PT99030A - Processo para a preparacao de derivados de 1,3-benzoxazina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
m, japonesa, industrial e comercial, com sede em 3-6» Rosbomachi 2-ehome, Ohuo-ku, Osaka 341, Japão, (inventores : Mitsuru Shiraishi, Shohei Hashiguchi e foshifomi Watsnabe» residentes no Japão), para "PROCESSO PMA A PREPARA-glO 3)E BERIYABOS BB l«3-BM2QXà-IB& E RE COMPOSIÇÕES PABMCfg-SISAS QUE OS OOHA”.
AMBHQ m HWMQâÕ Á presente invenção refere-se a novos derivados de 1,3-benzoxazina e seus sais os quais são úteis como farma-cos* Os novos derivado® de 1,3-benzoxazina da presente invenção possuem actividades relaxastes do museulo liso e são diteis para tratar e evitar doenças cardíacas e circulatórias tais soão a insuficiência eardiaea congestiva, angina pecto-ris» arritmia» hipertensão e semelhantes» incontinência urina ria» doenças respiratórias tais como a asma e semelhantes» do enças cerebrais tais como a contraeçã© cerebrovascular, hemor ragia cerebral, epilepsia e semelhantes* 1*A. — 1 — MSlOMm M IfTMQgp
Os farmacos que possuem actividades relaxantes do musculo liso» os farmacos que aetuam sobre o sistema de con-traeção e os que aetuam sobre um sistema de relaxamento são conhecidos. 1 semelhança dos farmacos que aetuam sobre um sis tema de contraeçao* são -bloqueador es* d^-bloqueadores, an tagonistas do cálcio e semelhantes* 1 semelhança dos farmacos que aetuam sobre um sistema de relaxamento» são compostos de grupo nitro m semelhastes*
Hecentemente foi evidenciado um novo tipo de far-maco designado por "abridor do canal do potássio"* O farmaco abre (activa) o canal do potássio para exibir actividades de relaxamento áo musculo liso*
Considerando um dos efeitos previsíveis para um abridor do canal do potássio» por exemplo» quando se considera a actividade hipotensiva* o farmaco pode exibir actividade vasodilatadora sem qualquer influencia sobre o canal do cálcio e sem que seja debilitada qualquer função baseada no canal do cálcie de outros orgãos» (por exemplo» o coração). Em consequência o abridor do canal do potássio pode ser um farma co que possua poucos efeitos secundários de actividade inibi-dora sobre a função cardíaca e que possua uma poderosa activi dade hipotensiva*
Por exemplo os derivados de croaan-3-ol que possuem actividade abridora (aetivadera) do canal do potássio e que exibes actividade hipotensiva sobre os ratos hipertensi-vos expontaneamente encontrasse descritos no pedido de paten te Japonesa JP-A 58-67683* J. led* Chera», 2|, 2194-2201 (1986) e Er. J* Pharmae* 88* 103-111 (1986)* Ale» disso* existem outros compostos que possuem actividades abridoras do canal do potássio que se encontram descritos também nos pedidos de pa- 2 *
tente japonesa JP-A 57-23G979, e aos pedidos de patente europeia EP-A 298452 e EP-Á 371312*
3BJECOTQS M BfVMQSO c 0 objeçtivo principal da presente intenção eoneis te em proporcionar novos derivados de l,3~benzoxazina e seus sais os quais possuem aetividades de relaxamento do musculo liso e são uteis para Reatar e evitar doenças cardíacas e eir culatorias tais como a angina pectoris, arritmia* insuficiência cardíaca, hipertensão, doença angienf ráetica (doença de Eainaud) e semelhantes* doenças cerebrais tais como a oontrac çSo cerehrovascular* hemorragia cerebral, epilepsia e semelhantes, asma* incontinência urinária (doença da bexiga irri*· tante) e semelhantes e também para o tratamento local de alo-pecla*
Este objeetivo assim como outros objectivos e van tagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes para os es peeialístas na matéria apos a memória descritiva que se segue*
SUmIrIQ PA IS¥MCãO
Em conformidade com a presente invenção proporeio na-ses (1) Um derivado de l*3~benzoxazÍna de formula ge- ral (l)s
5
em que
representa um anel benzen© opeionalmente substituído; o radical R"*” representa um grupe earbociclico ou heterocieliGO o qual se encontra acoplado à posição 4 á© anel 1,3-benzoxazina através de uma ligação carbono-carbono # © residuo bidroearbo-neto ou o grupo de formulas 4 0. * (em que o radical R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(C^-G^) ou um grupo alquÍl(G^O^)-carbonilo; o símbolo X representa -S-, -0- ou um grupo de formulas
R (em que o radical E° representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquile (C^-C^) ou um grupo aciloCo^-C^) j o simbolo 2 representa *S-CN, aR-HQg ou «OB-MOgí e © radical E^ representa um átomo âe hidrogénio m um grupo alquilo (G^-Cg), ou os radicais E* e E^ estão ligados conjuntamente para formarem um grupo alquileno(G^-Gg) ou um grupo alquilenoiC^-Og)-carbonilo, ou os radicais R5 e R6 estão ligados coniuntamente para forma rem um grupo alquilenoCOJ-G^), podendo o grupo carbociclico ou heterociclleo e o resida© Mdroearbonets serem facultativa o « mente substituídos; e os radicais R © ir representam indepen dentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(G^-Cg) facultativamente substituído, ou os radicais E^ e E^ estão li «* 4 — Ί>
gados eonáuntamente para formarem um grupo alquileno(0 ^-Gg) facultativamente substituído; ou o seu sal» de zer {,£/ um processo para a preparaçao de um composto geral (I) ou de um seu sal o qual consiste em fa-um composto de fórmula geral (ll)s
(II) e» que o simbolo 3 representa um átomo de baloglneo ou um gru po hidroxilo esterifioado e os outros símbolos possuem as sig nificaçoes definidas antes, ou um seu sal* com um composto áe fórmula geral (17): R1*^ (17) 1* em que o radical R representa um grupo carbociclico ou betg roeiclieo o qual está acoplado ao grupo M através do seu átomo de earbone, o resíduo Mdroearboneto ou um grupo de formula: 2 * n 5
I (em que o radical representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquile(C-j-G^) ou um grupo alquilCC-j-G^^earboailo; o simbolo Y representa -S-, -ô- cu um grupo de fórmula: <— 5 «w
(em que o radical Rô representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Oj-C^) ou um grupo aciloCG^-C^)} o simbolo 2 representa »I-CN, «U-NOg ou 0 radical 3? representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquile (¾^¾ ) · 0Q os radicais e estão ligados conjuntamente para formarem um gru po alqulleno (C^-Cg) ou o grupo alquileno (C^-Og )-earbonilo, ou os radicais e R^ estão ligados conjuntamente para formarem um grupo alquileno(G^-G,-)» podendo o grupo earbocíclico ou he terociclico * o resíduo hidrocarhoneto serem faoultativamente suhstituidos * e M representa um grup© remorível. (3) Um processo para a preparaçao de um composto de formula geral (I) ou de um seu sal earaeterizado por se fa zer reagir um composto de formula geral (VII): R1
(VII) em que cada um dos símbolos possuem as significações definidas antes, cem um composto d» fórmula geral {VIII) ou (7111* )s
(VIII*) em que o radical R representa o grupo metilo ou etilo e os ou troe símbolos possuem as significações definidas antes, ou com um seu sal· — 6 —
(4) processo pera a preparação de um composto de formula geral (I) ou de u® seu sal esracterizado por se £a zer reagir ua composto de formula geral (IX)í
e® q,ue Cada símbolo possui as significações definidas antes* ou um seu sal* com um composto de fórmula geral (vmr) ou {nu*) e amónia. (5) Ό® Mpoteneor que incorpora um composto de fórmula geral (I) ou u® seu sal.
BESCRIQiO PR0METOI2ÃM Bâ INTMOlQ las fórmulas anteriores* o anel benzeno facultati vamente substituído representado pela fórmulas
engloba o anel benaeno insubstituido e o anel benzeno substituído por I eu 2 substituiutes* lo caso do anel Ber substitui do com 2 substituintes* esses substituintes podem estar unidos ©on^untameate para formarem outro
Gomo exemplos representativos dos compostos de fórmula (!) refere-se* por exemplo* os compostos de fórmula
em que os radicais R * R e R*^ possuem as significações definidas antes; os radicais R* e RH representa® independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de helo-géneo, um grupo nitro* um grupo ciano, um grupo alquilo(C^--Cg) facultativamente substituído, um grupo alcoxi fa- eultativameate substituido, na grupo alquenilo (C2-0g) faeul-tativaaente substituido* um grupo etinilo facultativamente substituido» um grupo arilo facultativamente substituido, um grupo heteroarilo facultativamente substituido* um grupo ami-no facultativamente substituido* um grupo carbonilo facultati vamente substituido» um grupo carboxilo facultativamente subs tituido, um grupo carboniloxi facultativamente substituido» um grupo tio carbonilo facultativamente substituido, um grupo tiocarboniloxi facultativamente substituido* um grupo imino--alquilo facultativamente substituído» um grupo mercapto fa-eultativamente substituido» um grupo eulfinilo facultativamen te substituido ou um grupo sulfonilo facultativamente substituido» ou os radicais R* e R* estão ligados eonjuntamente para formar um grupo -CH*GH-0H*GH- (o qual é facultativamente substituido com 1 a 3 substiiraintes seleeeionados entre o gru po constituído por alquilo aleoxiCGj-G^}, nitro, halo geneo* CF^» alcoxi(0-j-C^)-carbonilo e ciano}» =dí-0-S*, -(CHg)^- (em que o símbolo a representa o inteiro 3 ou 4)* -(CH2)b-00-» -(GHg)fe-G{=MQH)- ou -(GHg )b~C(»3M-alquilo} (em que o simbole b representa o inteiro 2 ou 3).
Os radicais E* e R* dos derivados da l*3-benzoxa- - 6 -
zina de formula geral (Ia) encontram-se preferencialmente nas posições β e 7 do núcleo da l,3-benzoxazina* lodavia esses grupos pode» estar nas posições 5 e 6, nas posições 5 e 7, nas posições 5 e 8, nas posições 6 e 8 ou nas posições 7 e 3, Io caso de um dos radicais 1* e Hn representar o átomo de hidrogénio e o outro representar um grupo diferente do átomo de hidrogénio, esse outro grupo encontra-se de preferencia na po siçao 6, mas também pode estar na posição 5# 7 ou 8. Io caso de ambos os radicais Rf e RM não representarem um átomo de hi droglnio ou âe mm estarem ligados con^untamente, podem estar preferêneialaente nas posições 6 e 7# mas tambera podem estar nas posições 5 e 6 ou nas posições 7 e 8.
Como substituintes nos grupos arilo, alcoxi, al-quenilo, arilo e heteroarilo facultativamente substituídos re presentados por S1 e Rn, existem um ou vários substituintes seleecionadoe entre o grupo constituído por alquilo alcoxi (G^-G^), arilo, aril-alquilo, hidroxilo, nitro, halogá-neo e ciano* 0 grupo arilo desses substituintes pode ser facultativamente substituído com um ou vários grupos selecciona dos entre o grupo constituído por alquilo(G..-G,), alcoxi (0.,-
JL *r JL -C^), hidroxilo, nitro, halogáneo, laalo-alquilo(G^-G^) (por exemplo, CP», etc), ciano, halo-aleoxi(0,-0.) (por exemplo, éia —jj* CP^O, etc), mercapto e halo-alquilCO^-G^)-tio (por exemplo. CR^S, etc)* Gomo substituintes no grupo etinilo facultativamente substituído referè-se o grupo trimetil-sililo e também os mesmos substituintes anteriormente referidos nos grupos al quilo, alcoxi, alquenilo, arilo e heteroarilo* Gomo substituintes no grupo amino faeultaiivamente substituído refere-se os grupos alquilo(C^-0^), alcoxi(C^-G^), halo-alquilo(0Ί-G^) (por exemplo, CS^» etc), formilo, tio-formilo, hidroxilo, car bamoilo, arilo, aril-alquilo, alquil(0^-G^)~carbonilo, aril--earbonllo, aril-alquil-carbonilo, alquil-oxi-carbonilo, aril -oxi-carbonilo, aril-alquil-oxi-earbonilo, hetero aril-carboni lo, alqui)-sulfinilo, alcoxi(C^-G^)«sulfinilo, aril--sulfinilo, alquilCO^-C^ )-sulfonilo, alcoxi(G-^-G^ )-sulfonilo 9 τ
e aril-suf foailo. Os grupos arilo nesses substituintes também podem ser facultativamente substituidos com um ou vários subs (0r04)* aleexi (0^-0^), hidroxi, nitro* balogéneo, halo-alaui 1o(G3-G4) {per exemplo» Gi^» etc), ciano, Jialo-alooxi (por exemplo, CI^O, etc), mercapto e balo-alquílCO-j-G^)-tio (por exemplo, Gsys, etc}* Gomo substituintes aos grupos carbo nilo e tio-carbonilo facultativamente substituídos refere-se 03 grupos alquilo(G^-Q^)» araino, alquilCO-j-G^)~amino f alfuil-(G^C4)»oxi»earbonÍl*-ámino (por exemplo, di-t-butil-oxi-carb© nil-amino, etc), aríl-amino, aril-alquíl-amino, beteroaril-a-mino, beteroaril-alquil-amino, arilo, aril-alquilo, beteroaril -alquilo e beteroarilo. Gs núcleos do arilo e do beteroarilo ainda podem ser facultativamente substituídos conforme descri to antes* Gomo substituintes nos grupos carboril-oxi e tio--earbonil-oxi facultativamente substituídos refere-se os mesmos substituintes anteriormente referidos para os grupos carbo nilo e tio-carbonilo * Gomo substituintes no grupo carboxilo facultativamente substituído refere-se os grupos alquilo (C-j--C^) e aril-alquilo e o núcleo do arilo pode ser facultativa-mente substituído conforme descrito antes. Gomo substituintes no grupo os grupos lo, aril· facultativamente substituído refere-se , amino, alquilo(G^-G^), a3noxi(G^-G4), ari-.-oxi e beteroaril-alquil-oxi e os núcleos do arilo e do beteroarilo podém ser facultativamente substituído» conforme descrito antes* Gomo substituintes no grupo mer-capto facultativamente substituído refere-se os grupos alqui- A ^4' ^ eUbXJkV| uv UCivtU*| CU*4>4»'αα»ΐ^Μΐ·4.ν v (G^-G^) (por exemplo* GF^f etc). Gomo substituintes nos grupos sulfinile e sulfonilo facultativamente substituidos refe- re-se os grupos alquilo)* Q/)* alcoxi(G^-G^)» arilo, betero-* aril-alquilo e amino* 0s núcleos desses grupos arilo e beteroarilo ainda podem ser substituidos conforme descrito ar tes*
Gs radicais R* e E* representam preferencialmente - 10 - τ
os grupos me ti lo, etilo, acetilo, propionilo, "benzo ilo (opci£ nalmente substituídos com me tilo, metoxi, haloglneo, nitro, ou dano), metoxi» etoxi, meto-d-carbonilo, etoxi-earboni lo, aeetoxi, propioxi, propoxi-carbonilo, butil-oxi-carbonilo, isobutil-oxi-carboailo , l-hidroxi- etilo, l-hidroxi-benzilo , metil-sulfinilo, e til-sullinilo, benzeno-sulfinllo (opcional-mente substituído com metilo, metoxi, halogeneo, nitro, CF^ ou ciano), metll-sulíonilo, etil-sulf onilo, benzeno-sulfonilo (opclonalraente substituído com metilo, etoxi, haloglneo, nitro, GFj ou ciano), mètoxi-sulfinilo, etoxi-sulfinilo, metoxi -sulfonilo, «toxi-sulfonilo, aeetamido, propionamido, benzami do (opcionalaente substituído com metilo, metoxi, haloglneo, nitro, GFj ou ciano), metoxi-earbonil-aiaiâô, etoxt-earbonil--amido, tlo-acetilo, tio-propionilo, tio-benzoilo (opcional-mente substituído com metilo, metoxi, haloglneo, nitro, GF^ ou ciano), metoxi-tio-carbonilo, etoxi-tio-carbonilo, tiono--acetoxi, tieno-propionoxi, 1-mereapto-etilo, 1-mereapto-ben-zilo, metil-sulfinil-amino, etil-sulfinil-smino, benzeno-sul-linil-amino (opcionalmente substituido com metilo, metoxi, ha loglneo, nitro, CF^ ou ciano), metil-sulfonil-amino, etil-sul íonil-amino, benzeno-sulfoail-amino (opcionalmente substitui- d0 00B aet119’ met0XÍ* hal0Ee'ne0> ®3 OU Oian0)’ met0- xil-sulfinil-amino, etoxil-sulfinil-amino, metoxi-sulfonil- -amino, etoxi-sulfonil-amiao, 1-propenilo, estirilo (opcional mente substituido com metilo, metoxi, haloglneo, nitro, OTS ou ciano), metoxi-imino-metilo, etoxi-imino-metilo, l-(hidro-xi-imino)etilo, l-(hidroxi-iminD}-propilo, 1-hiárazino-etilo, 1-hidrazino-propilo, 1-propinilo, CF^, GF^QFg, OF^G» HCF^G, CFg*eF, nitre, ciano, haloglneo, amlno, formilo, formamido, hldroxi-lmlne-metilo, OGgH, CGSHg, 3H* GF^S, tio-íormamido, GSHHg, SOgUHg, 2-oxo-propilo, 2-oxo-buttlo, 3-oxo-butilo» 3--oxo-pentilo, nitro-metilo, 1-nitro-etilo, 2-nitro-etilo, vi-nilo , nitro-Tinilo , ciano-vinilo , trifluoro-irinilo, e tini lo ou (CHj)^SiC»G* - 11 -
Os radicais R* e RH representam mais preferencial mente os grupos metilo, etilo, acetilo, tensoilo (opcionalmen te substituído com metilo, metoxi, halogéneo, nitro, ou ciano), metoxi-carbonilo, me til-sulf onilo , benz eno-sulfonilo (opcionalmente substituído com metilo, etoxi, balogeneo, nitro, GI^ ou eiano), 03?^, Gfy^* Giy), OP^sCl, nitro, ciano, halo-géneo, ciano, amino, formilo, GOgH, OGIHg, nitro-metilo ou eti nilo* O grupo heteroarilo em R* e R” e um grupo monoci-clico pentagonal ou hexagonal ou e um grupo heteroarilo bici-olico nonagonal ou deeagonai» sendo preferencialmente um grupo heteroarilo monociclico pentagonal ou hexagonal* 0 grupo heteroarilo pentagonal ou hexagonal monociclico ou o grupo no nagonal ou deeagonai Meiclioo contes um, dois ou três hetero átomos seleccionados entre o grupo constituído por oxigénio, azoto e enxofre e, no caso de conter dois ou mais heteroáto-mos, eles podem ser iguais ou diferentes* Gomo exemplos de gru pos heteroarilo monociclicos pentagonais ca hexagonais coaten do um, dois @u três beteroátomos seleccionados entre o grupo constituido por oxigénio, azoto e enxofre refere-se os grupos furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirldazinilo, pirimidini lo, pirazinilo, e triazinilo· Como exemplos de grupos heteroarilo biciclicos nonagonais ou decagonais contendo um, dois ou três heteroétomos seleccionados entre o grupo constituído por oxigénio, azoto e enxofre refere-se m grupos benzofrani-lo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isofuinoll lo e quinazolinilo.
