JPH10511089A - Ｃｏｘ−２阻害剤としてのジアリール−２−（５ｈ）−フラノン - Google Patents

Ｃｏｘ−２阻害剤としてのジアリール−２−（５ｈ）−フラノン

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JPH10511089A
JPH10511089A JP8519386A JP51938696A JPH10511089A JP H10511089 A JPH10511089 A JP H10511089A JP 8519386 A JP8519386 A JP 8519386A JP 51938696 A JP51938696 A JP 51938696A JP H10511089 A JPH10511089 A JP H10511089A
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ブラツク・キヤメロン
グリム，エーリヒ
レジヤー，サージ
プラシツト，プテイブーン
ワン，ツアオイン
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メルク フロスト カナダ インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）を有する新規化合物、及びシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療方法であって、このような治療を要する患者に非毒性の治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む上記方法を包含する。本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物を含む、シクロゲナーゼ−２媒介疾患の治療用医薬組成物を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＯＸ−２阻害剤としてのジアリール−２−（５Ｈ）−フラノン 発明の背景 本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法及び該治療用医薬組成物 に関する。 非ステロイド性の抗炎症剤は、大部分の抗炎症活性、鎮痛活性及び解熱活性を 発揮し、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ（シクロオキシゲナーゼともいわ れる）の阻害を介して、ホルモンによる子宮収縮及びある種の癌増殖を阻害する 。最初はシクロオキシゲナーゼの一つの型のみが知られていたが、これは、シク ロオキシゲナーゼ−１即ちウシ精嚢腺で最初に同定された構成酵素に対応する。 より最近、シクロオキシゲナーゼの第２の誘導型（シクロオキシゲナーゼ−２） の遺伝子が、最初にニワトリ、マウス及びヒトから、クローンされ、配列決定さ れ、特徴付けが行われた。この酵素は、ヒツジ、マウス及びヒトを含む種々の源 からクローンされ、配列決定され、特徴付けが行われたシクロオキシゲナーゼ− １とは異なる。第２の型のシクロオキシゲナーゼ、即ちシクロオキシゲナーゼ− ２は、マ イトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン及び成長因子を含む多数 の薬剤により急速かつ容易に誘導される。プロスタグランジンは生理的役割と病 理的役割の両方を有するので、本発明者らは、構成酵素であるシクロオキシゲナ ーゼ−１はプロスタグランジンの内因性の基礎放出の大部分に関わり、そのため 胃腸の保全の維持と腎血流の維持のような生理的機能に重要であると推定した。 対照的に、本発明者らは、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２は、プロスタグラン ジンの病理学的効果に主に関わる（該酵素の急速な誘導は、炎症剤、ホルモン、 成長因子及びサイトカインなどの薬剤に反応して起る）と推定した。従って、シ クロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤は、通常の非ステロイド性抗炎症剤と同 様の抗炎症、解熱及び鎮痛特性を有し、更にホルモンによる子宮収縮を抑制し、 抗癌効果を有するが、メカニズムに基づく副作用の一部を誘導する能力は減少す るであろう。特に、このような化合物は、胃腸毒性の発現や腎での副作用を減少 させ、出血時間に対する効果を減少させ、アスピリン感受性喘息患者の喘息発作 を誘起する能力を減少させる可能性を有するはずである。 シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の考えられる有用性の簡単 な説明が、John Vane，Nature，Vol.367，pp.215-216，1994の論文及びDrug New s and Perspectives,Vol.7,pp.501-512,1994の論文に記載されている。発明の概要 本発明は、式Ｉを有する新規化合物、及びシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患 の治療方法であって、このような治療を要する患者に、非毒性の治療上有効量の 、式Ｉを有する化合物の投与を含む方法を包含する。 本発明はまた、式Ｉを有する化合物を含む、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾 患の治療用医薬組成物を包含する。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉを有する新規化合物、及びシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患 の治療方法であって、このような治療を要する患者に、非毒性の治療上有効量の 、式Ｉを有する化合物の投与を含む方法を包含する。 又は医薬として許容できるその塩。 上記式中、 Ｙは、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される、 （ａ）Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）、 （ｂ）酸素、 （ｃ）イオウ、 Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、 Ｒ2は、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される、 （ａ）Ｃ1-6アルキル、 （ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、 （ｃ）置換基か以下の（１）〜（１６）からなる群から選択される、一置換、二 置換もしくは三置換のフェニル又はナフチル、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、 （１６）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＮＲ5Ｒ6、 （ｄ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換、二 置換又は三置換ヘテロアリール（ヘテロアリールは５原子の単環芳香族環であり 、該環はＳ、ＯもしくはＮである１個のヘテロ原子を有し、１個、２個もしくは ３個の更なるＮ原子を任意に有するか、又はヘテロアリールは６原子の単環であ り、該環はＮである１個のヘテロ原子を有し、１個、２個、３個もしくは４個の 更なるＮ原子を任意に有する） （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｅ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換又は 二置換のベンゾヘテロ環（ヘテロ環は、Ｏ、 ＳもしくはＮから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み得、カ ルボニル基もしくはスルホニル基を含みうる、５員、６損もしくは７員からなる 環である）、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｆ）Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、 カルボニル基もしくはスルホニル基を任意に含む５員、６員又は７員からなるヘ テロシクロアルキル基、 （ｇ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換又は 二置換のベンゾ炭素環（炭素環は、任意にカルボニル基を含む５員、６員もしく は７員環である）、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 Ｒ3は、Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、Ｆ、ＣＯＮＲ7 2、一置換もしくは二置換のフェニル、一置換もしくは二置換の ベンジル、一置換もしくは二置換のヘテロアリール、又は一置換もしくは二置換 のヘテロアリールメチル、但し、置換基は以下の（１）〜（１０）から選択され る、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 Ｒ4は、 （ａ）一置換もしくは二置換のフェニル、一置換もしくは二置換のベンジル、一 置換もしくは二置換のヘテロアリール、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリ ールメチル、但し、置換基は以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される 、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1−4アルキル、又は （ｂ）Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、Ｆ又はＣＯＮＲ7 2、又は Ｒ3とＲ4は、それらが結合する炭素と一緒に、３個、４個、５個、６個もしくは ７個の原子からなる飽和単環を形成する、但し、該単環は、Ｏ、Ｓ、Ｎから独立 に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、Ｒ12によって任意に ヘキサ置換され、カルボニル基もしくはスルホニル基を任意に含む、 各Ｒ12は以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から独立に選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）フェニル又は一置換フェニル、但し、置換基はハロ、Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、 （ｄ）ベンジル又は一置換のベンジル、但し、置換 基はハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又は ＣＦ3でありうる、 （ｅ）−ＣＯ2−アルキル、 （ｆ）ハロ、 Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-6アルキル、又は Ｒ5とＲ6はそれらが結合する炭素と一緒に、３個、４個、５個、６個もしくは７ 個の原子からなる飽和単環炭素環を形成する、 Ｒ8とＲ9は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-7アルキル、又は Ｒ8とＲ9は一緒に二重結合のＯもしくはＳを形成する、 Ｒ10及びＲ11は独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）一置換もしくは二置換のフェニル、一置換もしくは二置換のベンジル、一 置換もしくは二置換のヘテロアリール、又は 一置換もしくは二置換のヘテロアリールメチル、但し、置換基は以下の（１）〜 （１０）からなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、Ｆ、もしくはＣＯＮＲ7 2、又は Ｒ10とＲ11は、それらが結合する炭素と一緒にカルボニル、又は３個、４個、５ 個、６個もしくは７個の飽和単環炭素環を形成する、 Ｒ13及びＲ14は以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-7アルキル、又は Ｒ13とＲ14は、それらが結合する炭素と一緒にカルボニル、−Ｃ（＝Ｓ）−、又 は３個、４個、５個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環炭素環を形成す る、 但し、ＹがＯ又はＳであり、Ｒ8とＲ9はそれらが結合する炭素と一緒にカルボニ ルを形成し、且つＲ3とＲ4が各々メチルである場合、Ｒ2は、２−ナフチル又は 任意に一置換もしくは二置換のフェニル以外である（ここで置換基はメタ−フル オロ、パラ−フルオロ、メタ−クロロもしくはパラ−クロロ、又は３，４−ジク ロロもしくは３，４−ジフルオロである）、及びＲ3とＲ4はそれらが結合する炭 素と一緒にカルボニルを形成する場合、Ｒ8とＲ9はそれらが結合する炭素と一緒 にカルボニル以外の基を形成する。 本明細書において、Ｒ2の定義に関するヘテロアリールは、任意に一置換又は 二置換された （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル及びテトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、又は （１４）テトラゾリル、 を含むがそれらに限定されないものとする。 同様に、本明細書において、Ｒ2の定義に関するヘテロシクロアルキル又はベ ンゾ炭素環又はベンゾヘテロ環などの環式基は、任意に一置換又は二置換の、 （１）２−インドリル、 （２）３−インドリル、 （３）１−メチル−５−インドリル、 （４）２−ベンゾフラニル、 （５）３−ベンゾフラニル、 （６）５−ベンゾフラニル、 （７）６−ベンゾフラニル、 （８）２−ベンゾチエニル、 （９）３−ベンゾチエニル、 （１０）５−ベンゾチエニル、 （１１）６−ベンゾチエニル、 を含むがそれらに限定されないものとする。 式Ｉを有する化合物の一群は、Ｒ8とＲ9が二重結合のＯを形成し、ＹがＯであ るものである。 別の群は、Ｒ2が、一置換、二置換、又は三置換のフェニル又はナフチルであ り、残りの置換基は構造Ｉで定義された通りのものである。 この群の中で、以下の化合物類がある。 （式中、 ＹはＯである、 Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、 Ｒ2は、一置換、二置換もしくは三置換のフェニル又はナフチルからなる群から 選択される、但し、置換基は以下の（１）〜 （１６）からなる群から選択される、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、 （１６）−Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＮＲ5Ｒ6、 Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ又はＣ1-6フルオロアルキルである、 Ｒ4は、 （ａ）置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリール、但し、置換基は以下 の（１）〜（１０）からなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、又は （ｂ）Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、 又はＲ3とＲ4は、それらが結合する炭素と一緒に、３個、４個、５個、６個もし くは７個の原子からなる飽和単環を形成する、 但し、該単環は、Ｏ、Ｓ、Ｎから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原 子を任意に含み、Ｒ12によって任意にテトラ置換される、 各Ｒ12は以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から独立に選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）フェニル又は一置換フェニル、但し、置換基はハロ、Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、 （ｄ）ベンジル又は一置換のベンジル、但し、置換基はハロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる 、 （ｅ）−ＣＯ2−アルキル、 （ｆ）ハロ、 Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-6アルキル、又は Ｒ5とＲ6はそれらが結合する炭素と一緒に、３個、４個、５個、６個もしくは７ 個の原子からなる飽和単環炭素環を形成する）。 このクラスには、以下の化合物類が含まれる。 （式中、 Ｒ1は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 Ｒ2は、一置換、二置換もしくは三置換のフェニル又はナフチルからなる群から 選択される、但し、置換基が以下の（１）〜（９）からなる群から選択される、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ又はＣ1-3フルオロアルキルである、 Ｒ4は、 （ａ）置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリール、但し、置換基は以下 の（１）〜（７）からなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）Ｃ1-3アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、又は （ｂ）Ｃ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-3フルオロアルキル 、 Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-3アルキル）。 本発明の別の群は式Ｉｂを有する化合物を包含する。 （式中、 ＹはＣ（Ｒ10）（Ｒ11）である、 Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、 Ｒ2は、シクロアルキル、及び一置換、二置換もしくは三置換のフェニル又はナ フチルからなる群から選択される、但し、置換基が以下の（１）〜（１６）から なる群から選択される、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、 （１６）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＮＲ5Ｒ6、 Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、又はＣ1-6フルオロアアルキルである、 Ｒ4は、 （ａ）置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリール、但し、置換基は以下 の（１）〜（１０）からなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、又は （ｂ）Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、 あるいは、Ｒ3とＲ4は、それらが結合する炭素と一緒に、３個、４個、５個、６ 個もしくは７個の原子からなる飽和単環を形成する、但し、該単環は、Ｏ、Ｓ、 Ｎから独立に選択される１個 もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、Ｒ12によって任意にテトラ置換される 、 各Ｒ12は以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から独立に選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）フェニル又は一置換フェニル、但し、置換基はハロ、Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、 （ｄ）ベンジル又は一置換のベンジル、但し、置換基はハロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる 、 （ｅ）−ＣＯ2−アルキル、 （ｆ）ハロ、 Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-6アルキル、又は Ｒ5とＲ6はそれらが結合する炭素と一緒に、３個、４個、５個、 ６個もしくは７個の原子からなる飽和単環炭素環を形成する、Ｒ10及びＲ11は独 立に、 （ａ）水素、 （ｂ）置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリール、但し、置換基は以下 の（１）〜（１０）からなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、又は （ｃ）Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、もしくはＣ1-6フルオロ アルキル、又は Ｒ10とＲ11は、それらが結合する炭素と一緒に３個、４個、５個、６個又は７個 の原子の飽和単環炭素環を形成する、Ｒ13及びＲ14は以下の（ａ）、（ｂ）から なる群から独立に選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、又は Ｒ13とＲ14は一緒に、二重結合のＯもしくはＳを形成する）。 この群の中に以下の化合物が含まれる。 （式中、 Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 Ｒ2は、一置換、二置換もしくは三置換のフェニル又はナフチルからなる群から 選択される、但し、置換基が以下の（１）〜（１３）からなる群から選択される 、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、 Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、又はＣ1-6フルオロアルキルである、 Ｒ4は、 （ａ）置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリール、但し、置換基は以下 の（１）〜（７）からなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ及びブロモ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、又は （ｂ）Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、又はＣ1-4フルオロアル キル、 あるいは、Ｒ3とＲ4は、それらが結合する炭素と一緒に、３個、４個、５個、６ 個もしくは７個の原子からなる飽和単環を形成する、但し、該単環は、Ｏ、Ｓ、 Ｎから独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含み、Ｒ12によ って任意にトリ置換される、 各Ｒ12は以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から独立に選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）フェニル又は一置換フェニル、但し、置換基はハロ、Ｃ1-4ア ルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、 （ｄ）ベンジル又は一置換ベンジル、但し、置換基はハロ、Ｃ1-4ア ルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル チオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、 （ｅ）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （ｆ）ハロ、 Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-4アルキル、又はＲ5とＲ6はそれらが結合する炭素と一緒に、３個、 ４個、５個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環炭素環を形成する、Ｒ10 及びＲ11は独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリール、但し、置換基は以下 の（１）〜（７）からなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、もしくはＣ1-4フルオロ アルキル、又は Ｒ10とＲ11は、それらが結合する炭素と一緒に３個、４個、５個、６個又は７個 の原子の飽和単環炭素環を形成する、 Ｒ13及びＲ14は以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル）。 本発明は、本明細書に開示された実施例１〜１４の化合物及び表Ｉ〜IVの化合 物によって例示される。 本明細書において、アルキルは、直鎖、分岐鎖及び環式構造を含むように定義 される。Ｃ1-6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−、 ｉ−、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シ クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがそれ らに限定されない。同様に、Ｃ1-6アルコキシは、直鎖、分岐鎖又は環式配置の １〜６個の炭素原子のアルコキシ鎖を含むものとする。