JPH01316355A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、酵素アルドースレダクターゼの抑制案であり
、たとえば糖尿病またはガラクトース血症のある棟の末
梢作用の治療に有用な新規な複素環式ニトロメタン誘導
体に関する。これら複素環式ニトロメタン誘導体を用い
てこの独の末梢作用の５ち１−！：たは２以上を処置す
る方法、およびこの種の誘導体を含有する薬剤組成物も
提供される。

さらに本発明はこれら新規誘導体を製造するための、お
よびこれらニトロメタン訪導体のいずれかを含有する薬
剤を製造するための新規な方法に関する口 （従来の技術） 酵素アルドースレダクターゼは温血動物、たとえばヒト
において、アルドース、たとえばグルコースおよびガラ
クトースを対応するアルジトール、たとえばそれぞれソ
ルビトールおよびガラクチトールに接触転化する反応に
関与する。アルジ）　−ルは細胞膜の透過性に乏しく、
いったん生成するとさらに代謝きれない限り除去されに
（い。従ってアルジトールはそれらが生成した細胞内に
蓄積して内部浸透圧を高める傾向があり、これは細胞自
体の機能を破壊し、または損うのに十分なものとなる可
能性がある。さらに、アルジトール水準の上昇によって
それらの代謝産物の水準が異常になり、これら自体が細
胞の機能に障害または損傷を与える可能性もある。＃素
アルドースレダクターゼは基質親和性が比較的低（、一
般に比較的高い濃度のアルドースの存在によって初めて
有効となる。このように高い濃度は糖尿病（グルコース
過剰）およびガラクトース血症（ガラクトース過剰）の
臨床状態にある。従ってそれぞれソルビトールまたはガ
ラクチトールが組織、たとえば眼、神経および腎臓に蓄
積することに一部は起因する可能性のある、これらの糖
尿病またはガラクトース血症の末梢作用の進行を軽減ま
たは予防する際に、アルドースレダクターゼ抑制案が有
用である。

この種の末梢作用にはたとえば斑状浮態、白内障、網膜
障害、神経障害、および神経伝導障害が含まれる。

多数のアルドースレダクターゼ抑制案が見出され、臨床
的に評価されているが、依然としてこれらに代わる抑制
案が求められている。本発明は一部はこの要求に基づ（
ものであり、かつ意外にも酵素アルドースレダクターゼ
が特定のヘテロ芳香族ニトロメタン誘導体により抑制さ
れるとい５本発明者の知見に基づ（ものである。

（発明の開示） 本発明によれば、式！ Ｑ＠ＳＯ，、ＣＩＩ、−ＮＯｔｌ （式中、Ｑは５．９ｆたは１３個の環原子を含み、それ
らの原子のうち１個は酸素原子、イオウ原子筐たは式　
−ＮＲ−の基であり、それらの！！４シの原子は炭素原
子である単環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族残基
であり： Ｒは水素原子、（１−６Ｃ）アルキル、フェニルまたは
フェニル（１−４（、’）アルキルであり、これらのう
ち後２種は互いに無関係にハロゲノ、（１−４Ｃ）アル
キルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる１個ま
たは２個の置換基を保有してもよく： 上記のヘテロ芳香族残基Ｑは互いに無関係に下記のもの
から選ばれる３個までの置換基を保有してもよく：ハロ
ゲノ、シアノ、カルボキシ、アルキルアミノまたはジア
ルキルアミノ（炭素原子６個まで）、（１−６Ｃ）アル
カノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６
Ｃ）アルキル、（２−６（：’）アルケニル、（３−６
Ｃ）アルケニルオキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、フル
オル（１−４Ｃ）アルキル、フルオル（１−４Ｃ）アル
コキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ
）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル、ス
ルファモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（
１−４Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルカン
スルホンアミド、アルキルまたはジアルキルカルバモイ
ル（炭素原子７個まで）、アルキルまたはジアルキルス
ルファモイル（炭素原子６個まで）、式−５（０）、、
Ｒ’の基〔式中、鴨は０、または１もしくは２の整数で
あり、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルである〕、フェニル
、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンズアミ
ドおよびベンゼンスルホンアミド〔これらのうち後６種
の置換基のベンゼン環はそれ自体、互いに無関係に）・
ロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アル
コキシ置換基から選ばれる１ｇＡまたは２個の置換基を
保有してもよい〕；またＱが二環式または三環式ヘテロ
芳香族残基である場合、Ｑ上に保有されていてもよい置
換基は互いに無関係にとドロキシ、アミノ、ニトロおよ
びフルオル（１−４Ｃ）アルキルからも選ばれる）の新
規なニトロメタン誘導体；またはそれらの無毒性塩が提
供される。

本明細書に２いて”アルキル”という語には直鎖および
分枝鎖双方のアルキル基が含まれるが、個々のアルキル
基について述べる場合、たとえば１プロピル”は直鎖（
″ノルマル１）型にのみ個有であシ、分枝鎖異性体、た
とえば“イソプロピル”については別個に述べる。他の
総称にも同様な取決めが適用される。

前記式Ｉの化合物のうちある種のものが不斉炭素原子を
含む１個または２個以上の置換基のため光学活性体また
はラセミ体として存在する可能性のある場合、本発明は
酵素アルドースレダクターゼを抑制する特性を備えたこ
の種の光学活性体またはラセミ体をいずれもその有効成
分の定義に含む。光学活性体の合成は当技術分野で周知
の標準的な有機化学的方法によシ、たとえば光学的に活
性な出発物質からの合成によシ、またはラセミ体の分割
により行うことができる。アルドースレダクターゼに対
する抑制作用も後述の標準的な実験呈的試験により評価
することができる。

ヘテロ芳香＃ｃｆｉ基Ｑに関し特に好ましいものに＋−
ｚ、タトえばフリル、チエニル、ペンツチエニル、ベン
ゾフラニル、ジベンゾチエニルおよびジペンゾフラニル
、ならびに環窒素原子上に置換基Ｒを保有するピロリル
、インドリルおよびカルバゾリルが含まれる。

２価の基アルキレンジオキシが存在する場合、一般にＱ
は任意に置換基１個のみを保有でき、好ましくは二環式
または三環式ヘテロ芳香族残基であることは理解される
であろう。

ヘテロ芳香族残基Ｑ上に存在してもよい置換基に関し特
に好ましいものには、たとえば以下のものが含まれる。

ハロゲノに関しては：フルオロ、クロロ、ブロモおよび
ヨード； アルキルまたはジアルキルアミノ（炭素原子６個まで）
に関しては：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、ブナルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
および（メチル）（プロピル）アミノ：（１−６Ｃ）ア
ルカノイルアミノに関し【は：（１−４Ｃ）アルカノイ
ルアミノ、たとえばホルムアミド、アセトアミドおよび
プロピ第２アミド：（１−６Ｃ）アルカノイルに関して
は：ホルミル、（２−４Ｃ’）アルカノイル（たとえば
アセチル、プロピオニル、ブチリルおよび２，２−ジメ
チルプロピオニル）； （１−６Ｃ）アルキルにりい【は：（１−４（：’）ア
ルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、８１６−ブチルおよび１−ブチル； （２−６Ｃ）アルケニルに関しては：（２−４Ｃ）アル
ケニル、たとえばビニル、アリル、１−プロベニルおよ
び２−メチル−２−プロペニル；（３−６Ｃ）アルケニ
ルオキシに関しては：アリルオキシ、２−メチル−２−
プロペニルオキシおよび３−メチル−３−ブテニルオキ
シ：フルオル（１−４Ｃ）アルキルに関してはニトリフ
ルオルメチル、ペンタフルオルエテル、２，２゜２−ト
リフルオルエチルおよび３，３．３−）リフルオルプロ
ピル； フルオル（１−４Ｃ）アルコキシに関してはニトリフル
オルメトキシおよびペンタフルオルエトキシ； （１−６Ｃ）アルコキシに関しては：（１−４Ｃ）アル
コキシ、たとえはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ンプロポキシ、ブトキシおよびＣ−ブトキシ； ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルに関しては：ヒドロキ
シ（１−４Ｃ）アルキル、たとえばヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび３
−ヒドロキシプロピル；（１−４Ｃ）アルコキシ（１−
４Ｃ）アルキルに関しては：エトキシメチル、エトキシ
メチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエテルおよ
び３−メトキシプロピル； （１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに関しては＝（１−
４Ｃ’）アルコキシカルボニル、たとえばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ルおよびＣ−ブトキシカルボニル； （１−４Ｃ）アルキレンジオキシに関しては：エチレン
ジオキシ、エチレンジオキシおよびイソプロピリデンジ
オキシ、芳香族残基Ｑ上の隣接炭素原子に結合； （１−６Ｃ’）アルカンスルホンアミドに関しては：（
１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、たとえばメタンス
ルホンアミド、エタンスルホンアミドおよびブタンスル
ホンアミド； アルキルまたはジアルキルカルノくモイル（炭素原子７
個まで）に関しては二Ｎ−メチルカルノ（モイル、Ｎ、
Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、
Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルおＬＵＮ、Ｎ−ジプロピ
ルカルバモイル；アルキルまたはジアルキルスルファモ
イル（炭素原子６イ固まで）に関しては＝７′ｖ−メチ
ルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル、
Ｎ−エチルスルフアモイル、　Ｎ−−７’ロピルスルフ
アモイルおよびＮ−ブチルスルファモイル；前記式　−
５（０）ｎ−Ｒ’の基に関しては：エテルチオ、エテル
チオ、プロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル
、エチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびエチル
スルホニル； ならびに フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベ
ンズアミドまたはべｙインスルホンアミド（ハロゲノ、
（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４ｃ　）アルコキシ
置換基を保有してもよい）Ｋ関しては：互いに無関係に
フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ
旧よびエトキシから選ばれる１個または２個の置換基を
保有しつるフェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジル
オキシ、ベンズアミドまたはベンゼンスルホンアミド。

Ｒに関し特に好ましいものは、それが（１−６Ｃ）アル
キルである場合はたとえば（１−４Ｃ）アルキル、たと
えばメチル、エチル、プロピルまたはブチルであり：そ
れがフェニル（１−４Ｃ）アルキルである場合はたとえ
ばベンジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエ
チルテアル。

Ｒがフェニルマタハフェニル（１−４Ｃ）フルキルであ
る場合、存在してもよい置換基に関し特に好ましいもの
は、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチ
ル、エテル、メトキシまたはエトキシである。

Ｑ上に存在してもよい置換基に関して特に関心がもたれ
るものは、たとえばノ・ロゲノ（特にブロモ、クロロお
よびヨード）、（１−６Ｃ）アルカノイル（特に２．２
−ジメチルプロピオニル）、（１−６Ｃ）アルキル（特
にメチル）、（１−６Ｃ）アルコキシ（特にメトキシお
よびｔ−ブトキシ）およびベンジルであり、そのベンゼ
ン環はそれ自体、互いに無関係にノ〜ロゲノ、（１−４
Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれ
る１個または２個の置換基を保有し５る。

Ｑに関し好ましいものは、たとえばチエニルまたはベン
ゾチエニルである。

特に関心がもたれる一群の新規な本発明化合物は式■ま
たは川のチオフェン類または７ラン類（これらの式中、
Ｘは水素原子、ハロゲノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルキ
ル、（１−６（’）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルコ
キシおよびベンジルであり、後者はそれ自体、互いに無
関係にハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４
Ｃ）アルコキシから選ばれる１個または２個の置換基を
保有してもよく； ＸＩは水素原子、ハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル
である）； およびそれらの無毒性塩からなる。

さらに他の群の新規な本発明化合物は、Ｑがａ）ヘンゾ
〔ｂ〕７ランまたはベンゾ〔ｂ〕チオフェン残基である
もの；および ６）インドリルまたは＃−［（１−６（：’）アルキル
コインドリルであるもの （各群においてＱは先にＸに関して定めたもののうちい
ずれかより互いに無関係に選ばれる１個または２個の置
換基を保有してもよい）；ｚよびそれらの無毒性塩から
なる。

Ｘに関し好ましいものは、たとえば水素原子、クロロ、
ブロモ、ヨード、メチル、ｔ−ブトキシまたは２，２−
ジメチルプロピオニルである。

Ｑが二環式または三環式ヘテロ芳香族残基である場合、
−ＳＯ，・ＣＭ！＠ＮＯ，基は複素＠またはベンゼン環
のいずれに位置してもよい。

特に関心がもたれる新規化合物には、以下に提示する実
施例に記載されたものが含まれ、これらのうち実施例１
．２．９．１１．１３．１９．２５．２８および３２に
記載されるものは特に関心がもたれ、これらは本発明の
他の観点に従ってそれらの無毒性塩としても提供される
。

本発明はさらに、前記式Ｉの化合物またはそれらの無毒
性塩、および薬剤学的（受容できる希釈剤またはキャリ
ヤーからなる薬剤組成物を包含する。本発明組成物は通
常の各種形態であってよい。

たとえばこれらは経口用として（たとえば錠剤、トロー
チ剤、ハードもしくはソフトカプセル剤、水性もしくは
油性懸濁剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロ
ップ剤、またはエリキシル剤）、局所用として（たとえ
ばクリーム、軟こう、ゲル剤、または水性もしくは油性
の液剤もしくは懸濁剤）、または非経口用として（たと
えば静脈内、皮下、筋肉内または脈管内投与に用いる無
菌の水性または油性液剤）、または直腸投与用の坐剤と
して適した剤形であってよい。

本発明組成物は当技術分野で周知の通常の製剤用賦形剤
を用いて、常法により得られる。従って経口用組成物は
、たとえば着色剤、甘味剤、矯味矯臭剤および／または
保存系を１種または２棟以上含有しうる。

錠剤配合物として適切な薬剤学的に受容できる賦形剤は
、たとえば以下のものを含有する。不活性希釈剤、たと
えば乳糖、炭酸す）　１７ウム、リン酸カルシウムまた
は炭酸カルシウム、造粒剤および崩壊剤、たとえばコー
ンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばゼラチ
ンまたはデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存系、たとえ
ばｐ−ヒドロキシ安息香酸エテルまたはプロピル、なら
びに酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸。錠剤配合物
は、胃腸管内におけるそれらの崩壊およびこれに続く有
効成分の吸収を改変するために、あるいはそれらの安定
性および／または外観を改善するために、コーテングさ
れていてもよく、コーテングされていなくてもよい。い
ずれの場合も、当技術分野で周知の通常の被覆剤および
方法が用いられる。

経口用組成物は、荷動成分が不活性な固形希釈剤、たと
えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン
と混合されたノ・−ドゼラチンカプセル剤の形で、ある
いは有効成分が水、または油、たとえば落花生油、流動
パラフィンもしくはオリーブ油と混合されたソフトゼラ
チンカプセル剤として使用することもできる。

水性懸濁剤は一般に微粉状の有効成分を下記のもの１種
または２種以上と共に含有する。懸濁化剤、たとえばカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム
、およびアラビアゴム；分散助剤または湿潤剤、たとえ
ばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂ＩｉＢ酸の
縮合反応生成物（たとえばポリオキシエチレンステアレ
ート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコー
ルの縮合反応生成物（たとえばヘプタデカエチレンオキ
シセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およ
びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合反
応生成物（たとえばポリオキシエチレンソルビトールモ
ノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およ
びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの
縮合反応生成物（たとえばポリオキシエチレンソルとタ
ンモノオレエート）。水性懸濁剤は１種または２種以上
の保存薬（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまた
はプロピル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）
、着色剤、矯味矯臭剤、および／または甘味剤（たとえ
ばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）をも含有
し５る。

油性懸濁剤は有効成分を植物油（たとえば落花生油、オ
リーブ油、ゴマ油またはヤシ油）中Ｋ。

または鉱物油（たとえば流動パラフィン）中に懸濁する
ことにより配合できる。油性懸濁剤は増粘剤、たとえば
密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールをも含
有しうる。風味の良い経口製剤を得るために前記の甘味
剤、および矯味矯臭剤を添加しうる。これらの組成物は
酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存
可能となる。

水の添加によシ水性懸濁剤を調製するのに適した分散性
の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を分散助剤また
は湿潤剤、懸濁化剤、および１ｍまたは２株以上の保存
剤と共に含有する。適切な分散助剤または湿潤剤および
懸濁化剤は、たとえば上記において既に述べたものであ
る。他の賦形剤、たとえば甘味剤、矯味矯臭剤、および
着色剤が存在してもよい。

本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形であってもよい
。油相は植物油、たとえばオリーブ油もしくは落花生油
、または鉱油、たとえば流動パラフィン、またはこれら
のうちいずれかの混合物であってもよい。適切な乳化剤
はたとえば天然ゴム、たとえばアカシアゴムもしくはト
ラガカントゴム、天然リン脂質、たとえば大豆レシチン
、または脂肪酸とへキシトール無水物から誘導されるエ
ステルもしくは部分エステル（たとえばンルビタンモノ
オレエート）、ｚよびこれら部分エステルとエチレンオ
キシドの縮合生成物、たとえばポリオキシエチＶンソル
ビタンモノオレエートである。乳剤は甘味剤、矯味矯臭
剤および保存薬をも含有しうる。

シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤、たとえばグリ
セリン、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパ
ルテームまたはショ糖と共に配合され、粘滑剤、保存薬
、矯味矯臭剤および／または着色剤をも含有しうる。

薬剤組成物は無菌の注射用水性または油性懸濁剤の形で
あってもよ（、これは前記の適宜な分散助剤または湿潤
剤、および懸濁化剤１種または２種以上を用いて既知の
方法に従って配合することができる。注射用無菌製剤は
無毒性の非経口用として受容でさる希釈剤または溶剤中
の注射用無菌液剤または！８濁剤、たとえば１．３−ブ
タンジオール中の液剤であってもよい。

坐剤配合物は有効成分を、常温では固体であるが直腸温
度では液体であり、従って直腸内で融解して薬物を放出
する適宜な非刺激性賦形剤と混合することにより製造で
きる。適切な賦形剤には、たとえばカカオ脂およびポリ
エチレングリコールが含まれる。

局所配合物、たとえばクリーム、軟こう、ゲル剤、およ
び水性または油性の液剤または懸濁剤は一般に、有効成
分を通常の局所的に受容できるビヒクルまたは希釈剤と
共に、当技術分野で周知の常法によシ配合することによ
って得られる。眼に投与する局所用配合物は一般に、［
科的に受容できるｐＨ１たとえば、Ｈ７，Ｏ〜７．６の
範囲に緩衝化された軟こう、ゲル剤または無菌液剤の形
であろう。

単一剤形を得るために１種または２種以上の賦形剤と組
合わせる有効成分の童は当然、処置される宿主および個
々の投与経路に応じて異なるであろう。たと、えばヒト
に経口投与するための配合物は一般に、全組成物の約５
〜約９８重量−の適宜なかつ好都合な量の賦形剤を配合
された、たとえば０．５■ないしＩＰの有効成分を含有
するであろう。単位剤形は一般に約１〜約５００１１９
の有効成分を含有するであろう。

適切な無毒性塩には、たとえば薬剤学的に受容できる塩
類、たとえばアルカリ金属（たとえばカリウムまたはナ
トリフ■塩、アルカリ出金属（たとえばカルシウムまた
はマグネシウム）塩、アンモニウム塩およびアルミニウ
ム塩、ならびに生理学的に受容できる陽イオンを与える
有機塩基との塩、たとえばメチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、トリメチルアミノ、ピペリジンおよびモルホリンと
の塩が含まれる。さらに、十分に塩基性である有効成分
（たとえばアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基
を含むもの）については、適切な無毒性塩にはたとえば
薬剤学的および生理学的に受容できる酸付加塩、たとえ
ば・・ロゲン化水素、硫酸、リン酸、クエン酸およびマ
レイン酸との塩が含まれる。

本発明の新規化合物は構造的に類似の化合物の製造に関
して既に知られている標準的な有機化学的方法により、
たとえばツアイルストラ（Ｚａｉｌａｔｒａ）らによる
報文Ｒａａ、Ｔｒａｖ、Ｃｋｉｍ、Ｐａｙａ　Ｂａｇ　
１９７４゜且３，１１−１４に論評された方法のうち１
または２以上により得られる。これらの方法は本発明の
他の観点として提供され、以下の方法によシ説明される
。Ｑは先に定めたいずれかの意味を表わす。

（ａ）　　式　Ｑ−５０，Ｍ　　（式ＩＶ）Ｃ式中、Ｍ
＋はアー十 ルカリ金属陽イオン、特にナトリウムまたはカリウムで
ある）のスルフィン酸アルカリ金属塩をアルカリ金属（
１−６Ｃ）アルコキシド、たとえばカリウム・ｔ−ブト
キシドまたはナトリウムメトキシドの゛存在下でニトロ
メタン忘よびヨウ素と反応させる。この反応は好ましく
は適切な極性溶剤、たとえばジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）もしくは１．３−ジメチル−３，４，５，６−チ
トラヒドロー２（ｌＨ）−ピリミジ／ン（ＤＭＰＵ）（
これｆ）が好ましい）またはＮ−メチル−２−ピロリド
ンの存在下に、たとえば−３０〜２０℃、好都合には約
θ℃の温度で行われる。ニトロメタンは一般に過剰に存
在する。

