CS293291A3 - 1,3-benzoxazine derivatives, process of their preparation and use - Google Patents

1,3-benzoxazine derivatives, process of their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CS293291A3
CS293291A3 CS912932A CS293291A CS293291A3 CS 293291 A3 CS293291 A3 CS 293291A3 CS 912932 A CS912932 A CS 912932A CS 293291 A CS293291 A CS 293291A CS 293291 A3 CS293291 A3 CS 293291A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dimethyl
oxide
cyano
compound
benzoxazin
Prior art date
Application number
CS912932A
Other languages
English (en)
Inventor
Mitsuru Shiraishi
Shohei Hashiguchi
Toshifumi Watanabe
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CS293291A3 publication Critical patent/CS293291A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/16—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with only hydrogen or carbon atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

3^32-^1 1 -
Deriváty 1,3-benzoxazinu, jejich výřobs^a. moúžití v
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů 1,3-benzoxazinu a jejichsolí, které jsou užitečné jako léky. Nové deriváty 1,3-benzoxa-zinu podle tohoto vynálezu mají uklidňující účinky na hladkésvalstvo a jsou užitečné pro léčbu a prevenci při onemocněníchsrdce a oběhového ústrojí, jako je městnavé srdeční selhání,srdeční angína (angina pectoris), arytmie, hypertenze a podob-ná onemocnění, neschopnost udržení moče, dýchací onemocnění ja-ko je astma a podobná onemocnění, dále pro léčbu a prevenci moz-kových onemocnění jako jsou cerebrovaskulární kontrakce, mozko-vé krvácení, epilepsie a podobná onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Jsou známy léky, které mají uklidňující účinky na hladkésvalstvo, léky působící na kontrakční systém a léky, které pů-sobí na relaxační systém. Léky, působící na konrrakční systém,jsou /J-blokátory, oí^-blokátory, antagonisté vápníku a podobnélátky. Léky, působící na relaxační systém, jsou nitrosloučeninya podobné látky.
Nedávno byl zaznamenán nový lék, nazvaný otevírač draslí-kového kanálku. Tento lék otevírá (aktivuje) draslíkový kaná-lek a takto projevuje svůj účinek na relaxaci hladkého svalstva.
Například při požadování hypotenzní účinnosti se od ote-vírače draslíkového kanálku očekává, že se lék projeví vasodi-latačním účinkem, aniž by přitom jakkoliv ovlivňoval funkcidraslíkového kanálku vzhledem k jiným orgánům (například k srd-ci). Proto může být otevírač draslíkového kanálku takový lék,který má několik vedlejších vlivů na inhibiční účinek na funk-ci srdce a má silný hypotenzní účinek.
Například v JP-A 58-67633, J. fcíed. Chem.: 29, 2194 až 2201(1986) a Br. J. Pharaac., 88, 103 až 111 (1986) byly popsánychroman-3-ol deriváty, které působí na otevírání draslíkovéhokanálku jako otevírač draslíkového kanálku a projevují hypotenz-ní účinek na spontánně hypertenzní krysy. Dále byly popsány 2 jiné sloučeniny, které ovlivňují otevírání draslíkového kanál-ku v JP-A 57-130979, EP-A 298452 a EP-A 371312.
Podstata vynálezu
Hlavní předmět vynálezu je poskytnutí nových 1,3-benzoxa-zinových derivátů a jejich solí, které mají vliv na relaxacihladkého svalstva a jsou užitečné pro léčbu a prevenci při one-mocněních srdce a oběhového ústrojí, jako je angina pectoris,arytmie, selhání srdce, hypertenze, angiemfraktické onemocně-ní (Raynaudova nemoc) a podobná onemocnění, mozková onemocně-ní jako cerebrovaskulární kontrakce, mozkové krvácení, epilep-sie a podobná onemocnění, dále astma, neschopnost udržení moče(dráždivost močového měchýře) a podobná onemocnění i lokálníléčbu holohlavosti.
Tento předmět vynálezu jakož i daláí předměty vynálezu ajeho výhody vyplynou dále při podrobnějším popisu tohoto vyná-lezu v následujícím textu.
Tento vynález poskytuje: (1) Derivát 1,3-benzoxazinu obecného vzorce I:
znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh; R1 znamená karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, kteráje připojena v poloze 4 na 1,3-benzoxazinový kruh přes vazbuuhlík-uhlík, uhlovodíkový zbytek nebo skupinu obecného vzorce: 1 - 3 - 4 (kde R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo G^ alkylkarbonylovou skupinu; Y znamená -S-, -0- nebo skupinuobecného vzorce: R6
I -N- (ve kterém znamená R atom vodíku, alkylovou skupinu nebo acylskupinu); Z znamená =N-CN, =N-NO2 nebo =CH-NC>2; a R^ znamená atom vodíku nebo G, Q alkvlovou skupinu, nebo jsou4 5 1“° R a R spojeny dohromady a tvoří C-, < alkylenovou skupinu neboFS 6 alkylenev»ajcarbonylovou skupinu, nebo jsou R a R spo-jeny dohromady a tvoří alkylenovou skupinu), uvedená kar- bocyklická nebo heterocyklická skupina a uhlovodíkový zbytek mohou být popřípadě substituované: 2 3 R a R jsou nezávisle atomy vodíku nebo popřípadě substituova-2 3 né alkylové skupiny nebo jsou R a R spojeny dohromady a tvoří s výhodou substituovanou alkylenovou skupinu; nebo jejich soli. (2) Způsob pro vyrobení sloučeniny obecného vzorce I ne-bo její soli, který zahrnuje reagování sloučeniny obecnéhovzorce II:
kde E znamená atom halogenu nebo esterifikovanou hydroxylevouskupinu a další symboly mají výše uvedený význam, nebo její so-li, se sloučeninou obecného vzorce IV: z R1-^ (IV) η * kde R znamená karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu,která je spojena se skupinou M přes svůj uhlíkový atom, uhlovo-díkový zbytek nebo skupinu obecného vzorce: (kde R^ je atom vodíku, G^__4 alkylová skupina nebo θ]_>4 alkyl- 4 - karbonylová skupina; Y znamená -S-, -O- nebo skupinu obecnéhovzorce:
R 1 -N- (kde R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo Cl-ll acylskupinu); Z znamená =N-CN, =N-N0o nebo =CH-NO9; R znamená4 4 5 . atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo jsou R a R spojenydohromady a tvoří alkylenovou skupinu nebo alkyleno- vou karbonylovou skupinu, nebo jsou R^ a R spojeny dohromadya tvoří ¢4..5 alkylenovou skupinu), uvedená karbocyklická neboheterocyklická skupina a uhlovodíkový zbytek mohou být popřípa-dě substituované; a M znamená odstupující skupinu. (3) Způsob pro vyrobení sloučeniny obecného vzorce I nebojejí soli, který zahrnuje reagování sloučeniny obecného vzor-ce VII:
(VII) kde každý ze symbolů má již uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VIII nebo VIII *:
r2\ R v OR
OR (VIII) (VIII*) kde R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a dalšímají již uvedený význam, nebo reagováním s její solí. (4) Způsob pro vyrobení sloučeniny obecného vzorce její soli, který zahrnuje reagování sloučeniny obecného ce IX: η R2· symboly I nebovzor- (IX)
kde každý ze symbolů má již uvedený význam, nebo její soli, se - 5 - sloučeninou obecného vzorce VIII nebo VIII * a amoniakem. (5) Hypotenzní látka, ve které je obsažena sloučenina obec- ného vzorce I nebo její sůl.
Ve vzorcích, které byly uvedeny v předcházejícím textu, jepopřípadě substituovaný benzenový kruh reprezentovaný vzorcem:
který zahrnuje nesubstituovaný benzenový kruh a benzenový kruh,substituovaný jedním až dvěma substituenty. Jestliže je kruhsubstituovaný dvěma substituenty, mohou být tyto substituentyspojeny dohromady a tvořit další kruh.
Reprezentativními příklady takových sloučenin obecnéhovzorce I jsou například sloučeniny obecného vzorce Ia:
12 3 kde R , R a R mají takový význam, jak byl definován v předcho-zím textu; R* a R** znamenají nezávisle atom vodíku, hydroxylo-vou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, případ-ně substituovanou alkylevou skupinu, případně substituova-nou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou θ2-6 alkenylo- vou skupinu, popřípadě substituovanou ethynylovou skupinu, po-případě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituova-nou heteroarylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminoskupi-nu, popřípadě substituovanou karbonylovou skupinu, popřípadě sub-stituovanou karboxylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbo-nyloxyskupinu, popřípadě substituovanou thiokarbonylovou skupinu,popřípadě substituovanou thiokarbonaloxyskupinu, popřípadě sub-stituovanou iminoalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou mer-kaptoskupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu nebopopřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, nebo jsou R a Rspojeny dohromady a tvoří skupinu -CH=CH-CH=CH- (která je popří-padě substituovaná jedním až třemi substituenty, jimiž mohou býtC-]__4 alkylové skupiny, C^^alkoxy skupiny, nitro skupiny, halogen-skupiny, CE^, alkoxykarbonylové skupiny a kyanoskupiny), - 6 - =N-O-N=, -(CH2)a- (kde a zna»ená 3 nebo 4), -(CH2)^-CO-, -(CH2)¥-C(=N0H)- neb· -(CH2)^-0(=N-0-alkyl)- (kde b zname-ná 2 neb· 3)· R a R** jsou v 1,3-benzoxazinových derivátech obecného vzorce Ia s výhodou v poloze 6 a 7 1,3-benzoxazinového jádra.
Tyto skupiny nohou být nicnéně v polohách 5 a 6, 5 a 7, 5a 8, # / / 6 a 8 nebe 7 a 8. Jestliže jeden z R a R znanená atea vodí-ku a druhý znaaená jinou skupinu a nikoliv atea vodíku, je vý-hodné, jestliže je tato skupina v poloze 6, avšak aňže být téžv poloze 5, 7 nebo 8. Jestliže oba R a R#* neznaaenají atoavodíku nebo nejsou spolu spojeny dohroaadý, je výhodné jejichuaístění v polohách 6 a 7, ale aůže být též v polohách 5 a 6nebo v polohách 7 a 8»
Substituenty v připadl substituovaných alkylových, alko-xylových, alkenylových, arylových a heteroarylových skupin naR* a R** jsou jeden nebo více substituentů, které jsou vybrányze skupiny, sestávající z alkylové skupiny, alkoxy- lové, arylové, arylalkylové, hydroxylové skupiny, nitroskupi-ny, halogenových skupin a kyanoskupin. Arylová skupina z těch-to substituentů aůže být popřípadě substituována jednou nebovíce skupinaai, vybranýai ze skupiny, sestávající z ^^.-4levých skupin, alkoxyskupin, hydroxylových skupin, nitro- skupin, halogenových skupin, halogen alkylových skupin (například CF^ apod.), kyanoskupin, halogen alkoxyskupin (například CF^O apod.), aerkaptoskupin a halogen alkyl- thioskupin (například CF^S apod.). Substituenty v popřípaděsubstituované ethynylové skupině jsou triaethylsilylová sku-pina i některé takové substituenty, jako jsou výše zaíněné al-kylové, alkoxylové, alkenylové, arylové a heteroarylové. Subs-tituenty v případně substituovaných aainoskupinách jsoualkylové, alkoxylové, halogen alkylové (například CF-j apod.), foroylové, thioforaylové, hydroxylové, karbaaoylo-vé, aryl.vé, arylalkyl.vé, 0χ_4 alkylkarkanyl.vé, yylk^rtmyjlové, arylalkylkarbonylové, alkylexyxkarbonylové, %ryiaI^^L-~^•xykarbonylové, heteroarylkarbonylové, θ2.-4 C^_4 alkoxysulfinylové, arylsulfinylové, alkylsulfonylo- vé, alkoxysulfonylové a arylsulfonylové. Arylová skupina v těchto skupinách substituentů aůže být popřípadě substituo- vána jednía nebo více substituenty, které jsou vybrány ze sku- - 7 - piny, sestávající z C^_4 alkylových, alkoxylevých, hyd- roxylových skupin, nitreskupin, halogenových skupin, halogen^1-4 alkylových skupin (například CFj apod.), kyanoskupin,halogen alkoxy (například CF^O atd.) skupin, merkaptosku- pin a halogen alkylthi·skupin (například CF^S atd.). Sub- stituenty v případně substituovaných, karbonylových a thiokar-bonylových skupinách jsou alkylové skupiny, anineskupiny, ^]__4 alkylaminoskupiny, θΐ-4 alkylamineskupiny, alkyloxy- karbenylaninoskupiny (například di-tert.butyloxykarbonylami-noskupiny atd.), arylamineskupiny, arylaikylaminoskupiny, he-terearylanineskupiny, heterearylalkylanineskupiny, arylovéskupiny, arylalkylevé skupiny, heter^alkylové skupiny a hete-roarylové skupiny. Arylové nebo heteroarylové jádro nůže býtpopřípadě dále substituované, jak zde bylo dříve uvedeno.Substituenty v popřípadě substituovaných karbonyloxyskupináchnebo thiokarbonyloxyskupinách, jsou stejné substituenty, jakoty, které jsou uvedeny u karbonylových a thiokarbonylovýchskupin. Tyto substituenty v případně substituovaných karboxy-lových skupinách jsou alkylové skupiny a arylalkylevé skupiny a arylové jádro nůže být případně substiutováné, jakbylo již výše popsáno. Substituenty v případně substituovanéiminoalkylové skupině jsou hydroxylové skupiny, anineskupiny,C^_4 alkylové skupiny, alkoxylové skupiny, arylové skupi- ny ,~af^alkylexyskupiny a hetérbíalkyloxyskupiny a arylové a heteroarylové jádro nůže být popřípadě substituované , jak je výšepopsáno. Substituenty v popřípadě substituovaných nerkapteskur-pinách jsou alkylové skupiny, arylové skupiny, heteroary^· lově, arylalkylevé a halogen alkylové skupiny (například CF-j atd.). Substituenty v popřípadě substituovaných sulfiny-levých a sulfonylevých skupinách jsou θΐ-4 alkylové skupiny,0·μ_4 alkoxyskupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny,arylalkylevé skupiny a anineskupiny. Tato arylová a heteroa-rylová jádra nohou být dále substituována, jak je výše po-psáno. R* a R" znanenají s výhodou methyl, ethyl, acetyl, pro- pionyl, benžoyl ( popřípadě substituovaný methylen, nethoxy- skupinou, halogeny, nitroskupinou, CF^ nebo kyanoskupinou), methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethexykarbenyleveu skupinu, acetoxyskupinu, propioxyskupinu, -8- prepexykarbonyl-, butylexykarbenyl-, isobutyloxykarbenyl-, 1-hydřexyethyl-, 1-hydroxybenzyl-, methylaulfinyl-, ethylsul-finyl-, benzensulfinyl-, (který je případně substituovanýMethylem, methoxyskupin·u, halogeny, nitroskupineu, CF-j neb·kyanoskupinou), methylsulfonyl-, ethylaulfonyl-, benzensul-fonyl-, (který je pepřípádě substituovaný methylem, ethoxy-skupineu, halogeny, nitroskupineu, CFj neb· kyanoskupinou),methoxysulfinyl-, ethoxysulfinyl-, methoxysulfonyl-, etho-xysulf onyl-, acetamido-, prepienamide-, benzamido-, (popří-padě substituovaný methylem, methoxyskupinou, halogeny, nit-roskupineu, CF^ nebo kyanoskupinou), methoxykarbonylamido-,ethoxykarbonylamido-, thioaeetyl-, thiopropionyl-, thioben-zoyl-, (který je popřípadě substituovaný methylem, methoxy-skupinou, halogeny, nitroskupineu, CFj nebo kyanoskupinou),methoxythiokarbonyl-, ethoxythiokarbonyl-, thionoaéetoxy-,thienoprep»on0ity-,l-Merkaptoethyl-, Ι-merkaptobenzyl-, methyl-sulfinylamino-, ethylsulfinylamino-, benzensulfinylamino-,(který je popřípadě substituovaný methylem, methoxyskupi-nou, halogeny, nitroskupinou, CF^ nebo kyanoskupinou), met-hyl sul feny 1 amin·- , ethylsulfonylamino-, benzensulfonylami-no-, (který je popřípadě substituovaný methylem, methoxyskur-pinou, nitroskupineu, CF^ nebo kyanoskupinou), methoxysulfi-nylamin·-, methoxysulfonylamino-, 1-propenyl-, styryl-, (po-případě substituovaný methylem, methoxyskupinou, halogeny,nitroskupineu, CF·^ nebo kyanoskupinou), methoxy iminviwe/hyl-,ethoxyiminomdhyl-, l-(hydroxyimino) ethyl-, l-(hydroxyimino)-propyl-, 1-hydrazinoethyl-, 1-hydrazinopropyl-, 1-propynyl-,CFy, CF^CFg-, CF^O-, HCFgO-, CF2«CF-, nitro skupiny, kyano- \skupiny, halogeny, amine-, formyl-,foTmamido-, hydroxyimino-methýl-, -C02H, -CONH2, -3H, -CF^S, thioformamido-, -CSNH2,-SO2NH2, 2-oxopropyl-, 2-oxobutyl-, 3-oxobutyl-, 3-oxopentyl-,nitromethyl-, 1-nitro ethyl-, 2-nitro ethyl-, vinyl-, nitrovi-rnyl-, kyanovinyl-, trifluorovinyl-, ethynyl nebo (CH^)^SiC5C.
Rz a Rz* znamenají s větší výhodou methyl, ethyl, acetyl,benzoyl (popřípadě substituovaný methylem, methoxyskupinou,halogeny, nitroskupineu, CF^ nebo kyanoskupinou), methoxykar-bonylovou skupinu, methoxysulfonylovou skupinu, benzensulfo-nylovou skupinu (popřípadě substituovanou methylem, ethoxy- - 9 - skupinku, halogeny, nitroskupinou, CF^ nebo kyanoskupinou),CFj-, CF2=CF-, CF^CF-, CFjQ-, nitreskupinu, kyanoskupinu, ha-logeny, aninoskupinu, fornyl, CO2H, CONH2, nitronethyl neb·ethynyl.
Heteroarylová skupina je v R* a Rzz pětičlenný něho šes-tičlenný Benocyklický nebo devítičlenný nebo desetičlenný bi-cyklický heteroaryl, přičeBŽ výhodný je pětičlenný nebo šesti-členný Benocyklický heteroaryl. Pětičlenný nebo šestičlennýBenocyklický nebo devítičlenný nebo desetičlenný bicyklickýheteroaryl obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatoBy, kteréjsou vybrány ze skupiny, sestávající z kyslíku, dusíku a sí-ry a pokud tento heteroaryl obsahuje dva nebo více heteroate-bů, pak Bohou být tyto heteroatoBy stejné nebo odlišné. Tako-výni pětičlennýBi nebo šestičlennýBi BonocyklickýBi hetere-aryly, ©bsahujícÍBi jeden, dva nebé tři heteroatoBy, kteréjsou vybrány ze skupiny tvořené kyslíkeB, dusíkem a sírou, jsounapříklad furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, ÍBida-zolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyriďazinyl, pyri-Bidinyl, pyrazinyl a triazinyl. DevítičlennýBi nebo desetičlen-nýni bicyklickýBi heteroaryly obsahujícÍBi jeden, dva nebo třiheteroatoBy, které jsou vybrány ze skupiny tvořené kyslíkeB,dusíkem a sírou, jsou například benzofranyl, benzothienyl,indolyí, indazolyl, chinolyl, isochinolyl a chinazolinyl. VýhodnýBi substituenty v případně substituovaných hetero-arylech jsou například Bethyl, Bethoxyskupina, halogeny, CF^,nitroskupina nebo kyanoskupina.
JesKiže jsou Rz a Rzz spojeny dohronady, je výhodné abytvořily -CH=GH-CH=CH- (popřípadě substituovaný BethyleB, Bet-hoxyskupinou, halogeny, nitroskupinou, CF^ nebo kyanoskupinou),=N-O-N=, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2CO-, -(CH2)3CO-, -(CH9)9C(=N0H)-, -(CH?)9q(=N0GH7)-, -(CH?).C(=NOH)- nebo (ch2)3c(=noch3)-. Případně substituovaná karbocyklická nebo heter©cyklickáskupina na R1, připojenéB v poloze 4 1,3-benzoxazinového kru-hu, je fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, l-C^^alkylpy-ridiuB-2-yl, l-C1_4alkylpyridiuB-3-yl, l-C1_4alkylpyridiuB-4--yl, pyridin-N-oxid-2-yl, pyridin-N-oxid-3-yl, pyridm-N-oxid-4--yl, 3 nebo 4-pyridazinyl, pyridazin-N-oxid-3 nebo 4-yl, 4 nebo - 10 - 5-pyrÍMÍdinyl, pyrieidin-N-exid-4 neb© 5-yl, 2-pyrazinyl, py-razin-N-oxid-2 nebo 3-yl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 4-chi-nolinyl, chin©lin-N-exid-2-yl, chinelin-N-oxid-3-yl, chino-lin-N-oxid-4-yl, is©chinolin-l,3 neb© 4-yl, isechinolin-N-oxid·-1,3 neb· 4-yl, 2-indolyl neb· 3-indolyl, 2-pyrrolyl nebo 3-py·rrolyl, skupiny obecných vzorců: (CH9k /
CH S(0), (0}fls . /
CH
Sto) (ch2)¥ (ch2)¥ o=c c=o
NR \ /
CH
CH-C (kde b né význaa, jaký byl definován v předcházející· textu;n je 0, 1 neb· 2; a R? znanená ato* vodíku, C^g alkyl, nitro-xy alkyl neb· aryl), 2,2-di*ethyl-l,3-dioxan-4,6-dion-5--yl a podobně. Případně substituované uhlovodíkové zbytky jsou{R*^S(O)nl2CH-, (R^CO)2-CH- (kde každý synbol Má význa· jaký byl dříve definován a každá ze skupin je nesubstituovaná nebopřípadně substituovaná jedni· až třeni substituenty, vybraný-•i ze skupiny, sestávající z halogenů, C^_^ alkylů, ^^.-4xylových skupin, nitroskupin, hydroxy C^^ alkyloxyskupin,hydroxy C]__4 alkylaninokarbonylů, triMethylsilylů, trinethyl-silyl alkyleethyloxyskupin, nitroxy C]__4 alkoxyskupin, nitroxy C1-4 alkylaMinokarbonylových skupin, CP^, CF^O,alkylsulfonylových skupin, ^.4 alkylkarbonylových skupin,arylsulfonylových skupin, arylkarbonylkyanových skupin, COgH,cl-4 alkoxykarbonylových skupin, NH2, alkanoylaninosku- pin, CY_^^aroyla«inoskupin, 3-0^_θ alkyl-2-kyano a nitrogua-nidine) a podobných. R1 znanená s výhodou fenyl, telyl, Methoxyfenyl, di*et-hoxyfenyl, tri»ethoxyfenyl, hydroxyfenyl, halogenfenyl, nit-rofenyl, CFfenyl, CF^O-fenyl, kyanofenyl, karboxyfenyl, *et-hoxykarbonylfenyl, ethoxykarbonylfenyl, a*inofenyl, acetaeido 11 - fenyl, nethylthiefenyl, Bethylsulfinylfenyl, n ethane sul f ony 1-fenyl, benzensulfenylfenyl, teluensulfonylfenyl, hydrexyethe-xyfenyl, hydroxypropexyfenyl, hydr·xyethylaainokarbenylfenyl,nitrexyethoxyfenyl, nitrexypropexyfenyl, nitrexyethylaBine-karbenylfenyl, [3-(terc.butyl)-2-kyano (nebe nitře) guanidi-nejfenyl, [3-(l,2,2-trÍBethylprepyl)-2-kyane (nebe nitře) gua-nidineOfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 1-Bethylpyridi-niuB-2-yl, l-Bethylpyridiniun-3-yl, l-BethylpyridiniuB-4-yl,pyridin-N-exid-2-yl, pyridin-N-exid-4-yl, (di)nethyl>yridin-2,3nebe 4-yl, (di)Bethylpyridin-N-exid-2,3 nebe 4-yl, hydrexypyri-din-2,3 nebe 4-yl, hydrexypyridin-N-exid-2,3 nebe 4-yl, nethe-xypyridin-2,3 nebe 4-yl, Bethexypyridin-N-exid-2,3 nebe 4-yl,ethexypyridin-2,3 nebe 4-yl, ethexypyridin-N-exid-2,3 nebe4-yl, halegenpyridin-2,3 nebe 4-yl, halegenpyridin-N-exid-2,3nebe 4-yl, nitrepyridin-2,3 nebe 4-yl, nitrepyridin-N-exid-2,3nebe 4-yl, a>inepyridin-2,3 nebe 4-yl, aBÍnepyridin-N-oxid-2,3nebe 4-yl, trifluerBethylpyridin-2,3* nebe 4-yl, třifluemethyl-pyridin-N-exid-2,3 nebe 4-yl, nitroxyethexypyridin-2,3 nebe 4-yl,nitrexyethexypyridin-N-exid-2,3 nebe 4-yl, karbexypyridin-2,3nebe 4-yl, karbexypyridin-N-exid-2,3 nebe 4-yl, Bethexykarbe-nylpyridin-2,3 nebe 4-yl, Bethexykarbenylpyridin-N-exid-2,3 ne-be 4-yl, ethexykarbenylpyridin-2,3 nebe 4-yl, ethexykarbony1-pyridin-N-exid-2,3 nebe 4-yl, karbaBeylpyridin-2,3 nebe 4-yl,karbaBoylpyridin-N-exid-2,3 nebe 4-yl, kyanepyridin-2,3 nebe4-yl, kyanepyridin-N-exid-2,3 nebe 4-yl, nitřexyethylaainekar-benylpyridin-2,3 nebe 4-yl, nitrexyethylaBinekarbenylpyridin-N--exid-2,3 nebe 4-yl, f3-nethyl-2-kyane (nebe nitře)guanidinejpy-řidin-2,3 nebe 4-yl, [3-Bethyl-2-kyane (nebe nitře)guanidinejpy-ridin- N-exid nebe 4-yl, f3-(terc.butyl)-2-kyane (nebe nitre)gu--anidinejpyridin-2,3 nebe 4-yl, [3-(terc.butyl)-2-kyane (nebe nit-ře) guanidinoj pyridine-N-exid-2,3 nebe 4-yl, C3-(1,2,2-triBethyl-propyl)-2-kyane (nebe nitře)guanidinejpyridin-2,3 nebe 4-yl,[3-(l,2,2-trÍBethylpropyl)-2-kyane (nebe nitro)guanidine]pyri-din-N-exid-2,3 nebe 4-yl, acetaBidopyridin-2,3 nebe 4-yl, acet-aBÍdepyridin-N-exid-2,3 nebe 4-yl, aethanesulfenylpyridin-2,3nebe 4-yl, Bethanesulfonylpyridin-N-exid-2,3 nebe 4-yl, toluen-sulf enyl pyridin- 2, 3 nebe 4-yl, teluensulfonylpyridin-N-exid-2,3 12 - nebe 4-yl, hal©gen-nitr©pyridin-2,3 nebo 4-yl,halogen-nitr©py-ridin-N-exid-2,3 nebo 4-yl, methyl-nitropyridin-2,3 nebo 4-yl,Metfayl-nitropyridin-N-oxid-2,3 nebe 4-yl, anino-nitrepyridin--2,3 nebe 4-yl, aBÍne-nitropyridin-N-oxid-2,3 neb© 4-yl, tri-flu©rBethyl-hal©genpyridin-2,3 nebo 4-yl, trifluornethyl-hal©-genpyridin-N-exid-2,3 neb© 4-yl, kyano-nitropyridin-2,3 neb©4-yl, kyane-nitropyridin-N-oxid-2,3 neb© 4-yl, «ethyl-nitr©-xyethylaBÍn©karbenylpyridin-2,3 neb© 4-yl, Bethyl-nitreethyl-aBÍnekarbonylpyridin-N-oxid-2,3 nebo 4-yl, 3-pyrid&amp;zÍByl, 4-py-ridazinyl, 6-Bethylpyridazin-3-yl, 6-Beth©xypyridazin-3-yl,6-chl©rpyridazin-3-yl, pyridazin-N-©xid-3 neb© 4-yl, é-aethyl-pyridazin-N-©xid-3-yl, 6-aeth©xypyridazin-N-©xid-3-yl, 6-chl©r-pyridazin-N-©xid-3-yl, 4-pyrÍBÍdinyl, 5-pyrÍBÍdinyl, 6-aethyl-pyrÍBÍdin-4-yl, pyrÍBÍdin-N-©xid-4 neb© 5-yl, 6-nethylpyriai-din-N-©xid-4-yl, 2-pyrazinyl, py razii»-N-oxid-2 neb© 3-yl, 2-chi-n©linyl, 3-chin©linyl, 4-chin©linyl, nitr©chin©lin-2-yl, chl©r-ehin©lin-2-yl, Bethylchin©lin-2-yl, Beth©xychin©lin-2-yl, chi-n©lin-N-©xid-2,3 neb© 4-yl, nitr©chin©lin-N-©xid-2-yl, chl©r-chin©lin-N-©xid-2-yl, Bethylchin©lin-N-©xid-2-yl, Beth©xychi-n©lin-N-©xid-2-yl, is©chin©lin-l neb© 4-yl, is©chin©lin-N--•xid-1,3 neb© 4-yl, 2-indelylneb© 3-ind©lyl, N-acetylind©l-2neb© 3-yl, N-benzylind©l-2 neb© 3-yl, N-aethylsulf©nylind©l-2neb© 3-yl, N-benzensulf©nylind©l-2 neb© 3-yl, N-t©sylind©l-2neb© 3-yl, 2-pyrr©lyl neb© 3-pyrrelyl, N-acetylpyrrol-2 neb© 3-yl, N-benzylpyrr©l-2 neb© 3-yl, N-Bethylsulf©nylpyrr©l-2 ne-bo 3-yl, N-benzensulf©nylpyrr©l-2 neb© 3-yl, N-t©eylpyrr©l-2neb© 3-yl, skupiny obecných vzerců:
- 13 - 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion-5-yl, (CH3S)2CH-, (PhS)2CH-,(CH3SO)2CH-, (PhSO)2CH-, (CH3SO2)2CH-, (PhSO2)2CH-, Ac2CH-,nebe (PhCO)2CH-.
