JP4913724B2 - ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）の阻害剤としての置換されたピリドン - Google Patents

ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）の阻害剤としての置換されたピリドン Download PDF

Info

Publication number
JP4913724B2
JP4913724B2 JP2007506471A JP2007506471A JP4913724B2 JP 4913724 B2 JP4913724 B2 JP 4913724B2 JP 2007506471 A JP2007506471 A JP 2007506471A JP 2007506471 A JP2007506471 A JP 2007506471A JP 4913724 B2 JP4913724 B2 JP 4913724B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
ethyl
alkyl
pyridin
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007506471A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007531752A5 (ja
JP2007531752A (ja
Inventor
フィリップ・エム・ワイントローブ
ポール・アール・イーストウッド
シュジャート・メディー
デイヴィッド・ダブルユー・ステファニー
クウォン・ヨン・ミュージック
ニール・ムーアクロフト
スンテク・リム
ジョン・ズィー・ジアン
ハルトムート・ルッテン
シュテファン・ポイケルト
ウーヴェ・シュヴァーン
Original Assignee
アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34964825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4913724(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド filed Critical アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド
Publication of JP2007531752A publication Critical patent/JP2007531752A/ja
Publication of JP2007531752A5 publication Critical patent/JP2007531752A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4913724B2 publication Critical patent/JP4913724B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、一連の置換されたピリドン化合物に関する。より詳しくは、本発明は、一連の２,３,５−置換されたピリドン誘導体に関する。また、本発明は、これらの化合物の製造方法に関する。本発明の化合物は、ポリ(アデノシン５'−ジホスフェートリボース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)阻害剤であり、従って特に中枢神経系および心臓血管の障害に関連する疾患を含む種々の疾患の治療および／または予防における医薬品として有用である。
ポリ(アデノシン５'−ジホスフェートリボース)ポリメラーゼ[ポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ，ＰＡＲＰ，ＥＣ ２.４.２.３０]、別名ポリ(ＡＤＰ−リボース)シンターゼ(ＰＡＲＳ)は、真核細胞のクロマチン結合した核酵素であり、約２×１０5の分子／核で存在する。多細胞生物における高度なＰＡＲＰの進化的保存(evolutionary conservation)は、ポリ(ＡＤＰ−リボシル)化の生理学的な重要性の指標として受けとめることができる。ＰＡＲＰは、ＤＮＡ鎖切断によって活性化され、ＮＡＤ+からヒストンおよびＰＡＲＰそれ自体を含む核タンパク質にＡＤＰ−リボース単位を転移する。この反応は、ポリ(ＡＤＰ)リボースおよびニコチンアミドを生成し、後者はＰＡＲＰの負のフィードバック阻害因子である。この一連の反応におけるＮＡＤ+の役割は、他の酵素プロセスの酸化還元補因子としての役割とは異なる。このように形成されたポリ(ＡＤＰ−リボース)は、典型的に２００リボース単位のオーダーで含まれ、直鎖および分枝結合を有し、１つの分枝がそれぞれ約２５単位のＡＤＰ−リボースを有する。結合は、α−(１''−２')リボシル−グリコシド結合による。ＡＤＰ−リボースポリマーの負電荷のため、ポリ(ＡＤＰ−リボース化された)タンパク質は、ＤＮＡに対する親和性が失われ、従って不活性化される。ポリ(ＡＤＰ−リボシル)化は、即時的な共有結合であるが一時的な翻訳後の修飾である。ポリ(ＡＤＰ−リボース)は、動的状態にあり、その急速な合成は、酵素ポリ(ＡＤＰ)グリコヒドロラーゼ(ＰＡＲＧ)によって触媒された分解の後に続く。従って、ＰＡＲＰおよび他の修飾されたタンパク質は、それらの自然な状態に戻る。ＰＡＲＰの総説については、Liadet. L., “Poly(adenosine 5'-diphosphate) ribose polymerase activation as a cause of metabolic dysfunction in critical illness”; Current Opinions Clin. Nutrition Metabolic Care, 5, 175-184 (2002). Burkle, A.,“Physiology and pathophysiology of poly(ADP-ribosyl)ation”; BioEssays, 23, 795-806 (2001). Hageman, G. J. and Stierum, R. H., “Niacin, Poly(ADP-ribose) polymerse-1 and genomic stability”; Mutation Res., 475, 45-56 (2001). Smith, S., “The world according to PARP”; Trends Biochem Sci., 26, 174-179 (2001). Tong, W.-M. et al., Poly(ADP-ribose) polymerase: a guardian angel protecting the genome and suppressing tumorigenisis”; Biochim. Biophys. Acta, 1552, 27-37 (2001)参照。
脳虚血において、ニューロンへのカルシウム流入は、一酸化窒素シンターゼを活性化させ、一酸化窒素、続いて反応性の過酸化亜硝酸ラジカルの産生に至る。過酸化亜硝酸は、ＤＮＡに広範な損傷を与え、ＰＡＲＰの活性化を制御不能にする。細胞のＮＡＤおよびＡＴＰは、急速に消費され、細胞エネルギーの供給源が失われて細胞は壊死する。ＤＮＡは、心筋虚血および炎症において過酸化亜硝酸によって同様に損傷を受ける。
ＰＡＲＰ−／−動物および種々の阻害剤を用いたいくつかの研究は、多くの疾患モデルの病態生理学におけるＰＡＲＰの役割を支持している。卒中モデルでは、例えばＰＡＲＰ欠損動物における梗塞サイズは、対照ＰＡＲＰ＋／＋動物と比較して８０％小さい。Eliasson, M.J.L. et al., “Poly(ADP-ribose)polymerase gene disruption renders mice resistant to cerebral ischemia ”; Nature Med., 3, 1089 (1997)参照。さらに、種々のＰＡＲＰ阻害剤(例えば３−アミノベンズアミド、ＧＰＩ ６１５０、ＰＪ−３４およびニコチンアミド)を用いた多くの研究は、卒中により誘発された梗塞容積における減少および卒中後の治療例における行動欠陥の減少を示している。一般に、Takahashi, K. et al., “Post-treatment with an inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase attenuates cerebral damage in focal ischemia”; Brain Res., 829, 46, (1999). Mokudai, T. et al., “Delayed treatment with nicotinamide (vitamin B3) improves neurological outcome and reduces infarct volume after transient focal ischemia in Wistar rats”; Stroke, 31, 1679 (2000). Abdelkarim, G.E. et al., “Protective effects of PJ34, a novel, potent inhibitor of poly(ADP ribose) polymerase (PARP) in vitro and in vivo models of stroke”; Int. J. Mol. Med., 7, 255 (2000). Ding, Y. et al., “Long-term neuroprotective effect of inhibiting poly(ADP-ribose) polymerase in rats with middle cerebral artery occlusion using a behavioral assessment”; Brain Res., 915, 210 (2001)参照。
ＰＡＲＰの役割が阻害剤またはノックアウト(knockout)を用いて確かめられた他の疾患モデルは、ストレプトゾシン誘発性糖尿病である(Mabley, J. G. et al., “Inhibition of poly(ADP-ribose) synthetase by gene disruption or inhibition with 5-iodo-6-amino-1,2-benzopyrone protects mice from multiple-low-dose-streptozotocin-induced diabetes”; Br. J. Pharmacol., 133, 909-919 (2001); Gale, E.A. et al., “Molecular mechanisms of beta-cell destruction in IDDM: the role of nicotinamide”; Horm. Res., 45, 39-43 (1996); and Heller, B. et al., “Inactivation of the poly(ADP-ribose) polymerase gene affects oxygen radical and nitric oxide toxicity in islet cells”; J. Biol. Chem., 270, 11176-11180 (1995)参照。
また、ＰＡＲＰは、糖尿病性心筋症、Pacher, P. et al., “The role of poly(ADP-ribose) polymerase activation in the development of myocardial and endothelial dysfunction in diabetes”; Diabetes, 51, 514-521 (2002)参照;および頭部外傷、LaPlaca, M.C. et al., “Pharmacological inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase is neuroprotective following traumatic brain injury in rats”; J. Neurotrauma, 18, 369-376 (2001)参照、にも関与する。また、Verma, A., “Opportunities for neuroprotection in traumatic brain injury”; J. Head Trauma Rehabil., 15, 1149-1161 (2000)参照。
ＰＡＲＰが関与するさらなる疾患には、心筋虚血が含まれ、一般にPieper, A. A. et al., “Myocardial postischemic injury is reduced by poly(ADP-ribose) polymerase-1 gene disruption”; Mol. Med., 6, 271-282 (2000)参照。また、Grupp, I.L. et al., “Protection against hypoxia reoxygenation in the absence of poly(ADP-ribose) synthetase in isolated working hearts”; J. Mol. Cell. Cardio., 31, 297-303 (1999)参照。
さらなる疾患には、実験的アレルギー性脳脊髄炎(ＥＡＥ)が含まれ、例えばScott, G.S. et al., “Role of poly(ADP-ribose) synthetase activation in the development of experimental allergic encephalomyelitis”; J. Neuroimmunology, 117, 78-86 (2001)参照。
また、癌は、化学療法剤または放射線治療と組み合わせてＰＡＲＰ阻害剤で効果的に治療することができることが報告されている、例えばMartin, N. M., “DNA repair inhibition and cancer therapy”; J. Photochem. Photobiol. B, 63, 162-170 (2001)参照。最後、加齢に伴う疾患もＰＡＲＰが関与している、Von Zglinicki, T. et al., “Stress, DNA damage and aging-an integrative approach”; Exp. Geront., 36, 1049-1062 (2001)参照。また、Rosenthal, D. S. et al., “Poly(ADP-ribose) polymerase and aging”; in “The role of DNA damage and repair in aging”, Gilchrist, B. A. and Bohr, V. A., eds., Elsevier Science B. V. (2001), pp 113-133参照。
インドール、ベンゾイミダゾール、イソキノリノンまたはキナゾリノンの誘導体といったような少数の異なる種類の化学物質は、ＰＡＲＰ−阻害剤として使用することができることが文献から知られている(例えばCristina Cosi, Expert Opin. Ther. Patents, 2002, 12, 1047-1071; Southan et al., Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 321-340参照)。知られているＰＡＲＰ−阻害剤のほとんどは、二または多環式骨格の誘導体であることに注目することは興味深い。
ピリドン誘導体は、医薬としての使用可能性を有することが知られているが、これらの誘導体ではＰＡＲＰ酵素におけるなんらかの活性が特徴的に報告されたことはこれまでなかった。さらに重要なことに、文献に記載されたピリドン誘導体は本発明のものとはかなり異なる。
例えば、ＵＳ ４,６９９,９１４はピリドン誘導体を開示しており、それは患者において鬱血性心不全の治療に使用することができる。それは、ピリドン環の５位の置換にフェニレンまたはチエニレン部分を必要とし、それはさらにイミダゾール−１−イルで置換されなければならない点で本発明の化合物と異なる。これに対して、本発明のピリドン誘導体の置換基Ａｒには、チエニルまたはフェニルを含めたアリール、アリーロイル(aryloyl)またはヘテロアリールが含まれる。しかしながら、前記アリールは、他のいずれかの複素芳香族残基でさらに置換されないことがありうる。そのかわりに、本発明のピリドンは、Ａｒの置換にリンカー基Ｙを必要とする。
ＵＳ ４,４３１,６５１は、強心剤として使用される３,４−ジヒドロ−５−(ピリジニルまたはフェニル)−２(１Ｈ)−ピリジノンに関する。以下に詳細に開示するように、本発明のピリドンは、これらの化合物と構造的に異なる。
本明細書に記載された文献の全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＰＡＲＰの阻害によって治療することができる心筋梗塞のような疾患は、ヒトおよび他の哺乳動物の健康にとって非常に深刻な危険性があるため、このような疾患を治療するための有益な治療プロファイルを有する新しい医薬に対する需要が大きい。従って、ＰＡＲＰ上で阻害作用を有するさらなる化合物を提供する必要が大いにある。
従って、ＰＡＲＰの強力な、選択的な阻害剤である一連の置換されたピリドン誘導体を提供することが本発明の目的である。
また、本明細書に開示された置換されたピリドン誘導体の製造方法を提供することが本発明の目的である。
本発明の他の目的および適用されるさらなる範囲は、以下の詳述から明らかとなる。
従って、本発明の実施によれば、一連の化合物(前記化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体およびその医薬上許容しうる塩、溶媒和物または誘導体を含む)が提供され、前記化合物は式Ｉに示した一般構造を有する。
Figure 0004913724
 式中、
Ｒは、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、それぞれ式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここにおいてｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり、ここにおいて前記アルキルまたはアルケニルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシおよび／または塩素で場合により置換されており；
Ｒ2は、Ａｒ−Ｙであり、ここにおいて
Ａｒは、置換されたまたは非置換の、アリール、アリーロイルまたはヘテロアリールであり、ここにおいて前記置換基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルケニル、それぞれ式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここにおいて、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、−ＮＯ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ2(Ｃ1-4アルキル)、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選ばれ；そして
Ｙは、水素、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ9、−(ＣＨ2)nＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、−ＮＨＳＯ2Ｒ9および−(ＣＨ2)nＮＨＳＯ2Ｒ9であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、それぞれ式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここにおいてｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり、ここにおいて前記アルキルまたはアルケニルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシまたは塩素で場合により置換されており；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、それぞれ式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここにおいてｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であるか、または
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ4-8シクロアルキル環またはベンゼン環を形成し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なり、そして互いに独立して水素、非置換および少なくとも一置換された、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、それぞれ式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここにおいて、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選ばれ；
ここにおいて、前記置換基は、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏ−アリール、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ3−アルキル)からなる群より選ばれ；そして
アリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2で場合により少なくとも一置換されており；または
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって非置換または少なくとも一置換された複素環を形成し；または
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって非置換または少なくとも一置換された複素環を形成し；
ここにおいて前記置換基は、アリール、ヘテロアリール、複素環、オキソ、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)から選ばれ、そしてアリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシで場合により少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、非置換または少なくとも一置換された、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
ここにおいて、前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、複素環、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)からなる群より選ばれ；そして
アリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシで場合により少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ11は、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2またはフェニルであり；
ｎは１〜４の整数であり；そして、ここにおいて
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単または二環式複素環であり；
アリールは、６〜１０員の芳香族の単または二環式環であり；そして
複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む３〜１０員の非芳香族の単または二環式複素環であり；
但し、
ＹおよびＲが水素であり、Ｒ3およびＲ4は水素またはメチルのいずれかであり、そしてＲ1はメチルである場合、Ａｒは４−メトキシフェニルまたは４−ピリジニルでなく；そして
ＹおよびＲが水素であり、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、そしてＲ1はメチルである場合、Ａｒはフェニルではない。
本発明の別の態様において、患者におけるポリ(アデノシン５'−ジホスフェートリボース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)の作用によって生じる疾患または状態の治療方法であって、前記患者に治療上有効量の化合物(前記化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体およびその医薬上許容しうる塩、溶媒和物または誘導体を含む)を投与することを含み、前記化合物は本明細書に記載された式Ｉに示す一般構造を有する、前記治療方法が提供される。
また、本発明のさらなる態様において、患者にニューロン作用をもたらす方法であって、前記患者に治療上有効量の化合物(前記化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体ならびにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物または誘導体を含む)投与することを含み、前記化合物は本明細書に記載された式Ｉに示す一般構造を有する、前記ニューロン作用をもたらす方法が提供される。