低級アルコキシ基の例に は、メトキシ、エトキ シ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキ シなどがある。同様に、Ｃ1-6アルキルチオは、直鎖、分岐鎖又は環式配置の１ 〜６個の炭素原子のアルキルチオ基を含むものとする。低級アルキルチオ基の例 には、メチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘキシルチオ などがある。例を示すと、プロピルチオ基は−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3で表わされる 。Ｃ1-6フルオロアルキルは、直鎖、分岐鎖又は環式配置の１〜６個の炭素原子 の、一つ以上の水素がフッ素で置換されているアルキル基を含む。例を挙げると 、−ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、ｃ−ｐｒ−Ｆ5、ｃ−Ｈｅｘ− Ｆ11などである。ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを含む。ヘテロアリールは、 フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾー ル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール 、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−オキ サジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１， ２，５−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジ ン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、 １，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジンなどである。 本発明化合物を例示すると、 （ａ）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ ４−メトキシフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｂ）５，５−ジメチル−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｃ）５，５−ジメチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｄ）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フ ェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｅ）３−（ベンゾ［１．３］ジオキソル−５−イル）−５，５−ジメチル−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｆ）５，５−ジメチル−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラ ノン、 （ｇ）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ ４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｈ）５，５−ジメチル−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−メチルスル ホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｉ）５，５−ジメチル−３−シクロヘキシル−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｊ）４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル−１−オキサ −スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン、 （ｋ）５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フ ェニルシクロペンタ−２−エンオン、 （ｌ）４，４−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フ ェニル−シクロペンタ−２−エンオン、 （ｍ）７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル−４−オキサ −スピロ［２．４］−ヘプタ−６−エン−５−オン、及び （ｎ）５，５−ビス（フルオロメチル）−３−フェニル−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン。 本発明の例は、実施例１５〜４１の化合物でもある。 本明細書に記載した化合物の幾つかは、一つ以上の不斉中心を含み、従ってジ アステレオマー及び光学異性体を生じさせうる。本発明は、このような、ジアス テレオマー並びにそれらのラセミ型と分割されたエナンチオマー的に純粋な形態 及び医薬として許容できるその塩を含むものとする。 本明細書に記載した化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、特記して いなければ、Ｅ及びＺ幾何異性体を含むものとする。 第２の面として、本発明は、本明細書に記載のシクロオキシゲナーゼを阻害し 、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物であって、医薬と して許容できる担体及び非毒性の治療上有効量の上記の式Ｉの化合物を含む医薬 組成物を包含する。 この実施態様として、本発明は、本明細書に記載のシクロオキシゲナーゼ−２ を阻害し、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾 患を治療するための医薬組成物であって、医薬として許容できる担体及び非毒性 の治療上有効量の上記の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を包含する。 第３の実施態様では、本発明は、シクロオキシゲナーゼの阻害方法、及び本明 細書に記載のＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性剤によって有 効に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法であって、このような 治療を要する患者に、治療上有効量の、本明細書記載の式Ｉの化合物を投与する ことを含む方法を包含する。 本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又は医薬として許容でき るその塩を含み、また医薬として許容できる担体及び必要に応じて他の治療成分 を含みうる。“医薬として許容できる塩”という用語は、無機塩基及び有機塩基 を含む医薬として許容できる非毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から 得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一 鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリ ウム、亜鉛の塩などがある。特にアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム 塩、カリウム塩及びナトリウム塩が好ましい。医薬として許容 できる有機非毒性塩基から得られる塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、 天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の 塩がある。このような例としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン 、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノ エタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジア ミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミ ン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミ ン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリ ン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン 、トロメタミンなどがある。 以下の治療方法の説明で、式Ｉの化合物に言及する場合、式Ｉの化合物は、医 薬として許容できる塩をも含むものとすることが理解されよう。 式Ｉの化合物は、リウマチ性発熱、インフルエンザもしくは他のウイルス感染 と関連する症状、普通の風邪、腰痛及び頸痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及 び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎を含む関節炎、変形性関節症 、痛風及び 強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、損傷、手術後及び歯科処置後を含む種々の疾患 の疼痛、発熱及び炎症の軽減に有用である。更に、このような化合物は、細胞の 腫瘍性トランスフォーメーション及び転移性癌増殖を阻害しえ、このため癌の治 療に使用できる。化合物Ｉはまた、糖尿病性網膜炎及び腫瘍血管形成において起 りうるシクロオキシゲナーゼ媒介増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用であり うる。 化合物Ｉはまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止してプロスタノイドによ る平滑筋収縮を阻害し、そのため月経困難、早産、喘息、及び好酸球関連疾患の 治療に有用でありうる。化合物Ｉはまた、アルツハイマー病の治療、及び骨損失 の予防（骨粗鬆症の治療）に有用であろう。 高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性及び／又はシクロオキシゲ ナーゼ−１（ＣＯＸ−１）に対するシクロオキシゲナーゼ−２への特異性のため に、化合物Ｉは、特に、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎 の患者、又は腸疾患の再発歴の患者、ＧＩ出血、低プロトロンビン血症・ヘモフ ィリア・他の出血性疾患などの貧血を含む凝固疾患の患者、腎疾患の患者、手術 を受ける患者もしくは血液凝固阻 害剤を投与される患者などにおけるような非ステロイド性抗炎症剤が禁忌であり うる通常の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ′Ｓ）の代替薬として有用であ ることが分かるであろう。 同様に、現在他の薬剤又は成分と共に投与されている製剤において、通常のＮ ＳＡＩＤ′Ｓの部分的又は全部の代替物として、化合物Ｉは有用であろう。従っ て、本発明は更なる面で、非毒性の治療上有効量の上記式Ｉの化合物、及びアセ トミノフェンもしくはフェナセチンを含む別の疼痛軽減薬；カフェインを含む相 乗剤；Ｈ2−アゴニスト、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウム、シ メチコン、フェニルエフィレン，フェニルプロパノールアミン，シュードフェド リン，オキシメタゾリン，エフィネフリン，ナフアゾリン，キシロメタゾリン， プロピルヘキセドリン，レボデスオキシエフェドリンを含む充血除去剤；コデイ ン，ヒドロコドン，カラミフェン，カルベタペンタン，デキトラメトルファンを 含む鎮咳剤；利尿剤；鎮痛もしくは非鎮痛抗ヒスタミンなどの一つ以上の成分を 含む、上記シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療用医薬組成物を包含する。 更に、本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法であって、このよう な治療を要する患者に、非毒性の治 療上有効量の式Ｉの化合物の投与、必要に応じて上記のような一つ以上の成分の 同時投与を含む方法を包含する。 これらのシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の任意の治療において、化合物Ｉを、 経口、局所、非経口、吸入噴霧、又は経腸により、通常の非毒性の医薬として許 容できる担体、アジュバント及びベヒクルを含む投与単位製剤として投与できる 。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸 骨内注射又は輸注を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコな どの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効である。 上述のように、上記シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療用医薬組成物は 、必要に応じて上記の一つ以上の成分を含んでもよい。 活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ドロップ、水性もしく は油性懸濁液、分散粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、 又はシロップもしくはエリキシル剤として、経口使用に適切な形態でありうる。 経口使用用の組成物を、医薬組成物の製造のために当業界公知の方法によって製 造でき、このような組成物は、甘味剤、フレーバー剤、 着色剤、及び保存剤からなる群から選択される一つ以上の薬剤を含み、医薬とし て上品で美味の製剤を得ることができる。錠剤は、活性成分を、その製造に適し た非毒性の医薬として許容できる賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例 えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナ トリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒 化剤及び崩壊剤；例えば澱粉、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、並びに例え ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤でありうる 。錠剤はコートされなくともよいし、又は公知技術でコートされて、胃腸管での 崩壊及び吸収を遅らせ、より長時間にわたって作用を維持できる。例えば、モノ ステアリン酸グリセロール又はジステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質 を使用できる。錠剤をまた、米国特許第 4,256,108 号、第 4,166,452 号、及び 第 4,265,874 号に記載の技術によってコートし、放出制御のための浸透性治療 用錠剤を形成できる。 経口使用用組成物はまた、活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシ ウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプ セルとして、又は活性成分 が、水、又はプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールなどの混和できる溶 媒、又は例えばピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油などの油性 媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして、得られることができる。 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性成分を含む。 このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ ルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポ リビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁剤である ；分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然のホスファチド、又は例えば ポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成 物、又は例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと 長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、又は例えばポリオキシエチレンソルビト ールモノオレエートなどのエチレンオキシドと、脂肪酸由来部分エステル及びヘ キシトールとの縮合生成物、又は例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート などのエチレンオキシドと、脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトール無水物と の縮合生成物でありうる。水性懸濁液はまた、例えばエ チル、又はｎ−プロピル安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸などの一つ以上の保 存剤、一つ以上の着色剤、一つ以上のフレーバー剤、及び砂糖、サッカリン又は アスパルテームなどの一つ以上の甘味剤を含みうる。 活性成分を、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油 などの植物油、又は液体パラフィンなどの無機油中に懸濁して、油性懸濁液を製 造できる。油性懸濁液は、例えば蜜蝋、硬パラフィン、又はセチルアルコールな どの増嵩剤を含みうる。上記のような甘味剤及びフレーバー剤を加えて、美味の 経口製剤が得られる。アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加して、これらの組 成物を保存できる。 水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散粉末及び顆粒は、分散剤もしく は湿潤剤、懸濁剤及び一つ以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切 な分散剤又は湿潤剤は、上記のものによって例示される。更なる賦形剤、例えば 甘味剤、フレーバー剤及び着色剤も存在しうる。 本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態でありうる。油相は 、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油などの植物油、又は液体パラフィン又 はこれらの混合物などの無 機油でありうる。適切な乳化剤は、例えば大豆レシチンなどの天然のホスファチ ド、及びソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエ ステルもしくは部分エステル、及び例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオ レエートなどの、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物でありうる 。エマルションはまた、甘味剤及びフレーバー剤を含んでもよい。 シロップ及びエリキシル剤を、例えばグリセロール、プロピレングリコール、 ソルビトール又は砂糖などの甘味剤を用いて製造できる。このような組成物はま た、粘滑剤、保存剤、フレーバー剤、着色剤を含みうる。医薬組成物は、減菌注 射用水性又は油性懸濁液の形態でありうる。この懸濁液を、上記の適切な分散剤 又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知技術によって製造できる。滅菌注射用組成 物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に 許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液でありうる。使用でき る許容できるベヒクル及び溶媒には、水、リンガー液、及び等張性塩化ナトリウ ム溶液がある。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール などの共溶媒も使用できる。 更に、滅菌不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として使用するのも便利である。こ の目的のために、合成モノグリセライド又はジグリセリドを含む任意の柔和な不 揮発性油を使用できる。更に、オレイン酸などの脂肪酸を、注射用のものの製造 に使用できる。 化合物Ｉはまた、薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与できる。これらの 組成物を、通常の温度では固体で、直腸温度で液体であり、そのため直腸で溶融 し薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合して製造できる。このよう な物質はカカオバター及びポリエチレングリコールである。 局所使用の場合、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、溶液又は懸濁液 等を使用する（本明細書では、局所適用は口洗浄薬とうがい薬を含むものとする ）。一般的に、局所用組成物は、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、保存 剤及び軟化剤からなりうる。 上記疾患の治療における投与レベルは、１日当たり、約０．０１〜約１４０ｍ ｇ／ｋｇ体重、あるいは１日当たり患者１人当たり約０．５〜約７ｇが有用であ る。例えば、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍｇの化合物の投 与、 あるいは１日当たり患者１人当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの投与により、炎 症を効果的に治療できる。 単一投与形態を製造するために、担体物質と混合できる活性成分の量は、治療 される患者と特定の投与法により異なる。例えば、ヒトの経口投与用の組成物は 、全組成物の約５〜約９５％で変わりうる適切で有用な量の担体物質と共に０． ５ｍｇ〜５ｇの活性成分を含みうる。一般的に、投与単位形態は、活性成分約１ 〜約５００ｍｇ、典型的には２５、５０、１００、２００、３００、４００、５ ００、６００、８００、又は１０００ｍｇを含む。 しかし、任意の特定の患者のための特定の投与レベルは、年齢、体重、全体的 健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組合わせ、及び治療 を受ける特定の病気の程度を含む種々の因子によることが理解されよう。 本発明の化合物は、以下の方法により製造できる。方法Ａ 適切な酸クロリドによりチオアニソールをフリーデル−クラフト型アシル化し てケトン１を得る。１、ＮａＯＨなどの水性塩基、ＣＣｌ4／トルエンなどの有 機溶媒、及び Aliquat 333TMなどの相移動触媒の混合物を室温で空気下攪拌し、２を得る。２をピリジ ンなどの塩基の存在下、適切に置換されたアリール酢酸クロリドによりアシル化 し、次にＤＢＵにより処理してラクトン３を得る。３をＯＸＯＮＥTM又はＭＭＰ Ｐなどの過酸により酸化して最終生成物４（Ｒａ＝Ｍｅ）を得る。あるいは、化 合物２を、ＯＸＯＮＥTM又はＭＭＰＰなどの過酸により酸化して、その対応スル ホン５（Ｒａ＝Ｍｅ）とし、それから、５を２のために記載した同一条件下でア シル化し、環化して、最終生成物４を得る。当業界公知の方法により、２又は３ の−ＳＭｅ基を、−ＳＯ2ＮＨ2基に変換できる。 方法Ｂ ピリジンと不活性溶媒中で４，４−二置換−２−シクロペンテン−１−オンを ヨウ素と反応させて、ヨウ化物６を得、６をＰｄ触媒の存在下、適切に置換され たアリールボロン酸と結合させてエノン７を得る。７に４−メチルチオフェニル リチウムを付加して、アリルアルコール８を得、８をＰＣＣ又はＰＤＣにより酸 化して、エノン９に変換できる。９をＯＸＯＮＥTM又はＭＭＰＰなどの過酸によ り酸化して、所望の生成物１０を得る。“Ａｒ”はＲ2（ｃ）及び（ｄ）で定義 した通りである。 方法Ｃ ２，２−二置換ペンタ−４−エナール（P.D.Magnus 及びM.S.Nobbs，Syn．Com m.，1980，10，273に記載の方法により製造）を、適切な有機金属試薬と反応さ せて、アルコール１１を得、それから１１を酸化してケトン１２を得る。ケトン １２をオゾン分解し、次にＤＢＵなどの塩基により処理して環式エノン１３を得 る。１３に、４−メチルチオフェニルリチウムを付加して、アリルアルコール１ ４を得る。１４をＭＭＰＰにより酸化して、１５に必要なメチルスルホニル基を 導入する。１５をＰＣＣにより酸化して最終生成物１６を得る。方法Ｃでの“Ａ ｒ”は、Ｒ2（ｃ）及び（ｄ）で定義した通りである。 