JP2001506574A

JP2001506574A - シクロオキシゲナーゼ―２阻害剤およびロイコトリエンａ４ヒドロラーゼ阻害剤を含有する免疫抑制効果をもつ配合物

Info

Publication number: JP2001506574A
Application number: JP52935897A
Authority: JP
Inventors: グレゴリー，スーザン，エイ．; イサクソン，ピーター，シー．; アンダーソン，ゲイリイ
Original assignee: ジー．ディー．サールアンドカンパニー
Priority date: 1996-02-13
Filing date: 1997-02-11
Publication date: 2001-05-22
Also published as: ATE223732T1; WO1997029774A1; DE69715382T2; DK0880363T3; AU1952597A; CA2246336A1; EP0880363B1; DE69715382D1; ES2183140T3; EP0880363A1; PT880363E; US20050043355A1; US6407140B1; US20030004191A1

Abstract

(57)【要約】移植臓器の受容者拒絶を軽減する上で有用な方法として、また自己免疫疾患の治療を目的として、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤およびロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤による処置が記述されている。

Description

【発明の詳細な説明】シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤およびロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤を含有する免疫抑制効果をもつ配合物発明の技術分野本発明は、臨床免疫学の分野にあり、免疫抑制性を有する組成物に関するものである。特に、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤およびロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤の投与による、移植された細胞または臓器の受容体の急性あるいは慢性的な拒絶を軽減する方法、ならびに自己免疫疾患、急性または遅延型の過敏性反応、アレルギー性疾患、肉芽腫、髄膜炎、および敗血性ショックの治療に役立つ方法が関心をもたれている。発明の背景臓器移植を成功させるには、臓器受容体の免疫系の生理学的また薬理学的干渉を必要とする。免疫学的機構はヒトの種の中で普遍的であるが、臓器提供者と受容者の間の組織適合性が、恐らくは一卵性型の提供者−受容者の組合わせは別として、受容体の免疫系の刺激により提供者組織の拒絶に導くかもしれない。臓器移植受容体、とりわけ同種移植を目標とした受容体、における免疫応答の干渉に対する一つの解決法は、免疫抑制薬物の使用によるものである。これら薬物は、例えば腎臓、肝臓、心臓、肺、骨髄および膵臓の移植片を扱う場合、受容体に移植された臓器の生存を長引かせるために使用される。移植の際の臓器拒絶反応の軽減に使用できる幾つかの型の免疫抑制薬剤がある。このような薬剤は主な三群、即ち、抗増殖剤、抗炎症の作用をもつ化合物、およびリンパ球活性化の抑制剤、に分類される。細胞毒剤あるいは抗増殖剤群の例は、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびメトトレキセートである。化合物アザチオプリンは、プリン代謝の抑制を通じてＤＮＡ合成を阻止することにより作用する。化合物シクロホスファミドはアルキル化剤であって、酵素作用と細胞増殖を妨げ、細胞のＤＮＡ、ＲＮＡ、およびタンパク質に結合することによりＤＮＡ合成を阻止する。化合物メトトレキセートは葉酸拮抗体であって、ヌクレオチドとタンパク質の合成を妨げる。抗増殖群の薬物は、慢性的な炎症障害をもつ患者および臓器移植受容者において、細胞増殖を制限することにより効果的な免疫抑制剤となりうる。これらの薬剤は有糸分裂および細胞分裂を阻止するので、例えば骨髄細胞や胃腸（ＧＩ）管内壁細胞といった高い代謝回転速度をもつ正常な細胞集団に対して重大な細胞毒性の副作用を及ぼす。従って、このような薬剤は重大な副作用、とりわけリンパ球減少症、好中球減少症、骨髄減退、出血性膀胱炎、肝臓障害、悪性度発生率増加、脱毛、ＧＩ管障害、および不妊、を有する。移植の際に使用する第二の免疫抑制薬物群は、抗炎症作用を有する化合物により提供される。この薬物群の代表的なものは、一般に副腎コルチコステロイドとして知られ、全体的に全身的な細胞毒性効果を及ぼさないという長所をもつ。これら化合物は、通常は炎症反応を妨げるまたは阻害することにより、あるいはサイトカイン産生を減少させることにより、あるいは走化性を減少させることにより、あるいは好中球、マクロファージまたはリンパ球の活性化を減少させる、あるいはエフェクターの機能を減少させることにより作用する。副腎コルチコステロイドの典型的な例はプレドニソンおよびプレドニソロンであり、これらは炭水化物およびタンパク質の代謝ならびに免疫機能に影響を及ぼす。この群に属する化合物は、時として細胞毒薬剤、例えば抗増殖群の化合物と一緒に使用される。それはコルチコステロイドが有意に低毒性だからである。しかし、副腎コルチコステロイドは効果の特異性を欠き、広範囲の代謝、抗炎症および免疫上の効果を及ぼしうる。この群の典型的な副作用の例として、臓器受容者の感染症の増加と傷の治癒の妨害、ならびに血流力学的均衡、炭水化物および骨の代謝および鉱物質調節の障害が挙げられる。臓器移植の際に使用される第三の免疫抑制薬物群は、免疫修飾性があり、そして一般に白血球の活性化を妨げるか抑制する化合物によって提供される。このような化合物は、通常、活性化されたＴ−細胞エフェクターの機能あるいは増殖を遮断することにより、あるいはサイトカイン産生を抑制することにより、あるいは血小板、顆粒球、Ｂ−細胞、またはマクロファージの作用の活性化、分化、またはエフェクターの機能を妨げるか、または抑制することにより作用する。シクロスポリン群の化合物は、この部類の薬物の主要な例である。このような化合物はポリペプチド真菌代謝物であって、このものは新たに出会う抗原に対する細胞応答および体液性応答両方を減少させるようにヘルパーＴ−細胞を抑制する上で非常に有効であることが分かった。シクロスポリン類は、サイトカイン産生または分泌を減少させることにより、そして特に、抗原特異的ＣＤ₄細胞の活性化を妨害することにより、ＩＬ−２分泌および多くのＴ−細胞生成物の分泌を妨げることにより、かつまた種々な細胞型に対するこれらリンホカインに対する受容体の発現を妨害することにより、マクロファージおよびリンパ球の活性を変化させる。特に、シクロスポリンＡは、臓器移植における免疫抑制剤として広く使用されてきた。他の微生物代謝物の例として、シクロスポリンＢおよびシクロスポリンＧといったシクロスポリン類およびＦＫ−５０６として知られる他の微生物製品が挙げられる。シクロスポリンＡは体液性免疫ならびに細胞で媒介される反応を抑制する。シクロスポリンＡは、腎臓、肝臓、心臓、膵臓、骨髄、および心− 肺移植片における臓器拒絶に対して必要とされる。シクロスポリンＡは自己免疫および炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、クローン病、グレーブス病、重篤な乾癬、無形成性貧血、多発性硬化症、円形脱毛症、天疱瘡および類天疱瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、ベーチェット病、ぶどう膜炎、肺型ザルコシジオシス(sar cocidiosis)、胆汁性肝硬変、重症筋無力症、およびアトピー性皮膚炎の治療においても有用である。シクロスポリン類は幾つかの重大な欠点を有する。シクロスポリン類は臓器移植において重要な恩恵を提供するが、シクロスポリン類は非特異的な免疫抑制剤である。外来抗原に対抗する望ましい免疫反応を低下させることがある。許容投薬量は拒絶応答を完全には抑制しない。従って、移植組織に対する免疫学的反応が完全には妨げられないので、プレドニソン、メチルプレドニソロン、および（または）他の免疫抑制剤、例えばモノクローナル抗体、例えば抗−ＣＤ３または抗−ＣＤ５／ＣＤ７による同時治療を必要とする。シクロスポリン類は多くの臓器受容者に重大な副作用を起こし、そして肝臓、腎臓、ＣＮＳおよびＧＩ管に対し宿主変動性の効果を示す。有害な副作用のうちの重要なものは腎臓および肝臓に対する損傷、歯肉組織の増殖症、難治性高血圧、および感染症および悪性度の発生率増加である。従って、臓器移植において、とりわけ完全には適合しない提供者−受容者対間の移植片に対し、効験のある選択的な免疫抑制薬剤に対する要望が残されている。プロスタグランジン類とロイコトリエン類は、種々な炎症性疾患状態でつくり出される脂質媒介物質である。両者ともアラキドン酸の代謝産物である。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２）はアラキドン酸からプロスタグランジンへの変換を触媒する酵素である。５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）は、アラキドン酸からロイコトリエンへの変換を触媒する。両方の経路の生成物は、ヒトおよび動物モデルの移植拒絶反応との関連において記述されてきた。これら媒体の過剰産生は、特に腎臓における移植機能の喪失を促進する役割りを演ずることがある。しかし、組織拒絶反応に対するエイコサノイドの直接の効果を決定することに殆ど研究が向けられたことはない。シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に抑制する化合物が記述されている。米国特許第５，３８０，７３８号明細書は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に抑制するオキサゾール類を記述している。米国特許第５，３４４，９９１号明細書は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に抑制するシクロペンテン類を記述している。米国特許第５，３９３，７９０号明細書は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に抑制するスピロ化合物を記述している。ＷＯ文書ＷＯ９４／１５９３２は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に抑制するチオフェンおよびフラン誘導体を記述している。ＷＯ９４／２７９８０は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に抑制するオキサゾール類を記述している。ＷＯ９５／００５０１は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に抑制する化合物を記述している。ＷＯ９４／１３６３５は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に抑制する化合物を記述している。ＷＯ９４／２０４８０は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に抑制する化合物を記述している。ＷＯ９４／２６７３１は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に抑制する化合物を記述している。ＷＯ文書ＷＯ９５／１５３１６は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に抑制するピラゾリルスルホンアミド誘導体を記述している。ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼを阻害する化合物が、同時出願中の米国特許願連続第０８／３２１，１８４号明細書に記述されている。ＮＳＡＩＤ類および他の試薬の併用療法はこの分野で公知である。コンビネーション鎮痛剤が報告された（B．Beaver，Am．J．Med.，７７，３８(１９８４)) が、このようなコンビネーションは不利な効果を実質的に減少させない。ＮＳＡＩＤ類とステロイドのコンビネーションが記述されている。インドメタシン、ステロイドおよびリポ多糖類のコンビネーションが脊髄傷害の治療を目的として報告された（L．Guth等、Proc．Natl．Acad．Sci．ＵＳＡ，９１，１２３０８（１９９４））。G．Hughes等は日焼けの治療のためにコルチコステロイドとＮＳＡＩＤ類とのコンビネーションを記述している（Dermatology，１８４，５４（１９９２））。C．Stewart等（Clin．Pharmacol．Ther.，４７，５４０（１９９０））は、ネプロキセンとメトトレキセートとのコンビネーションは安全であるとして述べているが、メトトレキセートと他のＮＳＡＩＤ類との同時投与は有毒であり、時には致命的であると報告した。５−リポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ二者の抑制剤とグルココルチコイドとのコンビネーションが皮膚障害の治療のために記述されている（K．Tramposch，Inflammation，１７，５３１（１９９３））。ＮＳＡＩＤ類とステロイドとのコンビネーションは、患者が他の治療に対して応答しないときにのみ強膜炎の治療に使用すべきである（S．Lightman and P．Watson，Am．J．Ophthalmol.，１０８，９５（１９８９））。シクロオキシゲナーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コラゲナーゼ阻害剤および細胞毒剤のコンビネーションが非小細胞性肺がんの治療に使用された（B．Teicher等，Cancer．Chemother．Pharmacol.，３３，５１５（１９９４））。ナプロキセンと他のＮＳＡＩＤ類とのコンビネーションが関節炎の治療に記述された。R．W illikensおよびE．Segre（Arthritis Rheum.，１９，６７７（１９７６））は、アスピリンとナプロキセンとのコンビネーションが、慢性関節リウマチの治療に対してアスピリン単独よりも効果的であると記述している。ナプロキセンおよびアセトアミノフェンは共に関節炎に伴なう痛みの治療に記述された（P．Seidema n等，Acta Orthop．Scand.，６４，２８５（１９９３））。しかし、ナプロキセンとヨードメタシンまたはイブプロフェンとのコンビネーションは、関節炎の治療に有利でないと言われる（M．Seifert and C．Englor，Curr．Med． Res.Opin.，７，３８（１９８０））。テニダップはシクロオキシゲナーゼを阻害し、またサイトカイン修飾性があると記述された〔F．Breedveld，Scand．J．Rheumatol.，２３（補遺１００），３１（１９９４）〕。世界特許公報(ＷＯ Patent Publication)９４／０２４４８号（１９９４年２月３日発行）は、ヒドロキサム酸誘導体を免疫抑制剤としての有用性を有する二重の５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ阻害剤であると記述している。米国特許第４，５９５，６９９号明細書（Terada等）は、フェニルアルカン酸誘導体を鎮痛、抗炎症および免疫調節活性を有すると記述している。R．Bartlett等は、チアゾロ（３，２−ｂ）（１，２，４）トリアジン−７−オンを、免疫修飾性を有する抗炎症剤であると記述している〔Drugs Ex ptl．Clin．Res.，１５，５２１（１９８９）〕。J．ShawおよびR．Greatorex〔 Adv．Prostaglandin，Thromboxane，Leukotriene Res.，１３，２１９（１９８５）〕は、アスピリンおよびサリチル酸ナトリウムが移植片の生存を長引かせるのに対して、シクロオキシゲナーゼ抑制剤は生存期間を減少させると記述している。V．Fimiani等は、自己免疫疾患の治療に活性を示すことのあるいくつかのＮＳＡＩＤ類を記述している〔ＥＯＳ−Revista di Immunologia and Immunofarma cologia，１３，５８（１９９３）〕。A．Badger等は、サプレッサー細胞集団のヨードメタシン増強を記述している〔Immunopharm.，４，１４９（１９８２）〕。J．Shelby等〔Transplantation Proc.，１９，１４３５（１９８７）〕は、ヨードメタシンが輸血で誘発される移植片の延長を逆転させると記述している。D ．Latter等はインドメタシンが火傷後の免疫修飾剤として有効であることを示している〔J．Surg．Res.，４３，２４６（１９８７）〕。J．Tarayre等は、インドメタシンを、彼等の遅延型過敏症のモデルにおいて効果を有すると記述している〔Arzneim．-Forsch．／Drug Res.，４０，１１２５（１９９０）〕。D．Brau n等は、プロスタグランジンシンターゼ阻害剤が、化学療法で誘発された免疫反応性の減退の防止を助長しうることを示している〔Proc．Am．Soc．Clin．Onc ol.，４，２１ミーティング，２２３(１９８５)〕。