Como exemplos preferenciais dos substituintes do grupo heteroarilo facultativamente substituído refere-se os grupos me tilo, metoxi, halogéneo, CSj, nitro ou ciano*
Ho caso tos radicais R* e R* estarem ligados con-• ^untamente, formam preferencialmente o grupo -CH*CH-GH*CH- 12 - τ
(opeionalmente substituído com metilo, laetoxi, halogéneo, ai** tro» 6¾ Ott oiano), -(0¾¾^ -(0¾)^ -(0¾ )200-, -(0¾ )^00-, -(0H2)a0(«I0I)-f -(GHg)20{^OOH5}-f ~(0^ϋ(*ΙΟΗ}. ou (oh2)5o(*sooh5)-. *
Coíbo grupo a carbociolieos ou heterooiclioos o peio aalmsate substituídos representados por R o qual está ligado a posição 4 do anel 1,3-benzoxaziaa* refere-se os grupos feni lo, 2-piridilo* 3-piriáilo, 4-piridilo, l~alquilC0^-O^)-piri~ dio-2-ilo, l-alquilCC^-C^)-piridiQ-3-ilo, l-alquilíG-j-C^)-pi-ridio-4-ϋο, piridia-lí-oxÍdo-2-ilo, piridin-M-oxido-3-ilo, pi ridia-I»óxido-4-ilo, 5 ou 4-piridaaiailo, piridasin-Ií-áxido--3-*ou-4-ilo* 4-ou-5-pi2-’iBiidinilo, piriraiáin-n-oxido-4-ou-5--ilo, 2-piragiuilo, piraziii-S-oxido-2-ou-3-ilo, 2-guinoliailo, 3-quinoiinilo, 4-quinolinilo, quinolin-^-áxido-2-ilo, quino-lia-SÍ-óxido-3-ilo, quiaolia-Ií'-pxidO“4-ilo» isoquiaolia-1,3-ou -4-ilo, isoquiao lin-H-óxidõ-l, 3-ou-4-ilo , 2- ou 3-indolilo, 2-ou 3^pÍrrolilo, grupos de formulas s
(0¾}¾/ \ CH S % / 0
(0¾ >b/ \ S 3\ / OH # 0*0
(0¾)¾/ N (CHg)b c*o
\ J CH—0 \ / ííl7 (3¾ que o siabolo b possui as significações definidas antes; 7 o simbolo n representa o inteiro 0, 1 ou 2; e o radical H1 re presenta hidrogénio, alquilo(0^-¾), nitroxi-alquilo-ou-arilo- - 13 **
ícrc6), 2,2-dime til-1,3-dioxan«4,6-diona-5-±lo e semelhantes, Gomo resíduos hidro carbonetos facultativamente substituídos ,CH- «se -GH- (em que cada símbolo pos sui as significações definidas antes e eada um dos grupos e insubstituide ou opcionalmente substituído com um a tris subs tituintes seleccionados entre o grupo constituído por haloge-neô, alíjuilôCG^-G^}, alco;!d.(0^-«G^)# nitro, Mdroxi-al<iuil(C.j-»G^)-oxit hidroxi-al%uil(G^-C^ )-aminQ«eerbGnilo, trimetil-si-lilo, trimetil-sililo-al^uil(G^G^)-02£Í-metil-oxi, niiroxi-al qttil(C.j-C^)-exi, nitroxi-alquil(C-j-G^)~aiBÍno-earbonil>, 05^, 02*^0, al§uil(C--C^ }-sulfonilo, aril-sulfonilo, alquilCC^-G^)--carbonilo, aril-earbonilo-ciano, GG^H, aleoxi )-earboni lo, HHg, alcanoil(0^-Gg)-amino, ar0Íl(Q^«O^)~Êanino, 3-alçj.ttil (G2-Cg)«*2-ei*no e nítro-guanidino} e semelhantes* 1 0 radical R representa preferencialmente um grupo fenilo, tolilo, metoxi-fenilo, d±metoxi«f enilo, trimetoxi-fe-nilo j hidroxi-fenilo , haloglneo-fenilo, nitro-fenilo f CF^-fe-nilo, OF^O-fenilo, eiano-feniio, carboxi-fenilo, metoxi-earbo nil-f enilo, etoxi-carbonil-fenilo, amino-fenilo* aeetamido-fe nilo, metil-tio-f enilo, me til-sulfínil-fenilo, metano-sulfo-nil«f enilo, benzeno-sulfonil-fenilo, tolueno-sulfonil-fenilo , hidroxi-etoxi-f enilo, hidroxi-propoxi-fenilo, hidroxi-etil--amino-carbonil-fenilo, nitroxi- etozi-fenilo * nitrcxi-propoxi -fenilo, nitroxi-etil-amino-carbonil-fenilo, £”3-(t-bàtil)-2--ciano (ou nitro) guanidino^JZfenilo, /^3-(1,2,2-trimetil-pro-pil)-2-ciano(ou nitro) guanidlnoJZfenilo2-piriéiIo, 3-piri-dilo, 4-piridilo, 1-metil-piridinio-2-ilo, 1-nietil-piriáinio--3-ilo, l-metil-piridinió-4-ilo, piridin-R-õxidó-2-ilo, piri-din-lí-óxido-3-ilo, piridina-lJ-GxidQ-4-Ilo, (dijmetil-piridin-«2,3 ou 4-ilo, (di)metil-piriáin«Sf«õxide«2,3 ou 4-ilo, hidro-xi-piridin-2,3 ou 4-ilo, hidroxi-piridin-H-óxido-2f 3-ou 4-ilo, metoxi-piridin-2,3 ou 4-ilo, raetoxi-piridina-K-óxido-c,3- ou 4-ilo, etoxi-piridina-2,3 ou 4-ilo# etoxi-piridina-I-óiâdo-«2,3 ou 4«il»> halogénea-piridin-2,3 ou 4-ilo# halogéneo-piri \ din-ír-óxido-2,3 ou 4-ilo, nitro-piridin-2,3 eu 4-ilo, nitro- - 14 -
Τ' ~piriâin-i«áxido-2,3 ou 4-ilo * aMna«pir idin-2,3 ou 4-ilo, a-' mino-piridln-lí-óxido-2,3 ou 4-ilo, triiluoro-metil-piridin--2,3 ou 4-il©* 1u?i:iLuoxo-metil“piridin-íi-0xida~2,3 ou 4-ilo, nitro xi-eioxi-giridin-2,3 ou 4-ilo» niteoxi-etoxi-pinidin-S--óxido-2,3 om 4-ilo, earboxl-piridin**' 2,3 ou 4-13% earboxi-pi ridin~M«oxid©~2,3 ou 4-110» metoxi-oarbGnil-p±riáin-2,3 ou 4--ilo, meto^-earboril-pixidiu-$-0xiâQ-2*3 ou 4-ilo, etoxi-car bonil~pixiâIn-2, 3~* ou 4-ilo, etoxi-oaxbontl-piridin-b-óxldQ--2,3 ou 4-ilo» earbamoil-píriáin-2,3 ou 4-ilo, carbamoil-piri din-I-oxido-2,3'ou 4-ilo, eiamo-piridln-2»3 ou 4-ilo, ciano--piridia-I-óxido-2,3 ou 4-ilo» nitroxi-etil-aiaino-carbonil-pi ridin-2,3 ôu 4-ilo, nitroxi-atil-aiaino-earbonil-píridin-l-ósâ do-2,3 õu 4-ilo* £~3~raetil~2-e±ana (ou nitro) guanidlnG_7pixi din-2,3 ou 4-ilo* £*3-metíl«2«>G±anG (ou nitro) guanidinoJTpi-ridina-lí-oxiáo-2,3 ©a 4-ilo, Γ5 -(t-butil)*2-eiano (ou nitro) guanidinojJJrpiridin~2,3 ou 4-ilo, £“3~Ct-butil)-2-ciano (ou ni tro) guánidino^Jpiridina-H-oxido-StS ou 4-ilo, 2Γ*3~(1 *2,2-trime til-propil)-2-ciano (ou nitro) gusnidino^JZpiridin-S,3 ou 4-i-lo» /“3-(l*2,2-trimetil-propil)-2-ciano (ou nitro) guaniàinpT-piridia-K-oxido-2,3 ou 4-11©» acetainido-piriàin-2,3 ou 4-ilo* acetaffiido-pirÍdin-H-*oxido-2,3 ou 4-ilo, metano-eulfonil-piri-din-2,3 ou 4-ilo, metano-sul£onil-pirldin-l-oxiáo~2,3 ou 4-i-lo, tolueno-eulfonil-piridin-2,3 ou 4-ilo, tolueno-sulfonil--piridin-IT-óxido-2,3 ou 4-ilo» balogéneo-nitro-piridin-2,3 ou 4-ilo» halog*neo-nitro-piridin-l-óxidG-2,3 õu 4-ilo* metil-pi ridin-2,3 ou 4-ilo* metÍl-nitro-piriiÍn-H-oxido-2,3 ou 4-ϋο, amino-nitro-piridin-2,3- ou 4-ilo* amino-nitro-piridin-ll-oxi-do-2,3 ou 4-ilo# trifluoro-metiI-balogéneG-piridin-2,3 ou 4--ilo» trifluoro-metil-balogéneQ-piridin-H-óxido—2,3 ou 4-ilo, ciano-nitro-pIridin-2* 3 ou 4-ilo* eiano-nitro-piridia-I-óxido -2,3 ou 4-ilo, metii-nitroxl-etil-asiino-esrbQnil-piridin*^,3 ou 4-ilo* metil-nitroxi-etil-amino-oarbonil-piridin-H-óxido--2*3 ou 4-il», 3-pirid®0Ínilo, 4-piridasinilo, S-metil-pirida zin-3-ilo, 6-motoxi-piridazin-3-ilo * 6-cloro-pir±dazin-3~ilo» piridaasina-lsr-óxidQ-3 ou 4-ilo, 6-metÍl-pirida&in-Iv~óxido-3-i- • lo* 6-metoxÍ-piridaeina-U-oxÍd©-3-Ílo* ê-eloro-piridazin-ll-ó» t - 15 -
xido-3-ilo, 4-pÍrlmidinilo * 5~pirim£dlnilo, 6-iaetil-giriniidin -4-ilo# girii*idÍna~H-oxido-4 ou 5-ilo, 6-metil-pirimidiB-lT-ó-xido-4-ilOí 2~pi*a*sínli®* g£j?az£aé^ox£4o«-2 o% 3-Ílo* 2-quí-nolinilo, 3-quinolinilo t 4~tuiaoliuilo* nitro-quÍnal£n~2“ilo > eloro-quinoX^E-ilG* mèt£l-qu£mlin^2-Í2o $ metoxi-titinolin-g -ilo, quinolin-I-õXido^2;*3~ ou 4-ilo, nitro-quinolin-M~oy.id.o-~2-ilo , ο1θΓθ-Γ|ΐι1ηο1ίη-1ί-·&1άο~2·-11ο ise til-quino lin-E-órido-~2~ilo $, metoxi-rquinolin-K-óxido-S-ilo , ieo quino lín-1, 3 ou 4--ilo* iso quino lin-lí-os:£<í0-l*3 ou 4*“£Xo* 2- ou 3-£ndolil0* M-~aòot£l-£adol-2 ou -3-il©» l-fcens?ÍÍ“£n(iol-2 ou-3«4lo, * «k· -sulfônÍl-iaàol-2 ou-S-ilo* í^feea2eno-sulfonil-Ímdol-2 ou 3-—ilo 9 3$·*tosil-indo I-2 ou-3-ilo* 2 ou 3-pirrolilo * I-acetil--pirrol-2 ou 3-ilo# K-bensil-girroX-2 ou -3-ilo, lí-metil-sul-foniÍ-pirrol-2 ou 3-ilo, íl-benzeno-sulfonil-pírro 1-2 ou-3-ilo, N~tosiX-plrrol~2 ou-3-ílq* grupos de formulas:
2,2«dimetil«l,3~dioxan«4*â*di©ua«5,,*ilo , (CH^S}gôH-, (£hS ),,01-, (CH^SO^GH-, (BlSO)2eS-, (GB^SGg}2®k, (m02)2GH-, âCgCH-, ou (5hCO)2OB-. 1 a
Como grupos H particularmente preferenciais refe re-se oe grupos 2-piridilo facultativamente substituído com grupos nidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior ou halogé-neo, piridina-E-oxido~2~ilo, faeultativamente substituído com grupos Mdroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior ou Imlogé-neo, 2-quinolilo, quinolina-E~oxiáo-2-ilo, 1-metil-2-CXO-3--pirrolidinilo.
