KR20010027342A - 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 술폰아마이드 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논(2,2-dialkyl-4,5-diaryl-3(2H)furanone)의 술폰아마이드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들을 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것이다.
상기 식 중,
A는 SO2NH2이고,
B와 C는 서로 같거나 다른 것으로서, CH3또는 CH3CH2이며,
D는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤조퓨라닐, 퓨라닐 또는 다음의 구조식을 갖는 치환기이다.
상기 식중, R1∼5는 같거나 서로 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 니트릴, 메틸렌디옥시, 페닐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬 티오, COR6또는 NR7R8이다.
식중, R6는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬기이고,
R7∼8은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 메틸, 에틸 또는 아세틸기이다.

Description

2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2Ｈ)퓨라논의 술폰아마이드 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물{Sulfonamide derivatives of 2,2-dialkyl-4,5-diaryl-3(2H)furanone as cyclooxygenase-2 inhibitor}
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논(2,2-dialkyl-4,5-diaryl-3(2H)furanone)의 술폰아마이드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들을 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것이다.
상기 식중,
A는 SO2NH2이고,
B와 C는 서로 같거나 다른것으로서, CH3또는 CH3CH2이며,
D는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤조퓨라닐, 퓨라닐 또는 다음의 구조식을 갖는 치환기이다.
상기 식중, R1∼5는 같거나 서로 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 니트릴, 메틸렌디옥시, 페닐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬 티오, COR6또는 NR7R8이다.
식중, R6는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬기이고,
R7∼8은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 메틸, 에틸 또는 아세틸기이다.
아스피린으로 대표되는 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal antiinflammatory drugs; NSAIDs)는 생체에 고르게 분포하는 프로스타글란딘의 생합성효소인 시클로옥시게네이즈(이하, 'COX'라고 약칭한다)의 활성을 억제하여 소염 진통 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 38, 97 (1998)). 이러한 COX는 생체내에 두 종류의 이성 효소가 존재하는 것으로 최근 밝혀져 있는데(Cell, 83, 345 (1995)), 정상상태에서 발현하여 위장관보호, 신장기능조절과 같은 신체의 항상성의 유지에 관여하는 COX-1과, 염증이나 기타 면역 반응시 세포분열인자(mitogen)나 사이토킨류(cytokines)에 의해 세포내 발현이 증가하는 COX-2가 있음이 알려졌다(J. Biol. Chem., 271, 33157 (1996)). NSAIDs류 약물들은 COX-2 효소를 억제함으로써 소염 진통효과를 나타내지만, COX-1 효소 또한 불필요하게 억제하기 때문에 위장관 출혈이나 신장 독성과 같은 부작용이 발생하는 것으로 알려져 있다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3228 (1994); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 12013 (1994)).
이에, COX-2를 선택적으로 저해할 수 있는 물질에 관한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 대표적인 예로 WO 9606840; Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 2377 (1995); Ann. Report. Med. Chem., 211 (1997) 등 다수의 문헌에 헤테로고리 화합물을 기본구조로 갖는 COX-2 저해제가 공지되어 있다.
그러나, 본 발명자들은 이들 공지화합물과는 구조적으로 유사하지 않은 새로운 화합물로서, COX-2의 작용을 선택적으로 억제할 수 있는 화합물을 제공하기 위해서 연구를 거듭한 결과, 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논 (이하 '디아릴-3(2H)퓨라논'이라 한다) 유도체들이 강한 COX-2 저해력 및 선택성을 갖는 다는 것을 알게 되었고, 특히 디아릴-3(2H)퓨라논의 5번위치의 아릴그룹의 술폰아마이드 유도체가 매우 우수한 COX-2 저해효과를 갖는 다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다. 즉, 본 발명자들은 5번 위치의 아릴의 술폰아마이드 유도체가 메틸술폰 유도체 보다 COX-2의 저해효능이 더욱 강하고 동물실험에서 더욱 강한 항염증을 갖는다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되엇다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 디아릴-3(2H)퓨라논{diaryl-3(2H)furanone} 술폰아마이드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 적용은 하기 발명의 상세한 설명란에 의해 당업자에게 명백히 드러날 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 디아릴-3(2H)퓨라논(diaryl-3(2H)furanone)의 술폰아마이드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 COX-1보다 염증의 진행에 있어서 중요한 역할을 하는 프로스타글라딘의 생합성에 관여하는 COX-2의 작용을 낮은 농도에서 선택적으로, 강하게 저해하는데 효과적이다.
COX-2 선택적 저해제로서 유용한 본 발명의 디아릴-3(2H)퓨라논의 술폰아마이드 유도체는 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시된다.
상기 식중,
A는 SO2NH2이고,
B와 C는 서로 같거나 다른것으로서, CH3또는 CH3CH2이며,
D는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤조퓨라닐, 퓨라닐 또는 다음의 구조식을 갖는 치환기이다.
상기 식중, R1∼5는 같거나 서로 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 니트릴, 메틸렌디옥시, 페닐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬 티오, COR6또는 NR7R8이다.
식중, R6는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬기이고,
R7∼8은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 메틸, 에틸 또는 아세틸기이다.
또한, 상기 일반식 (Ⅰ)의 디아릴-3(2H)퓨라논의 술폰아마이드 유도체는 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는데, 약제학적으로 허용되는 염이란 일반적으로 알카리금속염 및 산부가염 또는 염기부가염을 형성할 수 있는 염을 말하는 것으로, 무독성이기 때문에 약제학적으로 허용이 가능하다. 일반식 (Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 것이다. 본 발명에서 사용되는 무기산은 예를 들면 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산, 인산 등이 있다. 유기산은 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 아스파르트산, 아스코르빈산, 벤조산, 벤젠술폰산, 에틸술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 있다.
일반식 (Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 염기부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 유도된 금속염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 콜린(Choline), 클로로프로카인(Chloroprocaine), 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인으로부터 유도된 유기염이 있다.
본 발명의 디아릴-3(2H)퓨라논의 술폰아마이드 유도체(Ⅰ)는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 염증의 치료, 진통 및 두통의 치료를 위한 진통제 또는 열을 치료하기 위한 해열제와 같은 염증관련 질병의 치료에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 특별히 한정되지는 않지만, 류마틱 관절염, 강직성 척추염, 통풍성 관절염, 골관절염 등과 같은 관절염의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 천식, 기관지염, 월경불순, 건염(tendinitis), 활액낭염(bursititis), 및 건선(psoriasis), 습진, 화상 및 피부염과 같은 피부관련질병의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 위염, 국소 장염, 결장 게실염과 같은 질병의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 세포조양의 변형과 전이성 암의 성장을 저해하여 암의 치료에 이용될 수 있고, 당뇨성 망막 이상과 암성 혈관 형성에서 보이는 시클로옥시게나아제가 관여하는 증식에 이상을 나타내는 질병의 치료와 예방에 사용될 수 있다. 그리고, 알츠하이머병의 치료에 유효하며, 골다공증의 예방과 녹내장의 치료에도 쓰인다.
또한, 본 발명의 디아릴-3(2H)퓨라논의 술폰아마이드 유도체 (Ⅰ)는 COX-1에 비해 COX-2를 특이적으로 저해하므로 비스테로이드성 소염진통제의 사용이 제한되는 환자들에게 비스테로이드성 소염진통제 대신에 대체제로 사용될 수 있다. 특히, 저프로트롬빈혈증, 혈우병 또는 신장 질병, 외과 수술전의 상태, 항응고제를 먹은 경우와 같이 다른 출혈문제를 가진 응집이상 등의 위장관계에 재발병력을 지닌 환자에 있어서 비스테로이드성 소염제의 대체제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기에서 설명한 바와 같이, 인간의 질병치료에 유용하게 사용될 수 있는 것 이외에, 온혈 동물인 쥐, 생쥐, 말, 소, 양, 개, 고양이 등의 치료에 있어서도 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한, 종래의 비스테로이드성 소염제를 포함하는 제제의 완전한 또는 부분적인 대체제로서 이용될 수 있다. 즉, 디아릴-3(2H)퓨라논의 술폰아마이드 유도체(Ⅰ) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 아세토아미노펜(acetoaminophen)이나 페나세틴(phenacetin)을 포함하는 다른 통증 완화제; 카페인을 포함하는 강화제(potentiator); H2-길항제(antagonist); 수산화 알루미늄, 수산화 마그네슘, 시메치콘(simethicone), 페닐에피린(phenylephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 에피네프린(ephinephrine), 나파졸린(naphazoline), 키실로메타졸린(xylometazoline), 프로필헥세드린(propylhexedrine) 또는 레보디옥시에페드린(levodeoxyephedrine)을 포함하는 충혈제거제(decongestant); 코데인(codeine), 하이드로코돈(hydrocodone), 카라미펜(caramiphene), 카르베타펜탄(carbetapentane) 또는 덱스트로메토판(dextromethorphan)을 포함하는 진해제(antitussive); 이뇨제; 진정 혹은 진정 작용을 갖고 있지 않은 항히스타민제 등의 한 성분 혹은 여러 성분과 함께 쓰일 수 있다.
본 발명에 있어서, 일반식 (Ⅰ)의 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다.
