HU228070B1

HU228070B1 - 4,5-Diaril-3(2H9-furanonszármazékok, mint a ciklooxigenáz-2 inhibitorai, diaril-oxaspiro-biciklusos származékok

Info

Publication number: HU228070B1
Application number: HU1000512A
Authority: HU
Inventors: Song Seok Shin; Min-Soo Noh; Young Joo Byun; Jin Kyu Choi; Jin Kwan Kim; Kyung Min Lim; Ji Young Kim; Young Hoon Choi; Jun-Yong Ha; Ki-Wha Lee; Joo Hyun Moh; Yeon Su Jeong; Shin Chung; Yung Hyup Joo; Chang Hoon Lee; Seon Hwa Kang; Young-Ho Park; Jung Bum Yi
Original assignee: Pacific Corp
Priority date: 2000-04-12
Filing date: 2000-04-12
Publication date: 2012-09-28
Also published as: HU1000512D0

Abstract

A jelen találmány általánosságban az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (III) általános képletü diaril-oxa-spiro-biciklusos származékokra, ezek előállítási módszereire és ezen vegyületeknek mint szelektív ciklooxigenáz-2 inhibitoroknak a gyulladások és a gyulladásokkal kapcsolatos rendellenességek kezelésében való alkalmazására vonatkozik. A (III) általános képletben a képletben Y jelentése 1-5 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; Z jelentése oxo-csoport; m és n értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2; P jelentése oxigénatom vagy metilén-gyök (-CH2-); R3-R? jelentése egymástól függetlenül halogénatom (egyszer vagy kétszer), 1-10 szénatomos alkil-csoport (egyszer) vagy 2-11 szénatomos acil-csoport (egyszer), vagy gyógyászatllag elfogadható sóik.

Description

A jelen találmány általánosságfean az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (III) általános képlető dlaril-oxa-spíro~biciklusos származékokra, ezek előállítási .módszereire és ezen vegyületeknek mint szelektív· ciklooxigenáz-2 inhibitoroknak a gyulladások és a .gyulladásokkal kapcsolatos rendellenességek kezdésében való alkalmazására vonatkozik.

A TALÁLMÁNY HÁTTERE

Á prosiaglandinoknak fontos szerepe van a gyulladásos folyamatokban. Mivel a prostaglandinok ciklooxigenáz segítségével arachidon savból keletkeznek, a prostaglandín szintézis ciklooxígenázokkai történő gátlása, különösen a FGEg, PGGo, és PGHo .szintézisének gátlása, a gyulladásos folyamatok gyógyításához vezetnek.

Legalább kétféle cklooxigenáz van, cildooxigenáz-l (rövidítése; COX-1) és tíkiooxigenáz-2 (rövidítése: COX-2). COX-l jelenléte fontos a bélrendszerben és a

2ö vesében, felelős a íizíológás homeosztázis fenntartásáért, úgy mint a gyomor és bélrendszer épségéért és a vesefuskcióért A COX-1 aktivitás megszakítása életet veszélyeztető mérgezésekhez vezethet a gyomor-bélrendszen traktusban, például fekélyesedés és vérzés léphet fel. Ugyanakkor, COX-2 indukálódik gyulladásos inger hatásra és felelős a gyulladások fokozódásáért. Ezért COX-2 szelektív gátlása CÖX-Lel szemben hatásos á gyulladások és gyulladásokkal kapcsolatos rendellenességek kezelésénél, gyomor-bélrendszeri mellékhatások fellépése nélkül·.

A hagyományos nem-szteroid gyulladásgátíó gyógyszerek (NSAID-ok), mint például az indomeiaeím a naproxen, a ketoproíen, az ibuprofen, a piroxicam, a dielofénae rfo., egyaránt gátolják a COX-1 ~et és COX-2-η ami mind gyomor30 bélrendszeri toxlcírásnkat mind gyulladásgáílö hatásukat is bizonyítaná. Ezzel együtt COX-1 gátlásukból eredően, súlyos, életveszélyes gyomor-bélrendszeri toxidtásokat idéznek eló vérzésekkel és fekélyekkel, ez korlátozza klinikai használatukat. Ezért a COX-2 szelektív inhibitora. hatásos gyulladásgátíó hatóanyag lehet olyan gyomor>9» « »* « * *· * ^Λ>

bélrendszeri toxieifások nélkül, mely a hagyományos NSAlD-gyógyszetek krónikus használatakor gyakran- előfordul.

A CQX-2 inhibitorok a gyulladásgátlás, fájdalomcsillapítás és lázesíllapítás mellett széleskörű gyógyászati spektrummal rendelkeznek. Például a COX-2 gátlása bizonyos típusú rákos daganatok növekedését akadályozhatja meg, különösen a vastagbél rákét. (J, Clin. Invest IQO, 1 (1997)], Egy COX-2 Inhibitor másik alkalmazási területe a degeneratív krónikus neurológiai resdelleneségeknéi, ph az Alzheimer kórnál lehetséges. (Neurologv 98, 626 (1997)). COX-2 gátló hatása hasznos lehet az infarktusok területének és a velejáró agyvérzések számának csökkentésénél. (J, Netttoscien.ee 17,2746 (1997)1

Nemrégen két CöX-2 szelektív gyulladásgáíió gyógyszert: a celecoxibot és a rofecoxibot vezették be a klinikákon izületi gyulladásos indikációban. A eeiecoxib és a rofeeoxib a hagyományos NSAID gyógyszerekkel összehasonlítható gyulladásgáíió hatást mutat. CÖX-2 szelektivitás nélkül Ugyanakkor ezek a gyógyszerek lényegesen kisebb gyomor-bélrendszerbeli toxicításí mutatnak a hagyományos NSAID gyógy-szerekhez képest, CÖX~2~nek COX-1-hez képesti szelektivitása nélkül. Ezért, CöX-2 szelektív gátlása elegendően, hatásos lehet ízületi gyulladás ellen és CQX-1 gátlása nagyban felelős azokért a. gyömonbéirendszerbelí Ioxícitásokérí, melyeket a hagyományos HSAID .gyógyszerek COX-2 szelektivitás nélkül okoznak.

í;ü'-l,2Diaril-aÍkénekeí vagy szerkezeti ekvivalenseiket fermakoforkéní ismerik, mert szelektív CQX-2 gátlást eredményeznek COX-1-el szemben [Ann. Rep. Med, Chem. 32, 211 (1997)}. Celecoxlb és rofeeoxib esetében a pirazol, és a 2(577)-.feanon felel meg a szerkezetnek.

Qr-t

Celeenxib

Rofeeoxib

3:

A efb-aikén fannak©fór számára megfelelő szerkezei alkalmazásával ín vftro és ?>5 v?w módosítani lehet az inhibitorok néhány jellemzőjét mint pld. dózis, napi adagolás, a szöveti eloszlás jellemzőiből adódó klinikai indikációk, biztonságossági jellemzők, stb.

lö

Jelen találmányban 3(2/f)-fhranont használnak a COX-2 Inhibitor szerkezetének ktdakításáboz. 3(2//)-furaí5on származékokat előállítottak és használtak glaukóma kezeléséhez. (BP 0 737 476 A2], Azonban nincs arra példa, hogy 3(2/7)furanon származékokat használtak volna valaha is COX-2 Inhibitorként Nincs tudomásunk 4,5~diatyd-3(2/i)-feranon származékok leihasználásáról sem.

Az itt leírt 4,5-dían!-3(2/7)~íin-anon származékok szelektíven gátolják a CÖX-2-i COX-l-et szemben, és enyhítik a gyulladások hatásait Jelen találmány 4,5-díanl-3(2//)furanon származékai nem mutatnak lényeges COX-I gátlást és ennek megfelelően kisebb mérvű gyomor-bélrendszeri mellékhatásokat mutatnak' a hagyományos NSAIDokhoz képest Ezért jelen találmány 4 J-diarIl-3(2/?')-íbranon származékai hatékonyak mint gyulladásgátló hatóanyagok, hagyományos NSÁ1D gyógyszerekkel összehasonlítva, lényegesen csökkent gyomor-bélrendszeri mellékhatásokkal.

LALÁSA

Jelen találmány a hatásos, szelektív COX-2 inhibitorok, új osztályát mutatja be.

Jelen találmány a 3(277)-ín?anon származékok öj osztályát mint szelektív COX* .2 inhibitorokat mutatja be, melyek az I. képlettel jellemezhetők:

< r₂ vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sója, azzal jellemezve, hogy * * ** * ·»* ♦ ♦

X balogén”, hidrogén-, vágj' alkil csoportot jelez;

Y alkil-szulfonil-, ami®o-S2a4foml~, atkiRszulttnil-, (N-aeíl-amino}~szuifonis~, (N-alkfi-amino)-szallbnü-, vagy alkiltio csoportot jelez;

2 oxigén vagy kén atomot jelez;

Rl és d R? egymástól föggetleuul alacsonyabb alkil gyökökből vannak választva vagy egy 4 - ő tagú alifás vagy betero ciklikus csoport, melyek a 2-pozíoiós szén atommal együtt 3{2/$-faranon gyűrűt alkotnak;

és ÁR egy 5 - 10 atomból álló aromás csoport helyettesített vagy nem íS helyettesített tagját jelzi.

Jelen találmány a továbbiakban módszereket mutat be az I. képlettel jellemzett 3(2/f)~fwanon származékainak előállítására.

Á TALÁLMÁNY LEÍRÁSA

Az I. képlet gyulladások és gyulladásokkal kapcsolatos rendelleneségek kezelésére szolgáló új 4,5-4íaril-3(2Z?>-füranön származékok csoportját mutatja be vagy ezeknek ezeknek egy gyógyászatilag alkalmazható sóját, azzal, jellemezve, hogy

X halogén~, hidrogén-, vagy alkil csoportot jelez;

Y alkil-szulfonil-, ambo-szulfonll-, alkil-szulfinil-, (N-acil»amíno}-szulfomÍ-, (N-alkii-anduo)-szulfbníi-, vagy alkiltio- csoportot jelez;

Z ox igén vagy* kén atomot jelez;

Rl és 4 R? egymástól függetlenül alacsonyabb alkil gyökökből vannak választva, vagy·' egy 4-6 tagú alifás vagy hetem ciklikus csoportot jeleznek, melyek a 2 pozíciós szén atommal együtt 3(2/f)-femnon gyűrűt -alkotnak.

Az I általános képletű vegyületek szubszthuensei' Itt csak nagyon általánosan vannak meghatározva; a szubsztituensek részletes és legpontosabb definícióját a II, III, IV és· V * * általános képletü vegyieteknél fogjuk megadni. A jelen találmány szempontjából a IB általános képletü vegyületekről van szó.

A hagyományos NSASD gyógyszemkkel összehasonlítva, ezek kisebb mérvű gyomor· bélrendszeri toxichásokal okoznak.

Az. L képlet vegyöletei gyulladások,. fájdalmak, és láz csillapíiására.hatásosak, de nem korlátozott ezen területekre, Például, az. I. képlet vegyöletei ízületi gyulladásokkal járó gyulladások és fájdalmak kezelésére lehetnek hatásosak, beleértve, de nem korlátozva a reumatikus izületi gyulladást, a csigolya izületi gyulladást, a kőszvényt, a csont·, és izületi gyulladást, a sysiemás lupus erythematosust és a fiatalkori izületi gyulladást. Az L képlet vegyöletei hatásosak fájdalmak csökkentésére, beleértve, de nem korlátozva a fejfájásra, fogfájásra, fájdalmas menstruációra, neurafgiára, és olyan testi fájdalmakra, melyek a nyakon és az hát .alsó felén jelentkeznek. Az I. képlet vegyöletei hatásosak ís megfázással járó általános szimptómák és vírusos fertőzések csökkentésére, beleértve^ de nem korlátozva az. influenzára is. Az I. képlet vegyöletei gyulladásos állapotok kezelésére alkalmasak, beleértve, de nem korlátozva az idült reumát, ínygyulladást, ízhártyagyulladást, izületi csigolyák megmerevedését, égést, sérüléseket, stb..

Az L képlet vegyöletei hatásosak sebészeti és fogászati operációk után fellépő gyulladások és fajdalmuk enyhítésében. Ezek a vegyületek hatásosak psoriázis, ekcéma és bőrgyulladásök kezelésénél. Az L képlet vegyöletei hatásosak lehetnek gyulladásos folyamatok kezelésem, mint bowei disease, Crohn's disease, type I díabetes, és ehhez hasonló esetekben de hatásuk nem nem korlátozódik a fentiekre. Ezek· a vegyületek hatásosak lehetnek bizonyos ripusu cyclooxigénáz-kőzvetítette rákos daganatok növekedésének gátlására, beleértve, de nem korlátozva a végbélráket. Az. L képlet vegyülefoi hatásosak lehetnek az infarktus és az azt követő agyvérzés káros hatásának csökkentésében. A vegyületek hatásosak beleértve, de nem korlátozva az asztma és bronhitís esetén fellépő gyulladásos állapotok megkönnyítésére Αζ 1 képlet vegyöletei hatásosak olyan degeneratív neurológikus rendellenességek kezdésére, mint az Alzheímer kór. Ezek a vegyületek hatásosak, diabétesszel oszefoggésben levő reímopathia kezelésére, melyben cíkfooxigénáz-közveíiiett angiogenezis előfordul.

Figyelembevéve CGX-2-nek C0X-1- ei szembeni nagy szelektivitását az Ϊ. képlet vegyületei, összehasonlítva a hagyományos. HSAID gyógyszerekkel, lényegesen kisebb mérvű gyomor-bélrendszeríl mellékhatásokat mutatnak, a. fekélyesedés és a vérzések terén.. Ezért az h képlet vegyít letel biztonságosabb alternatívák a hagjOmámyos HSAID gyógyszerekkel szemben Az t képlet vegyületei emberek és állatok kezelésére egyaránt hatásosak beleértve de nem korlátozva macskákra, juhokra, kutyákra, lovakra és hasonlókra,

Ϊ0 Az X. képlet vegyületek másfajta, gyralladásgátiókkal együtt is használhatjuk, beleértve, de nem korlátozva, szteroidokkal, a hagyományos HSAID gyógyszerekkel, mint például aszpirin, aeetaminophe.a, áiclofenae, indómetacin, ibuprofen, és ehhez hasonlókkal. Az X. képlet vegyületek egyéb gyógyászati szerekkel, beleértve- de nem korlátozva, Hg-ant&gonistával, vámyomáscsökkentővel, beleértve, de nem korlátozva az

ACE gátlókra, prostaglandnwl, aníitesztamlnnak immunmoduíátor szerrel, belértve a mstimtrexátot, vér alvadásgátlóval, és ehhez hasonló szerekkel együtt lehet alkalmazni.

Az I, képlet vegyületek különböző módszerek szerint lehet adagolni, beleértve de nem korlátozva, az orális, az intravénás, a szubkután, és topikális adagolást, és ehhez hasonló módszereket. Az L képlet vegyületeií különbózó gyógyászatilag alkalmazható adjuváns anyagokkal alkalmazhatjuk, beleértve, de nem korlátozva a citromsavat, sósavat, nátrium-kloridot, borkősavat, sztearinsavat, kemésyttöt, zselatint, talkumot, szezám olajat, aszkorbinsavat, olívaolajat , -pálmaolajat, merii-cellalozt, nátrium, karboxi-meíil-celbloz. políetilén-giikelí (PEG), polípropilén-glikolt, édesítőket, tartósítószereket, etanolt, íiián-oxiáoí, nátriutn-blkarbonátoí, szója-lecitmí, és ehhez hasonlókat Az I, képlet vegyületei különböző kiszerelésekben lehetségesek beleértve, de nem korlátozva tabletta, por, granulátum, kemény kapszula, lágy kapszula, orális szuszpenzió, inhalálációs spray, injekciós oldat, és ebhez hasonlók,

30- Az ,L képlet vegyületet semlegesítéssel gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakíthatók, attól függően, hogy a vegyületben savas vagy lúgos -csoport van jelen egy ekvivalens mennyiségű gyógyászatílag alkahnazhatö savval vagy lúggal, mint például káliumhidroxid, nátrium-hidroxid, sósav, metáit-szulfonsav, citromsav és ehhez hasonlók,

Az I. képlet vegyuleíeinek emberi felhasználásra történő adagolása napi 0.1 ~ 100 S mg/kg lehet, az indikációktól szimptómáktől, vagy a beteg állapotától függően, Áz. L táblázat vegyületének javasolt napi adagja viszont testsúlytól függően 0.1 és 10 mg/kg lehet gyulladásos indikációknál, mint például reumás izületi gyulladás esetén, Áz. I. képlet vegyületeit különböző adagolással alkalmazhatjuk beleértve, de nem korlátozva a napi egyszeri, napi kétszeri, napi háromszori vagy ehhez hasonló adagolást.

Az I. képlet magába foglalja az ajánlott vegyületeket, azzal jellemezve, hogy X halogén-, hidrogén-, és alacsonyabb alkil csoportból van választva; azzaljellemezve, hogy Y (alacsonyabb alkil)-sznlfonil~, ammo-szulfonil-, (alacsonyabb alkilj-szuifinil-, (alacsonyabb N-aeibaminoj-szulíbnil-, (alacsonyabb N-aikil-aminol-szidfoml- és (alacsonyabb alkihtio csoportból van válogatva; azzal jellemezve, hogy Z oxigén és kén atomból van válogatva; azzal jellemezve, hogy R{ és Rg egymástól függetlenül alacsonyabb alkil gyökökből vannak választva, vagy Rf és Rg pentilidcnih (»CH2~ CH2-CH0-CH2-), hexilidenilt (-Ghll-CHo-CHo-CHs-CHo-), 4-tetrahidro~(4H> piranílidemlt, (-CHo-CHo-O-CHg-CHg-), 3~tefrahidro~furanilldenílt (-CHg-O-CH^20 CH?-) vagy 3-oxetantlidenilt (-Clíg-ö-CHg-) jeleznek, hogy a 2~poziciós szén atommal együtt 3(2á/}-lUranon gyárát alkossanak, és azzal jellemezve, hogy AR 5-10 tagú helyettesített vagy nem heiyeáesiteft aromás csoportból van választva, de nem korlátozva az. aromás csoportra.

X *

> .<?· /\* fi

V fos

.•y—

L·» VV% s ’v-íí ti 5 r

R.

í t* ’l. ,N N

R.

1:8 azzal jellemezve, hogy ha mindegyik Rg - R7, jeles van, akkor egymástól ggetfenűl vasnak, hidrogén-, halogén-, alkil-, fedo-alkil-, alkoxi-, halo-alkoxi-, aeil-, nitro-, ansino-, N-aüdhamino-, N,N-dialkIl-amioo~, N-acil-ammo,· (halo-acíl)-amino-, fersnll-, ciano-, azido-, hidroxi-, alkiltlo-, alkil-szulfonil-, fenil-, alkoxí-alkii-, és hidroxi-alkil csoportokból válogatva, vagy R3 - R? két szomszédos csoportja együtt metilén-dioxit alkot, és azzal vannak jellemezve, hogy ha mindegyik Rg - R19, jeles van, akkor hidrogén-, halogén-, alkil-, aeil-, haio-alkil-, alkoxi-, formil-, ciano-, nitro-, .amise-, szidó- és N-aeil-amino csoportokból vannak válogatva, vagy ezeknek egy’ gyógyászatilag alkalmazható sója.

Olönös érdeklődésre tartanak számot az 1 képlet azon vegyületet,ahol X azzal van jellemezve, hogy föor~, klór-, bróm-, hidrogén-, met.il-, etil- és , n-propí csoportokból van válogatva; ahol Y azzal van jellemezve, hogy metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, «propn-sznlfonil-, ammo-szulfomi-, meíil-sznlfinil-, etilsznlfinil-, u-propilsznlfinil-, (Nacotil~amino)-szulfoníl-, (N-propfonil-teníno)-szulfonil-, (N-butiril-aminoj-szulfonil-, (N~metil-anuno)-sznlfenli“, (N-etii-aniino}-szulfonil-, metiltio-, eiiltlo-, és u-ptopildöcsoportokbói van válogatva, almi Z azzal van jellemezve, hogy oxigén és kén atomból vas válogatva, ahol R.j és Ro azzal van jellemezve, hogy egymástól föggetlenül metil, és etil csoportból vannak válogatva.

** *

♦· íö vágj'· R{ és Ro azzal varrnak jellemezve, hogy pentílideniK (-CHb-CHo-CHo-CHg'k hexilkleml-, (~CH2*€H2-€H2-€H2«CH2»), 4-tetrahidro-(dff)-piraniiide.nil-₅ (-CHoCH2~O~CH2~CH2-)_f S-tetráhiáro-furanilidonil-, (-CHo-O-CHy-CHg-), és 3oxetanilídenU (-CHg-O-CHg-) csoportot jeleznek, hogy a 2 pozíciós szén atommal 3(2.H)-turanon .gyűrűt alkossanak; R3 - R7 azzal vannak jellemezve, hogy ha mindegyük jelen, van, akkor egymástól függetlenül hidrogén-, fluor», klór-, htom-, metil-, etil-, «propil-, w-propíh, «-butil, ó'ö-buíil, r-buhi, «-pentil, hsopentil, flnor-mefil·, dllluormelit trifluor-metil, 2-tluor-efil, f-fluor-etil-, 2,2-difiuor-etíl-, 1,2-difíuor-eííl-, 1,1dlfluor-etfl-, 2,2,2~trifluor~etii, metoxi,. etoxi, u-propiloxi, Ao-proplloxí, «-butoxi, íríűttor-metexi-, diSuor-metoxi-, fíuor-metioxi-, acetil-, propionil-, «-butanoil-, fenbutanoil-, «-pentanoil-, nitro-, amino-, Wmetil-amino-, N-etil-ammo-, N-«-propil~ amino-, N,N~áiraeül-amíno», N-aeedl-amino-, N-propioníl-amino-, N-(trlfluor-aceííl}ammo-, formil-, hidroxi-, medltíö-, eíiiíio-, «-propilfio-, metíl-szulfonií-, etil-szulfoml-, «-propü-aznlfonfl-, fenil-, hidroxi-metil-, I -hidroxi-etil-, és 2-Iűdroxi-eíil csoportokból vannak választva, vagy R3 - R7 két szomszédos csoportja közösen meőlen-áioxit alkot, .és Rg - Rf9, azzal vannak jellemezve, hogy ha mindegyik jelen van, akkor hidrogén», fluor-, klór- boám-, metii-, etil-,, η-propil-, isopropil-, acetil-, propiomlmctoxi-, etoxi-, w-propiloxi- , n-propifoxi- és főműi csoportból vannak választva, vagy ezeknek egy gyógyászatilag alkalmazható sója.

Különösen fontos vegyületeket tartalmaz az I képleten belül egy alosztály, ezeket a K< képlet jelzi,

Fó R ₂ azzal jellemezve, hogy ¥ alkil-szolfónít-, amino-szulfonil-, alkll-szuifíuil-, (N-acllamino)-szulíbnii-, fN-alkil-aminol-szulfönil-.vagy alkiltio csoportot jelez;

Z azzal van jellemezve, hogy oxigén vagy kén atomot jelez; Rí és Ro egymástól függetlenül alacsonyabb -.alkil gyökökből vannak válogatva, és azzal vannak jellemezve, hogy ha mindegyik R3 - Ry, jelen v®, akkor egymástól függetlenül hidrogén-, halogén-, alkil-, halo-alk.il-, alkoxi-, halo-alkoxi-, acil-, nitro-, amino-, N-alkil-amino-, N,N-diaikil5 amino-, Ν-acil-amino-, N~(fealo-acíl)ammo~, fenni!·-, cián-, szidó-, hidroxi-, alkiltio-, alkil-szulfoml-, fenil, alkoxi-alkil- és hídroxi-alkil csoportokból vannak válogatva, vagy R3 - Ry két szomszédos csoportja együttesen metilén-dioxit alkot, vagy ezeknek egy gyógyászatilag alkalmaztató sója.

A Π általános képletű vegyületek nem ebben a bejelentésben vannak oltalmazva, hanem egy megosztott bejelentésben, amely a jelen bejelentés elsőbbségével bír.

A ΪΪ. képlet az alábbi különösen fontos speciális vegyületeket és a gyógyászatilag Imazható sókat foglalja magába:

2.2- Dimetil-5-{4-<metit~szulűmil>íemi} -4~feni!~3 (2A)-furanon; 2,2~Dlmetil~4-(2-.á»or-feml)-5- (4-(metil-szulfenil)-fenil)-3(2/i)-foranon;

2.2- Dimetil-4~(3 -Suor-fenii)~5- <4-(metíl-szuífonil)-féniÍ} -3(2 /2)~foranon:

2.2- Dimetil~4-(4-iloo.r-fenÍI)-S-{4~(meíil-szuIfoml)-feml}-3(2H)-feranon;

2^-DimetÍM-43-önor~4~fe»ilfénil)-5-{4-(metil-szulfoni!)-feml}-3{2/J)-furáaon; 4~(2,4~Difluor-femi)-2,2-dimctil-5-{4-(mcdl-szölfonil)-feníl}-3(2//}-fb.raímn; 4-(2,5-Difíuor~ieniI)-2,2-dimetii~5~{4-(metil-szslfonn)-foml}-3(2/.6-furanon; 4-p,4-Dlfluor-feml)-2,2~dimedi-S-Í4-(medl-sznlíbniÍ)~fenil}-3(2//l~&raaon; 4-(3,5-Diflnor~íenil)~2,2-dimeíil-5- {4~(meíil -szulfenil)-feníl} -3(2//)-foranon;

4-(2-Rlőr-fonil>2,2-dimedl-5- {4-(metil-sznIfoml)-féml} -3(2Z2)-foranon;

4~(3 -Klór~tenil)-2,2-dimetii~5~ {4-(metil-S2-«lfonü)-fenil} ~3(222)~.feranon; •4-(4-Klőr-fenü)-2^-dimetil-5-{4-(metil-szü^:lfenÍl)-femlj-3(2/f)-femnon;. 4-(3-Klór-4~Soor-ferül)~2,2-dÍmetÍl-5-{4-(metÍl-sznlföniI)”feoil}-3(2f/)~foraiion; 4~(3-Κ,10Γ~5-&ιθΓ-ίε^Ι)~2,2-ΰ1πΐ6ό1~5~{4~(ίηο1ί1-5ζτΰίοη11)-ίοη11}-3(2//)-&τηηοη;

4-(4~Klór-3“fluor~fenÍl)-2,2~dimetiI-5-{4-(metii-szulfonll)-feml}-3(2//)-furanon; 4-(2₅4-DÍklór-fenil)-2,2~dímeíiI-5-{4-(metll-szdfonil)~fenil}-3(22/)-ft5raimn; 4-(3,4-Diklőr~fenil)~2,2-dmmtíl-5-(4~(mefd-szulforűl)-leml}-3(2/2)-foranon; 4-(3,5Diklőr-fcnil)-2,2-dÍmetil~5-(4-(metil~szulfoml)-foniÍ}~3(222)-foram3n; 4-(4“Brómíéni.l)~2,2-dÍmetil-5~{4-(metiÍ”SZölfonil)-leniij-3(27/)-foranon;

4-(3-Bfom&ml)-2,2-diraetü-5- {4-(metil~szuiíosil)-foml} -3(2/2b&zaaon;

2.2- Dimedl-4~(2-metil-feml)-5~{4-(medl~szuRbnii}-fenil}“3(2/r)-furanon; 2_y2-Dimeí.tM-{3-mebl-feml)-'5-{4-(metíl-szu-lfoml)’-fenil}-3(2/f)-ibtanon;

2.2- Dimeti!-4-(4-metíl-feml)-5-{4-(mehl-sizulfenil)-fenil}-3(2//)-foanon;

2.2- Dimetll-4-(4-etilfeml)-5- (4-(meS-szalfonÍl)-fenil^;} -3{2/#-fwanon;

2,2-Dlmetll- 5 - {4-(meiü~szalfonil)-feoil} - 4-(4-n~propil -fenil)-3 (2fí)-foramm;

2.2- DimetÍl-4»(3~Ao-propihíenil)’5- {4~(meíil~szuifoml)-fomi j-3 (2/0-ümmon;

2.2- ϊ>«ηβίΟ-4-(4-^0··ρΗ}ρίΗδ®Π).-5-(4-(Βΐ«61-^36ίοηΗ>ί€ηί1}~3(20)-^οηοη; 2^^imetiM-(3-Swr-4-&ö-^^,opil-fesü>5-{4-(meöl~szuífeíiil)-fémlb3(2_Jí0-fumön; ^S-íOóM-ííO’propál-fejaiiyS^-diOTsökS-t^’Cmetíl-szsdfomlj-fexiijLS^fO’fts^ö^; 2,2~Dimetil-4~(4-n-buűlfeml)-5”{4-(jnetil~szuIfoml)~feml}-3(2//)-furaiion;

2.2-Dime61-4-(4-/~bu61t«o3l)-5-(4~(medl-si?.olfooíl)-feo3l)~3(253)-f53raooo;

2.2- 01.30661-4-(4-115303:-2-3-0661-565331)-5-(4-(506111-82016500)-63301)-3(2555-550-335.00.5 2₅2-Dhi5eíil~4-(5-Huof-2~metiI-fen5l)-5-{4~(metil-szulfonil)~ieöIl}-3(2fé)~foraRon; 2,2“DinKítii-4-(3-fíuor-4-meii!-feiiil)-5-{4-(metÍl-szulfönil)-.fe5Íl)-3(2H)-íbraooK; 2,2~D3.03e61-4~(2,-3oetoxi-fe361)~5~{4-(o5e6i-sz36&n3l)-feoil}-3(2/5)-forgooo;

lö 2_í,2-Dinietil-4-(3~metox5~fetúI)-5-(4-(5-netil-szulfoml)-fenil)~3(2.}^£f)-fura5wn; 2^2-Πίίηβ1ϊΙ-4-(4-ηΐ€ίοχί'~£«ηϋ)-5-{4-(ιηίϊίί1~χζ«|·Βηΐ1)-£&ηί1}-3{2^-&τ&ηοη;· 2,2~DÍmetÍl-4-(2-lbdrox5.feíiil)-5 {4-ímetil-sznlfoml)-feml}-3(237)-fur?iman;

2.2- Dmieíil-4-(3~Eídrox5fenil)-5-{4-(meiil-szulfooil)~fexijr}-3(2//)~furatK>5i; 2^-D3meíl>-4-(4-b3drox3fe33H)~5-{4-(o3í?61-sz5il6o561)~feo3l}-3(25/)-fi3n3OO35;

4-(2_s4~D3metöX5-fe535l)-2,2~dime6i-5-(4-(o3.e61-szol5o33.3l)-5eoíl)-3(237)-fera3ioo;

4-(3,4-DÍmetöxi-fénil>2_>2-dÍKxetM~5~(4~(metn-smlíöniI)'-fenií}-3(2fí)~furaaon;

2.2- DímeíÜ-4-(3,4-metilenedíoxife5Ól)-5-(4-(met!l-szdfö3iil)-feoil)-3(2H)-l:braí5O5i;

2.2- DímeiiI-4-(3,5-áimet3l-4~metöX5-fenil)-5-(4-(metil~szul.fo5iil)-fenil}-3(2//)^?8öoo;

2.2- Dímetíl-4(3_!4~dimetsl-leml)-5~{4-(xoetíl-ssollOniI)-fefííl/-3(2/A-&rai5oii;

2Θ 2_;2~Dmwtíl-4~(3-,fíuor-4-nieloxl-fesll)-5-(4~(nietíl-szdfonil)-feníI)-3(2//)~furáno55;

2.2- D6oetil-4-(3-6uor-4-hídrox35eoll)-5-(4-(H3.etn~sailfosÍl)-5e.on)-3(2/5)-iAra35oo;

2.2- Dímetíl~5-{4-(metíl-szoÍfonil)~fenil)~4~{4-(metíltio)-fe5i5l}~3(2//5~.fÜ5-axiö5i; 2_>2~Dimet5l-4-{4-(et3t.ío)-fenil)-5-(4-(íoei5l-szolíaml)~feml)-3(2/í)-íia'atton;

2.2- Πίίηβύ1-4,5-4ί-(4-(ί»β0-8ζ«1ίο$Μ>ί€η11}~3·(2//)-ίυ?δβοη;

2_s2-D5metil~4-{4-(etíl-szolfoníl)-feí5Íl)-5-{4-(metn-szdföxi5l)-feoíI)-3(2//)”'íAraooí5;

2.2- Dimelí1-4- {3 -(fiuor-metíl)-feaO) -5 - {4-(meÖ-szuifoml)-fenil) -3 (2í/)-furano33; 2.2~D3i33íe61-4-(4~(il'00i~553eiil)-f053il)-5-i4-(5O6lil~s503l5bo3l)-feHÍl}~3(25/)~^'a^OK', 4~{3-(D5&3or-metil)-feoíl)-2,2-d3O3eíiI~5-(4-(o3sbl-szulfbn5l)~í'e53ll 1-3(5/7)-&^οη; 4-{4-(Dlfluor-meí5Í)-feml}~2_?2~dlraetíl-5-(4-(meiil-szolíboíl)-fenil}-3(2/l)-S5ra3503i;

2.2-Dóiietil-5- (4~(5oein-s.zd5o3ol)-iesíl) -4- (2~(trífl5ioí-tne61)-5eoil) -3-(2//)~furanoo·;

2.2- Dlme61~5-(4-(mstíi-sja3ifooíl)-fenil}~4~ (3-(irl6uör-x3ietn)-5enll}-3(25/)~&ι^οη;

2.2- D35oe61-4~(3-íloo5-5-(o-i6uor-333e61)-5e33Íl)-5-(4-(o5e61-sn3l5ooil)-5eoÍl)-3(257)furaooo:

4~{3~Klór-5-(tr3íIoor~5oe61)~feoil}~2,2-dÍ3005il-5-(4-(o3e61~8Z56íb.oll)-feníl)-3(2Z/)35 furaoon;

4-(4-Aoe61-3-(lriiluor-roei3l)~feo3l)~2,2-dlo3e61-5-{4~(35:3eíil-s253líbnll)“fo5Ől}-3(25/)for&oon;

4-{3~χΑο®61-5~(1ήΐ3οοΓ-θ3ε61)-50θί1}-2,2“45η·ϊθΐ3ΐ~5~{4-(3πεΐ3ΐ-5Ζ53ΐ5οο11)-5δ53ΐ1}~3(25/)f6raoo33;

4ö 2,2~Dlme61-5-{4-(3ootíl-sz53ltbx'őr)-5eoíl}-4-(4-(trifíoor-533et3l)“feoll}-3(230-&fa53v353; 2_?2-Dímedl-4-(3,5-d3-(6iíl.üor-o3etil)~fe53i!)-5-(4-(03001-82531105311)-10031)-3(25/)furanon;

4-(4-^105--3-(111633.0.^3550111)-56031)-2,2-61030131-5-(4-(53-3061-870110.031)-50011)-3(2/53foranon;

2,2~Díme6I-5~{4-(metil-szulforó!)-íe53Íl)- 4-{3-niteofenil)-3(25/)-foraaön; 4-(3-Amfeoíéíúl)-2,2-D«netíl-5- (4-(íO661-szol&3iil)~feo3l) -3(2//)-ίϊοηοπ;

2.2- DÍ355et3l-4-(4-(N_{N-dímetíl-a3oá5o)-fail)~5”{4-(3net3l-s2olfboll)-feí3Íl}~3(2//)~ fuj-anon;

2₅2-DÍ3oe6i-4-(2-ld3inilfeí61)-5-(4-(o3odl-szoifö33Íí )-Í0353l)-3 (25/)-&33θί3θ35;

*♦

2_s2-DÍmetíl~4-(3-for«iilfeml)~'5-{4-(oieíil-szidfoml)-fenil)-3(2f/)-furanon;

2.2- Dimetíl-4~(4-fomiilfeníl)~5-{4-(ioetíl~sz.ulfonil)-feníl)~3(2//)~(in'anoo; 4-{3-(Acetíl^;>m»bo)»feníl)~2,2-áiinetil~S-{4-(meíiI«s^úfonil)-fenil}-3(2^)-fiir^ion; 4~(3-Ácetil-feoíI)-2,2-dimeíil-5~{4~(meííI-sznlfonil)~f6ml)-3(2//)-ínranon;

4-0-Ao8til-femi)-2,2-dimeíd-5-{4-(ioeítii“Szolfbiiil)-íenil)~3(2//)-íuranon; 4-{4-8if€mI)>2é2--dim€íiI>5“{4-(metíi-^3íÍfosí1>feail)-3(2^)>fw^!on;

2^2-Dímetil~4-(4-{ 1 -hldroxi-edl)-fenil]~5-{4-(meíil-sznlfoiűl)-fenil)-3 (2/0-furanon;

2.2- Οίιηδΐ11“4-(4-(1~Κϊώ·οχόη6ίί1)-(6θ11)-5-{4~(ιο6π1-8ζο1(ί5η11)-(δΐηΙ}»3(2//)-&Γβθοη;

2.2- Βίηΐ6ΐι1-5~{4“(ϊη£ίΐ1~§ζο1π0ΐ1>ίθ0ϋ) - 4-fenil-3(2//)-feraní>n;

2,2-Ι)Ι®ο111-4-(3~ί1ΐϊθί·-&ιηΙ)~5~{4-(ιη0ϋί-δζιι1ίΐηί1)-ίδηί1}~3(2Α^?)-ίίΐί'8ηοη;

2.2- Díoiet.íl~4~(4-floQr~(60Íi)-5~{4-(m6til-sziúfííiil)-f6uír)-3(2//)~fur<mon; 2_;2.-Dlm«tíl4-(3,5~diíluor~feiüi)-5-{4~(metil-szulfinil)-fenil}~3(2/:0“füranoa; '4-(3-Klór-4-Sttör~(eoil)-2,2-dime(il~5~{4Ameiil~szalfmil)~feoíl)-3(2//)-furanon;

4-(3 -KJ ór-S-Ouor-feniJj-z^díxoetil-S- {4-(metil-szulfiní I)-fsni5) -3 (2//)- feanon;

4-(3-Klór-fenil)-2,2~dÍ3netil~5- {4-dneíö-szuffinil)~feoIl) -3 (2//}-feranon;

4-(4-í~BulOfenil)-2,2-dioiotíl-5~{4-(sieííl-szuIfiolI)-fenil)-3(2//)-fur<mon;

2.2- Bünetíí-4~(2-fiuor-feoíl)-5-{4-(nietil-szulfiinl)-Í6níl)-3(2//)-fittanon; 2,2~Bimeul4“(3-ílixor~feail)~5-{4-(moílltio)~femi)-3(2//)”ttirason;

2.2- Dímeíil-5- 4-(nietihio)-feoÍl) -4d6oil-3(2//)-&ranoo;

4-(3-KJórfenil)-2_s2-dimetíi”5-{4~(niedltío)-fenil)-3(2/í)-fnranoa; 2,245imefrl~$~{4^meülíío>fein:l}«4-{3-(triíluor“metÍl>feail}-3(2íi)~furanon.; 2_;2~Πίιη6ΐ1]-5-{4-(metii~szuLSnil)-feaO)-4-(3-(tríflwr-metiifofenir)-3 (d/A-fi-iraiiön;

2.2- Dimetíl-4”{3-öuor~5~(trifeor~nietíl)-fe.uil)~5-{4-(meííl-sz6lfinil)-feoíl)-3(2//)foranon;

4~{3~Klőr-5-(írifluör-meiiJ)-feml)-2,2-diroeiiJ~5-{4(oietil-szulílmn-feoíl)-3(2//)íuranon;

4-(3-x4.cetii-5-(tri.fluoi--meíli)-f6nií)-2,2-dÍmetil-5-{4-(metíl-szulfmíl)-f6OÍl)-3(2//)feraoon;

4-{4-χΑ68ϋ1-3-(ΐη0ΐίθί--η·ι«ΰ1)-/6ηί1)-2,2-0ίϊη0ΰ1-5-{4-(ιη6ΐί1-δζπ1ίι.Ώί1)-.(6οϋ)-3(2//ΐ30 feanon;

2^-D3metO-5~{4-(m€tMtio)>tól)'-4-(4-sílrofssiil)-3(2fí5“ím^,anon;

2.2- Dimeíil- 4-(4“mctöxi-feail)-5-{4~(m6tiliio)-'feniJ)-3(2AVfuranon; 4-(2,5-Ι>1(ΙιιθΓ~ί6θί1)-2₅2-dón6til-5-{4-(meiilíio)~feníi)-3(2//)-&raoon;

4- (3,5 - Difi wfesil>2,2~díraelii-5 - {4~(meíí ltio)-fenil} -3 (2/-/)-fur anon;

5-{4-CAinino-szolfbnil)-fsíiil)-2₅2~dirnetíM-(4-Soöi'-(éníl)-3(2/fűiÍiranos;

5- {4-(Aoiixio~szyhboil)ferúl)~4~(3,5-diÖuor-fenll)-2,2-dímetil~3(2xQ)~fioanon; S-(4-(Ám3no-szdfonii)-íetiíl}-4-(3-klár-5-fluor~(eoíl)-2,2-dhnsíU-3(2//)-wanon;

5- {4-(Amíoo~szulfonil)-fml) ~4-(3~Ηάϊ·>·ί6ί«Ι)-2^-ΰΙίη.6ΰ1-3(2ίΟ-^οηοη;

5-{4~( Amino-szdfonil)~(doíl)-4-(3 _!4-dildór-fettíl)~2,2-dÍmeíil-3(2//)-feanoo;

4ö 5-{4-(An«n.o-'smílS>»ií)-fmiíi-4-(3_>5-<liklór~fenii.)-2,2-dimetíl-3(2/^fur^5O®;

5-{4~(Ámino~szulfonil)-fén.íl)-2₅2-dimeöÍ~4-{3-(trifluoi'-in6iil)-fe.oíl)~3(2H}-£nranos;

5-{4-(A.nuno-szuiibs3l)~femO -2,2 -dímetd-4-{3 -fí«of>5 -(trífi nor-meti i)-íeníl) -3 (2//)furanon;

S-(4~(Ámino-sznlfonil)~(6níl)-4-{3-kiőr-5-(iHfsu<ír-me.tí()-fenil)~2,2~á!inetíÍ 3(2//)45 (uránon;

4- (3 - Aeeííl-5~(trífin®r~medl)”fenll )-5- (4-(amlno-szuIfonil)-íeoil )-2,2-dimeni 3(2//)foranon;

4- (4~Áceíil~5 -(trífloor-ineíll)-feníl) -5- {4-(ammo-szu!fenii)-feuil) -2,2-diioelii 3(2//)f uránon;

X*

5- {4-( Amloo-szoliónilEíend) -2,2-di metlM-(3-mel3l:-fenÍ 1)-3 (2H)-feason; 5-{4-0ko::no~szalfooll3-leaÍl}«2,2-di:oelil-4-(3-Euor“.('eoIl)-3(2//)“feranon; 5-(4-(Aioiso-sz:ilEioi1)-fen3(-4-(2₅4~diEuor»fesil)~2,2-díioelil-3(22^;i)”foraoon; 5-(4-(Amioo-873ilföml)feni1(~2,2-dio:eí:l-4-(3_s4-dimeí3»feoil)-3(2//)-fei'anos;

5-(4-(Amloo-sznlfoo:I)-foisl)-4-(2,4-dimetox:-feoil)-2_s2-dímetíi-3(2/f)-feaios; 5-(4-(Anúoo-szullbnd)-fe:űl)»4~(3,4-dímetoxl-feoil)-2,2-dlm.etn-3(2íf)-foranoo; 4~(3-Acetn~ies3)~5-(4-(an:mo-szalfeiil)-feoíl}- 2,2~d.ímolil3(2/i)-íuraoon; 4-(3-Ác«tíl-5~klór“feoil)-5-(4-(aodno-szslfonil)-feo:l)-2,2-dío:etí:-3(2/2)-fto'asos', 4-(3-ζΑο©π1-4-Ε10Γ-&ηΠ)~5-(4~(3ΐηή3ο-5Ζ0ΐΓοοί1)-1δο:1)-2,2-άπο«ύ1-3(2/ΓΕ&ΐ8οοο;

ΐδ ^S-Acetíl^fiuör-fetíl^S-f^amiaG-sxulfonüXemll^^-dímetil-'SP/O'^raao^

4- (3~Acetil~5-Soor-feo3)-5-{4--(aio:uo~szulfoiEl)~fen:I}-2_s2-dioieíil-3(2/A-Ew:oÍi;

- (4-( Amise- szul.fooil)-feml} ~2₅2~dímeíil«4~íexúl- 3(2/d)-&mmos;

5- (4-(Andoo-sjm1fomi)-iboilj'-4-{3-kl©r-4-Suor-í'eoll)-2,2-din:et:I-3(2/f)-nn'aoos;

5- {4~(Amioo-szolfooil)-lerdi) -2,2-dimsid~4-(3-meíoxi-fcml)-3(2H)~^^ra:o^oai

4-{4-Αοοΐ3-£οη:1)- 5- (4-(asuao>s»dtóÍ)-fenil) ”2,2-dimetil-3(2h')-fürason;

4-(4-Aoeül-3 -klór-fesíi)-S-{ 4~(ao:ino-szoifboE)-íes3} -2,2-dí meul-S (2/2)-ioraaoo;

4-(4-Acet3-3~.fíoor-feoll)-5-(4-(a!o:no-szu1foiEl)~fbo:l)-2_!2-dioieí3-3(2//)-l'oranon;

4-(4-Ácedl-3-bróoifeml)~5-(4~(a:oioo-S2:oIfooíl)-f&sil}~2,2-dimoíi1-3(2/d)-&raooo;

4- {4-(Acetll~mnino)-fenll}-5-{4-ÉAmino-szu1fooil)~fe:űl}-2,2~dImetil~3(2//!-furanoo;

5-{4~(Amlao-szui&o:i)-feoil}-2,2-dooedl~4~(2-oiet3-fex:il)-3(2//)-fi.iraaon;

5- (4-(/kmiso-szoÍfsoi1)-fe:dl|~4~(3,4-di.flsor-fesil)~2,2-d.ímeíil-3(2//)-furanoo; 5-{4-(AmioO“SZu1fooil)“íeo:l)-2,2~dioiet3-4-(4-met3-feoll)-3(2//)~lhranoa;

5-{4~(Amloo~szulS)a3)-fendi~2,2-dimoE1~4-(3₎4-(metneseáioxy)-íend )-3(2//)fúráson;

5-{4-(ÁxoÍoo-szolfon3)~í'enii)-4-í4-k1ór-feoII)-2_f2-áioiet3-3(22:^í)-foraooo;

5-(4-( Amioo-sznifoo:l)-fe.oil)-2,2-dimet3-4~(4~(oie31tío)-fe.s3)~3(2H)-furasom 5-(4-( A:in:io-szui&.ol1)~feo3)-2,2”d:oiedl-4-(3-Sooi'-4-fe:ii]-ikail)-3(2/2)-foranöi:; 5-(4-(/\oáoo-szí.dfoo:1)-feoi1)~4-(4-bréoifeo:l)-2,2-dimeí:l-3(2//)-ídranoíi; 5-{4-(Amino~szodboÍi)-fen3)~2,2-d«oetíl-4-4j5-foo-prop3-2~mefoxi-feoiI)-3(2//)30 fúráson;

5-(4-(Αοι:ηο~8ζο11οο3)-:£ηΐ1}~2_?2-30οοΐΠ-4-(5Α£>~ρΓορ?1-ίοβ:1)-3(2Β')~1ιο'3οοο;

- {4~( Ammo-szaLfonil)-fe:ni) -2,2~dkoedl-4~ {4~(ei il tlo)-feoll} -3 (2EQ-fúráson;

- (4-(Am:oo-szolfbs3)~fenl1) -2,2-dbiieís1-4-(2-metoxi-femI)~3 (2//)-foraooo;

5- (4~(Ámino-szul&oH)-fen3} -4-(4-n~böölfcn3)-2,2-dío:etil~3 (2H)~íbranoo;

5-(4-(Αΐίο:ιο-5ζ«ίΓοο11)~Γ&ιΐί1)-4~(3₅5-<1ί.Ηθί·~ί©η3)“2,2-4ΐηΐ0ΐ:1-3(2Η)-&τ8ηοη;

~ (4~CAminö-szulíoo:1)-íeo:l) -2,2~di®eill~4(3,4,5-lTimetoxl-feoiÍ)-3 (2/1)-íWaoo.o; 5-(4-(Amino~szolfooiÍ)”fe®il}~2_s2-dÍB:eíil-4-(4-hidroxifen3)~3(2ZO^«'4ooo; 5-<4-(Amíno-szul'foniÍ)»f€mí}-2_>2-dlmeei-4<4>Snor-3-metoxi»fesil)-3(2jy>femK>s; 5-{4-{Am:no~szulfon3)-&mi)-2.2-dh»eiiM-(3,5-díin ei3~4~meloxí-fen: 1)-3(2./1)4S fúráson;

5-{4-(Anűno-szolfosíl)~feni.Í}-2J-áinielil-4-(4-etílíeoil)~3(2í/)-fnrai':oo.:

5-(4-( Amioo-szulfonil)-ferúl)-2_?2-diniet3-4~(3-feo.dfeo3)“3(2/i)-iuraooo;

5-(4-( A:iiroo-szu:forél)~fenil)~2,2-dlo:eííl-4-(2-door~feoíl)-3(2A^í)-lbra:io.o; 4~(3~Amioofeoll)-5-(4-(am:oo-szo1íbo:i)-íbs3}- 2,2-dimsíi1~3(2/2)-fdraooo·

5-{4-(Á.oi.Íno-szsllbiOi)-feo:lí-4-(2,5-díSnor~lenil)-2,2-dio:etíi-3(2/:Z)-feaoon; 5~(4~(Ao:ino-S2S.3:ooi:)-feoili~2,2-dimetil~4-(3-oitrofeoiÍ)-3(2/i^í)~i4ra.ooo; 5-(4-(Án:dio-szs1Rmii)-feo:l}-2₅2-din:eí:i-4-(5~Soor-2-n:etíl-feí':3)~3(2/?3-futanoo; 2~I3dÍ-2-meol-5-{4-(o'ied1-szulfoo:l)-íeo:l)-4-feoil-3(2/7)-furasoo;

2-E:il~4~(4-öoor~fei3)~2-3neí3~5-{4~(medÍ-szu1&:ól)-fenin-3(2/Z>-teraoo:g

4~(3-Klár-fenil)-2-6t3l-2-meíil-5~(4-(B3etll~szulfoml)-íénli}-3(2J7)-&ranon;

2-El3l~4~(2-ll33.or-fenil)-2-m6lil~5-i4-(metil-szulfoslí)-.fs35Íl}~3(2//)-faraÍion:

4-(4-.AcetE~feT.5ll)-2-eíll-2~n3öt5l-5-(4-(n5elll-sa5lK>n.5l)-feBÜ}~3(2/fl-foiai3oa;

4-(4^06111-3-^0^-16031)-2-6131-2-056151-5-(4-(036151-52^105111)-58301)-3(2/2)-.15^331033:

4-(4-A6-elll-3~fiu6r~.fe3ll)-2-6t3l~2-ö3eíii-5-{4~(.metil-sz5dtó533l)-feBÍl)-3(2./A-&raBon; 4-{4-Acetíl~3-(trifíuör-3netll)~.fe3Űl}-2-eűi-2-i'B6íil-5-{4~(3r36til-szullbBn)fosil)-3(2/7)furanoo;

4-(3_?5-D3flnor-tenil)-2-etll-2-md:3l-5-{4-(metíl~szul&nil)-fenil}“3(2H)-lüraBOB;

4-(3,4~Dii3Bor-l6aíl)~2~efil-2-metil-5-(4“(rBetíl-szulfoí3Íl)~fenir}-3(2//)-fura3iö3X

4-(3-K.lőr-4»nuor-feBU)-2-elil-2-m.etíl-5 - (4-(metíl-sz5.úfonil)-fenü} »3(2//)-íű?anoj^ 4-(3-Klór-S~iluor-fe3ul)~2~t4.5l-2-333eúl~5~(4-(meíil-szulfö.oll)~feíűl)~3(2/A-fean€5a; 4-(3₅5-Β1Μ0Γ~&5ΐ1)-2-€ίδ~2~ίΒ6η1-5-{4~(η3θ1ίΙ-δζο1ί0ηί1)-ί0Ώΐ1)-3(2//)-£θ3·^·ιοη;

2-Etíl~4-(4-metöxí~feml)-2-3Betil-5-{4~(metil-szulfö.ml)~.feml)~3(2//)-lu3'ai3on;

2-Eűl-2-m.etiM<4~xmtÜ-feaS)«5~{4-(ineül“Szalíbnil)-fenií}-3.(2Jf)~ftjraaoK; 2~Elil~2-meíiM-(3-metíl-feml)~5-{4~(meíü-szulf<>ml)-fenil}-3(2A')-&raoön;

2-Eíll~2-metiI-5~ (4-(meíil-szoIlonil)-fenD} -4-(3 4ri'Buor-meül-feKÍl)-3{2/j)»íujwon; 4~(3-AcetíI~féall)-2-etíl-2-raetÍl-5-(4-(t»elíl-sz5illbnü)-fenll}-3(2H)-luranoB; 4-(3~Acelil-4-nuor-leBÍl)-2-etil-2-mslfi-5- (4-<meíü>S2ülfonil)-fexúl} -3(2H)-&nmon5

4-(3~Áceül-4~fluor-feall)-2~eíil2-ínetlí~5-{4“(tneíll-szulfonü)-fenl.l}-3(2iE)”íWímoB;

4-(3-(Ácetíí-ambo)-fenil} -2-slil-2-meíil-5-{4-(meíil~szulfoall)-fenil} -3(2/:0-fhta&ön;

2~Etil-2»m^il-4-'{3,4-(írt€íS^:®neáíoxy)«fesií}>5>{4-'(metil>sz«lfonil)-feniI}-3(2í/>>

fúráson;

4-(4-K163'-3AtriSuor~íuet3l)-lúuH}~2~6lil-2-metil-5~{4-(metil-szalfoB3l)-lén3l}-3(21f)25 fetasos;

4-{5-Klőr~3-(trí.Suo3--3'Beíll)~feoil}-2-etil-2-n.3eí!.l~5-{4-(meti.Eszolfo33ll)-fe.nll}-3(2f/)fúráson;

2-Elil-4-{5-iluí3r-3-(friíl5K>r“33-§.etE)-feBÍl}-2-eíll-2-meíil-5-{4~(meiil-szuifbBÍl)-feall}~

3(2íf)-ferasos;

2~Etil-4~(4-etílfeml)“2-m.eíil~5-{4-(menEszulfööíl)-fenil)-3(2//)-feraso3i;

2-Etll“4-(3”.meíoxj-lenH)-2-.meíü-5-(4-(metll-szulfonil)~ferdl)~3(2//)-furanon;

2-Etíl~4~(3-Ao-prop3l-fen3Í)-2-r53elil-5-{4-(m6íll-szulfo»ll)-fesll)~3(2/2)-S3xuuon;

2-Edl-4-(4-AB-pröpil~feTirO-2-a3eíil-5~{4-(tneÉl~sz53l&riil)-fenil}-3(2?/)“furanön;

2-Etií^;-4-(3-fíuor>4“&opropO-fenö)-2~meíü-5>(4-(sietil-sz«lfosö)-fésíl}-»3(2fí)-&Faaon;

2-121^-4-(5-1100^-4-073-0^11-03.1311)-2-036111-5-(4-(1536111-525311001.1)46011)-3(2//)-101^0¾

4~(3-Klór-4Eo-propll-fenil)-2-elil-2-metil~5~{4-(m6til-szulfon3l)-feBÍl}-3(2//)-fora530B; 4-(4~EB3sllfeníI)~2~etii-2-meíll~5~{4-(melil~sz53]lömr}-fenli}~3(2H)-luranou;

2-EíÍl-2“metíl-S-{4~(metil-sa.3lfo35sl)-fo3BÍ)~4~(4-u~propil~ieR5l)-3(2//)~i^3^^öo; 4-(4-n-Botilíeail)-2-eül-2-m6lil-5-{4-(metíl-szo.lfo33Íl)-lenii}-3(2Í/)-furíWfí;

•40 4-(3_s4«Dwaetií-feaii)-2-eÜl~2~meö-5-{4-(metíl-S2iílfonil>fexúl}-3(2//)-fuíanoa;.