Zvláště výhedné je, jestliže R^ znamená 2-pyridyl popří-padě substituovaný hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovouskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo halogene», pyridin-N--oxid-2-yl popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou, niž-ší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo halogene*, 2- chinolyl, chinolin-N-oxid-2-yl, l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidi-nyl.
Také je výhodné, jestliže R^ znamená 3-me.thyl-2-kyano-nebo nitro-guanidino- skupinu, dále skupiny 3,3-dimethyl-2--kyano- nebo nitro-guanidino-, 3-(terc.butyl)-2-kyano- nebonitro-guanidino-, 3-(l,2,2-tri*ethylpropyl)-2-kyano- nebo nit-ro- guanidino- , 3-isopropyl-2-kyano- nebo nitro-guanidino-, 3- cyklopropyl-2-kyano- nebo nitro-guanidino-, 3,3-tetramethy-len-2-kyano- neb© nitro-guanidino-, 3,3-pentamethylen-2-kya-no- nebo nitro-guanidino-, (l-7*ethyla*ino-2-nitroethenyl)a*i-no-, (l-isopropyla*ino-2-nitroethenyl)a*ino-, 2-methyl-3-kya-no- nebo nitro-l-isothioureido-, (l-methylthio-2-nitroethe-nyl)amino-, 2-*ethyl-3-kyano- nebo nitro-l-isoureido-, 2-et-hyl-3-kyano- nebo nitro-l-isoureido-, (l-methoxy-2-nitroethe-nyl)a*ino-, (l-ethoxy-2-nitroethenyl)a*ino-, 2-kyanoimino-imi-dazolidin-l-yl, 2-nitroi*ino-i*idazolidin-l-yl, 2-kyanoimino-nebo nitroi*inohexahydropyri*idin-l-yl, 2-nitroethenylimidazo-lidin-l-yl, 2-nitroethenyl-hexahydropyri*idin-l-yl, 2-kyano-i*ine- nebo nitroi*ino-thiazolidin-3-yl, 2-nitroethenyl-thi-azolidin-3-yl, 2-kyanoiaino- nebo nitroimino-oxazolidin-3-yl,2-nitroethenyl-oxazolidin-3-yl, nebo 2-kyano- nebo nitro-krea-tinin-3-yl. 2 3 Výhedné je, jestliže je R a R nezávisle methyl, ethylnebo propyl. 2 3
Jestliže jsou R a R spojeny dohromady, pak je výhodné, tvoří-li cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Ve výše uvedených skupinách znamená aryl s výhodou aryl, jako je fenyl, naftyl, anthryl nebo podobně.
Nové výhodné deriváty 1,3-benzoxazinu obecného vzorce I - 14 - >»dle tehete vynálezu jsou například: 2,2-dinethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1,3->enzexazin, 2-(6-ϊγοβ-2,2-di«ethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridin N--exid, 2-(6-kyane-2,2-dinethyl-2H-l,3->enzoxazin-4-yl)pyridinN-exid, 2-(2,2-diieethy 1-6-nitře-2H-1,3->enzexazin-4-yl)pyridinN-exid, 2- (6- ac e t yl- 2,2- d inethyl- 2H- 1,3->enz oxaz in- 4- yl) pyr idinN-exid, 2-(6-kyane-2,2-di>ethyl-7-nitre-2H-l ,3-1»enzexazin-4-yl) py-ridin N-exid, 2-(6-nethexy karáeny1-2,2-di»ethyl-2H-l,3->enzexazin-4-yl)-pyridin N-exid, 2- (6-ethynyl-2,2-dieethyl-2H-l, 3-1»enzexazin-4-yl) pyridinN-exid, 2-(6-chler-2,2-di>ethyl-2H-l,3-áenzexazin-4-yl)pyridinN-exid, 2- (6-T»ro>-2,2,7-1 rinethy 1- 2H-1,3-benzexazin- 4-yl) pyridinN-exid, 2-(2,2,7-tri>ethyl-6-nitre-2H-l, 3-T»enzexazin-4-yl) pyridinN-exid, 2-(6-kyane-2,2,7-trinethyl-2H-l,3->enzexazin-4-yl)pyridinN-exid, 2-(6->ro·-7->ethoxy-2,2-di»ethyl-2H-l,3-henzexazin-4-yl)-pyridin N-exid, 2-(7->ethexy-2,2-di>ethyl-6-nitre-2H-l,3-fcenzoxazin-4-yl)-pyridin N-exid, 2- (6-kyane- 7-ne thexy- 2,2- d i>e t hyl- 2H-1,3-á enzexa z in- 4-yl) -pyridin N-exid, 2-(6-Pren-7-fluer-2,2-dinethyl-2H-l,3->enzoxazin-4-yl)py-ridin N-exid, 2-(6-kyane-7-fluer-2,2-di*ethyl-2H-l,3-benzexazin-4-yl)py-ridin N-exid, 2-(7-fluer-2,2-di«ethyl-6-nitre-2H-l,3-áenzoxaain-4-yl)py- ridin N-exid, 2- (6-tr ifluemethyl- 2,2-dinethyl-2H-l, 3-Wenzexazin- 4-yl) py ridin N-exid, - 15 - 2-(6-trifluornethoxy-2,2-diBethyl-2H-l,3-Wenzoxazin-4-yl)pyridin N-oxid, 2-(6-pentafluerethyl-2,2-diBethyl-2H-1,3-kenzoxazin-4-yl)pyridin N-oxid, 2-(6-trifluorvinyl-2,2-dÍBethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-pyridin N-oxid, 2—(6,7-dichlor-2,2-dÍBethyl-2H-l,3-¥enzoxazin-4-yl)pyri-din N-oxid, 2- (6-Prou- 7- chlor- 2,2-dine thyl- 2H-1,3-l»enzoxazin- 4-yl) py-ridin N-oxid, 2- (7-chlor-6-kyano-2,2-dÍBethyl-2H-l, 3-benzoxazin-4-yl)-pyridin N-oxid, 2- (6,7-dikroB-2,2-di>ethyl-2H-l,3-kenzoxazin-4-yl)pyri-din N-oxid, 2- (2,2-diaethyl- 2H-naftel Γ2,3-e?[l, 3] oxazin-4-yl) pyridinN-oxid, 2-(6-kyano-2,2-di»ethyl-2H-l,3-benzexazin-4-yl)-3-etho-xypyridin N-oxid, 6-kyano-2,2-dÍBethyl-4-(l-Bethyl-2-exe-3-pyrrolidinyl)--2H-1,3- kenzexaz in, 2-(6-Ργθβ-2,2-dinethyl-2H-1,3-benzoxazin-4-yl)chinolinN-oxid, 2-(6-kyan©-2,2-diBethyl-2H-l,3-kenzoxazin-4-yl)-3-Betho-xypyridin N-oxid, 2-(6-kyano-2,2-diBethyl-2H-l,3->enzoxazin-4-yl)-3-hydro-xypyridin N-oxid, 2- (6-ky ano-2,2-diaethyl-2H-1,3-b enzoxazin-4-yl)Ββthylpy-ridin N-oxid, 3- chlor-2-(6-kyano-2,2-dinethyl-2H-1,3-benzoxazin-4-yl}—pyridin N-oxid, 2-(6-l»r©B-2,2-dÍBethyl-2H-l,3-kenzexazin-4-yl)-3-Bethe-xypyridin N-oxid, 2-(6-ProB-2,2-diBethyl-2H-l,3-frenzGxazin-4-yl)-3-ethexy-pyridin N-oxid, 2-(6-Ργοβ-2,2-dÍBethyl-2H-l,3-l»enzoxazin-4-yl )-3-Bethyl-pyridin N-oxid, 2-(6-kroB-2,2-dinethyl-2H-1,3-kenzoxaz in-4-yl)-3-chlor-pyridin N-oxid, 2-(6-ProB-7-chlor-2,2-dÍBethyl-2H-1,3-kenzoxazin-4-yl)--3-Bethoxypyridin N-oxid, - 16 - 2-(6-brom-7- chlor-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-3- -ethoxypyridin N-oxid, 2-(6-brom-7-chlor-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-3- -methylpyridin N-oxid, 2-(6-Prou-7-chler-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-3- -chlorpyridin N-oxid, 2- (6-trif luo methyl-2,2-dimethýl-2It-l, 3-benzoxazin-4-yl) - -3-methoxypyridin N-oxid, 3- ethoxy-2-(6-trifluomethyl-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzexa-zin-4-yl)pyridin N-oxid, 2- (6-trifluomethyl-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)- -3-methylpyridin N-oxid, 3- chlor-2- (6-trif luomethy 1-2,2-dimethyl-2H-l, 3-benzoxa-zin-4-yl)pyridin N-oxid.
Tyto nové deriváty 1,3-benzoxazinu, které Bájí obecnývzorec I, podle tohoto vynálezu mohou být připraveny napříkladreagováním sloučeniny obecného vzorce II
kde
2 λ
R a RJ mají takový význam, jak byl v přecťchozím textu defino-ván; a E znamená atom halogenu nebo esterifikovanou hydrozylo-vou skupinu, se sloučeninou organokovovou obecného vzorce IV z R^-M (IV)
kde R1 má takový význam, jak byl již v předcházejícím textudefinován; a M znamená odstupující skupinu. Sloučenina IV sesnadno vyrobí přeměnou sloučeniny obecného vzorce III R^-W (III) kde R1 znamená karboeylfrcfcou nebo heterocyklickeu skupinu, která je spojena s jinou skupinou přes svůj uhlíkový atom, - 17 -
uhlovodíkový zbytek nebo skupinu obecného vzorceZ 4 I* 5 R*-N-C-Y-R?
I 4 (kde R znamená atom vodíku, 0^.-4 stylovou skupinu nebo C^_^alkylkarbonylovou skupinu; Y znamená -S- , -0- nebo sku- pinu obecného vzorce: R6 f -N- (kde r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo C^_^^ acylskupinu); Z znamená =N-CN, =N-NCL nebo =CH-N0o;c á d
Br znamená atoB vodíku nebo 0^_θ alkylovou skupinu, neboR^ a R^ jsou spojeny dohroBady a tvoří C^_g alkylenovou sku-pinu nebo C, £ alkylenovou karbonylovou skupinu, nebo jsouR a R spojeny dohroBady a tvoří alkylenovou skupinu; uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina a uhlovodí-kový zbytek nohou být popřípadě substituované; a W znamenáatoB vodíku nebo atoB halogenu (Cl, Br, I) ve sloučenině obec-ného vzorce IV, který byl uveden v předcházejícím textu· Pokudje to třeba, lze použít pro uvedenou konverzní reakci jakoproBotor přídavek tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), tet-rakis (trif enylf o sfin) nikl (0) nebo podobné sloučeniny, kteréBájí katalytický účinek na tuto reakci.
Je výhodné, jestliže atoB halogenu, reprezentovaný symbo-lem E v obecném vzorci II, znamená atom chloru, bromu nebo jo-du. Esterifikovaná hydroxylová skupina je s výhodou hydroxylo-vá skupina esterifikovaná reaktivní skupinou jako je trifluor-methansulfonylová, methansulfonylová, jg-toluensulfonylová sku-pina nebo podobné skupiny.
Karbocyklická nebo heterocyklická skupina nebo uhlovodí-kový zbytek, reprezentovaná symbolem r\v obecných vzorcíchIII a IV který je připojený ke skupině M přes svůj uhlíkovýatom, jsou skupiny podobné skupinám karbocyklickým nebo hete-rocyklickýB nebo uhlovodíkovému zbytku, které reprezentujejiž dříve uvedený symbol R1 který je připojený v poloze 4 1,3-benzoxazinového kruhu vazbou uhlík-uhlík.
Odstupující skupina, reprezentovaná symbolem M v obecnémvzorci IV je s výhodou Li, Na, K, Ca(l/2), MgCl, MgBr, Mgl, 18 -
ZnCl, SnCl, Sn(n-Bu)j, CrCl^, CuCl, CuBr, NiCl, PdCl nebo po-dobné.
Tato kondenzační reakce se může provádět při teplotě při-bližně v rozmezí od - 50 °C do teploty přibližně 50 ®C vinertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, diethylether,dimethoxyethan, hexan, toluen, benzen, methylénchlorid, chlo-roform, 1,2-dichlorethan, DMF, DMSO nebo v podobných rozpouš-tědlech nebo ve směsích takovýchto rozpouštědel. Protože uve-dená reakce závisí na snadnosti tvorby, stálosti, rozpustnos-ti dané organokovové sloučeniny obecného vzorce IV v tomtorozpouštědle apod., je třeba přiměřeně měnit použité rozpouš-tědlo, mění-li se druh daného organokovového činidla· Napřík-lad v případě organokovové sloučeniny lithia a Grignardovačinidla se použije tetrahydrofuran nebo diethylether, v pří-padě organokovové sloučeniny chrómu se použije DMF. Tato re-akce se s výhodou provádí pod atmosférou některého inertníhoplynu jako je dusík, argon nebo podobné inertní plyny.
Organokovovou sloučeninu obecného vzorce IV lze získatze sloučeniny obecného vzorce III podle známého způsobu perse. Například se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jakje výše uvedeno, s výhodou při teplotě v rozmezí přibližněod - 78 ®C do 70 ®C pod atmosférou inertního plynu. Vše-obecně platí, že se sloučenina obecného vzorce IV produkujev reakčním systému a po zreagování bez isolace se sloučeninouobecného vzorce II se takto získá sloučenina obecného vzorce I·
Sloučenina obecného vzorce II, použitá jako výchozí lát-ka, může být připravena podle známého způsobu per se nebo pos-tupem, popsaným dále v Referenčních příkladech. Dále může být jedna neb© více ze skupin R*, R** a/nebor! ve sloučenině obecného vzorce I konvertována na odlišnouskupinu ze R*, R** a/nebo R^· Například atom vodíku může býtsubstituován halogenací nebe může být substituován nitrosku-pinou nitrací. Redukce nitroskupiny může vést k převedení naaminoskupinu. Acylace nebe sulfonace amineskupiny může véstna acylaminoskupinu nebo na sulfonylaminoskupinu. Ky ano skupi-na může být konvertována na karbamoylovou skupinu působenímvodného roztoku hydroxidu sodnéhe/30S6níh© roztoku peroxidu vo-díku a na thokarbamoylovou skupinu za použití sulfanu v pyri-dinu/triethy laminu. Kyanoskupina může být také konvertována - 19 - například na karboxylovou skupinu hydrolýzou kyaneskupiny je-jí» zahřívání» v rozteku hydroxidu sodného. Kyanoskupina eůžebýt též konvertována na foreylovou skupinu za použití Raneyo-va niklu ve vodě/kyselině octové/pyridinu za přit©»nesti fos-forečnanu sodného. Foreylovou skupinu lze konvertovat na viny-lovou skupinu Wittigovou reakcí a na hydroxyinino»ethylovouskupinu reakcí s hydroxylamině» a podobně. Hydroxylová skupi-na »ůže být konvertována na alkoxyskupinu alkylací a na acyl-oxyskupinu acylací. Hydroxyalkylová skupina »ůže být konver-tována na nitroalkylovou skupinu působení» kyseliny sírové/ky-seliny dusičné.
Jestliže R1 zna»ená například pyridylovou skupinu, chi-nolinovou skupinu, isochinolinovou skupinu apod., »ůže býttaková skupina konvertována na pyridin-N-oxid, chinolin-N--oxid, isochinolin-N-oxid neb© podobně, oxidací za po»oci ky-seliny »-chlorperbenzoové, kyseliny perbenzoové, kyseliny p--nitroperbenzoové, kyseliny pentafluorperbenzoové, kyselinyMonoperftalové, nonoperoxyftalatu hořečnatého, kyseliny per-octové, peroxidu vodíku nebe podobně· Výhodné je, aby se pod»ínky této reakce »ěnily v závis-losti na to», které oxidační činidle se použije. Napříkladpoužije-li se kyselina »-chlorperbenzoová, provádí se reakcev prostředí inertního rozpouštědla jako je dichleraethan,chloroform, 1,2-dichlorethan, diethylether, aceton, ethylace-tat a podobná rozpouštědla nebo sněsné rozpouštědle z těchtorozpouštědel a při teplotě od - 25 ®G do teploty »ístnosti.
Alternativně se aůže také sloučenina obecného vzorce Ivyrobit reakcí tak, jak ukazuje reakční schéma I: 20 -
Reakční schéaa I: .Mz(nebo CN) [Vj 0R*
[Vlij 3V0E )OH f Žádaná sloučenina aůže být vyřešena reagováním sloučeninyobecného vzorce V:
aá takový význaa, jak již byl dříve definován; M znaaená od- stupující skupinu a R* znaaená chránící skupinu hydroxylové 21 skupiny, se sloučeninou obecného vzorce VI:i " i "' R . .-CN (nebo R1 -Μ') (VI) kde R znamená karbocyklickou nebe heterocyklickou skupi-nu, která je spojena se skupinou CN přes svůj uhlíkový atom,uhlovodíkový zbytek nebo skupina obecného vzorce: kde každý symbol má takový význam, jak byl již dříve defino-ván; karbocyklická nebo heterocyklická skupina a'Uhlovodíko-vý zbytek mohou být popřípadě substituovány; R^ znamenákarbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, která je připo-jena ke skupině M přes svůj uhlíkový atom, uhlovodíkovýzbytek nebo skupinu obecného vzorce: kde každý symbol má význam takový, jak byl již dříve defino-ván; karbocyklická neb© heterecyklická skupina a uhlovodíko-vý zbytek mohou být popřípadě substituovány; M'zmámená od-stupující skupinu, odstraňující chránící skupinu podle zná-mého způsobu per se a tak se získá iminosloučenina obecnéhovzorce VII: R1
NH (VII) kde
a r! mají význam takový, jak byl již definován a pak se re-agováním této imino sloučeniny VII se sloučeninou obecnéhovzorce VIII: (ne*· h3><oe) (VIIX) 2 3
kde R a R mají význam takový, jak již byl definován; a R 22 - znamená methylovou neb© ethylovou skupinu, se za přítomnostikyselého katalyzátoru získá žádaná sloučenina.
Imin©sloučeninu obecného vzorce VII lze připravit zesloučeniny obecného vzorce IX: (IX)
OH kde
a R1 mají takový význam, jak byl již definován, působenímamoniaku. Dále lze také sloučeninu obecného vzorce I připravitreagováním sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninouobecného vzorce VIII a amoniaku za přítomnosti katalyzátoru.
Odstupující skupina, reprezentovaná symbolem M* vobecných vzorcích V a VI je s výhodou Li, Na, K, Ca(l/2),MgCl, MgBr, Mgl, ZnCl, SnCl, CrC^ nebo podobné.
Chrániči skupina hydroxylové skupiny, reprezentovanásymbolem R.'" v obecném vzorci V je s výhodou některé zná-má chránící skupina pro fenolickou hydroxylovou skupinujako je methoxydimethylmethylová skupina, trimethylsilylo-vá skupina, terc.butyldimethylsilylová skupina a podobné.
Každý stupeň je zde dále vysvětlen podrobněji.
Stupeň 1:
Kondenzační reakce se provádí v nějakém inertním roz-pouštědle jako je tetrahydrofuran, diethylether, dimethoxy-ethan, hexan, toluen, benzen, methylenchlorid, DMF nebo po-dobná rozpouštědla nebo směsné rozpouštědlo z těchto roz-pouštědel, při teplotě přibližně od - 70 0C do 70 eC. S výhodou se tato reakce provádí pod atmosférou inertníhoplynu jako je dusík, argon, nebo podobné plyny.
Sejmutí chránící skupiny se provádí známou per se kyse- lou hydrolýzou nebo reakcí s některou fluoridovou solí jako je tetrabutylamoniumfluridjfiuarid draselný nebo podobné soli. - 23 -
Organokovová sloučenina obecného vzorce V:
W (nebo CN) __ ' * *
OR (V) (nebo VI - R^-M ) se může získat podle známého způsobuse podle stejného způsobu, jak je popsán pokud se tý- če již uvedené ©rganokovové sloučeniny IV ze sloučeninyobecného vzorce X:
(X) kde W a R* mají takový význam, jaký již byl definován (nebosloučenina obecného vzorce III).
Stupeň 2:
Reakce hydroxyketonové sloučeniny obecného vzorce IXs amoniakem se provádí v inertním rozpouštědle jako je et-hanol, benzen, toluen, chloroform, dichlor- methan, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, diethylether ne-bo v podobném rozpouštědle nebo ve směsném rozpouštědle zuvedeným rozpouštědel, při teplotě přibližně od 0 ®C do při-bližně 100 C. Tato reakce se normálně provádí v zatavenétrubce v rozpouštědle, obsahujícím jedno- až desetinásobnéaolární množství amoniaku, vztaženo na hydrmxyketonovou slou-čeninu obecného vzorce IX, za přítomnosti dehydratačního či-nidla jako jsou molekulová síta, bezvodého síranu vápenaté-ho, bezvodého síranu hořečnatého nebo podobně.
Iminosloučeninu obecného vzorce VII, získanou ve stupni1 a 2, lze použít v další reakci bez jejího čištění a isolace.
Stupeň 3:
Uzavření kruhu reakcí mezi no sloučeninou obecného vzorce VII a sloučeninou obecného vzorce VIII se provádí zanepřítomnosti jakéhokoliv rozpouštědla nebo v nějakém inert-ním rozpouštědle jako je benzen, toluen, chloroform, dichor- 24 - methan, 1,2-dichlorethan, diethylether nebo podobná rozpouš-tědla nebo směsné rozpouštědlo z uvedených rozpouštědel, zapřítomnosti kyselého katalyzátoru a dehydratačního činidlapři teplotě místnosti až teplotě 100 °C.
Katalyzátor, vhodný pro použití pro uvedenou reakci jenapříklad kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluensulfono-vá, kyselina benzensulfonová, kyselina kafrosulfonová, chlo-rid amonný, ©etan amonný a podobně. Množství použitého kyse-lého katalyzátoru se může přiměřeně měnit v závislosti naaciditě katalyzátoru a je výhodné měnit přibližně v rozmezí©d l/100násobného do lOnásobného melárního množství, vztaže-no na iminosloučeninu obecného vzorce VII.
Pro toto použití jsou vhodná dehydratační činidla na-příklad molekulová síta, bezvodý síran vápenatý, bezvodý sí-ran hořečnatý a podobně·
Stupeň 4:
Reakce, při níž v jediném kroku spolu reaguje hydroxy-keten obecného vzorce IX a amoniak se sloučeninou obecnéhovzorce Tlil, se provádí za nepřítomnosti inertního roapouš-tědla jako je toluen, benzen, chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, diethylether nebo podobně neb© směsnéhorozpouštědla z těchto uvedených rozpouštědel, za přítomnos-ti kyselého katalyzátoru a dehydratačního činidla, při tep-lotě od 0 ®C do 100 *C. Normálně se tato reakce provádí vzatavené trubce v rozpouštědle, obsahujícím přibližně od jed-no- do desetinásobku molámíhe množství amoniaku, vztaženo nahydroxyketonovou sloučeninu obecného vzorce IX. Použije se ky-selý katalyzátor a to z katalyzátorů, které byly popsány veStupni 3. Množství použitého kyselého katalyzátoru je vhodnévolit v rozmezí přibližně od l/20násobného do lOnásobného mo-lárního množství, vztaženo na hydroxyketonovou sloučeninuobecného vzorce IX. Jako dehydratační činidlo se používá ta-kové, jako jsou popsány ve Stupni 3. Výchozí reakční látkou v reakčním schéma I je některá známá sloučenina, nebo může být tato sloučenina vyrobena napřík-lad způsobem, který je popsaný v dále uvedeních Referenčníchpříkladech. 25 - Zásadité sloučeniny 1,3-benzoxazinových derivátů obecné-ho vzorce I mohou být převedeny na své soli za použití kyse-lin. Z vhodných kyselin pro tuto reakci jsou výhodné takové,které mohou poskytovat farmaceuticky přijatelné soli. kezině patří takové anorganické kyseliny, jako je kyselina chlo-rovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina orthofosforečná,kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina sulfamidová a po-dobně, a dále takové organické kyseliny, jako je kyselina oc-tová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina maleinová,kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyseli-na glutamová a podobné kyseliny.