テポキサリン（５−ＬＯおよびＣＯＸ二重の阻害剤）およびシクロスポリンの投与が、移植片の抑制対宿主反応において記述された〔Eung-Leung，等，Transplantation，６０，３６２（１９９５）〕が、テポキサリンの効果はアラキドン酸代謝の抑制と関連づけられるとは考えられなかった。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤とロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤とのコンビネーションが、移植片生存を有意に延長させることは報告されたことがない。発明の説明移植された臓器に対する受容者の拒絶反応の軽減、あるいは自己免疫または炎症性の疾患あるいは急性または遅延型の過敏反応、アレルギー反応または喘息性障害の治療、皮膚炎、関節炎、髄膜炎、肉芽腫、脈管炎、敗血性ショックあるいは移植片対宿主応答の治療は、受容者あるいは治療対象者における免疫応答を妨げるか抑制する方法により達成することができる。本法は、患者を治療上有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤とロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤との免疫抑制性コンビネーションで処置することからなる。更にまた、本発明は治療上有効な量のロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤とシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤とからなるコンビネーションを記述するものであり、後者はDupont Dup ６９７，Taisho ＮＳ−３９８、メロキシカム、フロサリドおよび式Ｉを有する化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩から選ばれる。上記式Ｉ中、Ａは部分的に不飽和または不飽和なヘテロシクロおよび炭素環式環から選ばれる５−員または６−員環置換基であり；Ｒ¹はヘテロシクロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれる少なくとも１個の置換基であり、そしてＲ¹は置換可能な位置でアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；Ｒ²はアルキル、およびアミノから選ばれ；Ｒ³はハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクロオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルケニル、アルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルアルキルカルボニル、アルアルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルアルコキシアルキル、アルコキシアルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選ばれる基である。本発明は、臓器移植手順に、また種々な病気の状態に対して有用であろうが、これらに限定されない。例えば、本発明に係るコンビネーションは、移植される臓器の移植片の受容者を、移植片の受容者拒絶反応を減らすように、あるいは受容者組織に対する提供者の白血球応答を減らすように処置するために有用な筈である。このようなコンビネーションは、とりわけ骨髄、腎臓、肝臓、心臓、心− 肺および膵臓臓器の移植片に対して有用であろう。本発明コンビネーションはまた自己免疫疾患あるいは炎症性疾患に罹り易いか、これら疾患に悩まされているヒトまたは動物対象における免疫応答を抑制する上でも有用であろう。このような処置の可能な疾患の例は、移植片対宿主疾患、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫溶血性貧血、無形成性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、混合結合組織疾患、特発性アジソン病、シェーグレン症候群、インスリン依存性真性糖尿病、慢性関節リウマチ、骨関節症、皮膚および粘膜上皮の疾患、例えば乾癬（その全形態）、苔せん、慢性湿疹、およびひこう疹、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、円形脱毛症、天疱瘡および類天疱瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、ベーチェット病、ぶどう膜炎、肺型ザルコシジオシス、胆汁性肝硬変、およびアトピー性皮膚炎である。本発明コンビネーションはまた、アレルギー、例えば喘息症状あるいは喘息反応、じんま疹あるいは気道過敏性に罹り易いか、またはこれらに悩まされているヒトまたは動物対象における免疫反応を抑制する上でも有用であろう。本発明はまた敗血性ショックで悩まれているか、あるいはこれに罹り易いヒトまたは動物対象における免疫応答の抑制にも有用であろう。本発明コンビネーションはまた過敏応答から生ずる、あるいは過敏応答と関連する急性または遅延型過敏応答または症状、例えば接触皮膚炎、溶血性貧血、抗体誘発血小板減少症、グッドパスチャー症候群、過敏症、肺炎、糸球体腎炎、肉芽腫、甲状腺炎、脳脊髄炎および髄膜炎、の防止あるいは抑制にも有用である。本発明はまた癌、例えば白血病、リンパ腫、および固形腫瘍、例えば膵臓、乳腺、結腸、肺、上皮および黒色腫の腫瘍を含めて癌の治療にも有用であろう。ヒトの治療に対して有用であるだけでなく、これら化合物は、随伴動物および農場動物、例えば（しかし、これらに限定はしない）ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジおよびブタ、を含めて哺乳動物の獣医学的治療に対しても有用である。本発明組成物は、移植前の臓器の処理にも有用であろう。例えば、提供者から取り出した臓器は、本発明免疫抑制組成物を含む浴中に貯えることができ、あるいは浴に入れて輸送できるであろう。本免疫抑制組成物は、提供者の白血球反応性を抑制するように作用するであろう。本発明組成物は、典型的には、もう一つの免疫抑制剤、例えばシクロスポリン化合物、またはFujisawa ＦＫ−５０６（マクロライドラクトン）化合物、またはラパマイシン、またはグルココルチコイド、または抗増殖剤、またはモノクローナル抗体、例えば抗−ＣＤ₃（抗−Ｔ細胞受容体抗体）または抗−ＣＤ５／ＣＤ７または抗−ＣＤ４剤、または抗−ＩＬ−２受容体（抗サイトカイン受容体抗体）剤または抗−ＩＬ−２（抗サイトカイン抗体）、またはNippon ＮＫＴ−０１（１５−デオキシスペルグアリン）またはSyntex ＲＳ−６１４４３、との共同投与を含む補助療法にも有用であろう。用語「シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ−２をシクロオキシゲナーゼ−１より以上に選択的に阻害する化合物を包含する。なるべくは、これら化合物は約０．５μM未満のシクロオキシゲナーゼ−２ＩＣ₅₀を有し、またシクロオキシゲナーゼ−１阻害を越えるシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択性比少なくとも５０、更に好ましくは少なくとも１００を有するのがよい。尚一層好ましくは、これら化合物は約１μMより大の、一層好ましくは２０ μMより大の、シクロオキシゲナーゼ−１ＩＣ₅₀を有するのがよい。このような好ましい選択性は一般のＮＳＡＩＤ−誘発副作用の発生を減らす能力を示すであろう。用語「ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤」は、約１０μＭ未満のＩＣ₅₀ でロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼを阻害する選択性をもつ化合物を包含する。更に好ましくは、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤は約１μM未満のＩＣ₅ ₀ を有する。シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤とロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤の使用を定義する際の「コンビネーション療法」（あるいは、「共同療法」）という語句は、薬物併用の有益な効果を提供する投与計画において、各薬剤を順次に投与する療法を包含するものとする。この語句はまたこれら薬剤を実質的に同時に、例えばこれら活性薬剤を固定された比で含む単一カプセル中に入れて、あるいは各薬剤に対し多数の別個のカプセルとして、共同投与する方法を包含するものとする。語句「治療上有効な」は、コンビネーション療法に使用される各薬剤の量を限定しようとするもので、これは各薬剤自身の治療以上に重篤さおよび発生頻度を改善するという目標を達成すると同時に、これと代わる療法に典型的に関連する不利な副作用を避けることになろう。シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する特に適当な一群の化合物は、式Ｉを有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩からなる。この場合、式Ｉ中のＡはオキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ジヒドロフリル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、シクロペンテニル、フェニル、およびピリジルから選ばれ；Ｒ¹は５員−および６員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニルおよびアリール（フェニル、ビフェニルおよびナフチルから選ばれる）から選ばれるが、この場合Ｒ¹は、置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；Ｒ²は低級アルキルおよびアミノから選ばれ；Ｒ³はハロ、低級アルキル、オキソ、シアノ、カルボキシル、低級シアノアルキル、ヘテロアリールオキシ、低級アルキルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低級ハロアルキル、５員−または６員ヘテロシクロ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルアルキル、アシル、フェニルカルボニル、低級アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシ、およびアルアルコキシから選ばれる基である。シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する一層適当な一群の化合物は式Ｉを有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩からなる。この場合、式Ｉ中のＡはオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロフリル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選ばれ；Ｒ¹は５員−および６員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニルおよびアリール（フェニル、ビフェニルおよびナフチルから選ばれる）から選ばれ、そしてＲ¹は置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され：Ｒ²はアミノであり；Ｒ³はオキソ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低級ハロアルキル、５員または６員ヘテロシクロ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルアルキル、アシル、フェニルカルボニル、低級アルコキシアルキル、５員または６員ヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、フェニルオキシ、および低級アルアルコキシから選ばれる基である。シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する尚一層好ましい一群の化合物は、式Ｉを有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩からなる。この場合、式Ｉ中のＡはオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選ばれ；Ｒ¹はメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、メトキシメチル、メチルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、およびメチルチオから選ばれる１個以上の基によって置換可能な位置で任意に置換されたフェニルであり；Ｒ²はアミノであり；Ｒ³はオキソ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、シアノメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピラジニル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシルプロピル、ベンジル、ホルミル、フェニルカルボニル、メトキシメチル、フリルメチルオキシ、アミノカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、ベンジルオキシ、およびフェニルオキシから選ばれる基である。式Ｉの範囲内にあり、特別に興味をもたれる一群の特定の化合物は、次の化合物およびその製薬上容認しうる塩からなる：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル） −２−（５Ｈ）−フラノン；３−フェニル−４−４−メチルスルホニルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン：４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；３−〔１−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−４−トリフルオロメチル− １Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピリジン；２−メチル−５−〔１−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピリジン；４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）− １Ｈ−イミダゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−ヒドロキシエチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；〔２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル〕ベンゼンスルホンアミド；および４−〔５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル） −４−オキサゾリル〕ベンゼンスルホンアミド。特に適当なロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤の例として、Rhone-Poulen c Rorer ＲＰ−６４９６６および式II：Ａｒ¹−Ｑ−Ａｒ²−Ｙ−Ｒ−Ｚ（II）を有する化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、および製薬上容認しうる担体が挙げられる。