JPH08510718A - 抗炎症剤としての用途を有する３，４−ジアリールチオフェンおよびその類似体 - Google Patents

抗炎症剤としての用途を有する３，４−ジアリールチオフェンおよびその類似体

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Abstract

(57)【要約】 一群の３，４−ジアリール置換チオフェン、フランおよびピロール誘導体とその類似体、それらを含む薬剤組成物および炎症や炎症関連疾患を治療するためのそれらを使用する方法。特に興味ある化合物は、式（Ｉ）： （式中、ＹはＯ、ＳおよびＮＲ1から選択され；Ｒ1はヒドリドおよび低級アルキルから選択され；Ｘはヒドリド、ハロ、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシルから選択される１つまたは２つの置換基であり；Ｒ2とＲ3は独立にアリールまたはヘテロアリールであり；そしてＲ2とＲ3は置換可能な位置を、スルファミル、アルキルスルホニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルから選択される１つ以上のラジカルで随時置換されている）により定義される化合物、または薬剤として許容されるその塩である。

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症剤としての用途を有する３，４−ジアリールチオフェンおよびその類似体 本発明は、抗炎症性薬剤の分野に属し、炎症および関節炎のような炎症関連疾 患を治療するための化合物、組成物および方法に関する。本発明は、具体的には ３，４−ジアリール置換チオフェン、フランおよびピロール誘導体およびその類 似体に関する。さらに詳しくは本発明は、胃のびらんなしに抗炎症性および／ま たは鎮痛活性を有する、選択された有効で安全な化合物に関する。 発明の背景 プロスタグランジンは、炎症過程で中心的役割を有し、プロスタグランジン産 生（特にＰＧＧ2、ＰＧＨ2およびＰＧＥ2の産生）の阻害は、抗炎症性薬剤を発 見するための一般的な標的である。しかし、プロスタグランジン誘導性の痛みと 炎症過程に伴う腫脹を低下させる活性を有する通常の非ステロイド性抗炎症剤（ ＮＳＡＩＤ）はまた、炎症過程に伴わないプロスタグランジン制御の他の過程に も影響を与える。従って、最も一般的な高用量のＮＳＡＩＤの使用は、生死に関 わる潰瘍を含む重篤な副作用を引き起こし、治癒の可能性を低下させる。 ＮＳＡＩＤの代替物としては、コルチコステロイドが使用されるが、これは特に 長期治療においてさらに激烈な副作用を有する。 以前のＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を含む、ヒトのア ラキドン酸／プロスタグランジン経路の酵素を阻害することにより、プロスタグ ランジンの産生を妨害することが見い出されてきた。最近になって、ヒトのアラ キドン酸／プロスタグランジン経路中の、これまで未知の別の酵素の配列が、テ ィー・フラ（T．Hla）とケー・ニールソン（K．Nielson）、Proc．Natl．Acad． Sci．USA 、８９、７３８４（１９９２）により報告され、「シクロオキシゲナー ゼII（ＣＯＸII）」または「プロスタグランジンＧ／ＨシンターゼII」と命名さ れた。炎症に関連する誘導性酵素の発見は、さらに効果的に炎症を低下させ、副 作用の頻度が少なくかつその程度が小さい阻害のための実行可能な標的を提供し ている。シクロオキシゲナーゼIIは、サイトカインまたはエンドトキシンにより 誘導され、 その誘導はグルココルチコイドにより阻害される（ジェイ・マスフェラー（J．M asferrer）ら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA、８９、３９１７（１９９２））。 イー・ミード（E．Meade）らにより、ナブメトン（nabumetone）の代謝物である ６−メトキシ−２−ナフチル酢酸が、ＣＯＸII酵素を選択的に阻害することが見 い出された（J．Biol．Chem.、２６８、６６１０（１９９３））。さらにフタキ （Futaki）ら（Gen．Pharmac.、２４、１０５（１９９３））は、Ｎ−（２−シ クロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドが抗炎症性で あり、胃への副作用がないことを報告している。 本明細書に開示される置換チオフェン化合物は、シクロオキシゲナーゼＩより もシクロオキシゲナーゼIIを選択的に阻害し、炎症の影響をやわらげる。さらに これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼＩの実質的な阻害を示さず、副作用の 程度は小さい。 選択された対称性の３，４−ビス（フェニル、ナフチルまたは置換フェニル） チオフェンは、公知である。 置換チオフェン、フランおよびピロール複素環を含む、多くの種類の非対称性 ビアリール化合物の調製物が、米国特許第４，９９０，６４７号に記載されてお り、蛍光増白剤、薬剤、植物保護活性化合物および液晶材料の前駆体としての用 途が示唆されている。 ビフツ（Biftu）の米国特許第４，７５７，０８４号には、炎症性疾患を含む 多くの疾患に伴う生理的過程に関係があるといわれるＰＡF拮抗物質としての活 性を有する、２，５−ジアリールテトラヒドロチオフェンの類似体が記載されて いる。 ウエスト（Wuest）らの米国特許第５，１９６，５３２号には、化粧品用およ び皮膚疾患の治療のための２，４−ジアリール置換チオフェンが記載されている 。 ハーバー（Haber）の米国特許第４，４２７，６９３号には、抗炎症性の４， ５−ジアリールチオフェン−２−メタンアミンが記載されている。ハーバー（Ha ber）の米国特許第４，４３２，９７４号には、抗炎症性および鎮痛性の２，３ −ジアリール−５−シリルチオフェンが記載されている。チェルコフスキー（Ch erkofsky）の米国特許第４，３０２，４６１号には、５位が種々のアルキルイ オウラジカルで置換された抗炎症性の２，３−ジアリールチオフェンが記載され ている。ハーバー（Haber）の米国特許第４，３８１，３１１号には、抗炎症性 の４，５−ジアリールチオフェン−２−メタノールが記載されている。 ハーバー（Haber）の米国特許第４，５９０，２０５号には、鎮痛剤または抗 炎症剤として２，３−ジアリール−５−ハロチオフェンが記載されている。ジア リール基を規定する種々の置換フェニル基の中には、４−フルオロフェニルと４ −メチルスルホニルフェニルが含まれている。ハーバー（Haber）の米国特許第 ４，８２０，８２７号には、２，３−ジアリール−５−ブロモチオフェン、特に ５−ブロモ−２−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−フルオロフェニル） チオフェンが、炎症と月経困難症の治療に使用するための、抗炎症性活性および プロスタグランジンシンセターゼ阻害活性を有するものとして、記載されている 。 日本特許公報第４，３３５，７６７号には、光学コピー機またはファクシミリ 受信機で使用するための、感光性３，４−ビス（ジアゾ置換フェニル）チオフェ ン色素が記載されている。 米国特許第３，６４４，４９９号の一部継続出願である、ブラウン（Brown） らの米国特許第３，７４３，６５６号には、３，４−ジフェニルチオフェン−２ −プロピオン酸エチルを含む、抗炎症活性を有するチオフェンおよびフラン誘導 体が記載されている。 抗炎症活性について記載されている上記文献は、安全かつ有効な抗炎症剤を見 い出すためのたゆまぬ努力を示している。 発明の説明 炎症関連疾患の治療に有用な一群の化合物は、式Ｉ： （式中、Ｙは、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ1から選択され； Ｒ1は、ヒドリドおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され； Ｘは、 ａ）ヒドリド、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、 置換可能な位置をハロ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキル（アシル）アミノ、アシル、随時ヒドロキシルで置換されて いるアリール、複素環基、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選 択される置換基で置換されている低級アルキル、 置換可能な位置を随時シアノで置換されている低級アルケニル、 置換可能な位置を随時アシルおよび低級アルキルスルホニルから選択されるラジ カルで置換されているアミノ、 スルホ、 低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリール、ヒドロキシル、低級アルキル アミノ（低級）アルキル、複素環基および（エステル化カルボキシ）低級アルキ ルよりなる群から選択される置換基で随時置換されているスルファモイル、 Ｎ−含有複素環スルホニル、 置換可能な位置をヒドロキシル、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノより なる群から選択される置換基で随時置換されている複素環基、 （但し、ＹがＯまたはＮＲ1である時、Ｘはヒドロキシアルキルではありえない ） ｂ）Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、Ｒ5は、置換可能な位置を随時フルオロで置換され ているＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてｎは、０、１または２である）、 ｃ）Ｃ（Ｒ6）（ＯＲ8）（Ｒ7）（式中、Ｒ6とＲ7は独立に、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ 、ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、ＣＣｌＦＨ、ＣＣｌ2Ｆ、ＣＦ3ＣＦ2およびＣ1−Ｃ2 アルキルから選択され、そしてＲ8は、ヒドリド、Ｃ1−Ｃ4アルキル、（Ｃ1−Ｃ3 アルキル）Ｃ（Ｏ）およびＣＯ2Ｒ9（式中、Ｒ9はＣ1−Ｃ4アルキルである）か ら選択される）、 ｄ）Ｃ（Ｏ）ＺＲ4（式中、ＺはＯ、Ｎ、またはＳであり、そしてＲ4はヒドリ ド、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールから選択され、かつＺがＮである時、Ｒ4 は独立に２回取られる）、 ｅ）Ｃ（Ｒ9）（ＮＨＲ11）（Ｒ10）（式中、Ｒ9とＲ10は独立にＣＦ3、 ＣＦ2Ｈ、ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、ＣＣｌＦＨおよびＣＣｌ2Ｈから選択され、そ してＲ11はヒドリドおよびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される）、および ｆ）Ｓｉ（Ｒ12）（Ｒ13）（Ｒ14）（式中、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立にヒ ドリド、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、置換可能な位置をハロ、Ｃ2−Ｃ7アルケニル、フ ェニルおよびベンジルから選択されるラジカルで随時置換されているＣ1−Ｃ7か ら選択され、但しＲ12、Ｒ13およびＲ14の炭素原子の数の合計は少なくとも１か つ９以下でなければならず、さらにＲ12、Ｒ13およびＲ14の内アルコキシは２個 以下である） から選択される１つ以上の置換基であり；そして Ｒ2とＲ3は独立に ｇ）アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリール ラジカルは置換可能な位置をハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ ルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロ、アミド 、アミノ、低級アルキルアミノ、スルファミルおよび低級アルキルスルホニルア ミノから選択されるラジカルで随時置換されている）、 ｈ）パラ−フェニレン−Ｑ（式中、ＱはＣ1−Ｃ2アルキルまたはＮＲ15Ｒ16（ 式中、Ｒ15とＲ16は独立にＣ1−Ｃ2アルキルである）である）、 ｉ）ｐ−Ｑ1（ｍ−Ｑ2）フェニレン（式中、Ｑ1はヒドリド、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ2ア ルキル）アミノおよびＳ（Ｏ）nＲ17（式中、Ｒ17はＣＨ3またはＣ2Ｈ5である） から選択され；Ｑ2はヒドリド、フルオロおよびクロロから選択され；そしてｎ は０、１または２であり；但しＱ1とＱ2の両方が同時にヒドリドではありえない ）、および ｊ）フェニレン−Ｗ（式中、Ｗはアルキルアミノである） から選択される１個以上の置換基であり；但しＲ2とＲ3の両方がフェニルではあ りえず；さらにＹがＳの時、Ｒ2とＲ3は両方が３，５−ジハロフェニルではあり えず；さらにもしＸがヒドリドであれば、Ｒ2とＲ3は両方がｐ−メトキシフェニ ル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−ブロモフェニル、または２ −ナフチルではありえず；さらにもしＸがヒドリド、ニトロ、ブロモ、 ＣＯ2−アルキル、ベンゾイルまたはＣＯ2Ｈであれば、Ｒ2とＲ3の両方がｐ−メ トキシフェニルであることはなく；そしてさらにＹがＮＲ1で、かつＲ2とＲ3は 独立に置換可能な位置をＣ1−Ｃ4アルキル、ハロ、ニトロまたはＣ1−Ｃ4アルコ キシで随時置換されているアリールである時、Ｘはヒドリド、 −ＣＯ2Ｈまたは１から４個の炭素の−ＣＯ2−アルキルではありえない）、また は薬剤として許容されるその塩により定義される。 上記説明中に使用される「さらに〜であれば」という用語は、記載された条件 は他の任意の条件と関連付けて考えるべきではないということを意味する。 式Ｉの化合物は、患者の炎症の治療、および他の炎症関連疾患の治療に（例え ば、痛みや頭痛の治療に鎮痛剤として、または発熱の治療に下熱剤として）有用 である。例えば式Ｉの化合物は、関節炎（例えば慢性関節リウマチ、脊椎関節症 、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、変形性関節症および若年性関節炎を 含むがこれらに限定されない）を治療するのに有用である。式Ｉのこのような化 合物は、喘息、気管支炎、月経痛（menstrual cramps）、腱炎、滑液包炎、およ び皮膚関連症状（例えば乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎）の治療に有用である。 式Ｉの化合物はまた、炎症性腸疾患（inflammatory bowel syndrome）、クロー ン病、胃炎、過敏性大腸症候群および潰瘍性大腸炎などの胃腸症状を治療するの に有用である。式Ｉの化合物は、血管の疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎（peri arteritis nodosa）、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマ チ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベー チェット病、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、創傷後の腫脹発生、心筋虚 血などの疾患の炎症を治療するのに有用である。この化合物は、有害な副作用が 著しく小さいという追加的な利点を有する、関節炎の治療のような抗炎症剤とし て有用である。 本発明はまた、シクロオキシゲナーゼＩに比べてシクロオキシゲナーゼIIを選 択的に阻害し、かつトロンボキサンＢ2（ＴＸＢ2）産生のような１つ以上の他の アラキドン酸経路の段階を大きくは阻害しない化合物に関する。重要なことは、 トロンボキサンは、血小板凝集を引き起こし、血管収縮作用を有することである 。こうした非炎症関連のトロンボキサン産生の調節に効果を有さないことは、さ ら に本化合物を選択することの有効性の証拠となる。 好ましくは、本発明の化合物は、全細胞評価により測定される時に、約１．５ μＭより大きな、そして好ましくは１０μＭを超えるトロンボキサンＢ2阻害Ｉ Ｃ50を有する。全細胞評価によるＴＸＢ２の産生の阻害は、この測定法が細胞輸 送のような要因も織り込んでいるため、潜在的なインビボの挙動のよりよい指標 である。 さらに好ましくは、本化合物はまた、シクロオキシゲナーゼＩ阻害に対するシ クロオキシゲナーゼII阻害の選択性の比率は少なくとも５０倍、そして好ましく は少なくとも１００倍である。このような好ましい選択性は、潰瘍のような一般 的なＮＳＡＩＤ誘発性の副作用の発生を低下させる能力を示す。 本発明の上述の面は、５−ブロモ−２−（４−メチルチオフェニル）−３−（ ４−フルオロフェニル）チオフェンやＮ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−ニ トロフェニル）メタンスルホンアミドのような化合物を含まない。 好ましい一群の化合物は、式Ｉの化合物（式中、Ｘは、ヒドリド、ハロ、シア ノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシル、 置換可能な位置をハロ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキル（アシル）アミノ、アシル、随時ヒドロキシルで置換されて いるアリール、複素環基、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選 択される置換基で置換されている低級アルキル、 置換可能な位置を随時シアノで置換されている低級アルケニル、 置換可能な位置を随時アシルおよび低級アルキルスルホニルから選択されるラジ カルで置換されているアミノ、 スルホ、 低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリール、ヒドロキシル、低級アルキル アミノ（低級）アルキル、複素環基および（エステル化カルボキシ）低級アルキ ルよりなる群から選択される置換基で随時置換されているスルファモイル、 Ｎ−含有複素環スルホニル、 置換可能な位置をヒドロキシル、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノより なる群から選択される置換基で随時置換されている複素環基、 から選択される１つ以上の置換基であり； Ｒ2とＲ3は、独立にアリールおよびヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘ テロアリールラジカルは置換可能な位置をハロ、低級アルキル、低級アルコキシ 、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニ トロ、アミノ、アミド、低級アルキルアミノ、スルファミルおよび低級アルキル スルホニルアミノから選択されるラジカルで随時置換されている）から選択され る）；または薬剤として許容されるその塩よりなる。 さらに好ましい一群の化合物は、式Ｉの化合物（式中、ＹはＳまたはＯであり ；Ｘは、ヒドリド、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、低級ア ルコキシカルボニル、 置換可能な位置をハロ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキル（アシル）アミノ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ 、複素環基、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選択される置換 基で置換されている低級アルキル、 置換可能な位置を随時シアノで置換されている低級アルケニル、 置換可能な位置を随時アシルおよび低級アルキルスルホニルから選択されるラジ カルで置換されているアミノ、 スルホ、 低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリール、ヒドロキシル、低級アルキル アミノ（低級）アルキル、複素環基および（アルコキシカルボニル）低級アルキ ルよりなる群から選択される置換基で随時置換されているスルファモイル、 Ｎ−含有複素環スルホニル、 置換可能な位置をヒドロキシル、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノより なる群から選択される置換基で随時置換されている複素環基、 から選択される１つ以上の置換基であり； Ｒ2とＲ3は、独立にアリールおよびヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘ テロアリールラジカルは置換可能な位置をハロ、低級アルキル、低級アルコキシ 、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニ トロ、アミノ、アミド、低級アルキルアミノ、スルファミルおよび低級アルキ ルスルホニルアミノから選択されるラジカルで随時置換されている）から選択さ れる）；または薬剤として許容されるその塩よりなる。 特に興味のある一連の化合物は、式Ｉの化合物（式中、Ｘはヒドリド、フルオ ロ、クロロ、ブロモおよびヨウドから選択される１つまたは２つの置換基である ）、または薬剤として許容されるその塩よりなる。 式Ｉの中で特に興味のある一群の特定化合物は、下記の化合物および薬剤とし て許容されるその塩よりなる： ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）チオフ エン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２， ５−ジブロモチオフェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２− ブロモチオフェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２， ５−ジフルオロチオフェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２− フルオロチオフェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２， ５−ジクロロチオフェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２− クロロチオフェン； 〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）チエ ン−２−イル〕カルボン酸エチル； ２−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メタンス ルホニルフェニル）チエニル−５−カルボン酸； 〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）チエ ン−２−イル〕カルボン酸メチル； ２−メトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メタンス ルホニルフェニル）チエニル-５−カルボン酸； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メタンスルホニルフェニル）チエニ ル-２，５−ジカルボン酸； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−クロロフェニル）チオフェ ン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２，５ −ジブロモチオフェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−ブ ロモチオフェン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−ブロモフェニル）チオフェ ン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフ ェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２− ブロモチオフェン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−エトキシフェニル）チオフ ェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−エトキシフェニル）−２− ブロモチオフェン； ３−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−フェニル−チオフェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２，５−ジブロモチオ フェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２−ブロモチオフェン ； ３−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−（４−メチルフェニル）チオフェ ン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，５ −ジブロモチオフェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２−ブ ロモチオフェン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（２−メチル−４−フルオロフェ ニル）チオフェン； ３，４−ビス（４−メトキシフェニル）チオフェン； ２−フルオロ−５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）チエン−４−イル 〕ピリジン； ２−メチル−５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）チエン−４−イル〕 ピリジン； ２−クロロ−５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）チエン−４−イル〕 ピリジン； ５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）チエン−４−イル〕ピリジン； ２−メトキシ−５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）チエン−４−イル 〕ピリジン； ２−フルオロ−５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，５−ジブロ モチエン−４−イル〕ピリジン； ２−フルオロ−５−〔４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ブロモチエ ン−３−イル〕ピリジン； ４−〔４−（４−フルオロフェニル）チエン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミ ド； ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジブロモ−チエン−４−イル〕 ベンゼンスルホンアミド； ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−チエン−４−イル〕ベンゼ ンスルホンアミド； ４−〔４−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロ−チエン−３−イル 〕ベンゼンスルホンアミド； ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−チエン−４−イル〕ベン ゼンスルホンアミド； ４−〔４−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジクロロ−チエン−３−イル〕 ベンゼンスルホンアミド； ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−クロロ−チエン−４−イル〕ベンゼ ンスルホンアミド； ４−〔４−（４−フルオロフェニル）−２−エトキシカルボニル−チエン−３− イル〕ベンゼンスルホンアミド； 〔４−（４−フルオロフェニル）−２−エトキシカルボニル−（４−アミノスル ホニルフェニル）チエニル〕−５−カルボン酸； ４−〔４−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル−チエン−３− イル〕ベンゼンスルホンアミド； 〔４−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル−（４−アミノスル ホニルフェニル）チエニル〕−５−カルボン酸； 〔４−（４−フルオロフェニル）−（４−アミノスルホニルフェニル）チエニル 〕−２，５−ジカルボン酸； ４−〔４−（４−クロロフェニル）−チエン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミ ド； ４−〔３−（４−クロロフェニル）−２，５−ジブロモ−チエン−４−イル〕ベ ンゼンスルホンアミド； ４−〔３−（４−クロロフェニル）−２−ブロモ−チエン−４−イル〕ベンゼン スルホンアミド； ４−〔４−（４−ブロモフェニル）−チエン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミ ド； ４−〔４−（４−メトキシフェニル）−チエン−３−イル〕ベンゼンスルホンア ミド； ４−〔３−（４−メトキシフェニル）−２−ブロモ−チエン−４−イル〕ベンゼ ンスルホンアミド； ４−〔４−（４−エトキシフェニル）−チエン−３−イル〕ベンゼンスルホンア ミド； ４−〔３−（４−エトキシフェニル）−２−ブロモ−チエン−４−イル〕ベンゼ ンスルホンアミド； ４−〔４−フェニル−チエン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミド； ４−〔３−フェニル−２，５−ジブロモ−チエン−４−イル〕ベンゼンスルホン アミド； ４−〔３−フェニル−２−ブロモ−チエン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド ； ４−〔４−（４−メチルフェニル）−チエン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミ ド； ４−〔３−（４−メチルフェニル）−２，５−ジブロモ−チエン−４−イル〕ベ ンゼンスルホンアミド； ４−〔３−（４−メチルフェニル）−２−ブロモ−チエン−４−イル〕ベンゼン スルホンアミド； ４−〔４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−チエン−３−イル〕ベンゼ ンスルホンアミド； ４−〔４−（２−フルオロピリジン−５−イル）−チエン−３−イル〕ベンゼン スルホンアミド； ４−〔４−（２−メチルピリジン−５−イル）−チエン−３−イル〕ベンゼンス ルホンアミド； ４−〔４−（２−クロロピリジン−５−イル）−チエン−３−イル〕ベンゼンス ルホンアミド； ４−〔４−（ピリジン−５−イル）−チエン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミ ド； ４−〔４−（２−メトキシピリジン−５−イル）−チエン−３−イル〕ベンゼン スルホンアミド； ４−〔４−（２−フルオロピリジン−５−イル）−２，５−ジブロモ−チエン− ３−イル〕ベンゼンスルホンアミド； ４−〔４−（２−フルオロピリジン−５−イル）−２−ブロモチエン−３−イル 〕ベンゼンスルホンアミド； ３−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニルフェニル）フラン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２， ５−ジブロモフラン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２− ブロモフラン； 〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）フル −２−イル〕カルボン酸エチル； ２−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メタンス ルホニルフェニル）チエニル−５−カルボン酸； 〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）フル −２−イル〕カルボン酸メチル； ２−メトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メタンス ルホニルフェニル）チエニル−５−カルボン酸； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メタンスルホニルフェニル）チエニ ル−２，５−ジカルボン酸； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−クロロフェニル）フラン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２，５ −ジブロモフラン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−ブ ロモフラン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）フラン ； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２− ブロモフラン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−エトキシフェニル）フラン ； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−エトキシフェニル）−２− ブロモフラン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニル−フラン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２，５−ジブロモフラ ン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２−ブロモフラン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−メチルフェニル）フラン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２，５ −ジブロモフラン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−２−ブ ロモフラン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（２−メチル−４−フルオロフェ ニル）フラン； ２−フルオロ−５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）フル−４−イル〕 ピリジン； ２−メチル-５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）フル−４−イル〕ピ リジン； ２−クロロ−５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）フル−４−イル〕ピ リジン； ５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）フル−４−イル〕ピリジン； ２−メトキシ−５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）フル−４−イル〕 ピリジン； ２−フルオロ−５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，５−ジブロ モフル−４−イル〕ピリジン； ２−フルオロ−５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ブロモフル −３−イル〕ピリジン； ４−〔４−（４−フルオロフェニル）フル−３−イル〕ベンゼンスルホンアミド ； ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジブロモ−フル−４−イル〕ベ ンゼンスルホンアミド； ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−フル−４−イル〕ベンゼン スルホンアミド； ４−〔４−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロ−フル−３−イル〕 ベンゼンスルホンアミド； ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−フル−４−イル〕ベンゼ ンスルホンアミド； ４−〔４−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジクロロ−フル−３−イル〕ベ ンゼンスルホンアミド； ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−クロロ−フル−４−イル〕ベンゼン スルホンアミド； ４−〔４−（４−フルオロフェニル）−２−エトキシカルボニル−フル−３−イ ル〕ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−フルオロフェニル）−２−エトキシカルボニル−（４−ベンゼンスル ホンアミジル）フリル−５−カルボン酸； ４−〔４−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル−フル−３−イ ル〕ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル−（４−ベンゼンスル ホンアミジル）フリル−５−カルボン酸； ４−（４−フルオロフェニル）−（４−ベンゼンスルホンアミジル）フリル−２ ，５−ジカルボン酸； ４−〔４−（４−クロロフェニル）−フル−３−イル〕ベンゼンスルホンアミド ； ４−〔３−（４−クロロフェニル）−２，５−ジブロモ−フル−４−イル〕ベン ゼンスルホンアミド； ４−〔３−（４−クロロフェニル）−２−ブロモ−フル−４−イル〕ベンゼンス ルホンアミド； ４−〔４−（４−ブロモフェニル）−フル−３−イル〕ベンゼンスルホンアミド ； ４−〔４−（４−メトキシフェニル）−フル−３−イル〕ベンゼンスルホンアミ ド； ４−〔３−（４−メトキシフェニル）−２−ブロモ−フル−４−イル〕ベンゼン スルホンアミド； ４−〔４−（４−エトキシフェニル）−フル−３−イル〕ベンゼンスルホンアミ ド； ４−〔３−（４−エトキシフェニル）−２−ブロモ−フル−４−イル〕ベンゼン スルホンアミド； ４−〔４−フェニル−フル−３−イル〕ベンゼンスルホンアミド； ４−〔３−フェニル−２，５−ジブロモ−フル−４−イル〕ベンゼンスルホンア ミド； ４−〔３−フェニル−２−ブロモ−フル−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド； ４−〔４−（４−メチルフェニル）−フル−３−イル〕ベンゼンスルホンアミド ； ４−〔３−（４−メチルフェニル）−２，５−ジブロモ−フル−４−イル〕ベン ゼンスルホンアミド； ４−〔３−（４−メチルフェニル）−２−ブロモ−フル−４−イル〕ベンゼンス ルホンアミド； ４−〔４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−フル−３−イル〕ベンゼン スルホンアミド； ４−〔４−（２−フルオロピリジン−５−イル）−フル−３−イル〕ベンゼンス ルホンアミド； ４−〔４−（２−メチルピリジン−５−イル）−フル−３−イル〕ベンゼンスル ホンアミド； ４−〔４−（２−クロロピリジン−５−イル）−フル−３−イル〕ベンゼンスル ホンアミド； ４−〔４−（ピリジン−５−イル）−フル−３−イル〕ベンゼンスルホンアミド ； ４−〔４−（２−メトキシピリジン−５−イル）−フル−３−イル〕ベンゼンス ルホンアミド； ４−〔４−（２−フルオロピリジン−５−イル）−２，５−ジブロモ−フル−３ −イル〕ベンゼンスルホンアミド；および ４−〔４−（２−フルオロピリジン−５−イル）−２−ブロモフル−３−イル〕 ベンゼンスルホンアミド。 式Ｉの中には、式II： （式中、ＹはＯ、ＳおよびＮＲ1から選択され； Ｒ1は、ヒドリドおよび低級アルキルから選択され； Ｘ1とＸ2は独立にヒドリド、ハロ、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシ ルから選択され； Ｒ2はアリールおよびヘテロアリールから選択され（ここでＲ2は置換可能な位置 をハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルから選択されるラジカルで随時置換 されている）；そして Ｒ30はアミノおよび低級アルキルから選択される）で表される非常に興味のある サブクラスの化合物、または薬剤として許容されるその塩が存在する。 好ましい一群の化合物は、式IIの化合物（式中、ＹはＯまたはＳであり；Ｒ2 はフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびピリジルから選択され（ここでＲ2は 置換可能な位置をハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルから選択されるラジ カルで随時置換されている）；そしてＲ30はアミノおよびＣ1−Ｃ3アルキルから 選択される）、または薬剤として許容されるその塩よりなる。 特に興味のある一群の化合物は、式IIの化合物（式中、Ｘ1とＸ2は独立にヒド リド、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド、メトキシカルボニル、エトキシカル ボニルおよびカルボキシルから選択され； Ｒ2はフェニルまたはピリジルであり（ここでＲ2は置換可能な位置をフルオロ、 クロロ、ブロモ、ヨウド、メトキシ、エトキシ、メチルおよびエチルから選択さ れるラジカルで随時置換されている）；そして Ｒ30はアミノまたはメチルである）；または薬剤として許容されるその塩よりな る。 式IIの中で特に興味のある一群の特定化合物は、下記の化合物および薬剤とし て許容されるその塩よりなる： ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）チオフ ェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２， ５−ジブロモチオフェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２− ブロモチオフェン； 〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）チエ ン−２−イル〕カルボン酸エチル； ２−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルス ルホニルフェニル）チエニル−５−カルボン酸； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）チエニ ル−２，５−ジカルボン酸； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）チオフ ェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２− ブロモチオフェン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニル−チオフェン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−メチルフェニル）チオフェ ン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（２−メチル−４−フルオロフェ ニル）チオフェン； ２−フルオロ−５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）チエン−４−イル 〕ピリジン； ４−〔４−（４−フルオロフェニル）チエン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミ ド； ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジブロモ−チエン−４−イル〕 ベンゼンスルホンアミド； ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−チエン−４−イル〕ベンゼ ンスルホンアミド；および ３−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニルフェニル）フラン。 「アルキル」という用語が使用される場合には、単独の場合も「ハロアルキル 」、「アルキルアミン」および「アルキルスルホニル」のように他の用語の中の 場合も、これは１から約２０個の炭素原子、または好ましくは１から約１２個の 炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ラジカルを含む。さらに好ましいアルキルラ ジカルは、１から約１０個の炭素原子を有する「低級アルキル」ラジカルである 。最も好ましいものは、１から約６個の炭素原子を有する低級アルキルラジカル である。このようなラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル 、イソ−アミル、ヘキシル、オクチルなどを含む。「アルケニル」という用語が 使用される場合には、これは２から約２０個の炭素原子、または好ましくは２か ら約１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ラジカルを含む。さらに好まし いアルケニルラジカルは、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」で ある。適切な「低級アルケニル」は、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペ ニル、ブテニル、ペンテニルなどのような直鎖または分岐鎖のものであり、好ま しくはイロプロペニルである。この低級アルケニルはシアノで置換されていてよ い。「ヒドリド」という用語は、単一の水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリ ドラジカルは、例えば酸素原子に結合してヒドロキシルラジカルを形成するか、 または２つのヒドリドラジカルが炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ2−）ラ ジカルを形成する。「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原 子のようなハロゲンを意味する。「ハロ低級アルキル」および「ハロで置換され た低級アルキル」という用語は、１つ以上の任意のアルキル炭素原子が、上で定 義したハロで置換されたラジカルを含む。具体的には、モノハロアルキル、ジハ ロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルが含まれる。例えば、モノハロアル キルラジカルは、ラジカル中にブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有する。ジ ハロラジカルは、２つ以上の同一のハロ原子または異なるハロラジカルの組合せ を有し、そしてポリハロアルキルラジカルは、３つ以上の同一のハロ原子または 異なるハロラジカルの組合せを有する。「ヒドロキシアルキル」および「ヒドロ キシルで置換された低級アルキル」という用語は、任意の炭素原子が１つ以上の ヒドロキシルラジカルで置換された１から約１０個の炭素原子を有する直鎖また は分岐鎖アルキルラジカルを含む。「低級アルコキシ」および「低級アルコキシ アルキル」という用語は、メトキシラジカルのように、各ラジカルが１から約６ 個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分岐鎖の酸素含有ラジカルを含 む。「低級アルコキシアルキル」はまた、アルキルラジカルに結合した２つ以上 のアルコキシラジカルを有する、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアル コキシアルキルラジカルを形成する、アルキルラジカルをも含む。「低級アルコ キシ」または「低級アルコキシアルキル」ラジカルは、さらにフルオロ、クロロ またはブロモのような１つ以上のハロ原子で置換されて、「ハロアルコキシ」ま たは「ハロアルコキシアルキル」ラジカルを与える。「アルコキシ」ラジカルの 例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびトリ フルオロメトキシを含む。「アリール」という用語は、単独の場合も組合せの場 合も、１つ、２つまたは３つの環（このような環が付随的に結合しているかまた は縮合している）を含有する芳香族炭素環系を意味する。「アリール」という用 語は、フェニル、ナフチル、低級アルキルで置換されたフェニル〔例えば、トリ ル、キシリル、メシチル、クメニル、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルなど〕な どを含み、この内好ましいものは、フェニルナフチル、テトラヒドロナフチル、 インダンおよびビフェニルである。「複素環」という用語は、飽和、部分飽和お よび不飽和の複素原子含有環型のラジカル（ここで複素原子は窒素、イオウおよ び酸素から選択される）を含む。飽和複素環ラジカルの例は、１から４個の窒素 原子を含有する、３から６員飽和複素単環基〔例えば、ピロリジニル、イミダゾ リジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど〕；１から２個の酸素原子と１から３ 個の窒素原子を含有する、３から６員飽和複素単環基〔例えば、モルホリニルな ど〕；１から２個のイオウ原子と１から３個の窒素原子を含有する、３から６員 飽和複素単環基〔例えば、チアゾリジニルなど〕を含む。「ヘテロアリール」と いう用語は、不飽和複素環ラジカルを含む。