方法Ｄ トリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中で、適切 に置換したフェニルブロモメチルケトン１７を適切に置換した酢酸と反応させ、 その後ＤＢＵで処理して、ラクトン１８を得る。ラクトン１８を不活性溶媒中で 、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下、過剰のホルムアルデヒド水溶液と反応させ、ア ルコール１９及び２０の混合物を得、それらを、シリカゲルクロマトグラフィー で分離する。その後、アルコール１９をメタンスルホニルクロリドと塩基で処理 し、化合物２１を得る。２１のＲ12 2ＣＮ2によるシクロプロパン化は、パラジウ ム触媒もしくはロジウム触媒又はＲ12 2ＣＨＸと塩基とを使用して実施され、所 望生成物２２を得る。 方法Ｅ 方法Ｄで得たジオール２０を、ＣＨ2Ｃｌ2などの不活性溶媒中、過剰のＥｔ2 ＮＳＦ3で処理し、所望生成物２３を得る。 方法Ｆ 方法Ａで得たアリールメチルエーテル２４を、ＢＢｒ3で処理して脱メチル化 してもよい。得られたフェノール２６をＤＭＦ中で、ＮａＨにより処理し、次に ブロモ酢酸メチルエステルで処理して、エステル２６を得、これを、アルカリ性 条件下加水分解し、酸２７を得ることができる。２７をＰＰＡ中、フリーデル− クラフト環化して、環式ケトン２８を得る。このケトンを、ＬＤＡによりエノー ル化し、次いで親電子Ｒ5−Ｘにより反応停止してアルキル化できる。この方法 を親電子Ｒ6−Ｘ で繰り返して、モノアルキル化又はジアルキル化ケトン２９を得ることができる 。 方法Ｇ ＤＭＦ中で、フェノール２５をＮａＨで処理し、その後臭化アリルでアルキル 化して、エーテル３０を得る。加熱条件下、３０のクライゼン転移でオルト−ア リルフェノール３１を得る。３１中の二重結合をＯｓＯ4／ＮＭＯにより酸化し 、次にＮａＩＯ4により開裂してラクトール３２を得る。その後ジョーンズ酸化 によりラクトン３３を得る。 方法Ｈ 触媒ＤＭＦの存在下、酸２７をオキサリルクロリドで処理して、酸クロリド３ ４に変換する。３４を２種類のグリニャール試薬Ｒ5ＭｇＸ及びＲ6ＭｇＸで処理 して、第３級アルコール３５を得る。その後３５をルイス酸により環化してエー テル３６を得る。 方法Ｉ ＴＦＡ中で、ラクトール３２をＥｔ3ＳｉＨで処理して、環式エーテル３６を 得ることができる。 方法Ｊ オレフィン３１を（Ｓｉａ）2ＢＨでヒドロホウ素化し、次に過酸化物で酸化 して末端アルコール３７を得ることができる。ラクトン化を伴ったジョーンズ酸 化により、ラクトン３８を得る。 方法Ｋ ＤＭＦ中の、フェノール２５とハロゲン化アルキル又はハロゲン化ベンジルＲ −Ｘの混合物をＮａＨで処理してエーテル３９を得ることができる。 方法Ｌ Ｐｄ触媒の存在下、ハロゲン化アリール又はアリールトリフラート４０を、ボ ロン酸ビニル又はトリアルキルスタンニルアセチレンで処理して、対応する芳香 族ビニル化合物又は芳香族アセチレン化合物４１を得る。 方法Ｍ δ−バレロラクタムをブロモ酢酸メチルエステルの存在下、ＤＭＦ中で、Ｎａ Ｈで処理し、エステル４２を得ることができる。４２を塩基性条件下で加水分解 して酸４３を得、これを、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ条件下、アルコール５と結合させ、 エステル４４を得る。ＮａＨで処理し、ラクトン４５を得、それを、過剰のＬｉ ＡｌＨ4で処理して、アミノジオール４６を得る。その後、４６を酸化して、ア ミノラクトン４７を得る。 方法Ｎ １−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸をジアゾメタンによりエステル化し てエステル４８を得、これをピリジンなどの塩基の存在下、適切に置換したアリ ール酢酸クロライドでアシル化し、次にＤＢＵ処理してラクトン４９を得ること ができる。４９をトリエチルアミンなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンス ルホン酸無水物で処理して、トリフラート５０を得る。５０をパラジウム触媒下 、４−（メチルチオ）ベンゼンポロン酸により交差カップリングして、生成物５ １を得る。当業界公知の方法により、５１の−ＳＭｅ基を酸化し、対応するスル ホン５２（Ｒａ＝Ｍｅ）を得るか、又は５１の−ＳＭｅ基を−ＳＯ2ＮＨ2基に変 換できる。 代表的化合物 表Ｉ及びIIは本発明の新規化合物を示す。表III及びIVは本発明の代表的な、 式Ｉの化合物を示す。 生物活性測定法 式Ｉの化合物を、シクロオキシゲナーゼ−２阻害活性測定の以下のアッセイを 用いて試験できる。シクロオキシゲナーゼ活性の阻害 全細胞シクロオキシゲナーゼアッセイで、化合物をシクロオキシゲナーゼ活性 の阻害剤として試験した。これらのアッセイで、放射性免疫アッセイを用いてア ラキドン酸に反応して合成されるプロスタグランジンＥ2を測定した。これらの アッセイで使用した細胞は、ヒト骨肉腫１４３細胞（特異的にシクロオキシゲナ ーゼ−２を発現する）及びヒトＵ−９３７細胞（特異的にシクロオキシゲナーゼ −１を発現する）であった。これらのアッセイで、１００％活性とは、アラキド ン酸不存在下及び存在下でのプロスタグランジンＥ2合成の差と定義される。アッセイ シクロオキシゲナーゼアッセイのために、骨肉腫細胞を、密集するまで（１− ２×１０5細胞／穴）２４穴マルチディッシュ（Ｎｕｎｃｌｏｎ）中の培地１ｍ Ｌ中で培養する。Ｕ−９３７細胞を、スピナーフラスコ中で生育させ、２４穴マ ルチディッシュ（Ｎｕｎｃｌｏｎ）中に最終密度１．５×１０6細 胞／ｍＬに再懸濁させる。骨肉腫細胞とＵ−９３７細胞の洗浄及びＨＢＳＳ １ ｍＬへの再懸濁後、試験化合物のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯベヒクル １μＬを 加え、サンプルを穏やかに混合する。全てのアッセイを３回行う。その後、サン プルを５〜１５分間３７℃でインキュベートした後、アラキドン酸を加える。ア ラキドン酸(過酸化物を含まない、Cayman Chemical)を、エタノール中の１０ｍ Ｍ保存溶液として調製し、更にＨＢＳＳで１０倍希釈する。この希釈溶液の１０ μＬアリコートを、最終アラキドン酸濃度１０μＭになるように細胞に加える。 対照サンプルを、アラキドン酸の代りにエタノールビヒクルとインキュベートす る。サンプルを再度穏やかに混合し、３７℃で更に１０分インキュベートする。 骨肉腫細胞の場合、その後、１Ｎ ＨＣｌ １００μＬを添加混合し、細胞単層か ら溶液を素早く除去して反応を止める。Ｕ−９３７細胞の場合、１Ｎ ＨＣｌ １ ００μＬを添加混合して反応を止める。その後、サンプルを、１Ｎ ＮａＯＨ １ ００μＬを添加して中和し、ＰＧＥ2レベルを放射性免疫アッセイで測定する。ラットの足蹠水腫アッセイ−プロトコル オスのSprague-Dawleyラット（１０５−２００ｇ）を一晩絶 食させ、ベヒクル（１％メトセル又は５％ツウィーン８０）又は試験化合物を経 口で与えた。１時間後、モニターすべき足蹠の区域を規定するために、一つの後 肢の足首の上のレベルにパーマネントマーカーで一本の線を引いた。水置換（wa ter displacement）原理に基づくPlethysmometer（Ugo-Basile，Italy）を用い て、足蹠の体積（Ｖ0）を測定した。その後、２５ゲージ針を備えたインシュリ ン用注射器を用いて、生理食塩水中の１％カラゲナン溶液（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ， Ｍａｉｎｅ）５０μＬを動物の足裏に注射した（即ち、一足当たりカラゲナン５ ００μｇ）。３時間後、足蹠の体積（Ｖ3）を測定し、足蹠体積の増加（Ｖ3−Ｖ0 ）を計算した。動物をＣＯ2で殺し、胃病巣が有るか無いかを記録した。データ をベヒクル−対照値と比較し、阻害％を計算した。最大６０−７０阻害％（足蹠 水腫）が標準ＮＳＡＩＤで得られたので、比較のためにＥＤ30値を用いた。公正 をきすために、全ての処理群にコードを付けた。ラットにおけるＮＳＡＩＤによる胃腸傷害 原理 通常のＮＳＡＩＤの主要な副作用は、ヒトで胃病巣を生ずる ことである。この作用は胃腸管でのＣＯＸ−１の阻害により起ると考えられてい る。ラットは特にＮＳＡＩＤＳに対して特に感受性である。事実、ラットモデル は、現在の通常のＮＳＡＩＤの胃腸副作用を評価するために過去において通常用 いられてきた。本アッセイでは、ＮＳＡＩＤによる胃腸傷害は、51Ｃｒ標識赤血 球の全身注入後の糞便に排出される51Ｃｒを測定して観察される。糞便の51Ｃｒ 排出は、動物及びヒトの胃脳に病巣が無いことを検出するための、十分に確立さ れた感受性の高い技術である。方法 オスのSprague Dawleyラット（１５０−２００ｇ）に、一度（急性投与）又は ５日間ｂ．ｉ．ｄ（慢性投与）で試験化合物を経口で投与する。最後の投与後直 ちに、ラットに、ドナーラットからの51Ｃｒ標識赤血球０．５ｍｌを、尾の静脈 を介し注射する。動物を個々に代謝ケージに置き、随意に餌と水を摂取させる。 糞便を４８時間集め、51Ｃｒ排出を総注射投与の％として計算する。 51Ｃｒ標識赤血球を以下の方法を用いて作成する。血液１０ｍＬを、ドナーラ ットから大動脈を通ってヘパリン処理チュー ブに集める。血漿を遠心分離で除去し、当量のＨＢＳＳを再び入れる。赤血球を 、３７℃、３０分間51クロム酸ナトリウム４００μＣｉとインキュベーションす る。インキュベーションの終りに、赤血球をＨＢＳＳ２０ＭＬで２度洗浄し、遊 離の51クロム酸ナトリウムを除去する。最終的に、赤血球をＨＢＳＳ１０ｍＬ中 で再構成し、ラット１匹当たり溶液０．５ｍＬ（約２０μＣｉ）を注射する。リスザルにおけるタンパク質漏出胃傷害 原理 タンパク質漏出胃傷害（ＧＩ管中に循環細胞及び血漿タンパク質が出現する） は、標準的ＮＳＡＩＤに対する重大な、投与を制限する副反応であり、51ＣｒＣ ｌ3溶液の静脈投与によって定量的に評価される。この同位体イオンは主に、細 胞、血清グロビン及び細胞小胞体に結合できる。従って、同位体投与後２４時間 中に集められた糞便に現れる放射活性の測定は、タンパク質漏出胃傷害の高感度 を有する定量的指標である。方法 オスのリスザル（０．８〜１．４ｋｇ）の群を、５日間Ｈ2Ｏベヒクル中の１ ％メトセルもしくは５％ツウィーン８０ （３ｍＬ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ）又は５日間（１−１００ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ） の試験化合物のガバージュで処理する。最後の薬剤／ベヒクル投与後１時間で、 静脈に51Ｃｒ（１ｍＬ／ｋｇ ＰＢＳ中に５μＣｉ／ｋｇ）を投与し、糞便を２ ４時間代謝ケージで集め、γカウンターで排出された51Ｃｒを評価する。最後の 薬剤投与後１時間及び８時間で静脈血液をサンプリングし、薬剤の血漿濃度をＲ Ｐ−ＨＰＬＣで測定する。ヒト全血アッセイ 原理 ヒト全血は、選択的Ｃｏｘ−２などの抗炎症化合物の生化学的効力の研究のた めに適切なタンパク質及び細胞が豊富な環境を提供する。研究によって、正常な ヒト血液はＣｏｘ−２酵素を含まないことが示された。このことは、Ｃｏｘ−２ 阻害剤は正常の血液中でＰＧＥ2産生になんら効果をもたないという観察に一致 する。Ｃｏｘ−２を誘導するＬＰＳ（リポ多糖）とのヒト全血のインキュベーシ ョン後のみ、これらの阻害剤は活性を有する。このアッセイを用いて、ＰＧＥ2 産生に対する選択的Ｃｏｘ−２阻害剤の阻害効果を評価できる。更に、全血の血 小板は大量のＣｏｘ−１酵素を含む。血液凝固後直ちに、血小 板は、トロンビン媒介機構を介して活性化される。この反応により、Ｃｏｘ−１ の活性化を介してトロンボキサンＢ2（ＴｘＢ2）が産生される。よって、血液凝 固後のＴｘＢ2レベルに対する試験化合物の効果が試験され、Ｃｏｘ−１活性の 指標として使用される。それ故、試験化合物の選択性の程度は、ＬＰＳ誘導後の ＰＧＥ2のレベル（Ｃｏｘ−２）及び同じアッセイでの血液凝固後のＴｘＢ2のレ ベル（Ｃｏｘ−１）を測定することによって決定できる。方法 Ａ．Ｃｏｘ−２（ＬＰＳによるＰＧＥ2産生） 新鮮な血液を、男女のボランティアから静脈突刺により、ヘパリン処理チュー ブに集めた。患者は明らかな炎症を有せず、血液採取の前少なくとも７日は全く ＮＳＡＩＤを投与されなかった。血漿を、ブランクとして使用するために、血液 の２ｍＬアリコートから直ちに得た（ＰＧＥ2の基礎レベル）。残った血液をＬ ＰＳ（最終濃度１００μｇ／ｍＬ、Sigma Chem，＃L-2630（大腸菌から）、０． １％ＢＳＡ−リン酸緩衝化生理食塩水で希釈）と室温で５分間インキュベートし た。血液の５００μＬアリコートを、ベヒクル（ＤＭＳＯ）２μＬ又は最終濃度 １０ｎＭ〜３０μＭの試験化合物２μＬと３７℃で２４時間インキュベートした 。インキュベーションの終りに、血液を12,000×ｇで５分間遠心分離し、血漿を 得た。血漿の１００μＬアリコートをメタノール４００μＬと混合し、タンパク 質を沈殿させた。上清を得、製造業者の手順の通りに、ＰＧＥ2をそのメチルオ キシメート誘導体へ変換後、放射性免疫アッセイキット（Amersham，ＲＰＡ＃５ ３０）を用いてＰＧＥ2をアッセイした。 Ｂ．Ｃｏｘ−１（凝固によるＴｘＢ2産生） 新鮮な血液を、抗凝固剤をふくまない容器（vacutainer）に集めた。５００μ Ｌのアリコートを、ＤＭＳＯ２μＬ又は最終濃度１０ｎＭ〜３０μＭの試験化合 物２μＬを予め入れたシリコン処理微量遠心チューブに直ちに移した。チューブ を３７℃で１時間、撹拌、インキュベートし、血液を凝固させた。インキュベー ションの終りに、遠心分離して（12,000×ｇ、５分間）、血清を得た。血清の１ ００μＬアリコートをメタノール４００μＬと混合し、タンパク質を沈殿させた 。上清を得、製造業者の指示の通りに酵素免疫アッセイキット（Cayman，＃5190 31）を用いてＴＸＢ2をアッセイした。 代表的な生物的データ 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤であり、それ故上記シク ロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に有用である。シクロオキシゲナーゼに対 する化合物の活性を、下記の代表的結果に見ることができる。アッセイで、アラ キドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１又はシクロオキシゲナーゼ−２、及び候補 阻害剤の存在下、合成されるプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）量を測定して、 阻害を測定する。ＩＣ50値は、阻害されない対照の５０％までＰＧＥ2合成の合 成を減少させる候補阻害剤の濃度を表す。 ＰＧＥ2産生の阻害の結果は、表Ｖで見ることができる。 以下の略号は以下の意味を有する。 Ａｃ＝アセチル ＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ＝ベンジル ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン Ｆｕｒ＝フランジイル ＨＢＳＳ＝Hank平衡塩溶液 ＨＷＢ＝ヒト全血 ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシラート ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症剤 ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム ＰＤＣ＝ジクロム酸ピリジニウム Ｐｈ＝フェニル Ｐｈｅ＝ベンゼンジイル ＰＰＡ＝ポリリン酸 Ｐｙｅ＝ピリジンジイル ｒ．ｔ＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフラート Ｔｈ＝２−又は３−チエニル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Ｔｈｉ＝チオフェンジイル ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル ＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート Ｔｚ＝１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾル−５−イル Ｃ3Ｈ5＝アリル −ＳＯ2Ｍｅ＝メチルスルホン −ＳＯ2ＮＨ2＝スルホンアミドアルキル基略号 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝第２級ブチル ｔ−Ｂｕ＝第３級ブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル 本発明を以下の非限定実施例で説明するが、特記しなければ 次の通りである。 （ｉ）全ての操作を室温又は外界温度、即ち１８−２５℃の範囲内の温度で行っ た。 （ii）ロタリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００−４０００パスカル： ４．５−３０ｍｍＨｇ）、最高６０℃の浴温で、溶媒蒸発を行った。 （iii）反応過程を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡した。反応時間は 例としてのみ記載する。 （iv）融点は補正していない。ｄ′は分解を示す。記載されている融点は、記載 されたように製造した物質で得られたものである。多形により幾つかの生成で異 なる融点を有する物質が単離されうる。 （ｖ）全ての最終生成物の構造及び純度は、以下の技術の少なくとも一つで支持 された。ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、分光的データ又は微量分析 データ。 （vi）収率を例としてのみ記載する。 （vii）ＮＭＲデータが記載されている場合、主要判別プロトンのデルタ（δ） 値を、記載された溶媒を用い、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで測定された、内 部標準としてテトラメチルシ ラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで記載する。シグナル形のために使用した通常の 略号は以下の通りである。ｓ.シングレット；ｄ．ダブレット；ｔ．トリプレッ ト；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．幅広；など。更に“Ａｒ”は芳香族シグナルを 示す。 （viii）化学的シンボルは通常の意味をもつ。以下の略号も使用した。ｖ（容量 ）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ （ミリリットル）、ｓ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍ ｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。 実施例１ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−メ トキシフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンステップ１：２−メチル−１−（４ −メチルチオ）フェニル）−プロパン−１−オン −１０℃に冷却された、クロロホルム（１．０Ｌ）中の塩化アルミニウム（１ ３６ｇ，１．０２ｍｏｌ）の懸濁液に、イソブチリルクロリド（１１５ｍＬ，１ ．１０ｍｏｌ）を滴下添加した。その後、チオアニソール（１００ｍＬ，０．８ ５ｍｏｌ）を滴下添加した。添加を終えた後、反応を室温で１．５時間進 めた。反応液を１０℃に冷却し、水の添加（７５０ｍＬ）により反応を止めた。 有機層を分離し、水（２×５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×５００ｍ Ｌ）、ブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、それからＮａ2ＳＯ4で脱水した。 減圧濃縮後、得られた粗生成物を、高真空下で３０分間放置して結晶化し、標記 化合物を茶色固体として得た。ステップ２：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル ）−プロパン−１−オン トルエン（４３ｍＬ）中の２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル） −プロパン−１−オン（２８．５ｇ，１４７ｍｍｏｌ，ステップ１）、Aliquat3 36（１１．０ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２１ｍＬ，２１８ｍｍｏｌ ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２．９ｇ，ペレット，３２２ｍｍｏｌ）を加 えた。反応液を１５℃で２時間攪拌し、それから室温で１６時間撹拌した。反応 液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ） で希釈した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出 した。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサ ン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル クロマトグラフィーで精製し、標記化合物を粘稠シロップとして得た。ステップ３：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−プロパン−１−オン ｔ−ブタノール（５００ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中の２−ヒドロキ シ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−プロパン−１−オン（ ４５．０ｇ，２１４ｍｍｏｌ，ステツプ２）の冷（４℃）溶液に、水（１．４Ｌ ）中のＯＸＯＮＥTM（１９４ｇ，３１６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた懸濁 液を室温で１８時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、両 層を分離した。水層をＥｔｏＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有 機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、真空濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２５ ０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、生成物を２時間振った。生 成物を濾過で集め、標記化合物を黄色固体として得た。ステップ４：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ３−（４−メトキシフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−プロパン−１−オン（７２６ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ ，ステップ３）とピリジン（０．５ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に 、４−メトキシフェニルアセチルクロリド（１．５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を２分 かけて加えた。得られた黄色溶液を室温で１８時間撹拌した。それから、ＤＢＵ を３０分毎に少しずつ加えた（３×１．０ｍＬ，３×６．７ｍｍｏｌ）。反応液 をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を 水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサ ン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィー、その後ＥｔＯ Ａｃとヘキサンの混合溶媒（１：１，２６ｍＬ）で結晶化して精製し、標記化合 物を白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＯＣＤ3）１．６０（ｓ，６Ｈ），３．１８ （ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄｔ，２Ｈ），７．３２（ｄ ｔ，２Ｈ），７．６５（ｄｔ，２Ｈ），８．０５（ｄｔ，２Ｈ）。ｍ．ｐ．１４ ８℃。 実施例２ ５，５−ジメチル−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン 1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−アセトン，４００ＭＨｚ）：δ１．６２（６Ｈ，ｓ），３． １７（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｔ），６．９１ （１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｄｔ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．６８（ ２Ｈ，ｄｍ），８．０５（２Ｈ，ｄｍ）。 実施例３ ５，５−ジメチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン 1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−アセトン，４００ＭＨｚ）：δ１．１７（６Ｈ，ｄ），１． ６０（６Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），７．