DE878644C - Verfahren zur Herstellung von 1, 2, 3, 4-Tetrahydrofluorenon - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Oberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949

l. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 5. JUNI 1953

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12ο GRUPPE 25

N 4γο8 IVc j 12 ο

Dr. Hugo Christiaan Beyerman, Naarden und Dr. Willem Louis Constantijn Veer, Oss (Niederlande)

sind als Erfinder genannt worden

N. V. Organon, Oss (Niederlande)

Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydrofluorenon

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 20. November 19Sl an Patentanmeldung bekanntgemacht am 11. September 1952

Patenterteilung bekanntgemacht am 23. April 1963 Die Priorität der Anmeldung in den Niederlanden vom 22. November 1950 ist in Anspruch genommen

Ein älterer, nicht vorveröffentlichter Vorschlag beschreibt die Herstellung der 2-Phenyl-3, 4, 5, 6-tetrahydrobenzoesäure der Formel

COOH

ίο ausgehend vom Phenylcyclohexanon, durch Anlagerung von Cyanwasserstoff, nachfolgender Wasserabspaltung und Verseifung der Carbonitrilgruppe in willkürlicher Reihenfolge.

Diese Säure bildet ein Ausgangsprodukt für die Herstellung des 1, 2, 3, 4-Tetrahydrofluorenons der Formel ■ C₁₃H₁₂O und der Strukturformel:

Bis jetzt wurde diese Verbindung noch nicht in der Literatur beschrieben.

Gemäß der Erfindung kann man durch Ringschluß der 2-Phenyltetrahydrobenzoesäure oder ihrer funktioneilen Derivate, wie der Säurehalogenide oder Ester, mit Hilfe eines Kondensationsmittels das Tetrahydrofluorenon in einfacher Weise herstellen. Diese Verbindung verdankt ihre Bedeutung ihrer fungiziden Wirkung.

Das neue ι, 2,3,4-TetrahydrofluOrenon besitzt einen

Schmelzpunkt von 8i bis 82⁰. In alkoholischer Lösung zeigt das Absorptionspektrum ein Maximum, bei 265 τημ (log ε = 4,48) und ein Minimum bei 232 τημ (löge = 3,62).

Die Elementaranalyse der neuen Verbindung entspricht der Formel C₁₃H₁₂O (bestimmt C = 84,77 %; H = 6,56%; berechnet für C₁₃H₁₂O; C = 84,77%; H = 6,53%),

ίο Das i, 2, 3, 4-Tetrahydrofluorenon kristallisiert in leicht gelb gefärbten Nadeln oder Prismen und besitzt unter anderem eine starke fungizide Aktivität.

Das rote 2, 4-Dinitrophenylhydrazon der neuen Verbindung schmilzt bei 244⁰ und kristallisiert aus Xylol in Nadeln (Elementaranalyse bestimmt C = 62,37 °lo> H = 4,25 %; N = 15,20%; berechnet für C₁₉H₁₀O₄N₄; C = 62,64 %; H = 4,40 %; N = 15,38 ⁰I₀).

i, 2, 3, 4-Tetrahydrofluorenon hemmt in einer Konzentration von etwa 500 Teilen je Million vollständig das Wachstum von Candida albicans in flüssiger Schüttelkultur während eines zehntägigen Versuchs, und am Ende dieser Periode angesetzte Sekundärkulturversuche zeigten, daß diese Zellen getötet waren.

In einer Konzentration von 1: 100 000 bis 200 000 hemmt das neue Tetrahydrofluorenon das Wachstum von Trichohypton gypseum vollständig.

2-Dimethylamino-6- (/J-diäthylaminoäthoxy) -benzothiazol-dihydrochlorid, eine bekannte fungizide Substanz, hemmt das Wachstum von Trichohypton gypseum vollständig erst in einer Konzentration von ι: 2000 bis 10 000.