2,2-디메틸-4-페닐-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(2-플루오르페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(3-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-에틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-이소프로필페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-n-부틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-메톡시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-메틸티오페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-아세틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-아세틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-히드록시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-N-아세토아미이도페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3,4-디메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-플루오르-3-메톡시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-클로로-4-플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-플루오르-4-바이페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-브로모페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(2-메톡시-5-이소프로필페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-에틸티오페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(2-메톡시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(2-퓨라닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-바이페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(3-티에닐)-3(2H)퓨라논
4-(2-벤조[b]티에닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2-벤조[b]퓨라닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(2-나프틸)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(1-나프틸)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(5-플루오르-2-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2-에틸-2-메틸-4-페닐-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2-에틸-4-(4-플루오르페닐)-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2-에틸-4-(3-플루오르페닐)-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2-에틸-2-메틸-4-(3-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-클로로페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-클로로페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(3-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디플루오르페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,4-디플루오르페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2-에틸-4-(2-퓨라닐)-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(3-티에닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-아세틸페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2-에틸-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
2-에틸-4-(3-메톡시-4-플루오르페닐)2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-n-부틸페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
본 발명의 디아릴-3(2H)퓨라논의 술폰아마이드 유도체 (Ⅰ)는 하기 반응식 1, 2 와 3에 따라 제조될 수 있다. 반응식들에서 특별한 언급이 없는 한, B와 C는 일반식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, Ar은 일반식 (Ⅰ)의 D의 정의와 같다.
반응식 1은 디아릴-3(2H)퓨라논의 술폰아마이드 유도체를 제조하는 전단계로서 디아릴-3(2H)퓨라논의 5번위치의 아릴기에 메틸술폭사이드를 합성하는 5단계 반응이다. 1단계에서는, 3중결합을 가진 알코올(2)에 부틸리튬 2당량을 -78℃ 및 아르곤 분위기하에서 넣고 1시간동안 교반한 후, 이 용액에 치환된 벤즈알데히드(1)를 넣고 3시간 동안 반응하여 디올(3)을 제조한다. 2단계에서는, 1단계에서 제조된 디올(3)을 케톤으로 산화시키는 반응으로, 피리디늄 디크로메이트(Pyridinium dichromate; PDC), 크롬 트리옥사이드(CrO3) 또는 이산화망간(MnO2)을 사용하여 산화반응을 실시한다. 즉, 디클로로메탄 용매하에서 이산화망간을 부가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하여 2차 알코올을 케톤으로 산화시킨 케톤알코올형태의 화합물(4)을 제조한다. 3단계에서는, 케톤알코올(4)의 고리화 반응으로서, 화합물(4)을 메탄올 용매에 녹인 후 디에틸아민을 넣고 5시간동안 실온에서 교반하여 케톤(4)을 5-아릴-3(2H)퓨라논(5)으로 변환시킨다(J. Chem. Soc., 3871 (1958)). 4단계에서는, 3(2H)퓨라논의 5번아릴의 메틸술파이드 치환체를 메틸술폭사이드로 변환시키는 반응으로, 5-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논(5)을 디클로로메탄에 넣고 m-CPBA(meta-chloroperoxybenzoic acid)을 가한 후 0℃에서 2시간동안 교반하여 메틸술폭사이드로 변환된 5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논(6)을 제조한다. 5단계에서는, 디아릴-3(2H)퓨라논을 얻기 위해서 비닐기의 수소를 할로겐화 반응, 예를 들면, 요오드화 반응을 한다. 요오드화 반응으로는 5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논(6)에 고체 요오드와 BTI[Bis(trifluoroacetosy)iodobenzene; Synthesis, 923 (1988)]를 넣고 실온에서 교반하여 4-요오드-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논(7)을 제조한다.
반응식 2는 메틸술파이드기를 메틸술폭사이드기로 변환시키는 다른 반응으로서 브롬과 실리카겔을 이용하여 제조한다(Synthesis, 1238 (1999)). 즉, 실리카겔과 물을 넣고 교반한 다음, 여기에 5-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논과 디클로로메탄을 넣고 교반한 후, 액체브롬을 1.2당량을 넣고 실온에서 교반하여 메틸술파이드기를 메틸술폭사이드기로 변환시킨다.
반응식 3은 술폰아마이드 치환기를 갖는 디아릴-3(2H)퓨라논(10)을 합성하는 방법이다. 5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논(7)을 5-(4-술폰아마이드페닐)-3(2H)퓨라논(9)을 합성하는 방법은 세단계로 이루어진다(J. Am. Chem. Soc., 73, 3240 (1951)). 먼저, 3(2H)-퓨라논의 메틸술폭사이드(7)를 TFAA(trifluoroacetic anhydride)와 함께 넣고 실온에서 2시간동안 교반한 다음, 용매를 감압증류로 제거하고, 메탄올과 트리에틸아민의 1:1 혼합용액을 30㎖ 가한 후 감압증류로 제거한다(3회). 농축된 부분을 디클로메탄에 녹인 후, 염소기체를 아세트산에 포화시킨 용액을 적가하고, 0℃에서 20분간 교반한 후, 감압증류로 용액을 제거한다. 농축된 부분을 테트라히드로퓨란(THF)에 녹인 후, 암모니아 수용액을 부가하고 4시간동안 교반하면 술폰아마이드로 치환된 3(2H)퓨라논 유도체(9)를 제조할 수 있다.
디아릴-3(2H)퓨라논의 술폰아마이드 유도체(10)의 합성은 상기한 반응식 1~3이에 의해 제조된 3(2H)퓨라논의 4번 위치에 요오드가 결합된 3(2H)퓨라논 유도체(9)를 교차 짝지음 반응(cross-coupling reaction: Org. React., 50 (1997))시켜 제조한다. 4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논(9)을 에탄올 용매에 녹인 후, 팔라듐(Pd(0)), 아릴보론산(ArB(OH)2), 탄산나트륨(Na2CO3)수용액과 톨루엔을 첨가하고, 교반하여 디아릴-3(2H)퓨라논의 술폰아마이드 유도체(10)를 제조한다. 아릴보론산은 다양한 유도체를 갖는 벤젠보론산과 퓨라닐, 티에닐, 나프틸 혹은 피리딜과 같은 헤테로방향족 고리화합물의 보론산을 사용하여 교차짝지음 반응을 시켜 술폰아마이드를 갖는 디아릴-3(2H)퓨라논(10)을합성할수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
1 단계: 4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-펜틴-1,4-디올
60g의 2-메틸-3-부틴-2-올을 1.5ℓ의 테트라히드로퓨란용액에 넣고, 800㎖의 부틸리튬(2.5M solution in hexane)을 부가한 후, -78℃를 유지하면서, 아르곤 분위기하에서 반응시켰다. 10분 후, 80g의 p-메틸티오벤즈알데히드를 부가하였다. 10시간 후 용매를 감압 증류하여 제거하고, 7HCl 수용액으로 중화시킨 다음, 500㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 분리된 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 농축된 부분을 재결정(헥산:에틸아세테이트)으로 표제화합물 150g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.539 (s, 6H, 2CH3), 2.355 (s, 1H, OH), 2.483 (s, 3H, SCH3), 2.622 (d, 1H, CH), 5.430 (d, J = 5.4 Hz, 1H, OH), 7.252 (d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH), 7.432 (d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH)
2 단계: 4-히드록시-4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-펜틴-온
상기 1 단계에서 제조한 4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-펜틴-1,4-디올 150g을 2ℓ의 디클로로메탄에 녹이고, 이산화망간(MnO2) 200g을 가한 다음, 20시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(Celite)를 깐 흡인여과기(Buchner Funnel)을 통과시켜 망간금속을 제거한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 에테르로 필터하여 이산화망간을 제거하였다. 여액을 감압증류로 제거한 후, 재결정(헥산:에틸아세테이트)으로 표제화합물 120g을 수득하였다.
mp: 102∼103℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.670(s, 6H, 2CH3), 2.411(s, 1H, OH), 2.536(s, 3H, SCH3), 7.284(d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH), 8.023(d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3404, 1613, 1176, 747
3 단계: 2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
상기 2단계에서 제조한 4-히드록시-4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-펜틴-온 120g을 500㎖의 에탄올에 녹인 다음, 100㎖의 디에틸아민을 100㎖의 에탄올에 녹인 용액을 천천히 떨어뜨렸다. 그 다음, 15시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 250㎖의 물을 부가한 후, 300㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 추출한 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 재결정(헥산:에틸아세테이트)를 하여 표제화합물 80g을 수득하였다.
mp: 107∼109℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.484(s, 6H, 2CH3), 2.535(s, 3H, SCH3), 5.909(s, 1H, vinyl), 7.304(d, 2H, ArH), 7.724(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1676, 1579, 1485, 1376, 1174, 1095, 1050, 809
4 단계: 2,2-디메틸-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 3단계에서 제조한 2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논 10g을200㎖의 디클로로메탄에 녹인후, 4.8g의 m-CPBA을 디클로로메탄에 녹인 용액을 천천히 적가시켰다. 그 다음, 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 50㎖의 물을 부가한 후, 50㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기용액을 탄산나트륨수용액으로 씻어주었다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, 남은 부분은 재결정(헥산:에틸아세테이트)를 하여 표제화합물 7.5g을 수득하였다.