１５（ ２Ｈ，ｄ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ， ｄ）。 実施例４ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル −２−（５Ｈ）−フラノン 分析 Ｃ19Ｈ18Ｏ4Ｓとしての計算値Ｃ，６６．６５；Ｈ，５．３０；Ｓ，９． ３６、実測値Ｃ，６６．３６；Ｈ，５．３２；Ｓ，９．４８。ｍ．ｐ．１５９℃ 。 実施例５ ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル）−５，５−ジメチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン 分析 Ｃ20Ｈ18Ｏ6Ｓとしての計算値Ｃ，６２．１７；Ｈ，４．７０、実測値Ｃ ，６２．５２；Ｈ，４．８２。 実施例６ ５，５−ジメチル−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン ｍ．ｐ．１０８−１０９℃。Ｍ．Ｓ．（ＤＣＩ，ＣＨ4）Ｍ+としての計算値：３ ５６。Ｍ+＋１としての実測値：３５７。 実施例７ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−ト リフルオロメチルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン ｍ．ｐ．１５５−１５６℃。 実施例８ ５，５−ジメチル−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン ｍ．ｐ．１６７−１６８℃。 実施例９ ５，５−ジメチル−３−シクロヘキシル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−２−（５Ｈ）−フラノン ステップ１：シクロヘキシルアセチルクロリド ＣＨ2Ｃｌ2３０ｍＬ中のシクロヘキシル酢酸（２．１２ｇ，１４．９ｍｍｏｌ ）の０℃の溶液に、ＤＭＦの２滴、次にオキサリルクロリド（１．３ｍＬ，１４ ．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に温め、一晩攪拌した。溶媒を真空除去し 、標記化合物１．６０ｇを無色液体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−アセトン，３００ＭＨｚ）：２．７８（ｄ，２Ｈ），１．９ ２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４０−０．９５（ｍ， ５Ｈ）。ステップ２：シクロヘキシル酢酸１，１−ジメチル−２−（（４−メチルスルホ ニル）−フェニル）−２−オキソ−エチルエステル ＣＨ2Ｃｌ2１５ｍＬ中の実施例１、ステップ３からのアルコールの０℃溶液に 、ピリジン（０．３５ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた。それから、ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍＬ中のシクロヘキシルアセチルクロリド（４７３ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ） の溶液をカニューレを通して加えた。少量のＤＭＡＰを加え、溶液を室温で一晩 攪拌した。混合液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ、１Ｍ ＨＣｌ、ブライ ンで順次洗浄し、綿で濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン）での精製により、標記エステル５０４ｍｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−アセトン，３００ＭＨｚ）：８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０ ４（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，２Ｈ），１．７０（ｓ ，６Ｈ），１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，４Ｈ ），０．８０（ｍ，２Ｈ）。ステップ３：５，５−ジメチル−３−シクロヘキシル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン ＤＭＦ２５ｍＬ中のシクロヘキシル酢酸１，１−ジメチル−２−（（４−メチ ルスルホニル）−フェニル）−２−オキソ−エチルエステル５００ｍｇ（１．３ ６ｍｍｏｌ）の０℃の溶 液に、ヘキサンで洗浄した６０％ＮａＨ分散液１５７ｍｇ（３．９２ｍｍｏｌ） を加えた。５時間攪拌後、溶液を室温に温め、その後１Ｍ ＨＣｌで反応を止め た。ＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１）と水の間で分配した。有機層をＨ2Ｏ、ブ ラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。クロマトグラフィー（４０から５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で、標記化合物１６０ｍｇ（３４％）を油状 物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−アセトン，３００ＭＨｚ）：８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６ ２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１ ．５５（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．０５（ｍ，４Ｈ） 。 実施例１０ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル−１−オキサ−スピ ロ［４，４］ノン−３−エン−２−オン ステップ１：シクロペンチル−（４−（メチルチオ）フェニル）−メタノン ＣＨＣｌ3５８ｍＬ中の無水塩化アルミニウム（９．３ｇ，６９．６ｍｍｏｌ ）の懸濁液に０℃で、シクロペンタンカルボニルクロリド（１０．０ｇ，７５． ４ｍｍｏｌ）、次にチオア ニソール（７．２１ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。氷浴を取外し、混 合液を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を冷却しながら加え、両層を分 離し、水層をＣＨＣｌ3（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした水層をＭｇＳ Ｏ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（４％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標記ケトン１１．９ｇを得た（９３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）：７．９４（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８． ７Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．７９（ｑ，１Ｈ），２ ．５６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５０（ ｍ，４Ｈ）。ステップ２：（１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−（メチルチオ）フェニ ル）−メタノン ＣＣｌ4４．７ｍＬとトルエン９．６ｍＬ中の、ステップ１からのケトン（７ ．２ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Aliquat336（２．１１ｇ，５．２０ｍｍ ｏｌ）と粉末ＮａＯＨ（２．８８ｇ，７１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温 で１６時間攪拌した。茶色の混合液に５％ＨＣｌ水溶液１００ｍＬを加え、Ｅｔ ＯＡｃで抽出した（４×１００ｍＬ）。一緒にした有機層 をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロ マトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物５．４ｇを白 色蝋状固体として得た（７０％）。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）：８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８． ５Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ2 Ｏ洗浄で消失），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍｃ，３Ｈ），２．２４（ ｍｃ，２Ｈ），１．８９（ｍｃ，４Ｈ），１．７１（ｍｃ，２Ｈ）。ステップ３：４−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−フェニル−１−オキサ −スピロ［４，４］ノン−３−エン−２−オン ０℃の、ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬ中のステップ２からのアルコール（９２４ｍｇ， ３．９１ｍｍｏｌ）に、ピリジン（９２８ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ）、次にフェ ニルアセチルクロリド（１．５１ｇ，９．７７ｍｏｌ）を加えた。氷浴を取外し 、混合液を室温で１５時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、 混合液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。一緒にした有機層をブライン で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、 濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2１６ｍＬに溶解し、ＤＢＵ（５９５ｍｇ， ３．９１ｍｍｏｌ）を加え、茶色の溶液を室温で０．５時間撹拌した。５％ＨＣ ｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した（４×５０ｍＬ ）。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮 し、標記化合物１．４０ｇ（定量的）を黄色の固体として得、次のステップで直 接使用した。分析サンプルは、Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン（２：１）で撹拌後、ｍｐ． １４７−１４８℃を有していた。ステップ３：４−（４−（メチルスルホニオル）フェニル）−３−フェニル−１ −オキサ−スピロ［４，４］ノン−３−エン−２−オン ＣＨ2Ｃｌ2４０ｍＬとＭｅＯＨ１０ｍＬ中の、ステップ３からのチオエーテル （１．３１ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した。ＭＭＰＰ（２．６６ｇ， ４．３０ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。氷浴を取外し、混合液を室温で１時 間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＨ2Ｏで洗浄した 。ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を蒸発させた後、黄色の固体を得た。固体をＥｔ2Ｏ １０ｍＬと共に０．５時間撹拌し、 濾過すると、標記化合物１．４８ｇを無色固体として得た。ｍ．ｐ．１４２−１ ４３℃。 実施例１１ ５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル シクロペンタ−２−エンオン ステップ１：４，４−ジメチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン 四塩化炭素（１５ｍＬ）とピリジン（１５ｍＬ）中のヨウ素（４．５ｇ，１８ ｍｍｏｌ）の冷（４℃）溶液に、四塩化炭素（１５ｍＬ）とピリジン（１５ｍＬ ）中の４，４−ジメチル−２−シクロペンテン−１−オン（９３０ｍｇ，８．４ ｍｍｏｌ）の溶液を１分かけて加えた。得られた赤茶色の溶液を２２時間室温で 撹拌した。反応液をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、１．０ Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5２０％ｗ／ｖ水溶液で順 次洗浄し、その後ＭｇＳＯ4で脱水し、真空濃縮した。粗生成物を、１０％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合 物を白色固体として得た。ステップ２：４，４−ジメチル−２−フェニル−２−シクロペンテン−１−オン ２５０ｍＬの丸底フラスコに、ステップ１からの４，４−ジメチル−２−ヨー ド−２−シクロペンテン−１−オン（１．５９ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、ビス（ベ ンゾニトリル）−パラジウム（II）クロリド（２３５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ） 、フェニルボロン酸（９８３ｍｇ，８．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（ ３０８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（８．４ｍＬ，１６．８ ｍｍｏｌ）及びベンゼン（７０ｍＬ）を入れた。反応フラスコを窒素で十分にパ ージし、反応液を８０℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、ＮＨ4 ＯＡｃ緩衝液２５％ｗ／ｖ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有 機抽出液をＭｇＳＯ4で脱水し、真空濃縮した。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで 溶出するフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、標記化合物を淡黄 色シロップを得た。ステップ３：４，４−ジメチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−フ ェニルシクロペンタ−２−エノール −７８℃の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモチオアニソ ール（２．５１ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブ チルリチウム溶液（４．８ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた 懸濁液を土記温度で１時間攪拌し、その後ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、ステップ２ からの４，４−ジメチル−２−フェニル−２−シクロペンテン−１−オン（１． ２５ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、冷反応液にカニューレを通してゆっくりと 添加した。反応液を−７８℃で１５分間攪拌し、それから室温で３０分間攪拌し た。ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液２５％ｗ／ｖによる希釈で、反応を止め、ＥｔＯＡｃで 抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、真空濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、標記化合 物を無色ゴム状物として得た。ステップ４：５，５−ジメチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−フ ェニルシクロペンタ−２−エンオン ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の、ステップ３からの４，４−ジメチル−１−（４ −（メチルチオ）フェニル）−２−フェニルシクロペンタ−２−エノール（２． ０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）と粉末４Å分子篩（２ｇ）の懸濁液に、ピリジニウムク ロロクロメート（１．６ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁 液を１８時間激しく撹拌した。その後粉末４Å分子篩（２ｇ）とＰＣＣ（１．６ ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた茶色の懸濁液を更に２４時間攪拌した。 反応液を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）、次にＥｔ2Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、 ２４時間激しく攪拌した。反応液をシリカゲルのケーキで濾過し、Ｅｔ2Ｏ（２ ×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。トルエン中２％ＥｔＯＡｃで溶 出するフラッシュクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、標記化合物を淡黄 色ゴム状物として得た。ステップ５：５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−フェニルシクロペンタ−２−エンオン ＣＨ2Ｃｌ2（１６ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）中の、ステップ４からの、５ ，５−ジメチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−フェニルシクロペ ンタ−２−エンオン（５６３ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の冷溶液（４℃）に、モノ ペルオキシフタル酸マグネシウム塩六水和物８０％（１．４７ｇ，２．４ｍｍｏ ｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ （１５０ｍＬ）、並びに飽和ＮａＨＣＯ3水溶液／水（１：１）で希釈した。有 機層をＭｇ ＳＯ4で脱水し、真空濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッ シュクロマトグラフィー、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３，３０ｍＬ）で結 晶化して、粗生成物を精製し、標記化合物を淡黄色針状結晶として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＯＣＤ3）１．２６（ｓ，６Ｈ），３．０５ （ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ， ３Ｈ），７．６３（ｄｔ，２Ｈ），７．８９（ｄｔ，２Ｈ）。ｍ．ｐ．１１７℃ 。 実施例１２ ４，４−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル −シクロペンタ−２−エンオン ステップ１：３，３−ジメチル−１−フェニルヘキサ−５−エン−２−オール ０℃に冷却された、Ｅｔ2Ｏ２００ｍＬ中の２，２−ジメチルペンタ−４−エ ナール（１１．２ｇ）の溶液に、塩化ベンジルマグネシウム溶液（７０ｍＬ，Ｔ ＨＦ中２Ｍ）を滴下添加した。０℃で１時間撹拌後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液 ２００ｍＬで止め、生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）２００ｍＬで抽 出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残 渣を減圧下蒸留し、標記化合物１６ｇを得た。ステップ２：３，３−ジメチル−１−フェニルヘキサ−５−エン−２−オン ０℃に冷却した、ＣＨ2Ｃｌ2２５０ｍＬ中のステップ１の生成物（１５ｇ）と ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ５０ｍＬの溶液に、ＤＭＳＯ １００ｍＬ中の三酸化イオウ−ピ リジン複合体（２３．８ｇ）の溶液を滴下添加した。１０分間攪拌後、反応混合 液をＨ2Ｏ２００ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）２００ｍＬで 抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮し、標記化合物１５ｇを黄色油状 物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）１．１７（６Ｈ，ｓ），２．３６ （２Ｈ，ｄｄ），３．８７（２Ｈ，ｓ），５．０−５．１５（２Ｈ，ｍ），５． ６５−５．８０（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．３０（５Ｈ，ｍ）。ステップ３：５，５−ジメチル−２−フェニルシクロペンタ−２−エンオン ＭｅＯＨ７０ｍＬとＣＨ2Ｃｌ2５０ｍＬ中のステップ２の生成物（１５ｇ）の 溶液を、溶液が淡青色に変わるまで、オゾン／酸素の蒸気で処理した。ジメチル スルフィド（２０ｍＬ） を加え、反応混合液を室温で２時間撹拌し、それからトリフェニルホスフィン５ ｇで更に０．５時間処理した。その後ＤＢＵ（１ｍＬ）を反応混合液に加えた。 室温で１時間攪拌後、ＡｃＯＨ１ｍＬを加え、反応混合液を濃縮した。残渣を２ ０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００ｍＬに溶解し、溶液をシリカゲル床で濾過し た。濾液を濃縮し、標記化合物１１ｇを黄色油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）１．１５（６Ｈ，ｓ），２．６０ （２Ｈ，ｄ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｔ）。ステップ４：５，５−ジメチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−フ ェニルシクロペンタ−２−エノール ＴＨＦ１００ｍＬ中のｐ−ブロモチオアニソール（５ｇ）の−７８℃の溶液に 、ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ）溶液を加えた。−７８℃で４ ５分間撹拌後、ＴＨＦ１０ｍＬ中のステップ３の生成物（２．４ｇ）の溶液を滴 下添加した。反応混合液を１０分間攪拌し、それから飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液１００ ｍＬで反応を止めた。生成物を、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３００ｍＬで抽出 した。抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱 水し、濃縮した。１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィー で残渣を精製し、標記化合物３．５ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）０．６０（３Ｈ，ｓ），１．２５ （３Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ），２．４８（ ３Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｔ），７．１０−７．４ ０（９Ｈ，ｍ）。ステップ５：５，５−ジメチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−フェニルシクロペンタ−２−エノール ０℃に冷却した、１０：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１３０ｍＬ中のステップ４の 生成物（１．９２ｇ）の溶液に、ＭＭＰＰ５．５ｇを加えた。反応液を室温で０ ．５時間攪拌し、５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、それからシ リカゲル床で濾過した。濾液を濃縮し、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する クロマトグラフィーで残渣を精製し、標記化合物１．８ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ０．５８（３Ｈ，ｓ），１．２ ７（３Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．０９ （３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｔ），７．