上記スルフィン酸アルカリ金属塩は、たとえば式　Ｑ、
ＳＯ，Ｈの対応するスルフィン酸から、適宜なアルカリ
金属水酸化物または（１−６Ｃ）アルコキシド、たとえ
ばナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエト
キシドとの反応により得られる。上記スルフィン酸自身
は式Ｑ−５ｏ、Ｃ１の対応するスルホニルクロリドから
、水性亜硫酸ナトリウムまたは亜鉛末および水を用いる
通常の還元によって得られる。上記スルホニルクロリド
は式　Ｑ、Ｈの適宜な化合物を過剰のクロルスルホン酸
による直接クロルスルホン化によって、または式Ｑ、Ｈ
の適宜な化合物をスルホン化して式Ｑ−５Ｏ，Ｈのスル
ホン酸となし、これを次いでたとえば五塩化リンとの反
応により上記スルホニルクロリドに変換することによっ
て得られる。あるいは式■のスルフィン酸塩はたとえば
式Ｑ−Ｈの適宜な複素環式化合物をリチウム化（１ｉｔ
ｈｔａｔｉｏ％）し、次いで二酸化イオウと反応させ、
そして必要に応じアルカリ金属塩、たとえばナトリウム
塩に変換することＫより得られる（後記実施例３に示す
）。

（ｂ）式　Ｑ−５Ｏ２・ＣＨ３（式ｖ）のスルホンを強
塩基の存在下で硝酸（１−５Ｃ）アルキル、たとえば？
ｉＩ［エチル、プロピル、イソプロピルまたはアミルと
反応させる。

特に好適な強塩基は、たとえばアルカリ金属（１−６Ｃ
）アルカン、たとえばブチルリチウムである。

この反応は好ましくは適切な溶剤または希釈剤、たとえ
ばエーテル、たとえばテトラヒドロフランもしくはｔ−
ブチルメチルエーテルの存在下で、たとえば−８０〜１
０℃の温度で行われる。必要な式Ｖのスルホンは当技術
分野で周知の標準的方法ＫＪ、＃）、たとえば式　Ｑ、
Ｓ、ＣＨ，（弐Ｗ）の対応するメチルチオ化合物を下記
の方法（＋３に記載したと同様な条件によｆ）酸化する
ことによって製造できる。

（６）　　式　Ｑ−５，ＣＩＩ、−ＮＯ，（式■）のチ
オエーテルを酸化する。

適切な酸化剤には、チオ基をスルホニル基に変換するに
関して当技術分野で周知であり、かつＱ上の置換基とし
て存在する可能性のある他の感受性官能基の存在と適合
するものが含まれる。たとえば過酸化水素有機過酸（た
とえば過安息香酸または過酢酸）、または四酢酸鉛を使
用しうる。あるいは過ヨウ素酸アルカリ金属塩（たとえ
ばメタ過ヨウ素酸ナトリウム）、過硫酸塩（たとえば−
過硫散カリウム、ｐｏｔａａｓｉｕｔｎ　ｍｏｎｏｐａ
ｒａｓｌｐんａｔｅ）、または過マンガン酸塩（たとえ
ば過マンガン酸カリウム）、またはｒＲ素ガスを適切な
触媒、たとえば白金の存在下で使用できる。酸化はこの
株の酸化に適した通常の溶剤または希釈剤、たとえば酢
酸またはプロピオン酸中で、−殻内な範囲、たとえば０
〜８０℃の温度で行うことが好ましい。

場合によシ、式■のチオエーテルの対応するスルホキシ
ド誘導体が単離可能な中１＆０体として生成する。本発
明方法はこの棟のスルホキシド中間体を、たとえば適切
な溶剤、たとえば水性酢酸中で、たとえば２０〜８０°
Ｃの温度において過マンガン酸アルカリ金属塩（たとえ
ば過マンガン酸カリウム）との反応により酸化して、式
！のスルホンとなすことをも包含する。

式■の出発チオエーテルは、通常の有機化学的方法によ
ジ、たとえば式　Ｑ、ＳＨ（式■）の対応するチオール
のカリウム塩またはナトリウム塩から、適切な塩基の存
在下でクロル−またはブロム−酢酸（またはそれらの（
１−４Ｃ’　）アルキルエステル）との反応により式　
Ｑ−５・ＣＨ，・ＣＯ，Ｈ（式■）　の対応するチオ酢
酸（またはそれらの（１−４Ｃ）アルキルエステル、た
とえばメチルもしくはエテルエステル）に変換すること
によって得られる。酸■（またはそれらの（１−４Ｃ）
アルキルエステル）を、上記工程（６）に採用したと同
様な条件下で、硝酸（１−５Ｃ）アルキルおよびアルカ
リ金属（１−６Ｃ）アルカン、たとえば硝酸イソプロピ
ルおよびブチルリチウムと反応させて、式　Ｑ＠Ｓ＠Ｃ
Ｂ（ＮＯ，）・ｃｏ、ｔｉ　　（式Ｍ）の対応する２−
二トロ酢酸（またはそれらの（１−４Ｃ）アルキルエス
テル）となす。式■の酸は不安定であり、容易に脱カル
ボΦシル化される。式Ｍの酸のアルカリ金属塩を酸性化
すると、弐〜１のチオエーテルが単離される。弐■の酸
のエステルをたとえば水性塩基により加水分解して式夏
の酸となし、欠いで酸性化して式■のチオエーテルを製
造することができる。弐夏の酸のエステルは、適宜なニ
トロ酢酸（１−４Ｃ）アルキルを塩基、たとえば７フ化
カリウムの存在下で式Ｑ、ＳＣ１（式Ｘ［［）の目的ト
するスルフェニルクロリドと反応させることによっても
好都合に得られる。式■のチオールは複素環式化学の常
法により、たとえば後記実施例に示した方法により得ら
れる。

式■のチオエーテルは式　Ｑ、ＳＨ（式■）の適宜な化
合物を、適宜な酸化剤（たとえばフェリシアン化ナトリ
ウムまたはカリウム）の存在下で、一般に水性または部
分的に水性のＴｓ質中で、塩基性条件下に、有機溶剤（
たとえばジエチルエーテル）の存在下で、−殻内な範囲
、たとえば０〜２５℃の温度に２いて、ニトロメタンと
反応させることによっても好都合に得られる。

あるいは式■のチオエーテルは式Ｑ＠Ｓ＠Ｃ１ｌ。

（式ｖ１）の適宜な化合物を、９０〜１８０“Ｃの温度
で溶剤または希釈剤の不在下に（または高沸点希釈剤、
たとえばジフェニルエーテルの存在下に）ハロゲノニト
ロメタン（たとえばブロムニトロメタン）と反応させる
ことによって得られる。

（，１式　Ｑ−５０，Ｍ　　（式ＩＶ）（Ｍ＋はアルカ
リ金属−十 陽イオン、特にナトリウムまたはカリウムである）のス
ルフィン酸アルカリ金属塩をハロゲノニトロメタン（た
とえばブロムニトロメタン）と反応させる。

反応混合物を好ましくは光照射し、この方法は一般に適
宜な極性溶剤（たとえばＤＭＦまたはＤＭＰＵ）の存在
下に、−殻内な範囲、たとえば−３０〜４０℃の温度で
行われる。

（−）Ｑが、置換基３個までを保有し【もよ（、かつ環
窒素原子上に先に足めた置換基Ｒを保有するインドリル
基またはカルバゾリル基である化合物を目的とする場合
、Ｑが対応する置換インドリル基または１，２，３．４
−テトラヒドロカルバゾリル基である式■の化合物を、
好ましくは高沸点の不活性有機溶剤（たとえばキシレン
）の存在下に、９０〜１８０℃の一般的範囲の温度で、
脱水素剤（たとえば２，３−ジクロル−５，６−ジシア
ノ−１，４−ベンゾキノン）と反応させる。

式Ｉの本発明化合物に２いてＱが多禄な反応性置換基を
保有する可能性のあることは認識されるであろう。従っ
て上記工程（α）〜（−のいずれかを実施する前の何れ
かの段階でこの種の反応性置換基のうち１個または２個
以上を常法により保護し、次いで最終工程で保護基を除
去することが必要となる可能性がある。たとえばヒドロ
キシ置換基はたとえばアシル（たとえばアセチル、ベン
ゾイルまたはメチルスルホニル）、ｔ−ブチル、アリル
、ベンジルまたはトリアルキルシリル（たとえばｆ−ブ
チルジメチルシリル）保護基により保護することができ
ニアミノ置換基はたとえばアシル（たとえばアセチルま
たはベンゾイル）または（１−４ｃ）アルコキシ・カル
ボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニルまたは１−ブトキシカルボニル）により保護するこ
とができ；ケトン残基はそのクタール（たとえは２．２
−ジメチルプロパン−１，３−ジオールとのクタール）
として保護することができ；カルボキシ置換基はたとえ
ばその（１−４Ｃ）アルキル（％にメチル、エチルまた
はｔ−ブチル）エステルまたはベンジルエステルの形で
保護することができる。反応性置換基の保護および脱保
護に必要な適宜な保護基および方法は標準的な有機化学
関係文献に十分に述べられている。従って本発明は、Ｑ
上に置換基として存在する反応性置換基（たとえばヒド
ロキシ、アミノまたはカルボキシ）のうち１個または２
個以上が適宜な保護基により保護されている、それぞれ
式■、Ｖｔたは■の出発物質を使用し、最終工程として
保護基を適宜除去することを特色とする、前記式Ｉの化
合物の製造のための方法（α）〜（−）のいずれかの変
法をも包含する。

次いで、Ｒが（１−６Ｃ）アルキルまたは置換されてい
【もよいフェニル（１−４Ｃ）アルキルである式Ｉの化
合物を目的とする場合、Ｒが水素原子である式Ｉの対応
する化合物をたとえば（１−６Ｃ）アルキルハライドま
たは置換されていてもよいフェニル（１−４Ｃ）アルキ
ルハライド（たとえばヨウ化アルキルもしくは臭化アル
キル、またはフェニルアルキルクロリドもしくはフェニ
ルアルキルプロミド）との反応によりアルキル化する。

この反応は一般に強塩基、たとえばアルカリ金属水素化
物（たとえば水素化す）　１７ウム）の存在下で、また
はＲが水素原子である式■の化合物のあらかじめ形成さ
れたアルカリ金属塩（たとえばリチウム、ナトリウムま
たはカリウム塩）を用いて、適切な溶剤または希釈剤、
たとえばＮｆＮ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フランまたはｔ−ブチルメチルエーテル中で、−数的範
囲、たとえば０〜６Ｃ℃の温度で行われる。

次いで、Ｑがハロゲノまたはニトロ置換基を保有する化
合物を目的とする場合、これはたとえば当技術分野で周
知の直接ハロゲン化法またはニトロ化法、たとえば後記
実施例１０に示すように酢酸中で一般的範囲０〜４０℃
の温度における臭素化により得られる。

次いで、無毒性塩を目的とする場合、式！の化合物を無
毒性陽イオンを含む適宜な塩基と反応させるか、または
Ｑが塩基性置換基（たとえばアミノ、アルキルアミノま
たはジアルキルアミノ）を保有する場合、＃４性陰イオ
ンを含む適宜な酸との反応によＶ無毒性酸付加塩を製造
することができる。

ここに述べる出発物質の多（、たとえば式Ｑ−５−ｃＨ
，−Ｎｏ２（式Ｖｌｌ）ノチオエーテル、式Ｑ＊ｓｏ、
Ｈノｘ　／ｌ／７　イア酸、２ヨヒ式Ｑ−５Ｏｔ−Ｍ”
（式ＩＶ）（式中、Ｍはアルカリ金属陽イオンである）
のそれらのアルカリ金属塩は新規であり、本発明の他の
貌点として提供される。

前記のように、式Ｉの化合物は酵素アルドースレダクタ
ーゼを抑制する。従ってこれらの化合物はたとえば酵素
アルドースレダクターゼにより触媒される過程により体
内で産生される過剰量の産物、たとえばソルビトールに
よりひき起こされる疾病または状態の処置に有用である
。

インビボで酵素アルドースレダクターゼを抑制する特性
は下記の標準的な実験室的試験に２いて証明される。

ラットをストレプトシトシンの投与によシ糖尿病にする
（著しい糖尿の存在により証明される）。

久いで動物に被験化合物を１．２または５日間、毎日投
与する。次いで動物を最終投与の２〜６時間後に層殺し
、水晶体および／または坐骨神経を摘出する。標準的調
整処理ののち各組織中の残留ソルビトール水準を、ポリ
トリメチルシリル誘導体に変換したのち気液クロマトグ
ラフィーにより測定する。次いで、薬物投与した糖尿病
ラット群から得た組織中の残留ソルビトール水準を非投
与糖尿病ラット群および非投与正常ラット群のものと比
較することにより、インビボに２げるアルドースレダク
ターゼの抑制を評価することができる。

酵素アルドースレダクターゼを抑制する特性もインビト
ロで証明す゛ることができる。たとえば、標準的方法に
８いては、部分的に精製されたアルドースレダクターゼ
を既知の手段でウシ水晶体から分離する。次いで被験化
合物によシ生じた、この酵素がインビトロでアルドース
から多価アルコールへの還元（特にグルコースをソルビ
トールに還元する）を触媒する能力の抑制パーセントを
、標準的な分光光度法により測定することができる。

式■の化合物のアルドースレダクターゼ抑制特性の一例
として、実施例１の化合物は上記インとトロ試験ＫＥＬ
’　テｓ、　４　Ｘ　１０−’　Ｍ（ＤＩ　（：’ｓｏ
　’１６−Ｉｌ、　ヒ上記インビボ試験に３いて２．１
η／匈のＥＤ、。を示した。

一般に式Ｉの化合物は上記試験の一方または双方におい
て著しい抑制を示す。たとえばインビボ試験では１００
■／にｇまたはこれよりはるかに低い用１ｉ［（一般に
経口）で著しい抑制を示し、明白な４性は証明されず、
上記インビトロ試験では約ｉｏ−’Ａｆまたはこれより
はるかに低いＩＣｌ１０を示す。

式■の化合物は酵素アルドースレダクターゼの抑制によ
シ仲介される治療効果または予防効果を得るために、主
として全身的Ｋ（一般に経口による）温血動物に、たと
えば１〜４０■／確の１日量で投与される。ヒトの場合
、１人当たジ１５〜８００■の総１日量を、必要に応じ
分割量として投与すると考えられる。しかし厳密な化合
物投与量はもちろんたとえば患者の年令および性別、な
らびに処置される状態の程度および範囲に伴って若干異
なるであろう。

式■の化合物は上記酵素の抑制を必要とする組織または
器官に直接に局所投与することによシ、たとえば眼に局
所投与することにより、局所的に投与することもできる
。化合物の厳密な投与量は当然、使用する配合物に依存
するであろう。たとえば液剤を投与する場合、０．０１
重ｔ％までを含有する化合物濃度が一般に採用される。

また軟こ５を投与する場合、２重量％までを含有する化
合物濃度が一般に採用される。式Ｉの化合物の局所用配
合物は糖尿病性白内障または網膜障害の治療および／ま
たは予防を必要とする動物、たとえばヒトもしくはイヌ
の眼に常法により、たとえば点眼剤型の局所用配合物の
液滴な用いて投与することができる。

上記組成物は糖尿病またはガラクトース血症の治療に有
用な作用をもつことが知られている他の薬剤１種または
２種以上、たとえばトルブタミド、クロルプロパミドま
たはグリベンクラミドをも含有しうる。

本発明を以下の実施例によシ説明するが、これらは本発
明を限定するものではない。これらに３いては特に指示
しない限） （１）　　蒸発はすべて真空中での回転蒸発により行わ
れた。

（１１）　　操作はすべ【室温で、すなわち１８〜２６
℃で行われた； （ｌｉｉ）　　カラムおよびフラッシュクロマトグラフ
ィーはシリカ（メルクＡｒｔ、７７３４）上で、中圧液
体クロマトグラフィー（ｋｌＰＬｃ）はシリカ（メルク
Ａｒｔ、９３８５）上で行われた、両材料ともニー・メ
ルク・アンド・コ（西ドイツ、ダルムシュタット）から
得られる；分取層クロマトグラフィー（ＰＬＣ）はシリ
カ塗布プレート（シュライヘル拳つントＯシェルＡデ霧
、Ｇ１５０５／ＬＳ２５４）上で行われた。これはシエ
ライヘル・クント・シェル（西ドイツ、ダツセル）から
得られる。

Ｏｖ）化学物質の純度は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクト
ル分析、薄層クロマトグラフィー分析、質量スペクトル
分析および／ｆたは微量分析により評価された。

（Ｖ）ＮＭＲスペクトルはデユーテロクロロホルム（Ｃ
ＤＣｌ２）中で２００　ＭＭｇ　において測定し、基準
としてのテトラメチルシランに対するデルタ値Ｃｐｐｔ
ｎ）で表わす；信号に関する一般的な略号、たとえば８
、−重積；ｄ、二重項；　ｄｄ、　　二重の二亘項；ｂ
ｒ、幅広い、などを採用する；（ｖＤ石油エーテル（沸
点６Ｃ〜８０℃）は“ベトロール６Ｃ−８０°”と呼ぶ
： （Ｍｌ）収率は説明のためのものにすぎず、必ずしもプ
ロセス発展の努力により達成される最大値ではない； Ｇ／ｌ＋Ｄ最終生成物はすべて前記構造式に一致する微
量分析値およびＮＭＲスペクトルを示した。

実施例１゜ 乾燥ジメチルホルムアミド（１）ＭＦ）Ｃ２０ｍ）中の
ニトロメタン（５，９２ｆ）の溶液を氷冷下に乾燥ＤＭ
Ｆ（１００ｍ）中のカリウム・ｔ−ブトキシド（４，９
３ｔ）の溶液に滴加した。混合物を１５分間攪拌し、次
いで同様に乾燥ＤＭＦ（８〇−）中のチオフェン−２−
スルフィン酸ナトリウム〔後記により対応するスルフィ
ン酸（６，５ｆ）から製造した〕の溶液で処理したのち
ヨウ素（１１−１８１）で処理した。混合物な水浴中で
１．５時間攪拌し、次いで２０％駒４メタ重亜硫酸ナト
リウム（ピロ亜硫酸ナトリウム）溶液（５０ｍｇ）で処
理したところ、暗色が退色した。次いで混合物を水（ｌ
ｉで希釈し、濃塩酸で酸性化し、次いでエーテル（３Ｘ
１００ｓｄ）で抽出した。エーテル抽出准を合わせて水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、粗
生成物が黄色の油（４，６９）として残留した。

これをシリカのカラム（５０Ｘ７０ａ直径）上で塩化メ
チレン′１に溶離剤として用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして得た物質（１，１７
ｔ）をさらにシリカ上でヘキサン中５０−７５％塩化メ
チレン（より溶離するカラムクロマトグラフィーにより
精製したのち、ヘキサンから再結晶して、２−にトルメ
チルスルホニル）チオフェンを白色結晶質固体（３５０
ｒ！Ｉ９）として得た。融点３２−３４℃；　ＮＭＲ：
　５．６６←＊、２Ｍ）、７．２−７．３（＊、ＩＢ）
、７．８５−７．９５（四重の二重項、８本、２Ｂ）；
質量スペクトルー−（化学的イオン化）＝２２５　ＣＭ
＋ＮＨ４）　＋、（電子衝撃）：　２０７（Ｍ”）；　
　微量分析、実測値：Ｃ−２９，０；　Ｅ　−２−６；
　Ｎ−６，４”１０　；　Ｃ５ＥＩ７１ｖＯａＳ鵞Ｉｌ
ｌ　論値：Ｃ，２９，Ｏ；Ｂ、２．４；Ｎ、６．８％。

上記スルフィン酸塩は下記により製造された。

チオフェン−２−スルホニルクロ’）ドＣ１０？）を−
度に、水（Ｚｏｏｍ）中の亜硫酸ナトリウム・７水化物
（ａｚ、８１および炭酸水素ナトリウム（１０，９２１
）の溶液に７０℃で攪拌下に添加した。溶液をこの温度
で１．５時間攪拌した。次いでこれを速やかに冷却し、
冷６Ｃ％硫酸の冷加によリｐＢ１となし、混合物をエー
テル（３Ｘ１００−）で抽出した。エーテル抽出液を合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥させると、チオ７エンー
２−スルフィン酸が油（６，５ＳＦ）として残留した。

金属ナトリウム（１，２１ｆ）の添加により誘導された
ナトリウムメトキシドを含有するメタノール（７０ｍ／
）にこれを溶解した。１０分後にメタノールを真空中で
除去すると、チオフェン−２−スルフィン酸ナトリウム
の固体残渣が残留し、これを真空中でトルエンとの共沸
蒸留により乾燥させ、そのまま上記反応に用いた。