また、本発明のさらなる態様において、患者における心臓血管障害の治療方法であって、前記患者に治療上有効量の化合物(前記化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体ならびにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物または誘導体を含む)を投与することからなり、前記化合物は本明細書に開示された式Ｉに示す一般構造を有する、前記治療方法が提供される。
本発明のこれらのおよび種々の他の態様は、以下の詳述から明らかである。
本明細書に使用する用語は、以下の意味を有する。
本明細書に使用するように、「Ｃ1-6アルキル」なる表現には、メチルおよびエチル基、および直鎖または分枝プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基が含まれる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチルである。派生した表現、例えば「Ｃ1-4アルコキシ」、「Ｃ1-4チオアルキル、「Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル」、「ヒドロキシＣ1-4アルキル」、「Ｃ1-4アルキルカルボニル」、「Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ1-4アルキル」、「Ｃ1-4アルコキシカルボニル」、「アミノＣ1-4アルキル」、「Ｃ1-4アルキルアミノ」、「Ｃ1-4アルキルカルバモイルＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-4ジアルキルカルバモイルＣ1-4アルキル」、「モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル」、「アミノＣ1-4アルキルカルボニル」、「ジフェニルＣ1-4アルキル」、「フェニルＣ1-4アルキル」、「フェニルカルボニルＣ1-4アルキル」および「フェノキシＣ1-4アルキル」は、それに応じて解釈すべきである。
本明細書に使用するように、「Ｃ2-6アルケニル」なる表現には、エテニルならびに直鎖または分枝のプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル基が含まれる。同様に、「Ｃ2-6アルキニル」なる表現には、エチニルならびにプロピニルおよび直鎖または分枝のブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基が含まれる。
本明細書に使用するように、「Ｃ1-4アシル」なる表現は、「Ｃ1-4アルカノイルと同じ意味を有するものとし、また、それは「Ｒ−ＣＯ−」として構造的に表すことができ、ここでＲは本明細書に定義されたＣ1-3アルキルである。さらに、「Ｃ1-3アルキルカルボニル」は、Ｃ1-4アシルと同じことを意味するものとする。具体的に、「Ｃ1-4アシル」は、ホルミル、アセチルまたはエタノイル、プロパノイル、ｎ−ブタノイル、等を意味するものとする。「Ｃ1-4アシルオキシ」および「Ｃ1-4アシルオキシアルキル」のような派生した表現は、それに応じて解釈すべきである。
本明細書に使用するように、「Ｃ1-6ペルフルオロアルキル」なる表現は、前記アルキル基中の水素原子の全てがフッ素原子で置き換えられたことを意味する。具体的な例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルおよび直鎖または分枝ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチルおよびトリデカフルオロヘキシル基が含まれる。派生した表現「Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ」は、それに応じて解釈すべきである。
本明細書に使用するように、「アリール」なる表現は、置換されたまたは非置換の６〜１０員の芳香族の単または二環式環式化合物を意味する。アリールの特定の例としては、フェニルまたはナフチルが含まれるが、これらになんら限定されない。置換されたフェニルまたはナフチルの特定の例としては、ｏ−、ｐ−、ｍ−トリル、１,２−、１,３−、１,４−キシリル、１−メチルナフチル、２−メチルナフチル、等が含まれる。また、「置換されたフェニル」または「置換されたナフチル」には、本明細書にさらに定義されたいずれかの可能な置換基、または当分野で知られているものが含まれる。「Ｃ6-10アリールスルホニル」、等のような派生した表現は、それに応じて解釈すべきである。同様に、アリーロイル(aryloyl)のような他の派生した表現は、「アリール−ＣＯ」を意味する。アリーロイルの特定の例としては、ベンゾイル、ナフトイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トルオイル、等が含まれるが、これらになんら限定されない。
本明細書に使用するように、「Ｃ6-10アリールＣ1-4アルキル」なる表現は、本明細書に定義されたＣ6-10アリールが本明細書に定義されたＣ1-4アルキルにさらに結合していることを意味する。代表的な例としては、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等が含まれる。
本明細書に使用するように、「ヘテロアリール」なる表現は、知られているヘテロ原子含有芳香族基の全てを含む。典型的に、本明細書に使用するヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単または二環式複素環である。代表的な５員ヘテロアリール基には、フラニル、チエニルまたはチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、等が含まれる。代表的な６員ヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、等の基が含まれる。二環式ヘテロアリール基の代表的な例には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、等の基が含まれる。
本明細書に使用するように、「複素環」なる表現には、知られている還元または部分還元されたヘテロ原子含有環式基の全てが含まれ、一般にＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む３〜１０員の非芳香族の単または二環式複素環が含まれる。代表的な３員複素環基には、アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニル、等が含まれる。代表的な４員複素環基には、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、等が含まれる。代表的な５員複素環基には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２−チアゾリニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、等が含まれる。代表的な６員複素環基には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、等が含まれる。種々の他の複素環基には、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イルおよびトリアゾカニル、等が含まれるが、これらに限定されない。
ハロゲンまたはハロは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
本明細書に使用するように、「患者」は、温血動物、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット、および霊長類、例えばヒトを意味する。
本明細書に使用するように、「医薬上許容しうる担体」なる表現は、医薬組成物、すなわち患者に投与できる剤形を形成可能にするために本発明の化合物と混合される非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤または他の物質を意味する。このような担体の一例は、非経口投与のために典型的に使用される医薬上許容しうるオイルである。
本明細書に使用する「医薬上許容しうる塩」なる用語は、本発明の化合物の塩が医薬製剤に使用することができることを意味する。しかしながら、他の塩が、本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩の製造に有用であり得る。本発明の化合物の好適な医薬上許容しうる塩には、例えば本発明の化合物の溶液を、医薬上許容しうる酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、ケイ皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸またはリン酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、酸金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムを形成することができる。また、このように形成された塩は、一または二酸塩のいずれかで存在することができ、そして実質的に無水で存在してもよく、または水和されていてもよい。さらにまた、本発明の化合物は、酸性部分を担持する場合、その好適な医薬上許容しうる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、および好適な有機配位子と形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。
「立体異性体」なる表現は、空間における原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に使用される一般用語である。典型的に、それには、少なくとも１つの不斉中心のため通常形成される鏡像異性体が含まれる(鏡像異性体)。本発明の化合物が２つまたはそれ以上の不斉中心を有する場合、それは、さらにジアステレオ異性体として存在することができ、また、ある個々の分子は、幾何異性体(シス／トランスまたはＥ／Ｚ)として存在することができる。同様に、本発明のある化合物は、一般に、互変異性体として知られている、急速な平衡状態にある２つまたはそれ以上の構造的に異なる形態の混合物で存在することができる。互変異性体の代表的な例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体、等が含まれる。あらゆる比率における全てのこのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。
本明細書に使用するように、「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル中心の特定の立体配置を表すために有機化学で一般に使用される用語として用いられる。「Ｒ」(rectus：右)なる用語は、結合に沿って最も低い優先順位の基の方を見た時に基の優先順位が時計回りの関係(最も高い〜２番目の最も低い)を有するキラル中心の立体配置のことである。「Ｓ」(sinister：左)なる用語は、結合に沿って最も低い優先順位の基の方へ見た時に基の優先順位が反時計回りの関係(最も高い〜２番目の最も低い)を有するキラル中心の立体配置のことである。基の優先順位は順位規則に基づき、その際、優先順位は、第１に原子番号に基づく(原子番号が減少する順)。優先順位のリストおよび議論は、Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に含まれる。
(Ｒ)−(Ｓ)方式に加えて、本明細書では、特にアミノ酸に関してより古いＤ−Ｌ方式を使用して絶対配置を表すことができる。この方式では、主鎖の１番の炭素が上部になるようにフィッシャー投影式の向きを定める。接頭辞「Ｄ」は、官能(決定)基がキラル中心で炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために使用され、そして「Ｌ」は、それが左にある異性体である。
広義には、「置換された」なる用語は、有機化合物の全ての許容しうる置換基を含むことが意図される。本明細書に開示された特定の実施形態のいくつかにおいて、「置換された」なる用語は、具体的にその中に列挙された、および／またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6パーフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ低級アルキル、および−Ｎ(低級アルキル)2からなる群より独立して選ばれた１つまたはそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながら、また、特に明記しない限り、これらの実施形態において、当業者に知られている他の適切なすべての置換基を使用することができることを理解すべきである。
「治療上有効量」は、記載された疾患、障害または状態を治療するのに有効な化合物の量を意味する。
「神経組織」なる用語は、神経系を構成する種々の成分、ニューロン、神経支持細胞、グリア、シュヴァン細胞、これらの構造に含まれており供給している血管系、中枢神経系、脳、脳幹、脊髄、末梢神経系と中枢神経系の接合部、末梢神経系および関連構造を含む神経系を構成する種々の成分のことであるが、これらに限定されない。
「虚血」なる用語は、動脈血の流入障害による限局性の組織貧血のことである。全般的な虚血(Global ischemia)は、器官全体、例えば、脳、心臓または腎臓への血流が、しばらくの間、中断した時に生じる。全般的な虚血は、心停止から生じることがある。局所性の虚血は、器官の一部で正常な血液供給が奪われた時に生じる。局所性の虚血は、血管の血栓塞栓溶解による閉塞、外傷性の頭部外傷、水腫または脳腫瘍から生じうる。一時的であっても、全般的なおよび局所性の虚血は、いずれも広範囲にわたるニューロンの損傷が生じうる。神経組織損傷は、虚血開始後、数時間または数日にわたって生じ、一部の回復不能な神経組織損傷は、脳の血流停止後、最初の数分に起こりうる。この損傷の多くは、グルタミン酸毒性(心臓におけるグルタミン酸毒性ではない)および組織再灌流の二次的な結果、例えば内皮に損傷を与える血管作用性の産物の放出、および損傷を受けた組織によるフリーラジカルおよびロイコトリエンのような細胞毒性産物の放出によるものと考えられている。また虚血は、アテローム性動脈硬化症、血栓または痙縮の結果として冠状動脈が閉塞している心筋梗塞および他の心臓血管障害で心臓において、そして網膜虚血では眼に生じることがある。
「虚血および再灌流障害ならびに神経変性疾患から生じる神経組織損傷」なる用語には、血管発作にみられるような神経毒性ならびに全般性および局所性の虚血に加え、網膜虚血が含まれる。
「神経変性疾患」なる用語には、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病が含まれる。
「神経系の傷害」なる用語は、神経組織へのなんらかの損傷およびそこから生じるなんらかの障害または死のことである。神経系の傷害の原因は、代謝性、毒性、神経毒性、熱性または化学性、医原性であることがあり、そして虚血、低酸素、脳血管障害、外傷、手術、圧力、質量の影響、出血、放射線、血管痙攣、神経変性疾患、感染症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症(ＡＬＳ)、ミエリン形成／脱髄プロセス、てんかん、認知障害、グルタミン酸異常およびその二次作用が含まれるが、これらに限定されない
「神経保護」なる用語は、神経系の傷害を減らし、抑えまたは改善し、そして神経系の傷害を受けた神経組織を保護、蘇生または回復させる作用のことである。
「神経変性を予防する」なる用語には、神経変性疾患と診断された患者または神経変性疾患を発症する危険性のある人における神経変性を予防する能力が含まれる。また、その用語には、すでに神経変性疾患を患っているまたは神経変性疾患の症状を有する患者においてさらなる神経変性を予防することが包含される。
「治療」なる用語は、(i) 疾患、障害および／または状態にかかりやすいが、罹患していることがまだ診断されていない患者において生じる疾患、障害または状態を予防すること；(ii) 疾患、障害または状態を阻害すること、すなわちその発症を抑えること；および(iii) 疾患、障害または状態を緩和すること、すなわち、疾患、障害および／または状態の後退を生じさせることに相当する。
本発明の一態様において、一連の化合物(前記化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体およびその医薬上許容しうる塩、溶媒和物または誘導体を含む)が提供され、前記化合物は式Ｉに示した一般構造を有する。
Figure 0004913724
 式中、
Ｒは、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、それぞれ式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここにおいてｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり、ここにおいて前記アルキルまたはアルケニルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシおよび／または塩素で場合により置換されており；
Ｒ2は、Ａｒ−Ｙであり、ここにおいて
Ａｒは、置換されたまたは非置換のアリール、アリーロイルまたはヘテロアリールであり、ここにおいて前記置換基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルケニル、それぞれ式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここにおいて、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、−ＮＯ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ2(Ｃ1-4アルキル)、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選ばれ；そして
Ｙは、水素、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ9、−(ＣＨ2)nＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、−ＮＨＳＯ2Ｒ9および−(ＣＨ2)nＮＨＳＯ2Ｒ9であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、それぞれ式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここにおいてｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり、ここにおいて前記アルキルまたはアルケニルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシまたは塩素で場合により置換されており；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、それぞれ式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここにおいてｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であるか、または
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ4-8シクロアルキル環またはベンゼン環を形成し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なり、そして互いに独立して水素、非置換および少なくとも一置換された、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、それぞれ式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここにおいて、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選ばれ；
ここにおいて、前記置換基は、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏ−アリール、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ3−アルキル)からなる群より選ばれ；そして
アリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2で場合により少なくとも一置換されており；または
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって非置換または少なくとも一置換された複素環を形成し；または
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって非置換または少なくとも一置換された複素環を形成し；
ここにおいて前記置換基は、アリール、ヘテロアリール、複素環、オキソ、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)から選ばれ、そしてアリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシで場合により少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、非置換または少なくとも一置換された、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
ここにおいて、前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、複素環、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)からなる群より選ばれ；そして
アリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシで場合により少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ11は、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2またはフェニルであり；
ｎは１〜４の整数であり；そして、ここにおいて
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単または二環式複素環であり；
アリールは、６〜１０員の芳香族の単または二環式環であり；そして
複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む３〜１０員の非芳香族の単または二環式複素環であり；
但し、
ＹおよびＲが水素であり、Ｒ3およびＲ4は水素またはメチルのいずれかであり、そしてＲ1はメチルである場合、Ａｒは４−メトキシフェニルまたは４−ピリジニルでなく；そして
ＹおよびＲが水素であり、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、そしてＲ1はメチルである場合、Ａｒはフェニルではない。
本発明の一実施形態において、Ｒ2は、Ａｒ−Ｙであり、ここにおいてＡｒは置換されたまたは非置換の、アリールまたはアリーロイルであり、そしてＹは水素である。特に、Ａｒは、置換されたまたは非置換のアリールである。本明細書に記載された種々の知られている置換されたまたは非置換のアリールを使用することができ、そしてさらに特定すると、一実施形態においてＡｒは置換されたフェニルである。上記につきさらに言及すると、許容される置換されたフェニルのいずれかをこの実施形態において使用することができる。さらに、この実施形態の化合物は、以下の特定の置換基を有し：Ｒは水素であり、Ｒ1は水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ3は水素またはメチルであり、そしてＲ4はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソプロペニルまたはシクロプロピルである。
この実施形態の範囲内にある特定の化合物としては、以下のものが含まれるが、これらになんら限定されない：
３−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
３−(２,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
３−(５−エチル−２,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−２−(モルホリン−４−イル)メチルベンゾニトリル；
３−(５−ｎ−プロピル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
３−(５−イソ−プロピル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
３−(５−イソプロペニル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル；
３−(５−シクロプロピル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル；
３−エチル−６−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−(５−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル；および