１２−７． ２０（５Ｈ， ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ），７．８５（２Ｈ，ｄ）。ステップ６：４，４−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−フェニル−シクロペンテン−２−オン ＣＨ2Ｃｌ2１００ｍＬ中のＰＣＣ（４ｇ）と４Å分子篩１０ｇの懸濁液に、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2１０ｍｌ中のステップ５の生成物（１．２ｇ）の溶液を加えた。反応混 合液を１２時間攪拌し、それから１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈 し、シリカゲル床で濾過した。濾液を濃縮し、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶 出するクロマトグラフィーで残渣を精製し、標記化合物２００ｍｇを白色固体と して得た。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１．３６（６Ｈ，ｓ），２．６ ２（２Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．２０（５Ｈ，ｍ），７ ．５３（２Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ，ｄ）。 実施例１３ ７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル−４−オキサ−スピ ロ［２．４］−ヘプタ−６−エン−５−オン ステップ１：３−（フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−（５Ｈ）−フラノン ２５℃の、アセトニトリル（６３０ｍＬ）中のフェニル酢酸（２７．４ｇ，２ ０１ｍｍｏｌ）とα−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アセトフェノン（６０ ｇ，２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３０．８ｍＬ）をゆっくり と加えた。混合液を室温で２０分間撹拌し、それから氷浴で冷却した。ＤＢＵ（ ６０．１ｍＬ）をゆっくりと加えた。２０分後、混合液の反応を、１Ｎ ＨＣｌ 、続いて氷水２．４Ｌの添加で止めた。沈殿を濾過し、水で濯ぎ、粗生成物６４ ｇを得た。この固体をジクロロメタン７５０ｍＬに溶解し、ＭｇＳＯ4で脱水し 、濾過した。１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するフラッシュクロマトグラ フィーによる精製、次に酢酸エチルとの振盪により、標記化合物３６．６ｇ（５ ８％）を得た。 分析 Ｃ17Ｈ14Ｏ4Ｓとしての計算値：Ｃ，６４．９５；Ｈ，４．４９；Ｓ，１ ０．２０、実測値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，４．６５；Ｓ，１０．４４。ステップ２：５−ヒドロキシメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン ステップ１からの３−（フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−（５Ｈ）−フラノン（０．３１ｇ， １．０ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１ｍＬ）、ＴＨＦ（２ ０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合液を、Ｋ2ＣＯ3（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ ）で処理した。室温で１時間攪拌後、反応混合液の反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液 １５ｍＬで止め、ＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4で脱水し 、濃縮した。３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフ ィーによって残渣を精製し、標記化合物５０ｍｇと５，５−ビス（ヒドロキシメ チル）−３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５ Ｈ）−フラノン１２０ｍｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ３．１５（３Ｈ，ｓ），３．６ ０（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｔ），５．７２（１ Ｈ，ｔ），７．３６（５Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ ）。ステップ３：５−メチレン−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３− フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬ中の、ステップ２の生成物（１８ｍｇ）とＥｔ3Ｎ（０． １５ｍＬ）の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニルを滴下添加した。０℃で１ ０分間撹拌後、反応混合液 を飽和ＮａＨＣＯ3５ｍＬで処理し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０ｍＬで抽 出した。抽出液をＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮し、標記化合物１５ｍｇを白色固体 として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ３．１６（３Ｈ，ｓ），４．９ ２（１Ｈ，ｄ），５．４０（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ），７ ．６８（２Ｈ，ｄ），８．０６（２Ｈ，ｄ）。ステップ４：７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル−４− オキサ−スピロ［２．４］−ヘプタ−６−エン−５−オン Ｅｔ2Ｏ ２００ｍＬ中のステップ３からの化合物（４５０ｍｇ）とＰｄ（ＯＡ ｃ）2（１５０ｍｇ）の溶液を０℃に冷却し、出発物質がＴＬＣで観察されなく なるまで、過剰のＣＨ2Ｎ2（エーテル中）で処理した。それから反応混合液をシ リカゲル床で濾過し、濃縮した。２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッ シュクロマトグラフィーで残渣を精製し、標記化合物１８０ｍｇを黄色固体とし て得た。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１．３２（２Ｈ，ｍ），１．７ ０（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ）， ７．２４−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．６２ （２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ）。 実施例１４ ５，５−ビスフルオロメチル−３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン ステップ１：５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−４−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン 標記化合物を、実施例１３のステップ２に記載の方法により得た。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ３．１６（３Ｈ，ｓ），３．７ ９（２Ｈ，ｄｄ），３．９４（２Ｈ，ｄｄ），４．５６（２Ｈ，ｔ），７．２０ −７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。ステップ２：５，５−ビスフルオロメチル−３−フェニル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン ＣＨ2Ｃｌ2８ｍＬ中の、ステップ１からの５，５−ビス（ヒドロキシメチル） −３−フェニル−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン（０．５５ｇ，１．４５ｍｍｏｌ） の溶液を−７８℃に冷却し、Ｅｔ2ＮＳＦ3（４ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）で処理した 。それから混合液を１５時間還流し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００ｍＬを注意 深く注いで反応を止めた。生成物をＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで抽出した。抽出液を ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッ シュクロマトグラフィーで残渣を精製し、標記生成物０．４ｇを白色固体として 得た。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ３．１４（３Ｈ，ｓ），４．９ ５（４Ｈ，ｄ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ），８ ．０６（２Ｈ，ｄ）。 実施例１５ ３−（３−アリルオキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルス ルホニル−フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ｍ．ｐ．１２８−１２９℃。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ８．０５（２Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ），６．８ ３（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｍ），５．２２（１ Ｈ，ｍ）， ４．５４（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｓ）。 実施例１６ ３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−メチルスルホニル−フェニ ル）−１−オキサ−スピロ［４，４］ノナ−３−エン−２−オン ｍ．ｐ．１８６℃。分析 Ｃ19Ｈ16Ｆ2Ｏ4Ｓとしての計算値：Ｃ，６０．３１ ；Ｈ，４．２６；Ｓ，８．４７、実測値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，４．３８；Ｓ， ８．６６。 実施例１７ ３−クロマン−７−イル−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フ ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．０５（２Ｈ，ｍ），７． ６４（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），６．５５（ １Ｈ，ｍ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ， ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．６０（６Ｈ，ｓ）。 実施例１８ ４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−フェニル−５，５−ビス−トリ フルオロメチル−５Ｈ−フラノン ｍ．ｐ．１３８℃。分析 Ｃ19Ｈ12Ｆ6Ｏ4Ｓとしての計算値：Ｃ，５０．６７ ；Ｈ，２．６９；Ｓ，７．１２、実測値：Ｃ，５０．９０；Ｈ，２．８２；Ｓ， ７．１４。 実施例１９ ８−（４−メチルスルホニル−フェニル）−７−フェニル−５−オキサ−スピロ ［３．４］オクタ−７−エン−６−オン ステップ１：８−ヒドロキシ−７−フェニル−５−オキサ−スピロ［３，４］オ クタ−７−エン−６−オン ０℃の、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸 （W.R.Jones ら、Organometallics 6,2579(1987)）（３．８ｇ，３２．７ｍｍ ｏｌ）の溶液に、黄色が持続するまでＣＨ2Ｎ2のエーテル溶液を加えた。溶媒を 蒸発させ、対応するメチルエステル３．５ｇを得た。粗エステルをＣＨ2Ｃｌ2（ ６６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（４．２２ｇ，５３．３ｍｍｏ ｌ）を加え、続いてフェニルアセチルクロリド（６．１８ｇ，４０ｍｍｏｌ，５ ．３ｍｌ）を ０．５時間かけて滴下添加した。混合液を０℃で３時間撹拌し、その後５％ＨＣ ｌ水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。両層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を希ＮａＨＣＯ3水溶液、ブライン（各１ ００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン中２０ ％ＥｔＯＡｃによるクロマトグラフィーで粗生成物を精製すると、エステルを油 状物として定量的収率で得た。 エステルの一部（２．１８ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（４４ｍＬ） に溶解し、０℃に冷却した。ＤＢＵ（１．４７ｇ，９．６６ｍｍｏｌ，１．４４ ｍＬ）を加え、混合液を室温で４８時間撹拌した。暗色溶液を１０％ＨＣｌ水溶 液（１００ｍＬ）に注ぎ、両層を分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ） で抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させ、クロマ トグラフィーで精製して（トルエン中１０％ＥｔＯＡｃ，２．５％酢酸）、標記 化合物４６０ｍｇを得た。ｍｐ１８８−１８９℃。ステップ２：トリフルオロ−メタンスルホン酸６−オキソ−７−フェニル−５− オキサ−スピロ［３．４］オクタ−７−エン−８−イルエステル ０℃の、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中のラクトン（４６０ｍｇ，２．１２ｍｍｏ ｌ）の溶液に、ＮＥｔ3（２５８ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ，３５６μＬ）、次に Ｔｆ2Ｏ（７２０ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ，４２９μＬ）を加えた。溶液を０℃ で１時間攪拌し、それから水に注いだ。両層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３× ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を蒸発さ せ、生成物５５０ｍｇを油状物として得た。ステップ３：４−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸 ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，６２５ｍｍｏｌ，２５０ｍＬ）を、Ｔ ＨＦ（１Ｌ）中の４−ブロモチオアニソール（１００ｇ，４９２ｍｍｏｌ）の機 械的に攪拌された溶液に−５５℃未満（内部温度）で加える。−７２℃で１時間 熟成させた後、ホウ酸トリメチルエステル（７３ｍＬ，１．３当量）を、内部温 度を−５５℃末満に保つような速度で加える。−７８℃で０．２５時間後、溶液 を０℃に１０分間温めた。２Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させ る。水（５００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で抽出する。有 機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮し、固体をヘキサ ン（５００ｍＬ）中で２時間攪拌する。濾過して、所望の生成物６１．９ｇ（７ ５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｄ， ２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ） 。ステップ４：８−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−フェニル−５− オキサ−スピロ［３．４］オクタ−７−エン−６−オン ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のステップ２からのトリフラート（５５０ｍｇ，１．５ ８ｍｍｏｌ）とステップ３からのボロン酸（３１８ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の 溶液に、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２．０Ｍ，３．１６ｍｍｏｌ，１．６０ｍＬ）とＰ ｄ（ＰＰｈ3）4（９１ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を７０℃で ２時間加熱し、冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注いだ。水層をＥｔ2Ｏで抽出し 、一緒にした有機層をＭｇＳＯ4で脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（ ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、標記化合物４６０ｍｇを泡状物と して得た。ステップ５：８−（４−メチルスルホニル−フェニル）−７−フェニル−５−オ キサ−スピロ［３．４］オクタ−７−エン−６−オン ０℃の、ＣＨ2Ｃｌ2（１７ｍＬ）とＭｅＯＨ（４．３ｍＬ）中のステップ３か らのチオエーテル（４６０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）に、ＭＭＰＰ（９７０ｍｇ ，１．５７ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。氷浴を取外し、混合液を室温で２ 時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と水で洗浄した 。ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を蒸発させた後、黄色の泡状物を得た。この泡状物 をＥｔ2Ｏ１０ｍＬで１時間攪拌し、濾過すると、標記化合物４１７ｍｇを無色 固体として得た。ｍ．ｐ．１５９−１６０℃。 実施例２０ ６−（３−フルオロフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ４−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−エン−５−オン 方法Ｎ、実施例１９に従い、そして１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸 の代りに１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸に換えて、標記化合物を無 色固体として得た。ｍ．ｐ． １３０−１３１℃。 実施例２１ ７−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−ナフタレン−２−イル−４−オキ サ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−エン−５−オン 方法Ｎ、実施例１９に従い、そして１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸 の代りに１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸に換えて、標記化合物を無 色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１．３６− １．３９（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７６（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（２Ｈ，ｍ），７． ６５−７．８５（５Ｈ，ｍ），８．０３−８．０８（３Ｈ，ｍ）。 実施例２２ ４−（６−ナフタレン−２−イル−５−オキソ−４−オキサ−スピロ［２．４］ ヘプタ−６−エン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド 方法Ｎ、実施例１９に従い、そして１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸 の代りに１−ヒドロキシ−シクロプロパンカ ルボン酸に換えて、標記化合物を無色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン− ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１．３２−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７５ （２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｂｒ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ），７．４６− ７．６０（４Ｈ，ｍ），７．７０−８．１０（６Ｈ，ｍ）。 実施例２３ ７−（４−フルオロフェニル）−８−（４−メチルスルホニルフェニル）−５− オキサ−スピロ［３．４］オクタ−７−エン−６−オン 分析 Ｃ20Ｈ17ＦＯ4Ｓとしての計算値：Ｃ，６４．５０；Ｈ，４．６０、実 測値：Ｃ，６４．４６；Ｈ，４．６２。 実施例２４ ７−（３−フルオロフェニル）−８−（４−メチルスルホニルフェニル）−５− オキサ−スピロ［３．４］オクタ−７−エン−６−オン 分析 Ｃ20Ｈ17ＦＯ4Ｓとしての計算値：Ｃ，６４．５０；Ｈ，４．６０、実 測値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，４．７５。 実施例２５ ７−（３，４−ジフルオロフェニル）−８−（４−メチルスルホニルフェニル） −５−オキサ−スピロ［３．４］オクタ−７−エン−６−オン 1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１．１５−１．２２（１Ｈ，ｍ ），１．８２−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．８０（４Ｈ，ｍ），３． ２０（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（１ Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（２Ｈ，ｄｄ），８．１０−８．１６（２Ｈ，ｄ ｄ）。 実施例２６ ４−（６−オキソ−７−フェニル−５−オキサ−５−スピロ［３．４］オクタ− ７−エン−８−イル）−ベンゼンスルホンアミド ｍ．ｐ．１６２−１６３℃。 実施例２７ ４−［７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−オキサ−スピロ［３． ４］オクタ−７−エン−８−イル］−ベンゼンスルホンアミド 分析 Ｃ19Ｈ16ＦＮＯ4Ｓとしての計算値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，４．３２； Ｎ，３．７５、実測値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，４．４９；Ｎ，３．７７。 実施例２８ ４−［７−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−オキサ−スピロ［３． ４］オクタ−７−エン−８−イル］−ベンゼンスルホンアミド 分析 Ｃ19Ｈ16ＦＮＯ4Ｓとしての計算値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，４．３２； Ｎ，３．７５、実測値：Ｃ，６１．００；Ｈ，４．５６；Ｎ，３．７６。 実施例２９ ４−［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−５−オキサ−スピロ ［３．４］オクタ−７−エン−８−イル］−ベンゼンスルホンアミド 1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１．１２−１．２４（１Ｈ，ｍ ），１．８０−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７０（４Ｈ，ｍ），６． ７３（１Ｈ，ｂｒ），７．１２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（ １Ｈ，ｍ），７．７３−７．