mp: 108∼109℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.509(s, 6H, 2CH3), 2.776(s, 3H, S(=O)CH3), 6.059(s, 1H, vinyl), 7.784(d, 2H, ArH), 8.02(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2925, 1697, 1603, 1558, 1173, 1087, 1049
5 단계: 2,2-디메틸-4-요오드-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 4단계에서 제조한 2,2-디메틸-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논 6g을200㎖의 사염화탄소,100㎖의 클로로포름에 녹인 후, 0.5당량의 비스(트리플루오르아세톡시)요오드벤젠(BTI)과 0.5당량의 요오드를 부가하고 실온에서 교반하였다. 그 다음, 소디움티오설페이트 수용액으로 반응을 중지하고 50㎖의 물을 부가한 후, 100㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 남은 부분은 재결정(헥산:에틸아세테이트)을 하여 표제화합물 4.5g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.533(s, 6H, 2CH3), 2.792(s, 3H, SOCH3), 7.812(d, 2H, ArH), 8.376(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1) : 2975, 2929, 1699, 1595, 1404, 1319, 1150, 969, 766, 552
6 단계: 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
상기 5단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오드-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논 1.11g을 30㎖의 트리플루오르무수아세트산(TFAA)에 녹이고, 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 감압증류로 용매(트리플루오르무수아세트산)를 제거한 다음, 메탄올과 트리에틸아민의 1:1 혼합용액 50㎖를 부가한 후, 감압증류로 제거하였다. 그 다음, 유기층을 30㎖의 사염화탄소에 녹인 후, 염소기체가 포화된 아세트산(40㎖)용액을 적가하고, 0℃에서 20분간 교반하였다. 감압증류로 염소기체와 용매를 제거한 후, 톨루엔(30㎖)을 부가하여 다시 감압증류로 제거하였다. 용매를 제거한후 남는 부분을 테트라히드로퓨란 40㎖에 녹이고, 암모니아 수용액을 적가시킨 다음, 0℃에서 30분간 교반하였다. 감압증류로 암모니아와 용매를 제거한 다음, 물 30㎖를 부가하고 디클로로메탄 30㎖로 추출을 3회 반복하였다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 컬럼크로마토그래피(핵산:에틸아세테이트= 3:2)로 표제화합물을 450mg을 수득하였다.
mp: 179~180oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 1.502(s, 6H, 2CH3), 5.627(b, 2H, SO2NH2), 8.054(dd, 2H, ArH), 8.291(dd, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3367, 3261, 2985, 1684, 1582, 1405, 1188, 913
MS(FAB): 393([MH]+)
7단계: 2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
상기 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 34mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 4-플루오르벤젠보론산 80mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시킨 후, 감압증류로 용매를 제거하였다. 그 다음, 물 30㎖를 부가하고, 디클로로메탄 30㎖로 3회 추출하였다. 마그네슘술페이트로 유기층의 물을 제거하고, 감압증류로 용매를 제거한 다음, 남은 부분은 칼럼크로마토그래피(핵산:에틸아세테이트= 1:1)를 하여 표제화합물 40mg을 수득하였다.
mp: 162∼163℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.572(s, 6H, 2CH3), 4.927(b, 2H, SO2NH2), 7.079(m, 2H, ArH), 7.253(m, 2H, ArH), 7.775(d, 2H, ArH), 7.918(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3348, 3263, 1685, 1589, 1341, 1219, 1163
[실시예 2] 4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 30mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3,5-디플루오르벤젠보론산 80mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30mg을 수득하였다.
mp: 204∼205℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.573(s, 6H, 2CH3), 4.958(b, 2H, SO2NH2), 6.775(m, 1H, ArH), 6.823(m, 2H, ArH), 7.776(m, 2H, ArH), 7.956(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3267, 1686, 1218, 1160
[실시예 3] 4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 30mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-클로로벤젠보론산 80mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30mg을 수득하였다.
mp: 194∼195℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.572(s, 6H, 2CH3), 4.892(b, 2H, SO2NH2), 7.136(m, 1H, ArH), 7.312(m, 3H, ArH), 7.776(d, 2H, ArH), 7.925(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3249, 1689, 1614, 1344, 1161
[실시예 4] 4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 30mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3,4-디클로로벤젠보론산 100mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40mg을 수득하였다.
mp: 208∼209℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.571(s, 6H, 2CH3), 4.911(b, 2H, SO2NH2), 7.091(m, 1H, ArH), 7.434(m, 1H, ArH), 7.450(d, 1H, ArH), 7.778(d, 2H, ArH), 7.950(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3339, 3265, 1687, 1616, 1342, 1162
[실시예 5] 2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(3-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 30mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-트리플루오르메틸벤젠보론산 100mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 35mg을 수득하였다.
mp: 129∼130℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.590(s, 6H, 2CH3), 4.931(b, 2H, SO2NH2), 7.478(m, 2H, ArH), 7.588(m, 2H, ArH), 7.763(d, 2H, ArH), 7.929(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3343, 3265, 1691, 1593, 1329, 1262
[실시예 6] 2,2-디메틸-4-(3-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 30mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-메틸벤젠보론산 80mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30mg을 수득하였다.
mp: 188∼189℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.567(s, 6H, 2CH3), 2.345(s, 3H, CH3), 4.824(b, 2H, SO2NH2), 7.014(d, 1H, ArH), 7.150(d, 2H, ArH), 7.249(d, 1H, ArH), 7.794(d, 2H, ArH), 7.892(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3363, 3266, 1686 1345, 1159
[실시예 7] 2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 30mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-플루오르벤젠보론산 80mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40mg을 수득하였다.
mp: 155∼156℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.575(s, 6H, 2CH3), 4.900(b, 2H, SO2NH2), 7.038(m, 3H, ArH), 7.300(m, 1H, ArH), 7.779(d, 2H, ArH), 7.925(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3339, 3255, 1692, 1620, 1343, 1261, 1161
MS(FAB): 362([MH]+)
[실시예 8] 4-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 180㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 30mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 2,4-디플루오르벤젠보론산 120mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 22mg을 수득하였다.
mp: 175~176oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.586(s, 6H, 2CH3), 4.946(b, 2H, SO2NH2), 6.864(m, 1H, ArH), 6.982(m, 1H, ArH), 7.321(m, 1H, ArH), 7.764(m, 2H, ArH), 7.941(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3354, 3258, 1692, 1698, 1501, 1342, 1268, 1160, 1098
[실시예 9] 2,2-디메틸-4-(3,4-디메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 150㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 20mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3,4-디메틸벤젠보론산 85mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30mg을 수득하였다.
mp: 174.5℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.557(s, 6H, 2CH3), 2.242(s, 3H, CH3), 2.275(s, 3H, CH3), 5.087(b, 2H, SO2NH2), 6.938(d, 1H, ArH), 7.071(d, 1H, ArH), 7.790(d, 2H, ArH), 7.858(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3349, 3258, 1689, 1620, 1550, 1345, 1160, 728
[실시예 10] 4-(2,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 150㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 20mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 2,4-디메톡시벤젠보론산 100mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 35mg을 수득하였다.
mp: 177oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.560(s, 6H, 2CH3), 3.518(s, 3H, OCH3), 3.845(s, 3H, OCH3), 4.868(b, 2H, SO2NH2), 6.485(s, 1H, ArH), 6.577(d, 1H, ArH), 7.135(d, 1H, ArH), 7.781(d, 2H, ArH), 7.875(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3346, 3253, 1688, 1592, 1161, 897, 759
MS(FAB): 380([MH]+)
[실시예 11] 4-(3,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 150㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 20mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3,4-디메톡시벤젠보론산 100mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 60mg을 수득하였다.
mp: 213~214oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.573(s, 6H, 2CH3), 3.814(s, 3H, OCH3), 3.904(s, 3H, OCH3), 4.872(b, 2H, SO2NH2), 6.855(m, 3H, ArH), 7.810(d, 2H, ArH), 7.910(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3339, 3248, 1694, 1404, 1259, 1159, 1024, 604
[실시예 12] 4-(3-아세틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 150㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 25mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-아세틸벤젠보론산 75mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40mg을 수득하였다.
mp: 217~218oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.570(s, 6H, 2CH3), 2.584(s, 3H, COCH3), 4.893(b, 2H, SO2NH2), 7.482(m, 2H, ArH), 7.776(m, 2H, ArH), 7.912(m, 4H, ArH),
IR(Neat, cm-1): 3340, 3233, 1682, 1558, 1162, 801, 751, 679, 654, 604
MS(FAB): 393([MH]+)
[실시예 13] 2,2-디메틸-4-페닐-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 150㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 25mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 벤젠보론산 70mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 20mg을 수득하였다.
mp: 180~182oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.576(s, 6H, 2CH3), 4.908(b, 2H, SO2NH2), 7.301(m, 5H, ArH), 7.779(m, 2H, ArH), 7.892(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3375, 3245, 1697, 1617, 1559, 1395, 1241, 1161, 899, 752
[실시예 14] 4-(3-클로로-4-플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 130㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 25mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-클로로-4-플루오르벤젠보론산 69mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30mg을 수득하였다.
mp: 178oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.567(s, 6H, 2CH3), 4.880(b, 2H, SO2NH2), 7.141(m, 2H, ArH), 7.390(m, 1H, ArH), 7.777(m, 2H, ArH), 7.944(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3321, 3135, 1657, 1543, 1256, 1162, 912, 802
[실시예 15] 2,2-디메틸-4-(3-메톡시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 150㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 25mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-메톡시벤젠보론산 70mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 25mg을 수득하였다.