4-(3,4-Díklór-fe.53ll)-2“eíil~2-metil“5~ (4~(metil-szulfömlj-feaH) - 3(2/i)-fora«on; 4-(3-Απ3ίΗθί6335ΐ)-2“6ί11-2~π56ΐ1.1-5-(4~(Γ536ΐ11~οζ53ΐ&5Βϋ)-ί6ηΕ)-3(2Α^τ)-1υ^Βοη; 4-{3“(Difluor~5oeíll)“l6Bllf-2-eül-2-raoEl-5-(4-(metil-szulfoBÍl)fenil)~3(2/7)-luranoa; 2-Eíil»4- {4-(lluc3r-meíll)-fenil )-2-metil-5~ {4-(metxl-S2ulfoail)-fenj1) -3(2//)-&rasos;

4~C4~K.iór-íeml)~'2-etU-2«metíl~5~{4-(nietil~sz:uí^:fbriii)-fenil}~3(^.//)'~fura2ion;

2-EtÍl-2“m6lll~5-{4-(m8nl-szulíbnlÍ)-Í6BÍi}-4~{4~(tr3lluor-medi)-fenil}-3(2f()-lúranoa; 2-Et5l-2-333etil~5~{4-(n5^:elll~ssulfo5Ül)-feall}-4-(4-(trifluon336toxl)-fenil}-3(2/4)~&rason; 4-<4-Klór~3~lloor-fenil)-2~6tíl-2~meüi-5~ {4-(meril-szulfomí)-fenil} -3(2//)-lurason; 2-ΕΐΐΜ~<4-0ηοΓ-2~Β36ίί1-&βί1)~2^6ΰ1-5~{4~^οΕ1-δζ«Ι&η3ΐ)-&ηΠ}-3(220-&^8Β;

2-Efol-4-(5-fiuör-2~meíi!-fesil)-2-men!~5-(4-(motil-szuIfönil)~fésxl}-3(2/f)-feranon;

4-(3_}4-ϋίΠί€ΐοχΐ-£€ώ1>2“6ΐ3ΐ·“2·^©ί0-5-{4~(«ϊ&ίΐΙ-52«1ίοηΙϊΧβη0}-3(2^0«·ί0Γ^β<Μΐ;

4-(3_?5-Dímetoxí-fesiI)-2-etiE2-iseEE5-(4-(metÍl-szulfe®iI)~fen!l}-3(2//)~íürason;

2-Εΰ1-4-(5-ίϊηοΓ“2“Χη8ΰ1~1οηϋ)-2-^0ίϋ5»{4-(χη6ΐίΙ-§ζη1ίοηί1)~&ηίΙ}-3(2//)-&τηηοΏ;

2~Ε0Μ-(3“ί1ποΜ-χηο1οχί~,&ηί1)·-2»ηΐδίϊΕ5-{4~(τηδΕ1-5ζπ1κ>5.·ύ1)-ί0ηίΙ}-3(2Μ:!“ίΰΛ·&ϊΐθβ;

4-(3»5-Dífi«Cí-fenil>2-efii-2~jneS-5-{4-(me^l-szulfonS>feml>'-3(2^)-fiKwon;

4-(3,5-Dddőr-feíu!)-2»eíü-2-medl-5-(4~(meíil»szulfbsi!)-feti!}~3í227)-fúrason;

4- (3,5-Βΰηοΰ1-4-ϊηδΐ€}χχ-&οϋ)~2-60!-2-ϊηδΕΕ5~{4-(ϊ»0ΕΕ8ζη1ίοηΐ1}~ί®ηί1}-3(2Α')fúráson;

lö 2-Et!l-2-metn~5-{4-(metil-szu!fond)-fení!}-4~(3,4,5-trimetoxí~.fesII)-3(2/fi~Esanon; 5~{4-(Αιηίηο-8Ζ0ΐ&ηΐ0-δ;ηΐ!}~2-6ίϋ-2~ηχδίΕ-4-&ηΕ-3(2//)-&τ3ηοη;

5- {4~(Amiso-szuifbsil)-fení!}-2~eál-4-(4-í1uor-fend)-2-íseti!-3(22/}-íwws; 5-{4-0<míno-szulfonil)-ferül}“2-e.til4~(3-Euör-fesil)~2-sieEI-3(2Eri-förason; 5-{4-(Aisino-szuÍfosÍI)-fesü)~2-etil-2-ísetíl-4-(3~isetö^;~fésiÍ)-3(2^)'-ferasos;

5-(4-(Asűso-szulfoSif)~fe»il}-4-(3-y^’-fenO)~2-eíiI-2-mefií-3(2//}-ferasos;· 5-{4-(yVninö-szalfonil)“fesji}-4-(4-klór-feníl)-2-eíiE2-meül-3(22/)-foranon; 5-(4-Amíso-szülfbsil-&s!I)~2~ekE2~meti!-4-(3~(trií!uör-med!}~fenil}~3(3/f)~furanos; 5-(4-Asimo-^ulfonil-fcsÍÍ>2^k2-siee-4”(3-ösor~5~(tnfiuG(r-xw4il>fentü)-3(2fí)ferason;

2ö 5 ~(4-Amiso-szuifoni Efeni!}- {3 -k!őr~5 ~(trit3uor-metíl)-fesx I} -2-etí 1-2-meíi! -4-3(2//E feanon;

5-{4-(Asuno-S2xdfosiIHe^F2-«iii-2~m^i!-4-(4><trifíwr-ísetÍl>feml}-3(2//}-furanos;

5-{4-(Amlso~szt.úfostl)-feniI}443Á-dl.Ew'-feníI)~2~eöE2-steíil-3(2//}~fnratio.n;

5-{4-(Asiiao-szdfoníí}~fesít}-4^3,5-<lildór-&sit)-2-etí!-2^:-metil>t3(2//}-fo?ason;

5-{4-(Am!so-sznIforsI)-feuil} -4-(1,4-dífiuor-feniI}~2 -etil-2^m^lr3(2/J>furason;

5~{4~(.ílmtso-szulfosil)~fen.i!}-2-etd-4-(3~nietoxi~fenil)-2-ísed!-3(2/()-&ira»on; 4-(4~Aeetü-£esiI)~ 5~{4~(atsino«szul&sÍl)-feni!}- 2-etÍI-2~metil~3(2./2)~furasos; 4~(4-zácetil~3-klór-fesi!)-5-{4-(aisIso-szn!fooin-fesi!}-2-etíi-2~meti!-3(2A3-furanos;

4- (4-Aeeöl-3-flsor-feslI)-5-{4-(amsio-s^lfonO)-feaxl}-2~eril-2-metÍl-3(2//}-ftosoa;:

4-{4-Ácedlr4-(trifiuar-meöI>feisi}-5-.{4-(tóno-S2M^:Ifosn)-fesil^;}-2-^í'l-2-ísóíjl-3(2//)foranon;

5- {4~(Asiino-szn!fosil)-fenÍi}-2-eiii~4~(4-Euör-3-metoxi-feni!)-2-íseíí!-3(2//)-&rímoa; 2_}2~Biedl ~5~{4-(tseúl~sznlíbnh)-fon!l}-4-fesi! -3(2/J)-ferasos',

2.2- Díeti!~4~(3-íluor~íenÍI}-5-{4-(meti!-sadfesil}~fenil}-3(2//)-feranos;

4-(3-Klőr-fesi!)-2,2-diefi!~5-(4-(menl~szulíbnIl}-feail)“3(2//)-furason;

2₅2-Diettl-4-(3~meti!-fenl1)-5-{4~(sieti!-sznl&m!}~fetűl}~3(2/f}~.í'kraima;

2.2- Díerií«4-{3-sietoxi~femI>5-{4^stóI-sgaalfosií)-fesil^:}-3(2^>-&rasas; 2^-Dieúl-5-{4-(metil-S2ulfosM}-fesií}-4-{3-(tnfb.or-metil)-feail}-3(2//}-furasos; 2_s2-Dieü!-4-{3-flsor-5“(tríflunr~ínetii)-fénil}-S-{4-(meul~sKulfosÍl)-fenil}~3(2//)40 fúrásos;

4~{3-Kdőr~5-(trifíuor~isníi!}“fem!}-2,2-d!eEÍ-$~{4-(xneti!~szulfbni!)-fesi!}~3(.2/:0“ fúráson;

2,2~DietiE4-(4~fíuor-feról}~5~ {4Ametd-ssílfonU)-'fenil} ~3(2h’)~furasos;

4~(4~Kiót- feni 1)-2,2 -dietil-5- (4-(meti.Eszul foml}~fesü}-3(2//}-össsos;

2,2~DfetíM-(4»wúl-fem!}-S~{4~(®eüI«szu!fom!}-feníÍ}-3(2H)-nnanGs; 2₅2-Dieti1~4-(4’metoxi-feni.!}~5~{4“(metíI-S244fosil)-feni!)~3(23f)~furasos;

2.2- DÍetiE5-(4-(metí!-szulfoní!)-fenil}-4-{4-(íriíIuor~metü)-fesil}-3(2/-/)~fafasos; 4~(4-Aceű!-3~klŐr-fesiI)~2;2~d!etil-5-{4-(metÍ!-szal!bail5-fem!}»3(2/f)fto'anos; 4-(4~AeeúEfesil)-2,2-dieí!i~5~{4-(metiI-szuEbni!)-feni!}~3(2//)-feasos;

> V ® 4 ***

4-(4-Acet5l-3-fioor~íeoíl)-2,2-dietll~5-{44ioetil-szol7ooll)-7e5iil}-3(2//)-7ioanon, 4-(4~/\eetil-2”klőr-fenil)~2,2-dieí5l-5~{4-(metil-szulf<>nÍl)~fenir)'-3(2//)-fomnoo; 4-(4-Áceiil-2-finor-fedl)-2,2~díetil-5-{4-(m.etíI-sztillóad)-fet5Íl}-3(2//)~7tira5ioo;

2.2- 056111-4-(3,4-0111001-76101)-5-(4-(016111-8215170011)-16011) -3(2//>furanon;

2,2-Dletil~4-(3,5-dífloor~íesÍl)-5-·:{ 4-(raetil-sajl7oail)*féráí} -3 (2£A-feraoon;

2,2~Dieííl-4-(2,5-difloor-760Íl)-5-{4-(wehl-szolfo5ill)-fenir)-3(2//)-A5raoon;

4-(3^101-5-1100^765111)-2,2-1110111-5-(4-(010111-8215170011)-76011)-3(3//)-1111^50305

2.2- Díetil~4-(3,4-<lljoeíoxl-fe.5iil)-5-{4~(n5etíl~szi5lfo55.5l)-feí5Íl)~3(2/-Z)~í4raoon; 2_!2-Dleűl-5-{4-(ioetÍ5~s’zol.fo5Úl)-f6olI}~4-(4-?s-propÍl-7eail)-3(2//)-fu5‘aiioo;

IS 2,2-D5etil-4-(2,4-dlíluoi-765ill)“5-(4~(met5l-.szol&05l)-7eoil)-3(2//)-fu5'a5ioo; 4~(4~ARutilfemI)~2,2~díetll»5 (4-(506t5l-szal7ooll)-7eoll} -3 (2//)-7braoon; 2,2“DíeüI~4-(3₅4-di5neíiI~feoil)~5-{4~(io6Ui-sziúfömI)~7eoÍ!}-3(2/0~Í50?inc5:5;

2.2- OÍ6Úl-4~(4-rto-p5'opil-7eoil)-5-(4-(oietll-szoliboil)-7e5iil)-3(2//)-íísraiioji; 4~(3~Acet5Í-7eiül)- 2,2-diet5l-5“{4-(oietil-s2ollboH)-7eii5l)~3(2//)~&^raílor4

4-(3^105-4-7151155--16011)-2,2-456111-5-(4-(5156111-5^511701111)-76011)-3(2^(1-15.510000:

2,2431 etil-4 A'3-flooi~4“5iieíoxl-feoil)-5-{4-(ioet5Í~szulfoo5l)~7e5il 1)-3 (2/í)-7i5raooo.;

4- (3-.Κ1όι-4-71οοΓ~76θ5ί)-2₅2-45ΐΐ56ί5ΐ~5-(4~(ο·56ΐ5ΐ-5Ζΐ5ΐ7οίΐ5ί)~ί65ΐίΓ)~(2//)”7οίθο-3-ίοιοδ;

2.2- DÍ5iiet5l~4-(4-nuor~7eml)-5-{4-(5J5eiil-szol7oiiil)-f6ml)-(2A^I)-7ura5i-3~doo6;

2.2- D5inőtil-4~(3 -Ű5Kjr-feoll)-S- {4-(5i56lil-szulf6iől)~fe5ll) -(2//)-feian-3-tiooe;

4-(3,5-05.71uor-7eníO~2_s2-díoietll-5-{4-(5iieíil-sz.ui.fbnü)“feiiil)~(2//)-turao-3-dooe;

5- (4-((Acet5 l~ámloo)-sz-ol7o5ill)~7eoll]~2,2~dloieíH-4-(3-íl5iöi-2eoil)-3(2//)~f«raoö.5i; 5-(4-((Βο1ίπ1-θί3ΐΐ5ΐ5·5)-5ζο17θϊό1)-&.5ΐ5ΐ]-2,2-ά0ιΐ6ΐ11-4-(3~0οθ5·-765ΐί1)-3(2//)-7οιοοοΏ;

2.2- Díoietil~5-[4”{(N“m6til~aoii.!io)-szoÍ7ö5i5l}-f6oir)-4-(.3~.fluor-7eoíl)-3(2.H)-&i'aoöo;

2.2- Dlmeííl-5~(4-((N-eííl-a50íno)~.si05l7oi5Íl)-7e5ill]-4-(3-fi5.50i-7eii5l)-3(2//)-7oraooo.

Az í. képleten belül a -fontos vegyületek alosztályát a

ahol a képletben

Y jelentése 1-5 széoatooios dkíl-szulíbíol-csopöit;

Z jelentése oxocsoport;

ra és o értéke egymástól íuggefatil 1 vagy 2;

P jelentése oxigénatom vagy .metíléa-gySk (-Clh-);

R.rR; jelentése egymástól függetlenül halogénatom (egyszer vagy kétszer), 1-1Ö szénatomos alkil-csoport (egyszer) vagy 2-11 szénatornos acilcsoport (egyszer), vagy .gyógyászatiig elfogadható sóik.

s A preferált vegyületek azok, ahol a 'képletben ¥ jelentése metíl-szdfomí csoport;

Z jelentése oxo-csoport;

ro és n értéke egymástól függetlenül I vagy 2;

P jelentése oxigénatom vagy metilén-gyök (-CH?-); és

R3-R7 jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór-, vagy brómatom vagy metil-, etil-, npropíl-, izopropil-, n-butíl·, izobutil-, acetil·, vagy propiorul-esoport, vagy gyógyászatílag elfogadható sóik.

A ffi, képlet a speciálisan fontos vegyületeket és ezeknek gyógyászatílag 15 alkalmazható sóit tartalmazza;;

2- {4~fMetil-szuIfemIj-ienii} -3-fenil·1 -oxa-spiroHAJuon-S-én-á-on;

3- (3-Metil-feníl)-2-(4-(metil~szttlfonil)~.feml}~l~oxa-spko[4,41non-2~én-4-ön;

~(4-rm~Propii~feml)-2- {4~(mef il-szuifoml)~fenil} ~ 1 ~oxa-spíro[4,4jnön~2~én~4~on;

3-(3,5~Diflaor~ferúl)-2-{4-(mefil~szulfonil)~íeníi}-i.-oxa-spíro[4,4]rton-2~éri~4~on;

3-(2-Fluor~ferdl)~2~f4~(metil~szalfónil)-feni]}-1-oxa-spíro[4,4]n.on-2-én~4~on;

3-(3-Fhror-feníl)-2- {4?(metíkszulíbaíl)-&nilj -1 -oxa-spko(4,4]non-2-én-4-om

3-(3~Kiőr~£eniI)~2- {4-(metil-szalfonil)-feníl) -1 -oxa-spiro (4,4 }non-2«én~4«on;

3-(4-Fluor-feml)~2~.{4~(nrefil~szulfonil)~feníl}-l-oxa-spiro[4,4}r!on-2-én-4~on;

3-(4-Aeeíil-fenií)~2-{4-(mefil“SZülfbnil)-fenil}-l-oxa-spiro[4,4]non~2~éo-4-on;

3~(4~Ácetii“3-fIuor-tenil)-2-(4-(meül“S?mlforúh-fenil}-l-oxa-spiro[4,4Jnon-2-éu-4-on;

3-(4-Αθ6όΙ-3-.Ε10Γ-ί«πί1)-2~(4-ό'ηοίϊ1~$ζη1ίθίΐ11)-1όηΙ1)~1-οχ8-δρίΓθ(4,4]ηοη-2~έΏ-4~οη;

2- {4-(MetíI~szultórol)~feuÍ) -3-fenil-1 -oxa-spiro (4,5 ]dec-2-en-4-on;

2- {4-(Metll-szulfbmi>fénilj-3-(3-(triSuor-metií)-fenü}-l-oxa-spÍro[4,5jdec~2»en-4-on;

3δ 3-(3-Metíl~fé®5l)-244~(metil-szulíbníÍ)-feml}-l-oxa-spiro[4,5]dec-2-en~4~on;

»(4-Acetil-tenil}~2- (4-(metíl-szalfdnil)-feml} 4 ~oxa-spíro(4,5]dec~2~en-4-on; 3~(3~Fluor-fenil)~2'(4-(metil-szolfoml)-feníf|-l,8»díoxa~spíro(4,5]dee-2-en-4-ön;

3- (3,5-dÍOuor-fémf)-2-{4-(metil~szdfoml)~fexüí}“l_í8~dioxa~sph'o(4_i5jdec-2--en-4-on; 3~(3-Klór”feml)-2-{4-(medl-szalfoml)-íeml}~i,S-díoxa~spiro[4,5)dee-2~en-4-on;

3-(4-Acetü-femi)-2- {4-{metil~szdfomI)4émi} -1,8-dioxa-sph'o[4.5]dec~2-en-4-on.;

2-{4-(MetíksznlíonilAfeoíl}-3-fenilL8-dioxa-spiro[4,5]dec-2-en-4~on; 3~(3~KÍór-feml)~2~{4”(metil-szulfónil)-fenil}-l,S-díoxa~spiro[4.5]dec-2 -eo~4-on.

Különösen fontos vegyületeket tartalmaz az 1. általános képleteit belül egy alosztály,

4ö ezeket a IV.. általános képlet jelzi.

#*

3Θ χ

9« «

99« •χ

·* 9

♦.* *

99» « χ9 jellemezve, hogy X halogén- vagy alkil csoportot jelez; azzal jellemezve, hogy Y alkil-sznlfonil-, amino-szulíbnil-, alkil-sznlfiml-, 0s^T-acil-amino)-szulfoníl-, (N~ .alkil-ammo>szolfonsl- 'vagy alkütio csoportot jelez; azzal jellemezve, hogy 2 oxigén vagy kén atomot jelez; és azzal jellemezve, hogy ha Ry - Ry, mindegyik jelen van, akkor egymástól föggedenúl hidrogén-, halogén-, alkil-, halo-alkil.-, alkiloxi-, nitro-, amino-, N-acil-ammo-, acil-, formil-, hidroxi-alkil-, fenil-, és ciano- csoportokból varrnak válogatva, vagy R.3 - Ry két szomszédos csoportja együttesen metilén-dioxit alkot; vagy ezeknek, egy gyógyászatilag. alkalmazható sója.

A IV. képlet a fontos vegyületek osztályát tartalmazza, azzal jellemezve, hogy’ X halogén- vagy alacsonyabb alkil csoportot jelez; azzal jellemezve, hogy Y (alacsonyabb alkiO-szulfonil-, amino-szdfonií-, (alacsonyabb a!kiS)~§xulfeíl~, (alacsonyabb N-acil-aminof-szdíbnil-, (alacsonyabb N-alkíl-ammo)-sznlfoni.l-_s és (alacsonyabb aikiítóo csoportból vm válogatva; azzal jellemezve, hogy 2 oxigén és kén atomból van válogatva; és azzal jellemezve, hogy ba Rá - Ry, mindegyik jelen van, akkor egymástól függetlenül hidrogén-, halogén-, alacsonyabb alkil-, alacsonyabb haloalkil-, alacsonyabb alküoxi-, nitro-, amino-, és N-(dacsonyabb aciljamino csoportból vannak válogatva; vagy ezeknek egy gyógyászatilag -alkalmazható sója.

* »« « ♦ » >« * * « « φ » X φ « » * ♦* χ * « *φφ

A fontos vegyületek azon csoportját tartalmazza a ÍV. képlet, melyek azzal vannak jellemezve, hogy X Ruor-, klór-, bróm- vagy metil csoportot jelez; Y azzal van jellemezve, hogy metíl-szulfosul·, efil-szuliónil-, amíno-szdfonil-, metil-sznlfinü-, etilszulfinii”, (N-aeetll-arnino)-szulfbml·, (N-propionil-aminoj-szolÍOnil-, (N-butlril· amiao)-szul&nil-, (X-metíl-amlnöj-szulfoml-, (N-etil-amiooj-sznlfonil-, metiltio- és etíltio csoportokból van válogatva; 2 azzal van jellemezve, hogy oxigén és kén atomból van válogatva; és azzal jellemzve, R3 - Ry azzal vannak jellemezve, hogy ha mindegyik jelen van, akkor egymástól függetlenül vannak hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, metil-, etil-, w-prepík fluor-meiil-, difluor-meíil-, trifluor-metil·, metoxi-, íö etoxi,- n-propiloxi, Ao-proptioxi, u-bufoxl, nitro-, amino-, Ν-acefíl-ammo-, és Npropionll-amino csoportokból válogatva, vagy ezeknek egy gyógyászatilag alkalmazható sója.

A IV. képlet a fontos vegyületek családjából az alábbi vegyületeket és sókat 15 tartalmazza:

S^-Danetíí-ó-tS-finor^-Cmerilhoj-femll-d-feml-SC^i^-ftfmion;

2_ί2-Κίίηοίϋ-5~{3-ΟηοΓ“4-(ηιο1ΐ1~5ζη10ηϋ)-Γοηϋί-4-€οηί1-3(2//)-ί1η'&βοη;

2^-Dímetn-5-{3-fímr-4-(metií-szuffoml)-feml}-4«feml-3(2/^-furanon;

5-{4-(Αχοΐοο~5ζο1ίοηΠ)-3-δηοτ·-1ΰη11)-2,2-ό1οΐ6ί11“4-&ηϋ-3(2/Π-&τ3θοο;

4-(2-Κ10Γ~1οο11)-2,2-όΐϊοοΐΐ1-5-(3-ί1οοΜ-(ηΐ6ΐ1111ο)-1οη11)~3(2/()-Γηί0ηοΩ;

4-(2«-Oór-feml>2,2«dhnetil-5-{3-fluíM'-4-(metií-szuÍfínil)~fenil}-3(2//)-furanon;

4- (2 -00^110011)-2,2-41050111-5-(3-1300^4-(^00111-500110011)-/01111)-3(2//)-^300111

5- {4-(Ammo-szolfooil)-3~fluor-fenil}~4~(2-kiör-fenil)“2,2-dimetíl-3(2J/)»furaoon;

4-(3~Κ10Γ-ίοη1Ι)~2,2~άόηδύ1-5-{3“ΟηοΓ-4-(η·το100ο)-Γβηί1}-3(2//)-Εη'3θοη;

4- (3-Κ1όί·-€εο11)-2,2-ό1ηιοίί1-5-(3-11οοΓ-4-(ηϊ001-&'ζη1πηί1)-Γοηϋ}-3(2Α⁷)-ΓαΓ3οοο; 4~(3~Κ10Γ-ίοοΐ1)~2,2-(ϋ·ηο111-5-(3-11φ3Γ-4-(ϊη6ίϋ~8ζη1ίοχή1)-ί4η11)-3(2Α3-βη·δη£!η;

5- (4-(,Α5θΐηο~8ζ.η1ίοη11)-3~δηθΓ“λδο11)-4~(3~1ό0ί'~ίοο11)~2,2-ά1ο',6ΐϋ-3(2//)-&5.'δηοο; 4~(4-Klór-fenir)-2,2-dloretil-5-(3-Ouor-4-(metÍÍtío)”feoh)~3(2/0-furímöa;

4-(4~Κ10ζ~Βοί1)~2,2-ό1^οί1ί~5-{3-δΒθΓ~4~(ο.ϊβ111-5ζΐί1ίΐο11)~ίοο11)-3(2Η)-ίθΓ3ηοη;

4-(4-ίΠ0Γ-ίόη11)-2_:,2-ό1ηιοΰΙ-5~(3-δηοΓ-4-4οεό1-5ζο1ίοο1.1)~ίοιιί1}~3(2//)”&τΗΐ'ΐ0η;

- {4-(Am.ino-szulfoniI)~3 -fiuor-fenil) ~4-(4-klőr-femi)-2,2-dimetil~3 (2H)-furanon;

4-(3.4-Diklór-feníl)-2,2-dÍmetil· 5- {3-fí Qor~4-(metiltio)-fenil) -3 (2//)-&ranoo;

4- (3_!4-DÍklőr-fenil)-2,2-íli:metil-5-{3-ííuor-4~(metil-sz.nlfmil)-fenil}~3(212)-&ranon;

4-(3,4-0ΐ^:10Γ~1οο5ΐ)~2,2~όίϊηού1-5-(3-·0ηοΓ-4-4η0ϋ1-5Ζθίίόοί1)-ίόη1ί}~3(2Η)&ί0ηοη;

5- (4~(Ámiao-szrdfonll)-3-flnoT-feoÍi}-4-(3,4-áiklőr~fenÍl)-2,2-dimetil-3(2/7)~lurímoo; 2,2~DimetH-5- {3-fíucu~4~(metiltio)~fenil} -4-(2~tiuor-fenil)- 3 (2//)-foaoon;

2,2-0^0111-5-(3-000^-4-^601-53011001)-/61111)-4-(2-1100^/6011)-3(2://)-^31^0^ 2^>D«oetil-5-(3“nuor~4-(ínetil-sznífonil)-feniI)~4~(2-fl.uor-fenil)~3(2/0-furanon';

5~{4-(Αοι1ηο-δζώίοο1Ι)-3-ί1οοΓ-ί'6ηί1ί~2,2-41ηιοΐ11-4~(2-Πηο^ί'όηΠ)-3(2//)-δη:8Ώ.οο;

2^2-£>Ímetil-.5-{3~fínor-4<mehih0>fenil)-4-(3-fl^:uor-fenil)-3(2/O-Íuraaon;

** * ♦ * «φ» * χ ♦ * * ί «

2,2~Dímefil“S-{3Ouor-4-(xnetil~szdfmil)~fe.isr}’4-{3-f1.uor--feníI)-3(2/f)-^'^ao^OG;

2_f2-Dimetí1~5”{3-fiuor-4-(meál-szulfoBÍl)-fcml}~4~{3-fliior~feniI)-3(23/)~fur8non;

5~{4~(Á33)h3o-szollbml)-3-Ooor-feoll)-2,2-dÍ3óetÍl-4~(3-fíuor~fe3)il)-3(2//)~ikranon;

2.2- Dlmetil-5-{3-lloor~4~(n30lÍlíio)-feníI)-4~(4~Ouor-fenil)-3(2//)-fi3raí30o;

2_í2~Düneíil~5-{3“űüor-4~(metíl-szsíf3níl)-feml}-4“(4-fiuor-feml)~3(2i^:/)-feanon; 2,2~Dimelíl“5~{3Suor-4--{me{il-sznlíbniÍ)~femI}-4~(4~f1uor-femÍ)-3(2//)-füranon;

5-(4-( A333Íno-sz3.3lfonll)“3-Ouor-fe381}-2,2-dimetll-4-(4-Ouor-feod)-3(2//)-furanon; 4~(2,4-Difluor~fesiÍ)-2_?2”dimetil~5-{3-ifcor-4~(metiltío)-femI}-3(2//)-furajion;

4- {2AI^Öuor-feáö)-2^-^límeöI-5--(^ttöor-4-(metü-szulfmil)-feníI}-3(2fiQ“fearK>n;.

4-(2₅4-Di0uor~lbí3ll)-2_í2-d3O3odl-5-(3~033or“4-(owííl-sz«llboil)-íe3iíl}-3(2//)-fbranöo;

5- {4-(Ámino~szuÍfoíiíl}-3-Suor-fersiÍj-4-(2_s4-difíuor-fenii)-2_s2-dimeíil-3(2/0-furanon; 4-(2,5~DÍfluor-f£nii)-2,2~dÍmedI-5-{3-fíuor-4-(mettltio}-feníI}-3(2//)-feanofí; 4-(2,5-Difluor-fenil)-2,2-dimefil-5-{3-.ffuor-4-(metil-szdfimI)-fenil}-3(2/í)-furanon; 4-(2,5-Difíuor~fe33d)-2,2-d3m8í3l~5~(3-flnor-4-(metíl-szulfoí)ll)-fonil}-3(2//)-&ranon;

5-{4-(xÁmmo-szulfouil)~3~íIu©r-fend}-4-(2,5-diíluor-feriU)-2,2-dünetil-3(2ff}-&ranon;

4-(2,6-Di£laor-fes3l)~2_?2-dio)etll-5-{3-íl33O3'-4-(ioetililo)-fe330)~3(2//)-Ü33at3O33;

4- (2,6-DÍ.Ouí3r-fenil)-2,2~d3metil-5-{3~S33or~4~(inotil-sz3.3lfí3iO)-feod}-3(2A3-fora.ooo; 4~(2_í6~Dlflooi'-feoil)~2,2-dloietll-5-{3-Ö3iör-4-(ínetn-szulfosil)-feidí)-3(2/f>-.fhranao;

5- (4~( Amlno-s2MlfíM3Íl)-3 -Ouor-feoil) -4-(2_?ő-di&3or~feniI)~2,2-dlmet3l~3 (2//)~fu3'aooa;

4~í3_?4-D3033€3Monil)-2_>2-d3mot3l-5~{3-fe3or-4-(metiltío)~femI}-3(22/)~ferano3r, ^-CS^Difíuör-ieml^^íímtíl-S-f^OuoM-CmetihszttlfiniíKenílj-S^/^-fbranon;

4- (3,4~D30.33or-fe3öl)~2₅2-á333)elil-5-{3-lloo3'-4-(m£3ll-szolfo381)-lénH}-3(2//)~lhranoi3;

5- {4-(Aoiíoo-szul&í3Íl)~3”Ooo3--fe33Íi}-4-(3₅4-difiUör~lordl)-2₅2-dÜ3ieűi~3(2//)-femí3i3; 4-(3,5~DifluoF-fea3l)~2,2-dío3.e8i-5-{3-ÖuoF-4-(metilllo)-fe33Íl)-3(2/f}-0.3rasoí3;

4-(3_?5-ÖíO330^fen3l)“2,2-dimsrtii~S-{3-fi«of-4-(raedl-szdOmJ}-ibdn-3<2/A-fe2non;

4- C3,5-D3feör-fenil)-2,2-d3wdi~S-{3-fiuör-4~(meöl-szuÍíbnÍI}-fe3Úi}~3(23/>~Ouano33;

5- {4-(Ami.oo-szulfoxól)-3-ll33or-feoíl}-4-(3,5-d3lloo.r-fei83)-2,2~d3nieíil-3(2Á¹)-foraooo; 2^-Dímelil~5-(3<-0uör~4<m^iltiö>feml>-4-(2-trifIuor-melil-f€níI)-3(2/f)«furanon;.

2.2- 0ΐ3η8θ1-5-{3-ΟοοΓ-4-(3θ83ΐ1-δζυ1ί333ϊ1)-1θ33ΐ1)-4-(2-1πθ33θ3~η30ΐϋ-1όη3ΐ)~ 3(2//)3ö furanon;

2.2- Dlmelil-5--(3-lfaor-4~(33-3etil~szolfo33d)-fe3Íl)-4-(2-trifi)3or-metil-feoÜ)-3(237)ratanon;

5-(4-(Am3no-szuifbnir}-3-0uor-fes.ii)-2,2-dimeí0-4-(2~ai0.oor-me33l~fenil)-3(2//)furanon;

2,2-D33set3l-5~{3-Ouor-4-(ineültlo)-le33Íl)-4-(3-tó.Ooo3-o3edI-fe381)~3(2//)-nira330o;

2.2- Πΐ33ΐουϊ~5-(3-ΟοοΓ~4~(333δί0-δ2ο1δ3ΐ3ΐ)~ίθ333ΐ}-4~(3~ΐΓ3ί1υοΓ-3ηοΐ3ΐ~1οοΠ)-3(2//)~ íuraoon;

2.2- D3meöl-5-{3-Ouor~4-(33)elil~szullbnii)-&r33l)-4-(3-lriOuo3^3oetíÍ-feníl)-3(2//)furanon;

5~{4~(AniÍ330-szolíbml)“3-fl3íor~lénil)~2,2-dlmedl-4-(3-trííluor~íoelil-í«n3l)~3(.2.H)feranon;

2.2- DÍ3uet)l~5-{3-Ooor-4-(oietíit3o)~fen3l)~4-(4-tnOoor-íoelIl-feon)-3(2//)-&rano3);

2.2- D33netll-S~( 3 -lIuoT~4”(i33otIl~sz3ilfiT33l)-fes3l} -4-(4-ínfí'uor-ínelö“fenil)'-3 (2/2)furaooo;

2,2-03Κ3θ0Ι-5~(3-δοθ3·-4-(3ηο111-8ζο11όί3ΐ1)-1οο11)-4-(4~ίπ'Οοοτ·-το8ΰ1-1οϊ3ί1)-3(2//)Zoránon;

5~{4-(Ámloo-sz33líba3l)~3~.8aor~lo33d)-2,2~d3medl-4~(4~trífl3303~30ot3l-feod)-3(2Á')fonmon;

2.2- Dl3oelil~5- (3~flnot-4-(333etíllio)-leoil) -4-(4~«ít?ofenil)~ 3(2/f)-feranoo;

2^2-Dlsi6til-5- (3 -fluor>4>(mtól-szüiSnil)-fentl^:} ~4-(4-nltrofenil)-3(2ií)-íuranon; 222-DimeOs-5-{3-floor-4-(n5.601-szUi.íbnil)-fenü)-4-(4-níí5Ofenil)-3(2//)-&ranoa; 5-{4-(Ámino-szulfonil)-3-fíuor-fenil)-2J.-dinieíil~4-(4-níír€5f6.niI}~3(2H)-íuranon;

4-(4-Atninofenil)-2,2 -dímetil-5-{3-fluor~4-(nie.tiltio)”fenll)-3(2/?)-&ranon;

4-(4- Amínofenil)”2_>2~áímetíl~5~{3~faior-4~(metil~szulfuúI}~fenil}-3(2/í)-fi.íranon;

4.(4.A.5Rsnofenil)~2.2~dlmetÍl-5-f3-fiuor-4-(m601-sz;nlforúl)~feml)-3(23y)-furanon;

4-(4- Aminofem l}-5~ {4-(amino-szulföjail>3 -fluor-fésií} -2,2-dÍmetíl-3 (2^-furaao»;

4~(4-(Áceül-am.ino)-fenil}~2_J2~dImetíI~5-(3-Oucíi'“4-(metiitio)-fenil}~3(2z^í2)”&ranon;

4-(4-(,^0601-3110^0)-160:51)-2,2-40^601-5-(3-0510:5-4-(01601-520101111)-1165151)-3(2/3)jO fúrásion;

4-{4-(AeeSl-amüio)-íenií} -2,2-dúnedl -5-{3-Suor-4~(ms01-szulfonil)-íeaíl) -3(2/1)raranon;

4-{4-(Aceöl-síníno)~feml}-5~{4~(8n5loo-sz,nl&nil)-3-Suor-fensf}~2,2~dimeül-3(^/2)·' furámon;

i 5 4-(3-Khír-fenii)-5- {3~Onor-4-(meífe}’íío)~fenil/-4-(3-metoxi-feníl)-3f2.A’5“furason;

•4-(3-Öőr-fenn>5-{3-fcor«4^metMyszulfottil>feml}-4-(3“S^tei-fesil>3(2//>’furano»;

2;2~Dh-netil~5-{2-fluor~4-(meíiltío)-fsníl}-4~fenil-3(2f/)”fom.oou;

2_f2~DímeíjI~5~{2“Snnr~4~(meíU~sztdSnIl)-&:níI}-4-fenO”3<2Í3)-ífoanon;

2.2- D&netH-5« (2-0uor-4-(me01-szulfonil)~feil) -4-fenll-3pzA’)~fura.non;

5-{4-(Amíno-sz5.ílfosin-2-lli5ör~fenil}-2,2-dlme01-4-fenO~3(.2/-/)-fiu'anon;

4-(2“Klór~feuil)-2_;2-4inie0i-5-(2-öuor-4-(me01öo)~Í6oll)-3(2//)-foranon;

4~(2-Κ10Γ-1'βηΟ)-2,2-ηΰηδ10~5-·(2-Ουοί-4-(ηϊοπ1-3ζη1Γηη1)-ίοη11}-3(2//)-&ΓΛηοη;

4-(2~Klör-fenil)-2_s2~dimetil-5-{2Öoor~4~(meí!l-sznlfonll)~fenil}-3(2f?')-fhranöo:

- (4-(Amino-szullbnO )-2-0uor-fenil) -4~(2~klöT~íeml)-2,2-dimelil -3 (2H)-ftttaaon;

4-(3-^10^6^1)-2,2-00110111-5-(2-01105^-4-(01001110)-10011)-3(2//)-003000:

4-(3~Klór-feniI)-2,2~dlmellI-5~(2-055or~4~(nietil-sz5dOiíH)-fenil)~3(2/i^í)f^urajiö^l

4- (3-Xlór~fenn)-2_?2-Díme01-5-{2-fíüor~4-(5iieíil~szulfonil)-fenIl}“3(2/f)-ftíranon;

5- (4-( A5nino-szulfon5l)-2-Ouor-feaü)~4-(3-klór-£enil)-2,2~d5metíl-3(2//)-furao.ön;

2.2- .Düii601-5-(2~0nor-4-(ni6010o)-fen0}~4-(2-0uor-f6nil)~ 3(2//)-fittaaon;

2,2-ΒηηοΐΟ-5-(2-1ΙυοΓ·4-(ιηοίΐ1-85ΐ5ΐ1ίιηϊ1)-£6χι11)-4-(2~.ΟοοΓ~ί6Ώί1)--3(2//)-ί·θΓηηθ:5ΐ;

2_f2-Díme01-5-{2-Suor-4-(ínetil-szixlfoml)-f6.túl)-4-(2-0uor-feníl)~3(2Á^f)-fdí‘anon; 5-(4-(Aniii5o-szulfonll)-2-iluor-fen5l)~2.2-d»netü-4-(2~Suor~feull)-3(2/Z)-fi.5ranos.;

2.2- Düiieín-5-(2-iluur-4~(meíilííö)-leml}-4~(3~0uor-feíul)- 3(2./3)-fofSi^;

2.2- Dlme01-5~(2-fínor-4-(tne01-szol0níl)-fenil)-4-(3-flue5r-fe5i0)~3(2A^:)“&s'^^loi-4

2,2-Dlmeül-5-(2~OiK>r-4-(si601-szulfbiiil)-íbnin-4-(3-fluor-fenil)-3(2Á0-feranöa;

5-{4-(Aa5lno-szuifonil)~2-fínor-fenü}-2J-dinuítil~4~(3-S:uor-fen0)~3(2/2)-0.iran6n;

2_s2-Dlmetíl-5{2-0«or-4-(metiltio)-fcnil)-4-(4-fíuof-fenil)-3(2A^?)~fufanon;

2.2- Dinie01-5-(2~Oi5or~4-(nie01-szullluIl)-f&nil)-4-(4-Soor-fe.5l)-3(2/f)-fur8noa; 2_y2-Di®etíI-5-(2-fiuor-4-(rQeíiksziifonnH^)-4-(4-Ouor-fenií>3(2/30‘'íhraaon;

S-(4^Amúiö-szulf<>níI)-2-’öwr-.fé«S}--2^-<lKsetiI-4“(4-'fíiíor-feíúl)“3(2/30^;-fiíranon; 4-(2_s4-IXfí5ior-feníl)-2,2-dime01-5~{2~0uor-4-(nietÍÍ0o)-feml)-SízÁő^raníín;

4- (2,4~Di.tluor-fenil)-2_}2~dimet5l-5-(2-Snor~4~(n-.5etíl-sznlfinü)-feiil}~3(2K)-furanon; 4~(2,4-DÍ0uor-f6nll)-2,2-dlnie01-5-(2-fl5ior“4-(r5i601-sznlfoíil])-fen5l)-3(22/)-furanö.:i;

5- (4-(.Aminö-szullbnil)~2-0uor-fea3:)-4-(2,4-4i0nor-feiill)~2,2-d.hne01-3(2//)~íkr5inon:

4~(2,5-Di0«or-f6nö)-2,2-dimeöl~5-i2-lluor-4-(öi601tií>)-fenii)-3(2//)-&ranon;

4-(2,5-Dífiuor~.feo.Íl)-2,2-dinietíl-5-|2~fInor-4-(nietil-szulfíoíl)-feuii}-3(2A⁵)-furanon;

4-(2,5~Dlfluor-fonil)-2_;2-dimei3l~5-(2-0oor-4-(ine01-szulfoiiil)-fenil)~3(2/í)-furanon;

5~(4~(Ámino-szulibml)-2~fiuor-feaíl)~4-(2,5~d5fii5or~fenH)“2,2-dinieiil~3(2/3)~furanon;

4-(3,4~:Difluor-feml)-2,2-diaiet0>5-(2~fíaör-4-(met3ltío)-fen0}~3<2/í)~furanon;

φ φ » X

Φ ♦·*·« * Φ « Φ » κ ♦ «β ί»« ** φφ

4~(3,4-Di6uor-fonil)-2,2-dimetil-5-{2-6i:or-4~(motil-sz5il6n6)-feml)-3(2//)-6xranon;

4- (3 _s4-D16ao.r-fend)-2,2-dlme61-5-{2~.6uor-4-(tne61-szul.fonil)-6nil}-3 <,2//)-6iranon;

5- {4-(Axmao-S2aiÍfosil)-2-fi«or-fmil)-4-(3,4-áiÖuor-f^úí|-2,2“dím^il-3(2íO-feranon; 4-(3,5-05600^10011)-2,2-4501016-5-(2-6001:-4-(0501660)-10011)-3(2//)-611-3000:

4-(34-Sifi»or-fenU)-2^-<ymetiI-5-{2.-ö«Of-4-(iaet0~szd6ml>fenií}-3(2/3Q-fiaanon;

4- (3,5”Difíuor-ienil)-2,2~<.11metíl-5-{2~6uoi--4-(me61-sziilfoj61)~fsoil)-3(2//)“6iraooo;

5- (4-(AffilnO“Szolíbn.íI)-2-fiüot*-feí61)-4~(3_s5~dl6no5'-fenil)-2,2-dMnetíl-3(2//)-6iranon;

2.2- Dimetil-5-{2-Suor~4~(metítöö)-fenil>-4-(3-4tifluor-m^il--fe«il>3(2ÍO~ftonon;

2.2- Dímetil-5-(2-Soor~4~(nieiíl-szalfind)~íei5Íl)-4-(3-tHfítíOf~mot5l~.feí5Íl)- 3(2//)lö furanon;

•2,2-Dtm&til-5-{2~6uor-4-(meíil-sxulfon^:if)-feml}-4-(3-trifl«or-metíl-fem{)- 3(2//)foraooo;

5-{4-(Ámino~sznlfonÍ5)-2-fíuor-fsnd}~2,2-dimedl-4-(3-írí6uor~.m.etil-feidÍ)- 3(2.//)ibranon:

5-{3-Bróm-4~(me66io)-leod)-2,2-díme6i-4-fenil-3(2//)-6sranon;

- {3-Bró.m-4-(mot6 -szál főni Í)-íoniI) -2,2-dlmetd-4-feníl-3 (d/B-feanon; 5-{3-Bróm-4-(me61~szid6ail)-feoil)-2,2~dime61-4-feml-3(2/./)-'feaiioíi; 5-{4-(x4o6no-szulfonil)-3~bróo.ifenil)-2,2-dboo61~4-fen5Í~3(2//)-6iranon; 5-(3~Brö5n-4~(mo6I6o)-ienil}~4-(3-klói'-len6)-2,2-d5n5.e61-3(2//)-&ranon:

28· 5-{3-Brőni-4~(inot5l~szidfordl)-ferál)-4-(3-klóF~fsoíl)-2,2-dimotíl-3(2//)-65ranöo; 5“{3“Brórn~4-(metil-szol6nil)~íeiiil}-4-(3~kÍöf-feídl)~2_;2~d.ímőiil-3(2//)~furafíon; 5-{4-(A.oi.mo-szidfoolI)-3-brömle?dl)-4-(3-klbr~.feiil)-2,2-din'ie61-3(2//)-6iranoo: 5-(3~Brőm-4-(motílíio)-ísrii.l)-4-(4~klör~íbnll)-2,2~dKostil-3(2//)-fnranoö; 5-{3-Bröm“4(íse61-szulfooíl)-feoil}~4-(4-klör-fen6)”2,2-dÍH5o61“3(26')-6iranon;

5-(3-Bróin~4~(met.d-szal6i6í)~lenil)-4-(4~klőf-feníl)-2,2-dimőtd-3(2//)-6iranon; 5-(44Ammo-szxilfonil)-3-b.rőndej.úl|~4-(4-kIőr-fenil)~2,2-din5eül-3(2//)-fiii'anon; 5-{3-Brőm~4-(tneidliö)-femI}-2₅2”áÍmeíiM~(3~6uor-fenii)~ 3(2//)-6im5ion; 5-{3-ΒΓ0ιη-4-(ηΐδΙί1-5ζιι1ί»Γ0ί)-&η6)~2,2~όίΐ.Ώ£61-4-(3-6αθΓ-·Γδη5ΐ)~3(2//)~ίηΓαΏοη; 5-{3~Brőni-4~(mo6j~szdfion)-feoil)-2,2~d5me6M~(3-öaor-ferd1)-3(2//}-6iranon;

5.-{4-(Ammo-szulfojííÍ)-3~brórRfeniI}-2_y2-áimeüI-4“(3“fíu-OT~feml)-3(2^0-feanon; 5-(3-Bróxn-4-(metíltio)~íenil)“2,2-dimeííl-4-(4-feor-fenil)- 3(2//)-fetaoon; 5-{3~Bró.m-4«-(metil-szulfoníl)-feml}-2,2-dimetíl«4-(4-fímM'-fenil)-3(2//)-fhraneft;

5-{3-Broi»-4-(meöl-szuífinfl)-fenÍl )-2,2-dimeíd-4-(4-6nor-ldoll)~3(2.//)-6n-aooo; 5~(4-(Amlno-szyl6.553d)-3-brón6eoí))~2,2-dío5e61-4-(4-öaor-fe.nr)-3(2//}-fn5'anon;

5- {3~BFŐm-4~(nienltio)-fenil}~4-(2,4~di6uöí'-fesd)~2,2-dime61“3(2^)-lbranon;

5-{3-Bróm-4-(me61-szi.dÜ5nih-feiűl)-4-(2,4-di6uor-fenll)~2,2-dínioíd~3(2//)-feranon 5- { 3 - Bróxn-4~(melii-szii6m.íl)-ienil} -4-(2,4-di6 nor-fen 11)-2,2 -áimeöl~3 (2 //)-6iraooo; 5-(4-(Am3no-sziif<jnil>-3--brónifetta|”4-{2,4-áí.iIuör~feml)-2_>2-dánetil-3'(2í0-fefaaos;

- (3 -Bróm-4-(ms616o)~tend )-4-(2,5-dl6uöi-feni i)-2,2-dboeíi I-3 (2//}-feranon;

5- {3-Bröm-4~(roeíd-sailfonil)~ibail) -4-(2,5-di6«or~íbnd)-2,2-áime61-3(2//)-6o-aooo d-^^-Bróio-d-Cnieiil-szuldnill-lboili^-CdJ-didisor-ieoil^^-dímeűl-Sid/ib-Rsranon; 5-(4-(Áisíno-S2ajlf{>ml)-3-brömfenil) -4-(2,5-di6i5ör-fenil)~2,2“dimo61-3(2//).6n-aooo: 5-(3-Bróm-4-(medltío)~feíiii)~4~(3,5-di6uor-fe.n)))-2,2-dlinetn-3(2//)~6a-anon; 5-{3-Bróm-4-(nie'61~szdfoníl)-feiin)-4-(3,5-di6uor-fenil)-2,2~<6me61~3(2//)-föranon;

5-{3-BR5m~4-(me61-sí?alfí'i61)-&ffili-4-(3,5-dl6uor-fe5íil)-2,2-din5eíil~3(2//)-fuFaoon;

5- {4-(Amino~szulfond)~3 -brőmfenb) -4-(3,5-di6üor~leoíl)-2,2-dime61-3 (2H)-&ranon;

5-{3~Sró:m-4-(mo61íio)-feiiíl)-2,2~dii-ne61-4-(3-6í.6.uor-me61-fenil)-3(2/3’)'-furai5.on;

5-{3-B5Am~4~(me61-sznlíbnii)~feínl)“2,2~dimeí6-4-(3~inflnor-metíl-&nil)-3(2//)~

Idomon:

* * « »« « X φ « * * ** χ » * ««« ***« V » χ » + ₉ ⁴ ” ^{444 44} ”

5~{ 3 ~Br6m-4-(mef il-szulfedl)-:fösí 1} -2 ,2-dimetil-4-(3 -trifluor-metil -feml)-3 (2//)furanon;

5-{4-(Ámir50-szulíúnÍl)-3-hr5ámf6i5Íl}-2,2-dim.etíl-4-(3-trí.Ouor“5-netíl-fean)-3(2//)furanon;

5-{3~Xlór-4-(metilfÍo)-fe5di)~2,2-dimefi.Í~4-femí~3(2//)-&ran{>n:

5-(3-Klőr~4-(melíI-sz5dfonil)-fo5nÍ)-2,2-diinetil-4-feml-3(2//)-faraí5on;

5- {3-K.iór-4-(meüi-s2rdfíniÍ)-fesil} -2_s2-dimetíI-4-íeniI~3 (2A)-íbranon;

5-{4“(.Mrúnü-szuLfbJÜl)-3 -klór-íénil.) -2,2-dÍmotil-4-feö 1 -3(2//)-for<mon; 5-{3~Klór-4-(met5ltlo)-fenil)~4~(3-kMr-fer5Íl)-2_s2-dimetíl-3(2//)~feat5on;

lö 5-(3-Klőr-4~(a5.edl-s2a5lfond)-feÍl)-4-(3-ldór~ferdí)-2,2-dímetil-3(2.//)fur3nou; 5-{3-Kíór~4-(to^il-.szulSail)-feníl}4-(3-idór-fejúl)-2,2-<finieül-3(2jS5-fnranon; S-f^Aisino-saaíífcuuli-S-Hór-fesiiM^-klár'feűQ-S^-dimetiÍ-S^fO-íumao»;

5- (3~Klár-4-(meíiido)-feml} -4~(4-któ.r-fbnü)-2,2-dimetil-3 (2£0-&ranon; 5-{3-Kdór-4~(medl-szulfö5iil)~feí5Íi)-4-(4-klör~lenH)-2_?2-dÍ53ietíl-3(2//)-fdranon;

5-(3”Klör“4-(meíil-szui&il)“ffóui}4-(4-fclőr-feoíl)-2,2~disteti.l~3(2A)-furanon;

- {4~(AmÍnO”S2S.úfonil)-3 klór-ferdl)-4-(4~klőr~fenil)”2,2-ί1ίπ'!θΰ1-3(2Η)-&&η0π;

5»{3-Klór-4~(metíldo)~feaiI} ”443~fíaor-feníí)-2,2-dimetil~3 (27í)~furaiion;

5~{3~Klőr-4(metil~szdfor!Íl)-fenil}-4-(3”.tluor-feml)-2₅2-dimeti!~3(2H)-furanon;

5-(3-Klór-4-(metIl-szr5lf35r5l)-feml)-4~(3-Su5'ír-feiii.l)-2,2-dÍ5'itetíI-3(2//)-furatJO5i

5~{4-(/Wiso-sz«lfo.a5l)-3klór-féui.l)~4-(3-llnor~fén5i)-2,2-dlmeííl-3(222’)-ftu'anon;

5- (3 -Klőr-4-(metiltlo)-fenin -4-(4-fíuor>feml)-2^'-dimetíl“3(2f^föranon; 5-{3~Klőr-4-(ínetíl-szQÍfo5iíI)-feoil}-4-(4~Suor~femÍ)~2_?2~dímet5Í~3(2//)’furanon; 5-{3-KIőr-4-(melil-s2ulfeíl)-lenil}~4-(4~0öor-fenii>2,2-dimetil-3(2H)-íuranou; 5~{4-(AíriíoO“Sztdfomi)-3-kíór-fenil/-4-(4-,fluor-fenü)-2₅2-dimetii”3(2//)-furaní>n;

5-{3-Kiór-4-(meditío)-feml}-4-(2,4-dídúor~ferííl)~2_}2~dímetU-3i)2//)~iuram'íU’

5- {3-Klőr-4~(medAswlfbnil)~ferdi) -4~(2,4-diSuor-fenii)~2,2~dimeiil~3 (2//)~fdrsnon; 5-(3-Klór~4-(met5Í-szullinil)-fen.íl}-4~(2,4-diSuor-íénií)-2,2-dimetil-3(2M-feranon; 5-(4-(Airtmo~s2X5lforiil)-3-klór-fe5Íl)-4-(2,4-dlÖ5íor-fer5Íl)”2,2-dimed1-3(2A^r)-foranon; 5-(3-Klór-4-(o5etlltío)-feml}-4-(2_s5-d5ÍIuor-fed.l)-2,2-dlmetH-3(2/y)-&ranon;

5-{3-Klór-4-(medl-szdfonil)-fe.dl)-4-(2,5-diSttor-femi)-2,2-dimetil-3(2//)-foar!on; 5-{3-Klór-4-(metÍi-s2ulüöil)-femÍ}-4-(2,5-diSuor-feníl)-2,2-dimet5l-3(2//)-&ranon; 5-{4-(Amíno-sz«ífor5Íl)-3-kiár-fe.5r5lÍ-4~(2_J5-dífeor~feiiil)-2₅2-dhnetiÍ-3(2//)~feono.u; 5-{3~Klór-4~hrteükiö)~fenIl )-4-(3,4-diSuor-feuil)-2_?2-dÍ5aietil~3(2A)-feanoo; 5-{3-Klór-4-{rnetil~szd.fo.u5Í)-fsnii)-4~(3,4~dífluor-fesil)~2,2~dimetii-3(2/l)~.turanojr;

5-{3~ΚΙόί·-4-(53ΐ«ίί1-χζυ1πηΠ)-ίοπί1)4~(3,4~<ΐ5ΰηοΓ-Γοηϋ)-2,2-05ϊη©1ϊ1-3(2/:/)-ΐ5ΐ1ηηοη;

5-(4-( AmtRO-szuifond)~34dór-fenll}~4-(3,4-d5fí«or-íénii)-2,2-dimedl-3(2/7)-ft5ra5ion; 5~{3-Kiór-4-(metiídö)-ikdr|-4~(3,S-d5.fínor-fenii>2,2-dimeíiÍ-3(2/i)-furanori; 5-(3~Klór~4-(melli-szalfond)-fenil}-4-(3,5-d5fiuor-fedl)-2,2-dixr5efii-3(2//)-A5ra5tO55; 5-{3-Klór-4~(metil~sz5rl.f5nii)-fe5iil}-4-(3_:!5-dÍfíuc5r~lerdl)-2,2-dmietíl-3(2//)-&ranon;

4ö 5-(4~(Amít5o-szí5l&uíl)-3-klór-feul)-4-(3,5-dIfluör~feníÍ)-2,2-dlmeűi-3(2//)-íbranon; 4-(3,5-DiOuor-fenil)-2,2-áímeííi-5-(3-m.edl-4~(5aietilno)-fenil)-3(2/í)-furanon; 4-(3.3-Dífiuor<eníí>2_í2-din^-íl-5~{3-t»etiI-4-(metíl-szuIfinil)-fénil}-3(2//)~&raaon;

4- (3,5-Difíuor-fenll)-2,2-dimetjl-5-(3-aietil-4-(metil-sz«lfonÍt)-feniÍ)-3(2//)~furanon; 5~{4-(.A5túao~sz55ÍtbnIl)-3-melil-feffil)-4-(3J-dlfluor~fenÍl)-2₅2-dÍ5rretil~3(2//)-ítu.'anon;

5-{3~Klőf-4--(medIt50)~femi)-2,2-díTnetÍl-4-(3-fri(luor-nieti.i-.fenil)-3(2//)~feaí505t;

- (3-Klór~4~(med;-szulfo5íil)~fenil )-2,2-dÍ5aietíi-4 ~(3-tó íluor-tnetil-fení 1)~3 (2 A)feranon;

5- {3~Klór~4-(melíl-szr5lf5rdl)-feml}-2,2-dlnretIl-4-(3-tófiuor-rnetil~ié5Úi)-3(2//)-&rauos;

5~{4(Α®1ηο-δζιύ&ηί1)“3·-.1ίϊόΓ”&ηί1ί“2,2~£.!ΐίηεΰ1“4(3~ί'Π'ΠηοΓ·-ΓΩ0ίϊ1~'1ΰηί1)-3(2/:/)'foranon;

5-<2-K|őr-4-(meíntio>fenn}~2,2-dímetíl-4-fe»0-3(2^-&raaö»;

5-{2-Κ1ό5?-4-(5·η©Ρΐ-5ζη1ιιη11)-&ιΰ1)-2,2-ΰ1ιΤϊ®0ΐ-4-&ιΰ1-3(2/2)~ίη5'3ηοη;

5 - {2-KIőr~4-(metilSzulfoní l)-fenil} -2,2-dlmeíd -4-fenll-3 (2/3)-furanon;

5~{4~(Amino-szuifonil)-2-klór“feiül}-2_s2-dmietil-4-'fenil-3(2í0~&ranon; 5-{2-Kl-ár-4«(metiítioH8»ü|.-4>(3-kiór>fwil}42._>2«áimetíI-3(2/0~foranos; 5~{2-Klór~4-(metn-&zuÍfo5MÍ)-leniÍ)-4“(3-klór-'fe.5iilX2,2-dímeíil-3(2//í“&raíion; 5-(2-Klór<4-(jnetíl-sz«lfinn)-feníl}-4-(3-Hór-fei»l)-2,2-áimeiSI-3(2A!)-í«ranon;

5--<4^Ambo-szulfoníl)-2-któf-fenil}-4“(3--klór-fenil)-2^2-áimetíÍ-3{2fí)~furanon; S-(2^klór-4-(metüdö)-feml)-2₅2-díxs^tíl-4-(341-aor-fesa)“3(2//)“íuranon;

- {2-KIör-4-(metiI-szulSxúl)-fenü) -2,2-dimeth -4-(3 ~fluör~fmí}~3 (2/3)~íuranon; 5-{2-k3ór-4-(metíl-szuífonii)-feriil}-2_?2-dlmetd-4-(3-.0uor-feníl)~3(2H)-&mon. 5-{4-(Amino-S2«Ifonil)-2-klőr~feni1)-2_J2-dimetil-4-(3-&JoMeml)-3(2zkO-tut'anc!n;

5~{2~Klőr-4-(metiítÍo)-fenil}-2_J2-düaetiM~(4~'nuor-feniI)-3(2í/)-iur?mon;

5-{2-Klőr-4-(metil-S2ulfíníl)-fenil}-2_?2-dÍm€nÍ-4-(4~.fínor-fe.niI)-3(2fí)-furanon; 5-{2-Κ10Γ-4-(Γη0ίί1“8Ζ5ΐ1&η5ΐ)-ί€ηΠ}-2_?2-41ηΐδίι1-4-(4-00θΓ-ίοηΙ1)~3(2//)1ϋΓ2ηοη, 5“(4-(Amino-szulfbnlh-2-klör-feml}-2,2~dimetd-4-(4~fíuor~fenii)~3(2fí)-&ra»on;

5-{2~K.lőr-4-(meiiltÍo)-feaí i}-4-(2,5-d5l}aor-.fenH)-2,2-dÍmeíd~3(2//)-feasön;

5- {2-Klőr-4-(metil-szullbnil)~feöíi} -4-(2,5-diSuor-iemÍ)-2_}2~dimeíIÍ-3(222)~fura5ion;

5~{2-K19r~4-<metíteulfísil>-fésíl}4-(23*áifiwr-fenil)-2^~<Mmelil-3(2ff)-feanon; 5~{4-(Amino-szulfom02-klór-fend}-4-(2,5-difeor~fe5iil)-2,2-áÍ5nedI-3(2//)-f5iraoon,; 5-{2-KJőr-4-(meli.tóoXetúl}-4-(3,5-<Sfi'ö.or“fetóÍ:)-2^^á«neS-3(2//)-íumon; 5-{2-Κ1ότ-4-(χη6ϋ1-δζηιί'οηί1)-ίδηί1}-4-(3,5~άϋΙυ.θΓ~10Ωί1)-2,2-ύίηιεΐΙΪ-3(2/2)~ίηΓ0ηοη;

5~{2-Klör~44metíl-szuifinÍI)-fenil}-4-(3.S-diSuor-fe.nd)-2_?2~dimeíll-3(2/i5-furaKon; 5~{4-(Ammo-szulfond)~2-klór-fen.d}-4-(3_í5-diíl.uor-fenil)-2,2-dímetii-3(223)-lbraBoa;

2.2- Dimetd-5-{3-metil-4-(meültio)-ieniI)-4-feffik3(2//)-feranon 2,2~0ΐ5ηδ111-5-{3-ιη©0ΐ>4-(η5.ο1ί1-§ζη11ΐηί1)-ΓδηϊΓΑ4~1®Ω.5ΐ-3(2/ί)-&^ηοη; 2_s2-Dimeiil~5-(3-metíI~4~(meíil-sz«l&níÍ)-feml)-4~fenÍl-3(2/f)-wanon;

S-(4-(ykíninf>sz5ilfoml)~3“meíÍl-fesií}-2,2~dimeííi-4-feniI-3(2Z/)-feranon;

2.2- Dimeíd-4-(3-öuör-fenil)-5- {3-metil-4-(meffio)-fenil I -3(2fi)-furauon 2,2~Disietil~4-(3~llí.sor-feniI)~5-{3-medl4~(metÍkszuífiníl)-fend}-3(z?Zi^?)-furanon;

2.2- Dimedl-4-(3 -Suot-feníl)-5 - {3-meííM-(med1 -szulfo» d)-fenil} -3 (2fí)-íurason; 5-{4-(Ámino-szulíbnil)-3-metll~fetid)~2_í2~d.Imedl-4-(3~.0uör”feníl)~3(2fí)-fnranon;

4~(3,5-DÍSuor-fend)-2,2-dimeúi-5-{3-m.etil-4-(medlíio)-femrí-3(2//)-fuí^,anon

4-(3,5-Difíaor-femi)-2,2-dimetil-5~{3~ineöi~4~(n5etd-szuHiml)-fenÍl)-3(22/)-fui'aiton',

4- (3,5-Difiuor-fénil)~2,2~dimetiI~$~i3-metd-4~(metíl-szdlbml)-íeníl}-3(2//)-füranön:

5- {4-(Ammo-szul&mr}-3-meíö-fenil}~4~(3.5-dífiuöt~fenil)-2,2-dimedh3(2Z/}-feran<®; 5~{3-Klór-4~(A«metíl“amií5O-sMiIfó»il)-felQ*2J2S-dimetj}-4-feniJ~3(2/0-&ra»ön

4Θ 5-{3-Klór-4-(A-eíil-aiuíno-sznltoml)~feml) -2,2-άίπι®ίί1-4~ίοηί1-3(2Ε/)~1ηΓίΐ5ΐ5ΐη

5-[4-{(Ácetil-mnÍrto)-S2ulfonil)-3-kiÓ5'-feni0-2,2-dim.eíÍI-4-íenlÍ-3(22y)-'foranon; 5-[3-Klór~4-{(N~«-propie5nd-aismo)-szulfond)femI}~2,2-dínK4.íl-4~fei'úl~3(2H)-&rau&n; 5'-|3~Klór-4-{(AI-s-featól~axnino)-s23áfemnfenSl-'2^-<&netí'í-4-feníl-3(2l/)“fi^jraR:ón; 4-(3-KÍőr-fsmÍ)-2,2~d5metil«5-{3-.llaor~4-!2neükü?)-fenil}-(2/'/)ftö'art-'34ii3n

4~(3-Klór-feníI)~2_?2-dhrteti!~5~{3-riűür«4~<metd-szul&nd)~&nd} -(2/^-&ran~3-tioí5

4- (3 -Klőr-fenil)-2,2 -dimetii -5 - {3-Suor-4-(met4 -szulfiml>feni 1}-(2//)-w an -3 -ti on

5- (4-(Anáno-szölfoni0-3~fl«or-fe»íl}-4-(3-klór-feml)-2_s2-dimetil-(2/í)-foran-3-tion 4-(3,5-Difíuor-feníl)~2,2-dimetil-5-i3-Suor-(4-metiltto)~feny}-(2fí)-feraii~3-don;_;

4-(3,5 '-Diönor-fem l)-2 .z-dímelil-S - (3-fbor- (4-metü-sznlfonilHení 1} -(2//)~fiiran-3 -tfos;

4- (3,5 -Difiuor-feníl^^-dimetíl-S - {3~iluor-(4-metll-szníimIi)-feníl}-(2H)-&ran~3 -hon;

5- ((4-Amino-szulfosil)~34Iüor4enÍl)-4-(3,5-dit1.uor~íeHÍl)-2,2-dímetil~(2_Jb^?)~forao-3tion.

