に用いる薬剤、抗炎症剤;抗不安誘発剤;抗うつ剤;抗精神病剤;鎮静剤;睡眠剤;抗高血圧剤;抗癌剤および鎮痛剤を含む、上述の障害の処置において、有用である他の適当な治療薬剤と組み合わせ用いられ得る。
5−HT2A、5−HT2Bおよび5−HT2Cレセプターのアンタゴニズムまたはアゴニズムのどちらかにおける、それぞれの化合物の薬理的分析は、インビトロおよびインビボ研究からなる。インビトロ分析においては、5−HT2A、5−HT2Bおよび5−HT2CレセプターでのKi値の決定およびIP3加水分解アッセイによる各々のレセプターの分類における機能的な(すなわち、アゴニズムまたはアンタゴニズム)活性の評価が含まれる。さらに、モノアミンおよび妨害するレセプター(例えば、ヒスタミン、ドーパミン、およびムスカリンレセプター)に対する5−HT2Cレセプターの特異性を評価するためのレセプターアッセイを行う。化合物において、約50マイクロモーラーより低い、好ましくは約1.0マイクロモーラーより低い、より好ましくは約0.1マイクロモーラーより低いIC50値またはKi値を有する場合、5−HT2c作用薬として活性があるとみなされる。本明細書で開示されたアッセイを用いると、本発明の化合物は、5−HT2Cアゴニズムにおいて、約50マイクロモーラーより低いIC50値を有することが認められる。
HEK293E細胞における、5−HT 2A ,5−HT 2B および5−HT 2C レセプターの安定発現
安定な細胞培養株は、リン酸カルシウムを用い、293EBNA細胞をヒト5−HT2A、5−HT2Bまたは5−HT2Cレセプター(INI、INV、VNVまたはVGV RNAが編集されたアイソフォーム)cDNAを含んだプラスミドでトランスフェクションすることにより、産生された。これらのプラスミドはまた、レセプター発現を駆動するための即時的な初期プロモーターであるサイトメガロウイルス(CMV)および染色体外成分として、それらの維持のためのEBV oriPおよびE.ColiからヒグロマイシンB耐性を産生するhph遺伝子を含む(Horlick et al., 1997)。トランスフェクションされた細胞は、湿気のある環境(5%CO2)において、37℃で10日間、透析された10%ウシ胎児血清ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)で維持した。該5−HT2A細胞は、大量プロセスのため、攪拌培養を適用したのに対し、他の株は接着培養で維持する事が必要であった。収集の日は、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、計測し、−80℃で保存した。
アッセイの日には、5−HT2A,5−HT2Bまたは5−HT2Cレセプターを発現する細胞全体(約1×108細胞を含む)のペレットを氷で解凍して、1.0mM EDTAを含んだ50mMトリスHCl(pH7.7)中、ブリンクマン ポリトロン(PT−10,セッティング6で10秒間)を用いて、ホモジナイズした。該ホモジネートを、48000×gで10分間遠心分離して、生じたペレットは、ホモジネート化、遠心分離段階を繰り返すことによって、2回洗浄した。最終のペレットは、組織緩衝液で再懸濁し、蛋白質決定は、標準液として、ウシ血清アルブミンを用いて、ビシコニン酸(BCA)アッセイ(ピアース社、IL)により行った。
放射性リガンド結合実験を行って、ヒト5−HT2A,5−HT2Bおよび5−HT2Cレセプターの組み換え体についての化合物の結合親和性(Ki値)を決定した(Fitzgerald et al., 1999)。アッセイは、使い捨てのポリプロピレン96−ウェルプレート(コスター社、ケンブリッジ、MA)で行い、組織緩衝液[10〜30(g/ウェル)]に、5−HT2A,5−HT2Bまたは5−HT2C膜ホモジネートを加えて開始し、5−HT2Aおよび5−HT2Cレセプター(0.3〜0.5nM、最終濃度)については[125I]DOIを、または5−HT2Bレセプターについては[3H]LSD(1〜2.0nM、最終濃度)を含んだ緩衝液(50mMトリスHCl、0.5mM EDTA、10mM パルギリン、10mM MgSO4、0.05%アスコルビン酸、pH7.5)を検定し、この場合、競合薬を使用または使用せず[すなわち、新しく合成された化学的実体(chemical entity)]を検討した。典型的な競合実験において、放射性リガンドの固定化した濃度は、リガンド(10ピコモルから10マイクロモルまでの範囲で12の濃度)の2倍濃度に匹敵した。反応混合物は、37℃で45分間平衡に達するまでインキュベートし、前もって0.3%ポリエチレンイミンを染みこませたGFFガラス繊維フィルターで、急速濾過(パッカードセルハーベスター;パーキン−エルマー)により終了した。フィルターは、氷冷50mMトリスHCl緩衝液(pH7.5)で洗浄し、次いでトップカウント(パッカード)で計測した。