「ヘテロアリール」ラジカルとも呼 ばれる不飽和複素環ラジカルの例は、１から４個の窒素原子を含有する、３から ６員不飽和複素単環基、例えば、ピロール、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾ リル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル〔例 えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２ Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、など〕、テトラゾリル〔例えば、１Ｈ−テトラ ゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、など〕など；１から５個の窒素原子を含有する、 不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、 ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾ リル、テトラゾロピリダジニル〔例えば、テトラゾロ〔１，５−ｂ〕ピリダジニ ル、など〕など；１個の酸素原子を含有する、３から６員不飽和複素単環基、例 えば、ピラニル、フリル、など；２個の酸素原子と１から３個の窒素原子を含有 する、３から６員不飽和複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、 オキサジアゾリル〔例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキ サジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、など〕など；１から２個の酸素 原子と１から３個の窒素原子を含有する、不飽和縮合複素環基〔例えば、ベンゾ キサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、など〕；１から２個のイオウ原子と１から ３個の窒素原子を含有する、３から６員不飽和複素単環基、例えば、チアゾリル 、チアジアゾリル〔例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジ アゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、など〕など；１から２個のイオウ原子 と１から３個の窒素原子を含有する、不飽和縮合複素環基〔例えば、ベンゾチア ゾリル、ベンゾチアジアゾリル、など〕などを含む。この用語はまた、複素環ラ ジカルがアリールラジカルと縮合したラジカルを含む。このような縮合２環ラジ カルの例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどを含む。この「複素環基」は 、上に例示した低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび低級アルキル アミノのような１から３個の置換基を有してよい。好ましくは、Ｒ1が複素環基 で置換された低級アルキルであって、ピロリジニルメチルである。Ｒ1が、ヒド ロキシ、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノから選択される置換基で随時 置換されている複素環基の中で好ましいものは、４−ヒドロキシ−２，５−ジオ キ ソ−３−ピロリン−３−イル、２−アミノチアゾール−４−イルまたは２−メチ ルアミノチアゾール−４−イルである。「スルホニル」という用語は、単独の場 合も、アルキルスルホニルのように他の用語と結び付けて使用される場合も、各 各２価のラジカル−ＳＯ2−を意味する。「アルキルスルホニル」は、スルホニ ルラジカルに結合したアルキルラジカル（アルキルは上で定義される）を含む。 「アリールスルホニル」という用語は、アリールラジカルで置換されたスルホニ ルラジカルを含む。「スルファミル」、「スルファモイル」または「スルホンア ミジル」という用語は、スルホンアミド（−ＳＯ2ＮＨ2）を形成するアミンラジ カルで置換されたスルホニルラジカルを意味する。適切な「低級アルキルで置換 されたスルファモイル」は、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、イ ソプロピルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル などであり、好ましくはメチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイルで ある。「アシル」という用語は、単独で使用される場合も「アシルアミノ」のよ うな用語の中で使用される場合も、有機酸からヒドロキシルの脱離後の残基によ り与えられるラジカルを意味する。適切な「アシル」、および用語「アシルアミ ノ」と「低級アルキル（アシル）アミノ」の中のアシル部分は、カルボキシ；エ ステル化カルボキシ；低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリール、ヒドロ キシ、低級アルキルアミノ（低級）アルキル、複素環基（エステル化カルボキシ ）低級アルキルおよびカルボキシ（低級）アルキルよりなる群から選択される置 換基で随時置換されたカルバモイル〔例えば、低級アルキル−カルバモイル；ア リール−カルバモイル；複素環基で置換されたカルバモイル、（エステル化カル ボキシ）低級アルキルまたはカルボキシ（低級）アルキル；ヒドロキシ、低級ア ルキルアミノ、（エステル化カルボキシ）低級アルキルまたはカルボキシ（低級 ）アルキルで置換された低級アルキルカルバモイル；など〕；低級アルカノイル ；アロイル（aroyl）；複素環カルボニルなどである。「アシルアミノ」という 用語は、アシル基で置換されたアミノラジカルを含む。「アシルアミノ」ラジカ ルの例は、アセチルアミノ（ＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）である。「カルボキシ 」または「カルボキシル」という用語は、単独で使用される場合も、「カルボキ シアルキル」のように他の用語と一緒に使用される場合も、−ＣＯ2Ｈを意味す る。 「カルボキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルに結合した、上で定義 されたカルボキシラジカルを有するラジカルを含む。「カルボニル」という用語 は、単独で使用される場合も、「アルコキシカルボニル」のように他の用語と一 緒に使用される場合も、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。「アルコキシカルボニル」 という用語は、酸素原子を介してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）ラジカルに結合した、上 で定義されたアルコキシラジカルを含有するラジカルを意味する。このような「 アルコキシカルボニル」エステルラジカルの例は、（ＣＨ3）3ＣＯ−Ｃ（＝Ｏ） −と−（Ｏ＝）Ｃ−ＯＣＨ3を含む。「アルコキシカルボニルアルキル」と「エ ステル化カルボキシ低級アルキル」という用語は、アルキルラジカルに置換した 、上で定義された「アルコキシカルボニル」を有するラジカルを含む。このよう なエステル化カルボキシの例は、置換または非置換の低級アルコキシカルボニル 〔例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−ヨウドエトキシカルボニ ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、など〕、置換または非置換の アリールオキシカルボニル〔例えば、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノ キシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル、など〕、置換または非置換の アル（低級）アルコキシカルボニル（ar（lower）alkoxycarbonyl）〔例えば、 ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、など〕などである。低級 アルキル−カルバモイルは、ハロで置換されているか、またはメチルカルバモイ ル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、２， ２，２−トリフルオロエチルカルバモイルなどのように非置換である。アリール −カルバモイルは、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、トリルカル バモイル、キシリルカルバモイル、メシチルカルバモイル、クメニルカルバモイ ルなどであり、好ましいものは、フェニルカルバモイルである。複素環基で置換 されたカルバモイルは、上述のような複素環基で置換されたものであり、好まし くはテトラゾリルカルバモイルである。（エステル化カルボキシ）低級アルキル で置換されたカルバモイルは、メトキシカルボニルメチルカルバモイル、メトキ シカルボニルエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイル、エ トキシカルボニルエチルカルバモイル、ベンジルオキシカルボニルメチルカルバ モイルなどである。カルボキシ（低級）アルキルで置換されたカルバモイルは、 カルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイルなどである。ヒ ドロキシルで置換された低級アルキルカルバモイルは、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ チルカルバモイル、Ｎ−エチル-Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ −Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルカルバモイル などであり、好ましいものはＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイルである。 低級アルキルアミノで置換された低級アルキルカルバモイルは、メチルアミノメ チルカルバモイル、ジメチルアミノメチルカルバモイル、ジメチルアミノエチル カルバモイル、ジエチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルアミノメチル カルバモイル、イソプロピルアミノイソブチルカルバモイルなどであり、好まし いものはジメチルアミノエチルカルバモイルである。（エステル化カルボキシ） 低級アルキルで置換された低級アルキルカルバモイルは、（メトキシカルボニル メチル）エチルカルバモイル、（エトキシカルボニルメチル）メチルカルバモイ ル、（ベンジルオキシカルボニルメチル）メチルカルバモイル、（ベンジルオキ シカルボニルエチル）エチルカルバモイルなどであり、好ましいものは（エトキ シカルボニルメチル）メチルカルバモイルである。カルボキシ（低級）アルキル で置換された低級アルキルカルバモイルは、（カルボキシメチル）エチルカルバ モイル、（カルボキシエチル）エチルカルバモイルなどであり、好ましいものは （カルボキシメチル）メチルカルバモイルである。低級アルカノイルは、ホルミ ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ ル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルなどのような、置換され ているかまたは非置換のものであり、好ましいものは、ホルミル、アセチル、プ ロピオニルまたはトリフルオロアセチルである。アロイルは、ベンゾイル、ナフ トイル、トルオイル、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルなどであり、アロイル 中のアリールは、ヒドロキシルで置換されていてよい。「複素環カルボニル」と いう用語の複素環部分は、複素環基として上述したものである、好ましくは複素 環カルボニルがモルホリノカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはメチルピ ペラジニルカルボニルであるものである。「アラルキル」という用語は、ベンジ ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、およびジフェネチル のようなアリール置換されたアルキルラジカルを含む。ベンジルとフェニルメチ ルという用語は、相互に変換可能である。「アルキルチオ」という用語は、２価 のイオウ原子に結合した、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ア ルキルラジカルを含有するラジカルを含む。「アルキルチオ」の例は、メチルチ オ（ＣＨ3−Ｓ−）である。「アルキルスルフィニル」という用語は、２価の− Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合した、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐 鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを含む。「Ｎ−アルキルアミノ」と「Ｎ ，Ｎ−ジアルキルアミノ」という用語は、各々１つのアルキルラジカルおよび２ つのアルキルラジカルで置換されたアミノ基を意味する。適切な「低級アルキル アミノ」は、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな どのような、モノまたはジ（低級アルキル）アミノである。「ヒドロキシイミノ 」や「アルコキシイミノ」の中の「イミノ」という用語は、−Ｃ＝Ｎ−ラジカル を意味する。「ヒドロキシイミノ」という用語は、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨラジカルを意 味する。「アミド」という用語は、アミノ置換カルボニルにより形成されるラジ カル、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2を意味する。 本発明は、少なくとも１つの薬剤として許容される担体、アジュバントまたは 希釈剤との、治療上有効量の上で定義された式Ｉの化合物（但し、Ｒ2とＲ3は同 時に、１）パラ−ヒドロキシフェニル、２）パラ−メトキシフェニル、３）パラ −アセトキシフェニル、４）パラ−クロロフェニル、５）パラ−メチルフェニル または６）パラ−ブロモフェニルではないが、好ましくは式Ｉの化合物のものと いう全体的な条件で規定される化合物を除外しない）よりなる薬剤組成物よりな る。 本発明はまた、患者の炎症または炎症関連疾患を治療する方法よりなり、この 方法は、治療上有効量の上で定義された式Ｉの化合物（但し、Ｒ2とＲ3は同時に 、１）パラ−ヒドロキシフェニル、２）パラ−メトキシフェニル、３）パラ−ア セトキシフェニル、４）パラ−クロロフェニル、５）パラ−メチルフェニルまた は６）パラ−ブロモフェニルではないが、好ましくは式Ｉの化合物のものという 全体的な条件に規定される化合物を除外しない）を、単位投薬型で、そのよう な炎症または疾患を有する患者に投与することよりなる。 一群の式Ｉの化合物にはまた、薬剤として許容されるその塩も含まれる。「薬 剤として許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するために、およ び遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を含む 。この塩の性質は、それが薬剤として許容される限り、決定的に重要ではない。 式Ｉの化合物の薬剤として許容される適切な酸付加塩は、無機酸または有機酸か ら調製される。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝 酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族 、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸であり、これ らの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、 乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン 酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アント ラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マ ンデル酸、エンボン酸（embonic） （パモイン酸（pamoic））、メタンスルホ ン酸、エタン−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキ シエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルア ミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸（algenic）、β−ヒドロキシ酪酸 、サリチル酸、ガラクタル酸（galactaric）およびガラクツロン酸である。式Ｉ の化合物の薬剤として許容される適切な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウ ム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金 属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリ ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミ ン）およびプロカインから作られる有機塩を含む。これら全ての塩は、対応する 式Ｉの化合物から、例えば式Ｉの化合物と適切な酸または塩基を反応させること により、従来法により調製される。 一般的な合成方法 本発明の化合物は、反応概略図Ｉ−XIIIの方法（ここで、さらに記載がある場 合を除き、Ｒ1−Ｒ3置換基は、式Ｉについて上に定義される通りである）により 合成することができる。 合成反応概略図Ｉに、出発エステル１または二酸３からのジアルキルエステル ２の調製を示す（式中、Ｒは低級アルキルである）。ジアルキルエステル２は、 クロロ酢酸アルキル１を硫化ナトリウム九水和物で縮合することにより調製する ことができる（式中、Ｙはイオウである）。あるいは、ジアルキルエステル２は 、二酸３のアルコールエステル化により作成することができる。 合成反応概略図IIは、市販のアルデヒドからの３工程のジオン７の調製を示す 。工程１では、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）で処理して、トリメチ ルシロキシニトリル５を得る。工程２では、ニトリル５をグリニャール試薬で処 理して、ヒドロキシケトン６を作成する。工程３では、ヒドロキシケトン６を酸 化して、目的のジケトン７を得る。 合成反応概略図IIIは、本発明の半エステル（half ester）８、モノエステル ９、二酸１０および本発明の３，４−置換複素環１１の調製を示す。工程１では 、ＴＨＦあるいはアルコールのような溶媒中で、ナトリウムメトキシドまたはカ リウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基で処理することにより、各々合成反応 概略図Ｉ−IIで調製されるジアルキルエステル２とジケトン７のヒンズベルグ縮 合（Hinsberg condensation）により、半エステル８が作成される。半エステル ８は、単離することができ、または工程２で鹸化して二酸１０を与える。ディー ・ジェイ・チャドウィック（D．J．Chadwick）ら、J．Chem．Soc．Perkin Ｉ、 ２０７９（１９７２）を参照のこと。あるいは、オーバーバーガー（Overberger ）ら、J． Am．Chem．Soc. 、７２、４９５８（１９５０）が記載した方法と類似した方法を 、二酸１０を調製するために使用することができる。工程３では、二酸１０を、 ディー・ジェイ・チャドウィック（D．J．Chadwick）ら、J．Chem．Soc．Perkin Ｉ 、２０７９（１９７２）が記載した方法と本質的に類似した方法により、銅粉 末、キノリンの添加および加熱により脱カルボキシル化して、抗炎症性３，４− 置換複素環１１を作成する。あるいは、半エステル８を、上記工程３の記載の方 法と同様な方法により、モノ脱カルボキシル化してエステル９を得る。 合成反応概略図IVは、ニトリル１２からの３，４−置換フラン１７の５工程の 調製を示す。工程１では、ニトリル１２を、メチルリチウムのようなアルキルリ チウムと−７８℃で反応させて、続いて酸性にしてケトン１３を得る。工程２で は、ケトン１３を臭素化してブロモケトン１４を得る。工程３では、ブロモケト ン１４を酸と結合させて、エステル１５を生成する。工程４では、エステル１５ を、ｐ−トルエンスルホン酸とトリエチルアミンと一緒に還流することにより環 化して、フラノン１６を生成する。工程５では、フラノン１６を、ボラン−硫化 ジメチル複合体で還元して、本発明の抗炎症性フラン１７を得る。 Ｘがブロモまたはクロロである本発明の化合物は、合成反応概略図IIIまたはI Vで調製された脱カルボキシル化生成物の複素環１１または１７を、各々Ｂｒ2ま たはＣｌ2で処理することにより調製される。すなわち、上の反応概略図Ｖにあ るモノハロまたはジハロ複素環１８を得るために、Ｃｌ2またはＢｒ2が使用され る。 ＹがＮＲ1であり、かつＸがクロロまたはブロモである式Ｉの化合物を、フッ 化銀またはフッ化カリウムで処理して、ＹがＮＲ1でありかつＸがフルオロであ る式Ｉの化合物２０を得る。反応概略図VIに示されるこの調製法は、米国特許第 ４，６５２，５８２号に記載の方法と類似している。 米国特許第４，５９０，２０５号に記載の方法と類似の方法を使用する反応概 略図VIIに記載される方法で、ＹがＳでありかつＸがＨである式Ｉの化合物２１ を、最初はアルキルリチウムで、次にフッ化ペルクロロイルを用いる２工程で処 理して、Ｘがフルオロである式Ｉの化合物２２を得る。 あるいは、Tetrahedron Letters、２７、４４６５（１９８６）に記載の方法 と類似の方法を使用する反応概略図VIIIに示すように、ＹがＯまたはＳでありか つＸが水素である式Ｉの化合物を、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート（N −fluoropyridinium triflate）で処理する。 あるいは、これらの各置換基について、各々特許出願および／または特許、す なわちＰＣＴ公報ＷＯ９１／１９７０８号、米国特許第４，５９０，２０５号、 ４，３０２，４６１号、４，４２７，６９３号および４，４３２，９７４号に概 説される方法により、複素環１１を２および５位で置換する。 反応概略図IXに示す方法で、Ｒ3がアルキルチオフェニルである式Ｉの化合物 をｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で処理して、Ｒ3がアルキルスルホニル フェニルである、式Ｉの他の化合物を得る。 反応概略図Ｘに示す方法で、Ｒ3がアルキルスルホニルフェニルである式Ｉの 化合物を３工程で処理して、Ｒ3がベンゼンスルホンアミドである、式Ｉの他の 化合物を得る。工程１では、−７０℃でアルキルスルホンをｎ−ブチルリチウム で処理する。工程２では、ＴＨＦ中のトリ−ｎ−ブチルボランを添加して、一晩 還流する。室温に冷却後、水、酢酸ナトリウムおよびヒドロキシアミン−Ｏ−ス ルホン酸を添加して、スルホンアミドを作成する。 合成反応概略図XIは、１，２−ジブロモ−チオフェン２９と入手可能な臭化物 ２８および３１からの、３，４−ジ置換複素環の抗炎症剤１１の調製を示す。工 程１では、−７８℃でＴＨＦ中でｎ−ブチルリチウムと２８がハロゲン−金属相 互交換して、３−リチオ化合物（３−lithiocompounds）を生じ、続いてこれが 塩化亜鉛と反応して、対応する亜鉛試薬を与える。亜鉛試薬と２９のネギシカッ プリング（Negishi coupling）〔ネギシ（Negishi）、J．Org．Chem．、４２、 １８２１（１９７７）〕により、モノ結合チオフェン臭化物３０を得る。工程２ では、臭化物３１を用いてこの方法を繰り返して、３，４−ジ置換複素環の抗炎 症剤１１を得る。 合成反応概略図XIIは、スズキ（Suzuki）らにより開発されたカップリング法 〔Syn．Commun.、１１、５１３（１９８１）〕と同様の連続的カップリング法を 使用する、モノ結合チオフェン臭化物３０（合成反応概略図XIで調製される）と 置換ホウ酸３３からの、３，４−ジ置換複素環の抗炎症剤１１の２工程製造法を 示す。工程１では、ＴＨＦ中で−７８℃で臭化物３１のハロゲン−金属相互交換 により、対応する有機リチウム試薬が生成し、これをホウ酸トリメチルと反応さ せる。塩酸で加水分解して、置換ホウ酸３３を得る。工程２では、Ｐｄ°触媒（ 例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））と２Ｍの炭 酸ナトリウムの存在下で、トルエン中で還流しながらモノ結合臭化物３０（合成 反応概略図XIで調製される）を３３と結合させて、本発明の３，４−ジ置換複素 環の抗炎症剤１１を得る。 あるいは、ＹがイオウでありかつＲ3が４−メチルスルホニルである本発明の 複素環は、反応概略図XIIIに示されるように、本質的にマクマリー合成（McMurr ay synthesis）として調製される。工程１では、ＡｌＣｌ3の存在下で、チオア ニソール３４をクロロアセチル３５でアセチル化して、ハロアセトフェノ ン３６を作成する。工程２では、エタノール中でケトン３７をチオ酢酸カリウム で処理することにより、チオアセチルケトン３８が調製される。