Takto získaná žádaná sloučenina obecného vzorce I můžebýt izolována z reakční směsi konvenčními izolačními metodamia purifikačními postupy, například extrakcí, koncentrováním,neutralizací, filtrací, rekrystalizací, kolonovou chromatogra-fií (nebo chromatografií na tenké vrstvě) a podobně.
Deriváty 1,3-benzoxazinu a jejich farmaceuticky přijatel-né soli se projevují uklidňujícími účinky na hladké svalstvou živočichů, zvláště u savců (například u člověka, opice, psa,kočky, králíka, morčete, krysy, myši a podobně), které jsoužádané a jejich léčebný účinek je založen na otevírání (akti-vování) draslíkového kanálku a které jsou užitečné jako tera-peutická a preventivně působící činidla proti hypertenzi, ast-ma, městnavému srdečnímu selhání, angině pectoris, cerebrovas-kulárním kontrakcím, arytmii, mozkovému krvácení, dysmenorrhea,renální nedostatečnosti, periferní angiemfrasis, kolísavým funk-cím močového měchýře a anuresis, gastrointestinálním onemocně-ním (zvláště dráždivému intestinálnímu syndromu), epilepsii apodobným onemocněním.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají nízkou toxicitu,mohou být dobře podávány dokonce orálním způsobem a jsou vyso-ce stabilní. Proto lze tyto sloučeniny při použití jako léky,jak bylo výše popsáno, spolehlivě podávat orálně nebo paren-terálně. Pro tento účel se tyto sloučeniny upravují do farma-ceutických přípravků tak, že se smíchají s vhodnými, farmaceu-ticky přijatelnými nosiči, mastovými základy, ředidly a podob-ně a obvyklými postupy se z nich tvoří prášky, pilulky, tablet-ky, tobolky a to jak měkké tak mikrotobolky, kapalné preparáty,injekční preparáty, čípky a podobně. 26 -
Například se smíchá 5 hmotnostních dílů sloučeniny obec-ného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli s 95hmotnostními díly glukosy, čímž se vyrobí práškový preparát·
Podávaná dávka velmi kolísá v závislosti na pacientech,způsobu, jakým se preparáty podávají a na stavu léčeného one-mocnění. Například v případě orálního podávání léku dospělémupacientovi pro léčení hypertenze, se pohybuje dávka pro jednopodání v rozmezí přibližně od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg, výhod-ně v rozmezí přibližně od 0,001 do 0,2 mg/kg a výhodněji v roz-mezí přibližně od 0,001 do 0,02 mg/kg. Výhodné je podávání lé-ku jednou až třikrát podle stavu léčené nemoci.
Jak již zde bylo uvedeno, nové deriváty 1,3-benzoxazinupodle vynálezu, které prokazují uklidňující účinky na hladkésvalstvo s několika vedlejšími účinky na funkci srdce, jsouužitečné jako léky. Následující Referenční příklady, Příklady a Experimentydále tento vynález vysvětlují podrobněji, avšak nejsou míněnyjako vymezení obsahu tohoto vynálezu.
Referenční příklad 1 Příprava Sloučeniny A-l
Acetylchlorid (43,3 g) chlazený ledem, se po kapkách při-dává k roztoku kyseliny 5-kyano-salicylové (29,0 g) a triethyl-aminu (54,0 g) v dichlormethanu (300 ml). Po ukončení tohotopřidávání se reakční směs míchá po dobu dvou hodin při teplotěchlazení ledem do teploty místnosti. Rozpouštědlo se oddesti-luje za sníženého tlaku a destilační zbytek se extrahuje při-dáním ethylacetatu a vodného roztoku hydro gens/ra nu. draselné-ho. Ethylacetatová vrstva se promyje nasyceným solným rozto-kem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilovánírozpouštědla se získá olej. Tento olej se rozpustí v 1,2-di-chlorethanu (100 ml), ke směsi se přidá thionylchlorid (42,4 g)a dimethylformamid (0,5 ml) a získaná směs se vaří pod zpětnýmchladičem po dobu jedné hodiny. Po chlazení vzduchem se oddes-tiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a destilační zbytek serozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml). Tento roztok se chladíledem, přidá se ke směsnéxnu roztoku vodného amoniaku (100 ml) 27 - a tetrahydrofuranu (100 >1) a směs se míchá po dobu jedné ho-diny. Ke směsi se přidá vodný roztok hydrogensíranu draselné-ho a hodnota pH se upraví na 2 až 3; pak se směs extrahujetřikrát směsí ethylacetatu a tetrahydrofuranu. Organické vrst-vy se spojí a suší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouš-tědle se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se surový5-kyano-salicylamid. K tomuto surovému produktu se přidá aceton (200 ml),2,2-dimethexypropan (100 ml) a p-toluensulfonová kyselina(6,6 g) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 ho-din. Po chlazení vzduchem se oddestiluje rozpouštědle. Des-tilační zbytek se extrahuje přídavkem ethylacetatu a vodnéhoroztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetatová vrstva sepromyje nasyceným solným roztokem, suší nad bezvodým síranemhořečnatým a pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tla-ku. Destilační zbytek se promyje isopropyletherem a takto sezíská 6-kyano-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin-4-©n(19,0 g) (Sloučenina A-l). Její fyzikální vlastnosti ukazujeTabulka 1, uvedená za Referenčním příkladem 6.
Podle tohoto způsobu, který je popsán pro Sloučeninu A-l,se připraví sloučeniny Sloučenina A-2, Sloučenina A-3 až A-ll,Sloučenina A-14 a Sloučenina A-16 až A-25.
Referenční příklad 2 Příprava Sloučeniny A-12 6-jod-2,2-dimethy1-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin-4-on(Sloučenina A-ll, 10,0 g), thifenol (17,2 g), uhličitan drasel-ný (10,0 g ) a měděný prášek (1,0 g) se suspenzují v isoamyl-alkoholu (100 ml) a suspenze se vaří pod zpětným chladičem podobu třech hedin pod argonem. Po chlazení vzduchem se reakčnísměs nalije do vody a extrahuje se ethylacetatem. Organickávrstva se postupně promývá vodným roztokem hydrogenuhličitanusodného a nasyceného seXnéhm roztoku, suší nad bezvodým síra-nem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku^Destilační zbytek se čistí pomocí kolonové chromátografie nasilikagelu s elučním činidlem ethylacetat/hexan (2:1) a získáse 2,2-dimethyl-6-fenylthio-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin-4-on 28 - (2,67 g) (Sloučenina A-12). Její fyzikální vlastnosti ukazujeTabulka 1, uvedená za Referenční· příklade· 6.
Referenční příklad 3 Příprava Sloučeniny A-13 •-Chlorperbenzoová kyselina (70%ní čistoty, 4,64 g) chla-zená lede·, se přidává k roztoku 2,2-di»ethyl-6-fenylthio-3,4--dihydro-2H-l,3-benzoxazin-4-onu (2,24 g) v dichlor·ethanu(50 al) a saěs ^se aíchá po dobu 30 ainut. Reakční saěs se na-lije do vodného roztoku siřičitanu sodnehok^Organicka vrstvase postupně proaývá vodný· roztoke· uhličitanu sodného a nasy-ceného solného roztoku, suší nad bezvodý· sírane· hořečnatý· arozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Destilační zby-tek se proayje isepropylalkohole· a získá se 2,2-diaethyl-6-sulfonyl-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin-4-on (2,50 g) (SloučeninaA-13). Její fyzikální vlastnosti ukazuje Tabulka 1, uvedená zaReferenční· příklade· 6.
Referenční příklad 4 Příprava Sloučeniny A-15
Triethylaain (70 ·1) se přidá ke saěsi Sloučeniny A-ll(7,0 g), triaethylsilylacetylenu (11,1 g), acetatu palladňaté-ho (0,49 g) a trifenylfosfanu (1,2 g) a tato saěs se aíchápři teplotě 60 *C po dobu dvě hodiny pod ataosférou argonu·
Po chlazená vzduchea se utvořená nerozpustná látka odfiltrujea filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se extra-huje přídavkea ethylacetatu a hydrogenuliličitanu sodného aethylacetatová vrstva se proayje nasycený· solný· roztoke· asuší nad bezvodý· sírane· hořečnatý·. Rozpouštědlo se koncent-ruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se krystalizuje z aa-lého anožství ethylacetatu a takto se získá 2,2-diaethyl-6-tri-•ethylsilylethynyl-2H-l,3-T»enzexazin-4-on (3,4 g)(SloučeninaA-15). Její fyzikální vlastnosti ukazuje Tabulka 1, uvedenáza Referenční· příklade· 6. - 29 -
Referenční příklad 5
Oxychlorid fosforitý (0,5 g) se za chlazení lede» přidávák dimethylformamidu (10 »1) a směs ae míchá po dobu 10 minut. K této směsi se přidá 6-kyano-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-“1,3-benzoxazin-4-on (1,0 g) a směs se míchá za chlazení ledempo dobu jedné hodiny, pak při teplotě místnosti p© dobu dvouhodin. Tato směs se extrahuje přídavkem ethylacetatu a ledovévody. Získaná ethylacetatová vrstva se postupně promývá vod-ným roztokem hydro gen MiČí-fanu sodného a nasyceného solného roz-toku a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo seoddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá hexan azíská se 4-chlor-6-kyano-2,2-di»ethyl-2H-l,3-benzexazin (0,41g)který má teplotu tání 124 °C - 126 ®C, jako produkt krysta-lizace.
Referenční příklad 6 Příprava Sloučeniny A-26
Methanel (2,1 litru) se přidá ke kyselině 4-chlorsalicy-lové (60 g) a acetatu sodnému (120 >g), směs se ochladí na tep-lotu - 70 °C a míchá se. K této směsi se po kapkách přidávároztok bromu (55,7 g) v methanolu (557 ml) po dobu 1,5 hodiny·Poté se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a rozpouš-tědlo se oddestiluje za sníženého tlaku· Výsledný zbytek seokyselí přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové (2 litry).Sraženina se odfiltruje, rozpustí v ethylacetatu, suší nadbezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se koncentruje. Vy-loučené krystaly se rekrystalují z ethanolu obsahujícího vodua získá se kyselina 5-brom-4-chlorsalicylová (43,8 g, teplotatání 208 °C - 213 °C). Podle stejného postupu, jaký je popsánv Referenčním příkladu 1, za použití této sloučeniny jako vý-chozí látky, se získá 6-brom-7-chlor-2,2-dimethyl-2H-l,3-ben-zoxazin-4-on (29,2 g) (Sloučenina A-26). Fyzikální vlastnostitéto látky ukazuje Tabulka 1.
Podle stejného postupu, jaký je popsán u Sloučeniny A-26, se převede kysělina 4-bromsalicylová na kyselinu 4,5-dibrom- salicylovou (teplota tání 227 °C - 232 ®C), která se pak pře- - 30 - vede na 6,7-dibro»-2,2-dÍBethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-on (Slouče-nina A-27). Podobně ae převede 4-fluorsalicylová kyselina nakyselinu 5-bro»-4-fluorsalicylovou (teplota tání 203 °C - 205 eC),která se poté převede na 6-bro»-7-fluor-2,2-dÍBethyl-2H-l,3-ben-zoxazin-4-on (Sloučenina A-28). Fyzikální vlastnosti SloučeninyA-27 a Sloučeniny A-28 ukazuje Tabulka 1.
L.L o řΛ o - u·; : CD ' ·’ *" ' ~ í
I í -< η |
tO -< c c
ι
rH m ι cm m« « a a o
« a
Tabulka
>5
G
•H
G
o <Dφ XJ o o N r-t> 03
CM 04 04
trs ** irs trs ·* m CO trs * CM O CM r4 trs σ\ r4 CM st- t- rH rH Os rH CM <—1 co ř- σ\ en O o <O st· CM r4 pH r—t r—1 CM CM rH rd r—1 Z ? e ITS ί ? ? Z trs trs X ·» c «k ·» 00 os ’Μ’ o· 00 CM co 00 00 co CM r-1 o m SO t'- irs 00 en O co irs Xt CO O CM pH řH r—( pH rH CM CM H H rH H CM 250 251 CM o o o CM 03 03 O CM CM a a sí- m a CM M· O CM st CM O O G r-M o O i—1 O O a O O o a pH a m <% O O a a trs O M“ a m a os H O a trs a trs a rH i—1 r-l rH rH pH r-l r-l H r-l pH € CO r-l a r”t “b a ι—1 *b a CM a c- a Ο- a a trs ¾ a . CO a r—t rM pH r4 rH pH r-l ρΗ rH r-l rH r-l r-l O O O O O O O O O O O O a o *T< hr* »-K *T< »T* t-M hm hm hm «-m O O tt 2 2 2 % PS a o a o 2 G a H O o 2 CM O o N a 4-Cl-Bz a •rl G a CM O O H PhS CM O 03 g a sle •učeniny f“Í CM en trs co c— 00 OS o rH pH rH CM rH m rH ’Μ" rH M rH 1 1 1 • 1 1 1 i » 1 I 1 1 1 Ό03 c c «4 <4 <4 <4 «< c <4 «4 <í <4 <4 «4
Tabulka 1 (pokračování)
- 33 -
Referenční příklad 7 Βγοβ (15,9 b1) se přidává k roztoku 4-trifluormethylfenolu(50 g) v diehlormethanu (300 b1) při teplotě Místnosti a tatosměs se míchá po dobu 38 hodin. Tato reakční směs se pak postup-ně promývá vodným roztokeB hydrogensiřičítánu sodného a nasyce-ného solného roztoku, suší nad bezvodým síraneB hořečnatým arozpouštědlo se oddestiluje, čímž se získá surový 2-brom-4-tri-fluorBethylfenol (7θ,5 g) jako olej. K teButo surovéBU produktuse přidá N.N-dÍBethylforBaBÍd (250 b1) a kyanid měčný (27,6 g)a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin pod ar-gonem. Horká reakční sbšs se nalije do roztoku hexahydratu chlo-ridu železitého (137,5 g) a kyseliny chlorovodíkové (35 b1) vevodě (400 ml), a tato sbšs se BÍchá po dobu 30 Binut. Sbšs sepak extrahuje ethylacetatem a získaná ethylacetatová vrstva sepostupně proBývá zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasycenýBsolným roztokeB a suší nad bezvodýB síranem hořečnatýB. Rozpouš-tědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný destilační zby-tek se čistí poBocí kolonové chromát©grafie na silikagelu s elučním činidlem ethylacetat/hexan a takto se získá 2-kyano-4-tri-fluermethylfenol (34,6 g, teplota tání 149,5 ®C - 151 eC).
Referenční příklad 8
Methanol (100 ml) se přidává k octanu sodnému (1,97 g) a5-chlor-2-kyanofenplu (1,84 g, teplota tání 155 ®C až 157 ®C)se syntetizuje podle známého způsobu. Směs se ochladí na teplo-tu - 78 °C, a k roztoku se po kapkách přidává roztok bromu(1,53 g) v methanolu (25 ml). Po půlhodinovém míchání při teplo-tě - 78 °C se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku ak destilačnímu zbytku se přidá ethylacetat a vodný roztok hydro-gensíranu draselného. Etylacetatová vrstva se promyje nasycenýmsolným roztokem, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouš-tědlo se oddestiluje. Získaný destilační zbytek se čistí pomocíkolonové chromatografie na silikagelu s elučním činidlem ethyl-acetat/hexan a takto se získá 4-brom-5-chlor-2-kyanofenol (0,53g, teplota tání 229 °C - 231 ®C (za rozkladu)). - 34 -
Referenční příklad 9
Ke kyselině 5-brom-4-chlorsalicylové Cil,O g) a monohydra-tu hydroxidu lithného (1,84 g) se přidá bezvodý tetrahydrofuran(50 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné ho-diny. Reakční směs se poté koncentruje do sucha za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (50mlK této směsi se dá molekulové síto 4A a směs se nechá státpo celou noc (v dalším se na ni odvolává jako na kapalinu A).Roztok 2-brompyridinu (10,4 ml) v bezvodém tetrahydrofuranu (136ml) se ochladí na teplotu - 78 °C a ke chlazenému roztoku sepo kapkách přidává po dobu 30 minut roztok (68 ml) l,6M-butyl-lithia v hexanu. Po desetiminutovém míchání se přidává po kap-kách kapalina A. Po ukončení přidávání se směs pozvolna ohřejena teplotu - 10 °C po dobu 40 minut a míchá se dále při teplo-tě od - 10 °0 do - 5 °C po dobu jedné hodiny. Reakce zamrznepřidáním methanolu(10 ml) a směs se extrahuje přidáním nasycené-ho roztoku chloridu amonného a ethylacetatu. Organická vrstva sepromyje nasyceným solným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje a destilační zbytek se podrobí kolonové chromarografii se silikagelem a s elučním činidlemhexan/ethylacetat. Výsledné krystaly se promyjí hexanem a získáse 5-brom-4-chlor-2-hydroxyfenyl-2-pyridylketon (5,44 g) · Příklad 1 Příprava Sloučeniny 1 K 6-kyano-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin-4-onu(0,80 g) se přidá dichlomethan (20 ml) a vzniklá směs se ochla-dí na teplotu - 78 °C pod atmosférou argonu. K této směsi sepřidá trifluormethansulfonanhydrid (1,0 ml) a po něm 2,6-luti-din (1,0 ml) a směs se míchá po dobu 10 minut. Směs se ohřejena teplotu 0 °C a míchá dalších 30 minut. Pak se směs extrahu-je přídavkem ethylacetatu a ledové vody. Organická vrstva se po-stupně promývá vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodnéhoroztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného solného roztokua suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbylý destilační zbytek se rozpustí - 35 - v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a získá se tak roztok.
Zatím se k jinému roztoku - k roztoku 2-brompyridinu (1,58g) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) -přidává pod argonovouatmosférou roztok (6,8 ml) butyllithia (1,6M - koncentrace) vhexanu a to po kapkách při teplotě - 78 °C. Po třiceti minutáchse přidá roztok chloridu zinečnatého (1,36 g) v bezvodém tetra-hydrofuranu (10 ml) a směs se míchá při teplotě - 78 °C po do-bu 15 minut a pak při chlazení ledem dalších 15 minut. Poté sepřidá tetrakisítrifenylfosfan)palladium (0) (0,30 g) a výše u-vedený roztok, získaný předchozí operací. Tato směs se pak ohře-je na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 18 hodin apak se přidá vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného.Utvořená nerozpustná substance se odfiltruje a filtrát se extra-huje dvakrát ethylacetatem. Organické vrstvy se spojí, promyjíse nasyceným solným roztokem, suší nad bezvodým síranem hořeč-natým a koncentrují za sníženého tlaku. Pestilační zbjfek se čis-tí pomocí kolonové chromátografie 3e silikagelem a elučním či-nidlem hexan/ethylacetat (1:5) až (1:2) a takt© se získá 6-kya-no-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l,3-benzoxazin (0,28 g) (Slou-čenina 1). Podobně se připraví Sloučenina 2 až θ, 10, 13, 30, 31, 39, 44, 50, 54, 55, 61, 68, 70, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 88, 92 a 94.
Fyzikální vlastnosti a údaje o spektrech pro tyto Slouče-niny a ty, které jsou uvedeny v dalších Příkladech, ukazuje Ta-bulka 2 na konci statě, obsahující Příklady. Příklad 2 Příprava Sloučeniny 16
Podle stejného způsobu, jaký byl popsán pro přípravu Slou-čeniny 1 v Příkladu 1, se připraví 6-kyano-2,2-dimethyl-4-(l-fe-nylsulfonyl-indol-2-yl)-2H-l,3-benzoxazin (Slouěěnina 16), pouze ·místo 2-brompyridinu se použije N-fenylsulfonylindol.
Podobně se připraví Sloučenina 14 a 17. - 36 - Příklad 3 Příprava Sloučeniny 15
Pedle stejného postupu, jaký je popsán v Příkladu 1 propřípravu Sloučeniny 1, se získá 6-kyano-2,2-dimethyl-4-(l-met-hyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)-2H-l,3-benzoxazin (Sloučenina 15),pouze se místo 2-brompyridinu a roztoku l,6M-butyllithia v he-xanu použije N-methylpyrrolidon a roztok 1, óltí-lithiundiisopro-pylamid ve směsném rozpouštědle tetrahydrofuranu a hexanu. Příklad 4 Příprava Sloučeniny 33
Podle stejného postupu, j£ký je popsán v Příkladu 1 propřípravu Sloučeniny 1, se získá 6-kyano-2,2-dimethyl-4-£4-tri-meth.ylsilyl-3- (2-trimethylsilylethoxymethyloxy) pyridin-2-ylJ--2H-l,3-benzoxazin (Sloučenina 33), pouze se místo 2-brompy-ridinu a roztoku l,61d-butyllithia v hexanu a tetrahydrofuranupoužije 4-trimethylsilyl-3-(2-trimethylsilylethoxymethylpxy)py-ridin, roztok l,6M-terc.butyllithium v pentanu a diethylether. Příklad 5 Příprava Sloučeniny 9 K roztoku 6-kyano-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l,3-benz-oxazin (0,40 g) v tetrahydrofuranu (16 ml)se přidává po kapkáchvodný roztok 2N-NaOH (6 ml) a 30%ní roztok hydrogenperoxidupo dobu 20 minut. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu40 minut. Reakční směs se pak extrahuje přídavkem ethylaceta-tu. Organická vrstva se postupně promývá vodným roztokem hyd-rouhličitanu sodného, vodným roztokem hydrgensiřičitanu sod-ného a nasyceným solným roztokem a suší se nad bezvodým síra-nem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tla-ku. Výsledný destilační zbytek se promyje diethyletherem a tak-to se získá 6-karbamoyl-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l,3-ben-zoxazin (0,30 g) (Sloučenina 9). - 37 - Příklad 6 Příprava Sloučeniny 11 2,2-Dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l,3-benzoxazin (0,50 g) serozpustí v kyselině octové (1 ml) a k tomuto roztoku se přidákoncentrovaná kyselina sírová (3 ml) za chlazení ledem. Ke smě-si se pak přidá koncentrovaná kyselina dusičná (0,2 ml) a směsse míchá po dobu 10 minut za chlazení ledem. Tato reakční směsse pozvolna přidává k dokonale chlazené směsi vodného roztoku5N-NaOH (50 ml) a nasycenému roztoku hydrogenuhličitanu (20 ml)pro zmrazení reakce. Směs se pak extrahuje přídavkem ethylace-tatu. Směs se postupně promývá vodným roztokem hydrogenuhliči-tanu sodného a nasyceným solným roztokem a suší nad bezvodýmsíranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženéhotlaku a destilační zbytek se krystalizuje z hexanu; takto sezíská 6-nitro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l,3-benzoxazin(0,58 g) (Sloučenina 11).
Podobně se připraví Sloučenina 48, 57, 66 a 72. Příklad 7 Příprava Sloučeniny 12 K roztoku 6-kyano-2,2-dimethyl-4- 4-trimethylsilyl-3-(2--trimeth.ylsilylethoxymethyloxy pyridin-2-yl -2H-l,3-benzoxazi-nu (2,5 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidají molekulovásíta 5Á (5 g) a terc.butylamoniumfluorid trihydrát (3,2 g) asměs se vaří pod zpětným chladičem p© dobu 30 minut. Po chlaze-ní vzduchem se reakční směs extrahuje přídavkem ethylacetatu.Organická vrstva se promývá nasyceným solným roztokem, rozpouš-tědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a destilační zbytek sekrystalizuje z ethylacetatu a takto se získá 6-kyano-2,2-dimet-hyl-4-(3-hydh>xypyridin-2-yl)-2H-l,3-benzoxazin (0,19 g) (Slou-čenina 12). - 38 - Příklad 8 Příprava Sloučeniny 18 K roztoku 6-kyano-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l,3-benz-oxazinu (0,20 g) v acetonitrilu (14 ml) se přidá methyljodid(2 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin.
Po chlazení vzduchem se rozpouštědlo oddestiluje za sníženéhotlaku a získaný destilační zbytek se krystalizuje z diethyl-etheru; takto se získá 2-(6-kyano-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxa-zin-4-yl)-l-methylpyridiniumjodid (0,29 g) (Sloučenina 18). Příklad 9 Příprava Sloučeniny 19 K suspenzi hydridu sodného (0,24 g) v dimethylformamidu(10 ml) se přidá 2-kyanoiminoimidazolidin (1,00 g) za chlaze-ní ledem a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 mi-nut. Pak se ke směsi přidá 4-chlor-6-kyano-2,2-dimethyl-2H-l,3--benzoxazin (1,09 g) a směs se míchá při teplotě místnosti dal-ších 5 hodin. Reakční směs se pak extrahuje přídavkem ethylace-tatu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetatová vrstva se postupně promývá vodou a vodným nasyceným solnýmroztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlose oddesí/luje za sníženého tlaku a destilační zbytek se krysta-lizuje z etheru; takto se získá 6-kyano-4-(2-kyanoimino-imida-zolin-l-yl)-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin (0,23 g) (Sloučeni-na 19) ·
Podobně se připraví Sloučenina 34. Příklad 10 Příprava Sloučeniny 20 K roztoku 6-kyano-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l,3-benzo-xazinu (0,40 g) v dichlormethanu (10 ml) se přidá m-chlorperbenzoevá kyselina (70%ní čistoty, 0,75 g) a směs se míchá po dobu 30 hodin· Reakční směs se extrahuje přídavkem vodného rozteku siřičitanu sodného a ethylacetatu. Organická vrstva se postupně promývá vodným uhličitanem sodným a nasyceným solným roztokem - 39 - a pak se suší nad bezvodým sírane» hořečnatým; poté se rozpouš-tědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Destilační zbytek se pod-robí kolonové chromátografii se silikagelem a pak se krystali-zuje z isopropyletheru; takto se získá 2-(6-kyano-2,2-dimethyl--2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridin-N-oxid (0,09 g) (Sloučenina 20)
Podobně se připraví Sloučeniny 21 až 29, 32, 36, 38, 43,45, 47, 49, 51, 56, 58, 60, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 106, 107, 108, 109, 110, 117, 118, 119 a 144. Příklad 11 Příprava Sloučeniny 35
Ke směsi kyseliny chlorosírové (5,83 g) a chloroformu(50 ml) se za teploty Místnosti přidá Sloučenina 2 (1,17 g),směs se ohřeje na teplotu 80 ®C a vaří pod zpětným chladičempo dobu 3 hodiny. Reakční směs se pak ochladí ledem a po kap-kách se k ní přidá koncentrovaný vodný roztok amoniaku a směsse míchá po dobu jedné hodiny. Reakční směs se extrahuje pří-davkem ethylacetatu a organická vrstva se suší nad bezvodýmsíranem hořečnatým; poté se oddestiluje rozpouštědlo a desti-lační zbytek se krystalizuje z isopropyletheru. Tímto způso-bem se získá 6-aminosulfonyl-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H--1,3-benzoxazinu (¢,16 g) (Sloučenina 35). Příklad 12 Příprava Sloučeniny 40
Sloučenina 39 (0,60 g) se rozpustí ve směsi tetrahydro-furanu (20 ml) a vody (10 ml). Ke směsi se přidá za teplotymístnosti jodistan sodný (1,5 g) a směs se míchá po dobu 4 ho-diny. Reakční směs se pak extrahuje dvakrát ethylacetatem.Organické vrstvy se spojí, postupně se promyjí vodou a nasyce-ným solným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým apak se oddestiluje rozpouštědlo. Destilační zbytek se čistipomocí kolonové chromatografie se silikagelem a krystalizujez isopropyletheru; takto se získá 6-kyano-2,2-dimethyl-4-(2-- methylsulfinylfenyl)-l,3-benzoxazin (0,38 g) (Sloučenina 40).