上記式II中、Ａｒ¹は、（ｉ）フェニル、一、二、または三置換フェニル（前記置換基はＣｌ，Ｂｒ，Ｆ，ＣＦ₃，低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ₂，ＮＯ₂およびＯＨから選ばれる）；（ii）２−、４−または５−チアゾリル、（iii）２−、３−または４−ピリジニル、（iv）２−または３−チエニル、および（ｖ）２−または３−フリルから選ばれるアリール部分であり；式中、Ａｒ²は、から選ばれるアリール部分であり；式中、Ｑは（ｉ） −Ｏ−，（ii） −ＣＨ₂−，（iii） −ＯＣＨ₂−，（iv） −ＣＨ₂Ｏ−，（ｖ） −ＮＨ−；（vi） −ＮＨＣＨ₂−，（vii） −ＣＨ₂ＮＨ−，（viii） −ＣＦ₂−，（ix） −ＣＨ＝ＣＨ−，（ｘ） −ＣＨ₂ＣＨ₂−，および（xi）炭素−炭素単結合から選ばれ；式中、Ｙは（ｉ） −Ｏ−，（ii） −Ｓ−，（iii） −ＮＨ−，（iv） −Ｓ（Ｏ）−，および（ｖ） −Ｓ(Ｏ₂)− から選ばれ；式中、Ｒは（ｉ）直鎖または分枝Ｃ₂−Ｃ₆アルキレニルおよび（ii）−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−(ＣＨ₂)_m− から選ばれ：式中、Ｚは（viii）少なくとも１個のヘテロ原子（このヘテロ原子は窒素である）を有する単環式または二環式ヘテロ芳香族部分、そしてこの単環式ヘテロ芳香族部分は５員または６員環からなり、二環式ヘテロ芳香族部分は縮合９員または１０員環からなる、から選ばれ；上記Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれから選ばれ：上記Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれＨまたは低級アルキルであり；上記Ｒ⁸およびＲ⁹は、それぞれから選ばれ：上記Ｒ¹⁰はＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、またはヒドロキシであり、あるいはＲ¹⁰は、Ｒ¹³と一緒に結合して１個または２個の炭素原子を有するアルキレニル基となり；上記Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ₂，ＮＯ₂またはＯＨであり；上記Ｒ¹³は、Ｈまたは低級アルキルであり、あるいはＲ¹³は、Ｒ¹⁰と一緒に結合して１個または２個の炭素原子を有するアルキレニル基となり；上記Ｒ¹⁴はＨまたは低級アルキルであり；上記Ｒ¹⁵は（ｉ）Ｈ，（ii） −ＯＨまたは＝Ｏ，（iii） −(ＣＨ₂)_aＣＯＲ¹⁸ （iv） −(ＣＨ₂)_aＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_bＣＯ₂Ｒ¹⁹，および（ｖ） −ＮＨＲ²⁰ から選ばれ；上記Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、それぞれ水素、または−(ＣＨ₂)_aＣＯＲ¹⁸であるが、ただしＲ¹⁶とＲ¹⁷の少なくとも一つは水素であることを条件とし、上記Ｒ¹⁸は−ＯＲ¹⁹，−ＮＨＲ¹⁹または−ＮＨＮＨ₂であり；上記Ｒ¹⁹はＨ、低級アルキルまたはベンジルであり；上記Ｒ²⁰はＨ、低級アルキル、ベンジル、−ＣＯＲ¹⁹または−ＣＯＮＨ₂であり；アルキル、−ＣＯＮＨ₂，−ＣＳＮＨ₂，＝ＣＯＣＨ₃または−ＳＯ₂ＣＨ₃であり；上記ａとｂは、それぞれ０から５の整数であり；上記ｍは１，２，または３であり；上記ｎは０，１，２または３であり；上記ｐは１または２であり；そして上記ｑは１，２または３であるが、ただし、Ｒが−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−ＣＨ₂）_m−で、Ｒ¹³がＲ¹⁰と一緒に結合して１個か２個の炭素原子を有するアルキレニル基を形成する場合には、−Ａｒ² −Ｙ−Ｒ−は（式中、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ｒは１か２である）ことを条件とし；また更に、Ｒ⁵の両方が−(ＣＨ₂)_aＣＯＲ¹⁸である場合には、ａは０でないことを条件とする。一層好ましいロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤には、式IIの化合物、式中、Ａｒ¹−Ｑ−Ａｒ²−Ｙ−は（式中、Ｑは−Ｏ−，−ＣＨ₂−，−ＣＦ₂−または−ＣＨ₂Ｏ−であり；Ｒ¹¹およびＲ²²はそれぞれＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ₂ またはＮＯ₂である）、である、が含まれる。他の一層好ましい５−リポキシゲナーゼ阻害剤はロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤を含み、そしてこれは式IIの化合物、式中Ａｒ¹−Ｑ−Ａｒ²−Ｙ−は（式中、Ｘ²は−Ｓ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ｑは−ＣＨ₂−，−ＣＦ₂−， −Ｏ−または−ＣＨ₂Ｏ−である）である、を包含する。式IIの範囲内にあって、特に興味ある一群の特定の化合物は、表Ａ中の化合物およびその製薬上容認しうる塩からなる。「ヒドリド」という用語は、１個の水素原子（Ｈ）を指す。このヒドリド基は、例えば酸素原子に付いてヒドロキシル基を形成し、あるいは２個のヒドリド基が炭素原子に付けばメチレン基（−ＣＨ₂−）を形成しうる。用語「アルキル」は、単独で使われるとき、または「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」および「ヒドロキシアルキル」のように他の語の中で使われるとき、用語「アルキル」は１から約２０炭素原子あるいは、なるべくは、１から約１２炭素原子を有する直鎖または分枝基を包含する。一層好ましいアルキル基は、１から約１０炭素原子を有する「低級アルキル」基である。１から約６炭素原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。このような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する２から約２０炭素原子、なるべくは２から約１２炭素原子の直鎖または分枝基を包含する。一層好ましいアルケニル基は、２から約６炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例としてエテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。用語「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有し、そして２から約２０炭素原子、あるいは、なるべくは２から約１２炭素原子を有する直鎖または分枝基を指す。一層好ましいアルキニル基は２から約１０炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。２から約６炭素原子を有する低級アルキニル基が最も好ましい。このような基の例としてプロパルギル、ブチニルなどが挙げられる。用語「アルケニル」と「低級アルケニル」とは「cis」および「trans」配向、あるいは別の表示として、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。用語「シクロアルキル」は３から約１２炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。一層好ましいシクロアルキル基は３から約８炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。このような基の例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。用語「シクロアルケニル」は、３から１２炭素原子を有する部分的に不飽和な炭素環式基を包含する。一層好ましいシクロアルケニル基は４から約８炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。このような基の例として、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。用語「ハロ」はハロゲン類、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか１個またはそれ以上が上に定義されたハロで置換された基を包含する。更に詳しく云えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が包含される。例えば、モノハロアルキル基は、その基の中に一つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子をもつことができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は２個以上の同じハロ原子あるいは異なるハロ基のコンビネーションをもつことができる。「低級ハロアルキル」は１から６炭素原子を有する基を包含する。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。用語「ヒドロキシアルキル」は、１から約１０炭素原子を有し、そのいずれか一つが１個以上のヒドロキシル基で置換された直鎖または分枝アルキル基を包含する。一層好ましいヒドロキシアルキル基は、１から６炭素原子と１個以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、各々が１から約１０炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝オキシ含有基を包含する。一層好ましいアルコキシ基は、１から６炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。「アルコキシアルキル」は、１個以上のアルコキシ基がアルキル基に付いたアルキル基、即ちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するようにアルコキシ基を有するアルキル基を包含する。「アルコキシ」基は、１個以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロ、またはブロモで更に置換されてハロアルコキシ基を生ずることができる。一層好ましいハロアルコキシ基は１から６炭素原子と１個以上のハロ基を有する「低級ハロアルコキシ」基である。このような基の例としてフルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが挙げられる。用語「アリール」は、単独または複合語として、１個、２個または３個の環（このような環は、たれ下がる形で互に付くこともあれば、縮合することもある）を含む炭素環式芳香族系を意味する。用語「アリール」は、芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルを包含する。アリール部分はまた置換可能な位置で、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアルアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されることがある。用語「ヘテロシクロ」は、飽和、部分的に不飽和および不飽和なヘテロ原子含有環状基を包含し、そして該ヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選ぶことができる。飽和ヘテロシクロ基の例として、１から４窒素原子を含む飽和３員から６員ヘテロ単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１から２酸素原子と１から３窒素原子を含む飽和３員から６員ヘテロ単環基（例えば、モルホリニルなど）：１から２硫黄原子と１から３窒素原子を含む飽和３員から６員ヘテロ単環基（例えば、チアゾリジニルなど）を挙げることができる。部分的に不飽和なヘテロシクロ基の例として、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、およびジヒドロチアゾールが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は不飽和ヘテロシクロ基を包含する。ヘテロアリール基の例として、１から４窒素原子を含む不飽和３員から６員ヘテロ単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ− １，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル）など；１から５窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクロ基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾル〔１，５ −ｂ〕ピリダジニル、など）；一酸素原子を含む不飽和３員から６員ヘテロ単環基、例えばピラニル、フリルなど；一硫黄原子を含む不飽和３員から６員ヘテロ単環基、例えばチエニルなど；１から２酸素原子と１から３窒素原子を含む不飽和３員から６員ヘテロ単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、など）など；１から２酸素原子と１から３窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクロ基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、など）；１から２硫黄原子と１から３窒素原子を含む不飽和３員から６員ヘテロ単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、など）など；１から２硫黄原子と１から３窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクロ基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、など）などが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、ヘテロシクロ基がアリール基と縮合する基も包含する。このような縮合二環式基の例として、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。前記「ヘテロシクロ基」は、１から３個の置換基、例えばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノ、をとることができる。用語「アルキルチオ」は、２価の硫黄原子に付いた１から約１０炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基を包含する。一層好ましいアルキルチオ基は、１から６炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。このような低級アルキルチオ基の例はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。用語「アルキルチオアルキル」は２価の硫黄原子を介して１から約１０炭素原子のアルキル基に付くアルキルチオ基を含む基を包含する。一層好ましいアルキルチオアルキル基は、１から６炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基である。このような低級アルキルチオアルキル基の例としてメチルチオメチルが挙げられる。。用語「アルキルスルフィニル」は、２価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に付く１から約１０炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基を包含する。一層好ましいアルキルスルフィニル基は、１から６炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。このような低級アルキルスルフィニル基の例としてメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが挙げられる。用語「スルホニル」は、単独で使われようが、あるいは他の語に結合しようが（例えば、アルキルスルホニル）、２価の基、−ＳＯ₂−を指す。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に付くアルキル基（アルキルは前に定義した通りである）を包含する。一層好ましいアルキルスルホニル基は１から６炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。このような低級アルキルスルホニル基の例として、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが挙げられる。この「アルキルスルホニル」基は、１個以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモで更に置換することによりハロアルキルスルホニル基を得ることができる。用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」は、ＮＨ₂Ｏ₂Ｓ−を指す。用語「アシル」は有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基により与えられる基を指す。このようなアシル基の例としてアルカノイル基およびアロイル基が挙げられる。このような低級アルカノイル基の例として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチル、が挙げられる。用語「カルボニル」は、単独で使用しようが、あるいは「アルコキシカルボニル」のように他の語と一緒に使用しようが、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。用語「アロイル」は上で定義したカルボニル基の付いたアリール基を包含する。アロイルの例として、ベンゾイル、ナフトイルなどが挙げられ、そして前記アロイル中のアリールは更に置換されることがある。用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で使用しようが、あるいは「カルボキシアルキル」のように他の語と一緒に使用しようが−ＣＯ₂Ｈを指す。用語「カルボキシアルキル」は、カルボキシ基で置換されたアルキル基を包含する。「低級カルボキシアルキル」が一層好ましく、これは上に定義された低級アルキル基を包含するが、アルキル基を更にハロで置換してもよい。