３−(２,５−ジエチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル。
この実施形態の別の態様において、化合物は、以下の特定の置換基を有し：Ｒは、水素であり、Ｒ1は、メチルであり、そしてＲ3およびＲ4は、一緒になってシクロヘキシル環またはベンゼン環のいずれかを形成する。
この実施形態の範囲内の化合物の特定の例としては、以下のように列挙することができるが、これらになんら限定されない：
３−(３−メチル−１−オキソ−１,２,５,６,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾニトリル；および
３−(３−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾニトリル。
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、置換されたベンゾイルのようなＡｒを特徴とする。この実施形態の化合物は、さらに以下の特定の置換基を有し：Ｒは水素であり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4はエチルである。この実施形態の化合物の特定の例としては、３−[(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン)−３−カルボニル]ベンゾニトリルが含まれるが、これらになんら限定されない。
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、Ａｒ−ＹのようなＲ2を有し、ここにおいて、Ａｒは置換されたまたは非置換のヘテロアリールであり、そしてＹは水素である。本明細書に記載された種々のヘテロアリールは、この実施形態において使用することができる。また、本明細書で述べるように、ヘテロアリール上の全ての許容しうる置換基は、この実施形態において使用することができる。具体的には、ヘテロアリールは、１,２,３−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、２Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、２−メチル−１,２,４−トリアゾリル、２,５−ジメチル−１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、５−メチル−１,３,４−オキサジアゾリル、３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群より選ばれる。さらに、この実施形態の式Ｉの化合物は、以下の置換基を有し：Ｒは水素であり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4はエチルである。
この実施形態の範囲内にある特定の化合物としては、以下のものが含まれるが、これらになんら限定されない：
３−エチル−６−メチル−５−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−(２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−(２,５−ジメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)ピリジン；
３−エチル−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−(ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−５−(イミダゾール−１−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−(ピロール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−アミノメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−[５−シアノフラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−[５−シアノチオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−[５−ニトロチオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；および
５−エチル−２−メチル−１Ｈ−[３,３']ビピリジニル−６−オン。
また、本発明のさらなる実施形態においてＡｒが置換されたまたは非置換のチエニル、フェニルまたはピリジニルである式Ｉの化合物が開示されている。特に、本発明のこの実施形態の一態様において式Ｉの化合物は、Ａｒとして置換されたまたは非置換のチエニルを含み、これはＹとしてＳＯ2ＮＲ5Ｒ6で置換されており、ここにおいて
Ｒ5およびＲ6は、同一または異なり、そして互いに独立して水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここにおいて、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ0-4アルキル、フェノキシ−Ｃ1-4アルキル、フェニル−アミノ−Ｃ1-4アルキル、ピリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピラジニル−Ｃ0-4アルキル、フラニル−Ｃ0-4アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ0-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、モルホリニル−Ｃ1-4アルキル、イミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、インドリル−Ｃ0-6アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピペラジニル−Ｃ0-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピラジニル−Ｃ0-4アルキル、ジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルおよびベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルからなる群より選ばれるか；または
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含むＣ3-8複素環を形成する。
この実施形態では、必要に応じて、前記の基のすべては、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、置換されたまたは非置換のフェニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリミジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピラジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピロリドニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のモルホリニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のジオキソラニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のフェニル−アミノ−Ｃ0-4アルキルおよび置換されたまたは非置換のベンゾイルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される。
さらに、この実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の特定の置換基を特徴とし：Ｒは水素であり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4はエチルである。この実施形態の範囲内にある特定の化合物は、以下のものであるが、これらになんら限定されない：
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−フェニルピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−５−｛５−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 ４−トリフルオロメチルベンジルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 ３,５−ジフルオロベンジルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 ジメチルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(３,５−ジフルオロベンジル)メチルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[３−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(ピリジン−２−イル)メチルアミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 ２−フェニルアミノエチルアミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−メトキシエチル)アミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(３−ジメチルアミノプロピル)アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(５−メチルフラン−２−イル)メチルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エチル]アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)メチルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−モルホリン−４−イル)エチルアミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−｛１−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝エチル)アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルアミド；
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−(１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)]チオフェン−２−スルホン酸(ピペリジン−４−イル)メチルアミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[３−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 １−(ピリジン−２−イル)エチルアミド塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[４−(２−ピペリジン−１−イル)エチルピペリジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−ピリジン−４−イル)メチルピペリジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(３−イミダゾール−１−イル)プロピルアミド塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[４−(２−ピリジン−２−イル)エチルピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[４−(２−ピロリジン−１−イル)エチルピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[４−(３−ピロリジン−１−イル)プロピルピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(３−ピペリジン−１−イル−プロピル)−アミド塩酸塩；
５−｛５−[４−(２−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 ３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルアミド二塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(４−ピロリジン−１−イル)ピペリジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(４−ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]アミド；
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(２−ピペリジン−１−イル)エチルアミド塩酸塩；
３−エチル−５−｛５−[(３−イミダゾ−１−イル)メチルピペリジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル)エチルアミド二塩酸塩；
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸 ２−(モルホリン−４−イル)−２−(ピリジン−３−イル)エチルアミド二塩酸塩；
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(６−メチルピラジン−２−イル)メチルアミド塩酸塩；
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル)アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル)アミド塩酸塩；
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]−チオフェン−２−スルホン酸[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミド塩酸塩；
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸 メチル−(１−メチルピペリジン−４−イル]アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸[(６−ジメチルアミノピリジン−３−イル)メチル]アミド塩酸塩；
３−エチル−５−[５−(４−イミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(１−メチルイミダゾール−２−イル)メチル]アミド塩酸塩；
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸メチル(１−メチルピロリジン−３−イル)アミド塩酸塩；
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸[１−(ピリジン−４−イル)メチル(ピペリジン−４−イル)]アミド二塩酸塩；
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(１−イミダゾール−２−イル)メチル(ピペリジン−４−イル)]アミド二塩酸塩；
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸４−(ピリジン−３−イルブチル)]アミド塩酸塩；
３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−メチルピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(モルホリン−４−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−５−[５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸[２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチル]アミド；
４−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニル]ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−５−｛５−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−メチルピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ジメチルアミノエチル)アミド塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(ピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ピロリジン−１−イル)エチルアミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(３−ジエチルアミノプロピル)アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(フラン−２−イルメチル)アミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(２−フェノキシエチル)アミド；
３−エチル−５−(５−｛４−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−１−スルホニル｝−チオフェン−２−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−[５−(４−ベンジルピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(ピリジン−３−イルメチル)アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)アミド；
５−[５−(４−１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルピペラジン−１−スルホニル)−チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−[５−((Ｓ)−２−フェニルアミノメチルピロリジン−１−スルホニル)−チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 フラン−２−イル−メチル−メチルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ピリジン−３−イル−エチル)アミド塩酸塩；
５−[５−(４−ベンゾイルピペリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(ピリジン−４−イルメチル)アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 アミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)アミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ヒドロキシプロピル)アミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ヒドロキシエチル)アミド；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(４−ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)アミド塩酸塩；
Ｎ−｛２−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルアミノ]エチル｝アセトアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(３,５−ジフルオロ−フェニル)−アミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−メチル−１−ピリジン−２−イル)エチルアミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 シクロプロピル(１−ピリジン−２−イル)エチルアミド二塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−スルホニル)−チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸 ベンジルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−アミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸 ｛３−[(１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−アミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[３−(２Ｒ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[２−(２Ｒ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−エチル]−アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[２−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−エチル]−アミド；および
１−｛２−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホニルアミノ]−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸。
本発明のさらなる実施形態において、Ａｒが置換されたまたは非置換のフラニルであり、そしてＹはＳＯ2ＮＲ5Ｒ6であり、ここにおいてＲ5およびＲ6は前記定義された通りである式Ｉの化合物が開示されている。また、この実施形態では、式(Ｉ)の化合物は、以下の特定の置換基を特徴とし：Ｒは水素であり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4はエチルである。この実施形態の範囲内にある特定の化合物は、以下であるが、これらになんら限定されない：
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(ピリジン−２−イル)メチルアミド塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(４−ピリジン−４−イル)ピペラジン−１−スルホニル]フラン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(２−モルホリン−４−イル)エチルアミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(２−ピリジン−３−イル)エチルアミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(３−ピロリジン−１−イル)プロピルアミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(２−ピペリジン−１−イル)エチルアミド塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１−スルホニルフラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−スルホニル)フラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(２−ピロリジン−１−イル)エチルアミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(３−イミダゾール−１−イル)プロピルアミド塩酸塩；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(ピリジン−３−イル)メチルアミド塩酸塩；および
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−スルホン酸 ３,５−ジフルオロ−ベンジルアミド。
また、本発明の別の実施形態において、Ａｒが置換されたまたは非置換のチエニル、フェニルまたはピリジニルであり、そしてＹは(ＣＨ2)nＮＲ7Ｒ8であり、ここにおいて：
ｎは１〜４の整数であり；