Erefereacialmente o radical E-1, representa também grupos 3~metil**2-eiano ou nitro-guanidino, 3»3“dinietil«2-ciano ou «nitro-guanidino, 3-C t-butil)«2«eianQ ou-nitro-guanidino, 3-(1,2,2»trimetil-prGpil)«2-eian© ©u-nitro-guanidino, 3-iso-propil-2-ciano ou-nitro-guanidino, S-ciclo-propil-2-ciano ou -nitro-guanidino, 3,3-tetrametilena-2-ciano ou-nitro-guanidi- 17 -
no, 3,3-pentame tileno-2-eiariQ ou-nitró-guanidino, (1-metil-a-mino-2~nItro-etenil)amino , (l-isopropil-a»ino-2-n.itrc~etenil2 amino, 2-me t il-3-*ciano ou-nitro-l-isotioureido, ^2«nit2?o*eteiiil)aiaiiio, 2-metil-3-ciano ou-nitro-l-isoureido, 2-etil-3-c±ano ou-nitro-l-ifâoureiáo, (l-meto3d.-2-nitro-ete2iil} amino, (1-etoxi-2-nitro-etenil)amino, 2-cim%o-imina-imidazQli din-l-llo, S-nitrQ-imlnQ-imiáazoiidiá-l-ilo, 2-eiano-iraino ou -ni1n?G-imino-Eexa-Mdro-pirim±din-l~ilG, 2-nitro~eteniX-iffiiàa zo lidin-l-ilo, 2-niiro-etenil-hexa-MárG-pirimidiii-l-Ilo, 2--cianG-imlno au-nitra-imino-tiazolidln.“3-ilov 2-nitro-eienil--tiasalidin-3-ilo j 2-ciano-iiBlno ou nitro-imino-oxazolldin-”·» -ilo» 2-rd tira-e tenil-axazolidin-3-ilo, ou 2-ciano ou-nitro-«ereatinin~3-ilo. * 2 3 ITeferencialmenie os radicais E e Kr representam independentemente um grupo metilo, etilo ou propilo. 2 3 ΜΌ caso dos radicais E e R estarem ligados con-juntamente, representam preferencialmente um grupo cielo-pro-pilo, ciclo-pentilo ou cielo-hexílo* 0 radical arilo nos grupos anteriormente referidos e pre ferenelalmente um radical arilo (Cg»0^) tal coso o fenilo, naftilo, anirilo ou semelhantes*
Como exemplos preferenciais dos novos derivados de 1,3-"benzoxazinE de fórmula geral (ϊ) da presente invenção refere-se: 2 , 2-diffietil-4-{2-piridil )-2H-l, 3-benJaoxaz ina, ST-oxido de 2- ( 6-brorao-2, 2-diraetil-2H-l,3-]jcnzoxa-zinn4-il )-piridina, K-óxido de 2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-1,3-benzoxa-zin-4**il)-piridina,
Si-óxido de 2~ (2,2-dimetil-6~nitro-2E-l, 3-benzoxa-! zÍn-4-il)-piridina, - 18 -
H-exido de 2-(6-acetil-2,2-diffietil-2K~i ,J^benzcxa zln-4“il )-piridiaat K-oxide de 2-(6"*cieno-2,2«ciimetil“7*n3iro-2H<-l#3--—benzoxassin-4~il )-*piridinar W-oxid© de 2» { β-rae toxi-earbonil- 2, 2-dimetil- 2H--1, 3-benzoxasin-4-il )-piridinar K-ózidQ de 2- (6-etinil-2,2~dimetiX~2K-l» 3-benzoza zin-4-il )~píridls.a, H-oxído de 2- {6~eXorQ-2, 2-diraetil-2H-l,3-bensGxa~ 2ija-4-.il )-piridi3ia»
If-óxido de 2-C6-bromo~2,2,7-trIi2etil-2H-l, 3-benza xazin-4-ΊΙ )-piridina, lí-õxido de 2-(2,2,7“tx*iKetil“6“nlt;rc~2E-1,3-ber^o xasin-4-il)-piridina, Jí-oxido de 2- (6-ciano-2 ,2,7- trirae til- 2H-1, 3**bena£ xaz in-4~i 1 )-pir idina, H-oxide de 2-(6-brom©‘“7“metoxi-2í 2-àimôtil-2H-?.,3 -be:azaxazin-4-il )-piridiiia, K-oxido de 2-(7-metQxi~2,2-dinetil-6-nitro-2H-l,3 -beiizQxaz±n-4--il )-piridina, N-oxido de 2-(o-ciano-7-metoxi-2,2-álmeti1-2H~1,2 -benzoxazia-4-il )piridinaí, lí-oxido de 2- ( ô-bromo-T-^l^oro-a ,2-di2ietil“2H-l, 3 -be2izoxazin-4-il l-plrldiim, H-õxido de 2*(6-e±anQ-7~fl'aoro~2#2-áimetiX-2H«l,3 -benzoxazia-4-il )piridiiia, N-óxido de 2- (7-íluoro-2,2-dimetil-6-xiit ro~ 2H-1, J5 -beazoxazin-4-il )pirldlna* N-óxido de 2-( 6-trilluoro-ae til-2,2-dime til» 2!í~ “l,3-benzoxazin-4-il )piridiaa, N-óxido de 2-(δ-trifluoro-fflatoxl-2,2-dimetil-2H- 19
-1, 3·“1>6Ώζοχ6»1η-4·*Ί1 )piridia.a, ]ff-oxido de 2- (6-pentafluoro-etil-212-dimeti 1-2H-~1, S-benzoxaainM-il }piriáina, lí-oxido de 2- (6-1a~i£luoro-TÍnil-2, 2-dimeJi -ben203caain-4-il )piridina, ií-óxido de 2~(6,7“dieloro-2,2-uimetii-2H~l,3~ken*« zoxazin-4-il )piridiiia, K-oxido de 2-(6-broim-7~elQio-2, 2-diaetil-2íí-l, 3--beazoxazin-4-il )piridixia, H-óxido de 2- (7“ClorG-6~ciano~2,2~dlinetil-2E-1,3-“be3azoxazin-4“il Jpiridina,
Mexido de 2-(6,7-dibrQmQ-2,2«diEietil~2Ií-l,3-beii-zoxasin-4-il)piridina, H*“óxldo de 2-(2,2-dáJSetll-2H-nafto£“2s3-eJ7/,*3->27“ úxazin«4'*ll )-piridina, H-óxido de 2- (6-eÍ8no-2,2-dimetil-2H-l,3-bensoxa-zin-4-il)-*3-etoxi-pÍriàiiia, 6-ciano-2,2-disetll—4*“ (1—meti!- 2—οχο—3-piixo lidi-nil)-2H-l, 3-beazoxazina, S-óxido de 2- (6-braao-2,2-dimetil- 2H-1,3~benzox&-ζΐΏ-4-il }q.uÍ3io lina, S-óxido de 2- ( 6-eiaBo-2, 2-dirae til- 2H-1,3-b onzoxa-zln-4-11 )-3-**e toxi-piridina, N-óxido de 2-(6-eiaao-2,2-dImetIl-2H-1* 3~benzoxa-zln-4-il )-3-*bidroxl-piridiim, I-õxido de 2“(6“Giano-2,2-dimsi;iI-2H-l»3-benzoxa-zin-4-ii )-3-»ei;il-pixidina , / · Jí-óxldo de 3~ cloro- 2- ( 6-c lano-2,2-diiae t11-2H-1,3- -benzQxa3izi-4-il )plridina, S-oxide de 2-(6-toiao-2#2-»dÍaetil-2H-l,3-beftzoxa-- 20 -
zin-4-il)-3~»e toxi-piridina, S-óxido de 2-(6-bromo«2,2Hiimetii-2E-lí3-beBZ0xa-zin-4-*il )-3-»toxi~piridina, :.l} H-óxido de 2-(6-tomQ-2,2-dimetIlr2H-ls3-b6asQX£> zin-4-il )-3-metil-piridina, íT-óxido de 2- (6-bromo-2,2-diraetil-2E-l,3-bensoxa-sia-4-il)~3~clorG-piridina, H-óxido de 2~(S~bromQ-7-eloro-~2,2-ίϋΏΐβο11-“2Η-1»3--berizoxazin-4“il)-3“metQxi-pix*iãina, K-óxido de 2-(6-brQffiD-7-Glora-2,2-áimetil-2H-l,3“ -benzoxazin-4-il )-3-e toxi-piridina s E-óxido de H-Ce-breso-T-eloro-Ssg-diíiiePil-SH-l^·" -ben20xa2in~4~il)-3-metil~piridina, 3Sh-oxido de 2- (6-bromo~7-clG2?o~2,2-£JLa©til-2E-l,3-“benzoxaziii-4-*iX)~3-cloro-pii'Idiim, E-Óxido de 2- (6-trixluoro-metil“*2,2-dimetil-2'ií--1»3-benzoxazin-4“il )~3«metoxi-pirldi2ia, lí-óxido de 3~etoxi-2- ( β-trifluoro-me'Gil-29 2-dimc-til-2H~l, 3~beazoxa0in-4-41 }piridina, E-óxido de 2—(6-trlfluo3?o-metil—2,2-diaetil-2H~ -1,5“benzoxszin-4-il)-3~metXl“Plrid;iri.a e E-oxido de 3—cloro—2—(6—irifluoro—metil—2,2-dime— li 1-2H-1,3-ben20xazin~4-il )-piridina *
Os novos derivados de 1,,3-benzoxazina de fórmula geral (I) da presente invenção podem ser preparados, por exem pio, fazendo reagir um composto de fórmula geral (II)
21
Β
(II) em que
9 % *» q os radical» R e R possuem as significações definidas ante» e o símbolo 3 representa um átomo de kalogéneo ou um grupo liidroxilo esterifiçado» com tm composto organo-metálico de formula geral (I?)
Elf-M (1T) 1* „ em que o radical E possui as significações definidas antes i e M representa um grupo removível* Brepara-se facilmente um composto de formula (17) fazendo a conversão de um composto de formula geral (ΙΧΣ)ϊ R^-W (III) 1* , , em que o radical E representa um grupo carbociclieo ou aete rociclico que se encontra ligado a outro grupo através do seu átomo de carbono» o resíduo Mdrocarboneto ou um grupo de áor mula - 22 - 1 4
I * G ϊ a- (en que o radical E^ grupe alquilo(G^-G^) simbolo 1 representa representa ura átomo de hidrogénio , um ou um grupo alquil(G^~G^ )-carbonilo; o -S-, ~G« oa um grupo de formulas
E
I r (em que o radical E° representa um átomo de hidrogénio , um grupo alquilo(G^-C^) ou um grupo aeiloCO-j-G^)); o simbolo % representa ~l?~CilTr ou o radical B? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloou os radi 4 j— ^ O ** cais Ir e Ir estão ligados con^untamente para formarem um gru po alquileno(O^-Cr) ou um grupo alqulleno{C„~Gr)-carbonilo, 3 6 "» ** J Ό ou os radicais R e R estão ligados conjumtamente para forma rem um grupo alquileno(G^G^); o grupo csrbociclico ou hetero eielico e o resíduo Mdrocarbonet© podem ser substituídos fa- eult&tivamente j e o simbolo W representa o átomo de hidrogénio ou um átomo áe halogéneo (01» Br, X), proporcionando o composto anterior de fórmula (IIF). Se necessário,, esta reac- çao de conversão pode ser efectuada suaveraente adicionando co mo catalisador·? tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (O), tetra-quis(trifeni1-f osfinaJaiquel (0) ou semelhantes. 0 átomo de halogéneo representado pelo simbolo S na fórmula geral (II) s preferencialmente cloro, bromo ou iodo. 0 grupo hidro;d.lo esterifiçado é prefereneialmente um grupo hidroxilo esterificado com um grupo reaetivo tal como trifluo ro-raetauo-sulfonilo, metano-sulfosilo, p-tolueno-sulfonilo ou semelhantes. - 23 -
Ooffio grupo carboeiclico ou heterocíclico ou resí- 1? , duo liidro certo neto representado pelo radical E nas formulas gerais (III) e (XY/.> o qual está ligado ao grupo U através á© seu átomo de carbono, refere-se os grupos idênticos ao grupo carbocielieo ou heteroeiclieo ou ao resíduo hidraearboneto re 1 "* presentedos pelo radical E anteriormente referido o qual está ligado ã posição 4 do anel l,5~benzoxazina através de uma ligação carbono-carbono* 0 grupo removível representado pelo simbolo M na fórmula geral (I?) I preferencialmente li, Ia, K, Ga(l/2), i-lgCl, MgBr, Mgl, SnGl, SnOl, Sn(n-Bu)^, CrGlg, GuGl, OuBr, líiGX, MUl ou semelhantes.