実施例２゜ 実施例１に記載したものと同様な方法で、ただし２−ク
ロルチオフェン−５−スルホニルクロリド（１０ｒ）か
ら出発し、中間に２−クロルチオフェン−５−スルフィ
ン酸を生成して、フラッシュクロマトグラフィー、５％
酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶、次いでカラムクロ
マトグラフィー、およびさらに酢酸エチル／ヘキサンか
らの再結晶ののち、２−クロル−５−にトロメチルスル
ホニル）チオフェンを白色結晶質固体（１３６〜）とし
て得た。融点７ロー７７℃；ＮＭＲ：５．６６　（ａ　
、　２Ｈ）、７．１　（ｄ　、　ＩＢ）、７．６７Ｃｄ
。

ＩＥ）：ｔｖ’ｍｃ’を子衝撃）　：　２４１　（Ｍ＋
）　；微量分析、実測値：Ｃ，２５，０；Ｈ，１，８；
＃、５．５％；Ｃ，Ｈ，ＣｌＮ０４Ｓ、理論値：　Ｃ，
２４，９；＃、　１．７　；＃。

５．８％。

実施例３゜ 実施例ＩＫ記載したものと同様な方法で、ただしベンゾ
フラン−２−スルフィン酸ナトリウム（７，Ｏｆ）から
出発し、反応を一企０℃で１時間にわたって実施し、ク
ロマトグラフィー、および酢酸エチル／ヘキサンから活
性炭を用いる再結晶の０９，２−にトロメチルスルホニ
ル）ヘンシフランを白色固体（０，４９）として得た。

融点７０−７２℃；ＮＭＲ：５．８Ｃａ、２Ｍ）、７．
３−７．８５　（ｓ　＝　５Ｂ）　ｐ　ｆｌＶ’ａ　（
１Ｅ子衝撃）　２４１　（Ｍ”）　；微量分析、実測値
：Ｃ、４５，１；Ｅ　、　３．０　；Ｎ、　５．８％；
　ＣＪＩ、ＮＯ，Ｓ理論値：Ｃ，４４，８；Ｅ、２．９
；Ｎ。

５．８％。

上記の例で用いたスルフィン酸塩は下記により製造され
た。

ヘキサン中のブチルリチウム溶液（ｉ、５ｍ）（４６，
７ｍ）をナトリウム乾燥エーテル（２０〇−）中のベン
ゾフラン（１０ｆ）の溶液に室温で攪拌下に添加した。

わずかな発熱により溶液は約５分間環流した。溶液を室
温で２０分間攪拌し、−２０〜−３０℃に冷却し、次い
で二酸化イオクガス（約１２？）で処理したところ、直
ちにスルフィン酸リチウム塩が沈殿し始めた。懸濁液を
１時間、急速攪拌し、次いで室温にまで昇温させた。

固体ベンゾフラン−２−スルフィン酸リチウムを戸別し
、乾燥アセトンおよびナトリウム乾燥エーテルで洗浄し
た。真空中、３０℃で２４時間、五酸化リンで乾燥させ
たのち、この粗生成物の重量はＩｌ？であった。質量ス
ペクトル（電子衝撃）はスルフィネートイオンに関する
％／ａ　１８１および鋸’ｓｌ　１７　（１８１−５０
，）を示した。

上記リチウム塩を水に溶解し、溶液をｐＢｌに酸性化し
、エーテルで抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、蒸
発させた。得られたベンゾフラン−２−スルフィン酸を
次いで実施例１に記載したものと同様な方法により対応
するナトリウム塩に変換した。こうしてベンゾフラン−
２−スルフィン酸ナトリウムが固体（１１，１５ｆ）と
して得られ、これを精製せずに上記反応に用いた。

実施例４゜ 水（１，５ｍｇ）中のペルオキシモノ硫酸カリウム（１
′オキソｙ　（Ｏｚｏｓｓ　）　”ｓ商標、６Ｃ０１１
９．０．９８ミリモル）の溶液を一度に、１，２−ジメ
トキシエタン（３ｄ）中の５−にトロメチルチオ）ベン
ゾ（６）チオフェン（１５０〜、０．ロアミリモル）の
溶液に激しい攪拌下に添加した。混合物を２０時間攪拌
し、次いで水（１０１Ｒｔ）で希釈した。水性混合物を
ジクロルメタン（２Ｘ１０ｍ）で抽出した。抽出液を合
わせてプライン（２Ｘ　１０ｓｄ）で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ、５ｏ４）、溶剤を蒸発させた。褐色の残渣（１
００ｍ９）を、ジクロルメタン′ｌｊｔ溶離剤として用
いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５
−にトロメチルスルホニル）ベンゾ（＆）チオフェンを
白色結晶質固体（５０■、トルエンから再結晶後）とし
て得た。

融点１０５−１０６℃；５．６２（＊、２Ｂ）、７．５
２（ｄ、ＬＨ）、７．７０（ｄ、ＩＢ）、７．８４−７
．８８　Ｃｄｄ、　ＩＭ　）、８．１０−８．１５　（
ｄ　、　ＩＢ）、８．４５　（ｄ　、　ｉＨ）　：ｍｌ
ａ　（電子衝撃）：２５７ＣＭ＋）；Ｃ化学的イオン化
）　２７５　ＣＭ＋ＮＥ、）＋−。

微量分析、実測値：Ｃ，４１，７：Ｅ、２．７；Ｎ、５
．０％；　Ｃ，Ｅ、Ｎ０４Ｓ、理論値：Ｃ，４２，０；
Ｂ、２．７；＃。

５．４％。

出発物質は下記により得られた。

（１）５−アミノベンゾ［６）チオフェン（６，３Ｆ。

４２ミリモル）を少量ずつ、９８％ｉ硫酸（２３ｄ）お
よび水（１２０ｍｇ）の溶液（０−５℃に保持）の攪拌
下に添加した。次いで亜硝酸ナトリウム（３，５ｆ、５
０ミリモル）および水（１５ｒＲｔ）の溶液を滴加し、
混合物を０℃で３０分間攪拌した。過剰の亜硝酸を過剰
のスルファミン酸の添加により分解した。反応混合物（
５−ジアゾニウムサルフェート銹導体を含有する）を２
−メルカプト酢酸（３，８ｄ、５５ミ！Ｊモル）、塩基
性炭酸銅（２，８？）およびアセトン（４０ｍ）の混合
物に０℃で攪拌下に添加した。１時間後に混合物を周囲
温度に加温した。酢酸エチル（５０ｄ）を添加し、不溶
性物質をケイ礫土による濾過によって除去した。涙液を
酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル抽出液を合わせ、次いで炭酸水素ナトリウム
の飽和溶液で抽出した。水性抽出液を合わせて２Ｍ塩酸
中で９１１４に酸性化し、再び酢酸エチルで抽出した。

抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎｅｔ
ＳＯ４）、溶剤を蒸発により除去した。残渣な、８０　
：　２０　ｖ／ｗ　）ルエン／酢酸エチルを溶離剤とし
て用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
。こうして２−（ベンゾ（＆）チエノー５−イルチオ）
酢酸ＣＡ）を白色結晶５に固体（１，６ｆ、トルエン／
ヘキサンから再結晶したのち）として得た。融点９４−
９５℃；ＮＭＲＣ９０ＡｆＢｇ）：３．７（ａ、２Ｂ）
、７．３−８．０（惟、５Ｂ）、８．４−９．２　（６
デ、　ＩＨ）：ｍｌａ　　（化学的イオン化）　：　２
４２　（Ｍ＋ＮＥ４）＋　；微量分析、実測値：（？、
５３．８；Ｈ，３，６％”　’＋ｏＢｓ’ｔＳｔ　　理
論値：（’、５３．６；ｆ、３．５％・ （１１ヘキサン中の１．５５Ｍブチルリチウム溶液（６
，２ｍ、１０　ミＩＪモル）を、アルゴン雰囲気下に一
４０℃に保持された無水テトラヒドロフラン（３０ｄ）
中の、４（１，１？、５ミリモル）の溶液に攪拌下に添
加した。添加終了後、混合物を一５℃で１時間攪拌した
。次いで硝酸イソアミル（２ｍｇ、１５ミリモル）を混
合物に一５℃で攪拌下に滴加した。次いで反応混合物を
一５〜０℃でさらに２時間攪拌した。混合物（２−（ベ
ンゾ（＆）チエノー５−イルチオ）−２−ニトロ酢ｔｌ
ｌすｆｆｙムを含有）を２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ２に
酸性化し、次いで周囲温度に３０分間放置したのち、二
酸化炭素（２−（ベンゾ（６）チエノー５−イルチオ）
−２−ニトロ酢酸の脱カルボキシル化により生成したも
の）の発生は停止した。次いで水（５０ｍ／）を添加し
、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて順
次、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでプラインで洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ、５０．）、溶剤を蒸発により除
去した。残留する油を、７５：２５ｖ／ｗヘキサン／ト
ルエンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーによりＭ製して、５−にトロメチルチオ）ベンゾ（
６〕チオフエンを黄色の油として得た；ＮＭＲ（９０ｎ
雰）：５．５（ｓ、２Ｂ）、７．２−８．０　（偽。

５Ｂ）；惰／−（電子衝撃）：２２５（Ｍ＋）。

実施例５゜ ３％過マンガン酸カリウム水溶液（８３−１１６，２ミ
リモル）を酢酸（１００ｄ）中の４−にトロメチルスル
フィニル）ジベンゾフラン（３，７２ｔ、　１３．５ミ
リモル）の溶液に５０℃で攪拌下に添加した。反応混合
物を周囲温度で１時間攪拌し、次いでメタ重亜硫酸ナト
リウムの飽和水溶液により無色となるまで処理した。次
いで反応混合物を水（２００ｄ）で希釈した。固体物質
を戸別し、風乾し、トルエン／シクロヘキサンから再結
晶して４−（ニトロメチルスルホニル）ジベンゾフラン
を白色結晶質固体＜２．９５９）として得た。融点１６
２−１６５℃；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．８０（
ａ、２Ｈ）、７．４８　８．７９（ｍ、７ｆｆ）、〜４
（電子衝撃）：　２９１　（Ｍ”）：　微量分析、実測
値；Ｃ，５３，６；Ｈ，３，０；Ｎ、　４．７％；　Ｃ
１，Ｈ，ＮＯ，Ｓ理論値：Ｃ，５３，６；Ｒ，３，１；
＃、　４．８％。

出発物質は下記により得られた。

（１）ジベンゾフラン（２５Ｆ、１４８ミリモル）を乾
燥テトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）中で２℃ニオいてアル
ゴン雰囲気に攪拌し、ヘキサン中の１．５５Ｍブチルリ
チウム溶液（９６ｍ、１４４ミリモル）を、温度が５℃
を越えない速度で添加した。反応混合物を周囲温度で４
．５時間攪拌し、−６６℃に冷却し、イオク末（４，８
ｆ、１５０ミリモル）を徐々に添加して、−６２℃にま
で発熱させた。反応混合物を１時間攪拌して周囲温度に
まで昇温させた。この暗褐色の溶液を水（５００ｍ）に
添加した。有機層を分離し、水（１００−および５〇−
）で洗浄した。水層な合わせてエーテル（１０〇−）で
洗浄した。水層（ジベンゾフラン−４−チオールのリチ
ウム塩を含有する）を水（５０ｗｊ）中の炭酸カリウム
＜１０．３ｔ、７５ミリモル）およびクロル酢酸（１４
，ｘｒ、ｘ４９４９ミリ）の溶液で処理した。残留する
溶剤を蒸発により除去した。得られた水溶液を２Ｍ塩酸
（１５０ｄ）で処理した。固体沈殿を戸数し、風乾し、
トルエン／シクロヘキサンから再結晶して、２−（ジベ
ンゾフラン−４−イルチオ〕酢酸ＣＢ）を灰白色固体（
２Ｂ、２ｔ）として得た。微量分析、実測値二（’、６
５．０；Ｂ、３．８％：　Ｃ，４１１１゜Ｏ８Ｓ理論値
二０゜６５．１　；Ｈ，３，９％。

（Ｉｌｌ　　ヘキサン中の１．５５Ｍブチルリチウム溶
液（５０ＴＲｔ、７８ミリモル）を−６Ｃ℃でアルゴン
雰囲気下に乾燥Ｔｌ１Ｆ　（２００ｍ）に酢加した。

乾燥ＴＥＦ　（６Ｃｇ１ｔ）中のチオ酢酸ＣＢ）　（１
０，０？、３９ミリモル）の溶液を攪拌された上記溶液
に２０分間で、温度が一５０℃を越えない速度で添加し
た。黄色溶液を一４０℃で１時間攪拌し、次いで硝酸イ
ソアミル（１５，６ｍ、１１７ミリモル）１に７分間で
添加した。反応混合物を２時間攪拌して周囲温度に到達
させた。次いでこれを中間体２−ニトロ酢酸肪導体の脱
カルボキシル化のために２Ｍ塩酸（１００ｄ）で酸性化
した。ガスの発生が停止した時点で水（５００ｓｄ）お
よび酢酸エチル（２００ｍ）を添加し、有機層を分離し
た。

この水層な酢酸エチル（５０＋ｄ）で抽出した。酢酸エ
チル層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５Ｘ　
５０ｍｇ）で洗浄し、次いで溶剤を蒸発により除去した
。残渣を、５　：　９５　ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサン
を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して、４−にトロメｆｆｉ、、チオ）ジベンゾ
フランＣＣ）を白色固体（３，８７ｔ、シクロヘキサン
から再結晶したのち）として得た。融点７８−７９℃；
微量分析、実測値：Ｃ，６Ｃ，２；Ｅ、３．５：Ｎ、５
．３％；　Ｃ１，Ｅ、ＮＯ，Ｓ理論値：　Ｃ、６Ｃ，２
；Ｈ，３，５；＃、　５．４％。

（ｉｌｌｌ　　水（５２１Ｒｔ）中のペルオキシモノ硫
酸カリウム（１″オキソン”、商標；　１２．８　？、
　２０．８ミリモル）の浴液を一度に、１．２−ジメト
キシエタン（７５ｄ）中のニトロメチルチオ誘導体（）
（３，６４ｆ、１４．１ミリモル）の溶液に攪拌下に添
加した。混合物を１８時間、激しく攪拌した。

反応混合物を水（３００ｍ）で希釈した。得られた固体
を戸数し、風乾し、トルエンから再結晶して４−にトロ
メチルスルフィニル）ジベンゾフランを白色固体（３，
８２Ｆ）として得た。融点１７４−１７６℃；微量分析
、実測値：（’、５６．８；Ｍ　、　３．２　；Ｎ、　
５．０％；　Ｃ，、Ｅ、ＮＯ，Ｓ理論値：Ｃ２５６，７
；Ｅ　、　３．３　；Ｎ　、　５．１％。

実施例６゜ 実施例５に記載したと同様な方法で、ただし２−メトキ
シ−３−にトロメチルスルフィニル）ジベンゾフラン（
０，９７ｆ、　　３．２　’ミリモル）から出発して、
２−メトキシ−３−にトロメチルスルホニル）ジベンゾ
フランを白色固体（７８７〜、トルエンから再結晶した
のち）として得た。融点１７２−１７４℃ｓ　Ｎ　Ｍ　
Ｒ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄｓ　）　：　４−１　（ａ　。

３種）、６．６（ｓ、２Ｈ）、７．４５−８．１５（鴨
、６＃）；ｆＩ／＃（電子衝撃）：３２１（Ｍ”）；　
　微量分析、実測値：　Ｃ、５２，７；Ｈ、３，５；Ｎ
、　４．３％；　Ｃ，，１１，、Ｎ０６Ｓ理論値：Ｃ、
５２，３；Ｈ，３，５；Ｎ　、　４．４％。

出発物質は下記により得られた。

（１）３−アミノ−２−メトキシジベンゾフラン（１０
ｆ、４６．９ミリモル）を酢酸（１００ｄ）、水（１２
０ｍ）および濃硫酸（２３，５ｍ）の混合物中で８０℃
において１５分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水
（１５ｍ）中の亜硝酸ナトリウム（３，９ｆ、、５７ミ
ｌＪモル）の溶液を温度が４℃を越えない速度で添加し
た。混合物’ｅ−５℃に冷却した。１５分後に過剰の亜
硝酸ナトリウムを過剰のスルファミン酸（０，１）の添
加により分解した。ジアゾニウム塩の溶液を定常流とし
て、水（５０ｍ）中の塩基性炭酸鋼（２，９ｆ）の混合
物（あらかじめチオグリコール酸４．１−１５９ミリモ
ルが冷加されている）に０℃で攪拌下に添加した。混合
物を３０分間で周囲温度に到達させ、次いでガス発生（
窒素）が停止するまで４．５時間攪拌した。次いで酢酸
エチル（１００ｍ）を添加し、固体物質をケイ礫土によ
り戸去し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。

有機層をＦ液から分離し、洗液を２Ｍ水酸化ナトリウム
水溶液（７Ｘ１００ｓｄ）で抽出した。生成物を含有す
る抽出液〔中和されたアリコートにつきシリカ上で酢酸
エチルな溶離剤として用いる薄層クロマトグラフィー（
ｔｉｃ）　により指示される〕を合わせてエーテル（１
００ｍ）で洗浄し、次いでエーテル（１００ｍ）の存在
下で２Ｍ塩酸により中和した。

このエーテル層を分離し、プラインで洗浄し、溶剤を蒸
発させた。残渣にトルエンを添加し、次いで残留する酢
酸を蒸発により除去した。残留する黄褐色固体をトルエ
ンから丹結晶して、２−（２−メトキシベンゾフラン−
３−イル−チオ）酢酸（Ｄ）を黄褐色固体（２，６Ｏｆ
）として得た。融点１８０−１８２℃。これをさらに精
製することなく使用した。

（ｌｌ）実施例５の出発物質Ｃの製法に関し実施例５の
（１１）部に記載したものと同様な方法により、チオ酢
ｒＲＤ　（３，４ｔ、　１１．８ミリツル）を２−メト
キシ−３−（ニトロメチルチオ）ジベンゾフランＣＥ）
に変換し、これを淡黄色固体（１，２０ｆ）として得た
。融点１１５−１１７℃（ｌ：９シ／！酢酸エチル／ヘ
キサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフ
ィー、およびシクロヘキサンからの結晶化ののち）；微
量分析、実測値：Ｃ１５７，９；Ｅ　、　３．８　；Ｎ
　、　４．７％；　Ｃ１，Ｅ、ＩＮＯ，Ｓ理論値：Ｃ，
５８，１；＃、　３．８　；Ｎ、　４．８％。

（ｉｉｉｌ　　実施例５の（ｉｉｉｌ部に記載したもの
と同様な方法でニトロメチルチオ誘導体Ｅ　（１，１１
？、３．８ミリモル）を２−メトキシ−３−にトロメチ
ルスルフィニル）ジベンゾフランに変換し、これを灰白
色固体（１，０１？）として得た。融点１７２−１７４
℃（トルエンから結晶化したのち）；微量分析、実測値
：Ｃ，５５，１；Ｅ、３．５”、Ｎ、４．５％；Ｃ，、
Ｅ、、Ｎ０ｓＳ理論値：Ｃ，５５，１；Ｅ、３．６；Ｎ
、４．６％・ 実施例７゜ 実施例５に記載したものと同様な方法で、ただＬ４−に
トロメチルスルフィニル）ジベンゾチオフェン（２１ｌ
ｌＲ９，０，７３ミリモル）から出発して、４−にト關
メチルスルホニル）ジベンゾチオフェンを白色固体（５
１１ｎ？）として得た。融点１４５−１４６℃（１：　
４　ｗ／ｗ酢酸エチル／へキサンを溶離剤として用いる
フラッシュクロマトグラフィー、および最初の生成物を
トルエン／シクロヘキサンから結晶化したのち）；この
物質のＮＭ　ＲＣＤＭＳＯ−ｄａ　）　：　６．７　（
ａ　−２Ｂ）、７．６−８．９（鴨、　７　Ｂ　）　；
　ｔｎ／ａ　（電子衝撃）：３０７（Ｍ＋）；微量分析
、実測値：？、ｓ１．ｏ；Ｂ、ｚ、９；ｖ、ｓ、４％；
　’ｔｍＢｅＮＯ４Ｓ　を理論値：（’、５０．８；Ｂ
、３．０；Ｎ。

４．６％。

４−にトロメチルスルフィニル）ジベンゾチオフェンは
下記により得られた。

（１）　　実施例５の（１）部にチオ酢酸Ｂ′ｆ）製造
に関して記載したものと同様な方法で４−アミノジペン
ゾチオフェン（１３，７？、　６８．８ミリモル）を２
−（ジベンゾ−エン−４−イルチオ）酢ｅ　＜ｐ）に変
換し、これを黄色固体（３，９６ｆ、トルエンから結晶
化したのち）として得た。これをさらに精製することな
く使用した。

（ｎｌ　　実施例５の（１１）部にニトロメチルチオ誘
導体Ｃの製造に関して記載したものと同様な方法で、チ
オ酢酸Ｆ　（３，８ｆ、　１３．９ミリモル）を４−（
二トロメチルチオ）ジベンゾチオフェン（Ｇ）　（ｏ、
ｓ　１ｔ）に変換した。融点８５−８６℃（５：９５ｔ
ｌ／ｇ酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるフラ
ッシュクロマトグラフィー、およびトルエン／シクロヘ
キサンからの結晶化ののち）；微量分析、実測値：Ｃ，
５６，９；Ｅ、３．３：Ｎ、４．８％；Ｃ，３１１，Ｎ
Ｏ，Ｓ、理論値：Ｃ，５６，７；Ｅ、３．３；Ｎ。