このような低級カルボキシアルキル基の例としてカルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが挙げられる。用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を経てカルボニル基に付いたアルコキシ基（上で定義した通り）を含む基を意味する。一層好ましい基は、１から６炭素を有するアルキル部分をもつ「低級アルコキシカルボニル」基である。このような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例として、置換または非置換メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。用語「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」および「アルアルキルカルボニル」は、カルボニル基に付いたアルキル、アリールおよびアルアルキル基（本明細書中で定義した通り）を有する基を意味する。このような基の例として、置換または非置換メチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル、およびベンジルカルボニルが挙げられる。用語「アルアルキル」は、アリール置換アルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルを包含する。前記アルアルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで更に置換されることがある。用語ベンジルとフェニルメチルとは互換性がある。用語「ヘテロシクロアルキル」は、飽和および部分的に不飽和なヘテロシクロ−置換アルキル基、例えばピロリジニルメチル、およびヘテロアリール−置換アルキル基、例えばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、およびキノリルエチルを包含する。前記ヘテロアルアルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで更に置換されることがある。用語「アルアルコキシ」は酸素原子を経て他の基に付いたアルアルキル基を包含する。用語「アルアルコキシアルキル」は、酸素原子を経てアルキル基に付いたアルアルコキシ基を包含する。用語「アルアルキルチオ」は硫黄原子に付いたアルアルキル基を包含する。用語「アルアルキルチオアルキル」は硫黄原子を経てアルキル基に付いたアルアルキルチオ基を包含する。用語「アミノアルキル」はアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。「低級アミノアルキル」基が一層好ましい。このような基の例として、アミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。用語「アルキルアミノ」は１個か２個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。１から６炭素原子を有するアルキル部分をもつ「低級アルキルアミノ」基が特によい。適当な低級アルキルアミノは、一置換Ｎ−アルキルアミノまたは二置換Ｎ，Ｎ−アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどである。用語「アリールアミノ」は１個または２個のアリール基で置換されたアミノ基、例えばＮ−フェニルアミノを指す。「アリールアミノ」基は、基のアリール環部分上を更に置換できる。用語「アルアルキルアミノ」は、１個か２個のアルアルキル基で置換されたアミノ基を包含する。用語「Ｎ−アリールアミノアルキル」および「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキル −アミノアルキル」は、それぞれ１個のアリール基で、または１個のアリール基と１個のアルキル基で置換されたアミノアルキル基を指す。このような基の例としてＮ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルがある。用語「アミノカルボニル」は式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂のアミド基を指す。用語「アルキルアミノカルボニル」は、アミノ窒素原子上を１個か２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を指す。「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基が好ましい。一層好ましい基は、上で定義した低級アルキル部分をもつ「低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。用語「アルキルアミノアルキル」は、アミノアルキル基に付いた１個以上のアルキル基を有する基である。用語「アリールオキシアルキル」は、２価の酸素原子を経てアルキル基に付いたアリール基を有する基である。用語「アリールチオアルキル」は、２価の硫黄原子を介してアルキル基に付いたアリール基を有する基である。本発明は、治療上有効な量のロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤化合物およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤化合物を、少なくとも一種の製薬上容認しうる担体、補助剤または希釈剤と共に含有してなる医薬品組成物からなる。本発明はまた患者の免疫関連障害を治療する方法からなる。本法は、このような障害をもつ、あるいは障害に罹りやすい患者を、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤化合物で処置することからなる。本発明方法は予防処置も含む。式Ｉを有する化合物群にその製薬上容認しうる塩も包含される。用語「製薬上容認しうる塩」は、アルカリ金属塩をつくるために、そして遊離酸または遊離塩基の付加塩をつくるために常用される塩を包含する。塩の性質は、それが製薬上容認しうるものである限り、特に制限はない。式Ｉの化合物の、適当な製薬上容認しうる酸付加塩は、無機酸から、あるいは有機酸から調製できる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸は有機酸の脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロシクロ、カルボン酸およびスルホン酸の部類から選ぶことができ、その例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルキュロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸である。式Ｉの化合物の、適当な製薬上容認しうる塩基付加塩の例として、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛からつくられる金属塩あるいはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインからつくられる有機塩が挙げられる。これら塩のすべては通常の手段により対応する式Ｉの化合物から、例えば、適当な酸または塩基を式Ｉの化合物と反応させることによりつくられる。一般合成手順本発明に係るシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤化合物は、下記のスキームＩ− XIIの手順に従い合成できる。スキーム中、Ｒ¹−Ｒ⁵置換基は、特に断らない限り、上記式Ｉ〜IIについて定義した通りである。スキームＩ合成スキームＩは、米国特許願連続第０８／２２３，６２９号（これは参考としてここに取り入れている）に記載の通り、式Ｉにより包含されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤化合物を製造を示している。工程１においては、ケトン１を塩基、なるべくはＮａＯＭｅまたはＮａＨ、およびエステル、またはエステル等価物で処理して中間体ジケトン２（エノール形で）をつくり、これをそれ以上精製することなく使用する。工程２においては、ジケトン２を、無水プロトン性溶媒、例えば無水エタノールまたは酢酸中、置換ヒドラジンの塩酸塩、または遊離塩基で、還流下に処理することによりピラゾール３および４の混合物を得る。再結晶またはクロマトグラフィーで３を通常は固体として得る。同様なピラゾールを、米国特許第４，１４６，７２１号、第５，０５１，５１８号、第５，１３４，１４２号および第４，９１４，１２１号（これらも参考として取り入れている）に記載の方法により製造できる。スキーム II スキームIIは、米国特許願連続第０８／２７８，２９７号に記載のように、ケトン５からシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ピラゾール８をつくる四段階手順（式中、Ｒ^aはヒドリドまたはアルキルである）を示す。工程１においては、ケトン５を塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と反応させて陰イオンをつくる。工程２においては、この陰イオンをアセチル化剤と反応させてジケトン６を得る。工程３においては、ジケトン６とヒドラジンまたは置換ヒドラジンと反応させてピラゾールオキシモノ硫酸カリウム）、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）または過安息香酸、で酸化して求める３−（アルキルスルホニル）フェニルーピラゾール８と５−（アルキルスルホニル）フェニルーピラゾール異性体との混合物を得る。求めるピラゾール８（通常は白色または淡黄色固体）は、クロマトグラフィーまたは再結晶により、純粋な形で得られる。別法として、ジケトン６は、ケトン５から塩基、例えば水素化ナトリウム、で溶媒、例えばジメチルホルムアミド、中で処理し、更にニトリルと反応させてアミノケトンをつくることにより調製できる。このアミノケトンを酸で処理してジケトン６をつくる。同様なピラゾールは、米国特許第３，９８４，４３１号（参考として取り入れた）に記載の方法によりつくられる。スキーム III シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ジアリール／ヘテロアリールチオフェン（式中、ＴはＳ，Ｒ^bはアルキルである）は、米国特許第４，４２７，６９３号、第４，３０２，４６１号、第４，３８１，３１１号、第４，５９０，２０５、および第４，８２０，８２７号、ならびにＰＣＴ文書ＷＯ９５／００５０１およびＷ０９４／１５９３２（参考として取り入れた）に記載の方法により調製できる。同様なピロール（ＴはＮである）、フラノンおよびフラン（ＴはＯである）は、ＰＣＴ文書ＷＯ９５／００５０１およびＷＯ９４／１５９３２に記載の方法により調製できる。スキーム IV シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ジアリール／ヘテロアリールオキサゾールは、米国特許第３，７４３，６５６号、第３，６４４，４９９号および第３，６４７，８５８号ならびにＰＣＴ文書ＷＯ９５／００５０１およびＷＯ９４／２７９８０（参考のため取り入れた）に記載の方法によりつくられる。スキームＶシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ジアリール／ヘテロアリールイソオキサゾールは、米国特許願連続第０８／３８７，６８０号、ＰＣＴ文書ＷＯ９２／０５１６２、およびＷＯ９２／１９６０４、ならびに欧州発行特許ＥＰ２６９２８号（参考のため取り入れた）に記載の方法により調製できる。スルホンアミド２４は、水和イソオキサゾール２３から二段階手順でつくりうる。第一に、水和イソオキサゾール２３を約０℃で２または３当量のクロロスルホン酸で処理して対応するスルホニルクロリドをつくる。工程２においては、このようにしてつくられたスルホニルクロリドを濃アンモニアで処理してスルホンアミド誘導体２４を得る。スキーム VI スキームVIは、本発明に係るシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤イミダゾール２９の三段階製造法を示す。工程１においては、トルエン、ベンゼン、およびキシレンのような不活性溶媒の存在下、アルキルアルミニウム試薬、例えばトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリドの存在下に、置換二トリル（Ｒ¹ＣＮ）２５を第一級フェニルアミン２６と反応させてアミジン２７を得る。工程２においては、塩基、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは立体障害をもつ第三級アミン、例えばＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、の存在下、アミジン２７を２−ハロケトン（ＸはＢｒまたはＣｌである）と反応させて、４，５−ジヒドロイミダゾール２８（Ｒ^bはアルキルである）を得る。この反応に適した溶媒の若干を挙げると、イソプロパノール、アセトンおよびジメチルホルムアミドがある。反応は約２０℃から約９０℃の温度で実施できる。工程３においては、４，５−ジヒドロイミダゾール２８を、酸触媒、例えば４−トルエンスルホン酸または鉱酸の存在下で脱水して本発明に係る１，２− 二置換イミダゾール２９をつくる。この脱水工程に適した溶媒は、例えばトルエン、キシレンおよびベンゼンである。トリフルオロ酢酸をこの脱水工程に溶媒および触媒として使用できる。ある場合には（例えば、Ｒ³＝メチルまたはフェニルの場合）、中間体２８を容易に単離できないことがある。この反応は上記条件下で進行して直接目標とするイミダゾールを与える。同様に、２位にスルホニルフェニル部分が付き、１位の窒素原子にＲ¹が付いたイミダゾールをつくることができる。ジアリール／ヘテロアリールイミダゾールは、米国特許第４，８２２，８０５号、米国特許願連続第０８／２８２，３９５号およびＰＣＴ文書ＷＯ９３／１４０８２（参考として取り入れた）に記載の方法により調製できる。スキーム VII 本発明に係る主題のイミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤化合物３６は、スキームVIIに概説した順序に従って合成できる。アルデヒド３０を、ヨウ化亜鉛（ＺｎＩ₂）またはシアン化カリウム（ＫＣＮ）といった触媒の存在下、トリアルキルシリルシアニド、例えばトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）との反応により、保護シアノヒドリン３１へ変換することができる。シアノヒドリン３１を強塩基と反応させ、次いでベンズアルデヒド３２（Ｒ²はアルキル）で処理し、酸および塩基両方による処理をこの順序で使用し、仕上げ処理するとベンゾイン３３が得られる。この反応に適した強塩基の例は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびリチウムヘキサメチルジシラザンである。ベンゾイン３３は、適当な酸化剤、例えば酸化ビスマスまたは二酸化マンガンとの反応により、あるいはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）とトリフルオロ酢酸無水物を用いるSwern酸化によりベンジル３４に変換できる。ベンジル３４は、シアノヒドリン３１の陰イオンと置換安息香酸ハロゲン化物との反応により直接得ることができる。化合物３３および３４は、いずれもM．R．Grimmett，“Advances i n Imidazole Chemistry”in Advances in Heterocyclic Chemistry，１２，１０４（１９７０）により記述された当業者により知られた化学手順に従ってイミダゾール３５（Ｒ²はアルキル）への変換のための中間体として使用できる。３４からイミダゾール３５への変換は、酢酸中酢酸アンモニウムおよび適当なアルデヒド（Ｒ³ＣＨＯ）との反応により行なう。ベンゾイン３６はホルムアミドとの反応によりイミダゾール３８へ変換できる。更に、ベンゾイン３６は、先ず適当なアシル基（Ｒ³ＣＯ−）でアシル化し、次に水酸化アンモニウムで処理することによりイミダゾールへ変換できる。当業者は、スルフィド（Ｒ²はメチル）からスルホンへの酸化は、例えば酢酸中過酸化水素、ｍ−クロロペルオキシ安息香試薬を用いることにより、イミダゾール３８の酸化を含めて、化合物３５で始まる経路に沿ったどの点においても実施できる。ジアリール／ヘテロアリールイミダゾールは、米国特許第３，７０７，４７５号、第４，６８６，２３１号、第４，５０３，０６５号、第４，４７２，４２２号、第４，３７２，９６４号、第４，５７６，９５８号、第３，９０１，９０８号、米国特許願連続第０８／２８１，９０３号、欧州発行特許ＥＰ３７２，４４５号およびＰＣＴ文書ＷＯ９５／００５０１号（参考として取り入れた）に記載の方法により製造できる。スキーム VIII ジアリール／ヘテロアリールシクロペンテンシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、米国特許第５，３４４，９９１号およびＰＣＴ文書ＷＯ９５／００５０１（参考としてここに取り入れた）に記載の方法により製造できる。