工程３では、水 酸化アンモニウムの存在下で、中間体３６と３８を結合させてジオン３９を作成 する。工程４では、ジオン３９をＴｉＣｌ4と亜鉛粉末で処理することにより、 ジオール４０を作成する。トルエン中でジオール４０をｐ−トルエンスルホン酸 と一緒に還流することにより、工程５でチオフェン４１を作成する。ジクロロメ タン中でアルキルチオフェニルチオフェン４１をメタ−クロロ過安息香酸で酸化 することにより、本発明の抗炎症性（４−メチルスルホニルフェニル）チオフェ ン４２を作成する。 本発明で使用される代替製造法は、エイチ・ワインバーグとエイチ・ジェイ・ クーアマン（H．Wynberg and H．J．Kooreman）．J．Am．Chem．Soc．、８７、 １７３９（１９８５）に概説される方法に本質的に類似している。 以下の実施例は、式I−IIの化合物の調製方法の詳細な説明を含む。これらの 詳細な説明は、本発明の範囲内にあり、かつ本発明の一部を成す上述の一般的な 合成方法を例示するのに役立つ。これらの詳細な説明は、説明する目的のために のみ提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものではない。他に記載が なければ、全ての部は重量であり、温度は摂氏度である。 実施例１ ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）チオフ ェン工程１：チオジグリコール酸ジメチルの調製 。 スターラーを取付けた２Ｌの４つ首丸底フラスコに、チオジグリコール酸（３ ００．３ｇ、２mol）とメタノール（８１０ml）を充填した。次に０．５時間撹 拌しながら、この溶液に無水ＨＣｌの気泡を吹き込んだ。２７℃でさらに１６時 間撹拌を続け、それからメタノールを減圧下で蒸留して除去した。残渣をジエチ ルエーテルに溶解して、食塩水（３００ml）、飽和重炭酸（２×５００ml）で２ 回および食塩水（５００ml）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4でジエチルエーテルを乾燥 して、減圧下で蒸留して溶媒を除去した。生じた残渣を真空蒸留して、２２９． ７ｇ（１．２９mol、６４％）のチオジグリコール酸ジメチル；1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）δ３．３７（ｓ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）を得た。工程２：２−メトキシカルボニル-３−（４’−フルオロフェニル）−４−（４ ’−メチルチオフェニル）−チエニル−５−カルボン酸と２−メトキシカルボニ ル−３−（４’−メチルチオフェニル）−４−（４’−フルオロフェニル）−チ エニル−５−カルボン酸の調製 。 周囲温度でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４００ml）中の４−フルオロ−４ ’−メチルチオベンジル（３３．３４ｇ、１２２mmol）と工程１からのチオジグ リコール酸ジメチル（４３．４ｇ、２４４mmol）の撹拌溶液に、メタノール中の ２５％ＮａＯＭｅ溶液（８３．７ml、３６６mmol）を添加した。この溶液をすぐ に６５℃に加温して、２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、１Ｌ の２ＭのＮＨ4ＯＨと１Ｌのジエチルエーテルに注ぎ入れ、振盪し、分離した。 水層を濃ＨＣｌで酸性にし、ＮａＣｌで飽和させ、１Ｌの酢酸エチルで抽出した 。Ｎａ2ＳＯ4上で酢酸エチルを乾燥して、真空下で濃縮して、７３．４３ｇの粗 中間体を黄褐色の固体として得た。この粗中間体を酢酸エチル／イソ−オクタン から再結晶して、３９ｇ（８２％）の２−メトキシカルボニル−３−（４’−フ ルオロフェニル）−４−（４’−メチルチオフェニル）−チエニル−５−カルボ ン酸を、白色の結晶性固体として得た。工程３：３−（４’−メチルチオフェニル）−４−（４’−フルオロフェニル） −チエニル−２，５−ジカルボン酸の調製 。 ４５０mlのＴＨＦ中の工程２からの２−メトキシカルボニル−３−（４’−フ ルオロフェニル）−４−（４’−メチルチオフェニル）−チエニル−５−カルボ ン酸（３９ｇ、９３．６mmol）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（４６８ml）を添加し た。試薬を溶液中に戻すために、十分量のメタノールを添加した（〜７５ml）。 次に反応物を１．５時間加熱して還流し、この時点でＨＰＬＣでのモニターによ り反応が終了していることを決定した。反応混合物をジエチルエーテル（５００ ml）で洗浄し、濃ＨＣｌで酸性にし、ＮａＣｌで飽和させて、５００mlの酢酸エ チルで２回抽出した。酢酸エチルをＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、３ ６．８４ｇの３−（４’−メチルチオフェニル）−４−（４’−フルオロフェニ ル）−チエニル−２，５−ジカルボン酸を得た。工程４：３−（４’−メチルチオフェニル）−４−（４’−フルオロフェニル） チオフェンの調製 。 工程３からの二酸（３６．８４ｇ、９４．９mmol）を４００mlの蒸留したばか りのキノリンに懸濁して、油浴中で１８０−２００℃に加熱し、それから銅粉末 （３．６ｇ）を一度に添加した。反応物を１８０−２００℃で３時間撹拌して、 １３０℃に冷却し、中位のフリットガラスロート（a medium frit glass funnel ）で濾過して、次に室温に冷却した。このキノリンを３ＮのＨＣｌで酸性にして 、ジエチルエーテル（４００ml）で２回抽出した。ジエチルエーテルを乾燥して 濃縮して、２７．８３ｇの暗褐色の固体を得た。この暗褐色の固体を最少量の酢 酸エチルに溶解して、ヘキサン中のシリカに通した。さらに生成物が溶出しなく なるまで、このシリカをヘキサン中の５０％酢酸エチルで洗浄した。生成物含有 分画を合わせて濃縮して、２５．３７ｇ（８９％）の３−（４’−メチルチオフ ェニル）−４−（４’−フルオロフェニル）チオフェンを白色の固体として得た 。工程５：３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル ）チオフェンの調製 。 工程４からの３−（４’−メチルチオフェニル）−４−（４’−フルオロフェ ニル）チオフェン（２１．３ｇ、７０．９mmol）を５００mlのジクロロメタンに 溶解して、−７８℃に冷却した。この溶液に５０−６０％の３−クロロ過安息香 酸（ＭＣＰＢＡ）（４４．５ｇ、１４２mmol）を添加した。反応物を−７８℃で １．５時間撹拌し、それから冷却浴を氷浴に置き換えて、ＨＰＬＣでのモニター により反応が終了するまで０℃で反応物を撹拌した。反応物を室温に加温し、１ ＭのＮａＨＳＯ3溶液（５００ml）で洗浄し、ＮａＨＣＯ3（５００ml）と食塩水 で飽和させた。反応溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥して真空下で濃縮した。この物質を ２５０mlのジクロロメタンに溶解して３５０mlの無水エタノールを添加した。沸 騰させてジクロロメタンを除去して、溶液を数時間１０℃に冷却した。中位のフ リットロートで濾過して、３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４− フルオロフェニル）−チオフェン（１６ｇ）を回収した。融点１９０．５−１９ １．５℃。 実施例２ ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２− ブロモチオフェン 実施例３ ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２， ５−ジブロモチオフェン ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−チ オフェン（１０２mg）を酢酸（７５ml）に溶解して９０℃に加熱した。酢酸中の 臭素（０．１Ｍ、３．０７ml）を一度に添加した。反応物を１５分間撹拌し、そ れから溶媒を減圧下で除去した。残渣を最少量の酢酸エチルに溶解して、シリカ のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の２．５％のイソプロパノールで溶出 して、４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル） −２，５−ジブロモチオフェン（ＣＩ質量分析（Ｍ＋Ｈ）：４８９／４９１／４ ９３）と４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル ）−２−ブロモチオフェン（ＣＩ質量分析（Ｍ＋Ｈ）：４１１／４１３）を得た 。 実施例４ ３，４−ビス（４−メトキシフェニル）チオフェン工程１：２−メトキシカルボニル−３，４−ビス−（４−メトキシフェニル）− チエニル−５−カルボン酸の調製 。 ＴＨＦ（２０ml）中の４，４’−ビス（メトキシ）ベンジル（３．０３ｇ、１ １．２mmol）とチオジグリコール酸ジメチル（３．５６ｇ、２０mmol）の撹拌溶 液に、周囲温度でメタノール中の２５％ＮａＯＭｅ溶液（７．４ml、３２．４mm ol）を添加した。この溶液をすぐに６５℃に加温して２．５時間撹拌した。反応 物を室温に冷却して２ＭのＮＨ4ＯＨ（１００ml）と１００mlのジエチルエーテ ル中に注ぎ入れ、振盪して分離した。水層を濃ＨＣｌで酸性にし、ＮａＣｌで飽 和させて酢酸エチル（１００ml）で抽出した。酢酸エチルをＮａ2ＳＯ4で乾 燥し真空下で濃縮して、１．７２ｇ（４０％）の２−メトキシカルボニル−３， ４−ビス−（４’−メトキシフェニル）−チエニル−５−カルボン酸を白色の固 体として得た。ＣＩ質量分析（Ｍ＋Ｈ）：３９９。工程２：３，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−チエニル−２，５−ジカル ボン酸の調製 。 ＴＨＦ（１００ml）中の２−メトキシカルボニル−３，４−ビス−（４’−メ トキシフェニル）−チエニル−５−カルボン酸（１．６ｇ、４．０mmol）の溶液 に、ＩＮのＮａＯＨ（８．４ml）を添加した。試薬を溶液に戻すために、十分量 のメタノールを添加した（〜１０ml）。反応物を６時間加熱して還流し、この時 点でＨＰＬＣでのモニターにより反応が終了していた。減圧下でＴＨＦとメタノ ールを除去して、残渣を水（３００ml）とジエチルエーテル（３００ml）に溶解 した。水層を濃ＨＣｌで酸性にし、ＮａＣｌで飽和させて３００mlの酢酸エチル で２回抽出した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ4で乾燥して真空下で濃縮して、１． ４５ｇ（９４％）の３，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−チエニル−２， ５−ジカルボン酸を得た。ＣＩ質量分析（Ｍ＋Ｈ）：３８５。工程３：３，４−ビス（４−メトキシフェニル）チオフェンの調製 。 ３，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−チエニル−２，５−ジカルボン酸 （１．３ｇ、３．４mmol）を、５０mlの蒸留したばかりのキノリンに懸濁して油 浴で１８０−２００℃に加熱し、それから銅粉末（０．２ｇ）を一度に添加した 。反応物を１８０−２００℃で３時間撹拌し、１３０℃に冷却し、中位のフリッ トガラスロートで濾過して、室温に冷却した。このキノリンを３ＮのＨＣｌで酸 性にしてジエチルエーテル（４０ml）で２回抽出した。ジエチルエーテル層を乾 燥して濃縮して、暗褐色の固体を得た。この暗褐色の固体を最少量の酢酸エチル に溶解し、シリカに通して、ヘキサンで溶出した。ヘキサンの除去後、生成物を 熱無水エタノールから結晶化して、０．９ｇ（９０％）の３，４−ビス（４−メ トキシフェニル）チオフェンを白色の固体として得た。ＥＩ質量分析（Ｍ＋Ｈ） ：２９６。 実施例５ 〔４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）チエ ン−２−イル〕カルボン酸エチル工程１：２−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４− メチルチオフェニル）チオフェンの調製 。 実施例１で記載された、２−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニ ル）−４−（４−メチルチオフェニル）−チエニル−５−カルボン酸と２−カル ボエトキシ−３−（４−メチルチオフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −チエニル−５−カルボン酸の混合物（７１４mg）を、７５mlの蒸留したばかり のキノリンに懸濁して油浴で１８０−２００℃に加熱し、それから銅粉末（０． ２ｇ）を一度に添加した。反応物を１８０−２００℃で３時間撹拌し、１３０℃ に冷却し、中位のフリットガラスロートで濾過して室温に冷却した。キノリンを ３ＮのＨＣｌで酸性にしてジエチルエーテル（４０ml）で２回抽出した。ジエチ ルエーテルを乾燥し濃縮して、暗褐色の固体を得た。暗褐色の固体を最少量の酢 酸エチルに溶解し、シリカに通し、ヘキサンで、続いてヘキサン中の５％酢酸エ チルで溶出して、２−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−４ −（４−メチルチオフェニル）チオフェンを得た。ＣＩ質量分析（Ｍ＋Ｈ）：３ ７３。工程２：２−エトキシカルボニル-３−（４−フルオロフェニル）−４−（４− メチルスルホニルフェニル）チオフェンの調製 。 工程１からの２−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−４− （４−メチルチオフェニル）チオフェン（９３．１mg、０．２５mmol）を１０ml のジクロロメタンに溶解して−７８℃に冷却した。この溶液に５０−６０％のＭ ＣＰＢＡ（１７３mg、０．５mmol）を添加した。反応物を−７８℃で１．５時間 撹拌し、それから冷却浴を氷浴に置き換えて、ＨＰＬＣでのモニターにより反応 が終了するまで０℃で反応物を撹拌した。反応物を室温に加温し、１ＭのＮａＨ ＳＯ3溶液（１０ml）で洗浄し、ＮａＨＣＯ3（１０ml）と食塩水で飽和させた。 溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥して真空下で濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶解し てシリカのクロマトグラフィーに付して、ヘキサン中のイソプロパノール１％− ４％の勾配で溶出して、２−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル ）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）チオフェンを白色の固体として得た 。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２ｐ（ｔ，３ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０ （ｓ，３ｈ）、４．２２（ｑ，２ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０（ｍ，２ｈ）、 ７．１１（ｍ，２ｈ）、７．２３（ｄ，２ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６（ｓ， １Ｈ）、７．８（ｄ，２ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。 実施例６ ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフ ェン工程１：２−チオアセチル−４’−メトキシアセトフェノンの調製 。 無水エタノール（１５０ml）中の２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン （４．５８ｇ、２０mmol）の溶液に、チオ酢酸カリウム（２．２８ｇ、２０mmol ） を添加した。反応物を窒素下で周囲温度で１６時間撹拌し、それから形成した白 色の沈殿物を濾過して、減圧下でエタノールを除去した。残渣をジクロロメタン （２５０ml）に溶解し、水（２００ml）、食塩水（２００ml）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥して、溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣をヘキサン中の酢酸エ チル１０％−３５％の勾配でシリカのクロマトグラフィーに付して、３．４ｇ（ ７６％）の２−チオアセチル−４’−メトキシアセトフェノンを得た。1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．３６ｐ（ｓ，３ｈ）、３．８４（ｓ，３ｈ）、４．３ ３（ｓ，２ｈ）、６．９（ｄ，２ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９（ｄ，２ｈ，Ｊ ＝９．２Ｈｚ）。工程２：ジケトンの調製 ２−チオアセチル−４’−メトキシアセトフェノン（４４９mg、２mmol）と２ −クロロ−４’−メチルチオアセトフェノン（４０１mg、２mmol）をエタノール （２０ml）に溶解した。この溶液にＮＨ4ＯＨ（２０Ｍ、１ml）を添加して、反 応物を周囲温度で１６時間撹拌した。減圧下でエタノールを除去して、残渣を酢 酸エチル（５０ml）に溶解して、１ＮのＨＣｌ（３０ml）と食塩水（３０ml）で 洗浄した。酢酸エチルをＮａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を減圧下で除去した。残渣を シリカのクロマトグラフィーに付してヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出して 、ジケトン（２９０mg、４２％）を得た。ＣＩ質量分析（Ｍ＋Ｈ）：３４７。工程３：ジオールの調製 工程２からのジケトン（１７３mg）を無水ＴＨＦ（１０ml）に溶解して−７℃ に冷却した。この溶液にＴｉＣｌ4（２５５．１μl、２．３mmol）と亜鉛粉末（ ３００mg）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、それから１０％Ｋ2 ＣＯ3水溶液（２０ml）とジクロロメタン（２０ml）を添加して、全反応物をセ ライト（celite）を通して注いだ。水層と有機層を分離した。有機層を水（２０ ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカ のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の酢酸エチル１０％−３０％の勾配で 溶出して、７５mg（３１％）のジオールを得た。ＣＩ質量分析（Ｍ＋Ｈ）：３４ ９。工程４：３−（４−メチルチオフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオ フェンの調製 。 工程３からのジオール（６５mg）とｐ−トルエンスルホン酸（１５mg）をトル エン（１０ml）に溶解して、窒素下で１時間加熱して還流した。この溶液を冷却 し、濾過してジエチルエーテル（５０ml）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 で２回（２×５０ml）、食塩水（５０ml）で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し て、減圧下で溶媒を除去した。油状残渣を最少量の酢酸エチルに溶解し、シリカ のクロマトグラフィーに付してヘキサン中の２％酢酸エチルで溶出して、３−（ ４−メチルチオフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン（５３mg 、９５％）を得た。ＥＩ質量分析（Ｍ＋Ｈ）：３１２。工程５：３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル ）チオフェンの調製 。 工程４からの３−（４−メチルチオフェニル）−４−（４−メトキシフェニル ）チオフェン（３６．５mg、０．１２mmol）をジクロロメタン（１０ml）に溶解 した。この溶液に３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（８８．７mgの５０％Ｍ ＣＰＢＡ）を添加して、反応物を窒素下で６時間撹拌した。反応が終了したら、 ジクロロメタン（２５ml）を添加して、反応物を水中のＮａ2Ｓ2Ｏ5（２５ml中 に１ｇ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×２５ml）、食塩水（２５ml）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥して、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物の固体をジクロロメタン とイソオクタンからの結晶化により精製して、３−（４−メチルスルホニルフェ ニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン（４０mg、９８％）を得た。 ＣＩ質量分析（Ｍ＋Ｈ）：３４４。 実施例７ ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−５− ブロモチオフェン 実施例６からの３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−メトキシ フェニル）チオフェン（９．３mg）を酢酸（１０ml）に溶解して９０℃に加熱し 、それから酢酸中のＢｒ2（１．０Ｍ、２７μｌ）を一度に添加した。反応物を １５分間撹拌して、それから減圧下で溶媒を除去した。残渣を最少量の酢酸エチ ルに溶解して、シリカのクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の２．５％イソ プロパノールで溶出して、３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４− メトキシフェニル）−５−ブロモチオフェンを得た。ＣＩ質量分析（Ｍ＋Ｈ）： ４２３／４２５。 実施例８ ２−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メタンス ルホニルフェニル）−チエニル−５−カルボン酸工程１．１−（４’−チオメチルフェニル）−１−（トリメチルシロキシ）アセ トニトリルの調製 。 マグネチック・スターラー、窒素吸入口、還流冷却器、定圧添加ロートおよび 温度計を取付けた１Ｌの３つ首丸底フラスコに、４’−メチルチオベンズアルデ ヒド（３３．５ml、０．２５２mol）と３００mlのジクロロメタンを充填した。 この添加ロートに、１００mlのジクロロメタンに溶解したシアン化トリメチルシ リル（２５．０ｇ、０．２５２mol）を充填した。スターラーを回し始めて、添 加ロートから約１０mlのシアン化トリメチルシリル溶液を添加した。発熱がなく なったら、ヨウ化亜鉛（０．５０ｇ、０．００１６mol）を反応物に添加した。 約３℃の発熱が見られたら、約０．７５時間にわたりシアン化トリメチルシリル 溶液の添加を続けた。添加の間、生成された熱により反応物は加温されて還流し た。反応物を１時間撹拌し、その間室温に冷却して、この混合物を、水（３００ ml）を充填した分液ロートに注ぎ入れた。層を分離して、水層をジクロロメタン （２００ml）で１回抽出した。合わせた有機層を食塩水（２００ml）で洗浄し、 無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、淡橙色の油（６１．０５ Ｇ、９６％）を得て、これを静置して結晶化して、１−（４’−チオメチルフェ ニル）−１−（トリメチルシロキシ）アセトニトリル、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／３００ＭＨｚ）δ７．４２（ｍ，４Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、２．５３（ ｓ，３Ｈ）、０．２６（ｓ，９Ｈ）を得た。工程２．２−（４−チオメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４’−フルオロア セトフェノンの調製 。 オーブンで乾燥した、スターラー、還流冷却器、窒素吸入口、定圧添加ロート および温度計を取付けた１Ｌの４つ首丸底フラスコに、マグネシウム削りくず（ ３．３１ｇ、０．１３６mol）と無水ＴＨＦ（２００ml）を充填した。添加ロー トに、無水ＴＨＦ（１００ml）に溶解した４−ブロモ−１−フルオロベンゼン（ １５．１ml、０．１３６mol）を充填した。反応フラスコに約５mlの４−ブロモ −１−フルオロベンゼン溶液を添加すると、すぐに２℃の発熱が観察された。残 りの４−ブロモ−１−フルオロベンゼン溶液を約０．７５時間にわたって添加し た。添加の間、生成された熱により反応物は加温されて還流した。添加の終了後 、温度制御なしに反応物を約０．７５時間撹拌して、次に１１℃に冷却した。添 加ロートに、無水テトラヒドロフラン（２００ml）に溶解した１−（４−チオメ チルフェニル）−１−（トリメチルシロキシ）アセトフェノン（６１．０５Ｇ、 ０．２４２mol）を充填した。反応温度を１８℃より低く維持しながら、この溶 液を約０．５時間にわたって添加した。添加の間、暗褐色の油が沈殿したが、機 械的撹拌により懸濁液中に保持された。