mp:259~260oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.572(s, 6H, 2CH3), 3.779(s, 3H, OCH3), 4.904(b, 2H, SO2NH2), 6.855(m, 4H, ArH), 7.794(m, 2H, ArH), 7.894(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3385, 3245, 1695, 1547, 1321, 1164, 900, 679
[실시예 16] 4-(4-아세틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 113㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 15mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 4-아세틸벤젠보론산 60mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 35mg을 수득하였다.
mp: 219∼220℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.552(s, 6H, 2CH3), 2.621(s, 3H, COCH3), 5.001(b, 2H, SO2NH2), 7.264(d, 2H, ArH), 7.751(d, 2H, ArH), 7.781(d, 2H, ArH), 7.948(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3367, 3261, 1684, 1164, 913
MS(FAB): 386([MH]+)
[실시예 17] 4-(3-N-아세트아미도페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 60㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 10mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-N-아세트아미도벤젠보론산 35mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 25mg을 수득하였다.
mp: 225∼227℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.619(s, 6H, 2CH3), 2.044(s, 3H, CH3), 4.824(b, 2H, SO2NH2), 7.458(m, 3H, ArH), 7.532(m, 1H, ArH), 7.680(m, 4H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3325, 2926, 1698, 1558, 1437, 1119
[실시예 18] 2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 110㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 10mg을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 2-메틸벤젠보론산 45mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 50mg을 수득하였다.
mp: 185∼186℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.583(s, 6H, 2CH3), 2.105(s, 3H, CH3), 4.986(b, 2H, SO2NH2), 7.214(m, 1H, ArH), 7.291(m, 1H, ArH), 7.300(m, 1H, ArH), 7.669(m, 2H, ArH), 7.831(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1) 3323, 1682, 1346, 1163, 912
[실시예 19] 4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 200㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 30㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3,4-디플루오르벤젠보론산 80mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 45mg을 수득하였다.
mp: 210∼211℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.576(s, 6H, 2CH3), 5.055(b, 2H, SO2NH2), 6.812(m, 1H, ArH), 7.182(m, 2H, ArH), 7.776(d, 2H, ArH), 7.947(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3267, 1691, 1608, 1335, 1219, 1160
MS(FAB): 380([MH]+)
[실시예 20] 2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 250㎎을 톨루엔 20㎖와 에탄올 20㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 30㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 4-메틸벤젠보론산 150mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 80mg을 수득하였다.
mp: 163∼164℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.568(s, 6H, 2CH3), 2.373(s, 3H, CH3), 4.848(b, 2H, SO2NH2), 7.179(dd, 4H, ArH), 7.790(d, 2H, ArH), 7.895(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3237, 1682, 1390, 1341, 1161
MS(FAB): 358([MH]+)
[실시예 21] 2,2-디메틸-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 120㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 15㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 30㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3,4-메티렌디옥시벤젠보론산 100mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40mg을 수득하였다.
mp: 178~179oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.556(s, 6H, 2CH3), 4.888(b, 2H, SO2NH2), 5.990(s, 2H, -CH2-), 6.739(m, 2H, ArH), 6.830(d, 2H, ArH), 7.817(d, 2H, ArH), 7.918(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3237, 1682, 1338, 1245, 1164
[실시예 22] 4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 250㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 30㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 4-클로로벤젠보론산 150mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 50mg을 수득하였다.
mp: 230~231oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.571(s, 6H, 2CH3), 4.935(b, 2H, SO2NH2), 7.226(d, 2H, ArH), 7.356(d, 2H, ArH), 7.778(d, 2H, ArH), 7.925(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3333, 1685, 1387, 1342, 1219, 1161
[실시예 23] 2,2-디메틸-4-(4-메틸티오페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 170㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 25㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 4-메틸티오벤젠보론산 100mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 35mg을 수득하였다.
mp: 96~97oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.565(s, 6H, 2CH3), 2.502(s, 3H, SCH3), 4.909(b, 2H, SO2NH2), 7.225(m, 4H, ArH), 7.810(m, 2H, ArH), 7.905(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3374, 3228, 1683, 1339, 1161, 1094, 902, 805
MS(FAB): 390([MH]+)
[실시예 24] 2,2-디메틸-4-(3-플루오르-4-바이페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 150㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-플루오르-4-페닐벤젠보론산 99mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 23mg을 수득하였다.
mp: 204.5oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.589(s, 6H, 2CH3), 5.204(b, 2H, SO2NH2), 7.158(m, 2H, ArH), 7.456(m, 5H, ArH), 7.856(d, 2H, ArH), 7.970(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3324, 3251, 1692, 1611, 1402, 1338, 1161, 854, 728
[실시예 25] 4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 150㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 4-브로모벤젠보론산 92mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 15mg을 수득하였다.
mp: 101~102oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.575(s, 6H, 2CH3), 4.874(b, 2H, SO2NH2), 7.567(m, 4H, ArH), 7.880(d, 2H, ArH), 7.941(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3332, 3241, 1693, 1615, 1404, 1161, 912, 726
[실시예 26] 2,2-디메틸-4-(2-메톡시-5-이소프로필페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 150㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 2-메톡시-5-이소프로필벤젠보론산 89mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 15mg을 수득하였다.
mp: 213oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.227(d, 6H, 2CH3), 1.574(s, 6H, 2CH3), 2.870(sept, 1H, CH), 3.521(s, 3H, CH3), 4.853(b, 2H, SO2NH2), 6.838(d, 1H, ArH), 7.074(s, 1H, ArH), 7.216(d, aH, ArH), 7.757(d, 2H, ArH), 7.869(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3328, 3257, 1640, 1530, 1200, 1163, 1029, 746
[실시예 27] 2,2-디메틸-4-(3-이소프로필페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 150㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-이소프로필벤젠보론산 75mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 25mg을 수득하였다.
mp: 133oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.206(d, 6H, 2CH3), 1.574(s, 6H, 2CH3), 2.874(sept, 1H, CH), 4.912(b, 2H, SO2NH2), 7.224(m, 4H, ArH), 7.804(d, 2H, ArH), 7.897(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3370, 3258, 1611, 1247, 1161, 918, 801, 605
MS(FAB): 386([MH]+)
[실시예 28] 2,2-디메틸-4-(4-에틸티오페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 150㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 4-에틸티오벤젠보론산 84mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 25mg을 수득하였다.
mp: 185oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.346(t, 3H, CH3), 1.565(s, 6H, 2CH3), 2.972(q, 2H, CH2), 5.007(b, 2H, SO2NH2), 7.224(m, 4H, ArH), 7.804(d, 2H, ArH), 7.911(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3354, 3257, 2927, 1695, 1682, 1587, 1343, 1161, 902
[실시예 29] 2,2-디메틸-4-(2-메톡시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 150㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 2-메톡시벤젠보론산 100mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 23mg을 수득하였다.
mp: 137oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.571(t, 3H, CH3), 3.539(s, 3H, OCH3), 5.076(b, 2H, SO2NH2), 6.915(d, 1H, ArH), 7.016(t, 1H, ArH), 7.220(d, 1H, ArH), 7.352(t, 1H, ArH), 7.741(d, 2H, ArH), 7.857(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3335, 3252, 2929, 1685, 1588, 1404, 1161, 902, 845
[실시예 30] 4-(4-n-부틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 250㎎을 톨루엔 20㎖와 에탄올 20㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 30㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 4-n-부틸벤젠보론산 150mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 80mg을 수득하였다.
mp: 107~108oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 0.937(t, 3H, CH3), 1.370(m, 2H, CH2), 1.562(s, 6H, 2CH3), 1.630(m, 2H, CH2), 2.621(t, 2H, CH2), 4.938(b, 2H, SO2NH2), 7.176(dd, 4H, ArH), 7.796(d, 2H, ArH), 7.892(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3341, 3241, 2929, 1682, 1593, 1342, 1160
[실시예 31] 4-(3,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-4-(3,5-디클로로페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 250㎎을 톨루엔 20㎖와 에탄올 20㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 30㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3,5-디클로로벤젠보론산 150mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 80mg을 수득하였다.
mp: 209~210℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.566(s, 6H, 2CH3), 4.900(b, 2H, SO2NH2), 7.189(d, 2H, ArH), 7.344(t, 1H, ArH), 7.781(d, 2H, ArH), 7.962(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3352, 3266, 1698, 1558, 1457, 1165, 899, 807
[실시예 32] 2,2-디메틸-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 250㎎을 톨루엔 20㎖와 에탄올 20㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 30㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3,4,5-트리메톡시벤젠보론산 150mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40mg을 수득하였다.
mp: 171~172℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.572(s, 6H, 2CH3), 3.766(s, 6H, OCH3), 3.873(s, 3H, OCH3), 4.879(b, 2H, SO2NH2), 6.482(d, 2H, ArH), 7.842(d, 2H, ArH), 7.927(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3341, 1686, 1586, 1344, 1161
[실시예 33] 2,2-디메틸-4-(2-퓨라닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 170㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 25㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 퓨란-2-보론산 58mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 35mg을 수득하였다.
mp: 156~157℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.555(s, 6H, 2CH3), 4.899(b, 2H, SO2NH2), 6.512(m, 1H, ArH), 6.871(m, 1H, ArH), 7.370(m, 1H, ArH), 7.929(m, 2H, ArH), 8.010(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3365, 3257, 1685, 1525, 1339, 1165, 795, 729
[실시예 34] 2,2-디메틸-4-(4-히드록시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 120㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 25㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 4-히드록시벤젠보론산 50mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 7mg을 수득하였다.