スキーム IX 同様に、合成スキームIXは、２−ブロモビフェニル中間体４３（合成スキーム VIIIに記載の方法と同様にして調製）および適当な置換フェニルボロン酸からの１，２−ジアリールベンゼンシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤４４の調製手順を示す。Suzuki等〔Synth．Commun.，１１，５１３（１９８１）〕により開発された手順と同様のカップリング手順を用いることにより、トルエン／エタノール中Ｐｄ⁰触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および２Ｍ炭酸ナトリウムの存在下、還流状態で中間体４３をボロン酸と反応させて本発明に係る対応１，２−ジアリールベンゼン抗炎症剤４４を得る。このようなターフェニル化合物は米国特許願連続第０８／３４６，４３３号（参考として取り入れた）に記載の方法により調製できる。スキームＸジアリール／ヘテロアリールチアゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、米国特許第４，０５１，２５０号、第４，６３２，９３０号、米国特許願連続第０８／２８１，２８８号、欧州特許願ＥＰ５９２，６６４号、およびＰＣＴ文書ＷＯ９５／００５０１（参考として取り入れた）に記載の方法により製造できる。イソチアゾールはＰＣＴ文書ＷＯ９５／００５０１に記載のようにして製造できる。ジアリール／ヘテロアリールピリジンシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、米国特許第５，１６９，８５７号、第４，０１１，３２８号、第４，５３３，６６６号、米国特許願連続第０８／３８６，８４３号および米国特許願連続第０８／３８７，１５０号（参考として取り入れた）に記載の方法により製造できる。スキーム XI スキームXIは、式Ａｒ¹−Ｏ−Ａｒ²（式中、Ａｒ¹は置換フェノールである）を有するフェノールの一般製造法を示す。Ａｒ¹は置換アリールフェノールのどれでもよく、そしてこのものはUllmanカップリング反応において、４−ヨードアニソールと反応することができる。A．Moroz等、Russ．Chem．Rev．４３，６７９（１９７４）参照。Ullman反応は、活性化された銅またはヨウ化銅の存在下、約１５０℃から２００℃の温度で従来から行なわれている。置換Ａｒ¹部分を有する本発明化合物を得るために特に適した置換フェノールは４−フルオロフェノールである。スキーム XII スキームXIIは、式IIを有する化合物の更にもう一つの製造法を記述するものであり、化合物４８を、ＮａＨの存在下にＤＭＦ中ブロモジメチルアセタール５２でアルキル化してアセタール４９を得る。その後、ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ中トルエン −４−スルホン酸で脱保護して中間体アルデヒド５０を得、このものを式ＨＮＲ⁴ Ｒ⁵のアミンで還元的にアミノ化（ＥｔＯＨ，ＫＯＨ，ＮａＢＨ₃ＣＮ）することにより式１１の化合物である化合物５１を得る。式IIを有するロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤化合物は、米国特許願連続第０８／３２１，１８４号（参照のため取り入れた）に記載された他の方法に従って合成できる。下記の例は、式Ｉの化合物とのコンビネーションの製造法の詳細な説明である。これらの詳細な説明は、本発明の一部を構成する前記一般合成手順の範囲内にあり、例示に役立つ。これらの詳細な説明は、例示を目的としてのみ提供するのであって、本発明の範囲に対する制限としての意図はない。特に断らない限り、すべての部数は重量部であり、温度は摂氏度で表わしてある。全化合物は、帰属された構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。例１４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド工程１：４，４，４−トリフルオロ−１−〔４−（クロロ）フェニル〕−ブタン −１，３−ジオンの製造トリフルオロ酢酸エチル（２３．５２ｇ，１６６ミリモル）を、メチルtert− ブチルエーテル（７５ml）に溶かした。このかきまぜた溶液へ、２５重量％のナトリウムメトキシド（４０ml，１７７ミリモル）を加えた。４’−クロロアセトフェノン（２３．２１ｇ，１５０ミリモル）をメチルtert−ブチルエーテル（２０ml）に溶かし、反応物へ滴加した。一晩かきまぜた後（１５．７５時間）、３ＮＨＣｌ（７０ml）を加えた。有機層を集め、食塩水（７５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して黄−橙色固体を得た。この固体をイソオクタンから再結晶してジオン（３１．９６ｇ，８５％）、ｍｐ６６−６７ ℃を得た。工程２：４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミドの製造工程１から得た４，４，４−トリフルオロ−１−〔４−（クロロ）フェニル〕 −ブタン−１，３−ジオン（１．００ｇ，４．０ミリモル）をエタノール（５０ ml）中でかきまぜた溶液へ、４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（９８２mg，４．４ミリモル，１．１当量）を加えた。反応物を加熱して還流させ、２０時間かきまぜた。室温まで冷却後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルにとり、水そして食塩水で洗浄した。残留物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して淡褐色固体を得た。この固体を酢酸エチルとイソオクタンから再結晶してピラゾール（１．２８ｇ，８０％）：ｍｐ１４３−１４５℃ ；ＥＩＧＣ−ＭＳＭ⁺＝４０１，を得た。例２４−〔５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド工程１：３’−フルオロ−４’−メトキシアセトフェノンの製造塩化アルミニウム（８０．０ｇ，０．６モル）とクロロホルム（７５０ml）とのかきまぜた溶液へ、温度を５−１０℃に保ちながら、塩化アセチル（５１．０ｇ，０．６５モル）を滴加した。混合物を５℃で１０分かきまぜた後、２−フルオロアニソール（６２．６ｇ，０．５モル）を滴加した。混合物を０−１０℃で１時間かきまぜ、氷（１ｌ）の中に注いだ。生じた層を分け、水層をジクロロメタン（２×２５０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ml）洗し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、３００mlの体積まで真空で濃縮した。ヘキサンを加え、生じた白色固体を濾別し、風乾した。この物質をジクロロメタンとヘキサンとの混合物から再結晶して次工程での使用に適した物質を得た（７７．２ｇ，９２％）。ｍｐ９２−９４℃。工程２：４，４−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）− ブタン−１，３−ジオンの製造ジフルオロ酢酸エチル（４．０６ｇ，３２．７ミリモル）をメチルtert−ブチルエーテル（５０ml）に溶かした。このかきまぜた溶液へ、２５重量％ナトリウムメトキシド（７．０７ｇ，３２．７ミリモル）を加え、次いで工程１から得た３’−フルオロ−４’−メトキシアセトフェノン（５．０ｇ，２９．７ミリモル）を加えた。１６時間かきまぜた後、１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）を加えた。有機層を集め、水（２×５０ｍｌ）洗し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、ヘキサンに加えて黄褐色固体（７．０ｇ，９６％）を沈殿させた。ｍｐ７０−７２℃ 。工程３：４−〔５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造工程２から得た４，４−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ブタン−１，３−ジオン（７．０ｇ，２８．４ミリモル）をエタノール（１５０ml）に溶かした。かきまぜた混合物へ、４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（７．４ｇ，３３ミリモル）を加え、還流下で一晩（１６時間）かきまぜた。混合物を冷却し、結晶が徐々に現われるまで水を加えた。生成物を濾別し、風乾して望む生成物を淡黄褐色固体として得た（９．８ｇ，８７％）：ｍｐ１５９−１６１℃。分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₃ＳＯ₃Ｆ₃に対する計算値：Ｃ，５１．３８；Ｈ，３．５５；Ｎ，１０．５７。実測値：Ｃ，５１．４６；Ｈ，３．５２；Ｎ，１０．６３。例３３−〔メチル〔３−〔４−フェニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸３−〔メチル〔３−〔４−フェニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸を四段階法により調製した。４−ヒドロキシジフェニルメタンを、炭酸カリウムの存在下７０℃で１６時間３−クロロブロモプロパンでアルキル化して１−クロロ−３−〔４−フェニルメチル）フェノキシ〕プロパンをつくった。このクロロプロパンをParrボンベ中２００ポンド／平方インチで６０℃において２０時間メチルアミンと縮合させた。第二アミンを塩酸塩として単離した。この第二アミンを酢酸ベンジルとエタノール中室温で３時間縮合させることによりβ −アミノ酸誘導体を得た。この誘導体を直接水素化（Ｐｄ／Ｃ，Ｈ₂，エタノール、２ポンド／平方インチ）することにより３−〔メチル〔３−〔４−フェニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕−アミノ〕プロパン酸を得た。生物学的評価シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤とＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤とのコンビネーションを下記試験に記載のように評価した。移植および移植片拒絶の評価用いた皮膚移植の方法は以前に記述されている〔D．Steinmuller，Skin Graft ing．Surgical Techniques in Immunology，Methods Enzymol．１０８，２０（１９８４）〕。簡単に言えば、生後８−１２週の雄ＢＩＯ．Ｂｒマウスから尾の皮膚を採り、冷食塩水中に貯蔵した。雄Ｃ５７ＢＬ／１０マウスを麻酔し、背を剃った。背をアルコールでこすり、皮膚１cm²片を取り除いた。同様な寸法の皮膚片をＢＩＯ．Ｂｒマウスの尾の皮膚から切り取り、Ｃ５７ＢＬ／１０マウスの背の削り取った区域に置いた。ワセリン被覆した包帯を移植片に置き、包帯でその場に固定した。化合物は０．５％メチルセルロース（Sigma,セントルイス，合物を０．１mlの体積で腹腔内注射により投与し、これを皮膚移植の日に開始し、移植片拒絶まで続けた。シクロスポリンＡ(csa)は、薬局で「Sandimmune Inje ction」として購入した。化合物は単独で、あるいはＣＯＸ−２およびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤のコンビネーションとして投与した。包帯は移植後８日間までその位置に殖した。この時点で包帯を取り除き、移植片を拒絶反応の徴候について毎日観察した。拒絶反応は、移植した皮膚が完全に黒くなるか、かさぶたを生じることにより決定した。動物に、下記の用量範囲のいずれかで投与した。例１ @ Ｍ，Ｗ，Ｆ @１０mpk／日；例２ @ ３０mpk／日，q.d.；例３ @ １０mpk／日，q.d.； csa @ ５mpk／日，b.d. ＣＯＸ−２阻害剤またはＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤のコンビネーションは、体重１kg当り約１０−２０mgの投薬量で、移植片の拒絶を遅らせる点で活性化であるに違いない。ＣＯＸ−２阻害剤またはＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤と、低用量の免疫抑制剤シクロスポリンＡとの共同投与は、移植片の生存の延長を促進するに違いなく、シクロスポリンと併用したとき、加成的あるいは相乗的な効果を生じうる。例４下記成分：シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤７００mgおよびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤７００mg を含む製剤を調製した。例５下記成分：４−〔５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド３５０mgおよび３ −〔メチル〔３−〔４−フェニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸７００mg を有する製剤を調製した。また本発明の範囲内に、本コンビネーション療法の活性化合物を、一種以上の無毒性、製薬上容認しうる担体および（または）希釈剤および（または）補助剤（総括して、本明細書中では「担体」物質と呼ぶ）、および必要に応じ、他の活性成分と共に含有してなる一群の医薬品組成物が包含される。本発明に係わる活性化合物は、適当な経路により、なるべくはそのような経路に適合する医薬品組成物の形で、そして企図する治療に対し有効な量で投与できる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内または局所的に投与できる。経口投与に対しては、本医薬品組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁系または液体の形をとりうる。本医薬品組成物は、特定量の活性成分を含む投薬単位の形につくるのがよい。このような投薬単位の例は錠剤またはカプセルである。活性成分はまた、例えば食塩水、ブドウ糖または水を適当な担体として使用する組成物として、注射により投与することもできる。療法上活性のある化合物の投与量および本発明化合物および（または）組成物を用いて病気状態を処置する投与計画は、患者の年令、性別、および医学的状態、病気の重篤さ、投与経路と頻度、および用いる個々の化合物を含めて、種々な因子に依存し、従って広く変化しうる。医薬品組成物は、約０．１から２０００ mgの範囲内、なるべくは約０．５から５００mgの範囲内、そして最も好ましくは約１から１００mgの活性成分を含みうる。体重１kg当り約０．０１から１００mg 、なるべくは体重１kg当り約０．５から約２０mg、そして最も好ましくは体重１ kg当り約０．１から１０mgの一日用量が適当である。この一日分量は一回分／日から四回分／日として投与できる。乾癬および他の皮膚症状の場合には、本発明化合物の局所用製剤を患部へ、一日に二回から四回適用することが好ましい。眼または他の外部組織、例えば口および皮膚、の炎症に対しては、製剤をなるべくは、例えば０．０７５から３０％ｗ／ｗ、なるべくは０．２から２０％ｗ／ｗ、そして最も好ましくは０．４から１５％ｗ／ｗの全量で、活性成分を含む局所用軟膏またはクリームとして、あるいは坐剤として適用するのがよい。軟膏として処方するとき、活性成分をパラフィン性あるいは水混和性の軟膏基剤と共に使用できる。別法として、活性成分を水中油型クリーム基剤と共にクリームとして処方できる。必要に応じ、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびその混合物を含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通して活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。このような皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁物質が挙げられる。本発明化合物は、経皮装置により投与することもできる。局所投与は、なるべくは、リザーバー型および多孔質膜型の、あるいは充実したマトリックス変形材のいずれかの貼用薬を用いることにより達成されるであろう。いずれの場合においても、活性薬剤は、患者の皮膚または粘膜と接触している活性薬剤透過性接着材の中に、膜を経てリザーバーから、あるいはマイクロカプセルから絶えず送り込まれる。もし活性薬剤が皮膚から吸収されると、制御された、かつあらかじめ定められた活性薬剤の流れが患者に投与されることになる。マイクロカプセルの場合には、カプセル化剤も膜として働くことができる。本発明乳濁系の油相は、公知の仕方で公知の成分から構成できる。この相は、乳化剤だけから成ることもあるが、少なくとも一種の乳化剤と脂肪または油との混合物、あるいは脂肪および油両方との混合物から成ることもある。なるべくは、親水性乳化剤を、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含めるのがよい。また、油と脂肪の両方を含めることも好ましい。乳化剤（複数のことがある）は安定剤（複数のことがある）と共に、あるいは安定剤無しに、いわゆる乳化ワックスを形成し、そしてこのワックスは油および脂肪と共にいわゆる乳化性軟膏基剤を形成し、これがクリーム製剤の油状に分散した相を形づくる。