S A IV általános képletű vegyületek nem ebben a bejelentésben vannak oltalmazva, hanem egy megosztott bejelentésben, amely a jelen bejelentés elsőbbségével bír.

Az 1 képleten belül a fontos vegyietek alcsoport)át az V, képlet jelzi.

.A

R_;>

azzal jellemezve, hogy Y alkil-szultoml-, amino-szulfoml-, alkil -szulfinil-, (Naoil-íunino)-szulfonil~_s (N-alkil-ammo)-sznlíbníl-, vagy alkiltio csoportot jelez; azzal jellemezve, hogy Z oxigén vagy kén atomot, jelez; azzal jellemezve, hogy Rj és Ro egymástól függetlenül metil es etil gyökből vaunak választva; és azzal jellemezve, hogy AR egy 5-10 afomu helyettesített vagy nem helyettesített aromás csoport mely nem tartalmaz helyettesített vagy nem helyettesített fenil. csoportot, vagy ezeknek egy gyógyászatilag alkalmazható sója,

Áz V. képlet azokat a fontos vegyieteket tartalmazza, ahol Y azzal van jellemezve, hogy (alacsonyabb alkil) sznlfoníl-, amino-sznl&níl-, és (alacsonyabb Naeil-aminoj-szulfonil csoportot jelsz; Z azzal van jellemezve, hogy oxigén és kén atomból van válogatva; Rt és Re azzal vannak jellemezve, hogy egymástól függetlenül metil és etil gyökökből vasnak választva; és ÁR azzal vau jellemezve, hogy a követíeezö spaeíális aromás csoportokból van válogatva;

X Φ

Rg - R49, azzal vannak jellemezve, hogy ha mindegyik jelen van, akkor hidrogén-» halogén-, alacsonyabb alkil-, alacsonyabb acil-, alacsonyabb h&lo-aikii-, alacsonyabb alkoxi-, formil-, ciano-, niim-, amino-, azido-, és N-acll-amino csoportokból vannak válogatva, vagy ezeknek egy gyógyászatilag alkalmazható sója.

Az V. képlet a fontos vegyületek azon csoportját tartalmazza, melyek azzal vannak jellemezve, hogy ¥ melil-szaltbnil-, etil-szulfonll-, amino-sznlfonii-, (N-aceiil10 aminoj-szulfonil-, és (N~propiomi~wino)~szulfoníl csoportokból van válogatva; Z azzal van jellemezve, hogy oxigén és kén atomból van válogatva; Rj és R2 azzal vannak jelemezve, hogy egymástól függetlenül metil és etil gyökökből varrnak válogatva; és Rg - RJ9· azzal vannak jellemezve, hogy ha mindegyik jelen van, akkor hidegén-, fluor-, klór-, bróm-» metil-, etil-, w-proplk acetil-, n-proioníi-, iriíluor-metíl- metoxi-» etoxi-, és formil csoportokból vannak válogatva; vagy ezeknek egy gyógyászatilag alkalmazható sója.

Áz V. példa a fontos speciális vegyületek családjából az alábbi vegyületeket es sókat tartalmazza:

2,2~DÍmotil~5-{4~(metiltio)-S;nil}-4-(3-tienil)~3(2./f)-furanon; IjS-Dimetil^fS-CS-metil-tiemllj-S-^-Cmetil-szuáfonilJ-fenill-l^/^-fnmaon;

2,2-Dimetil-4-{2-(5-fonniÍ~tieniÍ)'|-5-{4~(metil-szulfonil}~feníl}-3(2/i)-hiranon; 4-í2-Bem»[b]tienil)-2,2-dimetil-5·- H(toctil-szatfónil)-fenil} -3(2//)-tnranon;

25' 2^2'-Dimetii-5-{4-(metil^;-S2ulfoml)-íeitil} -4-(l-nafiij}-3(2jb)-fora»on;

2^-D«netíl-5-{4-(meril-:S25UÍfoxúí)-femr}-4-(3-piriidil)-3(2i0’furanon;.

2.2- Dimetíl-5-{4-(nietil-$zulfooil)-fenil)-4~(2-piridil)-3(2//)~&rasos; 4-(2-BerrtO;[b]fetenl)-2,2“dímeíii-5-{4~(metil~szulfoml)’fonil}~3ti2f/)”feranon; 2_s2-Dímetil-5- {4-(meöl-stajifosil>femí} ~4-(2-naftil)~3(2/7)~&fanon;

5- .2_>2-Ρ«η©ΰΜ·’{5-(2-ί1ΰθΓ-ΐ3€βϋ}-5-{4-(03βπ1-δΖϊί1ίοπϊΐΧβ»ϋ}>3(2/^)-ίπτ^3οη;

2.2- Dimoíil-4- {5~(3-Ouor-tieml}-5 - (4-(metíl~szulfosil)»fenll) -3 {2£0~íuraaon; 2_f2-Dímetn-4-(4-(2-fluor~feml}5~{4-(meiibszuIfoml)~feil}~3(2A9>fe8nüa;

2.2- Dlmetil-5-(4-(metll-szulfoiúl)-fesili~4-(2-Uesíl)-3(22/)-föranon; 23~nimeril-5-{4<meti'l-szaltól>fenil}-4-(3~öeniÓ«3(2/í)»fúranon;

1Θ 4~{2-(5-AcetihÍesll)}-2,2-dimedl-5~{4~(meúl-s2olfoníl)-fesil}-3(2/2)-feranoK;

2.2- DÍswtil~4~(2-&raall)-5-{4~(ínetil-szolfoníl)-fend )-3(2ff)-foranoo; 2_;2»Dimetíl-4-(3~fe'aml)~5 - {4-(mcűl-S2nl&nÍ!>feml} ~3 (2/iö”.furaíion; 2₅2-Dínieti1-4-{5~(3-Öuor-feranll))~5~(4-(medl»sztdfooíl)-fesil)-3(2f/)~^^^öa; 2_s2-DÍmetil''4“{5-(2--fínor“furanil))~S-{4-(metil~s2ulfom!)-feniI}-3(2í_í ^í)-'&ranon;

5 2,2-Dímeííl-4-{4-(2-fiuor~feuoll)}-5- {4~(medl-szulfbsil)~íeoil}-3(2//)“íursnon;

2.2- DimetiM- (4-( 1 -N-msííl-plrazolll)} -5- {4~(meul-szulfomi)-fe.nil} -3(2/?>&rasön;

2.2- Dímotí 1-4- (4-( l-N-etíl-plrazold)} -5 - (4-(metíkszulfomlHeml}-3 (2ífbíuranon; 2^-Βίϊη0ίϊ1-5-{4·<ϊηδίίΙ~δ»ί1€οχήΙ)«&πίΙ}-4<4-ρίπύϋ>3(2/ϊ)-&^χιοη; 2,2>I>ít»etil“4-{3-<6-metoxi-píncil)}-5-{4~(melil>szöifotíÍÍ)-feni!|“3(2/jO-femion;

2δ 2^-ϋ^©ίίί-4-{4^Ι-Ν”&·ο^Μθρ0ψί?«2»1Μ)}-5'·{4~(η50ΐ0«·δζπί£οίβΙ)>ίδβΠ}>3(2ίΓ> fúrásos;

2.2- Dioaedl-S- {4-{m.eíií~szui.fómi>fexáll-4-(5i>imnidixiü>3(^^)~ft}ra^oöS· 2_s2-Disietil~4-{3~(6~msííl-plndli)}-5-{4-(meíll-szolfonir)-feoy}-3(2//)~íüraaon;

2.2- DimetIl~4-(2-(5-fonuib4'-medl-tics.il)}-5-{4(meúI-szulfönil)-feml}-3(2?-/)~^^s'^aíiO0;

2,2-Dímetil4{2-{5”(13”díoxöian)-241}íieml]-5~{4“(mötibszulfoníB-feml}“3(2/f}“ feasoo;

4- (2-(5-ΒΓ0ηιΡ6η11))-2,2-4ΐχηοΐ11-5-{4-(ηκ;ΐί1-8ζο1ίοοΠ)-ίοηί1)-3(2/;/)-&^οοο;

2.2- 0ΐχηοϋ1~5-{4~(metll~s2ulfouil)-fe;nil}-4-(4-pyrazoiyl)-3(2íB-luranoo;

5- {4-(Amino-szulfenn)~fenll | -2-etil-2-meíll-4-(2-pÍridíI)-3(22/)-foraoos;

5-{4<Annao-.s2xáfonH)«femí} ~2-etU~2-wbÍ~4-(3-pirídn}-3C2,/7)-&ranön;

5-{4~(Ámino-szubdsil)~foml)-2-eíil-2-metíl-4~(4-piridil)~3(23/)~lüran.os;

5-(4-( Armno-szulfonll)-feml}-2-etíl-2-msdl-4--(4-(1 -N-metil-plrazolil)} -3(2ÁB~Sm®on; 5-{4-(ÁnunO”SZtúfonÍl)-fenil}~2-etil-4~{4-(l-N-etil-pirazolil)}-2-tnetn~3(2//)~foranoo; 5-{4~(Amiso-szulfoa3l)~fenÍl)-2-eííI-2-metd-4-{4-(1^-/50^0011^11020111)(-3(23/)35 fúrásos;

5~{4~(Amlao~3zulfoTdl)-fenil)~2~eíiÍ-2-otetll~4~(3-tienll)-3(2í/)-ferasos;

5- {4-(Ámioo-szuÍlboll)-feaii} -2-etiM- (4-(2«&uör~tíenil) (-2-metíl-3(2//)-fhraooo;

5- {4-<Ansnn-szuIib«ti}-fenÍ} -2-6111-4- {5>(2-öuor4ienll)} -2-metS-3(2J7)-&rasos;

5- {4-(Amiso-szul&sil)-föoil) -2~etÍl-4- {5-(3~ösor-tíe»tl)} -2-metíl-3 (2.//)~furosos;

4ö 5-(4~(Amioö-szolfooll)-fesil}-2-eíll-4-(2-&rasil)-2-tseíil-3(2//)-feraxu3n;

5- (4-(Amlno~szalfosll)-fsrűl} ~2~etil-4«<3 -furanil)~2-joelil-3(2//)-feranoo;

5-{4~(Ammo-szulfooil)~fesill-2-etíl“4-{S~(3~fluor-íuraoll)}~2-m.etll-3(2//)~íkraKon;

5-(4-(Αηϊ1ηθ“8ζη1ΓθΏΐ1)-ίοο3ΐ}-2-Αί1~4~(4-(2-βηοΓ-ί'1η’δη11)}-2~ηΐ6ί5.1~3(2Α⁵)-&Γ»ηοη;

5- {4-(Ammo-szslfbnii)~feaí 1} -2-etll-4- {5-(2~.fluor-&rasil) ( -2-meíÍl-3(2//)~feanon;

2₅2-,Dledl-5-{4-(s'ie:til-sz«lfonil)-feoíl{-4-(3-tleoil)-3(2//)-&raoon;

2.2- Diedl - 5 - (4-(xoetll-szulfosil)-íenil( ~4-(2-tienií)-3 (2//)-feooon; 2₅2-Dletll-5-{4-(metll-szu)lOnil)-feníl)-4-(2~pyridyl)-3(2//)-f«raoon;

2,2~Dieí 11 -5 - (4-(modl-szulíbn ilffeml} -4-(4-pyAdyl)-3(23/)-1uranon;

2.2- l)Íetil-4-{4-(l~N-medl~pkazoiil)}~5-{4-(mety“Szulfbsy)-feny}~3(2H)-&raaos;

Λ φ Λ * «1, » * * # ·> * 9 Φ X * 9 «» φ * » «

Μ 9 * « Φ φ < ¢.

2-Eüi«2~metO-S ~ {4-(metil-szalfeaíl>fenll} -4-(3~pírídíl)-3(2/3)~.&rajion;

2-EEl-2-metIl-4-{4-(l-N~metd-pirazoltl)l-5-{4“(metil-szulfonE)-feml}-3(2//)-íbranom

2-Etíl-2-meíil-5-{4-(öjetil-szolfonö>fesil}-4-(4-pí3Pazoin)“3(2/^furaso»;

2-Etíl~4~ {4-(1 »N~eul-pfeszold)} -2~mefí 1-5- (4-(metil-szülfonll>feníl }-3 (2A>mmnon;

2-Etíl-2-metÍl-5~{4~(metÍl~szulfostd)-famlH-{4-(l~N-Aö-propíl-pimoin)}--3(22/)furanon;

2-Etik2-metÍl-4-{3-(Ö~.®sfexi-ph'klíl)}-5-{4-(metii~szuifo.m])-fenil}-3(2/:Z)-&mőn;

2-Eííl-2~nietíM~{.3-<é^nedl-píridíl)}-5--{4-(ntetíl~szulfón0)-fénÍl}-3<2é0-feanon;

2“EtIl-2-metil-5-{4-(metil-szalfoniI)-teml}-4-(3-tíeml)-3(2//)~fur?mon;

2~Ε61-2-ηκΕ1~5-(4-(ϊηδΡί~δζ«1&Ώΐ1}-ίεηί1}-4-{4~(2-1ΙηδΓ~ύεπϋ)}-3(2ίΓΑ&Γηηοη;

2-Ebl~4~(2-fetmul}-2-metIi-5-(4-{metil~szul&nil)-feml}~3(,2/3)~Aüa3ion; 2^Eöl-4-(3-&rapyí)-2>medl“5”{4-(mÍtü-szolfoml)~fetól}--3(2fOíínanoB;

2~Eül~4- {5-(3-fínor~furaml}~2~mstíl-5-{4-(meÉl-szulfoml)»femí }~3(2/i0-mranon; 2-Εΐ11-4-{5~(2-Οοοϊ-&Γ8ίύ1}-2-ΐηδΐΠ-5-·{4-(ηι«Ε1-δζη1Ε>ίή1}-&ηί1}-3(2Α)-&Γ8Ώοη;

2-EEl-4~{4-(2~fíuor-feraml}-2-metib5~{4~(.metil~sztűfoml}-feml}-3(2fO-furanofö;

4- (2-Benzo|b]tieml}-2~eül-2-meíii~5-{4-(metü-szuifomi}-fenil}”3(2A’)-furanon; 4“(2~Benzo(b]Eiranyl)-2-et3l-2-metü~5-{4-(mctíEszulfi)mI)-fenil}-3(2//)-Eiranon; 2-Et!l-2-metii-5~ {4~feetil-szulfosil)-fe.ffil{ -4-(2-üenlI>3(2í/>furanon·;

2~Eii M- { 5~(2-S w~üeml) j -2-m.etíl-S- {4-{metíl~szuHbnÍ!)“fenil} -3 (2//}-feranon;

4- {2-(5-Aeetitöenil)} -2~ebl~2~metE-5- {4-(metiI-sz.ulfoml)-feml} -3(2//)“furanon;

2-EtE-2~mettl-S“{4-(mebl-8znEbnii}-íeml|~4~{2-(5-meíil~dem0}-3(2Z/j-E3fanon; 2-Eúl-2-metil-5-(4-(metil-sznífosil)-feml}-4-{2»(3-metíl-lienil)} -3(2/7)-&mion; 5~{4~(Amíno-szulfoniÍ)-fsnO}-2_?2-dimetil-4”(2-feraníI)-3(2//)~furanon;

5- {4-(/Unmo-szolfonll}~feml}~2,2-dimetil-4-{3--foranil)“3(2/?')-&ramm;

5~{4-(zlmmo-szdfonil)~feml{-2₅2~dlmeíil~4-í5-(3-tlnor-ít.5raníl)}-3(2_tb')-fm-anon;

5- {4~{Ammo~szultbníl)~fenil} ~2,2-dimeíü-4- {5-{2«flúor-furami)} -3( AY)-&ranon;

- { 4-(Ámiac~szuiíönö)-feniI {-22-dlm8til-4~ {4~(2-fluor~&wúI)} ~3 (2fí)-furanöir, 5-{4-(Amínn-szdfosE)~fenÍl|-2,2-<llmetn-4-(3-t5eml)-3(2//)~fbranon;

5-{4~(Ámino~szxúfemíI)-feml j -2,2-dmteín~4~(2-tieníl)-3(2//)-fnraiton;

5 - {4-(Amíno-sznllbmi}~fenil{ -2,2-dlmedl-4- {4-{2~fiuor-tienil)} -3 (2A)-iuranon;

S-f.^Ámíno-szalfosúíj-feniO-^S'-d'imetil-^-IS-Cl-fluor-öenÍOI-S^íO-fiwion; 5-{4-(Amis<M3ailfonil)4eml}-2^-da»etíi-4-{5-(3-fluor“tienil}--3(2^>-furanon;

5~ {4-(Anbnö-szd&níl)~femI} -4”(2-benzo[b]tíenU)-2,2-dimetil-3(2//)~Etra^nn; 5~{4-(Amiso-S2uIfoníl)-fenil}-4-(2~benzo[b]fui'ami}~ 2^-dimetíl-3(2/3?>-fumon;

5-(4-(/kmmo-szulfonil)“fesil}-2,2 dimetü- 4~(2~naffíl)-3(2/7)-furan.o.n; 5~{4-(Amín.o-szdföml)-feml}-2,2-dmtetíl-4-(l-nafiil)-3{2H}-ft.ffanon; 5-{4-(Atnmo~szalfbnÍl>temi}-2,2-dhnetil-4-(2-pir;dil)--3(22/)-íuranon; 5“{4“(zAmmo-szulfoml}-femi}-2₅2-dlmetíl-4-(3~pírídÍl)-3(2//)~íüranon; 5”{4-(Amíno-szulfoml)~fenil}-2,2-dimeítl~4-(4-piridil)»3(2iE)-feranön;

5-{4~(Amms>-szulfonn)-feníl}~2,2”dímefíl-4-{4~(l-Nmeül~pirazolii)}-3(2/i)-feanon; 5-{4-(Amino-szultbsE)~feníl}-2,2~áimeííl-4-{4-(! -N-etíl-pírazoltí}} -3(2í0-furawn; 5~{4~(/linm<>-S2xdb3ad>fend)“2,2-dirsetiE4~{4”(l-N-Aí?-propd-pirazolil)}-3(2iY)” furaaon;

5~ {4-(Amino-:Szulfoml)-fenÍÍ) -2,2-dimebE4”(4-pirazolíl)-3 (2A)-fdranon.

Az V általános képletű vegyületek m ebben a bejelentésben vannak oltalmazva, hanem· egy megosztott bejelentésben, amely & jelen bejelentés elsőbbségével bír.

A fentiekben használt szakkifejezéseket és rövidítéseket, az alábbi táblázat tartalmazza;

Sz&któfe'rövidítés	Példa
Alkil	Lineáris vagy szétágazó láncú alkil gyök, 1 - 1Ö szén atommal.
Halo-alkil	Alkil gyök egy vagy több halogén atommal helyettesítve. Példák: fluor-metil (P-CHy-), l-tóor-etil (CHj-CHCl-), trífluor-meül (CF3-), és hasonlók.
Hidroxi-alkil	Altól gyök egy vagy több hidroxil gyökkel helyettesítve. Példák: hidroxímettí (HO-CHg-)., 2-hidroxi-etil (HÖ-CHgCH?-), és hasonlók.
Hidrogén	Egyedülálló hidrogén alom.
Halogén	Halogén atom mint pl, fluor, klór, bróm vagy jód.
Altóloxi	Alkiloxi gyök 1 ~ 10 szén atommal. Például; metoxi, etoxi, propoxi. óö-propoxk r-butoxúés hasonlók. Alkiloxi ugyanazt jele· ni, mim alkoxi”,
Alacsonyabb	1 - 5 szén atommal rendelkező alkil gyök, amit alkil-, halo-alkik hidróxi-alkil-, Ν-alkil-amino-, N-acil-amino- és hasonló csoportofeiál használunk. Például: alacsonyabb halo-alki! azt jelenti, hogy alkil gyök 1 - 5 szén atommal, egy vagy több halogén atommal helyettesítve”.
Alkiltio	.Alkil gyök. kén atommal helyettesítve. Például meíihio (CHj-S-), etilbe .(CH3CH2-S-), és hasonlók.
Alkil-szdfoml	-Söo- alibi gyökkel helyettesítve Példánk mebl-szulfeml (CH?- SQ?-), eűl-szulfenil (CHóCIfo-SO?-), és hasonlók.
Amino-szulfonil	-SO?-* egy amino (-NH?) gyökkel (NH2-SQ2-) helyettesítve.
(N-AIkíI-amino)- sxulfonil	”-SO2-^w egy N-alkil-amino gyökkel helyettesítve, például; (N- metil-amino)-szulfeuil (CH3-NH-SO?-), (N-eíil-arnino)~szu.lfonil, (CHyCHg-HH-SC)?-}, és hasonlók.

1 {N-Ácii-amino)szulfonil	Amino-szulíbml gyök a nitrogén atomnál egy acil csoporttal helyettesítve. Példánk (N-aceal-amlnoj-szulíonll jCHgCfÖj-Nlh SO2-], (N’propionll -amlnoj-szul íbníl (CH3€H2<XO)-NH-SG2~i» és hasonlók.
Halo-alköxi	Alkoxi gyök egy vagy több halogén atommal helyettesítve Például: fiuormetoxl (FCH2G-), 2-klóretoxi (ClCH^-CHg-O-k táfluormetoxi (CFjO-), és hasonlók.
Alkoxi-alkü	Alkil gyök egy alkoxi gyökkel helyettesítve. Például metoxi-metil 1 (CH3-0-CH2-),. Ymetoxi-n-propil- [CH3-Cfb-€H(OCH3)-'j. és hasonlók.
Formil	^f,CHO-“gyöL
Acil	*-€(ö)« egy alkil gyökkel helyettesítve. Például acetil [CH3- C(O)-j, propionil (CHgCPlg-CCO)-], és hasonlók.
N-Acil-ami.no	^W«NH~⁴ acil gyökkel helyettesítve. Például : H-aeetil-arnino [CHgCfOj-NH-l, N-propíonü-amlno fCBgCHgCCOj-NH-j, és hasonlók,
Alkil-szulfinil	“-5(0)-“ alkil gyökkel helyettesítve. Például metil-szuífíml [CH3-1 S(O)-j, etilszulfiníl [CHyCHoSiÖ}·-!, és hasonlók.
Meíilén-dloxí	“~O~CH2-O-^;!· gyök.
N,N-dialkil-ami.no	Amino gyök két alkil gyökkel helyettesítve. Például N,N~dímet,íl- arnino ;[(CH3)2N-], Ν,Ν-metü-etil-amino {CH3-N-CH2CH3-], és hasonlók.

Jelen találmány legtöbb vegyületet az 1 ~ Vili. reakcióvázlat eljárásai alapján lehet, szintetikus úton előállítani. -azzal jellemezve, hogy R] -- Ri9, X, Y, Z, és AR szuhsztitnenselt az L ábra határozza meg, hacsak más megjegyzés nincs, az 1 ~ Vili rcakcióváziatok alapján, kisebb módosításokkal. mint például más reagensek, oldószerek felhasználásával és a reakciók sorrendjének felcserélésével jelen találmány

Hí számtalan vegyületét .lehet előállítani. Jelen találmány néhány vegyüietének szintetikus úton történt előállítása nem sorolható be az 1 ~ Vili reakcióvázlat egyik osztályába sem és ezen vegyületek szintetizálásnak teszleíel egyedi. előállítási példákban vannak leírva

-f-OH

R_s

PDC, or Mrrö₂, or CrCh

Az. .1 teakdovázlai azt a hat. lépéses eljárást mutatja be, -amelyet a kereskedelembe© könnyes beszerezhető 14rtKalkyÍ-2-pröpís>4~ol (a) kiindulást anyagból a 2^4ϊ8ΐΗ1-4~^·1“5-{4-(ϊποί11-52η1δηη1>-Γέη3ί}·’3(2Ζ^»&ϊηηοη (g) előállításához. használunk, Az. első lépesben, a, litium-acetilenldet in situ -7S °Oon úgy hozzuk létre, hogy u-BuLi-t attak az a kiindulási anyag THF-es oldatához, ezt reagáittejnk 4-(metÍhío5~beKzaldeMddel, hogy b.dlolt nyerjünk, A második lépésben b, benziMüdroxil csoportja c megfelelő karbomljával piridínium-dikromát, mangán diöxid, króm trioxid, és ehhez hasonló oxidáló közegek felhasználásával oxidálódik- A *♦#» « harmadik lépésben e adkSkus ketont gyüruzárjuk, hogy d 3<2/0*íhrasoní nyerjünk úgy, hagy kíííaUzáfemak dietö-amm alkoholos oldatát használjuk. [J. Chem.· Soc, 3871 (OS&)}. A negyedik lépesben, a d szalfidot a megfelelő e szulfonná oxidáljuk 0XONEnal történő reagáltatással Az ötödik lépésben az e 5~ariÍ-2,2~dialkil3(2Á')*&ranont eeetsavban akár krómmal akár jóddal történő reagáltatással haíogénszzük, hogy előállítsuk f-et BTI, ((bis(Mfl.uor~acetoxl>jód}-beíizoÍj mint katalizátornak a jelenlétében. A hatodik lépésben f halóidét egy palládium(ö)-közvetített aromás kapcsolásnak vetjük alá, hogy megfelelő aribboránsav használatával a g díarii vegyületet kapjuk, (Suzuki kapcsolás; J. Org, Chem. 59, 5524 (1944)]. Az összes reakciós sémánál az egyedi reakciólépések sorrendje tetszés szerint felcserélhető, úgy, hogy a műveletsor összességében a kívánt. vegyületet eredményezi. Például, az L reakció ábrán az Ötödik halogénezési lépés megelőzheti a negyedik lépést (oxidációt), ahelyett hogy a negyedik lépést (oxidációt) előbb végezzük el, és csak utána az ötödik lépést (halogénezési}.

.0

m-CPBA

X

R,· R,

BrÁAeOH or

-—I₂, cat. BTI

13TFAA

2) ΊΈΑ/MeÖH

3) ClóAcOK

4) aq ΝΗ,ΟΗ

Κ·?Ν

ίδ

A II. reakció vázlat az L reakció vázlatán szintetizált 4~aHl-5-{4-(amino-szalfonll)~ fenll)-3(2I/)4úranon (k), 4 lépésben történő előállítását mutatja be a d szulnd intermedierből. Az első lépes a á szülőd részleges oxidációja h szulíoxiddá amit mklór-perfeenzoesav (mOBÁ) felhasználásával végzünk. A második lépésben h szulfoxidot balogénezzük, bróm vagy jód ecetsavas oldatának katalitikus mennyiségű. BT1 jelenlétében az L reakdö ábra szerint 1 Imlogénvegyület nyeréséhez. A hannadí'k lépésben az 1 haiogéavegydlleteí az alábbi eljárással a megfelelő j szulfonamiddá alakítjuk: 1) Irifíuór-cceisav-anhídnddel (TFAÁ), 2) metanolos trietil-aminnal (TEA), 3) klorgáz eeeísavas oldatával majd 4) ammóniás vízzel kezeljük, a szakirodalomnak .megfelelően. [3. Ám. Chem. Soc. 73. 3240 (1951)], A negyedik lépesben, j sznifonamádot palládiumig}) katalizátor jelenlétében (Suzuki kapcsolás) egy megfelelő aromás boránsawal egyesítjük a fe, 4,5-diaril«3(2/:0~furauon nyeréséhez.

111. reakció' ss

X

.xx.

AR

X,.

^NC Ver —-------NaH/THF

A lll. reakció vázlat 4,5-áiaxil-3{2/í)-fmarmn szintetizálásának (o) három lépését mutatja be, ahol az 5-{4-(medl~szaltosíl)-feiil j csoportot X jelzi. Az alsó lépésben a helyettesített i íioamzolt aromás acetil-klóríddal reagáltatjuk, hogy alumínnm klótid * »·»* ,♦ φ • * * φ

Φ 4> « # « ν (Friedel-Craft acilezés).. jelenlétében m ketont nyerjünk. A második lépésben, ra ketont □-brömízobutiril daráddal C-acüezésnek vetjük alá, bázisként nátrium-hidridet használva. Áz. acilezés tovább folytatódik, és intramoiekuiáris gwüzárással »~t •eredményezi. Á harmadik lépésben az a sznlfidot OXONE-nal oxidáljuk, hogy o metilszulfoní .nyelünk, A III reakció vázlat alkalmazási területét kiterjesztve, 1 iio-amzolt egy (alkiltio)-benzol szánuazékkal lehet helyettesíteni, az o vegyülettel analóg alkilszulfon vegyidet szintetizálásához. Továbbá, a IÍI. reakció ábra szekvenciája megváltoztatható: a meültío csoport (3, lépés) oxidációja megelőzheti az O-brómizofeutirí! cianlddal történő reakciót (2, lépés), igy is az o végtermékhez jutunk.. így, a HL ábra alapján a jelen találmány vegyüle telnek előállítására számtalan variáció lehetséges.

IV reakció vázlat

2Ő

A IV. reakció vázlat q szdfbsamíd szintetizál ási eljárását két lépésben mutatja be. Az első lépésben n metil-szulűdot z»-CPBA-val reagáltatunk, hogy p sznífoxídot nyerjünk. A második lépésben ap szulfoxidoí q szulfonamiddá konvertáljuk, miközben, p-t 1) írifíuör-ecetsav-anhidriddel, 2) trietíl-aminnal metanolban 3) eeetsavhan oldod kiórgázzal, és aztán 4) ammóniás vízzel, reauáltaíjuk φ »

AR

Lwesson’s Reaeent

Υ.

θ \=0

X

R, Α

Az V. reakció vázlat az s ttókarMml vegyület egy lépeses előállítását mutatja be. Az V. reakció ábrán r 4,5-díarií~3'(2/f>dűtanont lowesson-reagenssel reagáltatjuk, hogy az s tio-karbonil vegyületet nyerjük

VI. reakció vázlat

RNH

RKM

O'

L -iO ,x

AR °x

Rí R₂

A VI. reakcióvázlat p szulíbxidból a N-aíkÜ-szulfonaínid szintézisét mutatja be két lépésben, Áz első lépésben a p szulfoxidót megfelelő p szulfoniMdoriddá alakítjuk, 1) tririuor-eeetsav-adüdríddek 2) trietilanúnnal metanolban, majd 3) ecetsavban klórgázzal reagáltatva. A második lépésben a t szulfonii klorid alkil-aminnal vagy ammóniával történő reagáitatása eredményezi az « N-aikil-szulfösamulot.

2Ö

* »«« *

* ¢4

A VILreakció vázlat v N-aeii-szulíbnamid egy lépéses szintézisét mutatja be. Q szulfonamidot tetrahidro-furánbau egy alkán-anhídriddel reagáltatjuk, hogy a v vegyületet nyerjük,

Áz L reakciovázlat szekvenciáját módosíthatjuk, x. Sídh’j-furanon és y 5-{4»(metil~szul^;fíníl)~fésil}-3(2/í)-foranos reakció ábra szerint

5~{4«{metlldo)-íenil}előáílításáta, a VHI.

Ott, reakció vázlat

Az alábbi példák részletes leírásokat, tartalmaznak az I - V. képletekben szereplő vegyületek előállítási módszereiről. Az alábbi példák részletes leírásait csak szemléltető okokból mutatjuk be, és nem interpretáfoatók jelen találmány korlátozásaként. A legtöbb részletes leírás az oltalmi körön belül esik, és például szolgál a fent leírt ÁLTALÁNOS SZINTETIKUS ELJÁRÁSOK-hoz, melyek részét képezik jelen tanrdmánynafc. A felsorol t példákba© szereplő kromato-gráSai elvál aortásokhoz szílikagélt basználmak, hacsak külön másként nem jeleztük. Az alábbi példákban használt rövidítéseket az alábbi táblázat foglalja össze.

Hőmérséklet Celsius fokokba©.

Olvadási pont Nem korrigált érték.

n 300

Proton magmágneses rezonancia. Az összes NMR MHzNMR-el készült. Az. NMR oldószer jele© találmányban -CDClj, ha külön másként nem nyert említést, felen találmányba© .az NMR adatok közlésekor a következő, általánosa© elfogadott rövidítéseket használtunk: s ~ szingalet, d - dublet, t - triplet, q ~ qnartet. bt s -széles színgulei, rtb.

Infravörös spektroszkópra. Az összes IR spektrumot K | segítségével vették fel, és az egység cr©“^! ha. külön másként nem | ny ert említést

Tömegspekíroszkópia. Az. összes MS adat m/e t egységben van megadva.

Gyors-atom bombázás, ionizáció,

I Tetralddrortüras | Ion molekulacsúcs az MS adatokban. így («? + 1) az egy I protonnal nagyobb tömegszámnak felel meg.

í. példa]

2,2~ömetil”4“(4~metd-fenil)«-5-{4~(metil-sz

-fend}-furanon fotofenil 1 -4-hdthoxi 4metR-2-pentin-1 ~ol előállítása

2-metÜ-3-butm~2~oI (416 mg) és száraz THF (30 ml) -78 ®C-on argon alatt, kevert oldatához cseppenként (5 ml) 1.6 M hexános butií-litiumot adanklö perc alatt. 20 perccel később a reakeíőefegyhez cseppenként p-metiltío~benzaldehídet (0.5 ml) adunk. Ezután a bűtőfurdö ehávobtásával a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Á reakcióelegyet 2 óra hosszat kevertetjük, utána a reakcióelegyet vákuumban bepámljuk, amit hígított vizes HCL oldattal történő semlegesítés követ. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal extraháliuk (50 ml x 3), és a diklór-metán réteget vízzel mossuk (50 ml x 1). A diklór-metán fázist vákuumban bepároljuk, és a visszamaradt anyagot oszlopkromatögráfíás szétválasztással (hexánfetíl-acetát ~ 1:1) tisztítottuk, hogy 724 mg l-(4-(metíhio)-fenil}~4-hídi'Oxi-4-metil~2-pentín-l-oI-t nyerjünk.. NMR: O 1,54 (s, 6K), 2 Jő (s, IH), 2.48 (s, 3H), 2,62 (d, IH), 5.43 (á, J- 5.4 Hz, 1H), 7.25 (d, 6.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J- 6.9 Hz, 2H),

-metiltlol-fenll l-4~lndroxh4-medi~2~penlin-1 ~on előállítása

MeS

30 ml .acélosban feloldunk 724 mg l-(4-(metíltío>fejil}-4-ltídroxi-4metil-2'pentía-í*oi< és eléhez lassan, cseppenként 10 ml vízben és 0,25 ml koncentrált kénsavfean oldott 451 mg kmm-trioxidot adunk. A reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékleten kevertetjök majd a reakcióelegyet vákuumban hepároljuk. A visszamaradt anyagot 50 ml vízzel és diklór-metánnal (50 ml x 3) extraháljuk. A szerves fázist vákuumban hepároljnk. és a visszamaradt anyagot oszlopkromatográfiával szeparáljuk (hexáafetil-acetát ^:::: 1;1), hogy 200 mg szilárd í-{(4-metiltío)~femÍj-4hiároxí-4-metíÍ~2~pentin-l-on-t nyerjünk, öp; 102-103 °C. NMR: □ 1.67 (s, 6H), 2.41 is, Hí), 2,54 (s, 3H>, 7,28 (d, J- 8.7 Hz, 21¾ 02 (d, J- 8.7 Hz, 2H). IR (cm'¹); 3404, 1613/1176, 747.

Alternatívákéul, l~{(4-metiHío)“fenil}-4-h.ldroxi-4”metih2-pentín-l~on-t & kővetkező módon állítunk elő króm-trioxld helyett PDC (píndinium-áikromát) felhasználásával.: {4~(mefildo)-feníif~4-hidroxí-4-metil~2-pentin-l-ol (20 g) és eelíte (30 g) 500 ml áiklőr-metánban kevert oldatához részletekben PDC-t (40 g) adunk 10 percen keresztül. A reaheióelegyet 12 éra hosszal kevertetjük. szobahőmérsékleten·. A szuszpenziót Florísü rétegen átszűrjük. (150 g) és a Florisil réteget 500 ml diklórmetánnal mossuk. A szürletet hígított vizes HCL-ei (2ÖÖ ml x 1) mossuk, és a szerves· fázist vákuumban beszűkítjük, A visszamaradó anyagot, a fentiekhez hasonló módon Lmm&togmfiával tisztítjuk, hogy 123 g l-{(4~mehltlo)-lémI)-4~hid3Oxi-4“metil-2“ peniin~l~ön-l nyerjünk

Másik módszer az oxidációs reakcióhoz l-{(4-metilho)-fenil}-4-hídroxí-4metíl-2-pentin-1 -on láss .l-{4-(metíitio)~fenir}~4~hidroxí-4“metil~2-pentin-l-öh

V·

4Ö ból a kővetkező módon; l-{4-(raefilti.o)-feíúl}-4-hjdroxi-4-'taetil-2-peníin“Hol (150 g) szuszpenzióját és dikior-metánhan aktivált (2 L) mangán, áioxidot (2öög) kevertetönk külső keveröí használva 20 óra hosszat szobahőmérsékleten. Ezután a szuszpenziőt «etilen átszűrjük (300 g) és a szürletet csökkentett nyomás alatt beszűkítjük. A visszamaradó nyers szilárd anyagot etö-acetáidiexánhól átfaistályosítjuk, hogy 120 g 1{(4-metíltio)-'fenil) »4hidroxi-4~metil-2-pentm“l -on-t nyerjünk.

I, lépés: 2«2-dímeril-5-í4-(m.etiMeMeniÜ'“3(2jy)-fnranon^:€lőállitása

l-{(4-jueti!tÍo)-feniÍ)-4~hidro.xi-4~metii-2~pentin-!-on (1.20 mg) 20 ml etanolbm kevert oldatához 5 pere alatt, szobahőmérsékleten cseppenként '7 ml etanolban oldott dietil-aminí (0,08 nti) adunk. A reakcióelegyet újabb egy óra hosszat kevertetjük, és utána, az oldatot vákuumban bepároljak, A visszamaradt anyagot 50 ml vízzel hígítjuk -és aztán diklór-metánxxal (30 ml x 3) extraháljuk. Á szerves fázist vákuumban beszűkítjük, és a visszamaradó anyagból oszlopkromatográfiás szeparálással (hexán/etilacetát ~ 4:1), hogy 90 mg sziláid 2,2-dítn^l-5-{4-(mettltío)»feml}-3(2/0-furanont nyerjünk. Op: 107-109 ^qC. NMR; O 1.48 (s, ÓH), 2.54 (s, 3H1 5.91 is, 1H)_S 7.30 (d,

8.4 Hz, 2B), 7.72 (d, J- 8.4 Hz, 2H). IR (cm h: 1676, 1579, 1485, 137Ő, 1174, 1095, 1050,81

4. lépést 4-bróm-2.2-dlmetil-5-{4-dnetlltio)-fenlll-3(2/71-thranon előállítása

»« ml szén-tetraklorid és 2,2-dimetil~5~{4-(metíltio)-fenii}~3(2H)lurajron (45 mg) kevert oldatához ecetsavaí (0.5 ml) és brómot (0.1 ml) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat kevertetjük. Ezután 20 ml telített nátrium-tioszulfát oldat hozzáadásával a reakciót megállítjuk, A szén-tetrakloridot vákuumban bepároljuk, a visszamaradt réteget diklór-metánnal (50x3) extraháljuk, és a szerves fázist vízzel mossuk (50 ml x 1). Á szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a visszamaradt anyagot kromatográíiával (hexán/etil-acetát ~ 2:1) tisztítjuk, hogy 69 mg szilárd 4-bróm-2,2dimefil-5-(4~(metiltio)-fenil)-3(2H)-fnranont nyerjünk. NMR: □ 1.52 ($, 6H), 2.55 (s,

Iá 3H), 7.33 (ti, 7 = 9,3 Hz, 23% 8.15 (d, J- 9.0 Hz, 2B); IR (em⁴); 1704, 1594, 1574, 1486,1348,1184,1069.

fonlö-fenin -3(2fri-feranon előállítása

15 ml THF-ben és 15 ml etanolban feloldunk 42 mg. 4~bróm-2,2-dimettl~5-{4(metiitio)-íeml)-3(2H)-furanont, ehhez 178 mg OXONE-t adunk. A keveréket egész éjszaka szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradt anyagot 50 ml vízzel és diklór-metánnal (50 ml x 3) extraháltak, A szerves fázist csökkentett nyomás alatt vákuumban beszűkítjük, és a visszamaradt anyagból oszlopkromatográSávai történt szeparálással (hexán/etil-acetát ~ 2:1) a kívánt 45 mg szilárd 4-brőm-2,2-diinelil-5-{4-(metii”SznifojriÍ)4éníi}-3(2H)-íuranont nyerjük. Op: 196-196,5 °C NMR: □ 1.57 (s, ŐH), 3,11 (s, 3Ή), 8.11 (d, J- 8.7 Hz, 2H), 8.40 (d, J8.7 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 2928, 1703, 1559,1270, 1148,1076, 847. MS (El): 346 (ári.

A_lépés;_2 ;2-dirn&tíl-4-(9-metíi-fenll)-5-14~t.metil-sznLfoniÍ)-fenirH3(27/)~furanon giöálifíása φ Φ * « *« .♦♦Μ Α φ

4-bróm-2,2 dimeííI-5”{4-(metil~szul.fenil)-femlj~3(2//)-furano£mak (110 mg) és tePakisz~(tófeniI~pailádíutnnak(Ű) (54 mg) 30 ml benzolban kevert oldatához , 2 M vizes nátrium-karbonátot (0.22 ml) és 4-meftl-be.nzol-boráusavaí (60 mg) adunk; A reakcióelegyet refiux alatt 24 órái kevertetjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, A visszamaradt anyagot 50 ml vízzel és diklór-metánnal (50 ml x 3) exiraháljuk, A szerves fázist vákuumban bepároljuk és a visszamaradt anyagot oszlopkromatográfia (bexán/eíii-acetát ~ 2:1.) segítségével szeparáljuk, hogy 76- mg szilárd 2,2~dim^il-4~(4^metil-fénn>5-{4-(metd-szulfonií)-fénil>-t3C2'íO~fi^aont nyerjünk. Op: 167-168^0, NMR: ö 1.57 (s, ÓH), 2.38 (s, 3H), 1.07 (s, 3B), 7.17 (m,

4H), 7.89 (m, 4H), ÍR (cm⁴); 1707,1-660;. 1531,1289,1230, MS- (El): 356 (/»).

4-bróm-.2,2^dún.elil-5-(4-ímetil-_;8zuífonií)-feml)-3(2}y)-furanonnak és (í 12. mg) íetrakísz.“(fdfe.ml-foszfín)~panádíum(ö).nak (54 mg) 7 ml benzolban és 1 ml etanolban.

kevert oldatához 2 M vizes nátrium-karbonátot (&22 ml) és (S-klóM-Ruoro-fenli)boránsavat (82 mg) adunk. A reakcióelegyet celluxban kevertetjük 24 óra hosszai. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A visszamaradt anyagot 50 ml vízzel és dlklör-metánuaJ (50 ml x 3) extraháljuk. A szerves fázist vákuumban beszűkítjük és a viszamaradt anyagot oszlop kromatográfiával (hexán/etíl-aeeíáí) szétválasztjuk, hogy 32 mg 4~t3”klór~4-fiímr-feniI)-2,2-áimeúl~5-(4-(metíl-szulfbnii)feml)-3(2/7)-feranont nyerjünk. Qp: 162-164 *C. NMR: δ-1.58 (s, 6H), X09 (s, 3H)< 7,13 (m, 2H), 7.40 (d, J - 6,6 Hz, IH), 7.83 (d, <7-8,1 Hz, 2H), 7.97 (d, <7- .8.1 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 2930, 1700,1587,1503, 1404,1317,1150, 1068,913, 771, 744, φ*

ΪΟ

2^-®imeS'4«<4^eto3á-fMaa>5»{4»(nie^I~szttlíömI>ⁱfenll}~3(2JS)-fttranön 4-btóm~2,2-<kmetil-5-{4-(meíiI>sz«lfonil>fmii)-3(2/Q-feanonnak (220 mg), 1,3bis2(difenihfoszfin)~propáunak (24 mg) és pai!ádim(n)-acetátnnfc (6.1 mg) 30 ml benzolban oldott keverékéhez 2 M vizes nátrium-karbonátot (0.22 ml) és 4-metoxifeenzol-böránsavat (90 mg) adunk. A reakcióelegyet refluxban 24 óra hosszat kevertetjük. Ezután az oldatot, csökkentett nyomás alá helyezzük. Á visszamaradt anyagot a 2. példa tisztítási eljárásához hasonló eljárással tisztítjuk, hogy 55 mg szilárd 2_?2-ίϋϊηο81-4-(4~ιηδΙοχ1-&κί1)~5~{4-(ιη881-δζυ1Γοηί1)-ίόη11}-3(2//>&Γζηοβΐ' nyerjünk. NMR: S 1.56 (s, ÓH), 2.07 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.92 (d, J « 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J9.0 Hz, 2H), 7.89 (dd, J- 8.7, 8.7 Hz, 4H). IR (em^); 2925, 1697, 1592, 1149, 1031, 912,745.

* X

2_s2-DÍmef5b4-(3-fluor-feitíI>5-{4-(metíbszulfoull)-feöiI)“3(2//)-furaaon 4-brónt~2,2~dimetíl-5~{4-(metíl-szuhbníi)-fénÍi)-3(2H)-&ranonnak (170 mg) 30 nd toluolban és 10 ml etanolban. készített oldalához 25 mg tetrakisz-(trífenil-'foszfin)palládinmot(0), 10 ml telített vizes nátríum-bikarbonátot, és 1Ö0 mg 3-fiuor-benzol5 boránsavat -adunk. A rekeióelegyel 90 ^cC-on 12 óm hosszat kevertetjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alá helyezzük. A visszamaradó anyagot vízzel és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban beszűkítjük, és a visszamaradt anyagot oszlopkromatográfiával (hexárkeíil-acetáí) szétválasztjuk, hogy 120 mg szilárd 2,2“dimetíl~4-(3-&or-tenil)-5-{4-(metíbszulíbníÍ)-feníl}-3(2/fi-fmmtont nyerjünk. Op;

178-179 «e, NMR: δ 1.58 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 7.05 (m, 3H), 7,33 (m, IH), 7.83 (d, 7

- 8.7 Hz, 2H), 7.95 (d, 7-8,4 Hz, 2H). IR (cm⁴): 3020, 1697, 1620, 1403, 13 IS, 1149, 958, 768. MIS (FAB); 361 (m + 1),

A fent ismertetett vegyület előállításának egy másik változatát az alábbiakban.

1.5 ismertetjük; 3.0 g 2,2-dimetil~4~(3-fínor-teníi)~5-{4~(metíitío)-fernÍ)-3(2í0furanöuí (166, példa) 50 ml THF-ben, 50 ml metanolban 50 ml vízben 10· g ÖXONE-s&l feloldunk. Á reakciőkeverékeí szobaltőmérséklelen 2 óra hosszat kevertetjük. Ezután az oldatot vákuumban besűrítjük, és a visszamaradt vizes oldatot 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Á szerves fázist vizes sóoldattai. mossuk, és utána vízmentes magnézium2ö szulfáton szárítjuk, A magnéziam-szölfátot szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet vákuumban beszűkítjük. A visszamaradt anyagot metílen-kloríd/hexánban átkristályosífiúk, hogy 3 J g 2,2-dímeól-4-(3~íluor~fenil)-5~{4-(metíÍ~szulfonil)-íénil}3 (2//)-Ománon! nyerjünk.

2,2-dimetÍb4~(3-fiuor-íénil)-5-{4-(metíl-szultbnít)-tenil}-3(2H)~&ranon előállítására egy másik módszer 2-(3-Suor-fead}-l-(4-(metíl-szoiíóxnil)-íenil}-etanonbóÍ kiindulva, a következő: 2-(3~flaor~feml)-Í'(4~metíbszulfombfenil}-etanonnak (1 g) 10 ml THFben oldott keverékéhez Ö.23 g 95%~os nátrium-hidridet adunk 0 °C-on, A reakcióelegyet I óra hosszat ugyanezen a hőfokon kevertetjük.. Ezután a reakcióelegyhez cseppenként 0 °C-on 0.64 g a-hrómAzobniiril-darúdot adunk.. A makcióelegyet újabb 7 óra hosszat kevertetjük, s közben engedjük szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a reakciót 5 mi víz hozzáadásával megállítjuk A keveréket φ φ »»» vákuumban beszűkítjük, és Sö ml. vízben, .feloldjuk. A vizes oldatot efiUeelátíal (100 ml) exualtáljuk, A szerves fázist vizes sóoldattal mossuk, és vákuumban beszűkítjük. Ezután a visszamaradó .anyagot öszlopkroísatográSával (hexán/etil-acetát) tisztítjuk, hogy 0.75 g '2,2-dÍ3mtiM-(3-öuor-fenü>-5-<4-(metil-szulfoml)-feml}-3(2/í)-fiuanont nyerjünk

4-(3~acetiI-fenS)”2_í2-dimetíI-5”{4~(metil-szul&»Il)-fenO}-3(2Jy}«fent.ann 4“bróm-2,2-dimetll-3-{4-(metil-szulíbnil)-íenil}~3p/7)-füranonnak (170 mg) 30 ml toluolban és 10 ml etanolban oldott keverékéhez 25 mg tetrakisz~(ü’ífeníl-fosznn)panádlmnoí(Ö), lö ml telített nátnum-knrbonátot, és 130 mg 3-acetil-benzolboránsavat adunk. A reakcióelegyet 90 “C-on 12 óra hosszat kevertetjük. Az oldatot csökkentett nyomás alá helyezzük. A visszamaradt anyagot vízzel és áiklör-metámial extraháljuk. A szerves fázist vákuumban koncentráljuk és a visszamaradt anyagot oszlopkromatográfiával (hexán/etiheetát ~ 2:1) tisztítjuk, hogy 10ö mg szilárd 4-(3acetíl“fenil)-2_?2~dimetíl-5-{4~(metil-szuifond)-feuil}-3(2B)-furanont nyerjünk. Op: 189190 °C. NMR: 8 1,00 (s, ÓH), 2.59 ís, 3H), 3.07 (s, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.82 íd, J- 8,7 Hz, 2H), 7.90 <m, 2H), 7.94 (d, J- 8.4 Hz, 2H). IR (cm⁴): 1690,1620,1589, 1149,950,

770.

cs

NO₂

4-bróm-2,2-dim.edl-5-{4-(metiLszulfoml)~feníl}-3(277Hwmonnak (170 mg) 30 ml toluolban és 10 ml etanolban kevert oldatéhoz 25 mg: teh'akísz-(trífenil-foszfíu)5 palládiumot(O), 10 ml telített vizes nátrium-karbonátot, és 120 mg 3-mtrobenzoi> boránsavat adunk.. A reakeióslegyet 9Ö ^cC-on 12 óra hosszat kevertetjük, Ezután az oldatot csökkentett nyomás alá helyezzük, A visszamaradt anyagot vízzel és diklórmetánnal (50 ml x 3) extraháljuk. A szerves fázist vákuumban beszűkítjük és a visszamaradt anyagot osziopkromatográSáv&l (bexán/etll-acélát) tisztítjuk, hogy 199 mg. íö szilárd X2Hhmetil-5-{4«(metil-szulfonH>feiil}-4-(3-mtrofenjl)-3(2^'-furanont nyerjünk. Op; 158-159 °C. NMR: δ LÓI (s, ÓH), 3.99 (s, 3H), 7.57 (t, .7-7.8 Hz, III), 7.64 (ra, IH>, 7.81 (d, 7 = 9.0 Hz, 211), 7.98 (d, J- 8.7 Hz, 2H), 8.19 (m, 2H). IR (cm⁴);

2982,1697, 1529, 1403,1349,1150,959, 779.

2,2-DimetiI-5-{4”(metd-szuöbnil)-fenil}~4-{4-(ÍTÍfluormetoxi)-tenlí}~

S(2S>fe’»»öu

4-brójn~2,2~dlmetiI~5~{4-(metil-szuifbnil)-feml)-3(.277)-furanomt&k (150 mg) 15 ml toluolban és 5 ml etanolban oldott keverékéhez 30 mg tetr^isz-(trifeaíl-foszfin)palládimnoífö), 5 ml telített vizes ná&ium-karbonátot, és 190 mg 4-(íríSuor~metoxi)benzol-boránsavat adunk. A reakcióelegyet 99 X-on 24 óra hosszai kevertetjük. Ezután az oldatot csökkenőit nyomás alá helyezzük. A visszamaradt anyagot vízzel és áiklór25 metánnal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban beszűkítjük, és a visszamaradt anyagot oszlopkroraatcgráfíával (hexán/etil-acetát) tisztítjuk, hogy Ó9 mg szilárd 2,2X* » * * * X

4?

*·* X X » dimeti i-5-{ 4-(metí l-szulfomlHenU^;) -4- {4-(trlíluorometoxi)- féníl) -3 (2^)-furanont nyerjünk, Op: Π 8-120 ^cC. NMR: § 1.58 (s, 6H)_S 3.08 (s, 3H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.317.34 (ej, 2H), 7.82-7,85 (m, 211), 7.95-7.98 (m, 20). IR (cm⁴):. 2931,1698,1510,1387, 1258,1150,960,846, 770,

2,2-Dimetil“4“(3,4-metIlé»8, példa)

7' . 0 ,S' ,0d^^o Ve Ve

4~bróm-2,2-dünetíI-5~{4-(meíil-sznlfoníI)-femIj-3(2Á^!)-tín'an€>nnak (200 mg) '30 ml toluolban és 10 ml etanolban oldott keverékéhez 25 mg tetrakisz-(trifeml-íbszíin)paiiááíumot(0), 10 ml telített vizes nátrium-karbomnátot, és 159 mg (3,4-metilésdioxi)-benzol~borássavat adunk. Á reakcióelegyet 99 °C-on 12 óra hosszat kevertetjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alá helyezzük. A visszamaradó anyagot vízzel és diklőr-metánual extraháljdk Á szerves fázist vákuumban beszűkítjük és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfia (hexán/etil-acetát) segítségével tisztítjuk, hogy löö mg szilárd 2,2“dimetíl-4-(3₅4-.iuetilén-dioxi-ferúl)~5-{4-(.metÍi~szulfonil)~fenll}-3(2H)imént nyerjünk. Op: 178-179 ^ÖC. NMR: Ó 1,60 <s, ÓH), 3.07 (s, 3H), 5.99 (s, 2H), 6,74 (m, 2H), 6.84 (d, J « 8.7 Hz, ÍH), 7.87 (d, J - 8,7 Hz, 2Ή), 7.94 (d, 7- 8.7 Hz, 2H).IR(cm⁴): 14597,1503,1404,1245, 1148,959, 770.

θ _)=o

Me Ve

2,2-öímet3~4-{4-(3”ő««rö-4~

-forasos lö

200 mg 4-hrto-2,2-dimedl-5’{'4~(metil-sztdf<miÍ)~fe33Í:l>~l(2//>-furanont 170 mg {(3l]uor-4~íenil)benzöl}boránsawal egyesítünk a 2, példa szintetikus eljárásához hasonló módon, hogy 110 mg szilárd 2,2-áimetiI-4-{(3”fisor-4~fenil)-fenn}-S-(4-(metil· szuifrmll)-feniI}-3(277)-furanont nyerjünk. Op: 163-164 ®C. NMR: δ 1.60' (s, 6H), 3.09 (s, 3H1 7.13 (tn, 20), 7.41 (m, 2¾ 7.45 (m, 2H), 7.57 (m, 2H)_S 7.91 (d, /= 8.7 Hz, 2H), 7,98 (4, 8,7 Hz, 20). IR (cm*¹): 3020, 1698, 1621, 1402, 1319, 1258, 1148,

957, 770,

4-(4-Aeetil-fesö>2^-4imet4~5~{4-(me41-sz»lf©níl)-fe»4}20

200 mg 4-bróm~2,2-dimeiil~5~{4-(metil-szolfosil)-íeml}-3(2//)-ínranost (200 mg) 104 mg (4-acetil-bemí.ol-boránsavval egyesítünk a 2. példa szintetikus eljárásához hasonló módos, hogy 55 mg szilárd 4~(4'acetlfenil)-2,2”dimedl-5-{'4-(metil-szuIfónli)-fenil)3(2/0-finan.ont nyerjünk, Op: 164-167 Rl NMR: δ 1,60 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7,94-7.98 (m, 4H). ÍR. (cm*¹): 1696, 1685, 1618,1386,1318. 1150,960, 770.

4$

**

-*· ♦

x« « “feníI)~2,2-dimetil~S-{4-(meíiEsznlfosíl)”fenil)

4-bróm2,2-dimedl~5-{4-(metil-sznlfoml)-f'enil)'~3(2A’)fui'aítoimak (300 mg) 30 ml •toluolban és 10 ml etanolban oldott keverékéhez 25 mg lemakísz~(Weníl~foszfi©)~ palládrnmot(0), 10 ml vizes 2M ©átrium karbonátot és 200 mg (3_}5-dífIuor~henzol)horfcavat adunk A reakcióelegyet 90 °C-on 12 óra hosszat kevertetjük. Ezután az oldatot csökkened nyomás alá helyezzük, A visszamaradt anyagot vízzel és diklórmetánnal exfeaháljnL A szerves fázist vákuumban besűrítjük, és a visszamaradt anyagot oszlopkromatográfiával (hexán/etu-aeetát) tisztítjuk, hogy 2(10 mg szilárd 4-(3,5difluor-fenll)-2,2-dimetil~5-{4-(metíbszulfönil)~f'euil}“3(2/7)~fwmont ayrjünk, Op: 141-142 °C. NMR: 6 1.60 (s, 611), 3.08 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.92 (m, 3H), 7.88 (d, J15 8,7 Hz, 2H), 7.93 (d, J- 8.7 Hz, 2H). IR (em‘⁵): 1695, Ι6Π, 1516, 1316, 1270, 1123,

1023, 858, 769. MS (FAB): 379 (a? * 1).

Egy másik változat szerint, 18 g 4~(3 J-difl©ör~fbmí)~2,2-dímetíl-5~{4Ametíitío)“fe©ii}20 3(2/7)~feanont (173. példa) 3ÖÖ ml THF-ben, 300 ml etanolban. és 300 mi vízben 45 g OXONE-nal reagáljunk, a 4. példa alternatív eljárása szerint, hogy 19.5 g 4-(3,5dífinomfsmÍ)-2,2--dmretll-5-{4~(metil-szolíooíl)-feníl} >3(2£0«furanonl nyerjünk.

Φ »* φ

Φ 9 Φ ΦΦ Φ 8 φ φ ♦ * »· X « Φ ΦΦβ *<·» Φ χ χχ φ * ** ΦΦ X»

300 mg 4-bróm-2^-d«neÖ-5-(4-Cmetíl-szal&nO)-fexnl}~3(2/0’^ttanont 250 mg (3,5dimeíil-4-meloxi-henz€5l)-böránsavwl egyesítünk a 2. példa eljárásához hasonló módon, hogy óö mg szilárd 2,2-dime61-4-(3,5-dímeül-4-meíoxí~1eml)-5-{4-(metil~ szulfoml)-M}~3(2ff)-foranotó .nyerjünk. Op: 130-131 °C, NMR: δ 1.56 (s, ÓH), 2.26 (s, ÓH), 3,07 (s, 3H)„ 3.75 (s, 3H), 6.91 (s, 2H), 7.87 (d, 7- 8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, 7- 8.7 Hz, 2H)> ®(«n’⁵> 2929,1697,1591, 1399, 1319, 1149,1135, 771.

300 mg 4-brőm-2,2-dimet.íi-5-{4-(nietíl-szo.lfoníl)-feníl) -3(2//)-fnranom 250 mg (3,5di.meíil~4-m6íoxiben.zol)boránsavx'íá egyesítünk a 2« példa hasonló eljáráséval, hogy őö mg szilárd 2,2-dimetil~4~(3,5-dim.etíl-4-metoxl~feKÍl)~5-{4-(metii-sznlfoml)~feml)3{27/>furanont nyenűnk.Op; 130-131 ^cC. NMR; S 1.56 (s, ÓH), 2.26 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.75 (s, 3«), 6.91 (s, 2H), 7.87 (d, 7- 8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, 7- 8.7 Hz, 2H). ÍR (on⁴): 2929, 1697,1591,1399, 1319, 1149,1135, 771.

* * *.♦*·<

* te «

•· χ

Λ *»» *

14, példa]

3(2H)-fera»on

200 mg 4~bróm”2,2-dimetil-5-(4-(metil-szultbsil)-femí}«3(2zWiuranont I5Ö mg (3tóíluor-metil“benzoi)-horánsawal a 2, szintetikus eljárásához 'hasonló módon egyesítsük, hogy IQO mg szilárd 2^-dímetíl-5-{4-(metil-s2ulfoöH>feml}-4-{3-ttíűuormehl“fenii>3(2/i)~feaíiont nyerjünk. Op: 115-1 ló °C, NMR: δ 1.60 (s, 6H), 3.OS (s, 3H>, 7.49 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.82 (d, J- S.7 Hz, 2H), 7,96 (d, J - 9.0 Hz, 2H). IR (cm⁴): 1697, .1624,1385, 1327,1124,959, 770. MS (FAB): 411 (m + 1), Altemaiívakést 1,5 g 2,2-dimeíil~5~{4~(metdtio)-feníl}-4-(3~(tr.iSuormeúl)-fenírh 3(2H)-fei'anont (169, példa ) a < példa alternatív szintézisében alkalmazott eljárást követve, 50 ml THF-hen , 50 ml etanolban és 50 ml vízben 4.5 g ÖXONE~nai reagáltatunk, hogy a nevezett vegyületből 1.28 g-í. nyerjünk.