Ｒ7およびＲ8は同一または異なり、そして互いに独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルケニル−Ｃ0-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここにおいて、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキルカルボニル、フェニル−Ｃ0-4アルキル、フェノキシ−Ｃ1-4アルキル、フェニル−アミノ−Ｃ1-4アルキル、ピリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピラジニル−Ｃ0-4アルキル、フラニル−Ｃ0-4アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ0-4アルキル、チオフェニル−Ｃ0-4アルキル、ピロリル−Ｃ0-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、モルホリニル−Ｃ1-4アルキル、イミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、ピラゾリル−Ｃ0-4アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ1-4アルキルカルボニル、ピペラジニル−Ｃ0-4アルキル、テトラヒドロナフタレニル−Ｃ0-4アルキル、インダニル−Ｃ0-4アルキル、ジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルおよびベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルからなる群より選ばれるか；または
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含むＣ3-8複素環を形成する、式Ｉの化合物が開示されている。
また、前に記載したこの実施形態において、必要に応じて、前記の基のすべては、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、−ＳＯ2ＮＨ2、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、置換されたまたは非置換のフェニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリミジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピラジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピロリドニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のモルホリニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のジオキソラニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のフェニル−アミノ−Ｃ0-4アルキルおよび置換されたまたは非置換のベンゾイルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている。
この実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の特定の置換基を特徴とし：Ｒは水素であり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4はエチルである。この実施形態の範囲内にある特定の化合物は、以下であるが、これらになんら限定されない：
５−(５−アミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−５−｛５−[(４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−５−[５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−５−｛５−[(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−[１,４']ビピペリジニル−１'−イルメチル−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
４−｛[５−(５−エチル−２−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 メチルエステル二塩酸塩；
３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル)−チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
５−｛５−[(１−メチルピロリジン−３−イルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ)−メチル]−チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(１−フェニル−エチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−シクロブチルアミノメチル−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−５−｛５−[(２−メトキシエチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[１−(４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イルアミノ]−チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
５−(５−｛[１−(３,５−ジフルオロ−ベンジル)−)−ピペリジン−４−イルメチル]−アミノ｝メチル−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(２−ピリジン−２−イルエチルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
５−(５−シクロプロピルアミノメチル−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−シクロヘキシルメチルアミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(２−シクロヘキサ−１−エニル−エチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(３,５−ジフルオロ−フェニルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(２−フェノキシエチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(３−メチルブタ−２−イルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−(５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−[５−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４,５]デカ−８−イルメチル−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル)−チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−｛[(ピリジン−４−イルメチル)−アミノ]−メチル｝−チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−｛[(２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
３−エチル−５−(５−｛[(２−(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチルアミノ]メチル｝チオフェン−２−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
３−エチル−５−[５−(インダン−２−イルアミノメチル)−チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−[５−(ベンジルアミノ−メチル)−チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−[５−(３,５−ジフルオロベンジルアミノメチル)チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−メチル]−チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル)−チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−(５−｛[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)アミノ]メチル｝−チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−｛[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]メチル｝チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−｛[(ピリジン−３−イルエチル)アミノ]メチル｝チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
５−｛５−[(３−クロロベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(４−クロロベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(３−メチルベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(４−メチルベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(３−メトキシベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(４−メトキシベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−(５−｛[(チオフェン−２−イルメチル)アミノ]メチル｝−チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−(５−ピロリジン−１−イルメチルチオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イルメチル)(チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(３−フルオロピロリジン−１−イルメチル)(チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−５−｛５−[(３−メトキシピロリジン−１−イルメチル)(チオフェン−２−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−イルメチル]−２−(ピロリジン−１−イル)アセトアミド塩酸塩；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−イルメチル]アセトアミド塩酸塩；
３−エチル−５−｛５−[(２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミノ)メチル](チオフェン−２−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−[５−(４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−フェニルピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−５−[５−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−[(５−ピペリジン−１−イル)メチルチオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−５−｛５−[(２−メトキシベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(２−クロロベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−シクロペンチルアミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−シクロヘキシルアミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−５−｛５−[(Ｓ)−２−メトキシメチルピロリジン−１−イルメチル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−５−｛５−[(２−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−５−[５−(３−フルオロピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−５−[５−(３−メトキシピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−(５−｛[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]メチル｝チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−[５−(２−ベンジルアミノエチル)(チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(２−ピロリジン−１−イルエチル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−｛[１−(３,５−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−メチル｝−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−(３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−[３−(ベンジルアミノ−メチル)−フェニル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５'−エチル−２'−メチル−６−ピロリジン−１−イルメチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
５'−エチル−２'−メチル−６−｛[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−メチル｝−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
５'−エチル−６−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
６−(４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−５'−エチル−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；および
５'−エチル−２'−メチル−６−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル)−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン。
本発明のさらに別の実施形態において、Ａｒが置換されたまたは非置換のフラニルであり、それはＹとして(ＣＨ2)nＮＲ7Ｒ8で置換されており、ここにおいてｎ、Ｒ7およびＲ8は先に定義された通りである式Ｉの化合物が開示されている。
この実施形態において、式(Ｉ)の化合物は、以下の特定の置換基を特徴とし：Ｒは水素であり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4はエチルである。この実施形態の範囲内にある特定の化合物は、以下であるが、これらになんら限定されない：
５−[５−(ベンジルアミノ−メチル)−フラン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル)フラン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−｛５−[(ベンジル メチルアミノ)メチル]フラン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(モルホリン−４−イルメチルフラン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(ピロリジン−１−イルメチルフラン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(３−フルオロピロリジン−１−イルメチルフラン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
５−(５−アミノメチル−フラン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛５−[(ベンジル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ)−メチル]−フラン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−[４−(｛[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アミノ｝−メチル)−フェニル]−アセトアミド；
２−クロロ−５−(２−｛[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アミノ｝−エチル)−ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−６−メチル−５−(５−｛[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−アミノ]−メチル｝−フラン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フラン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−(５−ピロリジン−１−イルメチル−フラン−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；および
３−エチル−６−メチル−５−(５−ピロリジン−１−イルメチル−フラン−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
本発明のさらに別の実施形態において、Ａｒが置換されたまたは非置換のフェニル、チエニル、フラニル、ピリジニルであり、そしてＹは水素、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ9、−(ＣＨ2)nＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9または−ＮＨＳＯ2Ｒ9である式Ｉの化合物が開示されている。ここにおいて、ｎ、Ｒ7およびＲ8は、本明細書に定義された通りであり、そしてＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ0-4アルキル、フェニル−アミノＣ1-4アルキル、ピリジニル−Ｃ1-4アルキル、ピロリル−Ｃ1-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ1-4アルキル、モルホリニル−Ｃ1-4アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-4アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ1-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ1-4アルキル、ピペラジニル−Ｃ1-4アルキル、ピラジニル−Ｃ1-4アルキルである。
また、この実施形態において、必要に応じて、前記の基のすべては、本明細書に開示された１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。
この実施形態において、式(Ｉ)の化合物は、以下の特定の置換基を特徴とし：Ｒは水素であり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4はエチルである。この実施形態の範囲内にある特定の化合物は、以下であるが、これらになんら限定されない：
３−エチル−６−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−６−メチル−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−メタノール；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−メタノール；
３−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−ベンズアルデヒド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−カルバルデヒド；
４−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−カルバルデヒド；
５−[５−(エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−イル]アセトアルデヒド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒド オキシム；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒド−Ｏ−ベンジル−オキシム；
３−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルバルデヒド−Ｏ−(ピロリジン−１−イルエチル)オキシム塩酸塩；
３−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル−フラン−２−カルバルデヒド−Ｏ−(ピロリジン−１−イルエチル)オキシム塩酸塩；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルバルデヒド；
６−アミノ−５'−エチル−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホニルクロリド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−フラン−２−スルホニルクロリド；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル)−フラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸 シクロプロピルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸 ３,５−ジフルオロ−ベンジルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸ブチルアミド；
５'−エチル−２'−メチル−６−(ピロリジン−１−カルボニル)−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸 ブチルアミド；
５'−エチル−５−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル)−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
５'−エチル−２'−メチル−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸 シクロペンチルアミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−４−(ピロリジン−１−カルボニル)−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸ブチルアミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸シクロペンチルアミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸(２−モルホリン−４−イル−エチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸シクロペンチルアミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸ベンジルアミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(ピリジン−３−イルメチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸ブチルアミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[１−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−プロピル]−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド；