５．１％。

（ｉｉｉｌ　　実施例５の（ｉｉｉｌ部に記載したもの
と同様な方法でニトロメチルチオ誘導体Ｇ（７８０ｒｎ
９．２．８ミリモル）を４−にトロメチルスルフィニル
）ジベンゾチオフェンに変換し、これを白色固体（２４
３■）として得た。融点１５１−１５２℃（フラッシュ
クロマトグラフィー、およびトルエンからの結晶化のの
ち）；微量分析、実測値：Ｃ、５３，２；Ｅ　、　３．
０　；Ｎ、　４．６％；　Ｃ，、Ｅ、Ｎ０１Ｓ、理論値
：Ｃ，５３，６；Ｈ，３，１；Ｎ、　４．８％。

実施例８゜ 水（５０Ｗｔ）中のペルオキシモノ硫酸カリウム（′″
オキソン、商標；　２２．２　ｆ、　３６．１ミリモル
）の溶液を一度に、メタノール（５０ＷＬｔ）中の３−
にトロメチルチオ）インドールＣ２，５ｆ、１２ミリモ
ル）の溶液に激しい攪拌下に添加した。

混合物を１６時間攪拌し、次いで水（１００ｄ）で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、溶剤を蒸発により除去した。残留する
油を、酢酸エチル／ヘキサン（３：　７　ｖ／ｖ、徐々
に極性を２：３ν／！にまで高める）で溶離するＭＰＬ
Ｃにより精製して、３−（−４０メチルスルホニル）イ
ンドール（０，３５？）’に得た。融点１８１−１８２
℃（へ違サン／エーテルで摩砕処理したのち）；微量分
析、実測値：（１’、４５．５；Ｂ、３．４；＃、１１
．２％；　Ｃ，Ｅ、ＩＪ２０４Ｓ理論値：Ｃ，４５，０
；Ｈ，３，３；Ｎ、１１．７％。

出発物質は下記により得られた。

（＋＋　　１Ｍ水酸化カリウム溶液（３２−１３２ミリ
モル）をエタノール（７，５１１Ｉｌ）中のヨウ化５−
（３−インドリル）イソチオウロニウム（３，２Ｐ、１
０ミリモル）の溶液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら
添加し、次いでクロル酢酸（１，０５ｆ。

１１ミリモル）を添加した。混合物を８０℃で４時間加
熱し、放冷し、揮発性物質を蒸発させた。

残渣を水（ｉ　ｏ　Ｏｍｊ）で処理した。混合物を戸別
した。氷冷したＰｇを２Ｍ塩酸でｐＨＫ’ｒＲ性化した
。

混合物を酢酸エチル（２Ｘ　７５ｄ）で抽出した。

抽出液を合わせて水、プラインで洗浄し、次いで乾燥さ
せＣＭｔｔＳＯ４）、蒸発させた。残渣をエーテル／ヘ
キサンで摩砕処理して、（３−インドリルチオ〕酢酸Ｃ
Ｅ）を固体（１，６ｆ）として得た。

（１１）ヘキサン中の１．１Ｍブチルリチウム溶液（２
５８ｍ、２８４ミリモル）を無水ＴＢＦ（５００ｍ）中
のチオ酢酸Ｈ（１９，１５’；９２．３ミリモル）の溶
液（−４０℃に保持）にアルゴン雰囲気下で攪拌しなが
ら滴加した。添加が終了した時点で、混合物の温度を一
５℃まで昇温させた。

硝酸プロピル（３７ｄ；３７１１モル）を混合物に一５
℃で攪拌下に滴加し、次いでこれを０℃で２時間攪拌し
た。混合物を２Ｍ塩酸でｐＥ　２に酸性化し、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を合わせて乾燥させＣＭｙＳ０４）、蒸発させた
。残留する液体を、酢酸エチル／ヘキサン（１：　９　
ｖ／ｖ、徐々に極性を１　：　４　ｖ／ｖにまで高める
）で溶離するＭＰＬＣにより精製して、３−（ニ）ロメ
チルチオ）インドールを赤色の油（２，５Ｐ　）トシテ
得た。ＮＭＲ：５．２８（ｓ、２Ｈ）、７．２−７．８
（ｍ、５Ｂ）、８．３　８．７５　（ｂｒ、　ＩＢ）ｏ
これをさらに精製することなく使用した。

実施例９゜ 惰−クロル過安息香酸（８０％濃度、４．９ｆ）を少量
スつ、クロロホルム（１５６−）中の２−メトキシ−５
−にトロメチルチオ）チオフェン（２，３３ｆ）の溶液
に攪拌下に添加した。溶液を１６時間攪拌した。惰−ク
ロル安息香酸の沈殿を戸去した。Ｆ液を２０％ｔｏ／ｌ
メタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、戸別し、Ｐ液を
蒸発させた。

残渣な、塩化メチレンを′ｍ離剤として用いるカラムク
ロマトグラフィーにより精製したのちエタノールから再
結晶して、２−メトキシ−５−にトロメチルスルホニル
）チオフェン’に固体（１，４ｒ　）として得た。融点
７０−７１℃：ＮＭＲ（９０ＭＲｇ　）　：　４．０　
（ａ　、　３Ｅ　）、５．５７（ｓ、２ｆ）、６．３５
（ｄ、ＩＢ）、７．５５（ｄ、ｉｇ）：Ｖｇ　（電子衝
撃）：２３７　ＣＭ＋）　；微量分析、実測値：ｃ、３
０．Ｏ；Ｅ。

２．９：＃、５．５％；　Ｃ６Ｅ、ＮＯ，Ｓ、理論値：
Ｃ，３０，４；Ｅ、２．９５”、Ｎ、５．９％。

出発物質は下記により製造された。

リチウムジイソプロピルアミドのヘキサン／ＴＥＦ溶液
はブチルリチウム（１，５５Ａｆヘキサン溶液、８６．
４５ｍ）をＴＥ、Ｆ　（１００ｍ）中のジイソプロピル
アミノ（１０１４）の溶液に一７０℃でアルゴン雰囲気
下に攪拌しながら添加することにより得られた。−７０
℃で１時間後に２−（２−メトキシチエノー５−イルチ
オ）酢酸（西ドイツ特許公開第１５１２２７２号の記載
により得られた；１０．９１Ｆ）の溶液を一７０℃で２
０分間に上記ジイソプロピルアミド溶液に添加した。

この温度で２時間ののち、これを−４０℃にまで昇温さ
せた。次いで硝酸イソアミル（２１，２ｍ）な添加した
。混合物を一４０℃で２時間攪拌し、次いで周囲温度で
１６時間攪拌した。混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ２ＶＣ，酸
性化し、１時間攪拌し、その間に中間体２−ニトロ−２
−（２−メトキシチエノー５−イルチオ）酢酸は脱カル
ボキシル化を受けた。混合物を水（１００ｄ）に添加し
、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてまず飽和炭
酸水素ナトリウム溶液（２００ｍ）で（未反応の酸性出
発物質を除去するために）、次いで２Ｍ水酸化ナトリウ
ム（２Ｘ２００ｍ）で洗浄した。後者の洗液を２Ｍ塩酸
でｐＥ　２に酸性化し、エーテル（２Ｘ３００ｄ）で抽
出した。抽出液を合わせて活性炭の存在下で乾燥させ（
ＭＩＦＳＵ４）、蒸発させた。残留する油をシリカ（３
０（１）上で１５％ｇ／ｇ酢酸エチル／ヘキサンを溶離
剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
、２−メトキシ−５−にトロメチルチオ）チオフェン（
２，９Ｆ）を油として得た。ＮＭＲ（９０ＭＥｍ）：３
．９（ｓ、３Ｂ）、５．２５　（ｓ　、　２Ｅ　）、６
．１（ｄ。

ＩＢ）、７．０Ｃｄ、ＩＥ）。

実施例１０゜ 酢酸（２ｍ）中の臭素（０，２５４Ｆ）の溶液を酢酸（
８ｍｌ）中の２−メトキシ−５−にトロメチルスルホニ
ル）チオフェン（０，３９Ｐ）の溶液に攪拌下で添加し
た。１時間後に混合物を水（１０ｍ）で急冷した。黄色
沈殿を戸数し、エタノールから再結晶して、３−ブロム
−２−メトキシ−５−にトロメチルスルホニル）チオフ
ェンを白色固体（０，１２ｆ）として得た。融点１２〇
−１２１℃；〜４（電子衝撃）：３１５．３１７（＃ｒ
＝８０に関する平均Ｍ＋は３１６である〕；ＮＭＲ（９
０ＭＢｇ）：４．１Ｃａ、３Ｅ）、５．６Ｃ（ｓ。

２Ｂ）、７．２２（ｓ、ｌＢ）；微量分析、実測値：Ｃ
，２３，１；Ｅ　　、１．８　　；　Ｎ、４．１％；　
Ｃ６Ｂ６ＢデＮＯ，Ｓ。

理論値：Ｃ，２２，８；Ｅ、　１．９　；＃、　４．４
％。

実施例１１゜ 実施例９に記載したものと同様な方法で２−メチル−５
−にトロメチルチオ）チオフェン（０，５１１）を酸化
し、実施例９と同様なりロマトグラフイー、および酢酸
エチル／ヘキサンからの再結晶ののち、２−メチル−５
−（ニ）ロメチルスルホニル）チオフェンを得た。この
化合物は６６％の収率で白色固体として得られた。融点
７３−７４℃：＃ＭＲ：２．６２（ａ、３Ｈ）、５．６
１（ａ、２Ｂ）、６．９２　（ｄｄ、　ＩＥ　）、７．
６６　（ｄ、　ｘＢ）；惰／−（電子衝撃）：２２１（
Ｍ”）；微量分析、実測値：Ｃ，３２，３；Ｅ、３．２
”、Ｎ、６．０％；　Ｃ，Ｂ、Ｎｏ、Ｓ。

理論値：Ｃ，３２，６：Ｅ、３．２：Ｎ、６．３％。

出発物質は実施例９に記載したものと同様な方法で得ら
れた。ただし２−（２−メチルナエン−５−イルチオ）
酢酸（Ｚｈ、　０ｂａｅｈ、Ｋｈｉｍ、　１９５９．２
９．３６３１に記載；８．８７ｆ）から出発し、ヘキサ
ン中のブチルリチウムを一３０℃で、硝酸イソアミルを
０℃で添加した。１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離す
るカラムクロマトグラフィーののち、生成物２−メチル
−５−にトロメチルチオ）チオフェンを油として９％の
収率で得た；ＮＭＲ：２．４８Ｃａ、３Ｂ）、５．３８
（ａ、２＃）、６．７（鴨、ＩＢ）、７．１（ｄ、ＩＢ
）。

実施例１２゜ 実施例９に記載したものと同様な方法で３−にトロメチ
ルチオ）チオ′フェン（０，２１ｆ）’ｌ：酸化シて３
−にトロメチルスルホニル）チオフェンとなし、これを
白色固体（０，０７２ｆ）として得た。融点７４−７５
℃；ＩＶＭＲ：５．６２（ｓ。

２Ｈ）、７．４７（２ｘｄ、ＩＢ）、７．５８　（２Ｘ
ｄ　、　ｉＢ）、８．２８　（ｄｄ、　Ｌ＃）　：壓′
−（電子衝藁）２０７（Ｍ＋）；微量分析、実測値：Ｃ
，２９，２：Ｉｉ、２．４’、Ｎ、６．６’１０　；　
Ｃ，１１，ｌＶＯ４５，ｑ論値：ｔ’、２９．０：Ｈ，
２，４：Ｎ。

６．８１％。

出発物質は実施例９に記載したものと同様な方法で得ら
れた。ただし２−（３−チエニルチオ）酢Ｍ　ＣＡｒｋ
ｔｖ　Ｋｈａｍｔｇ、　１９６３．２０．２９７−３０
４に記載：１．１（１）から出発した。生成物３−にト
ロメチルチオ）チオフェンを後続反応に十分な純度の油
（収率３２％）として得た；ＮＭＲ：　５．３４（ａ、
２Ｂ）、７．１４　（ｄｄ、　ＩＢ）、７．４　（ｔｔ
ｔｔ、　ｘＥ　）、７．５４　（ｄｄ、　ＩＢ）。

実施例１３゜ 実施例１に記載した方法の変法により、ベンゾ（６）チ
オフェン−２−スルフィン酸ナトリウム＜１０．Ｏｆ）
’ｆ２−にトロメチルスルホニル）ベンゾ［６）チオフ
ェン（６５〜）に変換した。融点９７−９９℃；ＮＭＲ
：　５．７３Ｃａ、２Ｂ）、７．５８（ｍ、２Ｂ）、７
．９６（慣、２Ｂ）、８．１５（ｇ。

２Ｂ　）　：　ｍ／ａ　（電子衝撃）２５７（Ｍ＋）；
微量分析、実測値：　Ｃ、４２，０：’Ｂ、　２．８　
；Ｎ、　５．１％；　Ｃ，Ｅ、　−ＮＯ，Ｓ、理論値：
Ｃ，４２，０；Ｅ、２．７：Ｎ、５．４％；前記方法に
対する変更には、最初の抽出に酢酸エチルを使用するこ
と、粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩化メチ
レンの間で分配し、炭酸水素ナトリウム相を酸性化しＣ
２Ｍ塩酸）、塩化メチレン中へ抽出し、塩化メチレンを
蒸発させ、クロマトグラフィー処理後の残渣を酢酸エチ
ル／ヘキサンからの再結晶による精製によって精製する
ことが含まれる。

出発物質は実施例３に記載したものと同様な方法で、ベ
ンゾ（６）チオフェン（２０，Ｏｆ）から出発して７３
％の収率で固体として得られ、Ｖ−（電子衝撃）１９７
（チオフイネートイオンに関するＭ＋）を示した。

実施例１４゜ 実施例９に記載したものと同様な方法で２−にトロメチ
ルチオ）フラン（１，Ｏｆ）を酸化して２−にトロメチ
ルスルホニル）フランとなした。酸化はわずか２時間行
われ、沈殿したクロル安息香酸を除去したのち溶剤を蒸
発させた。残渣を沸騰ベト！：Ｉ−ル６Ｃ−８０℃（２
×３０ｍ）で抽出した。これらの抽出液を蒸発させたの
ち油が得られ、これをシリカゲル（４０ｘ２０ｃ！ｐＬ
ｘ０．５簡のプレート）上で２５％マ／Ｗ酢酸エチル／
ベトロール６Ｃ−８０℃により溶離するＰＬＣにより部
分精製した。こうして得た物質をクロロホルム溶液（５
０ｍ）から２Ｍ水酸化ナトリウム（２×２５−）中へ抽
出し、次いでこれを２Ｍ塩酸で酸性化し、クロロホルム
（２×３０ｍ）で抽出することにより、さらに精製した
。これらの抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ
て、２−にトロメチルスルホニル）フランを油（１０５
１ｆ）として得た。ＮＭＲ：５．７０（ａ　、２Ｅ）、
６．６５（ｗ。

ＩＢ）、７．３５Ｃｄ、ＩＢ）、７．７５（ａ、ＩＨ）
；瞭′−（電子衝’８）：　１９２（Ｍ＋）；　微量分
析、実測値：　Ｃ、３２，０；Ｅ　、　２．７　：＃、
　７．４％；　Ｃ，Ｂ、Ｎ０ｓＳ理論値：（’、３１．
４；Ｂ、２．６；＃、７．３５％。

出発物質は下記により得られた。

ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム溶液（９３ｆｎｔ
）を乾燥エーテル（３８５＋＋＋／）中のフラン（１（
１）の溶液に徐々に添加した。発熱反応が起こり、温度
が３０℃に上昇した。混合物を９０分間攪拌し、次いで
３０分間加熱還流した。イオウ末（４，８？）を少量ず
つ１０分間にわたって添加した。混合物を３時間攪拌し
てシラン−２−チオールのリチウム塩の濃厚な沈殿を得
た。懸濁液を水（２００ｔｎｔ）中の水酸化ナトリウム
（６ｔ）の溶液で処理し、得られた混合物を水（３００
ｍ）中のクロル酢酸（１４，１１）の溶液に徐々に添加
した。混合物を３日間攪拌し、次いでエーテル（２×２
００ｍ）で抽出した。抽出液は廃棄された。水相を２Ｍ
塩酸で酸性化し、さらにエーテル（４Ｘ２００１ｒＬｔ
）で抽出した。これらの抽出液を乾燥させ（ＭＱＳＯ４
）、蒸発させると、２−（フル−２−イルチオ）酢酸（
１）が褐色の油Ｃ２０，２ｆ）として残留した：ＮＭＲ
（９０ｍ露）：３．５（ａ。

２Ｂ）、６．４０（％、ＩＢ）、６．５５（ｄ、１ｆｆ
）、７．５　（ｄ　、　ＩＢ）、　　８．５−９．１　
（６デ　ａ、ＩＥ）。

Ｊの一部（３，１６ｆ）を実施例９に記載のものと同様
な方法でニトロ化した。ただし仕上げ処理に際し、酸性
化された反応混合物の抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
水浴液のみで洗浄しくカルボン酸を除去するためＫ）、
次いでブラインで洗浄した。こうして２−にトロメチル
チオ）フランが不安定な黄褐色の油（２，０５ｆ）とし
て得られ。

これを直ちに使用した。ＮＭＲ（９０ＭＥｍ）：５．３
５（ｓ、２Ｂ）、６．５（ｗｓ、Ｉｆ７）、６．８（ｄ
、ＩＨ）、７．６（ｄ、１Ｂ）。

実施例１５゜ 実施例９に記載したものと同様な方法で５−メチル−２
−にトロメチルチオ）フラン（２，Ｏｆ）を酸化して５
−メチル−２−（ニトロメチルスルホニル）フランとな
し、これをり四マドグラフィーおよびエタノールからの
結晶化ののち白色結晶質固体（０，５２ｆ）として得た
。融点４６−４７Ｃ；ＮＭＲ（９０ＭＢｍ）：２．４５
０ｍ、３Ｂ）、５．６５（ａ、２Ｂ）、６．３０（ｄ、
ＩＪＦ）、７．３０　（ｄ、　ＩＢ）、７．３０　（ｄ
　、　１ｊ７　）　；Ｖｇ　（電子衝撃）２０５（Ｍ＋
）；微量分析、実測値：Ｃ，３５，１：Ｂ、３．５５：
Ｎ。

６．５％；ＣＪＪ　Ｏｓ　Ｓ理論値：Ｃ，３５，１；＃
、　３．４；Ｎ、６．８％。

必要な出発物質は２−メチル７ラン（１６，４９）から
実施例１４にフラン自体に関して記載したものと同様な
方法により製造された。ただしこの場合は中間体である
２−メチルフラン−５−チオールのリチウム塩を乾燥エ
ーテル中で一２０℃において２−り党ル酢酸メチルと反
応させた。反応混合物を２日間攪拌し、次いで水（８０
０ｖ）とエーテル（３Ｘ　４００ｓｄ）の間で分配した
。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留
する油ヲ蒸留して、２−（２−メチルフルー５−イルチ
オ）酢酸メチル＜４０．１ｆ）を得た。沸点９４−９６
℃／　Ｑ、　５　ｗｍ　；　ＮＭ　Ｒ（９ＯＮＥ謬）：
２．３０←ｈ３種）、３．４５（ａ、２Ｂ）、３．７０
（ａ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、Ｉｆ）、６．４５（ｆ、
ＩＢ）。

このエステル（１８，６Ｆ）を、２Ｍ水酸化ナトリウム
水溶液（５０ｍｇ）を含有するエタノール（５０ｍ）中
で１時間加熱還流した。溶剤を蒸発させた。残留する混
合物を氷水（３００ｄ）で希釈し、エーテル（３Ｘ２０
ｍ）で抽出した。氷冷された水層を６Ｍ塩酸で、ＢＩＫ
酸性化し、エーテル（３ｘ３００ｖ）で抽出した。これ
らの抽出液を乾燥させ（Ｍ　ｙ　Ｓ　（Ｊａ　）、蒸発
させると、油が残留した。これをベトロール６Ｃ−８０
℃から再結晶して、２−（２−メチルフルー５−イルチ
オ）酢酸（１０，ＩＰ）を得た。融点３５−３６℃；Ｎ
Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｇ）　：　２．３５　（ａ　、　３Ｅ
　）、３．５０（ａ。