mp: 164~165℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.507(s, 6H, 2CH3), 5.131(b, 2H, SO2NH2), 6.060(s, 1H, OH), 6.850(m, 2H, ArH), 7.080(m, 2H, ArH), 7.957(m, 2H, ArH), 8.037(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3352, 3266, 1698, 1558, 1457, 1165, 899, 807
[실시예 35] 2,2-디메틸-4-(4-플루오르-3-메톡시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 220㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 35㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 4-플루오르-3-메톡시벤젠보론산 115mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 50mg을 수득하였다.
mp: 168~170oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.562(s, 6H, 2CH3), 3.915(s, 3H, OCH3), 4.898(b, 2H, SO2NH2), 6.955(m, 3H, ArH), 7.792(m, 2H, ArH), 7.927(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3352, 3245, 1697, 1519, 1271, 1024, 912, 729
[실시예 36] 2,2-디메틸-4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 125㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 4-메톡시-3,5-디메틸벤젠보론산 78mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30mg을 수득하였다.
mp: 180~181oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.554(s, 6H, 2CH3), 2.256(s, 6H, CH3), 3.743(s, 3H, OCH3),4.910(b, 2H, SO2NH2), 6.812(m, 1H, ArH), 7.527(m, 1H, ArH), 7.828(m, 2H, ArH), 7.908(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3325, 1701, 1458, 1287, 1127
MS(FAB): 372([MH]+)
[실시예 37] 2,2-디메틸-4-(4-에틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 60㎎을 톨루엔 5㎖와 에탄올 15㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 12㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 3㎖와 4-에틸벤젠보론산 32mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40mg을 수득하였다.
mp: 133~135℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.250(t, 3H, CH3), 1.562(s, 6H, 2CH3), 2.668(q, 3H, CH2), 4.915(b, 2H, SO2NH2), 7.197(m, 4H, ArH), 7.792(m, 2H, ArH), 7.884(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3362, 3259, 2930, 1697, 1594, 1389, 1343, 1161,
[실시예 38] 4-(3-바이페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 200㎎을 톨루엔 20㎖와 에탄올 20㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 30㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-페닐벤젠보론산 120mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40mg을 수득하였다.
mp: 160~161oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.570(s, 6H, 2CH3), 4.861(b, 2H, SO2NH2), 7.230(m, 1H, ArH), 7.340(m, 1H, ArH), 7.438(m, 3H, ArH), 7.556(m, 4H, ArH), 7.842(d, 2H, ArH), 7.909(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1):3249, 1681, 1614, 1345, 1161
[실시예 39] 2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(3-티에닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 200㎎을 톨루엔 20㎖와 에탄올 20㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 35㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 티에닐-3-보론산 79mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 45mg을 수득하였다.
mp: 155~156oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.559(s, 6H, 2CH3), 4.937(b, 2H, SO2NH2), 6.929(m, 1H, ArH), 7.324(m, 1H, ArH), 7.507(m, 1H, ArH), 7.862(m, 2H, ArH), 7.962(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3353, 3254, 3105, 1695, 1616, 1343, 1158, 912, 729
[실시예 40] 4-(2-벤조[b]티에닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 200㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 35㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 벤조티에닐-2-보론산 109mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 45mg을 수득하였다.
mp: 120~121oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.603(s, 6H, 2CH3), 4.890(b, 2H, SO2NH2), 7.355(m, 2H, ArH), 7.498(m, 1H, ArH), 7.751(m, 2H, ArH), 7.970(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1):3350, 3210, 1650, 1530, 1320, 1158, 803, 743
MS(FAB): 400([MH]+)
[실시예 41] 4-(2-벤조[b]퓨라닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 200㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 35㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 벤조[b]퓨라닐-2-보론산 99mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 45mg을 수득하였다.
mp: 143~145oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.597(s, 6H, 2CH3), 4.922(b, 2H, SO2NH2), 7.288(m, 3H, ArH), 7.715(m, 2H, ArH), 8.022(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3384, 3245, 1698, 1510, 1253, 1161, 793
[실시예 42] 2,2-디메틸-4-(2-나프틸)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 200㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 35㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 2-나프틸보론산 105mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 60mg을 수득하였다.
mp: 178~180oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.616(s, 6H, 2CH3), 4.849(b, 2H, SO2NH2), 7.262(m, 2H, ArH), 7.502(m, 2H, ArH), 7.829(m, 3H, ArH), 7.848(m, 4H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3345, 3252, 1674, 1558, 1160, 801, 743, 679
MS(FAB): 393([MH]+)
[실시예 43] 2,2-디메틸-4-(1-나프틸)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 250㎎을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 40㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 1-나프틸보론산 105mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 45mg을 수득하였다.
mp: 200~201oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.659(s, 3H, CH3), 1.704(s, 3H, CH3), .762(b, 2H, SO2NH2), 7.375(m, 2H, ArH), 7.520(m, 3H, ArH), 7.617(m, 2H, ArH), 7.737(m, 2H, ArH), 7.919(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3363, 3278, 1683, 1615, 1558, 1339, 1190, 1095, 912, 739
[실시예 44] 2,2-디메틸-4-(2-플루오르페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 158㎎을 톨루엔 5㎖와 에탄올 15㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 21㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 2-플루오르벤젠보론산 158mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30mg을 수득하였다.
mp: 188~189oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.555(s, 6H, 2CH3), 4.899(b, 2H, SO2NH2), 6.512(m, 1H, ArH), 6.871(m, 1H, ArH), 7.370(m, 1H, ArH), 7.929(m, 2H, ArH), 8.010(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3365, 3257, 1685, 1525, 1339, 1165, 795, 679
[실시예 45] 4-(3-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 163㎎을 톨루엔 5㎖와 에탄올 15㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 34㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 2-플루오르벤젠보론산 84mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 10mg을 수득하였다.
mp: 217~218℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.590(s, 6H, 2CH3), 4.997(b, 2H, SO2NH2), 6.901(m, 1H, ArH), 7.053(m, 3H, ArH), 7.760(m, 2H, ArH), 7.931(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3311, 3222, 1695, 1489, 1422, 1344, 1161
[실시예 46] 4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 150을 톨루엔 5㎖와 에탄올 15㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 2,5-디플루오르벤젠보론네이트리튬염 120mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 15mg을 수득하였다.
mp: 182~183℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.555(s, 6H, 2CH3), 5.138(b, 2H, SO2NH2), 7.434(m, 2H, ArH), 7.695(m, 1H, ArH), 7.811(m, 2H, ArH), 7.871(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3362, 3259, 2965, 1697, 1559, 1387, 1161
[실시예 47」 2-에틸-2-메틸-4-페닐-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
1 단계: 4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-헥틴-1,4-디올
23.3g의 3-메틸-1-펜틴-3-올을 1.5ℓ의 테트라하이드로퓨란용액에 넣고 130㎖의 n-부틸리튬(2.5M solution in Hexane)을 부가한 후, -78℃를 유지하면서, 아르곤 분위기하에서 반응시켰다. 40분 후, 16㎖의 p-메틸티오벤즈알데히드를 부가하였다. 2시간 후, 7HCl 수용액으로 중화시키고 용매를 감압 증류하여 제거하고, 100㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 분리된 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 농축된 부분을 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트= 1:1)로 분리하여 표제화합물 30g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.048 (t, 3H, CH3), 1.511(s, 3H, CH3), 1.729(m, 2H,CH2), 2.182(s, 1H, OH), 2.496(s, 3H, CH3S), 5.491(s, H, OH), 7.256(d, 2H, ArH), 7.451(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1):3348, 2974, 2930, 1492, 1092, 983, 795, 523
2 단계: 4-히드록시-4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-헥신-1-온
상기 1단계에서 제조한 9.9g의 4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-헥틴-1,4-디올 을 200㎖의 디클로로메탄에 녹이고, 15g의 피리딘디클로로크로메이트(PDC)와 15g의 셀라이트를 넣었다. 밤새 교반한 후, 플로리실을 사용하여 고체를 제거하고, 여액을 감압농축한 후, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트= 4:1)를 하여 표제화합물 5.34g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.125(t, 3H, CH3), 1.619(s, 3H, CH3), 1.852(q, 2H, CH2), 2.537(s, 3H, CH3S), 7.278(d, 2H, ArH), 8.014(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3427, 2974, 1588, 1095, 914, 745
3 단계: 2-에틸-2-메틸-5-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
상기 2단계에서 제조한 5.34g의 4-히드록시-4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-헥신-1-온을 200㎖의 에탄올에 녹인 다음, 3㎖의 디에틸아민을 50㎖의 에탄올에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 4시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 50㎖의 물을 부가한 후, 100㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 추출한 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거한 후 얻은 화합물을 정제과정을 거치지 않고 다음 4단계반응을 수행하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ0.894(t, 3H, CH3), 1.478(s, 3H, CH3), 1.909(m, 2H, CH2), 3.109(s, 3H, SO2CH3), 6.129(s, 1H, vinyl), 8.067(m, 4H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2974, 2927, 1696, 1591, 1314, 1152, 774, 552, 533