温度制御なしに反応物を１時間撹拌して 、３ＮのＨＣｌ（３００ml）の添加により反応を停止した。１時間の撹拌後、溶 液を分液ロートに移して酢酸エチル（２×３００ml）で抽出した。合わせた有機 溶液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、暗色の油を得た。 この油を最少量の沸騰している酢酸エチルに溶解して、溶液が濁るまでイソオク タンを添加した。冷却により、黄褐色の結晶が分離した。懸濁液を０℃に冷却し て０．５時間静置し、濾過し、ヘキサンで洗浄して、空気乾燥後に、２−（４− チオメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４’−フルオロアセトフェノン（１６ ．６ｇ、５３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）δ７．９３ （ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、５．８６（ｓ， １Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）；19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／２８２．２ＭＨｚ ）−１０３．０３６（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ）。工程３．４−フルオロ−４’−チオメチルベンジルの調製 。 還流冷却器、温度計および磁気撹拌のための器具を取付けた５００mlの３つ首 丸底フラスコに、工程２からの２−（４−チオメチルフェニル）−２−ヒドロキ シ−４’−フルオロアセトフェノン（１５．０ｇ、５４．４８mmol）と２００ml の氷酢酸を充填した。この溶液を約９０℃に加温して、Ｂｉ2Ｏ3（１０．１６ｇ 、２１．７９mmol）を添加した。この懸濁液を還流しながら１６時間撹拌して、 室温に冷却した。不溶性の無機物質をセライト（Celite）のパッドで濾過して、 氷酢酸（５０ml）で洗浄した。水（７００ml）を添加し、生じた懸濁液を約１５ ℃に冷却して０．５時間静置し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、４−フルオロ −４’−チオメチルベンジル（１１．９８ｇ、８０％）を暗黄色の固体として得 た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）δ８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８ ６（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ ，３Ｈ）；19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／２８２．２ＭＨｚ）−１０１．５８（ｍ ）。工程４．４−フルオロ−４’−メタンスルホニルベンジルの調製 。 磁気撹拌のための器具を取付けた５００mlの１つ首丸底フラスコに、工程３か らの４−フルオロ−４’−チオメチルベンジル（１０．０ｇ、３６．４６mmol） とジクロロメタン（２００ml）を充填して０℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香 酸（２６．４２Ｇ、５０Ｗ％、１５３．１mmol）を添加し、温度制御なしにこの 懸濁液を１６時間撹拌した。反応物をＮａ2Ｓ2Ｏ5水溶液（５％、２００ml）中 に注ぎ入れ、真空下でジクロロメタンを蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ ml）に溶解し、５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ5（２×２００ml）と飽和ＮａＨＣＯ3（２×２０ ０ml）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて 、４−フルオロ−４’−メチルスルホニルベンジル（１０．８ｇ、９６％）を白 色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）δ８．１０（ｍ ，６Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）；19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3／２８２．２ＭＨｚ）−１００．２１（ｍ）。工程５．５−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４− メタンスルホニルフェニル）−チエニル−２−カルボン酸と２−エトキシカルボ ニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メタンスルホニルフェニル） −チエニル−５−カルボン酸の調製 。 還流冷却器、温度計および磁気撹拌のための器具を取付けた５００mlの３つ首 丸底フラスコに、工程４からの４−フルオロ−４’−メタンスルホニルベンジル （２．５g、８．１６mmol）とテトラヒドロフラン（２００ml）に溶解したチオ ジグリコール酸ジエチル（３．０３ｇ、１４．６９mmol）を充填した。エタノー ル中のナトリウムエトキシド（９．４ml；２１Ｗ％、２２．９mmol）を添加して 、反応物を加温して還流した。１．５時間後、反応物を室温に冷却して、１Ｎの ＨＣｌ（１００ml）で酸性にした。真空下で有機溶媒を蒸発させて、水溶性残渣 をジエチルエーテル（２×２００ml）で抽出した。合わせた有機溶液を１０％Ｎ Ｈ4ＯＨ溶液（３×１００ml）で洗浄した。次に合わせた塩基性水溶液を濃ＨＣ ｌでｐＨ２に酸性化した。生じた水中油の懸濁液をジクロロメタン（３×１００ ml）で抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 真空下で濃縮して油にした。熱エタノール／水から結晶化して、乾燥後、５−エ トキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メタンスルホニ ルフェニル）−チエニル−２−カルボン酸と２−エトキシカルボニル−４−（４ −フルオロフェニル）−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−チエニル−５ −カルボン酸を、エステルのレギオ異性体の５０：５０混合物（２．３８ｇ、 ６５％）として、淡黄褐色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ ＭＨｚ）δ７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，４Ｈ ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）；19 Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／２８２．２ＭＨｚ）−１１２．９３（ｍ）、−１１３ ．２２（ｍ）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４４９。 実施例９ ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−チエ ニル−２，５−ジカルボン酸 実施例８、工程５の酸性母液を真空下で濃縮して、元の容量の約１／３（１８ ０ml）にした。生じた懸濁液を０℃に冷却して３０分間静置し、濾過し、１Ｎの ＨＣｌで洗浄して、乾燥後、４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メタン スルホニルフェニル）チエフェン−２，５−ジカルボン酸（０．６０ｇ；１７． ５％）を白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）δ８ ．１３（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４７ （ｍ，２Ｈ）。 実施例１０ ３−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−フェニル−チオフェン 磁気撹拌のための器具を取付けた、１００mlの１つ首丸底フラスコに、エタノ ール水溶液（５mL）と、工程３の適宜置換したベンジル（４’−チオメチルベン ジル）の置換により、実施例１に例示されたのと同様な方法により調製した３− （チオメチルフェニル）−４−フェニル−チオフェン（９mg、０．０３２mmol） を充填した。オクソン（５９mg、０．０９６mmol）を添加して、懸濁液を室温で １６時間撹拌した。水（７５mL）を添加すると、生成物が沈殿した。懸濁液を０ ℃に冷却して１時間静置した。生成物を濾過し、水（５mL）で洗浄し、乾燥して 、３−（メタンスルホニルフェニル）−４−フェニル−チオフェン（４．１mg、 ４１％）を白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）δ ７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．２７（ｍ，７Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３１４。 実施例１１ ３−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−（４−メチルフェニル）−チオフ ェン 工程３からの適宜置換したベンジル（４’−チオメチル−４−メチルベンジル ）の置換により、実施例１０に例示されたのと同様な方法により、３−（４−メ タンスルホニルフェニル）−４−（４−メチルフェニル）チオフェンを調製した 。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）δ７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４１ −７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｍ，４Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２． ３５（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３２９。 実施例１２ ４−〔４−（４−フルオロフェニル）チエン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミ ド −７０℃で窒素下で、ＴＨＦ（８mL）中の３−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−４−（４−フルオロフェニル）チオフェン（０．３３２ｇ、１．０mmol） の溶液に、シリンジでゆっくりとヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（ ０．６６mL、１．０５mmol）を添加して、混合物を−７０℃で２０分間、次に室 温（２５℃）で１時間撹拌した。−７０℃に冷却後、ＴＨＦ中のトリ−ｎ−ブチ ルボランの１．０Ｍ溶液（１．１５mL、１．１５mmol）を添加し、混合物をゆっ くり０℃に１時間加温し、２時間室温に加温し、最後に還流しながら一晩（１８ 時間）撹拌した。室温に冷却して３時間撹拌後、水（０．８mL）を、続いて酢酸 ナトリウム（０．６ｇ）とヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．４１ｇ） を添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を３容量の酢酸エチル中に注ぎ入れ、有 機層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒の除去後、白色の固体 （生成物と出発物質の混合物）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー により、１５％酢酸エチル／８５％トルエン溶出剤を使用して分離して、ベンゼ ンスルホンアミド（５９mg、融点１９４−１９５℃）を白色の固体として得た。 元素分析 Ｃ16Ｈ12ＮＯ2Ｓ2Ｆの計算値：Ｃ、５７．６４；Ｈ、３．６３；Ｎ、 ４．２０。実測値：Ｃ、５７．３７；Ｈ、３．６９；Ｎ、３．９９。 実施例１３ ３−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニルフェニル）フラン 工程１：４−（メチルチオ）アセトフェノンの調製 。 −７８℃で、ＴＨＦ（２Ｌ）中の４−（メチルチオ）ベンゾニトリル（５０ｇ 、３４０mmol）の撹拌溶液に、１０分間にわたってメチルリチウム（２８２ml、 ジ エチルエーテル中に１．４Ｍ、３９０mmol）を添加した。この溶液を−７８℃で １時間撹拌して、次にドライアイス浴を除去した。５時間後、この反応混合物に 、１００mlの水、続いて２００mlの３ＮのＨＣｌを添加して、一晩撹拌した。真 空下で濃縮して得た残渣を酢酸エチルと水に分配した。水層を３部の酢酸エチル で抽出して、合わせた酢酸エチル層を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。真空下で濃縮し て、５８ｇの４−（メチルチオ）アセトフェノンを黄色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、７．２ ６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。さ らに精製することなくこの試料を使用した。工程２：４−（メチルスルホニル）アセトフェノンの調製 。 周囲温度で、ジクロロメタン（５００ml）中の工程１で調製されたアセトフェ ノン（１１．７３ｇ、７１．１mmol）の溶液に、２０分間ｍ−クロロ過安息香酸 （５０％、６１．１４ｇ、１７７mmol）を少量づつ添加した。反応物を２時間撹 拌して、メタ重亜硫酸ナトリウムでゆっくり反応を停止し、１００mlの３部の飽 和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下で濃縮して、１１ ．９１ｇ（９１％）の４−（メチルスルホニル）アセトフェノンをオフホワイト 色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６７（ｓ，３Ｈ）、３． ０８（ｓ，３Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，２Ｈ）。工程３：２−ブロモ−４’−（メチルスルホニル）アセトフェノンの調製 。 周囲温度で、氷酢酸（１３３ml）と塩酸（０．１１ml）中の工程２で調製され たアセトフェノンの撹拌溶液（１１．９１ｇ、６０．５mmol）に、３時間にわた って氷酢酸（９．３ml）中の臭素（８．２２g、５１．４mmol）の溶液を添加し た。この反応混合物を水（５００ml）で希釈してクロロホルムで抽出した。合わ せたクロロホルム抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下で濃縮して、１５．６ ６gの粗生成物の２−ブロモ−４’−（メチルスルホニル）アセトフェノンを得 た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．１０（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ） 、８．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。さ らに精製することなくこの試料を使用した。 工程４：酢酸２−（４’−メチルスルホニルフェナシル）−４−フルオロフェニ ルの調製。 周囲温度で、トリエチルアミン（３．２６ｇ、３１．８mmol）とアセトニトリ ル（２７５ml）中の４−フルオロフェニル酢酸（４．４５ｇ、２８．９mmol）の 撹拌溶液に、工程３で調製されたブロモアセトフェノン（８．９ｇ、２８．９mm ol）を添加して３０分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、残渣を酢酸エチ ルと水に分配した。有機分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空下で濃縮した。残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し て、６．８７ｇ（収率６８％）の酢酸２−（４’−メチルスルホニルフェナシル ）−４−フルオロフェニルを無色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、７． ０６（ｓ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｑ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，２Ｈ）、 ８．０６（ｓ，４Ｈ）。工程５：３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル ）−２（５Ｈ）−フラノンの調製 。 工程４で調製された酢酸フェニル（４．１０ｇ、１１．７mmol）をアセトニト リル（１１７ml）中のトリエチルアミン（６．５２ml、４６．８mmol）、ｐ−ト ルエンスルホン酸（４．８９ｇ、２５．７mmol）および４Åモレキュラーシーブ （１２．０ｇ）と合わせて1６時間加熱して還流した。反応物を真空下で濃縮し て、残渣をジクロロメタンと水に分配した。ジクロロメタン分画を乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）して真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）から再結晶して 、３．６５ｇ（９４％）の３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルス ルホニルフェニル）−２（５Ｈ）−フラノンを固体として得た。融点１６６−１ ６７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．０８（ｓ，３Ｈ）、５．１９（ｓ，２ Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｑ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，２ Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈz，２Ｈ） ；ＨＲ質量分析 Ｍ＋Ｈの計算値：３３２．０５１９。実測値：３３２．０５０ １。元素分析 Ｃ17Ｈ13ＦＯ4Ｓの計算値：Ｃ、６１．４４；Ｈ、３．９４；Ｏ 、１９．２６。実測値：Ｃ、６１．１１；Ｈ、４．０６；Ｏ、１９．３ ２。工程６：３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル ）フランの調製 。 １０mlのＴＨＦ中の工程５で調製されたフラノン（０．６ｇ、１．８mmol）に 、撹拌しながらボラン硫化ジメチル複合体（トルエン中２Ｍ、３．６ml、７．２ mmol）を、窒素下で添加した。２時間後、さらにボラン硫化ジメチル複合体（ト ルエン中２Ｍ、５．４ml、１０．８mmol）を添加した。周囲温度で１時間、そし て５℃で６２時間、反応物を撹拌した。真空下で反応物を濃縮し、残渣をゆっく り５０mlの氷水と混合し、２５mlの３部の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機 分画を２５mlの食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空下で濃縮した。シ リカゲルのクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製 して、０．２２ｇ（３８％）の無色の固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再 結晶して、３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニ ル）フランを得た。融点１６０−１６１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．０ ７（ｓ，３Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ， ２Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１ Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−７．８９（ｍ，２Ｈ ）；19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ−１１４．８０から−１１４．９０（ｍ）； 質量分析ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）：３１７（７３）、（Ｍ＋）３１６（１００）；ＨＲ 質量分析 Ｍ＋Ｈの計算値：３１６．０５６９。実測値：３１６．０５７１。元 素分析 Ｃ17Ｈ13ＦＯ3Ｓの計算値：Ｃ、６４．５５；Ｈ、４．１４；Ｆ、６． ０１；Ｓ、１０；．１３．。実測値：Ｃ、６４．５９；Ｈ、４．０２；Ｆ、６． ２２；Ｓ、１０．５２。 実施例１４ ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロピリジン−３−イ ル）チオフェン工程１：４−（４−メチルチオフェニル）−３−ブロモチオフェンの調製 。 ４−ブロモチオアニソール（４．１９７ｇ、２０．７mmol）を５０mlの無水Ｔ ＨＦに溶解して−７８℃に冷却した。シリンジでＮ−ブチルリチウム（２．５Ｍ 、９．１ml、２２．７７mmol）を添加して３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２４．０ ml）中の１．０Ｍの臭化亜鉛を添加して、反応物を室温に加温した。亜鉛−チオ アニソール溶液に、シリンジでジブロモチオフェン（１当量、２０．７mmol、５ ．０g）、２５mlのＴＨＦ、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（０）（５％、１mmol）の溶液を添加した。反応物を還流しながら一晩撹 拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム、続 いて飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、再濃縮して、２．０ｇの粗生 成物を得た。ヘキサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して 、１．０ｇ（２０％）の純粋なモノ置換チオフェン物質を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）：δ２．５２（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３ ０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。工程２：４−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）チオ フェンの調製 。 工程１からのモノ置換チオフェン（１．０ｇ、３．５mmol）を１５mlのテトラ ヒドロフランに溶解して、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．１当量、３．９ mmol、１．５ml）の添加前に−７８℃に冷却した。反応物を−７８℃で３０分間 撹拌して、テトラヒドロフラン中の臭化亜鉛（１．０Ｍ、１．２当量、４．２mm ol）を添加して、溶液を２３℃に加温した。２−フルオロ−５−ブロモ−ピリジ ン（３当量、１０．５mmol、１．８５ｇ）、ニッケル（＋２）（ジフェニルパラ ジウム）塩化物（０．５当量、１００mg）およびテトラヒドロフラン（２０ml） を添加して、反応物を還流しながら一晩撹拌した。真空下で溶液を濃縮した。残 渣を酢酸エチルに溶解して水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して再濃縮した。ヘ キサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィー（ウォーターズ（Waters）、Ｌ Ｃ−２０００）により精製して、油として３３０mg（３３％）の目的の４−（４ −メチルチオフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）チオフェンを得た。Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．４９（ｓ，３Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９ （ｔｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ） 。工程３：４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル ）チオフェンの調製 。 工程２からの４−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−フルオロフェニル ）チオフェン（３３０mg、１．