２Ｂ＞、６．００（情、ＩＢ）、６．５５（ｄ、ｌｌ１
）、１１．２７（６ｒ、ｓ）。

実施例１６゜ 乾燥ＤＭＦ（１２ｗｔ）中の３−にトロメチルスルホニ
ル）インドール（１，９ｔ、　７．９ミリモル）の溶液
を乾燥ｎａｐ（６ｏｓｇ）中の水素化ナトリウム（鉱油
中の５５％ｗ／ｗ分散液０．７６ｆ）の懸濁液に徐々に
添加した。混合物を水素の発生が停止するまで攪拌した
。乾燥ＤＭＦ（１２ｓｄ）中の４−ブロム−２−フルオ
ルベンジルプロミド（２，１４ｔ、８ミリモル）の溶液
を一度に添加した。混合物を２時間攪拌し１次いで水に
注入した。

水性混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を合わせて乾燥させ（Ｍ　ｔｔ　Ｓ　０４　
）、溶剤を蒸発させた。残留する油を酢酸エチル／ヘキ
サン（ｌ：　４　ｔ／ｗ　）で溶離するＭＰＬＣにより
精ｌＪｔ、テ、１−（４−フロム−２−フルオルベンジ
ル）−３−にニトロメチルスルホニル）インドール（０
，８６ｆ）を得た。融点１６４−１６５℃（酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶したのち）；微量分析、実測値：
Ｃ、４５，３；Ｅ　、　２．９　；Ｎ、　６．１％；Ｃ
１゜Ｂ、、ＢデＦＮ、Ｑ４Ｓ　　：　　Ｃ，４５，０；
Ｂ、２．８　；／Ｖ　。

６．６％。

実施例１７゜ 実施例９に記載したものと同様な方法により、ただし酸
化を２時間行って、５−にトロメチルスルホニル）−２
−フェニルチオフエンヲ白色固体として得た；融点１０
１−１０２℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶したの
ち）；収率５４％；＃ＭＲ：５．６８（ｓ、２Ｅ）、７
．３８（ｄ、１＃）、７．４６（ｍ、３Ｂ）、７．６４
（ｍ、２Ｂ）、７．８１　（ｄ　。

ＩＢ）；惰／＃（電子衝撃）２８３（Ｍ＋）；微量分析
、実測値：Ｃ、４６，８；Ｈ、３，１；＃、　４．９％
；Ｃ，ＩＢ、Ｎｏ、　５．理論値：Ｃ，４６，６：Ｈ，
３，２；Ｎ。

４．９５％；　５−にトロメチルチオ）−２−フェニル
チオフェンから出発。これ自身は固体として得られた；
融点８２−８４℃〔塩化メチレン／ヘキサン（１：　３
　ｗ／ｗ　）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
（メルク・キーゼルゲルＡｒｔ７７３６ンによりＭ表〕
；収率２２％：ＮＭＲ：５．３３（ａ、２＃）、７．２
１Ｃｄ、ＩＢ）、７．２９Ｃｄ。

ＩＨ）、７．３９（惰、３Ｂ）、７．５７（ｄｄ、２Ｂ
）；２−（２−フェニルチエノー５−イルチオ）酢酸力
ら出発。これ自身は西ドイツ特許公開第１５１２２７２
号明細書に記載の方法により得られた。

実施例１８゜ 酢酸中の３５％ｗ４過酢酸溶液（３−）をクロロホルム
（２０ｄ）中の２−ベンジル−５−にトロメチルチオ）
チオフェン（，４）（１，６Ｏｆ）の溶液に攪拌下に滴
加した。この溶液を６Ｃ℃に２時間加熱攪拌し、次いで
放冷し、水（２０ｍｊ）で希釈した。有機相を分離し、
メタ重亜硫酸ナトリウムの２０％ｗ／ｖ溶液で洗浄し、
乾燥させたＣＭｙＳＯａ）。溶剤を蒸発除去し、残渣を
塩化メチレン／ヘキサン（１：　１　ｖ／ｖ　）を用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ベン
ジル−５−にトロメチルスルホニル）チオンエンを固体
（０，５６ｆ）として得た。融点６１−６２℃（エーテ
ル／ヘキサンから再結晶したのチ）；ＮＭＲＣ２５０Ｍ
Ｅｚ）：４．４０（ａ、２Ｈ）、５．６２℃ｍ、２Ｅ）
、６．９５（ｄ、１７７）、７．２２−７．４０（ｍ、
５Ｂ）、７．６８　Ｃｄ　、Ｈ）　；ｒｎ／ａ　（電子
衝撃）：＋ ２９７（Ｊｆ）；微量分析、実測値：Ｃ，４Ｂ、９；Ｉ
Ｉ。

３．８　；　Ｎ　、　４．７％；　Ｃ，！Ｈ，１ＮＯ４
Ｓ理論値二Ｃ、４８，５；Ｂ　、　３．７　：Ｎ　、　
４．７％。

出発チオエーテル（，４）は実施例９に記載したものと
同様な方法で黄色の油として得られた；収率３３％〔塩
化メチレン／ヘキサン（１：　１　ｆ／ｖ　）で溶離す
るカラムクロマトグラフィーにより精製したのち、ｌ　
；　ＮＭＲ：　４．１１　（ａ　、　２Ｈ）、５．２６
（ａ、２Ｅ）、６．７１（ｄ、ＩＢ）、７．１３　Ｃｄ
、ｌＥ）、７．３（惰、　５Ｂ　）　；　％／＃　（化
学的イオン化）２８３ＣＭ＋ＮＥ４）”；２−　（２−
ペンジルチエノー５−イルチオ）酢酸から出発。それ自
身は西ドイツ特許公開第１５１２２７２号明細書の記載
により得られた。

実施例１９゜ 実施例１８に記載したものと同様な方法により、ただし
酸化を４時間行って、４−ブロム−２−にトロメチルス
ルホニル）チオフエンヲ白色固体として得た：融点１１
４−１１６℃（活性炭で処理し、エタノールから再結晶
したのち）：収率６８％：ＮＭＲ：５．６７（ａ、２Ｈ
）、７．７８　（ｄｄ。

２Ｅ　）　；　ｗｖ／ａ　（電子衝撃）２８５ＣＭ”）
；微量分析、実測値ＩＣ，２１，４：Ｂ、１．２；Ｎ、
４−９％：　Ｃ，Ｅ、　−ＢｒＮ０４Ｓ、理論値：Ｃ，
２１，０；ｊ７，１．４；Ｎ、４．９％；４−ブロム−
２−にトロメチルチオ）チオフェンから出発。それ自身
は実施例９に記載したと同様な方法で油として得られた
；収率４４％：ＮＭＲ：　５．３２　（ａ　、　２Ｂ　
）、７．２５Ｃｄ、ＩＢ）、７．３８（ｄ、ｌＢ）；　
２−（４−プロムチエン−２−イルチオ）酢酸から出発
。それ自身は西ドイツ特許公開第１５１２’２７２号の
記載により得られた。

実施例２０゜ 実施例１８に記載したものと同様な方法により、ただし
酸化を２４時間行って、３−ブロム−２−にトロメチル
スルホニル）チオフエンヲ白色固体として得た；融点７
１−７２℃（エーテル／ヘキサンから再結晶したのち）
；収＄６Ｃ％：ＮＭＲ：５．８２（ａ、２Ｂ）、７．２
６（ｄ、ｌ）、７．８３　（ｄ　。

ＩＥ）；ｍ１ａｃ電子衝撃）　２８５　ＣＭ＋）　；微
量分析、実測値：Ｃ，２１，４’、Ｅ、１．４：Ｎ、４
．８％；Ｃ，Ｅ、ＢｒＮ０．Ｓ、理論値：Ｃ，２１，０
；＃、１．４；＃。

４．９％：　３−ブロム−２−にトロメチルチオ）チオ
フェンから出発。それ自身は実施例９に記載したものと
同様な方法で油として単離された；収率４３％〔塩化メ
チレン／ヘキサン（１：　３　ｗ／ｗ　）で溶離するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製したのち）　；ＮＭ
Ｒ：５．３３Ｃａ、２Ｅ）、７．１０（ｄ、ＩＨ）、７
．５　（ｄ　、　ＩＢ　）　：ｔｎ７ｍ　（化学的イオ
ン化）　２７１　ＣＭ＋ＮＢ４）＋：　２−　（３−プ
ロムチエン−２−イルチオ）酢酸から出発。それ自身は
下記により得られた。

エーテル（２５ｍ）中の３−ブロムチオフェン（１６，
３９）の溶液を少量づつ２０分間に、ヘキサン中の１．
５Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（６６，７ｓｄ
）およびエーテル（７５ｓｄ）の混合物に攪拌しながら
一７０℃でアルゴン下に添加した。添加終了後、反応混
合物を一７０℃に２時間保持した。次いでイオウ末Ｃ３
，２ｆ）を少量スつ添加し、得られた懸濁液を一７０℃
で２時間攪拌した。次いで混合物を氷水（１００ｗｔ）
に注入し、水相を分離し、水（１００ｍ）中のクロル酢
酸（９，４５？）および炭酸ナトリウム（５，８９）の
溶液で処理した。混合物を９０℃に２時間加熱し、次い
で放冷し、エーテル（１５０１１Ｉｔ）で抽出した。

抽出液は廃棄された。水相を水冷下に２Ｍ塩酸で９Ｂ　
２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ
て乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。

残留する油を酢酸エチルで抽出するフラッシュクロマト
グラフィーにより精製したのち酢酸エチル／ヘキサンか
ら分別再結晶することにより、２−（３−プロムチエン
−２−イルチオ）酢酸を固体として得た。収率２５％、
融点６４−６５℃；ＮＭＲ：３．５６（ａ、２Ｂ）、７
．０２（ｄ、ＩＭ）、７．４８Ｃｄ、ＩＢ）；僚′−（
化学的イオン化）２７０（Ｍ十ＮＨ１）＋。

実施例２１゜ 実施例９に記載したものと同様な酸化法により２−１−
ブチル−５−にトロメチルスルホニル）チオフェンが油
として得られた；収率４５％；ＮＭＲ：１．４６Ｃａ、
９Ｂ）、５．６３０ｅ、２Ｍ）、７、Ｏ（ｄ、１＃）、
７．６８　（ｄ　、　１Ｂ　）　；ｆｉ／＃（電子衝撃
）２６３（＃＋）：微量分析、実測値：Ｃ，４１，４；
＃　、　５．０；＃、　５．３％；　ＣＪ１ｔｓＮＯｉ
Ｓ＊理論値：Ｃ１４１，１；Ｒ，５，０；＃　、　５．
３％；２−１−ブチル−５−にトロメチルチオ）チオフ
ェンから出発。それ自身は油として得られた；収率３７
％：ＮＭＲ（９０Ｍ岨ｇ）：１．３４←１９Ｂ）、５．
２８（ａ、２Ｂ）、Ｃ７２（ａ、［）、７．１０（ｄ、
ＩＢ）：２−＜２−感−プチルチェンー５−イルチオ）
酢酸から出発。

それ自身は下記により得られた。

ヘキサン中の１．５５＃ブチルリチウム溶液（４６，１
ｍ）を乾燥エーテル（Ｓ　Ｏ−）中の２−Ｃ−ブｆルｆ
オｙｘン（１０，Ｏｆ　）　（ｆ）溶液Ｋ１０分間にわ
たって添加した。混合物を４５分間還流し、次いで一７
０℃に冷却し、イオウ（２，２７ｆ）を少量ずつ添加し
た。−７（ｌでさらに１時間攪拌したのち、混合物を水
（１００ｖ）Ｋ注入した。

水相を分離し、水（１００ｍ）中のクロル酢酸（６，７
１Ｆ）および炭酸カリウム（４，９１ｆ）の溶液に添加
した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いでエー
テルで抽出した。抽出液は廃棄された。水層な水中で冷
却し、２Ｍ塩酸でｐＢｌに酸性化し、エーテルで抽出し
た。抽出液を合わせて水洗し、乾燥させた（ＭＩＦＳＯ
４）。溶剤を蒸発除去して２−（２−ｔ−プチルチェン
ー５−イルチオ）酢酸を低融点の固体として得た。収率
８Ｂ％；　ＮＭＲ：　１．３６　（ａ　、　９ｆｆ）、
３．５２←ｅ、２１１）、６．７０（ｄ、１Ｂ）、７．
０６（ｄ、１＃）、９．８　（ｂ　、　ＩＨ）。

実施例２２゜ 実施例９に記載したものと同様な方法により２−アリー
ル−５−にトロメチルスルホニル）チオフェンを固体と
して得た；融点３８−３９℃（エーテル／ヘキサンから
再結晶したのち）；収率３３％；ＮＭＲ：３．ｅ６（ｔ
ｔｔ、　２１１）、５．２（淋。

Ｉｎ）、５．２６（ｓ、ＩＢ）、５．６２（ｇ、２Ｂ）
、５．８６−６．１（偽、ＩＢ）、６．９６（ｄ、１＃
）、７．６９（ｄ　、　ＩＢ）　：　Ｓ／＃　（電子衝
撃）２４７（Ｍ＋）：微量分析、実測値：（’、３８．
８；＃、３．６：Ａ’、５．５％；Ｃ，Ｈ，ＮＯ，Ｓ、
理論懺：Ｃ，３Ｂ、９：Ｅ・３・６；“・５・７％：２
−アリル−５−にトロメチルチオ）チオフェンから出発
。それ自身は油として得られた；収率９％〔塩化メチレ
ン／ヘキサン（１：　３　ｗ／ｗ）で溶離するカラムク
ロマトグラフィーにより精製したのち）：ＮＭＲ（２５
０ＭＨｇ）：３．５５（ｄｍ。

（２Ｂ）、５．１−５．２３　（％　、　２Ｂ　）、５
．２７Ｃｓ、２Ｂ）、５．８８−６．０５（惰、ＩＢ）
、６．７５　（ｄｄ、　ＩＢ）、７．１７（ｄ、ＩＢ）
；帽′−（化学的イオン化）２３３ＣＭ＋ＮＥ、）＋；
２−　（２−アリルナエン−５−イルチオ）酢酸から出
発。それ自身は下記により得られた。

（１１乾燥エーテル（２０ｓｄ）中のチオフェン（１６
，８ｆ）の溶液を２０分間で、ヘキサン中の１．５５Ｍ
ブチルリチウム溶液（１２９ｗｔ）に攪拌しながら０℃
でアルゴン下に添加した。混合物を周囲温度で１時間攪
拌し、次いで一２０℃に冷却し、乾燥エーテル（３０ｄ
）中の７リルプロミド（１６，９ｍ）の溶液で１５分間
にわたって処理した。混合物を１８時間加熱還流し、次
いで冷却し、砕いた氷に注ぎ、エーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液を合わせて水洗し、乾燥させＣＭｒｔＳ（
１）、蒸発させた。残留する油を減圧下での分留により
精製し【、２−アリルチオフェンを油として得た。

沸点４０−４２℃（６ｗｘＥｔ）　；収率６１％；ＮＭ
Ｒ：３．５７Ｃｄ淋、　２３）、　５．０５−５．２２
　（＋ａ。

２Ｈ）、５．９９（惰、ＩＨ）、６．８　Ｃｄｄ、ＩＨ
）、６．９３（ｄｄ、ＩＥ）、７．１４　Ｃｄｄ、ＩＢ
）。

（ＩＩ）　　乾燥エーテル（４０ｍ）中の２−アリルチ
オフェン（７，１５９）の俗液を２０分間で、ヘキサン
中のｉ、ｓｓＭブチルリチウム溶液（４０，７ｍ）およ
び乾燥エーテル（４０ｍ）の混合に攪拌しながら周囲温
度でアルゴン下に添加した。混合物を２時間加熱還流し
、０℃に冷却し、イオウ（２，０２ｔ）を少量ずつ添加
した。反応温度な０℃に維持しながら混合物をさらに１
５分間攪拌し、次いで２−ブロム酢酸メチル（５，５ｔ
ｐｔ）を１０分間で添加した。混合物を周囲温度で１８
時間攪拌し、次いで砕いた氷に注ぎ、エーテルで抽出し
た。エーテル抽出液を合わせて水洗し、乾燥させ（ＭＩ
７ＳＯ４）、蒸発させた。次いで残留する油をメタノー
ル（３０ｍ）中の°２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４〇−
）の混合物と共Ｉ／Ｃ１時間攪拌した。混合物を水で希
釈し、エーテルで抽出した。抽出液は廃棄された。水層
な２Ｍ塩酸でｐｌｉ２に酸性化し、エーテルで抽出した
。これらの抽出液を乾燥させ（ＭｒｔＳＯａ）、蒸発さ
せて、２−（２−７リルチエンー５−イルチオ）酢酸を
油として得た。収率６５％”、ＮＭＲ：３．５２Ｃｄ惰
、２Ｂ）、５．０５−５．２２（ｓ、２＃）、５．８−
６．１（慣、１＃）、６．６９（ｄｄ、ＬＨ）、７．０
８Ｃｄ、ＩＢ）、９．０Ｃｈ、１Ｈ）；壓′−（化学的
イオン化）　２３２　ＣＭ＋ＮＥ、）＋。

実施例２３゜ 実施例１８に記載したものと同様な酸化法により、３−
メチル−２−にトロメチルスルホニル）チオフェンを臼
色固体として得た；融点３１−３２℃（冷酢酸エチル／
ヘキサンから再結晶したのち）：収″４４０％：ＮＭＲ
（２５０ＭＨｇ）　：２．５４（ａ、３Ｂ）、５．６３
（ａ、２Ｈ）、７．０６（ｄ。

ＩＢ）、７．６７　（ｄ　、　１Ｂ）　：　ｍ／ａ　（
電子衝撃）２２１ＣＭ”）：３−メチル−２−にトロメ
チルチオ）チオフェンから出発。それ自身は実施例９に
記載したものと同様な方法で油として得られた；収率２
０％〔塩化メチレン／ヘキサン（１：　１　ｗ／ｗ）で
溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製したのち
〕、ＮＭＲ：　２．３３　（ａ　、　３種　）、５．２
４（ａ、２Ｂ）、６．９３’Ｃｄ、ＬＥ）、７．３９（
ｄ、ＩＥ）：壓′−（化学的イオン化）　２０７　＜Ｍ
＋ＮＨ，）＋；　　２−（３−メチルナエン−２−イル
チオ）酢酸から出発。それ自身は下記により得られた。

乾燥エーテル（２０ｔ１１ｔ）中の２−ブロム−３−メ
チルチオフェン（１０，（１）の浴液をヘキサン中の１
．５５Ｍブチルリチウム溶液（３６，４ｓｄ）および乾
燥エーテル（８０＋ｗＪ）の混合物（攪拌しながら一７
０℃でアルゴン下に滴加し、混合物を一７０℃で１時間
攪拌した。イオウ末（１，７９Ｆ）を少量ずつ一７０℃
で添加し、この温度で混合物を４５分間攪拌した。次い
で混合物を一６Ｃ℃にまで加温し、２−ブロム酢酸メチ
ル（５，２ｓｄ）を滴加した。混合物を周囲温度にまで
昇温させ、１８時間攪拌し、次いで砕いた氷（５０ｆ）
および水（１００ｍ）の混合物に注いだ。有機層を分離
し、水層なエーテルで抽出し、有機相をすべて合わせて
乾燥させた（　Ｍｙ　Ｓ　Ｏａ　）。溶剤を蒸発により
除去し、残留する油をメタノール（１００ｍ＋／）に溶
解した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｇ）を添加
し、混合物を１時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発除
去し、残渣を水と塩化メチレンの間で分配した。水層を
分離し、２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化し、次いで塩化メチ
レンにより抽出した。

有機抽出液を乾燥させ（Ｍ　（Ｆ　Ｓ　０４　）　、蒸
発させて、２−（３−メチルナエン−２−イルチオ）酢
酸を低融点固体として得た。収率６５％”、ＮＭＲ（２
５０ｊｆＲｇ）：２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ａ
、２ｆｆ）６．８９（ｄ、１！Ｉ）、７．３１　（ｄ　
、　ＩＢ）　ニーｇ　　（電子衝撃）１８９（Ｊｆ”）
。

実施例２４゜ 実施例１８に記載したものと同様な酸化法により、２，
３．４−トリクロル−５−にトロメチルスルホニル）チ
オフェンを白色固体として得た；１１点１２２−１２４
℃（エーテル／ヘキサンから再結晶したのち）：収率６
５％；　ＮＭＲ（２５０ＭＥ　ｓ　）　：　５．８０←
Ｉ　＃　２Ｅ　）　；　１１％／ａ　　（化学的イオン
化）　３２７　ＣＭ＋ＮＢ、）　＋　；微量分析、実測
値：Ｃ９１９，５；＃　、　０．７　；Ｎ、　４．３％
；　ＣＩＢ、ＣＩ、Ｎ０４Ｓｔ　３１論値：Ｃ，１９，
３；Ｂ、０．６：Ｎ、４．５％；　２，３．４−トリク
ロル−５−にトロメチルチオ）チオフェンから出発。そ
れ自身は固体として得られた：融点３５−３７℃〔塩化
メチレン／ヘキサン（１：　３　ｗ／ｗ　）で溶離する
カラムクロマトグラフィーにより精製したのち〕；収率
２７％：ＮＭＲ（２５０ＭＢｇ）：　５．３４（ａ　、
２Ｂ）：Ｖｇ　（電子衝撃）２７７（Ｍ”）；　　２−
（２，３，４−）リクロルチェンー５−イル）酢酸（Ａ
）から出発。