Die Giftigkeit des neuen 1, 2, 3, 4-Tetrahydrofluorenons ist überraschend niedrig, die letale Dosis (L.D.) 50 für akute Giftigkeit für Mäuse bei subcutaner Verabreichung beträgt etwa 1 bis 1,3 g je kg Körpergewicht, während für die obige bekannte fungizide Substanz die letale Dosis (L. D.) 50 0,375 g je kg Körpergewicht beträgt (s. E. Grundberg und Mitarbeiter, Trans. N. Y. Acad. Sei. Ser. II, Bd. 13 [1950], S. 22).

Für den Ringschluß benutzt man Kondensationsmittel, wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinntetrachlorid, Polyphosphorsäure und wasserfreie Fluorwasserstoffsäure. Vorzugsweise geht man vom Säurechlorid aus und benutzt wasserfreies Aluminiumchlorid, wodurch man gemäß der Reaktion nach Friedel-Crafts den Ringschluß bewirkt.

Die Reaktionen können zum Beispiel in Gegenwart eines indifferenten Verdünnungsmittels, wie Schwefelkohlenstoff und Benzol, ausgeführt werden.

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1

23,2 g 2-Phenyl-tetrahydrobenzoesäure, gekühlt in Eis, werden mit 50 cm³ Thionylchlorid, gleichfalls in Eis gekühlt, versetzt. Man läßt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, destilliert das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum ab und entfernt dessen letzte Reste durch Zusatz von Benzol und erneute Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Auf diese Weise erhält man 24,2 g 2-Phenyl-tetrahydrobenzoylchlorid als gelbes Öl mit einem Siedepunkt von 165 ° bei 11 mm Hg (Elementaranalyse: gefunden C = 71,40%; H = 6,29%; Cl = 1597 %; berechnet für C₁₃ H₁₃ O Cl; C = 70,75 %; H = 5,89%;Cl=i6,io%).

In einen Rundkolben mit drei Hälsen bringt man 26,1 g sublimiertes Aluminiumchlorid und 220 cm³ trockenen, frisch destillierten Schwefelkohlenstoff. Unter Feuchtigkeitsausschluß und mechanischem Rühren setzt man 37,4 g frisch destilliertes 2-Phenyltetrahydrobenzoylchlorid zu. Das Gemisch wird ungefähr 5 Minuten auf einer Temperatur von 5⁰, wobei schon Entwicklung von Salzsäuregas und Orangefärbung auftritt, und der Reihe nach ^x/₂ Stunde auf io°, Va Stunde auf 25⁰ und schließlich ³/₄ Stunden auf 40°. gehalten. Hierbei schüttelt man den Kolbeninhalt stets gut durch. Man läßt das Gemisch bis auf Zimmertemperatur abkühlen und gießt es in ein Gemisch von 180 g Eis und 80 cm³ konzentrierte Salzsäure. Die Schwefelkohlenstoffschicht wird abgetrennt, worauf man die wäßrige Schicht noch zweimal mit je 150 cm³ Schwefelkohlenstoff extrahiert. Die vereinigten Schwefelkohlenstoffschichten werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und darauf wird der Schwefelkohlenstoff im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand, ein orangebraunes Öl, worin sich beim Stehen in der Kälte bisweilen orangegelbe Nadeln abscheiden, wird mit 29 g N-Dimethylanilin 2¹Z₂ Stunden auf i8o° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 170 cm³ Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit 1 n-Schwefelsaure, ι n-Sodalösung und Wasser gewaschen und darauf mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Äthers erhaltene Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Auf diese Weise werden 25,8 g i, 2, 3, 4-Tetrahydrofluorenon erhalten, das bei einem Druck von 0,05 mm Hg bei 139 bis 140⁰ siedet. Nach der Abkühlung kristallisiert das Endprodukt in dicken harten Kristallen aus, mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 67⁰, das nach wiederholten Malen Umkristallisieren, zum Beispiel aus Pentan oder niedrig siedendem Petroleumäther, ein sehr reines Präparat mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82⁰ liefert.