IS. példa

4»(2»Benzo]fo]tíenH>23~dfestíl-S- {4-(metil-szulfonö)-feníI}3(2H)4uranon « 0

200 mg 125 mg (2benzo(bjőesinboránsavval reagáltahink, a X példa eljárásához hasonló módon, hogy 60 mg szilárd 4~(2-feesze('bjtíesil>2,2-diffietii-5~{4-(metÍlSzulfonil)~feíúl)-3(2/7)~ honost nyerjünk. öp; 204-206 °C. NMR; Ó 1,61 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7.32-7,43 (m,

4H), 7.51-7.53 (m, IH), 7.74-7.84 (m, 2H), 8.01 (s, 2H). ÍR (cm¹): 1702, 1620, 13S2,

1147,957,750,

4>(2~Benzo(b}fsraniI)“2,2»dimeííl’S~{4-(metíEsz»lfoníl)-fenyl)-3(2ő)“feranon

200 mg (4-(metÍl>szulfonn)-femi}-3{2^)-&raaonf 107 mg (2benzo(b|furaa)~heráasavval reagáltatunk a 2, példa szintetikus eljárásához 'hasonlóan, hogy 15 mg. szilárd 442-1>δ!^ο|Β|βη8ηϋ>2»2~<ΙΙπιβ61-5-(4-^βίΗ-δζα1ίοηχ1>·ίβηϋ)3(2//)-&rmh nyerjünk, Op; 140-141 °C. NMR: δ 1.60 (_s, ŐH), 3-13 (s, 3H), 7.22-7,35 (m, 4H), 7,60-7.63 (m, 1H), 8,06 (m, 4®, IR (cm^,J): 17Ö3, 1538, 1406, 1317, 1149, 958. 752,

i,*-8^imK«8“S“{4~(raeíd~szulf8nil)--fenil)-4~(3-tíesil)- 3(2£Q~fttrano»^:

200 mg 4-bróra-2_;2^dimetíl-5~{4-(raetii-sznlfoníl)-feral}-3(2//)-&rano.ut 1ÖÖ rag tiöfen-3-bötúnsawal' egyesídrak, a ,2< példa szintetikus eljárásához hasonló módon, hogy ló rag szilárd 2,2-dm^dl-5-{4-(metíl-szuLfoniI)-feral}-4-(3-tienil)-3(2H)feranont nyerjünk. NMR.; § 1.56 (s, 6.11), 3.09 (is,. 3H), 6.92-6.93 (ra, IH), 7,32-7.35 (m, IH), 7,51-7.52 (m, IH), 7.90-7.93 (ra, 2H), 7.97-3.00 (m, 2H).

1. lépés; 2,2~diraetlÍ4-íM-5- í4-(metii-szulfoml)-tenií 1 ~3( 2/fHbranon előállítása

2,2-dimetiN5-{4-(methylthio)-feml)-3(2//)“thnraoauak OXONE-al történt oxidációjával előállítunk 25 g S^-áimeS-S-^-fm^il-szxilfonilXenill-SC^íO-furanost az 1 példa, 5. lépéséhez hasonló eljárással. Ezt feloldottuk 4ÖÖ ml szén-tetrakloridbau és 100 ral kloroformban, ehhez 25 g '[his(1nfí^:ao?-ac^o>dl)-íodo]be3i2olí [BTfj és 15 g jódét adunk. .A keveréket 3 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, azután a reakciót telített vizes nátriura.-tíoszultattal megállítjuk mindaddig adagolva, míg a jód jellegzetes színe el nem tűnik, Áz, oldatot kloroíbrraraal (500 ral x 3) extraháljuk és a szerves

5-4 ·» fázist vákuumban beszűkítjük.. A visszamaradt anyagot hexáa/etil-aeetátból átkristályosítjuk, hogy 35 g 2.2~dHnetil~4~fedo~5~{4-(metH-sz'ulfonil)~fenil}-3(2/f)~ furasent Op; 1 S4-.185 °C, NMR: □ 1.55 (s> 6H), 3.12 (s, 3H), B. 12 (á, J « B.7 Hz, 2H), 8.40 (d, J-8.7Hz,2H).

2Jépés: 2,2-di.metíl-4~(2-ftuaniÍ)’'5-{4-(metíl'-szulibuii)-fenti}-3(2/f)~furanon előállítása 250 mg. of 2,2-dimetil-4-íodo-5-{4-(metil-sznlfoml)-feni.l)-3(2/i)~furanönt Só mg fean-2-boránsavval, a 2. pélás elájárásához hasonló módon, hogy 47 mg szilárd 2,2dimetíM42“h3raníl>-5-{4-{meül-s^lfo®il)-feair}-3(2/?>-fumont nyerjünk. NMR: d

156 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 6.51 (m, IH), 6.89 (á, J- 3.6 Hz, IH), 7.37 (d, /« 3,6Hz,

IH), 7.97 (m, 4H). ®,(em⁴j: 2989,1703,1409, 1317,1148,959, 771.

(19, példái

2,2-Oimeíhyl-5-{4-(meftylsulfösyl)pfesyl}-4~(3-pyodyl)-3(.2fí)-furanone

4- bróm-2,2“dimeiiÍ»5-{4-(meiiI-szuifemÍ)~feil}~3(2H)~fcanonnák: (200 mg) 15 mi toluolban és 5 ml etanolban oldod keverékéhez 27 mg trisfdihertHlides2ö aeeton)dipalládium(O) - kloroform adduktoí, 17 mg tífeml-foszítní, 5 ml vizes 2M nátrium karbonátok és hírűm 3-tnmetíl~piridmÍum~boronátot (200 mg) adunk. A reukeíőelegyet 90-1.00 ^cC közt 24 óra hosszat kevertetjük. Ezután az oldatot •vákuumban bepótoljuk, A visszamaradt anyagot vízzel és diklór-metánnal (100 ml x 3) exírahákaíjuk. Á szerves fázist vákuumban beszűkítjük' és a visszamaradt anyagot osriopkromaíográftával (hexán/etil-acetát) tisztítjuk, hogy llömg szilárd 2,2-dimeűl5- {4-(meril-szulfoml)-fenií}-4<3-piriáil)-3(2fí5-furanönt nyeljünk. Op; 164-íóő °C φ * φ X Φ «Φ * φ Φ 4

X Φ Φ« « Φ χ XX <

φ » Φ « « ς

X » * X Λ φ »:♦ « φ

NMR: δ L60 (s, ŐH), 3,09 (s, 3Η>, 7,38-7.42 (χη, 1Η), 7,76-7.79 (m, 1Η), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.96-7,99 (m, 2H), 8.42-8.49 (m, 1H), 8.56-8,61 (m, 1H). IR (em⁴).: 1698, 1386, 1316, 1149,1061,961,772,

3(2/O-fura»©»

S0 445 mg 2,2’dimetíl-4-jód-S- {4~(metik$zdíöxdl)~feuyl} ~3(2/7)-6oran.ou 50ml toluol és 15 ml .hanoiban készült oldatához 25 mg tetí'akisz-(tófenil-foszfm)-paliáditnn(0)-í, 15 ml vizes 2M. sátónm-karhonátöt, és 547 mg {4-(l-A-metil-pírazolir}}-trimetil-borosát lítium sőt adunk. A reakcióelegyet 90 °C-on 12 óra hosszai kevertetjük. Ezután az.

oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt anyagot vízzel és díkiór-metáuual (50 15 ml x 3) exfeaháljükA szerves fázist vákuumba& beszűkítjük, és oszlopkromatográfiával (hexán/etil-aceíát) tisztítjuk, hogy 290 mg szilárd 2,2-dimetd~4-{4-(l~A'-medlpúazolil)}-5~{4-(metÍl-szídfoxúi)-feail}-3(277)-furauont üvegünk. O,p<: 114-115 °C. NMR: □ 1.54 (s, ÓH), 3.19 is, 3fík 3.94 (s, 3H), 7.34 (s, Ili), 7.34 (s, 1H), 7.99-8,06 (m, 4H). IR (cm⁴): 2930,1700,1538, 1314,1148, 884, 77L MS(FAB): 347(^1)

Me' 'Me

Φ X « Φ

Φ * X φ

X Φ Φ VΦ * ♦ *

X* Φ»

3^~DímetiI-5(4-(msíll-sznÍ&Bil)-femI}“4-(4«pirazolíI)~3(2H)“fe'suon

1. lépés : 4~bróm~I-A^trtül-piraznl előállítása ml piridmben 0.5 g 4~hrómpírazol és 1,43 g feihl-klorid keverékét reílux alatt 1 § óra hosszai kevertetjük. A piridint vákuumban eltávolítjuk és a süsszaruaradó anyagot szilikagél oszlopkromaíográtia (eíil-aceWhexán ~ 1:1) segítségével tisztítjuk, hogy 132 g 4-bróm-l-JV-mhl-phazoltnyerj^sk.

ΐ 0 2. levés;

-tómetii-boKtót lítium só előállítása

4-hróm-l-/V-trítíhphazoíx®k 30 ml száraz THF-feen -78 ^öC-on kevert oldatához cseppenként hexánban 1.4 mi 2 M butíl-Iithiumot adunk. Ezután a reakcióelegyet 30 percig kevertetjük, ezt követi Ö.7ő ml íri~iz.opropil~borát hozáaáása

IS A reakcióelegyet újabb egy óra hosszat kevertetjük, Eznián a reakciót 20 ml metanol hozzáadásával megállítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradt sót minden további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználjuk.

1_lépés: 23-dimgtíl-5-{44metll-sznlfoniD20 (uránon előállítása

2a ml toluolban és 15 ml etanolban oldott 300 mg 2.2-dimetií“4~jód-5·—(4~ (medi-szuIfönil)-fenilj-3(2/7)-femnonhoz 25 mg tetrakisz~(trifexül-foszEa)palládímuotíO), 15 ml 2M vizes nátrium-karbonátot, és az előző lépésben előállított 480 mg nyers (4-(l-;V-tótíl~pímzohl)}4rt.ínetíl-boronát lítium sót adunk,. A reakcióelegyet 90 °C~on 12 óra hosszat kevertetjük, A reakcióelegyet a 2. példa tisztítási folyamatához hasonló eljárással tisztítjuk, hogy 120 mg 2^-dimetil-5-{4-(metifszulfomij-fenir} ~4» {4-( 1 -A-trítil-pírazol)} -3(2/3j-feranont nyerjünk.

.sepés:

iíetjl-.5-í4-(nmtii-szulfonin-foniU-4-í4-plrazohl?-3(2/A-furanon előállítása

120 mg 2,2-dimetil-5 {4-(meŐ-szuifönil)-fetúl} -4~ { 4-( 1 -A-tritil-plrazolii) }·sraaorst 23 ml metanolban 3 óra hosszat kevertetüak 36 mg p-tolwl-szulfon sav jelenlétében, Ezután a metánok csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 30 mi vízzel hígítjuk. A vizes oldatot diklór-metánnal (30 ml x 3) extraháljuk. A szerves fázist vákuumban beszűkítjük és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfia (hexán/etil-acetát ~ 1:4) segítségével tisztitjuk, hogy 60 mg áímeül-5- {4-(metíl-szulfomÍ)~fetul} -4-(4“pirazolil)-3(2/7)-turanont nyelünk, NMR: u

1.56 (s, öH), 3,11. (s, 3H), 7.88 (s, 2H), 8.05 (m, 5H). IR (cm⁴): 3325, 1702, 1408, 1316.1148, 913 .

5“{4-(.Ammo~szuIfouil)-feöil)-2,2”dimetiE4(4~flaerfettiI}~

-furanos

-(uránon előállítása

2ö 2₅2-dimetíl~5~(4-(met.Íltio)-feniil-3(2fí)-föranonnak (10 g) 2.00 ml diklór-metánban kevert oldatához ö °C-on lassan, cseppenként 50 ml diklór-metánban oldott 4.8 g m~ klor-peroxíbenzoesavat Oa-CPBÁ) adunk. Miután a reakcióelegyet újabb két óra hosszat kevertetjük 0 °€«öb, a leakdeelegyet vákuismban beszűkítjük. A visszamaradó anyagot vízzel és dikíór-meíánmd (50 ml x 3) extraháljnk, ezt követően vizes nátrbunkarfeonáttaí mossuk.. A szerves fázist beszűkítjük, és a nyers anyagot oszlopkromategráfía (hexán/etil-aeetáí) segítségével tisztítjuk, hogy 7.5 g szilárd 2,2dimetil-5-{4-(meti.bszuífinil)-fenÍl}-3(2H)-feran.out nyerjünk, O.p.: 108-109 °C, NMR: 0 1.51 (s, ŐH), 2.78 (s, 3H), 6.06 <s„ IH), 7.78 « J- 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J - 8,4 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 2925,1697,1603,1558,1173,1087,1049, lö 2,1epé_s; 2,2-dimeúÍ-4~1M“5{4-tmetll-szníftnií)“fenÍl}-3(2//l-íbranoxt előállítása .O

g 2,2-dimetil-5-(4-(meíil-szalimil)-fenil}-3(2/9)-fnranosnak 200 ml szén telraklorídban és HM) ml. kloroformban oldott keverékéhez 5,15 g (bís-(trinuor-acetoxi)15 jóáj-benzolt (ΒΊΙ) és 6,5 g jódul adunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 4 óra után a reakciót telített vizes náírium-tioszulfát oldat adagolásával megállítjuk, míg a jód jellegzetes színe el nem tűnik, A lehűtött oldatot ezután vízzel és díklőr-metánnai (100 ml x 3) extraháljuk, A szerves fázist vákuumban beszűkítjük, és a viszamáradó nyers anyagot hexánfetil-acetátbói átkristályosítink, hogy 4.5 g 2,2-dimeíil20 4-jőd-5~{4-(metli”SznltmiÍ)~femí}-3(2/-/)“furanont nyerjünk... NMR; d 1.53 (s, 6H), 2,79 (s, 3H>, 7,81 (<!,./« 8.1 Hz, 2K), 3.38 (d, J- 8.1 Hz, 2H). ÍR (em⁴): 2975,2929,1699, 1595, 1404, 1.31:9, 1150,969,766,552.

3. lépés: 5 - (4-(mmno~szulíbm l)-fenll} -2.2-dimeti 1-4-1 ód-3 (2 /7) -furanon előállt tása

ϊδ

Ϊ5 ^^-dimetiM-jodo-S-(4~(metíl-szultlnii)-'fenii }~3 (2Η)~ íuranont

±. 30 ml trifiuor-aeetsav-anhidriddel (TFAA) 2 óra hosszat Ö °C~om Ezután az uié&ony oldatot vákuumban bepároljnk, a visszamaradt anyagot SÖ ml 1:1 arányú metanol/tríetdaminban feloldjuk. Az oldatot ismét vákuumban, bepároljuk. Ezután a visszamaradt anyagot 30 ml szén-tetraklorídban feloldjuk, ebhez iassa 0 °C~on klórgázzal telített 40 ml ecetsavat adunk. Miután az oldatot 0 °C-on 20 percig kevertetjük, az oldószert és a nem reagáló klórt vákuumban, eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 30 ml toluolban feloldjuk, ás a toluolt csökkentett, nyomás alatt eltávolítjuk. Á visszamaradt anyagot 3 .ml ammómás vízzel 40 nd THF-ben 0 C-on 30 percig .reagáltatjuL A reakcióelegyet vfaumfean beszűkítjük, és a viszamaradt anyagot ml vízzel hígítjuk. Ezután a vizes oldatot diklór-metánnal (30 ml x 3) extraháljak. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük, és osjáopkromatográfia (hexán/etilacetát ~ 3:2) segítségével tisztítjuk, hogy 450 mg szilárd 5~{4~(amíno-szuifönil)-femi)~

2,2-dimetíl~4-jód-3(27/)-furanönt nyerjünk. O.p.: 179-1 SÖ °C. NMR: 0 1.50 (s, ŐR), -1..

5.63 (br, s, 2H), 8.05 (dd, J - 9.0,1.5 Hz, 2H)_S 8.29 (dd, 9.0,5,7 Hz, 2H). IR (cm ): 3367,3261,.2985,1684,1582, 1405,1188,913, MS (FAB): 393 (m 4 I).

4.lépés

5-{4-(amino-szuifonil)-femi}-2,2dinietil-4-(4-íluo.ríénii)-3{277)-hu-anpn

2Θ

100 mg 5- (4~(ammo-s23idfoníl)-fenil} -2₅2-dim.etil-4~jŐd-3 (2.H)-fea«onnak 15 ml toluolban és 5 ml etanolban oldott keverékéhez 34 mg tetrakísz-(trífenil~foszfin)paüádíumot(0), 5 ml 2M vizes aáteium-karbonátöí és 8Ö mg (4-fluorobenzol)boronic savat adunk. Ezután a reakcióelegyet 95 °C -on 24 óra. hosszat kevertetjük, ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradt anyagot 30 ml vízzel .és diklór-metánnal (3Ö ml x 3) exiraháljuk, A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Ezután a vizes magnézium-szulfátot kiszűrjük. és a szürletet vákuumban beszűkítjük. A visszamaradt nyers anyagot oszlop-kromatográfía {hexán/etil-acetát ~ 1:1) segítségével tisztítjuk, hogy 40 mg szilárd 5-(.4-(ammoszulíOaill-fentH -2,2-dimetíl-4~(4-fiaor-fcmí)~3(2A’)~furaitont nyerjünk. O.p.: 162-163 °C> NMR: O 1.57 (s, ÓH), 4.93 (br. s, 2H>, 7.08 (d, J- 8.7 Hz, 2H), 7.25 (1.,/= 8.7 Hz, ♦ ♦•X

6Ö « St .« » X j

2H), 7,78 (d, /- 8.7 Hz, 2.H), 7.92 (d, J - 8,7 Hz, 2H). ÍR (cm~‘): 3348, 3263, 1685, 1341,1219, 1163.

123, példái

cf₃

S~{4«(Ámmo~szslfo®0)4müH2>2~dímetíl”>4~{3“(tríSuor-metn)~fesn}“

3(2H)~fonmen

100 mg S-{4-(aimno-sznlfonil)-fenüj-2,2-dimetíl--4-jód~3(2H)-&ranormak 15 ml toluolban és 5 ml etanolban kevert oldatához 30 mg tetrakis2-(trifenii»foszfín)pallááiumot(ö), 5 ml 2 M vizes nátrium-karbonátot és 100 mg 3-(trifluor-menl)-feenzolboránsavat adunk. Ezután a keveréket 95 °C-on 24 óra hosszat kevertetjük. Á reakcióelegyet a 22. példa 4,lépéséhoz hasonló eljárással tisztítjuk, hogy 35 mg 5-{415 (amme“S2sdfeníl)-femlb2,2-áhaetil-4-{3~(trifl'»orⁱ>metíl>féiüí)-3(2H)-íumost nyerjünk, O.p.: 129-130 °C, NMR: □ 1.59 (s, ÓH), 4.93 (br. s, 2H), 7,48 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.76 (d, / - 8.7 Hz, 2ffi, 7.93 (d, / - 9.0 Hz, 2H). ÍR (cm''¹): 3343, 3265, 1691,1593, 1329, 1262.

(24. péláaj

dl)”4-{3_s4-(dímetoxí)-fenil}-2,2~dímetíl , 1.50 mg 5~(4-(amtoo-szulRwl)-feuil}-2₅2-dimetil-4-jód~3(2í0-furanoHuak 15 ml toluolban és 5 ml standban feloldott kevert oldatához 20 mg t^mkiszXtífena-fo^fín)palládiumot(ö), 5 mi 2 M vizes nátrium-karbonátot és 100 mg 3,4-(dlnietoxi}-henzöI~ boránsavat adunk. Az elegyet 95 °C-on 24 óra hosszat kevertetjük, Á reakcióelegyet a

22. példa 4. lépéséhez. hasonló eljárásai tisztítjuk, hogy 60 mg szilárd 5-{4-(antínoszultoml)-feniÍ)'“4~{3,4~(dlmtóthoxi)-feniI}-2,2-dimeíxl-3(27/)-íuí'anont nyerjünk. O.p,: 213-214 °C. NMR: Ο 1.57 (s, 60), 3.81 (s, 311), 3,90 (s, 3H), 4.87 (br s, 2H), 6.86 (m, 3H), 7.81 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.91. (d, 7 - 8,7 Hz, 211), ÍR (cm⁴): 3339, 3248, 1694,

1404,1259,1159,1024,604,

Í2í

ZÖ

4-(3-Aeetíí~fenil)-í

-szulfeíriO-feRill-S^-dímeíiMp/O’fe^s⁰»

150 mg 5-{4~(mino-s2ulfonÍl)-fenil)-2.,2-dimetíl-4jőd-3(2/iO~fyj'aa^o»l 75 mg (3-aeetál-ben.ol>-hojánsawnl reagáltatunk a 22. példa 4, lépéséhez hasonló eljárással, hogy 49 mg szilárd 4-(3-acetii”íéml)~5-{4~(axnlnö“Szulibml)~feml}2,2-dim.etih3(2/f1honont nyerjünk. O.p,; 217-218 °C. NMR: Ö 1.57 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 4,89 (br s, 20), 7,48 <m_s 2H), 7,78 (m, 2H), 7.91 (m, 40). IS (cm⁴): 3340, 3233, 1682, 1558, 1162, 801,751,679,654, 604. MS (FAB): 393 (m * 1).

* ·» ♦ ♦ ««

-{34R.

íí)-feBS}-2,2~dimeíiI60 mg 5-i4-(amÍno-sznlforiiI)~fenír}-2,2-dímsfIl-4~jód--3(27f)-fe^a^^ö9t 35 mg iö {3-K^;-(aeetil-ammo>banzolrboránsavwl a 22. példa 4. lépéséhez hasonló eljárással y 25 mg szilárd 4-{3-A2(aceti-lammo)-fenÍl)-5-{4-(amlno-szulfesil)reag, fenil )~2,2-dimetö~3(2H)fot?anoaí nyerjünk. O.p.: 225-227 °C. NMR: □ 1.62 (s, s -1,

2.04 (s, 3H), 4.82 (br s, 2H)„ 7.46 (m, 3-H), 7.53 <m, ΊΗ), 7.68 (m, 4H\ > (cm ): 3325, 2926. 169S_s1558,1437,1119.

>oalfö«il)»feaH}~2,2-dimetiM-(3,4”(ssetíiéa83

120 mg 5-H~(^mo~szrdfordl)4eníl}-2.2~dlmedl“4~jöd-3(2//)-feraxtont 100 mg S^-^etllén-dioxíj-benzol-boránsavvai a 22» példa 4. lépéséhez hasonló eljárással regáltatunk, hogy 40 mg szilárd 5-{4-(amino-szulfoml)-feml}~2,2-dimeíil-4-{3,4(medlén-áioxl)-fe.síl}~3(2/f)-Aa'anont nyerjünk, O.p.; 178-179 °C. NMR; □ 1,56 (s, 5 ŐH1 4.89 (br s, 21% 5.99 (s, 21% 6.74 (m, 2H), 6.83 (m, 11% 7.82 (d, J- 9.0 Hz, 2H),

7.92 (d, /= 9.0 Hz, 2H). ÍR (cm⁴); 3237, 102,1338,1245,1164.

dend)-2,2~dimetil-3'

200 mg 5- (4-(amin0-szd&ml)feml) -2,2-dimeíü~4-jód~3 (2/7)-&ranonhoz 109 mg (2~henzo[b}íiofen)~boráitsavat adunk a 22. példa 4.. lépéséhez hasonló eljárással, hogy 45 mg szilárd 5-{4-(amiao-szdfonil)~feídIj~4-(2beHZo(bjiieni!)-2,2-dimeül· 3(2H}-fimmoni nyelünk. O.p.: 120-121 °C. NMR; Ο 1.60 (s, 3Ή), 4.89 (br s, 2H), 7.36 (tn, 2H), 7.50 (m, 11% 7.75 (m, 21% 7.97 (st, 41% ÍR (cm⁴): 3350, 3210, 1650, 1530, 1320,1158,803,743. MS (FAB); 400 (m + 1).

29. példa!

φφ φ φ

* Φ Φ Α *·*♦·· Φ

5~{4“(Ammo-S'mlfönH>íeml}-4(3~feifeml)-2_!Í2“dimeta~3(2J^tJ)“furanos

200 mg 5-{4-(ammo~sztdfoml)“feml}~2_?2~d5metil-4-iód“3(2/í)-fbranöni 120 mg (3~f€^-benzsol>boíánsavval reagáltatunk a 22. példa 4. lépéséhez hasonló eljárással,, hogy 40 mg szilárd 5-{4<atnmo-szulfosil)-fenö)~4-(34íifml)-2_}2-dimeöl3(2H)-feranont nyerjünk. O.p.: 160-161 °C. NMR; 0 1.5? (s, ÓH), 4.86 (br s, 2H), 7.23 (m, IH), 7.34 (m, IH), 7.44 (rn, 3H), 7.56 (ni, 4H), 7,84 (d, J- 8.7 Hz, 2H), 7.91 (d, Jlö 8.7 Hz, 2H). IR(om ¹): 3249,1681,1614,1345, 1 lói.

0. .0 —o hls^;X”Me

5~{4-(Aw.mo-szalfosa)~íeml}-4<2«'feeozo|hlferaffih)-2_?2'dlmetih3(2J7)~farasoB

200 mg 5.-(4-(mmnfö-szdfotóí)“fml)-2,2~dmi©liM”jód-3(2//)~&íanööh<>z 99 mg benzo(bjluraB-2”baránsavat adunk, a 22. példa 4. lépéséhez hasonló eljárással, hogy 45 mg szilárd 5-{4-(snűno-sz«ifóml>fenU)-4<2-benzo(b]'fumml)-2,2-dhneűl3(2.H)»furanoBt nyerjünk'. O.p.: 143-145 °C. NMR: U 1.60 (s, 6H), 4.92 (br s, 2H), 7.23 (m, 3.H), 7.72 <m, 2H), 8,02 (m,4H). IR (cm⁴)·: 3384, 3245, 1698, 1510, 1253, 1161,

79x

1. lépés: 4-metil-1 - í 47metiitio)-íenilI ~2-hexin-1 ,4~diol előállítása

ÓH

OH lö

150 ml vízmentes THF ben, 3-metiM-peatin»3~ol (23.3 g) -78 °C-on argon gáz alatt kevert oldatához cseppenként, több mbí 20 percen keresztül hexánban 130 ml

2.5 M butíUhiumot adunk. A reakciókeverékel újabb 20 percig kevertetjük, ezt 16 ml 415

2ö metiltie-benzaldebid cseppenkénti hozzáadása követi Újabb 2 óra kevertetés után a reakciót 200 ml hígított vizes HCl hozáadásával megállítjuk, A reakcióskegyet vákumnban bepároljek, és a visszamaradt vizes oldatot díklőr-metármal (100 ml x 3) exíraháljuk. A szerves fázist csökkenteti nyomás alatt beszűkítjük, és a visszamarat anyagot oszlopkremaíográfía (hexámetil-acetát. ~ 1:1) segítségével tisztítjuk, hogy olajként 30 g 4-3uetil-l-(4-(metiitic)-tbnil}~2-bexm-l_s4-díolt nyerjünk. NMR: Ó LÖ5 (í, 7- 7.5 Hz, 3Ή), LSI (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 2.18 (s, IH), 2.50 (s, 3H), 5.49 (s, IH), 7.26 (á, J- 8,7 Hz, 2H), 7,45 (A 7- 8,7 Hz, 2H). IR (cm’¹): 3348, 2974,2930, 1492, 1092, 983, 795, 523.

200 ml diklőr-meiánban oldott 9.9 g 4-metil-l-{4-(mettttio)-fenil)~2-hexíB1,4-dxclhöz 15 g piridimnm dikromatoí (FDC) és 15 g eelítef adunk. A szuszpenziét egész éjjel szobahőmérsékleten kevertetjük és utána a. nem oldódó anyagokat Florísílld kiszűrjük., A szeletet oszlopkromatográfia (bexw'etilactát = 4:1) segítségével tisztítjuk, hogy 5,34 g 4-hidroxi~4~metil~l-{4-(mehltio)-feml}-2~hexin-l-on.-t nyerjünk. NMR.: δ

lépés: 2~etil-2~metil-5“H-ímetlltio)~.fesiri-3(2/A-furanon előállítása

MeS

Me Et

200 ml etanolban 5.34 g 4~hídroxi4«metiM-{4-(metílfo)-femi)-2-hexín~lon't oldunk, és ehhez cseppenként 50 ml etanollal hígított 3 ml dietilanúst adunk. A reakcióelegyet szobabőmérsékleles 4 óra hosszat kevertetjük, és ezután az oldatot vákuumban bepiholjuk, A visszamaradó anyagot vízzel és diklór-metánnal (100 ml x 3) extraháljuk A szerves fázis hepárlása 2-eííl~2~metil-5~{4(metntio)-femI}-3(2//)“ furanont eredményezett, ezt használ juk fél tisztítás nélkül a következő lépésben.

~ímgtibzuthnil3-fenil)-3(2f0-4urauon

Φ φφ * w « * # φ» *Φ»Χ * Φ

Φ φ » * *Φ ΦΦ ** * * > φ

Φ Φ Φ φ«« φ * φ φ φφφ φφ «φ

Μ® ει

Az előző 3. lépésből származó nyers 2.-ehl-2“metil->5{4-(metlllío)“fesiíj~ 3(2^»furmoní 50 ml etanolban, 50 ml THF-ben és 50 ml vízben feloldjuk, és ehhez 10 g OXONE-t adunk. A reakcióelegyet egész éjszaka szobahőmérsékleten kev<

'Ezután a nem oldódó anyagokat szűréssel eltávolítjuk, és a szüdelet

beszűkítjük. A visszamaradó vizes elegyet diklór-metánnal (IÖÖ mi x 1 and 50 ml x 2) extraháljuk. A szerves fázist csökkenteti nyomás alatt beszűkítjük, és a visszamaradt to anyagot oszlopkromatográfia (hexámbtil-aeetát ~ 2;1) segítségévei tisztítjuk, hogy 4.5 g

2~etil“2-metil”5-(4~(metiiSzufon.íl)feiül}-3(2A^?)-íurasout nyerjünk. NMR.: δ 0.89 (t, J^:~

7.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.9.1 (q, J- 7.2 Hz, 2H), 3.11 <s> 3H), 6.13 (s, IH), 8.07 (m,

4H).

5. lépés: 4-bróm~2etll-2-uKúl~5-(4.(mehl-szulfoml)-fenin-3(2.H>fumnoneloáilltáss

100 ml szén-tetraldonábaa oldott 4.5 g 2-βΐ1Ι«2-ϊη6ί0>·5“{4-^β01^2^1£οη0)femi}-3(2H)’íbranouhoz ecetsavat (3 ml) and brómot (1 mi), adunk A reakcióelegyet 1 óm hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakciót telített vizes nátriumtioszulfát oldattal megállítjuk, míg a bróm jellegzetes színe el nem tűnik. A reakcióelegyet diklór-metánnal (30 ml x 3) extraháljuk és a szerves fázist vákuumban beszűkítjük. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfia (hexán/etil-acetát ~ 1:1)

4>

öS segítségével tisztítjuk.

g 44>τ0^-2-«ί11-2·-®6ΰ>5^{4“(ίη©ίι(-8»ι1£οηΠ)-ί©ίΐί1}·>

XWtaiost nyerjünk, NMR: □ 0.91 (t, J- 7.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1,95 (qd, /«

7.2, 3,0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3K), 841 (d, J- 8,7 Hz, 2H), 8.41 (d_s 7- 8.7 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 2928,1703,1583,1316, 1160, 552.

6. lépés; 2~eü1~2-metíl~5- {4-fmetihszuÍfonil)-fe.niO-4-fenil-3(2/71-&ranon előállítása

4-hrőxn-2-etd-2-metí~5~{4-(metihszulfouíl)~feffil)-'3(2/:i)-&raimtmak (200 mg) 15 ml toluolban kevert oldatához 40 mg. tetrakisz-(tnfenil-foszfin)-palládiumo((Ö), 5 ml 2 M >0 vizes nátrium-karbonát oldatot, és 1Ö0 mg benzol-horánsavat adunk. A reakcióelegyet leöuxban 12 óra hosszat, kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A visszamaradt anyagot vízzel és di-klór-metánnal (30 ml x 3) extraháljuk. A szerves fázist vákuumban beszűkítjük. A visszamaradt nyers anyagot oszlopkromatográfia. (hexáu/etö~acetát « 2:1) segítségével tisztítjuk, hogy óö mg szilárd 2-etíl~2-metil-3-{4-(meta“S2SilföniÍ>-feml}-4-fenil-3(2H)-foran»»t nyerjünk. O.p,: 115-117 °C, NMR; □ 0.96 (t, J« 7.5 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 1,97 (q, 7- 7.5 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 737 <m, 5H), 7.85 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7.93 (d, 7 - 8.7 Hz, 2H). IR (em⁴): 2928, 1697, 1620, 1403, 1318, U49, 959, 769, 552.

[32. pél

{4-(metíÍ-szulfonil)-fe»r

- ·*

4-feróm-2-etíÍ-2-meti-5-{4-(ínetil-szal&nil)-ienil}-3(2H)-E3ranonnak (200 mg) 15 ml toluolban és 5 ml etanote kevert oldatához 34 mg teírakisz-(trifenil~foszfin> palládiumotfO), 5 ml 2 M vizes oátrium-karbonáí oldatot és 11(5 mg 3,5»difluorbeítzol~ feoráusavat adunk. Ezután a reakcióelegyet 95 °C~on 12 óra hosszat kevertetjük.. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, és a visszamaradt anyagot 50 ml vízzel és dödór-metáanal (30 ml x 3) extraltáljnk. A szerves fázist vákuumban beszűkítik. A visszamaradt nyers anyagot oszlopfoomatográfía (hexán/etil-acetát- 2:1} segítségével tisztítjuk, hogy' 80 mg szilárd 4-<3,5“difluofr-fenil)-2-edi-2-metiÍ-5(4(metIRszuifonÍl)-feíií.1}-3(27/)“t?nraitoat nyetjünk, O.p,: 122-124 °C. NMR: δ Ö.95 (í, 77,5 Hz, 31-1), 1.54 (s, 3H), i.97 <m, 2H>, 3.10 (s, 3.H), 6,81 (m, 3H), 7,84 (d, 7« 8.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J- 8.4 Hz, 2H). IR (cm⁴); 2975, 2928, 1698,1627, 1321,1150, 990,769, 552.

33. példa]

200 mg 4-bróm-2-etn-2~meti-5~{4~(medl-szulíbml)-feml}~3(2H}'-fnrao.Oíthoz a

32. példa szintetikus eljárásához hasonlóan, 120 mg {(S-A'-aeetibammoj-benzol}horfeavat adunk, hogy' 120 mg 4-í(3-A-acetíí-aniino}~íénÍi}“2~etil-2-metíi-5 (4~(metilszdfórai>fenn}~3(2^honoM nyerjünk. O.p.: 56-57 °C. NMR: d 0,95 (1,7- 7.2 Hz, 311), 1.54 (s, 3H), 1.95 ím, 2H), 2,07 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 6.92 (ra, 1Ή), 733 (ra, IH),

7.56 (m, 2H), 7.85<7= 8.7 Hz, 2H), 7,93 «7-9.0 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H). IRfcm''¹):

3312, 3077, 2928, 2881,1695,1619,1553,1318,1149, ♦ ***

MeO_fS Me í

,Ν.

5-{4-(metíl-s2

-fenilb

210 mg 2-^^jód-2-mefi~5-{4<mefil>szulfoniíXesíl}-3(2/J)-fbianont 170 lö mg (4-(i-A'-metil~-pírazoliÍ)}-trhnetíl-boronát lítium sóval reagáltatunk. Ezután a reakcióelegyet 90 ^öC~on 12 óta hosszat kevertetjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, és a visszamaradt -anyagot 50 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot áiklór-metán (30 ml x 3) extraháljuk, és a szerves fázist vákuumban beszűkítjük. A visszamaradt nyers anyagot oszlopkromatográfia (hexán/etlb acetát) segítségével tisztítjuk, hogy 100 mg szilárd 2-etíl-2metil-4-(4-(I4V-metílphazoliÍ))-5~{4~(.meííl-szulforúl>fenii}~3(2H)-furanont nyerjünk. O.p.: 78-SÖ °C. NMR: □ 0.92 (t, 7- 7.5 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.93 (m, 2HX 3.10 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.38 (d,7- 0.6 Hz, IH), 7.74 (br s, IH), 8.03 (m, 4H).

)~2-~eíii-2~meiií-5«{4-{

-fesrij -3(2/7)-fnranon

I .lépés: 2-ed1-4íód-2-mgtll-5~{^j ~3(2j^h-faramn előállítása:

8.88- g 2-etll-2-metd-5-{4-(medl“Szulfi.m.íl)-fenil}-3(2//)~luranonnak 50 ml szén tetraklortdban és 50 ml kloroformban kevert oldatához. (Ms(trifluör-acetaxi)-j-ódl~ benzolt (6.82 g) és jódot (4 g) adunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük. Ezután a reakciót telített vizes náinum-tíoszslíát hozzáadásával mindaddig hütjük, míg a jód jellegzetes- színe el nem tűnik. Az -oldatot 50 ml vízzel és diklór-metánnal (100 ml x 3) extraháljuk. A szerves fázist vákuumban beszűkítjük, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográíia (hexám'edl-aeetái ~ híj segítségével tisztítjuk. hogy 8.7 g 2-etil~4-jőd-2-rneíi.l~5-{4-(metíl-szdlóníl)»feml}~3(2í/)~&fanont nyerjünk. NMR: □ Ö.89 (t, J- 7.5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1.93 (q₅ J- 7.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 8.11 (d, J- 8.7 Hz, 2H), 8.34 (d, J- 8.7 Hz, 2H), IR(em⁴): 2928,1701,3552,

1314,1148,747, 551,

2,lépés:

előállítása

A-í^-ÁcetSrfetúl^-edi^-metíl-S-f^-ímetil-szülfQpilbfemll-S-í^j/l-íntanon

2$

2~etíl-4~jód-2-metil-5-{4-(metil-szulfoml)-feml}-3(2Hj-Emanonnak (200 mg)

1.5 .ml toluolban és 5 ml etanolban keveri oldatához 34 mg íetrakisz«(tófeml-foszfín>» palládinmotíP), 5 ml 2M vizes nátYium-karhonái oldatot és 120 mg 4~aceül-benz.ol~ bötánsaval adunk. Ezután a reakcióelegyet 95 °C-on 12 órát kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és a visszamaradt anyagot 50 ml vízzel és diklór-metánnal (3ö ml x 3) extraháljuk.. Ezután a .szerves fázist vákuumban beszűkítjük és a visszamaradt nyers anyagot oszlopkromatogj'áüa (hexán/etil-acetát) segítségével tisztítjuk, hogy 120 mg szilárd 4-(4-aeetíl-fenÍl}-2-edl-2-msdi-5’{4~(metil» sztdfoml)-feníl}“3(2/7)~íurarront nyerjünk. O.p.: 147-148 °C. NMR: 5 0.97 (t, J -^: 7.5 Hz, 3H), 1.56 (s, 3Ή), 1.99 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 7,39 (d, J- 8.7 Hz, 20),

7,83 (d, J- 8.7 Hz, 2H), 7,9? (m, 2H). ÍR (cm⁴); 2929, 1684, 1410, 1317, 1149, 101-6, 769, 552, φ φ

-szulfonil)

-3{2i7)~f«ran©s

4-bróm-2-etil~2-meti-5-{4-(metil-szulfoníl)-feml)~3(27/)-furano.nnalt (200 mg) 15 ml tökeiben és 5 ml etanolban kevert oldatához 40 mg tetmkisz-(trifeniltbszím)“pallddmmot(Ö)_s 5 ml vizes 2M nátrium-karbonát oldatot és 11Ö mg (3-piridil)tö trhnetií-boronát lítium sót adunk. Ezután a reakcióelegyet 95' °C-on 12 óra hosszat kevertetjük, A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, és a vlszamaraát anyagot 50 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot diklór-metánnal (30 ml x 3) extraháljuk, és a szerves fázist vákuumban beszűkítjük. A visszamaradt nyers anyagot oszlopkromaíográfía (hexán/etil-acetát) segítségével tisztítjuk, hogy 35 mg 2-etíl-215 metiI-5-{4-(metÍí-sztüfönil)-feml}-4-(3-píridií)-3(2/^:/)“&ranont nyerjünk. NMR: 0 0.97 (t J- 7.5 Hz, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.W (m, 2H>, 3.09 (s, 3H), 7.37 (ra, 1H), 7.71 (m, ÍH),

7,83 (d, 9,0 Hz, 2.H), 7.98 (d,7- 8.7 Hz, 211), 8.46 (s, 1H), 8.58 (s, ΓΗ). !R (em⁴):

3058,2976,1696, 1621,1401, 1318,1149, 926,769, 726, 552.

37.

O

150 mg l-etlM-jéd-z-meti-S- (4~{raetii-szolfora l)-feail }-3'<2H>feranonhoz (15Ö mg) a 35. példa 2. lépéséhez hasonló eljárással, Π7 mg (4-t-btúíl-benzoI)-borán~ savat adunk, hogy 100 rag 4-(4~ί-1ϊθίί1ί&Ώΐ1)-2-ο1Ι1-2-τ.η6ΐϋ-0-{4-(η·ιο01~δζηΙίοη1Ι)-1οηΐ1}~ ♦ Λ

3(2H)-Inranont nyerjünk, O.p.: 45 °C. NMR; 0 0.95 <ζ J« 7,5 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H), 1,54 (s, 3H), 1,9ó (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 7,18-7.21 (m, 21¾ 7.38-7.41 (ej, 2H), 7,867.95 (m, 4H). ÍR (cm¹): 2967,2871,1696,1594, 1385,1320,1149,769,552.

NH,

-2-etll-2-metÍl-5-(4-('metíl~sz«lí

-fésül·

200 mg 2~edl-4-jód-2~raetí~5~(4-(meíll-szulfonil)~fethl)~3(2fí)-fnranoxú a 35. példa 2, lépéséhez hasonló eljárással, 110 mg (3-arah:.o-benzol)-boránsavvaI

2ö reagál tatunk, hogy 105 mg szilárd 4-(3-ara.ino-feml)-2Ctil~2~raetÍl-5~{4-(raetil~ szulfosií)-feml)-3(2//)-lurasoat nyerjünk. O.p,: 77-78 °€, NMR: d 0,94 (t, J™ 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s„. 3H), 1.96 (ra, 21¾ 3,07 (s, 3H), 6,57 (ra, IH), 6,66 (m, 2H), 7,14 (m, IH), 7.91 (tn, 4H), IR (cm¹): 3457, 3370, 2926, 1692, 1620, 1403, 1317, 1148, 959, 854, 769, 552,

3(2/7)-ferasoffl

200 mg 2-οθ14^ο4~2-®®ί1-5-{4-(ηΐ0ίίί-δζα1Γθϊη1)-ί&η11}-3(2Κ)-ίί5τηηοΐΐ1ιοζ a 35. példa 2. lépéséhez hasonló eljárással 110 mg {4-(ííaor-medl)benzol}-boránsavat adunk, hogy 70 mg '2-βΰΙ”4~{4~(ίΐΒθΓ-ιηβί11)-^9}·-2>ίη6ΐίί~5~{4--(ίη®ίΐί-8Ζ«1£0ΐή1)-ίβιΰ1}3(2H)-furanont nyerítek. 24MR; □ Ö.96 (dl, J~ 7,5, 2.1 Hz,. 3H), 1,55 ($, 3H), 1.97 (m,· 2H), 3.07 (s, 3H), 5.41 (d, 23.9 Hz, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.85 (m, 2H), 7.93 (m, 2H),

ÍR (cm¹): 2974, 2929,1597,1319, H50, 769, 552.

4~{5-(2-x4eeülíien0))-2-eííI“2~metiR5-(4~(meiil~sznlfoKH)-fenil}3(2if)-&raao»

200 mg 2-etil~4-jőd-2~meh-5-{4~(metil-szul&m0-ferní} -3(277)-foranoní a 35. példa 2. lépéséhez hasonló eljárással, 100 mg (2~aeehl>tíofm)“5-bomnsawd reagshainnk, hogy 70 mg 4-{5~(2-acetili-ieoil))-2~eiil-2-nieüI~5-{4“(melil-s2túfonií)“ femrN3<2/7}~feanooi nyerjünk. NMR: Ö Ö.95 (t, J^:::: 7.2 Hz., 3Hj, 1.56 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 7.21 (d, 7- 4.2 Hz, IH), 7.95 (d, 7- 4.2 Hz, IH), 7.85 ~K

7- 8.1 Hz, 2H), 8.08 (d, 7- 8.1 Hz, 2H). IR (cm): 2926, 1690, 1315, 1150, 772,

552.

MeCAS

Ati &JA-ASÍ 4M

M2-<3»

200 mg 2etll»4~j6d~2-med-S- (4-(metö~saúRtnÍl)“feml}-3(2H)-í'Waitoní a 36. példa szintetikus eljárásához hasonló módon, 100 mg (2-(3-ínetíl-tiofea)}-ttimeál· boronát lítium sóval reagáltatok, hogy 150 mg 2-etíl-2-metil~5~{4-(metil~szulfbnil> fenil}-4-{2-(3-xnettl4ieml)l’3(2/7)~furanönt nyerjünk, NMR: □ 0.95 (t, 7,5 Hz, 3H),

1.55 (s, 3Ή), 1.96 (s, 3H), 1.99 (xa, 2H), 3,06 (s, 3H), 6.80 (d, 7= 5.1 Hz, 1H), 7,36 (d, J - 5.1 Hz, IH), 7,91 (m, 4H). IR (cm⁴); 2974,2926,1701,1618, 1318, 1149, 770, 729, 552.

2«ΕίΙΜ~{3-(6-ηι«<0Χϊ~ρίπύχΙ)}-2-Μ8ΐί1~§“{4~(®®01“§ζοΙίοηίΙ>ί®ηϋ}“3(2Ι?)~ί0ΓΚ0θη

1Ö

150 mg 2-edl~4-jód-2-meti-5“ {4~(metil~szulfonii)-femi) -3(277)-&ranonhoz a 36« példa szintetikus eljárásához hasonló módon, 98 mg {3-(6-metoxí-píridin))trlmetíl-bmonát lítium sót adunk,, hogy löö mg szilárd S-etil-d-^S-Cö-metoxi-pirídü)}2”.metil~5~(4-(metd~szulfoml)-feml}-3(2B)-&rauont nyerjünk, O.p.: 61 °C. NMR: □ Ö.95 (t, /- 7,5 Hz, 3H), L55 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 3,08 (s, 3B), 3.95 (s, 3H), 6.78 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, / = 8.4, 2.4 Hz, Iffi, 7.85-7.88 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.04 (d, J- 2,4 Hz, 1H). ÍR (cm⁴): 2977, 2929, 1695, 1591, 1500, 1318, 1287, 1149, 1021,769,552,

S~{4~(ÁmÍno»szaIfonil)~fe»il)“2-eíil-2-metil-4-fenil-3{2H)-fnranon

I. lépés: 2-eűl-2-m.etll-5-(4-{mgtil-sz

1-furanon előállítása

2-eöl-2-meiil-5-((4-meültic)~leml}-3(2H)-fbranojmafc (6,0 g) 50 ml diklórmetánban kevert oldatához cseppenként 0 C-on 100 ml áiklőr-metánfean oldott 5.9 g 70 %-os tn-klorperoxibenzoe savat adunk. A .reakcióelegyet 0 °C~on 2 óra hosszat kevertetjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradt anyagot löö mi vízzel és diklór-metánnal (50 ml x 2) extraháljak. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük, és a visszamaradt nyers anyagot oszlopkromatográfía (bexán/etíiacetát 2: 1) segítségével tisztítjuk, hogy 4,5 g 2“etil-2-metíl-5-44-(metil~szulftml}feml}-3(2H)-&ranont nyerjünk. NMR.: □ 0^:..89 (t, J- 7,5 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1-91 (m, 2H); 2.78 (s, 3H)_S 6.13 (s, IH), S.Ö7 (m, 4H).

2, lépés : 2-etil-4-iód-2-metíl-5-{4-(metll--szn.líínirj-fenil 1 -3(2H)-famxon fS fe-S

0^/=0

21)0 ml szén-íetekloridhan és 200 ml kloroformban oldott, 8,2 g 2-etU-2metil«5”{4-(metil~sznlfmíí)-feniI}-3(2A)-fnranonhoz 6,8 g [bis(trifinor-aeetoxl)-jőd]benzolt (BT1) és 4.1 g jódot keverQnk. A keveréket szobahőmérsékleten 6 óra hosszat ezt követően a reakciót telített vizes náírlnm-doszalBt hozzáadásával hűtjük, mig a jód jellegzetes színe el nem tűnik. A lehűtött oldatot 300 ml vízzel és diklór-metánnal (200 nd x. 3) extraháljuk. A szerves- fázist vákuumban beszűkítjük; és a visszamaradt anyagot oszk ?ma {hexán/etil-acetát - 1:1) segítségével tisztítjuk, hogy 10,0 g 2-etÍl-4-jód-2<-metíl-5-{4-(metíl-sztűfínil)-fenÍl}3<2H>foranont nyerjünk. NMR; □ 0.89 (t ,/= 7,5 Hz, 3H)₅1.51 (s, 3H), 1.93 (m,

2,73 (s, 3H), 7.81 (d, J- 8.7 Hz,2H), 8.38 (d,8.7 Hz,2H), ás; 5- {4-(amino~sztúíoml)~fenii}~2~etíl~4-jód~2-medl-3 ('37f)-inranon előállítása

1S ml triOuor-ecetsav-anhidrldben (TFAA) 0 °C-on 3 óra hosszai kevertetünk

S.ö g 2-edl-4-júd-2-metd~5~{4-(metlI-szulfiníl)-fenil)-3(2A3-dnranont. Ezután az Illékony anyagot vákuumban betároljuk, ezt követi egy kezelés 30 ml 1:1 arányú metanollal es trietilaminnal Ezután az oldatot csökkentett nyomás· alá helyezzük, Hasonló eljárást követünk metanolos tíetllaminnal, és az eljárást háromszor ö -s megismételjük. Ezután a visszamaradt anyagot 100 ml szén-tetrakloridban (1 C-on feloldjuk, ehhez cseppenként 5 ml klórgázzal telített eeetsavat adunk. A reakcióelegyet 0 °C~on 1 óra hosszat kevertetjük. Az illékony anyagokat - beleértve a nem reagált klőrgázt Is - csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A visszamaradt anyagot 100 ml THFel és 20 ml ammóniás vízzel összekeverjük, és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük. Ezután az oldatot vákuumban betároljuk, és vizes ammónium aeetáital és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban beszűkítjük és a visszamaradt nyers· anyagot oszlopb»matográfiaörexán/etll-acetát - 1:1) segítségével tisztítjuk, hogy 2.0 g of 5-(4Aamino-szulfomi)-feml)~2~etil~4~jöd2-metil-3(2//'}-íuí'anont nyeqűnk. NMR: □ 0.90 (t, J- 7.5 Hz, 3H), 1.51 <s, 3H), 1,93 (tn, 2H), 5.10 (br s, 2H), 3.08 (d, 7 - 8.7 Hz, 2H), 8.33 (d, J - 8.7 Hz, 2H

4, lépés: 5-{4-{amíno-szulíbmlV.ténll 1 “2-etil-2-metiI-4-fenil-3(2ffl-furanon előállítása.

100 mg 5-{4-(amino-szulfoml)-íénil}-2~eítl~4”jód-2-metíl-3(2H)-thranont a 35. példa 2. lépeséhez hasonló eljárással, 90 mg benzol-boránsavvsl reagáltatunk, hogy 30 mg szilárd 5-{4-(£mino-szultbnil)~fenii)“2-etil~2~metiI~4-femL3(2/7)~furaj5Ont nyeljünk. O.p.: 153-154 °C NMR: O 0.95 (t, 7 - 7.5 Hz, 3H)_S 1.54 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 4.89 (br s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (rn, 3H), 7,79 (d_?,/- 8.7 Hz, 2fí), 7.30 (d, 78,7 Hz, 2H). IR(cra⁴ ) : 3340, 3256,1684,1616,1392,134.2, IIÖL

5ö

X * (44, példa:

5~(4-(Amino-sz«lfoníl)“fenil)”2-eiil-2~K8edI“4-(3-tiesS)~3(J//)-fnraB<m íö

100 mg 5- {4-(amino-szaifbnil)-feml)-2~elü-4-jód-2-meííl~3(2//)~feanont a 35. példa 2. lépéséhez hasonló eljárással, 70 mg (3-tbfen>boránsawal reagáltatunk, hogy 20 mg szilárd 5-{4-(amíno-szulfonll)~fenil}“2-etíl-2-meiil~4-(3-tieml)~3(2éBtetőst nyerte O.p.; 120-121 °C. NMR; δ 0..93 <í, J- 7.5 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H),

1.95 (m, 211), 5.08 (br s, 2B), 6.91 (dd, J « 5.1, L8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J - 7.1, 3.0 Hz,

7.49 « J - 3.0, 1.8 Hz, IH), 7.86 (d, J - 8.7 Hz, 2H)> 7.96 (d, J - 8,7 Hz, 2H), ÍR (cm’¹): 3345, 3252, 1682, 1616,1343, 1158. MS (FAB) 364 (m 4-1).

4-(4-Áeeí0~fenll)-5”{4“(amlao-szulfö»S)-fesíl}~2~eilI-2-melll-3(3//)-foran«>n

100 mg 5-{4-(amíso-sz.öifonií)-&mí)-2~etil~4-iód-2-meS~3(2H)-furanont a 35. példa 2, lépéshez hasonló eljárással, 70 mg (4-acetd-benzoí)-feoránsaw^

Φ X

SO fcagiají^uüuc, hogy 15 mg szilárd 4-(4“acetil”fenil)~5-{4»(anrino~szulfbnil)»fenil}-2-etil2-metíl“3(2H)-ftímnont nyerjünk. O.p.·. 154-155 °C. NMR: 8 0.96 (t, J~ 7.5 Hz, 311),

1.56 (s, 3H)> 1.98 (q, J - 7.5 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 4.95 (br &» 2H), 7.39 (d, J- 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, 8.7 Hz, 2H), 7.93 (d, 8,7 Hz, 2H), 7.95 (d, J- 8.7 Hz, 2H). IR (cm'

I, ): 3227,1681,1614,1344,1219,1161. MS (FAB): 400 (m + I).

lö

100 mg 5-(4-(amino-szulfoml)~femPr2-etil-4-jód-2~metiI-3(2/7)~ímnotú a 35. példa 2, lépéséhez hasonló eljárással, 80 mg 3~ílwr-4-metöxi-benzöl-feoráii savval reagáltatunk, hogy 25 mg szilárd 5-{4“(amiw-szulf<XB3>tól)-2-eöI-4-(3~flwro-4-me4oxi-fenn>2~m^l-3(2^)-furai05t nyerjünk. O.p.: 113-Π4 °C. NMR: 6 0.94 (í, J~

7.5 Hz, 3H), 1.53 <s, 3H), 1.95 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.96 (br s, 2H), 6.99 (m, 3H), 7,80 (d, /- 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J - 8.7 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 3259, 1689, 1608,1517, 1270, 1159. MS (FAB): 406 (nt + 1).

Ό

2>BietíkS~{4L lépés: 4-etll-l-{4-(metlltío)~fenili-2-bexln-l,4-dlol előállítása

MeS

Et, _R

33'

3? OH

300 ml vízmentes THF-ben 3-eti!~l-pentm~3-o! (7.7 ml) oldatot kevertetünk, ehhez adunk cseppenként 10Ö ml hexánban 1.4 M metíllitíumot -78 °C-on argon gáz alatt A keveréket további 30 percig kevertetjük, ezt követi 4-(metiltio)-benzaldehid (9.3 ml) cseppenkénti hozzáadása, A reakcióelegyet további 12 órát kevertetjük, mialatt a hideg fürdő hőmérsékletéi lassan szobalromérsékletre hagyjuk emelkedni. Ezután a reakciót hígított vizes HCl hozzáadásával megállítjuk. Az oldatot vákuumban bepereljük, és a visszamaradt anyagot sóoldattal és diklór-metánnal (150 ml x 3) estraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük és a visszamaradt nyers anyagot átkristalyositássai (hexán és etil-acetát (4:1)) tisztítjuk, hogy 11.8 g:

alacsony olvadáspostú szilárd 4-etil-l-{4-(metíltio)“fesil}-2“hexm-l,4~diolt nyerjünk. O.p.; 64-65 °C. NMR; □ 1.04 (t, 7- 7.5 Hz, ÓH), 1.70 (q, 7= 7,5 Hz, 4H), 2.49 (s, 3H),. 5,47 (s, ÍH), 7.26 (d, 7- 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, 7- 8,4 Hz, 2H). IR (cm''¹): 3368, 2970, 2207, 1637,1589,1262, 1093.

2, lépés: 4-etd-4-hídroxÍ-Í~{4-(metlltl(

-Ι-o»

MsS

3ÖÖ mi diklór-metánban celít (20 g) és 4-etil-l-(4-(metildo)-féníl)-2-hexm25 1,4-diol (11 g) kevert oldatához 0 ^uC~on 25 g piridmumr-díkromátot adunk, Ezután a reakcíőeieuyet szobaltőmérsékleten 12 órát kevertetjük, A fel nem oldódó és fémes

XX §2 elemeket Flörísil-el történő szűréssel eltávolítják,A szSrletet hígított vizes HCl-el és diklór-metánnal (150 mi x .3) extraháljuk. Ezután a szerves fázist sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium szulfáton szárítjuk., A szerves fázist vákuumban beszűkítjük, és a visszamaradt nyers anyagot 5:1 arányú hexánból és etiíaeetaíből áíknstályestijük, hogy

7,8 g alacsony olvadáspontú szilárd 4~etii~4-hídroxl-l-{4~(metíltio)-fenil}2“hexisl-on anyagot nyerjünk. O.p.: 49-59 °C, NMR: D 1.12 (t, /« 7,5 Hz, ŐH), 1.83 (q, 2» 7,5 Hz, 4H), 2.15 (br s, IH), 2.54 (s, 3H), 7.28 « J - 8,7 Hz, 2H), 3.02 (d, 8.7 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 3422, 2970, 2208,1636,1588, 1285,1095.

iá

1, lépés: 2,2-dietíl-5-(4femetildol-íeml}-3( on előállítása

300 ml metanolban 4 ml dietll-amín jelenlétében 10 g 4-etil-4~h.ídnoxi~l-{4(methtÍo)”feml}-2-hexín~l-on elegyét szobahőmérsékleten 12 óra hosszat kevertetjük.

Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a visszamaradt anyagot hígított vizes HClel és diklór-metánnal (50 ml x 3) extraháljuk. A szerves fázist sóoldatban mossuk és aztán, csökkentett nyomás alatt beszűkítjük, hogy 5,6 g 2,2-dietil~5-(4-(metildo)-femI}3(2H)~&rsnont nyerjünk. Á nyers anyagot további tisztítás nélkül a következő lépésben használjuk fel. NMR: □ 0-85 (1,/-7.5 Hz, 6H), 1,88 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 2.54 (s, 3H),

2ő 5.96 (s, IH), 7.31 (d, J- 9.0 Hz, 2H), 7.75 (fe J = 9.0 Hz, 2H). IR (cm⁴): 2971,1690,

1597,1487,1408, 1364,1162,1095.