酢酸（Δ）は固体として得られた。融点１４０−１４１
℃；収率７７％：　ＮＭＲ：　ｆ、８−３．６←ｈＩＥ
）、３．７　（ａ　、　２Ｍ　）　；％／＃　（電子衝
撃）２７６（Ｍ＋）；テトラクロルチオフェンから出発
して実施例２３に記載したものと同様な方法を用い、た
だし反応を一２０℃において行い、中間体エステルの加
水分解を周囲温度において行った。

実施例２５゜ ２−ブロムチオフェン−５−スルホニルクロリド（Ｂｓ
ｌ　ｌ　、　Ｃｈｕｍ、　Ｓｅａ　、　Ｊａｐａｎ、　
１９８５．５８．１０６３−１０６４の記載により製造
）（６，５？。

２５ミリモル）を水（５０ｍ）中の炭酸水素ナトリウム
Ｃ４，２９，５０ミリモル）および亜硫酸ナトリウム・
７水化物（１２，６Ｆ、５０ミリモル）の溶液に７０℃
で攪拌下に徐々に添加した。混合物をこの温度で１．５
時間攪拌し、次いで氷（２０ｆ）を添加し、混合物をエ
ーテル（２ｘ５Ｇｍｇ）で洗浄した。低温の水相を２Ｍ
塩酸でｐｎ　１に酸性化し、エーテル（３Ｘ５０ｍ）で
速やかに抽出した。抽出液を合わせて乾燥させＣＭｔｔ
ＳＯＪ、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（
金属ナトリウム（１，７Ｆ、７５ミリモル）およびメタ
ノール（２５ｗＩｔ）から調製）Ｋ添加した。次いで混
合物を蒸発乾固して２−ブロムチオフェン−５−スルフ
ィン酸ナトリウムを白色固体として得た。

これを直ちに乾燥ＤＭＦ（２５ｍ）に溶解し、−２５℃
に冷却した。次いでブロムニトロメタン（７，Ｏｆ、５
０ミ！Ｊモル）を添加し、冷却浴を取除き、混合物を攪
拌下にランプ（２４０ワツト）で１０分間照射した。次
いで氷を添加し、混合物をエーテル（３Ｘ１００ｍ）で
洗浄し、水相を２Ｍ塩酸で酸性化した。次いで水相をエ
ーテル（３Ｘ１００ｓｄ）で抽出し、抽出液を合わせて
蒸発させ、油を得た。これをシリカゲル（メルク・キー
ゼルゲルＡｒｔ、７７３４）上でクロロホルムにより溶
離するクロマトグラフィーにより精製し”（，２−７’
ロム−５−にトロメチルスルホニル）チオフェンを白色
結晶質固体（４，２ｆ）とし【得た。融点１０３−１０
４℃（エーテルから再結晶したのち）：収率５９％：Ｎ
ＭＲ：　５．６５　Ｃａ、２１１）、７．２５Ｃｄ、２
Ｅ）、７．６Ｃ４，２Ｅ）：ｔＪａ　　（電子衝撃）２
８７（ｊｆ”）；微量分析、実測値：Ｃ，２１，２；Ｅ
　、　１．５　：＃　、　４．８％；　Ｃ，Ｅ４ＢデＮ
Ｏ，Ｓ、理論値：Ｃ。

２１．０　；Ｉｉ、　１．４　；Ｎ　、　４．９％。

夾　施　例２６−２８゜ 実施例２５に記載したものと同様な方法で、ただし式ｑ
　−ｓｏ、・、ＣＩ　の適宜置換されたスルホニルクロ
リドから出発して、下記の式■の化合物を固体として得
た。

（実施例２６．） ２．３−ジブロム−５−にトロメチルスルホニル）チオ
フェン、融点１０８−１１１℃（エーテル／ヘキサンか
ら再結晶したのち）：収率２％；ＮＭＲ：　５．６５（
ｓ、２Ｂ）、７．６６（ａ、１ｆｆ）；−５ｌａ　（Ｘ
予価ｓ）３６３（Ｍ＋）；微量分析、実測値：（：’、
１６．８；Ｂ　、１．０；＃、３．９％：　Ｃ１Ｉｉ、
Ｂ、ｔ−ＮＯ，Ｓ、理論値：Ｃ，１６，５：Ｂ、０．８
；＃、３．８％：（実施例２７．） ２−メチル−３−にトロメチルスルホニル）ベンゾ〔ｂ
〕チオフェン、融点９２−９３℃（酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶したのち）：収率０．８％：ＮＭＲ：　２
．９　（ａ　、　３Ｅ　）、５．６５（ａ。

２Ｅ）、７．５（悔、２Ｂ）、７．８５　（爲、ＩＢ）
、８．１５（ｗ、１ｊｌｒ）；悔／−（電子衝撃）　２
７１　（Ｍ＋）　；微量分析、実測値：Ｃ，４４，３：
Ｅ、３．４：Ｎ、５．１％：Ｃ８゜Ｈ，ＮＯ，Ｓ、理論
値：（１’、４４．３：Ｂ、３．３：Ｎ、５．２％。

（実施例２８．） ２−ヨー１’−５−にトロメチルスルホニル）チオフェ
ン、融点１４０−１４１℃（エタノールから再結晶した
のち）：収率３０％：ＮＭＲ：６．０１（ａ、２Ｂ）、
７．４２Ｃｄ、ＩＭ）、７．５０（ｄ。

ＩＢ）；ｍ７ｇ（化学的イオン化）　３５１　ＣＭ＋Ｎ
Ｉｉ、）＋、３３３（Ｍ”）；微量分析、実測値：Ｃ，
１Ｂ、２；＃　、　１．２　；Ｎ　、　４．２％；　Ｃ
，Ｅ４１ＮＯ４Ｓ、理論値：Ｃ２１８，０；＃　、　１
．２　；＃　、　４．２％。

実施例２７および２８で用いた式Ｑ−５Ｏ，・Ｃノの出
発スルホニルクロリドは下記により得られた。

２−メチルペンツ〔ｂ〕チオフェン−３−スルホニルク
ロリドは米国特許第４３９１６２７号の記載により、２
−メチルベンゾ〔ミコチオフェンから出発して得られ、
それ自身はＪ、　Ａｓ、　Ｃｈｕｍ、　Ｓｏａ、ｅ１９
５２．７４．６６４の記載により得られた。２−ヨード
チオフェン−５−スルホニルクロリドは１０６３−１０
６４の記載により得られた。

実施例２９−３０゜ 実施例２５に記載したものと同様な方法で、ただし２−
ブロムチオフェン−５−スルフィン酸ナトリウムの代わ
りに式Ｑ−５ｏＩＮ−の適宜置換されたスルフィン酸ナ
トリウムから出発して、下記の式Ｉの化合物を得た。

（実施例２９．） ７−、Ｉｌｆルー２−にトロメチルスルホニル）ベンゾ
［ｉ］チオフェン、融点１０２−１０３℃（エーテル／
ヘキサンから再結晶したのち）；収乗 車１．５％　；　ＮＭＲ：　２．６　（＃　、　ａＨ）
、５．７５（ａ。

２Ｂ八７．４５（ｓ、２Ｂ）、７−８５（ｓ、ＩＢ）、
８．１５（ａ、ＩＢ）；惰／−（電子衝撃）２７１（＃
＋）；微量分析、実測値二Ｃ、４４，１；＃　、　２．
９　：Ｎ、　４．８％；Ｃ８゜１１．Ｎ０４Ｓｆ理論値
：Ｃ，４＋、３；ｌｉ、３．３；＃。

５．２％；〔＜反応はＤＭＦの代わりに１，３−ジメチ
ル−３，４，５，６−チトラヒドロー２（ＩＢ）ピリミ
ジノンを溶剤として用いて行われた。〕（実施例３０．
） ５−メチル−２−にトロメチルスルホニル）ベンゾＤ）
チオフェン、融点９６−９７℃（水性エタノールから再
結晶したのち）；収率２．６％：ＮＭＲ：　２．５　（
ａ　、　３種　）、５．７　（ａ　、　２１１）、７．
４５（ｗ、ＩＢ）、７．７５（ａ、ＩＢ）、７．８Ｃｄ
、ＩＢ）、８．０５（ａ、１Ｂ）：〜＾（電子衝撃）　
２７１　ＣＭ＋）　；微量分析、実測値：Ｃ、４４，４
：＃　、　３．３　；Ｎ、　４．９％；Ｃ１゜Ｈ，Ｎ　
０４Ｓ、理論値：Ｃ，４４，３：Ｈ，３，３”、Ｎ。

５．２％。

実施例２９および３０で用いた式Ｑ−５０，Ｎａ”の出
発物質スルフィン散ナトリウム塩は実施例３に記載され
たものと同様な方法で、７−メチルベンゾ（＆）チオフ
ェン（Ｊ、Ｃｈ−鴨、Ｓｏａ、、１９６４．９８１の記
載により製造）および５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ンからそれぞれ出発して得られた。

実施例３１゜ 実施例１に記載したものと同様な方法で、ただしペン’
／　［＆）チオ７エンー３−スルフィン酸ナト＋７つＡ
（１，ＩＪｌ’）から出発して、３−　（ニ）ロメテル
スルホニル）ベンゾ（６）チオフェンを固体として得た
。融点７２−７３℃（エーテル／ヘキサンから再結晶し
たのち）；ＮＭＲ；７．６（惰、２Ｈ）、８．０（惰、
ＩＨ）、８．２（嘱、ＩＨ）、８．５５（ｓ、１ｊ７）
；憔／＃（電子衝撃）２７５（＃”）；微量分析、実測
値：　Ｃ、４１，９ｐ　Ｈｅ２．７　；　Ｎ　、　５．
４％；　Ｃ，Ｈ２ＳＯ，Ｓ、理論値：　Ｃ、４２，０；
Ｈ２２，７；Ｎ、５．４％。

出発スルフィン酸塩は実施例１の記載により、ヘンソ〔
ｂ〕チオフェン−３−スルホニルクロリドから出発して
製造され、それ自身は米国特許第４３９１６２７号明細
書の記載により、６３％の収率で得られた。

実施例３２゜ 実施例９に記載したものと同様な方法で、ただし２−メ
トキシ−５−（＝）ロメテルテオ）チオフェンの代わシ
に４−メチル−２−にトロメチルスルフィニル）チオフ
ェン（、ｆ）から出発して、４−メチル−２−にトロメ
チルスルホニル）チオフェンを白色固体として得た。融
点７１−７２’″（水性エタノールから再結晶したのち
）；収率８４％；　ＮＭＲ（４００ＡｆＨｇ）　；　２
．３４　（５ｓ３Ｈ）、５．６３（ａ、２Ｈ）、７．４
９（ｄ、ＩＥ）、７．６３（ｄ。

ＩＨ）；惰／−（電子衝撃）２２１（Ａｆ”）；微量分
析、実測値：Ｃ，３２，６；Ｉｌ、３．１；Ｎ、６．２
％；Ｃ６Ｅ７ＮＯ，Ｓ、理論値：Ｃ，３２，６；ｆｆ、
３．１７；＃。

６．３３％。

出発物質ＣＡ）は下記により得られた。

（１）乾燥エーテル（５ＯＮ）中の３−メチルチオ７ｚ
ｙ（１５Ｆ）を徐々にヘキサン中の１．６Ｍブチルリチ
ウム溶液（９ｓ、７ＷＬｅ）およびニーテール（２００
ＩＬｔ）の混合物に撹拌しながらアルゴン下で添加した
。９０分間撹拌したのち、混合物を３０分間還流し、次
いで５℃より低温に冷却した。

温度を１０℃より低温に保ちなからイオク宋（４，９１
）を少量ずつ添加した。溶液を周囲温度で３゜分間撹拌
し、次いで水冷下に２−ブロム酢酸メチル（１４，２！
ｌｊ）で処理した。１８時間撹拌したのち、混合物を水
（３００１１１４）に注入し、エーテル層を分離し、水
層なさらにエーテル（２００３１４）で抽出した。エー
テル層を合わせて乾燥さ＠Ｍｇ５０６人蒸発させ得られ
た油をメタノール（８０１４）Ｋ溶解し、２Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液（７ｓ、ｓｄ）を添加した。混合物を１時
間撹拌し、次いで２Ｍ塩酸で酸性化し、水（１００１ｕ
）に注入した。混合物をエーテル（２Ｘ３０ＯＮ）で抽
出し、抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄した。塩基性の水性洗液を２Ｍ塩酸で酸性化し、エ
ーテル（２Ｘ２００ｒ１１ｔ）で抽出した。これらの抽
出液を合わせて乾燥させ（”ｉｔ　Ｓ’４　）ｓ蒸発さ
せて２−（４−メテルチェンー２−イルチオ）酢酸０を
油（１０，２ｊＥ、収率３６％）として得た。ＮＭＲ：
２．２３（ａ、３Ｂ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、６．９
６（ｄ。

ＩＨ）、７．０５（ｄ、ＬＨ）：約１５％の２−（３−
メテルテエンー２−イルチオ）酢酸を含有；これをさら
に精製することな（使用した。

（１３実施例９に記載したものと同様なニトロ化法によ
り、ただし硝酸イソアミルの代わりに硝散インプデルを
用いて、チオ酢酸Ｂを４−メチル−２−にトロメチルチ
オ）チオフェン（Ｃ）にＲｔｌにした。これは油（収率
３４％）として得られた。

ＮＭＲ（４００ＭＨｍ　）　ニー２．２４　（ａ　、、
３Ｈ）、５．３（ｓ。

２Ｅ）、７．０７（ｄｄ、ＩＨ）、７．１２（ｄ、ｌ）
；約１５％の３−メチル−２−にトロメチルチオ）チオ
フェンを含有；これをさらに精製することなく使用した
。

（１１υ　実施例９に記載したものと同様な酸化法にょ
９、ただし反応を周囲温度で３時間、次いで還流下に３
時間行つ【、チオエーテル（Ｃ）を４−メチル−２−に
トロメチルスルフィニル）チオフェン（Ｊ）に変換した
。これは固体として得られた。

融点７３−７５℃〔エタノール／水（２：ｌン）かマ ら再結晶したのち］　；ＮＭＲ（２５０ＭＨｇ）；２．
３４（ｂＳ、Ｓ　Ｈ）、　５二３８　　５．６４（＋弓
−＊、２Ｈ）　、　７．３８（ｄｄ。

ＩＨ）、７．４２（ｄ、ＩＨ）；惰／＃（化学的イオン
化）２２３（Ｍ十ＮＨ，）”；微量分析、実測値：Ｃ１
３５．３　；Ｈ，３，５；＃　、　６．７％；　Ｃ６Ｈ
，ＮＯ，Ｓ！理論値Ｃ，３５，１；Ｈ，３，４；Ｎ、６
．８％。

実施例３３゜ 実施例９に記載したものと同様な酸化法により、２−メ
トキシメチル−５−にトロメチルスルホニル）チオフェ
ンを白色固体として得た。融点５０−５１℃（水性エタ
ノールから再結晶したのち）；収率１９％；　ＮＭＲ：
　３．４７　（ｘ　、　３Ｈ）、４．６７（６ｍ、２ｊ
７）、５．６３　（ａ　、　２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、
ＩＨ）、７．７３（ｄ、ｌ）；懸／−（化学的イオン化
）　２６９　（Ｍ＋ＮＨ，）＋；微量分析、実測値”　
Ｃ＊　３３．７１　Ｈ＃　３．６　；　”　６５．５　
Ｔｏ　ｚ　Ｃｙ＃＠”ｓＳ！理論値：Ｃ，３３，５；Ｈ
，３，６；Ｎ、５．５％；　２−メトキシメチル−５−
にトロメチルチオ）チオフェンから出発。それ自身は実
施例９に記載したものと同様なニトロ化法によシ、ただ
し硝酸イソアミルの代わフに硝酸イソブチルを用いて、
油として得られた。収率１２％；＃ＡｆＲ：３．３８（
＃　、　３Ｈ）、４．５６（６ｍ、２ｊ７）、５．３（
ａ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、２Ｈ）、７．２（ｄ、２
＃）；　　２−（２−メトキシメテルチェンー５−イル
チオ）酢酸から出発。

それ自身は下記により得られた。

（１）ＤｌｄＦ（４ｏｔｎｔ）中の２−ヒドロキシメチ
ルチオフェン（１９，７５ｇ）の溶液をＤＭＦ（８０ｄ
）中のヘキサン洗浄水素化ナトリウム（パラフィン油中
の６Ｃ％１４分散液７．６Ｆ）の懸濁液に、温度を３０
℃より低温に維持しながら添加した。混合物を９０分間
撹拌し、次いでヨードメタン（１０，８１）を水冷下に
徐々に添加した。２時間撹拌したのち混合物を水（１０
０１１Ｌｅ）に注入し、エーテル（２Ｘ２００！ｕ）で
抽出した。抽出液を合わせて水（３Ｘ１００１ｊ）で洗
浄し、乾燥させＣＭｃｔＳＯ，）、蒸発させて、粗＃！
２−メトキシメチルチオフェンを油として得た（　１８
ｆ、　８１．４％）；ＮＭＲ：３．３７（＃、３Ｈ）、
４．６１（ａ、２Ｈ）、６．９９（４２Ｈ）、７．２８
（ｍ、ＩＨ）；ｍ／＊（電子衝撃）１２８（＃＋）。

（ＩＩ）　　実施例３２、（１）部に記載したものと同
様な方法で２−メトキシメチルチオフェン（１０，０９
Ｆ）をリチウム化し、イオク末と２５−３０℃で反応さ
せた。反応混合物を２時間撹拌したのち、混合物を水（
１５ＯＮ）に注入し、水層を分離した。

水（２５１／）中の炭酸カリウム（５，４５１）および
クロル酢酸（７，４５ｊ’）の溶液を水層に添加し、混
合物を１８時間放置した。混合物を２Ｍ塩酸で、Ｈ２に
酸性化し、エーテル（’ｌ　ｘ　ｌ　５０ｗｊ　）　テ
抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させＣＭｆＳ０４
）、活性炭で処理し、蒸発させて、２−（２−メトキシ
メテルテエンー５−イルチオ）酢酸を粘稠な褐色の油（
３，ＩＰ、収率１８％）として得ｆ、−：ＮＭＲ：３．
２６（ａ、２Ｈ）；３．６（ａ、２Ｈ）、４．５２（ｓ
。

２Ｅ）、６．９５（ｄ、ＩＢ）、７．０９（ｄ、１Ｂ）
；ｓ／＃（化学的イオン化）　２３６　（Ｍ十ＮＩｌ、
）＋。

実施例３４゜ 実施例９に記載したものと同様な方法により、ただし酸
化を０℃で行い、次いで反応混合物を一１８℃に２日間
保持して、３−（４−メチル７エ／−？シ）−２−（ニ
トロメチルスルホニル）チオフェンを固体として得た。

融点８８−８９℃（エーテルから再結晶したのち）；収
＄１５％；ＩＶＭＲ：２．３５（ａ、３Ｈ）、５．８０
＜ａ、２Ｈ）、６．６Ｃ　（ｄ。

ＩＨ）、７．１（ａ、４＃）、７．６５（ｄ、ＩＨ）；
惰／＃（ｔ＋衝撃）３ｔａ（Ａｆ　　）；微量分析、実
測値：Ｃ，４６，２；Ｈ，３，５；Ｎ、４．６％ｐＣｎ
Ｈｎ７ｖＯｓＳｔ　理論値：Ｃ，４６，０；Ｈ，３，５
；＃、４．５％；　３−（４−メチルフェノキシ）−２
−にトロメチルチオ）チオフェンから出発。それ自身は
油として得られた〔シリカゲルプレート上で酢酸エチル
／ベトロール６Ｃ−８０°（ｌ：１′／ｗ）で溶離する
分取用薄層クロマトグラフィーにより精製したのち〕；
ＮＭＲ：２．３５（ａ、３Ｅ）、５．２５　（−ａ　、
　２１１　）、６．６５（ｄ、ｌＨ）、７．０Ｃｑ、４
Ｈ）、７．３７（ｄ。

ＩＨ）；惰／−（化学的イオン化）　２９９　（Ｍ＋ｌ
１ｆｌ＋　）、２８２（Ｍ　　）；２−（３−（４−メ
チルフェノキシ）テエンー５−イルチオ〕酢散から出発
。これは下記によシ得られた。

ヘキサン中の１．５Ｍプチルリテクム溶液（１３，２１
Ｌｔ）を乾燥エーテル（４０ｇ）中の３−（４−メチル
フェノキシ）チオフェン（３，８ｙ、２０ミリモル）（
八〇、Ｃ’、、１９８２．１工、１７５６の記載により
得たもの）の溶液に撹拌しながら一７０℃でアルゴン雰
囲気下に滴加した。混合物を周囲温度にまで昇温させ、
次いで４時間撹拌した。反応混合物を一７０℃に再冷却
し、イオク宋（０，６４Ｆ。