本発明製剤への使用に適した乳化剤および乳化安定剤の例として、とりわけTween６０，Span８０，セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤に適した油または脂肪の選択は、望む美容上の特性の達成に基づいている。それは、本活性化合物が、医薬品としての乳濁系製剤に使用されがちな大抵の油類に非常に溶けにくいからである。従って、クリームは、チューブまたは他の容器からの漏れを避ける適当なコンシステンシィーをもつ非油性の、他のものを汚しにくい洗浄可能な製品とすべきことが好ましい。直鎖または分枝鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジペート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテートまたは分枝鎖エステルの配合物を使用できる。これらは要求される性質により、単独であるいはコンビネーションとして使用できる。別法として、高融点脂質、例えば白色軟質パラフィンおよび（または）流動パラフィンまたは他の鉱油を使用できる。眼の局所投与に適した製剤には点眼薬があり、その場合には活性成分を適当な担体、とりわけ活性成分に適した水性溶媒中に溶かすか、または懸濁させる。抗炎症性活性成分は、かかる製剤中に、０．５から２０％、有利な濃度としては０．５から１０％、そして特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在することが好ましい。治療の目的に対しては、本発明に係るコンビネーションの活性化合物を、指示された投与経路に適した一種以上の補助剤と併用するのが普通である。経口投与の場合には、化合物を乳酸ショ糖、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および（または）ポリビニルアルコールと混合し、次に投与に都合よいように打錠するかカプセル化する。このようなカプセルまたは錠剤は、制御放出製剤を含むことがあり、例えばこれはヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散系で得られる。非経口投与に適した製剤は、水性または非水性の等張無菌注射溶液または懸濁液の形にある。これら溶液および懸濁液は、経口投与に適した製剤に使用することを目的として述べた一種以上の担体または希釈剤を有する無菌粉末または顆粒から調製できる。化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、とうもろこし油、綿実油、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および（または）各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与様式は、製薬分野で十分に、かつ広く知られている。本発明を特別な具体例に関して記述したが、これら具体例の詳細を制限と解釈すべきでない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年２月９日（１９９８．２．９）【補正内容】請求の範囲 1. （補正後）患者における免疫性、急性あるいは遅延型の過敏性応答を抑制するための医薬品の調製のためのロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の使用において、後者はDupont Dup ６９７，T aisho ＮＳ−３９８、メロキシカム、フロサリドおよび式Ｉ：式中、Ａは部分的に不飽和または不飽和なヘテロシクロおよび炭素環式環から選ばれる５員または６員環置換基であり；式中、Ｒ¹はヘテロシクロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選ばれる少なくとも一種の置換基であり；そしてＲ¹は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；式中、Ｒ²はアルキルおよびアミノから選ばれ；そして式中、Ｒ³はハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクロオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルケニル、アルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルアルキルカルボニル、アルアルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルアルコキシアルキル、アルコキシアルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル− Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル −Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選ばれる基である、を有する化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩から選ばれる上記使用。 2. （補正後）ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を順次に投与する、請求項１記載の使用。 3. （補正後）ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を実質的に同時に投与する、請求項１記載の使用。 4. （補正後）ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤は、Rhone-Poulenc Ro rer ＲＰ−６４９６６および式II：Ａｒ¹−Ｑ−Ａｒ²−Ｙ−Ｒ−Ｚ（II）式中、Ａｒ¹は（ｉ）フェニルおよび置換フェニル、即ちＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ₃、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＯ₂およびＯＨから選ばれる置換基で、一、二、または三置換されたフェニル；（ii）２−、４−または５−チアゾリル、（iii）２−、３−または４−ピリジニル、（iv）２−または３−チエニル、および（ｖ）２−または３−フリルから選ばれるアリール部分であり；式中、Ａｒ²はから選ばれるアリール部分であり；式中、Ｑは（ｉ） −Ｏ−、（ii） −ＣＨ₂−、（iii） −ＯＣＨ₂−、（iv） −ＣＨ₂Ｏ−、（ｖ） −ＮＨ−；（vi） −ＮＨＣＨ₂−、（vii） −ＣＨ₂ＮＨ−、（viii） −ＣＦ₂−、（ix） −ＣＨ＝ＣＨ−、（ｘ） −ＣＨ₂ＣＨ₂−、および（xi）炭素−炭素単結合から選ばれ；式中、Ｙは（ｉ） −Ｏ−、（ii） −Ｓ−、（iii） −ＮＨ−、（iv） −Ｓ（Ｏ）−、および（ｖ） −Ｓ(Ｏ₂)−、から選ばれ；式中、Ｒは（ｉ）直鎖または分枝Ｃ₂−Ｃ₆アルキレニル、および（ii） −Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−(ＣＨ₂)_m− から選ばれ；式中、Ｚは（viii）少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式または二環式ヘテロ芳香族部分（該ヘテロ原子は窒素であり；単環式ヘテロ芳香族部分は５員または６員環からなり、二環式ヘテロ芳香族部分は縮合９員または１０員環からなる）から選ばれ；式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ（ｉ）Ｈ、（ii）低級アルキルまたはアリル、（iii）ベンジル、（iv） −(ＣＨ₂)_aＣＯＲ¹⁸、（vi） −(ＣＨ₂)_a−ＯＨ；から選ばれ；式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれＨまたは低級アルキルであり；式中、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれから選ばれ；式中、Ｒ¹⁰はＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、またはヒドロキシであり、あるいはＲ¹⁰はＲ¹³と一緒に結合して１個または２個の炭素原子を有するアルキレニル基となり；式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＯ₂またはＯＨであり；式中、Ｒ¹³はＨまたは低級アルキルであり、あるいはＲ¹³はＲ¹⁰と一緒に結合して１個または２個の炭素原子を有するアルキレニル基となり；式中、Ｒ¹⁴はＨまたは低級アルキルであり；式中、Ｒ¹⁵は（ｉ）Ｈ、（ii） −ＯＨまたは＝Ｏ、（iii） −(ＣＨ₂)_aＣＯＲ¹⁸ （iv） −(ＣＨ₂)_aＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_bＣＯ₂Ｒ¹⁹、および（ｖ） −ＮＨＲ²⁰；から選ばれ；式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、それぞれ水素または−(ＣＨ₂)_aＣＯＲ¹⁸であるが、ただしＲ¹⁶とＲ¹⁷の少なくとも一つは水素であることを条件とし；式中、Ｒ¹⁸は−ＯＲ¹⁹、−ＮＨＲ¹⁹または−ＮＨＮＨ₂であり；式中、Ｒ¹⁹はＨ、低級アルキルまたはベンジルであり；式中、Ｒ²⁰はＨ、低級アルキル、ベンジル、−ＣＯＲ¹⁹または−ＣＯＮＨ₂であり；ルキル、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨ₂、−ＣＯＣＨ₃または−ＳＯ₂ＣＨ₃であり；式中、ａおよびｂは、それぞれ０から５の整数であり；式中、ｍは１、２または３であり；式中、ｎは０、１、２または３であり；式中、ｐは１または２であり；そして式中、ｑは１、２または３であるが、ただし、Ｒが−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−(ＣＨ₂)_m−、そしてＲ¹³はＲ¹⁰と一緒に結合して１または２炭素原子を有するアルキレニル基を形成する場合には、 −Ａｒ²−Ｙ−Ｒ−は（式中、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；式中、ｒは１または２である）であることを条件とし、両方が−（ＣＨ₂）_aＣＯＲ¹⁸である場合には、ａは０でないことを条件とする、を有する化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、および製薬上容認しうる担体から選ばれる、請求項１記載の使用。 5. （補正後）ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤は、式II：式中、Ｑは−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＦ₂−または−ＣＨ₂Ｏ−であり；Ｒ¹¹およびＲ²²は、それぞれＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ₂またはＮＯ₂である、を有する化合物から選ばれる、請求項４記載の使用。 6. （補正後）ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤は、Ａｒ¹−Ｑ−Ａｒ² −Ｙが式中、Ｘ²は−Ｓ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｑは−ＣＨ₂−、−ＣＦ₂−、 −Ｏ−または−ＣＨ₂Ｏ−である、である式IIの化合物から選ばれる、請求項４記載の使用。 7. （補正後）ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤は、エチル−１−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕−４−ピペリジン−カルボキシレート；１−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕−２−メチル−４− テトラゾリルピペリジン；１−〔２−〔４−（４−（２−オキサゾリル）フェノキシ）フェノキシ〕エチル〕ピロリジン；３−〔メチル〔３−〔４−（２−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸；メチル−３−〔メチル〔３−〔４−（２−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパノエート；３−〔メチル〔３−〔４−（３−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸；メチル−３−〔メチル〔３−〔４−（３−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパノエート；３−〔メチル〔３−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸；３−〔メチル〔３−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸；および３−〔メチル〔３−〔４−（４−ビフェニルオキシ）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸からなる群の化合物、それらのプロドラッグおよびそれらの製薬上容認しうる塩から選ばれる、請求項４記載の使用。 8. （補正後）Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロフリル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選ばれ；Ｒ¹は５員および６員ヘテロシクロ、およびアリール（フェニル、ビフェニルおよびナフチルから選ばれる）から選ばれ、そしてＲ¹は、置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；Ｒ²はアミノであり：Ｒ³はオキソ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低級ハロアルキル、５員または６員ヘテロシクロ、低級ヒドロキシルアルキル、低級アルアルキル、アシル、フェニルカルボニル、低級アルコキシアルキル、５員または６員ヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、フェニルオキシ、および低級アルアルコキシから選ばれる基である化合物あるいはその製薬上容認しうる塩から選ばれる、請求項１記載の使用。 9. （補正後）Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選ばれ；Ｒ¹は、置換可能な位置で、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ニトロ、メトキシメチル、メチルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、およびメチルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり；Ｒ²はアミノであり；Ｒ³はオキソ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、シアノメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピラジニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、ベンジル、ホルミル、フェニルカルボニル、メトキシメチル、フリルメチルオキシ、アミノカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アミノメチル、Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、ベンジルオキシ、およびフェニルオキシから選ばれる基である化合物あるいはその製薬上容認しうる塩から選ばれる、請求項８記載の使用。 10．（補正後）シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；３−フェニル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；３−〔１−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−４−トリフルオロメチル −１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピリジン；２−メチル−５−〔１−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピリジン；４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル） −１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−ヒドロキシエチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；〔２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル〕ベンゼンスルホンアミド；および４−〔５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル〕ベンゼンスルホンアミドからなる群中の化合物、それらのプロドラッグおよびそれらの製薬上容認しうる塩から選ばれる、請求項９記載の使用。 22．（補正後）請求項１記載の使用において、患者に移植された臓器の拒絶反応を起こしやすいか、拒絶反応に悩まされている患者における免疫応答、即ち移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、あるいは根底にある自己免疫または炎症反応性または応答に関する症状、アレルギー、喘息、気道過敏性、敗血性ショック、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、混合結合組織病、特発性アジソン病、シェーグレン症候群、じんま疹、急性過敏性応答あるいは遅延性過敏性応答、グッドパスチャー症候群、溶血性貧血、接触性皮膚炎、肉芽腫、抗体誘発性血小板減少症、過敏性肺炎、糸球体腎炎、甲状腺炎、脳脊髄炎、あるいは髄膜炎を抑制することによる上記使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/422 Ａ６１Ｋ 31/422 31/454 31/454 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 25/00 25/00 35/00 35/00 37/06 37/06 37/08 37/08 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者イサクソン，ピーター，シー. アメリカ合衆国63005 ミズーリ州クラークソンバレイ，リッジレイウッズドライブ 2292 (72)発明者アンダーソン，ゲイリイアメリカ合衆国63043 ミズーリ州メリーランドハイツ，マッケルベイヒルドライブ 1885，アパートメント 311