4. lépés: 2,2-dfetil~5~{4~(r

-feníH ~3f2H)-furanon előállítása

O §3 * * ·*.* * * X '♦ *·«.♦

Az előző lépésben előállított 50 nü THF-ben és 50 mí metanolban oldott nyers 2_}2~dleul5“{4“(metíitio)-fomf}-3(2Ej~&ranonhöz (5.6 g) 0 °C~on cseppenként 50 ml vízbe» oldott. 20 g ÖXÖNE-t adunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 14 óra hosszát kevertetjük, A fel nem oldódó anyagokat, kiszűrjük, és a szürletet vákuumban beszűkítjük, A visszamaradó anyagot vízzel és etil-acetáttal (150 ml x 2), extraháljak, Á szemes fázist beszűkítjük és a visszamaradó nyers anyagöt oszlopkromatográfia (hexán/etíl-aceíát ~ 2:1) segítségévei tisztítjuk, hogy 4.5 g szilárd 2,2-ά3βΰΙ-5-(4-(ηιοή1szuiioml)~feml}~3(2H>feanoní nyerjünk. O.p.: 109-110 °C. NMR: 0.86 (kJ- 7.5 Hz, ÓH), 1.91 (q, J- 7.5 Hz, 4H), 3.10 (s, 3H)_S Ö.14 (s, 1H), S.04 (d,J= 9.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J-9.0 Hz, 2H), IR(em⁴>: 2973,1695,1588, 1561,14Ö8,1315, 1152,

200 ml kforoformban és 3 ml eeetsavban feloldunk 2,2-díetil-5-{4-(metilszulfönir)-feniI)”3(2//)-turanont (4.5 g), ehhez Ö°C-on cseppenként 1,5 ml brőmoí adunk. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és további 4 óra hosszat kevertetjük. A reakciót telített vizes aátrium-tíoszulfát hozzáadásával megállítjuk, mig a bróm jellegzetes színe el nem fenik. Ezután a reakcióelegyet diklór-metánnal (100 ml x 2) extraháltjuk és a szerves fázist vízmentes magnézium szulfáton, szárítjuk. Szűréssel a magnézium szulfátot ehávoiítjuk, és a szürletet csökkentett nyomáson, beszűkítjük. A visszamaradt nyers· anyagot hexán és etil-acetátban átkrisiályositással tisztítjuk, hogy

4.5 g 4-bröm-2,2-díetíl-5-{4-(n5enl~szulfbnil)-ferJi}~3(2H)-feanant nyerjünk. O.p,: 130-131 °C. NMR: C 0.88 (r, J- 7.5 Hz, ÓH), 1,95 (q, J- 7,5 Hz, 4H), 3.Π (s, 3H), 8.12 (d, J- 8,7 Hz, 2H), 8.42 (d, J- 8,7 Hz, 2H), IR (cm’¹): 2973, 1705, 1583, 1558, 1315,1160.1084, ♦ X

6, lépés: 2,2~d.ietil~5-(4-(medl-sznlfmil3-femlM-feml-3{2ff>-íüranon döálítása ml toluolban és 10 ml etanolban feloldunk.4~bróm-2,2-dieűl-2-5-{4-(metiJsndfoníl)-feml)~3f23/)-íhranont (300 mg) ehhez 40 mg tetrakisz~(tdfe;iil~foszfí.n)palládlumot(ö), 10 ml vizes 2M náínuni-karbonát oldatot és 140 mg beuzol-horánsavat adunk. Ezután a reakcióelegyet 95 °C~on 12 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradt anyagot 50 ml vízzel és diklér-metámuü (30 ml x 3) extraháljuk. A szerves fázist vákuumban beszűkítjük, és a maradék nyers anyagot oszlopkromatográila (hexán/etil-anetát) segítségével tisztítjuk, hogy 130 mg szilárd 2,2~díetil~5-(4-(metii-szuífonil)-fenil}-4fenll-3(3H)~luranont nyerjünk. ö.p.: 139-140 °C. NMR: D 0.93 (t, J ~ 7.5 Hz, ŐH), 1,99 (q, J - 7.5 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.8Ő (d, 8.7 Hz,

7,93 (d, J- 8.7 Hz, 2H), ÍR (cm⁴): 2972, 1695,1621,1403, 1318,1149,

4-(3~K?őr~M)-2_r

3ÖÖ mg 4-bróm-2,2-diedl-2~5-{4(nieííi-szulfonil)-feml)-3(277)-furanont a 47. ő. lépéséhez hasonló eljárással, 160 mg (3-klor-benzoI.)-boránsavv.al^: reagáltatunk hogy 160 mg szilárd 4~(3-14θΓ~&η11)-2,2-4ΐδύϊ-5-{4-(ηιού1-82η1ίοηί1)~ί0ηί1}-3(277>furaaoat nyerjünk Ö.p,: 131-132 °C. NMR; □ 0.93 (t, J^:::: 7.5 Hz, 6H), 1.98 (q, 7~ 7.5

Hz, 4H), 3.08 (s, 3H), 7,12 <m, IH), 7.30 (m, 3H), 7.85 <d, 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d,

8.4 íz, 2H).

. (cm¹): 2973, 1695,1Ő20, 1403, 1318, 1150.

SS *** '*·» ** O » * ♦ » ·Χ·« Φ *·» X*

X * * * « « *»x **X* x«*

300 mg 4-tóm-2»2^efil-2-5-{4-(nfötÚ-sraíföiűlXeml}>3(27í>*fúraáofihoz a 47. péáa 6. lépéséhez hasonló eljárással, 160 mg of (4-aeeöIbmzol)-beíánsayat adunk hogy 80 mg habos 4-(4-aeetil-fénll)-2,2-diehl-5-{4-(metíl-sznifoml)~fenUj-3(2//)~ íö furanoní nyerjünk. NMR; O 0.94 (t J - 7.5 Hz, 6Ή), 2.00 (q, 7- 7.5 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H), 3,11 <s, 3H), 7-39 (d, 7 - 8.4 Hz, 2H)_S 7.86 (d, 7-8.4 Hz, 2H), 7.97 «7-8.4,

1.5 Hz, 4H). JRCcm'¹): 2973,1693,1617,1410,1317,1151.

OMe

300 mg 4“bíóm~2,2-d5etll-2-5-{4~(metil-szulloml)-féml}-3(2H)~ínranont a 47.

példa 6. lépéséhez hasonló eljárással, ISO mg (3~fluor-4~metoxi-beszöl)-boránsavval reagáltatunk hogy 100 mg szilárd 2,2-dÍetil-4~(3-fin{5r-4-meioxifeníl)~5-{4-(metil84 sznlfoníl)-fenil}~3(2H)-fl3raoont nyerjünk. Ο,ρ,: 183-184 C. NkdR: 0 0.92 (t, J~ 7.5 Hz, 6H), 1.97 (q, J- 7,5 Hz, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6,99 (m, 3H>, 7.87 (d, J 8.7 Hz, 2.H), 7.96 (d, J« 9,0 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 2972,1694,1518,1317,1149

2,2~Rieísl«5-{4~(metíi-s

í)-feníl}-4-(3-üesa)~3(2fl)-furanoa

300 mg 4-bró.m-2,2-díetll“25-{4-(metil-szulfoml)“fsnil}~3(2H)-&rasonhoz a 18 47. példa 6. lépéséhez hasonló eljárással, hozzáadunk 13 Ö mg tiofön-3-boráasavat hogy 80 mg habos 2,2~dietil~5-{4-(roetil~szolfooil)-ibml}-4-.(3-tfeienyl)-3(2/7)-íuranofít nyerjünk. NMR: D 0.94 (t, 7,5 Hz, 6H1 1.98 (q, J- 7.5 Hz, 4H), 3.10 (s, 3H), 6.91 (dd, . J« 5.4, 1.5 Hz, IH), 7,33 (dd, J « 5.1, 3.0 Hz, IH), 7.50 (dd, J- 3.0,1.2 Hz, IH),

7.93 (d, 8,7 Hz, 2H), 8.00 (d, <7= 8.7 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 2971,1693, 1311,1

52. példa)

-544-<mehl«S2

-furám® ml toluolban és lö ml etanolban - d-brőm-S^-díetÜ-S-S-fd-ónetil-szulíOoÍOfenllj-Sj^/iO-furanont keverteíühk (300 mg), ehhez 40 mg teo-akisz-(triteml-foszha.)37 φ Φ y«φ pal.Iádiumoí<9)_{ TÖ ml. vizes 2M nátrium-karbonát oldatot és 130 rag (3-pindil)-trim.etilboronát lítium sőt adunk. Ezután a reakcióelegyet 95 C-on 12 óra hosszat kevertetjük.

A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk és a visszamaradt anyagot 50 ml vízzel és diklór-metánnal (30 ml x 3) extrabáljuk. Ezután a szerves fázist, vákuumban beszökhjük. A visszamaradt nyers anyagot oszlopkromatográfia (hexáréetil-acetát) segítségével tisztítjuk, hogy 30 rag habos 2,2-dieííl-5-{4~(meíil~szultbnll)-fenil}-4~(3“ piridU>3(2//}-Ransoní nyerjünk, NMR: 0 9.94 (t J~ 7.5 Hz, 6H), 2.ÖÖ (q, J~ 75 Hz,

4H), 3.09 (s, 3H), 7,36 (m. ÍH), 7.54 (m, 1H), 7,84 (d,7- 9.0 Hz, 2H), 7.98 (d, 7- 8.7 1, (cm 7 2972,

Hz, 2H), 8,44 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, 7- 4.8, 1.8 Hz, 1H). 1695,1621, 1400,1316,1239, .1140.

53. Példa

MeO₂S

szül '4,41 ae«-2-en~4~on udroxi-3-(4-metiltio-feítil)-nrop- i -imll-eikiopentanoi előállítása

MeS θ^Η

OH l-etitúl-ciklopeutan~l-ol~nak (2,0 g) 15 ml száraz THF-ben kevert elegyéhez 78 C-on argon alatt, esöppenkéní, több mint 20 perc alatt 18 .ml hexánban 2.5 M butillitiaraot adunk. Á reakcióelegyet újabb 20 percig kevertetjük, ezt kővetően cseppenként 4-xnetÍltio-benzaldehidet adagolunk (2.7 g). Ifjabb 2 órás kevertetés után, a reakciót 20 ml hígított, vizes HC1 hozzáadásával megállítjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó vizes oldatot diklór-metánnal (30 ml x 3) extraháljak., A

SS szerves fázist csökkentett nyomás alatt, beszűkítjük, és a visszamaradt anyagot osdepkromaiográna (bexán/eS-acetát ~ 1:1) segítségével tisztítink, hogy 3.48 g szilárd l-[3“l'údroxí~3-{4-(medlfio)~feml(~prop-Í-iníl’j~eíklopenfctn.oíí nyerjünk. O.p,: .118-120 , NMR: 0 0.73 (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 2.16 (s, IH), 2.48 (s, 3H), 2.55 (s, IH), 5.43

5.7 Hz, IH), 7.24 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J- 8.4 Hz, 2H).

2, lépés: 3-íÍ-hídroxi-elklopentil)-l-{4-(metiltio)-lénll)-propinon előállítása

mi diklór-metánban áldott 1.54 g l-{3-hidi-oxí-3-{4~(metiltío)-fenÍl}-propl-inilj-eiklopemanoihoz 3,32 g píridinlüm-dikromátot és 3 g celítet adunk, A szuszperöáót egész éjszaka szobahőmérsékleten kevertetjük, ezután a nem oldódó anyagot Florisíl segítségével kiszűrjük. A szűrletből ezután oszlopkromatográfia (hexán/etíiactáí) segítségével 1,0 g 3-(l~h.i<h-oxí-eiklopemil)~l-{4-(metíitio)-feníl}propin-ont. nyerjünk. NMR: ö 1.85 (m, 4R), 2.12 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 5.95 (s, I H),

7.27 <m, •JL

LÖ1 (m₅ 2H).

s: 2- {4~fmetiítie)-feniÜ~ I~oxa-spiroí4.4jnon-2-en-4-on eloánitása

mi etanolban 1.54 g 3-(l-hidrox.l-clklopentil)~i-{4-(meulíio)-fenrl}propinont oldunk fel, és ehhez csoppenként 50 ml etanolban hígított 0.75 ml dfetíl· φ φ »:<$ »*·.♦·♦ * φφφ *

V · f φ φ Λ-φ φ φ Φ φ Φ amint adunk A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük, és ezután az elegyet vákuumban bepároljuk., A viszantaradí anyagot 20 ml vízzel és diklórmetánnal (30 ml x 3), extraháljuk. A szerves fázis bepárlását oszlopkromatográfia (hexán/etil-acetát) segítségével történt tisztítás követi, hogy segítségével 858 mg 2-{4> (meli.Rlo)“feuii)~l~oxa-sptro{4_s4]non2-em4~on-í nyerjünk..NMR: 0 1.89 (m, 6H)> .1,92 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 5.89 <s, IH), 7.24 (á, 7- 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d,7- 8.7 Hz, 2.H).

4.lépés: 3-bróiu-2-(4-(ru.etÍ1tÍoVfenll 1 -1 -oxa-splm(4,41non-2-en-4-Qn. előállítása

Í8 ml szén-teU'akloridban oldott 147 mg 2-(4-(metílt5O)-feml}-l-oxaδρήο[4,4]ηοη-2-εη-4-οη oldathoz 1 ml brómot és ö.l ml ecetsavat adtaik, A reaelóelegyet 1 óra hosszat, szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután. a reakciót telített vizes náhium-üoszulfát oldat hozzáadásával megállítj uk, míg a bróm jellegzetes színe él nem tűnik. A lehűtött oldatot ditlór*metánnal (1Ö ml x 3) extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük és a visszamaradt anyagot oszlopkromatográfia (hexán/etll-aeeíat) segítségével tisztítjuk, hogy 50 mg. 3~hróm-2~(4~metiltlo)-fenil}-l~ oxa-spíro(4,4]non-2-en-4-on-t nyeljünk.. NMR: □ 1.98 (m_s 4H), 2.11 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 7.32 « J~ 8.7 Hz, 2H), 8.13 (d, 7- 8.7 Hz, 2H).

fnon-2-en-4~on eh

mg 3-bröm-2~(4“(metiltlo)-fcnil}-l-oxa-spjro[4,4jnon-2-en”4-on~t 292 mg OXONE-al, 5 ml etanolban, 5 ml THF-ben, és 5 ml vízben szobahőmérsékleten, egész éjszaka kevertetönk. Ezután a fel nem oldódó anyagot kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomás alatt beszűkítjük. A visszamaradt vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk és a szerves fázist vákuumban beszűkítjük. A visszamaradt anyagot oszlopkromatográíia (bexWetilaeeíai) segítségével tisztítjuk, hogy 68 mg szilárd 3bíutn-2~ {4-(metil~szuliónil)-.fexul} -1 -oxa-spíro[4,4'jnon-2-en~4~ö.n-t nyerj ttok. O .p.: 127 128 °C. NMR: □ 1.98 (m, ÓH), 2.12 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 8.09 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 8.37 (d, J—8.7 Hz, 2H).

rés; z w

4-(metil~sznlfenih-fenil}-3-femI-1 ~oxa-spiro(4,41nen-2~eu~4~on előállítása $ 5 ml toluolban és 15 ml etasoibatt 3”6Γ0ηί-2-(4~(ηιβύ1-5ζη1ίθίΰ1)-&ηί1)-Ι-οχ2“ sptro[4,4jnon-2»em4-on-t (77 mg) kevertetönk, ehhez adunk 15 tng tetrakisz-(trifenílfosztín)-palládiumot(Ö), 5 ml 2 M vizes nátrium-karbonát oldatot és 27 mg henzolhoránsavaí. Ezután a reakcióelegyet 90 °C-on 12 óra hosszat kevertettük. A reakdőelegyet csökkentett nyomás alatt, bepároljuk és a visszamaradt anyagot 20 ml vízzel és diklór-metánnal (30 ml x 1) extraháltak. A szerves fázist vákuumban beszűkítjük, és a visszamaradt nyers anyagot oszlopkromatográíia (hexán/etílaeelat) segítségével tisztítjuk, hogy 57 mg szilárd 2-(4-(raetíl-.sznlfoml)-tenil)~3-fenil-l~oxa~ spiro(4,4jnon-2-en-4-onA nyerjünk. O.p.; 184-185 °C. NMR; D 2,09 (m, őH), 2.17 (m, 2H), 3.06 (s, 3H1, 7.26 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.81 (d,7- 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, 7- Sd

Hz, 2H). IR (cm⁴); 2925,1695,1591,1403, 1150,771.

lí Φ * φ ♦Κ φ Φ X ♦Κϊ« * X

X ΦΦ φφ φ ♦ » *

φ. Φ κ * ΦΦ φ * » ♦ φ φ φ ΦΦ 4#

3~(4»lzopröpíIfeml)”2-{4“(meíH-szttifosiI)-f8nIl}~l~ oxa-spí ro{4,4js©S”2-e®-4-on ml toluolban és 15 ml etanolban kevertetünk 3-bróm-2~(4-meiil-s2ulíóniI~ fenil)-l-oxa-spiroí4_?4]non-2-en~4-on~t (105 mg), ehhez 20 mg iePakisz-ítrifenil19 fosztmj-paliádramföj-ot, 5 ml 2 M vizes nátrium karbonát oldatot és 50 mg 4ízopropil-benzol-boráitsavat adunk. A reakcióelegyet 99 °C~on 12 éra hosszat kevertetjük. Az oldatot csökkentett nyomás alatt bepótoljuk, és a visszamaradt anyagot 29 ml vízzel és diklór-metánnal (30 ml x 3). extraháljuk. A szerves fázist vákuumban beszűkítjük és a visszamaradt nyers anyagot oszlopkromatográfta (hexámetíl-aoetát) segítségével tisztítjuk, hogy 87 mg szilárd 3-(4-izopfopií-fenil)~2~{4-(metil-szulfonil)fernl}-l-oxa-spiro[4_?4}non-2-en~4on~t nyerjünk. O.p.: 139-140 °C. NMR: Π 1.25 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 2.04 (m, 6Ή), 2.15 (m, 211), 2.92 (m, IH), 3.96 (s, 3H), 7.21 (m, 4¾

7.83 (4, 8.7 Hz, 2H), 7.93 (d, J - 8,7 Hz, 2Ή). IR (cm⁴): 2960, 1694, 1622,. 1386,

1318,1161, 768.

2Ö

♦ » φ φ φ Φ * ♦* X *· Φ

Κ φ ΦΧ Φ * Φ

Φ Φ X φ Φ V Φ Φ Φ * :« φφ φ«Φ ΦΦ χ*

3-(4-ÁcetíI-fesrit -2-(4-( hl~sznlfonil)-feníl}-í-oxa~spíro{4,41non-2“en-4~on elöáltitáo

110 mg 3-bróm-2~ {4-(metil~sxití&níl)-feníl) -1 -oxa-spira[4,4]no»-2«en-4-os anyaghoz az 54. példa szintetikus eljárásához hasonlóan, .55 mg. (4-aceti.Íbenzol)bozánsavaí adunk, hogy 93 mg szilárd 3-(4~aeetifenii)-2-(4-(metil-szulfonil)-fenil}-Ioxa-spü'o[4,4]noB-2-en-4oa-t nyerjünk. Ö.p.: 126-130 °C. NMR: ö 2,04 (m, 6H), 247 (m_s 2H), 2,61 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 7,39 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7,81 (d, J- 8.4 Hz, 2H),

7.94 (m, 4H), IR (cm¹): 2963,1689,13Π, 1150, 771.

to

-fesiI}-3-femí-l-oxa-spír©(4,5]dee-2-€B-4-os lépés: 1 -r3-lxidroxi-3-(metdtlofeniR-prop-l -iníll-eikl r-l-ol előállítása

l-etínü-eiklohexan-l-ol (3.2 g) 80 mi száraz THF -ben -78 ^€-on argon gáz alatt kevert oldatához esöppenként, több mint 10 perc alatt, hexánban 35 ml 2.5 M butil20 lítiumot adunk, A reakcióelegyet újabb 20 percig kevertetjük, ezt kővetően cseppenként adagoljuk a 4-metíItio-benzaidehidet (3,2 mi).. Újra 2 óra hosszat kevertetjük, .aztán a reakciót hígított vizes HCI hozzáadásával megállítjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljnk, és a visszamaradt vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük, és a visszamaradt anyagot oszlopkromatogárfe (hexán/etifecetát) segítségével tisztítjuk, hogy 4.67 g í-[3-hídroxi-{4-(metíltío)-ferúI}prop~l~ínil]~ciklohexanolt nyerjünk. NMR: 0 1.45 (m, ÓH), 1.70 (na, 2H), 190 (m. 2H), 2.17 (d, Hí), 2,49 (s, 311), 3,57 (g, ÍR), 5.48 (d, J= 6,0 Hz IH), 7,26 (d, /« 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d,/= 8.4 Hz, 211). ÍR (cm¹); 3343,2934, 1445, 1.091.

2,iépés: 3 -(1 -hidroxi-cíkiohexdl-1 - (4~(meiiitio)-fenil} -propiuon előállítása

60 ml diklór-metánban feloldunk 3.56 g i-(3”bídroxi-{4~(metiitío)-feníl-propl-milj-eiklohexauoit, ehhez 1,79 g króm-oxidot adunk, A reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékleten kevertetjük, és a nem oldódó anyagot Florisílel kiszűrjük, A szürletet vákuumban bepároljnk, és a visszamaradt anyagot oszlopkromatográha (hsxán/etiiactát) segítségével tisztítjuk, hogy· 1.42 g 3 -ü -hidroxi-ciklohexil)-1- {428 (metiltioFíendj-propinont nyerjünk, NMR: 0 1.56 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 233 (s, IH), 2.53 (s, 3H>, 7.26 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 8,01 (d, J - 8.7 Hz, 2H). IR (cm”¹): 341.6,2936,1637, 1588,1263,1096, lépés; 2“i4~(metiItioHenlO~I “Oxa-splreí4.51öec-2-őn-4-on előállítása

X* ♦ -χ « g o3-(lkiáOxi-cikIohextl)-l-{4~(metllílo)fenü proplnont az 53, lépéséhez hasonló eljárással 0.6 ml dletll-annnnal reagáltatunk, hogy 85 8 mg 2~{4~ (metöílo)-íénil}l~oxa-spíro{4,5]áee-2-en-4oK~í nyerjünk NMR: D 1,624,82 (m_s10H), 2.54 (s, 3H), 5.92 (s, IH), 730 (á, 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, 7- 8,4 Hz, 2H>< IR (cm⁴); 2933,1686,1588,1408»1095, 744,

4. lépés: 2-{44.metilSztdíoml)-.feal0 l-oxa~splrol431dee-2-en-4-on előállítása

486 mg 2~(4-(metlltto)-fenll}'4*oxa~sptro[4,5jdee”2-en-4~on-t az 53.- példa 4, eséhez hasonló eljárással, 1 g OXÖNE-nal reagáltatjuk, hogy 470 mg 2-{4-(metil· szrúfoml)~íéo.il}-l~oxa--sphoj4₅5}dee“'2~en-4-on4 nyerjünk.. NMR: □ 1.77 (m, 1GH), 3.09 (s, 3H), 6.10 (s, IH), 8.05 (m, 4H). ÍR (cm⁴): 2935,1694, 1589, 1408,. 1315,1153,

77S

5. lépes: 3hróm~2--{4~(metil-szulí6nlll-femn•ex«~spimí4.51dec-2-en-4>Qn előállítása

mg 2-{4“(ηιοΟΙ-8ΖΗΐ1οηΟ)-ίοη0}~1-οχΗ-8ρίΓο[4,5]άοο-2-δη-4~οη·4 az 53.

5. lépéséhez hasonló eljárással 0.1 ml eeetsav jelenlétében Ö.5 ml brómna.1

V .. íf »» * * * * « φ ♦» β « «

Χνί* > Φ « * « * φ ϊ* ΦΦ« $* regáltatunk, hogy 68 rag 3-bfóm-2-{4-(xnetii-sz;ülfonÍl)-feml}”lOxa-spiro[4,5jdec~2“en~ 4-ou~t nyelünk. O.p·.: 163-164°C NMR: □ 1,79 (ra, 10H), 3.11 (s, 3H), 8.10 (d,7- 8.1 Hz,2H), 8.40 (d,7~8.1 Bz,2H),IR(cm⁴}: 2936,1709,1583, 1316,1149,912,744

6, lépés: 2-{9-(metii-sznlfoml)-feml}~3-fenlRl-oxa-spiroí4.5ideC“ ml toluolban és 15 ml Hanoiban feloldunk 102 rag. 3-br6ra«2->(4-(raetiíszulfoml)-feml}-Í-oxa-spiro{4,5]dee-2-en-4-on-t, és ehhez 16 rag tetrak'isz~(trifemlfeszrin)-palláámm(Ö)-t, 3 ml 2 M vizes nátrium karbonátot, 35 mg benzol-boránsavat adunk, A reakcióelegyet 90 °C-on 12 óra hosszat kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet az 53, példa 6. lépeséhez hasonló eljárással tisztítjuk, hogy 50 rag szilárd 2-{4~(metílsznlfoml)-fenÍl]~3-feml-I-oxa--spiro[4,5'jdec-2-en-4~o.n-t nyerjünk. O.p.: 126-127 °C. NMR: □ 1.77 - 1.8S (ra, I0H), 3.Ö6(s, 3H), 7,27 (ra, 2H), 7.35 (ra, 3H), 7.83 «7- 8.1 Hz, 2H), 7.94 (á, 7 - 8,1 Hz, 2H). IR (cm⁴); 2936, 1693, 1621, 1404, 1318, 1147,

1129.730.

57. példa]

~en~4~on ml töluolhan és 15 ml etanolban feloldunk 84 mg 3-bróra-2>{4-(raetílszuifoml)-fenil}~l-öxa-splro(4,5]dee-2-en~4-ön-t.. ehhez adunk hozzá 15 rag 'tet^tisz-(írifmí-foszfin.)-paBádraraot(ö), 3 ml 2 M vizes nátrium-karhonátot ás mg öf (4~acetil-beuzol)-boránsavaí. A reakcióelegyet. 90 '^öC~on, 12 óra hosszat kevertetjük. A reakeióelegyet az 56. példa 6. lépése szerint tisztítjuk, hogy 3

X «

δ£€ϊ1Είθίη1)-2-{4~(.®«111~3ζη1ίθϊη1)-&ηί1}-·1-οχ&-8ρήο(4,5}άδο-2-εη-4-0Ώ~ί

NMR; □ 1.78-1.86 (m.

,61 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 757 (d, J- 8.4 Hz, 2H) I, (á, . J- 8.4 Hz, 2H), 7.97 (m, 9H). IR(te}: 2963,1689, 1621, 1317,1150, 771

A 58. példa ~ 103..

hasonló módon készítjük.

vegyületek szintetikus eljárásához o o 0 \<

0.

Λ

Me' Me

Példa	R	Olvadáspont és spektrális adatok
58	4-F	Ö,p: 154-155 ^ÖC. NMR; D 1.56 (s, ŐH), 3.11 (s, 3H), 7.09 j ím, 2H), 7.30 (m, 2Hj, 7.83 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 7.95 (á, J- í 8.4 Hz, 2H). ÍR te¹): 2930,1696, 1621,1591, 1386, j 1283,1149,1090,1ÖS1,840,749. MS (El): 360 (m). )
59	4-C1	O.p.; 153-154 ^VC. NMR: □ 1.57 (s, OH), 3.08 (s, 3H), 7.23 ί (d,/-8.1 Hz, 2H), 7.31 (d,,/ - 8.1 Hz, 2¾ 7.83 (d, J- 8.1 j Hz, 2H), 7.97 (d, J - 8.1 Hz, 2H), IR (cm’¹): 2928, 1696, 1620, 1384,1160,1090, 770, 551. MS (El): 376 «
60	3- C1, 4- CI	O.p.: 171473 ^ÖC. NMR: Q 1.58 (s, 6H), 3.09 (s,3H), 7.10 (dd, J- 8.4,1.8 Hz, IH), 7.44 (m, 2H1 7.83 (d, 8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J- 8.7 Hz, 2H). IR (te): 1693, 1620,1317, 1150.
61	4-Et	O.tx: 95-97 ^öC.NMRTo1.2ő (kJ-7.5 Hz, 3H), 1.58 (s, 6H), 2.68 (q, J- 7.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 7.21 (m, 4H), 7.90 (m, 4H). ÍR (te >: 1697, 1594, 1386, 1318,1241, 1149,912,744.

X*

62	3-Cl	O.p,: 151-152¾. NMR: □ 1.58 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 7.14 <m, Hl), 7.33 Cm, 3H> 7.83 (d, /-8.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J8.4 Hz, 2H). ÍR 3020,2982,1698,1619,1384, 1240, 1150,958, 753.
63	3-CH3	^hap7l4CM4Í ^ÖC NMR: □ L57(s?6H), 2,35 <s, 3H), 3.07 (s, 3H), 7.02 (d, 7- 7.5 Hz, IH), 7.15 (m, 2H), 7.26 (d, J7.5 Hz, IH), 7.85 (d, /- 8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, 7 - 8.7 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 2928,1697, 1403,13.18, 1056, 956, 768.
64	2-OMe	O.p.: 109-111 °C. NMR: Π 1,58 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 3.54 (s,3H), 6.90-6.93 (m, IH), 7.00-7.06 (m, IH), 7.22-7.25 (m, IH), 7.40-7.42 (m, IH), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H). IR (cm⁴): 3014, 1697,1590,1403, 1318, 1251, 1150, 960.
65	24'	O.p.: 120-122 °C..NMR: □ L60 (s, 6H), 3.06 Cs, 3H), 7,06- 7,14 <m, IH), 7.20-7,14 (m, IH), 7.31-7.43 (m, 2H), 7,807.83 (m, 2H), 7.91-7.95 (m, 2H). IR (cm⁴): 2982,1699, 1596,1404, 1318,1150,961,761.
66	3-ΝΉ2	O.p.: 186-187 ^ÖC. NMR: □ I.5Ő (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 6.57 (d, /= 7.5 Hz, IH), 6.66 Cm, 2H), 7,14 (ζ /7,8 Hz, IH), 7,87 Cd,/-9.0 Hz, 2H), 7,92 Cd,/- 8.7 Hz, 2H)- IR(cm⁴): 3460,3368,1693,1619, 1403,1316, 1219, 1148,958.
67	3- OM e, 3~OMe	O.p.: 169-170 °CNMR:Ö“Í ,57 (s, 6H), 3.07 Cs, 3H), 3.82 (s, 3H), 3,91 Cs, 3H), 6,83 Cm, 3ffi, 7.89 Cd, /- 9.0 Hz, 2H), 7.93 (d, /- 8.7 Hz, 2H). IR (cm⁴): 3017,2932, 1698, 1592,1515,1403, 1318, 1250,1025, 760,
68	?. OMe, 4-OMe	O.p.: 107-108 ^ÜC. NMR: C 1.56 (s, 6H), 3.04 Cs, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.85 (s, 2111, 6.48 (d, J- 2.4 Hz, 1 ,H), 6.58 (d, /8.4 Hz, H-I), 7.15 (d, J- 8.7 Hz, IH), 7.89 (á, /- 8,7 Hz, 2H), 7.93 (0,/-9.0 Hz, 2H). IR (cm⁴):. 1699, 1403, 1318, 1150,1072,755.
69	2-Cl	(¢/ 100-163¾ NMR: □ 1.61 ís; SH), 3,05 (s, 3HX 725- 7.27 (m, IH), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, IH), 7.737.76 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H). IR (cm⁴): 1699,1403, 1318,1130,1072,755.
70	2-CH3	O.p/ 130-131¾ NMR: □ 1,59¾ 6H), 2,12 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 7.07-7.09 (m, IH), 7.20-7.24 (m, IH), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 2H). IR (cm⁴); 1697,1403,1318,1149, 960,754.
71	4-CT3	(¢:144446¾. NMR: □ 1.60 (s, 6H), 3,09 (s,3H), 7.43 (m, 2H), 7,63-7.65 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.967.98 (m, 2H). IR (cm⁴): 1698,1632,1325, 1125, 1068, 959,770.
72	4- 8CH3	Ο,ρ.; 137-Ι4Ϊ ^C. NMR: C 1.57 (s, ÓH), 2.51 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 7.Γ7-7.22 (m, 2H), 7.24-,7.27 Cm, 2H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 2H). IR (cm*): 1698, 1316, 1149,1092, 960,770.

C. NMR: □ 1.58 (s, ÓH), 3.07 (s, 3H), 7.27 fm, 3H17.84 <d_s 7- 8.7 Hz, 2H), 7.93 (d, 7« ÍR (cm⁴); 1697, 1503, 1404, 1245, 1148, 959,

C. NMR: D 1.60 (s, ÓH), 3.05 (s, 3Ή), 7.20 (d, í), 7.34 (dd, 7- 8.4, 2.4 Hz, IH), 7.51 (d, 7.74 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7.94 (d, 7 - 8.7 Hz, 2H). IRfcm*}: 2929, 1701,1623,1404,1318,1150,960, 770. ~ ___ .pl: 187-188¾¾^ □ 1.58 (s, ÓH), 3.09 fs, 3H), 7.19 (A 7- 1.8 Hz, 2H1, 7.35 (07- 1.8 Hz, 1H1 7.83 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7.99 (d, 7- 8,7 Hz, 2H). ÍR (cm⁴); 3019,1697, 1616,1318,1245,1151,958, 770.

O.p.: 142-143 ^UC, NMR: □ 1,33 fs, 9H), 1.57 (s, 6H), 3.07 | (s, 3H), 7.19-7,22 (m, 2H), 738-7.41 (m, 2H), 7.86-7.95 (m, | 4H). ÍR (cm⁴): 2964,1698,1594, 1319,1150, 1107, 960, ) 770.

ö,p<; 150-153¾ NMR: D 1.60 is, ÓH), 3,07 (s, 3H), 7557.38 (m, 3H), 7.43-7.4$ fm, 2H), 7.61-7.64 (m, 4H), 7.897.97 fm, 4H). ÍR (cm*): 1696, 1593,1384,1149,1054, 959, 755.

O.p,: 159-161¾ NMR.: D 1.57 fs, ÓH), 3.08 fs, 3H), 7.15»

7,18 (m, 2H), 750-7.53 2H), 7,82-7.85 (m, 2H), 7.947.97 (m, 2H). ÍR (cm⁴): 1697, 1620,1383,1318,1150,

1012,770.

O.p.: 130-135¾. NMR: 0 1.60 (s, ÓH), 3.09 (s, 3H), 7.47750 (m, 2H), 731-734 (m, 2H), 738-7.91 (m, 2H>, 7.957.98 fm, 2H), 10.03 (s, IH). IR (cm⁴): 1698, 1617, 1385,

1317,1149,960,770.

162 ~C, NMR: □ 158 (s, ŐH), 3.09 (s, 3H), 6,99 (m, ΓΗ), 72 6 (m, 2H),733 (d, 7 - 9.0 Hz, 2H), 7,98 fd, 7- 8.7 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 1698,1597,1515,1384,1210,1149,

958, 770. __ ___

O,p,T Í31-182 °e, NMR: □ 1.59 (s, 61¾357 (s, 3H), 63? (m, IH), 7.00 (m, IH), 7,33 (m, IH), 731 (d, 7= 9.0 Hz, 2H), 7.95 (d,7- 9.0Hz, 2H). ÍR (cm⁴); 1699,1593,1403, 1319,1151 J097.972. 770.

O.p.: 144-145 ^VC. NMR; 0 1,60 (s, ÓH), 3.08 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.92 (m, 3H) 738 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7.93 (d, 78,7 Hz, 2H). IR (cm⁴): 1695,1611,1516,1316,1270, 1123, 1023,858,769.

O.p.: 139-141 ^VC. NMR; 0 157 (s,6H), 2,28 (s, 3H), 3.07 (s, 3H1,6.99-7.02 fm, 2H), 7.13-7.16 (m, IH), 732-736 fm, 2H), 7.92-7.95 fm, 2H). IR (cm⁴ ): 1698,1623,1588,1503, 1319,1253,1149, 756.

\| 84	4-fso- Pr	O.p.; 121-123 ¾. NMR: □ 1.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.892.99 (m, H<}> 3-07 (s, 31% 7,18-7.26 (m, 41%, 7,85-7.94 (ro, 4H). a (cm¹): 2962,1697,1594,1402,1319, 1240,1150, 770.
1 85	3-Me,	0,pzÍ55-Í56 °C, NMR: □ L56(s, S-H), 2.25 (s, 31%, 2.28

4-Me j (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 6.96 (dd, J- 7.8,1.8 Hz, IH), 7.0-8 (s, ’ IH), 7.13 (d, J- 7.8 Hz, IH), 7.76 (d, J- 9.0Hz, ÍH), 7.92 (d, J- 9.0 Hz, 2H). IR (m’¹): 1.698,1594,1403,1318, 1250,1149,856, 770.

O.p.: 83-84 ^VC. NMR; Q 1.19 (s, 3H), 1.21 (s, 3-H)_s 1.58 (s, 6H), 2.88 (m, ÍH), 3.06 (s, 31%, 7.10 (m, 2H>, 7.21 (m, IH),

7.31 (t, 7- 7.8 Hz; 1 Hl 7.76(d, 9.0Hz, 21%, 7.92 (d, J ~8.?Hz,2H). IR(em⁴); 1697,1618,1384, 1318,1149, 957, 770.

O.p.; 168 'C. NMR.; G 1.61 (s, ŐH), 3.07 (s, 31% 7.76 (s, 2H1. 7.80 (d,7- 8.4 Hz, 2H), 7.84 (s, IH), 8.00 (d,7- 8.4 Hz, 21% ÍR (cm ); 1701, 1593,1405,1321, 1250,770.

YsBt 1 O.p.: 103-105¾. NMR: □ 1.33-1.38 (t, 7- 7.2 Hz, 3H),

1.57 (s,SH),2,94-3.02 (q, 7 -7.5 Hz,2H), 3.08 (s, 3H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.29-7.32 (ro, 2H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.92-7.95 (m, 21%. ÍR (cm¹): 1695,1588, 1384,1318,

1149,770.

3,4,5tri-

O.p.; 90-100¾ NMR: □ 1,58 (s, 6H), 3.06 (s, 31% 3.76 (s, ŐH), 3.88%, 31%, 7.88-7.97 (m, 4H), 8.04-8.06 (m, 2H), fcm’%; 1693,1584,1391, 1321,1125,

CHO

O.p.: 128-129 °€, NMR.; □ 1.22 (m, SH), 1.58 (s, 611),-3,03 (s, 31%, 3.5í fs, 3H), 6.82-6.85 (m, IH), 7,08 (m, IH), 7.19 7.23 jm, ÍH), 7.80-7.83 (ro, 2H), 7.87-7.90 (ro, 21%. ÍR.

(cm⁴): 2969,1.700, 1502, 1318,1149, 773._

O.p.: 75^80¾. NMR; G 1.60%, 6H), 3.08 (s, 3H), 7.55¾

7.58 (ro, 2H), 7.80-7.84 (m, 4H), 7.93-7,96 (m, 2H), 10.01 Ο, IH). ÍR (cm⁴): 2929. 1696,1621,1589,1403,1149,

O.p.; 70-80 ^UC. NMR: □ 1.63 (s, 61%, 3.04(s, 3Ή), 7,617.62 (m, 2HX 7.71-7.74 (ro, 2H), 7.88-7,91. (m, 2H), 8.03,8.04 (ro, 2H), 9.94 (s, 1H). ÍR (cíü~ }: 1696, 1592,1405,

1316,1150,960,772.

(cm’%: 1702,1404,1316,

2-CF3 ( 0^.:61-62¾. NMR: Ο 1.59 (s, 6H), 3.03 (s, 31%, 7,29 j (m,íH), 7,53-(m, 21%, 7.68 (m, 2H>, 7J2 (d, J- 8.7 Hz,

2H), 7,87 (d, 7« 8.7 Hz, 2^rrx ™

1128.

5-F, 1 0^.:059-160¾. NMR?'c 1,58 (s, 6H), 2,35 (s, 31%, 3.0 is, 31%, 6,96 (m. 11%, 7.15 (ro, 21%, 7,28 (m, IH), 7.82 (dd,

8.4,1,8 Hz, 21%, 7.91 «7- 6% 1.8 Hz, 2H). ÍR (cm” % 1701,1594, 1404, 1319,1160.

100 ♦ ♦ '♦ *** »»*

Γ	3-OMe	O.p.: 151-152 °C. NMR: □ 1,58 (s, ÓHk 3,07 (s, 3H), 3.79 ís, 3Hk 6.83 (m, 20), 6.90 (m, 10), 7.29 (m, Iffi, 7.85 (d, / - 8.7 Hz, 2H), 7,93 í'd,,/ - 8,7 Hz, 20). IR (cm⁴); 1696, 1620, 1385, 1318,1261,1148.
\| 96 ΐ	4-«-Pr .......	O.p.: 99-100 NMR; 0 0N6ít, /- 72 Hz, 30), 1.59 (í\| 60), 1.66 íq, /- 7.5 Hz, 2H), 2.61 (t,/- 7.8 Hz, 2H), 3.07 ís, 30), 7.19 is, 40), 7.89 (dd, /- 8.7, 8.7 Hz, 4H). ÍR (cm’ *): 1698,1594,1382,1318, 1244,1149. \|
I 97	4-íí-Bu	o’pzSdípQNMR: 0 Ö.83 7,5 Hz, 30), L26 (m, 40), 1.58 (s, 6H), 2,61 (t, J- 73 Hz, 2H), 3.06 (s, 30), 7.18 (m, 411), 7,87 (m, 40). ÍR (cm’¹): 1698, 1594, 1382, 1318, 1244,1149. \|
1 98	4- ' NMR: ö 1.55 (s, ÖH), 2.98 (s, 60), 3.07 (s, 30), 6.72 (d, / j NMsu , « 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, / - 9.0 Hz, 20), 7,91 (m, 4H). j
1 99 5	3“ CHF2	O.p.; 98 °C NMR: □ 1.59 (s, 60), 3.07 (s, 30), 6.63 (t, 56 Hz, IHk 7,26 ím, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.81 (m, 20), 7.95 i ί®, 2H). ÍR W^l): 1699, 1622,1403,1318, 115Ö, í
\| πιο 1	4-C1, S\ w ,>r	Öp.: 153-154 ^t?C. NMR: 0 1.57(8,6H), 34190, 3H), 7.00 \| (m, IH), 7.13 (m, IO), 7,39(1,/-7.8 Hz, 10), 7.84 (m, j 20), 7.97 (m, 2H>. ÍR. (cm’¹): 1699,1622,1403,1318, í 1150. \|

(s, 30), 7,28 ím, IH), 7.36 (m, 20), 7.73 (d, /-9.0 Hz, 20), 7.82 (d, J^::: 8.7 Hz, 20).

Op.: 132-133 °C. NMR: Ü l J8 (s, ÓH), 3.07 (s, 3H), 5.39 (d,/-47.7Hz,2H), 7,26 (m, 40), 7.85 (m,2H), 8.01 (m, 2H), IRíem ); 1696,1623, 1386,1318,1182, 1072 Ο,ρ.: 14M42^2NMR: D 1.59(s, ŐH), 3.08(s, 30), 7.03 (m, 3Hk 7.83 (d, / - 8.7 Hz, 20), 7.92 (d, 3 - 8.7 Hz, 20). 1R(cm ):1696,1212, 913,

3,2~Dímetil“4~(4-feidroxi~feniI)~S-{4~(metiLsz«lfonlI)“feníí}-3(2)9)-furaneK ml diklór-metánban 30 mg 2,2-dúnetil-4-(4-metoxitiienil)-5-{4-(metil5 szulfoml)~feníl)-3(2H)»ínranont ( 3. példa) szobahőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetünk 0.1 ml bór-tríbrómiddsl (LO M oldat dlklőr-metánban), A reakcióelegyhez ezután 10 ml vizes náhium-tíosznlfátot adunk. A kevert oldatot vákuumban beszűkítjük, és 50 ml vízzel és diklór-metánnal (50 ml x 3) extraháltak. A szerves tézist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük, és oszlopkromatográda (etil-acetát) segítségével ló tisztitjnk, hogy 25 mg 2,2~d?metiÍ-4-(4-hídroxí-femÍ)-5-f4~(medI-sznlfonil)-fe.ml}3(2H>timmom nyerjünk. O.p,; 150-152 °C, NMR; D 1.56 (s, ÓH), 2.77 (s, ÍH), 3.0? (s, 3H), 6,81 (d, J- 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.90 (m, 4H). IR (cm’¹): 3492,

2929,169Ó, 1597,1393,1151,914,744.

A 105 és 1Ö7. példa vegyületeit a 104. péda metoxi vegyületeínek előállításához hasonló eljárással készítjük

FékkT jR j” ~~ ^vadásptmt. és spektrálb adatok ~W$ |2A)H O.p„: 182483^ NMR: G LŐ2 (s,6H)73’ÖÍ(s3H), 6956.81 (m, IH), 6.87-6,91 (m, IH), 7.04-7.08 (m, IH). 7.47 (s, | 1H), 7.84-7.87 <m, 2H)_S 7,93-7.96 (m, 2H). II (cm⁴): j I 3384, 1695,1390,1406, 1317,1145,961, 757.

102

O.p.: 183-184 'C. NMR: □ 1.61 <s, 6H\ 3,08 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.37 (dd, J- 8,7,2.7 Hz, 2H>, 6.60 (d, 7= 3,0 Hz,

1H), 6.76 (á,7- 8,4 Hz, 1H), W (s, 1Hk 7.87 (d, 7- 8.7 Hz, 2H), 7.95 (d, 7- 9.0 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 3371, 1697, 1591,1405, 1317, 1296,1140,961, 771. __

4-OH, I O.p..: 230-231 ^öCl9MR: 0 1.57 (s, ÓH), 3.08 (s, 3H), 6,90 (m, IH), 6.9? (d, 7« 8.7 Hz, IH), 7.07 (dd, 7» 11.4, 3 - 4.8 Hz, 2H), 7.85 (d, 7-8,7 Hz, 20), 7.95 (d, 7- 8.7 Hz, 2H).

(IÖ8, példa

4> IS-

IS 10 ml száraz diklór-metánban 20 mg 4-(3-ammo-&ml)~2,2”dnnetil-5-{4~ (metíl-sznlfoml)~ienil}~3(2/7)~íuí‘anonhoz (66. példa) 0°C~on 0.3 ml ecetsav-anhidridet adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten egy óm hosszat kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük, majd vízzel és diklór-metánnal extrabáljuk.A szerves fázist vákuumban beszűkítjük, és oszlopkromaíográíla (hexán/etil-acetát« 2:1) segítségével tisztítjuk, hogy 15 mg 4-{3-A^r~(acetiI-amÍao)~feníl}-2,2-dimedl-5-{4(metll~sznlfonÍl)-feml}~3(2//)-luranont nyerjünk. O.p. : 217-218 °C. NMR: □ 1.55 (s, ÓH), 2.11 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 6,96 <d, 7- 7.5 Hz, IH), 7.31. (d, 7« 8.1 Hz, IH). 7.40 (s, IH), 7,49 (d, 7 - 8.1 Hz), 7.84 (d, 7 - 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, 7« 8.4 Hz, 2H). IR (cm' h: 3341,1690,1424, 1316,1149, 959, 770,

193 *χ* [109.

22Z-©imetd-4,5“áí(4-<iuetíksznlfoníl)-feuil}“3(22?)-fo^sos ml diklór-metánban és 2 ml metanolban. 300 mg OXÖNE-nal szobahőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetünk 50 mg 2^>dimeöl-5-{4~(metil>s2aíÍfonü> to feníO-ó-f^medltío^feml^S^íO-foranont ( '72. példa ). A fel nem oldódó anyagot kiszűrjük, és a szürletet vizes nátrium-bikarbonáiban mossuk. Á szerves fázist csökkentett nyomáson beszűkítjük, és oszlopkromatográfia (etil-acetát ) segítségévei tisztítjuk, hogy 45 mg 2,2~din^tÍM3-di{4-(meöl-szdfoml>feml}“3(2/í)-fu£anont nyerjünk. O.p.,: 245-257 °C. NMR: □ t .60 (s, 6H), 3.08 {$, 3H), 3.10 (s, 3H), 7.50-7.53 (m, 2Η), 7.79-7.82 (m, 20), 7.94-8.00 (m, 4H). IR (cm⁴): 2931, 1698, 1510, 1387,

1258.1150, 960, 846, 779.

HO. példa]

2^-Oimeril~4~{4-(eril”SZ«I

-szulfoaü)-fejsíl}'28}-fnranon lö tnl díklör-mstánfean, és 2 ml metanolban 400 mg OXONE-nal szobahőmérsékleten, 12 óra hosszai kevertetünk 100 mg 2,2-á«n€til-4-{4-(eíiMo)fmö)-5-{4-(mettl-szulf{mil>>fenii}-3(2/í>fumnont ( 88«. példa). A nem oldódó anyagot kiszűrjük, és a szürletet vizes nátntmi-bikarbonáttaí mossuk. Λ szerves fázist, azután csökkentett nyomáson beszűkítjük, és oszlopkromatográüa (etil-acetát) segítségével tisztítjuk, hogy 70 mg 2,2-dimedl~4-{4-(etilszuiíönil)~íeml}-5-{4-(metíl-sztúfonil)femlHCWíraont nyerjünk, O.p.: 198-203 °C. NMR: □ L29-L34 (í, J - 7.2 Hz,

3H), 1,60 (s, 6H), 3.1.0 (s, 3H), 3,10-3.18 (q,,/« 7,5 Hz, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.7910 7.82 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.97-7.99 (m, 2H). ÍR (cm⁴): 1697, löl 9,1384,1.315,

1150,960,770.

OH

2,2-OimetÍM-(4“(l“hidrOXíetíI)-fettü)~5-(4·

4-(4-acetii~íénii)-2,2-dímenl-5~{4~(metil-szulfonil)-fenii}-3(2/f)-futanon (150 mg, 1Ö. példa), nátrium- bcrohldnd(35mg) és eerimn(HI) kiorid (2.0 mg) keverékét 40 mi metanolban szobahőmérsékleten. 12 óra hosszat kevertetjük, majd vizet adunk. hozá. Ezután a metanolt vákuumban bepároljük és a. visszamaradt vizes, oldatot etil-acetáttal extralráljnk. Az etil-acetátot csökkentett nyomás alatt beszűkítjük, és Gszlopkromatográfía (hexán/etü-aeetáí ~ 1:1) segítségével tisztüjoR hogy 100 mg 2,2diraeüM- {4~(1 -hidroxi-etilj-íeml) -5- {4~(meiil«sztüíbnil)-feml) -3(2/f)-íuranont nyeljünk. NMR: D 1.51-1.53 (d, 6.3 Hz, 3H), 1.58 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 4.90-4.97 *X

105 * κ ♦ * *>

(q, /- 6..3 Hz, IH), X25-7.28 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.84-7.S6 (m,213), 7.92-7.95 (m, 2H>. IR (cm⁴): 3502, 2977,1696,1594, 1317,1149, 960, 771.

példa eljárásához, hasonló módon készítjük.

O.p.: 174-175 €. W

1.62 (s, 6H), 3,06 (s, 311),

7.24-7.2 .49-7.52 ím, 2H), 7.81-7.92 (rm | SHj.IRfemM: 1695, 1589,1403,131% 1148,957, 1 770.

X 3.09 (s, 3H), 7.05-7,0? (m, IH), 7.11-7.13 (m, IH), 7.35-7.37 (m, IH), 7.97-7.98 (m,

2-(5-Acctil)~ | ö.p.; 134-135⁷^. NMR: D 1.59 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), nemi | 3,12 is, 3H), 7.21 « 3.6 Hz, IH), 7.62 (<t 3.9

Hz, IH), 7.93 (m, 2H), 8.05 (m, 2H). IR (cm⁴): 2928, 1703,1658,1450,1316,1274,1150, 771.

4-PindiÍ i NMR: □ 1.60 (s“óH)~3.10 (s, 3H), 7,76 (m, IH), 7.32 ) (m, 2R), 7.80 (m, 3H), 8.63 (m, 2H).

.3-(0- J O,p7NM4 ^öe NMR: □ 1J8 <s, 6H), 3.08 (s, 3H), Metoxi- 3.9$ (s, 3H), Ő.78 (d, J - 8.7 Hz, IH), 7.52 (m, IH), piridil)· I 7.84 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8,05 (m, IH). ÍR (cm⁴); 1697, 1591, 1283, 1150, 1023,771,552.

106 ** φφ * Φ 5· * ί ? *·**

4-0-Nisopropil·

O.p.: 143-145^. NMR: □ 1.45 (m, 6H)_; 1.52 (s,

ÖH), 3,10 (s, 3H), 4.32 ím, 1B), 7.11 <s, ÍH), 7.16 ts, 1H), 05 <m,4H). ÍR (cm³}: 2981, 293I, 1698,1561, | 1409.1315, 115)

7,775, 552..

2-(5-Fonníl 4-metíltiemí) 245R2

3~<ó-Mctil~ I O.p.: 100 ^VC. NMR: 0 1.59 (s, ÖH), 2.59 (s, 3H), 3,08 | (s, 3H), 7.21 (4, 7- 8.1 Hz, 1H), 7.59 (m, Ifí), 7.82 ), 2.62 (s, 3H),

O.p,: 198-199 C, NMR: 0 1.63 (s_;3.07 ($, 3Π), 7.82 (m (m, 2H), (m.

j ÍH). 10.05 (s, 1H). ÍR (cm*}: 2928, 1704, 1658,

1618,1316, 1215,1150,771. ___ _

).p.: 11^120 ^ÖC ΝΜκΓα' 1.48 (m, 2H), 1.57(8, ís, 3B), 4.02 ím

4.28 (m, 2H), 5.71 (s,

Dioxolaml)- ÍH), 7.08 (m, 2H), 7.98 ís, 4H). IR (cm⁴)·: 2977, tjeiül}

2-í5-Fonml122

2927,2857,1702,1378,1317,1149, 1094,766.

Opz 168-170⁷¾). NMR: □ 1.60 (s, 6H), 3.15 (s, 3:

7.31 (d, 7- 3.9 Hz, Hí), 7.70 (d, 7- 3.9 Hz, 1H), 7.97 (m, 2H), 8,07 (m, 211), 9.89 (s, ÍH). ÍR (cm⁴); 2980, 2928,1703, 1683,1589,1453,1316,1226, 1150.

2-(5~Metil~ O.p,: 141-142 ^ÖC NMRÍD 1.57 (s, 6H), 2-48 (s, 3H), ' 3.11 (s, 3H)_? 6,70 íd, 7 - 2.7 Hz IH), 6.91 (d, 7- 3.6 | Hz, IH), 7.81 (&, 4H), IR (cm⁴): 2926, 1702, 1317, | 1141,770.__

2-(5-FormilJ NMR; □ 1.58 (s, 6H>, 2.31 (s, furanil) I (d, 7 - 3.6 Hz, 1H), 7.26 (d. 7

3,6 Hz 2H),

ö. 7.08 !2<

4H),IR (c£7 1733,1709, 1696, 1407,1317, 1169. 2R5-Brőm-7^{NMR; ü L57} (s“?H), 3.11 (s, 3H), 6.88 0, 7- 3.0 tienil) | Hz, 1 H), 7,00 0,7- 3.6 Hz, 1H), 7.97 ím, 4H

A 125. példa - 159, példa vegyületek a 22, példa 4.1épésének szintetikus eljárásál hasonló módon készítjük

to?

* Λ « Φ *· φ φ φ φ * φ Φ # χ· « « X « X Λ X

X * φ Φ » X

Α 125. példa - 159» példa vegyüld eljárásához hasonlóan készültek.

3-F, I O.p,: 204-205¾}. NMR: 0 1.57 (s. őHk 4.96 (br s, 2H), 6.7S fm, IH), 6,82 (m 2H), 7.78 (d, 7« 8.7 Hz, 2H), 7.96 (d, 7- 8.t( Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 3267,1686,1218,1160.__

3-CT'[0^.:194495¾}. NK: 0 Í57 (s, 6H), 4.89 (br s, 2H), 744 IH), 7,31 (rn, 3H), 7.78 (d, 7- 9.0 Hz, 2H), 7.93 (d, i 8.9 Hz, 211). IR (cm⁴); 3249,1689, 1614,1344,1161. O.p,:2Ö8-2Ö9’^üC. NMR: 0 L57 (s, ÓH), 4.91 (br s, 2H), 7.Ö9 (dd, 7- 8,4,1.8 Hz, 1H), 7.43 <d, 7- 54 Hz, 1H), 7.45 (s, IH), 7.78 (d, 7- 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, 7- 8.7 Hz, 2H). IR (cm⁴); 3339.3265,1687,1616,1342,1162.

3-CH3 | O.p.: 188489 ^VC. NMR: □ 1.57 (s, ÓH), 2.35 (s, 3Ή), 4.82 (br ' s, 21-1), 7,01 (m, IH), 7.15 (m, 2H), 7.25 (m, 1®, 7.79 (4 78.7 Hz, 2H), 7.89 (d, 7- 8.7 Hz, 2H). ÍR (cm¹): 3363, 3266, 1686 1345, 1159.

129

130

3-F

}.p.; 155456¾. F

2~F,

4-F

t: □ 1,58 (s, ÓH), 4.90 (br s, 2Η), 7.04 | (ra, 3H), 7,30 (m, ΓΗ1 7,78 (d, 7= 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, 7« ' 8.4 Hz, 2H), ÍR (cm⁴); 3339, 3255, 1692, 1620, 1343, 1261, 1161. MS(FAB):362(m t· 1),_____

Op.: 1754 7¾¾ NMR: □ 1.59 (s, ÓH), 4.95 fór s, 2H), 6.86 (m, IH), 6.98 Cm, IH), 7.32 (m, 1H), 7.76 (d, 7- 9.0 Hz2H), 7.94 (d,7- 8.4 Hz, 2H), IR (cm⁴): 3354, 3258, 1692, 1698, i 1501, 1342,1268, 1160,109S ‘<λρζ 175 ^NMR: αΤ56 (s, ÓH), 2.24 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),

5,09 (br s, 2H), 6.94 (d, 7 - 7.8 Hz, IH), 7.0? (d, 7 « 7.5 Hz, IH), 7.79 (d, 7- 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, 7- 8.7 Hz, 2H). ÍR (cm’ 4:3349,3258,1689,1620, 1550,1345,1160, 728.

í O.p.: 177¾ NMR: D 1.56 (s, ÓH), 3.52 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), ' 4,87 (br s, 2H), 6.49 (s, IH), 6.58 (dd, 7« 2.4, 2,4 Hz, IH), 7.14 (d, 7-8.4 Hz, IH), 7.78 (d, 8.7 Hz, 2H), 7.88 (d, 78.7 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 3346, 3253, 1688, 3592, HÓI, 897,

S ΓδφΣ1804 82¾^'nMR: OL58 (s, 6H)T4.9Í (br s, 2H)?t3Ö ) (m, %H), 7.78 (d, 7- 8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, 7 - 8.4 Hz, 2H). IR (cm^): 3375, 3245, 1697, 1617, 1559, 1395, 1241, Π61, 899, 752,

3421, ΓÖ”pz 173¾ NMR: L	1.57 (s, 6H), 4.88 (br s, 2H), 7.14 (m,
4-F 1 2H), 7.39 (m, IH), 7,7	^p8 (d, 7- 9.0 Hz, 2H), 7.94 (d, 7 - 8.7
I Hz, 2H). IR (cm⁴): 33	21, 3135, 1657, 1543, 1256, 1162, 912,
i 802.

\| 135 13-OMe	O.p,: 259-260 °C. NMR: 0 1.57 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.90 (br! s, 2H>, 6.86 (m, 4HX 7.79 (m, 2H), 7.89 <m, 2H). ÍR (cm¹):! 3385, 3245, 1695,1547,1321,1164, 900, 679. Ϊ
; 136 \| 4- ! i AceP.1 I	O.p.: 219-220' °C. NMR; D 1,55 (s, 6H), 2.62 (s, 3Hb 5.00 (br 1 s, 2H), 7.26 (d, /= 8.7 Hz. 2H), 7.75 (d, J - 8,7 Hz, W 7.78 (d, /= 8,7 Hz, 2H), 7.95 (d, /= 8,7 Hz, 2H)« IR (cm”5: 3367, 3261,1684, 1164,913. MS (FAB): 386 (m + 1).
137	2-Me	O.p,: 185-186 ^ÖC?NMR: d'T.58 (s,6H), 2.11 (s, 3H), 4.99 (br j s, 2H), 7.21 (®, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7.83 (m, 2H). ÍR {«‘): 3323, 1682,1346, 1163,912. \|
138	3~F, 4-F ;	^3^21¾¾¾¾^ (br s, 2H), 6,81 \| (hu IH), 7.18 (m, 2HX 7.78 (d, /= 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = \| 8,4 Hz, 2H), ÍR (cm⁴): 3267, 1691, 1608, 1335, 1219, 1160, MS(FAB): 380(m + l).
139	4-CH3	jOjTTaW^NMR: □ 1,5? (Í6H), 2.37 (s,3H), 4,85 (br , 2Η), 7.18 (m, 4H), 7.79 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J - 9,0 Hz, 2H), ÍR (cm⁴): 3237,1682,1390,1341,1161. MS (FAB): \| 358 (m + 1).
140 ; 141 !	«1 ~¥SMe~	O,p.; SSrBPcTnMR: □ 1.57 (s, ŐH), 4.94 (br s, 2H), 7,23 j (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, ./= 8.4 j Hz, 2H), 7.93 (d, J 8.7 Hz, 2H). IR (cm⁴): 3333, 1685, 1387,1342, 1219,1161. O,p.; WPCNMR: □ 1,57 (s,ÓH), 2~50 (s_s 3H), 4.91 (br s, 1 2H), 7.23 (m, 4H), 7.81 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), IR (cm⁴): 3374,3228,1683, 1339, 1161,1094, 902, 805, MS (FAB); 390 (??? + 1).
142	3- F, 4- Pb	O.p.: 205¾.¾^ 0 1.59 (s, 6H), 5,20 (br s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.46 (m, 5H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, /= 8.7

854,728.