５−エチル−２−メチル−５'−(ピロリジン−１−カルボニル)−１Ｈ−[３,３']ビピリジニル−６−オン；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸ジエチルアミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(シクロプロピル−ピリジン−３−イル−メチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アミド；
１−(５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボニル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸カルバモイルメチル−メチル−アミド；
５−エチル−２−メチル−５'−(４−オキソ−ピペリジン−１−カルボニル)−１Ｈ−[３,３']ビピリジニル−６−オン；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸 エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸 フェネチル−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(４−スルファモイル−フェニル)−エチル]−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−モルホリン−４−イル−エチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−エチル]−アミド；
４−｛２−[(５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−安息香酸；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−エチル]−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(４−アセチル−フェニル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(３−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−プロピル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(３−メトキシ−フェニル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(２−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル)−エチル]−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(チアゾール−２−イルメチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−カルバモイルメチル−フェニル)−アミド；
５'−(４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル)−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−[３,３']ビピリジニル−６−オン；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(２,４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸 ４−スルファモイル−ベンジルアミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(４−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(３−ピリジン−４−イル−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(５−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(５−tert−ブチル−イソオキサゾール−３−イル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸((１Ｓ,６Ｒ)−６−カルバモイル−シクロヘキサ−３−エニル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(４−シアノ−シクロヘキシルメチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド；
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸３,５−ジフルオロ−ベンジルアミド；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(２−メチル−アジリジン−１−カルボニル)−フラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−５−｛５−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボニル]−フラン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
５−[５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル)−チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド；
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド；
３−エチル−６−メチル−５−[５−(ピリジン−２−カルボニル)−チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−５−[５−(ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル)−チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−エチル−５−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−フラン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
シクロペンタンカルボン酸[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アミド；
Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−ベンズアミド；
Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−４−メトキシ−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アミド；
Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アセトアミド；
３−ジメチルアミノ−Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−ベンズアミド；
Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−イルメチル]−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−(５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−イル)−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−イルスルファモイル)−フェニル]−アセトアミド；および
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸 アミド。
また、本発明のさらなる態様において、一連の化合物(前記化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体およびその医薬上許容しうる塩、溶媒和物または誘導体を含む)が開示されており、前記化合物は式IIに示した一般構造を有する。
Figure 0004913724
 式中、
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここにおいてｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり、ここにおいて前記アルキルまたはアルケニルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシまたは塩素で場合により置換されており；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここにおいてｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり、ここにおいて前記アルキルまたはアルケニルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシまたは塩素で場合により置換されており；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここにおいてｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であるか、または
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ4-8シクロアルキル環またはベンゼン環を形成し；
Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、式ＣnＨxＦyのフルオロアルキルであり、ここにおいてｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり、そして
Ｘは、フッ素、塩素、臭素、置換されたまたは非置換の、フェニル、チエニル、フラニルまたはピリジニルであり、ここにおいて置換基は−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＮＨ2からなる群より選ばれる。
本発明のこの態様の実施形態において、Ｒ1、Ｒ4およびＲ10は互いに独立してメチルまたはエチルのいずれかであり、そしてＲ3は水素である式IIの化合物が開示される。
この実施形態の化合物の特定の例としては、以下が含まれるが、これらに限定されない。
３−ブロモ−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン；
３−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−ベンズアルデヒド；
３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−チオフェン−２−イル−ピリジン；
３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−フラン−２−イル−ピリジン；
５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルバルデヒド；
５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒド；
４−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒド；
５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−６−カルバルデヒド；
５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸；
５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸；
５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸；
５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸；および
５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−６−イルアミン。
本発明の別の態様では、患者のポリ（アデノシン５'-ジホスフェートリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の作用によって生じる疾患または状態の治療方法であって、前記患者に治療上有効量の化合物（前記化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体およびその医薬上許容しうる塩、溶媒和物または誘導体を含む）を投与することを含み、前記化合物は式Ｉに示した一般構造を有する前記治療方法が開示されている。
Figure 0004913724
 式中、
Ｒは、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここにおいてｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり、ここにおいて前記アルキルまたはアルケニルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシまたは塩素で場合により置換されており；
Ｒ2は、Ａｒ−Ｙであり、ここにおいて
Ａｒは、置換されたまたは非置換の、アリール、アリーロイルまたはヘテロアリールであり、ここにおいて前記置換基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルケニル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここにおいて、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ2(Ｃ1-4アルキル)、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選ばれ；そして
Ｙは、水素、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ9、−(ＣＨ2)nＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、−ＮＨＳＯ2Ｒ9および−(ＣＨ2)nＮＨＳＯ2Ｒ9であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここにおいてｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり、ここにおいて前記アルキルまたはアルケニルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシまたは塩素で場合により置換されており；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここにおいてｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であるか、または
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ4-8シクロアルキル環またはベンゼン環を形成し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なり、そして互いに独立して水素、非置換および少なくとも一置換された、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここにおいて、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選ばれ；そして
ここにおいて、前記置換基は、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏ−アリール、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ3−アルキル)からなる群より選ばれる。
アリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2で場合により少なくとも一置換されており；または
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって非置換または少なくとも一置換された複素環を形成し；または
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって非置換または少なくとも一置換された複素環を形成し；
ここにおいて前記置換基は、アリール、ヘテロアリール、複素環、オキソ、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)から選ばれ、そしてアリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシで場合により少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、非置換または少なくとも一置換されたＣ1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
ここにおいて、前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、複素環、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)からなる群より選ばれ；そして
アリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシで場合により少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ11は、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2またはフェニルであり；
ｎは１〜４の整数である。
また、この実施形態において、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単または二環式複素環である。アリールは、６〜１０員の芳香族の単または二環式環であり；そして複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む３〜１０員の非芳香族の単または二環式複素環である。
本発明の方法のこの実施形態の一態様において、式Ｉの置換基は、以下の意味を有し：
Ｒは、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ1は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ3は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ4は、メチルまたはエチルであり；または
Ｒ3およびＲ4は、一緒になってシクロヘキシル環またはベンゼン環のいずれかを形成し；
Ａｒは、置換されたフェニル、置換されたベンゾイル、置換されたまたは非置換のヘテロアリール（これは１,２,３−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、２Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、２−メチル−１,２,４−トリアゾリル、２,５−ジメチル−１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、５−メチル−１,３,４−オキサジアゾリル、３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、チエニルまたはフラニルからなる群より選ばれる）であり；
Ｙは、水素、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ9、−(ＣＨ2)nＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9および−ＮＨＳＯ2Ｒ9であり；
Ｒ5およびＲ6は、同一または異なり、そして互いに独立して水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここにおいて、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ0-4アルキル、フェノキシ−Ｃ1-4アルキル、フェニル−アミノ−Ｃ1-4アルキル、ピリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピラジニル−Ｃ0-4アルキル、フラニル−Ｃ0-4アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ0-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、モルホリニル−Ｃ1-4アルキル、イミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、インドリル−Ｃ0-6アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピペラジニル−Ｃ0-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピラジニル−Ｃ0-4アルキル、ジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルおよびベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルからなる群より選ばれるか；または
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含むＣ3-8複素環を形成し；
ｎは１〜４の整数であり；
Ｒ7およびＲ8は同一または異なり、そして互いに独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルケニル−Ｃ0-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここにおいて、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキルカルボニル、フェニル−Ｃ0-4アルキル、フェノキシ−Ｃ1-4アルキル、フェニル−アミノ−Ｃ1-4アルキル、ピリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピラジニル−Ｃ0-4アルキル、フラニル−Ｃ0-4アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ0-4アルキル、チオフェニル−Ｃ0-4アルキル、ピロリル−Ｃ0-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、モルホリニル−Ｃ1-4アルキル、イミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、ピラゾリル−Ｃ0-4アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ1-4アルキルカルボニル、ピペラジニル−Ｃ0-4アルキル、テトラヒドロナフタレニル−Ｃ0-4アルキル、インダニル−Ｃ0-4アルキル、ジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルおよびベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルからなる群より選ばれるか；または
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含むＣ3-8複素環を形成する。
上記のように、必要に応じて、前記の基の全ては、本明細書に記載したように１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される。
この実施形態では、本発明の化合物で治療することができる特定の疾患または障害または状態としては、壊死もしくはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死から生じる組織損傷、ニューロンが介在する組織損傷または疾患、虚血および再灌流障害から生じる神経組織損傷、神経障害および神経変性疾患、血管発作、心臓血管障害、加齢性黄斑変性、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌、複製老化を含む骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸障害、筋ジストロフィー、骨関節炎、骨粗鬆症、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、神経系の傷害、末梢神経損傷、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショックおよび老化が含まれるが、これらになんら限定されない。