ホスフォイノシチド(PI)加水分解を刺激する新しく合成された化合物の能力は、以前に記載されたプロトコル(Berridge et al., 1982)の変形(Egan et al., 1998)を用いて細胞全体でモニターした。
カルシウム蛍光を刺激するための新たに合成した化合物の能力は、以前に記載された(Fitzgerlad et al., 1999)プロトコルを用いて、細胞全体でモニターした。ヒト5−HT2Cまたは5−HT2Bレセプターを発現するHEK293E細胞は、0.5mM EDTAで浮遊させ、高濃度のグルコース、2mMのグルタミン、10%の透析されたウシ胎児血清、250μg/mlのヒグロマイシンB、および250μg/mlのG418を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;ギブコ BRL)中で、ポリ−D−リジンでコーティングされた96−ウェルプレート(バイオコート;ベクトンディッキンソン、ベッドフォード、MA)にて、500000/ウェルの濃度で平板培養した。24時間続けて、該細胞プレートを、該インキュベーターから除き、カルシウム色素試薬(Fluo−3)を含有する同量の添加液(Loading Buffer)(Hanks BSS 200mM HEPES含有, pH 5.98)をそれぞれのウェル(96−ウェルプレートのウェルに付き100μL)に加え、次いで、37℃で1時間インキュベートした。該細胞の色素添加に続いて、該プレートをFLIPRに移した。プレートに試験化合物を濃度応答曲線に準じて加え、カルシウム流入に基づく蛍光ユニットの変化を3秒間モニターした。
競合実験からの見掛平衡解離定数(Ki)は、反復非線性回帰曲線の当てはめプログラム(Excelfit and TA Activity Base)を用いて計算した。PI加水分解およびFLIPR実験において、EC50は、一部疑似ヒルモデル:y=[[Rmax−Rmin]/[1+R/EC50]nH]]+Rmax、ここで、R=応答(GraphPad Prism;サンディエゴ、カリフォルニア)を用いて計算された。Emax(最大応答)は、それぞれの化合物についての当てはめられた曲線の最大値(ネットIP刺激)から導き出された。固有活性(IA)は、5−HT(IA=1.0)の該Emaxのパーセントとして、化合物の該Emaxを表すことによって、決定した。
急性終夜摂食アッセイ
化合物は、ラットにおける摂食のもっとも活発な期間である暗サイクルの間の摂食量を減らす能力によって評価する。フィッシャー344ラットは、食物ペレットを得るために3回連続してバーを押すように要求する固定比率3(FR3)応答パラダイムでしつけられる。暗サイクルを通して起こるバーを押す回数は、動物により食物を取り入れる回数として、電子的にモニターされ得る。ラットは、該暗サイクルの開始30分前に試験化合物を経口または腹腔内に投与される。処理された動物は、次いで、個別の操作をする箱に15時間(暗サイクルの12時間および明サイクルの最初の3時間)置いた。化合物を取り入れた食べ物で処理された動物は、食物摂取の減退したパーセントを決定するためにビヒクルで処理された動物と比較される。水分摂取および歩行運動活性の同時測定も、副作用を起こす可能性を評価する期間中に行う。
化合物は、Sprague-Dawleyラット(最初の体重が、〜450g)において、3から14週の慢性治療パラダイムでの食物摂取および体重量の長期間の影響を評価される。雄のSprague-Dawleyラットは、摂食行動を評価される期間中、投与の開始1週間前に事前処理される。ラットは、次いで治療群に割り当てられる。ラットは、ビヒクルまたは経口胃管療法によって、投与される。摂食および体重量は、各々処理した週の終わりに、累積的に評価され、ビヒクル処理された動物と比較される。いくつかの研究において、摂食は一対の摂食した動物の摂食量の減少効果を評価するために毎日測定される。研究期間の最後に、該動物はDEXAを利用して、体組成の変化を評価し、次いで種々の血漿パラメーターの変化を試験するために屠殺される。
Arnt, J. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1982: 51, 321-329.