Podobně se připraví Sloučenina 42. - 40 - Příklad 13 Příprava Sloučeniny 41
Podle stejného způsobu, jaký je popsán při přípravě Slou-čeniny v Příkladu 1, se získá 6-kyano-2,2-dimethyl-4-(3,4-di-hydro-2H-6-thiopyranyl)-2H-l,3-benzoxazin (Sloučenina 41),pouze se místo 2-brompyridinu použije 3,4-dihydro-2H-thiopy-ran (bod varu 45 °C až 50 °C/2666,44 Pa). Příklad 14 Příprava Sloučeniny 46 K roztoku Sloučeniny 10 (0,50 g) v ethylacetatu (10 ml)se přidá octan sodný (0,41 g) a směs se ochladí na teplotu- 40 °C. K této směsi se po dobu 10 minut po kapkách přidávároztok bromu (0,32 g) v ethylacetatu (3 ml) a směs se míchápo dobu 15 minut. Reakční směs se nalije do vodného roztokuuhličitanu draselného. Ethylacetatová vrstva se promyje nasy-ceným solným roztokem a suší se nad bezvodým síranem hořečna-tým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Destilač-ní zbytek se čistí pomocí kolonové chromátografie se silika-gelem a získá se 6-brom-2,2,7-trimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l,3--benzoxazin (Sloučenina 46). Příklad 15 Příprava Sloučeniny 52 K roztoku Sloučeniny 50 (100 mg) v methanolu (1 ml) sepřidá uhličitan draselný (8 mg) a směs se míchá při teplotěmístnosti po dobu 1,5 hodin pod argonovou atmosférou. Methanolse oddestiluje za sníženého tlaku. K destilačnímu zbytku sepřidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extra-huje ethylacetatem. Ethylacetatová vrstva se promyje nasycenýmsolným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým a roz-pouštědlo se oddestiluje. Destilační zbytek se čistí pomocichromátografie na silikagelu a takto se získá 6-ethynyl-2,2--dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l,3-benzoxazin (42 mg) (Slouče-nina 52)« 41 -
Podobně se připraví Sloučenina 53. Příklad 16 Příprava Sloučeniny 59 K roztoku Sloučeniny 10 (1,5 g) v kyselině octové (20 >1)se přidá octan sodný (1,5 g) a směs se ochladí na teplotu 5 GC. ·Po dobu 15 minut se pak po kapkách přidává roztok bromu (2,0 g)v kyselině octové (20 ni). Pak se směs ohřeje a míchá po dobu3 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá vodaa výsledná směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstvase postupně promývá vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodné-ho a nasyceným solným roztokem a suší pomocí bezvodého síra-nu hořečnatého a poté se rozpouštědlo oddestiluje. Destilačnízbytek se čistí chromátograficky se silikagelem a takto se zís-ká 6 , 8-dibrom-2,2,7-trimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1,3-benzoxazin(0,33 g) (Sloučenina 59). Příklad 17 Příprava Sloučeniny 37
Podle stejného způsobu, jaký je popsán při přípravě Slou-čeniny 1 v Příkladu 1, se získá 6-kyano-4-(3-ethoxy-2-pyridyl)--2,2-dtmethyl-2H-l,3-benzoxazin (Sloučenina 37), pouze se mís-to 2-brompyridinu použije 3-ethoxypyridin (bod varu 90 *0 až95 *0/2666,44 Pa) a Ν,Ν,Ν*,N'-tetramethylethylehdiamin.
Podobně se připraví Sloučenina 120 a 121. Rovněž Sloučeni-na 122 a 123 se takto připraví za použití 3-methoxypyridinu(bod varu 77 °C až 78 °C/2399,8 Pa). Příklad 18 Příprava Sloučeniny 62 K rozteku Sloučeniny 61 (0,84 g) v methanolu (25 ml) sepřidá octan sodný (0,84 g) a směs se ochladí na teplotu - 60 °C.K výsledné směsi se po kapkách přidává roztok bromu (0,48 g)v methanolu (10 ml). Poté se směs ohřeje a míchá při teplotěmístnosti po dobu 2 hodiny« Reakční směs se koncentruje zasníženého tlaku a destilační zbytek se extrahuje přídavkem 42 - ethylacetatu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethyl-acetatová vrstva se promyje nasycený» solný» roztokem a suší senad kezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje.Takto získaný surový produkt se promývá hexane» a získá se6-krom-7-ethoxy-2,2-dimethyl-4- (2-pyridyl)-2H-l,3-kenzoxazin(0,64 g) (Sloučenina 62). Příklad 19 Příprava Sloučeniny 64 K roztoku Sloučeniny 46 (2,0 g) v dimethylformamidu (5 ml)se přidává kyanid měáný (1,1 g) a směs se vaří pod zpětnýmchladiče» po doku 23 hodin. Poté se reakční směs ochladí vzdu-chem. Tato s»ěs se pak přidá k roztoku kyanidu sodného (2,2 g)ve vodě (6,5 ml), a směs se pak míchá po doku 15 minut. Tatosměs se pak extrahuje ethylacetatem, postupně promývá vodným5%ním roztokem kyanidu sodného a nasyceným solným roztokem asuší nad kezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddesti-luje. Výsledný surový produkt se promývá směsí etheru a isopro-pyletheru a takto se získá 6-kyano-2,2,7-trimethyl-4-(2-pyridyl)--2H-l,3-kenzoxazin (0,35 g) (Sloučenina 64).
Podokně se získá Sloučenina 86 a 90. Příklad 20 Příprava Sloučeniny 96
Podle stejného způsoku, jaký je popsán pro přípravu Slou-čeniny 1 v Příkladu 1, se získá 6-kyano-2,2-dimethyl-4-(3-py-ridyl)-2H-l,3-kenzoxazin (Sloučenina 96), pouze se použije roz-tok 3-krompyridinu v kezvodém diethyletheru a roztok chloriduzinečnatého v kezvodém diethyletheru místo roztoku 2-krompyri-dinu v kezvodém tetrahydrofuranu, popřípadě roztoku chloridu zi-nečnatého v kezvodém tetrahydrofuranu.
Pedokně se připraví Sloučenina 98. 43 - Příklad 21 Příprava Sloučeniny 2 K 2-bromfenolu (1,73 g) se přidá 2-methoxypropen (0,87 g)a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Přeby-tek 2-methoxypropenu se oddestiluje za sníženého tlaku a k des-tilačníau zbytku se přidá bezvodý tetrahydrofuran (20 ml). Tatosměs se ochladí na teplotu - 78 °C a po kapkách se k ní při-dává roztok l,6tó-butyllithia (6,9 ml) v hexanu, pod argonovouatmosférou. Směs se pak míchá při teplotě - 78 °C po dobu 20minut. Potom se ke směsi přidá po kapkách roztok 2-kyanopyri-dinu (1,04 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a směs se mí-chá při teplotě - 78 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs sepak zmrazí přidáním vodného roztoku hydrcgenuhličitanu sodnéhoa směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se promývánasyceným solným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečna-tým. Poté se oddestiluje rozpouštědlo. K deatilačnímu zbytkuse přidá amoniumacetat (5 g) a 2,2-diaethoxypropan (30 ml) asměs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Roz-pouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a destilační zby-tek se extrahuje přídavkem ethylacetatu a vodného roztoku hyd-rogenuhličitanu sodného. Ethylacetatová vrstva se promyje na-syceným solným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým.Roupeuštědlo se oddestiluje. Destilační zbytek se podrobí ko-lonové chromatografii se silikagelem a elučním činidlem ethyl-acetat/hexan; takto se získá 2,2-dimethy-4-(2-pyridyl)-2H-l,3--benzoxazin (1,0 g) (Sloučenina 2). Příklad 22 Příprava Sloučeniny 4
Ke směsi Sloučeniny 2 (1,19 g) a octanu sodného (0,82 g)se přidá methanol (25 ml). Vzniklá směs se ochladí na teplotu- 40 °C a přidá se k ní brom (0,96 g). Po ukončení přidáváníse směs ohřeje a míchá se při teplotě 5 °C až 8 ®C po dobu18 hodin. Reakční směs se zarazí přidáním vodného roztoku si-řičitanu sodného a oddestiluje se methanol. Destilační zbytekse extrahuje ethylacetatem. Extrakt se postupně promývá vod-ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným 44 - roztokem a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Oddestilu-je se rozpouštědlo. Destilační zbytek se podrobí kolonové chro-matografii se silikagelem a s elučním činidlem ethylacetat/he-xan; takto se získá 6-brom-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l,3--benzoxazin (0,41 g) (Sloučenina 4). Příklad 23 Příprava Sloučeniny 68
Roztok 4-trifluormethoxyfenolu (4,0 g) v methanolu (50 ml)se ochladí na teplotu - 78 °C. K tomuto roztoku se přidá roz-tok bromu (3,59 g) v methanolu (20 ml). Tato směs se míchá přiteplotě -78 °C po dobu jedné hodiny a poté se reakční směszmrazí přidáním vodného roztoku siřičitanu sodného. Oddestilu-je se methanol za sníženého tlaku. Destilační zbytek se extra-huje ethylacetatem, promyje nasyceným solným roztokem a sušínad bezvodým síranem hořečnatým. Oddestiluje se rozpouštědlo·Podle stejného způsobu, jaký je popsán v Příkladu 21, se zís-ká 6-1 r if 1 uo rme thoxy- 2,2- d imethy1- 4- (2- py r idyl) - 2H-1,3- b enzo-xazin (1,3 g) (Sloučenina 68) z výsledného surového 2-brom-4--trifluormethoxyfenolu. Příklad 24 Příprava Sloučeniny 74
Roztok 2-brompyridinu (0,47 g) v bezvodém tetrahydrofura-nu (5 ml) se ochladí na teplotu - 78 °C a po kapkách se při-dává pod argonovou atmosférou l,6M-butyllithium v hexanu (2,1ml). Tato směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se k reakčnísměsi přidá roztok 2-kyano-4-trifluormethylfenolu (0,19 g) vbezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a výsledná směs se míchá přiteplotě -78 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zmrazípřidáním kyseliny octové (0,18 g) k reakční směsi a za sníže-ného tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. K destilačnímu zbytkuse přidá amoniumacetat (2 g) a 2,2-dimethbxypropan (5 ml) asměs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodiny. Rozpouš-tědlo se oddestiluje a destilační zbytek se extrahuje přídav-kem ethylacetatu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodné-ho. Ethylacetatová vrstva se promyje nasyceným solným roztokem
I - 45 - a suší nad bezvodým síranem horečnatým. Oddestiluje se rozpouš-tědlo. Destilační zbytek se čistí pomocí kolonové chromatogra-fie se silikagelem a takto se získá 6-trifluormethyl-2,2-dimet-hyl-4-(2-pyridyl)-2H-l,3-benzcxazin (0,19 g) (Sloučenina 74). Příklad 25 Příprava Sloučeniny 88
Roztok 2-brompyridinu (316 mg) v bezvodém tetrahydrofura-nu (5 ml) se ochladí na teplotu -78 °C a k tomuto rozteku sepo kapkách přidává l,6M-butyllithium roztok (1,3 ml) v hexanupod argonovou atmosférou. Výsledná směs se míchá po dobu 30 mi-nut, Potom se k ní přidá roztok 2,82M-MgBr2 ve směsi benzenu aetheru a směs se míchá při teplotě - 78 cC po dobu 30 minuta při teplotě 5 °C po dobu 15 minut. Poté se přidá roztok 5--brom-4-chlor-2-kyanofenolu (116 mg) v bezvodém tetrahydrofu-ranu (3 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě 5 °C po do-bu 30 minut. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku apřidá se octan amonný (2 g) a 2,2-dimetho±ypropan (5 ml). Ta-to směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodiny. Roz-pouštědlo se oddestiluje a destilační zbytek se extrahuje vo-dou a ethylacetatem. Ethylacetatová vrstva se postupně promý-vá vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným sol-ným roztokem a pak se suší nad bezvodým síranem hořečnatým.Qddestiluje se rozpouštědlo. Destilační zbytek se čistí pomo-cí kolonové chromátografie se silikagelem a takto se získá6-brom-7-chlor-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1,3-benzoxaz in(35 mg) (Sloučenina 88). Příklad 26 Příprava Sloučeniny 82 K acetonu (3 ml) nasycenému amoniakem se přidá 3-hydro-xy-2-naftýl 2-pyridyl keton (30 mg, teplota tání 104 °C až109 °C), chlorid amonný (6 mg) a bezvodý síran vápenatý (30mg) při teplotě místnosti. Směs se míchá při teplotě 85 Cpo dobu 4 hodiny v zatavené trubce. Nerozpustná substance vreakční směsi se odfiltruje. K filtrátu se přidá nasycený vod-ný roztok chloridu am nného a směs se extrahuje ethylacetatem. - 46 -
Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sod-ného a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Oddestilujese rozpouštědlo. Destilační zbytek se čistí pomocí kolonovéchromatografie se silikagelem a elučním činidlem , jimž jesměs ethylacetatu a hexanu. Takto se získá 2,2-dimethyl-4--(2-pyridyl)-2H-naftol^2,3-eJl,3 oxazin (18 mg) (Sloučenina 82). Příklad 27 Příprava Sloučeniny 88
Do zatavené trubky se dá 5-brom-4-chlor-2-hydrox.yfenyl2-pyridyl keton (30 g), chlorid amonný (30 g), bezvodý síranvápenatý (60 g) a aceton (5θ0 ml) a směs se dokonale promíchá*Pak se za chlazení ledem přidá k výsledné směsi roztok (300 ml)nasyceného amoniaku v acetonu. Tato směs se míchá při teplotě80 °C po dobu 7 hodin. Po chlazení vzduchem se ke směsi přidáhydrogenuhličitan sodný (60 g) a směs se míchá po dobu jednéhodiny. Nerozpustná substance se odfiltruje a promyje ethyl-acetatem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Desti-lační zbytek se podrobí kolonové chromatografii na silikage-lu s elučním činidlem hexan/ethylacetat. Takte získané suro-vé krystaly se promyjí studeným hexanem a získá se 6-brom-7--chlor-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2E-l,3-benzoxazin (15,2 g)(Sloučenina 88). Příklad 28 Příprava Sloučeniny 89 K roztoku Sloučeniny 88 (10,0 g) v dichlormethanu (130 ml)se přidá 70%ní kyselina m-chlorperbenzoová (20,0 g) při teplo-tě 0 °C a směs se míchá při teplotě 2 °C až 4 °C po dobu 5 ho-din. Pomalu se přidává roztok siřičitanu sodného (32 g) ve vo-dě (130 ml) a míchá se po dobu jedné hodiny za chlazení ledem.Oddělí se organická vrstva, postupně se promyje 5$ním vodnýmroztokem uhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem a su-ší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Oddestiluje se rozpouš-tědlo a destilační zbytek se čistí chromatograficky na silika-gelu a krystalizuje z diethyletheru. Takto se získá 2-(6-brom--7-chlor-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridin 1-oxid(2,7 g) (Sloučenina 89). 47 -
Podobně se připraví Sloučenina 124 a 133. Příklad 29 Příprava Sloučeniny 99 K 2,4-dibromfenolu (8,76 g) se přidá 2-methoxypropen (3,0g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny.
Tato reakční směs se pak koncentruje za sníženého tlaku. Desti-lační zbytek se rozpustí v bezvodém diethyletheru (70 ml) a při-dává se po kapkách roztok (23 ml) Ι,βΜ-butyllithia v hexanupři teplotě - 78 °C pod argonovou atmosférou po dobu 15 minut.
Po 20ti minutách se po kapkách přidává roztok 4-kyanopyridinu(3,32 g) po dobu 10 minut. Když se přidávání ukončí, pokraču-je míchání a směs se pozvolna ohřeje na teplotu místnosti podobu 80 minut. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku·Přidá se octan amonný (15,0 g) a 2,2-dimethoxypropan (80 ml) asměs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po chlaze-ní vzduchem se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku adestilační zbytek se extrahuje přídavkem ethylacetatu a vody.Ethylacetatová vrstva se promyje postupně vodným nasyceným roz-tokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokema suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Oddestiluje se roz-pouštědlo a destilační zbytek se čistí pomocí kolonové chroma-tografie se silikagelem a s elučním činidlem ethylacetat/hexana takto se získá 6-brom-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-l,3-ben-zoxazin (3,94 g) (Sloučenina 99).
Podobně se připraví Sloučenina 100 z 2-kyano-4-methylpyri-dinu (teplota táni 89 °C až 91 °C), Sloučenina 101 se připravíz 2-benzyloxybenzonitrilu (teplota tání 74 °C až 75 °C), Slou-čenina 102 se připraví z 1-kyanoisochinolinu (teplota tání87 °C), Sloučenina 103 se připraví z 2-kyanochinolinu (teplotatání 96 °C až 98 °C), Sloučenina 104 se připraví z 2-kyanopy-rimidinu (teplota tání 40 °C až 41 °C), Sloučenina 134 se při-praví z 2-kyano-3-methoxy pyridinu (teplota tání 111 C až 112 C),
Sloučenina 135 se připraví z 3-chlor-2-kyanopyridinu (teplotatání 85 eC až 86 °C), Sloučenina 136 se připraví z 2-kyano-3--methylpyridinu (teplota tání 82 eC až 85 *C) a Sloučenina 137se připraví z 2-kyano-3-’(2-trimethylsilylethoxymethyloxy) pyri-dinu (olej), který se připraví z 2-kyano-3-hydroxypyridinu (tep-lota tání 211 °C až 212 °C (za rozkladu)) podle znémého způsobu. - 48 - Příklad 30 Příprava Sloučeniny 105 K roztoku 1,3-dithianu (1,5 g) v bezvodém tetrahydrofuranu(35 ml) se při teplotě - 78 °C po kapkách přidává roztok 1,6M-butyllithia v hexanu po dobu 10 minut pod argonovou atmosférou.Po třiceti minutách míchání se přidá roztok 5-brom-2-(2-metho-xy-2-methylethoxy)benzonitrilu, který se připraví z 4-brom-2--kyanofenolu (teplota tání 148 °C až 150 °C, 2,48 g) a 2-met- hoxypropen (1,1 g) podle stejného postupu, jaký je popsán vPříkladu 29, v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Směs se zpra-cuje stejným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 29 a takto sezíská 6-brom-2,2-dimethy1-4- (1,3-dithian-2-yl)-2H-1,3-benzoxa-zin (0,90 g) (Sloučenina 105). Příklad 31 Příprava Sloučeniny 111 K roztoku Sloučeniny 105 (600 mg) v methanolu (18 ml) sepřidá roztok natrium peroxidatu (430 mg) ve vodě (6 ml) a tatosměs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Methanolse pak oddestiluje za sníženého tlaku a destilační zbytek seextrahuje ethylacetatem. Ethylacetatová vrstva se promyje vod-ným solným roztokem a suáí se nad bezvodým síranem hořečnatým.Oddestiluje se rozpouštědlo. Destilační zbytek se čistí chroma-tograficky se silikagelem a získá se pevná látka. Tato pevnálátka se rekrystalizuje z ethylacetatem a získá se 2-(6-brom--2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-l,3-dithian-l-oxid(331 mg) (Sloučenina 111). Příklad 32 Příprava Sloučeniny 112
Sloučenina 9 (2,95 g), di-terc.butyl-hydrogenuhličitan(5j73 g) a 4-dimethylaminopyridin (0,13 g) se rozpustí v bezvo-dém tetrahydrofuranu (100 ml) a tato směs se vaří pod zpětnýmchladičem po dobu 40 minut. Po chlazení vzduchem se rozpouštěd-lo oddestiluje a destilační zbytek se čistí chromátografickyse silikagelem; takto se získá 6-[N,N-(di-terc.butoxykarbonyl)- 49 - karbamoylJ-2,2-dimethryl-4-(2-pyridyl)-2H-l,3-benzoxazin(3,93 g)(Sloučenina 112). Příklad 33 Příprava Sloučeniny 113 K roztoku Sloučeniny 112 (3,50 g) v methanolu (60 ml) sepřidá vodný roztok 4N-NaOH (14,5 ml) a směs se míchá při tep-lotě místnosti po dobu 20 minut. Reakční směs se koncentrujeza sníženého tlaku a získaný zbytek se extrahuje přídavkem vo-dy a diethyletheru. Voda se okyselí přídavkem hydrogenuhličítá-nu draselného aby se pH upravilo na hodnotu 5 a potom se ke smě-si přidá ethylacetat. Ethylacetatová vrstva se promyje nasyce-ným solným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Od-destiluje se rozpouštědlo a destilační zbytek se krystalizujez hexanu; takto se získá 6-karboxy-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)--2H-l,3-benzoxazin (0,79 g) (Sloučenina 113). Příklad 34 Příprava Sloučeniny 6 K roztoku Sloučeniny 113 (0,70 g) v tetrahydrofuranu (5 ml)se přidá roztok diazomethanu v diethyletheru, přidává se přiteplotě místnosti tak dlouho, dokud zaniká výchozí látka. Reakč-ní směs se pak koncentruje za sníženého tlaku. Destilační zby-tek se čistí pomocí kolonové chromatografie se silikagelea azíská se 6-methoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l,3--benzoxazin (0,49 g) (Sloučenina 6). Příklad 35 Příprava Sloučeniny 114 K roztoku Sloučeniny 25 (65 mg) v methanolu (1 ml) se při-dá vodný roztok 2N-NaOH (0,31 ml) a tato směs se míchá při tep-lotě místnosti po dobu jedné hodiny. Methanol se pak oddestilu-je za sníženého tlaku. Destilační zbytek se extrahuje přídavkemchloroformu a vody. K vodné vrstvě se pro upravení hodnoty pHna 3 přidá hydrogensíran sodný a směs se extrahuje ethylaceta- - 50 - tem. Ethylacetatová vrstva se promývá nasyceným solným rozto-kem a suší nad bezvodým síranem horečnatým. Oddestiluje serozpouštědlo a destilační zbytek se krystalizuje z diethylet-heru; získá se 2-(6-karboxy-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4--yDpyridin 1-oxid (46 mg) (Sloučenina 114). Příklad 36 Příprava Sloučeniny 115 K roztoku Sloučeniny 113 (200 mg) a triethylaminu (0,10ml) v bezvodém tetrahydrofuranu (1 ml) se přidá ethylchlor-karbonat (80 mg) při teplotě - 15 °C pod argonovou atmosfé-rou a směs se míchá při teplotě od - 15 C do - 10 C podobu 30 minut· Výsledná sraženina se odfiltruje a filtrát sepřidá k roztoku tetrahydroboritanu sodného (67 mg) ve vodě(0,7 ml) při teplotě 10 °C. Po ukončení přidávání se směs za-hřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 3 hodiny. Směsse pak extrahuje přidáním vody a ethylacetatu. Organickávrstva se promyje nasyceným solným roztokem a suší nad síra-nem hořečnatým. Oddestiluje se rozpouštědlo a zbytek se čis-tí kolonovou chromatografií se silikagelem; takto se získá6-hydroxymethyl- 2,2-dimethy 1- 4- (2-pyr idy 1) - 2H-1,3-benzoxazin(110 mg) (Sloučenina 115).
Podobně se připraví Sloučenina 145 ze Sloučeniny 114, Příklad 37 Příprava Sloučeniny 116 K roztoku Sloučeniny 115 (110 mg) v dichlormethanu (3 ml)se přidá aktivní oxid manganičitý (300 mg) a směs se míchápři teplotě místnosti po dobu jedné hodiny.Nerozpustná sub-stance se odfiltruje přes celit a filtrát se oddestiluje zasníženého tlaku; takto se získá 6-formyl-2,2-dimethy1-4-(2--pyridyl)-2H-l,3-¥enzoxazin (40 mg) (Sloučenina 116).
Podobně se připraví Sloučenina 146 ze Sloučeniny 145· 51 - Příklad 38 Příprava Sloučenin}·· 138
Podle stejného způsobu, jaký je popsán v Příkladu 29 propřípravu Sloučeniny 99, se připraví 6-trifluormethyl-4-(3-met-hoxy-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin (Sloučenina 138)z 3-nethoxypyridinu a 2-kyano-4-trifluormethylfenolu, pouze sepoužil l,6íá-butyllithium v hexanu a Ν,Ν,Ν*,N*-tetramethylethy-lendiamin místo 1,6M-butyllithia.
Podobně se připraví Sloučenina 139 z 3-ethoxypyridinu. Příklad 39 Příprava Sloučeniny 140 K roztoku Sloučeniny 136 (1,68 g) v dimethyl&amp;rťnamidu (10ml) se přidá kyanid měáný (0,91 g) a směs se vaří pod zpětnýmchladičem pod argonovou atmosférou. Reakční směs se pak nalijedo směsi ethylendiaminu (5 ml) a vody (50 ml) a výsledná směsse dvakrát extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se promývástřídavě vodou a solným roztokem a suší nad bezvodým síranemhořečnatým. Oddestiluje se rozpouštědlo. Destilační zbytek sečistí pomocí kolonové chromatografie a elučního činidla ethyl-acetat/hexan; takto se získá 6-kyano-2,2-dimethyl-4-(3-methyl--2-pyridyl)-2H-l,3-benzoxazin (0,46 g) (Sloučenina 140).
