DE1277862B

DE1277862B - Verfahren zur Herstellung von Dicarvocrotid und Tricarvocrotid

Info

Publication number: DE1277862B
Application number: DEM51732A
Authority: DE
Inventors: Dr Mario Giannini
Original assignee: Malesci Instituto Farmacobiologico SpA
Current assignee: Malesci Instituto Farmacobiologico SpA
Priority date: 1961-12-09
Filing date: 1962-02-07
Publication date: 1968-09-19

Description

Verfahren zur Herstellung von Dicarvocrotid und Tricarvocrotid Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Dicarvocrotid (I) und Tricarvocrotid (II) der Formeln Die Verbindungen der vorstehenden Formeln werden dadurch hergestellt, daß man 2-Hydroxy-3-methyl-6-isopropylbenzoesäure in an sich bekannter Weise mit Phosphorpentoxyd dehydratisiert und das feste Reaktionsgemisch durch Erhitzen mit Athanol in seine Komponenten trennt.
Zur Trennung des im Reaktionsgemisch enthaltenen Dicarvocrotids und Tricarvocrotids wird das Reaktionsgemisch mit Athanol (unter Rückfluß) auf 95'C erhitzt, wobei man einen unlöslichen Rückstand und eine Lösung erhält, die in der wärme filtriert wird und aus der durch eine nachfolgende Erwärmung das Dicarvocrotid auskristallisiert. Aus dem unlöslichen Rückstand wird das Tricarvocrotid durch Umkristallisation mit Ligroin erhalten.
Die Verfahrensprodukte. können als antiphlogistische (antirheumatische), antipyretische oder analgetische Mittel verwendet werden.
Durch Versuche wurde gefunden: die Dosis letalis ist 6mal größer als bei Acetylsalicylsäure. in der antiphlogistischen Wirkung zeigt sich ein stärkerer Effekt als bei Acetylsalicylsäure, hinsichtlich der antipyretischen Wirkung ergab sich eine Temperaturerniedrigung von 2,5 C gegen 2 C bei Acetylsalicylsäure. die analgetische Wirkung ist der der Acetylsalicylsäure überlegen.
Die Erfindung wird durch das Beispiel erläutert.
Beispiel 19,42 g (0.1 Mol) 2-Hydroxy-3-methyl-6-isopropylbenzoesäure werden in der Wärme in 100 ccm wasserfreiem Xylol gelöst. Zu dem unter Rückfluß siedenden Reaktionsgemisch werden in kleinen Teilmengen 23 g Phosphorpentoxyd gegeben. Nach einer Stunde werden weitere 5 g Phosphorpentoxyd zugefügt und das Erwärmen 5 Stunden fortgesetzt.
Nach dem Abkühlen wird das Xylol durch Abgießen von pech artigen Rückständen getrennt. die am Gefäß haften. Das Xylol wird im Vakuum destilliert. wodurch man einen dunklen. pechartigen Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird zuerst mit einer warmen 10°loigen Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und dann, nachdem die wäßrige Lösung abgegossen ist, mit 1001obiger Natronlauge auf dem Wasserbad erhitzt. Nach wiederholtem Waschen mit Wasser erhält man einen schwach graugefärbten Stoff, der aus einem Dicarvocrotid-Tricarvocrotid-Gemisch besteht. Das Gemisch wird mit 300 ccm Athylalkohol von 95C unter Rückfluß erhitzt und dann heiß filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert das Dicarvocrotid aus und kann durch Kristallisation aus Alkohol und Sublimation im Vakuum unter einem Druck von 0,1 mm und 140"C gereinigt werden.
Ausbeute: 6,5 g, F. 170 bis 172"C, Analyse: C22H2404, Molekulargewicht, berechnet: 352,41, gefunden: 345 (nach R a s t), berechnet: C 74,98, H 6,86; gefunden: C 75,09, H 6,70.
Der in Athylalkohol von 95C unlösliche Rückstand besteht aus Tricarvocrotid, das aus Ligroin weitergereinigt werden kann.
Ausbeute : 1 g, F. 247 bis 250'C, Analyse: C33H3606.
Molekulargewicht, berechnet: 528, gefunden: 513 (nach R a s t), berechnet: C 74,98, H 6,86; gefunden: C 74,96, H 6,86.
Die als Ausgangsstoffe benötigte 2-Hydroxy-3-methyl-6-isopropylbenzoesäure war auf folgendem Weg, der nicht Gegenstand des Schutzrechts ist, hergestellt worden: 15 g (0,1 Mol) Carvacrol werden in 200 ccm wasserfreiem Xylol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und unter Zufuhr eines schnellen Kohlendioxydstroms zum Sieden erhitzt. Dann werden in ungefähr 4 Stunden 4,6 g Natrium in kleinen Mengen in das Reaktionsgemisch gebracht. Riihren und Erwärmen werden weitere 5 Stunden fortgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird unter dem Kohlendioxydstrom gekühlt und das unverbrauchte Natrium durch Filtrieren an einem Drahtgitter abgetrennt.
Dann wird die organische Schicht mit 100 ccm Wasser extrahiert. Der Extrakt wird mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH 7, 5 angesäuert, die wäßrige Lösung mit etwa 20 ccm Benzol extrahiert und die zurückbleibende wäßrige Schicht wiederum mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2 bis 3 gebracht, wobei die 2-Hydroxy-3-methyl-6-isopropylbenzoesäure ausfällt. Sie kann durch Kristallisation aus verdünnter Essigsäure weitergereinigt werden.
Ausbeute: 5 g, F. 136"C.

Claims

Patentanspruch : Verfahren zur Herstellung von Dicarvocrotid (I) und Tricarvocrotid (11) der Formeln dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Hydroxy-3 -methyl-6- isopropylbenzoesäure in an sich bekannter Weise mit Phosphorpentoxyd dehydratisiert und das feste Reaktionsgemisch durch Erhitzen mit Äthanol in seine Komponenten trennt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Chemisches Zentralblatt, 1910, Teil 1, S. 273 und 274; Gazzetta chimica Italiana 39, II, 1909, 5. 325 bis 336; Journal of the Chemical Society (London) 1951, S. 204, Fußnote; Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, Hauptwerk Bd. 10, 4. Auflage, 1927, S. 282.