3-Br | O.p.: ÍöHöÍPc NMR; dl.58 is, 6H), 4.87 (br s, 2H), 7.57 (m, 4ffi, 7.84 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7.94 (á,/ = 8.4 Hz, 2H). ÍR.

(cm⁴): 3332,3241,1693,1615, 1404,1161,912,726. ___

O.p.: 213¾. NMR; dl .23 (d, J- 6.9 Hz, 6H>, 1.57 (s, 6H), 2.87 (m, 1H). 3.52 (s, 3H), 4.85 (br s, 2H), 6.84 (d, /= 6.9 Hz, IH), 7.07 (s, 1H), 7.22 (d, /=2.1 Hz, Hí), 7.76 (d, /- 8.7 Hz, 2H), 7,87 (d, /- 8,7 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 3328, 3257, 1640, 1530, 1200,1163,1029,746.___

OjTisPc. NMR: □ 1,21 (d, /= 6.9 Hz, 6H), 1.57 (s, 6H),

2.87 (m, IH), 4.91 (br s, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,80 (d, /= 8.7 Hz, 2H), 7.90 (d, /= 8.7 Hz, 2H), ÍR. (cm⁴): 3370, 3258, 1611, 1247, 1161,918,801, 605. MS (FAB): 386 (m + 11

O.p/. 185 ^VC. NMR; □ 1,35 (t, /= 7.5 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H), 2,97 (m, 2H), 5,01 (br s, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,80 (d, /= 8,7 Hz, 2H), 7.91 (d, J- 8,7 Hz, 2H), ÍR (cm⁴): 3354, 3257, 2927, 1695, 1682,1587,1343, 1161 ♦ X > i

IÖ9 κ «0 * »

141

-ÖMe I Ο.α: 137¾. NMR: Ο 1,57 (s, 6H), 3,54 (s, 3H), 5.08 (br s, 12H), 6.92 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7.02 (t, / - 8.7 Hz, 1H), 7.22 ( i J - 8.7 Hz, IH), 7.35 (t J - 7,5 Hz, IH), 7,74 (d, J

2H), 7.86 (fe J - 8.7 Hz, 2H). ÍR (cm ): 3335, 3252, 2929

148		1685,1583,1404,1161,902,845,___ Ö.p,: 107-108'Έ NMR?O 0.94 (t,>- 7.5 Hz, 3H), 1.37 (m,: 2H), 1.56 (s, ÓH), 1.63 (m, 2H), 2.62 (t,«/« 7.5 Hz, 2H), 4,94 (br s, 2H), 7.18 (s, 4H), 7.80 (fe J- 8.4 Hz, 2H), 7,89 (d, J8.4 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 3341, 3241, 2929, 1682, 1593, 1342, : 1160.
.149	3-C1, 5-C1	: Ö.p.: 209-210 °'C. NMR: □ 1.57 (s, ÓH), 4,90 (br s, 2H), 7,19 fd, J- 1,8 Hz, 2H), 7.34 (í, J - 1.8 Hz, IH), 7.78 (d, J- 3.7 Hz, 2H), 7.96 (fe J - 9.0 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 3352, 3266, 1698,1558,1457, 1165,899,807.
150	3,4,5- tri- OMe	O.p.: 171472¾. NMR: 0 1.57 (s, 6H), 3.77 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 4.88 (fer s, 2H), 6.48 (s, 2H) 7.84 (fe J - 9.0 Hz, 2H>,: 7.93 (fe J- 8.7 Hz, 2H). IR (cm⁴): 3341, 1686, 1586, 1344, 1161.
\| 151	4-OH	ö.p.; 1.64465¾^-NMR: D 1.51 (s, 6H), 5.Π (br s, 2H), 6.06 (s, HU 6,85 (m, 2Hk 7.08 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.04 (m, 2H). É (cm⁴): 3352, 3266, 1698,1558,1457, 1165, 899, 807.
\| 152 \| 153 I	4- F, 3-OMe ~~ OMs, 3~Me, 5- Me '	684 70¾. NMR: □ 1.56 (s, ÓH), 3.92 (s, 3H), 4.90 fbr: s. 2H), 6.96 (m, 3H>, 7.79 (m, 2H), 7.93 (m, 2H). ÍR (cm⁴): 3352,3245,1697,1519, 1271,1024,912, 729.
O.p.: 180-181 ^ÖC. NMR: □ 1.55 (s, 6H), 2.26 (s, ÓH), 3.74 (s,; 3H), 4.91 (b s, 2H), 6,81 (m_s 1Ή), 7.53 (m, IH), 7.83 (m, 2H), 7,91 (m, 2H). ÍR (cm⁴): 3325, 1701, 1458, 1287, 1127. MS (FÁS): 372 (m 4-1)
i 154 i 4-Eí	O.p.: 133-135¾. WrTd 1.25 (í, J - 7.8 Hz, 3H> 1.56 (s, i ÓH), 2,67 (q, J - 7.8 Hz, 3H>, 4.92 (br s, 2H), 7.20 (m, 4H), \| 7,79 (m, 2H), 7.88 (m, 2H). IR (cm⁴): 3362, 3259, 2930, j 1697, 1594,1389,1343,1161.
í 155	7-F	O.p.: Ϊ88489 ^öcf NMR: □ 1.58 (s, ŐH), 5.07 (br s, 2H), 7.08 (m, IH), 7.21 (db /~ 7.5, 0.9 Hz, IH), 7.35 (m, 2H), 7.75 (fe J « 8,7 Hz, 2H), 8,01 (fe J- 8.7 Hz, 2H). IR (cm⁴); 3365,3257, 1685, 1525,1339, 1165, 795,679.
1 156	: 3-NH2	O.p.: 217-218 °C. NMRM L59 (i ÓH), 5.00 (br s, 2H), 6.90 (m, IH), 7.05 (m, 3H), 7,76 (m, 2H), 7.93 (m, 2H). ÍR (cm⁴): 3311, 3222, 1695, 1489,1422, 1344, 1161.
1 157	2-F, 5-F	O.p.: IÍmW^TnMR: □ 1,56 (s, ÓH), 5.14 (br s, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.87 <m, 2H). ÍR (cm⁴): j 3362, 3259,2965,1697,1559,1387,1162, i

no

158 | 3-NÖ2 | Ο·Ρ>· 233-234¾. NMR: Ο ί .61 (s, ÓH), 5.09 (for s, 2Η), 7.56 :

(m, IH), 7.63 (m, IH). 7.76 fd, J ~ 8.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J 8,7 Hz, 2H), 8,17 (m, 2H). IR (cm }: 3365, 3255, 1690,1594, 1529,1348, 11 61.

5-F,

2-Me

O.p.: 186-187¾ 1

159

□ 1.58 (s, ÓH), 2.35 (s, 3H), 5.04 (br s, 2H1, 6.97 (ra, IH), 7.13 (m, 2ffi, 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90 (d, 7- 8.7 Hz, 2H>, IR (cm⁴); 3386, 3237, 1691, 1406, 1219, 1160.

veevuletei a 2 .szintetikus eljárásához hasonlóan készültek.

vanaspout es spcxttans söatöK Ί

O.p.: 156-1¾¾¾¾ 0 156(¾ 6H), 4.90¾¾ 2H), 6.51 (m, IH), 6,87 (m, IH), 7,37 (m, IH), 7.93 í (m, 2Η), 8.01 (d, 7 » 9.0 Hz, 2H). IR (cm*¹): 3365, j 3257, 1685, 1525,1339.1165,795, 729.

2-Fura»il í

Q 1.56 (s, ÓH), 4,94 <hr s, 2H), 6.93 (ra, IH), 7.32 (m, íffi, 7.51 (m, IH), 7,86 (m, 2H), 7,96 (m, 2H). ÍR (cm¹): 3353, 3254, 3105, 13,1158, 912,729,

O.p.: 178-180¾. NMR.: □ 1.62 (s, ÓH), 4.85 (br s,

2.H), 7.26 (ra, 2H1 7.50 (m, 2H1 7.83 (m, 3B), 7.85 (ra, 4H). IR (cm⁴): 3345, 3252, 1674, 1558, 1160,

743; 679. MS (FAB): 393(/¾ * I)___ i O.p.: 200-201¾. 1.66 (s, 3Ή), 1.70 (s, 2H), [ 4.76 (br s, 2H), 7.38 (ra, 2H), 7.52 (ra, 3H) 7.Ő2 (ra, ¹ 2H), 7.74 (ra, 2H), 7.92 (ra, 2H). IR (cm¹): 3363, 3278,1683,1615,1558,1339,1190,1095,912,739.

X «

Hl

4-(HN- | NMR: Ο 153 (s>. 6ΗΪ 3.92 (s, 3H), 5.12 (br s, 2H)

Metil- I 7.36 (s, IH), 7.73 (s, 1H), 7.98 (s, 4H}> pírazolii)

3-FmdIi i O.p,: ^15-206 °C, NMR: □ 1.60 (s, 6H), 4.89 fe s”j j 2H), 7.36 fe IH), 7.72 fe IH), 7.7? (d,7'= 8.7 Hz, | 2H17,94 fe 7-8.7 Hz, 2H), 8.46 fe 7-1.2 Hz, IH),. I 8,57 (dd. 7~3.3,15 Hz, IH),

O

Me Ms

ml tio-anizolnak. 6Θ0 ml diklór-metánban 0 ^vC~o.n készített oldatához lassan egymásután alumimmt-kloridot (77.3 g) és (3-tluor-fenil)~aeetil-kloridot (100 g) adunk. A reakciókeveréket egy óra hosszat kevertetjük, ezután lassan 1 liter vizes HCl-t adunk. -.Az elegyet további egy óra hosszat kevertetjük, ezt követően diklór-metánnal exiraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, aztán vízmentes magnézium szulfáton szántjuk. A magnézium sztdfátot kiszűtiük és az oldatot vákuumban beszűkítjük, A visszamaradt anyagot hexáixfeklór-meíánhől való átkristályosítással tisztítjuk, hogy 142,9 g 2~(3~Suor-féníl}-l-{4~(metÍltio)-feml}~e6mon-t nyerjünk. O.p.: 94,5 - 95.5 °C, NMR; D 252 (s, 3H)_S 4.23 (s, 2H), 6.95-7.05 (m, 3H)_S7.25-7,3Ö fe 3H), 7,92 fe 7 20 8./HZ.2H).

2. lépés: 2.2-dimetil-4-f3-fluor-féntö-5-l4-(tnetiltio)-feníl}-3(2/H-fhranon előállítása

2“(3-fíwr-fédí>l”{4-(ísetiIíÍG>féml}-etán“I-o» (100 g) és 1 liter száraz THF elegyéhez ö '^öC-on 26 g 95 %-os nátrium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet. ugyanezen a hőfokon egy éra hosszat kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez csóppenként 0 °C-on .25 ml száraz THF-ben oldott 69 g .□-bróm-lzobutíril-cíamdot adunk. A reakcióelegyet egész éjszaka, kevertetjük, közben hagyjak fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni Az. elegyet vákuumban beszűkítjük, ehhez 50 ml vizet adagolunk. A vizes oldatot eiíl-acetáhal extraháljuk (1 liter). A szerves. fázist vákuumban beszűkítjük és oszlopkrom&fcQgráfia segítségével (hexán/etd-acetát « 6:1) tisztítjuk, hogy' 102 g 2,2-dim.etiÍ-4-f3-fluor-feml)-5-{4-{xnetiltio)-feníl)“3f2,H)~&t;a®ötó nyerjünk. O.p.: 106 °C. NMR: □ 1.55 (s, 6H), 2.50 (s, 3H)> 6.97-7.11 (na, 3H), 7.18 (d,

J-9.0

7.26-7.36 (m, IH), 7.55 fd, 7- 9.0 Hz, 2H).

167.

vegyületek a 166. péda szintéziseihez hasonló

167. példa j - j 173.péda

I Példa I R		Olvadáspont és spektrális adatok i
167 H	O.p.;	109-HÖ^OCNMR: □ 1.55 (s, 6H), 2.49 fs, 3H), 7.16 (d, J i
	_ lg	Hz, 211), 7.27-7.55 (m, 5H), 7.56 (d, J- 8.7Hz, 2H). IR
t	(cm⁴	); 2979, .1693,1612,1388, 1237,1170, 1094, 829, 750.
168 \| 3-C1	Oíl.N	MR: □ 1.55 fs, ÓH), 2.49 (s, 3H), 7,15-7.22 (m, 3H),
i	7.27-1	731 (nt, 2H), 7,33-7.36 (nt, 1 H>, 7.54 (d, 7- 8.7 Hz, 2H).
1 169 3-CF3	NMR	O 1.56 fs, 6H>, 2.49 fs, 3H), 7.18 (d, J- 9.0Hz, 2H),

7.51-7.62 fm.óH)

l?ö	\| 4-NÖ2 í	NMR: 0 1.57 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 7.21 (d, 7- 8.7 Hz, 2H), 7,53 (d, >8.7' Hz, 2H), 7.54 íd, 7- 9.0 Hz, 2H), 8,21 (d, 78.7Kz, 2H),
171	4-OMe	O.p.: 1. S^ilT^CWR; 0 1.54 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 3.83 « 3H), 6.91 (d, 7- 9.0 Hz, 2H), 7.16 (ti, 7- 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, 7- 9.9 Hz, 2H), 7.53 « 7- 8.7 Hz, 2H),
172	2-F, 5-F	O.p,: 9O.5-91 °C, NMR: 0 1.56 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 7.01- 7.96 (m, 3HX 7.17 (d, 7- 8.7 Hz, 2H1 7.53 (d, 7« 8,4 Hz, 2H).
173	í 3-F, I ⁵”^F 1	O.p.: 122-123 °C. NMR; 0 1.55 (s, ÓH), 2.51 (s, 3H), 6.71- 6.78 (ra; IH), 6.84-6,92 <m, 2H), 7.21« 8,7 Hz, 2H), 7.55 (d, 7-9.0 Hz, 2H),

V>

2^~Otoetll“5~{4-(medltioHfekil}-4-(2~tieuII)-3(2H)-feranon

2,2’DíraetÍl-5-(4~(metiltio)-fefiiI}~4-(2-tienu)-3(2H)~fesnont a. 166. példa 1δ szintetikus' eljárásaihoz hasonló módos készítjük. O.p..: 113-114 °C. NMR;. 0 1.55 .(s, 6H)_S 2.51 (s, 311), 7,93 (dd, 7- 5,1,3.9 Hz, SH), 7.11 (dd,7- 3.6, 1.2 Hz, SH), 7,22 «

7-8.4 Hz, 2H), 7,3.3 (d,7- 5.1 Hz, IH), 7.68 (d, 7- 9.0 Hz, 2H>.

IS *

Π4

25,2~OimetiM(fluörfenil)-5-{4-(metil“Szulfittil)-fesU}-3(2Í?)-furano»

1. .lépés: 4-bróm-2,2-dlmetli-5-f 4-{'metll-sz.ulfinli)-fenlü-3(2//)-fin-anon előállítása

2₅2-dimeth-5~{4-(metIl-szuífiöiI)-féniI)-3(27/)-furanon (135 mg) és 25ml CCI4, oldatához Ital ecetsavat és 0.1 ml bromot adunk, A reakdőetogyeí iÖ sz<

,5 óra hosszai kevertetjük. Ezután. a reakciói 10 ml telített vizes nátrium- tíoszulfát hozzáadásával megáldjuk. A visszamaradt anyagot vákuumban bepároljuk, ezt követően diklór-metánnal (50 ml x 3) extraháljuk. Á szerves fázist vízmentes magnézium szulfáton szántjuk, maid a magnézium szulfátot kiszűrjük, A szúrt anyagot vákuumban beszűkítjük, a nyers anyagot oszlopkromatográfia segítségévei (hexán/ etil-acetát ~ 1:1) tisztítjuk, hogy 68 mg 4-hróm~2,2~di.mefíl-5-{4-(metíl· sztdfimí)-fesíl}~3(2fí)-fijmQout nyersünk, O.p.: 117-118 °C, NMR: □ 1,55 (s, ŐR), 2,79 -k (s, 3H), 7.81 (d, J~ 8.2 Rz. 2R), 8.38 (d, J- 8.2 Rz, 2fí). ÍR (cm ): 1706, 1191.1052.

1, 1555, ses:

J^-dlmdOMROomfenií)^ elöádtása ml benzolban oldott 53 mg 4-bróm-2,2-dÍmetil-5~{4-(metil~szdfiml)lénl}-3(2//)-furauonlmz 25 mg Pd(Ph3)4, 25,4 mg (4-fiuor~benzol)-boránsavaf és

0.22ml 2 M vizes, nátrium karbonátot adunk. A reakcióelegyet 80 ~ 90 °C-on 12 óra hosszat kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt beszűkítjük. A visszamaradt anyagot CílgCl? £s sóoldat segítségévei extraháljuk, és a szerves fázist » ιφ * vízmentes Mg804,.-on szárítsuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a nyers anyagot oszlopktomatográfiávai (hexán/eíil-neetát) dszílíjuk. hogy 15 mg 2,2-diröetil~4~ (4~fluorfenil)-5-(4~(metiI~szulfÍniI)-fenil}-3(2/f)~fei'anont nyerjünk. O.p.: 134-136 °C. NMR: □ 1.57 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 7.08 (m, 2H) 7.27 (nu 2H), 7.65 (d, 7- 8.2 .Hz, 2H), 7.80 (d, J- 3.2 Hz, 2H), IR (em *}: 2925,2854, 1695,1618, 1590, 1237,1051,758.

176,

íö

2,2-dimetil-4-(3-Suor~feniI)-5~{4-(metíltio)-fenin-3(2H)-foranon <2.0 g_s 166. példa) 50 xol diklór-metánban keveri oldatához 0 °C-on LS g m-klór-peroxi-beítzoesavat adagolnak. A reakcióelegyet ugyanezen a hőfokon, másfél óra hosszat kevertetjük, ezután 30 ml 5 %-os vizes nátrium- bikarbónától adunk az oldathoz, és az oldatot újabb 10 percig kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük, és a visszamaradó anyagot 50 ml vízben és diklór-metánban (10 ml x 3). extraháljuk A szerves fázist vákuumban beszűkítjük és oszlopkromatográfia (hexán/etil-acetát =» 1:1) segítségével tisziítjuk, hogy 13· g 2,2-dimetíl-4-(3-íluorfeníl)-5-{4~(metil-S23ilfinil)28 feníI}~3(2A)~íuranoní üvegünk. O.p..* 143-144 °C. NMR: □ 1.58 (s, 6H), 2.76(s, 3H),

7.26-7.08 (m, 3H), 730-7.38 (m, IH), 7.65 (d, J- 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 8.2 Hz, 2H).

Ηδ ♦ * φ* φ φ ΦΦ « φ * φ

4~(3,5-Πί.ί1πθΓ”ίεηί1)-2,2-άϊ®©ΐί1-5-{4~(®.0ΰ1”δζώΓίίΰ1)-ί0ηί1}-3(2Η)~ίΰτ®οη előállítása a 176, példa szintetikus eljárásához hasonló módon történik, O.p.: 133-134 °C. NMR: ö 1.57 (s, ÓH),. 2.77 (s, 3H), 6.75-6.87 (m, 3H), 7.69 (d, / « S.2 Hz, 2HK 7.80 (d, /·· 8.2 Hz, 2.H),

4-(3~.kIór4»Oaor--fenil)-24“dímeő”5-{4-(metil-szalfond)-fes3}~3(20)-fara«-3“tion mg 4-{3~klör~4-íluoFfenil)~2,2“dimeíil-5- (4-(meül~sztüfonil)fenil}-3(277)~feranont (2. példa) 30 ml toluolban refiux'ban 60 mg. Lawesson’s. reagens jelenlétében 12. óra hosszat .kevertetünk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml vízzel és etil-acetáttal (50 ml x 3) extraháljuk, A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük és oszlopkromatográSa (hexán/etil-acetát =

4:1) segítségével tisztítjuk, hogy 30 mg szilárd 4-(3~klór~4-tIuor4énil> 2,2»dunetíl~5~ a~

-szulíoml)·

11)-3(2/

3-tkmt nyexjünk. O.p.: 165-166 °C, NMR: 0

1.71 (s, ÓH), 3.07 (s. 3H), 7.12 (m, · H), 7.21 (d, 1H), 7.36 (dd, IH), 7.81 (d, J- 8.4 Hz, 211), 7,95 (d, J~ 8.4 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 1580, 1553, 1502, 1319,1261,1154,957, 760.

.A 179. példa' ISI, példa vegyületek a 178 példa.szmíeükns eljárásához hasonló módon készítjük.

H?

···»♦ ** ««

NMR.: □ 1.69 (s, 6H), 3.12 (s, 3H), 7.23 (m, 2H>, 7,48 (m, IH), 736 (dd, 7« 8.4,2,4 Hz, IH), 8,11 (d,7« 8.1 Hz, 2H), (d, 7™ 8.4 Hz. 2H).

O.p,: 106407¾. NMR: □ 1.70 <s, 6H), 3.07 (s, 3H), 7.01 (m, ,7= 8,1 Hz, 2H), 7,92

2H), 7.12 (ra, IH), 7.40 <m, IH), 7.75

8.1 Hz, 2H). ÍR 1616, 1584, 1397, 1319, 1255,

1154,957.

°C. NMR: 0 1.72 (s, ÓH), 3.08 (s, 3H), 6.84 (m, 7= 8.7 Hz, 2H), 7,95 (d, 7=- 8.7 Hz, 2H). IR (cm ):. 1624,1593,1391, 1323,1284,1120, 988.

mp; 12642

3H17.80 (d,

5_S

ml diklór-metánban 360 mg 5-(4-(amino-szulfoníl)~fenÍl)-2.2-dltnetÍl-4~(3~ fíuof-feml)-3(2^íurano»t ( 129, pédn) 0.5 ml ínetífemin és 50 mg 4-(N.Ndímetilamínolplridin jelenlétében 0.8 ml ecet anhidriddel szöbabÖmérsékleten 12 óra hosszai reagáltatunk. A reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük, ezt követi egy 30 ml vízzel és diklór-metánnal történd (30 ml x 3), extrahálás. A szerves fázist csökkentett

518 » ♦ ♦'»·» nyomás alatt, beszűkítjük, és aztán oszlopkromatográfia (hexán/etil-acetát 2;1) segítségével tiszlitjuL hogy 397 mg szilárd 5-[4-((acetU-ammo)~szuIfoníl}-fenilj-2,2dimetil~4~(3-Su.or-tenii)~3(2H)-fírancnt nyerjünk. Ö.p,: 178-179 °C. NMR: □ 1,57 (s, 6H), 2.08 <s, 3H), 7.05 (m, 3H), 7.34 (tn, IH), 7.82 (d, 8.4 Hz, 2H)_S 8.05 (d, J- 8.4

Hz, 2H), 8.20 (br s, IH). IR (cm⁴): 3198,3238, 1698, 1431,1261, 1159.

183. példa]

S-{4-{(«“Sutír

-sznIfe®il}-&níO-2J”dImetil-4“(3-l]aor-feaíl)-3(2l7)“fnranon

IS piridin .30 ml diklór-metánban 360 mg 5-{4~(amIno-szul&.nf)-fenií)~2,2~dimetIl-4-(3-Snoríi)-3(277)-furanont (Í29, példa) 0.5 ml trietil-amin és 50 mg 4-(N,N~dimeíIl-amino)snlétébem szobahőmérsékleten 1.2 óra hosszat 0,8 ml vajsav-anhídnddel reagáltatunk. A reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük, ezt követően 30 ml vízzel és diklór-metánnal (30 ml x 3) extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük és oszlopkromatográfia (hexán/etil-acetát 2:1) segítségével megtisztítjuk, hogy 363 mg szilárd 5-[4-{(n-bnfiriI-amino)-szulfonil]-fe.ml]-2,2~dímetil-4-(3-fíuor20 fenil)~3(2H)-ínranont nyerjünk. Ο,ρ.: 188-1851 °C. NMR: d 0.89 (t, J ~ 7.5 Hz, 3H),

1.58 (s, ÓH), 1,60 (ja, 2Hj, 2.24 (t, J- 75 Hz, 2H), 7,05 (m, 3H), 7.34 (m, IH), 7.82 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, /« 8.4 Hz, 2H), 8.19 (br s, IH). IR (cm⁴): 3195, 3140,1698, 1435,1350,1190.

·?<

119

2^-Dímetil^5-{4^X-metíl-amía«-wsífomi)-fénil}-4-(3~flaor'-feBa)-3(2H)-foranöa

500 mg 2,2-dimeítl-5-{ 4-(metiI~szuíü nil)«fesü [-4-(3foranont (léő.péláa) 15 ml tóOuor-ecetsav-anhldndben egy óra hosszat 0 C-on kevertetűnk és azután az oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradt anyagot

Λ feloldjuk 10 ml 1:1 arányú metenohtrletílammban, és 0 C -on egy óra hosszat kevertetjük. Az oldatot csökkentett nyomás alatt beszűkítjük. Ezután, a visszamaradt anyagot 15 ml diklór-metánban kevertetjük, ehhez 5 ml klórgázzal telített ecetsavat adunk..Mintán az oldatot 30 percig 0 C-on kevertetjük, az oldószert és a nem reagáló klórt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt anyagot 5 ml toluolban feloldjuk és a toluolt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradt anyagot 20 ml THF-hen feloldjuk, és 1 ml 40 %-os vizes metíl-aunnnal 2 óra hosszat 0 °C-os reagáltatjuk. A reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük, ezután ezt 30 ml vízzel és diklór-metánnal (30 ml x 3) extrabáljuk. A szerves fázist sőoldattal mossuk, és csökkentett nyomás alatt beszűkítjük. A visszamaradt anyagot oszlopkromatográfía (hexán/etii-aceíát ~ 3 : 2) hogy 155 mg szilárd 23-dimedl-5-{4-(.V-metil-am'mo-szulfonil>

léml}-4-(3~lluor-fcnil)~3(2.Hkíuranost nyerjünk. O.p.; .176-177 ^LC. NMR: □ 1.58 (s, ÓH), 2.70 (d, J - 5.1 Hz, 3H), 4.35 <% J - 5,4 Hz, ÍH), 7,04 (m, 3H), 7.33 (rm IH),

7.89 (d, J = 1261, 1160.

IH), 7.86 (d,/~ 8.7 Hz, 2H). ÍR. (cm⁴); 3285, 1696, 1402, 13 φφ • * * ♦ ·* φ « φ

♦.*·♦♦ φ » _Λ χ *

70 · ** * ** * χ >

φ* [ 185,

Q.0

X* >/ ζν

Ha 8 184. példa műveleteit követjük, de sem használunk' 70 %-os vizes etilamint, akkor a nevezett vegyületet nyerjük. Op: 113-114 °C„ NMR: □ 1.13 (1, J 7,2 Hz, 3H), 1.57 (s, ÓH), 3.9Ö (>, 2H), 4.34 (t, / - 6.0 Hz, 1H), 7.03 (m, 3H), 7.32 <m,

IH), 7.78 (d_s J - 8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J ~ 9.0 Hz, 2H). IR (cm¹): 3271, 1694, 1619, 1592,1387,1260, Π 59.

ületeií a éhez hasonló szintetikus < eto.

1218. példa]

\| Példa \|	R	Olvadáspont és spektrális adatok
\| 1.86 j	4-F	Op: 111-1Í4 ^ÖC?SFCS 0.95 (t, J - T2 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H)_S 1,97 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7.Ö9 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7,84 (d, J « 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J- 8.7 Hz, 2H). IR (cm'¹): 2972,1696,1591,1511, 1318,1149,913, 745, 551

Sí fei	3-F	Öp: 107-108 ^ÜC. NMR; □ 0,95 (t, J - 7.2 Ηζ» 3H), 1.55 (s, J
3H), F97 fe, 2Hk 3 7.84 (d, 7- 8.7 Hz, 2 2926,1698,1403,131	08 (s, 3H), 7,04 fe, 2H), 7.35 fe 2©, H), 7.96 (tí, 7 - 8.4 Hz, 2H). ÍR (fe¹): 9, 1149,961,850, 769, 552
188	: 2-F	Op: 1()8009^-¾. NM	ÍR; Ö 0.96 (6 7 - 7.2 Hz, 3H), 1.56 (s, j
		311), 1.99 fe, 2H), 3	06 (s, 3H), 7.10 fe, IH), 7.28 fe, 3H),
		7,83 (d, 7- 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, 7 - 8.7 Hz, 2H). ÍR (fe¹);
1		2975,2929,1699,15$	>5, 1404,1319,1150, 969,766,552.
[§9~“	3-F,	Op: 106-108 °C, NMR: □ 0.94 (kJ- 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, ί
	4-F	pH), 1.97 fe 2K), 3	09 (s, 3Ή), 7.00 fe, IH), 7.16 fe, 2H),
		7.83 íd, 7- 8,4 Hz, 2	H), 7,973(d, 7- 8.4 Hz, 2H), IR (fe¹): \|
		2931,1698»1597,151	8,1277,1160, 959, 868, 770, 552, j
190	3-Cí,	Op: 145-146 °C. NM	ÍR: 0 0.95 ft, 7 - 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s,
	4_F	3H), 1.97 fe 2H), 3	00 (s, 3F1), 7.13 fe, 211), 7.37 fe, IH),
		7,84 (d, 7- 8.7 Hz, 2	,H), 7.9? (d, 7- 8.7 Hz, 2H). ÍR (fe¹):
		2974, 1696,1622,1502, 1319,1252,1150, 956, 766,726, S52.
\| 191	4-OMe	Op: 130-133 fe NM	ÍR: 0 0.94 ft, 7 = 7.5 Hz, 3H), 1,55 (s,
1		3H), 1.97 fe 2H), 3.	07 (s, 3F1), 3,83 is, 31-1), 6.93 (tí, 7 - (1,0
		•Hz, 2Hk 7.19 (d, 7 ™	8,7 Hz, 2H), 7.90 fe, 4H), IR (fe*); \|
		2929,1694,1593,161	3,1317» 1148, 913, 744, 552. )
Ϊ 192	4-Me	Öp: 48-49 °C. NMR;	□ 0.95 ft, 7- 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), j
\|		1.96 fe, 2H), 2,38 (s,	3H), 3.07 (s, 3H), 7.17 fe 4H), 7.80 fe, j
		4H). ÍR (fe¹): 29?·=	k 2927, 1696, 1624, 1514, 1402, 1318,
1		1149, 958, 769,552.
i 193	3-Me	öifeSfe^CNMR?	0 0.95 (1,7- 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H),
		1.97 fe, 2H), 2.35 (s.	311), 3.07 (s, 3Hk 7.00 fe, IH), 7.14 fe.
		2H), 7.26 fe, 1Η}„7.85 0, 7 - 8.7 Fiz, 2H), 7.92 (d, 7 8.4
		: Hz, 2H). JR feO:	2974, 2928, 1696, 1621, 1403, 1319,
		1149,957, 768, 552.
í 194	3-CFs	Op: 45-46 °ü. NMR:	□ 0,97 ft, 7- 7,2 Hz, 3H),
5		1,99 fe 2H), 3.08 (s.	3H), 7.53 fe, 4H1 7,83 fe 7- 8.1 Hz, j
		2H), 7,96 (cl, 7- 8.1	Hz, 2H). ÍR (fe¹): 2977, 2932, 1696,
		1625, 1594,1404, 132	16, 1232, 1151, 1091, 958, 912, 769, 701,
i		552.
\| 195	3-C!	Op: 94-95 ^vC.NMR:	D 0.95 ft, 7 - 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), i
		1.98 fe 2H), 3.08 (s,	3H), 7.1.3 fe, IH), 7,30 fe, 3H1 7,84 (d,
		7 - 8.7 Hz. 2H), 7,96 (d, 7 - 8.7 Hz, 2H). IR (feÖ: 2975,
		2930, 1690,1620,14C	H, 1319, 1150, 958, 742, 552.
i 196	3*	Op: 135-136 ^ÖC^~NÍ	ÍR: □ 0,97 ft, 7 - 7.2Hz, 3H), 1,54 (s, j
	ÁeetH	3H), 1.98 fe 2H), 2	.58 (s, 3H), 3.07 (s, 3FÍ), 7.48 fe, 3H),
		7.82 ftk 7 - 8.7 Hz,	2H), 7.88 fe, IH), 7,94 (d, 7 - 9,0 Hz,
		2H). ÍR ífe r 2927	1694, 1590, 1318, 1149, 959, 801, 771, \|
J •		552.

197	3,4- meti- lén- dioxl	Op; 160-163 °C. NMR; 0 0.94 (t, 7- 7.5 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.96 (ra, 2H), 3.08 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 6,73 (ra, 2H), 6.84 (ra, 1H1 7.88 (d, 7 « 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, 7- 8.4 Hz, 1 2H), IR (a¹)· 2922, 2851, 1696, 1596, 1507, 1438, 1404, 13.18, 1243,1149, 1035, 958, 769, 552.
198	4-CI, 3-CF3	: Op: 168-170 °C. NMR: □ 0.96 (t, 7 - 7.2 Hz, 3H), 1.56 (s, i 3H), 1,98 (ra, 2H), 3.09 (s, 3H), 7.37 (ra, IH), 7.51 (m, IH), 7.64 (ra, 11« 7.82 (d, 7 - 8.7 Hz, 2H), 7,99 (d, 7- 8.4 Hz, \|

ί 45 ^UC. NMR: Ο 0.95 (t, J- 6.9 Hz, 3H), 1.26 (t, 7 === 7.8 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.96 (q, 7-6.9 Hz, 2H), 2.67 (q, 7- 7.8 Hz, 2H1 3.07 (s, 3H), 7 J 5-2.26 (m, 4H), 7.85-7.94 (ra, 4H).

ÍR (cm⁴); 1693, 1594,1319,1149,913,745,552. _

NMR; □ 0,95 (t, 7-7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.85 (ra, 3H), 7.28 (m, IH). 7.86 (d, 7- 8.7 Hz, 2H), 7,93 « J « 8,4 Hz, 2H). IR (cm⁴): 2931, 2838, 1696,1621, 1403, 1318, 1149, 1036, 957, 769, 552, í), 1,19 (s~ 3H), 1.21 (s,

202

NMR: □ 0.96 (t, 7 - 7.5 Hz,

1.54 (s, 3H), 1.97 <m_s 2H), 2.87 (m, IH), 3.06 (s, 3H), 7.09 (m, 2H), 7.26 (ra, 2H), 7.89 (m, 4H). IR (cm⁴): 2964, 2928, 1696, 1620,14Ö2,1319,1149, 958, 771, 552._____

-n-Pr | NMR: 0 0.96 (m, ÓH), 1.53 (s, 3H), 1.66 (ra, 211), 1,95 (rá,

2H), 2.61 (0 7 -7.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 7.18 (m, 4Η), 7.89 (ra,,4H). IR (cm⁴); 2966, 2930,1697,1510,1401,1319,1149, 958,769,552.

-«-Bu

NMR; □ 0.94 (ra, 6H), 1,38 (ra, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.62 (ra, 2H) 1.96 (ra, 2H), 2.63 (t, 7- 7.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 7.18 (ra, 4/4), 7.86 (d, 7= 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, 7 - 8.4 Hz, 2H). ÍR (cra*^l)72969, 2929, 1697, 1622, 1594, 1401, 1319, 1149,958, 769, 552.

204

Λ-Me,

4-Mc

X 124426⁷⁵^ NMR; □ 0.95 (t, 7 ~ 7.5 Hz, 3H), 1,53 (s, >, 2.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), , IH), 7.13 (ra, IH), 7.90 (ra, 4H). ÍR (cr ,1624,1404,1319,1149,959,769, 552,

3H), 1.96 (ra, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 6.93 (ra, IH), 7.06 (ra, IH), 7.13 (ra, IH), 7.90 (ra, 4H). ÍR (cm⁴):

297

Op: 120-123 ^ÖC. NMR; □ 0.95 (t, 7- 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, 3Hk 1,97 (ra, 2H), 3.09 (s, 3H), 7.ÖS (ra, IH), 7,44 (ra, 2φ, 7,84 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 7.98 (d, 7- 9.0 Hz, 2H). ÍR (cm b: 2875, 2930,1696,1620,1406, 1319,1150,957,769, 730, 552. Op: llÖ-Ul“OEl 0.96 (t, 7-7?5 Hz, 3Ή), 1.56 is, 3H), 1.97(ra, 2H), 3.07 (s, 3H), 6.63 (t, 7- 56.4 Hz, IH), 7,36 (ra, Sfí), 7,47 (ra, 3HY 7.83 íd, 7- 8.4 Hz, 2H), 7.95 íd, 78.7 Hz, 2H), ÍR (cm⁴); 2976, 2931, 1697, 1624, 1594, 1319, 1.150, 1028.769,552.

206

207

4-(¾

210

I Ő^O^CNMR: 0 0.95 (t, 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H),

1.95-1.99 (ra, 2H), 3.08 (s. 3H1 7.20-7.23 (ra, 2H), 7.35-7.38 (ra, 2H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.94-7,97 (ra, 2H). IR. (cm⁴):

j 1Ó9Ó, 158«, 1319,1150,1090,968, 769,552.____ , Op: 5^57¾ NMR: Q 0.96 (t, J~ 7.5 Hz, 3B}> 1.56 (s, 3H), 1,97-2.01 (ra, 2H), 3.09 (s, 3H), 7.40-7.42 (ra, 2H), 7.63-7.65 | (m, 2ff), 7,82-7.85 (ra, 2H), 7.96-7,99 (ra, 2H). ÍR (cm⁴);

297«, 2932,1696,1623,1326,1151,1071,846,771, 552.

Op: S9~9pONMR· D 0.95 ({ 7 - 7.5 Hz, 3H), í.55*(s, 3H), j 1.95-2.00 (ra, 2H1 3.09 (s, 3H), 7.25-7,33 (ra, 4H), 7.83-7.1 (ra, 2H), 7,95-7.98 (ra, 2H). IR (cm⁴): 2976, 2931,

1567,1259, II50, 769, 552.___ | Op: SR^Ö^ÖTnBr: ö 0.95 (ζ 7 - 7.5 Hz, 3H), 1.55

1.98 (ra, 2H), 320 (s, 3H), 6.99 (ra, IH), 724 (ra, IH), 7.40 (ra, IH), 7,85 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J- 8.7 Hz, 2H). ÍR (cm¹); 2930, 1715, 1698, 1622, 1403, 1319, 1150, 1074,959, 858,768,552.

NMR; 0 0.96 (í, 7.5 Hz, 3H>, 1.54 (s, 3H), 1.99 (m, 2H),

2.11 (d, 7-2.1 Hz, 3H), 3.04 (s, 3H), 7.00 (ra, 3H), 7.74 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7,90 (d, 7- 82 Hz, 2H). IR .(cm⁴): 2976,2929, 1 1696, 1612,1564, 1520,1246, 1160,958,769,730, 551.

NMR: Π 0.95 (i, J - 7.2 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.98 (ra, 2H),

2,35 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 6.97 (ra, IH), 7.1.9 (ra, 2H) 7.84 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7.93 (ra, 7 = 82 Hz, 2H). IR (cm'¹): 2977, ? 2930,1697,1632, 1503,1485,1320,1150,958, 771,552.

213 1 3- | Op: 133-134 ^<?C. NMR; □ 0.96 ft, J

OMe, 3H), 1.96 (q, 7- 8.1 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3.8

4-OMc (s, 3H), 6.80 (ra, 2H), 6.87 (ra, IH), 7,91 (ra, 4H). ÍR (m‘): ( 02974, 2933, 1696, 1592, 1516, 1319, 1260, 1150, 1027, 770, |

552.___

Op: 1 őS-lőo'^C/NMRr□ 0.94 (t, 7

3H), 1.96 (ra, 2H), 3,09 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7,01 (ra, 3 7.86 (d, 7 - 8.4 Hz, 2H), 7.96 (ra, 7- 8.4 Hz, 2H). ÍR (cnP): j 2932, 1697,1519, 1318,1270, 1149,1024,768, 552

216

7.2 Hz, 3H), 1.53 (s.

3-C1,

5-C1 | Op: 92-93¾. NMR: 0 0.98 (t, 7- 7.5 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H), j

2.01 (ra, 2H), 3,08 (s, 3H), 7.76 (s, 2H)_S 7,82 (ra, 3H), 8.01 (ra, ’ 2H). IR (cm⁴): 2979, 2934, 1698, 1628, 1593, 1407, 1282,

1150, 1138, 959, 896, 772, 704,552.___

Op: 188-190 ^ÖC. NMR; ü 0.95 (1, 7 - 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, ' 3H), 1.97 (q, 7- 7.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 7.17 (ra, 2H), 7.35 (ra, IH). 7.84 (d, 7- 8.7 Hz, 2H>, 8.00 (d, 7- 8.1 Hz, 2H).

ÍR (cm¹): 2974, 2931, 1696, 1596, 1559, 1319, 1150, 801, 551,

I Op: 58-59¾. NMR; 0 0,94 (t, 7- 7.5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H),

1.96 (ra, 2H), 2,26 (s, ÓH), ^.07 (s, 3H), 3.75 (s. 3H), 6.90 (s, 2H), 7.90 (ra, 4H). IR (cm¹): 2974, 2938, Ϊ688, 1622, 1591,

1330, 1149,1014, 850, 769, 552.

124 θ' * « « V « * * ♦ * * * <· » or * « ♦ « * » X > «

I Op: 137-138 ^ÖC. NMR: □ 0.96 (t, J - 7,2 Hz, 3H), 1.54 (s, 13H), 1.97 (m, 2H), 3.06<s, 3H), 3 76 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 6.45 ’ (s, 2H), 7.93 (m, 4H). IR (cm’¹); 2973, 2934, 1696, 1582,

1394,1321, 1149,1126, 770, 552.

A 219. ~ 226. példák vegyületek a 34. példa szintetikus eljárásához hasonló módon állítjuk elő.

219. péidaf - (226, példa]

MeOgS

AR

CL /-0 /N

Me Et

; Példa	ÁR	Olvadáspont és spektrum adatok
219	j 3~(ő~metilpirídil)	NMR: □ 0.96 It, J- 7.5 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.98 ; (q, > 3,6 Hz, 2H)„ 2,59 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 7.23 (d, ,/ - 8.1 Hz, IH), 7.65 (dd, J - 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.837.86 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8/33 (d, J- 1.8 Hz, IH). IR (te); 2927, 1696, 1590, 1406, 1318, 1150, 769.550,
22Ö	i 3-Tienil	NMR: 0 0.94 (í, J- 7.5 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 6,93 (m, IH), 7,31 (m, IH), 7,51 ím, IH), 7.92M J- 8.7 Hz, 2H), 7.99 <d, J- 9.0 Hz, 2H). IR (cm⁴): 3106, 2975, 2929, 1696, 1621, 1447,1316,1148,959, 852, 770, 552.
221	2-Furán; 1	Op: 138-139 °C. NMR: D 0.93 (t, j = 7.5 Hz, 3H), í 1,52 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 6.51 (m, IH), 5 6.89 (m, IH), 7.37 (m, IH), 8.02 (m, 4H). IR (tej; j 2976, 2930, 1701, 1642, 1545, 1409, 1317, 1149, í 1090,1069,958, 875, 770, 730, 552. j
	j 2-Benzo[b1~ tienil	Gp: 68-69 ^ÜC. NMR; □ 0.97 (t, 7,2 Hz, 3H), 1.54 <s’ 3H), 1.99 (ni, 2H), 3.10 (s, 3H), 7,33 (m, 2H), 7.50 (s, IH), 7.76 (m, 2H), 8.01 (s, 4H). IR (te): 2925, 2866, 1701, 1620, 1457, 1317, 1148, 957, 762, 760. : 551. ] ~ rr... -^RT

feraníl

1.54 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.13 (s, 3H1 7.28 (tn, 4H), 7.60 (ni, IH), 8.07 (m, 4K). IR (cm¹): 2927, 1702, 1539,1454,1318.1149, 959, 766, 747,655, 551.

« X

224 !

i

ns

2~Tieml 1 Op: Π.2-114 ^WC. NMR: □ 0.95 (ζ 7 - 7.5 Hz, * * «

3H),

1.54 (s, 3«), 1.96 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 7.06 <m, IH), 7,11 (m_f IH), 7.36 (m, IH), 7.99 (m, 4H), IR (cm”¹):

3100, 2975,2929,1700,1619, 1317, 1149, 779, 552.

-(5-Metil- [ NMR: □ 0,93 (í, 7- 7,5 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1,99 tíenil) I ím. 2H), 2.48 (s, 311), 3.10 (s, 3H), 6.70 (ra, III), 6.91 1 (d, 7 « 3,6 Hz, IH), 8.ÖÖ (m, 4H), IR .(esi¹): 2973, í 2924, 1701,1318,1140, 769,351.

NMR: □ 0.98 (t 7- 7.5 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.02 (ra_s 2H), 3.10 (s, 3H), 7.83 (d, 7« 8,7 Hz, 2H), 8.03 (d. 7-8.7 Hz, 21

szintetikus ellátásához hasonló módon vegyületót a állítjuk elő,

Példa	R	Olvadáspont és spektrális adatok j
Ϊ 7 7 7	4-F	Op: 129-130 ‘'C. NMR:	0 0,94 (t, 7-7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, j
		3H), 1 ..96 (ra, 2H), 4.90	% s, 2H), 7.08 (dd, 7- 9.0 Hz, 8,4
		Hz 2H), 7.24 idd, J - 9. 2H)> 7.92 (d, 7 - 8,4 Hz	0, 5,7 Hz, 2H). 7.78 (d, 7 - 8.4 Hz, 2H). IR (cm¹): 3339, 3261, 1682,
		1619,1511,1343,1161.
228	3-F		□ 0.95 (1, 7 - 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s,
!		3H1, L97 (m, 2H), 4.90(1	m s, 2H), 7.04 (ra, 3HV7.35 (ra, 1φ,
		7.79(4 7- 8.7 Hz, 2H), 3253,1689, 1620,1343,1	7.93 (d, 7 - 8.4 Hz, 2H). IR (cnP): 160,
229	3-Me	Op: US-Íi’öTqNMrT	□ 0.95 (t, 7- 7,5 Hz, 3H), 1.53 (s_s
		3H), 1.96 (m, 2H), 2.34 (s	, 3H), 4.97 (br s, 2.H), 6.99 (47- 7.2
É {		Hz, IH), 7.13 (ra, 2H), 7.	25 (m, IH), 7.80 (d, 7-8.7 Hz, 2H),
		7,89 (d, 7 = 9.0 Hz, 2H). 1343, Π 60.	ÍR (cm⁴): 3387, 3249, 1683, 1617,
Γ 230	3-C1	Op: 144-145 ^öc7nMR.:	□ 0.95 (t 7 - 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s,
		3fí), 1.97 (ra, 2H), 4.95 (1	>r s, 2H)_? 7.13 (ra, IH), 7.30 (m, 3©, i
		7,79 (d, 7 = 8.4 Hz, 2H),	7.93 (d, 7- 8,1 Hz, 2H). IR (ot‘):
L_		3336,3258,1683,1615,1	342,1161,

Ϊ2ύ

231	4-C1	Öp: Ϊ15-116 °€. NMR.: □ 0,94 (t, 7- 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, j 3H), 1.96 ím, 2H), 4.89 (br s, 2H), 7.21 (d, 7 - 8.7 Hz, 2H), \| 7.36 (d, 7= 8.7 Hz, 2H), 7,79 (d, 7- 8.7 Hz, 2H), 7.93 (d, 7- j 8.1 Hz, 2H1 ÍR (cm⁴); 3237,1682,1615,1586,1339,1 lót i
232	3-CF3	Öp; 77-78 ^ÖC. NMR: □ 0.96 (t, 7- 7.5 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H),; 1.98 (m, 2H), 5.06 (br s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.58 (ra, 2H), 7.77 j <á, 7™ 9.0 Hz, 2H), 7.93 (d, 7- 8.7 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 3347, j 3257, 1685,1621, 1393, 1329,1163. 1
233	4-CF3	Op: 79-80Έ' ΝΜΚ:ΤΓθ.96 (t 7- 7.5 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), j 1.98 (m, 211), 5.04 (br s, 2H), 7.40 (d, 7« 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, ; 7 - 8.4 Hz, 2p), 7.77 (d, 7-8,1 Hz, 2H), 7.94 (d, 7 - 8.4 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 3336, 3254, 1686,1621, 1392,1164.
234	3~F, 5-F	Op: 206-287 ⁴C? NMR: □ 0.94 (t, 7- 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.97 ím, 2H), 4.91 (br s, 2H), 6.81 (m, 3Ϊ&. 7.79 (d, 7 8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, 7- 8.7 Hz, 2H). ÍR (cm¹)’ 3256,. 1691, i 1596, 1160.
235	3- F, 4- F	Op; 157458'NMR; □ 0.94 (t 7- 7.5 Hz, 3Ht 154 (s, 3H), 1.96 <m, 2H), 4.92 (br s, 2H), 6.98 (m, IH), 7.15 (m, 2H), 7.78 (d, 7- S.4 Hz, 2H), 7.95 (d, 7- 8.7 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 3222, 1692,1609, 1518,1342,1161.
236	3-OMe	Op: 69-79 °C. NMR:Ö 0.95 (t 7- 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), j 1.97 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.93 (br s, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,88 j (m, IH), 7,2,7 (m, IH), 7,79 (á, 7- 9.0 Hz, 2H), 7.90 (ti, 79.0 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 3339, 3253, 1692, 1617, 1344, 1259,

Hői

5- {4-(AraÍ«osnű^:foml>feail} -2-etíl-4-jóár2-medl-3(2H)-fumnpnt a 44. példa eljárásához hasonló módon egyesítünk 2~fbrá»~borá5isaval. Op; 154-155 °C. NMR: D 0.92 (ΐ, 7- 7.5 Hz, 3H), 1.52 (s, 311), 1,95 (rm 2H), 5.03 (br s, 2H), 6.51 (dd, J - 3.0,

LS Hz, 1H)_S 6.87 (d, /-3.0 Hz,20), 7.37 (ti, 7« 1.5 Hz, ÍH), 7.94 (d, 7- 8.7 Hz, 2H), 8.02 (ti, 7- 8,7 Hz, 2H), ÍR(cm⁴): 3347, 3257,1692,1545,1341,1164.

18. ~ 254.

vegyi

6. lépésének szintetikus eijrssáfenz hasonló módon állítjuk elé,

o.

Ef

>=ö

Et

1 Példa	R	Olvadáspont és spektrális adatok
I 238 j	3-F	Op; 131-132 ^UC, NMR: □ 0.93 (t, 7.5 Hz, 60), 1,99 (q, 7 - 7.5 Hz, 4H), 3.08 (s, 30), 7.03 ím, 30), 7.33 fm,1$), 7,85 fd, 8.7 Hz, 20), 7.96 fd, J- 8.7 Hz, 2H), ÍR (cnf): 2972, 1693,1622, 1409,1318,1143.
239 } }	3-Me	Op: 95-96 °C. NMR: D 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.98 (q, J= 7.5 Hz, 40), 2.35 fs, 30), 3.07 (s, 3H), 6.99 (m, 10), 7,10 fm, 10), 7.16 írn, IH), 7.27 (m, 10), 7.87 (d, 7- 8.7 Hz, 2H), 7.93 (d,7- 8.7 Hz, 20). IR fém⁴}: 2972,1694,1622, 13-1.9, 1150.
\| 240	3-OMe	Op: mi ^öc, NMR: 0 0.93 (t, J- 7.5 Hz, 6H), 1.97 (q, 7- 7.5 Hz, 4H), 3.07 fs, 30), 3.78 (s, 3H), 6.89 (m, 10), 6.90 fm,: 20), 7.29 fm, IH), 7.88 (d, 7- 8,4 Oz, 2H), 7.94 (<i 7- 8.7 Hz, 20). ÍR (cm⁴): 2972, 1694, 1622,1403, 1318,1150.
1 241	3-CF3	Op: 73-74 °C. NMR: ű 0.94 ft, 7- 7.5 Oz, 60), 2.00 (q, 7- 7.5 Hz, 40), 3.08 (s, 3H), 7.48 (m.30), 7.61 (d, 7- 7.5 Hz, IH), 7.83 7- 9.0 Hz, 2F1), 7.97 <d, 7- 8.7 Hz, 2H). IR. (c»P>:2970,1696,1376,1325,1218,1150.
242	4-F	Op; 174-175 °C. NMR: ö 0,93 (í,7= 7.5 Oz, 6H), 1.98 fq, 7 - 7,5 Hz, 4-Hk 3,08 fs, 30), 7.08 fm, 2H), 7.24 fm, 20), 7,85 (d, 7 - 8.7 Hz, 20), 7.95 fd, 7= 8.7 Oz, 2H). IR (cm⁴): 2975, 1694,1592,1391,1321,1150.
\| 243	4~CI	Op: l44-145^öeNMRÖDa92 (t, 7- 7,5 Hz, 60), 1,98 fq, J - 7.5 Oz, 4H), 3.02 fs, 30), 7.20 (d, 7 - 8.4 Hz, 20), 7.36 (d, 7- 8.4 Hz, 2H), 7.85 fd, 7« 9.0 Hz, 20), 7.96 (d, 7- 8.7 Hz, 2H). ÍR .(cm⁴): 2972,1695, 1408,1318,1150..
244 !	4-OMe	Op: 166-167^0. NMR: 0 0.92 (t, 7 « 7.5 Hz, 60), 1.96 (q, 7 - 7.5 Hz, 401. 3,07 (s, 3H), 3.83 (s. 30), 6.92 (d, 7- 9.0 Oz,j 20), 7,17 (d, 7- 8,7 Hz, 20), 7.88 (d, .7- 8.7 Hz, 20), 7.94 (d, 7- 8.7 Hz, 20). ÍR fém⁴): 2971, 1692, 1593, 1513, 017.1149.

128

245	4~Me	Öp; 96-97 ^ÜC. NMR: 0 0.92 fe J- 7,5 Hz, ŐH), 1.97 (q,./« 7,5 Hz, 4H), 2.38 fe 3H), 3.07 fe, 3H), 7.13 (d, J- 8.1 Hz, 2H), 7.29 (4 J- 8,1 Hz, 2H3, 7,86 (d, J- 9.0 Hz, 2H>, 7.93 (d, J- 8,7 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 29?í, 1693, 1594, 1401, 1317,1149.
246	4-CFs	Op: 121-122 °C, NMR: 0 0.94 fe J- 7.5 Hz, ŐH), 2,00 (q, J - 7.5 Hz, 4Hk3,09 fe 3H), 7.40 (fe J- 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J- 9.0 Hz, 2H). IR(cm⁴ ); 2973,1697,1622, 1392,1325,1151.
247	3-F, 4-P	Op; 159-160 ^UC NMR: d 0.92 (1, 7.5 Hz, 6H), 1.98 (q, J - 7.5 Hz, 4H), 3.09 (s, 3H), 6.96 (ra, IH), 7.15 (m, 2H), 7.85 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J - 9.0 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 2972, 1696, 1516, 1318, 1276,1149.
248	3-F, 5-F	Op: 96-97 ^ÜC. NMR: D 0.92 fe J- 7.5 Hz, ÓH), 1.98 (q, /- 7.5 Hz, 4H), 3.10 (s, 3H), 6.80 (m, 3Hk 7.85 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.80 (fe 8.4 Hz. 2H). ÍR (cm⁴): 2972, 1697, 1318, 1150.
249	3- ÖMe, 4- OMe	OpTmdSpcTNMR: 0 0.93 fe J - 7.5 Hz, 6H), 1.97 Cq, J - 7.5 Hz, 4H), 3.07 fe 3HX 3.82 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.77 (ra, 2H), 6.87 (d, J- 8.1 Hz, lffi, 7.90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7.95 (d, J- 8.7 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 2973, 1694, 1593, 1516, 1319,1149.
250	4-n-Pr	NMR: □ 0.92 (t, J- 7,5 Hz, ÓH), 0.96 fe J- 7.5 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.97 Cq, 2- 7.5 Hz, 4H),2.61 fe J-7.S Hz, 2H1, 3,07 fe 3H), 7J5 fe, J- 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J- 8.4 Hz, 2H) 7.87 (feJ- 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J- 8.7 Hz, 2H). IRfem ): 2969,1694,1594,1318, Π50.
251	2-F, 4-F	Öp: 165-166^ÖCNMR: π 0J3 feT^7.5Hz,6HX 1,99(q, J: - 7.5 Hz, 4H), 3.07 (s, 3H), 6.87 (m, IH), 6.98 (ra, IH), 7.27 (ra, 1HX 7.84 (d, J- 8.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J- 9.0 Hz, 2H). IR fem⁴): 2972,1695,1593,1318, Π50,
252	4-fe8u	NMR: □ 0,92 fe J- 7,5 Hz, ŐH), 1.33 (s, 39H), 1.98 (q, J7.5 Hz, 4Hk 3.08 fe 3H), 7.18 (d, J- 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J - 8,4 Hz, 2ΗΧ 7.89 (d, J- 8.7 Hz, 2H), 7,94 (fe J -· 9.0 Hz, 2H). ÍRfem⁴): 2965,1694,1502,1318,125(1,1149.
253	3- Me, 4- Ms	Op: NMR: 0 0.92 fe J- 7.5 Hz, ÓH), 1.96 (q, J - 7.5 Hz, 4FÍ). 225 fe, 3H), 2.28 fe 3Hk 3,06 fe 3H), 6.92 (dd, /7.8, 1.8 Hz, IH), 7,05 (d, J- 0,9 Hz, IH), 7,13 (fe J- 7.8 Hz, IHk 7,88 (i J- 9.0 Hz, 2H), W (fe J- 8.7 Hz, IH), IR (cm⁴); 2971, 1694,1403,1318,1244,1149.
254	3- 0, 4- F	'O^mÖW^feNMR: 0. 0.92 fe J- 7.5 Hz,6H), 1.98 (q, J - 7.5Mz, 4H)_s 3.09 fe 3H), 7.09 (ra, !H), 7.16 fe j- 8.7 Hz, IH), 7.36 (dd, J- 72,2.1 Hz, IH), 7.85 (d, J- 8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J- 8.4 Hz, 2H). ÍR (cra⁴): 2973, 1694, 1503, 1308, 1149,

12$ * ♦.-* φ* > X * Φ 4 Χ· ♦ * » V « φ

Φ Φ X φ

4 φ φφ

Α 255. ~· 259. példák vegyöleteit. az. 53. példa 6. lépésének szintetikus eljárásához hasonló módon állítjuk elő.

7~7<.R // -<

Példái	R ( Olvadáspont és spektrális adatok
255	3-Me	Op; 142-143 °C. NMR: □ 2.03 (tn, 6H), 2.10 (m, 2H), 2.34 (s, 3H). 3,06 (s, 3H), 7.00 (d, 7- 7,5 Hz, IH), 7.14 (m, IH), 7.26 (m, 2H1 7.83 (d, 7-9 Hz, 2H). 7.92 (m, 7 - 8.7 Hz, 2H). IR (cm⁴): 2962,1693,1620,1403, 1150, 958,770. \|
256	3-F, 5-F	Op: 127-128 °C. NMR: □ 2.03 (m, 6H), 2.16 (m, 2H), 3.09 (s, Mi), 6,80 (m, IH), 6.83 (m, 2H), 7.82 (d, 7« 8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, 7- 8.7 Hz, 2H). IR (cm¹): 2962,1702, 1626,1591, i 1393, 1287, 1197,987.
257	2.-F	Op: 120-121 ^dC. NMR: □ 2.05 (m, 6H), 2.17 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 7.09 (m, ΊΗ), 7.24 (m, IH), 738 (m, IH), 7.82 (m, i 2H) 7.83 (tn, 2H1 IR (cm”¹): 2960, 1696, 1594, 1404, 1319, j 1150,
258 75^	4-F .......	Op: 109-113 ^ÖC, NMR: D 2.03 (m, ÓH), 2.16 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 7.08,(m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.85 (m, 2H). IR (cm H: 2960,1696,1594,1404,1319,1150. Op; 158-160 ^TnMR: Π X03 (m, 8H), 2J7 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 7.06 (d, 7 - 8,4 Hz, 2H), 7.35 (d, 7 - 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, 7- 8.4 Hz, 2H), 7,95 (m, 2H). IR (cm⁴): 2961, 1695,1621,1403,1318, 1151,770.