Die Reaktionen verlaufen gemäß dem folgenden Schema:

XOOH

XOCl

C" O

und wurden durch die Mikroanalysen des Zwischenproduktes, des Endproduktes und dessen Derivaten bestätigt.

- Beispiel 2

Eine Mischung aus 10,5 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 80 cm³ trockenem Benzol versetzt man mit einer Mischung aus 15 g 2-Phenyl-tetrahydrobenzoylchlorid und 25 cm³ trockenem Benzol. Unter mechanischem Rühren und Feuchtigkeitsausschluß wird 90 Minuten in einem Bad auf 50 bis 55⁰ erhitzt. Bald tritt Salzsäuregasentwicklung und Braunfärbung der Mischung auf. Nach kurzem Abkühlen wird die Masse in eine Mischung aus 45 cm³ konzentrierte Salzsäure und 100 cm³ Eiswasser gegossen. Nach Schütteln wird die Benzolschicht entfernt und die Wasserschicht mit Benzol extrahiert. Die voreinigten Benzolextrakte werden 1 Stunde mit 200 cm³ 1 n-Natriumcarbonatlösung geschüttelt, sodann mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Nach dem Abdunsten des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 11,9 g gelben wachsartigen Rückstand, woraus man durch Umkristallisierung aus Methanol 9,5 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydrofluorenon mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82⁰ erhält.

Beispiel 3

13 cm³ frisch destilliertes wasserfreies Zinnchlorid, gelöst in 13 cm³ trockenem Benzol, werden tropfenweise mit einer auf o° abgekühlten Lösung von 10 g 2-Phenyltetrahydrobenzoylchlorid in 100 cm³ trockenem Benzol versetzt. Unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß läßt man die Mischung 4 Stunden bei 40⁰ reagieren. Darauf wird das Reaktionsgemisch in ähnlicher Weise behandelt wie im Beispiel 2. Auf diese Weise erhält man 7,6 g rohes 1, 2, 3, 4-Tetrahydrofluorenon, woraus in salzsauerer· alkoholischer Lösung mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin 9,1 g rohes 2, 4-Dinitrophenylhydrazon erhalten werden. Dieses Produkt schmilzt nach aufeinanderfolgendem Umkristallisieren aus Dioxan und Xylol bei 244⁰ und zeigt keine Schmelzpunktdepression mit dem aus dem reinen Keton hergestellten 2, 4-Dinitrophenylhydrazon.

Beispiel 4

6,0 g geschmolzene 2-Phenyl-tetrahydrobenzoesäure werden mit 5,5 g Phosphortribromid versetzt, und man läßt die Mischung V₂ Stunde bei ungefähr i8o° unter Feuchtigkeitsausschluß reagieren. Nach Abkühlen fügt man 50 cm³ trockenes Benzol zu und destilliert im Vakuum mit dem Benzol das überschüssige Phosphortribromid ab. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Das auf diese Weise erhaltene 2-Phenyltetrahydrobenzoylbromid siedet bei 190 bis 195⁰ bei einem Quecksilberdruck von 22 mm. Das Produkt wird wie im Beispiel 2 einem Ringschluß ausgesetzt. Auf diese Weise erhält man 1,1 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydrofluorenon.

Beispiel 5

Polyphosphorsäure, hergestellt durch Zusatz von 25 g Phosphorpentoxyd zu 16 cm³ sirupöser Orthophosphorsäure, wird versetzt mit 1,0 g 2-Phenyltetrahydrobenzoesäure. Man erhitzt die Mischung unter Feuchtigkeitsausschluß 10 Minuten auf 130 bis

Die braunrote Masse wird auf Eiswasser gegossen und darauf mit Äther extrahiert. Die gelbfarbige ätherische Lösung wird nacheinander mit Natriumcarbonatlösung und Wasser geschüttelt und nach dem Trocknen über Calciumchlorid zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Methanol oder eine Äther-Pentan-Mischung gereinigt. Auf diese Weise erhält man 0,5 g 1, 2, 3, 4-Tetrahy drofluorenon.