７５（２Ｈ，ｄｄ），８．０３− ８．０６（２Ｈ，ｄｄ）。 実施例３０ ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− １−オキサ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン ｍ．ｐ．１６６−１６７℃。分析 Ｃ21Ｈ19ＦＯ4Ｓとしての計算値：Ｃ，６ ５．２７；Ｈ，４．９６；Ｓ，８．３０、実測値：Ｃ，６５．１１；Ｈ，５．１ ０；Ｓ，８．０７。 実施例３１ ３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− １−オキサ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン ｍ．ｐ．１５８−１５９℃。分析 Ｃ21Ｈ19ＦＯ4Ｓとしての計算値：Ｃ，６ ５．２７；Ｈ，４．９６；Ｓ，８．３０、実測値：Ｃ，６５．１３；Ｈ，５．１ ２；Ｓ，８．５６。 実施例３２ ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−１−オキサ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン ｍ．ｐ．１４９．５−１５０．５℃。分析 Ｃ21Ｈ18Ｆ2Ｏ4Ｓとしての計算値 ：Ｃ，６２．３７；Ｈ，４．４９；Ｓ，７．９３、実測値：Ｃ，６２．４３；Ｈ ，４．６４；Ｓ，８．４２。 実施例３３ ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−１−オキサ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン 1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１．６０−２．２０（８Ｈ，ｍ ），３．２０（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７ ．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．７０（２Ｈ，ｄ），８．１０（２Ｈ，ｄ）。分析 Ｃ21Ｈ18ＣｌＦＯ4Ｓとしての計算値：Ｃ，６０．００；Ｈ，４．２８、実測値 ：Ｃ，６０．０２；Ｈ，４．４２。 実施例３４ ４−（２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−スピロ［４．４］ノン−３−エ ン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド ｍ．ｐ．１７３℃。分析 Ｃ20Ｈ19ＮＯ4Ｓ１／２ＥｔＯＡｃとしての計算値 ：Ｃ，６３．９１；Ｈ，５．６１；Ｎ， ３．３９；Ｓ，７．７５、実測値：Ｃ，６４．１４；Ｈ，５．７４；Ｎ，３．３ ６；Ｓ，７．７０。 実施例３５ ４−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−スピロ［４． ４］ノン−３−エン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド ｍ．ｐ．１６９℃。分析 Ｃ20Ｈ18ＦＮＯ4Ｓ１／２ＥｔＯＡｃとしての計算 値：Ｃ，６１．２４；Ｈ，５．１４；Ｎ，３．２５；Ｓ，７．４３、実測値：Ｃ ，６１．１９；Ｈ，５．２９；Ｎ，３．２１；Ｓ，７．４０。 実施例３６ ４−［３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−スピロ［４． ４］ノン−３−エン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド ｍ．ｐ．１４２−１４４℃。分析 Ｃ20Ｈ18ＦＯ4Ｓとしての計算値：Ｃ，６ ２．００；Ｈ，４．６８；Ｎ，３．６２、実測値：Ｃ，６１．８３；Ｈ，４．９ ０；Ｎ，３．５３。 実施例３７ ４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１−オキサ−スピロ ［４．４］ノン−３−エン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド ｍ．ｐ．>９２℃。分析 Ｃ20Ｈ17Ｆ2Ｏ4Ｓとしての計算値：Ｃ，５９．２５ ；Ｈ，４．２３；Ｎ，３．４５、実測値：Ｃ，５９．２２；Ｈ，４．３４；Ｎ， ３．３７。 実施例３８ ４−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ− スピロ［４．４］ノン−３−エン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド 1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１．７０−２．２０（８Ｈ，ｍ ），６．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，ｍ）， ７．５５（３Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ）。Ｍ／Ｚ ４２２（Ｍ＋１）+。 実施例３９ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−オキサ−スピロ［４．５］デ カ−３−エン−２−オン ｍ．ｐ．２２２−２２３℃。 実施例４０ ４−（２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−スピロ［４．５］デカ−３−エ ン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド ｍ.ｐ.２１３℃。分析 Ｃ21Ｈ21ＮＯ4Ｓとしての計算値：Ｃ，６５．７８； Ｈ，５．５２；Ｎ，３．６５；Ｓ，８．３６。実測値：Ｃ，６５．６２；Ｈ，５ ．５６；Ｎ，３．４７；Ｓ，８．４４。 実施例４１ ４−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−スピロ［４． ５］デカ−３−エン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド ｍ．ｐ．２０２−２０３℃。分析 Ｃ21Ｈ20ＦＮＯ4Ｓとしての計算値：Ｃ， ６２．８３；Ｈ，５．０２；Ｎ，３．４９；Ｓ，７．９９、実測値：Ｃ，６２． ６６；Ｈ，５．０４；Ｎ，３．４８；Ｓ，８．０８。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年２月１８日 【補正内容】 （１０）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、Ｆ、もしくはＣＯＮＲ7 2、又は （ｄ）Ｒ10とＲ11は一緒になって二重結合のＯを形成する、あるいはＲ10とＲ11 は、それらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、５個、６個又は７ 個の原子の飽和単環炭素環を形成する； Ｒ13及びＲ14は以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-7アルキル、 あるいはＲ13とＲ14は、それらが結合している炭素と一緒になって３個、４個、 ５個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環炭素環を形成するか、又は一緒 になって二重結合のＯもしくはＳを形成する、 但し、ＹがＯ又はＳであり、Ｒ8とＲ9はそれらが結合している炭素と一緒になっ てカルボニルを形成し、Ｒ3とＲ4が各々メチルである場合、Ｒ2は、ナフチル又 は任意に一置換もしくは二置換のフェニル以外である（ここで置換基はメタ−フ ルオロ、 パラ−フルオロ、メタ−クロロもしくはパラ−クロロ、又は３，４−ジクロロも しくは３，４−ジフルオロである）） を有する化合物又は医薬として許容できるその塩。 ２．Ｙは、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される； （ａ）Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）、 （ｂ）酸素、 （ｃ）イオウ； Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2； Ｒ2は、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される： （ａ）Ｃ1-6アルキル、 （ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、 （ｃ）置換基が以下の（１）〜（１６）からなる群から選択さ れる、一置換、二置換もしくはは三置換のフェニル又はナフチル、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、 （１６）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＮＲ5Ｒ6； （ｄ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択さ れる、一置換、二置換又は三置換ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５原 子の単環芳香族環であり、該環はＳ、ＯもしくはＮであるヘテロ原子１個を有し 、更にＮ原子１個、２個もしくは３個を任意に有する、又はヘテロアリールは６ 原子の単環であり、該環はＮであるヘテロ原子を１個有し、さらにＮ原子１個、 ２個、３個もしくは４個を任意に有する） （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｅ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換又は 二置換のベンゾヘテロ環（ここでヘテロ環は、Ｏ、ＳもしくはＮから独立に選択 されるヘテロ原子を１個もし くは２個含みうる、及びカルボニル基もしくはスルホニル基を含みうる、５員、 ６員もしくは７員からなる環である）、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｆ）Ｏ、ＳもしくはＮから選択されるヘテロ原子を１個もしくは２個含み、カ ルボニル基もしくはスルホニル基を任意に含む５〜７員からなるヘテロシクロア ルキル基、 （ｇ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換又は 二置換のベンゾ炭素環（ここで炭素環は、任意にカルボニル基を含む５員、６員 もしくは７員環である）、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル； Ｒ3は、 （ａ）置換基が以下の（１）〜（１０）から選択される、一置換もしくは二置換 のフェニル、一置換もしくは二置換のベンジル、一置換もしくは二置換のヘテロ アリール、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリールメチル、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）ＹがＣ（Ｒ10）（Ｒ11）である場合、Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ 、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル、Ｆ、もしくはＣＯＮＲ7 2である、 あるいはＲ3は、置換基が以下の（１）〜（１０）から選択される、一置換もし くは二置換のフェニル、一置換もしくは二置換のベンジル、一置換もしくは二置 換のヘテロアリール、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリールメチル、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 ＹがＯ又はＳである場合、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキ ル、Ｆ又はＣＯＮＲ7 2である； Ｒ4は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、上記一置換 もしくは二置換のフェニル、一置換もしくは二置換のベンジル、一置換もしくは 二置換のヘテロアリール、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリールメチル、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、Ｆ又はＣＯＮＲ7 2、 あるいはＲ3とＲ4は、それらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、 ５個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環を形成する（ここで単環は、Ｏ 、Ｓ、Ｎから独立に選択されるヘテロ原子１個もしくは２個を任意に含み、Ｒ12 によって任意にヘキサ置換され、カルボニル基もしくはスルホニル基を任意に含 む； 各Ｒ12は以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）フェニル、又は置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、 Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、一置換フェニル、 （ｄ）ベンジル、又は置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、 Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、一置換のベンジル、 （ｅ）−ＣＯ2−アルキル、 （ｆ）ハロ； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 Ｒ5とＲ6はそれらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、５個、６個 もしくは７個の原子からなる飽和単環炭素環を形成する； Ｒ8とＲ9は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-7アルキル、 あるいはＲ8とＲ9は一緒に二重結合のＯもしくはＳを形成する； Ｒ10及びＲ11は独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換もし くは二置換のフェニル、一置換もしくは二置 換のベンジル、一置換もしくは二置換のヘテロアリール、又は一置換もしくは二 置換のヘテロアリールメチル、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、Ｆ、もしくはＣＯＮＲ7 2、 （ｄ）Ｒ10とＲ11は一緒になって二重結合のＯを形成する、である、 あるいはＲ10とＲ11は、それらが結合している炭素と一緒になって３個、４個、 ５個、６個又は７個の飽和単環炭素環を形成する； Ｒ13及びＲ14は以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-7アルキル、又は Ｒ13とＲ14は、一緒になって二重結合のＯもしくはＳを形成することを特徴とす る請求項１に記載の化合物。 ３．式Ｉａ （式中、 Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3；
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 307/58 Ｃ０７Ｄ 307/58 307/79 307/79 307/83 307/83 307/94 307/94 333/32 333/32 405/04 ２１１ 405/04 ２１１ 405/06 ２０７ 405/06 ２０７ 407/04 ３０７ 407/04 ３０７ 409/04 ３０７ 409/04 ３０７ 417/04 ３０７ 417/04 ３０７ 417/14 ２１３ 417/14 ２１３ 493/10 493/10 Ｃ Ａ 495/10 495/10 Ｃ０７Ｆ 9/53 Ｃ０７Ｆ 9/53 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グリム，エーリヒ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 レジヤー，サージ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 プラシツト，プテイブーン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ワン，ツアオイン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ （式中、 Ｙは、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される： （ａ）Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）、 （ｂ）酸素、 （ｃ）イオウ； Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2； Ｒ2は、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される： （ａ）Ｃ1-6アルキル、 （ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、 （ｃ）置換基が以下の（１）〜（１６）からなる群から選択される、一置換、二 置換もしくは三置換のフェニル又はナフチル、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、 （１６）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＮＲ5Ｒ6、 （ｄ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換、二 置換又は三置換ヘテロアリール（ここでヘテロアリールはＳ、ＯもしくはＮであ るヘテロ原子を１個有し、更に１個、２個もしくは３個のＮ原子を任意に有する 、５原子の芳香族単環であるか、又はヘテロアリールはＮであるヘテロ原子を１ 個有し、更に１個、２個、３個もしくは４個のＮ原子を任意に有する、６原子の 単環である） （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｅ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換又は 二置換のベンゾヘテロ環（ここでヘテロ環は、Ｏ、ＳもしくはＮから独立に選択 されるヘテロ原子を１個もしくは２個任意に含み、カルボニル基もしくはスルホ ニル基を任意に含む、５員、６員もしくは７員からなる環である）、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｆ）Ｏ、ＳもしくはＮから選択されるヘテロ原子を１個もしくは２個含み、カ ルボニル基もしくはスルホニル基を任意に含 む５員、６員又は７員からなるヘテロシクロアルキル基、 （ｇ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換又は 二置換のベンゾ炭素環（ここで炭素環は、任意にカルボニル基を含む５員、６員 もしくは７員環である）、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル； Ｒ3は、Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、Ｆ又はＣＯＮＲ7 2、あるいは置換基が以下の（１）〜（１０）から選択される 、一置換もしくは二置換のフェニル、一置換もしくは二置換のベンジル、一置換 もしくは二置換のヘテロアリール、又は一置換もしくは二置換の ヘテロアリールメチル、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル； Ｒ4は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換もし くは二置換のフェニル、一置換もしくは二置換のベンジル、一置換もしくは二置 換のヘテロアリール、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリールメチル、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、Ｆ又はＣＯＮＲ7 2、あるいはＲ3とＲ4は、それらが結合している炭素と一緒に なって、３個、４個、５個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環を形成す る（ここで単環は、Ｏ、Ｓ、Ｎから独立に選択されるヘテロ原子１個もしくは２ 個を任意に含み、Ｒ12によって任意にヘキサ置換され、カルボニル基もしくはス ルホニル基を任意に含む）； 各Ｒ12は以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）フェニル、又は置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる一置換フェニル、 （ｄ）ベンジル、又は置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる一置換のベンジル、 （ｅ）−ＣＯ2−アルキル、 （ｆ）ハロ； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、あるいはＲ5とＲ6はそれらが結合している炭素と一緒に なって、３個、４個、５個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環炭素環を 形成する； Ｒ8とＲ9は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-7アルキル、 あるいはＲ8とＲ9は一緒になって二重結合のＯもしくはＳを形成する； Ｒ10及びＲ11は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換もし くは二置換のフェニル、一置換もしくは二置換のベンジル、一置換もしくは二置 換のヘテロアリール、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリールメチル、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、Ｆ、もしくはＣＯＮＲ7 2、 （ｄ）Ｒ10とＲ11は一緒になって二重結合のＯを形成する、あるいは、Ｒ10とＲ11 は、それらが結合している炭素と一緒になって３個、４個、５個、６個又は７ 個の飽和単環炭素環を形成する； Ｒ13及びＲ14は以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-7アルキル、あるいはＲ13とＲ14は、それらが結合している炭素と一 緒になって３個、４個、５個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環炭素環 を形成するか、又は一緒になって二重結合のＯもしくはＳを形成する； 但し、ＹがＯ又はＳであり、Ｒ8とＲ9はそれらが結合している炭素と一緒になっ てカルボニルを形成し、且つＲ3とＲ4が各々メチルである場合、Ｒ2は、ナフチ ル又は任意に一置換もしくは二置換のフェニル以外である（置換基はメタ−フル オロ、パラ−フルオロ、メタ−クロロもしくはパラ−クロロ、又は３， ４−ジクロロもしくは３，４−ジフルオロである）、及びＲ3とＲ4はそれらが結 合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｒ8とＲ9はそれらが 結合している炭素と一緒になってカルボニル以外の基を形成する） を有する化合物又は医薬として許容できるその塩。 ２．