１mmol）を９．０mlのジクロロメタンに溶解して 、ここにメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（２当量、２．２mmol）を一度 に添加した。反応物を２３℃で２０分間撹拌して、１０mlの水中の５００mgのメ タ重亜硫酸ナトリウムで反応を停止した。有機層をジクロロメタンで希釈して、 飽和重炭酸ナトリウムと飽和食塩水で繰り返し洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）して真空下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：２）から再結晶して 、２６６mg（７３％）の４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フ ルオロフェニル）チオフェンを得た。融点１９０−１９１℃（分解）；ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3）δ３．０９（ｓ，３Ｈ）、６．８４−６．９０（ｍ，１Ｈ）、７． ３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５ −７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０（ｂｓ ，１Ｈ）。元素分析 Ｃ16Ｈ12ＮＦＯ2Ｓ2の計算値：Ｃ、５７．５９； Ｈ、３．６０；Ｎ、４．２０；Ｆ、５．６７。実測値：Ｃ、５７．３９；Ｈ、３ ．７５；Ｎ、３．９７；Ｆ、５．５０。 実施例１５ ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（２−メチル−４−フルオロフェ ニル）チオフェン工程１：２−メチル-４−フルオロフェニルホウ酸の調製 。 ４００mlのテトラヒドロフラン中の２−ブロモ−５−フルオロトルエン（５２ ．９mmol、１０ｇ）を−７８℃に冷却してｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、５８ ．２mmol）を添加した。溶液を２０分間撹拌して、トリメトキシボラン（３当量 、０．１６mol）を添加し、一晩反応物を室温に加温した。水酸化ナトリウム（ １．２５Ｍを６０ml）を添加して反応物を３０分間撹拌した。真空下でテトラヒ ドロフランを除去した。残りの水層を希釈してジエチルエーテルで抽出した。水 層を２ＮのＨＣｌでｐＨ３に調整して、酢酸エチルで抽出し、これを乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、真空下で濃縮して、６．５７ｇ（８１％）の無色の固体を得た。質 量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｅ（相対強度）１５４（４８）、１３６（１００）。工程２：３−（４−メチルチオフェニル）−４−（２−メチル−４−フルオロフ ェニル）チオフェンの調製 。 実施例１４からのモノ置換チオフェン（１．８mmol、５２０mg）を、８．０ml のトルエン中の２−メチル−４−フルオロフェニルホウ酸（２当量、３．６mmol 、５６２mg）、４．３mlの２Ｍ炭酸ナトリウム、１０mlのエタノールおよびテト ラ キス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１．０ｇ）と合わせて、 還流しながら一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、残渣をトルエンと水に 分配した。トルエン層を乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空下で再濃縮した。残渣を９ ７％ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカのクロマトグラフィー（ウォーターズ （Waters）、ＬＣ−２０００）により精製して、３−（４−メチルチオフェニル ）−４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）チオフェン（４２０mg）を半固 体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９０（ｓ，３Ｈ）、２．４３（s，３ Ｈ）、６．８−６．９（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、７． １２−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。工程３：３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（２−メチル-４−フル オロフェニル）チオフェンの調製 。 工程２からの３−（４−メチルチオフェニル）−４−（２−メチル-４−フル オロフェニル）チオフェン（４２０mg、１．３４mmol）を２０mlのジクロロメタ ンに溶解して、メタ−クロロ過安息香酸（２当量、２．６８mmol）で処理した。 反応物を室温で２０分間撹拌して、ジクロロメタンで希釈し、メタ重亜硫酸ナト リウム（１０mlの水に５５０mg）で反応を停止し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄 し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（ １：２）から結晶化して、３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（２− メチル−４−フルオロフェニル）チオフェン（２００mg）を得た。融点１５８− １６０℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ） 、６．８２−６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２ ２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，ＩＨ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；質量分析（ＦＡ Ｂ）ｍ／ｅ（相対強度）３５３（ｍ＋Ｌｉ）、（７０）、３４７（４０）、２２ ０（３５）。元素分析 Ｃ18Ｈ15ＦＯ2Ｓ2の計算値：Ｃ６２．４５；Ｈ、４．３ ４；Ｆ、５．４６。実測値：Ｃ、６２．１４；Ｈ、４．４７；Ｆ、５．２０。 生物学的評価 ラットのカラゲーニン肉趾浮腫試験 本質的にウィンター（Winter）ら（Proc．Soc．Exp．Biol．Med．、１１１、 ５４４（１９６２））に記載された物質、試薬および方法を用いて、カラゲーニ ン肉趾浮腫試験を行った。平均体重ができるだけ近くなるように、オスのスプレ ージ−ドーリー（Sprague−Dawley）ラットを各群に選択した。試験前１６時間 、水は自由に与えながらラットを絶食させた。０．５％メチルセルロースと０． ０２５％界面活性剤を含有する担体に懸濁液した化合物、または担体単独を、ラ ットに経口投与（１mL）した。１時間後、足底下注射により０．１mLのカラゲー ニン／滅菌０．９％生理食塩水の１％溶液を投与して、注射された足の体積をデ ジタル表示器付の圧力変換器につなげた置換肢体容積計（displacement plethys mometer）で測定した。カラゲーニンの注射の３時間後、足の体積を再度測定し た。薬剤処理動物群の足の腫脹の平均を、プラセボ処理動物群と比較して、浮腫 の阻害パーセンテージを測定した（オッターネスとブリーベン（Otterness and Bliven）、Laboratory Models for Testing NSAIDs，in Non−steroidal Anti− Inflammatory Drugs、（ジェイ・ロンバルディーノ（J．Lonbardino）編、１９ ８５））。結果を表Ｉに示す。 ラットのカラゲーニン誘発性痛覚脱失試験 本質的にハーグリーブス（Hargreaves）ら（Pain、３２、７７（１９８８）） に記載された物質、試薬および方法を用いて、ラットカラゲーニンを使用する痛 覚脱失試験を行った。前にカラゲーニン肉趾浮腫試験のために記載したように、 オスのスプレージ−ドーリー（Sprague−Dawley）ラットを処理した。カラゲー ニンの注射から３時間後、ラットを、床下に設置可能な放射熱源として高強度ラ ンプを有する透明床のついた、特別のプレキシガラス容器に入れた。最初の２０ 分が過ぎた後、注射した足または反対側の注射していない足に、熱剌激を開始し た。足を引っ込めることにより光がさえぎられると、光電管がランプとタイマー を止まった。対照群および薬剤処理群について足を引っ込めるまでの潜伏期を秒 で測定し、痛覚過敏な足の引っ込めの阻害パーセントを測定した。結果を表Ｉに 示す。 インビトロのＣＯＸ−ＩとＣＯＸ−II活性の評価ａ．組み換えＣＯＸバキュロウイルスの調製 ヒトまたはネズミのＣＯＸ−ＩあるいはヒトまたはネズミのＣＯＸ−IIのいず れかのコーディング領域を含有する２．０kbの断片を、バキュロウイルス転移ベ クターｐＶＬ１３９３のＢａｍＨ１部位にクローン化してバキュロウイルス転移 ベクターを作製した。リン酸カルシウム法により、４μｇのバキュロウイルス転 移ベクターＤＮＡを、２００ngの線状化したバキュロウイルスプラスミドＤＮＡ と一緒にＳＦ９細胞（２×１０ｅ８）中にトランスフェクションすることにより 、組み換えバキュロウイルスを単離した。３回のプラーク精製により組み換えウ イルスを精製して、ウイルスの高力価（１０Ｅ７−１０Ｅ８pfu／ml）ストック を調製した。大規模製造のために、感染の頻度が０．１になるよう、１０リット ルの発酵槽（バイオプロセス・グループ（Bioprocess group））（０．５×１０6 ／ml）中で、ＳＦ９昆虫細胞を、組み換えバキュロウイルスのストックに感染 させた。７２時間後、細胞を遠心分離して、細胞ペレットを１％ＣＨＡＰＳを含 有するトリス／ショ糖（５０mM：２５％、ｐＨ８．０）にホモゲナイズした。こ のホ モゲネートを１０，０００×Ｇで３０分間遠心分離して、ＣＯＸ活性の測定をす る前に、生じた上清を−８０℃で保存した。 ｂ．ＣＯＸＩおよびＣＯＸII活性の測定： ＣＯＸ活性は、放出されるプロスタグランジンを検出するＥＬＩＳＡを使用し て、〔生成したＰＧＥ２／μｇタンパク／時間〕として測定した。適切なＣＯＸ 酵素を含有するＣＨＡＰＳで可溶化された昆虫の細胞膜を、エピネフリン、フェ ノール、およびアラキドン酸（１０μＭ）を添加したヘムを含有する、リン酸カ リウム緩衝液（５０mM、ｐＨ８．０）中でインキュベートした。アラキドン酸の 添加の前に、酵素と一緒に１０−２０分間、化合物をプレインキュベートした。 ３７℃／室温で１０分後、４０μｌの反応混合物を１６０μｌのＥＬＩＳＡ緩衝 液と２５μＭのインドメタシン中に移すことにより、アラキドン酸と酵素の間の 反応を停止した。標準的ＥＬＩＳＡ法（ケイマン化学（Cayman Chemical））に より、生成したＰＧＥ２を測定した。結果を表IIに示す。 トロンボキサンＢ2活性の全血測定： 放出されたＴＸＢ2を検出するＥＬＩＳＡを使用して、トロンボキサンＢ2（Ｔ ＸＢ2）活性を測定した。マイクロタイタープレート中でエタノールを用いた一 連の連続希釈（１：３）により、種々の濃度の化合物と標準物質を調製した。Ｕ 底マイクロタイタープレート中で、５０μｌの全血（グリーン・トップ・ヘパリ ン（green top heparin））、１５０μｌのＲＰＭＩ培地（ＪＲＨバイオサイエ ンシーズ（JRH Biosciences））および５μｌの化合物溶液を混合して、４μｇ の カルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７を添加する前に、３７℃で１５分間プレ インキュベートした。３７℃で１０分後に、細胞を４℃で１０分間２０００rpm で遠心分離して２０μｌの上清を1８０μｌのＥＬＩＳＡ酵素免疫測定用緩衝液 中に移すことにより、化合物と細胞の間の反応を停止させた。標準的ＥＬＩＳＡ 法（ケイマン化学（Cayman Chemical））により、生成したＴＸＢ2を測定した。 洗浄しプレコート（ヤギ抗ウサギＩｇＧ Ｈ＆Ｌ）したマイクロタイタープレー トに、４０μｌの酵素免疫測定用緩衝液、１０μｌの希釈した上清、５０μｌの ＴＸＢ2トレーサーおよび５０μｌのＴＸＢ2抗血清を添加した。カバーをして室 温で一晩インキュベーションの後、２００μｌのエルマン試薬（Ellman reagent ）を添加してインキュベートした。６５０nmを参照にして４０５nmで吸光度を読 んだ。結果を表IIIに示す。 本発明の抗炎症剤は、哺乳動物、好ましくはヒトの体に、薬剤の作用部位で活 性物質を接触させる任意の手段により、炎症を治療するために投与することがで きる。これらの薬剤は、個々の治療薬または治療薬の組合せとして、薬剤に関連 した使用のために利用可能な任意の従来法により、投与することができる。この 薬剤は、単独で投与することもできるが、一般には選ばれた投与経路（好ましく は経口）および標準的な製剤慣行をもとに選択される薬剤担体と一緒に投与され る。 治療活性を有する化合物の投与量と、本発明の化合物および／または組成物で 疾患を治療するための投与方法は、患者の年齢、体重、性別および症状、疾患の 重篤度、投与の経路と頻度、および使用される特定化合物を含む種々の因子に依 存し、そのため大きく変化する。薬剤組成物は、約０．１から２０００mgの範囲 、好ましくは約０．５から５００mgの範囲、最も好ましくは約１から１００mgの 間の活性成分を含有する。一日当たりの用量は、約０．０１から１００mg／kg体 重、好ましくは約０．１と約５０mg／kg体重の間、最も好ましくは約１から２０ mg／kg体重が適切である。一日当たりの用量は、一日に１回から４回服用で投与 することができる。 本発明の化合物は、経口、非経口、吸入スプレー、直腸内、または局所に、必 要ならば従来法の非毒性の薬剤として許容される担体、アジュバント、および賦 形剤を含有する単位投薬処方にして投与される。局所投与はまた、経皮パッチま たはイオントホレーシス装置のような経皮投与の使用も含む。本明細書で使用さ れる非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または点滴 法を含む。 例えば、無菌注射水溶液または油性懸濁液のような注射可能な調剤は、適切な 分散または凝固剤および懸濁剤を使用して公知の技術により処方される。無菌の 注射可能な調剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液のような、非毒 性の非経口的に許容される希釈剤または溶液中の、無菌の注射可能な溶液または 懸濁液である。許容される賦形剤の中で使用されるものは、水、リンゲル液、お よび等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、無 菌の固定油が従来より使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリ セリドを含む任意の低剌激性の固定油が使用される。さらに、オレイン酸のよう な脂肪酸も、注射剤の調整に使用される。 経口投与のための固体投薬形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末剤、および顆粒 剤を含む。このような固体投薬形の中で、活性化合物は、少なくとも１つの不活 性な希釈剤（例えば、乳糖、蔗糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエス テル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、酸化マグネシウム 、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム 、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルア ルコール）と混合されて、便利な投与のために錠剤またはカプセルにされる。こ のような投薬形はまた、普通の慣行として、不活性な希釈剤の他に添加物質（例 えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤）を含む。カプセル、錠剤およ び丸薬の場合、投薬形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。錠剤と丸薬は、さらに 腸溶性コーティングを用いて調製してもよい。 経口投与のための液体投薬形は、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤（ 例えば、水）を含有する、薬剤として許容される乳剤、溶液剤、懸濁液、シロッ プ剤、およびエリキシル剤を含む。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化およ び懸濁化剤などのアジュバント、および甘味料、調味料、および香料を含んでも よい。薬剤として許容される担体は、以上述べてきたものなど全てを包含する。 本発明の化合物は単一の活性薬剤として投与することができるが、１つ以上の 免疫調節剤、抗ウイルス剤または他の抗感染剤との組合せで使用することもでき る。例えば本発明の化合物は、抗ヒスタミン剤、または抗炎症剤と組合せて有効 なことが従来から知られている他のこのような薬剤と組合せて投与することがで きる。組合せとして投与される時、治療薬は同時または異なる時間に与えられる 別の組成物として処方されるか、あるいは単一の組成物として与えられる。 経口投与のために、薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液 剤の形にされる。好ましくはこの薬剤組成物は、特定量の活性成分を含有する単 位投薬形に作製される。このような単位投薬形の例は、錠剤またはカプセルであ る。この活性成分はまた、適切な担体として例えば生理食塩水、デキストロース または水が使用される組成物として、注射により投与される。 本発明は具体的な実施態様に関して記載されているが、これらの実施態様の詳 細は本発明を限定するものとして解釈してはならない。
【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９４年６月１５日 【補正内容】 １．式Ｉ： （式中、ＹはＳ、Ｏ、およびＮＲ1から選択され； Ｒ1はヒドリドおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され； Ｘは、 ａ）ヒドリド、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、 置換可能な位置をハロ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキル（アシル）アミノ、アシル、随時ヒドロキシルで置換されて いるアリール、複素環基、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選 択される置換基で置換されている低級アルキル、 置換可能な位置を随時シアノで置換されている低級アルケニル、 置換可能な位置を随時アシルおよび低級アルキルスルホニルから選択されるラジ カルで置換されているアミノ、 スルホ、 低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリール、ヒドロキシル、低級アルキル アミノ（低級）アルキル、複素環基および（エステル化カルボキシ）低級アルキ ルよりなる群から選択される置換基で随時置換されているスルファモイル、 Ｎ−含有複素環スルホニル、 置換可能な位置をヒドロキシル、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノより なる群から選択される置換基で随時置換されている複素環基、 （但し、ＹがＯまたはＮＲ1である時、Ｘはヒドロキシアルキルではありえない ） ｂ）Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、Ｒ5は、置換可能な位置を随時フルオロで置換され ているＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてｎは０、１または２である）、 ｃ）Ｃ（Ｒ6）（ＯＲ8）（Ｒ7）（式中、Ｒ6とＲ7は独立にＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、 ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、ＣＣｌＦＨ、ＣＣｌ2Ｆ、ＣＦ3ＣＦ2およびＣ1− Ｃ2アルキルから選択され、そしてＲ8はヒドリド、Ｃ1−Ｃ4アルキル、（Ｃ1− Ｃ3アルキル）Ｃ（Ｏ）およびＣＯ2Ｒ9（式中、Ｒ9はＣ1−Ｃ4アルキルである） から選択される）、 ｄ）Ｃ（Ｏ）ＺＲ4（式中、ＺはＯ、Ｎ、またはＳであり、そしてＲ4はヒドリ ド、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールから選択され、かつＺがＮである時、Ｒ4 は独立に２回取られる）、 ｅ）Ｃ（Ｒ9）（ＮＨＲ11）（Ｒ10）（式中、Ｒ9とＲ10は独立にＣＦ3、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、ＣＣｌＦＨおよびＣＣｌ2Ｈから選択され、そして Ｒ11はヒドリドおよびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される）、および ｆ）Ｓｉ（Ｒ12）（Ｒ13）（Ｒ14）（式中、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立にヒ ドリド、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、置換可能な位置をハロ、Ｃ2−Ｃ7アルケニル、フ ェニルおよびベンジルから選択されるラジカルで随時置換されているＣ1−Ｃ7で あり、但しＲ12、Ｒ13およびＲ14の炭素原子の数の合計は少なくとも１かつ９以 下でなければならず、さらにＲ12、Ｒ13およびＲ14の内アルコキシは２個以下で ある） から選択される１つ以上の置換基であり；そして Ｒ2とＲ3は独立に ｇ）アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリール ラジカルは置換可能な位置をハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ ルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロ、アミド 、アミノ、低級アルキルアミノ、スルファミルおよび低級アルキルスルホニルア ミノから選択されるラジカルで随時置換されている）、 ｈ）パラ−フェニレン−Ｑ（式中、ＱはＣ1−Ｃ2アルキルまたはＮＲ15Ｒ16（ 式中、Ｒ15とＲ16は独立にＣ1−Ｃ2アルキルである）である）、 ｉ）ｐ−Ｑ1（ｍ−Ｑ2）フェニレン（式中、Ｑ1はヒドリド、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ2ア ルキル）アミノおよびＳ（Ｏ）nＲ17（式中、Ｒ17はＣＨ3またはＣ2Ｈ5である） から選択され；Ｑ2はヒドリド、フルオロおよびクロロから選択され；そしてｎ は０、１または２であり；但しＱ1とＱ2の両方が同時にヒド リドではありえない）、および ｊ）フェニレン−Ｗ（式中、Ｗはアルキルアミノである） から選択される１個以上の置換基であり；但しＲ2とＲ3の少なくとも１つは低級 アルキルスルホニルまたはスルファミルで置換されている）の化合物、または薬 剤として許容されるその塩。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１月１０日 【補正内容】 日本特許公報第４，３３５，７６７号には、光学コピー機またはファクシミリ 受信機で使用するための、感光性３，４−ビス（ジアゾ置換フェニル）チオフェ ン色素が記載されている。 米国特許第３，６４４，３９９号の一部継続出願である、ブラウン（Brown） らの米国特許第３，７４３，６５６号には、３，４−ジフェニルチオフェン−２ −プロピオン酸エチルを含む、抗炎症活性を有するチオフェンおよびフラン誘導 体が記載されている。 抗炎症活性について記載されている上記文献は、安全かつ有効な抗炎症剤を見 い出すためのたゆまぬ努力を示している。 