この実施形態の別の態様において、本発明の化合物で治療することができる特定の疾患、障害または状態としては、壊死もしくはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死から生じる組織損傷、ニューロンが介在する組織損傷または疾患、脳虚血、頭部外傷、卒中、再灌流障害、神経障害および神経変性疾患、血管発作、心臓血管障害、心筋梗塞、心筋虚血、実験的アレルギー性脳脊髄炎(ＥＡＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、心臓手術に伴う虚血、加齢性黄斑変性、関節炎、アテローム性動脈硬化症、癌、複製老化を含む骨格筋の変性疾患、糖尿病および糖尿病性心筋症が含まれるが、これらになんら限定されない。本明細書に使用するように、心臓手術に伴う虚血は、心臓切開および他の心臓手術の際、患者が人工心および／または肺装置を装着している時に生じるすべての脳損傷のことである。
より詳しくは、多発性硬化症(ＭＳ)は中枢神経系の脱髄を特徴とする消耗性、炎症性、神経学的病気である。その疾患は主として若年成人に影響を及ぼし、女性において発病率がより高い。疾患の症状としては、疲労、麻痺、震え、刺痛、知覚不全、視力障害、めまい、認知障害、泌尿器の機能不全、可動性の低下、およびうつ病が含まれる。疾患の臨床的なパターンは４つのタイプに分類される：再発−寛解型、二次性−進行型、一次性−進行型および進行性−再発型(S. L. Hauser and D.E. Goodkin, Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison's Principles of Internal Medicine 14th Edition, vol. 2, Mc Graw-Hill, 1998, pp. 2409-2419参照)。
本明細書に特に記載された病理および疾患状態は、本発明の化合物の有効性を制限するものではなく、むしろ説明するものであることを当業者は容易に認める。従って、本発明の化合物は、ＰＡＲＰの作用によって生じるすべての疾患を治療するために使用することができることは理解すべきである。すなわち、本発明の化合物は、ＰＡＲＰ阻害活性を有し、そしてＰＡＲＰが全てまたは部分的に介在するすべての疾患状態を改善するために効果的に投与することができる。
本発明のさらに別の実施形態において、患者におけるニューロンの活性に影響を及ぼす方法であって、前記患者に治療上有効量の化合物(前記化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体ならびにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物または誘導体を含む)を投与することを含み、前記化合物は本明細書に記載された式Ｉに示す一般構造を有する前記方法が提供される。本明細書に記載されたニューロンの活性は、ＮＭＤＡ毒性が介在してもよいしまたは介在しなくてもよい。また、この実施形態では、本明細書に記載された全ての化合物は、前記の好ましい実施形態の全てを含む前記置換基の特定の定義で使用することができる。
本発明の実施形態のこの態様において、特定のニューロンの活性は、以下の通りに列挙することができるが、これらになんら限定されることはない。損傷を受けたニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の予防、および神経障害の治療。一般に、損傷を受けたニューロンは、脳虚血、網膜虚血または再灌流障害から生じる。従って、本発明の化合物は、ニューロンの活性を改善し、それによって虚血の影響を改善する。
この実施形態のさらなる態様において、列挙することができる特定の神経障害としては、物理的な損傷または疾患状態によって生じる末梢神経疾患、外傷性脳損傷、脊髄への物理的な損傷、脳損傷を伴う卒中、神経変性に関する神経障害が含まれるが、これらになんら限定されない。
さらに、この実施形態では、列挙することができる神経変性に関する特定の神経障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮側索硬化症が含まれるが、これらになんら限定されない。
また、本発明のさらに別の実施形態において、患者における心臓血管障害の治療方法であって、前記患者に治療上有効量の化合物(前記化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体ならびにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物または誘導体を含む)を投与することを含む、前記化合物は本明細書に記載された式Ｉに示す一般構造を有する前記方法が提供される。また、この実施形態では、本明細書に記載された全ての化合物は、前記の好ましい実施形態の全てを含む前記置換基の特定の定義で使用することができる。
本発明のこの実施形態において、列挙することができる特定の心臓血管障害としては、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、心臓性ショックおよび心臓血管組織損傷が含まれるが、これらになんら限定されない。
本発明のさらに別の態様において本発明の化合物は、癌治療においても有効である。典型的に、癌治療において、本発明の化合物は、その作用を強化するため、これまで知られているまたは将来発見される化学療法剤、放射線治療または他のいずれかの治療と併せて使用される。これらの治療の主な目的は、癌細胞のＤＮＡに損傷を与え、癌細胞を死に至らしめることである。
本明細書に開示するように、本発明の方法に使用する化合物の種々の実施形態の全ては、本明細書に記載された種々の疾患状態の治療方法に使用することができる。本明細書に記載したように、本発明の方法に使用する化合物は、ＰＡＲＰの作用を阻害することができ、それによってＰＡＲＰの活性のために生じる作用および／または状態を緩和する。本発明の方法の別の実施形態において、本発明の化合物は、当分野で知られているいずれかの方法によって投与することができる。具体的に、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内または局所の経路によって投与することができる。
本発明の化合物は、当業者に知られているいずれかの方法によって合成することができる。特に、本発明の化合物の製造に使用する出発物質のいくつかは、知られているかまたはそれ自体商業的に入手可能である。本発明の化合物およびいくつかの前駆体化合物は、文献に報告されたおよび本明細書にさらに記載された類似化合物を製造するために使用する方法によっても製造することができる。
より詳しくは、本明細書に開示された化合物は、以下のスキーム１〜４の方法に従って合成することができ、式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、特に明記しない限り、式Ｉに定義された通りである。また、留意すべきは以下に記載したスキームが、説明するためだけに記載したのであって、式Ｉの所望の最終化合物に至るこれらのスキームに種々の修飾を加えることができ、この修飾は薬化学の分野の当業者であれば容易に認識するということである。さらに、本発明の種々の化合物を製造する際に使用することができるより詳細な合成方法を以下の特定の例によって説明する。
スキーム１は、本発明の式II(式中、Ｒ10およびＸは本明細書に定義された通りである)の中間化合物を用いた本発明の式Ｉ(式中、Ｒは水素である)の種々の化合物の製造方法を説明する。
Figure 0004913724
スキーム１，工程１では、当分野で知られているいずれかの方法を用いて式IIIの化合物を式IVの化合物に変換する。例えば、このような変換は、ジアゾ化反応のいずれかを用いて実施することができる。典型的に、このような反応は酸性条件下、適切な亜硝酸塩の存在下で実施する。酸の例としては、鉱酸、例えば硫酸または塩酸が含まれるが、しかし、この変換をもたらす他の無機酸または有機酸はいずれも使用することができる。使用できる亜硝酸の例としては、亜硝酸アンモニウム；アルカリ金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム；またはアルカリ土類金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸カルシウムおよび亜硝酸バリウム、等が含まれるが、これらになんら限定されない。ジアゾ化反応は、周囲温度未満、周囲温度または周囲温度を超える望ましい温度条件のいずれかで実施することができる。典型的に、反応は、周囲温度未満〜周囲温度付近、すなわち約−２０℃〜３０℃の温度範囲で実施する。
スキーム１，工程２において、式IVの化合物をハロゲン化反応にかけ、式Ｖの化合物を得る。意図する変換をもたらす既知のハロゲン化剤のいずれかをこの工程に使用することができる。例えば、塩素化、臭素化またはヨード化試薬、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドまたは任意の他の適切なハロゲン化剤は、適切な有機溶媒、例えばメタノール、等の存在下で使用することができる。反応は、周囲温度未満〜周囲温度で一般に実施することができる。より詳しくは、約−３０℃〜約３０℃の温度範囲である。
スキーム１，工程３では、式Ｖの化合物を式IIの化合物に変換する。典型的に、このような反応は、適切なアルキル化剤を用いて実施することができる。知られているアルキル化剤のいずれかを、この工程に使用することができる。例えば、炭酸銀の存在下でヨードメタンから、式IIの化合物のメチル化誘導体を得る。この反応は、一般に周囲条件で実施することができるが、しかしながら、出発物質と同じくアルキル化剤の性質に応じて周囲温度未満〜周囲温度を超える温度条件を使用することができる。
スキーム１，工程４では、式IIの化合物を適切なアリール化剤、アルキル化剤またはヘテロアリール化剤に付して式VIの対応する化合物を形成する。典型的に、この反応は、スズキカップリング条件下で式Ｒ2Ｂ(ＯＨ)2の有機ボロン酸を用いて実施することができる。従って、反応は、一般にパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)のような触媒の存在下で実施する。しかし、この反応に適している他の知られている触媒のいずれかを使用することもできる。反応は、一般に周囲温度を超えて実施する。この反応は、Ａｒがアリールである場合、特に適している。このようなカップリング反応は、他の知られている反応条件下で実施することもできる。例えば、式IIの化合物を、触媒、例えばヨウ化銅および塩基、例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムまたはそれらの混合物の存在下でＡｒＨ(ここにおいて、Ａｒはヘテロアリールである)と直接反応させることができる(スキーム１Ａ参照)。本明細書に使用する種々の出発物質、例えばボロン酸またはボロン酸エステルは、購入するか、または当分野で知られている方法によって合成することができる。
Figure 0004913724
また、本明細書に記載したヘテロアリール化反応は、種々の他の反応条件下で実施することができる。例えば、ヘテロアリール化は、式IIの化合物を適切な環化反応(ここにおいて、Ｘは環化してヘテロアリール環を形成することができる基である)にかけて実施することができる。例えば、ＸがＮ'−ホルミル−ヒドリジド−カルボニルである場合、適切な反応条件下で環化して[１,３,４]−オキサジアゾリル(下記の実施例１４参照)を形成することができる。同様に、種々の他のヘテロアリールは、メチル−[１,３,４]−オキサジアゾリル、[１,２,４]−オキサジアゾリル、メチル−[１,２,４]−オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、ジメチル−トリアゾリル、等を含めてこのやり方で形成することができるが、これらになんら限定されない。
最後に、工程５，スキーム１において、式VIの化合物を式Ｉ(式中、Ｒは水素である)の化合物に変換する。Ｒ10Ｏ−基の開裂は、当分野で知られている任意の処置を用いて実施することができる。例えば、Ｒ10がベンジルである場合、パラジウム炭を用いて開裂を実施することができる。Ｒ10がＣ1-4アルキルである場合、ヨードトリメチルシランまたはヨウ化ナトリウム／クロロトリメチルシラン、等のようなシリル試薬を用いて開裂を実施することができる。
スキーム２は、スキーム１に記載したスズキカップリングの変法を用いて式Ｉの化合物の別の製造方法を説明する。本明細書に説明するように、式VIIのボロン酸化合物を分子のピリドン部分から誘導し、次いで、これを式Ｒ2Ｘ(式中、Ｘはハロゲンである)の望ましいハロゲン置換化合物と反応させて式VIの化合物を形成し、これをさらに前記の式Ｉの化合物に変換することができる。式VIIの化合物と式Ｒ2Ｘの化合物とのスズキカップリングは、前記の本質的に類似の条件下でまたは当分野で知られているいずれかの方法を用いて実施することができる。例えば、適切な触媒、例えばジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムの存在下で式IIの化合物とビス(ピナコラト)ジボランVIIIとの反応によって式VIIのホウ素化合物を形成する。別法として、ホウ素化合物は、ピナコールボランIXと式IIの化合物との反応によっても製造することができる。次いで、ホウ素化合物VIIを式Ｒ2Ｘの化合物と反応させて式VIの化合物を形成する。
しかしながら、式Ｉの化合物を製造するため、スキーム１またはスキーム２のいずれかにおいて合成順序に種々の修飾を加えることができ、これは薬化学の当業者であれば容易に認識するということに留意すべきである。例えば、スキーム１または２のいずれかに注目すると、スズキカップリングを最初に式IIの非置換ピリジン誘導体(すなわち、式中、Ｒ3およびＲ4はいずれも水素である)で実施し、次いで式VIの生成した化合物に望ましいＲ3およびＲ4置換基を加え、その後、それを望ましい最終的な式Ｉの化合物に変換することができる。また、上記のように、これらのスキームで行うことができるいくつかの特定の修飾は、以下の実施例から明らかである。
Figure 0004913724
スキーム３は、Ｒ2がＡｒ−Ｙであり、ここにおいてＡｒは置換されたまたは非置換のチエニル、フラニル、フェニルまたはピリジニルであり、そしてＹはＳＯ2ＮＲ5Ｒ6(式中、Ｒ5およびＲ6は、前記定義された通りである)である本発明の式(Ｉ)の化合物の製造を説明する。
Figure 0004913724
式Ｘの化合物は、スキーム１，１Ａまたは２のいずれかに記載された方法に従って製造され、ここにおいてＺはＯまたはＳのいずれかであり、そしてＲ1、Ｒ3およびＲ4は、前記の通りである。スキーム３，工程１において、式Ｘの化合物をクロロスルホニル化反応にかけ式XIの化合物を形成する。この変換をもたらすことができる知られているクロロスルホニル化反応のいずれかをここで使用することができる。例えば、これらになんら限定されないが、適切な有機溶媒中、五酸化リンの存在下でクロロスルホン酸を用いて、式Ｘの化合物をクロロスルホニル化して式XIの化合物にすることができる。反応は、典型的に周囲温度未満で実施することができるが、式Ｘの出発化合物の性質に応じて周囲温度〜周囲温度を超える温度を使用することができる。
次いで、スキーム３，工程２において、式XIの化合物を式Ｒ5Ｒ6ＮＨの望ましいアミンと反応させて式XIIのスルホンアミドを形成する。また、この反応は、当分野で知られているいずれかの方法を用いて実施することができる。例えば、この反応は、ピペリジノメチルポリスチレンを用いて固相条件下で実施することができる。また、式XIIの最終的なスルホンアミド化合物の形成において種々の修飾を行うことができ、このうちのいくつかは、特に実施例２４〜１２２による実施例の詳述から明らかである。
スキーム４は、Ｒ2がＡｒ−Ｙであり、ここにおいてＡｒは置換されたまたは非置換のチエニル、フラニル、フェニルまたはピリジニルであり、そしてＹはＣＨ2ＮＲ7Ｒ8(式中、Ｒ7およびＲ8は前記の通りである)である本発明の式Ｉの化合物の製造を説明する。
Figure 0004913724
式XIIIの化合物は、任意の知られている方法に従ってまたはスキーム１、１Ａまたは２に記載された方法を用いて製造することができ、ここにおいて、ＺはＯまたはＳのいずれかであり、そしてＲ1、Ｒ3およびＲ4は前記の通りである。そこで、式XIIIの化合物を式Ｒ7Ｒ8ＮＨの適切なアミンと反応させて式XIVの化合物を形成する。この反応は、一般に還元条件下、例えば適切な有機溶媒中、還元剤、例えばナトリウムシアノボロヒドリドおよび酢酸の存在下で実施する。反応は、一般に周囲温度で実施するが、しかし、式XIIIの出発化合物に応じてより高い温度で実施することもできる。別法として、この反応は、ＭＰ−シアノボロヒドリドを用いて固相条件下で実施することもできる。
また、同様に、Ｒ2がＡｒ−Ｙであり、ここにおいて、Ａｒは置換されたまたは非置換のチエニルまたはフラニルであり、そしてＹは(ＣＨ2)nＮＲ7Ｒ8であり、ここにおいてｎは２〜４である式Ｉの化合物も、スキーム４の方法を用いるが、式XIIIの適合する出発化合物を用いて製造することができる。また、式XIVの最終的なメチルアミン(またはアルキルアミン)化合物の形成においては、種々の修飾を行うことができ、そのいくつかは、以下の実施例の詳述、特に実施例１２３〜１９７から明らかである。
Ｒ2がＡｒ−Ｙであり、そしてＹが−ＣＨ2ＯＨである式Ｉの化合物は、式XIIIの化合物から同様に製造することができる。これは、後者の化合物を、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは他の任意の還元条件下で反応させることにより行い、ＹがＣＨ2ＯＨである式Ｉの化合物を形成する。同様に、Ｙが−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ9である式Ｉの種々の別の化合物は、適合する出発物質XIII(ここにおいて、Ｒ9は本明細書に定義された通りである)を用いることによって合成することができる。別法として、Ｙが−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ9である式Ｉの化合物は、Ｙが水素である式Ｉの化合物のリチウム化し、次いで得られた生成物を式Ｒ9ＣＨＯのアルデヒドと反応させることによって製造することもできる。
Ｙが−(ＣＨ2)nＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9 (式中、ｎおよびＲ9は本明細書に記載された通りである)である式Ｉの化合物は、酢酸アンモニウムを用いて式XIIIの適切な化合物の還元的アミノ化を最初に実施し、次いで生成したアミノメチル化合物を適合するカルボン酸またはその塩化物とカップリングさせることによって製造することができる。
Ｙが−ＣＨ＝ＮＯＲ9(式中、Ｒ9は本明細書に定義された通りである)である式Ｉの化合物は、適切な反応条件下で式XIIIの適合する化合物を式(Ｒ9ＯＮＨ2)のヒドロキシルアミンと反応させることによって同様に製造することができる。
Ｙが−Ｃ(Ｏ)Ｒ9である式Ｉの化合物は、Ｙが水素である式Ｉの化合物をリチウム化し、次いで、ワインレブアミド（Weinreb amide）Ｒ9ＣＯＮＭｅ(ＯＭｅ)(式中、Ｒ9は本明細書に定義された通りである)との反応によってそれを望ましい化合物に変換することによって製造する。
Ｙが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8(式中、Ｒ7およびＲ8は本明細書に定義された通りである)である式Ｉの化合物は、Ｙが−ＣＯＯＨである式Ｉの化合物を式ＮＨＲ7Ｒ8のアミンと反応させることによって製造することができる。種々の適切な縮合剤、例えばカルボジイミド類、フルオロ−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(ＴＦＦＨ)またはプロパンホスホン酸無水物(ＰＰＡ)は、このアミド化反応の縮合剤として使用することができる。Ｙが−ＣＯＯＨである式Ｉの化合物の出発物質は、本明細書に記載された方法および適合する出発物質を使用することによって製造することができる。Ｙが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8である式Ｉの化合物は、本明細書に記載したように、式VIの対応する化合物から製造することもできる。式VIの対応する化合物は、本明細書に記載された合成スキームを適切に修飾することによって順に製造することができる。
Ｙが−ＮＨＳＯ2Ｒ9(式中、Ｒ9は本明細書に定義された通りである)である式Ｉの化合物は、適切な塩基の存在下でＹがＮＨ2である式Ｉの化合物を式Ｒ9ＳＯ2Ｃｌのスルホニルクロリドと反応させることによって製造することができる。同様に、Ｙが−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9である式Ｉの化合物は、Ｙが−ＮＨ2である式Ｉの対応する化合物を用いて、これを塩基の存在下で適切な酸塩化物と反応させるかまたは縮合剤の存在下で適切な酸と反応させることによって製造する。
また、最後に、本発明のさらに別の実施形態において、１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる担体、希釈剤および／または賦形剤および１つまたはそれ以上の本発明の式(Ｉ)の化合物(前記化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体ならびにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物または誘導体を含む)を含む医薬組成物が提供される。
本明細書に記載したように、本発明の医薬組成物は、ＰＡＲＰ阻害活性を特徴とし、従って患者においてＰＡＲＰの作用のために生じるあらゆる疾患、状態または障害の治療に有用である。また、上記のように、本明細書に開示された本発明の化合物の好ましい実施形態の全ては、本明細書に記載された医薬組成物の製造に使用することができる。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与のための、または吸入もしくは吹入法による投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌の非経口液剤または懸濁液剤、定量エアゾール剤または液体スプレー剤、点滴剤、アンプル、自動注入装置または坐剤といったような単位剤形にあることが好ましい。別法として、組成物は、週に１回または月に１回投与するのに適した形態で提示することができ；例えば、活性化合物の不溶性の塩、例えばデカン酸塩を、筋注用のデポー製剤となるよう適合させることができる。活性成分を含む浸食性のポリマーを考慮してもよい。錠剤のような固形組成物を製造するには、主要な活性成分を医薬担体、例えば慣用の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム類、および他の医薬希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩の均質混合物を含んでなる固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均一であるという場合、これは組成物が等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分できるように、活性成分が組成物の全体を通して一様に分散されていることを意味する。それで、この固形の予備製剤組成物を、本発明の活性成分０.１〜約５００ｍｇを含んでなる上記タイプの単位剤形に細分する。矯味・矯臭した単位剤形は、活性成分１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇを含む。新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングすることができるし、または別のやり方で持続作用の利点が得られる剤形となるよう調合することができる。例えば、錠剤または丸剤は内部投薬コンポーネントおよび外部投薬コンポーネントを含むことができ、後者は前者の上に包膜の形態で存在する。２つのコンポーネントは腸溶層によって隔てることができ、これは胃中での分解を阻止し、そして内側コンポーネントが無損傷で十二指腸に通過するまたは放出を遅らせるのに役立つ。種々の物質をこのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、このような物質には、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートといったような物質との混合物が含まれる。
本発明の新規な組成物を経口投与のためにまたは注射による投与のために組み込むことができる液体形態には、水性液剤、適切に矯味・矯臭したシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および可食油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油、エリキシルおよび類似のビヒクルを用い、矯味・矯臭した乳剤が含まれる。水性懸濁剤用に適した分散剤又は懸濁化剤には、合成および天然のガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンが含まれる。
本発明の医薬組成物は、当分野で知られている任意の方法によって投与することができる。一般に、本発明の医薬組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内または局所の経路によって投与することができる。本発明の医薬組成物の好ましい投与は、経口および鼻腔内経路による。経口または鼻腔内経路によって医薬組成物を投与する公知の任意の方法を、本発明の組成物を投与するために使用することができる。
本明細書に記載した種々の疾患状態の治療において、適切な用量レベルは、１日当たり約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０.０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日当たり約０.０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日当たり１〜４回の用法で投与することができる。