4 단계: 2-에틸-2-메틸-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 3단계에서 제조한 6g의 2-에틸-2-메틸-5-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논을 50㎖의 디클로로메탄에 녹이고, 1당량의 m-CPBA(meta-chloroperoxybenzoicacid)을 100㎖의 디클로로메탄에 녹인 용액을 천천히 적가한 다음, 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 감압 증류한 후, 50㎖의 물, 100㎖의 디클로로메탄을 부가하였다. 50㎖의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 남은 부분은 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트= 2:1)를 하여 표제화합물 4.5g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ0.894(t, 3H, CH3), 1.478(s, 3H, CH3), 1.909(m, 2H, CH2), 2.775(s, 3H, SO2CH3), 6.129(s, 1H, vinyl), 8.067(m, 4H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2974, 2927, 1696, 1591, 1314, 1152, 774, 552, 533
5 단계: 2-에틸-2-메틸-4-요오도-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 4단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-5-(4-메틸술피닌페닐)-3(2H)퓨라논 8.2g을 200㎖의 사염화탄소, 200㎖의 클로로포름에 녹인후, 6.8g의 비스(트리플루오르아세톡시)요오드벤젠(BTI), 4.1g의 요오드를 부가하고 실온에서 6시간동안 교반하였다. 그 다음, 소디움티오설페이트 수용액으로 반응을 중지하고, 300㎖의 물을 부가한 후, 200㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 남은 부분은 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트= 1:1)를 하여 표제화합물 10g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 0.893(t, 3H, CH3), 1.508(s, 3H, CH3), 1.927(m, 2H, CH2), 2.727(s, 3H, SOCH3), 7.810(d, 2H, ArH), 8.380(d, 2H, ArH)
6 단계: 2-에틸-2-메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
상기 5단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논 8g을 50㎖의 트리플루오르무수아세트산(TFAA)에 녹이고, 0℃에서 3시간동안 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거한 다음, 메탄올과 트리에틸아민의 1:1 혼합용액 30㎖부가하고, 감압증류로 용매를 제거하였다(3회). 진공펌프에서 4시간이상 감압하여 완전히 건조시킨 후, 사염화탄소 100㎖에 녹였다. 염소가스를 포화시킨 아세트산 용액을 천천히 적가한 후, 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 감압증류로 염소기체와 용매를 제거하였다. 테트라히드로퓨란 100㎖을 부가하고 수산화암모늄수용액을 20㎖ 부가하여 실온에서 2시간동안 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거하고 에틸아세테이트 100㎖로 추출하였다. 암모늄아세테이트로 씻어준 후, 용매를 제거하고 남은 부분을 칼럼크로마코그래피(헥산:에틸아세테이트= 1:1) 하여 표제화합물 2g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.899(t, 3H, CH3), 1.511(s, 3H, CH3), 1.929(q, 2H, CH2), 5.098(b, 2H, SO2NH2), 8.084(d, 2H, ArH), 8.329(d, 2H, ArH)
7 단계: 2-에틸-2-메틸-4-페닐-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
상기 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 벤젠보론산 90mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30mg을 수득하였다.
mp: 153∼154℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.950(t, 3H, CH3), 1.543(s, 3H, CH3), 1.969(q, 2H, CH2), 4.885(b, 2H, SO2NH2), 7.258(m, 2H, ArH), 7.359(m, 3H, ArH), 7.794(d, 2H, ArH), 7.901(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3340, 3256, 1684, 1616, 1392, 1342, 1161
[실시예 48] 2-에틸-4-(4-플루오르페닐)-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 47의 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테.트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 34㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 4-플루오르벤젠보론산 90mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30mg을 수득하였다.
mp: 129∼130℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ0.944(t, 3H, CH3), 1.537(s, 3H, CH3), 1.963(q, 2H, CH2), 4.902(b, 2H, SO2NH2), 7.078(t, 2H, ArH), 7.239(m, 2H, ArH), 7.784(d, 2H, ArH), 7.921(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3339, 3261, 1682, 1619, 1511, 1343, 1161
[실시예 49] 2-에틸-4-(3-플루오르페닐)-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 47의 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-플루오르벤젠보론산 80mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 20mg을 수득하였다.
mp: 176∼177℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ0.948(t, 3H, CH3), 1.543(s, 3H, CH3), 1.969(q, 2H, CH2), 4.903(b, 2H, SO2NH2), 7.035(m, 3H, ArH), 7.349(m, 1H, ArH), 7.789(d, 2H, ArH), 7.932(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3253, 1689, 1620, 1343, 1160
[실시예 50] 2-에틸-2-메틸-4-(3-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)3-(2H)퓨라논
상기 실시예 47의 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 120mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-메틸벤젠보론산 90mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30mg을 수득하였다.
mp: 115∼116℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ0.946(t, 3H, CH3), 1.533(s, 3H, CH3), 1.963(q, 2H, CH2), 2.340(s, 3H, CH3), 4.968(b, 2H, SO2NH2), 6.994(d, 1H, ArH), 7.134(m, 2H, ArH), 7.249(m, 1H, ArH), 7.795(d, 2H, ArH), 7.891(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3387, 3249, 1683, 1617, 1343, 1160
[실시예 51] 4-(3-클로로페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 47의 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-클로로벤젠보론산 80mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 10mg을 수득하였다.
mp: 144∼145℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ0.946(t, 3H, CH3), 1.541(s, 3H, CH3), 1.968(q, 2H, CH2), 4.953(b, 2H, SO2NH2), 7.125(d, 1H, ArH), 7.304(m, 3H, ArH), 7.786(d, 2H, ArH), 7.932(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3336, 3258, 1683, 1615, 1342, 1161
[실시예 52] 4-(4-클로로페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 47의 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 4-클로로벤젠보론산 80mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30mg을 수득하였다.
mp: 115∼116℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ0.943(t, 3H, CH3), 1.537(s, 3H, CH3), 1.963(q, 2H, CH2), 4.886(b, 2H, SO2NH2), 7.212(d, 2H, ArH), 7.355(d, 2H, ArH), 7.787(d, 2H, ArH), 7.931(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3237, 1682, 1615, 1586, 1339, 1161
[실시예 53] 2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(3-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 47의 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 120mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-트리플루오르메틸벤젠보론산 90mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40mg을 수득하였다.
mp: 77∼78℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.962(t, 3H, CH3), 1.557(s, 3H, CH3), 1.982(q, 2H, CH2), 5.063(b, 2H, SO2NH2), 7.471(m, 2H, ArH), 7.584(m, 2H, ArH), 7.765(d, 2H, ArH), 7.930(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3347, 3257, 1685, 1621, 1393, 1329, 1163
[실시예 54] 2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 47의 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 4-트리플루오르메틸벤젠보론산 80mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 20mg을 수득하였다.
mp: 79∼80℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ0.957(t, 3H, CH3), 1.557(s, 3H, CH3), 1.982(q, 2H, CH2), 5.036(b, 2H, SO2NH2), 7.404(d, 2H, ArH), 7.626(d, 2H, ArH), 7.770(d, 2H, ArH), 7.943(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3336, 3254, 1686, 1621, 1392, 1164
[실시예 55] 4-(3,5-디플루오르페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 47의 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 120mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3,5-디플루오르벤젠보론산 80mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30mg을 수득하였다.
mp: 206∼207℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ0.942(t, 3H, CH3), 1.542(s, 3H, CH3), 1.968(q, 2H, CH2), 4.911(b, 2H, SO2NH2), 6.813(m, 3H, ArH), 7.789(d, 2H, ArH), 7.965(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3256, 1691, 1596, 1160
[실시예 56] 4-(3,4-디플루오르페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 47의 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3,4-디플루오르벤젠보론산 80mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 15mg을 수득하였다.
mp: 157∼158℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ0.940(t, 3H, CH3), 1.537(s, 3H, CH3), 1.962(q, 2H, CH2), 4.922(b, 2H, SO2NH2), 6.982(m, 1H, ArH), 7.147(m, 2H, ArH), 7.782(d, 2H, ArH), 7.948(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3222, 1692, 1609, 1518, 1342, 1161
[실시예 57] 2-에틸-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 47의 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-메톡시벤젠보론산 80mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 20mg을 수득하였다.
mp: 69~70oC
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.947(t, 3H, CH3), 1.538(s, 3H, CH3), 1.966(q, 2H, CH2), 3.778(s, 3H, OCH3), 4.930(b, 2H, SO2NH2), 6.815(m, 2H, ArH), 6.880(m, 1H, ArH), 7.274(d, 1H, ArH), 7.780(d, 2H, ArH), 7.897(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3339, 3253, 1692, 1617, 1344, 1259, 1161
[실시예 58] 2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(3-티에닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 47의 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-티에닐보론산 70mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 20mg을 수득하였다.
mp: 120~121℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.931(t, 3H, CH3), 1.522(s, 3H, CH3), 1.946(q, 2H, CH2), 5.083(b, 2H, SO2NH2), 6.914(dd, 1H, ArH), 7.313(dd, 1H, ArH), 7.485(dd, 1H, ArH), 7.855(d, 2H, ArH), 7.959(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3345, 3252, 1682, 1616, 1343, 1158
MS(FAB): 364([MH]+)
[실시예 59] 4-(4-아세틸페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 47의 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 4-아세틸벤젠보론산 70mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 15mg을 수득하였다.