Podobně se připraví Sloučenina 141 a 142 ze Sloučeniny 135· Příklad 40 Příprava Sloučeniny 143 K roztoku Sloučeniny 133 (0,86 g) v tetrahydrofuranu (20ml) se přidá tetrabutylamoniumbromid trihydrát (1,13 g) a směsse vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po chlazenívzduchem se rozpouštědlo oddestiluje a extrahuje přidáním et-hylacetatem a nasyceným vodným roztokem hydrogensíranu drasel-ného. Ethylacetatová vrstva se suší nad bezvodým síranem ho-řečnatým a rozpouštědle se oddestiluje. Destilační zbytek sečistí pomocí kolonové chromatografie s elučním čihídlem chlo-roform/methanol a krystalizuje se z isopropyletheru; takto sezíská 2-(6-brom-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-3-hydro-xypyridin N-oxid (0,40 g) (Sloučenina 143). 52
<\j
Tabulka
53 tTs 00 c~ O M0 ι-l r-1
I I trs trs O M3 H i—l
Os co CO O C- M- trs trs MO OS 00 H trs «* O •t 00 trs H -Μ- CM M3 -'Τ- Ο H co r-1 CM 00 o H- o r-l CM Ή r~1 r-l |—1 00 Φ i—1 Η i—1 r—1 CM CM rH H CM H 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I » 1 1 00 trs trs CM 00 o trs trs 00 00 00 trs o KO CO mo O trs M0 00 00 co trs OS CM CM o O H CM CM H H H o· H r—< CM CM rH rH trs OH (—1 CM _____ 35 trs
CM
O i*)
Z r~ i—I35 so
CO ro
O co
Z
Os 35 trs
CM
• CM
CM O CM 'n 73 co o CM CM CM O CM CM S o CM -M- "O o co ΓΠ 'Sf- co % o co o O O O Z Sh z o O Z O O O o CO Z MO co CM CM k CQ H CM CM H ΓΠ m CM CM Z H Z Z 23 23 CQ "O CO Z Z CO S z 2L £— O •'Μ- co -Μ- SO co H co so 00 trs irs Ή CM CO H i—1 Η H Η H HB H H H H pH rH CM H 33 33 33 33λ 33 33 33 tes 33 33 35 33 33 35 35, H C~ trs co trs SO trs i—i trs C* CM CO VO u\ O H CM H H H H r—1 H co H H CM H r“4 nH CM CM O CO O O CO O CO O CO O CO O O CO CO 4) a> v c v o o o v c v φ o 4) 4) a a a a a a a a a a a a a a 2 2 a 4> 4) 4) 4) 4) 4) 4) 4) 4) 4) O 4J 4) 4) o 4) 4) a a a a a a a a a a 2 a a a 2 2 a
35
3, 4J , CM CM »
·< o O | K 35 S <£ '&amp; >
Ά o O- U
X O Q O O co 4 4 ♦ ♦ 25 Z ZV « i i < >» j>> >5
I I
CM CM 35 35 3! 35 33 35 35
I
CM z Z Z Z 25 25 Z 1 1 1 1 1 1 l h >5 3t £ řo 3t ΪΟ 3< £ řo 3t £ £ l I 1 1 1 1 1 1 CM CM CM CM CM CM CM CM CM 33 33 33 33 35 35 35 33 33
Tabulka 2 (pokračování) 25
O 25
O
Z co 33 4) 3 a cq cQ rt 4) 1 CM CM a H 35 CQ O CM O § CM CM 75 H O N 1 O O O 35 CO co CQ M" CO Z CO (3
trs soH H
C— CO OS O H CM CO
Η H H CM CM CM CM
’Μ- tTs M0 ř- CO OS O r-lCMCMCMCMCMCMcOcO 54 '>3 '>> o 00 00 'řo O rH CM '>> '>5 Ό r-l Lf\ ’Φ CM P P o CM CO P ir\ OJ Ρ— Ρ Ρ CM C- σ\ OJ CO •rl Ή CO CM r-l •H r-l rd i-4 •Η •Η Ρ Ρ ι-4 γΗ CM γ-1 > > > > ► O O | 1 I O 1 1 1 Ο Ο 1 1 1 1 1 | •Ό) •o Ό •ο Φ φ CO cO -o <u 00 σ\ Φ φ ο σ\ CM σ\ -Μ- σ\ r-l I-1 σ\ CM CO r4 -=r rM cO Ρ Ρ CM CO σ\ rH CM m O o CM CM r-l O l—t γΗ r-l Ο ο Η r4 Ρ γΗ CM γΗ
CM
73 -3- 73 CO 73 Z co CM co Ζ ζ CM trs Ζ CM CM co O CM O CM CM Ο Ο Ο Ο ο Ο Ο σ Ο Ο Ο ο Ο O Z Z O CM Ό U0 CO CO CO CO CM CM CM CM CM CM CM í-l Í4 co ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Z z Z C0 CO co ιτ\ ΙΤ\ Ι> >- Ό Ό CO Ό CM Ο uo LPi IfC γ4 CO Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ γ4 γ4 CM CM CM P r-4 r-4 Ζ r4 Ζ CO Ζ ΐί\ Ζ LTC Ζ ιτ\ Ζ 00 Ζ 00 Ζ \Ο Ζ CO *b Z co Z CO Z CO Z co Z co CM CM Ρ Ρ Ρ γΗ (-4 γΗ Ρ ι-4 Ρ CM CM CM P r-4 P Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο O O O O O 44 4) Φ 44 44 4) 4) 4) 4) 44 4) Φ 4) 44 4) 4) 4) 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 44 4) 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
CO «4 2
•H
Z <> Z Φ o
>Ϊ·Η \Z Z O z o z 73Λ * / £
I
Q 1 1 Z z—. OJ CM z O Z J J 1 —· 1 o O Z Z* £ P z P z 44 2 44 2 1 1 1 1 1 1 CM CM CO co CM CM
_Z // ? ? ?
Z Z Z 1 1 1 řo z £ řo z z* 1 1 1 1 | 1 CM CM CM CM OJ CM -Py-N>0 Me Me C16H15N3°4 198 - 202
CM z z z z z z z 4) 2 44 2
Tabulka 2 (pokračování)
CM
O
Z
Z z
CM
Z z
CM
O 73
CM
Z z
CM o 73 •rl a z
CM CM CM
Z ONNfcfcOO
O OCQCQCQCQZ Z cm coco co
-M- m co c— co a\ O H co co co co co co
CM -4* co ·54- ď\ M3 C— 00 C7\ M- ·>φ - 55 -
Tabulka 2 (pokračování) 50 Me3SiCSC H 2-Py Me Me 88,5 - 89,5 51 toe^SiCSC H 2-Py-N->0 Me Me G20H22N2°28i 91 - 92 52 HC=C H 2-Py Me Me ci7Hi4N2° olejovitý 53 HC=C H 2-Py-N>0 Me Me C, „H, ,N90„ 162 - 163 trs
co trs O ir\ M· Os OS Os cq C— 'řq co rH trs c- co '>> H cq 00 cq sO '>S O OS P os γΗ i—1 <—1 i-1 P H r-t r-t r—1 r—1 r-t P (—1 SO •rl •rl •rl 1 • 1 1 1 > 1 • 1 1 1 1 > 1 1 O O O Ό c- Lf\ cq cq cq T3 rH OS trs sO 00 •o trs 00 4) os trs c- co 0) H CM CO ~q trs 4) o SO i—1 e- rH 1-1 I-1 i—1 i-4 r-l r—1 i—I r—1 r—1 i—l r*l O rM O O c-i
CM ^q cq 'S- o CM 2 o CM 2 CM CM O CM cq O CM CM *í· trs CM O CM cq O CM CM O O o O o CM CM O 2 2 O o o O 2 2 O cq CM CM cq cq b CM ÍH f-t cq cq cq cq -q cq CM 2 2λ 2 2 2 co 2! (Q 2 2 2 2 2 pA Pa 2 t>- SO SO tr\ trs -M· -Φ OO Τ'- c— trs trs r— e* cq cq sO i—1 (—1 r-l rH r—1 rH i—1 r—1 r-t i—1 i—1 r—1 H H H r-l r—t Stí 2 2 2 2 2 2 2 2 2 33 2 2 2 2 2 2 O r- C— SO SO SO so C- c- >- c- C- r- SO so SO CM i—1 i—1 r—( r-1 i—1 (—1 (—1 r—1 r—i i—1 r—1 r—1 r—1 <—1 r—1 i—1 O o O O O O o o O O O o O o Q O O 4) 4) o v o o o «, v c o o o v ' O o a a a a a a a a a a a a a a a a a v 4) 4> 4) 4> 4) 4) 4) » 4) o 4) 4> 4) 4) 4) 4> a a a a a a a a a a a a a a a a a o O O O O O t ♦ * * Φ * 2 2 2 2 2 2
I I I I I I I I I I
CMCMCMCMCMCMCMCMCMCM cq caCO cí)
I I
CM CM
I
CM
CM CM CM CM
CM
O 2
CM O2ci> oi O 4) < a
a a o O o o O 1 P P P o 4) P P >· c- PQ w PQ a a PQ PQ
CQ Í-. CQ 2
CQ Í4
CQ 2
O
O cq
Cm
-t ιλ vo c— co os o r-t cm cq m so c~- co σ\ O trstTsirsirs tjrsirssOSOSOsOsOOOOsOSOe—
? - 57 -
Tabulka 2 (pokračování) <3
Takulka 2 (pokračování)
59
UA 00 oa O O '>s '>> '>> '>5 '>s '>> r- Ρ- OA P O- o- σ\ CO P CM •P P P -P P P P P rH ιγα ua CM 00 P r-1 CM CM P M Ή •rl •rl •rl •rl •rl •H •H rH P P p £ £ ► > > > ► > > > » 1 1 1 | O o O O O O o o 1 1 1 1 1 £ £ •o Ό •o Ό •o Ό •o •o CM co UA C- r~ O O Φ <U ω <U <D 0) 0) φ ir\ ua ua t— •M· t>- cr> 00 O ρ § S P cd (-1 P P P r—1 (-1 rd ua UA (-1 00 r“1 r~1 r—1 CM CM cO co o O o O o O O o r—1 r—1 P p P
co CM •rl o o co CM CM CO CM CM •sř CM S O O s O O O i—1 CM CM CM P co CM CM CM O S O Z o Z O Z Z £ £ co £ £ £ -M- £ £ 33 CQ 3 ca ca (B Z ca ca M· UA UA UA CM CM CM t— UA i-1 P i—1 P P P P CM P 33 33 33 33 33 33 33 33 33 CQ co t- CO UA CO c— P CO r—1 P P P P P P CM P O O o o O o o O O o co •rl
CM co CM CM CO Z o O O O o o P CM CM CM CM co CM c— co o Z Z Z Z o Z O Z o O £ £ £ co CO CO £ £ co CM a a a Psi z a Z a Z Z CM UA UA p— UA CM CM co P cO P sf CM P P P P P P co P 33 a a a a a a a a a UA CO P c- a p- CO c- UA CO CO P P CM P P P P P P CM P o O O o o o o o O O O 4) 4) 4) 4) t) 4) 4) o 4) € v 4) 4) 4) 4) 4) 4) 4) 4) 4) 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 4) 4) v 4) 4> 4> 4) 4> 4> 4) 4) 4) « 4) 4) 4) « 4) 4) 4) 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 O o o a 1 o o a Z | 1 z 1 1 1 1 Z z 1 z z z ř>s a
I
I £
I £ o 2
•H co
I řo a
I >> a
CM £ a* £ CM 1 1 CM 1 1 1 Z CM 1 | 6 CM 1 CM 1 6 CM 1 CM 1 CM \ o d> CM CM 1 4) 4) 4) 4) P z Z / 4) P 4) 2 2 2 2 o o u 2 o 2 1 1 1 1 1 1 1 o 1 1 1 CO CO co co co CO CO CO CO co v 2 •rl
CO O £ £ < Λ 6 o
I c\l \f o
I +-> w i co o
I s
I (i? £ £ £ i
CM
I
O &amp;
I co
CM
I a o
I co i
CM
I
S
O • co i
CM
I g
I co ? s i £
I
CM a
I £ i
CM
Tabulka 2 (pokračování) O a a a a a a a a a a a a a a a a a a a £ £ z £ £ £ z £ £ £ £ £ co a co a £ z £ CM Z*** O O a § § CM a a a o a a a o a a a a a O O O a o a O o
<O c- a OA o rH CM co xř UA CO [> a OA o rH CM co UA CM CM CM CM co co co co co CO CO co co co xj· M- rH rH r-l rH rH rH r~1 rH rH rH rH rH rH rH rH íH rH P r4 rH 60
rH 00 rH O o o 1XA tr\ rH CM CM £» r-4 co Φ“ 1 CO IA r-4 co rď rH r—1 rH cH rH rH ca r- «X Λ •x 04 04 a r—l O o o o LCX o co o- o tr\ cO o CM CM CO r—i UX CM CM i—1 r-i r—t rM rH 0X ·« «* 04 «x λ z—v o o o o tře tře r-4 o ·* CM CO ř—1 CO 1 o co CO CM cO CM a co rH r-4 rH rH rH o o ucc o o o trs $4 o- cO co Φ o m co « rq o irc CA co o m O CM S hP 2 Ό H CM rH co cH Φ" rH o 33 CA CO rH c- o 1 co O τ3 o co o «X a x-x CA t- CO CA 33 a ·* •X x—X «X 0X rH X ** ř~- x-x a c- C" H X 1 a Z—x 0¼ ci 1 v CM 04 z—x SX cH ur\ •X a X CO s CO z—x a o x-x r- X •X rH ř* C- Λ a 0X CM Φ* ·» rH X XX •X x-x •X ř- z—x 04 X Λ c- o x^x H CO c- a o- a X Γ"1 C- «« rH x-x Λ o •x «X CM x-x 1 co ·* Φ” CM •X 0X X Λ 2 Z—x X ’^Χ CM Φ· I x-x «X Z—x Φ· co z—x rH Z—x a rM CM C*" H o a o -P «X 1 a X-x a co x-x Φ c- «X c- rM «X Φ" 0X rH 33 co 04 00 c- ·* X 0X 0X C" X cO X o p-i 0X ř- 1 co CM z—x X •X Φ Λ co z—x Q co 1 CA 04 X—Z Ό rH x-x co x-x co X-x a O co 1 CM co z—4 «« o Ό x-x Ό co o 0X o- co 04 t3 x^* tře 0X rH 0X «X CO •X ;r\ X 0X 04 Λ co Λ a X o- X Z—X Λ z—x «X rH z—x c- co o X Λ o rH «X rH Ό c- τ3 ř- X-X a 1 04 i—4 X 1 X-x 00 <-/ •X 1 Λ 1 o cx rH 04 z—x S-X CM trs rP CM X co X ir\ co Λ z—x a CA X-x m ΓΠ Λ <A H co i—1 co Λ 0X ’ΰ a c- Λ •X z—x •X x-x Λ χ-χ 0* co c— «X 04 X «x 00 c- C" a CO Φ· o- CO c- 1 Ό X X CM cO «X co CM CM Í4 04 Η CM X-X Λ o X Λ 0X «X •X Λ CO O 03 Z—X c*- z—x 1 X—X X—X CM Z—x co X-X co X—X 0X t Ό Ό ΙΛ X <n CM O Ό XX CQ T3 Ί3 00 z 3 Λ CM ca 04 r- •X •X o «X «X «X •X 0X 1 03 33 04 «X o- X •h X x—X X CA X x-x X Z*K X «X £ •P rH 00 cO » m c- rH P rH m Ό rH Ό rH z—x CQ x_X 1 ITC x-x XeX Ό X_x ř~ x-x T3 x-x X XX T3 1 ^t· 0» c- r- lf\ «t CO Λ po 1 co Λ co 0X ř- 0X CM Ή <A Χ*Η co 04 CM x-x c- X 00 cO 00 X CA X CA X « fí «X a 0X c- «* a •X rH 0X C- rM «X rH Λ rM rH 2 Ό cO CO CM co X—X co 0X m χ-χ cO x-x cO x-x >5 S O X «X X CM Γ- cO CA cO z—x - q Sh 0X CM 0X z-** *» CC1 «X e- «X 0X O •X 00 •X CM M o X· Z—X χ—x Z—x Ό x-x *-/ X-x 0¾ z—x 0X X-X 0X Z—x •X z—x •X £2 .* 3 <0 co m Ό (Q CM OQ 00 CQ x-x (0 00 CQ o- CQ co X» J4 •H «X co 04 0X Φ 0X Ό 0X «X > 03 N X «X X X X 0* X 0X X 0X X «X X •X X 0X o- 44 <U CO c- co rP co c- co z—X co X co X-x co z—x CO z—x XJ rH a x-X • X-X X-x x-x 1 X»x a X-X rH X-z a x-z a XeX a 03 >5 rH tr\ ca o- > rH C- 0* c- X-x· O 0X CM CM 0X ÍM -P co e- co co lí\ co m CO X cO !>- o- X C" X X 44 O 3 á «X 04 04 «X •X •X 0X «X CCJ 0X Φ «X O 33 E4 rH o- r—4 c— H c- rH x-x rH ř- rH X—Z r4 x-X řH x-x O. O • Z o CM q 43 <S - £ -P •H 03 q 44 *· <υ rH o >o o 3 o 3 rP .» cO CQ O CQ iH CM m tře co t- 00 <a Φ r-f Ή é-t rH CO X4 l,7O(6H,s),5,50-6,10(2Η,l»s), 6,94(lH,d), 7,42(lH,td),7,80-7,9O(3H,m), 8,21(lH,d), 8,71(lH,dt) 1,67(6H,s), 2,33(3H,s), 6,71(lH,bs), 6,72(lH,d), 7,36(lH,m), 7,42(lH,d), 7,71-7,87(2H,m), 8,7O(lH,m) 61 O KO rd o co CM i—1 o os irs i—1 omCMr—1 ITSOCO<—1 o Os CM i—1 O rd M0 rd O ~Q CM rd O ’φ s0 rd o rd CM rd O 0S rd O 00 rd rd O □> rd o ITSi—1ι—1 o CM CO r-l o o 00 o m CO i—1 O rd 'O rd omCMι—1 LfS irs ’φ rd O cO CMr-1 o O o O o O irs o o o o o o o O LíS O O o O 00 LÍS CM 00 CM o -n O m n OS o Os co CM Os CO ďS 00 00 CO irs CM CO m cO m cO n CO ΛΊ cO CM cO rd CO rd rd CM cO CM n rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd CM rd rd rd r-l rd O rd \O rd O CM n r-l O CM CM CM O os rd o ry CM CM irs irs rd o CO O- o m CM CM LA 00 -Φ r-l o CM CM CM O CO n r-l O CM CM CM O [> m i-1 o CM CM CM OOSCMr-1 o CM CM CM o os CM i—1 o m CM CM o ř- r—1 o n CM CM O m rd CM CM CO i—1 LA 00 m r-l o O O o O o ITS o O O O o O O O O O O o LA O o O O co OS US 00 co A- 00 Os os Os 00 OS LA 00 c- O OS 00 OS 00 co C— η os ΓΠ os ITS OS CM OS LA OS rd os ’Φ Os CO O Os os M· os CM i—1 CM rd CM r-l rd CM rd CM rd <—1 CM rd CM rd rn rd CM rd CM rd CM rd co
rd A CM i—1 O zz o A c— CM 00 1 ·* A- tn A A A x~x o rd o a r- Χ-Χ» X—\ TJ M3 CM co »» o a 00 a A A o OS zz C— « OS A A CM A a c*· LfS A x“x A- rd A x-s a A a rd zz e- » ·» s—x CM Ό co Ο- CM A t- 1 A H rd X—A A ^•z Ι x-x LfS x—\ 1 r-l 33 lA Ό tr\ 03 A a m "4· cr\ C- HJ 00 A 00 i—l — zz w •t x—> rd sO CM O- A A x-x A Z c— a c- a a A-X «* A A OS a zz a c- i—1 | CM A V0 A- Γ- Ο- rd c- A 00 "—z CM ^_Z a O 1 Ι A x-x a A ** z—z O OS t—1 A O A X—X rd X-X rd zz x—x co 03 o i—I c- X^s a O- a OS z-z x-x a A ·» i—1 w Π3 A A A A a 00 A zz zz A- SO co A A- A a O a <0 z—z zz a z—z a ** z* X*** a CM r-l 03 a X-Xz A rd &amp; η A x—\ ·* X—s. CM Zk rd x«x A Z_Z A i—l a Ο- χ-χ zz z—Z x—x a z-*. Ό 1 Ό z—* XX LfS X-X. O X-^S •z Z_Z A Ι OS a o Ό 03 Ό LA A τ> O 00 Ό 00 •P a c- a os xt i—1 CO A Ζ» A SO a z* X—X Ch A A z* A r-l CM Γ-+ CM a A X rd a A rd a a A ο- a 00 a •z z_z zz Ο- LTS A- rd >—* m rd CM >-X r-l A MD ι rd 1 CM CM r- CM IX Ι t* I x-x rd ir\ %-Z a rd 1-1 X-X CO 1 m CM ZZ O o m A- ·* IA rd A CO CQ ř- SO zz irs zz A 00 CM CA «* CO ir\ z-> A OS S—X x—X A O Ζ» O CM co X-X a 1 A a ο- Ζ» A a z« CO a o- A 00 A 1 A 1 a o CM C- MO ι m O Ζ» SO rd A o- •st o t>- os A ř- c- a A A a A zz CO CM a A A A a CM ·* A i—1 x-x zz 00 CM X^K A z-^ A A A A m x“x 00 X"X X-X •w z-~ X—s X—z a z—z 1 X.X a X-x a X—X c- X—x 00 Z_Z Ό Ό CO A- 03 τ3 00 03 c- A CQ zz +-> Ό 00 A A a Λ n A m a* A rd a A a A A A A os 33 x-x a a a CM x-x a A A LfS a r—1 a x-X a zz rd Ό rd .·—x m so rd CM χ«χ i—l 00 M0 *-x CQ •—z CM Ό r-l n CO x-x no s«X Ό * τ> X—* 1 r- A 1 rd x r- ·>—z A z^z Ό 1 O- a LfS a IX\ ** CM CM o a LQ A o SO CM m 'φ a CM CA a rd a ř* X A- rd CM A rd CO «X*X ”4· A LfS zz C" rd Os a* CO x—X a rd a rd rd A «* m A a A Ο- A 00 A x-x A r-l Λ a x-x S0 t- X—X rn X rn CM 1 CM M3 A <o Ι '’Φ 1 CQ o S0 z^z CO A M S0 00 00 O a o c- co a a a CM a 'Μ- ·* rd A A A CM A A A A A irs A r-l X8 x^» a x-x α x—\ A z~s X-Ak z—» A 00 X—X •%-x X—X A zz X—X C- x-x ZZ x-x Z»zZ > 03 CO QQ CO 03 IA 03 Ό 03 03 r*· CQ 0- 03 00 03 03 ř- ffl o O a a Λ ·* A z* A A 00 A A A A A A cn XJ a A P3 A A X^-> a a a A X~\ a A a A a A a x—X a zz a A CO K0 x*X S0 x-x x^». Ό SO rd SO x-*\ TJ M3 A- <o X*\ S0 X—X CO T) S0 z cO co a X-X a -r β Ό '—z X-X 03 T3 X—x 1 x-x a XX Ό '—Z Ό x-x a XX 1 m A tr\ A rd A A r—1 VO Α- A A σ\ m LfS A irs A CO A CQ zz r-l CO O í— a co a Γ- a Λ A 00 ΙΑ a a o co S0 a o- a LfS a 0- a e- CM o, a CM a M· rd rd ·* A z* m rd A A A rd ·* rd A rd A m A A rd rd >—X rd «s-x r-l M3 i—1 rd !>- rd rd rd x-x rd zz rd CO
CM 03 Λ4 ,α rH cm m irs <o c— co os o <-t
CO r-l r-l i—I r—l i—I i—Ir-Ir-Ir-I CM CM E-i 62
Zk o trs o CM trs c- tr\ CM CM t—t rH r-1 zk Zk O trs o O CM CM ro CM cO m ’Φ rH r-t r-i r-t rH «* Zk — ·* O O O O 'St *4“ trs CO rn co rH r-t r4 rH rH ·* Zk — Zk O O O O co co trs ca CA CM CM rH CM rH <v Ό Ό
Zk a
i—I ca
CM X-<
M £3
'CS >.