〔実施例〕
本発明は、以下の実施例によってさらに説明するが、これらは説明のために記載するのであって本発明の範囲をなんら制限するものではない。
実施例(一般)
反応は、一般に窒素雰囲気下で実施した。溶媒は硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレータ上、真空下で蒸発させた。ＴＬＣ分析は、一般にＵＶ照射によって視覚化されるEM Scienceシリカゲル60 F254プレートで実施した。フラッシュクロマトグラフィは、Alltechプレパックシリカゲルカートリッジを用いて実施した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、典型的にGemini 300またはVarian VXR 300分光計において３００ＭＨｚで運転し、そして特に明記しない限り重水素を含む溶媒、例えばＤＭＳＯ−Ｄ6またはＣＤＣｌ3中で測定した。化学シフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン(ＴＭ)を基準にして１００万分率(ppm)で表した。ＬＣ／ＭＳは、典型的にMicromass Platform LCZで運転した。
以下の実施例および製造に使用したように、その中で使用した用語は、以下の記載された意味を有し：「ｋｇ」は、キログラムのことであり、「ｇ」は、グラムのことであり、「ｍｇ」は、ミリグラムのことであり、「μｇ」は、マイクログラムのことであり、「ｐｇ」は、ピコグラムのことであり、「ｌｂ」は、ポンドのことであり、「ｏｚ」は、オンスのことであり、「ｍｏｌ」は、モルのことであり、「mmol」は、ミリモルのことであり、「μmole」は、マイクロモルのことであり、「nmole」は、ナノモルのことであり、「ｅｑ.」は、モル当量のことであり、「Ｍ」は、モル濃度のことであり、「ｍＭ」は、ミリモル濃度のことであり、「μＭ」は、マイクロモル濃度のことであり、「ｎＭ」は、ナノモル濃度のことであり、「Ｌ」は、リットルのことであり、「ｍＬ」または「ｍｌ」はミリリットルのことであり、「μＬ」は、マイクロリットルのことであり、「gal」は、ガロンのことであり、「℃」は、摂氏のことであり、「Ｒｆ」は、保持因子のことであり、「ｍｐ」または「ｍ.ｐ.」は、融点のことであり、「dec」は、分解のことであり、「ｂｐ」または「ｂ.ｐ.」は、沸点のことであり、「mmHg」は、水銀のミリメートルにおける圧力のことであり、「ｃｍ」は、センチメートルのことであり、「ｎｍ」は、ナノメートルのことであり、「ａｂｓ.」は、無水のことであり、「conc.」は、濃縮されたもののことであり、「ｃ」は、ｇ／ｍＬの濃度のことであり、「ｒｔ」は、室温のことであり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランのことであり、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドのことであり、「ＮＭＰ」は、１−メチル−２−ピロリジノンのことであり、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドのことであり、「Ｄ6−ＤＭＳＯ」は、重水素化ジメチルスルホキシドのことであり、「ＴＭＳ」は、トリメチルシリルのことであり、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸のことであり、「ｎＢｕＬｉ」は、ｎ−ブチルリチウムのことであり、「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンのことであり、「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモスクシンイミドのことであり、「ＮＩＳ」は、Ｎ−ヨードスクシンイミドのことであり、「ＰｄＣｌ2(dppf)」は、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセンパラジウム(II)クロリドのことであり、「ＰＰＡ」は、プロパンホスホン酸無水物のことであり、「ＴＦＦＨ」は、フルオロ−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(Flukaから)のことであり、「ＭＰ」は、高度に架橋されたマクロポーラスポリスチレンのことであり、「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、「ＳＣＸ」は、陽イオン交換体(強力な陽イオン交換体)のことであり、「Ｎ」は、正常(normal)のことであり、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィのことであり、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィのことである、「ＲＰ−ＨＰＬＣ」は、逆相高速液体クロマトグラフィのことであり、「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量スペクトルのことであり、「Ｌ.Ｏ.Ｄ.」は、乾燥による損失のことであり、「ｕＣｉ」は、マイクロキュリーのことであり、「ｉ.ｐ.」は、腹腔内のことであり、「ｉ.ｖ.」は、静脈内のことであり、anhyd＝無水；ａｑ＝水性；ｍｉｎ＝分；ｈｒ＝時間；ｄ＝日；sat.＝飽和；ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｂｒ＝幅広；ＬＣ＝液体クロマトグラフ；ＭＳ＝質量分析；ＥＳＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化／質量分析；ＲＴ＝保持時間；Ｍ＝分子イオン。
以下の実施例は、本発明の化合物の製造に使用する種々の出発物質の製造に使用する方法を記載する。
製造１
３−ブロモ−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン
Figure 0004913724
工程１：３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
硫酸(８１７ｍＬ)中の３−エチル−６−メチル(ピリジン−２−イル)アミン(また、Reimlinger, H. et al. Chem. Ber., 109, 118-124 (1976); Sawyer, J.R.H.; Wibberley, D.G. J. Chem. Soc (Perkin 1), 113801143 (1973); Childs, R.F.; Johnson, A.W. Chem. Ind. (London), 542 (1964)参照)(４１.２ｇ，０.４mol)の溶液を氷浴中で冷やした。この溶液にＨ2Ｏ(２００ｍＬ)中の亜硝酸ナトリウム(２３.８１ｇ，０.３４５mol)の溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。３Ｎ水酸化ナトリウム(３７０ｍＬ)を添加することによって混合物をｐＨ９.０にし、そして酢酸エチル(９×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(３００ｍＬ)で洗浄し、乾燥、濾過して濃縮した。残留物をヘプタン(３００ｍＬ)から結晶化させ、白色結晶性固体として３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(また、Mistryukov, E.A. et al. Izv. Akad. Nauk SSR 512-519 (1964); Chem. Abstr. 64, 90713によって開示されている)(３５.７８ｇ，収率８７％)を得た。得られた生成物は、文献に報告されたもの一致する固有の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
工程２：５−ブロモ−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
オーバーヘッドスターラーを備えた２つ口丸底フラスコに前記の工程１から得た３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(３３.４５ｇ，０.２６mol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(４８.６ｇ，０.２７３mol)およびメタノール(８６７ｍＬ)を入れ、そして混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。次いで、混合物を２００ｍＬの体積に濃縮し、水(６００ｍＬ)で希釈し、そして生成した懸濁液を氷浴中で冷やした。濾過によって固形物を集め、水(３００ｍＬ)で洗浄し、そして真空オーブン中６４℃で２４時間乾燥させてオフホワイトの固形物として５−ブロモ−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(５３.５６ｇ，収率９５.３％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝２１５／２１７(Ｍ＋Ｈ)，ＲＴ２.６４分
工程３：３−ブロモ−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン：
前記の工程２から得た５−ブロモ−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(４１.８ｇ，０.１９３mol)、ヨードメタン(７０ｍＬ，１.１２mol)、炭酸銀(７２ｇ，０.２６１mol)およびジクロロメタンの混合物を周囲温度で１７時間機械的に撹拌した(反応器をアルミ箔に包んだ)。追加分のヨードメタン(７０ｍＬ，１.１２mol)を加え、そしてさらに２０時間撹拌を続けた。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、そして濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して黄色油状物として標題化合物(４４.３５ｇ，収率９９.９％)を得た。
製造２
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒド
Figure 0004913724
工程１：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン：
窒素雰囲気下で、３つ口丸底フラスコにビス(ピナコラト)ジボラン(９.７０ｇ，３８.３９mmol)、酢酸カリウム(１１.２５ｇ，１１４.６２mmol)、およびジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物[ＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)，８３９ｍｇ，１.１５mmol]、続いて無水ジメチルスルホキシド(１３０ｍＬ)を入れた。短時間撹拌した後、ジメチルスルホキシド(２０ｍＬ)中の５−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジン(８.８ｇ，３８.２４mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を１１０℃に３０時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル(２００ｍＬ)へ注ぎ、そして水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮した。黒ずんだ残留物をフラッシュクロマトグラフィによってヘプタン−１０％酢酸エチルで溶出して精製し、淡緑色の固形物として３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンを得た(収率７８％)。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８(Ｍ＋Ｈ)； 1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)7.96 (1H, s), 3.95 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.57 (2H, q), 1.33 (12H, s), 1.19 (3H, t).
また、別法として、この物質を以下の通り製造した。窒素雰囲気下で５−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジン(２０ｇ，８６.９１mmol)、ピナコールボラン(１４.５ｇ，１１３.３mmol)、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(３.４ｇ，４.６４mmol)、トリエチルアミン(４０ｍＬ，２８６mmol)およびジオキサン(２００ｍＬ)の混合物を９０℃に１.５日間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を０℃に冷却して氷冷水を注意深く加えた(注意、発熱性)。泡立ちが終わった後、混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによってヘプタン−２０％酢酸エチルで溶出して残留物を精製し、白色固形物として３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(収率８２％)を得た。
工程２：５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒド：
窒素雰囲気下で５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド(１.２５ｇ，７.１４mmol)、工程１の処置の１つに従って製造した３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(１.３２ｇ，４.７６mmol)、炭酸カリウム(２.６３ｇ，７.１４mmol)およびジメチルホルムアミド(３０ｍＬ)の混合物にジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(０.２ｇ，６mol％)を加え、そして混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈して水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによってヘプタン−３０％酢酸エチルで溶出して精製し、５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒド(１.２ｇ，収率１０３％)を得た。
工程３：５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒド：
前記の工程２の方法に従って製造した５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒド(０.７ｇ，２.９mmol)、ヨウ化カリウム(１.４３ｇ，８.６mmol)およびアセトニトリル(１５ｍＬ)の混合物に室温でクロロトリメチルシラン(１.１ｍＬ，８.６mmol)を加え、次いで反応物を６０℃で０.５時間加熱した。固形生成物が形成され始めたのでさらに溶媒を加えて撹拌を促進した。濾過によって固形物を集め、水、エーテルで洗浄し、そして乾燥させ、５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒド(１.２ｇ，収率６１％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８(Ｍ＋Ｈ)
製造２Ａ
３−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−ベンズアルデヒド
Figure 0004913724
 製造２Ａでは、それぞれの出発物質を用いることを除いて製造２、工程１および２を実質的に繰り返して標題化合物を得た：ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６(Ｍ＋Ｈ)
製造３
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−カルバルデヒド
Figure 0004913724
 工程１：５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)フラン−２−カルバルデヒド：
窒素雰囲気下で５−ブロモフラン−２−カルバルデヒド(１.２５ｇ，７.１４mmol)、製造２、工程１の方法の１つに従って製造した３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(１.３２ｇ，４.７６mmol)、炭酸カリウム(２.６３ｇ，７.１４mmol)およびジメチルホルムアミド(３０ｍＬ)の混合物にジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−パラジウムジクロロメタン付加物(０.２ｇ，６mol％)を加え、そして混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈して水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによってヘプタン−３０％酢酸エチルで溶出して残留物を精製し、５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)フラン−２−カルバルデヒド(１.２ｇ，収率１０３％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)9.64 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 3.8 Hz); 3.99 (s, 3H); 2.64 (s, 3H); 2.61 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
工程２：５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−カルバルデヒド：
前記の工程１の方法に従って製造した５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)フラン−２−カルバルデヒド(０.７ｇ，２.９mmol)ヨウ化カリウム(１.４３ｇ，８.６mmol)およびアセトニトリル(１５ｍＬ)の混合物に室温でクロロトリメチルシラン(１.１ｍＬ，８.６mmol)を加え、次いで反応物を６０℃で０.５時間加熱した。固形生成物が形成され始めたのでさらに溶媒を加えて撹拌を促進した。濾過によって固形物を集め、水、エーテルで洗浄し、乾燥させて５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−カルバルデヒド(１.２ｇ，収率６１％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２(Ｍ＋Ｈ)
製造３Ａ
４−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒド
Figure 0004913724
 工程１：４−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒド：
この製造では、適合する出発物質、３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン１６０ｍｇおよび適合する量の試薬を用いることを除いて製造３の工程１を実質的に繰り返し、標題化合物６２ｍｇ(収率４４％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６(Ｍ＋Ｈ)； 1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)9.71 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 1.0 Hz); 3.97 (s, 3H); 2.58 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.48 (s, 3H); 1.20 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
工程２：４−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒド：
この製造では、４−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒド７２ｍｇおよび適合する量の他の試薬を用いることを除いて製造３の工程２を実質的に繰り返し、標題化合物５３ｍｇを得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２(Ｍ＋Ｈ)
製造４
５−[５−(エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−イル]アセトアルデヒド
Figure 0004913724
 工程１：３−エチル−５−[５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
この製造では、適合する出発物質を用いることを除いて製造３の工程１および２を実質的に繰り返して標題化合物を得た。ｍ／ｅ ２６４(Ｍ＋Ｈ)
工程２：５−[５−(エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−イル]アセトアルデヒド：
適切な酸化剤を用いて３−エチル−５−[５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを酸化させて標題化合物を得た。ｍ／ｅ２６２(Ｍ＋Ｈ)
製造５
Ｎ−(３,５-ジフルオロベンジル)−５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルボキサミド
Figure 0004913724
 工程１：５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸−３,５−ジフルオロ−ベンジルアミド：塩化チオニル(３５ｍｌ)を、０℃で５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸(４.９２ｇ，２３.７７mmol)滴加し、次いで混合物を９０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、そして残留物を冷ヘプタンで洗浄した。５−ブロモチオフェン−２−カルボニルクロリドは、ほとんど白色の固形物として得た。３,５−ジフルオロベンジルアミン(２０９ｍｇ，１.４６mmol)を、無水ジクロロメタン(５ｍＬ)中の５−ブロモチオフェン−２−カルボニルクロリド(３００ｍｇ，１.３３mmol)、ピペリジノメチルポリスチレン(４１０ｍｇ，３.５mmol／ｇ，１.４４mmol)の混合物に添加し、２.５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてシリカゲルを通して濾過した。濾液を濃縮して白色固形物として５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸３,５−ジフルオロ−ベンジルアミド(４００ｍｇ，収率９０％)を得た。
工程２：Ｎ−(３,５-ジフルオロベンジル)−５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルボキサミド：
前記製造した５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸３,５−ジフルオロ−ベンジルアミド(２７６ｍｇ)、３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(２３０ｍｇ)および適合する量の他の試薬を用いて製造３の工程１を実質的に繰り返し、黄色固形物として標題化合物１２６ｍｇ(収率３８％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３(Ｍ＋Ｈ)
製造６
[５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−フラン−２−イル]−(４−フェニルピペラジン−１−イル)−メタノン
Figure 0004913724
 工程１：(５−ブロモ−フラン−２−イル)−(４−フェニル−ピペラジン−１−イル)−メタノン：
５−ブロモ−２−フランカルボン酸(７.１７ｇ，３７.５４mmol)および塩化チオニル(５５ｍｌ)の混合物を９０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、そして残留物をヘプタンで洗浄した。５−ブロモフラン−２−カルボニルクロリドを淡いベージュ色固形物として得た。Ｎ−フェニルピペラジン(１.３ｍｌ，８.５１mmol)を無水ジクロロメタン(３０ｍＬ)中の５−ブロモフラン−２−カルボニルクロリド(１.５ｇ，７.１６mmol)、ピペリジノメチルポリスチレン(２.２ｇ，３.５mmol／ｇ，７.７mmol)の混合物に加え、２.５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてシリカゲルを通して濾過した。濾液を濃縮し、白色固形物として(５−ブロモ−フラン−２−イル)−(４−フェニル−ピペラジン−１−イル)−メタノンを得た(１.８５ｇ，収率７７％)；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)7.03 (m, 6H); 6.45 (d, 1H); 3.96 (s, 4H); 3.28 (m, 4H).