発明の説明 炎症関連疾患の治療に有用な一群の化合物は、式Ｉ： （式中、Ｙは、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ1から選択され； Ｒ1は、ヒドリドおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され； Ｘは、 ａ）ヒドリド、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、 置換可能な位置をハロ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキル（アシル）アミノ、アシル、随時ヒドロキシルで置換されて いるアリール、複素環基、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選 択される置換基で置換されている低級アルキル、 置換可能な位置を随時シアノで置換されている低級アルケニル、 置換可能な位置を随時アシルおよび低級アルキルスルホニルから選択されるラジ カルで置換されているアミノ、 スルホ、 低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリール、ヒドロキシル、低級アルキル アミノ（低級）アルキル、複素環基および（エステル化カルボキシ）低級アルキ ルよりなる群から選択される置換基で随時置換されているスルファモイル、 Ｎ−含有複素環スルホニル、 置換可能な位置をヒドロキシル、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノより なる群から選択される置換基で随時置換されている複素環基、 ｂ）Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、Ｒ5は、置換可能な位置を随時フルオロで置換され ているＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてｎは、０、１または２である）、 ｃ）Ｃ（Ｒ6）（ＯＲ8）（Ｒ7）（式中、Ｒ8とＲ7は独立に、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ 、ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、ＣＣｌＦＨ、ＣＣｌ2Ｆ、ＣＦ3ＣＦ2およびＣ1−Ｃ2 アルキルから選択され、そしてＲ8は、ヒドリド、Ｃ1−Ｃ4アルキル、（Ｃ1−Ｃ3 アルキル）Ｃ（Ｏ）およびＣＯ2Ｒ9（式中、Ｒ9はＣ1−Ｃ4アルキルである）か ら選択される）、 ｄ）Ｃ（Ｏ）ＺＲ4（式中、ＺはＯ、Ｎ、またはＳであり、そしてＲ4はヒドリ ド、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールから選択され、かつＺがＮである時、Ｒ4 は独立に２回取られる）、および ｅ）Ｃ（Ｒ9）（ＮＨＲ11）（Ｒ10）（式中、Ｒ9とＲ10は独立にＣＦ3、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、ＣＣｌＦＨおよびＣＣｌ2Ｈから選択され、そして Ｒ11はヒドリドおよびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される）、 から選択される１つ以上の置換基であり；そして Ｒ2とＲ3は独立にアリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテ ロアリールラジカルは置換可能な位置をハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニト ロ、アミド、アミノ、低級アルキルアミノ、スルファミルおよび低級アルキルス ルホニルアミノから選択されるラジカルで随時置換されている）から選択され； 但しＲ2とＲ3の少なくとも１つは低級アルキルスルホニルまたはスルファミルで 置換されている）、または薬剤として許容されるその塩により定義される。 式Ｉの化合物は、患者の炎症の治療、および他の炎症関連疾患の治療に（例え ば、痛みや頭痛の治療に鎮痛剤として、または発熱の治療に下熱剤として）有用 である。例えば式Ｉの化合物は、関節炎（例えば慢性関節リウマチ、脊椎関節症 、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、変形性関節症および若年性関節炎を 含むがこれらに限定されない）を治療するのに有用である。式Ｉのこのような化 合物は、喘息、気管支炎、月経痛（menstrual cramps）、腱炎、滑液包炎、およ び皮膚関連症状（例えば乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎）の治療に有用である。 式Ｉの化合物はまた、炎症性腸疾患（inflammatory bowel syndrome）、クロー ン病、胃炎、過敏性大腸症候群および潰瘍性大腸炎などの胃腸症状を治療するの に有用である。式Ｉの化合物は、血管の疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎（peri arteritis nodosa）、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマ チ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベー チェット病、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、創傷後の腫脹発生、心筋虚 血などの疾患の炎症を治療するのに有用である。 好ましい一群の化合物は、式Ｉの化合物（式中、Ｘは、ヒドリド、ハロ、シア ノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシル、 置換可能な位置をハロ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキル（アシル）アミノ、アシル、随時ヒドロキシルで置換されて いるアリール、複素環基、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選 択される置換基で置換されている低級アルキル、 置換可能な位置を随時シアノで置換されている低級アルケニル、 置換可能な位置を随時アシルおよび低級アルキルスルホニルから選択されるラジ カルで置換されているアミノ、 スルホ、 低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリール、ヒドロキシル、低級アルキル アミノ（低級）アルキル、複素環基および（エステル化カルボキシ）低級アルキ ルよりなる群から選択される置換基で随時置換されているスルファモイル、 Ｎ−含有複素環スルホニル、 置換可能な位置をヒドロキシル、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノより なる群から選択される置換基で随時置換されている複素環基、 から選択される１つ以上の置換基であり； Ｒ2とＲ3は、独立にアリールおよびヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘ テロアリールラジカルは置換可能な位置をハロ、低級アルキル、低級アルコキシ 、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニ トロ、アミノ、アミド、低級アルキルアミノ、スルファミルおよび低級アルキル スルホニルアミノから選択されるラジカルで随時置換されている）から選択され る）；または薬剤として許容されるその塩（但しＲ2とＲ3の少なくとも１つは低 級アルキルスルホニルまたはスルファミルで置換されている）よりなる。 さらに好ましい一群の化合物は、式Ｉの化合物（式中、ＹはＳまたはＯであり ；Ｘは、ヒドリド、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、低級ア ルコキシカルボニル、 置換可能な位置をハロ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキル（アシル）アミノ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ 、 複素環基、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選択される置換基 で置換されている低級アルキル、 置換可能な位置を随時シアノで置換されている低級アルケニル、 置換可能な位置を随時アシルおよび低級アルキルスルホニルから選択されるラジ カルで置換されているアミノ、 スルホ、 低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリール、ヒドロキシル、低級アルキル アミノ（低級）アルキル、複素環基および（アルコキシカルボニル）低級アルキ ルよりなる群から選択される置換基で随時置換されているスルファモイル、 Ｎ−含有複素環スルホニル、 置換可能な位置をヒドロキシル、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノより なる群から選択される置換基で随時置換されている複素環基、 から選択される１つ以上の置換基であり； Ｒ2とＲ3は、独立にアリールおよびヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘ テロアリールラジカルは置換可能な位置をハロ、低級アルキル、低級アルコキシ 、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニ トロ、アミノ、アミド、低級アルキルアミノ、スルファミルおよび低級アルキル スルホニルアミノから選択されるラジカルで随時置換されている）から選択され る）；または薬剤として許容されるその塩（但しＲ2とＲ3の少なくとも１つは低 級アルキルスルホニルまたはスルファミルで置換されている）よりなる。 特に興味のある一連の化合物は、式Ｉの化合物（式中、Ｘはヒドリド、フルオ ロ、クロロ、ブロモおよびヨウドから選択される１つ以上の置換基である）、ま たは薬剤として許容されるその塩よりなる。 請求の範囲 １．式Ｉ： （式中、ＹはＳ、Ｏ、およびＮＲ1から選択され； Ｒ1はヒドリドおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され； Ｘは、 ａ）ヒドリド、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、 置換可能な位置をハロ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキル（アシル）アミノ、アシル、随時ヒドロキシルで置換されて いるアリール、複素環基、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選 択される置換基で置換されている低級アルキル、 置換可能な位置を随時シアノで置換されている低級アルケニル、 置換可能な位置を随時アシルおよび低級アルキルスルホニルから選択されるラジ カルで置換されているアミノ、 スルホ、 低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリール、ヒドロキシル、低級アルキル アミノ（低級）アルキル、複素環基および（エステル化カルボキシ）低級アルキ ルよりなる群から選択される置換基で随時置換されているスルファモイル、 Ｎ−含有複素環スルホニル、 置換可能な位置をヒドロキシル、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノより なる群から選択される置換基で随時置換されている複素環基、 ｂ）Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、Ｒ5は、置換可能な位置を随時フルオロで置換され ているＣ1−Ｃ5アルキルであり、そしてｎは０、１または２である）、 ｃ）Ｃ（Ｒ6）（ＯＲ8）（Ｒ7）（式中、Ｒ6とＲ7は独立にＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、 ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、ＣＣｌＦＨ、ＣＣｌ2Ｆ、ＣＦ3ＣＦ2およびＣ1−Ｃ2ア ルキルから選択され、そしてＲ8はヒドリド、Ｃ1−Ｃ4アルキル、（Ｃ1−Ｃ3ア ルキル）Ｃ（Ｏ）およびＣＯ2Ｒ9（式中、Ｒ9はＣ1−Ｃ4アルキルである）から 選択される）、 ｄ）Ｃ（Ｏ）ＺＲ4（式中、ＺはＯ、Ｎ、またはＳであり、そしてＲ4はヒドリ ド、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアリールから選択され、かつＺがＮである時、Ｒ4 は独立に２回取られる）、および ｅ）Ｃ（Ｒ9）（ＮＨＲ11）（Ｒ10）（式中、Ｒ9とＲ10は独立にＣＦ3、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、ＣＣｌＦＨおよびＣＣｌ2Ｈから選択され、そして Ｒ11はヒドリドおよびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される） から選択される１つ以上の置換基であり；そして Ｒ2とＲ3は独立にアリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテ ロアリールラジカルは置換可能な位置をハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニト ロ、アミド、アミノ、低級アルキルアミノ、スルファミルおよび低級アルキルス ルホニルアミノから選択されるラジカルで随時置換されている）から選択され； 但しＲ2とＲ3の少なくとも１つは低級アルキルスルホニルまたはスルファミルで 置換されている）の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 ２．ＸはＳ（Ｏ）nＲ5（式中、Ｒ5は置換可能な位置を随時フルオロで置換さ れているＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてｎは０、１または２である）である、 請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 ３．ＸはＣ（Ｒ6）（ＯＲ8）（Ｒ7）（式中、Ｒ6とＲ7は独立にＣＦ3、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、ＣＣｌＦＨ、ＣＣｌ2Ｆ、ＣＦ3ＣＦ2およびＣ1−Ｃ2 アルキルから選択され、そしてＲ8はヒドリド、Ｃ1−Ｃ4アルキル、（Ｃ1−Ｃ3 アルキル）Ｃ（Ｏ）およびＣＯ2Ｒ9（式中、Ｒ9はＣ1−Ｃ4アルキルである）か ら選択される）である、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容される その塩。 ４．ＸはＣ（Ｒ9）（ＮＨＲ11）（Ｒ10）（式中、Ｒ9とＲ10は独立にＣＦ3、 ＣＦ2Ｈ、ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、ＣＣｌＦＨおよびＣＣｌ2Ｈから選択され、 そしてＲ11はヒドリドおよびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される）である、請求項 １に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 ５．Ｒ2とＲ3は独立にアリールおよびヘテロアリール（ここで、アリールまた はヘテロアリールラジカルは置換可能な位置をハロ、低級アルキル、低級アルコ キシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル 、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、スルファミルおよび低級アルキルスル ホニルアミノで随時置換されている）から選択される、請求項１に記載の化合物 、または薬剤として許容されるその塩（但しＲ2とＲ3の少なくとも１つは低級ア ルキルスルホニルまたはスルファミルで置換されている）。 ６．Ｘは、ヒドリド、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシル、 置換可能な位置をハロ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキル（アシル）アミノ、アシル、随時ヒドロキシルで置換されて いるアリール、複素環基、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選 択される置換基で置換されている低級アルキル、 置換可能な位置を随時シアノで置換されている低級アルケニル、 置換可能な位置を随時アシルおよび低級アルキルスルホニルから選択されるラジ カルで置換されているアミノ、 スルホ、 低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリール、ヒドロキシル、低級アルキル アミノ（低級）アルキル、複素環基および（エステル化カルボキシ）低級アルキ ルよりなる群から選択される置換基で随時置換されているスルファモイル、 Ｎ−含有複素環スルホニル、 置換可能な位置をヒドロキシル、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノより なる群から選択される置換基で随時置換されている複素環基から選択される、１ つまたは２つの置換基であり；そしてＲ2とＲ3は独立にアリールおよびヘテロア リール（ここで、アリールまたはへテロアリールラジカルは置換可能な位置をハ ロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ ニル、低級アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、アミド、低級アルキルアミノ 、スルファミルおよび低級アルキルスルホニルアミノから選択されるラジカ ルで随時置換されている）から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬 剤として許容されるその塩（但しＲ2とＲ3の少なくとも１つは低級アルキルスル ホニルまたはスルファミルで置換されている）。 ７．ＹはＳまたはＯであり；Ｘはヒドリド、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキ シル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、 置換可能な位置をハロ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキル（アシル）アミノ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ 、複素環基、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選択される置換 基で置換されている低級アルキル、 置換可能な位置を随時シアノで置換されている低級アルケニル、 置換可能な位置を随時アシルおよび低級アルキルスルホニルから選択されるラジ カルで置換されているアミノ、 スルホ、 低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリール、ヒドロキシル、低級アルキル アミノ（低級）アルキル、複素環基および（アルコキシカルボニル）低級アルキ ルよりなる群から選択される置換基で随時置換されているスルファモイル、 Ｎ−含有複素環スルホニル、 置換可能な位置をヒドロキシル、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノより なる群から選択される置換基で随時置換されている複素環基から選択される、１ つまたは２つの置換基であり；そしてＲ2とＲ3は独立にアリールおよびヘテロア リール（ここで、アリールまたはヘテロアリールラジカルは置換可能な位置をハ ロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ ニル、低級アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、アミド、低級アルキルアミノ 、スルファミルおよび低級アルキルスルホニルアミノから選択されるラジカルで 随時置換されている）から選択される、請求項９に記載の化合物、または薬剤と して許容されるその塩（但しＲ2とＲ3の少なくとも１つは低級アルキルスルホニ ルまたはスルファミルで置換されている）。 ８．Ｘはヒドリド、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドから選択される、 １つまたは２つの置換基である、請求項１０に記載の化合物、または薬剤として 許容されるその塩。 ９．式II： （式中、ＹはＯ、ＳおよびＮＲ1から選択され； Ｒ1はヒドリドおよび低級アルキルから選択され； Ｘ1とＸ2は独立にヒドリド、ハロ、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシ ルから選択され； Ｒ2はアリールおよびヘテロアリールから選択され（ここでＲ2は置換可能な位置 をハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルから選択されるラジカルで随時置換 されている）；そして Ｒ30はアミノおよび低級アルキルから選択される）の化合物、または薬剤として 許容されるその塩。 10．ＹはＯまたはＳであり；Ｒ2はフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびピ リジルから選択され（ここでＲ2は置換可能な位置をハロ、低級アルコキシおよ び低級アルキルから選択されるラジカルで随時置換されている）；そしてＲ30は アミノおよびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される、請求項９に記載の化合物、また は薬剤として許容されるその塩。 11．Ｘ1とＸ2は独立にヒドリド、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド、メトキ シカルボニル、エトキシカルボニルおよびカルボキシルから選択され； Ｒ2はフェニルまたはピリジルであり（ここでＲ2は置換可能な位置をフルオロ、 クロロ、ブロモ、ヨウド、メトキシ、エトキシ、メチルおよびエチルから選択さ れるラジカルで随時置換されている）；そして Ｒ30はアミノまたはメチルである、請求項１０に記載の化合物、または薬剤とし て許容されるその塩。 12．４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル） チオフェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２， ５−ジブロモチオフェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２− ブロモチオフェン； 〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）チエ ン−２−イル〕カルボン酸エチル； ２−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルス ルホニルフェニル）チエニル-５−カルボン酸； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）チエニ ル−２，５−ジカルボン酸； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）チオフ エン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２− ブロモチオフェン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニル−チオフェン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−メチルフェニル）チオフェ ン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（２−メチル−４−フルオロフェ ニル）チオフェン； ２−フルオロ−５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）チエン−４−イル 〕ピリジン； ４−〔４−（４−フルオロフェニル）チエン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミ ド； ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジブロモ−チエン−４−イル〕 ベンゼンスルホンアミド； ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−チエン−４−イル〕ベンゼ ンスルホンアミド；および ３−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニルフェニル）フランより なる群の化合物から選択される、請求項１１に記載の化合物、および薬剤として 許容されるその塩。 13．治療的に有効な量の、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容さ れるその塩から選択される抗炎症性化合物よりなる、薬剤組成物。 14．治療的に有効な量の、請求項９に記載の化合物、または薬剤として許容さ れるその塩から選択される抗炎症性化合物よりなる、薬剤組成物。 15．治療的に有効な量の、請求項１０に記載の化合物、または薬剤として許容 されるその塩から選択される抗炎症性化合物よりなる、薬剤組成物。 16．治療的に有効な量の、請求項１１に記載の化合物、または薬剤として許容 されるその塩から選択される抗炎症性化合物よりなる、薬剤組成物。 17．治療的に有効な量の、請求項１２に記載の化合物、または薬剤として許容 されるその塩から選択される抗炎症性化合物よりなる、薬剤組成物。 18．化合物は、４−〔４−（４−フルオロフェニル）チエン−３−イル〕ベン ゼンスルホンアミド、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１７に 記載の組成物。 19．化合物は、４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−チエン− ４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、または薬剤として許容されるその塩である 、請求項１７に記載の組成物。 20．炎症または炎症関連疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項 １に記載の化合物の使用。 21．炎症または炎症関連疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項 ９に記載の化合物の使用。 22．炎症または炎症関連疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項 １０に記載の化合物の使用。 23．炎症または炎症関連疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項 １１に記載の化合物の使用。 24．炎症または炎症関連疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項 １２に記載の化合物の使用。 25．化合物は、４−〔４−（４−フルオロフェニル）チエン−３−イル〕ベン ゼンスルホンアミド、または薬剤として許容されるその塩である、請求項２４に 記載の使用。 26．化合物は、４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−チエン− ４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、または薬剤として許容されるその塩である 、請求項２４に記載の使用。 27．炎症を治療するための請求項２０に記載の使用。 28．炎症関連疾患の治療のための請求項２０に記載の使用。 29．炎症関連疾患は関節炎である、請求項２８に記載の使用。 30．炎症関連疾患は痛みである、請求項２８に記載の使用。 31．炎症関連疾患は発熱である、請求項２７に記載の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/04 ２１３ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 409/04 ２１３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 バーテンショウ，スチーブン アール. アメリカ合衆国 63144 ミズーリ州ブレ ントウッド，パイン アベニュー 8758 (72)発明者 コリンズ，ポール ダブリュ. アメリカ合衆国 60015 イリノイ州ディ アーフィールド，ホゥソーン プレース 1557 (72)発明者 ペニング，トーマス ディー. アメリカ合衆国 60126 イリノイ州エル ムハースト，ラーチ 374 (72)発明者 レイツ，デビッド ビー. アメリカ合衆国 63017 ミズーリ州チェ スターフィールド，プレザント リッジ コート 14814 (72)発明者 ロジャーズ，ローランド エス. アメリカ合衆国 63117 ミズーリ州リッ チモンド ハイツ，アーリントン ドライ ブ 7431 (72)発明者 タリー，ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 63144 ミズーリ州ブレ ントウッド，パイン アベニュー 8772