２０ミリモル）を少量ずつ添加した。添加が終了した時
点で反応混合物を一１０℃で２時間撹拌し、次いで水（
１５ｍ）中のクロル酢酸（０，９４１）および炭酸カリ
ウム（１，５８１）の溶液な徐々に添加した。混合物を
周囲温度で２時間撹拌し、次いで有機相を除去し、水相
をさらに１７時間撹拌した。水相をエーテル（３０１１
７）で洗浄し、氷で処理し、次いで２Ｍ塩酸でｐＨ２に
酸性化し、エーテル（３ｘ５０Ｕ）で抽出した。抽出液
を合わせて乾燥させＣＭｒ　Ｓ　Ｏ４）、溶剤を蒸発に
より除去して油を得た。これを、酢酸エチル／ベトロー
ル６Ｃ−８０”ｃｌ：１３）によシ溶離するカラムクロ
マドグ２フイー（メルク・キーイルゲル、Ａｐｔ７７３
４）によシ精製して、２−（３−（４−メチルフェノキ
シ）チエノー５−イルチオ）　酢酸ヲ油として得た（０
．５２ｊＦ、収率９．２％）；ＮＭＲ：２．２３　（ａ
　、　３Ｈ）、３．３０（ａ、２Ｈ）、６．５５　（ｄ
。

ＩＨ）、６．９　（１、４Ｍ）、７．１５（！、ｌ）。

実施例３５゜ 酢酸中の３５％／過酢酸溶液（５ａ）をクロロマ ホルム（２０ｍｇ）中の２−（４−クロロフェニル）−
５−にトロメチルチオ）フラン（、ｆ）（１，１り、３
．７ミリモル）の溶液に添加し、１７時間放置した。反
応混合物を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液（２０μ）に注
入し、クロロホルム（３Ｘ２０Ｍ）で抽出した。抽出液
を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶剤を蒸発によシ
除去した。得られた残渣を酢酸エテル／ベトロール６Ｃ
−８０＠（１：３＄）で溶離する分取用薄層クロマトグ
ラフィーによシ精製して、２−（４−クロルフェニル）
−５−にトロメチルスルホニル）７ランを白色固体（０
，０７４Ｆ）として得た。融点１４６℃（エーテルから
再結晶したのち）’　；　ＡＩＭ／？：　５．７０　（
ａ　、　２Ｈ）、６．８５（ｄ、ＩＨ）、７．４５（ｄ
、ｌＨ）、７．６Ｃ　（ｑ　、　４Ｈ）；淋／−（化学
弱イオン化）　：　３１９　ＣＭ＋ＮＨ，）”、３０１
（Ａｆ”）；微量分析、実測値Ｃ，４４，０；Ｅ。

２．６　；　Ｎ　、　４．５％；　Ｃ，，１１，ＣｌＮ
０．Ｓ理論値：Ｃ９４３，８；Ｈ、２，７；Ａ’　、　
４．６％。

出発物質チオエーテルＣＡ）は実施例９に記載したもの
と同様なニトロ化法によ、り、２−　（２−（４−クロ
ルフェニル）フルー５−イルチオ）酢酸から出発して得
られた。それ自身は実施例３４に記載したものと同様な
方法で、２−（４−クロルフェニル）フランから出発し
て製造され、これはＪ、Ｃｋｍｍ、Ｓｏｏ、、１９４６
．８９５に記載の方法にょシ製造された。

実施例３６゜ 実施例５に記載したものと同様な酸化法により、タタし
３−メチル−７−にトロメチルスルフィニル）ベンゾ（
６）チオフェン（４）（１，１２Ｆ、４．３９ミリそル
）忘よび過マンガン故カリウム（０，４７Ｆ、　２．９
７ミリそル）から出発し【周囲温度に２いて、３−メチ
ル−７−（ニトロメチルスルホニル）ベンゾ（６１チオ
フエンを黄色固体（２１５Ｍｇ）として得た。融点１１
５−１１６．５℃（ジクロルメタン／ヘキサン（４：１
ｚ）を用いるフラッジ島クロマトグラフィーによシ精製
し、次いでイソプロパツールから結晶化したのち）：Ｎ
ＭＲ：２．５５（ａ、、３８）、５．７（ａ、２Ｈ）、
７．３（ａ、ｉＨ）、７．６　８．１　（ｍ−３Ｈ）　
ｔ　ｓ／　＃　（を予価撃）２７１（＃＋）；微量分析
、実測値Ｃ８４４，４；Ｈ，３，４；Ｎ、４．８チ；Ｃ
１゜Ｈ，Ｎ０４Ｓ、　　理論値二Ｃ’　、　４４．３　
；Ｈ−３，４Ｉ　Ｎ　、　５．２’ｊ。

出発物質（Ｊ）は下記により得られた。

（１）　　実施例６、（１３部に記載したものと同様な
方法により、ただしアセトン（１２５ｊｔＪ）を塩基性
炭酸銅およびチオグリコール酸の撹拌混合物中における
補助溶剤として用いて、７−アミノ−３−メチルベンツ
〔ｂ〕チオフェン（ＪＣ５Ｐ−デｋ（爲ＴｅａｓａＬ　
１９７２ｓ　１４０１の記載により製造）を２−（３−
メチルベン：／　［６）テエンー７−イルテオ）酢酸に
変換した。これは橙色固体（５，１７）として得られ（
９：１ｙＩｖジクロルメ′タン／酢酸エチルを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィー、次いでシクロヘキサンか
らの結晶化ののち）、さらに稍製または定性されること
な（使用された。

（ＩＩ）　　実施例４の（１）部に記載したものと同様
な方法で２−（３−メチルベンゾＣｂ〕チエンー７−イ
ルテオ）酢酸（５３ｇ、２１ミリモル）を３−メチル−
７−にトロメチルチオ）ベンゾ［６）チオフェンに変換
した。これは黄色の油として得られ、これは放置すると
固化した（１．６Ｆ）（４：１／、ヘキサン／エーテル
な溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーの
のち）；ＮＭＲ：２．４５（ａ、３Ｈ）、５．７（ｓ、
２ｆｆ）、７．１５（ａ、ＩＨ）、７．３５−７．８（
惰、３Ｂ）。

（１１υ　水（２ＯＮ）中のペルオキシモノ硫酸カリウ
ム（′オキソン′、商標；　１．ＯＦ、　　１．６３ミ
リモル）の溶液を一度に、１，２−ジメトキシエタン（
４０１Ｌｔ）中の３−メチル−７−にトロメチルチオ）
ベンゾ［６）チオフェン（０，７Ｊｊ、　２．９３ミリ
モル）の溶液（５℃に冷却）に撹拌下に添加した。混合
物を周囲温度にまで昇温させ、１８時間撹拌した。反応
混合物を水（５Ｑ１１ｔ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ
５０１Ｊ）で抽出した。これらの抽出液を水洗し、乾燥
させ（ｍ、ｓｏ、入蒸発させると、油が残留した。これ
粉、４”　ＩＸジクロルメタｙ／ヘキサンを溶離剤とし
て用いるフラッシュクロマドグ２フイーによシ精製して
、３−メチル−７−にトロメチルスルフィニル）ペン：
、’　［：６］チオフエンを淡黄色固体（０，３５Ｆ）
として得た。

ＮＭＲ：　２．５　（ａ　、　３Ｈ）、５．５５（ａ、
２＃）、７．２５（ｓ、１Ｂ）、７．６−８．０　（ｓ
　、　３Ｈ）。

実施例３７゜ 実施例９に記載したものと同様な酸化法により、２−ｔ
−１トキシー５−（ニトロメチルスルホニ、／Ｉ／）チ
オフェンを淡褐色の油として得た；収率２４．３％；Ｎ
ＭＲ：１．４８（ａ、９Ｈ）、５．６　（ａ　。

２１１）、６．４６（ｄ、ｌｌ１）、７．５８（ｄ、Ｉ
ＩＩ）；ｎ／＃（化学的イオン化）　２９７　Ｃｄ十Ｎ
Ｉｌ、）”；微量分析、実ｍＩＪｆｍ：Ｃ，３Ｂ、８；
ＩＩ、４．７；Ｎ、５．４％；Ｃ９Ｅ、、ＮＯ，右理論
値：に’、　３ｓ、７；Ｈ，４，Ｃ６；ｓ。

５．０２％；２−ｔ−ブトキシ−５−にトロメチルチオ
）チオフェンから出発。それ自身は実施例９に記載した
ものと同様なニトロ化法によシ、ただし硝酸インアミル
の代わりに硝酸イソブチルを用いて、油として得られた
；収率３２Ｉ％；ＮＭＲ（２５０ＡｆＨｇ）：１．４（
ａ、９Ｈ）、５．２８　（ａ　、　ｚＨ）、６．３　（
ｄ　、　ＩＨ）、７．ｏｓ（ｔ、ｔＨ）；賜／＃（化学
的イオン化）　２６５　（Ｍ十ＮＨ＊）＋；　　２−　
（２−を−プトキシチェンー５−イルチオ）酢酸から出
発。

それ自身は下記により得られた。

（１）　　２−テオフエンマグネシウムブロミドのエー
テル溶液が、エーテル（２００Ｍ）中の２−ヨードチオ
フェン（ｓｏｐ）の溶液をエーテル（７５ゴ）中のマグ
ネシクム削片（６，３７３！Ｅ）の懸濁液（ヨードの結
晶を含有し、添加期間中、緩和な環流状態を維持する）
に撹拌下で１時間にわたって添加することによυ′Ａ製
された。周囲温度で２時間撹拌したのち、混合物を０−
５℃で徐々にエーテル（１００ＩＬｔ）中の過安息香酸
−ｔ−ブチル（５０，８Ｆ）の溶液により処理した。反
応混合物を０−５℃に２時間保持し、次いで周囲温度で
１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（３００ｒｆｌｔ
）および２Ｍ塩［（５０Ｍ）の混合物に注入し、有機相
を分離した。水相をエーテル（２Ｘ４００ｍｇ）で抽出
し、有機相をすべて合わせ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥させた＜ＭｔｔＳＣｌ）。

溶剤を蒸発により除去して油を得た。これをシリカゲル
上でのクロマトグラフィーにより精製して２−ｔ−ブト
キシチオフェンを得た（２０．１ｊｊ。

収率５４．１％）　；　ＮＭＲ（２５０ＭＨｇ）　：　
１．３８（ａ。

９８）、６．４（ｗ、１ｊ７）、６．７５　（ｓ、　２
ｆｆ）　；ｍ／−（化学的イオン化）　１５７　（Ｍ＋
１）＋。

（１１）実施例３３、（１１）部に記載したものと同様
な方法で、ただしイオウの添加を一７０℃で行って、２
−１−ブトキシチオフェンを２−（２−１−ブトキシチ
エノー５−イルチオ）酢酸に変換した。

これは粘稠な暗色の油（１４，５Ｆ、収率４８％）トＬ
　”Ｃ得うｆＬｆ＝　：　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６　）　
：　１．３２　（ｓ。

９Ｍ）、３．５（ｇ、２ｆ／）、６．３３　（ｄ　、　
ＩＨ）、６．９５（ｄ　、Ｉ　Ｈ）　ｊ　％／　＃　（
化学的イオン化）２６４＜ｙ＋Ｎｌ）＋。

実施例３８゜ ２．３−ジクロル−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾ
キノン（１，８８Ｆ、　８．３ミリモル）をキシレン（
５０２４）中の５−にトロメチルスルホニル）インドリ
ン（１，３３Ｆ、５．５ミリそル）の懸濁液に添加し、
混合物を還流下に４時間撹拌した。溶剤を蒸発によシ除
去し、残渣をシリカ（メルク、キーイルゲル、Ａｒｔ、
７７３６）上で酢酸エチ／Ｉ／／トルエン（１：１２）
により溶離するツマ ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５−にト
ロメチルスルホニル）インドールヲ帯赤色固体として得
た。融点１１７℃（エタノールから再結晶したのち）：
収率４７％；微量分析、実測値：Ｃ−４５，１；’ｅ３
−３；Ａ’＊１１−５％；’＃’！０４５理論値：　Ｃ
，４５，０；Ｉ−３，３；７ｖ、　１１．７％。

５−にトロメチルスルホニル）インドリンは下記により
得られた。

（１３実施例１に記載したものと同様な方法で、１−７
セチルー５−にトロメチルスルホニル）インドリンを淡
黄色固体として得た。融点２１０℃；微量分析、実測値
：Ｃ，４６，５；Ｈ，４，３：Ｎ、９．６チ；　Ｃ１Ｉ
Ｈ１，Ｎ、０．Ｓ理論値：（１’、４６．５＃　Ｈ−４
，２ｅＮ、９．８％；１−アセテルー５−インドリンス
ルホニルクロリドから出発。それ自身はＺＡＩげ、Ｏｂ
　ａ。

ｆｌｓ、１９６Ｃ．３０（４）、１２１８−１２２２　
　に記載の方法により得られた。

（ｉｔ）　　１−アセテルー５−にトロメチルスルホニ
ル）インドリン（５，４１り、１９ミリモル）を−ｉＫ
、２Ｍ塩酸（６ｏＩＬｅ）ｇよびエタ／−＃（２０ｄ）
の沸騰混合物に添加した。混合物を透明な溶液が生成す
るまで加熱還流し、次いでさらに５分間加熱した。高温
の反応混合物を氷冷された飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（１０ＯＮ）に注入し、次いで酢酸エチルで抽出した。

抽出液を合わせて乾燥させＣＭｔｔＳＯｉ）、溶剤を蒸
発により除去した。

得られた黄色の油をシリカ（メルク・キーイルゲル、　
Ａｒｇ、　７７３６）上でジクロルメタンによシ溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーによってｍａｔ、、５
−にトロメチルスルホニル）インドリンな淡黄色固体と
して得た。融点１３９℃；微量分析、実測値’、Ｃ，４
４，５；Ｈ，４，１；Ｎ、１１．４％　；　Ｃ，Ｅｌｏ
Ｎ、０．Ｓ理論値：Ｃ，４４，６；Ｈ，４，１；＃。

１１．６％。

実施例３９゜ 実施例３８に記載したものと同様な方法で、ただし１−
エチル−５−にトロメチルスルホニル）インドリンから
出発して、１−エチル−５−にトロメチルスルホニル）
インドールを白色固体として得た。融点１２５℃（ジク
ロルメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー、
続いてエタノールからの再結晶によシ精製したのち）：
微量分析、実測値：（、”、４９．６；ｆｆ、４．５；
／Ｖ、１０．５％；Ｃ１１Ｈ１！九〇４５理論値：　Ｃ
，４９，３；＃、　４．５　；Ｎ。

ｔｏ、５％。

１−エチル−５−（ニトロメチルスルホニル）インドリ
ンは下記により得られた。

水素化ホウ素テトラブチルア／モニウム（３，８５Ｐ−
１５ミリそル）をジクロルメタン（３０１ｔ）中の１−
アセテルー５−にトロメチルスルホニル）インドリン（
１，４５ＪＦ、５ミリモル）の溶液に添加し、混合物を
１８時間撹拌した。溶剤を蒸発によ夕除去し、２Ｍ塩酸
（３０１＋１Ｊ）を添加し、混合物を２０分間加熱還流
した。次いで、混合物をｊＨ６４ｃ調整するのに十分な
胞和炭醗水素ナトリウム溶液に水冷下に上記溶液を注入
した。次いで混合物をジクロルメタンで抽出し、抽出液
を合わせて乾燥させ＜”ｙｓＯ＊）　、溶剤を蒸発によ
シ除去した。得られた黄色の油をシリカ（メルク・キー
イルゲル、Ａｒｔ、７７３６）上でジクロルメタンによ
り溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、１−エチル−５−（ニトロメチルスルホニル）イ
ンドリンを固体として得た。

融点１２２℃；微量分析、実測値：（’、４９．３；Ｈ
，５，１；＃、１０．４％；　Ｃ、、Ｈ，、Ｎ、０．５
理論値：Ｃｏ。

４８．９；Ｈ，５，２；＃、１０．４チ。

実施例４０゜ ２−ｔ−ブチル−５，５−ジメチル−２−〔２−にトロ
メチルスルホニル）テエンー５−イル〕−１，３−ジオ
キサン（Ａ）　（１，４ｒｙ　）、トリフルオル酢酸（
１５ＩＬｔ）および水（１，５Ｈｚ）の混合物を６Ｃ℃
で４５分間撹拌した。反応混合物を水＜　５０１Ｌｔ）
４Ｃ注入し、エーテ／’（２ｘ５０ａｕ）で抽出した。

エーテル抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（２０１１７）、水（３Ｘ２０１１１ｊ）で洗浄し、
次いで乾燥させたＣＭｙＳ（１）。溶剤を蒸発によシ除
去して２−（２，２−ジメテルプロヒオニル）−５−に
トロメチルスルホニル）チオフェンを白色固体（０，６
Ｃ５Ｆ、収率５４％）として得た。融点９８−９９℃（
水性エタノールから再結晶したのち）　；　ＮＭＲ（２
５０＃＃ｇ：　１．４２（ｓ、９Ｈ）、５．７２（ａ、
２＃）、７．７８（ｄ、ＩＨ）、７．８２（ｄ、　Ｉｇ
）；偽／−（電子衝撃）２９２ｃ　ｍ＋Ｈ）　”　；微
量分析、実測値：Ｃ＊４１．３；Ｈ。

４．５　；　Ｎ　、　４．７　％　；　ＣｘｏＨｔｓＮ
ＯｓＳｘ理論値：Ｃ，４ｌ−２ｐＨ，４，５；Ｎ、４．
８％。

出発物質（Ａ）は下記により得られた。

１１Ｊ　　ベンゼン（１００１１１Ｊ）中の２−（２，
２−ジメテルプロビオニルンテオフエン（２１，４５１
）％２．２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（１
４，６３Ｐ）Ｅよび触媒量の？−）ルエンスルホン酸の
混合物をディーン・スタークの装置により４４時間加熱
還流した。混合物を冷却し、エーテル（１５０１１Ｌｔ
）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した
。次いで有機相を乾燥させＣＭｙＳＯ４）、活性炭で脱
色した。溶剤を蒸発により除去して２−ｔ−ブチル−５
，５−ジメチル−２−（チエソー２−イル）−１，３−
ジオキサン（Ｂ）を白色固体（３１，９５’、収率９８
％）として得た。ＮＭＲ：０．５７（ｚ、３Ｈ）、１．
０（ａ、９Ｈ）、１．２１　（ａ　、　３Ｈ）、３．３
６（ｓ、２ｊ７）、３．６２（ｄ。

２Ｈ）、６．９（ｄｄ、ＩＨ）、７．０１（ｄｄ、１＃
）、７．３（ｄｄ、ｌＨ）；質量スペクトル（化学的イ
オン化）２５５（ｍ＋Ｈ）＋。

（ＩＩ）実施例３３の（ｎ）部に記載したものと同様な
方法で、ただし反応混合物を２Ｍ塩酸の代わりに１０％
クエン酸水溶液により、Ｍ　４にぼ性化して、チオフェ
ンＣＢ）を２−（２−（２−ｇ−ブチル−５，５−ジメ
チル−１，３−ジオキサン−２−イル）チエノー５−イ
ルチオ〕酢［（Ｃ）に変換した。

これは粘稠な赤色の油として得られた（７．２１゜収率
５０．４％）；ＮＭＲ：０．５９（ａ、３Ｈ）、０．９
７（ａ、９Ｈ）、１．１９（ａ、３＃）、３．３９（ｄ
、２Ｈ）、３．５５　（ａ　、　２Ｈ）、３．６　（ｄ
　、　２Ｈ）、６．７７（ｄ。

１　ＩＩ　）、７．１３（ｄ、ＩＨ）；憔／＃（化学的
イオン化）　３４５　（ｍ＋Ｈ）＋。

（１１Ｄ　　実施例９に記載したものと同様な方法で、
ただし酸ＣＣ）から出発し、硝酸イソアミルの代わフに
硝酸イソブチルを用いて、２−ｔ−ブチル−５゜５−ジ
メチル−２−（２−にトロメチルチオ）テエンー５−イ
ル］−１，３−ジオキサン（Ｄ）を油として得た。収率
４７％；　ＮＭＲ：０．６（ａ、３Ｈ）、０．９６（ｓ
、９Ｈ）、１．２（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｄｄ、２Ｅ
）、３゜５５（ｄ、２Ｎ）、５．３２（ｘ、２Ｈ〕、６
．８２（ｄ、ＩＨ）、７．２２（ｄ、ＩＨ）；惰／−（
化学的イオン化）　３４６　（Ｍ十Ｅ）＋。

（ＩＶ）実施例９に記載したものと同様ｔｔｒＲ化法に
よｐまただしチオエーテルＣＤ）から出発して、２−１
−ブチル−５，５−ジメチル−２−（２−（ニトロメチ
ルスルホニル）チエノー５−イル）−１゜３−ジオキサ
ン（−（）を白色固体として得た。融点８８〜８９℃（
再結晶せずに）；収率７０％；ＮＭＲ：　１．０　（ａ
　、　９Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、
４Ｈ）、５−６６（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、ＩＨ）
、７．７６Ｃｄ、１ｇ）；講／−（化学的イオン化）３
９５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。