O xy a (h □ O, VJU Zk •k Λ CM o LfC xí“ χ-χ x-x CM p-s σ\ CA ·» zk ř- a a a t>- 00 IfS Ό ** •k o •k co OU rH Zk Zk Zk 00 c- Ό z-x rH C— •k 33 X a «k Λ c- a a <k J Zk >· X· cn Ο- Ο- 1 H ·* a CO o I x^x X_x Ι ι co ** 1 C— © « CM o o CM m o TO a o •k — Zk rH ifc irc Lf\ c- c- •k co ·* r-t r- a X ·* Zk •k «k «k •k a •k cO rn C— ο- c— C" c- c- CM co e- «k **** ι 1 1 O Z—X m c— ·» Z—X o o co x-x «k 0k x—K «k IT\ •k a c^· SO a m CM m a X-X Z—X x-x O co x-x «k zk a Zk Zk Zk •k Zk a a •k a ·* a a r-t r— ·» 33 c- c- o- a 0k «k a •k M" •k Zk c- 1 33 r—1 r-t a 3 z—X (—1 a Z—X X Lf\ CM >—< Zk Zk Zk *_x t- Ό a —* m •k a r—< rH X—\ x-x x-x X" xz xz *k o x-x •k x-z CO +-> Zk CO rH Ό 3 3 ΓΠ o o a σ\ CM a HM o «k •H c*- M zk Zk Zk Λ CO tn H •t Z—\ Λ CM co a Λ CO 33 33 a 00 •k •k Ό tO Λ a •k •k CM zk CO 1 r-t r-t i-1 1 Ο- ř- CO C- rH O Ο- x-x ο- z—X 1 t>- c- Ι 1 CM *> •k 1 >—* σ\ Ι a ι O Ό CM CM X· CM O CM CM X Ό m o o •k o c- λ C*· ·* O ca CA •s m 00 CO rH m o «k z~x •k· a •k· X Zk CO Zk Λ ·* co «x 1 ja> x-z •k C- a Λ rH Zk o rd cO c- co cO r- £>- r—1 os >- CM 1 o- X-Z c** X-z — Zk CM a CM 00 X os ·* H Zk Zk Zk Zk x-x z—x «k Λ CM «k •k •t t- rH •k sO •k z-x OS χ-Χ. a χ-χ x-X z—x 3 X-X a z—X 00 00 x-x >—z Z—X «k z^x a © Λ CO ·* 3 Ό © 3 Ό •k no O nO tn r- no 00 Zk — SO Zk 33 Zk Zk Zk Zk •k X •k «k IT\ •k ·* O •k a a 33 m 33 33 a a X rH X x-x *· x-x X a •k Λ X *k X rH CA «k m i—i rH <-n rH rH k—z «Η n3 M3 nO rH Ό x-x co rH x-x rH ”*-z *—* z-*' X-Z xx xz X-X X—z x-z t- x-z nO 1 Ό X-z a A '—z Ό ^-z M0 LfC 03 OS •^ř SO rH rH CM m CM •k o •k trs O ců trs Zk CM m cn Zk r4 *» O x-x co co O OS OS X CM X OS Z—X c- X Ό os X OS Zk — X «k Ο- Zk a «k «k 00 •k rH •k rH «k a *k rH «k r4 00 o CM CM Ι SO Zk SO <n 00 sO 1 so x-z tr\ x-z <O «k rH '•—Z co VO x-z M0 J X-z X· X r-H o O a rH 'tf· o — trs zk m •k rH «k Zk Zk «» CM •k 00 •k 00 CM «k *k ·» M· Zk m z-^ O χ-X. Zk X—> X“X x-x X-X X-X «k Z-X z-x •k z—X t z^X «k z—S z-x x-x Zk © zk 0} c— co tr\ 03 Μ nO 00 00 <n o- CO c*- 03 m *T3 c* Ό <n CO 03 00 «* trs Zk Zk m «k •k «k •k •k «k λ n •k Zk a X Zk X ·» X a a X Λ X «k a •k X m a X X X Zk CA zk MO X-X so CO sO cO r-t so X-x SO z-x o x-x so 00 M3 z-x rH \O z—X so z—X **** a x—z 1 x-x —" xz a x_z a a X-z 1 nO X—' x-z a X-z s IfC 4-> nj Os Zk O lf\ o CM <a tA «k '’Φ CM trs o σ\ CM 00 •k o Zk O Zk »-rk <Ό X o CM c- c- m ř- X r- X c- X >- CM σ» X sO X c** a — X X * ·» pH Zk zk Zk Zk «X •k m «k CM ’Φ •k ·* rd •k •k LTS * cn O CM rn rH rH co rH rH c~- rH XZ rH XZ r-1 x-z rH 00 o x-z CO pH p—1 X-z 1 ****
CM a -— r-t
ScMm-^irccoc—coocO r-i cm m J»CMCMCMCMCMCMCMCMm ΓΠΓΠΓΠ a crl __________—__——————^—______ - 63 -
Tabulka 2 (pokračování) *x •X ·» Λ •X o o trs trs o o trs O o o tr?O sO CM (—1 cO m cm moo rd O co trs cm m trs i—1 cO CM 'ť r-l CO CM moo CM CO C—CM rd r—1 r-d rd rd rd rd rd r-l OS r-l 00 i—l rd •X «X •X «» •X Λ «X «X •X «X «X zx O o O o O irs o oo trs trs O trs o o ITS o co r~- oo trs mo os 00 r-l m mo co cm O m "Φ r-l cm mo r-l mo cm m r—l rd m t—i rd rd CM rd r-1 rd rd i—1 r-l CM r-l o o o O trs O o oo O trs O trs Λ «X trs O CO 00 Ό co mm oo mn *!> CM CO moo t—l CM i—1 ’Φ co CM OS r—l CO CCI co O os CM r-l m h rd rd CSJ rd rd rd rd i—l rd CM r-l «X «X Λ βχ 0X «X o o o o o o O trs trs trs O trsO O O O m •'φ O co CM -Φ m oo m CM os CM CM os CM CM cm m m trs M- m M- CM CM CM CM H OS CO r-l CM r-l m rH m r-l m r-l «Η CM rH CM r-l CM r-l r—1 z—x ό Ό •X «X "a z—x a co m trs m «X O trs «X z—x 33 •X •X o m ·* a r—1 X X c- c- trs 1 ο- «X •X-Z m i—1 1 Λ O Q ι 33 m trs z—x ř- r—l CM r*S •X c— r-l m 'O 1 co ·* m z—x Os m •X •X Ό co «X m ·* **S &amp; c** Λ o Z—x Z—x «X trs z—x <3 e- <O «X C- 00 s a Λ a O •X 33 .. «X 1 « •X •X •X rd t> •X o Ό trs z—\ OS CM Z—X X X X-Z 33 «X ·* | X-Z C"— CM CM rd 00 Λ CM m 33 Ό rd CM •X «X "X—* XmZ LTS Z—X s-- | H ** V0 33 t>- 00 33 os o a co i—1 33 •X *► rd rd os o t> •X O c- O r-l 0 Ο- X—* Λ -X—* «X •X 33 ·* «X O ι rd z—s z—x os 00 •X CM m CM •s O Λ trs a Ό r-l 1 1 z—x X-* 1 f- OS Z—s CXI ·* Ό os CO s trs trs *x ·* g Λ C"- X 00 OS «X os z—x ·* CO «X c- r—l 33 Λ 33 •X ·* a 33 «X r-| •X M0 c- trs c* CM Ό ·* B rd «X Z—X 00 z—x xz 1 33" Ό z—\ ** X«Z Ό ·<φ e- XJ •X •X O o w CM Ό X SO ca •X ·* co •X Z—x z—x tr\ XZ 33 Λ r—l ΓΠ «X 33 l> 33 s a «X a z-x 00 1—1 X «X 33 rd 1 r-l •X R ř* Ό trs Oci r-t ο- rd 00 33 HM 1 33 •X «X m v rq ι m «X CM CM rd xí- «X Z—X CM 33 CM CO r—l ** M3 OS OS •X -—X os s-Z >«-z rd z—x a rd I ·* O 00 CM OS «X fr- s A IT\ 00 λ T3 Λ CM X-Z 00 r- ·> | «X «X kO r-l irs «X w ^- CM CCI si· trs O- <0 •X 33 *r 33 r—l ·* CO «X ·* CM λ r-x «X z—x e*· •X rd X— CM «X CM ·» ^x •X •X Z—X T3 χζ- z—x Ό J z—x S-Z trs 1 Ό z—. 00 z—x z—x -P 00 &amp; Λ O ·* Ό os m 00 «X «% a ca CO «X . 33 IfS X rH z—x •X Os ·» CM «X z—x 33 «X •X z—x «X Z—X X r-l «X X r-l •X s 33 *x oo ·» z—x a r—l 33 33 fi 33 g CM c- CM •X rd M? 1 CM Ό •X *—* r-l Ό rd rd Λ kO I X-Z CM X >-z O tO 33 m x— T3 33 sZ 33 CO o\ rd m «X r-l CM m •X CM os Os *» m r-l os rd CM O ·» z-> OS z—x « 33 w OS X 00 r- •X Ό •X «X oo CO CO «X co oo a rd CM co — t—l *x cO •X r- O m vo «X x—z r—l r-l ' sO trs rd «X #* 33 ·>* 33 »» 33 OS «X ** CM ·» •X •X r-x Λ Λ MD fx- •X m CM trs CM z-x - O «X co «X co z—X co z—x z—X z—x fi X—z 1 z—x X—z a •X 1 a z—x ·χ 1 z—x -P «X (0 ·* OS o 00 CM *» M" ř- O ·* co co ca r-l co rd Λ X «X «X Λ X c*- m OS 33 r-1 OS 33 Λ •X trs rd 33 CM X 33 33 CM «X •X 33 •X r-l •X «X t—l X - 33 33 •X CM ^«z r-l r-l SO r r—l c- CM CM Z—x rd CO m co 00 rd X—z xz O x-z m 1 Ό CO —' Ό c- o CO rH •X ΓΟ «X 00 r-t •X •X CO CM rd Λ •X ir\ «X o- os e- •X C*· z—x Z—X «X O ι-r» r-M z-x C- X (*S Z—X m •X \O •X «X t^· «X a ** co «X rd tn CO ~ r-l «X e •X g r—t 00 r-l 1 H •X CM Λ 1 CM x-z •X 1 r-l ca «X CM O «X trs X a trs os 33 0 r-l 33 33 Cl «X «X λ trs ·* i—1 ·* co ř- Λ 00 co ·» CO •X trs •X CM 0 z—x <n z—x z—x z—x «X z—x z—x X-Z •X z—x ♦X XZ Z—' W Z-X ^z x-z + co Ό co -P Cx- P trs ta kO t- ca M3 co Ό O ca 0 co co co •X 33 — «X •X Λ r-l o- •X O *x Os «X co Ό 33 M} X 33 X •X 33 33 ** •X 33 •X «X z* X 33 Λ 33 •X 1 xz i—1 M0 ΡΠ Z—x ř- rd z—x MO Z—x rd ,z-x \Q x-s <0 Ο- MD O os -wT χ-' *-z a x-Z 1 *x-Z □8 a x—z -P c8 a fi Ι CO rd M0 CM CM 00 •X «X rd «X Os a trs « rd o ΓΠ Os z3 kO m CM X o F- VO 33 33 trs 33 os x c— O c- Q λ r-l •X «X *x CM * ** •X •X CM «X rd «X CM ·» m •X «X •X •X rd + co rd r-l x-' r—l r- rd rd *-z rd rd 0 rd 0 rd 0 + trs co t>- 00 os O rd CM m trs m m m m m m 64
o o on mtm i—1r-l r-l tm tm OJ CM r-l ·* 4* O o iT\ ď\Ο-Γ- m 00 lf\ OJ -3 tm oj r-4 r-l i—1 tm ** r-l λ * Lf\ O on O tm c*- r-l CO io> on N JO OJ rH r-l 4* ·* •4* λ m O tm Lfn Om JO H on on <0 a vo m _i _t r-l H
Tabulka 2 (pokračování) . 46 l,66(6H,s), 2,37(3H,a), 6,79<lH,s), 7,39(lH,m), 7,76-7,89(3H,m) 8,68-8, 74(1H,bi) 47 l,68(6H,a), 2,34(3H,a), 6,77(lH,s), 7,O6(lH,a), 7,3O-7,48(3H,m) 8,24-8,32(lH,m) a o r* CT> O on 4S co «« z—s a a a r-l 00 OJ ·* co ** d> 00 c- r-4 O 4» oo tm ση 0“ on t- •K ·* 4» on Λ Λ Λ 4> 4» z—\ z**. z—* X—«X Z—*. Z-^x z-x CO a co o a o a a a Ό 1 4¾ ·* ση 4¾ ση ·* 4* 4* co a a «X a «X a a a J0 OJ i—1 m- c— ^4· CM CM i—1 4¾ S.X •^z I 1 \*z *X_Z x-z* 00 on i—1 O o o o LfS tm *K ση o- c- 00 0- tm c*- σ\ tm z^> 4¾ XX «X 4* Λ Λ «« Z—\ 4« a e- o- t> c— r- C“ Ο- a e*- 0- Λ 6 XX <4 «« tm Ι ΙΓ\ a <4 zx $ 00 í—X z-X m m trs r-l 00 z—X x—z 4* a a «1 a •X Xx-Z «X a cm 0- XX l> e- 0- on r- XX ση a a a 10- a c- 4* on OJ 0J •X 4* ·* on o x^ X_Z z—* xz z-x Ζ**χ (Ώ z—S Xx-Z 1 a OJ O Ό tm Ό a a o o- •w im tm ·* tm r* Λ tm to- a •X •X 33 «X a 33 z-> a •X XX r—1 o Ο- r-| ο- r-l r-1 a r-l c— 0— I Ι x-z ι X—Z 4*i '«-Z 1 xfr tm tm ί- trs a rn tm 4* m 0J o on ο i—1 ^4- on z-«s 4* •x •X Λ Λ «« v-z 4* XX a C*- t- c- c*~ c- c- o- o e- J3 a 4* ·* «X 4¾ * 4* XX r—1 Z“\ z—x z—x /*> z—s z—s co z-x Z—X OD CQ Ό nd nd Ό a Ό X} e- ·* XX XX ·* «* 4* 4¾ z—X XX 33 a a a a a 33 Z“*x 33 -P a A ι—1 r-l r-l H r-l H r-l Ό H Ό r-l Ο- s—z x-z X-Z x-z '«—Z 4« XzZ* Ι O CO cm O CM o 33 ΓΠ 33 CM o 00 z—\ o- 00 00 00 00 r-l rH Os r-l ση ** β XX »X 4^ *» 4^ *—✓ 4* x-z XX 4W k0 JO JO ^0 <0 V0 o- r-l \0 m J3 c*~ a CM c*- ** r-l XX •X ·* ·» ·* 4« 4» XX X—X ^-X Z—X X—X. x—s. z^s z-*\ 00 Z-*x 00 z^ z—«X. (0 tm 03 03 co to co τ3 03 03 CQ 4K 0- xx XX 4* «« •s 41 4« 4¾ «X 4* a 4* a a 33 a 33 33 Z-*x a Z^Xx a Z-X X 00 on JO Z—«X v0 rH r-l r-4 T3 m Ό on a m J X_Z x^ a *^-z z *-z Ό S-Z 4* x-z «* s-z o OJ c— 4» o <O m O CM 33 c~- 33 m v0 o* JO z-> JO a t> OS OS O 33 trs r-l -'J· rH m Λ a X» rH ·% 4¾ rH 4» x—z XX '•—Z 4« CM co CM r-l r-l CM CM C“ -^-Z CM c- OJ Os CM a ”4· CM CM ·* XX r-l •X O 44 •t «* A O 4* 4* XX 4* 4* z-s X-*» z—x x> Z—X a Z—X. X—X X*^x Z->x z—S ·* Z^x co z—X 00 z-s, 00 co ω OJ CO 00 CO (0 a (0 <n 00 CQ 03 CQ 4* ·* «X m •X «« ·« Λ «« 4« Λ XX 4» 4fc a X a 4fc a 4« 33 a a a a 4¾ a z—* a z—*x 33 jo rH J0 co on os z*-x J3 r-l j> J3 z**» 'xO Ό J3 <0 s-z x—Z 1 x—z s x-z a JX* X·^ •x-z a ’*-z Ό X—Z Ό n-^ r-l os on JO r-l 4* Ch ·* OS m rH rH 4* r-l 4* on 4* m o- <0 o OJ CM 33 r-l a r- e- t> 33 O 33 r- 33 c-- 4% ·» 4* 4« «X r4 ·» •X ·* 4« CM 4* r-l 4¾ t—1 γΊ ca r-l co o O «w/ r-l 00 r-l r-l r-l r-l r-l a a"
i—I co ση o i—1 OJ on tm JO c- 'S' M· tm ifs tm tm tA tm tm tm on co 4* ο- ι c— ř- e-
B Λ a m
CM
Lf\ ο- ι co on 4* c- a 4* a .
i—I lT\ ση »»
JO
I tm co
•X jo (0 4* a m v-z c—
CM Λ
CM 03 a jo jo o- co tm 1—1 m ** co
I tm
OJ
CO a 4* a - ó5 - m >-
XX 00 + X-✓
CM 00
CM
CO
I l·—i UXlf\cO ·Μ--*rlr-i r—t
ΙΛΟco>-Xfr-ir—1 i—I
ifMÍXCM IT\CO CM r-i r-i o ot-a O CM(Ό r-i
Tabulka 2 (pokračování) co r~- r-4 XX CO z—x. z*x co X—v X—X XX a s XX a Π3 00 XX ο- O- XX 33 a ι a a a •X r—4 t—1 CM xx CM XX XX XX r-i co Z—> [O X—\ «X-X X—S z*—X X—X k-z XX co í—1 CM XX a 00 a s a CTc 00 c- X* m -M" C- oo XX CO a ·* ·» M XX a a a Zk «X «X XX i—1 00 Ο- Λ CM ο- m r-1 CO o Ο- z*—X z—X kZ 1 Ι z—x <x ι v_x ^_z X** ι T3 r-i u\ CM a KD CM co c- o Zk O XX XJ OS CM co «R m a -M· irs Z"k m a XX * *» ·* a Zk •X Zk •X g XX r-i 33 00 c~ r-4 ο- c- ο- c** Zk o- kZ r-4 x—Z ι 1 ι I a O X_Z ·» XX XX 00 rn ax CM a r-i XX CM m z-k z“"x z—x rn CM x*^x m rn m k—Z XX o\ a a a XX Λ a XX «X CO s o- XX ·* XX XX o- Λ o- c- -5t 'sO a a a 3S Zk 33 XX CM co CM XX z» r—( XX XX «X t- r—4 /—X Λ •-S -*z kZ z—x z-^ •c—X x—X x—X x—X 1 X»x Ό z—X co 0- σ\ Ώ co <3\ Φ CQ CQ m T3 <d 00 M· •M" z—x xx Zk XX XX x—X XX co CM «X XX ·* Zk ** a 33 a •X 32 33 a 33 Zk XX 33 33 c- >- co Λ rH r-i c- H r—4 XX H ř- ο- r-4 r-4 1 1 1 a •χ-* •-z· 1 •X-X v-x a ι * ř- CM CTC r-i CM m x~> a cs σ\ r-i r- Zk fr- Ό r*4 co co kz co a m r—1 Z-k r—4 σ\ 00 XX Zk Zk co xx Zk Λ XX LT\ XX a XX «X !>- t> cO t> MD CO a c- o ř- <O Zk >- cO ·» r-i XX a Λ Zk XX co Z—X Zk “—Z XX «X XX a Λ r-i XX XX ζ-χ» Z“k z—χ 1 X-X a z-^. co x—X z-*s X-X 1 X—X z—s z—X a co σ’ t>- σ1 *x o4 CM co CQ a o* CO Ό T3 Ό ·* ·* CO ·* a »k •k XX XX XX co XX CM x—X XX XX s XX X K a XX a i—1 a co a 33 X XX ffi Zk a a a XX 33 rH r4 CM 00 CM *^z CM J r—4 r—I CM a CM ο- XX r-4 r-4 T* i-M r-4 χχ-ζ kz MX co k«z« o o^X MX ι a <%.«/ XmZ r-4 O 00 tr\ XX r-4 c— CO CM O CO O XX o\ σ\ r-i O- rn σ\ Tj" o O x*s r-4 Λ O Zk a x—X o CM X^x r*4 x*x r-l k_Z 00 00 o XX •k ·* a XX 00 «* co XX a XX XX CQ e XX CM XX «X c- XX o- c- •M" XX 1 cO XX KO XX XX c- co MD Λ a c- ·* a a a Zk a XX •k CM «X CO •t X^*k H XX «X r-t XX r-i XX a •X z-k •X XX z—\ z-k kz z—x Λ X-^ a Z*k x-z X—X X—x \w/ z—X k_Z X—Xk 1 6 z-x XX z—X co co co O- CO 00 (0 *1 (0 M- CQ CQ CM CQ CM T3 a Zk 03 χτ-s. CQ «X zk ·* 00 XX ·* '-T-l Zk ř- XX XX cO «X CO XX cO a XX a XX >-»·« a a Zk a *x a i—4 a 33 a Zk a Zk a XX 33 r-i a Λ 33 CO co cO l> co z~x cO v-x m a ΡΠ CO a cO a (—4 oo r-4 kZ co a m kz VZ 1 •X-Z 0} >—X ir\ kzZ 1 XmX s-z 1 kx O kZ CM X—z O ř- 00 CM o Λ tr\ LC\ CM a σ\ o Zk ro CO a XX r-4 co CO 00 co Lf\ co o- CO l-H h-Μ ** LT\ CO •^í" X—X c- z—k C- CM a Χ-Χ» 00 Zk t> σ\ M0 XX zk XX Zk XX r-4 λ Ο- XX a XX a XX XX •X S a Zk XX XX CM CM r-4 c— r-4 X-Z r-( Ι CM a CM XX r-4 Zk i—4 a <O XX 1 co ο- m 0Λ o a a a CO ι XX •k XX •k xx 00 «t XX XX XX r-l XX CM XX XX «X CM XX CM Zk o- •X z—x z—» /-X z—k z—x #x X—K •X X—X X-x> *X*X ^z x—X k.z x-*x x-*x X—«X kZ z—S Zk z-k XX z—x co co p a P> O- +-> CQ 03 CQ CM -P o -P (0 03 ir\ CQ a <Q c- CQ XX Zk XX z* Λ <x XX λ m «X σ\ •X XX a XX Zk •X co a a a 33 λ a XX a a 33 Zk a Zk 33 a X zk 33 XX a 33 CO cO co r-l m Z—X rn x***». co r-i v£> a CO Ο- rn r-i \O c— \O z—X cO z—X MO X— a kz x-x a SmX 03 x«x k—Z «*—✓ 1 \-z Ι xZ k^1 XZ 1 a kZ a xz r-4 Λ cO CM r-i 00 ·« c*- XX C7C t> r-1 trs rH <T> O cO 00 CM r-4 XX CO XX σ\ O- 33 c- irc 33 a cO r-i I> CM Lf\ c- co a O- a cO a M0 ·* H •k XX z* CM ·» rH XX XX Zk «X XX Zk «X Zk XX CM r4 •X r-4 i—1 r-4 c- (—4 sX r—1 r-i a rH a rH c— r-4 c- r-l c- r—4 k-Z i—4 r-t 5(3H,m), 8,27(lH,m) σ\ o η tr\ <o co
CM
CO co -M- ď\
cO cO CO
CO
cO O 00 cO co O\ O <—i cO P- C— 66 LÍAITCm r-t•Φ r-lr-t H 0* o Φ r-l LÍAIXAr-t ·φ LÍA CMr—t r—t ·* n p* ·* LT»O O oo ca o O ií\ CACO lía cci co ca iíacm r-l r-t t—Ί CA r-t (—1 M — — ·* * o lía oo o m r-t CO ^AcO O r-l CO CM CO CM xn r—t r-l r-l r-t r-t r-t «* ** 0* 0\ ·* ** O lía o o O lía m CAcO ca co xmco ca n (ACM CA Φ" r-t CM <-t CM r-t CM r-t r-t ca r-» .—. a lía ca lía CM co 6 CO «* O CM O «X σ\ m s a M M «X 00 X a ·* 0* co 00 00 00 r—t r-l Ο- 00 s 0X xz x—z Ι 1 CM •Φ M •X z—x o m o O\ X-Z ·» Z*X Z~X Z—X Ό σ\ m UA co CM 00 X a a a Ό XX rx M í> 1 0* 0* 0X ' 0X c*~ 00 c- O- 00 0» m a a a 33 | 1 ř- 0* CM r-t CM H M LT\ CO ·» x X-Z •x-z Z—x CM CM Z—X z-x ·* CA x σ\ m a •X a a X-s «* *· LÍA m •s 00 C- ·* X •X ř- a a a P σ1 1 x ( O- CM M CM CM 0¾ a 00 00 X—- z*x. Z**X xz a < ·* — cO a a σ\ o r-t X r-x O Z—X 00 M ·* o- o- a" a fí «X a X XX XX CM CM •X M ο- m m ο- ο- m x«x Z—* a Z—X 33 ι X—z X—* ι ι ** m a m s m CM e- ’Μ" φ· r-t x r-l ·* 0* x-Z 00 "Φ O co CO 0* a LÍA ta IT\ •X XX XX ** x r-l XX r-l X t> ř* ř- ř- <« x x-z r- 1 | cA oo O 1 1 «X IfS kO XX XX ¢) o cO m ir\ z—X n 00 Z-X Z—X w M •X 0X ·» a •X M a a 0X x x c- t- ** c- \O XX XX a a a a CM Ml 0» r-t M m Z*** co >_Z yr-X s~·^ Z—X z—x Z—X z**x x-z 0 σ\ co S TJ s Ό X CO c* CM ’Φ r—t 0X M φ «X «X UA 33 LÍA a a 3? w 33 •X a a »x r-í XX O cn rH r-t r-t r-t ο- r-t CM ο- ο- <$} X-Z s-z x-z xz ι x«z X_Z ι rH ι rn m CM c*· CM co ua CM O cO 00 n rH co H ’Μ’ rH rn O M0 CM CM — ·* 0X 0% 0* «X 0* co >- m O t> O c- x c- CM O- 1 O-
CO S—S. Z-x Z—X z—X z-x z-x Z-S z-X z-x 0» z—x 03 <n Ό T3 Ό Ό (0 03 co CO 00 co 0* M 0« 0* 0* 0* a a a a a a a a a a 0» —r<ηΉ • m m rH z-x rH r-H Z-X r-t r-t rH co r-t Z-X r-t xz Χχ* fl x_z •x-z a xz XmZ X-z X-Z x-z co X-z o CM co 0« 00 co rH CA ’Μ’ co 0¾ rn M σ\ 00 CJC a CA σ\ a O\ o z-x CA cO CM a CM Č 4* Λ r4 0X rH «X a 0t 0* r-t 0^ X» rH cO x-z CO co x-z co (X \O r-t X ·*—* X > rH r-t a CM O 0* o- M t> r—t 0* 0» l—t XL> Z**S /X X-X z—X Z—S Z—X z—X z—X z-x x-z z—X z—X z—X Λ Z—x (0 co a CO a 00 00 03 03 00 03 03 CM co -P 03 co 03 su 0k M M M M Λ w X 0* 0* 0» X a a a a a a a •X a a a a a 0* a O co rH t*3 rM co z-x CO Z-x CO z-x CO Z-x cO OO cO m CO z—x co CX χΖ XZ X—z TJ XZ a xz Ό x—z a X-Z 1 x-z x-z x-z a x-z 00 LÍA cO σ\ o M CM rH M m M OC co CA r-t CM 0* φ co LÍA o o- a O- a t- a t- a cO co cO CM X a X CM M 0* 0* rH ·* rH rM «X r-t M 0» CM •X CO rH 00 rH co rH x-z (H '— rH xz r-t r-t 00 r-t r-t rH r-t Λ4 rH 3 CM ’Φ LÍA co c- 00 CA r-t CM rn O- o- o- O- c- IX X X 00 CO co
sS l,68(6H,s), 6,86-6,94(2H,m), 7,39(lH,m), 7,63(lH,m), 7,76-7,89(2H,m)8,66-8,72(lH,m) l,7O(6H,a), 6,79-6,93(3H,m), 7,33-7,49(3H,m), 8,24-8,30(lH,m) 67 Ή β > Ο ο «Π β
X ο Λ