Berridge M.J., Downes P.C. , Hanley M.R. (1982) Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands. Biochem. J., 206, 587-595.
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Egan C.T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R.A., and Teitler M. (1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Psychopharmacology, 136, 409-414.
Fitzgerald LW, Conklin DS, Krause CM, Marshall AP, Patterson JP, Tran DP, Iyer G, Kostich WA, Largent BL, Hartig PR (1999) High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72, 2127-2134.
Horlick, R.A., Sperle, K., Breth, L.A., Reid, C.C., Shen, E.S., Robbinds, A.K., Cooke, G.M., Largent, B.L. (1997) Rapid Generation of stable cell lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery. Protein Expr. Purif. 9, 301-308.
本発明の該セロトニン作用薬およびセロトニン拮抗薬化合物は、哺乳類の体内に、肥満、不安、鬱病、精神病、統合失調症、睡眠および性機能障害、片頭痛および頭痛に関連する他の症状、社会恐怖症、および活性な作用物質と該物質の作用部位(すなわち、5HT2レセプター)の接触をもたらす、いかなる手段による胃腸路の運動性の障害などの胃腸障害を含む、中枢神経系障害の制御または予防のための処置として投与され得る。医薬品との共同使用に有効な従来の方法のいずれかによって、個々の治療剤として、あるいは治療剤の組合せで投与され得る。単独で投与され得るが、好ましくは、選択された投与経路および標準的な医薬実務に基づいて選ばれる医薬用担体と共に投与される。
単位カプセル剤の大多数は、標準的なツーピースハードゼラチンカプセルの各々に、100mgの粉末化した活性成分、150mgのラクトース、50mgのセルロース、および6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、製造することができる。
大豆油、菜種油またはオリーブオイルのような消化しやすい油中の活性成分の混合物を調製し、次いで、これを押込式移送ポンプでゼラチンカプセルに注入することにより、100mgの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤を形成することができる。該カプセル剤は、次いで洗浄および乾燥される。
大多数の錠剤は、該投与単位が、100mgの活性成分、0.2mgのコロイド状二酸化珪素、5ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶セルロース、11mgのデンプンおよび98.8mgのラクトースとなるように、通常の手順で製造され得る。
経口投与用の水懸濁液は、各5mL当たり、25mgの微粉化した活性成分、200mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソルビトール溶液(U.S.P.)、および0.025mgのバニリンが含まれるように製造され得る。
注射による投与に適した非経口組成物は、1.5重量%の活性成分を10容量%のプロピレングリコールおよび水中で攪拌することで製造され得る。該溶液は、一般に用いられる技術によって、無菌化される。
Claims (6)
- 下記式(I)で示される化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩:
上記存在するときのR2はそれぞれ独立して、ハロ、C1−3ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、0〜5個のR42で置換されたアリール、0〜3個のR41で置換されたC3−10炭素環式基、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR41で置換された5〜6員複素環式環系から選ばれ;
R2aはH、C1−4アルキル、(アリール)C1−4アルキル−、または(C3−6シクロアルキル)C1−4アルキル−;
R4aはHまたはC1−4アルキル;
R5はH、0〜2個のR20で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)(C1−4アルキル)、−C(=O)O(C1−4アルキル)、またはC1−4ハロアルキル;
R6はF、Cl、−CN、−NO2 、−O−R11 、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−S(=O)−NR10−R11、−S(=O)2−NR10−R11、−NR10−R11、−CH2O−R11、−CH2S−R11、−CH2S(=O)−R11、−CH2S(=O)2−R11、−CH2NR10−R11、−C(=O)NR10−R11、C1−4ハロアルキル、(C1−4ハロアルキル)オキシ、0〜2個のR20で置換されたC2−4アルケニル、および0〜1個のR20で置換されたC2−4アルキニルから選ばれ;
R7およびR9はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、−OH、−CN、−NO2 、C 1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、および(C1−4ハロアルキル)オキシから選ばれ;
R8はハロ、−CF3、−OCF3 、−CN、−NO2 、−CF2CF3、−OR12、−SR12、−NR12R13 、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR14C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−S(O)R12、−S(O)2R12、−S(O)NR12R13、−S(O)2NR12R13、−NR14S(O)R12、−NR14S(O)2R12、−NR12C(O)R15、−NR12C(O)OR15、−NR12S(O)2R15、−NR12C(O)NHR15、0〜2個のR8aで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR8aで置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR8aで置換されたC2−6アルキニル、および0〜2個のR8aで置換されたC3−6シクロアルキルから選ばれ;