実施例４１゜ 実施例１８に記載したものと同様な方法で、５−シアノ
−２−（ニトロメチルスルホニル）チオフェンを固体と
して得た。融点９７−９８℃（水性エタノールから再結
晶したのち）；収率１４％；ＮＭＲ：　５．７２　（ｓ
　、　２＃）、７．７７　（（１、２Ｈ）　；ｓ／−（
電子衝撃）２３３（ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：　
Ｃ，３１，０；Ｈ，Ｌ８；Ｎ、１１．８％；Ｃ６Ｂ、Ｎ
、０．Ｓ、理論値：　Ｃ、３１，０；Ｈ，１，７；＃。

１２．１％；５−シアノ−２−にトロメチルチオ）チオ
フェンから出発。それ自身は下記により得られた。

ヘキサン中の１．５Ａｆブチルリチウム溶液（１９，０
成、２８ミリモル）を乾燥エーテル（４０ＴＬｔ）中の
シイツブａピルアミノ（３，９５＋７，２．８ミリモル
）の溶液に撹拌しながら一７０℃でアルゴン下に添加し
、得られた溶液を一７０℃で４５分間撹拌した。次いで
乾燥エーテル（１０１１Ｌｔ）中の２−シアノテオ７エ
ン（２，６１Ｌｇ、２８ミリモル）の溶液を添加した。

混合物を一７０℃で１時間撹拌し、次いでイオウ（１，
２７３１，２８ミリモル）を−５０℃で徐々に添加した
。混合物を一５０℃で１時間撹拌したのち、周囲温度に
まで昇温させ、次いでさらに３０分間撹拌した。得られ
た混合物（５−ジアツチオフエン−２−チオールのリチ
ウム塩を含有する）をエーテル（１０（１ｆｔ）で希釈
し、水（１００ＩＩＬｔ）中の水酸化ナトリウム（１，
６８５ｇ。

４２ミリモル）の溶液を添加した。次いでニトロメタン
（１，５４Ｎ、　２８ミリモル）を混合物に激しい撹拌
下に添加し、次いでフェリシアン化カリウム粉末（９，
３４Ｆ、５６ミリモル）を添加し、得られた混合物を周
囲温度で１時間撹拌した。混合物をケイ藻土によりＦ遇
して不溶性物質を除去し、水相を分離し、２８％塩酸で
ｐＨ１に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾
燥させ（ＭＩＦＳＯ４）、溶剤を蒸発により除去した。

得られた油（２，６５１）を酢酸エチル／ヘキサン（１
：４１／ｖ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（
メルク・キーイルゲル、Ａｒｔ、９３８５）により精製
して、５−シアノ−２−にトロメチルチオ）チオフェン
を油として得た（０．５ｊｌ、収率ｌＯ％）；ＮＭＲ：
　５．４　（ａ　、　２Ｈ）、７．４（ａ＊２ＩＩ）。

実施例４２゜ 実施例２５に記載したものと同様な方法で、ただり、２
．３−ジクロルチオフェン−５−スルホニルクロリドか
ら出発して、２，３−ジクロル−５−にトロメチルスル
ホニル）チオ７工ンヲ白色固体として得た。融点７７−
７９℃（エーテル／ヘキサンから再結晶したのち）；収
率２％；ＮＭＲ：５．６６←＊、２Ｈ）、７．６７　（
ｓ　、　１７／）　；　ｓ／　ａ　（電子衝撃）２７５
（Ａｆ＋）；微量分析、実測値：Ｃ２２１−５ｐ　’　
ｖ　１．２　ｐ　Ｎａ　４−８　Ｔｏ　ｐ　Ｃ＊ＨｓＣ
１ｔｌｌ（１ｓｔ　埋ｍ値：　Ｃ，２１，８；＃、　１
．１　；＃、　５．１％。

実施例４３゜ 実施例２５に記載したものと同様な方法で、ただし２−
（ブロム−２−フルオルベンジル）チオフェン−５−ス
ルフィン酸ナトリウムから出発して、２−（４−ブロム
−２−フルオルベンジル）−５−にトロメチルスルホニ
ル）チオフェンを固体として得た。融点８４−８５℃（
エーテル／ヘキサンから再結晶したのち）；収″４３％
；ＮＭＲ：４．２０（ｓ、２Ｈ）、５．６Ｃ（ａ、２ｊ
７）、６．９５　（ｄ。

ＩＨ）、７．１０（ｔ、ＩＨ）、７．２６−７．３１（
惟、２Ｈ）、７．６８（ｄ、ＩＨ）；％／−（電子衝撃
）２９３ＣＭ”）；微量分析、実測値：　Ｃ、３６，４
：Ｈ，２，３；Ｎ、３．４％；　Ｃ１，Ｈ５ＢｒＦＡ’
０ａＳｘ理論値：Ｃ’、３６．５；Ｈ，２，３；Ｎ、３
．５％。

出発物質スルフィン酸ナトリウムは下記によシ得られた
。

（１）実施例２２、（１］部に記載したものと同様な方
法で、ただしアリルプロミドの代わりに４−ブロム−２
−フルオルベンジルプロミドから出発し、反応を３０℃
で行うことにより、（４−ブロム−２−フルオルベンジ
ル）チオフェンを油とし【得た。沸点１１７−１２０℃
（０，７ｒｔ＃戸）；収率３９％；＃ＡｆＲ：４．１２
（ａ、２Ｈ）、６．８０（ｄｄ。

ＩＨ）、６．８８−６．９６　（溝、ＩＨ）、７．０２
−７．３（ｓ、４Ｈ）；ｓ／ｓ（電子衝撃）２７０（Ａ
ｆ”）；（’　未反応４−　フロム−２−フルオルベン
ジルプロミドは生成物の蒸留前にトリエチルアミノで四
級化することにより除去された〕。

（１１）　　酢酸（５Ｍ）中の臭素（０，４４１７）の
溶液を１０分間で酢酸（ＩＱＩＬｔ）中の（４−ブロム
−２−フルオルベンジル）チオフェン（２，３３Ｆ）の
溶液に添加した。溶液を２時間撹拌し、次いで水（５０
１１７）および２０％イメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（
２０Ｍ）の混合物に注入した。混合物をエーテル（２Ｘ
５０１１ｊ）で抽出し、抽出液を合わせて水および飽和
プラインで洗浄し、次いで乾燥させた（Ｍ、Ｓυ、）。

溶剤を蒸発によシ除去して２−ブロム−５−（４−ブロ
ム−２−フルオルベンジル）チオフェンを油として得た
。収率７２％；ＮＭＲ：４．０４（ａ、２Ｂ）、６．５
５（ｄ、ｌ）、６．８５（ｄ、ＩＨ）、７．０７（ｔ、
ＬＨ）、７．１４−７．３０（ｍ、２Ｈ）；ｖｑ／＃　
、（化学的イオン化）３４８（Ｍ＋）；これをさらに精
製することな（使用した。

（ｌｉｌＪ　　ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム溶
液（３，７５１１ｊ）を１０分間で乾燥エーテル（５０
ｄ）中の２−ブロム−５−（４−ブロム−２−フルオル
ベンジル）チオフェン（２，１））の溶液に撹拌しなが
ら一７０℃で窒素下に添加した。混合物を一７０℃で１
時間撹拌し、次いで一３０℃に加温し、二酸化イオウガ
ス（３Ｆ）で処理した。混合物を−３・０℃で３０分間
撹拌し、次いで周囲温度にまで加温し、水（５０１Ｌｔ
）に注入した。有機層を分離し、乾燥させＣＭｙＳＯ４
）、蒸発させると油（１，６４ｙ）が残留した。この油
をエタノール（２０ＯＮ）に溶解し、エタノール中のナ
トリウムエトキシド溶液（２１％３．１．２１１　）を
添加した。混合物を蒸発乾固し、残渣をエーテル（２０
祷）で摩砕処理して、２−（４−ブロム−２−フルオル
ベンジル）チオフェン−５−スルフィン酸す）　ＩＪウ
ムを固体として得た。収率４Ｑ％；＊、ｉｌ（ＤＭＳＯ
ｄａ）　：　４．０６　（ａ　、　２Ｈ）、６．６５　
（ｄ、　ＩＨ）、６．７１（ｄ、ＩＨ）、７．２０−７
．５５　（溝、３Ｈ）；ｗ／ａ（陽性高速原子ボンバー
ド）　（Ｍ＋Ｈａ　）　＋３７９；これをさらに精製す
ることな（使用した。

実施例■ 以下に、式！の化合物またはそれらの無毒性塩（以下、
化合物Ｚ）を含有する、ヒトの治療または予防に用いる
剤形の代表例を示す。

化合物Ｚ　　　　　　　　　　　　　　　　１００ラク
トース（Ｐｈ、Ｅｓｒ）　　　　　　　　　　１８２．
７５クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　１２
ｏＯステアリン改マグネシウム　　　　　　　　　３．
０＜ｂ）錠剤ｌＩ、ｌ、Ｉ／錠 化合物Ｚ　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ラ
クト−、ｘ、　（Ｐｈ、Ｅｓｒ）　　　　　　　　　　
２２３．７５クロスカルメロースナトリウム　　　　　
　　　６．０コー／スターチ　　　　　　　　　　　　
　　　１５．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　３．０（Ｃ）錠剤ＩＩＩ　　　　　　　　　　　
　　　　ｍ９／錠化合物２１．０ ラクトース（／’Ａ、Ｅｓデ）　　　　　　　　　　　
９３．２５グロスカルメロースナトリウム　　　　　　
　　４．０ステアリン戚マグネシウム　　　　　　　　
　１．０（ｄ）カプセル剤　　　　　　　　　　　　ｒ
Ｉ！９／カプセル化合物Ｚ　　　　　　　　　　　　　
　　　ＩＯフラクトースＰｈ、Ｅｓｒ）　　　　　　　
　　　４８８．５ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　　　１．５化合物Ｚ　　　　　　　　　　　　　
　　　　５．０％４化合’ｍ　Ｚ　　　　　　　　　　
　　　　　１．　ＯＴｏ　ｌ。

リン酸ナトリウム（ＥＰ）　　　　　　　　　　３．６
％４０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液　　　　　　　１５
．０％４水、注射用、１００％となる量 （ｇＪ注射剤ＩＩＩ　（１１ｖ／　”、　ｐＨ６Ｋ緩衝
化）化合物Ｚ　　　　　　　　　　　　　。、１％／。

リン酸ナトリウムＣＢＰ）　　　　　　　　　２．２６
チ／クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
８％／マ （注） 上記の配合物は薬剤技術の分野で周知の常法により得ら
れた。錠剤（α）〜（ｃ）は常法によフ、たとえば酢酸
フタル酸セルロースコーテングを施す方法により、腸溶
コーテングが施されていてもよい。

化学式 ％式％ ■　　Ｑ、５０１Ｍ＋ Ｖ　　　Ｑ　”　Ｓ　Ｏｔ　＠　ＣＨｓ■　　Ｑ＠Ｓ＠
Ｃ１ｌ。

■　　Ｑ、５−ＣＨ，・ＮＯ。

■　　Ｑ　＠５Ｈ［Ｑ−５−ＣＨ，・ＣＯ，ＨＸＩ　　
　Ｑ−５−Ｃ１ｉ（ＮＯ，）−ＣＯＪＩ　　ＸＩ　　Ｑ
　”　５ＣＩ（外３名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I Ｑ・ＳＯ＿２・ＣＨ＿２・ＮＯ＿２ I （式中、Ｑは５、９または１３個の環原子を含み、それ
   らの原子のうち１個は酸素原子、イオウ原子または式−
   ＮＲ−の基であり、それらの残りの原子は炭素原子であ
   る単環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族残基であり
   ； Ｒは水素原子、（１−６Ｃ）アルキル、フェニルまたは
   フエニル（１−４Ｃ）アルキルであり、これらのうち後
   ２種は互いに無関係にハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル
   および（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる１個または
   ２個の置換基を有してもよく； 上記のヘテロ芳香族残基Ｑは互いに無関係に下記のもの
   から選ばれる３個までの置換基を保有してもよく；ハロ
   ゲノ、シアノ、カルボキシ、アルキルアミノまたはジア
   ルキルアミノ（炭素原子６個まで）、（１−６Ｃ）アル
   カノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６
   Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）
   アルケニルオキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、フルオル
   （１−４Ｃ）アルキル、フルオル（１−４Ｃ）アルコキ
   シ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ア
   ルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル、スルフ
   ァモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−
   ４Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルカンスル
   ホンアミド、アルキルまたはジアルキルカルバモイル（
   炭素原子７個まで）、アルキルまたはジアルキルスルフ
   アモイル（炭素原子６個まで）、式−Ｓ（Ｏ）＿ｎ・Ｒ
   ＾１の基〔式中、ｎは０、または１もしくは２の整数で
   あり、Ｒ＾１は（１−４Ｃ）アルキルである〕、フエニ
   ル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンズア
   ミドおよびベンゼンスルホンアミド〔これらのうち後６
   種の置換基のベンゼン環はそれ自体、互いに無関係にハ
   ロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アル
   コキシ置換基から選ばれる１個または２個の置換基を保
   有してもよい〕；またＱが二環式または三環式ヘテロ芳
   香族残基である場合、Ｑ上に保有されていてもよい置換
   基は互いに無関係にヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび
   フルオル（１−４Ｃ）アルキルからも選ばれる）のニト
   ロメタン誘導体；またはそれらの無毒性塩。 ２、Ｑがフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフ
   ラニル、ジベンゾチエニル、ジベンゾフラニル、ピロリ
   ル、インドリルまたはカルバゾリルであり、後３種の基
   の環窒素原子における置換基Ｒは水素原子、メチル、エ
   チル、プロピル、ブチル、ベンジル、１−フエニルエチ
   ルおよび２−フエニルエチルから選ばれ、これらのうち
   後３種の基は置換されていなくてもよく、またはフルオ
   ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、メトキ
   シおよびエトキシから互いに無関係に選ばれる１個また
   は２個の置換基を保有してもよく；また基Ｑは置換され
   ていないか、または互いに無関係に下記のものから選ば
   れる１、２もしくは３個の置換基を保有し：フルオロ、
   クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、カルボキシ、メチル
   アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ
   、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（メチル）（プロ
   ピル）アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオ
   ンアミド、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
   ル、２，２−ジメチルプロピオニル、メチル、エチル、
   プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
   −ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチ
   ル−２−プロペニル、アリルオキシ、２−メチル−２−
   プロペニルオキシ、３−メチル−３−ブテニルオキシ、
   メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
   トキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオルメトキシ、ペンタ
   フルオルエトキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキル
   エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ
   ル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエ
   チル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、メ
   トキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキ
   シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メチレンジオ
   キシ、エチレンジオキシ、イソプロピリデンジオキシ〔
   これらのうち後３種の基はいずれも芳香族残基Ｑの隣接
   原子に結合している〕、カルバモイル、スルファモイル
   、メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、ブタ
   ンスルホンアミド、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
   ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，
   Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバ
   モイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルフ
   アモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルス
   ルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、メチ
   ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、メチ
   ルスルフイニル、エチルスルフイニル、メチルスルホニ
   ル、エチルスルホニル、フエニル、ベンジル、フェノキ
   シ、ベンジルオキシ、ベンズアミドおよびベンゼンスル
   ホンアミド〔これらのうち後６種の基はいずれも１個ま
   たは２個のフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル
   、メトキシまたはエトキシ置換基を保有してもよい〕；
   またＱが二環式または三環式ヘテロ芳香族残基である場
   合、Ｑ上に保有されていてもよい置換基は互いに無関係
   にヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオルメチル、
   ペンタフルオルエチルおよび２，２，２−トリフルオル
   プロピルからも選ばれる、請求項１に記載の化合物；ま
   たはそれらの無毒性塩。 ３、式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子、ハロゲノ、シアノ、（１−６Ｃ
   ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）
   アルコキシ、およびベンジルから選ばれ、後者はそれ自
   体、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ
   ）アルコキシから選ばれる１個または２個の置換基を保
   有してもよく；Ｘ＾１は水素原子、ハロゲノまたは（１
   −６Ｃ）アルキルである）のチオフエン誘導体；および
   それらの無毒性塩。 ４、Ｘが水素原子、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、
   メトキシ、ｔ−ブトキシおよび２，２−ジメチルプロピ
   オニルから選ばれ；Ｘ＾１が水素原子、フルオロ、クロ
   ロ、ブロモ、ヨード、メチルまたはエチルである、請求
   項３に記載の化合物；およびそれらの無毒性塩。 ５、式III ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、置換基ＸおよびＸ＾１は請求項３において定め
   たいずれかの意味を有する）のフラン誘導体；およびそ
   れらの無毒性塩。 ６、Ｑがベンゾ〔ｂ〕チエニル、たはベンゾ〔ｂ〕フラ
   ニルであり、これらの基は置換されていないか、または
   互いに無関係に請求項３において定めたＸに関する基の
   うちいずれかから選ばれる１個もしくは２個の置換基を
   保有する請求項１に記載の式 I のニトロメタン誘導体
   ；およびそれらの無毒性塩。 ７、２−（ニトロメチルスルホニル）チオフェン、２−
   クロル−５−（ニトロメチルスルホニル）チオフェン、 ２−メトキシ−５−（ニトロメチルスルホニル）チオフ
   エン、 ３−ブロム−２−メトキシ−５−（ニトロメチルスルホ
   ニル）チオフェン、 ２−（ニトロメチルスルホニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
   ン、 ４−ブロム−２−（ニトロメチルスルホニル）チオフェ
   ン、 ２−ブロム−５−（ニトロメチルスルホニル）チオフェ
   ン、 ２−ヨード−５−（ニトロメチルスルホニル）チオフェ
   ン、 ４−メチル−２−（ニトロメチルスルホニル）チオフェ
   ン から選ばれる請求項１に記載の式 I の化合物、および
   それらの無毒性塩。 ８、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウ
   ム塩およびアルミニウム塩、ならびに生理学的に受容で
   きる陽イオンを与える有機塩基との塩、ならびにＱ上に
   アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基
   を含む式 I の化合物については、さらにハロゲン化水
   素、硫酸、リン酸、クエン酸およびマレイン酸との生理
   学的に受容できる酸付加塩から選ばれる、請求項１ない
   し７のいずれかに記載の無毒性塩。 ９、請求項１ないし８のいずれかに記載の式 I 、IIも
   しくはIIIのニトロメタン誘導体またはそれらの無毒性
   塩、および薬剤学的に受容できる希釈剤またはキャリヤ
   ーからなる薬剤組成物。 １０（ａ）式（IV）Ｑ・ＳＯ＿２＾−Ｍ＾＋（式中、Ｍ
   ＾＋はアルカリ金属陽イオンである）のスルフィン酸ア
   ルカリ金属塩をアルカリ金属（１−６Ｃ）アルコキシド
   の存在下でニトロメタンおよびヨウ素と反応させ； （ｂ）式（Ｖ）Ｑ・ＳＯ＿２・ＣＨ＿３のスルホンを強
   塩基の存在下で硝酸（１−５Ｃ）アルキルと反応させ； （ｃ）式（VII）Ｑ・Ｓ・ＣＨ＿２・ＮＯ＿２のチオエ
   ーテルまたはそのスルホキシドを酸化し； （ｄ）式（IV）Ｑ・ＳＯ＿２＾−Ｍ＾＋（式中、Ｍ＾＋
   はアルカリ金属陽イオンである）のスルフィン酸アルカ
   リ金属塩をハロゲノニトロメタンと反応させ； （ｅ）Ｑが請求項１に定義した如き、３個までの任意の
   置換基を有し、かつ環窒素原子上に置換基Ｒを保有する
   インドリル基またはカルバゾリル基である化合物につい
   ては、式 I を有し、ただし式中Ｑが対応する置換され
   たインドリニル基または１，２，３，４−テトラヒドロ
   カルバゾリル基である化合物を脱水素剤と反応させ； （ｆ）Ｑが適当な保護基で保護された水酸基、アミノ基
   、ケトン残基またはカルボキシル基を有する式 I の化
   合物から保護基を除去し； （これらにおいてＱは請求項１または２において定めた
   いずれかの意味を有する）； 次いで、Ｒがアルキルまたは置換されていてもよいフエ
   ニルアルキルである式 I の化合物を目的とする場合は
   、Ｒが水素原子である式 I の化合物をアルキル化剤、
   たとえばヨウ化もしくは臭化アルキル、またはフェニル
   アルキルクロリドもしくはプロミドと反応させ； Ｑがハロゲノまたはニトロ置換基を有する化合物を目的
   とする場合は、式 I の化合物をハロゲン化剤またはニ
   トロ化剤と反応させ； 次いで、無毒性塩を目的とする場合は式 I の化合物を
   無毒性陽イオンを含む適宜な塩基と反応させ、またはＱ
   がアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ置
   換基を有する場合は無毒性陰イオンを含む適宜な酸との
   反応により無毒性の酸付加塩を製造する ことを特徴とする、式 I の化合物またはそれらの無毒
   性塩の製造方法。 １１、式（VII）Ｑ・Ｓ・ＣＨ＿２・ＮＯ＿２（式中、
   Ｑは請求項１において定義したいずれかの意味を有する
   ）のチオエーテル。