Claims

【特許請求の範囲】 1. 患者における免疫性、急性または遅延型過敏性応答を抑制する方法において、前記患者を治療上有効な量のロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤で治療することからなり、そして後者はDupont Dup６９７，Taisho ＮＳ−３９８、メロキシカム、フロサリドおよび式Ｉ：式中、Ａは部分的に不飽和または不飽和なヘテロシクロおよび炭素環式環から選ばれる５員または６員環置換基であり、式中、Ｒ¹はヘテロシクロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選ばれる少なくとも１種の置換基であり、そして式中、Ｒ¹は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；式中、Ｒ²はアルキルおよびアミノから選ばれ；そして式中、Ｒ²は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクロオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルケニル、アルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルアルキルカルボニル、アルアルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルアルコキシアルキル、アルコキシアルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキル、アミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル −Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選ばれる基である、を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩から選ばれる上記方法。 2. ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤とシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤とを順次に投与する、請求項１記載の方法。 3. ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤とシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤とを実質的に同時に投与する、請求項１記載の方法。 4. ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤は、Rhone-Poulenc Rorer ＲＰ− ６４９６６および式II：Ａｒ¹−Ｑ−Ａｒ²−Ｙ−Ｒ−Ｚ（II）式中、Ａｒ¹は（ｉ）フェニル；ならびにＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ₃、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＯ₂およびＯＨから選ばれる置換基で一、二、または三置換されたフェニル；（ii）２−、４−または５−チアゾリル、（iii）２−、３−または４−ピリジニル、（iv）２−または３−チエニル、および（ｖ）２−または３−フリルから選ばれるアリール部分であり；式中、Ａｒ²はから選ばれるアリール部分であり；式中、Ｑは（ｉ） −Ｏ−、（ii） −ＣＨ₂−、（iii） −ＯＣＨ₂−、（iv） −ＣＨ₂Ｏ−、（ｖ） −ＮＨ−、（vi） −ＮＨＣＨ₂−、（vii） −ＣＨ₂ＮＨ−、（viii） −ＣＦ₂−、（ix） −ＣＨ＝ＣＨ−、（ｘ） −ＣＨ₂ＣＨ₂−、および（xi）炭素−炭素単結合から選ばれ；式中、Ｙは（ｉ） −Ｏ−、（ii） −Ｓ−、（iii） −ＮＨ−、（iv） −Ｓ（Ｏ）−、および（ｖ） −Ｓ(Ｏ₂)−、から選ばれ；式中、Ｒは（ｉ）直鎖または分枝Ｃ₂−Ｃ₆アルキレニル；および（ii） −Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−(ＣＨ₂)_m− から選ばれ；そして式中、Ｚは（vii）少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環または二環式ヘテロ芳香族部分（ヘテロ原子は窒素であり、単環式ヘテロ芳香族部分は５員または６員環からなり、二環式ヘテロ芳香族部分は縮合９員または１０員環からなる）から選ばれ；式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ（ｉ）Ｈ、（ii）低級アルキルまたはアリル、（iii）ベンジル、（iv） −(ＣＨ₂)_aＣＯＲ¹⁸、（ｖ）および（vi） −(ＣＨ₂)_a−ＯＨから選ばれ；式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれＨまたは低級アルキルであり；式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、それぞれから選ばれ；式中、Ｒ¹⁰はＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはヒドロキシであり、あるいはＲ¹⁰はＲ¹³と一緒に結合して１または２炭素原子を有するアルキレニル基となり；式中、Ｒ¹およびＲ¹²は、それぞれＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＯ₂またはＯＨであり；式中、Ｒ¹³はＨ、または低級アルキルであり、あるいはＲ¹³はＲ¹⁰と一緒に結合して１または２炭素原子を有するアルキレニル基となり；式中、Ｒ¹⁴はＨまたは低級アルキルであり；式中、Ｒ¹⁵は（ｉ）Ｈ、（ii） −ＯＨまたは＝Ｏ、（iii） −(ＣＨ₂)_aＣＯＲ¹⁸ （iv） −(ＣＨ₂)_aＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_bＣＯ₂Ｒ¹⁹、および（ｖ） −ＮＨＲ²⁰ から選ばれ；式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、それぞれ水素、または−(ＣＨ₂)_aＣＯＲ¹⁸であるが、ただしＲ¹⁶とＲ¹⁷の少なくとも一つは水素であることを条件とし；式中、Ｒ¹⁸は−ＯＲ¹⁹、−ＮＨＲ¹⁹または−ＮＨＮＨ₂であり；式中、Ｒ¹⁹はＨ、低級アルキルまたはベンジルであり；式中、Ｒ²⁰はＨ、低級アルキル、ベンジル、−ＣＯＲ¹⁹または−ＣＯＮＨ₂であり；アルキル、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨ₂、−ＣＯＣＨ₃または−ＳＯ₂ＣＨ₃であり；式中、ａおよびｂは、それぞれ０から５の整数であり；式中、ｍは１、２または３であり；式中、ｎは０、１、２または３であり；式中、ｐは１または２であり；そして式中、ｑは１、２または３であるが、ただし、Ｒが−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−(ＣＨ₂)_m−で、Ｒ¹³がＲ¹⁰と一緒に結合して１または２炭素原子を有するアルキレニル基を形成する場合には、−Ａｒ²− Ｙ−Ｒ−は（式中、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；ｒは１または２である）であることを条件とし；更にまた、よびＲ⁵両方が−（ＣＨ₂）_aＣＯＲ¹⁸である場合には、ａは０でないことを条件とする、を有する化合物またはその製薬上容認しうる塩、および製薬上容認しうる担体から選ばれる、請求項１記載の方法。 5. ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤は、式II：式中、Ｑは−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＦ₂−または−ＣＨ₂Ｏ−であり；Ｒ¹¹およびＲ²²は、それぞれＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ₂またはＮＯ₂である、を有する化合物から選ばれる、請求項４記載の方法。 6. ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤は、Ａｒ¹−Ｑ−Ａｒ²−Ｙが式中、Ｘ²は−Ｓ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｑは−ＣＨ₂−、−ＣＦ₂−、 −Ｏ−または−ＣＨ₂Ｏ−である、である式IIの化合物から選ばれる、請求項４記載の方法。 7. ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤は、エチル−１−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕−４−ピペリジン−カルボキシレート；１−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕−２−メチル−４− テトラゾリルピペリジン；１−〔２−〔４−（４−（２−オキサゾリル）フェノキシ）フェノキシ〕エチル〕ピロリジン；３−〔メチル〔３−〔４−（２−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸；メチル−３−〔メチル〔３−〔４−（２−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパノエート；３−〔メチル〔３−〔４−（３−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸；メチル−３−〔メチル〔３−〔４−（３−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパノエート；３−〔メチル〔３−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸；３−〔メチル〔３−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸；および３−〔メチル〔３−〔４−（４−ビフェニルオキシ）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸からなる群の化合物、それらのプロドラッグおよびそれらの製薬上容認しうる塩から選ばれる、請求項４記載のコンビネーション。 8. Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロフリル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選ばれ；Ｒ¹は５員および６員ヘテロシクロ、およびアリール（フェニル、ビフェニルおよびナフチルから選ばれる）から選ばれ、そしてＲ¹は、置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；Ｒ²はアミノであり；Ｒ³はオキソ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低級ハロアルキル、５員または６員ヘテロシクロ、低級ヒドロキシルアルキル、低級アルアルキル、アシル、フェニルカルボニル、低級アルコキシアルキル、５員または６員ヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、フェニルオキシ、および低級アルアルコキシから選ばれる基である化合物あるいはその製薬上容認しうる塩で処置する、請求項１記載の方法。 9. Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選ばれ；Ｒ¹は、置換可能な位置で、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル −Ｎ−エチルアミノ、ニトロ、メトキシメチル、メチルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、およびメチルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換されたフェニルであり；Ｒ²はアミノであり；Ｒ³はオキソ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、シアノメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピラジニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、ベンジル、ホルミル、フェニルカルボニル、メトキシメチル、フリルメチルオキシ、アミノカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、ベンジルオキシ、およびフェニルオキシである化合物あるいはその製薬上容認しうる塩で処置する、請求項８記載の方法。 10．シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；３−フェニル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；３−〔１−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−４−トリフルオロメチル −１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピリジン；２−メチル−５−〔１−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピリジン；４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル） −１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−ヒドロキシエチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；〔２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル〕ベンゼンスルホンアミド；および４−〔５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル〕ベンゼンスルホンアミドからなる群中の化合物、それらのプロドラッグおよびそれらの製薬上容認しうる塩から選ばれる、請求項９記載の方法。 11．治療上有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤および免疫抑制性薬剤（抗増殖剤、抗炎症作用化合物、および白血球活性化の阻害剤から選ばれる）からなる配合剤。 12．シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、Dupont Dup−６９７，Taisho ＮＳ −３９８、メロキシカム、フロサリドおよび式Ｉ：式中、Ａは、部分的に不飽和または不飽和なヘテロシクロおよび炭素環式環から選ばれる５員または６員環置換基であり；式中、Ｒ¹はヘテロシクロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれる少なくとも１種の置換基であり、そしてＲ¹は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；式中、Ｒ²はアルキルおよびアミノから選ばれ；そして式中、Ｒ³はハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクロオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルケニル、アルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルアルキルカルボニル、アルアルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルアルコキシアルキル、アルコキシアルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ −アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル− Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選ばれる基である、を有する化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩から選ばれる、請求項１１記載の配合剤。 13．ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤は、Rhone-Poulenc Rorer ＲＰ− ６４９６６および式II：Ａｒ¹−Ｑ−Ａｒ²−Ｙ−Ｒ−Ｚ（II）式中、Ａｒ¹は（ｉ）フェニル、および置換フェニル、即ちＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ₃、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＯ₂およびＯＨから選ばれる置換基で一、二、または三置換されたフェニル；（ii）２−、４−または５−チアゾリル、（iii）２−、３−または４−ピリジニル、（iv）２−または３−チエニル、および（ｖ）２−または３−フリルから選ばれるアリール部分であり；式中、Ａｒ²はから選ばれるアリール部分であり；式中、Ｑは（ｉ） −Ｏ−、（ii） −ＣＨ₂−、（iii） −ＯＣＨ₂−、（iv） −ＣＨ₂Ｏ−、（ｖ） −ＮＨ−；（vi） −ＮＨＣＨ₂−、（vii） −ＣＨ₂ＮＨ−、（viii） −ＣＦ₂−、（ix） −ＣＨ＝ＣＨ−、（ｘ） −ＣＨ₂ＣＨ₂−、および（xi）炭素−炭素単結合から選ばれ；式中、Ｙは（ｉ） −Ｏ−、（ii） −Ｓ−、（iii） −ＮＨ−、（iv） −Ｓ（Ｏ）−、および（ｖ） −Ｓ(Ｏ₂)−、から選ばれ；式中、Ｒは（ｉ）直鎖または分枝Ｃ₂−Ｃ₆アルキレニル、および（ii）−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−(ＣＨ₂)_m− から選ばれ；式中、Ｚは（viii）少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式または二環式ヘテロ芳香族部分（該ヘテロ原子は窒素であり；単環式ヘテロ芳香族部分は５員または６員環からなり、二環式ヘテロ芳香族部分は縮合９員または１０員環からなる）から選ばれ；式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ（ｉ）Ｈ、（ii）低級アルキルまたはアリル、（iii）ベンジル、（iv） −(ＣＨ₂)_aＣＯＲ¹⁸、（ｖ）および（vi） −(ＣＨ₂)_a−ＯＨ；から選ばれ；式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれＨまたは低級アルキルであり；式中、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれから選ばれ；式中、Ｒ¹⁰はＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、またはヒドロキシであり、あるいはＲ¹⁰はＲ¹³と一緒に結合して１個または２個の炭素原子を有するアルキレニル基となり；式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＯ₂またはＯＨであり；式中、Ｒ¹³はＨまたは低級アルキルであり、あるいはＲ¹³はＲ¹⁰と一緒に結合して１個または２個の炭素原子を有するアルキレニル基となり；式中、Ｒ¹⁴はＨまたは低級アルキルであり；式中、Ｒ¹⁵は（ｉ）Ｈ、（ii） −ＯＨまたは＝Ｏ、（iii） −(ＣＨ₂)_aＣＯＲ¹⁸ （iv） −(ＣＨ₂)_aＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_bＣＯ₂Ｒ¹⁹、および（ｖ） −ＮＨＲ²⁰；から選ばれ；式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、それぞれ水素または−(ＣＨ₂)_aＣＯＲ¹⁸であるが、ただしＲ¹⁶とＲ¹⁷の少なくとも一つは水素であることを条件とし；式中、Ｒ¹⁸は−ＯＲ¹⁹、−ＮＨＲ¹⁹または−ＮＨＮＨ₂であり；式中、Ｒ¹⁹はＨ、低級アルキルまたはベンジルであり；式中、Ｒ²⁰はＨ、低級アルキル、ベンジル、−ＣＯＲ¹⁹または−ＣＯＮＨ₂であり；ルキル、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨ₂、−ＣＯＣＨ₃または−ＳＯ₂ＣＨ₃であり；式中、ａおよびｂは、それぞれ０から５の整数であり；式中、ｍは１、２または３であり；式中、ｎは０、１、２または３であり；式中、ｐは１または２であり；そして式中、ｑは１、２または３であるが、ただし、Ｒが−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−(ＣＨ₂)_m−、そしてＲ¹³はＲ¹⁰と一緒に結合して１または２炭素原子を有するアルキレニル基を形成する場合には、 −Ａｒ²−Ｙ−Ｒ−は（式中、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；式中、ｒは１または２である）であることを条件とし、の両方が−（ＣＨ₂）_aＣＯＲ¹⁸である場合には、ａは０でないことを条件とする、を有する化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、および製薬上容認しうる担体から選ばれる、請求項１２記載の配合剤。 14．請求項１３記載の配合剤において、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤は、Rhone-Poulenc Rorer ＲＰ−６４９６６、エチル−１−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕−４−ピペリジン−カルボキシレート；１−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕−２−メチル−４− テトラゾリルピペリジン；１−〔２−〔４−（４−（２−オキサゾリル）フェノキシ）フェノキシ〕エチル〕ピロリジン；３−〔メチル〔３−〔４−（２−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸；メチル−３−〔メチル〔３−〔４−（２−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパノエート；３−〔メチル〔３−〔４−（３−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸；メチル−３−〔メチル〔３−〔４−（３−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパノエート；３−〔メチル〔３−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸；３−〔メチル〔３−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸；および３−〔メチル〔３−〔４−（４−ビフェニルオキシ）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパン酸から選ばれる上記配合剤。 15．請求項１２記載の配合剤において、Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ジヒドロフリル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、シクロペンテニル、フェニルおよびピリジルから選ばれ；Ｒ¹は５員、および６員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニルおよびアリール（フェニル、ビフェニルおよびナフチルから選ばれる）から選ばれそしてＲ¹は、置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる一つ以上の基で任意に置換され；Ｒ²は低級アルキルおよびアミノから選ばれ；Ｒ³はハロ、低級アルキル、オキソ、シアノ、カルボキシル、低級シアノアルキル、ヘテロアリールオキシ、低級アルキルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低級ハロアルキル、５員または６員ヘテロシクロ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルアルキル、アシル、フェニルカルボニル、低級アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシ、およびアルアルコキシから選ばれる基である化合物あるいはその製薬上容認しうる塩を含有する上記配合剤。 16．請求項１５記載の配合剤において、Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロフリル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選ばれ；Ｒ¹は５員および６員ヘテロシクロ、およびアリール（フェニル、ビフェニルおよびナフチルから選ばれる）から選ばれ、そしてＲ¹は、置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる一つ以上の基で任意に置換され；Ｒ²はアミノであり：Ｒ³はオキソ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低級ハロアルキル、５員または６員ヘテロシクロ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルアルキル、アシル、フェニルカルボニル、低級アルコキシアルキル、５員または６員ヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、フェニルオキシ、および低級アルアルコキシから選ばれる基である化合物あるいはその製薬上容認しうる塩を含有する上記配合剤。 17．請求項１６記載の配合剤において、Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選ばれ：Ｒ¹は、置換可能な位置で、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ニトロ、メトキシメチル、メチルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、およびメチルチオから選ばれる一つ以上の基で任意に置換されたフェニルであり；Ｒ²はアミノであり；Ｒ³はオキソ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、シアノメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピラジニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシルプロピル、ベンジル、ホルミル、フェニルカルボニル、メトキシメチル、フリルメチルオキシ、アミノカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、ベンジルオキシ、およびフェニルオキシから選ばれる基である化合物あるいはその製薬上容認しうる塩を含有する上記配合剤。 18．請求項１７記載の配合剤において、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；３−フェニル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；４−〔５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；３−〔１−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−４−トリフルオロメチル −１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピリジン；２−メチル−５−〔１−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピリジン；４−〔２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル） −１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔５−ヒドロキシエチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；〔２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル〕ベンゼンスルホンアミド；４−〔２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル〕ベンゼンスルホンアミド；および４−〔５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル） −４−オキサゾリル〕ベンゼンスルホンアミドからなる群中の化合物、それらのプロドラッグおよび製薬上容認しうる塩から選ばれる上記配合剤。 19．白血球活性化阻害剤はシクロスポリンである、請求項１１記載の配合剤。 20．シクロスポリンはシクロスポリンＡである、請求項１９記載の配合剤。 21．製薬上容認しうる担体ならびに治療上有効な量のロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、シクロスポリンおよびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤からなる医薬組成物において、前記シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤はDupont Dup ６９７，Taisho ＮＳ−３９８、メロキシカム、フロサリドおよび式Ｉを有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩から選ばれ、そして式中、Ａは部分的に不飽和、または不飽和なヘテロシクロおよび炭素環式環から選ばれる５員または６員環置換基であり；式中、Ｒ¹は、ヘテロシクロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれる少なくとも一つの置換基であり；そしてＲ¹は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれる一つ以上の基で任意に置換され；式中、Ｒ²はアルキルおよびアミノから選ばれ；そして式中、Ｒ³は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクロオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルケニル、アルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルアルキルカルボニル、アルアルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルアルコキシアルキル、アルコキシアルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル− Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル −Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選ばれる基である、上記配合剤。 22．請求項１記載の方法において、患者に移植された臓器の拒絶反応を起こしやすいか、拒絶反応に悩まされている患者における免疫応答、即ち移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、あるいは根底にある自己免疫または炎症反応性または応答に関する症状、アレルギー、喘息、気道過敏性、敗血性ショック、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、混合結合組織病、特発性アジソン病、シェーグレン症候群、じんま疹、急性過敏性応答あるいは遅延性過敏性応答、グッドパスチャー症候群、溶血性貧血、接触性皮膚炎、肉芽腫、抗体誘発性血小板減少症、過敏性肺炎、糸球体腎炎、甲状腺炎、脳脊髄炎、あるいは髄膜炎を抑制することによる上記方法。