*♦

3-(3-Melil~fesil)-2»f4-(metil--szulfo®iI)~fen.0}'d-oxS”SpiroH,5Idee»2”en-'4~on

Α. 3-(3-ΜΗί1»1ηηί1)-2-{4-(ηΐ0θ1-δζη1ί'οηί1)-ίδΏχ1}~1~οχ0-δρηΌ[4,5]06θ-2~οίχ-4on vegyületet az 56. példa 6, lépéséhez hasonló szintetikus eljárással állítjuk elő. Op: 154-155 °C. NMR: 0 1.82 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 3.06 (s, 3H1 6.99 (d, J - 8.4 Hz, IH), 7.13 (m, 2H), 7.25 (xn, IH), ?.86 (ra, 2H), 7.93 (d, J - 8.7 Hz, 2H). IR (cm¹}: 2934, 1693, 1621,1403,1147,1129, 716.

tei

4,5jdee-2“en-4-on

1. lépés: 4-etínil-4-hldruxi-tetrahidro-í4H)--pl£án előállítása

WCk 2 s

óra hosszat, 140 °C~on és 0.1 íorr nyomáson szárított 29,8 g eénum(lll)~ kíorídhoz argon gáz alatt 2Ö0 ml száraz. IHF-t adunk. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük és aztán lehűtjük -78 °C-ra. A keveri cénum-klorid oldathoz toluolban csöppenkéni 48 mi 25 % -os litium-aeeíilíd/etilén-díamim adunk harminc perc alatt, ezt követi 100 ml THF-ben [Tetiahedros Lett. 25,4233 (19S4)j 10 g íetrahidro^íO-pirán4-on csöppenkésti hozzáadása Ezután a reakcióelegyet engedjük szobahőmérsékletté melegedni, és 18 órán keresztül kevertetjük,. A reakciót egy minimális mennyiségű vizes telített ammonium-kloríd hozzáadásával megállítjuk, és a visszamaradó nem oldódó anyagot celiten átszűrjük. A szűrlelet vákuumban beszűkítjük és a visszamaradt tó anyagot sóoldattal és 200 ml etilacetáttal extráháljuk. A szerves. fázist vízmentes magnézíum-szulfátiai szárítjuk, és a magnézium-szulBtot kiszűrjük. Ezután a bcszűkítésbol eredt szűrésből 2.6 g 4-etiml-hídröxi-tetrahidro~(4//)-pttánhoz jutunk NMR: □ L77-L8Ó (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.51 (i, /« 6.0 Hz, IH), 2.55 (s, IH), 3.02-3,70 (m, 20), 3.87-4.Ö0 (m, 2H>. ÍR (cm'¹); 3388, 2960, 2865, 2109, 171?, 1338,

1085,840.

2. lépés l-{44metiltio)~feüh-44-ftett^idro-6/ff)rpíranlliden0}-2-hutin.“L4-diol

4~etíníi-4-hidroxí-tettahídro-(4T/)-phw (2 g) és 90 ml száraz THF hexánban kevert oldatához -78 °C-on lassan 21.8 ml 1.6 M butil-litiumot adunk. A keveréket 50 percig kevertetjük, ezt követően p~(metÍitío)~benzaldehidet (2.41 g) adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni és további két óra hosszat kevertetjük. A reakciót 100 mi jég/víz hozzáadásával megállítjuk, ezt 100

2$ ml metilén-kloriddal történd exttahálás követi. A szerves fázist vízmentes magnézinmszuifáítál szárítjuk,, majd a magnézium-szulfátot kiszűrjük. A szőrieket csökkentett nyomás alatt beszűkítjük, és a nyers végereményt oszlopkromatográfiával (hexán/etilacetát) tisztítjuk, hogy 2.3 g l-{4-(metíltio)~feaíi)-4,4-(tetrahídro-(9'r/)-pű'a53ÍKdenil}2-b«im~l,4-diöl Összetételű, vegyületet nyerjünk, NMR: D 1.79-1.88 (sí, 2H), '2.202.35 (a, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.61-3,70 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 2H), 4.40 (s, IH), 5.49 (d_fJ- 6Hz, IH), 5,80 (s, IH), 7.27 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 7.45 (á, J - 8.4 Hz, 2H). IR (cm⁴): 3370,2975,2863,2209,1633,1426,1180,743.

3. lépés: 4-hidroxi-1 - {4-(meti.ltio)-fenil} -4.4-{4-tetmdtidro-(9.H)-piramliden.il)· ~2~hutm~ l~on előállítása

Pirídiníum-dlkromat (4.7 g) és 2.3 g l-{4-(metiltio)-femi}~4_s4-{4~tet5’alüdro-(4H>

pírambdeml}~2-bulm-l,4-diöl keveréket 120 ml diklór-metánban 22 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten, ezt követi 40 ml éter hozzáadása. A reakciókeveréket Ftomil.es. keresztül megszűrjük, és a szürletet vákuumban beszűkítjük. A nyersanyagot oszlopkromatográha segítségével (hexán'ehl-aeetéí) tisztiünk hogy 1.2 g 4-hidroxi-l{4-(metíhío)-Smii}-4,4-{4-teírahíííro-(4//)-piramlídenil)-2-butin~l~on vegyületet

IS nyerjünk. NMR: dl.93-1.99 (m, 2H), 1.98-2,15 (m, 2.H), 2.52 (s, IH), 2,54 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 2H>, 3.93-4.00 (m, 2H), 7.29 (d, J - 9.0 Hz, 2H), 8,02 (d, J - 9.0 Hz , 2H). ÍR (cm¹): 3400,2957,2862, 2208, 1568, 1263,840.

4. lépést 2-{4-{metiltio)-fenlij -1.8»dioxa-splro[4.51dee-2-éK-4-on előállítása

170 ml etanolban 1.20' g 4-hídroxi-l-{4-(metiltio)-feml}-4,4-{4-tetra (977)~pírauÍlidenh}-2-butin-l-ou vegyülethez cseppenként Ö.48 g 60 ml etanolban φ φ * * φ φ' φ φ * φ φ oldott dietil-amiat adunk. A keveréket egy óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, ezt követi alacsony nyomáson a beszükíiés, A visszamaradt anyagot vízzel és dikiőrmetánnal (100 ml x 2) exmháljnk és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A magnézium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk és vákuumban beszűkítjük. A nyers anyagot azután oszlopkromatográSa (hexán/ebhcetát) segítségével tisztítjuk, hogy

0,6 g 2’{4~(metiltio)-fenil}-l_!8-díoxa-spíro{4,5jdee-2-en-4-on szilárd vegyülethez jussunk. Op; 135-138 °C. NMR; □ 1.58-1.63 (m, 2H1 2.07-2.18 (ni, 2H), 2.55 (s, 3H1 3.81-3.91 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 2H), 5.97 (s, IH), 7,32 (d, J- 9.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J9.0 Hz, 2H). IR (cm⁴): 2954,2860,1691, 1598,1583,1468,1096.

2-{4-(metí l-szulfonli)-fesll 1 -1,8-dioxa-splra{4,5]dee~2-én-4~on előállítása

O

2-{4-(metibio)-feníl}-l₅8-dioxa-spiro[4,S]dee-2-én-4-on (0.6 g) 10 mi THF15 ben és 10 ml etanolban kevert oldatához hozzáadunk 5 ml vízben oldott' 2,67 g ÖXONE-t. A keveréket 26 ólán keresztül szobaliömérsékleten kevertetjük. Miután az illékony oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist alacsony nyomáson beszűkítjük, és a nyers anyagot hexán/diklór-metánból áttóstáíyosbással tisztítjuk, hogy 0.55- g 2-{4-<metlI-sznhonil)20 férni}-!,8~dioxa-spíroj4,5]dec-2-en-4-on vegyületet nyerjünk. Ορ: 163-165 °C. NMR:

□ 1.58-1.70 (m, 2H), 2,09-2.20 (m, 2H>, 3.11 (s, 3H), 3.82-3,92 (m, 2H), 4.04-4.14 <m, 2H). 6.16 (s, IH), 8.05 (d, J- 8,7 Hz, 2H), 8.10 (d, J- 8.7 Hz, 2H), Hl (éra⁴); 2862, 1694,1314, 1152,961.

ouepes; előállítása

-(medl~szuíforai)~íeníl 1 -1,8-dioxa-snii >2-én-4-on

134

IÖ

Hit ti

2- {^roetü-szulfomlj-fentii-1,8~dioxa~spiro{4,5]dee-2~én~4~<in (0.55 g), (bis(trifluoracetoxi)jódjbenzol (0,84 g), és jód (0.45 g) kevert oldatát 50 mi diklórmetánban 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Ezután a reakciót .1Ö mi vizes telített nátrium tíoszulfát hozzáadásával . megállítjuk A szerves fázist sóoldatban mossuk és csökkentett nyomás alatt beszűkítjük. Á nyers anyagot oszlopkromatográf segítségével tisztítjuk (hexán/etilaeetáí) hogy 0,6 g 3-jód-2-{4-(roetíl>szuifomi)-fenil}“ 1,8-dioxa-spiro[4,5}dec»2-έη-4-οη vegyületet nyerjünk öp: 210-213 ^C. NMR: □ Löű1,72 (m, 2H), 2,11-2.44 (m, 2H), 3.12 (s, 3H>, 3.80-3,90 (m, 2H), 4.04-4.14 (m_s 2H), 8.21 (á, 7= 9 Hz, 2H), 8,41 (d, J~9 Hz, 2H), IR (cm⁴): 1690,1580, .1146,912,744.

7. lépés: 3-t 3 -flnor-fenil3-2- (4-Cnied l-szulfonii l-feml I -1. 8 -dloxa-spíro í4 ,51dec-2-énon előállítása ml toluolban és 5 ml etanolban 'feloldott 120 mg 3-jód-2~{4~(f il)-íe.oü} -1,8-dioza-spiroj4,5]dee-2-é.n-4~on vegyülethez szobahőmérsékleten 16 mg tetrakísz-(tri.fenn-foszíin)-paIlááium(0)-ot, 0.3 ml 2M vizes nátrium-karbonátot és 43 mg 3-íluor-benzol-boránsavat adunk, A reakcióelegyet 100 °C~on 3 óra hosszat raegált vegyületet a X példában alkalmazott módszerhez hasonló c, hogy 84 mg 3-(3-feor~íéml)-2-{4-(metiI-szalfonií)“fenil}~l,8dÍoxa-spitof4₅5]dec-2-én-4-on vegyületet nyerjünk. Öp: 164-166 °C. NMR: □ L7Ö1.75 (m, 2Π), 2.15-2 Jé (m, 2H>, 3.09 (s, 3H), 3,84-3.94 (ro_s 2H), 4.08-4,14 (ro, 2H), 7.02-7.10 (ro, 3H), 7.31-7.40 (ro, IH), 7.86 (d, J - 8.4 Hz, 2Η), 7.97 (d, J - 8.4 Hz, 2H).

ÍR (cm⁴): 2.862,1694,1623, 1430,1318, 11.48, ί 103, 770.

* φ * * X*

ΦΦΧΧ φ

Α 262. és a 263. példa vegyületeit a 261. példa ^lépésének szintetikus eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

i Példa	j R	Olvadáspont és spektrum adatok
1 262 \| H	Op: 169-171 °C, NMR: □ 1.65-1.75 (m, 2H), 2.10-2,26 (ra, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.81-3.94 (ra, 2H), 4.05-4,14 (m_; 2H}> 7.257.40 (m, 5H) 7,86 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, /== 8.4 Hz, 2H). IR (cm⁴): 2860, 1690.1317, 1146. 730.
\| 263 5	\| 3-C1 \| i5 2	Op: 96-99¾. NMR: □ 1.66-1.75 (ra, 2H), 2.15-2,26 (m, 2H), 3.09 (s. 3K), 3.84-3.93 (m, 2B), 4.07-4,15 (ra, 2H\ 7.12-7.15 (ra, 1H), 7.31 (7.35 (ra, 3H), 7.85 (d, 8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J- 8.7 Hz, 2H). IR (cm⁴): 2861, 1692, 1317,1147,1102, 732.

[264.

2,2-DímetO-S- (3-fluur~4~(metíltio)»feuíI}~4-feslk3(3H)“furaföou

Ι3δ

ΦΦ X #« »« * Φ ΦΦ φ Φ φ 0 *Κ « » φ ΦΦ« « « « « φ φ

Φ φ φφ χ χ χ # « {3 -fluor-4~(metiltieí-:lenll > -2-feul 1-etán-1 -on előállítása

1. lépés

1.5 ml 2-fínor-íio-wzolt kevertetünk 50 ml di^ ór-meiánhan, ezután Ö °C~on

1.2 g alnminum kloridot és ! ml ienil-acetíi kforidot adunk hozza. A reakcióelegyet 12 ótás keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután megfelelő mennyiségű jég és vizes HCl hozzáadásával a reakciót megállítjuk. A megállított keveréket dildórmetánnal (50 ml x 3) extraháljuk, és a szerves fázist sooidattai mossuk. A szerves fázist is vízmentes magnézimn-szulfáton szárítjuk, ezt követően szűréssel eltávolítjuk a magnézium-szulfátot, Ezután a szürletet vákuumban beszűkítjük és metanolból átkristályosítással tisztítjuk, hogy 1.8 g H{3-fiuor-4-(metiltio)~feníi}-2-fenil-etán-l-on vegyületet nyerjünk. Op: 71-72 °C. MMR: S 2,50(s, 3H), 4.22 (s, 2H). 7.20-7.33 (m,

ŐH), 7.64 (m, IH), 7.77 (m, 1H).

2. lépés: 2'2-dimetli-5-{3-flrK>F-4-(mgtiltloVfextin-4-fenil-3(2H)-hn~axtonelőáilltáSfi

1ÖÖ ml száraz THF és i-{3~Eüoro-4-(nretihio)-feml}~2-fenil-etán-l~on (1.68 g) kevert oldatához 0 C -on 60 % -os olajos diszperzióban nátrium-hidridet (270 mg) adagolunk. A reakcióelegyet ugyanezen a. hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük. Ezután 25 ml száraz THF-ben oldott, 1.2 ml G-brőm-isobutiríi-eianidot adunk csöppenkéní a keverékhez 0 ^ö€-on, A rezkciókeverekei egész éjszaka kevertetjük, miközben fokozatosan hagyjak. szobahőmérsékletre melegedni A keveréket vákuumban beszűkítjük, ehhez 50 ml vizet adunk. A. vizes oldatot diklór-metánban (50 ml x 3) extraháljuk, a szerves fázist vákuumban beszűkítjük és oszlopkromatográna segítségével (hexán/edlaoeíát ~ 6:1) tisztítjuk, hogy 1.21 g 2,.2-4imeíjl-5-{3-flwr-4(metiltío)-feml}-4-íemi-3(2H)-feí®oní nyerjünk, MMR.: δ 1.55 (s, őH), 2.48 (s, 3H),

7.26-7.39 (m, 7H), 7.67 (m, IH), 7.81 (m, IH). öt (cm⁴): 1696,1421, 1388,1238.

X

137 * Φ X * * XX

ΦΦ«Χ φ Φ ♦ fc«

X *♦ fc X fc Φ «

Φ Φ X φ « » .» ν«» «χ ΦΦ

Α 265. ~ 272. példák vegyületeit a 264, példába» alkalmazott eljárásokhoz hasonló módon állítjuk elő.

272,

\| Példa	R	Olvadáspont és spéfeálss adatok
1 265	2-F	NMR: S 1.57 (s, ÓH), 2.48 (s, 3H), 7,12 (m, 2H1 7.25 (m, IH), 7.34 ím, 4H), IR (cm⁴): 1700,1600,1391,1215, 1160.
\| 266	4-F	NMR; δ 1.54 (s, ÓH), 2.49 (s, 3H), 6.90 (d, / - 10.8, Hz, IH), 6.99 (kJ- 8.7 Hz, 2Π), 7.02 (dd, J - 8.4,1.8 Hz, IH), 7.26 (m, 2H), 7.40 (m, IH). ÍR (cm⁴): 1699,1618,1388, 1147,1049.
267	2-CI	NMR: δ 1.58 (s, ÓH), 2.46 (s, 3H), 7.09 (L J - 7.8 Hz, IH), 7,26 (m, 3HX 7.34 (m, 2H), 7.49 (m, IH). IR (cm⁴): 1694, 1616,1426., 1384,1299, 1234,1155.
268	3-Ci	NMR: δ 1.55 .($, ŐH), 2,49 (s, 3H), 7,43 (t J - 8.1 Hz, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.34 (m, 21-1),7.49 (m. IH).
269	3- a 4- C1	NMR: 8 1.55 (s, ÓH),.2.50 (s, 3H), 7.15 (dd,/- 8.1,1. 5 Hz, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.43 (m, I H>, 7.46 (m, IH). IR (cm⁴): 1694, 1611, 1369,1298,1218,1154, 1052,
270	2-F, 6-F	NMR: Ó 1.58 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 6.85 (m, 2H), 6.99 (m, IH), 7.26(m, 2H), 7.56 (m, IH). IR(cm⁴): 1707,1612, 1468,1383,1002.
271	3< 5-F	Op: 77-78 °C. NMR: ó 1.55 (s, ÓH), 2.51 (s, 3H), 6.77 (m, IH), 6,87 (m, 2H), 7.16 (dd, / ^::: 8.4, 7.5 Hz, IH), 7.34 (m. Hí), 7.36 (m, IH), IR (cm⁴): 1697, 1623, 1427, 1386, 1312. 1204,1119.
272	4-NO2	Op; 107-108 °€. NMR: § 1.58 (s, ÓH), 2.50 (s, 3H), 7.15 : (dd, / « 8,7,7.2. Hz, IH), 7,32 (m, IH), 7.35 (m, IH), 7.53 (d, J - 9.0 Hz, 2H), 8.27 (d, J - 9.0 Hz, 2H). ÍR (cm⁴); 1696, 1608,1517, 1427,1382, 1345, 1219,1152.

(273.

**

ΦΦ « * φ φφ φ <

ΦΛ Φ Φ φ

Φ X * φ J

ΦΦ φ« χ Φ χ

2,2-dímetik5”{3»Huoro-4«(nietíMío)-feml}»4-feníl-3(2//)~furaaont (1.21 g: 264» példa) feloldunk 150 mi ntetaol/THF/víz, 1.:1:1 arányú keverékben, aztán hozzáadunk 2.77 g ÖXÖNE-t A keveréket szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverfetlük. Ezután az illékony oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradt oldatot 50 ml vízzel felhígítjuk. A vizes oldatot dikiót-metánnal (30 ml x 3) extraháljuk A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük és osdopkromatográfia (hexánfeíhacetát ·- 4:1) segítségével tisztítjuk, hogy 52G mg szilárd 2,2dímetií*5~ {3-öuor-4-(metil~szulS3nil)-fenil} -4-fenü~3(2//)-fumnont nyerjünk Op: 190-191 °C, NMR: δ 155 (s, ÓH), 3.23 (s, 3H), 7.26 (m, 2H), 738 (m, 3H), 756 (m, 2H), 7.92 (m, IH). ÍR. (em⁴): ÍM 1427, 1324, Π60, 1147. MS (FAB); 361 (m + 1).

A 274. pél állítok el 6.

Ví eljárásaihoz hasonló módon

139 „ ** * ? - ¹ ** *· *

4· 9 9«t & M « * » « « « * ♦.»· 0«<ee >«

Op: 135-136 C. NMR: ö 1.58 (s, 6H), 322 (s, 3H), 7.10 (m, IH), 7.24 (in, 1HX 7.38 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.92 (dd, 7 = 8.4, 7.2 Hz, IH). IR (cm⁴): 1701,1600,1387, 1325,1146,

275

-183 ^VC NMR; □ 1.57 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 7.02 m, IH), 8.00 (m, 314), 7.36 (m, IH), 7.55 (m, IN), (dd,7 = 8.1,7.2 Hz, IH). ÍR (cm⁴); 1700,1601,1385 1323,1160. MS (FAB): 379 (m 4-1)

Op: 160-161¾. NMR: Π 1.50 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 7.03 (t, 7 - 8.7 Hz, 2H), 7,18 (t, 7 - 8 4 Hz, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.87(1,7 = 7 8 Hz, IH). IR (cm⁴): 1700,1323,1159, 1147.

Op: 122423 ^ÖC„ WR:1^60 (s, 61^72^3¾¾^ (m, IH), 7.38 (m, 2H), 7,45 (m, IH), 7.49 (m, 2H), 7,91 (dd, 7- 6.3,1.5 Hz, IH). IR (cm⁴); 1705,1611,1429, 1384,1325,1150, 1072,

3-Cf Op; 108-109¾. NMR: D 1 -58 (s, 614), 3.25 (s, 3H), 7.13 ' (m, IH), 7.32 (m, 3HX 7.56 (m, 2H), 7.95 (í, 7 = 7.8 Hz,

IH). IR(cm⁴): 1704,1695,1567,1490,1384, 1325,1219,

4-C1

181

4-F

282

283

Il59.MS(FÁB):395(m +1) >: 130-131 ^WC, NMR: D 1.57 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 7.23 Íz, 2H). 7.57 (m, 2H), 7.95 (d, 7 = Ό0,1694,1610,1495,1406,

1323,1247,1159._ _____

Op: 149-150¾. NMR: □ L57 (s, ŐH), 3.26 (s, 3H), 7.09 ' (dd, J « 8.7,2.1 Hz, IH), 7.46 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.98 (dt,7=7.5,1.5 Hz, lH). lR(cm⁴): 1705, 1486,1324,

1159,1072, 974._ ___

Op: 183484¾^ NMR: □ 1.58(s, 6H), 3.24 (s, 3H), 6.89 (m, Ifi), 7.02 (m, 114),7.44 (m, IH), 7.53 (m, ífí), 7.55 (m, IH), 7.96 (dd, 7 = 8.4,7.2 Hz, IH). ÍR (cm⁴): 1702,1600, 1507,1386,1324, 1160,1146.

(m,2H), 7.39 (d,7 = 8.4 6,9 Hz, 1H).IR (cm⁴1:1

Op: 140-141¾. NMR: □ 1,59 (s, 6H), 3.24 (s, 3H17.08 (m, 3H), 7.53 (m. IH), 7.56 (m, IH), 7.96 (dd, 7 = 8.1, 7.2 Hz, IH). IR(cm⁴): 1705, 1604, 1498,1426,1324,1161,

Op: 113-115 ^VC. NMR: Q 1.60 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 7.00 (m, 2H), 7.40 (m, ΓΗ), 7.55/d, 7 = 9.6 Hz, 2H), 7.94 (dd,7 = 7.5, 7.2 Hz, 1146,

4). ÍR (cm⁴): 1700,1604,1467, 1325,

Op: 158-159 °C. NMR: □ 1.57 (s, ÓH), 3.26 (s, 3fi>, 7.00 (m, 114), 7.18 (m, 2HX 7.55 (m, φ, 7.56 (m, IH), 7.98 (dd,7 = 8.4,7.2.¾ IH). IR (ení ’): 1702,1604,1517, 1324,1283,1160,107.

x 163-164¾. NMR: ö 1.57 (s, 614), 3.26 (s, 3H),Ó.& 8.1, 7.2 (m, 3H), 7.55 (rm 1H), 7.56 (m, IH), 7.99 Hz, 1B). ÍR (cm⁴): 1720, 1592,1388,1322, 1218, 1160, 1137. MS (FAB): 397 (m + l).

285 ♦ 0

140 « « : «’·.

* ♦ 0, * η

1 286	4~Qa \| Op: 134435 ^ÖC. NMR: □ 1.59 (s, ŐH), 3.25 (s, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.56 (m, IH), 7.66 <d,2H), 7,97 (dd, : J === 8.4,7.2 Hz. Hl). ÍR (cm⁴): 1702,1603, 1386,1325, 1162, 1069.
287	' 173-174 NMR: ö 1.60 (s, ÓH),. 3.26 (s, 3H), 7,49 \| (d, J - 8.1 Hz, 2H), X52 (m, IH), 7.56 <m, IH), 7.99 (dd,./ í - 7,8,7,2 Hz, Hí), 8.26 (d, J - 8.1 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): j 1701,1605, 1518, 1324,1220,1160,1140.

X3-dImetiRS-{3>fcer~4~0

2Ö

7 ml etanolban és 1 ml vízben oldott 200 mg 2_?2-dímeíiI-4~(4-nitro~fenÍl)-5“ {3-fíuör-4-(metil-szuIíoml>fedl}-3(2^>-f«ranonhoz ( 287. példa) hozzáadunk 0.5 mí koncentrált HCI-t és 0.2 g vasport A keveréket 12 óra hosszat 7ö°'C-on kevertetjük Ezután a reakeíókeveréket szobahőmérsékletre lehötiük, a reakcióban részt nem vevő vasat kiszűrjük, A szarletet vákuumban beszűkítjük, és a visszamaradt anyagot 1 N vizes nátóum-bídi'öxiddal semlegesítjük, ezután 30 ml díkór-metánnal extrsháljuk, A szerves fázist csökkentett nyomáson beszűkítjük, és osziopkrornatográf segítségével (hexán/etilacetát ~ hl) tisztítjuk, bog}’· 102 mg szilárd 4~(4~amino~feníl)-2,2-dímetíl-5{3-fluoro-4Xmetil“Sz»4f©níl)-feí^}-3(2IJ)-faaa<>nt nyerjünk. Op: 199-200 °C. NMR: S 1.54 <s_s ÓH), 3.24 (s, 3H), 3.80 (brs, 2H), 6,71 (d, J- 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, </ « 8.7 Hz, 2H), 7.61 (dd, J - 10.5, 1.8 Hz, IH), 7.64 (dd, J - 8.4, 1.8 Hz, IH), 7.92 (dd, J - 8.1,

7.2 Hz, IH). IR (em⁴): 3468, 33.74,1694,1517,1386,1320,1159,1147.

» X

lö

})~íemí}«2,2~dime$n~S'· r-460 mg ^Argminofemlj-S^-dmietil-S’tS-fluor-d-f^til-szMlfonHXesil}3(2fí>fura»öat ( 2SS, példa) szobahőmérsékleten 12 óra hosszat reagáltatunk 0.2 .ml eeetsav-anhidriddel, 10 N,H-dímeűl-amioo-piridin jelenlétében lö ml diklór-metánban és 0.5 ml trietn-aminban. Áz oldatot vákuumban beszűkítjük és a visszamaradt anyagot 30 ml vízzel és 30 mi diklór-metánnal exiraháljuk. A szerves fázist beszűkítjük és oszlöpkromatográha (hexán/ehlaceiát =1:1) segítségével tisztítjuk, hogy 38 mg szilárd 4-(4~iV-(_aceth-amíno)-íénil}-2_?2-dímetíl-5~{3~.flnor-4~(metiÍ~szulfomr)-fenir}~3(2H)feranont nverlü >: 170-171 °C : § 1.57 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 3.25 (s, 3H),

7.23 (d, J - 9.9 Hz, 2H>, 7.56 (m, 3H), 7.60 (dd, J - 8.4,1.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8,

7.2 Hz, IH), ÍR (cm⁴ ): 3335, 1697,1596, 1524, 1319,1159,1147

2_?2-I>imetil-5-{3~Suor~4-(metil~sznhloll)-féníl)-4-(3~Suor-lerül)-3(2/7)luranon

142 ml diklór-metánban öldott, a 264, példábnz hasonló eljárással előállítóit <2,2din^)-5-{3-fiuor-4-(metÍl{ioXeniI)'-4-(3-Suor“feail)-3'(2//>>fomonbez. (l.ő g) 0 °Coa 1.25 g m-klór-perosi-benzoesavat adunk. A reaciókeveréket egy és fél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, ezután 30 ml 5 %-os vizes nátrinm-bikarbönátot adunk hozzá és újabb 10 percig kevertetjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban beszűkítjük, és a visszamaradt anyagot 50 .ml vízben és diklór-metánban (30 ml x 3) extaháijuk. A szerves fázist vákuumban beszűkítjük és öszlopkromatográf segítségével {hsxámbtíheetál -· 1:1) tisztítjuk, hogy I.ö g szilárd 2,2-dimetil-5-{3~Suor~4~(metíl10 szdfmÍl)-feml}-4-(3-íluor-feaíl)-3(2íf)-&ranoüt nyerjünk. Op: 148-149 °C.

1.58 (s, ÓH), 2.87 (s, 3H), 7.06 (m, 3H), 7.36(¾ IH), 7.42 (dd, 7- 10.5, 1.8 Hz, IH), 7,66 (dd, 7 - 8.4, 1.8 Hz, IH), 7.87 (dd, J - 8.1, 6.9 Hz, I H). IR (cm⁴); 1700, 1623, 1420,1261» 1216,1192, 1135,1077.

A. 231.

vegyületek. a szintéziseihez hasonló eljárásokkal £9. nék &*~S.

ζ^χ~-0 Me Me

·->

z.

-F | Op: 149-150 ^VC. NMR: ó 1.57 (s, ÓHk 2.85 (s, 3H),

7.26-7,44 (m, 6H)^7.68 (m, IH), 7.83 (dd, 7- 8.4, 6,9 Hl). ÍR (cm⁴): 1699,. 1419,1150,1079,1062.

NMR: δ 1.58 (s, ÓH), 2.85 (s, 3H), 7.10 fm,lH), 7.24 (m, 1H17.40(m, 3H), 7.62 «7- 8.1,1.5 Hz, IH), 7,84 (dd, 7- 8.1, 7.4 Hz, IH). ÍR (cm⁴): 1700, 1598, 1419,1385,1078.

143

Φ ♦

[ 293 ii	4-F	NMR: δ 1.57 (s, ŐH), 2.86 (s, 3H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 2ff), 7.25 (m, IH), 7.39 (m, 2H), 7.66 (dd, J - 8.1, 1.8 Hz, IB), 7.86 (m, IH). IR (mm⁴): 1698,1511, 1423, 1383,1236.
1 294 1 \|_{_}__ 295	2-C1	NMR: 6 1.60 (s, ÓH), 2.89 (s, 3H), 7.26 (m, φ), 7.37 (m, 3H1 7.53 (m, 2H), 7.78 (m, IH). IR (caí^!): 1703, 1625,1565, 1469,1384,1153, 1077. NMR: 5 1.57 (s. ÓH), 2.87 (s, 3H), 7.15 (m, IH), 7.33 : (m, 2H), 7.42 (m, IBI 7.65 (dd, J - 8.1,1.5 Hz, IH), 7.87 (m, 3B). ÍR (cm⁴ ): 1702,1621, 1566,1412, 1382.1240, 1151, 1078,
296	3-CL4-C1	NMR.: δ 1.57 (s, 6B), 2.88 (s, 3H), 7.12 (dd, J - 8.4, 2.1 Hz, IH), 7,44 (m, 3H), 7.66 (d, J- 8.4 Hz, IH), 7.90 (1, J- 7.8 Hz, IH). ÍR (cm⁴) 1703, 1622,1564, 1485, 1371,1215, 1151.
j 297	2-R 5-F	Op: 141-142 °C, NMR; 6 1.59 (s, 6B), 2.86 (s, 3H), 7.08 <m, 3H), 7.42 (dd, J - 10.8,1.5 Hz, IH), 7.62 (dd,7 - 8.4.1,8 Hz, IH), 7.87 (dd, J- 8.1, 7.2 Hz, IH). IR(cm⁴): 1704,1602,1497,1422, 1381,1211
\| 298 \| 2-F, ő-F	Op: 90-92 °C, NMR: δ 1.60 (s, ÖH), 2.85 (s, 3H), 7.00 (m, 2H), 7,42 (m, IH) 7.46 (m, IH), 7.63 (m, 1B), 7.86 (m, IH). IR (cm⁴): 1707, 1486,1384,1148, 1080,1003.
1 299	3-F, 5-F .....	Op: 138-139 °C. NMR: δ 1.57 (s, 6H), 2.88 (s, 3H), 6.84 (m. 3H), 7.41 (dd, 10.5,1.8 Hz, ÍH), 7,65 (dd, / - 8.4,1.2 Bz, IH), 7.90 (dd, J - 8.1,6.9 Hz, IH). IR (cm⁴); 2985,1702, 1593,1386, 1213,1137, 1078.

220 mg

2^-0Ηη0ϋ1-5-{3~^ύοΜ-(ϊή0ΗΙ-δζπ1δηί1Κ6ίύ1}>4-ί©ηίΙ-3(2Η)~ ferasont ( 291. példa) 30 ml írifiwr-eeetsav-^thidridhen 2 éra hosszat kevertetürik 0

144 « ·φ *·**· '°C-on. Az illékony anyagot vákuumban elpárologtatjuk, A visszamaradó anyaghoz .1:1 arányban 30 ml metanolt és irietd-amint adónk. Az oldatot csökkentett nyomáson beszűkítjük, A. visszamaradó anyaghoz lassan 30 ml diklór-metánban oldott 5 ml telített ecetsavat és klórt adunk,, A reakcióelegyet szobalwmérsékieíen 5 percig kevertetjük, ezt követően vákuumban eltávolítjuk az illékony anyagokat A visszamaradó anyagot 30 mi toluolban feloldjuk, ezt aztán ismét vákuumban beszűkítjük, A. visszamaradó anyagot 30 ml ΊΉΡ-ei hígítjuk, és utána szobahőmérsékleten egész éjszaka 3 ml vizes ammóniával reagáltatjuk. A readóeiegyei csökkentett nyomáson beszűkítjük, és a visszamaradó anyagot 30 nd vízzel és díklórmstánnnal (30 nd x 3) extraháljuk. A szerves fázist vákuumban beszűkítjük és aztán oszlopkromatográffal (hexátoetílacetát ~ 3:2) tisztítjuk, hogy 65 mg 5-(4-(ammosz.ulfonÍl)-3-lTaor”fenil}~2,2-dÍmctil-4-fenil~3(2H)-furanont nyerjünk. NMR; S 1,57 (s, ÓH), 5.11 (br s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.86 (dd, J - 8.1, 6.9 Hz, IH). IR (cm⁴); 3404,3227,1685, 1560, 1356,1150, MS (FAB): 362 (>» 4· 1).

A 301. példa ~ 313. módon állítjuk eió.

301.

vegyületeit a 300. példa szintéziseihez hasonló

Ida] ~ 1313. példaj

R

: Példa	R	Olvadáspont és spektrális adatok
301	2-F	Op; 86-87 °C. NMR: S 1.58 is, ÓH), 5.20 (bt s, 2H), 7.Π (m, IH), 7.25 (tm IH), 7.36 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.86 (dd,8.1,7.2 Hz, IH), IR (cm⁴): 3367,3272, 1697, 1598, 1352,1173.
302	3-F	Op: .178»179 °C. NMR: § 1.57 (s, ÓH), 5.20 (bf s, 2fí), 7.04 (m, 3 FI), 7.36 (m, IFI), 7,50 (m, IH), 7.53 (m. IH), 7.89 (dd, J -8.4, 6.9 Hz, IH). IR (cm⁴): 3347, 3261,1689, 1563,1427,1351, 1262,1172. MS (FAB): 380 (nH-l),

145

303	4-Ρ	Op: 190-192 °O. NMR: δ 1.57 ($, ÓH), 5,19 (brs, 2H), 7.10 ; (m, 2H), 7.25 (t J - 8.1 Hz. 2H), 7.50 (m, ÍH)·, 7.53 (m, IH), 7,89 (dd, 7 « 8.4, 7.2 Hz, IH). ÍR (cm⁴): 3410,3282, 1687,1510,1237,1173, 1150.
304	2-C1	Op: 122-123 °C. NMR: 8 1.60 (s, ÓH), 5.07 (br s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.42 (jn, IH), 7.47 (m, IH), 7,86 (dd, J - 8.4 Hz, IH). IR(cm⁴): 1692,1623, 1611,1565, 1428,1353, 1224.
305	3-C1	Op: 164-165 °C. NMR: δ 1,57 (s, ÓH), 5.11 (br s, 2H), 7.13 (m, 1¾ 7,33 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.90 (t, J - 7.8 Hz, IH). ÍRfwí¹): 1692, 1608,1566, 1353,1174, 1079.
306	4-01	Op: 204-205 °C, NMR: β 1.56 (s, ÓHk 5.10 (brs, 2H), 7.23 (d, / - 8,4 Hz, 2H), 7.38 <á, J- 8.1 Hz, 2H)_S 7.53 (á, J 9.3 Hz, 2R), 7.90 (m, Hí). ÍR (cm⁴): 1689, 1620, 1495, '1410,1351,1172.
307	3-C1, í 4-CI Í	Op: 200-201 °C. NMR.: 8 1.37 (s> 6H), 5.14 (br s, 2H), 7.09 (dd, J ~ 8,1,1.8 Hz, IH), 7.46 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.92 (t J - 7.8 Hz. IH). ÍR (cm⁴): 1697,1615,1481,1352, 1292, Π53.
308	2-F, 4-F	θρΓΐ84-185 ^Ö€?NMR; δ L58 (s, 6H), 5H 0(fes62H)^6^88 (m, IH), 7.01 (m, ÍH), 7.34 (m, IH), 7.49 (m, IH), 7.50 (m, IH), 7,90 (dá, 7 - 8.1, 7.2 Hz, IH). ÍR. (cm⁴); 3368,3265, 1692,1597,13521219, 1173,1149.
309	2-R 5-F	Op: 172-173 °C. NMR: 6 1,59 (s,.ÓH), 5.16 (br s, 2H), 7.08 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.89 (dd, J - 7.8, 7.2 Hz, Hí). ÍR (cm” ):3350,3264,1698, 1602, 1499,1426,1217,1174.
310	ó-F * 5 6-F	Op: 186-188 °C, NMR: S 1.59 (s, ÓH), 5,15 (br s, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.39 (m 1H), 7.49 (m, 2H), 7.87 (dd, J - 8.7,7.2 Hz, IH). IR (cm⁴): 3348,3260, 1702, 1602,1467,1275.
311	3- R 4- F	Op: 199-200 °C. NMR: δ 1,57 (s, ÓH), 5.10 (br s, 2H), 7,00 (m. Hí), 7.17 (m, IH), 7.50 (m, Ι ξΐ), 7,53 (m, 2H), 7,92 (dd,7 - 7.5,7.2 Hz, IH), ÍR (cm'*): 3238,1703,1603, 1410,1351,1219, 1172.
312	3-F, 5-F	Op: 198-199 °C. NMR: δ 1.5? (s, 6H), 5.20 (br s, 2H), 6.82 (m, 3H), 7.59 (m„ IH), 7.53 (m, IH), 7.93 (dd, 7 - 7.8,7,2 Hz, IH), ÍR (cm”¹): 3255, 1697,1594,1391, 1219, 1172«.
313	4-NÖ2	Op: 222-223 °C, NMR; 8 1.60 (s, 6H), 5.13 (br s, 2H), 7,48 (m. IH), 7,49 (d, J - 8.1 Hz, 2H), 7.51 (m, IH), 7.94 (dd, J ~ 8.1, 7.2 Hz, Hí), 8.25 (d, 7- 8,1 Hz, 2H). .IR(cm⁴): 3268,1703,1603,1515,1347, 1219.

1-46 « »

2J~OimetiI-S-(2“Ouör~4~(m«^

A Ί64. példa 1, lépésének eljárásához hasonló módon előállított I-{2-Flnor-4~ metÜtío^-fesilj-l-feul-e'tón-l-on (675 mg) vegyületet 50 ml száraz THF- ben feloldjuk, ehhez 120 mg nátóum-hídrídet adunk. A reaeióelegyet egy óra hosszat kevertetjük 0 °C-on, ezt követően cseppenként 20 ml THF-el hígított 0.35 ml Π-bróm-isobutiríl10 eiasidoí adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradt anyagot 50 ml vízzel és diklór-metánnal (30 ml x 3) extraháljuk.. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük, és oszlopkromatográf segítségével (hexán.'etife.oetát ~ 6:1) tisztítjuk, hogy 353 mg 2,2-dhnetii~5-{2-fínor-4-(metiltio)~ f^il}-4-fOTÜ-3(2^>-íbmaont nyerjünk. NMR: 8 t .54 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 6.90 (dd, 7 KU, 1.8 Hz, IH), 7.00 (dd, 7 - 8.4, 1.8 Hz, IH), 7.22-7.29 (m, 5H), 7.40 (dd, 7 » 8.4,

Hz, IH). IR (cm ): 1Ő99,1610,1388, 1175, 1049.

A 315. példa - 328, példa vegyületeit a. 314. példa szintéziséhez hasonló üivuon. ált íjuk eló.

{315» példa] ~ (32(1, példa]

t ** * **r \ ♦ * * ϊ *·: *♦ *** «« *.

ί/Λ

Példa	R	Olvadáspont és spektrális adatok
315	3-C1	NMR: ö 1.55 (s, 6H),2.51 (s₅ 3H), 6.91 (m, IH), 7,04 (m, ÍHl, 7.136 (m, IH), 7.21 (ra, 3H), 7.43(m, IH). IR (cm⁴): 1696,1615,1381, 1217,1148
316	3-F	NMR: & 1.55 (s, 6H), 2.51 (s, 3Ή), 6.94 (m, 4H), 7.06 (ra, 1.H), 7.26 (ra, 1H), 7,43 (dd, J - 8.4, 6.9 Hz, IH). ÍR. (cm' *); 2928,1697, 1618,1388,1216, 1194, 1080.
317	4-F	NMR: δ 1.55 (s, 6fí), 2.51 (s, 3H), 6.90 (dd,7 - 8.1, 1.8 Hz, IH), 0,95-7,05 (ra, 3H), 7.25 (m, IH), 7.42 (dd, J- 8.1, 7,2 Hz, 2H). IR (cm⁴): 1698, 1592.1381,1223. 1045.
318	2-F, 5-F	NMR: δ 1.57 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 6.86-7.11 (m, SH), 7.47 idd, J-8.1,7.5 Hz, IH),
319	3-R 5-F	Op: 122-123 °C. NMR: δ 1.56 (s, 6H), 2,53 (s, 3Ή), 6.69 (ra, IH), 6.85 (ra, 2H). 6.94 (dd, 7- 11,4,2,1 Hz, IH), 7.08 (dd, 7- 8.4,1.8 Hz, IH), 7.46 (dd, 7 « 8.4,7.2 Hz, IH). ÍR (cm⁴): 1699, 1611,1383,1206,1119
320	2-F, 6-F	NMR: S 1,58 (s, 6H), 2.47 is, 3H), 6.90 (ra, 2H), 7.11 (ra, IH), 7,37 (ra, 3H), IRfera⁴): 1702,1603,1466,1385, 1153,

24“OIraetil~5-{2~;öuar”4-(juetíI-szulFo«il}-fend)“4~feídi-3(2^)-fur8n<m ml metanolban, 20 ml THF-ben és 20 ml vízben feloldott 305 mg 2,2dimetíi-5-{2~duor-4-(metíltiö)-feníI}-4-fcmí~3(2.H)-íui'aaouhoz ( 3.14, példa) 1.4 g

ÖXONE-t adunk. A reakcióelegyet egész éjszaka szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot 50 ml vízzel és diklór-metánnal extraháljuk (30 ml x 3). Á szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük, és utána oszlopkromatográf segítségével (hexán/etílacetát “ 3:2) tisztítjuk, hogy 70 mg szilárd 2,2-dímetU-5-{2-finor-4~(metíl-szuIforal)-feiul)-4-fenil-3(2H)-

*♦ >

feranont nyerjünk, öp: 175-176 °C. NMR: 8 1.57 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 7,22 (ra, 2H), 7.28 (ra, 3H), 7.75 (dd, / - 8.7, 1,8 Hz, IH), 7.77 (ra, 2H). ÍR (cm”¹): 1702, MOS, 1321,1147. MS (FAB); 361 (m +· 1).

A 322» példa ~ 326. példa vegyületek a 321,péda szintetikus eljárásához hasonló módon állítjuk elő.

Példa	R	Olvadáspont és spektrálls adatok
322	3~C1	Op: 139-140 °C. NMR; S 1.58 (s, ÓH), 3.12 is, 3Ή), 7.05 (m, IH), 7.25 (m, 3H), 7.77(m, 3H). IR (em⁴ ): 1701,1409, 1320,1232,1117,966
323	3-F	Όρ; 157-158 °C. NMR; S 1,58 (s, ÓH), 3.12 (s, 3H), 6.97 (ra, 3H), 7.26 (ra, IH), 7.43 (ra, IH), 7.71 (dd, J- 9.0,1.8 Hz, IH), 7.796 (ra, IH). IR(era⁴): 1701,1577, 1433, 1308, 1117.
324	4-F	Op: 150-152 °C, NMR: 6 1.59 (s, ÓH), 3.1.1 (s, 3H), 7-02 (1, J - 9.0 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7,71 (dd, J - 10.0,1,5 Hz, IH), 7.79 (d. J - 5.7 Hz, IH), 7.81 (d, J - 1.5 Hz, IH).
325	2-E 5-F	Op; 150-151 °C. NMR; δ 1.60 is, 6H), 3.11 (s, 3H), 6.96 (ra, 2H), 7.15 (ra, IH), 7.69 idd, J- 8.7,1.8 Hz, IH), 7.81 id, J - 3.0 Hz, 2H). IR (éra⁴); 1707,1499,1321,1227.
326	3-F, 5-F	Op; 118-119 °C. NMR: δ 1.57 (s, ÓH), 3,13 (s, 3B), 6.77 (ra,3H), 7.75 (ra, IH), 7,82 (ra, IH), 7.85 (m, IH). IR (cm”¹): 1703,1626, 1408, 1326,1121.

2,2dil-5~f2-Buar-4-

ml diklór-metánban (314, péda) feloldunk 241 mg 2,2-dúnetil-5-{2-fluor4~(mebltio)-fcmÍ}~4~feml-3(2A>fur8nont és hozzáadunk 1.38 mg 70 %-o.s m-kiőrperoxi-benzoesavat, A keveréket Ö °C-on 1.5 órát kevertetjük, ezt követően hozzáadunk 30 ml 5 %-os vizes nátrinnr-bikarbonátot. Ezután, a keveréket 10 percig kevertetjük és az illékony anyagot vákuumban eltávolítjuk. Λ visszamaradó anyagot 50 ml vízzel és diklór-metánnal extrabáijuk (30 ml x 3), A szerves fázist csökkentett nyomáson beszűkítjük, és aztán eszlopkromaíográfös szeparációval (hexás/etílaceíát = 1:1) tisztítjuk, hogy 187 mg szilárd 2,2-dimedl-5-{2-fiuor-4-(metil-szulfínír)“fenlÍ}~4~ feml»3(2/7)-íuranont nyerjünk Op: 149-150 '°C, NMR; δ 1.55 (s_x ÓH), 2.78 (s, 3H), 7.26 (m, 5Ή), 7,4? (m, 2H), 7.69 (dd, J - 8.4, 6.6 Hz, 2H). ÍR (cm⁴): 1621, 1380,

1223, 1161,1075.

A 328» példa ~ 331. példa vegyöleteít a 327«. példa szintetikus eljárásaihoz hasonló módon áiiipuk elő.

*·»*«· Φ Α·

150

Példa	R	Olvadáspont és spektrális adatok
328	3-F	Op: 125-126 °C. NMR: δ 1.54 (s, ÓH), 2.79 (s, 3H), 7.01 (m, 3H), 7.25 (m, 20), 7.49 (m, IH), 7.78 (m, 111). ÍR (cm⁴): 1701, 1577, 1433, 1308,1117.
329	4-F	NMR: 6 1.57 (s, 6Hk 2.79 (s, 3H), 6.99 (t, 7 - 8.7 Hz, 2H), 7,22 (dd,/- 9.0,5.4 Hz, 2.H), 7.46 (d, 7 - 8.4 Hz, 2H), 7,70 (dd, 7 ~ 8.1,6.0 Hz, IH). IR(em⁴}; 1700, 1625,1593, 1512,1386,1224.
330	3-F, 5-F	Op: 114-115 °C. NMR; Ó 1.57 (s, 6H), 2.80 (s, 30), 6.78 (m, 10), 6.82 (m 2Hk 7.49 (m, 20), 7.73 (dd, 7- 8.7,6.0 Hz, IH). ÍR(cm~ ): 1702, 1582,1390, 1314,1120.
331	2-F, 6-F	NMR: δ 1.62 (s, 6H), 2.77 (s, 30), 7.00 (m, 2H), 7.42 (m, 20), 7.63 (dd, 7- 8.1,1.5 Hz, 10), 7.86 (dd,7- 8.6, 7.2 Hz, lH}..R{em *): 1707, 1606, 1384.

[332,

-2-ösor-feöH2<,2’dímetiMíenil»3(2^)-fera.»eö

154 mg 2,2-dimetil-5~ {2-Suor~4-(metil-szulímíl)-íenil} -4-&ml-3 (2//)Λ lö feranont ( 327. példa ) 30 ml infíuor-ecetsav-anhddriddel 0 C-on két óra hosszat kevertetünk Ezután az illékony anyagot vákuumba tesszük, ehhez .1:1 arányban 50 ml metanolt és trietílammt adunk. Az oldatot. 20 percig ö °C-on kevertetjük, ezután az oldatot csökkentett nyomás alá helyezzük, A visszamaradt anyagot 40 mi düdórmetánhan oldjuk., ezt kővetően cseppenként klórral telített 35 ml ecetsavat adunk hozzá. Á reakciókeveréket 20 peréig 0 °C-on kevertetjük Ezután az oldatot és a nem reagált klórt vákuumban bepároljuk. A visszamaradt anyagot 30 ml toluolben oldj ekés a toluolt csökkentett nyomás ala.it. elpárologtatjuk, Ezután a visszamaradt anyagot 40 ml THF-ben oldjuk, és 5 ml ammóniás vízzel reagáltatva, egész éjszaka kevertetjük. Az oldatot vákuumban bepároljak és a visszamaradó anyagot 30 ml vízzel és diklórI5Í *φ * * metánnal (30 mi χ 3) extraháljuk. A szerves fázist vákuumban beszűkítjük, és utána oszlopkromaíegráf (hexámetilaceíáí = 3:2) segítségével tisztítjuk, hogy 42 mg szilárd

5-{4-(ammo-szrdfonil)-2-0nor-feml}-2.,2”dImetíI-4-feml-3(27/)-feanent nyelünk. Op; 79-81 °C. NMR: δ 1.58 (s, 6H), 5.01 (br s, 2), 7,20-7.31 (m, 5H), 7.69-7.76 (m_s 3H). IR (cm⁴); 3340, 3274, 1591,1526,1328, MS (FAB); 362 (nHl),

A 333. példa ~ 335. példa vegyüieteit a 332,pétöa eljárásaihoz hasonló módon állítjuk elő.

- [33

Példa	R	Olvadáspont és spektrális adatok
333	3-F	Op; 168-170 °C. NMR; 3 1.55 fs, 6H), 5.28 (br s, 2H), 6.95 (m, 3H), 7.25 (m, IH), 7.65 fm, 2H), 7.75 (m, IH), IR (cm⁴): 3344, 3261,1695, 1626,1407,1349. MS (FAB): 380 (m +1).
334		Op: 95-97 °C. NMR: 6 1.57 (s, 6H), 5,11 (br s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.18 (m, 211),7.76 (m, 3H). IR (cm⁴): 3366, 3268, 1700,.1625,15Π. 1230,1164. MS (FAB); 380fm + 1).
335	3-A 5-F	Op: 185-187 °C. NMR: 5 1,57 (s, 6H), 5.10 (brs, 2H), 6,77 fm, 3H), 7.71 fm, 2H), 7.80 (m, IH). IR (cm⁴); 3327, 3249, 1698, 1624,1316, 1161. MS (FAB): 398 fm + [),

152 ml THF és í-{3-brőm-4-(metlitio)-feml)~2~fejűl-etan-l-on (1.54 g) kevert 5 oldatához hozzáadunk 232 mg 61) %-os olajban diszperzált nátrium-hidridet A keveréket. 1 óra hosszat ö °C~on kevertetjük, ezt kővetően csöppenként 20 ml THFben oldott 11 ml □-feróm-ísobuüríl-ciaitldot adunk. A reakcióelegyet lassan hagyjuk szobal^ömérsékletre melegedni, és egész éjszaka kevertetjük. Az oldatot vákuumban bepámljuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml vízzel és diklór-metánnal (30 ml x 3) ι ö extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük, és oszlopkromatográí (hexán/etílacetát « 6:1) segítségével tisztítjuk, hogy 11 g 5-{3-brötn-4~(meriltio)feun)-2,2-dímeíIl-4~.fenil3(2H)-furíUront nyerjünk. NMR: δ 155 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 6.99 (4 7- 8.7 Hz, IH), 7.32 (m, 5H), 7.48 « 7- 8,7, 24 Hz, IH), 7.88 (d, 7- 18 Hz, IH).

A 337, példa módon .állítjuk elő.

Példa	R	Olvadáspont és spektrális adatok
337	í 3-a	NMR: 3 155 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 7.02 (d, 7 - 8.7 Hz, IH), 74.8 (m, IH), 7.32 (m, 3H), 7.46 idd, 7 - 7.2,18 Hz, IH), 7.88 (d, 7 - 24 Hz, 1H). ÍR (cm⁴); 1695, 1609,1389, 1239.
338 —	3-1	Op; 108-109 °€. NMR; δ 155 (s, ÓH), 2,47 (s, 3H), 7.06 (m, 4HX 7.34 (m, 1.H), 7.49 (dd, 7 - 7.2, 1.8 Hz, IH), 7.87 (d, 7 - 18 Hz, IH), ÍR (cm⁴): 2983, 1696,1599,1391 1258, 1195.

153 **»· « »* *Φ

1.5 Hz, IH). lR(em“):

NMR: § 1.57 (s. 6H), 2.47 (s, 3H), 7.04 (m, 4H), 7.4^ (dd, J -8.7,1.8 Hz, IH), 7.86 (d,J 1699,1595,1417, 1250.

n χ 115-116¾. NMR: δ 1.55 (s, 6H), 2.50 (s, 3Ή), 6.79 (m, 1H), 6.86 (m, 2Hk 7.05 (d, J = 8.4, IH), 7.47 (M J 8.4,1.8Hz, IH), 7.87 (d, 1.8 Hz, IH). IR(cm⁴): 2925,

1689,1604,1391, 1120. __

50ml métoolban, S® sd. THF-ben és 50 ml vízben feloldott 350mg 5-{3bröm-4-(meíiltio)-feniI}-2_;.2~dlmetií-4-feuil”3(277)-íuranont ( 336, péda) 1.5 g

OXöNE-naí reagáltatunk, miközben szobahőmérsékleten 15 óra hosszat kevertetjük. lö Ezután az oldatot vákuumban hepároljuk. és a visszamaradó anyagot 50 ml vízzel és díklór-metátmal (30 mi x 3) extmháljuk A -szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük és oszlopkromatográfia (bexámétibcetát - 3.:2) segítségével tisztítjuk, hogy 173 mg szilárd 5-{3-bröm-4~(metlí~szulíbni1)~íeml}-2,2-dlmetil-4-feníl-3(2//)-Rranout nyerjünk. Op: 154455 °C. NMR: § 1.58 ís, ŐH), 3.29 (s, 3H), 7.26 (m, 3H), 738 <m,

2H), 8.07 (d, 3-1.8 Hz, Hí), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H). IR (cm⁴): 1698, 1585, 1318,

115Ö.

A. '342, példa -- 345. példa vegyületeit a 341. példa eljárásaihoz hasonló módszerekkel állítjuk elő, [ 342. példa] ~ j 345. példa]

2.0

^:O

-S » *»*

154

Példa	R	Olvadáspont és spektrális adatok
342	3-C1	NMR; δ 1.59 is, ÓH), 3.32 (s, 3H), 7.14 fe, 3H1 7.35 fe, IH), 7.69 (dd. J - 8.4,1.8 Hz, IH), 8.08 (d, J - 1.8 Hz, IH), 8.16 fe 7 - 8.4 Hz, ÍR). IR (cm⁴): 1700, 1388,1320, 1151.
343	3-F	Op: 133-134 °C. NMR: 3 1.57 fe ÓH), 3.30 fe 3H), 7.03 fe, 3H), 7.33 fe, ÍH), 7.69 (dd, 7 - 8.4,1.8 Hz, IH) 8.05 ; íd, 7-1.5 Hz, 1H), 8.14 fe 7 - 8.4 Hz, ÍR), IR (cm'¹): 2931» 1700,1586, 1390,1312,1151. MS (FAB): 441 fe + 2),439 fe).
344	2-F, 5-F	NMR: 6 1.59 (s, ÓH), 3.30 fe 3H), 7.09 (ra, 3H), 7.68 (dd, 7 - 8.4,1.8 Hx 1H1.8^06 fe 7-1.8 Hz, IH), 8.16 fe 7 8.4 Hz, ÍHMRfenfe 1704, 1495,1387, 1151.
345	3-F, 5-F	Op: 194-195 °C. NMR: 5 1.58 fe 6H), 3.32 (s, 3H), 6.83 fe, 3H), 7.70 (dd, 7- 8.4,1.8 Hz, Il ik 8.06 fe 7- 1.8 Hz, Hl), 8.18 fe7 - 8.1 Hz, IH), ÍR fen⁴); 1702» 1627,1377, 1120.

5~{3~ΒΓ0®-4(ηΐ8ίϊ1~§ζη1βη0)~£«»Ι1}-2,2~41ϊηβ€0”4»&βϊ1-3(2//)~ίηΓη»οη .59 ml diklór-metánban feloldott 391 mg 5-{3-bí'őm-4-feetíItio)-fenilj~2_s2dimetil“4-fenli-3(2i71-feranont ( 3M. példa) Ö ^öC-nn 50 percig keverhetünk 183 mg 70

Sö %-os ?n-klőr-pernxi-benzoesav jelenlétében. Ezután a reakciökeverékhez hozzáadunk 10 ml 5 %-os vizes nátríum-hldtoxídot és a kevert oldatot újabb 10 percig kevertetjük A diklór-metánt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 50 ml vízzel és diklór-metánnal (30 ml x 3) extrabáljuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük és oszlopkromatográíla (hexán/ettlacetát « 1:1) segítségével tisztítjuk, hogy 310 mg S-{3-brőm-4~(metn-szuIfinil)~féníi}-2₅2-dimetíl-4-.fenÍl-3(2//)-luranont nyerjünk.. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,84 <s₅ 3Ή), 7.30 (ra, 2H), 7.38 fe, 314), 7.78 (dd,.7 155 * ♦- « ♦* * * * * « **

8.4, L8 Hz, IH), 72 1619,1388,1064.

(d, 7 - 5.4 Bs, IH), 7.90 (d, 7 - 2.7 Hz, JH). ÍR (cm⁴): 1698,

35Θ. példa vegyületeit a 346.példa eljárásához hasonló □dón állítjuk elő.

Példa	R	Olvadáspont és spetórálls adatok
347	3-C1	NMR; ó 1.58 (s, 6H), 2.84 (s, 3H), 7.15 (ra, 3H), 7.32 (ra, IH), 7.76 (dd, 7 - 8.4,1.8 Hz, IH), 7.88 (d, 7 - 1.5 Hz, !H), 7.93 (d, 7 - 7.8 Hz, H l). ÍR (cm⁴); 17(18,1496, 1417, 1386,1065,1194,1080.
348	3-F	NMR: S 1.56 (s, 6HX2.85 is, 311), 7.Ö5 (m, 3H), 7.34 (m, IH), 7.76 (dd, J -8.1,1.8 Hz, 10),,7.87 (d, 7-1.8 Hz, IH), 7.91 «7- 8.4 Hz, IH). ÍR (éra⁴): 2981, 1699,1389, 1261,1063.
349	2-F, 5~F	NMR: 6 1.59 (s, ŐHX 2.85 (s, 3H), 7.08 (ra, 3H), 7.74 (ddj - 8.4, 1.5 Hz, IH), 7.88 (d, 7- 1.8 Hz, 11-1), 7.93 (d, 78.4 Hz, IH). IR (cm⁴ ): 1708,1496, 1417,1386, I065.
350	3-F, 5-F	Op: 177-179 °C. NMR: δ 1.56 (s, ŐH), 2.86 (s, 3H), 6.82 ím, 3H), 7.78 (m, IH), 7.82 (s, IH), 7.92 (d, J - 8.4 Hz, IH). ÍR (cm⁴): 1702,1626, 1390, 13O8,1120.

ft ft ft * » *♦«.«· *'« * ft *» «ft «

ft ft ftft #» ftx * ft »».« ft ftft ·$

5ő

5-{4-(Á.mmo-szalft.mil)-3-brómfenil}-2,2~dimetiM-fenll-3(2S)~íura»on

40 ml U'ifluor-eeetsav-anhidíidben 287 mg 5-{3-bi'őm-4-(metil-szdfiníl)~ fenií}-2,2-dmietil-4~fenil-3(2H)-furanont ( 346. példa) 0 °C-on egy óra hosszat kevertetünk, Eotáa az oldatot vákuumban bepótoljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk 50 ®J 1:1 arányú metanolban és trietd-amrában. Az oldatot 0 °C«on egy óra hosszat kevertetjük, ezt követően az oldatot vákuumban bepároljuk, A visszamaradó lő anyagot 30 ml diklór-metánban kevertetjük, ebhez cseppenként 15 ml klórral telített ecetsavat adunk Á reakcióelegyet 0 °€~on 30 percig kevertetjük. Ezután az eeetsavat és a nem reagált klórt csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk.. A viszamamdő anyagot egész éjszaka .30 ml 'THF-ben és 5 ml ammónia vízben kevertetjük, A reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük, és 30 ml vízzel és diklór-metánnal (30 ml s 3) extraháljuk. A

IS szerves fázist vákuumban beszűkítjük, és oszlopkromatográf segítségével (hexán/etilaeetát - 3:2) tisztítjuk, hogy 89 mg szilárd 5~{4-(annno~szuifomI)~3~ brómfenÍl}-2.2~dÍmetíl-4-fenil-30/)-&ranont nyeíjünk. Op: 128-132 °C. NMR: § L63 (s, 6H)_S 5.32 (br s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.40 (ra, 3H), 7,69 (ra, IH), 7.98 (m, 2H), IR (cm S: 3400,3202,1686,1556, 1171.

cs a élda vesyüísteií a 3S1. példa eljárásaihoz hasonló módon állítjuk eló.