mp: 154~155℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.959(t, 3H, CH3), 1.556(s, 3H, CH3), 1.981(q, 2H, CH2), 2.619(s, 3H, COCH3), 4.946(b, 2H, SO2NH2), 7.389(d, 2H, ArH), 7.774(d, 2H, ArH), 7.930(d, 2H, ArH), 7.954(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3227, 1681, 1614, 1344, 1219, 1161
MS(FAB): 400([MH]+)
[실시예 60] 2-에틸-4-(2-퓨라닐)-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 47의 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 2-퓨라닐보론산 70mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 20mg을 수득하였다.
mp: 154~155℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 0.924(t, 3H, CH3), 1.518(s, 3H, CH3), 1.946(q, 2H, CH2), 5.031(b, 2H, SO2NH2), 6.505(dd, 1H, ArH), 6.869(dd, 2H, ArH), 7.366(d, 1H, ArH), 7.940(d, 2H, ArH), 8.017(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3347, 3257, 1692, 1545, 1341, 1164
[실시예 61] 2-에틸-4-(4-플루오르-3-메톡시페닐)-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 47의 6단계에서 제조한 2-에틸-2-메틸-4-요오드-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 100mg을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 4-플루오르-3-메톡시벤젠보론산 80mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 25mg을 수득하였다.
mp: 113~114oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 0.936(t, 3H, CH3), 1.528(s, 3H, CH3), 1.954(q, 2H, CH2), 3.913(s, 3H, OCH3), 4.958(b, 2H, SO2NH2), 6.989(m, 1H, ArH), 7.804(d, 2H, ArH), 7.930(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3259, 1689, 1608, 1517, 1270, 1159
MS(FAB): 406([MH]+)
[실시예 62] 2,2-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 200mg을 톨루엔 5㎖와 에탄올 15㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 20㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 3-니트로벤젠보론네이트리튬염 130mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 17mg을 수득하였다.
mp: 233~234oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.605(s, 6H, 2CH3), 5.085(b, 2H, SO2NH2), 7.563(m, 1H, ArH), 7.633(m, 1H, ArH), 7.761(m, 2H, ArH), 7.945(m, 2H, ArH), 8.172(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3365, 3255, 1690, 1594, 1529, 1348, 1161
[실시예 62] 2,2-디메틸-4-(5-플루오르-2-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 1의 6단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논 200mg을 톨루엔 5㎖와 에탄올 15㎖의 혼합용매에 녹이고, 테트라키스(트리페닐스핀)팔라듐(0) 30㎎을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 5-플루오르-2-메틸벤젠보론네이트리튬염 130mg을 첨가하여 95℃에서 24시간동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 7단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 25mg을 수득하였다.
mp: 186~187oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.581(s, 6H, 2CH3), 2.346(s, 3H, CH3), 5.038(b, 2H, SO2NH2), 6.972(m, 1H, ArH), 7.127(m, 2H, ArH), 7.762(m, 2H, ArH), 7.906(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3386, 3237, 1691, 1406, 1219, 1160
[시험예 1]
상기 실시예의 화합물 및 참고용 물질로서 인도메타신에 대하여 COX-2 및 COX-1의 저해 효능을 하기의 실험방법에 따라 측정하고 그 결과를 표 1에 나타내었으며, 카라게난(Carrageenan)에 의해 유발된 쥐의 발 부종 억제작용을 하기의 실험 방법에 의하여 측정하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
1. COX-2 저해 효능 평가(J. Pharmacol. Exp. Ther. v. 166, 96 (1969))
C57BL/6 마우스의 복부를 70에탄올로 소독한 후, 복막이 손상되지 않도록 주의하면서 복부의 피부를 제거하고 복강 내로 5㎖의 차가운 인산염완충용액(PBS) 을 가한 후 일정시간 후에 대식세포가 유출된 복강액을 주사기를 이용하여 수거하였다. 수거된 액을 1500rpm에서 5분간 원심분리하여 얻은 세포 펠렛에 100 unit/㎖의 페니실린과 100mg/㎖의 스트렙토마이신이 함유된 RPMI-1640 배지를 가하여 분산하였다. 이때 500μM의 아스피린을 처리하여 세포내에 존재하고 있던 COX-1을 불 활성화하였다. 세포수가 1×106cells/㎖가 되도록 한 세포현탁액을 24-well microtiter plate의 각 well에 1㎖씩 가하고 37℃, 5CO2/95O2의 조건하에서 2시간 동안 배양하여 대식세포를 plate 바닥에 부착시켰다. 부착되지 않은 다른 세포들은 PBS로 2회 세척하여 제거하였다. 이 과정을 통하여 얻은 대식세포의 순도는 differential counting에 의해 확인하였다. 대식세포에 3우태아혈청을 함유하는 RPMI-1640배지를 가하고(보통 5×105cell/㎖) 최종농도가 10㎍/㎖가 되도록 LPS(lipopolysaccharide)를 처리하여 37℃, 5CO2의 조건하에서 16시간 동안 배양하였다. LPS로 COX-2를 유도한 후 세포 배양액을 제거하고 대식세포를 PBS로 2회 세척하였다. 다시 각 well에 1㎖의 RRPI-1640 배지를 가하고 적정 농도의 시료를 처리하여 37℃에서 10분간 배양한 후, 최종농도가 10μM이 되도록 아라키돈산을 처리하고 10분간 더 배양한 후 반응 상층액을 전량 취하였다. 반응 상층액에 생성된 PGE2의 양은 효소 면역 분석법(Enzyme immunoassay)을 이용하여 정량하였다(Methods in Enzymology, 86, 258 (1982); Methods in Enzymology, 187, 24 (1990)). 100 COX-2의 활성은 10㎍/㎖의 아라키돈산 처리군과 비처리군의 상층액상의 PGE2생성량의 차이를 기준으로 하였다.
2. COX-1 저해 효능 평가
대식세포 부착시 아스피린 전처리 과정과 LPS 처리를 하지 않는다는 점을 제외하고는 상기 COX-2 저해 효능 평가와 동일한 방법으로 평가하였다.
COX-2와 COX-1의 저해 효능
실시예 IC50(㎍/㎖) 실시예 IC50(㎍/㎖)
COX-1 COX-2 COX-1 COX-2
1 0.12 0.01 34 ＞10 0.018
2 0.28 0.0076 35 0.49 0.0073
3 3.8 0.014 44 1.8 0.016
5 0.82 0.011 46 5.2 0.038
7 1.0 0.0067 47 1.5 0.11
10 7.4 0.017 57 ＞10 0.01
11 7.0 0.034
13 0.61 0.0079
15 0.26 0.013
19 1.9 0.0067
26 1.2 0.033
27 3.0 0.03
33 ＞10 0.057
상기 표 1로부터, 본 발명의 디아릴-3(2H)퓨라논의 술폰아마이드 유도체는 COX-2에 대한 유효저해농도(IC50)가 0.01㎍/㎖이하에 도달함을 알 수 있다. 또한, 디아릴-3(2H)퓨라논의 술폰아마이드의 유도체는 COX-2는 저해하지만, COX-1은 저해하지 않는 선택성이 우수하고, 농도가 낮은 영역에서도 저해력이 매우 우수함을 알 수 있다. 저해활성이 우수함은 아주 적은 양의 약물로도 효과적으로 COX-2를 저해할수 있음을 의미한다.
3. 카라게닌(carrageenan)에 의해 유발된 발바닥 부종 억제 작용 측정
무게가 150~200g인 Male Sprague-Dawley계 흰쥐에 적정용량의 시료를 0.5카르복시메틸셀룰로오스와 0.2TWEEN 용액에 현탁시킨 용액을 경구 투여한 후 1시간뒤 쥐의 오른쪽 발바닥에 1카라게닌-살린(carrageenan-saline)용액 0.1㎖를 주사하여 부종을 유발하였다. 카라게닌에 의한 염증유발 직후와 3시간 후에 Displacement Plethysmometer(Ugo Basile, Italy)로 흰쥐의 발용적을 측정하여 부종율을 산출하였다(Br. J. Pharmacol., 41, 132 (1971)). 약물은 카라게닌 주사 1시간 전에 투여하였다. 부종억제율은 하기 수학식 1에 의해 산출되었다.
부종억제율 =(1-ΔV처리군/ΔV대조군) × 100
ΔV : 발용적의 변화
카라게닌에 의해 유발된 부종 억제율(경구투여)( 억제율) 사용량 (mg/Kg)
인도메타신 47±29 3
실시예 3 39±13 3
실시예 5 33±9 3
실시예 7 47±9 3
표 2로부터, 디아릴-3(2H)퓨라논의 술폰아마이드 유도체의 부종억제율은 인도메타신에 도달하는 수준의 억제율이고, 이는 다른 COX-2의 저해약물에서는 도달할 수 없는 수준으로 아주 효능이 뛰어난 약물이라고 할 수 있다.
결과적으로, 상기 표 1 및 표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 약물의 유효저해농도 0.01㎍/㎖이하이고 카라게난에 의한 유발된 부종억제율 시험에서 인도메타신과 거의 유사한 결과를 보인다는 것은 본 발명에 따른 일반식 (Ⅰ)의 디아릴-3(2H)퓨라논의 술폰아마이드 유도체는 COX-2에 대하여 높은 선택성(selectivity)을 가지고 낮은 농도에서 높은 저해효능을 갖는 화합물임을 알 수 있다.