式Ｉ （式中、 Ｙは、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される： （ａ）Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）、 （ｂ）酸素、 （ｃ）イオウ； Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2； Ｒ2は、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される： （ａ）Ｃ1-6アルキル、 （ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、 （ｃ）置換基が以下の（１）〜（１６）からなる群から選択される、一置換、二 置換もしくは三置換のフェニル又はナフチル、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、 （１６）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＮＲ5Ｒ6； （ｄ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換、二 置換又は三置換ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは５原子の芳香族単環で ある（ここで環はＳ、ＯもしくはＮであるヘテロ原子を１個有し、更に１個、２ 個もしくは３個のＮ原子を任意に有する）、又はヘテロアリールは６原子の単環 である（ここで環はＮであるヘテロ原子を１個有し、更に１個、２個、３個もし くは４個のＮ原子を任意に有する）） （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｅ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換又は 二置換のベンゾヘテロ環（ここでヘテロ環は、Ｏ、ＳもしくはＮから独立に選択 されるヘテロ原子を１個もしくは２個任意に含み、カルボニル基もしくはスルホ ニル基を任意に含む５員、６員もしくは７損からなる環である）、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｆ）Ｏ、ＳもしくはＮから選択されるヘテロ原子を１個もしくは２個含み、カ ルボニル基もしくはスルホニル基を任意に含む５〜７員からなるヘテロシクロア ルキル基、 （ｇ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換又は 二置換のベンゾ炭素環（ここで炭素環は、任意にカルボニル基を含む５員、６員 もしくは７員環である）、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル； Ｒ3は、置換基が以下の（１）〜（１０）から選択される、一置換もしくは二置 換のフェニル、一置換もしくは二置換のベン ジル、一置換もしくは二置換のヘテロアリール、又は一置換もしくは二置換のヘ テロアリールメチル、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 ＹがＣ（Ｒ10）（Ｒ11）である場合、Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2 ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル、Ｆ、もしくはＣＯＮＲ7 2である、 あるいはＲ3は、置換基が以下の（１）〜（１０）から選択される、一置換もし くは二置換のフェニル、一置換もしくは二置換のベンジル、一置換もしくは二置 換のヘテロアリール、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリールメチル、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 ＹがＯ又はＳである場合、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキ ル、ＦもしくはＣＯＮＲ7 2である； Ｒ4は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、上記の、一 置換もしくは二置換のフェニル、一置換もしくは二置換のベンジル、一置換もし くは二置換のヘテロアリール、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリールメチ ル、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、ＦもしくはＣＯＮＲ7 2、 あるいはＲ3とＲ4は、それらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、 ５個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環を形成する（ここで単環は、Ｏ 、Ｓ、Ｎから独立に選択されるヘテロ原子１個もしくは２個を任意に含み、Ｒ12 によって任意にヘキサ置換され、カルボニル基もしくはスルホニル基を任意に含 む）、 各Ｒ12は以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）フェニル、又は置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、一置換フェニル、 （ｄ）ベンジル、又は置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、一置換のベンジル、 （ｅ）−ＣＯ2−アルキル、 （ｆ）ハロ； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 あるいはＲ5とＲ6はそれらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、５ 個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環炭素環を形成する； Ｒ8とＲ9は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-7アルキル、 あるいはＲ8とＲ9は一緒に二重結合のＯもしくはＳを形成する； Ｒ10及びＲ11は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換もし くは二置換のフェニル、一置換もしくは二置換のベンジル、一置換もしくは二置 換のヘテロアリール、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリールメチル、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、Ｆ、もしくはＣＯＮＲ7 2、 （ｄ）Ｒ10とＲ11は一緒に二重結合のＯを形成する、あるいはＲ10とＲ11は、そ れらが結合している炭素と一緒になって３個、４個、５個、６個又は７個の飽和 単環炭素環を形成する； Ｒ13及びＲ14は以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-7アルキル、 あるいはＲ13とＲ14は、一緒に二重結合のＯもしくはＳを形成する） を有する化合物又は医薬として許容できるその塩。 ３．式Ｉａ （式中、 Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2； Ｒ2は、以下の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される： （ａ）Ｃ1-6アルキル、 （ｂ）Ｃ3、Ｃ4、、Ｃ5又はＣ6シクロアルキル、 （ｃ）置換基が以下の（１）〜（１６）からなる群から選択される、一置換、二 置換もしくは三置換のフェニル又はナフチル、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、 （１６）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＮＲ5Ｒ6、 （ｄ）以下の（１）〜（１４）からなる群から選択される一置換又は二置換のヘ テロアリール、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル及びテトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）テトラゾリル、 ここで、置換基は以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｅ）以下の（１）〜（３３）からなる群から選択される、一置換又は二置換の ベンゾヘテロ環、ベンゾ炭素環又はヘテロシクロアルキル、 （１）２−インドリル、 （２）３−インドリル、 （３）１−メチル−５−インドリル、 （４）２−ベンゾフラニル、 （５）３−ベンゾフラニル、 （６）５−ベンゾフラニル、 （７）６−ベンゾフラニル、 （８）２−ベンゾチニル、 （９）３−ベンゾチニル、 （１０）５−ベンゾチニル、 （１１）６−ベンゾチニル、 ここで、置換基は以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル； Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ又はＣ1-6フルオロアルキルである； Ｒ4は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換もし くは二置換のフェニル、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリール、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、あるいはＲ3とＲ4は、それらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個 、５個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環を形成する（ここで単環は、 Ｏ、Ｓ、Ｎから独立に選択されるヘテロ原子１個もしくは２個を任意に含み、Ｒ12 によって任意にヘキサ置換される）； 各Ｒ12は以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）フェニル、又は置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、一置換フェニル、 （ｄ）ベンジル、又は置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又は ＣＦ3でありうる、一置換のベンジル、 （ｅ）−ＣＯ2−アルキル、 （ｆ）ハロ； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る： （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 あるいはＲ5とＲ6はそれらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、５ 個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環炭素環を形成する） を有する請求項２に記載の化合物。 ４．式Ｉａ （式中、 Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2； Ｒ2は、以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）シクロヘキシル、 （ｂ）置換基が以下の（１）〜（１６）からなる群から選択される、一置換、二 置換もしくは三置換のフェニル又はナフチル、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、 （１６）−Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＮＲ5Ｒ6； Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ又はＣ1-6フルオロアルキルである； Ｒ4は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、一置換もし くは二置換のフェニル、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリール、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル 、 あるいはＲ3とＲ4は、それらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、 ５個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環を形成する（ここで単環は、Ｏ 、Ｓ、Ｎから独立に選択されるヘテロ原子１個もしくは２個を任意に含み、Ｒ12 によって任意にテトラ置換される）； 各Ｒ12は以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から独立に選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）フェニル、又は置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、一置換フェニル、 （ｄ）ベンジル、又は置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、一置換のベンジル、 （ｅ）−ＣＯ2−アルキル、 （ｆ）ハロ； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る： （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 あるいはＲ5とＲ6はそれらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、５ 個、６個もしくは７個原子からなる飽和単環炭素環を形成する） を有する請求項３に記載の化合物。 ５．式Ｉａ （式中、 Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2； Ｒ2は、置換基が以下の（１）〜（１３）からなる群から選択される、一置換、 二置換もしくは三置換のフェニル又はナフチルである、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-4アルキル−ＣＯ2−Ｒ5； Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ又はＣ1-4フルオロアルキルである； Ｒ4は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）置換基が以下の（１）〜（７）からなる群から選択される、一置換もしく は二置換のフェニル、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリール、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、及びブロモ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、もしくはＣ1-4フルオロ アルキル、 あるいはＲ3とＲ4は、それらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、 ５個、６個もしくは７個の原子からなる飽和 単環を形成する（ここで単環は、Ｏ、Ｓ、Ｎから独立に選択されるヘテロ原子１ 個もしくは２個を任意に含み、Ｒ12によって任意にトリ置換される）； 各Ｒ12は以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から独立に選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）フェニル、又は置換基がハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキ シ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、一置換フェニル、 （ｄ）ベンジル、又は置換基がハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキ シ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、一置換のベンジル、 （ｅ）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （ｆ）ハロ； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 あるいはＲ5とＲ6はそれらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、５ 個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環炭素環を形成する） を有する請求項４に記載の化合物。 ６．式Ｉａ （式中、 Ｒ1は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2； Ｒ2は、置換基が以下の（１）〜（９）からなる群から選択される、一置換、二 置換もしくは三置換のフェニル又はナフチルである、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ； Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ又はＣ1-3フルオロアルキルである； Ｒ4は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）置換基が以下の（１）〜（６）からなる群から選択される、一置換もしく は二置換のフェニル、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリール、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）Ｃ1-3アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-3フルオロアルキル ； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル）を有する請求項５に記載の化合物。 ７．式Ｉａ （式中、 Ｒ1は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2； Ｒ2は、置換基が以下の（１）〜（６）からなる群から選択される、一置換、二 置換もしくは三置換のフェニル又はナフチルからなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択されるハロ、 （３）Ｃ1-3アルコキシ、 （４）Ｃ1-3アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-3アルキル； Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ又はＣ1-3フルオロアルキルである； Ｒ4は、以下の（ａ）（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）置換基が以下の（１）〜（６）からなる群から選択される、一置換もしく は二置換のフェニル、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリール、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）Ｃ1-3アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＦ3、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-3フルオロアルキル ； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-3アルキル） を有する請求項６に記載の化合物。 ８．式Ｉａ （式中、 Ｒ1は、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3からなる群から選択される： Ｒ2は、置換基が以下の（１）〜（６）からなる群から選択される、一置換、二 置換もしくは三置換のフェニル又はナフチルからなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択されるハロ、 （３）メトキシ、 （４）メチルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）メチル及びエチル； Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ又はトリフルオロメチルである； Ｒ4は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）置換基が以下の（１）〜（６）からなる群から選択される、一置換もしく は二置換のフェニル、又は一置換もしくは二置換のヘテロアリール、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、及びブロモ、 （３）メチル及びエチル、 （４）メトキシ、 （５）メチルチオ、 （６）ＣＦ3、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、もしくはトリフルオロメ チル； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、 （ｂ）メチル） を有する請求項７に記載の化合物。 ９．Ｒ2は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）以下の（１）〜（１４）からなる群から選択される一置換又は二置換のヘ テロアリール、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル及びテトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）テトラゾリル、 ここで置換基は以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）以下の（１）〜（３３）からなる群から選択される、一置換又は二置換の ベンゾヘテロ環、ベンゾ炭素環又はヘテロシクロアルキル、 （１）２−インドリル、 （２）３−インドリル、 （３）１−メチル−５−インドリル、 （４）２−ベンゾフラニル、 （５）３−ベンゾフラニル、 （６）５−ベンゾフラニル、 （７）６−ベンゾフラニル、 （８）２−ベンゾチエニル、 （９）３−ベンゾチエニル、 （１０）５−ベンゾチエニル、 （１１）６−ベンゾチエニル、 ここで置換基は以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル を特徴とする請求項３に記載の化合物。 １０．Ｒ2は、以下の（１）〜（１４）からなる群から選択される一置換又は二 置換のヘテロアリール、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル及びテトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）テトラゾリル、 ここで置換基は以下の（１）〜（９）からなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ又はクロロ、 （３）Ｃ1-3アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-3アルキル、 （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル を特徴とする請求項９に記載の化合物。 １１．Ｒ2が一置換又は二置換のヘテロアリールであって、ヘ テロアリールが （１）２−フラニル、 （２）３−フラニル、 （３）２−チエニル、 （４）３−チエニル、 （５）３−イソオキサゾリル、 （６）４−イソオキサゾリル、 （７）５−イソオキサゾリル、 （８）３−イソチアゾリル、 （９）４−イソチアゾリル、 （１０）５−イソチアゾリル、 （１１）２−オキサゾリル、 （１２）４−オキサゾリル、 （１３）５−オキサゾリル、 （１４）２−チアゾリル、 （１５）４−チアゾリル、 （１６）５−チアゾリル、 （１７）１，２，３−チアジアゾル−４−イル、 （１８）１，２，３−チアジアゾル−５−イル、 （１９）１，２，４−チアジアゾル−３−イル、 （２０）１，２，４−チアジアゾル−５−イル、 （２１）１，３，４−チアジアゾル−２−イル、 （２２）１，２，５−チアジアゾル−３−イル、 （２３）１，２，３−オキサジアゾル−４−イル、 （２４）１，２，３−オキサジアゾル−５−イル、 （２５）１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、 （２６）１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、 （２７）１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、 （２８）１，２，５−オキサジアゾル−３−イル、 （２９）ピラゾル−４−イル、 （３０）ピラゾル−５−イル、 （３１）１，２，３−トリアジアゾル−４−イル、 （３２）１，２，３−トリアジアゾル−５−イル、 （３３）１，２，４−トリアジアゾル−３−イル、 （３４）１，２，４−トリアジアゾル−５−イル、 （３５）１，２−ジアジニル、 （３６）１，３−ジアジニル、 （３７）１，４−ジアジニル、 （３８）１，２，３，４−テトラジン−５−イル、 （３９）１，２，４，５−テトラジン−４−イル、 （４０）１，３，４，５−テトラジン−２−イル、及び （４１）１，２，３，５−テトラジン−４−イル からなる群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。 １２．Ｒ2が一置換又は二置換のヘテロアリールであって、該ヘテロアリールが 、 （１）３−イソオキサゾリル、 （２）４−イソオキサゾリル、 （３）５−イソオキサゾリル、 （４）３−イソチアゾリル、 （５）４−イソチアゾリル、 （６）５−イソチアゾリル、 （７）２−オキサゾリル、 （８）４−オキサゾリル、 （９）５−オキサゾリル、 （１０）２−チアゾリル、 （１１）４−チアゾリル、 （１２）５−チアゾリル、 （１３）１，２，３−チアジアゾル−４−イル、 （１４）１，２，３−チアジアゾル−５−イル、 （１５）１，２，４−チアジアゾル−３−イル、 （１６）１，２，４−チアジアゾル−５−イル、 （１７）１，３，４−チアジアゾル−２−イル、 （１８）１，２，５−チアジアゾル−３−イル、 （１９）１，２，３−オキサジアゾル−４−イル、 （２０）１，２，３−オキサジアゾル−５−イル、 （２１）１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、 （２２）１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、 （２３）１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、 （２４）１，２，５−オキサジアゾル−３−イル、 （２５）１，２−ジアジニル、 （２６）１，３−ジアジニル、及び （２７）１，４−ジアジニルからなる群から選択されることを特徴とする請求項 １１に記載の化合物。 １３．