CJ α3 ι—Iβ 41 05 o r-t ο ο r-t aCJ r-t •j· ι—Ι ·* r-t r-t Ο ·>» ·* ITS Ο los ο 0J r-t 00 a Γ~( a r-t 0J γΗ i—I ι—1 Ο ·» ·* «X ο ο ο ο ο a os trs ι—1 οι Γ~t Μ0 CU η <0 (—1 ι—t ι—1 r-t Ο* Μ ** λ 0J ο ο ο Ο a C0 ο -~\Ι •'J· Γ-t os a a 0J OJ rH ι—1 OJ ·. ο «% r* «t σ\ ο ο ο O os ITS ’Φ "φ třs CSI Ο a 0J M· fOrl CJ 0-1 X—X <n i—4 "a «X a r-4 •X 03 •X a r-í x-x a •X s c4 x-X Ό a t—4 X—X s •X a r-4 XX «X x-x. a a to- to- «X X-X X-X X“X \»z x-x X-x x-x Χ-Χ» rQ «X a s ř- r-4 03 to- OJ m rH -P Ό to- Λ O Ο-» «X o a o OJ Ό Λ a «X Λ a •X •X XX a «X X—X r-í •x 00 a f—4 a a a a a r4 X-^ Ό ''S χ-Χ 1 1 | r4 Ό a '•o cq •X trs OJ «X trs «X JO X—X os «X X—X 0J "Φ x-x X—X 0J x-x OJ JO JO ·* a •k a s ex •X a a •X a «X a a r-4 t— Γ-4 •x a a «X •X a «X a •X o- X—X 1 X—z a a a a c- o V0 c— 04 «k •X rH 0J «X 0J Λ •X OS trs a r4 X-X X—X ζ—χ v-x X-Z x-X V^X X-.K xt Λ r- a a O-) a a o s Λ e- 0- c- co •X •X a a •k OS •X Ό t> •k a a *» XX a Λ a Ό a •X Λ c- a 0J a to- a O- on Λ r4 x«s χ-χ X—X 1 s^x X-X 1 I x-x 1 X..X a x-x X-^ Ό to 03 o a LOJ ITS o a OS r-í o- s T3 •X X“X «X a Os OJ a xj- 0- s—X •X •X a a a «X Λ «X •X «X «X «X to- «X a a r-4 •X H o- o- a to- c- 0- 0" JO to- 0J a \-z 1 1 l | «X X-X rH rH os •k OJ o «X «X OJ «X JO to- 0J JO 'M" a x-x a a X—X x-x a X—X on •x ΟΊ *x s «X a a «X a Λ «X g «X «X a 0- JO «k 0- o- «X •X 0- «X to- to- to- •X a a a a a a «X co H «X r4 •X r-í «X «X 0J X“x » X—s X-X x—X X—X x-x X-x χ—X x-x a x-x χ-^ x—x σ' a σ’ ITS <n a OJ to- 00 LOS Ό OJ trs •O X—X a a X—X XÍ- Λ trs •X 'J' «X «X Ό «X K 0k a s «X a a «X «X a «X a irs «X t-r^ Ό a OJ 00 OJ «X 0- r-4 r—( c- c- r-4 0- r-Í Λ to- <-4 X—*’ a 1 x-x 1 1 XX 1 X—X o- I a X—X a •w <· r-í 0- JO LTS os 0- •*4* 1 IfS CJJ 1—4 X-X r-4 x-X a r4 on on rH on rH M“ ηΠ 0J x-x OJ Λ (0 •x ITS •k •x •X «X Λ λ •X •X o X ’φ •k O1 c- 0- to- to- > O- 0- to- to- to- a to- a •X •X «X r-4 X—> x-x X-x ož> x-x x—X X—X x-x. x-x X—X X-X X—X Z—s 03 trs 03 03 03 03 03 03 03 a a a a a a «X a •X t—4 «k 0J ·» •X «X «X «X Λ XX •X «X «X «X X-x «X a •k a «X a a a a a a a a a a a a a a JO a JO a r-4 r-4 rH rH rH r4 rH cH r-4 r4 r-t r4 a r-í X-x X^X x-x x-x x-X X-x x-x x-x X—X x-x x-x X-x x-x •X x-x OS «X r-t «k OJ r-4 rH Os o a a o- r-4 0J Γ'Ί a a JO e- x^x o x-X o o x—X OS OJ x-x r4 a z-x a o o a a Λ a «X a •k a «X «X a •X a λ «X a *» •k •X •X «X •X - rH «X r-t o- *k to- e- a 10- c- a •X a 0- z-X to- a a a a a a a a a a r- «X 0J •k on «X r-4 •X •X r-4 •X •X r—í «X i-4 «X •X •X «X Λ •k 0X X—χ xx»X x—X x-x x-x x-X X—X x-x X-X x-x X—X X-x X—x x—X x-x x-x X-x a x-x a x-x +-> o- P o 03 on ω 03 ® 03 ® 03 on 03 03 0J 03 « 03 ® «X a •X 1Í0 •X e- «X •X 0- •X «X to· Λ 0k o «X «X X-x «X •X •X •X a «X a •X a «X a a «X a a Λ a a «X a a a a a a X—X a X—X on 0- on c- JO a JO JO a a a a a a a a a •X a r-4 a p a a o 6 x-x a 1 trs e- <A X—X Os o ώ x-x ΓΠ r~ ci X-x o\ o- 1 a \-z o o a l a on x-x <o a •k x-x kO Ό •s irs a m JO JO JO 0- a to- a a a a a to- >- 0- a a a a a a •X «X «X «X «» •X ·» Λ •X «X •X «X «X «X «X «X •X •k «X 0J r-4 to- r-4 e- H a rH rH a r4 H a r4 r-4 a r-t r-f a r-í a rH r-4 JO c- a os O rH 0J on trs a to- a OS a a a a Os os Os os os os OS os Os Os 63 $ 8 cr <o CM CM CM r—1 r-1 rH ·. ·. •X O O o o cn C'- CM CM rn CM CM rH rH rH i-t •K ·« •X «X O O o o OS <o r- cn LfS st m rH r-( rH rH ·. «. •x •X O O o O o AJ H cl M" CM M3 SO sQ CM SO rH I—< rH rH i—1
Tabulka 2 (pokračování) rH cn 00 irs kO r- 00 os z-x ·» •X •X «X z-x z—X I £>- o- r- c- o Ό a a c— •X Λ kO «x «X «X «X •X a a a «X •X •X z-x z—x z-X z-x SO rH CM CM Z"X Z—X CM z—s Ό β a Ό x-z Ό a Ό Ό •X •X CM co irs Ό •X «x a a a z^» CM CM «X a Z-X a a rH rH rH (0 *x ·» «. a Ό rH a rH rH χ-ζ Z—X z-X X-Z •X t>- co t- rH x-z «X X-Z x-z ok Τ3 OS Ό kO a 1 x-z a rH a m z—X Lfk •X >- 00 rH •X irs rH >- rH o- a •X 1—τ—» .-i-t «* a x-z z-x z—X rH •X 9* •X ο- rH ř- rH o Γ- a a ·. •X CM C— CM kO O a ζ x_z rH •X e- E> CM fr- rH «X ^3“ — Ok •X a a ·. •X «X «X «X rH z-x kO X“> CM z-x ir\ CM m «X •X 00 z-X CM z-x Z"X x—z Ό Λ a «X x-z z-x z-x *o 1 03 fi Ό 00 r* co «X irk M3 Ό M »q 00 «X Λ a «X z-x Lfk trs •X «X ’φ a a Λ a rH «X a a •X a a a a Λ rH rH ř*· rH ζ-χ '—s z-x CM •X ř* rH rH — CM CM x-z x—z l χζ Ό CM X-Z a i 1 x-z X-z a X-Z o- CM 00 M3 •X o ’Φ lfk oo c-> 00 rH CM •X CM ok a ·. a Lf\ V—· m M" O OO z-x m «X «X rH C~ rH •X o * •X ^x O «X a O kO t> Χ-Ζ X-Z l> H f> b- kO Os •X m — rH •X — a •X «x «X «X rH z—* CM •X co «X ·. «X «X Ο- «X z-x rH z-x z-x z-x Z—X Z—X λ Ό Z-X I zx z-x z—X Ι Z—X nO x-z a Ό τθ 00 Ό CO TÍ o Ό Ό τ> o «X o «X ** «X «X *χ •X Os •X ·» •X •X oo «X a a a a a a «X a «X a — z-x a a a a •X a rH «X rH rH rH rH rH ζ-Χ rH Z-x rH Z-x CM Ό rH rH rH rH e- rH CM X-z X-Z X—z X-Z χ-ζ Ό x-z Ό X-Z «X X-Z x-z x-z x-z >- | CM CO ko 00 ·* r- •X *x — a Lfk f- kO ΓΠ «X o kO kO c*- lfk o— ο a a a rH CM z-x CM >- 00 z—X O •X rH «X «x «X «X •X rH •X rH •X rH a x-z •X • ·» ox •X Ό •X 00 «X MO co M0 >- χ-ζ >· X-Z kO x-z — rH o 03 e- M3 kO «X c^ CM rH σ\ σ\ a • a •X «X «X «X ·* Ok «X rH ·* Ok CM «X •X ÍH «. •X z—X •X rH «X z-x «X Z—X Z-x Z-X Z-S z-x ζ-Χ «X z“* «X z-x λ O Z-x 3B z-x Z-x x-z z—X n0 z-x a 00 Ό 03 Ό e- Ό CO 00 O no •X Ό 03 •X 03 00 TO Ό CQ •X «X λ «X λ Μ •X •X cn •X •X a — •X a «X c- —X «X •X a a a a a a «X a «X a •X z-x *-T» rH a a rH a a a a rH rH •-n rH CM rH Z-X rH Z-x pH z-x CM Ό rH X-z r—) rn XmZ m ř- rH rH X—Z x_z X-Z x—Z X-Z χ-ζ Ό X-Z X-Z 'O 1 T3 x-z x-z 00 x-z X-Z X-Z x-z rH O CM •X o ·* m •X O «X irs O rH •X Ok "φ m CO kO 00 O 00 a 00 a 00 a Os a 00 •X 00 «X 00 z—\ O Ok, kO «X •X ·» «X •X •X rH «X rH «X rH «X rH «X 00 — •X 00 •X 3 •X «X «X CM O CM c·**- ifk kO X-z kO X-Z kO X-z rH X-z kO sO CM rH kO r* rH 00 kO V£> rH •X •X a «X •X •x •X «X •X c- «X σ\ «X σ\ «X «X z-x ·. «X •X m •X •X •X z-x Z-x z-X z“x Z-x ζ—χ «X z-x z-x z-x •X z-x «Ρ z-x Ό z-x x-z Z-x z-x Z-x a Ό CQ • co <0 >- CQ E> CQ ro E> CQ OQ <Q CQ 03 a 03 •X Ό •X 03 Λ •X «X •X — «X •X •X c- «X •X a «X a • a a «X 3 «X a •X a •X a a a a a a •X a a a CM a ko ÍH kO kO z-x kO z-x kO z-x SO z-x kO rH sO kO rH n ř- kO CM cn X—1z rH x-z 4® X-Z X-Z a X-Z 'O x—z x-z X-z x-Z v-*· xz X—z XZ I X—z x-z X-Z CM c** «X m Ο •X rH «X CM «X σ\ rH rn o CM Ok kO n m CM OO Lfk kO a 00 T* l-M r- i-M O a ďk a kO M3 o Γ"- IA c*- co kO «X «X rH «* «X rH «X rH •X rH •X rH •X •X Λ «X •X «X •X •X «X •X CM «X rH rH rH rH X-Z rH X-z rH rH 00 rH rH o- rH A- rH rH 1
o rH CM irs SO C~- OO C3S O rH o o O O o O O o O O rH ^4 rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH 69
Tabulka 2 (pokračování) 112 l,39(18H,s), l,71(6H,s), 6,94(lH,d), 7,41(1H,»), 7,78-7,9O(3H,m), 8,37(lH,d), 8,70(lH,m) 113 1,71(6H,s), 6,92(lH,d), 7,42(lH,m), 7,76-7,9O(2H,m), 8,O7(lH,dd), 1700, 1620, 1220 8,36(lH,d), 8,74(1Η,λ)
o '>> o o o P OJ OJ OJ CQ OJ rH rH •rH rH rH K) x x«z •x •x o o o o o o Ol m co co Ol i—1 z-x rH rH rH + «X «x •x •x o o o o o m 00 OJ co OJ m co cO cO CO P Ol rH rH rH rH «X ω *x Λ «x •x o 3 o o o o o o 1 o o P C" P f- co rH CO CO P rH rH rH rH rH «X o z-x 1 CM CM Z—X co * Ttí 00 »x «X X «X Ol c- c- rH Stí «X z—X χ^ζ (—4 00 •X •X •x Ό •X CO x-x z—X Z—X z-x •X Z-x z—X CO Λ T3 Stí Ό co ex LO z-x •X •X •X rH •X «X 00 •X β Stí Stí Stí X—z Stí Stí o- •X rH rH rH co rH rH •X Stí x-z x^z X—z CO X-Z X—z z-x m CO LO •X e- co Ό z—X x-z co co O- co o Ό 6 «X «X «X •X •X Λ Λ co CO CO co •X CO c- Stí Stí «X z-x rH OJ o- «X •X Z*-X •X Ό «X •X xZ •X-Z 1 z-x Z>^x Ό z-x Ό Z-x z-x lo pí rH a1 TJ Λ σ' •X Ttí CQ co 'Φ 00 Λ Λ Stí «X Stí •X «X •X •X •X Stí Stí rH Stí rH Stí Stí o- r- o- OJ (—4 XZ OJ x-z rH rH 1 *—z x-z o x—z o X-rf* 4¾ CO Λ e- o c- co co z-x z—X o co «X o *x C- co fl s «X «X 00 •X o «X •X —* t* «X co CO CO Stí Stí z-x •X •X rH «X Ό •X z-x /-*x •X •X x-z Z—X x-z z-x Ttí z-x iS Z-x Ό z-x z-x o Ό XO CQ CQ Λ CQ Ό cr cO •X -φ «X Stí Stí •X «X «X z-x •X #x Stí «X Stí rH Stí rH Stí Stí Stí Ttí Stí c- P C- z-x m x-z x-z rH OJ OJ 1 x—z 1 CQ x-z CO x-z CO X—z X-Z X—z •X X—z i-4 co co «X ιο co lí\ LO IO cO M" Stí 00 Z—X m Stí c* «X 00 «X o OJ o rH o •X •X fi «X f—( «X c- •X o- «X •X •X X—z «X c— CO «X r-~ X—Z i—4 n rH r- M· rH Stí •X Λ •X •X rH «X co •X z—X «X Z-x •X Λ λ •X z-x z-x Z*X X-Z z—X «X z—x Ό z-x Π3 Z^X z-x Z-x co z-% a Ό <n σ\ ntí co CQ Ό CQ Ό CQ Ttí CQ <n ** ZX «X CO «X •X Λ *x •X «X •X •X •X •X X Stí Stí •X Stí «X Stí Stí Stí Stí Stí Stí Stí z-x Stí rH rH OJ 00 rH z”X m i—4 m i—4 rH co Ό cO ^-Z X-Z v«-z x-z β x-z x-z x-z X—z X—z X—Z X—Z Ό X—z o LO 00 Λ o Λ r- tr- c- rH o- Ol rH «X o PÍ 00 to z-x o Stí co Ol o- cn CO co C*- Stí o- X ** •X £ •X r·4 «X •X •X *x •X «X •X rH •X 00 co «X c- x-z· r—4 o- r-4 e- rH cO rH X—z rH Stí Ol o «X «X •X Ol •X o •X «X •X •X •X «X •X •X z-x z—x z—» x-z Z—X •X z—x z-x z-x z—X z^x z-x z—X •X Z—X a 09 CQ 00 CQ 00 P CQ CQ Ό P TS P o- P •X co X Stí Stí •x Stí •X Stí Stí 55 Stí Stí Stí Stí «X Stí Ol CO CO c- cO Z—X pí Ol Ό rH m H ΓΟ z-x X—* X-Z x-z t x-z T5 XZ X-Z X-Z X-Z x-z X—z X—z s X-z ir\ rH 00 cO OJ •X co o m Ol ro o co «X o m o- cO c- Stí PÍ o 10- O co OJ Stí •X Λ «X •X «X r-l «X •X «X •X •X «X *x Ol •X o- rH rH rH rH c- f—4 c- rH cO rH x-z P 1
xr LO co r- co co o rH rH rH rH rH H rH OJ Ol rH rH rH rH rH rH rH rH 122 1,75(6H,s), 3,81(3H,s), 6,91(lH,d), 7,16(lH,d), 7,32-7,44(2H,m), 2220, 1640, 1280, 1120 7,57(lH,dd), 8,34(lH,dd) 123 l,71(6H,a), 3,81(3H,s), 7,01(lH,s), 7,O6(1H,S), 7,30-7,43(2H,m), 8,33(lH,dd) 70
o CM i—1 H O CM r—l o m CM H O r*- φ· r—l O C- CM r-t O irs -M- r-l «X •x «X •x •X o O o rs o O oo CM CM Os o co CM Φ“ 'Μ- tTS ’φ H rH Η r-t H rH
• o CM 'Μ- Η O cn CO H o o Ό H .-X o CM cO H O r—l Φ* r-1 o vf CO H •X Λ Λ «* «x o o O o O o O O o "· CM os CM OS líS CM Φ CM O CM O CO o •M" Φ* CM CM H CM r4 H H Η» r-l r-l CM
O o o CO trs c— Μ- CM -Μ- •x Η H Η X—X Z~X •x S"'"" r-l r-l z—x r-l •X •K ex + 1 + + o o o Lf\ λ=3 p5» o r- H Φ" LÍS CM iTS CM O OD >- OD H H H r-í co O- M" Φ -M- Φ" m m •X •X •x O o o o O o tS) N trs cO co os OS t> \ ·> CM CCS H) o |TS CM B B H H H H H H •X Λ «X CO co o O o o O o 3 3 rn M- CM φ· CM r-l 1 1 Φ" M· Φ" CM cO φ- H H rH r-l rH H r-l W W *x Ό a °8 Ό LfS CM c— ·* -M- ·* 1 >-z- OS 1 1 1 1 a ** a IfS co •x co H) OS IfS Η H 00 so H «X o o- co O 00 z-x OS -«-Z 1 •X z-*» ·» •X •X Λ «X a •X x—X a os O Os n t>- B -M- — CO co cO cO ex <0 β ·* CM M- co •X °8 a ·» a ·» •X ·* «X X — B Z* os Λ «X r—l ex X H 00 00 00 r-l z-s m z·*» z-X OS z-x z-X •x-z Z—X r-l s-Z 1 a 03 '>> 00 •X 03 03 rn 03 *x-Z OS z-^ CM ·· •X o 1¾ Ό c— CM o Ό CM jz-v z-*x co a ''Φ >> MS) '>s '>a '>5 CM ** Ό ·* B B CM •X Ό <0 Ό Ζ» Ό Ό 00 Ό ·* M0 00 ·» «t r—l ^*_z C'- MS) 44 MS) z-«. MS) MŇ 1 >N 00 1 '>s a a H) 1 CO cO Ό CO CO Φ- CO 1 CM Ό H) OS 'M- 44 44 Ό 44 44 r—l 44 c— MS) Z-*X •—Z Z «« m a ex i—1 CO a trs co I> SO «X •X H Λ '>> •X «X 00 •X ·» S0 44 sO sO 1 c- a x-r a Ό a a a CO X z> iH CM co IfS m >N m m •X m *» ·* m e* c- O - trs X-Z CO x-z x-Z Z—X x-z ·* z^» X *^z· 1 1 x—x lf\ 4¾ CO ir\ z—X ř- a os X—x 00 r-l CO o os σ\ so Π0 co e~ co co a CM •x CM B '*wZ CM M- ·* •X <8 Λ Λ •X •X •X X •X ·» a m «w ·* ·% X r-l os m X H) a CM CM X o Ο- ř*- c- i—1 z-x r—l 0« -M- =8 r—l =8 ι—1 =8 c8 rH ->_x ·* ι B 'X^.z -M- •X M- x-z -M- X-Z CO S0 os x-z M- CO O ·* ·* CO c- CO Γ— 00 CM H Φ* H CM 00 =8 z~s x-x X-N a •X ax trs *x O 0¾ •x — CO ·* B Ί3 a CM «X r-l •X *x m «x CM ί> CM ·* m os o ·* «X x—x x-x CO 1 o- Λ a a a t>- •X a e* =8 *» 1 «X ř* *x 1 ** e~ «X CM r—l CM CM Λ oo •X z-x r—l z->. c- X-x r—l z-x i—1 X-x >—z x-z V—z •X x-x c- a m trs 03 Os CQ •X CO Lf\ 03 w» t3 trs CM fH trs Ό •X H «X •X c- •X X—X «X O rH OS 1 •X rH '>> o '>s c— a '>J '!>> a X •X *» r-l t-w HM trs Ό Ό Ι'Ί «X Ό Ό *x r-l ο- I> O r—l r—l λ m MQ «X MSI •X ^-z X-x MS) •X MS) a x-z ι 1 «X x-z o »* CO X-X cO z—X H) B CO x-x cO Hl trs H •X 'l’ trs X—\ cO !>- ο- 44 B 44 a co «X 44 B 44 x-z σ\ M3 x-x co a [>- ·* ι #x s •X χφ «X ·» B — ** «X «X H m Λ X «X a H r—1 «X ’Φ* VO SO o x—*» a co CM a r—l a H ^z a m a •X w» B H •X Ό x^<* CO '—z z* so so X-*· vO C"- •X ·» r-1 •X «X '—z •X Z*k c*· XX KO x^x co -z-» OS X-Z σ> V_z 1 x-x x-z XX a CO z-x +-> ro m 03 ·* >- rq Ό ’φ’ n3 03 co CQ CM O 03 •X 00 «X 00 «X SO co •x CO CM •X X-X — *x '>» •X ο- «X r- '>J J •X c** «X •X '>s «X '>s 00 co a Ό a r-l ι r-l 1 Ό O r-l J r—l o- r-1 Ό sO Ό cO 1 m - MSI σχ sO MS) Os o x-z MS) 1 >N «X co —Z CO X Ό ’Φ" CM r-l CM co ·* SO r-l o 00 CO O CO m os o x—x 44 m 00 00 «X 44 M0 CO 00 z-x 0- 44 σ\ 44 1 z* co M X-Z '>5 •X c— «X c- •X a •X •X •X 00 tH «X c «X Ό i—1 r-l •X r-l r—l «X <0 •X so a trs 'd a r—l MSI *x «X a x-x •X ÍU a os Λ •X > m •X t0 Λ x-x «X x-x m a •X x-x CM «X sO «X ^-Z rn Z-X «X o v—z ř- 44 o a B x-z B Ή x-z x^x x-z z-x CM B x-x Ό >o H 1 o Λ 14- •X •^φ •X o «X E> Φ“ co tr\ co O «X «X 03 Ό co n co •X «X a •X a o a •X rr4 t-M «X σ\ Λ CO •X «X x-x a *» r» 00 a H m r-l rn •X r-l r—l r-l r-l •X M X o 03 rn f*4 «-Μ a 44 H •X r“f x-x --- r—i x-z x-z <0 kO x-x r—l kO x-x xO H O =8 MO XX •X CM Ό «X M3 08 o «X <O «X 1 X-z B x-z B Ί· >5 X-Z ^-z O. oq CM m H Λ O H H 00 σ\ o co «X Φ- 00 «X o Ό M- r—l H) -~z CM «X O E> z> n“* o- tx •t o «X >· co CO K CO í> T* hU «X MS) •X O H) XX X—X •X C- t?- •X M3 •X <O •X r-l «X r-l o cO c- 0X Zfc CM H a* CO r—l 1 r-l 1 r—l 1 r-l 1 1—1 SO r—l r-i r-1 x' l 44 1 r—l 00 <n r—l Φ“ trs co r- oo OS o i—1 CM m Φ· CM CM CM CM CM CM r~O ~0 m cO e-t r-l r—l r-l r—l r—l r-l r-l i—1 rH r-l r—l 71
Tabulka 2 (pokračování) «X r-\ t—i+ •X z—x •X z—X o m m r—1 •X o '’φ (-4 »x O ITSOO-Φ Or-4 r4 •x o o r4 r-4 «X o co Φ r4 r-4 r—1 z—x r4 1 + 1 + 1 «X ax «x «x + s CM 3S 2 oo O US trs o o O '*-x n 'x— ^CQ os cm 03 O 00 o CM o cn CM c— M3 ΦΗ 'TH Φ CM CM t>- r4 trs a a a c- fr- f-4 r-4 r4 r4 r4 r-4 os SQ m m Sf CM CM r4 N tQ + N N trsO o o o o o N *x •x o "i fa "iB > CM SOcO CM "0 03Ό CM c— trs IT\ CM r-l t» o o (O SO r4 r4 r4 r4 r4 r4 r-4 r-4 CM • ·* • *s m • ** < z* • ·* CO I co a m CO co CO •X Š5 3 =3 O trs o o o o o 2 1 O O o 1 1 1 H 1 cne— "Ο’Φ o- r- o O 'Φ OS w H4 1—1 CM AJ CM "O CO CM 00 H SO CM sO a a a £4 CM r-l CM rH r4 r4 r4 a "O r—1 r—f X—X «X a x—X a a •X «X a a r-l r-l X-X trs trs a -sf- ·* r- c- 1 «X z-x CM a •X •X o a CM «X X-X z-x o Ό «X •X ο- r4 ι x-x OS o CM O «X «X c- r~- «X •X x-x x-x Π3 a «X «X z*—X X a a r4 i—l *x x-x a r4 a r-l OS t> *—z ·> trs SO a trs •X •X «X 00 Z-x x-x ! n3 03 r4 *x •X trs W a «X r4 m a >—X 00 CO •X O m x-x «X s sO CM •X a «X z“ •X r-l z-x a x-x •Vzz a CQ a •X z. «X a Λ a a zs sO r-l a s^z X-z | CM CO o oo O a e- trs «X ·« •X zx r-l a r4 e-
Z—X os 0- rH a 00 «X o- CQ xř Ό «X z-X CM •X ·* 00 fi *x os X! >- a «X •X 00 CM Λ Λ rS ·» a x-x Ό «X o z-X v-z Z— co Ό y—. 00 X5 z—x co Ό oo Ό SZ TJ X-X. a r-4 s «X Ό co a c- «X a «« « t> Λ — — •^· X •X a trs r4 33 X 00 a ·» r4 X i—1 CM «X r4 r~( Ο- x-x z 00 X—Z x~x χ-χ — Λ_ζ Ι os xz OS Z"X m CO Ό 00 Os trs c- 00 CM Θ •X , 'Φ •X trs a (—1 O λ •X 00 ·* 33 «X a — Zfc O· •X a 33 (Τ- r4 ·· 00 r- >- CM «X Ι x-x a «X 1 z. · z-X CM CM rH — zz χ-χ o y— OS T5 co r4 x-x ^zz Z-^. z—X a co a sO Ό «X •X a SO a a «X z* a m b- «X r-í — z* X c*· z> 33 a — a a a 1 r4 «X •X CM 00 r-l CM X-x «X i—1 o X-Z X-X z«—s z *<—z o x-x sO OS Ό •d SO — OS O a 00 trs •X «X CO z—s c- O «X »x a 33 X z* fi *> ·% e- a «X C*“ H r4 !> — c- o 1 r-l c- m x-Z x-x I a J z—x «X co trs co — trs CM «* 03 z-x o OS CM *-zZ z->. ř- «X OS X-X a •X «X ·» Os a z. •X a M *x c— <o C- LfS ·* SO SO «X sO X a «X a x—' CM M «X c- CM z>. x-x «X M" r4 X-Z* z-x X-X. z—V 1 **z Z**S z—X X-X O m o1 a OS C“· GQ •X a o •X *x x-x ·» CM sO X •X trs r4 *x X X Ό 33 — — '>5 r4 a Zl t*“ r4 CM Ό r4 o- ř~ a x-x r4 e- •x 1 x_X x-x •X-X í *0 r4 | z—X r-4 m 33 CM x-x — LfS (0 OS trs oo m os O r4 OS Ό z~s LfS Λ4 •X 00 <a «X «X x—z Mi a s — vo •X ·* 33 o sO m SO •X — c- •X SO e~ CM m a a a •X «X «X z—s ** λ •X r4 H — SO Ζ—, z-x •X ·* Φ z—*» x-x a z—x co Z-X x-x ^™z z-s *^zZ a 73 x-x Z**x os Ό 03 a 03 co 00 Ό trs a «X 73 a ·» •X •X «X •X trs 00 z* O X «X Z> O X X 33 X x-x X «X z. a Z* '>> SO X a 1 r4 m r4 sO Ό m 00 SO rH CM a x-x CM r“t sO χ-ζ x—x x-X X-Z nO x-x 1 S—Z 45 XŇ CO x—x 00 sO OS *» SO 00 SO O cd >- r4 a w OS C*- O- X r*S x-x f- OS O X •X trs OS o M ·» •X r4 «X a M ·* •X r4 •X SO 00 r4 X-X CM *x SO SO CM Λ sO Λ sO X a m »* «X •X trs •X r4 M Z* ·♦ rH X-X *x •X CQ Z“X Z-X z—x z-x •X z—X x-x Z-X z-*\ >- —Z 73 z-x x-x x-x *\ Ό co a +J r- 03 OS 03 <n sO Os •X e 73 a 33 •x «X «X «X •X SO M ».Z-^x ·* os X «X «X- - •X OS HK MH X X X ·* X «X a aa r-l «« 00 a X ►-M r4 sO CM ΓΟ X-X. SO ř*- sO soa r4 r4 KO z-x SO CO x-z x—x X-Z x-x a X—X ! x—z *zZ Z. x-x x-z a O SO ’φ LfS *x xt m CO ~ CO r—1 00 trs o ** 'φ ·* O t> LfS CM X >- <o c- oa SO OS cn CM O 03 r- O ·» «X «X •X CM «X «X z» «* •X ** r-4 «X 1 sO r4 r-4 x-x r4 c- r4 i—1*-^ r—1 O- r4 oo r4 *—** H a r- a OS O r4 CM trs SO c"> m cn cn "sť ’Φ <3· H r4 r-l r-l r4 c4 r-l r4 r4 r4 r4 72 - Následující Experimenty objasňují farmakologické účinnosti1,3-benzoxazinových derivátů obecného vzorce I.