上記存在するときのR8aはそれぞれ独立して、ハロ、−CF3、−OCF3 、−CN、−NO2、−CF2CF3、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、−OR12、−SR12、−NR12R13 、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR14C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−S(O)R12、−S(O)2R12、−S(O)NR12R13、−S(O)2NR12R13、−NR14S(O)R12、−NR14S(O)2R12、−NR12C(O)R15、−NR12C(O)OR15、−NR12S(O)2R15、−NR12C(O)NHR15、0〜5個のR33で置換されたフェニル、0〜3個のR33で置換されたC3−10炭素環式基およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR33で置換された5〜10員複素環式環系から選ばれ;
R10はHまたはC1−4アルキル;
R11は0〜2個のR20で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR20で置換されたC2−6アルケニル、0〜1個のR20で置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のR21で置換されたC3−10炭素環式基、0〜5個のR23で置換されたアリール、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR21で置換された5〜10員複素環式環系から選ばれ;
あるいは、R10とR11は共に合して、必要に応じて−O−もしくは−N(R14)−で置換された5または6員環を形成し;
あるいは、Nに結合するときのR10とR11は共に合して、N、OおよびSからなる群から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する9または10員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ0〜3個のR16で置換され;
R12はH、0〜2個のR12aで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR12aで置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR12aで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のR33で置換されたアリール、0〜3個のR33で置換されたC3−10炭素環式基、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR33で置換された5〜10員複素環式環系から選ばれ;
上記存在するときのR12aはそれぞれ独立して、H、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−CO2H、−SO2R45、−SOR45、−SR45、−NR46SO2R45、−NR46COR45、−NR46R47、−SO2NR46R47、−CONR46R47、−OR45、=O、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、0〜5個のR33で置換されたフェニル、0〜3個のR33で置換されたC3−10炭素環式基、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR33で置換された5〜10員複素環式環系から選ばれ;
上記存在するときのR13はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびC2−4アルキニルから選ばれ;
あるいは、R12とR13は共に合して、必要に応じて−O−もしくは−N(R14)−で置換された5または6員環を形成し;
あるいは、Nに結合するときのR12とR13は共に合して、N、OおよびSからなる群から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する9または10員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ0〜3個のR16で置換され;
上記存在するときのR14はそれぞれ独立して、HおよびC1−4アルキルから選ばれ;
上記存在するときのR15はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびC2−4アルキニルから選ばれ;
上記存在するときのR16はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、CN、NO2 、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3ハロアルキル−オキシ−、およびC1−3アルキルオキシ−から選ばれ;
R20はH、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−CO2H、−SO2R45、−SOR45、−SR45、−NR46SO2R45、−NR46COR45、−NR46R47、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、0〜3個のR21で置換されたC3−10炭素環式基、0〜5個のR23で置換されたアリール、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR21で置換された5〜10員複素環式環系から選ばれ;
上記存在するときのR21はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47、CN、NO2、=O、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、および(C1−4ハロアルキル)オキシから選ばれ;
上記存在するときのR23はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、および(C1−4ハロアルキル)オキシから選ばれ;
上記存在するときのR33はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、−CN、−NO2 、−SO2R35、−S(=O)R35、−SR35、−NR36R37、−NHC(=O)R35、−C(=O)NR36R37、−C(=O)H、−C(=O)R35、−C(=O)OR35、−OC(=O)R35、−OR35、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、(C1−4ハロアルキル)オキシ、C3−6シクロアルキル、フェニル、0〜2個のR34で置換されたアリール、R34で置換されたC1−6アルキル、およびR34で置換されたC2−6アルケニルから選ばれ;
上記存在するときのR34はそれぞれ独立して、OH、C1−4アルコキシ、−SO2R35、−NR36R37、NR36R37C(=O)−、および(C1−4アルキル)CO2−から選ばれ;