Beispiel 6

20 g auf 5⁰ gekühlte flüssige wasserfreie Fluorwasserstoffsäure werden mit 1 g 2-Phenyl-tetrahydrobenzoesäure versetzt. Nach der Reaktion läßt man die Fluorwasserstoffsäure bei Zimmertemperatur verdampfen und löst den Rückstand in Äther. Die ätherische Lösung, behandelt wie im Beispiel 5, liefert 0,8 g Rohketon, woraus man durch Umkristallisation aus Methanol 0,55 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydrofluorenon erhält.

Beispiel 7

Man gießt 350 cm³ einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid (enthaltend 2,5 g Diazomethan je Liter) auf 1 g 2-Phenyltetrahydrobenzoesäure.

Sofort tritt Stickstoffgasentwicklung auf, während die Säure in Lösung geht. Man läßt die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und verdampft sodann die Masse zur Trockne.

Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält farblose Nädelchen des Methyl-2-phenyltetrahydrobenzoates, die bei 69⁰ schmelzen. Die Elementaranalyse des Produktes stimmt auf eine Zusammensetzung C₁₄H₁₆O₂ (bestimmt C = 77,56%; H = 749%; berechnet für C₁₄H₁₆O₂; C = 77,77⁰I₀: H = 7,41 %). ι g des erhaltenen Methylesters wird mit Polyphosphorsäure wie im Beispiel 5 behandelt. Man erhält 0,61 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydrofluorenon mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82°.

Beispiel 8

Man führt trockenes Salzsäuregas in 100 cm³ absolutes Äthanol ein, bis ungefähr 1 g Salzsäure aufgenommen ist, und kocht dann mit 5 g 2-Phenyl-tetrahydrobenzoesäure am Rückflußkühler und unter Feuchtigkeitsausschluß -5 Stunden.

Danach destilliert man den größten Teil des Äthanols im Vakuum ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Äther. Nach dem Schütteln mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser wird die ätherische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der hinterbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. Auf diese Weise erhält man 2,6 g Äthyl-2-phenyl-tetrahydrobenzoat als farblose Flüssigkeit, die bei 169 bis 172⁰ und 11 mm Quecksilberdruck destilliert. Die Elementaranalyse entspricht der Zusammensetzung C₁₅H₁₈O₂ (bestimmt C = 78,10%; H = 7,87%; berechnet für C₁₃H₁₈Oo,-C = 78,26%; H = 7.37%)·

Claims (3)

1. 2,5 g des Äthylesters liefern mit Polyphosphorsäure, wie in den Beispielen 5 und 7 behandelt, 1,45 g i, 2, 3, 4-Tetrahydrofmorenon.

   PATENTANSERÜCHE;

   i. Verfahren zur Herstellung von 1, 2, 3, 4-Tetrahydrofhiorenon, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Phenyl-3, 4,5, 6-tetrahydrobenzoesäure oder deren funktionelle Derivate der Formel

   COX

   in der X eine O H-, Halogen- oder O R-Gruppe und R eine niedermolekulare Kohlenwasserstoff gruppe darstellen, mit einem ringschließenden Kondensationsmittel behandelt.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Phenyl-3, 4, 5, 6-tetrahydrobenzoylchlorid, -bromid, 2-Phenyl-3, 4, 5, 6-tetrahydrobenzoesäure-methylester oder -äthyl-· ester als Ausgangsmaterial verwendet.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet) daß als Kondensationsmittel Polyphosphorsäure, wasserfreie Fluorwasserstoffsäure, Aluminiumchlorid oder Zinn-IV-chlorid verwendet wird.

   © S033 5.53