본 발명은 하나 또는 그 이상의 무독성, 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액, 또는 다른 활성성분과 함께 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 오일 또는 수성매질에서 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태가 되거나, 사 용하기 전에 무균, 발열물질이 제거된 물로 녹여 사용하는 건조분말의 형태가 되어 경구용 제형, 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 흉골내 주사, 좌제 등의 비경구형 제형, 크림, 젤, 연고용액 또는 현탁액, 구강세척제 등의 국소적 제형으로 제형화할 수 있다.
경구용 제형의 경우, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 부형제를 이용하여 공지의 방법으로, 예를 들면, 정제, 트로키제, 함당정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능 가루 혹은 입자, 유화액, 연질 혹은 경질 캡슐, 시럽, 일릭서와 같은 형태로 제제화되며, 이는 단위 투여량 형태 및 다용량 용기에 들어있다.
경구용 제형 중, 정제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 인산나트륨 등의 불활성 희석제; 옥수수, 녹말, 알긴산 등의 입자화제; 붕해제; 녹말, 젤라틴, 아카시아 등의 결합제; 스테아르산마그네슘(magnesium stearate), 스테아르산 , 탈크 등의 윤활제와 같은 정제의 제조에 사용 가능한 부형제와 함께 섞여진 상태로 본 발명의 화합물을 가지고 있다. 정제는 코팅되지 않은 상태로 사용하거나, 위장관내의 흡수와 정제의 분해를 저해하기 위해 코팅하여 사용한다. 예를 들어, 글리세릴모노스테아레이트와 글리세릴디스테아레이트 등의 시간 저해 물질을 적용해도 좋다. 경질캅셀은 본 발명의 화합물을 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린 등의 불활성 고체 희석제에 섞은 것이고, 연질캅셀은 물이나 혼합이 가능한 폴리프로필렌글리콜(polypropylene glycol), PEGs(polyethylene glycol), 에탄올 등의 용매와 땅콩기름, 액상 파라핀, 올리브 오일등의 기름 용매에 활성성분을 섞은 것이다.
수용성 현탁제는 수용성 현탁제 제조에 적당한 부형제와 활성 성분을 함께 혼합한 것으로, 부형제로는, 예를 들면, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스검(gum tragacanth), 아카시아검(gum acacia) 등의 현탁화제; 폴리옥시에틸렌스테아레이트와 같은 지방산과 알킬렌 옥사이드를 축합한 화합물들; 헵타데카에틸렌옥시세탄올(heptadecaethyleneoxycetanol)과 같이 긴 지방산에 알킬렌 옥사이드를 축합한 화합물들; 폴리옥시에틸렌소르비톨모노올레이트와 같이 무수헥시톨(hexitol anhydride)과 지방산에서 유래한 부분 에스테르를 에틸렌 옥사이드와 축합한 화합물들; 습윤제; 또는 분산화제 등이 있다. 수용성 현탁제는 방부제, 착색제, 향신료, 감미료 등을 함유한다.
유성 현탁제는 올리브유, 세사미유(sesami oil) 등의 식물성 오일 또는 액상 파라핀 같은 광물성 오일에 활성 성분을 현탁시킨 것으로, 예를 들어 비즈왁스, 경화 파라핀, 세틸 알코올 등의 농후제(thickening agent)를 함유한다. 또한, 방부제, 착색제, 향신료, 감미료 등을 함유하는데, 이러한 조성은 비타민 C 같은 항산화제를 가하여 보존할 수 있다.
분산성의 파우더와 입자는 분산화제, 습윤제, 현탁화제, 보존제 등을 넣어 함께 혼합한 상태로 활성 성분을 가지고 있다. 적절한 분산화제, 습윤제나 현탁화제는 앞서 이미 언급한 것을 예로 들 수 있다. 부가적인 부형제는, 예를 들어, 감미료, 향신료, 착색제 등이 있다.
유중수형 유화액은 올리브유 같은 식물성 기름 또는 액상 파라핀 같은 광물성 오일을 유상으로 하고, 대두레시틴(soy bean lecithin) 등의 자연산 인지질, 소르비탄모노올레이트와 같은 무수헤시톨이나 지방산의 에스테르에서 유래된 것, 리옥시에틸렌소르비톨모노올레이트와 같이 무수헥시톨(hexitol anhydride)과 지방산에서 유래한 부분 에스테르를 에틸렌 옥사이드와 축합한 화합물들을 유화제로하여 활성성분을 유화시킨 것이다.
시럽과 일릭서는 글리세롤, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 슈크로스 등의 감미료와 함께 활성성분을 혼합한 것이다.
비경구형 제형은 멸균된 주사 가능 용액 혹은 무독성의사용가능한 희석제나 용매, 예를들어 1,3-부탄디올 등의 용매에 활성성분을 현탁시킨 현탁액으로 제제화하여 주사한다. 사용 가능한 부형제나 용매중에는 물, 링거액 그리고 등장성 식염수 용액이 있다. 또한, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 같은 공용매를 사용할 수 있다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일을 관습적으로 용매 혹은 현탁 용매로 사용할 수 있다. 이런 목적으로 섞는 무자극, 비휘발성 오일(bland fixed oil)은 합성 모노-, 디- 글리세라이드를 포함하여 사용한다. 또한, 올레인산과 같은 지방산을 주사제 마련에 사용할 수 있다. 좌제 형태는 약물을 상온에서는 고체였다가 직장내의 온도에서는 액체가 되어 직장내에서 녹아 약물을 방출하게 하는 적절한 무자극성 부형제, 예를 들면, 코코아버터, 폴리에틸렌글리콜과 혼합하여, 제제화한 후, 직장에 투여한다.
국소적 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 보조용매, 유화제, 투과 촉진제, 보존제, 완화제로 구성 되어진다.
본 발명의 조성물을 사용하여 질병을 치료하는 경우, 활성성분인 화합물(Ⅰ)의 용량은 환자의 나이, 체중, 일반적 건강 상태, 성, 식사, 투여시간, 배설 속도, 약물 병용, 치료하는 동안의 질병의 정도등에 따라 다르지만, 질병에 따라 0.01∼140mg/체중kg 까지를 매일 사용할 수 있으며, 환자당 0.5mg∼7g까지 사용할 수 있다. 예를 들어, 염증은 본 발명의 조성물을 0.01∼50mg/체중kg까지 투여하거나, 하루에 환자당 0.5mg∼3.5g까지를 투여하여 효과적으로 치료할 수 있다.
한편, 한가지 제형을 결정짓기 위해 담체 물질과 섞는 본 발명의 화합물의 양은 투여 경로별 방식과 치료하는 환자에 따라 달라진다. 예를 들어, 사람에게 경구투여를 목적으로 하는 제형은 전체 조성중에서 5∼95를 차지하는 담체 물질들과 0.5mg∼5g의 활성성분을 함유하게 되고, 사람에게 비경구 투여를 목적으로 하는 제형은 전체 조성 중에서 5∼99를 차지하는 담체 물질들과 0.1mg∼2.5g의 활성성분을 함유하게 된다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물 (Ⅰ)은 시클로옥시게네이즈-2(cyclooxygenase-2; COX-2)에 대하여 낮은 저해 농도에서도 매우 높은 저해효능을 가지고 있으며, COX-1에 대한 COX-2의 저해선택성도 매우 높게 가진다. COX-2의 프로스타글라딘의 생합성 작용을 효과적으로 억제할 수 있어 COX-2가 관여하는 질병의 치료에 효과적이다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논(2,2-dialkyl-4,5-diaryl-3(2H)furanone)의 술폰아마이드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식중,
    A는 SO2NH2이고,
    B와 C는 서로 같거나 다른것으로서, CH3또는 CH3CH2이며,
    D는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤조퓨라닐, 퓨라닐 또는 다음의 구조식을 갖는 치환기이다.
    상기 식중, R1∼5는 같거나 서로 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 니트릴, 메틸렌디옥시, 페닐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬 티오, COR6또는 NR7R8이다.
    식중, R6는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬기이고,
    R7∼8은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 메틸, 에틸 또는 아세틸기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물이 하기에 기재된 화합물임을 특징으로 하는 디아릴-3(2H)퓨라논 알킬유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    2,2-디메틸-4-페닐-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(2-플루오르페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(3-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-에틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-이소프로필페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-n-부틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-메톡시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-메틸티오페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-아세틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-아세틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-히드록시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-N-아세토아미이도페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3,4-디메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-플루오르-3-메톡시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-클로로-4-플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-플루오르-4-바이페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-브로모페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(2-메톡시-5-이소프로필페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-에틸티오페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(2-메톡시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(2-퓨라닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-바이페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(3-티에닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2-벤조[b]티에닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2-벤조[b]퓨라닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(2-나프틸)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(1-나프틸)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-니트로페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(5-플루오르-2-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2-에틸-2-메틸-4-페닐-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2-에틸-4-(4-플루오르페닐)-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2-에틸-4-(3-플루오르페닐)-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2-에틸-2-메틸-4-(3-메틸페닐)-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-클로로페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-클로로페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
    2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(3-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디플루오르페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,4-디플루오르페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2-에틸-4-(2-퓨라닐)-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-4-(3-티에닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-아세틸페닐)-2-에틸-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2-에틸-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
    2-에틸-4-(3-메톡시-4-플루오르페닐)2-메틸-5-(4-술폰아마이도페닐)-3(2H)퓨라논
  3. 제 1항에 기재된 디아릴-3(2H)퓨라논 알킬유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효한 양으로 함유함을 특징으로 하는 시클로옥시게네이즈-2(cyclooxygenase-2) 저해제 조성물.
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