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： （式中、ＹはＳ、Ｏ、およびＮＲ1から選択され； Ｒ1はヒドリドおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され； Ｘは、 ａ）ヒドリド、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、 置換可能な位置をハロ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキル（アシル）アミノ、アシル、随時ヒドロキシルで置換されて いるアリール、複素環基、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選 択される置換基で置換されている低級アルキル、 置換可能な位置を随時シアノで置換されている低級アルケニル、 置換可能な位置を随時アシルおよび低級アルキルスルホニルから選択されるラジ カルで置換されているアミノ、 スルホ、 低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリール、ヒドロキシル、低級アルキル アミノ（低級）アルキル、複素環基および（エステル化カルボキシ）低級アルキ ルよりなる群から選択される置換基で随時置換されているスルファモイル、 Ｎ−含有複素環スルホニル、 置換可能な位置をヒドロキシル、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノより なる群から選択される置換基で随時置換されている複素環基、 （但し、ＹがＯまたはＮＲ1である時、Ｘはヒドロキシアルキルではありえない ） ｂ）Ｓ（Ｏ）nＲ5（式中、Ｒ5は、置換可能な位置を随時フルオロで置換され ているＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてｎは０、１または２である）、 ｃ）Ｃ（Ｒ6）（ＯＲ8）（Ｒ7）（式中、Ｒ6とＲ7は独立にＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、 ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃ1、ＣＣｌＦＨ、ＣＣｌ2Ｆ、ＣＦ3ＣＦ2およびＣ1−Ｃ2アル キルから選択され、そしてＲ8はヒドリド、Ｃ1−Ｃ4アルキル、（Ｃ1−Ｃ3アル キル）Ｃ（Ｏ）およびＣＯ2Ｒ9（式中、Ｒ9はＣ1−Ｃ4アルキルである）から選 択される）、 ｄ）Ｃ（Ｏ）ＺＲ4（式中、ＺはＯ、Ｎ、またはＳであり、そしてＲ4はヒドリ ド、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールから選択され、かつＺがＮである時、Ｒ4 は独立に２回取られる）、 ｅ）Ｃ（Ｒ9）（ＮＨＲ11）（Ｒ10）（式中、Ｒ9とＲ10は独立にＣＦ3、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、ＣＣｌＦＨおよびＣＣｌ2Ｈから選択され、そして Ｒ11はヒドリドおよびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される）、および ｆ）Ｓｉ（Ｒ12）（Ｒ13）（Ｒ14）（式中、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立にヒ ドリド、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、置換可能な位置をハロ、Ｃ2−Ｃ7アルケニル、フ ェニルおよびベンジルから選択されるラジカルで随時置換されているＣ1−Ｃ7か ら選択され、但しＲ12、Ｒ13およびＲ14の炭素原子の数の合計は少なくとも１か つ９以下でなければならず、さらにＲ12、Ｒ13およびＲ14の内アルコキシは２個 以下である） から選択される１つ以上の置換基であり；そして Ｒ2とＲ3は独立に ｇ）アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリール ラジカルは置換可能な位置をハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ ルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロ、アミド 、アミノ、低級アルキルアミノ、スルファミルおよび低級アルキルスルホニルア ミノから選択されるラジカルで随時置換されている）、 ｈ）パラ−フェニレン−Ｑ（式中、ＱはＣ1−Ｃ2アルキルまたはＮＲ15Ｒ16（ 式中、Ｒ15とＲ16は独立にＣ1−Ｃ2アルキルである）である）、 ｉ）ｐ−Ｑ1（ｍ−Ｑ2）フェニレン（式中、Ｑ1はヒドリド、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ2ア ルキル）アミノおよびＳ（Ｏ）nＲ17（式中、Ｒ17はＣＨ3または Ｃ2Ｈ5である）から選択され；Ｑ2はヒドリド、フルオロおよびクロロから選択 され；そしてｎは０、１または２であり；但しＱ1とＱ2の両方が同時にヒドリド ではありえない）、および ｊ）フェニレン−Ｗ（式中、Ｗはアルキルアミノである） から選択される１個以上の置換基であり；但しＲ2とＲ3の両方がフェニルではあ りえず；さらにＹがＳの時、Ｒ2とＲ3は両方が３，５−ジハロフェニルではあり えず；さらにもしＸがヒドリドであれば、Ｒ2とＲ3は両方がｐ−メトキシフェニ ル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−ブロモフェニル、または２ −ナフチルではありえず；さらにもしＸがヒドリド、ニトロ、ブロモ、ＣＯ2− アルキル、ベンゾイルまたはＣＯ2Ｈであれば、Ｒ2とＲ3の両方がｐ−メトキシ フェニルであることはなく；そしてさらにＹがＮＲ1で、かつＲ2とＲ3は独立に 置換可能な位置をＣ1−Ｃ4アルキル、ハロ、ニトロまたはＣ1−Ｃ4アルコキシで 随時置換されているアリールである時、Ｘはヒドリド、−ＣＯ2Ｈまたは１から ４個の炭素の−ＣＯ2−アルキルではありえない）の化合物、または薬剤として 許容されるその塩。 ２．Ｒ2とＲ3は独立にピリジルまたはパラ−フェニレン−Ｑ（式中、ＱはＣ1 −Ｃ2アルキル、またはＮＲ15Ｒ16であり；Ｒ15とＲ16は独立にＣ1−Ｃ2アルキ ルである）である、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその 塩。 ３．ＸはＳ（Ｏ）nＲ5（式中、Ｒ5は置換可能な位置を随時フルオロで置換さ れているＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてｎは０、１または２である）である、 請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 ４．Ｒ2とＲ3は独立にピリジルまたはｐ−Ｑ1（ｍ−Ｑ2）フェニレン（式中、 Ｑ1はヒドリド、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1− Ｃ2アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）アミノおよびＳ（Ｏ）nＲ17（式中、Ｒ17 はＣＨ3またはＣ2Ｈ5である）から選択され；Ｑ2はヒドリド、フルオロおよび クロロから選択され；そしてｎは０、１または２であり；但しＱ1とＱ2の両方が 同時にヒドリドではありえない）である、請求項１に記載の化合物、または薬剤 として許容されるその塩。 ５．ＸはＣ（Ｒ6）（ＯＲ8）（Ｒ7）（式中、Ｒ6とＲ7は独立にＣＦ3、ＣＦ2 Ｈ、ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、ＣＣｌＦＨ、ＣＣｌ2Ｆ、ＣＦ3ＣＦ2およびＣ1−Ｃ2 アルキルから選択され、そしてＲ8はヒドリド、Ｃ1−Ｃ4アルキル、（Ｃ1−Ｃ3 アルキル）Ｃ（Ｏ）およびＣＯ2Ｒ9（式中、Ｒ9はＣ1−Ｃ4アルキルである）か ら選択される）である、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容される その塩。 ６．ＸはＣ（Ｒ9）（ＮＨＲ11）（Ｒ10）（式中、Ｒ9とＲ10は独立にＣＦ3、 ＣＦ2Ｈ、ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、ＣＣｌＦＨおよびＣＣｌ2Ｈから選択され、そ してＲ11はヒドリドおよびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される）である、請求項１ に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 ７．Ｒ2とＲ3は独立にアリールおよびヘテロアリール（ここで、アリールまた はヘテロアリールラジカルは置換可能な位置をハロ、低級アルキル、低級アルコ キシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル 、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、スルファミルおよび低級アルキルスル ホニルアミノで随時置換されている）から選択される、請求項１に記載の化合物 、または薬剤として許容されるその塩。 ８．ＸはＳｉ（Ｒ12）（Ｒ13）（Ｒ14）（式中、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立 にヒドリド、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、置換可能な位置をハロ、Ｃ2−Ｃ7アルケニル 、フェニルおよびベンジルから選択されるラジカルで随時置換されているＣ1− Ｃ7から選択され、但しＲ12、Ｒ13およびＲ14の炭素原子の数の合計は少なくと も１かつ９以下でなければならず、さらにＲ12、Ｒ13およびＲ14の内アルコキシ は２個以下である）である、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容さ れるその塩。 ９．Ｘは、ヒドリド、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシル、 置換可能な位置をハロ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキル（アシル）アミノ、アシル、随時ヒドロキシルで置換されて いるアリール、複素環基、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選 択される置換基で置換されている低級アルキル、 置換可能な位置を随時シアノで置換されている低級アルケニル、 置換可能な位置を随時アシルおよび低級アルキルスルホニルから選択されるラジ カルで置換されているアミノ、 スルホ、 低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリール、ヒドロキシル、低級アルキル アミノ（低級）アルキル、複素環基および（エステル化カルボキシ）低級アルキ ルよりなる群から選択される置換基で随時置換されているスルファモイル、 Ｎ−含有複素環スルホニル、 置換可能な位置をヒドロキシル、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノより なる群から選択される置換基で随時置換されている複素環基から選択される、１ つまたは２つの置換基であり；そしてＲ2とＲ3は独立にアリールおよびヘテロア リール（ここで、アリールまたはヘテロアリールラジカルは置換可能な位置をハ ロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフイ ニル、低級アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、アミド、低級アルキルアミノ 、スルファミルおよび低級アルキルスルホニルアミノから選択されるラジカルで 随時置換されている）から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬剤と して許容されるその塩。 10．ＹはＳまたはＯであり；Ｘは、ヒドリド、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロ キシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、 置換可能な位置をハロ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキル（アシル）アミノ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ 、複素環基、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選択される置換 基で置換されている低級アルキル、 置換可能な位置を随時シアノで置換されている低級アルケニル、 置換可能な位置を随時アシルおよび低級アルキルスルホニルから選択されるラジ カルで置換されているアミノ、 スルホ、 低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリール、ヒドロキシル、低級アルキル アミノ（低級）アルキル、複素環基および（アルコキシカルボニル）低級アルキ ルよりなる群から選択される置換基で随時置換されているスルファモイル、 Ｎ−含有複素環スルホニル、 置換可能な位置をヒドロキシル、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノより なる群から選択される置換基で随時置換されている複素環基から選択される、１ つまたは２つの置換基であり；そしてＲ2とＲ3は独立にアリールおよびヘテロア リール（ここで、アリールまたはヘテロアリールラジカルは置換可能な位置をハ ロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ ニル、低級アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、アミド、低級アルキルアミノ 、スルファミルおよび低級アルキルスルホニルアミノから選択されるラジカルで 随時置換されている）から選択される、請求項９に記載の化合物、または薬剤と して許容されるその塩。 11．Ｘは、ヒドリド、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドから選択される 、１つまたは２つの置換基である、請求項１０に記載の化合物、または薬剤とし て許容されるその塩。 12．式II： （式中、ＹはＯ、ＳおよびＮＲ1から選択され； Ｒ1はヒドリドおよび低級アルキルから選択され； Ｘ1とＸ2は独立にヒドリド、ハロ、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシ ルから選択され； Ｒ2はアリールおよびヘテロアリールから選択され（ここでＲ2は置換可能な位置 をハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルから選択されるラジカルで随時置換 されている）；そして Ｒ30はアミノおよび低級アルキルから選択される）の化合物、または薬剤として 許容されるその塩。 13．ＹはＯまたはＳであり；Ｒ2はフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびピ リジルから選択され（ここでＲ2は置換可能な位置をハロ、低級アルコキシおよ び低級アルキルから選択されるラジカルで随時置換されている）；そしてＲ30は アミノおよびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される、請求項１２に記載の化合物、ま たは薬剤として許容されるその塩。 14．Ｘ1とＸ2は独立にヒドリド、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド、メトキ シカルボニル、エトキシカルボニルおよびカルボキシルから選択され； Ｒ2はフェニルまたはピリジルであり（ここでＲ2は置換可能な位置をフルオロ、 クロロ、ブロモ、ヨウド、メトキシ、エトキシ、メチルおよびエチルから選択さ れるラジカルで随時置換されている）；そして Ｒ30はアミノまたはメチルである、請求項１３に記載の化合物、または薬剤とし て許容されるその塩。 15．４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル） チオフェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフエニル）−２， ５−ジブロモチオフェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２− ブロモチオフェン； 〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）チエ ン−２−イル〕カルボン酸エチル； ２−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルス ルホニルフェニル）チエニル-５−カルボン酸； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）チエニ ル−２，５−ジカルボン酸； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）チオフ ェン； ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２− ブロモチオフェン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニル−チオフェン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−メチルフェニル）チオフェ ン； ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−（２−メチル−４−フルオロフェ ニル）チオフェン； ２−フルオロ−５−〔３−（４−メチルスルホニルフェニル）チエン−４−イル 〕ピリジン； ４−〔４−（４−フルオロフェニル）チエン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミ ド； ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジブロモーチエン−４−イル〕 ベンゼンスルホンアミド； ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−チエン−４−イル〕ベンゼ ンスルホンアミド；および ３−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニルフェニル）フランより なる群から選択される請求項１４に記載の化合物、および薬剤として許容される その塩。 16．治療的に有効な量の、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容さ れるその塩から選択される抗炎症性化合物よりなる、薬剤組成物。 17．治療的に有効な量の、請求項１２に記載の化合物、または薬剤として許容 されるその塩から選択される抗炎症性化合物よりなる、薬剤組成物。 18．治療的に有効な量の、請求項１３に記載の化合物、または薬剤として許容 されるその塩から選択される抗炎症性化合物よりなる、薬剤組成物。 19．治療的に有効な量の、請求項１４に記載の化合物、または薬剤として許容 されるその塩から選択される抗炎症性化合物よりなる、薬剤組成物。 20．治療的に有効な量の、請求項１５に記載の化合物、または薬剤として許容 されるその塩から選択される抗炎症性化合物よりなる、薬剤組成物。 21．化合物は、４−〔４−（４−フルオロフェニル）チエン−３−イル〕ベン ゼンスルホンアミド、または薬剤として許容されるその塩である、請求項２０に 記載の組成物。 22．化合物は、４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−チエン− ４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、または薬剤として許容されるその塩である 、請求項２０に記載の組成物。 23．炎症または炎症関連疾患を有する患者に、治療的に有効な量の請求項１に 記載の化合物を投与することよりなる、炎症または炎症関連疾患を治療する方法 。 24．炎症または炎症関連疾患を有する患者に、治療的に有効な量の請求項１２ に記載の化合物を投与することよりなる、炎症または炎症関連疾患を治療する方 法。 25．炎症または炎症関連疾患を有する患者に、治療的に有効な量の請求項１３ に記載の化合物を投与することよりなる、炎症または炎症関連疾患を治療する方 法。 26．炎症または炎症関連疾患を有する患者に、治療的に有効な量の請求項１４ に記載の化合物を投与することよりなる、炎症または炎症関連疾患を治療する方 法。 27．炎症または炎症関連疾患を有する患者に、治療的に有効な量の請求項１５ に記載の化合物を投与することよりなる、炎症または炎症関連疾患を治療する方 法。 28．化合物は、４−〔４−（４−フルオロフェニル）チエン−３−イル〕ベン ゼンスルホンアミド、または薬剤として許容されるその塩である、請求項２８に 記載の方法。 29．化合物は、４−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−チエン− ４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、または薬剤として許容されるその塩である 、請求項２８に記載の方法。 30．炎症の治療に使用するための請求項２３に記載の方法。 31．炎症関連疾患の治療に使用するための請求項２３に記載の方法。 32．炎症関連疾患は関節炎である、請求項３１に記載の方法。 33．炎症関連疾患は痛みである、請求項３１に記載の方法。 34．炎症関連疾患は発熱である、請求項３１に記載の方法。
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