Por exemplo, este reaeçao de condensação pode ser efectuada a uma temperatura compreendida aproximadamente en-tre -50 0 e 50 0 num solvente inerte tal como o tetra-Mdrofu rano, o éter dietilico, o dimetoxi-etano, o hexano, o tolueno, o bensseuo, o cloreto de metileno, o cloroformio, o 1,2-diclo-ro-etano, a KIP, o B:íS0 ou semelhantes, ou suas misturas. Ê desejável seleccionar adequadamente o solvente que se pretende utilizar em conformidade com o tipo particular de reagente metálico uma vez que esta reacção depende da facilidade de formação, da estabilidade, da solubilidade no solvente de com posto organo-metálico de fórmula (I?) e semelhantes. Por exem pio, no caso de um composto de tipo organo-litio e de um reagente de Grignard, utiliza-se o tetra-hiárofureno ou o éter dietilico e no caso de ma reagente de tipo organo-crómio uti-Xiza-se a PI IP. Esta reacção efeetua-se preferencialmente sob uma atmosfera de um gás inerte tal como o azoto, o argon ou semelhantes. G composto de grupo organo-metal de fórmula (ΙΊΓ) pode ser obtido a partir áe um composto de fórmula (III) recorrendo a um processo conhecido de per si. Por exemplo, efee tua-se a reacção num solvente inerte conforme descrito antes, - 24
a uma temperatura, compreendida aproximadamente entre -78°0 e 70°C» de preferencia sob uma atmosfera constituída por um gás inerte. Be ua modo geral, produs-se um "composto de formula (lir) no sistema áe reacção e depois faz-se reagir, sem isolamento, com um composto de fórmula (II) para proporcionar um composto de formula (I). 0 composto de fórmula (II) utilizado como mate -rial de partida, pode ser preparado recorrendo a um processo conhecido de per si ou recorrendo ao procedimento descrito nos exemplos de referencia apresentados mais adiante.
Por outro lado, é possível converter um ou vários grupos representados por E , E:? s/ou ΗΓ num composto de fórmu la (I) proporcionando grupos diferentes representados por E-Xt Eí5 e/ou r\ Por exemplo, e possível substituir um átomo de M drogénio por um átomo de halogéneo através de uma reacção de lialogenaçac, ou por um grupo nitro através de uma reacção de nitraçao* 1 redução do grupo nitro pode proporcionar um grupo amino. A acilação ou a sulfonação do grupo amino pode proporcionar um grupo acil-amino ou sulfonil-amino. ]§ ijossível converter um grupo ciaro num grupo oerbamoilo por tratamento com tuas, solução aquosa de hidróxido de sodio/peróxido áe Mdrogé-nio a 30^, e num grupo tío-carbsmoilo utilizando ácido sulfi-dico em piridina/trietil-aMna. Sasíbóm e possível converter um grupo ciano para proporcionar um grupo carooxi, por exemplo, sob aquecimento numa solução de hidroxido de sódio para Mdrolisar o grupo ciano. Ê possível converter também o grupo ciano num grupo forailo utilizando niquel de Eassey numa mistu ra de água/ácido acético/piridina, em presença de fosfato de sódio. 0 grupo forailo pode ser convertido num grupo vinilo através de uma reacçao de Vftttig, e em grupo Mdroxi-imino-rae tilo por reacção com liidroxi-araina, e sernielh antes. Ê possível converter um grupa iiidroxilo num grupo alcoxi por alquilaçao, e nua grupo aciloil por acilação * â possível converter um gru • po hidroxi-alquilo num grupo nitroxi-alquilo por tratamento - 25 -
com uma mistura d© ácido sulfurico/ácido nítrico, 1 '
No caso do radical k representar, por exemplo, o grupo piridilo, o grupo guinolilo t o grupo iso quino lilo ou se melhantes, tal grupo pode ser · convertido em piridina-K-áxido, quinolina-N-oxido, isoquinolina-XT-óxido ou semelhantes, res-peetivamente, por oxidação com ácido m-eloro-perbenzáieo, áci do perbensoico, ácido p-nitro-perbenzoico, ácido pentafluoro--perberzoieo, ácido aiono-peritálico, aono-peroxi-ftalato de magnésio, ácido peracético, peroxido de hidrogénio ou semelhantes*
De preferencia siodiíiear^se-á adeouadamente as condiçoes de reacção conforme o tipo particular de oxi&ante utilizado. Por exemplo , no caso de se utilizar o ácido m-clo-ro-perbenzoico, efectua-se a reacção niuabJsolvente inerte tal como o dicloro-raetano, o cloroformio, o 1,2-dicloro-etano, o éter dietilico, a acetona, o acetato de etilo e semelhantes, ou utilisa-se uma, sua mistura solvente a uma temperatura compreendida entre *»2S°0 e a temperatura ambiente*
Em alternativa também é possível preparar um composto de formula geral (!) ea conformidade com a reacção representada no esquema (I) de reacção,
26 -
jfècmema (l) de yeaoeão
vou oig OE**» rrj 1* Ijk -01 2}desproteeçao (passo I) (ou r!,-E') 'fíj
(passo 2)
-X r^j Γxxj„2 ít E" >
O (passo 4)
E? CR
>0 (ou ) r^J B*7* 'OE (passo 3) H+ (01 E v, Oit \*a5X<aty
Li Y?
Z" i_7
Partieularraente· e possírel preparar o composto Pretendido faseado reagir mm composto de fórmula geral ('/):
0Γι#»# ί'ΐ* (ou CE) en que
possui &s significações definidas anteriormentej e o simbolo i-f representa o grupo removível e o radical E*1* representa um grupo de protecção do grupo bldroxi, com um composto de fórmula, geral (TI) (VI) 1» , E -M» (ou R -Rf) lír em que o radical R representa um grupo esrboeielieo ou bete» ciclico o qual se encontra acoplado ao grupo GE através do seu átomo de carbono, o resíduo Melroearboneto ou um grupo de formulai á
X * E5 em que cada um dos símbolos possui as significações definidas antes, podendo o grupo eefboeiclleo ou betarcciclico e o resí duo bidrocarboneto serem faeultativamente substituídosj o radi 1*tf *" cal E representa um grupo carbociclico ou heterocielico que se encontra acoplado ao grupo M* através do seu átomo de carbono, o resíduo hidrocarboneto ou um grupo de fórmula? 2Í •ΤΓ
r? ££ Λ Έ
II ο
I 3
I em que cada um cios sltíbolos possui .as significações aaterioiv mente definidas, podendo· o grupo carbociclieo ou lieter o cíclico e o resíduo hidrooerboneto ser í&cultativamsnte substituídos; e o símbolo ΐ·'* representa um grupo remo virei» fazendo a remoção do grupo de proiecção em conformidade com um processo conhecido áe p_er si para proporcionar um composto de grupo i-mino de formula geral (YII)í
em que
V
presença de um catalisador ácido para proporcionar o composto desejado * 0 composto de grupo pode ser preparado tratando um irnino de formula. geral (¥11) composto de formula geral (IZ)s
em Çjiie
1 «, e o, radical a possuem as significações definidas antes* eom amónia.
Por outro lado, tampem e possível preparar um eom posto de formula geral (l) fasendo reagir uei composto fie formula geral (II) com um composto de formula geral (¥111) e amó ria simultaneamente, era presença de um catalisador ácido. 0 grupo removível representado pelo símbolo M* nas formulas gerais (¥) e (71) e preferencialmente li, iía, K, Ca(l/2), íSgOl, >%Br, Kgl, SnCX, GrGlg ou semelhantes* 0 grupo de protecção do grupo hidrosilo representado pelo símbolo E*** na formula geral (¥) é prefereneialmen te um grupo de protecção conhecido para um grupo hidroxilo fe nolico tal como o grupo metoxi-dimetll-ine tilo, o grupo trimetil -sililo, o grupo t-butil-dimetil-silil© e semelhantes.
1Ρ
Cada passo e ilustrado seguídamente em pormenor»
Passo li
Sfectua-se a reaccao de condensação num solvente inerte tal como o tetra-hidrofurano, o éter dietilico, o diae tozi-etano, o hexauo, o tolueno, o benzeno* o cloreto de meti leno, a WJ? ou semelhantes ou utilizando uma sua mistura solvente a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -70°G e 70°0* De psefsrenoia efectua-ee esta reacçao sob uma atmosfera constituída por um gás inerte tal como o azoto, o argon ou semelhantes* A reacçao de desprotecçao efectua-se através de um processo de hidrólise ácida conhecido de per si ou através de uma reacçao com um sal fluoreto tal como o fluoreto de te-trabutil-amonio, o fluoreto de potássio ou semelhantes* 0 composto de grupo organo—metal de formula (T)í
(ou (71) li -í"* ) pode ser obtido utilizando um mltodo conhecido de per si em conformidade com o processo descrito relativa mente ao coraposto de grupo orgaao-metal anterior se formula (17) a partir de um composto de formula geral (A)z
em que 31 -
e os símbolos W e E1 * ’ possuem as significações definidas antes (ou o composto de formula geral (III)).
Passo 2s A reacçao de um compôs*© de grupo Mdroxi-eatona de fórmula (IZ) com amónia efeetua-se num solvente inerte tal como o etaaol, o benseno, o tolueno» o cloro fórmio, o dieloro -metano, o 1,2-dicloro-etanô, o tetra-Mdrofurano, o éter die tilico ou semelhantes ou utilizando a sua mistura solvente a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°G e 100° 0. lormalmente esta reacçao efeetua-se em tubo de ensaio veda do num solvente contendo uma quantidade de molsr idade 1 a 10 vezes superior de amónia tomando como base o composto de grupo Mdroxl-cetona de fórmula (IX) em presença de um agente de desidratação tal como os crivos moleculares, o sulfato de cal cio anidro, o sulfato áe magnésio anidro ou semelhantes. 0 composto de grupo imino âe fórmula (711) obtido nos passos 1 e 2 pode ser utilizado na reacçao seguinte sem purificação e sem ser isolado.
Passo 3» A reacçao de fecho do mel entre o composto de grupo imino de fórmula (T£l) e um composto de fórmula (¥111) efectua-se na ausência de qualquer solvente ou utilizando um solvente inerte tal como o benseno, o tolueno, o clorofórmio, o dicloro-netano, o 1,2-dicloro-etano, o eter dietilico ou se aelhaates ou utilizando uma sua mistura solvente, emppresença de um catalisador ácido e utilizando um agente de desidrata-
WA
eao & tuna temperatura compreendida entre a temperatura ambien te e 100°C.
Como exemplos de catalisadores ácidos que e possí fel utilizar refere-se o ácido clorídrico, o ácido p-tolueno--sulfónico, o ácido benzeno-sulfónico» o ácido canfor-sulfoni co, o cloreto de amásio, o acetato de amónio e semelhantes. A quantidade de catalisador ácido que é possível utilizar pode ser modificada adequadaiaente consoante a acides do catalisador e preferencialmente numa quantidade de molaridade compreendida no intervalo entre 1/10D e 10 vezes superior tomando coso "base o composto de grupo imino de formula (711).
Como exemplos de agentes de desidratação que e pos sível utilizar refere-se os crivos moleculares, o sulfato de cálcio anidro, o sulfato de magnésio anidro e semelhantes#
Passo 4í i re&eçao em recipiente único do composto de grupo hidrorci-cetona de formula (II) e amónia com um composto d® formula (?III) efectua-se na ausência de qualquer solvente ou utilizando um solvente inette tal como o 'benzeno f o tolueno, o clorofórmio, o dicloro-metano, © 1,2-áicloro-etano, o eter dietilico ou semelhantes ou utilizando uma. sua mistura solven te* em presença ãe um catalisador ácido e âe um agente de desidratação ε uma temperatura compreendida entre 0°ϋ e 100°0. lormabsente esta reacçlo efectua-se m® tubo cie ensaio vedado num solvente contendo uma quantidade de amónia de molaridade 1 a 10 vezes superior tomando como base o composto de grupo Mdroxi-cetona de fórmula (IX). Como catalisador ácido e possível utilizar os catalisadores descritos no passo 3* A quantidade de catalisador ácido que se utiliza corresponde prefe-reneialiaente a uma quantidade de molaridade de 1/20 a 10 vezes superior tomando como base o composto de grupo hidroxi-ce tona de fórmula (IX), Como agente de desidratação e 33
utilizar os agentes de desidrataçao descritos ao passo 3* 0 material áe partida m esquema (1) de reacção e um composto conhecido ou pode ser produzido* por exemplo, recorrendo ao procedimento descrito nos exemplos de referencia adiante apresentados.
Os compostos básicos dos -derivados de 1,3-benzoxa sina de formula geral (I) podem ser convertidos nos correspon dentes sais utilizando ácidos* Os ácidos adequados pera esta reacção são preferencialmente aqueles que proporcionam sais farmaçeuticamente aceitáveis* Esses ácidos englobam os ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromidrlco, o ácido fosfórico, o ácido sulfúrieo, o ácido nitrico, o ácido sulfanico e semelhantes, e os ácidos orgânicos tais como o á-cido acético, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido fu-raárico* o ácido maleico* o ácido p-**toluenc-sulfonieo, o ácido metano-sulfonieo* o ácido glutâmico e semelhantes. 0 composto desejado áe formula (1) assim obtido pode ser isolado a partir da mistura de reacção recorrendo a técnicas convencionais de isolamento e de purificação, por e-xemplo, a extracçSô, a concentração, neutralização, filtração, racristalízação* cromatografia em coluna (ou de camada fina) e semelhantes.
Os derivados de 1,3-benzoxazIra & seus sais farma ceuticamente aceitáveis exibem aetividaáe de relaxamento do musculo liso nos animais, particularmente nos mamíferos (por exemplo, seres humanos, macacos, cães, gatos, coelhos, eobaias, ratos, morganhos e semelhantes), sendo de admitir que se baseie na natividade de abertura (activadora) do canal do potás aio* sendo esses derivados úteis como agentes terapêuticos e profiláticos contra a hipertensão* asma* insuficiência cardia ca congestiva, angina pectoris, contracção eerebro-muscular, * arritmia, hemorragia cerebral* dismencrreia, insuficiência re - 34 -
nal, angloeníTaxia periférica, bexiga instável e anurese, per turbações gastrointestinais (particular-mente o síndroma do in testino irritável), epilepsia e semelhantes,
Os compostos da presente invenção possuem fraca toxicidade, podem ser bem absorvidos mesmo por administração oral e apresentam elevada estabilidade. Ba consequência, quan do os compostos são utilizados como farmacos tal como descrito antes, podem ser administrados, em segurança, oral ou pa-renteralmente tal qual corao são , ou sob a forma de composições farmacêuticas preparada misturando-os com veículos, exci pientes, diluentes, e semelhantes, fãraaeeuticameate aceitáveis, por exemplo, pos, grânulos, comprimidos, cápsulas incluindo as cápsulas macias e as microcápsulas, liquidos, preparações infectáveis, supositórios e semelhantes, em conformi dade com técnicas convencionais. . Por exemplo, mistura-se 5 partes em peso de um composto de formula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente a-ceitável com 95 partes em peso de glicose para proporcionar uma preparação em pó* A dosagem varia consoante os pacientes, as vias de administração e os estados das doenças que se pretende tra ter* 2odavia, a título de exemplo, no caso de administração oral a um paciente adulto para o tratamento da hipertensão, considera-se normal uma dosagem para uma adríiimstração, um va lor compreendido entre 0,001 e 10 kg, de preferência entre 0,001 e 0,2 »g/kg, e siais prefereneialmeate entre 0,001 e 0,02 rng/kg* Ê preferível qi*e a administração sega efectuada uma a três vezes consoante o estado ãa doença que se pretende tratar*
Conforme descrito antes, em conformidade com a presente invenção, é possível proporcionar novos derivados de - m - tf
1, 3-benzoxazlna que exibei?i aetividades de Relaxamento dos mus eulcs lisas com poucos efeitos secundários de· aetividade iM-bidora da função cardíaca e que são úteis como farmaeos.
Os exemplos de referencia, exemplos e experien-cias adiante descritos ilustram melhor a presente invenção com bastante promenor mas nao devem ser considerados como sendo limitativos do seu âmbito. .teemplo 1 de referencia
Preparação do composto Λ-1 oob arrefecimento coxa gelo adicionou-se gota a go ta uma quantidade de cloreto de acetilo (43,5 ê) a uma solução de ácido 5-ciano-salicilico (29,0 g) e de trietil-amina (54,^ g) em âicloro-metono (300 ml), depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas permitindo que a temperatura varia-se ate à temperatura ambiente» Destileu-se o solvente sob pressão reduzida e extraiu-se o re siduo por adição de acetato de etilo e de uma solução aquosa de bissulfato da potássio* Xtavou-se a casada de acetato de e-tilo com uma solução salina saturada, e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o solvente para proporcionar um óleo* Dissolveu-se este óleo em 1,2-dicloro-eta-no (100 ml) e depois adicionou-se ã mistura uma quantidade de cloreto de tionilo (42,4 g) e dimetil-formamida (0,5 ml) e de pois aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 1 hora* Após o arrefecimento por exposição ao ar destilou-se o solveu te sobre pressão redusida e dissolveu-se o redíduo em tetra--Mdrofuramo (100 ml)* Sob arrefecimento coe gelo adicionou--se esta solução a uma mistura de um solução aquosa de amónia (100 ml) e de tetra-Mdrofurano (100 mi) e depois agitou--se a mistura durante 1 hora. Adicionou-se à mistura uma solu ção aquosa de bissulfato de potássio para ajustar o pH para um valor entre 2 e 3 e depois extraiu-se a mistura tres vezes - 36 — y
cosi acetato de etilo/tetra-M&ofUrano. Procedeu-se a combina cão das camadas orgânicas e à secagem sobre sulfato de.magnésio anidro* lies tilou-se o solvente sobre pressão reduzida para proporcionar o composto S-ciano-B&licII-eaida impuro» A este produto impuro adicionou-se acetona (200 ml)? 2s2-dinet03d.-propsno. (100 ml) e ácido p-tolueno-sulfón±-co (β,β g) e depois aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 16 horas» Apóe o arrefecimento por exposição ao ar clestilou--se o solvente» ifetraiu-se o resíduo por adição de acetato de etilo e de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio* lavou--se a. camada ds acetato de etilo utilizando una solução salina saturada» sscou-se sobre sulfato de magnésio anidro & depois destilou-se o solvente sobre pressão reduzida* lavou-se o resíduo com éter isopropilico para proporcionar 6-ciaro-2,2 -dimetil-5»4-di-Mdro-2M-l,3-benso:sasin^4-ona (19,0 g) (eoa-postô A-l)* As propriedades físicas eneonims-se indicadas no cmaclro 1* lr.i conformidade com um processo idêntico ao descrito para a preparação do composto A-X preparou-se também os compostos A-2 a A-11» A-14 e A-16 a 1-23* iiremnlo 2 de referencia ίιι·ΐ!ΐιΙιι ιιπ·ιΐι—;ap-|M MiiilIH >''~ΤΤΓ**i i lin ϊ'ιητ-πηιπτ----
Preparação do composto A-12
Ereparou-ae uaa suspensão de 6-iodo-2,2-diiaetil--3»4-di-niclro-2H-l,5-bensoxazin-4-ona (composuo A-11, 10,0 g), tiofeno1 (17,2 g)s carbonato de potássio (10,0 g) a cobre em pa (1,0 g) em álcool isoarailico (100 ml) e depois aqueceu-se essa suspensão ao refluxo durante 3 horas sob uma atmosfera de argoa# Após o arrefecimento por exposição ao ar verteu-se a mistura de receção em água e extraiu-se com acetato de etilo» lavou-se a camada orgânica sucessivameate com uma solução aquer sa com bicarbonato de sódio e com uma solução salina saturada, - 31 -
seeou-s® sobre sulfato da magnésio anidro e destilou-se o sol vente sobre pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cro-matcgrafia em coluna sobre gel de sílica fazenda a eluição com acetato de etilo/hexaao (2:1) para proporcionar 2,2-dime-til-6-fenil-tio-3s4~di-Iiidro-2a-l,3-bfônso:^iíi-4-ona (2,67 g) (composto A-12). As propriedades fisieas estão indicadas no ouadro 1«
Exeaplo % de referencia Preparação do composto A-13
Sob arrefecimento eoa gelo adicionou-se ácido bh -cloro-perbenzoico (70$·3 de pureza* 4#64 g) a cuia solução de 2*2-dimetil-6-fenil-tio—3*4-di-Iiidro-2H-l, 3-beHSGxa2iu-4-Ç2ia (2*24 -g) em dioioro-metano (50 ml) e depois agitou-se a mis tu ra durante 30 minutos*. ?erteu-ss a mistura numa solução squo-sa cie sulfito cie sódio a depois extraiu-se a misturai.por adi- jk oao de acetato cie o tilo * lavou-se a camada organiea sucessiva mente com uma solução aquosa de carbonato de sódio e com uma solução· salina saturada, secou-se sobre sulfato de magnésio a niéro e depois destilou-se o solvente sob pressão reduzida. Savou-s© o resíduo com éter isopropilico pera proporcionar 2,2-ciiríietil-6-fenil-sulfonil-3í4-di“Mdro-2II-l, 3-bensoxazin--4-ona (2*50 g) (composto 1-13 }« As propriedades fisicas estão indicadas no quadro 1.
Bgemplo 4 de referencia Preparação do composto 1-15
Adicionou-se trietil-saiina (7i> ml) a uma mistura âo composto A-ll (7,0 g) de trimetil-silil-acetileno (11,1 g) de acetato de paládio (II) (0*49 g) e de trifenil-fosfina (1*2 g) e depois agitou-se a mistura à temperatura de 6Q°u du rante 2 horas sob uma atmosfera de argon. Após o arrefecimento por exposição ao ar filtrou-se a substancia insolúvel que F» Λ :j3 τ
se formou e eoncentrou-se o filtrado sob pressão reduzida» fjx traia-se o resíduo por adição de aos tato áe etilo e de bicarbonato de sódio e depois lavou-se a camada de ace fcato de etilo com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de saagalsio aaidro. Ooncentrou-se o solvente sobre pressão re dusida» 0 resíduo cristalizou a partir de uma pequena quantidade de acetato de etilo para proporcionar 2,2-dimetil-S-tri-metil-3±lil-ôtiail-2íI-l,3-benzosazin-4-oaa (3*4 g) (composto il-15). As propriedades físicas estão indicadas no quadro 1*
Exemplo 5 de referencia
Sob arrefecimento eoa gelo adicionou-se oziclors-to fosforoso (0,5 ml) a uma quantidade de diaetil-formaaida (10 ml) e depois agitou-se a mistura durante 10 minutos* Adicionou-se a mistura uma quantidade de 6-ciaao-2,2~dimetiI-3s<4 -di“'iiidro-2H-l,3-ben£ÍOxa2la-4-oiia (1,0 g) e depois agitou-se a mistura sob arrefecimento com gelo durante 1 bora e s seguir ã temperatura ambiente durante 2 bora-s* .frtraiu-se a mis tura por adição de acetato de etilo a gelo/água. lavou-se a camada de acetato de etilo sueessivamente com uma solução a-quosa ds bicarbonato de sódio e com usa solução salina satura da & depois secou-se sobre sulfato ds magnésio anidro* Bestilou-se o solvente sob pressão reduzida* 0 resíduo cristalizou a partir de herano para proporcionar 4-cloro-6-ciano-2,2-dime til-2H-lf3-benzozazina (0,41 g» p.f* 124-126°ϋ)*
Exemplo 6hfle referencia
Preparação do composto A-26 Ádicionou-se uma quantidade de metanol (2*1 litros) a uma mistura de ácido 4-cloro-salicilieo (60 g) e de a oetato de sodic (120 g) e depois orrefeoeu-ce a mistura para a temperatura de -70 ϋ e manteve-se sob agitaçao* Sota a gota adicionou-se a esta mistura uma solução de bromo (55,7 g) em - 39 -
aetanol (557 ml) durante 1.5 Iioras. Bepois de a mistura de reacçao ter aquecido ate à temperatura ambiente destilou-se o solvente sob nrassãn redusida. Acidificou-se o resíduo adxcio — mm
ii&iido-llie ácido cloridrieo diluído (2 litros), filtrou-se o precipitado, dissolveu-se era acetato de atilo, secou-se sobre sulfato de aiaguésio anidro e concentrou-se o solvente. Os cristais depositados rseristalisaraa a partir de uaa solução aquosa fie et&nol para proporcionar o ácido 5“bromo-4“Cloro~sa lieilico (43,8 g, ρ.£« 20d-213°0). Sm conformidade com vm pro cesso idêntico ao descrito no exemplo 1 de referencia, utilizando este composto como material de partida obteve-se o com-pos to 6-bromo-7«c loro-2,2-dimetil-2H-l, 3-bensoxasia-4-ona (2¾ 2 g) (composto n-26). as propriedades físicas estão indicadas m quadro 1. dm conformidade com um processo idêntico ao des crito para a preparação do composto Â-26 converteu-se o ácido 4-bromo-salicilioo em ácido 4,5-dibromo-salicilico (p.f* 227-«232°Ci) e depois converteu-se este composto em 6,7-dibromo- -2,2-disietil-2H-l, 3-beazox:azin-4-oaa (composto íj-27). Identicamente converteu-se o ácido 4“*f2uoro-salieilico em ácido 5- -bromo-4-fluoro-salioilieo (p*i* 203-205°¾) o qual foi depois convertido em 6-bromo-7-f l«oro-2,2-dJleetíX-2H-l, 3-bemsoxasin-«4-ona (composto á-23). As propriedades físicas dos compostos /--27 e A-28 estão indicadas ao quadro 1.
40
Quadro
01-3z H líe 1-fe 01110^ 206-207
AI
Corap* ES H* , H 'àr Oomp* .formula
ZLX-XLX 42
r“l ea ir% %φ ÍTv VO Ê'- ?J3 CÚ Oj OJ Otí Cví ca ca as t. S I f. 1 1 1 ! <F.; -,w '-•H -¾ «4 <4 ^4 •4 - 13
jfcemplo 7 ãe referem ia
Adicionou-se bromo (15#9 ml) & uma solução de 4--titlfluoro-metil-fenol (50 g) em dieloro-metano (300 ml) à 50 temperatura ambiente e depois agitou-se a mistura durante horas. havou-se a mistura âe reaeças eucessivsHente coa uma so lução aquosa de bissulfitú de sódio e eoiâ uma solução salina saturada, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e desti lou-se o solvente para proporcionar o composto 2-bromo-4-*tri— fluoro-metil-feno1 (78,5 g) impuro coa o aspecto de um óleo. Mie±oa©u-se II,ií-diaetil-foraaaMa (250 ml) ao produto impuro e também cianeto de cobre (l) (27,6 g) e depois aqueceu-se a argon* mistura ao refluso durante 2 horas sob uma atmosfera de ?erteu-se esta mistura de reacoao quente numa solução de hesaà -hidrato de cloreto férrieo (137,5 g) e de acido clorídrico 05 ml) em agua (4-00 ml) e depois agitou-se a mistura durante ΐϋ minutos. Jbrtraiu-se a mistura com acetato de etilo e depois lavou-se o extr&cto cie acetato de etilo sucessivamente coa á-cido clorídrico diluído e com uma solução salina saturada e depois- secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 3estiiou-.se o solvente sob pressão reduzida. ?urificou-se o resíduo por eromatografia eia coluna sobre gel de sílica faseado a eluição com acetato de etilo/hesano para proporcionar 2-eiano-4-trí-fXuoro-aetil-feno1 (34,6 gs p*f. 149.5-151^0), ikeaplo 8 âe referencia
Adicionou-se metanol (100 ml) a uma mistura âe a-cetato de sódio (1,97 g) e de S-cloro-l-ciano-fenol (1,84 g, p.f. 155-157θ0) o qual havia eido sintetizado em conformidade com um processo conhecido* Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de -78q0 e depois adicionou-se ã solução, gota a gota, uma solução de bromo (1,53 g) cm metanol (25 ml)* Após a-gitação â temperatura de —7ô°0 durante 30 minutos destilou-se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se ao residuo uma
- AA
quantidade de acetato· de etilo e uraa solução aquosa de bissul fato de potássio* lavou-se a camada de acetato de etilo com u ma solução salina saturada» secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se o solvente, iuriíicoii~se o resíduo por eromatografia em coluna sobre gel de silica fazendo a e-luiçao cosi acetato· de etilo/íiexano para proporcionar 4-bromo--5-eloro-2-e±aiio-íanGl (0,53 g» p.f. 229-231°0 (dee.)}. ifeeraplo 9 de referencia
Micionou-ss tetra-bidrofuranG anidro (50 ml) a u ma mistura de ácido 5-oro ao-4- e lorG-salicilico (11,0 g) e de mono-Iiiòrato de Mdrósido· de litio (1,84 g) e depois aqueceu-· -se a mistura ao refluxo durante 1 bora. CJoncentroii-se a mistura de reacção até à secagem sob pressão reduzida e depois dissolveu-se o resíduo era tstra-bidrof urano anidro (50 ml). A dioionou-se crivos moleculares do 4A° a mistura e depois deixou-se a mistura era repouso durante a noite (adiante designa-do como liquido A). Arrefeceu-se para a temperatura de -79 0 uma solução de 2-bromo-piridina (19,4 ml) era tetra-bidraíura-ao anidro (136 ml) e depois adicionou-se a solução arrefecida gota a gota e durante 30 minutos uma solução (68 ml) de n-hu-til-litio l*6ii era bexaao. Depois- áe se ter agitado durante 10 minutos adicionou-se o liquido A gota a gota. Depois de se ter completado a adição deixou-se a mistura aquecer lentamen-te ate à temperatura de -10° G durante 40 minutos e manteve-se sob agitagao a uma temperatura entre -10 Q e -5^0 durante 1 bom.- 1‘emperou-se a mistura de reacção adicionando-liie metanol (10 ml) e depois extraiu-se a mistura por adição âe uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato âe eti lo» lavou-se a camada orgânica com uma solução salina «saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro* Destilou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a oromatografia em coluna so bre gel de silica fazendo a eluição com hexauo/acetato de eti lo. Os cristais resultantes foram lavados com liexano para pro
7ÍT
O porcionar ^broii»-4~dlb:rò-g-Mdr0:si-íeail-2-piridil-eetaaa (5,44 g). .Exemplo . 1
Prsparacso do composto 1 '
Mlcionoti-se dícloro-metano (20 ml) a uma quantidade de o-clano-2, 2-dimetil~3 s 4-di-Mdro-23-1, 3~benzo2:a3in-4--ona (J,30 g) e depois arrefecou-se a misGura para a temperatura da «78°C oab uma atmosfera de argon* à essa mistura adi-oioaou-ss anidrido trifinoro-nietauo-siilfanico (1,0 ml) seguiu do-se depois a adição de 2,6-lutiâiaa (1,0 ml) e agitou-se a mistura durante 13 minutos* iDeisou-se a mistura aquecer ate à temperatura de 0°0 e aaateve-se sob agitação durante mais 30 minutos, Depois extraiu-se a mistura por aáigio de acetato de atilo & gelo/água,· lavem-se a camada orgãnioa suoessivaaente orna uaa solução aquosa cie Mssulfato de sódio, com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com uma. solução salina saturada s depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se de pois o residuo em tetra-Mdroforaao anidro (5 ml) para propor eiousr uméi solução de trlflaio® por outro lado, preparou-se uma solução (6,8 ml) cie n-butil-litio (1.61:) em hexano e adicionou-se gota a gota, à temperatrna. de -?3°0 e sob uma atmosfera de argon, a uma so lucão de 2-broao-piridina (1,58 g) em teira-liiclrofursnô anidro (20 ml). Decorridos 30 minutos adicionou-se uma solução de cloreto de zinco (1,36 g) em tetra-hidrofurano anidro (10 ml) e depois agitou-se a mistura ã temperatura cie -78°0 cluran te 15 minutos © posteriormeate sob arrefecimento com gelo duran te 15 minutos. Idioionou-se tetrsqule(trifeail-fosfiaa)palá-dio (0) (0,30 g) e a solução do triflato anterior* Deixou-se a mistura aquecer ate à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 18 horas e a seguir adicionou-se-lhe uma solução a-— 4-6 —
auosa saturada cie bicarbonato detsódio. filtrou-se a substan- eia insolúvel çme se formou e extraiu-se o filtrado duas "reses com acetato de etilo. frocedeu-se à combinação das camadas or gânicas e à sua lavagem com uma solução salina saturada e è secagem nobre sulfato de magnésio anidro e depois coacentrou--se sobre pressão reduzida* i?urifiGOu-se o resíduo por croma-tografia em coluna sobre gel de silioa faseado a eluição com hezano/acetato de etilo (Ís5) ate (ls2) para proporcionar 6--eiaao-2s2-dií3etil-4-(2-piriáil)-2M-I93-bonso:£&2i:aa (0,23 g) (composto 1). Por um processo idêntico preparou-se taablm os compostos 2 a 8* 10* 13, 30, 31, 39, 44» 50, 54* 55* 61, 63, 7òs 74,.:76, 73» 3o§ 82, 34» 88» 92 a 94» ' A-3 propriedades físicas e os dados espectrais cies tos compostos e os compostos obtidos nos exemplos adiante des critos seo apresentados no quadro 2* i&snplo 2
Preparação do composto 16 ã'â conformidade com um processo idêntico ao descri to para a preparação do composto 1 no exemplo 1 obteve-se 6-- ciaao-2,2-dimeti 1-4- (1-feni 1-sulfonil-indo 1-2-11 )-2:1-1,3-ben soxasina (composto 16) com excepçãb de se ter utilizado n-fe-nil-culforll-indo 1 ea ves de 2-bromo-piridina . ma forma idêntica preparou-se tambsa· os compostos 14 e 17.
Ireparroao do composto 15 .li conformidade com um processo idêntico ao descri to para a preparação do composto 1 m exemplo 1 obteve-se 6--oi&no-S, 2-clime til-4- (1-Βΐβ^1-2-οχο-ρ1η·ο11<ϋη-3·“ϋ)-2Η-1,3-
-baazoxazin-(composto 15) com a excepção de se ter utilizado u—metil-pirrolidona e una solução de di— isopropil—amida de 13. tio 1Α4·ϊ miai solvente misto constituído por tetra—hiârofuraiio s por liexaao em vos de 2*=-bromo—oiridina q a solução de n—ou— til-litio 1.61 em hexano» respeetivameate* axemplo 4
Preparação do composto 55
Sa ooaforiaidads com um processo idêntico ao descrito para a preparação do composto 1 ao exemplo 1 obteve-se ó-ciaao-2, 2-dimstil—4-fcrimsiil—silil—3-(2—trimstil—silil— -etoxl-matíl-oxi )piridia£-2-il^-2B-l*3-bea3o::eBiaa (composto 33) com sscopçcb de ss ter utillsado 4-trinetil-silil-3- (2--trimetil-silil-etoxi-mstil-osijpiridina, uma solução de t-bn til-litio 1.6 : em peatano e ater dietilico em vos de 2-bromo--piridina e a solução de n-butil-litio 1.4! sn liexano e tetra -Iildrofuraao , respeetivamsate. JSsemplo 5 i-reparação do composta 9 listurou-ae uma solução aquosa de Mdrosido de só dio 2ã (6 ml) e uiaa solução de per oxido de hidrogénio a 3£$ (3 ml) e adiclonou-ee eesa mistura gota a gota, durante 20 mi autos» a uma solução de 6-oiano-2,2-dimetll-4-(2-piridil)-2iI-«1,5-benzoxc.zina (0,40 g) em tetra-bidroá&raao (16 ml}* Agitou-se a mis vara à temperatura ambiente durante 40 minutos* Jstraiu-se a mistura de reacçlb por adição de acetato de etilo* Aavon-ee a eaoada orgânica sucessivsiaentê com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, com uma solução aquosa de bis sulfito de 3odio e com uma solução salina saturada e depois sscou-se sobre sulfato da magnésio anidro. j)os tilou-se o solvente sob pressão reeltisiela, lavou-se o resíduo com éter dietí lico para proporcionar 6-carbamoil-2,2-dime til-4- ( 2-piridil )-—2=1-1,3-bensos:azina (o,3ô g) (composto 9)* *» 4S — ϊ
fegmpio 6
Preparação do composto 11
Dissolveu-se 2, 2-d£iastil-4- (2-piridil )-23-1 soxasira (0,53 g) em ácido acético (1 al) e depois adicionou-”*ââ a solução ácido sulfsrioo concentrado (3 ml) sol} arrefeci mento oon gelo. ilapois adicitmou-se à mistura áoiclo nítrico couceu-erado (-j,2 ml) e agitou.—se a mistura durante 13 minutos sob arrefecimento com gelo. Adieionou-se aioielira de reaooão lantamente a uma mistura arrefecida constituída por uma solu-§a0 aquosa de Mdrébtí.do de sódio 52 (50 al) e por uma solução aquosa saturada de Mearboaato d& sodio*(20 ml) para temperar a reacçao* iactraiu-se a mistura por adição de acetato de eti— lo* lavou-se a mistura sueessivesieate com iiaa solução aquosa de Picardon&to de sodio è oom uma solução salina saturada e aepois secou-se sotee sulfato de magnésio anidro» Destiloti-sa o solvente câo pressão reduzida s deixou-se o resíduo cristalizar a partir de líerano para proporcionai' 6—nitro—2,2—dime-til-4-(2-pÍridll)-as-l#3-lJedSOzazim (0,53 g) (composto 11)* aaols os for um processo idêntico preparou-se coiapostos 4d, 51$. 66 e 72* '.'.gemplo 7
Preparação do composto 12
Adicionou-se crivos moleculares de 5A° (5 g) e tri-Iiidrato do fluoreto de tetrabutil-amonio (3*2 g) a uma s£ liiQS.o de 6-ciano~2,2~dlffletll-4-/~4-trfaetil-silil-3~ (2-trime-til-silil~etaxi-metil-oxi)piridin-2-ilJ7-2H-l,3-foenzoxaziíia (2,3 g) em tetra-Mdrofurano (20 ml) e depois aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 50 minutos. Após o arrefecimento por exposição ao ar extraiu-se a mistura por adição de aceta to de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução salina saturada, destilou-se o solvente sol} pressão reduzida e *λ Λ9 *** i*@^a
ueitsou-ss o resíduo cristalizar a partir de acetato cie etilo para proporcionar 6-cia2iô~2,2-ái®e-lá.l~4-'(?-5iidrosi-piriáin.-2-~il 3-beiszosasina (0,19 g) (composto 12),
Ifeemnlc 8
Ireparação cio composto 13 •adicionou-se iode to de me tilo (2 ml) a ums solução de fí-ciaao-2, 2-ôiaetil~4- (2-piridil )-2H-X, ^-benzorBZiua v->j2ϋ g) õhj aoetoni trilo (14 ml) @ depois aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 7 horas· Apos o arrefecimento por exposição ao ar destilou-se o solvente sob pressão redigida e dei sou-se o resíduo cristalizar a partir de ater dietilico para proporcionar i>deto cie 2-(a-eiaao-2»2-diListii-2A~I,3-beíi3oxaEjÍn -4-il)-X-metil~piri&iaio (0,29 g) (composto 13)« laremplo 9
Preparação do composto 19 A uma suspensão de Mdreto de sodio (0,24 g) em dimetil-forraaraida (10 ml) adicionou-se 2-eIaiia-Imino-imidazo-lidina (1,00 g) sob arrefecimento com gelo e depois agitou~se a mistura ã temperatura ambiente durante 10 minutos* A seguir adicionou-se 4-oloro-6-oiaao-2f2-diaetil-2H-l,3«ben3or:aziua (1,09 g) à mistura e agitou-se essa mistura ã temperatura ambiente durante atais 5 horas. Bxtraiu-se a mistura de reacçao por adiçao de acetato de etilo e de uma solução aquosa de bicarbonato de' sodio, lavou-se a camada de acetato de etilo su-cessivamente com água e oca uaa solução salina aquosa saturada e depois secou-se sobre sulfato- de magnésio anidro, destilou-se o solvente sob pressão reduzida e deixou-se o reríduo cristalizar a partir de éter para proporcionar 6-eiaao-4-(2--ciano-imino-i?nidazolina-l-il)-2,2-diaetil-2H-l,3-benzoxazina (j,23 g) (composto 19), m-j íp υ o
Uii prOCOSSG IvlOiitioO '-ΪΖΘΟϊΰ. w U—St; , * CLZlÚÔiJ U Oú':'il itiesplo 10 v*o .teôparsçao da composto 20
Adicionou-se acido m~cloro—perben?;o.ico (7í4S de pu reza, 0,75 Si* a iaraa temperatura de -20°ΰ, a uma solução de 6 -eiaBO-*2,2-dinietil-4-i2-plrid±l)-28-1,3-benzoxazÍ»a (0,40 g) ea õicloro-meteao (1^ ml) e depois agitou-ae a mistura durante 30 noras* nstraiu-se a mistura de reacção .por adição de u-ma goluoão aquosa de sulfito de sódio e de acetato de etilo* nafom-oe a casada orgaaica sncessiTamente com uma solução a-Cíiiosa saturada de carbonato de sódio e com uma solução salina saturada 9 depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se o solrente sob pressão reduzida* otfeeteu-se o re siduo a eroaatografia em coluna sóbre gel de silica e deixou-»gg cristalizar α partir de eter isopropilico para proporcionar 2- C 6-cieno-2,2-diaietil-2H-l, 3-benzo2cazia-4-*il ípiridina 3-óssido (u,09) (composto 20). Por us processo idêntico preparo^ -se teabeo oe compostos 21 a 29, 3¾ 3$ 3¾ 4¾ 4¾ 47, 49, 51, 56, £ - :» ·"**-*$ 50, 63, 63, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 31, 03, ao, , 93, 95, 97? 3&6, 107, 103, 109, 110, 117, 113, 119 e 144 u· 87, 39 fEemplo 11 M Ml -*—1 -T—T- irepsrac&o do composto 35 ^dieionou-se o composto 2 (1,17 g), a temperatura ambiente, a uma mistura de ácido cloro-sulfurico (5,83 gj e de clorofornio (30 ml) e depois aqueeeu-se a aistura h temperatura is 39u0 e aenteve-se ao refluxo durante 3 boras* õrre-feceu-se coa gelo a mistura de reacção e adicionou-se gota a gota α uraa solução aquosa concentrada de amónia e depois agitou-se a mistura durante 1 hora* í&tr&Lu-se a ufatura de reao» ção por adição de acetato de etilo e depois seeou-se a camada 51
orgânica sob sulfato de magnésio anidro a a aeguir destilau--se o solvente e deixou-se o resíduo oristaliser a partir de éter isopvopilioo para proporoioner 6-s3ino-sul£onil-2,2-diqe (2«piriáil)-2ií-l,3~benzo£S2ina (G,1C g) (casgosto 53)· i&emplo 12
Preparação do composto 40
Mssolveu-s® o composto 39 (0,60 g) numa mistura d© tetra-Mãroiurano (20 ml) e âe .agua (10 ml)# .ádioionou-se--lhe periodato de sodio (1,5 g) à temperatura ambiente e depois agitou-se a mistura durante 4 horas·, atraiu-se a mistura de reacção duas rezes com acetato de etilo. Brocedeu-se à com binagão das camadas orgânicas e à sua lavagem sucessiraaente cora agua e cora uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magaesio anidro e destilou-se o solvente· £u~ rificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica e deixou-se cristalizar a partir de éter isopropilico pera proporcionar 6-ciano-2,2-diraetil-4-(2-aetil-sulfinil-fe-nil)-l»3-benzozazina (0,38 g) (composto 40)*
Por ura processo idêntico preparou-se também o com posto 42#
Kseraplo 13
Preparação do composto 41
Ira conformidade com o processo descrito para a preparaçso do composto 1 no exemplo 1 obteve-se o çomposto 6--ciaao-2,2-dimem 1-4-(3,4-di-hiâro-2H-6-tiopiranil )-23-1, 3--bensosaaiar, (composto 41) cora ã excepçio de se ter utilísa&o 3,4-di~hidro-2H-tiopirano (p#a# 45-50^0/20 rariCig) era veo de 2--broao-piridina* — 0'eL —
uii&mlo 14
Preparação cio composto 46
Adicioaotvse acetato de sodio (0*41 g) a uma soiu cão cio composto 10 (0,5G g) em acetato de etilo (10 ml) e arrefeceu-se a mistura para a temperatura de ~40°Q. Gota a gota adicionou-se a mistura i®a solução de bromo (0,32 g) em aoeta to de etilo (3 ml) durante 10 minutos e depois agltou-se a mistura durante .15 minutos* Terteii-se a mistura de reacçao numa solução aouosa de carbonato de potássio* Saroii-se a camada de acetato de etilo eom uma solução salina saturada e depois se-cou-se sobre sulfato cie magaesio anidro e r®Roveu-se o solvea te por destilação sob pressão redusiâa* Purificou-se o resi-duo por crocatografia sobre gel de sílica para proporcionar c*-broao-»2»2»7~triraotil~4^(a-.piridil)^2H«lf3-beaso3i:asinE (0,47 rj (composto 46)«
Tfeeaplo. 15
Preparaç-ao do composto 52
Adicionou-se carbonato de potássio (3 mg) a n-v. solução do oomposto 50 (100 mg) em metanol (1 al) e depois a-gitou-s© a mistura a temperatura ambiente durante 1,5 horas sob uma atmosfera áe argoa. Dsstilou-s© o metanol sob ores são redusida* Ádioxonou-se ao resíduo uma solução aquosa de bicar bonato de sodio e depois estraiu-se a mistura com acetato de etilo. navau-se a casada de acetato de etilo com una solução salina saturada e secou-se -sobre sulfato de magnésio anidro e depois efeotuou-se a destilação do solvente. Purificou-se o re sid.ua por eromatagraxia sobre gal de silica para proporcionar 6-.etinil-2,2-dim®tll-4“(2-.l>ia?idil)-2E-l,3-benzo3£asina (42 og) (composto 52). ror um processo idêntico preparou-s® tanbl® o com . posto 53« 53
dxemplo . 16
Preparação do composto 59
Adicionoα-se acetato de sodio (1,5 g) a uma solução cio composto 10 (1$5 g) em ácido acético \Zú ml) e arreie— cou-se a mistura para a temperatura de 5^0. dota a gota adiciono u-se-lhe uma solução de broma (2,0 g) em ácido acético (20 ml) durante 15 minutos. berjois deixou-se b mistura aquecer e agitou-se à temperatura ambiente duraste 3 íioras. Miolo
# ^ (V íiou-se agua, a mistura de reacoao e extraiu-se a mistura resul tante eo?a acetato d® etzlo» lavou-se a camada orgânica suees-sivamente coai usa solução aquosa de bicarbonato de sódio e com uma soluç^ salina saturada ® depois secou-se com sulfato &s ^''-S-ssio anidro e destilou-se o solvente» Suriiicon-se o ^esrcluo por crosatografia sobre gel de silica pera proporcio-o,e-dibrosc-2»2 f7-trimetil-4-(2-piridil)-2;ϊ-1* 3-bensoxasi 1^,33 g) (composto 59)®
Xrepsragao do composto 37 i:bi conformidade com o processo descrito para a -J-“Op«raços t'to composto 1 no exemplo 1 obteve-se 6-eiaso-4-(3-r.,w 2-(i2.metil-2H-l33-.bensoxasina (composto J7) com a s2:;copçSo de se ter utilisado 3-etox±-piridiaa (p.e* “J-95 u/ao mr,=;jg) q r* h*Ii * *H ‘-te-tee*til-etileno-diçjjina cm de 2-bromo-|iiridinae
Por processo idêntico preperôu-se também os -expostos 120 e
Ug compostos 122 a 123 também foram preparados a de 3-meto2d-piridina (p.e. 77~78°0/18 as%). ~ j U*;- —
•uempio ΙΟ
Prepararão do composto 62
Adicionou-se acetato âe sódio w*34 gj a usa solu eao do composto 61 (ú,34 g) em metanol {25 ml/ e depois arreie eea-ae a mistura para e temperatura de «6uvu* Gota a gota adi oioaou-se & mistura resultante uma solução de bromo 1*3,43 g) em metanol ςΐυ ml)* repois deisou-se a mistura aquecer e egi-tou-se à temperatura ambiente durante 2 lioras* concentrou-se a mistura de reaoçao sob pressão radusida e extraiu-s© o x’es£ duo por adição de acetato de etilo e de uma. solução aquosa de bicarbonato de sódio* lavou-s© a camada de acetato de etilo coia uma. solução salina saturada e depois seoou-se sobre sulfa to de oagnseio anidro a destilou-se o solvente* iiavou-se com bexáno o produto impuro assim obtido para proporcionar 6-bro-oo“7“ôto::i-2,2-tlime t±l-4-(2-piridil^-banaosacina (u,64 g) (composto 62)·
Preparação do composto 64
Adicionou-se cianato cuproso (1,1 g) a uma solução do composto 46 (2,0 g) ssi dimetil-formaaida (5 ml) e depois aqueceu-s© a mistura ao refluxo durante 23 lioras. árrefe csu-s© a mistura de reaeção por exposição ao ar. ã seguir adi cionou-se a mistura a uma solução de cianeto de sódio (2,2 g) ©n agua (6,5 ml) e agitou-se a mistura durante 15 minutos. 1¾ traiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se sucessiva-mente com uma solução aquosa, cie cianeto úe sódio a 5:/j e com solução salina saturada © depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. ZJestilou-se o solvente, lavou-se o produto impuro resultante com óter/eter isopsopilico para. proporcionar 6-ciano-2,2,7-trisetil-4-í 2-piridil)-2Π-1,3-benzoxazi-na (0,35 g) (composto 64). mtf *** *
Par tas processo idêntico preparou-se também os compostos 86 e 90»
Beemulo 20 •Preparaçao do composto 96 ’Íto par; a prem -ji' ura ^processo idêntico ao ásser» i-agao ao coi-pooto í m e-eop2o 1 obteve-se 6-oiin:o-2,2-d±me-vs-pariuil/-L-i-i.jj.^-bssiSÍOsrGzias, (composto 9o) com a θι> cr.pec.o v.g Stt ler utilisado uma solução cie S-bromo-piridina em 53 oGi’ fe:u úilico sundro e iiíaa solução de cloreto de zinco gs I-jeir dj.eullj.co anidro em vez de uma. solução cie 2-broEG—piridi-ehi ,je ^'^hiaroiliravio anidro e em ires da solufsão de clcre-í-g cie Lmco £:.i teura-hidroiurano anidro, respectivaasnte» -'Or um processo Idêntico preparcu-ce também o com • ν'' π *í» f+, Π O iJwí; «v ,.?u« bseamlo 21 ireparacao cio composto 2 ϋ uma quantidade cie 2-bromo-feapX (1,73 g) adicio nou-se 2-raetoxi-prGpeno (0,87 g) e depois agitou-se a mistura a. temperatura ambiente durante 30 minutos* í)estilou-se o excesso cie 2-netoxi-propeuo sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo te iTa-Mdroj?urano anidro (20 ml)* j^rreieceu-se a mistura para a temperatura de -73^0 e depois adicionou-se-lhe gota a gote uma solução cie n-ratil-litio 1.6,·' em bexaao (6,9 ml). Xgitou-se a mistura à temperatura de -78°0 durante 20 mi iiutos» Depois adicionou-se gota a gota uma solução de 2-oiano -piridina (1,04 g) em tstra-hidrofurano anidro (5 ml) e agitou -sa a mistura à temperatura de -7S°C durante 1 hora. temperou -se a mistura cie reaeção adioioaasido-lbe uma solução aquosa tio bicarbonato cie sódio e a seguir extraiu-se a mistura com • acetato de etilo, lavou-se a camada orgânica com uma solução — 56 —
satura,, a g secou-se soore sulfato c*e M-sguesio anidro 3 depoie destilou-se o solvente* i4icionou-se ao resíduo uma quantidade άβ soe teto de asioiiio (5 g} s Z t i-diia© foss^-gropcao (30 ol) 0 depois a,q&eceu-se a mistura ao refluxo durante 1 lio rr· Ssstilou-se 0 solvente soo iseessão reduside, e es^traiu-se 0 residuo por adigao cls acetato de atilo e de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio* lavau-se a casada de acetato de atilo eom uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de aã^uesiG anidro· Jestilou-se o solvente* buosieteu--se o resicluo e oromatografia em coluna'sabre gel de ©ilioa e feo-se a eluiesc* com acetato de etilo/kesiaíiQ para proporcionar ^1,0 g) (contos- to 2)i liremulo 22
Preparação do composto 4
Adicionou-se metanol (25 ml} a. uiaa mistura do com &o&uo 2 vl,19 g) e de acetato de sódio (0,32 g), Arrefeceu-se 0 h-ds bura para a temperatura. d® — 40°C e depois adicionou—sg à :nis êura urici Quantidade cie bromo (0,9-6 g)* pepois de se ter eompls-sado a adiça® aqueceu-se a -mistura e agitou—se a mista-a uma temperatura entre 5 e S°0 durante 18 horas* íeBperou —se a. misvura de ree,oçao adicionando—lhe uma solução aquosa, ce suliito de sodio © depois destilou—se o metanol* Ssctraiu—. —s® o resíduo com acetato cie etilo* lavou-se o eztracto snces ^ív&m&sarcQ com usa solução aquosa de bicarbonato áe sódio e COfâ lai1a solução salina saturada e depois sacou-se sobre snlfa sagnesio s&ièro* lestilou-ee o solvente* .Submeteu-se o resxduc a eroaatografia em coluna sobre gel cie sílica e fes-se e elnxçEO com- acetato de etilo/liexano pera. proporcionar 6-bro ruo-2,2-d2.metil-4-.(2-piridil)-2H-l,3-benaosrsina (ú,41 g) (com posto 4}. 57
«Ηβ · jpreparaeao do composto 68 iirrefeeeu-se pera a teaperatura de -78 ú lana solu ç&o cie 4-tri±ln©rG-aeto;xi“feaQl (4,0 g) em metanol (50 ml). «. esta solução adicionou-se uma outra solução de bromo (5,59 g) em metanol (20 ml)» Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura cie -YS°(j; ® depois temperoti-se a mistura de reacção aclieionanclo-llie uma solução aquosa de sulfito de sódio* Pesti loii-se o metanol sob pressão reduzida. iifetr&iu-se o resíduo com aeetsto do etilo e depois lavou-se com uma solução salina seirarade e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se o solvente» làa conformidade com \m jiro&esso idêntico ao descrito no exemplo 21 obteve-se 6-trifluoro-setGsi-2s 2-di metil-4-(2-'oiridil)--2H-ls.3-benzo2:asina (1,3 g} (composto 68 í a partir do resultante composto impuro S-broao-A-trifluoro-nie toxi-fenol* Λ ti/1 L*_-rOió *> JAj & *r MMC^Ua«&«t*Me?B!C«S*±Z»S>
Ireparação do eoaroosto 74 i.rrefeeeu-ss para a temperatura ée -73°0 uma soíu çAO de 2-brcinj D-piridina (0 {5 al) e depois aáicioaou-i n-butil-litío 1*64 srâ h&x&: argon. Agitou <Tt lilXS GtHL5>fl % uoii-so a miB t lira de reacea roois adicio- ro-metil-fenol (0,19 g) ea tetra-Mdrofarano anidro (5 s&) e agitou—se a mistura resultante à tes@erat«rs. de -73 0 dursare mris 1 hora* lempcrou-se a mistura ds reaocuo auieionanuo—ln« ácido acético (0,18 g) o depois destilou-oe o solvente sob pressão reduzida* ^.dieionou-se ao resíduo uma cuaatraade de acetato de amoaio (2 g) e 2,2-díaetosi-propaao (5 ml) e a seguir aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 noras* Basa-lou-se o solvente e extraiu-se o resíduo por adiçao de aceta- «
to da etilo e de uma solução acuocr, do bicarbonato ãe sódio, lavou-se a camada de .acetato de etilo com mis, solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro· e clestilou-se o solvente. Puri£ieou«se o resíduo por cr ornato;.ra fia m coluna sobre gel de siliea para proporcionar 6»trifluo ro-metil-2,2-dImetil-4- {2-piridil )-2H-l03-rbsnBoinsiaa (©,19 s) (composto 74).
Ibremglo 25 . preparação do composto 88 irreieesu-se para a temperatura cie «78° 0 uma solu oao de 2-bromo-;piridina (>16 mg) em tetra-Mdrofar ano anidro (5 ml) e adicionou-se-Ibe gota a gota uma solução de n-butil--11 tio 1.5·., (1,3 ml) em bexano, sob una atmosfera de argoiu á gitou-se a mistura resultante durante 30 minutos» Depois adicto aouvse uma solução de brometo de magnésio 2*62 a em benaeao/-eter (u,78 ml) ‘e ©gitou-se a mistura à temperatura áe -78°0 durante ?>0 minutos e a seguir à temperatura de 5°U durante 15 minutos. A seguir adieionou-se-lbe uma solução de 5-bromo-4--cloro-2-ciano-fenol (116 mg) em tetra-IiidrofurcEio anidro (5 ml) q agitou-se a mistura resultante ã temperatura de 5°CS durante 50 minutos. Destilou-se o solvente sob pressãodreduEicla e adicionou-se acetato da amónio (2 g) e 21S-diaetosdt-propaao (5 al). nque-ceti-se a mistura ao refluxo durante 3 noras. Destilou-se o solvente e ertraiu-se o resíduo coei agua e com ace tato de etilo. Iawu-se a camada de acetato de etilo sucessi-vaaeate com uma solução aquosa de bicarbonato cie sódio e com uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato cie magnésio anidro, Desti.lou.-se no solvente. Purificou-se o resíduo por eromatogr&fis, em coluna sobre gel de sílica para pragorcioncir 6-bromo-7-cloro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2II-l#2 -bensorasina (55 mg) (composto 88). xccemnlo 26
Í“Q jZÍ
Preparação cio composto 82 A uma solução de acetona {3 mi) saturada com amónia adicionou-se 3-hid3?osi-2-3aaftil-*2-pi3?idil-cetoaa {30 pe« 104-109°C)9 cloro to. de amónio (6 mg) © sulfato de cálcio anidro ÍJO mg) ã temperatura ambiente* Agitou-se e. mistura da reate 4 horas a temperatura de 85°0 num tubo de ensaio vedado· "Ultron-se a substância insolúvel na mistura ie reacoão* /--di-cioaou-se se filtrado uma solução aonosa saturada da cloreto de amónio e depois extraíu-se a mistura com acetato de «t*lo<. lavou-se a camada orgânica com uma solução aauosa saturado·, de cloreto fie eódio e depois seeou-se sobre sulfeto de magnésio anidro* destilou-se 0 solvente* Surificou-ae o resíduo voz· croaatografia ea coluna sobre gel de eilica e fes-se a clui-cão com acetato de etllo/hexsno para proporcionar 2,2-dimetil -4-C2-piridilj-2H-na.fto/“3j7osasina (18 mg) (composto 82)* I&ample 2?
Preparação do composto 88
Xatrodusiu-se mim tubo de ensaio vedado u®a quantidade de 3-broao-4-oloro-2-Mdrosi-fenil-2-piridil-oei^>na (50 g), cloreto de amónio (50 g), sulfato de cálcio anidro {60 g).e acetona (500 ml) e misturou-se os componentes muito baia. rapois adicionou-se à mistura resultante uma solução (308 ml) de acetona saturada com amónia, sobre arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura à temperatura do 3J°G durante 7 boros. Após o arrefecimento por exposição ao ar adieionou--se bicarbonato de sódio (60 g) e agitou-se a mistura durante 1 hora* i?iltrou-se a substancia insolúvel © lavou-se 00a aceta to de etilo. Joncentrou-se 0 filtrado sob pressão redusida. Diibiaeteu-ae o resíduo a cromatografia em coluna sobre gel de silica 3 ígc-33 a sluiçao com hexano/acetato de etilo* Os cristais impuros assim obbidos foram lavados eas bszano frio
CjO —
. proporcionar õ-broao-T-cloro-S,2«<lii3e til* •1*5“be»202^ziaa (15*2 g) (coemosto 88)* jfceisplQ . 28
Preperaoso do composto 89 A maa solução do composto 88 (10,0 g) em dlçloro--aeteao (130 ml) adicionou-se ácido Ewsloro-porbeazóico a. 70$á (20s0 g) à. tempesatura de ô°0 e depois agitou-se a mistura, a uma. temperatura. entre 2 e 4°0 duraste 5 Horas* Issutanieiite adi cionou-se una solução de sulfito de sódio {32 g) en agua (130 ml) e agitou-se durante 1 Hora sobre arrefecimento com gelo* Deparou-se a. camada orgânica, Isvourse sucessivsasate com uma. solução aipicsa de carbonato de sódio a 5l,i e com uma solução selins saturada e depois secou-se sobre sulfato de rasgnlsio a nidro» Destilou-se o solirante e purifieou-se o resíduo por eromatografia sobre silíea e deixou-se cristalisar a partir de éter dietilico para proporcionar 1-órido. de 2-(6-bromo-7--clora-2,2-dirnetiV2H-1*S-bensoxasin-^il)piridina (2,7 g) (composto 89)-
Por um processo idêntico preparou-se também os compostos 124 a 133* feemnlo 29 irenaracão do composto 93' n uma quantidade de 2,4—dibromo-fenol (3,76 g) a-dicionou-se 2-metoxi-prop3no (3,8 g) e depois agitou-se a mis tura à temperatura ambiente durante 1 Hora. A seguir ooncen-trou-se a mistura de reaeção sob pressão redusida. Dissolsren--se o resíduo em eter dietilico anidro (70 ml) o adioiaaou-se gota a i sota uma solução (23 ml) de butil-litio 1.61-i es Iieza- no, à temperatura de -78°8* durante 15 minutos, sob uma atao§ fera de argon. Decorridos 20 minutos adicionou-se gota a gota 61 -
UTT. SOlUÇCO Í3 4-CÍC30~pirÍfí23a (3*32 .g) ee t$ Ira-IlMrO furOO anidro (11 ml ?s duraut© 10 miaivfcos* "Hepois dé as ter copista do a adieib iiimimeira-sa α agitagao e deizou-ss a nístura aquecer lentsmenta c.tS a tomporatara ambiento «^iraate 30 minutcc* Oonseatróiu-s^ abrais ciara da reaegãa sob pressão reclusida. dai-oio-ioii-8<3 acetato de amónio (13*0 :<) e á^d-diaetoai-propruo :/3u ml) e depois atpAeoeu-se a ais tora ao redlaro úxs&xte 5 li© rais. igós o ;a:reieGiaeato por e^kpoaigao ao ar conceu erou-so a ais Irarei de remoção sob prenoao rsdusidu -e smtralti-ce o rosí-dio por adicaa ds tcsmmo de e tilo e agua. lamcii-ss a camada úe acetato de etil© sucessi^/ements com uma; .solagao aquosa saturada do Mearborato de sódio e coa uma solução salina sejura da, o depois s soou-se sobre sulfato de magmesio anidro* dos ti-leu-se o solvente e piarificou-oe o resíduo per croma oografia 3.1 eoitrír. sobre gel de siliem fasándo a eluiceo com &ô© Sa «jo .*.© s jíI-j/Pg:.:aao para, pimporMjuor õ-bromo-2*2-uime til-4-(4-gi ridil)-2.-1-1,3-beuaozcsina v3»34 s) (composta 99/* dor -13 processo idêntico preparou-se o composto Xo3 a purtir da 2-eiaiio-4-2etil-piriâiaa (p»£* B9-91°o)a pre-p?rou-se o co aposto 101 a partir de 2-bensil-Oi:i-bsiisoíU trila (pof · 74-73°c)s prsparou-so o oompos bo 102 a partir de X-cis-no-isoςαΐϊΐοlins ,ο.ί* 37'“ o/, preparoα-so o composto loa a par tir de 2-clcno-qulaollna (p*£* 9ó-*9B°c), preparou-se o compos to 104 a partir de i-ciauo-piriniiúiua (p.f. 40-41' uj, prepa-rou-se o ooupos to 134 a percir de 2-el3io-3“metoM-píriãiaa (p.f, X11-112Jo), preparou-se o composto 135 a partir de 3--cloro-2-eicno-piridina (p*£* 35~3ô°U), prepsrou-se o composto 136 a partir de 2-ciaao-3“metil-piridiaa (p.f· 32-á3°9) e preparou-se o eompos bo 137 a partir de 2-cieno-3-{2-trimetil -silil-etozi-metil-o^ii/piridíua (óleo) o guel foi preparado a partir de 2-ciaao-3-iiidrosi-piriáiaa (p*i* 211-2X2V.> (decomgo siçãoji aa Conformidade com um processo conhecido. -xemplo 5a íreparaçao cio composto 105 ** J 1 -
C-otf c gcta adieionou-se ume solução (13,8 ml) de n-biitil-litio 1*6' en herano a uma solução de 1,3-õitiEno ;it5 g) em temra-Mároíurano anidro (35 ml) à tempereiture cie o -78 0, sob uma atmositra de ergon, durante 10 minutos. Depois cl© se ter epitedo durante 38 ninutoe adieicaou-ge à misture rmie, solução c.e 5*-broK0-2-(2-F/3to:?i,-2-F.etil-etOEi )'Deiisonitrilo o qual havia sido preparado a partir de 4-brono-2-cdeno-feno 1 -.p.f* 148-158^0, 2,48 gi e cie 2-fâet02&-propeno ^1,1 g) eo con ioraidade eou un processo iéenrioo ao descrito no ereoplo 29, en tetra-liidroâ^rar-O anidro (5 ml), ir&tou-se ε·. oistnra por ur-i processo idlntico ao descrito no eremplo 29 para proporoio nar 6-bromo~2,2-clifâ@til-4- (1, 3“diti8a“£~±l)-£jl-l, 3"“Oenco::aai-na iU,S^ £) (composto 105/. ‘ zenialo 51
Preparação do composto 111 adicionon-se uma solução de periodato de sódio (430 og) em égua (5 mlj a uma eolução do composto lUp (609 agj em metanol (18 mlj e depois agitou-se a mistura α tempeia iura ambiente durante 18 horas. Dastilau-se o metanol sob pressão redusida e eztraiu-se o resíduo com acetato de atilo. I-avou-se a camada de acetato de etiio com uma solução salina aquosa e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro· Destilou-se o solvente. Jhirifieou-se o resíduo por cromatogra fia sobre gel de silica para proporcionar um sólido. Dsse sólido recriatalisou a partir cie acetato de etilo para proporcionar 2- (d-bromo-2,2-dimetil-2E-l,3-bensoxasiii-4-il)-l,3-di-tían-l-ósido (331 mg) (composto 111). -Dcennlo 52
Iraparação do composto 112 :lisaolY3U-se o 'composto 9 (2,95 g), dicarbonato . de di-t-butilo (5»73 g) e 4-dissetil-amiao-piridina (0,13 g) — S'} —
era tetra-bióraiinxaiO anidro ςΙΟΟ sal/ 3 depois ejgtteeeu-se a nig -•rara ao refluxo durante 40 minutos* npos o arrefecimento por exposição ao cr destilou-se o solvente e purificou-se o resíduo por gtol>~ sografia sobre gel ãe silioa' yara proporòlontr o-/~i1fâ-Íéi-t-bdao^-eerl)onil)esrteaoilJ7-i-»2-<iiíiie rMil)-^ii-l,3-beiiso2asiiia Í3S93 leu aposto UL). ^ΖΘ·Ύ;Λθ_ 23 rreparação άο composδα 113
Miciono n-se uma solução aquosa de nidrorido de aodio 41 (11,3 -ml) a umr. aoluoão do composto 112 0 95O r) eu .aatanol (60 *1) 3 depois agitou-ee a mist-sra a temperatura am bianie durante 24 minutos. -toueentrou-rj3 a mistura de reaooaa '-obre pressão re-iusida 3 depois extraiu-se 0 resíduo por adi-* oao d3 água 9 de éter dietilico. ncidificou-se a ágnn para pJ d por adição de Mssulíato de potássio s depois adicionou-se acetato de atilo à mistura*, larou-se a camada de acetato de etilo com um;:: solução salina eatnraâa e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 'destilou-se o solvente e deixou-se o resíduo cristalizar- a partir de bezano para proporcionar 6--carbori-2,2--Ume til-4- ( 2-piridil 3-bsnsQXP.n±na (0,79 a ) '.pompas to 113)· turrola 34
Ireparaoão do composto 6 idicionou-se uma solução de diazosetsao es éter dietilico a uma solução do composta 113 (4,70 g) ea tetra-Iii-drofurano :,5 ml;, à. temperatura ambientes atl desaparecer o -material de partida· tone entrou-se a mistura de reacç&o sob pressão reduzida, Inrifioou-se 0 resíduo por eromatografia em coluna sobre gel de silica para proporcionar 6-aetoxi-e&rba-nil-2s2-diaetil-4-(2-piridil)-2H-l,3-bensos:azina (4,49 g) (composto 6). — ¢4 —
Preparação do comiaosto 114 v· .aieionou-se uma solução aouosa de hidróxido de sodio 26 (6*31 Klj a uma solução do composto 2? (65 mg) em ao tanol (X ml) e depois agitou-se. a misture, à fcemperatrira ambiente àuroite 1 hora« Ssstiloii-se o metera 1 soo pressão redusi 6r0 Ilitruiu-Re o resíduo por adição de eloroiCoroio ® agua. f-dicioaou-s® oissulfano de sódio a, eamsda aquosa pero. ajustar o p-i poro o valor 5 e depois extraiu-se a oisoura com acetato cs etilo. Σί-νοΐ’-se a camacue de acetato de etilo comlvna solução salina saturada c dspoia secou-se sobre sulfato de sagre-r-io anidro« ;;:estilou-se o solvente e deixou~.ee o resíduo oris reliacr a pr.r tir cie eter clieuilieo para proporcionar 1-óric.o :'3 i«(9i«c;i:íetil“:Tp-l9?“benscorasin?:.“*“il)-piridina 4-6 mg) 'corpo,9 to 114}*
dxenpio jS trepar ação do composto 113 idieionou-so cloro-earbona m de etilo ^80 mg) l u ma soluoao co composto 1X5 og) e d© triotil-anina pJjl-; mlj em tetra-hidroittrano anidro (1 ml} ã temperatura de -15°u, soo usa atmosfera de argons e dopais agitou«se a mistura a u- · ma, temperatura. entre -15 e -1J t durante 50 sinntOB* ãiltrou--se o precipitado resultante e adieionoti-se o filtrado s una eolugão de uoro-Iiidrsto de sódio (d? mg) eia Igna (;},7 sil) à temperatura de 10°0. depois de se ter completado a adição dei zou-se a mistura aquecer ate u temperatura ambiente e agitou--se durante 3 noras. .õstinrlu-sa a mistura por adiçao de água e de acetato de etilo* davou-se & casada orgânica, com uma solução sallnc sabure/ia e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. .oestiiou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica para proporcionar 6-hidrori-aetil-2,2-dimetil-4- ( 2-piridil)- 2Z-1,3-benzo o3
resine (110 w·,) (conpostô 115)«. Pe modo idêntico preperon-se também o composto 114. jfeemolo 3?
Ireueraçãc- do composto 116
Jklioiorou-se fiióiiicle de manganês acii-çeco i30u rg) Cj uma, solução fio’ composto 115 (100 mg) em dicloro-netaro (3 ol) e depois agitou-se a mistura a tempexnifi^ra ambiente fiurqi te 1 hora. Illtrou-se a substancia insolúvel aerε,τΙε de colite e destilou-se o filtrado gol pressão refiusiáa p£:ra proporeic-n&r ô-rarrail-2, S-diaetil-^-· (2-piriâil>-22i~ls 3«*ben£Ozasina ou Dg) (composto 116). 5e siofto idêntico prsperou-se também o com posto 145. xlceaplo 5β
Preparação do composto 133 fia conformidade cosi um processo idêntico ao descrito no exemplo 29 para a preparação do composto 99 preparou -se também C-indfluoro-metil-^C^-sietfôsl-S-piridilJ-PsS-diae-til-23-1?3-bensozasina (composto 133) a partir fie 3-meto2±-pi-ridina e fie 2-ciano-4~trifliiara-met±l-£eaol com a ozcepoão de se ter utilizado uma solução fie butil-litio 1*63 em iiexano e :ϊ,Η,ΙΤ* ,3 *-tetrametil-etileno-fiiamins m ves? fie usa solução de butil-litio 1„6.'T.
Por io processo idêntico preparou-se também o com posto 139 a partir fie 3-ctozi-piridina* izenplo 59
Preparação fio composto 14J -i. uma solução do composto 136 (1,63 g) em fiimetil
-forsstaida (1.# mlj adicionou-se cianeto crapuroso (u,91. g) e depois aqueceu-se a mistura ao refluxo sob uma atmosfera de argon. Verteu-se a mistura de receção uuiaa. mistura de etileno -fiiaoiua (5 ml) e de agua (30 ml) e depois extrsiu-se a mis-cu ra resultante duas vases coe acsmatõ de etilo. larvou-se a camada orgaaiea secmlneíalmeate ooe agua e eoa uaa solução sali »a q depois secou-se sobre sulfato m magnésio anidro. :Oestilou-se o solvente* Purificou-se o resíduo por cromamograiia em coluna fazendo a eluição com acetato .de etilo/liesaao para w/roporeionar 5-gí&co-2,2-diviietil-4-(3-aefcil-2-pirifiil)-2H-l,5 -beacoxacina (us45 g) (composto 140)« T'or ua'processo idêntico preparou-se tasble os compostos 141 e 142 á: partir do composto 139» t3mplo 40 ireparaosb cio composto 143 j- ama solução do compôs to 133 (0**36 g) ea tetra--bidroforanc. (24 til) adicionou-se tri-Mdrato de bruneto fie tetrabu.til-amonio (1*13 g; e depois aoueoeu-se a misturei ao refluxo durante 5 Iioras. xpós o errefecinento por exposição ao ar destilou-ss o solvente e extraiu-se o resíduo por adição ãe aeefcato de etilo e por adição fie uma solução aquosa sa turafia de bis^ulfato de potássio* Oecou-se a camada fie acetato de etilo se ore sulfato de magnésio anidro e fiestiXon-ee o solvente, ruirifiooii-se' o resíduo por oromatografia. em .coluna, fasenfio a eluieão coe eloroforaio/aetauol e deixou-se eristâ-lisar a partir de Iter isopropilieo para proporcionar ii-oxifie de 2-(β-1>ηο::ίθ-2,2-(.11:Βόΐ11-2Η-193^©2^ό^ϋ.έ1η-4-ϋ)-3-Μάτο2η.--piridins. ζϋ,4υ g) ^composto 143)·
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US6265417B1 (en) * | 1997-12-18 | 2001-07-24 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
US6455554B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-09-24 | Targacept, Inc. | Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use |
US6538004B2 (en) * | 2000-03-03 | 2003-03-25 | Abbott Laboratories | Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers |
CA2537746A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Poseidon Pharmaceuticals A/S | Erg channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias |
WO2006002470A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Monash University | Chiral ligands for asymmetric catalysis |
US8258131B2 (en) * | 2007-08-01 | 2012-09-04 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Fused bicyclic compound |
US8383706B2 (en) | 2009-06-05 | 2013-02-26 | 3M Innovative Properties Company | Benzoxazine-thiol adducts |
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