Experiment 1
Vazorelaxační účinnost na vzorek aorty krysy Účinek na relaxaci způsobený tetraethylamoniumchloridem(TEA) a chloridem barnatým (Ba)
Způsob: Pro tento experiment se použijí samečkové krys Wis-ter (ve stáří od 10 týdnů do 13 týdnů). Po zastavení krvácení sevyřízne aorta a připraví se prstencový vzorek (5 mm). Tento vzo-rek se suspenzuje v lázni, naplněné okysličeným (95 % Og - 5 %C02) Krebsovým roztokem (36 °C). Prstencový vzorek se upevní najednom konci a druhý konec se připojí k převodníku (Nippon Ko-den, Japan) pro zaznamenávání napětí, které se při tomto expe-rimentu měří. Po uplynutí stabilizačního období asi jedné hodi-ny se k lázni přidá TEA (30 až 45 miíí) a Ba (0,3 mM) pro vyvolánívazokonstrikce. Po konstrikci se dosáhlo ustáleného stavu (asipo patnácti minutách), k lázni se přidala testovaná látka a mě-řila se její relaxační účinnost. Výsledek: Výsledky jsou ukázány v Tabulce 3, označené jakoinhibiční poměr testované sloučeniny.
Experiment 2
Vazorelaxační účinnost na vzorek aorty krysy Účinek na relaxaci způsobený chloridem draselným (KC1)
Způsob: Podle stejného způsobu, jaký je popsán v Experimen-tu 1, se provádí i tento experiment, pouze se místo TEA a Ba po-užije KC1 (80 míd). Výsledek: Výsledky jsou ukázány v Tabulce 4, označené jakoinhibiční poměr testované sloučeniny.
Experiment 3
Hypotenzní účinnost na krysy
Způsob: Spontánně hypertenzní kryse (samečkovi stáří 20 až 23 týdnů) byla předem voperována do levé stehenní tepny kanyla pro měření krevního tlaku. Experiment se prováděl po probuzení krysy následující den po operaci. Kanyla se připojí k převodníku - 73 - (Specrtramed) a při experimentu se měří krevní tlak (Nippon Koden,Japan). Testovaná sloučenina byla suspenzovaná v arabské gumě abyla aplikována perorálně. Výsledek: V Tabulce 5 jsou ukázány střední hodnoty poměrů po-klesu krevního tlaku (mm Hg).
Tabulka 3 i Sloučenina číslo Poměr inhibiční konstrikce (?ó) 1 .<uM 3 ΛώΙ 10 <uM 20 35 81 23 19 82 100 24 76 94 29 74 47 72 100 49 28 77 86 53 89 65 48 74 69 45 81 75 38 91 100 77 45 98 79 24 57 65 89 59 67 71 93 52 71
Tabulka 4
Sloučenina číslo Poměr inhibiční konstrikce (%)+ 1 1 uM% 3 <ufó 10 ^ulvi 20 - 4 - 2 23 - 1 1 4 24 - 11 29 - 8 47 - 1 2 49 - 7 - 6 - 3 53 - 4 65 - 2 0' 69 - 1 2 75 - 2 1 2 77 3 3 10 74 -
Tabulka 4 (pokračování) 79 - 5 - 1 3 89 - 11 - 8 - 3 93 - 4 - 6 +) Podle originálu.
Tabulka 5
Sloučenina — Dávka I Maximální účinek číslo (mg/kg) (%) 20 ι,θ 39 23 1,0 32 24 1,0 38 29 1,0 61 38 1,0 58 56 1,0 22 69 1,0 44 75 1,0 54 77 1,0 25 79 1,0 36 89 1,0 33 91 1,0 39 93 1,0 22 95 1,0 55 117 1,0 54 118 1,0 43 119 1,0 61 124 1,0 48 125 1,0 23 126 1,0 49 129 1,0 55 143 1,0 _ 54 í
Jak ukazují Tabulky 3 až 5, prokazují 1,3-benzoxazinové deriváty podle tohoto vynálezu výbornou účinnost na otevírání draslí-kového kanálku a výbornou hypotenzní účinnost. 75 -
Průmyslová využitelnost
Deriváty 1,3-benzoxazinu připravené způsobem podle vynálezujsou použitelné jako součást preparátů při léčbě a prevenci něk-terých srdečních, oběhových, dýchacích a mozkových onemocnění.

Claims (14)

  1. - 76 - PATENTOVÍ NÁROKY Deriváty 1,3-benzoxazinu obecného vzorce I,1 Wi- /
    ani '<R£ R- (I) kde je popřípadě substituovaný benzenový kruh; R1- znamená karbo-cyklickou nebo heterocyklickou skupinu, která je připojenav poloze 4 na 1,3-benzoxazinový kruh prostřednictvím vazbyuhlík-uhlík, uhlovodíkový zbytek nebo skupinu obecného vzor-ce Z λ il 5R4-N-C-Y-R? l kde R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu; Y znamená -S-, -0- nebo sku- pinu obecného vzorce R6 I -N- fi kde R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo θ^-ΙΙ acylskupinu ; Z znamená =N-CN, ^N-NC^ nebo =CH-N02; a R^ zna-mená atom vodíku nebo 0-^_θ alkylovou skupinu, nebo jsou R^ aR^ spojeny dohromady a tvoří Cj_o alkylenovou skupinu neboC-^_g alkyl enevtm^ kar bony lovou skupinu, nebo jsou R^ a R spo-jeny dohromady a tvoří alkylenovou skupinu/, tato karbo- cyklická nebo heterocyklická skupina a uhlovodíkový zbytek 2 3 mohou být popřípadě substituovány; a R a RJ znamenají nezá-visle atom vodíku nebo popřípadě substituovanou C, z- alkylo- 2 3 · -L—v vou skupinu, nebo jsou R a R spojeny dohromady a tvoří po-případě substituovanou alkylenovou skupinu; nebo jejich soli.
  2. 2. Sloučenina podle bodu 1, která je reprezentována obecným vzorcem Ia: (Ia) r o^R3 kde R1, r2 a R3 mají takový význam, jak bylo definováno 77 - v bodě 1; a R# a R** znamenají nezávisle atom vodíku, hvdroxy-lovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, popřípadě substi-tuovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou ^2-6 alkenylovouskupinu, popřípadě substituovanou ethynylovou skupinu, popří-padě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituova-nou heteroarylovou skupinu, popřípadě substituovanou amino-skupinu, popřípadě substituovanou karbonylovou skupinu, popří-padě substituovanou karboxylovou skupinu, popřípadě substitu-ovanou karbonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou thiokarbo-nylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbonyloxyaku-pinu, popřípadě substituovanou iminoalkylovou skupinu, popří-padě substituovanou merkaptoskupinu, popřípadě substituovanousulfinylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou sulfonylo-vou skupinu, nebo jsou R* a R" spojeny dohromady a tvoří-CH=CH-CH=CH- která je popřípadě substituovaná jedním až tře-mi substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, sestávajícíz alkylových skupin, alkoxylových skupin, nitrosku- pin, atomů halogenů, CF^, alkoxykarbonylových skupin a kyanoskupin J =N-O-N=, -(CH2)a- kde a znamená 3 nebo 4 ,-<CH2)b-CO-, -(CH2)¥-C(=NOH)- nebo -(CH2)*-C(=N-O-alkyl)- kde b znamená 2 nebo 3 ·
  3. 3. Sloučenina podle bodu 1, kde Rz a R" znamenají methyl, ethyl,acetyl, propionyl, benzoyl popřípadě substituovaný methylo-vou skupinou, methoxyskupinou, atomy halogenů, nitroskupinou,CF^ nebo ky ano skupinou, ', methoxyskupinu, ethoxy skup inu, met-hoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, acetoxyskupinu, propioxyskupi-nu, propoxykarbonyl, butyloxykarbonyl, isobutyloxykarbonyl, 1-hydroprethyl, 1-hydroxybenzyl, methylsulfinyl, benzensulfi-nyl popřípadě substituovaný methylem, methoxyskupinou, atomyhalogenů, nitroskupinou, CF^ nebo kyanoskupinou ; methylsul-fonyl, benzensulfonvl popřípadě substituovaný methylem, etho-xyskupinou, atomy halogenů, nitroskupinou, CF^ nebo kyanosku-pinou., methoxysulfinyl, ethoxysulfinyl, methoxysulfonyl, et-hoxysulfonyl, acetamidoskupinu, propionamidoskupinu, benzami-doskupinu popřípadě substituovanou methylem, methoxyskupinou,atomy halogenů, nitroskupinou, CF^ nebo kyanoskupinou J metho-xykarbonylamidoskupinu, ethoxykarbonylamidoskupinu, thioacety- 7<ř - lovou skupinu, thiopropionyl, thiobenzoyl popřípadě substitu-ovaný methylem, ethoxyskupinou, atomy halogenů, nitroskupinou,CF^ nebo kyanoskupinou ', methoxythiokarbonyl, ethoxythiokarbo-nyl, thinoacetoxyskupinu, thionopropiox.yskupinu, 1-merkaptoet-hyl, 1-merkaptobenzyl, methylsulfinylaminoskupinu, ethylsulfi-nylaminoskupinu, benzensulfinylaminoskupinu popřípadě substi-tuovanou methylem, methoxyskupinou, atomy halogenů, nitrosku-pinou, CFj nebo kyanoskupinou. , methylsulfonylaminoskupinu,ethylsulfonylaminoskupinu, benzensulfonylaminoskupinu 'popří-padě substituovanou methylem, methoxyskupinou, atomy halogenů,nitroskupinou, CF^ nebo kyanoskupinou' ; methoxysulfinylamino-skupinu, ethoxysulfinylaminoskupinu, methoxysulfonylaminosku-pinu, ethoxysulfonylaminoskupinu, 1-propenyl, styryl popřípa-dě substituovaný methylem, methoxyskupinou, atomy halogenů,nitroskupinou, CFj nebo kyanoskupinou , methoiminomethyl, et-hoxy iminomethyl, 1-(hydroxyimino)ethyl, l-(hydrcxyimino)propyl, 1- hydrazinoethyl, 1-hydrazinopropyl, 1-propynyl, CF^, CF^CHi^»CFjO, HCF2O, CF=CF2, nitroskupinu, kyanoskupinu, atomy haloge-nů, aminoskupinu, formyl, formamidoskupinu, hydroxyiminomet-hyl, CO2H, CONH2, SH, CF-^3, thiofimnamidoskupinu, CSNE^, SC^NE^, 2- oxopropyl, 2-oxobutyl, 3-oxobutyl, 3-oxopentyl, nitromethyl, 1-nitroethyl, 2-nitroethyl, vinyl, nitrovinyl, kyanovinyl, tri-fluorovinyl, ethany1 nebo (CH^Í^SiC-C.
  4. 4. Sloučenina podle bodu 1, kde R* nebo R" znamenají furyl, thi-enyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl,thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl ne-bo triazinyl, který je popřípadě substituovaný methylem, met-hoxyskupinou, atomy halogenů, CF^, nitroskupinou nebo kyanosku-pinou.
  5. 5. Sloučenina podle bodu 2, kde R* a r" jsou spojeny dohromady a tvoří skupinu -CH=-CH-CH=CH- popřípadě substituovanou methy-lem, methoxyskupinou, atomy halogenů, nitroskupinou, CF^ nebokyanoskupinou ,' =N-O-N=, -(CE^)^-, -(C^^CO-, -(CH-KCO-, -(CH?)~C(=NOH)-, -(CH?)?C(=NOCH.)-, - (CH?k (=NOH)-nebo (CH2)3C(=NOCH3)-f
  6. 6. Sloučenina podle bodu 2, kde R1 znamená 2-pyridyl, popřípaděsubstituovaný hydroxylovou skupinou, C^_^alkoxyskupinou,alkylovou skupinou nebo atomy halogenů, pyridin-N-oxid-2-yl 73 - popřípadě substituovaný hydrox.ylovou skupinou, alkoxysku- pinou, alkvlovou skupinou nebo atomy halogenů, 2-chino- lyl, chinolin-N-oxid-2-yl nebo l-methyl-2-oxo-pyrrolidinyl. 7o Sloučenina podle bodu 2, kde R^ znamená skupinu 3-methyl-2-(ky-ano- nebo nitro-)-guanidino-, 3,3-dimethyl-2-(kyano- nebo nit-ro- )-guanidino- , 3-(l,2,2-trimeth.ylpropyl)-2-(kyano- nebo nit-ro- )-guanidino- , 3-isopropyl-2-(kyano- nebo nitro-)-guanidino-, 3-cyklopropyl-2-(kyano- nebo nitro-)-guanidino-, 3,3-tetramet-hylen-2-(kyano- nebo nitro-)-guanidino-, J,3-pentamethylen-2--(kyano- nebo nitro-)-guanidino-, (l-methylamino-2-nitroethe-nyDamino-, (l-isopropylamino-2-nitroethenyl)amino-, 2-methyl--3-(kyano- nebo nitro-)-l-isothioureido-, (l-methylthio-2-nit-roethenyl)amino-, 2-methyl-3-(kyano- nebo nitro-)-l-isoureido-, 2-ethyl-3-(kyano- nebo nitro-)-l-isoureido-, (l-methoxy-2-nit-roethenyl)amino-, (l-ethoxy-2-nitroethenyl)amino-, 2-kyanoimi-no-imidazolidin-l-yl, 2-nitroimino-imidazolidin-l-yl, 2-(kyano-imino- nebo nitroimino-)hexahydropyrimidin-l-yl, 2-nitroethe-nylimidazolidin-l-yl, 2-nitroethenyl-hexahydropyrimidin-l-yl, 2-(kyanoimino- nebo nitroimino-)-thiazolidin-3-yl, 2-nitro-ethenyl-thiazolidin-3-yl, 2-(kyanoimino- nebo nitroimino-)-oxa-zolidin-3-yl, 2-nitroethenyl-oxazolidin-3-yl nebo 2-(kyano- nebonitro-)kreatinin-3-yl. 2 3
  7. 8. Sloučenina podle bodu 2, kde R a R znamenají nezávisle met-hyl, ethyl nebo propyl. 2 3
  8. 9. Sloučenina podle bodu 2, kde R a R jsou spojeny dohromady atvoří cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. 10« Sloučenina podle bodu 1, která je: 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1,3-benzoxazin, 2-(6-brom-2,2-dimethyl-2K-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridin N-oxid, 2-(6-kyano-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridin N-oxid, 2-(2,2-dimethyl-6-nitro-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridin N-oxid, 2-(6-acetyl-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridin N-oxid, 2-(6-kyano-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridinN-oxid, 2-(6-methoxykarbonyl-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyri-din N-oxid, 20 - 2-(6-ethynyl-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridin N-oxid, 2-(6-chlor-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridin N-oxid, 2- (6-brom-2,2,7-trimeth.yl-2H-l, 3-benzoxazin-4-.yl) pyridin N-oxid, 2-(2,2,7-trimethyl-6-nitro-2H-benzoxazin-4-yl)pyridin N-oxid, 2- (6-kyano-2,2,7-trimeth,yl-2H-l ,3-benzoxazin-4-yl)pyridin N-oxid, 2-(6-brom-7-methoxy-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridinN-oxid, 2-(7-methox.y-2,2-dimethyl-b-nitro-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyri-din N-oxid, 2-(6-kyano-7-methoxy-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyri-din N-oxid, 2-(6-brom-7-fluor-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridinN-oxid, 2-(6-kyano-7-fluor-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridinN-oxid, 2-(7-fluor-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridinN-oxid, 2-(6-trifluormethyl-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridinN-oxid, 2-(6-trifluormethoxy-2,2-dimethyl-2H-1,3-benzoxazin-4-y 1)pyri-din N-oxid, 2-(6-pentafluorethyl-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-y1)pyri-din N-oxid, 2-(6-trifluorvinyl-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridinN-oxid, 2-(6,7-dichlor-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridinN-oxid, 2-(6-brom-7-chlor-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridinN-oxid, 2-(7-chlor.6-kyano-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridinN-oxid, 2- (6,7-dibrom-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridin N-oxid,2-(2,2-dimethyl-2H-nafto [2,3-e]fl,3joxazin-4-yl)pyridin N-oxid, 2-(6-kyano-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-3-ethoxypyridinN-oxid, 6-kyano-2,2-dimethyl-4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-2H-l,3- -benzoxazin, 2-(6-brom-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)chinolin N-oxid, 2- (6-ky ano-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-3-nethoxypyri- din N-oxid, 34 - 2- (. 6-kyano-2,2-dimethyl-2H-l, 3-benzoxazin-4-yl )-3-hydroxypyridinN-oxid, 2- (6-kyano-2,2-dimeth.yl-2H-l ,3-benzoxazin-4-yl )-3-methylpyridinN-oxid, 3- chlor-2-(6-kyano-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)pyridinN-oxid, 2-(6-broin-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-3-methoxypyridinN-oxid, 2-(6-brom-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-3-ethoxypyridinN-oxid, 2- (6-brom-2,2-dimeth.yl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-3-methylpyridinN-oxid, 2-(6-brom-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-3-chlorpyridinN-oxid, 2-(6-brom-7- chlor- 2,2-dimethyl-2H-l, 3-benzoxazin- 4-yl)-3-metho-xypyridin N-oxid, 2- (6-brom-7-chlor-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-3-ethoxy-pyridin N-oxid, 2-(6-brom-7-chlor-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-3-methyl-pyridin N-oxid, 2-(6-brom-7-chlor-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-3-chlor-pyridin N-oxid, 2- (6-trifluormethyl-2H-l,3-benzoxazin-4-yl)-3-methoxypyridinN-oxid, 3- ethoxy-2-(6-trifluormethyl-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4--yl)Pyridin N-oxid, 2- (6-trifluormethyl-2,2-dimethyl-2H-1,3-benzoxazin-4-yl)-3-met-hylpyridin N-oxid, nebo 3- chlor-2-(6-trifluormethyl-2,2-dimethyl-2H-l,3-benzoxazin-4--yl)pyridin N-oxid,
  9. 11. Sloučenina podle bodu 1, která je 2-(6-brom-7-chlor-2,2-dimet-hyl-2H-1,3-benzoxazin-4-yl)pyridin N-oxid·
  10. 12. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle bodu 1 nebojejích solí, vyznačující se tím, že zahrnujereagování sloučeniny obecného vzorce II:
    (II) 32 - kde Ξ znamená atom halogenu nebo esterifikovanou hydroxylovouskupinu a ostatní symboly mají takový význam, jak již byl zdedefinován, nebo jejich soli, se sloučeninou obecného vzorce IV: z R1-^ (IV) kde R1 znamená karbocyklickou nebo heterocvklickou skupinu,která je připojena ke skupině M pres svůj atom uhlíku, uhlovo-díkový zbytek nebo skuoinu obecného vzorce: Z 4 II 5 r*-N-C-Y-R? i 4 kde R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu; Y znamená -S-, -0- nebo skupinuobecného vzorce: R6 6 ^kde R° znamená atom vodíku, alkylovou nebo acyl°vou skupinu ; Z znamená =N-CN, =N-N0o nebo =CH-N0o; R^ znamená atomá á 4 5 vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo jsou R a R spojeny dohromady a tvoří alkylenovou skupinu nebo alkylenkar- bonylovou skupinu, nebo jsou R^ a R^ spojeny dohromady a tvoříθ4-5 alkylenovou skupinu , karbocyklická nebo heterocyklickáskupina a uhlovodíkový zbytek mohou být popřípadě substituová-ny; a M znamená odstupující skupinu. 13· Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce Ijejí soli, vyznačující se tagování sloučeniny obecného vzorce VII: R1 NH podle bodu 1 neboí m, že zahrnuje re- (VII) OH kde každý symbol má takový význam, jak byl zde již definován,se sloučeninou obecného vzorce VIII nebo VIII*:
    nebo (VIII) R? OR rÍ^or (VIII*) kde R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a ostatní sym-boly mají takový význam, jak byl definován v bodě 1, nebo je-jich solemi.
  11. 14. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle bodu 1 nebo - 33 - její soli, vyznačující se tím, že zahrnujereagování sloučeninny obecného vzorce IX
    kde každý symbol má takový význam, jak bylo definovánov bodě 1, nebo soli této sloučeniny, se sloučeninou obec-ného vzorce VHI nebo VIII* definovanou v bodě 13 a amonia- kem.
  12. 15. Hypotenzní látka, v níž.je obsažena sloučenina obecnéhot vzorce ' I podle bodu 1, nebo její soli.
  13. 16..Farmaceutický prostředek pro léčbu a prevenci srdečních,-oběhových, dýchacích a mozkových onemocnění,, vyzna-čující se tím, že obsahuje jako účinnou složkusloučeninu obecného vzorce I nebo její soli.
  14. 17. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích solí provýrobu farmaceutického prostředku použitělného pro léčbua prevenci srdečních, oběhových, dýchacích a mozkových onemocnení.
    1
    3ο· * Vzorce pro anotaci (I, Iaa):
    (I) -— r—'"L^,< ?6 \ 4? i C
CS912932A 1990-09-25 1991-09-25 1,3-benzoxazine derivatives, process of their preparation and use CS293291A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25647890 1990-09-25
JP41705090 1990-12-28
JP7674291 1991-03-15
JP20423591 1991-08-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS293291A3 true CS293291A3 (en) 1992-08-12

Family

ID=27465972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912932A CS293291A3 (en) 1990-09-25 1991-09-25 1,3-benzoxazine derivatives, process of their preparation and use

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5270308A (cs)
EP (1) EP0477789A1 (cs)
KR (1) KR920006336A (cs)
CN (1) CN1060467A (cs)
AU (1) AU640820B2 (cs)
CA (1) CA2052145A1 (cs)
CS (1) CS293291A3 (cs)
FI (1) FI914487A (cs)
HU (1) HUT62003A (cs)
IE (1) IE913186A1 (cs)
IL (1) IL99474A0 (cs)
NO (1) NO913745L (cs)
PL (1) PL291823A1 (cs)
PT (1) PT99030A (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0522606B1 (en) * 1991-05-10 1996-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
WO1994004521A1 (en) * 1992-08-17 1994-03-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzopyran and benzoxazine derivatives
GB9309716D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
JP3814742B2 (ja) * 1996-10-18 2006-08-30 イハラケミカル工業株式会社 ４−フルオロサリチル酸類
US6593335B1 (en) * 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6265417B1 (en) * 1997-12-18 2001-07-24 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6455554B1 (en) 1999-06-07 2002-09-24 Targacept, Inc. Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use
US6538004B2 (en) * 2000-03-03 2003-03-25 Abbott Laboratories Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
AU2004269924A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Neurosearch A/S ERG channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias
WO2006002470A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-12 Monash University Chiral ligands for asymmetric catalysis
US8258131B2 (en) * 2007-08-01 2012-09-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Fused bicyclic compound
US8383706B2 (en) 2009-06-05 2013-02-26 3M Innovative Properties Company Benzoxazine-thiol adducts
US8389758B2 (en) 2009-06-05 2013-03-05 3M Innovative Properties Company Benzoxazine-thiol adducts
DK2464645T3 (en) 2009-07-27 2017-10-23 Gilead Sciences Inc CONDENSED, HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS IRON CHANNEL MODULATORS
CN103096977B (zh) 2010-07-02 2017-02-15 吉利德科学公司 作为离子通道调节剂的稠杂环化合物
WO2012154760A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators
TWI549944B (zh) 2011-07-01 2016-09-21 吉李德科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (cs) 2011-07-01 2018-04-28
ITMI20122221A1 (it) * 2012-12-21 2014-06-22 C4T S C A R L Nuovi composti del 2,3-diidro-4h-1,3-benzossazin-4-one, metodo per prepararli e forma farmaceutica che li comprende
CN109336781A (zh) * 2018-12-12 2019-02-15 湖南海利常德农药化工有限公司 一种水杨腈的纯化方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2321496A1 (de) 1973-04-27 1974-11-14 Nii Farmakol Akad Med 2-aminomethyl-4,4-dialkyl-4h-1,3-benzoxazine, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung
JPS57130979A (en) 1981-02-09 1982-08-13 Sankyo Co Ltd 4-amino-1,3-benzoxazine derivative and its preparation
ZM7682A1 (en) 1981-09-25 1983-05-23 Beecham Group Plc Active compounds
GB2107706A (en) * 1981-09-25 1983-05-05 Beecham Group Plc Benzopyrans
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
US5021432A (en) 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
DE3840011A1 (de) * 1988-11-26 1990-05-31 Merck Patent Gmbh Benzoxazinderivate
TW224941B (cs) * 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
FI914487A (fi) 1992-03-26
NO913745L (no) 1992-03-26
HUT62003A (en) 1993-03-29
FI914487A0 (fi) 1991-09-24
CA2052145A1 (en) 1992-03-26
US5270308A (en) 1993-12-14
PT99030A (pt) 1992-09-30
PL291823A1 (en) 1992-08-24
CN1060467A (zh) 1992-04-22
AU640820B2 (en) 1993-09-02
KR920006336A (ko) 1992-04-27
EP0477789A1 (en) 1992-04-01
IL99474A0 (en) 1992-08-18
AU8474891A (en) 1992-04-02
IE913186A1 (en) 1992-02-25
HU913050D0 (en) 1992-01-28
NO913745D0 (no) 1991-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS293291A3 (en) 1,3-benzoxazine derivatives, process of their preparation and use
FI96768B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso/5,6/sykloheptapyridiiniä
JPS59219278A (ja) 新規クロマン類及びクロメン類、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物
EP1828152B1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of factor viia
CA2807947C (en) Triazine derivative and pharmaceutical compound that contains same and exhibits analgesic activity
JP4913724B2 (ja) ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）の阻害剤としての置換されたピリドン
JP5474153B2 (ja) Ｇａｂａａ受容体調節物質としての置換シンノリン誘導体
JPH10513442A (ja) ５−ｈｔレセプターアンタゴニストとしてのインドール誘導体
AU2007269830A1 (en) Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
AU2006316049A1 (en) Novel 2-amino-imidazole-4-one compounds and their use in the manufacture of a medicament to be used in the treatment of cognitive impairment, Alzheimer&#39;s Disease, neurodegeneration and dementia.
IE901563L (en) Heterocyclic n-oxide derivatives of substituted¹benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of¹use
HU176111B (en) Process for preparing methylthio-naphtimidazole derivatives substituted with a heterocyclic group
AU2005245389A1 (en) Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
HU221193B1 (en) Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them
JP2002542229A (ja) カルバミン酸誘導体および代謝型グルタミン酸受容体配位子としてその使用
CA2156420A1 (en) Inhibitors of hiv reverse transcriptase
AU2007243657A1 (en) Monocyclic and bicyclic himbacine derivatives useful as thrombin receptor antagonists
US6329534B1 (en) Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
KR101088451B1 (ko) 5-ｈｔ 결합 특성을 갖는 퀴놀린 유도체
AU751015B2 (en) Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
JPH07505394A (ja) 橋渡しビスアリールカルビノール誘導体，組成物および使用法
CZ20031804A3 (cs) Inhibitory farnesyltransferázy
CZ20023955A3 (cs) Derivát heterocyklického aminoalkylpyridinu jakožto psychofarmaceutické činidlo, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK279095B6 (sk) Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb,
RU2330020C2 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGIuR5