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2-AMINOMETHYL-4,4-DIALKYL-4H-1,3-BENZOXAZINE, DEREN SALZE UND VERFAHREN
ZU IHRER HERSTELLUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2-Aminomethyl--4,4-dialkyl-4H-1,3-benzoxazine
, deren Salze und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Die genannten erfindungsgemäßen Stoffe besitzen die folgende allgemeine
Formel
worin R1 und R2 einen Alkylrest, R3 eins aliphatische primäre oder sekundäre oder
eine zyklische sekundäre Aminogruppe, s
eine anorganische oder organische
Säure bedeuten.
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Die genannten Stoffe sind neu und in der Literatur nicht beschrieben.
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Die erfindungsgemäßen Basen stellen farblose bewegliche Flüssigkeiten
und die Salze weiße kristalline Stoffe, die in größerem oder geringerem Grade in
Wasser, Alkohol und einigen anderen organischen, Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol,
Azeton, löslich sind.
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Der von uns bedingt als "Benoxen" bezeichnete. Stoff der Formel:
wo A HCl oder C2H2O4 bedeutet, besitzt einen komplex pharmakologischer Eigenschaften,
von denen die wichtigsten sind: 1)gefäßerweiternde und spasmolytische, 2) antiarrhythmische
und 3) ß-adrenoblockierende Wirkung Bind.
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1. Gefäßerweiternde und spasmolytische Wirkung. Das Benoxen (1-3-5
mg/kg) senkt den Tonus der Koronar- und Gehirngefäße. Dabei steigert das Präparat
die Durchblutung der Gefäße des Herzens und des @enirnes im Mittel um 60 bis 80%.
Zum Unterschied von Papaverin vergrößert es nicht, sondern senkt bedeutend das Niveau
der Aufnahme des Sauerstoffes durch das
Myokard, was zum Wachstum
der Sauerstoffreserve des Herzens führt.
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Das Benoxen zeigt hohe therapeutische Wirkung beim Spasma der Koronar-
und Gehirngefäße neurogener Natur. Das Papaverin und Intensain sind unter diesen
Bedingungen wenig wirksam. Das Präparat besitzt keine ot -adrenolytischen, sympatholytischen
und cholinolytischen Eigenschafte. Der spasmolytischen Wirkung des Benoxens liegen
myotrope Eigenschaften und seine Fähigkeit, auf d i e Zentrairegulation des Blutkreislaufes
einzuwirken, zugrunde.
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2. Antiarrhythmische Eigenschaften.
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Das Benoxen (1.10-6 g/ml) erhöht die Reizschwelle des Ilerzvorhofes
des Kanienchens. Die Wirkung von Benoxen steht der des Chninidins nahe und übersteigt
bedeutend die von Novokainamid.
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Das Benoxen zeigt eine hohe Wirksamkeit auf Modellen der Herzarrhythmie,
hervorgerufen durch die Einschnürung der Koronargefäße, Adrenalin, Isoproterenol
und Einführung von KCl in die Elrnventrikel. Eine geringere Aktivität zeigt das
Präparat bei der Aconitinform der Arrhythmien.
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3, B-Adrenoblockierende Wirkung von Benoxen.
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Das Benoxe/n Qbt zum Unterschied von dem Inderal selektiven Einfluß
auf die ßl-adrenoreaktiven Strukturen des Herz.
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muskels aus. Das Präparat blockiert die ß2- Adrenorezeptoren der glatten
Muskulatur nicht und ruft deshalb zum Unterschied
von den meisten
Stoffen dieser Gruppe keine Tonussteigerung der Bronchialmuskulatur hervor. Das
Benoxen (1#10-6 g/ml) den Effekt des Isoprotenerols und übt einen negativen blockiert#inotropen
und chronotropen Einfluß auf das isolierte Herzohr des Meerschweinchens aus. Auf
dem genzen Tier untersoheidet sich die Wirkung des Präparates auf das Herz vorteilhaft
von dem Effekt des Inderals, welches die Eontraktionsfunktion des Myokards unterdrückt.
Unter diesen Bedingungen verlängert das Benoxen die Dauer der diastolischen Ersch@affung
und vergrößert den systolischen Ausstoß: des Herzens.
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Das Präparat erwies sich als ein hochwirksames Mittel zur Therapie
@ ischämischer Veränderungen des Myokardes im Experiment. Es beseitigt Kreislaufstörungen
im Herzen und ischämische Veränderungen im Elektrokardiogramm hervorgerufen durch
Isoproterenol, Adrenalin, Einführung von KCl in die Hirnventrikel, Einschnü@@ng
der Koronargefäße. Das Benoxen besitzt ein bedeutendes therapeutisches Wirkungsspektrum:
LD50 des Präparates beträgt 144 mg/kg, während dessen wirksame 50 mAg, Dosen 1-3-5
mg/kg betragen.
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Somit kann aufgrund des Obendargelegten geschlossen werden, d,aß
das Präparat Benoxen ein breites Wirkungsspektrum auf das Herz- und Kreislaufsystem
aufweist. Durch die Vereinigung der gefäßerweiternden spasmolytischen, antiarrythmischen
und ß-adrenoblockier@nden Wirkung zeichnet et sich gegenüber den meisten der bekannten
antianginalen Mitteln vorteilhaft aus. Das Benoxen besitzt selektive ß1-adrenolytische
Wirkung
und ist frei von solchen den meisten ß-adrenoblockierenden Mitteln (Inderal) eigenen
Nebeneffekten wie Ton@ussteigerung der Bronchialmuskulatur, Steigerung des Widerstandes
der Gefäße, Unterdrückung der Kontraktilität des Myokards. Das Benoxen ist ein hochwirksames
wenig toxisches Herz- und Kreislaufmittel, welches ein breites therapeutisches Wirkungsspektrum
besitzt.
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Das Präparat kann für die Behandlung der Stenokasdie, des Kyokardinfarktes,
der Hirndurchblutungsstörungen,undrder Paroxysmaltachyakardi empfohlen werden.
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Stoffe der Formel
besitzen ebenialls analoge Eigenschaften, und zwar gefaßerweiternde und hypotensive
Eigenschaften. Sie verringern die Herzarbeit, vorzugsweise durch negativen chronotropen
Effekt.
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Nach der pharmakologischen Aktivität ist das "Benoxen" wird samer
und seine Herstellung unter technischen3edingiing'en @@@ wirtschaftlicher. Es werden
erfindungsgemäß zwei Varianten der Durchführung@des Verfahrens zur Herstellung der
genannten Basen vorgeschlagen. Eine der Varianten des Verfahrens zur
Herstellung
von Basen besteht erfindungsgemäß darin, daß man 2-Halogenmethyl-4,4-dialkyl-4H-1,3-benzoxazin
mit primären oder sekundären aliphatischen oder z.yklischen sekundären Aminen umsetzt.
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Man führt zweckmäßig die Umsetzung der genannten Komponenten beim
Siedepunkt des verwendeten.Amins durch, weil dadurch die Reaktion beschleunigt wird.
Das molare Verhältnis von 2-chlormethyl-4,4-dialkyl-4H-1,3-benzoxazin zum genannten
Amin beträgt 1:8 bis 10.
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Die Reaktion kann im Medium organischer Lösungsmittel beim Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Man ver wendet zweckmäßig in
diesem Falle ein Molverhältnis des genannten Benzoxazins zu dem genannten Amin von.
1:2 an. Durch eine solche Bedingung .ird die Reaktionsdauer gesenkt.
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Als Beispiel für die genannten Amine können Dimethylamin, Diäthylamin,
Dipropylamin, Dibutylamin, Piperid@n, Morpholin, tert.-Butylamin und andere Amine
dienen.
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Als organisch Lösungsmittel kann man ein beliebiges gegenüber den
Ausgangskomponenten inertes organisches LU-@@ngsmittel wie Benzols Toluol, lylol
verwenden.
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Die praktische Durchführung des Prozesses ist sehr einfach. Die genannten
Ausgangskomponenten, genommen in dem oben angegebenen Verhältnis, werden beim Siedepunkt
des verwendeten Amins oder beim Sieunkt des organischen Lösungsmittels bei atmosphärischem
Druck umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird der Niederschlag des Salzes des jeweils
verwendeten
Amins abfiltriert. Dann werden aus dem Filtrat, die
Basen der oben angeführt.n Formel durch Destillation abgetrennt.
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Der Vorteil des Verfahrens zur Herstellung Basen besteht in der Zu@änglichkeit
der Ausgangsamine. Was die halogensubstituierten Benzoxazine anbelangt, werden sie
aus einem in der medizinischen Industrie weit verwendeten und in ausreichender Menge
zur Verfügung stehenden Stoff wie Salizylsäure und deren Ester hergestellt.
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Eine andere Variante des Verfahrens zur Herstellung von Basen besteht
erfindungsgemäß in der thermischen Zykli@ierung einer Verbindung der cllgemeinen
Formel
wo R1 und R2 einen Alkylrest, R3 eine Aminogrupp:e bedeuten.
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Die thermische Zyklisierung kann beim Siedepunkt des Stoffes und
einem Restdruck von 1 bis 5 Torr durchgeführt werden. Das gebildete Endprodukt wird
bei dem genannten Restdruck abdestilliert. Zur Durchführung des Verfahrens genügt
es, den Ausgangsstoff in der R@@ktor einzubringen, wobei bei einem Restdruck von
1 bis 5 Torr dieser schmilzt und deetilliert wird.
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Diese Variante der Durchführung des Verfahrens ist ebenfalls technologisch
einfach und wirksam und macht es möglich, das Produkt in einer Ausbeute bis 71%
zu erhalten.
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Durch Einwirkung auf die erhaltenen Basen anorganischen oder organischen
Säuren im Medium eines organischen Lösungsmittels erhält man deren Salze. Als genannte
Säuren kommen Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Pikrinsäure,
Milchsäure, Naphthalin-l,5-disulfosäure in Frage, während man als organisches Lösungsmittel
Diäthyläther.und Dibutyläther verwendet.
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Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden konkrete
Beispiele für dessen Durchführung angeführt.
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Beispiel 1.
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Herstellung von 2-Piperidinomethyl-4,4-diäthyl-4H-1,3--benzosazin
3,6 g (0,015 Mol) 2-Chlormethyl-4,4-diäthyl-4H-l,5-benzoxazin, 2,5 ml (0,03 Mol)
Piperidin und 20 ml Toluol kocht man 10 Stunden. Der gebildete- Niederschlag von
Piperidinhydrochlorid wird abfiltriert. Das Toluol wird abdestilliert und aus dem
Rückstand in Vakuum eine Fraktion mit Sdp. 123-124° C/0,06 Torr abdestilliert aus
dem man 2,8 g (65,1% der Theorie) 2-Piperidinomethyl-4,4-diäthyl--4H-l,3-benzoxazin
erhält.
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Gefunden, %: C 75,43, 75,44;H 9,36, 9X44; N 9,35, 9,45.
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C18H26N20. Berechnet, %: C 75,48; H 9t15; N 9,78.
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Das 2-Piperidinomethyl-4,4-diathyl-4H-1,3-benzoxazinhydrochlorid
erhält man aus der ätherischen Lösung der Base @urch Einwirkung von Chlorwasserstoff.
Schmp. 193-194°C ( unter Zersetzung). Gefunden, %: C1 11,07, 11,15. C18H26N2O.H
C l.
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Berechnet, %: Cl 10,98.
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Beispiel 2.
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Herstellung von 2-Diäthylaminomethyl-4,4-diäthyl-4H-1,3-bensoxazin.
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4,6 g (0,02 Mol) 2-Chlormethyl-4,4-diäthyl-4H-1,3 benzoxazin und
14 g (0,2 Mol) Dimethylamin kocht man 6 Stunden.
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Den gebildeten Niederschlag des Diäthylaminhydrochlorids fi@-triert
man , destilliert das überschüssige Diäthylamin ab, destilliert, den Rtickstand
im Vakuum bei 122-1230C/2 Torr, Man erhält 3,2 g (60,3% der Theorie) 2-Diäthylaminomethyl--4,4-diäthyl-4H-1,3
benzoxazin mit Sdp. 122-123°C/2 Torr, n21 1,5100,I@-Spektrum in CC14 C=N 1691 cm
1.
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D Gefunden, *: C 74,29; 74,52; H 9,49, 9r55; N. 10,38, 10,44. C17H26N2O.
Berechnet, %: C 74,40; H 9,55; N 10,20.
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Das 2-Diäthylaminomethyl-4,4-diäthyl-4H-1,3-benzoxazinhydrochlorid
erhält man analog zu Beisp@@l 1, Schmp. 105-106°C.
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Gefunden, %: Cl 11,50; 11,63. C17H26N2O#HCl.
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Berechnet, %: Cl 11,40.
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2-Diäthylaminomethyl-4,4-diäthyl-4H-1,3-benzoxazinoxalat, Schmp.
135,5-136°C. Gefunden, %: C 62,76, 62,62;
H 7,82, 7,75; N 7,90,
7,93. C19H28N2O5. Berechnet, %: 62,62; H 7,74; N 7,68.
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Beispiel @.
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Herstellung von 2.-tert.-Butylaminomethyl-4,4-diäthyl--4H-1,3-benzoxazin.
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2,4 g (0,01 Mol) 2-Chlormethyl-4,4-diäthyl-4H-1,3-benzoxazin und
7,3 g (0,1 Mol) tert.-Butylamin kocht man 6 Stunden. Analog dem oben beschriebenen
erhält man 1,7 g (63% de r Theorie) 2-tert.-Butylaminomethyl-4,4-diäthyl-4H--1,3-Benzoxazin.
Sdp. 132-1340C (3 Torr), n20 1,51,10. Gefun-D den, zur C 74,67, 74,40; H 9,54, 9,79;
N 10,11, 10,27.
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C17H26N20. Berechnet, %: C 74w40; H 9,55; N 10,20. Oxalat vom Schmp.
189-190 (unter Zersetzung). Gefunden, %: C 62,50, 62,46; H 7,80, 7,78; N 8,08, 8,03.
C17H26N2O#C2O4H2. Berechnet, *: C 62,61; H 8,14; N 8,08.
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Beispiel 4.
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Herstellung von 2-Dipropylaminomethyl-4,4-diäthyl-4H--1,3-benzoxazin
Die Reaktion wird analog zu Beispiel 2 durchgeführt, man verwendet jedoch statt
des Diäthylamins das Dipropylamin.
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Die Ausbeute an Base beträgt 50% der Theorie. Gefunden, %: C 75t38,
75,17; H 10,00, 9,98; N 9,24, 9,26. C19H30N2O. Berechnet, %: C 75,45; H 9,99; N
9,26.
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Das 2-Dipropylaminomethyl-4,4-diäthyl-4H-1,3-benzoxazinoxalat
erhält
man durch Umsetzung der genannten Base mit der Oxalsäure im Dibutyläther, Schmpe
126-127°C.
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Beis/piel 5.
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Herstellung von 2-Dibutylaminomethyl-4,4-diäthyl-4H-1,3-benzoxazin-oxalat.
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Die Base wird analog zu Beispiel 2 erhalten, man verwendet Jedoch
statt des Diäthylamins das Dibutylamin. Aus der Base erhält man durch die Einwirkung
mit Oxalsäure Oxalat vom Schmp. 118-119°C. Gefunden, %: C 65,94; 66,05; H 8,58,
8,27; N 6,86, 6,97. C23H36N2O5. Berechnet, %: C 65,70; H 8,63; N 6,66.
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Beispiel 6.
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Herstellung von 2-tert.-Oxybutylaminomethyl-4,4-diäthyl--4H-1,3-benzoxazin-oxalat.
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Die Base erhält man analog zu Beispiel 2, man verwendet jedoch statt
des Diäthylamins das 2-Amino-2-methyl-1-propanol.
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Durch die Einwirkung auf die Base mit Oxalsäure erhält man Oxalat.
Schmp. 134-135°C (unter Zersetzung). Gefunden, %: C 58,44, 58,16; H 7t97, 7,90;
N 6,81, 6,85. C19H28N206.
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1/2H2O. Berechnet, * C 58,59; R 7,51; N 7,19.
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Beispiel 7.
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Herstellung von 2-Diäthylmminomethyl-4,4-diäthyl-4H-1,3-benzoxazin
1,1 g (0,0037 kol) N-(Diäthylaminoazetyl)-α,α -diäthyl--o-oxybenzylamin
bringt man in einen Destillationsapparat
ein, erhitzt im Vakuum
bis zum trschmelzen des Stoffes und destilliert bei einer Temperatur von 122-125°C
(Restdruck 2 Torr). Dem Destillat#giebt man Petroleumäther zu und läßt über Nacht
in einem Kühler stehen. Die Lösung wird von der ausgeschiedenen geringen Menge des
Ausgangsstoffes abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im
Vakuum destilliert. Ilan erhält 0,7 g (67,9% der Theorie ) Stoff mit Sdp. 122-1230
(2 Torr), n20 1,5100. Der Nachweis dessol-D ben Stoffes ist in Beispiel 2 angeführt.