352, példa] és f 353.

15?

* X * Φ J6 φ » X * ΛΑ

Példa	R	Olvadáspont és spektrális adatok
352	3-F	Op: 151-153 °C.NMR: δ 1.55 (s, 611), 5.30 (brs, 2H), 7.05 <m,3H), 7,36 (m, IH), 7.73 (rm Hí), 7.92 (m, 2H).
353	2-F, 5-F	NMR: § 1.59 (s, 6H). 5.26 (brs, 2H), 7.08 (m, 3H), 7.42 (m, 111), 7.81 (m, IH), 8.08 (m, IH). IR (em⁴): 3357,1499, 1335, II7L

1.1

1-/3 -klér-4-fesetiltlo)-femh -2 -fenil-etanon előállítása

120 ml diklór-metán és 2-klórtioamzol (3.Ö g) kevert oldatához lassan hozzáadunk 0°C -on először 2.8 g atoninwa-Moridot és 3,0 g fenll-aeeíil-kloridot A reaakeiokeveréket ezen a hőfokon 12 óra hosszat kevertetjük. Ezután. a reakcióelegyet jégre és vizes sósavra öntjük. A megállított oldatot 30 percig kevertetjük, és dildórmetánnal (SÖ ml x 3) extraháltak. A szerves fázist, sóoldatban mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután a magnézium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, a szűrt anyagot vákuumban beszűkítjük. A visszamaradó anyagot hexán/díklór-metánhől átkrístályosítjuk, hogy 3.6 g l-/3”klór-4-(meultro)~feml)-2-feníi~etanout nyerjünk, Op: 101-102 °C. NMR: S 2.51 (s_s 3H), 4.22 (s, 2H), 7.17 (d, / = 8.4 Hz, IH), 7-25 (m, 3H),

7.32 (m, 2H), 7.87 (dd,/- 8.4,1.8 Hz, IH), 7.97 (d, ./- 1,8 Hz, IH).

** »

158 és: 5^í3^kIór-4-(met0tio)-femI^:}-2^-dimedl.-4-fenü^3í2fj).-fetaaeaelőáííitása

100 ml száraz THF-ben Ö °C-on 20 percig 3.6 g l~{3-klór-4-(metiltio)~feniÍ}~

Z-feníl-etanont kevertetünk 60 %-os olajos diszperziója nátrium-hidrid (1.5 g) jelenlétében, ezt követően cseppenként Imzzáaduítk 50 ml THF-ben feloldott u-brömisobutiril-cianidoí (3.0 ml). A reakcióelegyet lassan engedjük szobahőmérsékletre melegedni, és egész éjszaka kevertetjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, ezt kővetően 30 ml vízzel és dieuiéterreí (50 ml x 3) extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson beszűkítjük, és osziopkrornaíográf fhexás/eíHacetát ~ 8:1) segítségévei tisztítjuk, hogy 3,2 g 5-{3-kiór-4“(metiltio)-feniI)“2,2-dimetíl-4-feml3(2H)-feanont nyerjünk. NMR: S 1.52 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 7.17 (d, 7 === 8,4 Hz, IH), 7.25 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.87 (dd, 7 - 8.4, 1.8 Hz, IH), 7.9? (d, 7-1.8 Hz, I H), IR (cm¹): 1694, 1613,1592,1389,1252,1145,1128.

A 355. példa és a módon állítjuk elő, vezvűleieit a eljárásaihoz hasonló

355, példa] és [356. pél

Példa	R	Olvadáspont és spektráíb adatok
355	3-F	NMR: 8 1.55 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 7.05 (m, 3H), 7.06 (d,7 « 8.4 Hz, IH), 7.34 (m, IH), 7.44 (dd, 7- 8.4,1.8 Hz, IH), 7.69 (d, 7- 1.8 Hz, IH). IR (em¹): 1695,1616,1599, 1431, 1386,1257, 1194,1129.
356 L	3-F, 5-F	NMR: δ 1.5? (s, ÓH),.2.,51 (s, 3H), 6,88 (m, 3H), 7.09 (d, 7 - 8.4 Hz, Hl), 7.44 $d, 7 - 8.4,1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, 7 1.8 Hz, IH). ÍR (cm¹): 1698, 1623,1593, 1391,1309, 1120.

1.2 g 5«{3-klór-4-(met3ll3o)~feml)-2^2-<Sn3.eól-4-feiil-3(2/3>-ftsaaont ( példa) 1.50- ml 1:1:1 arányú metaaol/THF/víz oldatban oldunk tel, ehhez 2.8 g ÖXÖNB-t adunk. Á reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat kevertetjük, A reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük, és a visszamaradó anyagot 50 ml vízzel és etilto aeetáítal (100 ml x 3) exiraháljuk. A -szerves fázist vákuumban beszűkítjük és oszlop kromatográf (hexán/eülacetát ~ 3:1) segítségével tisztítjuk, begy 1.1 g szilárd 5-{3R!ór-4-(metÍl-szuliö.nií)~ieniI) -2,2-dünedl»4-tbnil~3(2//)-feanont nyerjünk. Op: 174175 °€. NMR: δ 1.58 (s, ÓH), 3.28 (s, 3H), 7.27 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.ÓÓ (dd, J 8.4, 1.8 Hz, IH), 7.86 (d, J - 1.8 Hz, IH), 8.09 (d, J - 8.4 Hz, 1H). ÍR (cm⁴): 1700,

1587, 1391, 1321,1241,1152, vegyületeit .eljárásaihoz hasonló módon állítunk elő.

[358,

Me Me

160

Példa	R	Olvadáspont & spektrális adatok
358	3-C1	Op: 188-189 °C. NMR: δ 1.58 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 7.14 (m, ÍH), 7.34 (m, 31%, 7,65 (dd, J - 8,4,1.8 Hz, IH) 7.87 : (d,7- 1.5 Hz, IH), 8.12 (d, 7-8.4 Hz, IH). IR (cm⁴): 1700, 1620,1585, 1388, 1321,1241,1162,
359	3-F	Op; 163-164 °C, NMR: δ 1.58 is, 611), 3.29 (s, 3H), 7,04 (m, 3H), 7.35 (m, ΠΙ), 7.66 <dd, 7 - 8.4,1.5 Hz, IH), 7.86 (d, 1,5 Hz, IH), 8,12 (d, 7- 8.4 Hz, IH). B(cm⁴): 1701, 1587, 1390, 1321,1262, 1152, MS (FAB): 395 (m v 1).
360	4-F	ön; 173-174 °C. NMR: δ 1.57 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.66 (dd, 7 - 8,1,1.5 Hz, 11% 7.85 (d,7- 1.8 Hz, 111), 8.12 (d,7- 8,4 Hz, IH)..ÍR(cm⁴): 1698,1587,1509,1388, 1321,1239,1162.
361	3- F, 4- F	Op: 150-151 °C. NMR: § 1,57 (s, 6H>, 3.30 (s, 311), 6,99 (m, IH), 7.17 (m, 2H), 7.66 (dd, 7 - 8.4,1.8 Hz, 1H)„7.86 (d, 7 - 1.5 Hz, IH), 8.15 (d, 7- 8.4Hz, IH), ÍR (cm”*): 1701, 1535, 1393.1321, 1280,1152.
362	3-F, 5-F	Op: 200-201 °€. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3.31 (s, 3H), 6.84 (m, 3H), 7.67 (dd, 7 - 8.1,1.5 Hz, I FQ, 7.86 (d, 7 - 1,5 Hz, ÍH), 8.16 (d, 7- 8.1 Hz, ÍH). ÍR (cm'¹): 1702, 1591,1391, 1320,1218,1153,1120.

”5

5-S~K1óf-4·

JJ-dímetíM-íenlKl

3.5 g 5-{3“klór4-(ntetíltín)’feml)-2,2-dimetil~4~fenil-3(2H)~furanonttak (354 példa) 80 ml diklór-metánban kevert oldatához adtaik 2.5 g 70 %-os m-kiór-peroxibenzoe-savat, es ezt a reakcióelegyet 0 °€-on 2 óra hosszat kevertetjük. Ezután adjunk az oldathoz 40 ml 5 %-os vizes nátríum-blkarbonátot és kevertessnk az oldatot 10 percig. Az oldatot diklór-metánnal exlraháljuk (50 ml x 3). A szerves fázist vákuumban beszűkítjük és oszlopkromatogáha segítségével (hexán/etlíacetát —!:!'> tisztítjuk; hogy 2.43 g szilárd 5~{3~klór-4~(metil-sznlfmil)~fenií}-2,2-dImetíl-4-fenil-3(2fí)-furanont nyerjünk Öp: 120-121 °C. NMR; 6 1.57 (s, 6H), 2.84 (s, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.38 (m,

363 ♦ ♦♦ **

2Η), 7.72 fe IH), 7,74 (fe J - 8.1 Hz, IH), 7.91 (fe J - 8,1 Hz, IH). ÍR (cm¹): 1699, 1619,1319,1239,1169, 1145,1068.

A 364. példa - 366. példa vcgyületelt a 363, példa eljárásaihoz hasonló módon állítjuk elő.

Olvadáspont & spektrum adatok Op; 141-142^CWfc δ 1.57 fe 6H), 2.86 fe3H), 7.16 (m, IH), 7.33 (m, 3H), 7.72 (fe J - 1.2 Hz, IH), 7.73 -8,1,1,2Hz, IH), 7.94 (fe /- 8.1 Hz, IH). ÍR (cm¹); 1700,1618,1387,1239,1196,1067.

p: 52-53 ^VC. NMR; δ 1,58 (s, ÓH), 2.86 (s, 3H), 7.06 (m, 3H), 7.35 (m, IH), 7.71 (fe J - 1.2 Hz, IH), 7.74 fefe J 8.1,1,5 Hz, IH), 7,94 (fe J - 7.8 Hz, IH). ÍR (cm.”¹): 1701, 1622, 1389,1309, 1197,1067.__

Op: 123-124 fe. NMR: S 1.58 fe ŐH), 2.88 fe 3H), 6.85 (m, 3H), 7.71 (d, J - 1.5 Hz, 1.H), 7.74 (dd, J - 8.1,1.5 Hz, IH), 7.98 (d,J- 1.8 Hz, IH), ÍR (cm⁴); 1702,1625,1591, 1391,1309,1119,1067.

fe?

f_S M-S C

KgN \ j z í·, o o X

Ms Me o~

Í42

X Φ φ φ Φ Φ X

Φ X « *φ ΦΦ

ί.2 g 5-{3~ldór-4-('metíl-szulfíml)-feni.l}-2,2~dímetil-4-feniÍ-3(2N)~frrranont ( példa) 30 mi tríRuor-ecetsav-anhidridbea keverünk 0 °C~en 2 éra hosszat Ezután az oldatot csökkentett nyomás alá helyezzük, majd a visszamaradó anyaghoz 1:1

5- arányban 30 mi metanol/tóetil-amint adunk, Az oldatot 0 °C-on egy óra hosszat Revertofjük, és utána vákuumban bepároljuk. A visszamaradt anyagot feloldjuk 30 mi klórral telített ecetsavban, A reakcióelegyet 0 °G-on 30 percig kevertetjük. Ezután az oldatot es a nem reagált klórt csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, és a visszamaradt anyagot egész éjszaka 30 ml THF-ben -és 3- ml ammónia vízben kevertetjük, A reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük, és a visszamaradt anyagot 30 ml vízzel és diLdór-metánna! (30 mi x 3) extrákéi juk. A szerves fázist sőoldathau mossuk és utána a szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük A visszamaradt anyagot oszlopb'omatográiia segítségévei (hexán/etilaceíát - 3:2) tisztítjuk, hogy 512 mg szilárd 5~{4-(amino-szuífomi)-3-klár-fenil)-2_;2-dímetil~4~fe.mI~3(2/7)-feranoní

IS nyerjünk. Op: 193-194 °C. NMR; Ó 1.58 (s, ÓH), 5.14 (br s, 2H), 7.26 (m, 3H1 7.39 (m, 2H), 7.62 (dd, J- 8.4, 1.8 Hz, Hí), 7.-84 (d, J- 1.8 Hz, IH), 8.04 (d, J - 8.1 Hz, IH). ÍR (cm⁴): 3379,3263, 1691, 1586,1.347,1219,1156.

368,

371.

vegyüieteit a 367« példa eljárásaihoz hasonló módon [368,/

O O

A Λ.

⁰

Me Me

Példa	R	Olvadáspont és spektrális adatok
368	3-0	Op: 162-163 °C. NMR: 6 1.57 (s, ÓH), 5.18 (hr s, 2H), 7.13 (m, IH), 7.33 (m, 3H), 7.60 (dd, J - 8.4,1.8 Hz, IH), 7.85 (d,7~ 1.5 Hz, IH), 8,07 (4,7-8.4 Hz, IH). ÍR (cm*¹): 3384, 3264, 1695,1617,1391,1351, 1241,1166.
369	3-F í	Op: 149-150 °C. NMR: 6 1,57 (s, ÓH), 5.15 (br s, 2H), 7,04 (m, 3H), 7.36 (m, IH), 7.61 (dd, 7 - 8.4,1.8 Hz, 1H).7.83 (d, 7- 1.5 Hz, IH), 8.07 (d, 7-8.4 Hz, IH). IR (cm'¹): 3377, 3265,1692,1587, 1393, 1349, 1261,1165.
370	3- F, 4- F	Op; 216-217 °C. NMR: S 1.57 is, ÓK), 5.18 (brs, 2H)> 6.99 ím, IH), 7.17 (m, 2H), 7.61 (dd, 7- 8.4,1.8,1H), 7.84 (d, 7 « 1.5 Hz, IH), 8.10(d,7- 8.1 Hz, IH). IR(em⁴): 3401, 3264, 1687,1515,1396,1220, 1165.
371	3-F; 5-F :	Oop: 173-174 °C. NMR; 6 1.58 (s, ÓH), 5.19 (br s, 2H), 6,84 (m, 3H), 7.61 (dd, 7 - 8.4,1.8 Hz, IH), 7 84 (d,71.8 Hz. IH),8,11 (d,7-8,1 Hz, HH.ÍRÍcm⁴):3370, 3265,1692,1625,1393, 1309,1165, 1119.

MeHN

V -'ί ,S .0

Ő >0

Me Μο

5-(3-Klór-4-(N»metil-amíno-szuIhmii)-fenil)-2,2-dimetd-4-fenÍÍ~3(27/)fűmön

200 mg 2,2-dímeiii-S-{3 4d6r-4-(nietil-szulfmtI)-femí}-4-fenil-3(2H)-iúranont (363, példa) 10 ml írrOnoreeet anhidridbeu keverünk egy óra hosszat 0 ^v'C~on majd az oldatot vákuumban bepótoljuk, A visszamaradó anyagot feloldjuk 10 ml 1: 1 arányú nietanolZtíetilammban és egy óra hosszat 0 °C-on kevertetjük. Az oldatot csökkentett nyomás alatt beszűkítjük. Ezután a visszamaradó anyagot 15 ml diklór-metánban kevertetjük, ehhez 5 ml klórral telített eeeísavst adunk, majd az oldatot 30 percig 0 °C~ on kevertetjük. Az oldószert és a nem reagált klórt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 5 ml toluolban oldjuk, és a toluolt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 20 ml TBF-he® oldjuk es 1 ml 40 %-os vizes metilaminnal 2

164 * * * 4t Φ ► ’ Φ φ Φφ® » ♦ Φ * «♦ Η* «« órán keresztül, Ο °€-αη reagáltatjuk; A reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük, ezt követően 30 ml vízzel és dikiöt-nteiánnal extraháíjuk (30 ml x 3). A szerves fázist vizes sósavval mossuk, és csökkenteti nyomás alatt beszűkítjük. A visszamaradó anyagot oszbpkromatográfia segítségével (hexán/etilacetái - 3 :2) tisztítjuk, hegy 62 mg szilárd S~ {3-kIőr~4~(N-metíl-amino-szulfenÍi)-feniI} ~2,2~dímeiii~4-feni 1-3 (2H)~feranont nyelünk. Op; 136-13? °C. NMR: δ 1.58 (s, ÓH), 2.66 « /« 5.4 Hz, 3H), 4.94 (q, <7 5,4 Hz, IH), 7,28 (m, 2H), 7.39 (m, 3Ή), 7.63 (dd, J- 8.4, 1.8 Hz, IH), 7.84 (d, 7 - 1.8 4,

Hz, IH), 8.03 (d, / =· 8.4 Hz, IH). IR (cm 0' 3315, 1697, 1587, 1394, 1336, 1242, 1164,

5- (3 -Κ10Γ~4-(Ν-δϋ I -anti ao~szulíbnii)-íem] )-2,2 -dimetil -4-fenil-3 (2A94üranen

Követjük a eljárásait, de nem használunk 7ö%~os vizes edlamint, és így a nevezett vegyületet nyerjük. Op: 72-73 °C. NMR: δ 1.11 (t, J ~ 7.2 Hz, 3H). 1,57 (s, ÓH), 3.02 (m, 2H), 4.93 (t, J - 6.0 Hz, IH), 7,28 (m, 2H), 739 (m, 3H), 7.62 (dd, J » 8.4, 1.8 Hz, IH), 7.83 (d, J - 1.8 Hz, IH), 8,03 (d, J - 8.1 Hz, IH),

-”¹): 3300,1698,1618,1587,1.393,1337,1241,1163.

165 φφ * *♦ ♦ Φ X ( φ « <

* ♦ φ φ ** « φφ

5-(4-((ÁeeriI-amme>szulfonS}3-ydr-feniIj-2_$2-dteetn-4“fenil~3(2./j0-feraaeö

ΙΘ ml díklör-metánban keverjünk .150 mg S-(4~(amino~szulfoml)-3-klör~ feml>-2,2-dímetil-4-feml-3.(2fO-.Auanont (367, példa) ezt Ö.S ml trietil-amin és 15 mg 4-(N,M-dímetíl-amino)-pmám jelealéteben szabahőmérsékíeten, 12 óm hosszat. 3 ml eeeísav-auhidrlddel reagáltatjuk. Á reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük., ezt 30 ml vízzel és diklór-metánnal (30 ml x 3) történő extrabálás követi. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük és oszlopkromatográfia segítségévéi (hexámetiiaceíát 2:1) tisztítjuk, hogy 113 mg szilárd 5-[4~{(acetlÍ-atnino)-szulfbml}-3klőr-fernI]~2,2~dinietií~4-íénil-3(2B)-&ranont nyerjünk. Op: 194-195 °C. NMR: 8 1,57 (s, ÓH), 2.10 (s, SH), 7.27 (nx 2H), 7,40 (m, 3B), 7,68 (dd, J - §.4,1.8 Hz, IH), 7.85 (d, /- 1.5 Hz, IH), 8.1 8 (d, J - 8,1 Hz, IB), 8.45 (br s, 1H). IR (cm*¹): 3195, 3104,1698, 1377,1164

375,

5”[3~Klór-4-((propíonii~am.ino)-szalfooÍl}femlj-2,2-dímetíl~4~feoil~ l-feanon

150 mg 5-{4-(ainino-szulíboíl)-3-klór~femi}-2₅2-dtmetü-4-fenii-3(2.H)fwanont (367. példa) propioaav-ardtldriddel reagáltatunk hogy a 374. példa hasonlóan 132 mg 5-(3~klór~4-{(propíoml-ammo)~szülfoml)feaíi]-2,2-4-fenil~3(2H>feranont nyeljünk, Op: 191-192 °C. AMR; S 1.09 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 2.32 (q - 7.5 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,68 (dd, J - 3.4, .

♦ * X »«« ♦ * · x

L8 Hz, IH), 7.84 (d, J= 1.5 Hz, IH), 8.20 (d, J- 8,4 Hz, IH), 8.37 (br s, IH). ÍR (em ^L): 3204,3105,1699, 1458,1396, 1164.

5-(4-{(»«BídirÍl-ammo)-s»d^:fomÍ}-3-kíór-femi}“2,2«dimedl-4-fesií3(2j?>fto»on

150 mg 5- {4-(amino~szulfonil)~3-ldór-feml)-2_í2~dinieíll’4-fenil-3(2/i)~ tö futamai (367. példa) vajsav-anhidriádel reagáhntunk, hogy a 374. példa eljáfásaihoz hasonló módon, 124 mg 5-[3-klór-4-((»-buöril-assmo>s23ilfonil}feml}-2,2-dímeíil-4~ M-3(2H)-fetanoní nyerjünk. Op: 119-120 °€. NMR; 3 0.89 (t, J - 7.5 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.59 (m, 2H), 2.27 (t, J - 7,5 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7.69 (dd, J 8,4,1,8 Hz, IH), 7.83 (d, 1.8 Hz, IH), 8.20 (d, J - 8.4 Hz, IH), 8,48 (br s, IH). Sl (em¹): 3191,3105,1698,1684,1453,1242,

2,2~DimetnM^3-fínor-fenh)-5-{3-m^íí-4«(meídtio)-feml)-3.(2ór>“furanon,.

437 mg l-{3-medl-4-(meiiliro)-feaíl)~2-(3-fluor«fenil)~etanoat 50 ml száraz. THF-ben 67 mg 60 %-os nátrium-hidrid olajos diszperziójával egy ara hosszai 0 °CΚ!

»♦ ♦ » >« « * * » on kevertetönk, ezt kővetően esóppenfcént 25 mi THF-el higitott 0,8 ml 0-brómisobufiríl-cianidot adunk hozzá, A reakcióelegyet lassan engedjük, szobahőmérsékletre melegedni, és egész éjszaka kevertetjük. Ezután az oldatot vákuumba tesszük, és a visszamaradó -anyagot 50 ml vízzel és diklór-metánnal extraháljuk (50 ml x 3), Á szerves fázist vákuumban beszűkítjük és oszlopkromatográfia segítségével (hexán/eiilscetát - 6:1) tisztítjuk, hogy 312 mg 2,2-dimetil-4-(3-fluor-feníi)-5-(3-mefiÍ4-(metiitio)-fenilj-3(277)~íuranont nyeljünk, NMR: § 1,55 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 7.36 (m, 4H), 7.32 (m, Hl), 7.45 (m, 2H). ÍR (cm⁴): 1694, tőöl, 1385, 1260, 1192 (378. példa]

2^-öimettM-(3-fiwr~fesíI>5-(3-metíM~(sBetii>sznlfo3tti)-fe®ií}“

3(2iF>foranon

257 mg 2,2”dimetíl-4-(3-öuor-teml)-5- {3~meíií-4- (metiltio)-feml) -3(2/7)ferauont ( 377, példa) 50 ml metilén-kloridban 170 mg 70 % -os ??í-klór~peroxibenzoesavval 0 °C-on egy óra hosszat kevertetünk, ezt követően hozzáadunk 10 ml 5 %»os vizes nátrium-bíkarbonátot, Ezután az oldatot újabb 10 percig kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük és 50 ml vízzel és dikiór-metánnai (30 ml x 3) extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük, és oszlopkromatogáíia segítségével (hsxán/etilacetát 2:1) tisztítjuk, hogy 43 mg szilárd

2,2-ά1πιο61-4-(3~βηοζ-ί^:όηίΙ)-5-{3-ϊηβΰ1-4~(ιηδ1ΐ1-5ζη1ίόηΐ1)-δ;ηΐΠ-3(2Η)-&Γ3ηοη1 nyerjünk, Op; 138-139 °C, NMR: § 1.57 (s, ŐH), 2.68 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 7.03 (m,

IH), 7.28 (m, IH), 7,58 (dd, J - 8.4,1,8 Hz, IH), 7,63 (d, 7-1.2 Hz, IH), 8.01 (d, J 8.4 Hz, IH). IR (cm ); 1698, 1589,1387,1312,1262. MS (FAB): 374 (m 4 1).

φΧ * * ♦ φ λ 0φ φφ φ Φ φ χ *

φφφ

jl-Dimeöi-^P’fiuor-feníllhS-fl-meöl^nietíiszüIfmylj-feral}2/7)-&ranon

A 378, példa szintézise kSzhen melléktennékkénl 219 mg of 2,2-Dímetil-4-(3íluor-feml)-5-{3-metíI~4-(metiÍ-szuIfíml)-feuU/-3f2/7)-furaiioni nyerünk. NMR; δ 1.56 ίο (s 7.67

2.32 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 7.04 (m, 3«), 7.31 fe, Hl), 7.49 (d, J = Ö.9, Π ,1, 1.8 Hz, 1H)_S 7.94 (d, J - 8.4, IH). ÍR (cm¹): 1697,1384,1259, ?S'⁰

H₂N \ / ___

FA /Λ~

Ms’ i

5-{4»(AminO’SzuÍfomI)-3-naetil~feml}-2,2-dimetiÍ~4~(3-f1üor“feriil)» •foranon

Á 367. példa eljárásaihoz. hasonló eljárások aíkalmazásával.2öí mg 2,2dimetü>4-(3-fetor>fenn)-5-{3-raetíl4-(medl-:S2ulííraÍ)-fenil)-3(2ál>furaaont ( 379,

i) 76 rag 5- (4-(8ηήηο^δ2»1ίοηι1)-3-η3βΰ1-£€ηί1}-2,2-ύίηιείί1-4-(3-ί1ηοΓ-ίβηϋ),3(2F>&ranonná alakítunk át. Op: 81-82 °C. NMR: Ö 1.57 (s, 6H), 2,63 (s, 3H), 5,13

169 **

Φ « «4 ♦ φ * >

φ ♦ * φ * φ *** * ♦♦ « 4 Φ * * *

X ΦΦ ΦΧΦ ·« ♦ « (ör s, 10).1

20),

77 (m, IH), 7.45 (m, IH), 7.61 (m, IH), 7.96 (d, J- 8,4 Hz, 5: 3369,3270,1589, 1334,1168. MS (FAB); 375 (m + I).

4-(3,5-Dí.Oaor~feni I}~2,2~dímetii-5- {S-metíM-ímetílüöj-íeml} 3í2//}-feíwn lö

A 377, példa eljárásaihoz hasonló eljárások dkalmazásával.53O mg

13metii-4“(metlhio)-ferdl)-2~(3,5-dííluor-lemI)-etanont 357 mg 4~(3,5~dÍSüot-ietűi) dímeíil-5~(3-melil-4-(metiltio)~feml)”3(30)-furanörmá alakítunk. NMR: δ 1,55 (s, 6H),

2,29 (s, 3H), 2.50 (s, 30), 6.74 (m, IFI), 6.89 (m, 20), 7.08 (d, J - 8.1 Hz, IH), 7.40 0

1, J - 8.4, 2.1 Oz, 10), 7.45 (d, J- 1.5 Hz, 10), IR (cmⁿ): 1691, 1601, 1384,1910, 1118.

4-(3,5·Όϋϊ2θΓ-&ηΐ1)-2,2”Οίΐηδ6Β5“(3»?ηεΟΝ4-(ϊηοΐϋ“δζηΙίθβϋ)“1ΰπϋ}*

3(3O)-feason

170

105 mg 4-(3,5-diSnor-fesíl)-2,2~dint^íl~5-{3-Bredi~4-(metilúc>fenil)-3(20)furanost ( 381, példa) 50 ml metanolban, 30 ml THF-ben és 50 ml vízben feloldunk, ehhez 513 mg ÖXÖNE-t adunk, A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük. Ezután a keveréket vákuumban beszűkítjük, és 50 ml vízzel és diklórmetánnal extraháíjuk (30 ml x 3). A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük és ezt követi az oszlopkromatográfia (hexán/etilaestát ~ 3:2) hogy 97 mg 4-(3,5r.hlluor~fenIl)-2,2-dImetiÍ~5-{3~metIl-4-(metil-szulfonll)-fenrl)-3(2F/)~íuranont nyerjünk, NMR; ó 1.57 (s, ÓH), 2.71 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 6.82 (m, IH), 7.12 (m, IH), 7.59 (m, IH), 7.63 (m, IH), 7,92 (m,2H).

iö [ 383,

F

4-(3,5-DIfIuor-fenil)-2,2-dimetíl’S-(3»metiI“

3f2fí)~fura»on ml dikiór-metásban feloldott 320 mg of 4~(3,5~ditInor-fenil)-2,2-dImetil~5~ (3~metíI-4-(menltIo)-fenil}-3(2H)-&nmoshoz ( 381. példa) 172 mg 70 %-os .vj-klórperoxi-feenzoesavat adunk. Á keveréket 0 C-on egy óra hosszat kevertetjük, ezt követi 30 ml 5 % ~os vizes náthum-bikarbosát bozáadasa. Az oldatot újabb 10 percig kevertetjük. Ezután a keveréket vákuumban beszűkítjük, és 50 ml vízzel és diklórmetánnal extraháíjuk (30 ml x 3). Ezután a szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük és oszlopkromatográfia segítségével (hexán/etílacetát ~ 1:1) tisztítjuk, hogy 211 mg 4~(3,5-difiuor-íéml)-2,2~dimeírl-5- (3-meul-4-(metíl-szulfiml)-fenil )-3(2.//)furanont nyerjünk, NMR: 5 1,57 (s, ÓH), 2.36 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 6.77 (m, 1Ή), 6.86 (m, 2H), 7.50 (m, IH), 7.66 (m, 1Ή), 7.99 (d, J - 8.4 Hz, IH). ÍR (cm⁴): 1698, 1624, 1592, 1384,1310,1206,1072, 915.

171

384, példa

~3~metíI~fei5Íl}“4“í3,S~ r?»

240 mg 4~(3,5-ίϋ0ηοΓ-1οη11)-2,2-άίη.ιο61-5~{3-Μθ6.1~4-(:ϊηο1·Π-8Ζϋ16η9)~ίοοίί)-3(2Η)tö fionont átalakítunk 33 mg 5-{4-(anüno~szulfonil)~3-metil~foníl}-4-(3_s5-díOuor-fenil)2,2~d.iraot9~3(2.H)-&ránná a 367-os példá-hoz hasonló eljárással. .NMR: δ 1,56 (s, őH), 2,66 (s, 3H), 4.98 (br s, 2H), 6.85 <m, 3H), 7,41 (m, 1 H), 7.80 (m, IH), 7.92 (m, IH).

385.

2,3'dimotíl~5~ (32J)-ferán-3-tion « 0

130 mg 4-(3-Κΐ0?-&ηί1)»2,2ύΰη0ύ1-5“{3~ΠυοΓ~4-(ηχδΐΙ1-χζυΙίοηΠ)-ίδτύί}·-3('2Ν)-&Γ8η3-ήοηΐ (278. példa) 20 ml toluolban keverünk reflox alatt. 12 óra hosszán. 67 mg

Lawesson’s reagens jelenlétében. Ezután az. oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradt, anyagot 50 ml vízzel és diklór-metánnal (50 ml x. 3) extraháljnk. A szerves fázist' csökkentett nyomás, alatt beszűkítjük és oszlopkromatográfiával tisztítjuk (hexánűiiil-aeetát - 4:1) hogy 117 mg. szilárd 4-(3-klör~fenil)-2,2-dimetíi-5{3-ílnor-4(metíI-szulíbnil)-fsnil}-(2/7)-fnn5n~3~tiont nyerjünk. Op.: 105-1-06 °C. NMR: Ö 1.71 (s,

ÓH), 3.24 (s, 3H), 7.12 (m, 3H), 7.41 (m, IH), 7.52 (m, 2H), 7.92 (dd, J - 7.8, 7.2 Hz, •R to n ⁴)t 1604,1557,1324, 1273,1209, 1145, 1047,963.

[386. példa):

ÍH).

S-{4~(Ámmo~sznlfoöil)~3~-Saor~feníl}“4-(3,5“diílnor»feníI)“ 2^-dimetíI(2fí)».fdrán~3-tion

140 mg 5-{4-(amino-szullbniD~3-Ono^íeHÍl)-4~(3_?5-díOnor“íeniI)- 2_s2“áimenl~3(2H> híránt ( 312 példa) átalakítunk 103 mg 5-{4-(ami,no-szuirbuíl)~3”.tluor~femÍ}-2,2~ dimeöM-{3,5-<iiö«orfenBK2fí)-furíab3--ü<>nsá a 385. példában alkalmazott eljáráshoz hasonlóan, Op.: 153-154 °C. NMR:. δ 1.71 (s, ÓH), 5.12 (br s, 2H), 6.84 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.90 (dd, J - 8.1, 8.1 Hz, IH). IR(em⁴): 3416, 3279, 1624,1557,1356, 1273, 1173, 1121,1064.

387. példaj

S-ll-KSéM-^wetadoj’femll-S^-ájíaetíM-feaíH^iSpfttranon i®

3.05 g l-{2”klór-4-(metÍltÍo)-fenil}-2~fenll-etanont 60 ml száraz THF-ben keverük 0 ^öC-on 20 percig sátrinm-hidrid 95 % -os olajos diszperziójával (1.0 g), majd a-brómizöbufínl-cianld (2.5 ml) 50 ml THF-el hígított oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reagált oldatot engedjük lassan szobahőmérsékletre melegedni, és egész éjszaka kevertetjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, és 30 ml vízzel és dietil-éterrel (50 ml x 3) extraháltjuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt beszűkítjük majd oszlopfoomatográhával megtisztítják (hexán/etil-aeetáí ~ 8:1) hogy 2.73 g 5”(2-klérd-Cmetlltioj-feniÍI-^^-dimetil-d-fenil-eíTjfe-Ftraaönt nyerjünk.. NMR: S 1.56 (s, 6H), 2.48 (s, 3H>, 7,10 (dd, J - 8.4,1,5 Hz, IH), 7.24 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.37 (d, J - 1.5 Hz, IH). ÍR (cm⁴): 1698, 1620,1394, 1235,1176,1144,

A 388-as példa vegyüiete a 387-es példában alkalmazott módszereidhez hasonló

IS eljárással

AfeS

O. ..-^ 0

Példa

1-F ♦ » * « * * « «

♦ ♦ | Olvadáspont és spektrális adatok

NMR: δ 1.56 {$.

O Cl »<»* J ·{§, 3H),ó.89(m, IH), 7.01 (m, 2H), 7.14 (dd, J - 8,4,1.8 Hz, IH), 7.19 (ra, 1H1 7.26 (d, J - 3.3 Hz, 1K), 7.28 (d, J- 1.8 Hz, IH). ÍR (te): 2981, 1701, 1615, 1376,1200,

5- (2-K3ör«4-(meíil-sj )'-fena}-23-diraeíiI“4~fe:ail~3(2S)“furaaoK

350 mg 5’{2-Mra->4-(metíltío)-fesíí>-2,2>dimetü>4>feml>3(2/í)-ftss»oat ( 387. példa) feloldunk 75 mi 1:1:1 arányú raetanol/THFAízben, melyhez LÖ g OXONEt adunk, A tö realcciókeveréket szobahőmérsékleten 6 óra hosszan keverjük. A reakcíókeveréket vákuumban beszűkítjük és a visszamaradt, anyagot 25 ral vízben és etil-acetátban (50 ral x 3) extrahajuk, A szerves fázist vákuumban beszűkítjük és oszlopkroraatográűával tisztítjuk (hexán/etil-acetát 3:1) hogy 252 rag szilárd 5-(2-klór~4-(tnetiI-szulÍOnil)fenil}-2,2-diraetíl-4-feral-3(2//)-ínmno.nt nyerjünk. Op.: 89-90 °C« NMR: δ 1.59 (s,

ŐH), 3,11 (s, 3H), 7,19 (ra, 2H), 7.25 (ra, 3H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, Hl), 7.87 (dd, J 8.1, 1.8 Hz, ÍH), 8,07 (d, J - 1.8 Hz, IH). ÍR (em⁴): 1701, 1625, 1586, 1391, 1319, 1153.

A 39Ö~es példa vegyölete a 3S9»es példában alkalmazott módszerekhez hasonló eljárással készüli.

2ö (390, példa]

175

97-98 °C, NMR: Ó 1.59 (s, ÓH), 3.12 ís, 3H), 6.88-7,02 3H), 7.21 ím, 1B), 7.62 (d, J - 7.8 Hz, ÍH>, 7.91,(dd, J 8, 1.8 Bz, IR), 8.68 (d,/- 1.8 Hz, IH). IR (cm⁴): 02,1626,1392.1319,1262,1154.

ίίΠ-7 X ií&í

-3í

2.7 g 5-(2-klór”4”(íníáíltio)-feml}-2^-dimeíií-4-femI-3(2/0^fura£íOi&oz (387. példa) 80 ml diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 1.94 g 70 %-os m-kiór-peroxi10 benzoe-savat A reakciókeveréket ö °C-on 2 órán át kevertetjük. Ezután 40 ml 5 %-os vizes, nátrium-bíkarbonátot adunk az oldathoz majd 10 percig kevertetjük, A kapott oldatot, diklór-metánnal extraháljnk (50 ml x 3). A szerves fázist vákuumban koncentráljak és oszlopkromatográhával tisztítjuk (bexáa/etíl-aeetát ~ 1:1) hogy 978 mg szilárd 5-{2-klór-4-(metII-szui6niÍ)-fenil}-2,2~dImetiI-4~fenil-3(2//)~furanönt. nyerjünk.

Op.: 135-136 °C. NMR: δ 1.59 (s, ÓH), 2.78 (s, 3H), 7.22 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.54 (m, 2H>, 7.79 (m, 1.H). IR (cm⁴): 1698, 1623, 1392, 1242,1145, 1063.

A 392. példa vegyületének előállítása a 391. példában alkalmazott módszerekhez hasonló eljárásokkal, történt.

[392. példa)

lö

Λ *· * « Φ « Φ φ Φ « * * Φ

Φφ φφ * χ

Ο.ρ.: 109-110 ^VC, NMR: S 1.59 (s, 6H), 10 (m, IH), 7.57 (m,:

.79 (s, 3H), 6.917.01 (m, 3HX 7.20 (m, 111), 7.57 (m, 21-1), 7.80 (in, IH). ÍR (cm⁴): 1701,1623,1582,1392,1261,1194,1062.

p

0-2,2· •5-1 ilWémlMN

10,98 g 4-(3-klör“lén!l)~2,2-dítnedl-5-{4-(metilíío)-iéníl)-3(2H)-íuranon

250 ml diklór-metánban készült oldatához keverés közben esöppenként adunk hozzá

6.59 g 70%-os nj-klórperoxí-feenzoesav 150 ml dikiór-rnetánban készült oldatát. A reakcíökeverékeí 1 dm hosszat kevertetjük 0 °ü-on. A reakcióke verek tisztítása a példa 1. lépése szerint történik, így 6.33 g d-CS-klór-femO^^-dnnetil-S-fő-óneul· szulfin!l)-fenil}-3(27í)-fnrauont nyerünk. Öp<: 109-110 °C. NMR: δ 1.57 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 7.17 (m, 1K), 731 (m, 2H)> 7,65 (d, 3=8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, /=8.7 Hz, 2H).

In vm? COX-2 és COX-1 aktivitás értékelése (J. PhannacoL Exp. Ther. 166, 96 (1969)]

Egy C57BL/6 egér hasi bőrét 70 %-os vizes. etanollal fertőtlenítettük, és a hashártya megsértése nélkül eltávolítottuk. Ezután 5 ml hideg foszfát puffer oldatot (PBS) injektáltunk a hasüregbe. Egy pere múlva a makrofágokat tartalmazó hasüreg! folyadékot fecskendő és injekciós tü segítségével összegyűjtöttük. Az összegyűjtött ♦ * * ΦΦ Φ X φ Φ * * «Φ X * φ *«« ·«-*♦ Φ φ X β Φ φ * ΦΦ »φ* Λ* ΦΦ folyadékot 5 percig 1500/perees fordulattal centrifugáltuk sejt granulátum szerzésére. A granulátumot ezután 1ÖŐ egység/ml penicillint és 100 mg/ml sztreptomycínt tartalmazó RPMÍ-1640 táptalajban díszpergálíuk.

^.I.^..4BMáséHékgfe

A fent ismertetett módon diszpergált granulátumot a COX-1 enzimek aktivitásának hatástalanítására 5-00 mM aszpirinnel kezeltük. A szuszpenziót ezután RPMI- Wö-el 6 hígították 1x10 sejtúnf-re. A szuszpenzióból 100 nd 4 tettek egy 9ó~Iyukú EL1SA ö * lemez valamennyi lyukjába, Ezután a lemezt 2 óra időtartamra 37 C-on 5 %-os COo tartalom mellett inkubálták ágy, hogy a makroiágokat rögzítsék a lemezhez, .A nem 18 rögzített sejteket PBS-el történt kétszeri lemosás eltávolították. Az iiymódon nyeri makroíágok tisztaságát megkülönböztető számlálásokkal (difíereatíal coanímg) erősítették meg. A lemez minden egyes lyukjába 3 % magzati borjú szérum albumint tartalmazó RPMI4ő4ö-et adtak majd ezután 10 mg/ml lipopoiiszahariddal (EPS) r *Φ.

stimulálták, Általában 5x10 sejt/ml-t nyertek ezzel a módszerrel. Az LPS~ei kezelt 15 szuszpenziőkat lő óra időtartamra 37 °C-on, 5 %-os COo jelenlétében inkubálták COX2 indukálására, Ezután a sejtkubárát eltávolították, és a makrofágokaí kétszer átmosták PBS-el. Ezután minden lyakba 130 ml RPMI- 164Ö~es médiumot adtak és a makrofág oldatokat 37 C-on 10 percre inkubálták, majd 10 mM arachidon savval kezelték.

Ezután adták hozzá ennek a találmánynak megfelelő mennyiségű vegyületét. A lemezt 2ö újabb 10 percre inkubálták. A feiűlúszók összegyűjtésére mikropipettát használtak és ebből határozták meg az oldatban a PGEj mennyiségéi. Az összegyűjtött oldat PGE2 mennyiségét vagy egy ismert rádio-ímmnnassay módszenei, vagy egy ismén enzimimmnnoassay (Methods ín Enzymol. 86, 258 (1982); Methods in Enzymol. 187, 24 (1990)] segítségével határozták meg, A jelen találmány vegyületeinek COX-2 gátlás 25 mértékét ágy számították, hogy feltételezték, hogy a 10 mg/ml araehidou savas kezelés hatására a maximális PGEg mennyiség keletkezik, és hogy az arachidon savas kezelés nélkül pedig a lehetséges legkisebb mennyiségű PGE2 keletkezik.

COX-1, aktmfe.éHMfeg

Á jelen találmány vegyűleteinek COX-1 inhibitor aktivitásának értékelésénél, hasonló eljárást aikalmazíunk mint a CÖX-2 aktivitás értékelésénél, kivéve a következő két ♦ X «« »χ *' X * · « ♦ «β «« « **««f « « « * » «

lépest: 1) Nem alkalmaztuk az aszpirinnel történt kezelést, a CÖX-1 aktivitás hatástalanítása céljából és 2) nem alkalmaztuk az LPS kezelést a COX-2 indukciójára. Jelen találmány néhány vegyületének COX-1 és COX-2 IC50 értékeit az alábbi 1. táblázat foglalja Össze. IC50 egy vegyület koncentrációjára utal, amikor COX-1 vagy COX-2 enzimatikus aktivitása eléri az aktivitás 5Ö %-át a. vegyülettel való kezelés hiányában. Ezen találmány egy vegyületének IC50 meghatározásához enzimatikus aktivitást mértünk a vegyületek többféle koncentrációjában, a vegyület IC50 értéke körül. Általában az enzimatikus aktivitást 4 — 5 koncentrációval mértük, hogy kiszámítsuk az IC50 értéket ezen találmány vegyületei számára.

lö

\| I ICgp, mgtol Példa j	Példa	ICso, mgtol ....................... . .
	COX-2	COX-1	COX-2	COX-1
\| 4	0,02	5	214	0.03	3
«:	0.05	50	216	0.03	20
6	0.05	«:	225	0.03	3
; 10	0.3	⁵⁰	236	0.0097	10.7
il	0.05	20	245	0.03
17	0.2	30	246	0.03	•n
18		30	254	0.03	3
24	0.034	6.97	255	0.03
.............25.............	^_0.013	3.46	256	0.03	5
\......31	0.2	20	261	1	300
i 36	0,2	50	263	0.03	50
[ 44	0.101	>10	273	0.03	20
1 45	0.01	1,07	'•m ^z '·*	0.03	200 j
1 49	0.3	30	276	0,05	10
í; 50	0.03	2ö	278	0.05	30 j
i 53 5	0,03	5	281	0.1	10 i
\| 54	0.05	10	282	0.03	30 í
1 62	0.01	2	283	0.7	90 ΐ
j 64	0.1	50	284	0.03	10
66	0.05 j 50	285	0.03	200 i
60	0.3	50	286	0.03	⁵ i

ft X ftft «ftft ftft

146 „ ...	0.0014	j Ö.83	345 I ~ p.	0.03 ) __ j.	50 1
151	0,0188	\| >10	357 j	0.O5 ]	30 j
155	0.016	1 1,8	358 1	0.02 j	8 1

* χ* >

2h Wyg gy«lladásgátU képesség kiésiékelése san-indukált láb ödéma egereken. (CFE)

A találmány szerinti megfelelő mennyiségű vegyületet 1 %-os metil-eelluiéz (MC) oldatban szuszpendálíak és 150-200 g súlyú Spr&gue-Dawley (SD) him patkányoknak szájon át szondával adagolták. A találmány szerinti vegyület oldatának térfogatát úgy szabályozták, hogy az, az állat testsúlyát figyelembe véve 10 mlZkg-nál kisebb legyen. Egy érával később, 0.1 ml' 1 %-os Carrageenan sós oldatot közvetlenül az állat mancsába injektálták, hogy abban ödémát idézzenek elé. A mancs térfogatát 0 és 3 érával a Carrageenan injekció után pletizmométer segítségével megmérték (Ugo Basile, haly), A mért térfogatokat arra használták, hogy kiszámítsák a találmány szerinti vegyület CFE %-os gátióképessegét az alábbi egyenlet alapján. [Br, J. Pharmacol. 41,. 132

CFE gátloképesség %-ban - 1- Δ kezelt / a kontrol x 100

Ahol Δ kezelt«(mancs térfogat három órával a Carrageenan injekció után * jobb mancs térfogat Carrageeaaa injekció· után] a vegyülettel kezelt patkánynál, és Δ kontroll ~ [mancs térfogat három érával Carrageenan injekció után - jobb mancs térfogat Carrageenan injekció után ] a vegyülettel nem kezelt patkánynál.

“ Φ X # * **

Φ»»Φ X φ φ· φ*

ΦΦ φφ φ φ < ' ♦ φ φ

Φ Φ .«· φφφ * φ φ φ **φ φ» φφ

A találmány vegyületeínek CFE gátlokepességél az alábbi vegyület egy adagjának gátlóképesség meghatározásaihoz csoportban általában 5- 8 állatot használtak.

táblázat összegezi. A kezelt és a kontrol

^.táblázat. COX-2 inhibitorok I» vrw gvuiiadássátíó hatása

1S2 *

* * * ** s>

S * 4* « « ψ « -* » ««» « * « »' ♦ *$ X« *«

SO -200 g súlyú hím SD patkányoknál izületi gyulladási indukáltak. A farok tövébe bőr alá 1 mg Myci>bacíe}idm óufyríCHm-öí injektáltak 0.1 ml befejezetlen í'lncomplete) Freund’s adjuvánssal; összekeverve a farok tövébe, A mancs térfogarákat pletizmométer segítségével 14 nappal az adjuváns injekció beadása után megmérték, A normál mancs térfogatnál 0.37-el nagyobb mancs térfogatú állatokat (adjuváss kezelés nélkül) kiválogatták, majd randomizálták. Az adjnváns Injekciózást kővető 14,-ík napon naponta egyszer a találmány szerinti napi adagot, mely 1 %-os vizes meiil-eelltdőz oldatban, volt szuszpendálvs, orális szondán keresztül beadták az izületi gyulladásban szenvedő randomizált patkányoknak. Á vegyülettel történő kezelés az adjttváns injekelózást követő 22 napig tartott és a mancs térfogatokat naponta mérték pletizmométer segítségével. A 22.~ik napon a találmány szerinti vegyület adjnváns izületi gyulladás (AA) % -os gátlóképességének meghatározásához 5 - 8 patkány mancs térfogatát átlagolták azt alábbi egyenlet alapján.

AA gátlóképessége %-ban «(1 -Akezelt/'Akontrol,) x 100 áltól Ákezelt ~ ('(mancs térfogai a 22.~ik napon) / (mancs térfogat a 14,-ik napon ) - 1 ] droggal kezelt patkánymái. és

A kontrol ~ [(mancs térfogat a 22,-ik napon)Z(msncs térfogat a 14,-ík napon) 1 j droggal nem kezelt patkánynál.

A találmány válogatott vegynletések adjnváns ízületi gyulladásra vonatkozó 25 ED50 megadott értékeit a 3, táblázat tartalmazza, ED50 adjsváns a vegyület egy napi dózisát mutatja, mellyel 50%-.os gyunadásgáílást lehet .elérni. ED50 értékét minden egyes vegyületre dózis-hatás görbével határozták meg.

-2 inhibitorok m vívó gyűli adásgáílo képessége (AA) φ * * ♦ « ΦΦ * * » *

vegyület megfelelő mennyiségéi 1 %-os vizes metil-oellulóz oldatban szuszpendálíák és ezzel orálisan egy hím SP patkányt kezeitek. A retto-orbitális szinuszból 24-48 órán keresztül megbatározott időnként vérmintákat vettek A plazmát minden vérmintából ceutrifesálással elkülönítették és a plazmát az aaal&ís megkezdéséig 4 v-ou tartották. Az. Ilymódon preparált plazma mintákat a megfelelő lö belső szabványt alkalmazva, fordított fázisú HPLC analízisnek vetették alá ( nagynyomású folyadékkromatogoifia, -HPLC)

Az 1, ábra a 393. példához egy orálisan kezelt SD patkányon végzett íhrmako-kinetikai tanulmányt mutat be. A 6X ábrából a plazmában észlelhető mennyiség tisztán azt bizonyítja, hogy a 393, példa szulfoxid csoportja a szulfonil csoporttá biotranszíbrmáiódott.

393, példa

ft««V X *

V * * ft y * ft

A találmány szerinti sznlfoxid vegyületek a COX-2 inhibitorai, a testbe történt abszorbeió után a megfelelő szalfonná transzformálhatok, amint azt a 393. példa (1, ábra) mutatja, így a találmány szerinti szulfoxid vegyület a megfelelő szűkön prodrugjaként használható tanulmányok

Eeetsavvai Indukált vonaglás teszt (writhing teszt)

Egy szabályozottan megvilágított környezetben (12 óra hosszat fény bekapcsolva, és 12 óra hosszat kikapcsolva) 18-22 g-os 1CR egeret kezeltek és koplalhattak a tö fájdalomesökkentő kísérletet megelőző éjjel folyamán. Az egereket orális szondával a találmány szerinti vegyülettel kezelték, arait 10:10:80 arányban oldottak etanol /Tween

80/ sóoldaíhun vagy csak oldószerben, A találmány szerinő vegyület oldatának térfogatát úgy szabályozták, hogy az, az állat testsúlyát figyelembe véve 10 mi/kg legyen. Egy órával későbben, az állatok peritoseáfis injekcióban 0.2 ml 1.2 % ecetsavat kaptak, ó perccel későbben, hat perces periódusokban a hasüreg! összehúzódásokat számlálták, A hasüreg! összehúzódások csökkenésében a plaeeboval kezelt csoporttal összehasonlítva, antinociceptiv aktivitás nyilvánult meg, [X Med. Chem. 39, 4942 (1996)]. Az egerek withing .feszt ED50 értéke arra a dózis szintre utal, melynél a hasüreg! összehúzódások a felére csökkennek a plaeeboval kezelt csoporttal szemben,

Ehhez, a kísérlethez, csoportonként tíz állatot használtak.

Carrageenan - indukált termálig hyperaigesia teszt

A kísérletet megelőző 16 óra alatt 170-220 g súlyú hím SD patkányokat koplakaítak, de korlátlanul juthattak vízhez. Á patkányokat vagy 20' ml 0.5 %~os meííí-eeÍlolóz/0.02.5 % Twen-20-ban, vagy csak oldószerben szuszpendáit vegyülettel kezelték. Ezután a patkányok injekció formájában vagy csak IÖÖ ml sóoldatot vagy 100 ml 1% -os Camageenan-í kaptak a bal hátsó mancs talp felületébe. Három órával később a hőmérsékleti ingerlésre adott nociceptív válaszokat a következőképpen értékelték: A patkányoknak, melyeket átlátszó falú, üveg padiójú műanyag kamrában helyezték el, a kísérlet előtt 10 percet engedélyeztek környezetükhöz történő akklimatizálódásra. Az elvonással járó latens állapotot másodpercekben határozták meg a kontrol és a

1.

* *

185 vegyülettel kezelt csoportnak majd a vegyület iajdalomesökkenío hatásának meghatározásához az elvonással járó latens állapot százalékos arányát számították [Paín 32, 77 (1988)}. Ebben a kísérletben minden csoportban hat állatot használtak.

A találmány szerinti két vegyület fájdalomcsillapító hatását az alábbi 4. táblázat mutatja be, összehasonlítva azt az iudometadnéval

4.

: CÖX-2 inhibitor fáidalomesökkentó;

Gyomorra vonatkozó biztonsági (satety) vizsgálatok

A találmány szerinti vegyületeknek a gyomorra vonatkozó biztonságosságát az alábbiak szerint értékelték ki fÖttemess e? <zL Laboratory Models fór Testing Nonsteroídal AntiínOammatory Drugs in Awwzúdíd Ártddi/Íammaíöry Drugs; ed John Wiley & Sons pp 217-227 (1985); Wiley Intersclenee; New York]; A találmány szerinti vegyület kijelölt adagját 1 %~os metil-eelialóz oldatban szuszpendálták és ezt egy hím SD patkánynak naponta egyszer, hét napon keresztül orális szondá val adagolták. Áz állatot fslboneoMák, és a gyomor belsó falát az utolsó kezelés után (a kezelés 7. napján) 4 órával szemrevételezték. A gyomor védelmét a „Fekély Index” alapján az alábbi pontrendszer segítségével értékelték;

pont.: szemmel láthatóan egészséges (normális) gyomor.

pont; egy vagy több gombostű fej nagyságú fekélyes hely.

pont; 2 vagy kevesebb mint 2 erózió, gombostű fej nagyságú fekélyekkel (az erózió meghatározása: fekélyes seb l mm.~nél nagyobb méretben).

pont; 2-nel több erózió, melyet esetleg gombostű lej nagyságú fekélyek is kísérnek ?$ > fi

1S6 pont: eróziók vérzésekkel.

A gyomor védelmére szolgáló, találmány szerinti vegyületek kiértékeléséhez általában 8 állatot használtak. Á vegyület fekély indexének kiszámításához minden egyes állat fekély indexét átlagolták. A2 alábbi 5. táblázat a találmány szerinti' CöX-2 szelektív inhibitorok gyomor védelmét matatja.

5.

t, COX-2 Inhibitorok gyomor védelme

A találmány fentiekben ismertetett leírásában elsősorban a preferált megoldások és azok gyakorlati alkalmazása található.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a koncepciók gyakorlati megvalósításában további változások és módosítások elvégezhetők anélkül, hogy elválnának az alábbi igénypontokban meghatározott találmány szellemétől és alkalmazási területétől.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1 általános képletű vegyöletel^fe (I) általános képletű vegyületek körén betűk ahol a képletben !

Y jelentése 1-5 szénatomos alkit-szuIfoniLcsoport; Z jelentése oxo-esoporí;

γ;/

Robi m és n értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2;

R3-R7 jelentése egymástól függetlenül halogénatom (egyszer vagy kétszer), 1-10 szénatomom alkil-csoport (egyszer) vagy 2-11 szénatonios acii-csoport (egyszer), vagy győgyászatilag elfogadható sóik,

Y

R_; FR

III

Φ V φ X» * « * »

φ. ♦ »»' « « φ

ΚΦΦΦ φ « V * Φ * φ ΦΦ *«* ** ΦΦ

2. Az L igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben

Y jelentése tnetil-sznlfoníl-csopori;

Z jelentése oxo-csoport;

m és n ériéke egymástól függetlenül I vagy 2;

P jelentése oxigénatom vagy metilén-gyök (-CH?-); és

R3-R7 jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór-, vagy brómatom vagy metil-, etil-, npropíl-, izopropil-, n-bntil·, izobutil-, acetil·,. vagy propiotúl-esopott, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.

3. A 2. igénypont szerinti azon vegyületek a kővetkezőkben felsorolt vegyületek közül, amelyek belül vannak a 2. Igénypont oltalmi körén: 2~{4-(MetíI-szulfbníi)-íen0}-3-fenil-l-oxa-spíro(4,4]nön-2-én-4-os; 3-(3-Μοό1~ίηηϋ)-2-{4~(5ηο1ϊ1~«ζη1&η11)-&η11)-1~οχη~3ρίΓθ{4,4}ηοη-2~έη-4-οη; 3-(4-Ao-PropíI~feml)-2-{4-(metiI-sz.nifoníl)-fenÍl)-l-oxa~spKO[4,4]non“2~én”4-on; 3-(3,5-DÍSuor-feniI)~2~{4-(ínetIl-sz«lfosIl>feml)-I-oxa-spiro[4,4]non-2-én-4-on; 3-(2-FIuor~.feml)-2- (4-(metil-szultöml)-feml) -1 -oxa-spiro{4,4]non~2-én-4~on; 3-(3“Ffoo.r-fenil)-2~{4-(tnetÍl-sznlfoml)-feniÍ)~l-oxa-spiro[4,4jnon-2-én~4~on; 3-(3-Klö.t-fenil)-2-{4-(tnetil-szulfoniI)-feml)-l-oxa~spiro[4,4]nön-2-én~4~on; 3-(4-Ffoor~fe.nil)-2~{4-(.metii-sznlfonll)-íéniÍ}-l~oxa-spÍro{4,4jnon~2-én-4-on; 3-(4-Aceíil-fenil)-'2~{44metil-sznIfoml)“f&ml)-l~o.xa-spíro[4,4}non~2-én-4-on; 3(4-Αοοΰ1-3~βηθΓ-ίοηίΙ)-2-{4-^οηΙ~8ζη1ίοη1Ι>ίδη11)-'1~οχδ-δρηο[4,4]ηοη~2-έη-4-οη;

3-(4-Aoeí.U-3~klór-feníI)-2~ {d-pnetii-szulfonilFfenil} -1 -oxa-spko[4,4]non-2-én-4-on;

2- (4~(Metil-szulfonil)-feniI}-3-fextil-1-oxa-spúo[4,5]dec-2-en-4-on;

2- {4-(M etil-szulfoníil-fenil) -3-{3-(frifínor~metil)-feml)-1 -oxa~spi.röf4,5]dec-2~en-4-on;

3- (3-ΜεΐίΙ-&ηϋ)-2-{4-(ίηοΐϊ·~δζηΙ&ίηϋ)~&ηϋ)-1-οχ8-δρίΓο[4,5]ί1οο-2~δ·η-4-οη;

3-(3-FIn.or-feníi)-2-(4-(metil-sznlfonll)-feml)-l,S-dioxa-spIro(4.5]dec-2-en-4~on;

3-(3,5-4Ífbor-femi>-2-<4-(mstíl-szulf<«il)-fml}-l,8-dioxa-spiro{4.5}4e«-2-en-4«<oa;

3 -(3 -Klőr-fení 1)~2 - {4-<mel ii-szulfonil)-fenil) -1,8~dioxa-spiro(4.5]dee-2-en~4~on; 3-(4·Αθδ01-£0βΐ1>2-{4-(π®ίίΝ82πΙίο»ΜΗεώ1)-^δ-<1ϊοχ&-5ρΐΓθ(4,5]άβε-2-δ»~4-οπ;

2- {4-(Metil-szulfonii)-íesiI} -3 -fenil-1,8-dioxa-spko [4.5 jdee-2-en-4-on; S-ö-Kíór-fonilj-Z-l^métil-sztdfoíülj-feöll-ljS-dioxa-spíroH.SIáec^ -en-4-on,

189

X « <

l ι

jhe.

^: ahol a kéj

Y jelentése ai^tio- vagy alktl-szulfonil-csoport;

*A’ ...

ARJdlénlése valamilyen 5-1Ö szénatomos szubsztituált vagy nem-sznbszhtoáit anxpás azzal jellemezve,

X| X- Az 1-3, igénypontok bánnelyike szerinti vegyűletek alkalmazása gyógyszer készítésére iásos betegségek kezeléséhez.

!n % Az 1-3, igénypontok bánnelyike szennti vegyűletek alkalmazása gyógyszer készítését gyulladással társult betegségek kezeléséhez.

£ λ Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti vegyűletek ψ' > 5' ' eiklöOXÍgenáz-2 által közvetített betegségek kezeléséhez.

gyógyszer &

, Az· 1-3, igénypontok bánnelyike szerinti vegyűletek alkalmazása gyógyszer készítéséi olyan betegségek kezeléséhez, amelyek fogékonyak nem-szteroid gyulladásgáti gyógyszerekre.