上記存在するときのR35はそれぞれ独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、(C3−6シクロアルキル)メチル−および(C3−6シクロアルキル)エチル−から選ばれ;
上記存在するときのR36はそれぞれ独立して、HおよびC1−4アルキルから選ばれ;
上記存在するときのR37はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、−C(=O)NH(C1−4アルキル)、−SO2(C1−4アルキル)、−C(=O)O(C1−4アルキル)、−C(=O)(C1−4アルキル)、および−C(=O)Hから選ばれ;
上記存在するときのR41はそれぞれ独立して、H、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、=O、C1−4アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−4アルコキシ、およびC1−4ハロアルキルから選ばれ;
上記存在するときのR42はそれぞれ独立して、H、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルコキシ、およびC1−4ハロアルキルから選ばれ;
R45はC1−4アルキル;
上記存在するときのR46はそれぞれ独立して、HおよびC1−4アルキルから選ばれ;
上記存在するときのR47はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、−C(=O)NH(C1−4アルキル)、−SO2(C1−4アルキル)、−C(=O)O(C1−4アルキル)、−C(=O)(C1−4アルキル)、および−C(=O)Hから選ばれ;および
mは1であって、
但し、R11がC1−6アルキルのとき、R1は、a)非置換3H−ピリミジン−4−オン基、b)置換3H−ピリミジン−4−オン基、c)3H−ピリミジン−4−オンの非置換ジ環式誘導体、またはd)3H−ピリミジン−4−オンの置換ジ環式誘導体で置換されたC1−4アルキルではなく;
またR6が−O−R11 のとき、R8aは置換または非置換インドール基ではない。 - 式(Ia):
上記存在するときのR2はそれぞれ独立して、ハロ、C1−3ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、および0〜5個のR42で置換されたフェニルから選ばれ;
R4aはHまたはC1−4アルキル;
R5はH、0〜1個のR20で置換されたC1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキル;
R6はF、Cl、−CN、−NO2 、−O−R11、−OCF2CF3 、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10−R11、−CH2O−R11、−CH2S−R11、−CH2S(=O)−R11、−CH2S(=O)2−R11、−CH2NR10−R11、C1−4ハロアルキル、(C1−4ハロアルキル)オキシ、0〜2個のR20で置換されたC2−4アルケニル、および0〜1個のR20で置換されたC2−4アルキニルから選ばれ;
R7およびR9はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、−OH、−CN、−NO2 、C 1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、および(C1−4ハロアルキル)オキシから選ばれ;
R8はハロ、−CF3、−OCF3 、−CN、−NO2 、−CF2CF3、−OR12、−SR12、−NR12R13 、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR14C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−S(O)R12、−S(O)2R12、−S(O)NR12R13、−S(O)2NR12R13、−NR14S(O)R12、−NR14S(O)2R12、−NR12C(O)R15、−NR12C(O)OR15、−NR12S(O)2R15、−NR12C(O)NHR15、0〜2個のR8aで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR8aで置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR8aで置換されたC2−6アルキニル、および0〜2個のR8aで置換されたC3−6シクロアルキルから選ばれ;
上記存在するときのR8aはそれぞれ独立して、ハロ、−CF3、−OCF3 、−CN、−NO2、−CF2CF3、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、−OR12、−SR12、−NR12R13 、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR14C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−S(O)R12、−S(O)2R12、−S(O)NR12R13、−S(O)2NR12R13、−NR14S(O)R12、−NR14S(O)2R12、−NR12C(O)R15、−NR12C(O)OR15、−NR12S(O)2R15、−NR12C(O)NHR15、0〜5個のR33で置換されたフェニル、0〜3個のR33で置換されたC3−10炭素環式基、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR33で置換された5〜6員複素環式環系から選ばれ;
R10はHまたはC1−4アルキル;
R11は0〜2個のR20で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR20で置換されたC2−6アルケニル、0〜1個のR20で置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のR21で置換されたC3−10炭素環式基、0〜5個のR23で置換されたアリール、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR21で置換された5〜10員複素環式環系から選ばれ;
あるいは、R10とR11は共に合して、必要に応じて−O−もしくは−N(R14)−で置換された5または6員環を形成し;
あるいは、Nに結合するときのR10とR11は共に合して、N、OおよびSからなる群から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する9または10員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ0〜3個のR16で置換され;
R12はH、0〜2個のR12aで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR12aで置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR12aで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のR33で置換されたアリール、0〜3個のR33で置換されたC3−10炭素環式基、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR33で置換された5〜10員複素環式環系から選ばれ;
上記存在するときのR12aはそれぞれ独立して、H、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−CO2H、−SO2R45、−SOR45、−SR45、−NR46SO2R45、−NR46COR45、−NR46R47、−SO2NR46R47、−CONR46R47、−OR45、=O、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、0〜5個のR33で置換されたフェニル、0〜3個のR33で置換されたC3−10炭素環式基、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR33で置換された5〜10員複素環式環系から選ばれ;
上記存在するときのR13はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびC2−4アルキニルから選ばれ;
あるいは、R12とR13は共に合して、必要に応じて−O−もしくは−N(R14)−で置換された5または6員環を形成し;
あるいは、Nに結合するときのR12とR13は共に合して、N、OおよびSからなる群から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する9または10員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系は不飽和または部分飽和であり、かつ0〜3個のR16で置換され;
上記存在するときのR14はそれぞれ独立して、HおよびC1−4アルキルから選ばれ;
上記存在するときのR15はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびC2−4アルキニルから選ばれ;
上記存在するときのR16はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、CN、NO2 、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3ハロアルキル−オキシ−、およびC1−3アルキルオキシ−から選ばれ;
R20はH、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−CO2H、−SO2R45、−SOR45、−SR45、−NR46SO2R45、−NR46COR45、−NR46R47、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、0〜3個のR21で置換されたC3−10炭素環式基、0〜5個のR23で置換されたアリール、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR21で置換された5〜10員複素環式環系から選ばれ;
上記存在するときのR21はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47、CN、NO2、=O、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、および(C1−4ハロアルキル)オキシから選ばれ;
上記存在するときのR23はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、および(C1−4ハロアルキル)オキシから選ばれ;
上記存在するときのR33はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、−CN、−NO2 、−SO2R35、−S(=O)R35、−SR35、−NR36R37、−NHC(=O)R35、−C(=O)NR36R37、−C(=O)H、−C(=O)R35、−C(=O)OR35、−OC(=O)R35、−OR35、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、(C1−4ハロアルキル)オキシ、C3−6シクロアルキル、フェニル、0〜2個のR34で置換されたアリール、R34で置換されたC1−6アルキル、およびR34で置換されたC2−6アルケニルから選ばれ;
上記存在するときのR34はそれぞれ独立して、OH、C1−4アルコキシ、−SO2R35、−NR36R37、NR36R37C(=O)−、および(C1−4アルキル)CO2−から選ばれ;
上記存在するときのR35はそれぞれ独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、(C3−6シクロアルキル)メチル−、および(C3−6シクロアルキル)エチル−から選ばれ;
上記存在するときのR36はそれぞれ独立して、HおよびC1−4アルキルから選ばれ;
上記存在するときのR37はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、−C(=O)NH(C1−4アルキル)、−SO2(C1−4アルキル)、−C(=O)O(C1−4アルキル)、−C(=O)(C1−4アルキル)、および−C(=O)Hから選ばれ;
上記存在するときのR41はそれぞれ独立して、H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、=O、C1−4アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−4アルコキシ、およびC1−4ハロアルキルから選ばれ;
上記存在するときのR42はそれぞれ独立して、H、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルコキシ、およびC1−4ハロアルキルから選ばれ;
R45はC1−4アルキル;
上記存在するときのR46はそれぞれ独立して、HおよびC1−4アルキルから選ばれ;
上記存在するときのR47はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、−C(=O)NH(C1−4アルキル)、−SO2(C1−4アルキル)、−C(=O)O(C1−4アルキル)、−C(=O)(C1−4アルキル)、および−C(=O)Hから選ばれ;および
mは1である]
で示される請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩。 - 式(Ia):
上記存在するときのR2は、F、Cl、CH2F、CF3、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選ばれ;
R4aはHまたはメチル;
R5はH、メチルまたはエチル;
R6はF、Cl、−CF3、−OCF3、−CF2CF3、−OCF2CF3、−OCF2H、−OCF2CH3、−CN、−NO2、−O−R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−CH2O−R11、−CH2O−R11、−CH2S−R11、−CH2S(=O)−R11、および−CH2S(=O)2−R11 から選ばれ;
R7およびR9はそれぞれ独立して、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CNおよび−NO2から選ばれ;
R8は−OR12、−SR12、−NR12R13、−C(O)R12、−S(O)R12、−S(O)2R12、0〜2個のR8aで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR8aで置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR8aで置換されたC2−6アルキニル、および0〜2個のR8aで置換されたC3−6シクロアルキルから選ばれ;
上記存在するときのR8aはそれぞれ独立して、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−CF2CF3、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、−OR12、−SR12、−NR12R13、−C(O)H、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR14C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−S(O)R12、−S(O)2R12、−S(O)NR12R13、−S(O)2NR12R13、−NR14S(O)R12、−NR14S(O)2R12、−NR12C(O)R15、−NR12C(O)OR15、−NR12S(O)2R15、−NR12C(O)NHR15、0〜5個のR33で置換されたフェニル、0〜3個のR33で置換されたC3−10炭素環式基、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR33で置換された5〜6員複素環式環系から選ばれ;
R11はメチル、エチル、プロピル、および0〜5個のR23で置換されたフェニルから選ばれ;
R12は0〜2個のR12aで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR12aで置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR12aで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のR33で置換されたアリール、0〜3個のR33で置換されたC3−10炭素環式基、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR33で置換された5〜10員複素環式環系から選ばれ;
上記存在するときのR12aはそれぞれ独立して、H、ハロ、−OH、−CN、−NO2、−CO2H、−SO2R45、−SOR45、−SR45、−NR46SO2R45、−NR46COR45、−NR46R47、−SO2NR46R47、−CONR46R47、−OR45、=O、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、0〜5個のR33で置換されたフェニル、0〜3個のR33で置換されたC3−10炭素環式基、およびN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3個のR33で置換された5〜10員複素環式環系から選ばれ;
上記存在するときのR13はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、およびC2−4アルキニルから選ばれ;
あるいは、R12とR13は共に合して、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニルおよびモルホリニルから選ばれる5または6員環を形成し;
あるいは、Nに結合するときのR12とR13は共に合して、N、OおよびSからなる群から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する9または10員ジ環式複素環式環系を形成し、ここで、該ジ環式複素環式環系はインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニルおよびベンズトリアゾリルから選ばれ、かつ0〜1個のR16で置換され;
上記存在するときのR14は、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチル;
上記存在するときのR15は、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチル;
上記存在するときのR16はそれぞれ独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれ;
上記存在するときのR23はそれぞれ独立して、H、OH、F、Cl、CF3、SO2R45、NR46R47、CN、NO2、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれ;
上記存在するときのR33はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、−CN、−NO2 、−SO2R35、−S(=O)R35、−SR35、−NR36R37、−NHC(=O)R35、−C(=O)NR36R37、−C(=O)H、−C(=O)R35、−C(=O)OR35、−OC(=O)R35、−OR35、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、(C1−4ハロアルキル)オキシ、C3−6シクロアルキル、フェニル、0〜2個のR34で置換されたアリール、R34で置換されたC1−6アルキル、およびR34で置換されたC2−6アルケニルから選ばれ;
上記存在するときのR34はそれぞれ独立して、OH、C1−4アルコキシ、−SO2R35、−NR36R37、NR36R37C(=O)−、および(C1−4アルキル)CO2−から選ばれ;
上記存在するときのR35はそれぞれ独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、(C3−6シクロアルキル)メチル−、および(C3−6シクロアルキル)エチル−から選ばれ;
上記存在するときのR36はそれぞれ独立して、HおよびC1−4アルキルから選ばれ;
上記存在するときのR37はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、−C(=O)NH(C1−4アルキル)、−SO2(C1−4アルキル)、−C(=O)O(C1−4アルキル)、−C(=O)(C1−4アルキル)、および−C(=O)Hから選ばれ;
R45はC1−4アルキル;
上記存在するときのR46はそれぞれ独立して、HおよびC1−4アルキルから選ばれ;
上記存在するときのR47はそれぞれ独立して、H、C1−4アルキル、−C(=O)NH(C1−4アルキル)、−SO2(C1−4アルキル)、−C(=O)O(C1−4アルキル)、−C(=O)(C1−4アルキル)、および−C(=O)Hから選ばれ;および
mは1である]
で示される請求項2に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩。 - 式(Ib):
R5はH、メチルまたはエチル;
R6はF、Cl、−CF3、−OCF3、−CF2CF3、−OCF2CF3、−OCF2H、−OCF2CH3、−CN、−NO2、−OCH3、−OCH2CH3、−SCH3、−SCH2CH3、−S(=O)CH3、および−S(=O)2CH 3 から選ばれ;
R7は、H、FまたはCl;
R8は−OR12、−SR12、−NR12R13、−C(O)R12、−S(O)R12、−S(O)2R12、0〜2個のR8aで置換されたC1−6アルキル、および0〜2個のR8aで置換されたC3−6シクロアルキルから選ばれ;
上記存在するときのR8aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、−OH、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、−CF2CF3、−SCH3、−SCH2CH3、−SO2CH3、−NH2、−CH2NH(CH3)、−CH2N(CH3)2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO(CH3)、−CO(OCH3)、−NHCO(CH3)、−CONH2、−C(=O)H、−CH(OH)CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、0〜5個のR33で置換されたフェニル、および0〜5個のR33で置換されたピリジルから選ばれ;
R9はH;
R12は0〜2個のR12aで置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR33で置換されたシクロプロピル、0〜2個のR33で置換されたシクロブチル、0〜2個のR33で置換されたシクロペンチル、0〜2個のR33で置換されたシクロヘキシル、0〜2個のR33で置換されたビシクロ[3.1.1]ヘプタン、0〜2個のR33で置換されたビシクロ[2.2.1]ヘプタン、0〜3個のR33で置換されたフェニル、および0〜3個のR33で置換されたピリジルから選ばれ;
上記存在するときのR12aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、−OH、メチル、エチル、0〜2個のR33で置換されたシクロプロピル、0〜2個のR33で置換されたシクロブチル、0〜2個のR33で置換されたシクロペンチル、0〜2個のR33で置換されたシクロヘキシル、0〜2個のR33で置換されたビシクロ[3.1.1]ヘプタン、0〜2個のR33で置換されたビシクロ[2.2.1]ヘプタン、および0〜3個のR33で置換されたフェニルから選ばれ;
R13はH、メチルまたはエチル;
上記存在するときのR33はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、−OH、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、−SCH3、−SCH2CH3、−SO2CH3、−CF3、−OCF3、−CF2CF3、−CN、−NO2、−NH2、−CH2NH(CH3)、−CH2N(CH3)2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO(CH3)、−CO(OCH3)、−NHCO(CH3)、−CONH2、−C(=O)H、−CH(OH)CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OCH3、および−CH2OCH2CH3から選ばれる]
で示される請求項3に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩。 - 式(Ib):
R5はHまたはメチル;
R6は−F、−Cl、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−OCF2H、−OCF2CH3、−CN、−OCH3、−SCH3、−S(=O)CH3、および−S(=O)2CH3 から選ばれ;
R7はH、FまたはCl;
R8は−OR12、−SR12、−NR12R13、0〜2個のR8aで置換されたC1−6アルキル、および0〜2個のR8aで置換されたC3−6シクロアルキルから選ばれ;
上記存在するときのR8aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、−OH、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、−CF3、−OCF3、−CN、−CF2CF3、−SCH3、−SCH2CH3、−CH2NH(CH3)、−CH2N(CH3)2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO(CH3)、−CO(OCH3)、−NHCO(CH3)、−CONH2、−CH(OH)CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、0〜5個のR33で置換されたフェニル、および0〜5個のR33で置換されたピリジルから選ばれ;
R9はH;
R12はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、R12aで置換されたメチル、R12aで置換されたエチル、R12aで置換されたプロピル、0〜2個のR33で置換されたフェニル、および0〜2個のR33で置換されたピリジルから選ばれ;
R12aはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、および0〜2個のR33で置換されたフェニルから選ばれ;
R13はH、メチルまたはエチル;
上記存在するときのR33はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、−OH、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、−SCH3、−SCH2CH3、−SO2CH3、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、−NH2、−CH2NH(CH3)、−CH2N(CH3)2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO(CH3)、−CO(OCH3)、−NHCO(CH3)、−CONH2、−C(=O)H、−CH(OH)CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OCH3、および−CH2OCH2CH3から選ばれる]
で示される請求項4に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩。
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