ヘテロアリールが、 （１）３−イソチアゾリル、 （２）４−イソチアゾリル、 （３）５−イソチアゾリル、 （４）２−オキサゾリル、 （５）４−オキサゾリル、 （６）５−オキサゾリル、 （７）２−チアゾリル、 （８）４−チアゾリル、 （９）５−チアゾリル、 （１０）１，２−ジアジニル、 （１１）１，３−ジアジニル、及び （１２）１，４−ジアジニル からなる群から選択され、ここで置換基が （１）水素、 （２）フルオロ又はクロロ、 （３）Ｃ1-3アルコキシ、 （４）Ｃ1-3アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-3アルキル、及び （７）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ からなる群から選択され； Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、又はＣ1-3フルオロアルキルであり； Ｒ4は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）置換基が以下の（１）〜（７）からなる群から選択される、置換フェニル 又は置換ヘテロアリール、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-3アルコキシ、 （４）Ｃ1-3アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、又はＣ1-3フルオロアル キルであり； Ｒ5及びＲ6は各々独立に、水素、メチル又はエチルであることを特徴とする請求 項１２に記載の化合物。 １４．式Ｉｂ （式中、 Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、； Ｒ2は、 シクロアルキル、及び 置換基が以下の（１）〜（１６）からなる群から選択される、一置換、二置換も しくは三置換のフェニル又はナフチル、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、 （１６）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＮＲ5Ｒ6； Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、又はＣ1-6フルオロアルキルである； Ｒ4は、 （ａ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択さ れる、置換フェニル又は置換ヘテロアリール、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、もしくはＣ1-6フルオロ アルキル、 あるいはＲ3とＲ4は、それらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、 ５個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環を形成する（ここで単環は、Ｏ 、Ｓ、Ｎから独立に選択されるヘテロ原子１個もしくは２個を任意に含み、Ｒ12 によって任意にテトラ置換される）； 各Ｒ12は以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から独立に選択され る： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）フェニル、又は置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、一置換フェニル、 （ｄ）ベンジル、又は置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、一置換のベンジル、 （ｅ）−ＣＯ2−アルキル、 （ｆ）ハロ； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 あるいはＲ5とＲ6はそれらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、５ 個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環炭素環を形成する； Ｒ10及びＲ11は以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から独立に 選択される： （ａ）水素、 （ｂ）置換基が以下の（１）〜（１０）からなる群から選択される、置換フェニ ル又は置換ヘテロアリール、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、もしくはＣ1-6フルオロ アルキル、 あるいはＲ10とＲ11は、それらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個 、５個、６個又は７個の飽和単環炭素環を形成する； Ｒ13及びＲ14は以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 あるいはＲ13とＲ14は一緒に、二重結合のＯもしくはＳを形成する）を有する請 求項２に記載の化合物。 １５．式Ｉｂ （式中、 Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2； Ｒ2は、置換基が以下の（１）〜（１３）からなる群から選択される、一置換、 二置換もしくは三置換のフェニル又はナフチ ル、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-4アルキル−ＣＯ2−Ｒ5； Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、又はＣ1-6フルオロアルキルである； Ｒ4は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）置換基は以下の（１）〜（７）からなる群から選択される、置換フェニル 又は置換ヘテロアリール、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ及びブロモ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、又はＣ1-4フルオロアル キル、 あるいはＲ3とＲ4は、それらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、 ５個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環を形成する（ここで単環は、Ｏ 、Ｓ、Ｎから独立に選択されるヘテロ原子１個もしくは２個を任意に含み、Ｒ12 によって任意にトリ置換される）； 各Ｒ12は以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）フェニル、又は置換基がハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、一置 換フェニル、 （ｄ）ベンジル、又は置換基がハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキ シ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3でありうる、一置換のベンジル、 （ｅ）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （ｆ）ハロ； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、あるいはＲ5とＲ6はそれらが結合している炭素と一緒に なって、３個、４個、５個、６個もしくは７個の原子からなる飽和単環炭素環を 形成する； Ｒ10及びＲ11は以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）置換基が以下の（１）〜（７）からなる群から選択される、置換フェニル 又は置換ヘテロアリール、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、もしくはＣ1-4フルオロ アルキル、 あるいはＲ10とＲ11は、それらが結合している炭素と一緒になって３個、４個、 ５個、６個又は７個の飽和単環炭素環を形成する； Ｒ13及びＲ14は以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル）を有する請求項１４に記載の化合物。 １６．式Ｉｂ （式中、 Ｒ1は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2； Ｒ2は、置換基が以下の（１）〜（９）からなる群から選択される、一置換、二 置換もしくは三置換のフェニル又はナフチル、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ； Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ，又はＣ1-3フルオロアルキルである； Ｒ4は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）置換基が以下の（１）〜（７）からなる群から選択される、置換フェニル 又は置換ヘテロアリール、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）Ｃ1-3アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、又はＣ1-3フルオロアル キル； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル； Ｒ10及びＲ11は以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）置換基が以下の（１）〜（７）からなる群から選択される、置換フェニル 又は置換ヘテロアリール、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）Ｃ1-3アルコキシ、 （５）Ｃ1-3アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、もしくはＣ1-4フルオロ アルキル； Ｒ13及びＲ14は以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル）を有する請求項１５に記載の化合物。 １７．式Ｉｂ （式中、 Ｒ1は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2； Ｒ2は、置換基が以下の（１）〜（６）からなる群から選択される、一置換、二 置換もしくは三置換のフェニル又はナフチルからなる群から選択される、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択されるハロ、 （３）Ｃ1-3アルコキシ、 （４）Ｃ1-3アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-3アルキル； Ｒ3は、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ，又はＣ1-3フルオロアルキルである； Ｒ4は、 （ａ）置換基が以下の（１）〜（６）からなる群から選択される、置換フェニル 又は置換ヘテロアリール、但し、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）Ｃ1-3アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＦ3、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、又はＣ1-3フルオロアル キル； Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立に、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から選択され る、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル； Ｒ10及びＲ11は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）置換基が以下の（１）〜（７）からなる群から選択される、一置換又は二 置換のフェニル、又は一置換又は二置換のヘテロアリール、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）Ｃ1-3アルコキシ、 （５）Ｃ1-3アルキルチオ、 （６）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、もしくはＣ1-4フルオロ アルキル； Ｒ13及びＲ14は、以下の（ａ）、（ｂ）からなる群から独立に選択される： （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル）を有する請求項１６に記載の化合物。 １８．（ａ）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ３−（４−メトキシフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｂ）５，５−ジメチル−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｃ）５，５−ジメチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｄ）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フ ェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｅ）３−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル）−５，５−ジメチル−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｆ）５，５−ジメチル−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｇ）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ ４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｈ）５，５−ジメチル−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−メチルスル ホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノ ン、 （ｉ）５，５−ジメチル−３−シクロヘキシル−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、 （ｊ）４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル−１−オキサ −スピロ［４，４］ノン−３−エン−２−オン、 （ｋ）５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フ ェニルシクロペンタ−２−エノン、 （ｌ）４，４−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フ ェニル−シクロペンタ−２−エノン、 （ｍ）７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル−４−オキサ −スピロ［２．４］−ヘプタ−６−エン−５−オン、及び （ｎ）５，５−ビス（フルオロメチル）−３−フェニル−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 １９．（ａ）３−（３−アリルオキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニル−フェニル）−５Ｈ− フラン−２−オン、 （ｂ）３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−メチルスルホニル− フェニル）−１−オキサ−スピロ［４，４］ノン−３−エン−２−オン、 （ｃ）３−クロマン−７−イル−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニ ル−フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （ｄ）４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−フェニル−５，５−ビス −トリフルオロメチル−５Ｈ−フラノン、 （ｅ）８−（４−メチルスルホニル−フェニル）−７−フェニル−５−オキサ− スピロ［３．４］オクタ−７−エン−６−オン、 （ｆ）６−（３−フルオロフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−４−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−エン−５−オン、 （ｇ）７−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−ナフタレン−２−イル−４ −オキサ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−エン−５−オン、 （ｈ）４−（６−ナフタレン−２−イル−５−オキソ−４−オキサ−スピロ［２ ．４］ヘプタ−６−エン−７−イル）−ベン ゼンスルホンアミド、 （ｉ）７−（４−フルオロフェニル）−８−（４−メチルスルホニルフェニル） −５−オキサ−スピロ［３．４］オクタ−７−エン−６−オン、 （ｊ）７−（３−フルオロフェニル）−８−（４−メチルスルホニルフェニル） −５−オキサ−スピロ［３．４］オクタ−７−エン−６−オン、 （ｋ）７−（３，４−ジフルオロフェニル）−８−（４−メチルスルホニル）− ５−オキサ−スピロ［３．４］オクタ−７−エン−６−オン、 （ｌ）４−（６−オキソ−７−フェニル−５−オキサ−５−スピロ［３．４］オ クタ−７−エン−８−イル）−ベンゼンスルホンアミド、 （ｍ）４−［７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−オキサ−スピロ ［３．４］オクタ−７−エン−８−イル］−ベンゼンスルホンアミド、 （ｎ）４−［７−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−オキサ−スピロ ［３．４］オクタ−７−エン−８−イル］−ベンゼンスルホンアミド、 （ｏ）４−［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−５−オキサ− スピロ［３．４］オクタ−７−エン−８−イル］−ベンゼンスルホンアミド、 （ｐ）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−１−オキサ−スピロ［４．４］ノナ−３−エン−２−オン、 （ｑ）３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−１−オキサ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン、 （ｒ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−１−オキサ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン、 （ｓ）３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−１−オキサ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン、 （ｔ）４−（２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−スピロ［４．４］ノン− ３−エン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド、 （ｕ）４−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１ −オキサ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−４−イル］−ベンゼンスルホンア ミド、 （ｖ）４−［３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−スピロ ［４．４］ノン−３−エン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、 （ｗ）４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１−オキサ− スピロ［４．４］ノン−３−エン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、 （ｘ）４−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オ キサ−スピロ［４．４ノン−３−エン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、 （ｙ）４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−オキサ−スピロ［４． ５］デカ−３−エン−２−オン、 （ｚ）４−（２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−スピロ［４．５］デカ− ３−エン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド、及び （ａａ）４−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−スピ ロ［４．５］デカ−３−エン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 ２０．非ステロイド性抗炎症剤による治療に感受性の炎症疾患の治療用医薬組成 物であって、非毒性の治療上有効量の、請求項１、２、３、４、５、６、７、８ 、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、又は１９のい ずれかに記載の化合物と医薬として許容できる担体を含む上記医薬組成物。 ２１．ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性剤によって有効に治 療される、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療用医薬組成物であって、非毒性 の治療上有効量の、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、 １２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、又は１９のいずれかに記載の化合 物と医薬として許容できる担体を含む上記医薬組成物。 ２２．非ステロイド性抗炎症剤による治療に感受性の炎症の治療方法であって、 このような治療の必要な患者に、非毒性の治療上有効量の請求項１に記載の化合 物と医薬として許容できる担体を投与することを含む上記方法。 ２３．ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性剤 によって有効に治療される、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法であって 、このような治療の必要な患者に、非毒性の治療上有効量の請求項１に記載の化 合物を投与することを含む上記方法。 ２４．非ステロイド性抗炎症剤が禁忌兆候をしめす可能性のある患者において炎 症の治療方法であって、このような治療の必要な患者に、非毒性の治療上有効量 の請求項１に記載の化合物と医薬として許容できる担体を投与することを含む上 記方法。 ２５．請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、 １４、１５、１６又は１７に記載の式を有する化合物の医薬として許容できる塩 。 ２６．非ステロイド性抗炎症剤による治療に感受性の炎症疾患の治療に使用する ための、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ 、１４、１５、１６、１７、１８、又は１９のいずれかに記載の化合物又は医薬 として許容できるその塩。 ２７．シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療用医薬の製造における、請求項１、 ２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６ 、１７、１８、又は１９ のいずれかに記載の化合物又は医薬として許容できるその塩の使用。 ２８．抗炎症剤としての、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、 １１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、又は１９のいずれかに記載 の化合物又は医薬として許容できるその塩の使用。 ２９．許容できる抗炎症有効量の、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９ 、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、又は１９のいずれ かに記載の化合物又は医薬として許容できるその塩、及び医薬として許容できる 担体を一緒に含む抗炎症医薬組成物。
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