工程２：[５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−フラン−２−イル]−(４−フェニルピペラジン−１−イル)−メタノン：
前記製造した(５−ブロモ−フラン−２−イル)−(４−フェニル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(４２５ｍｇ)、３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(３１８ｍｇ)および適合する量の他の試薬を用いて製造３の工程１を実質的に繰り返し、黄色油状物として標題化合物３５０ｍｇ(収率７５％)を得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６(Ｍ＋Ｈ)
製造７
５'−エチル−２'−メチル−６'-オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸
Figure 0004913724
 工程１：５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[３,３]ビピリジニル−５−カルボン酸：
適合する量の各出発物質、３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(５ｇ)および適合する量の他の試薬を用いて製造３の工程１を実質的に繰り返し、標題化合物３.７６ｇ(収率７７％)を得た(追加の工程で１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて反応混合物をｐＨ４に酸性化した)。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)9.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 8.88 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 8.60 (t, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.28 (s, 1H); 4.02 (s, 3H); 2.62 (q, 2H, J = 7.6 Hz); 2.43 (s, 3H); 1.21 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
工程２：５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸：
５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸４.８８ｇおよび適合する量の他の試薬を用いて製造３の工程２を実質的に繰り返し、標題化合物１.９９ｇ(収率４７％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ppm)9.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 8.80 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 8.21 (t, 1H, J = 2.0 Hz); 7.30 (s, 1H); 2.42 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 2.18 (s, 3H); 1.11 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
製造８
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸
Figure 0004913724
 工程１：５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸
適合する量の各出発物質、３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(１ｇ)および適合する量の他の試薬を用いて製造３の工程１を実質的に繰り返し、標題化合物０.３０ｇ(収率３０％)を得た(追加の工程で１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて反応混合物をｐＨ４に酸性化した)。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３(Ｍ＋Ｈ)
工程２：５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸：
５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸２８３ｍｇおよび適合する量の他の試薬を用いて製造３の工程２を実質的に繰り返し、標題化合物２０６ｍｇ(収率８０％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ppm)13.70 (s, 1H); 11.68 (s, 1H); 8.80 (d, 1H, J = 5.0 Hz); 7.85 (s, 1H); 7.70 (dd, 1H, J = 5.0 および 1.2 Hz); 7.52 (s, 1H); 2.42 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 2.32 (s, 3H); 1.11 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
製造９
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸
Figure 0004913724
 工程１：５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸エチルエステル：
エチル６−ブロモピコリネート(１.０６ｇ，４.６mmol)、３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(１.６６ｇ，６mmol)および適合する量の他の試薬を用いて製造３の工程１を実質的に繰り返し、標題化合物０.７５ｇ(収率５４％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１(Ｍ＋Ｈ)
工程２：５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸：
５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸エチルエステル(７５０ｍｇ，２.５mmol)をアセトニトリル中に懸濁し、そしてＫＩ(１.０４ｇ，６.２５mmol)およびトリメチルシリルクロリドを添加した後、アルゴン下８０℃に３時間加熱した。この後に室温に冷却し、濃縮し、水５０ｍｌを添加して吸引濾過した。生成したエステル(７１０ｍｇ)をＭｅＯＨ／ＴＨＦ(４／１，１０ｍｌ)中に溶解し、そして室温で１Ｎ ＬｉＯＨ溶液(７.５ｍｌ)と共に撹拌した。１.５時間後、２Ｎ ＫＨＳＯ4溶液を用いて酸性化し、そして沈殿を吸引濾過した。母液を濃縮して真空下で一夜乾燥させた。沈殿および残留物を合わせ、そしてクロマトグラフィによってシリカゲル上で酢酸エチル／メタノール(１／１)を用いて精製した；収量：６３０ｍｇ(９８％)ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ppm)11.65 (s, 1H); 7.91 (t, 1H, J = 7.7 Hz); 7.84 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 7.60 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 7.51 (s, 1H); 2.42 (q, 2H, J = 7.4 Hz); 2.33 (s, 3H); 1.11 (t, 3H, J = 7.4
Hz).
製造１０
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸
Figure 0004913724
 工程１：５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸
適合する量の各出発物質、３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(２.８５ｇ)および適合する量の他の試薬を用いて製造３の工程１を実質的に繰り返し、標題化合物２.８０ｇ(収率１００％)を得た(追加の工程で１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて反応混合物をｐＨ４に酸性化した)。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３(Ｍ＋Ｈ)
工程２：５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸
５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸２.８ｇおよび適合する量の他の試薬を用いて製造３の工程２を実質的に繰り返し、標題化合物３７３ｍｇ(収率２３％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ppm)11.75 (s, 1H) 9.09 (dd, 1H, J = 2.4 および 0.7 Hz); 8.26 (dd, 1H, J = 8.3 および 2.4 Hz); 7.65 (dd, 1H, J = 8,3 および 0.7 Hz); 7.56 (s, 1H); 2.42 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.36 (s, 3H); 1.11 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
製造１１
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルバルデヒド
Figure 0004913724
 工程１：５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−６−カルバルデヒド：
適合する量の各出発物質、３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(１.１ｇ)および適合する量の他の試薬を用いて製造３の工程１を実質的に繰り返し、標題化合物０.６６ｇ(収率６５％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)10.13 (s, 1H); 7.92 (m, 2H); 7.64 (dd, 1H, J = 6.1 および 2.9 Hz); 7.54 (s, 1H); 4.01 (s, 3H); 2.63 (q, 3H, J = 7.6 Hz); 2.53 (s, 3H); 1.22 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
工程２：５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルバルデヒド：
５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−６−カルバルデヒド６６５ｍｇおよび適合する量の他の試薬を用いて製造３の工程２を実質的に繰り返し、標題化合物２８０ｍｇ(収率４５％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３(Ｍ＋Ｈ)
製造１２
６−アミノ−５'−エチル−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン
Figure 0004913724
 工程１：５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−６−イルアミン：
適合する量の各出発物質、３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(０.２８ｇ)および適合する量の他の試薬を用いて製造３の工程１を実質的に繰り返し、標題化合物１１６ｍｇ(収率４８％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４４(Ｍ＋Ｈ)
工程２：６−アミノ−５'−エチル−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン
５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']ビピリジニル−６−イルアミン１１６ｍｇおよび適合する量の他の試薬を用いて製造３の工程２を実質的に繰り返し、標題化合物６２ｍｇ(収率５７％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０(Ｍ＋Ｈ)
実施例１
３−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル
Figure 0004913724
 製造１，工程２の方法に従って製造した５−ブロモ−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(１００ｍｇ，０.４６mmol)、３−シアノフェニルボロン酸(８８ｍｇ，０.６mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.６９ｍＬ，１.３８mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(１６ｍｇ，０.０１４mmol)およびトルエン(５ｍＬ)の撹拌混合物を窒素雰囲気下、還流で加熱した。２時間後、さらなる触媒(１６ｍｇ)を加え、そして加熱を一夜続けた。反応物を冷却して混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離して溶媒を除去した。クロマトグラフィによって酢酸エチル、そしてジクロロメタン−５％メタノールで溶出して残留物を精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、そして残留物を熱エーテルで摩砕し、白色固形物として３−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(４０ｍｇ，３６％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝２３９(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ２.８３分
実施例１Ａ
３−(５−ｎ−プロピル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル
Figure 0004913724
 この実施例では、適合する出発物質を用いることを除いて実施例１を実質的に繰り返して標題化合物を得た。
実施例１Ｂ
３−(５−イソプロピル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル
Figure 0004913724
 この実施例では、適合する出発物質を用いることを除いて実施例１を実質的に繰り返して標題化合物を得た。
実施例１Ｃ
３−(５−イソプロペニル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル
Figure 0004913724
 この実施例では、適合する出発物質を用いることを除いて実施例１を実質的に繰り返して標題化合物を得た。
実施例１Ｄ
３−(５−シクロプロピル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル
Figure 0004913724
 この実施例では、適合する出発物質を用いることを除いて実施例１を実質的に繰り返して標題化合物を得た。
実施例２
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−２−(モルホリン−４−イル)メチルベンゾニトリル
Figure 0004913724
工程１：６−ベンジルオキシ−５−エチル−２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン：
３−ブロモ−６−ベンジルオキシ−５−エチル−２−メチルピリジンから出発して製造２，工程１に記載した方法に従って標題化合物を製造した。
工程２：５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル：
２−メチル−５−ニトロベンゾニトリル(２５.０ｇ，１５４mmol)、１０％パラジウム炭(２.５ｇ)、酢酸エチル(１５０ｍＬ)およびエタノール(１５０ｍＬ)の混合物を水素雰囲気下で撹拌した。セライトのパッドを通して濾過することによって触媒を除去し、そして濾液を濃縮し、黄褐色固形物として５アミノ−２−メチルベンゾニトリル(また、Scholz, D. et al. J. Med. Chem., 41, 1050-1059 (1998)参照)(１９.６ｇ，９６％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３３(Ｍ＋Ｈ)
工程３：５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル：濃硫酸(６０ｍＬ)を亜硝酸ナトリウム(５.７５ｇ，８３.４mmol)に加えた。温度を７０℃に上昇させて溶解した。２０〜４０℃に冷却した後、酢酸(１５０ｍＬ)中の５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル(１０.０ｇ，７５.８mmol)の機械撹拌された溶液に前記溶液を滴加した。添加中は温度を２０〜４０℃に維持した。反応混合物を１６〜２０℃に冷却し、そして温度を１６〜２０℃の間に保持しながら、濃臭化水素酸(１５０ｍＬ)中の臭化銅(２４ｇ，１６７mmol)の溶液を加えた。４５分間後、反応混合物を氷(５００ｇ)上へ注ぎ、そして固形物を濾過によって集め、次いでジクロロメタン(６００ｍＬ)中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥、濾過して濃縮して褐色の固形物として５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル(また、Dressler, J. et al. ＥＰ ０ ５９４ ０１９参照)(１１.５ｇ，７７％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)：7.72 (1H, s), 7.60 (1H, dd), 7.20 (1H, dd), 2.50 (3H, s).
工程４：５−ブロモ−２−ブロモメチルベンゾニトリル：
５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル(５.０ｇ，２５.５mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(４.５４ｇ，２５.５mmol)、２',２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)(０.０５ｇ)および四塩化炭素(２５ｍＬ)の混合物を還流で７５分間加熱した。室温に冷却した後、固形物を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィによってシクロヘキサン−２０％酢酸エチルで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、５−ブロモ−２−ブロモメチルベンゾニトリル(２.６９ｇ，３８％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳは、親分子のイオンピークを示さなかった；ＲＴ３.５２分
工程５：５−ブロモ−２−(モルホリン−４−イル)メチルベンゾニトリル：
５−ブロモ−２−ブロモメチルベンゾニトリル(２.５０ｇ，９.１mmol)をメタノール(２ｍＬ)中のモルホリン(８２８μＬ，９.５mmol)およびトリエチルアミン(１.２７ｍＬ，９.１mmol)の撹拌溶液に少しずつ加えた。４時間後、溶媒を除去し、そして残留物を、水酸化ナトリウムで塩基性にした水中で懸濁し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥、濾過して濃縮し、クリーム色固形物として５−ブロモ−２−(モルホリン−４−イル)メチルベンゾニトリル(１.９０ｇ，７４％)を得た。
工程６：５−(６−ベンジルオキシ−５−エチル−２−メチルピリジン−３−イル)−２−(モルホリン−４−イル)メチルベンゾニトリル：
工程５からの５−ブロモ−２−(モルホリン−４−イル)メチルベンゾニトリル(５００ｍｇ，１.７８mmol)、工程１からの６−ベンジルオキシ−５−エチル−２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(５７２ｍｇ，１.６２mmol)、炭酸カリウム(６７３ｍｇ，４.８６mmol)、ジメチルホルムアミド(１５ｍＬ)およびＰｄＣｌ2(dppf)ＣＨ2Ｃｌ2(８２ｍｇ)の窒素パージした撹拌混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル中に懸濁し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィによってシクロヘキサン−２０〜５０％酢酸エチルで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、淡黄色の油状物として５−(６−ベンジルオキシ−５−エチル−２−メチルピリジン−３−イル)−２−(モルホリン−４−イル)メチルベンゾニトリル(４６０ｍｇ，６６％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝４２８(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ３.３８分
工程７：５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−２−(モルホリン−４−イル)メチルベンゾニトリル：
５−(６−ベンジルオキシ−５−エチル−２−メチルピリジン−３−イル)−２−(モルホリン−４−イル)メチルベンゾニトリル(４６０ｍｇ，１.０８mmol)、５％パラジウム炭(３０ｍｇ)およびエタノール(１５ｍＬ)の混合物を水素雰囲気下で撹拌した。２.５時間後、Hi-Floのパッドを通して濾過することによって触媒を分離した。濾液を濃縮して残留物をエーテル性塩酸と共に撹拌した。溶媒を除去し、フォームを得、これをエーテル中に溶解し、そして溶媒を除去した。この処置をさらに２回繰り返して淡黄色の固形物として５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−２−(モルホリン−４−イル)メチルベンゾニトリル(２８０ｍｇ，７７％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝３３８(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ０.３８分
実施例３
３−(２,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル
Figure 0004913724
工程１：３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン：
５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(５.５ｇ，２９mmol)、炭酸銀(１０.８９ｇ，３９mmol)、ヨードメタン(１３.６ｍＬ，２１７mmol)およびクロロホルム(１１５ｍＬ)の混合物を暗所にて室温で一夜撹拌した。トリエチルアミン(１０ｍＬ)を加え、そして撹拌を１.５時間続けた。Hi-Floのパッドを通して反応混合物を濾過し、そして濾液を水(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥、濾過して濃縮した。残留物を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、シクロヘキサン−２０％酢酸エチルで洗浄することによって精製した。溶媒を濃縮し、油状物として３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン(３.７ｇ，収率６３％)を得た。ＬＣ／ＭＳ ＲＴ３.７６分；ＭＳ ｍ／ｅ＝２０２／２０４(Ｍ)；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)7.6 (1H, d), 6.43 (1H, d), 3.89 (3H, s), 2.57 (3H, s).
工程２：３−(６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル：
３−シアノフェニルボロン酸(５.０ｇ，３４mmol)、３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン(４.６ｇ，２２.７mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(７８９ｍｇ，０.６８mmol)の窒素フラッシュした混合物にトルエン(１５０ｍＬ)、メタノール(１２ｍＬ)および炭酸ナトリウム(２２.７mmol)を加え、そして混合物を還流で一夜加熱した。冷却した反応物を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィによってシクロヘキサン−３.２〜９％酢酸エチルで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、白色固形物として３−(６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(３.０９ ｇ，収率６１％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝２２５(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ３.５８分；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)7.65 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.56 (2H, m), 7.40 (1H, d), 6.63 (1H, d), 3.98 (3H, s), 2.40 (3H, s).
工程３：３−(５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル：
３−(６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(３.００ｇ，１３.４mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２.８９ｇ，１６.０８mmol)およびメタノール(１５０ｍＬ)の混合物を室温で６６時間撹拌した。濾過して固形物を集め、白色固形物として３−(５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(１.２０ｇ，３０％)を得た。ＬＣ／ＭＳ ＲＴ４.１９分；ＭＳ ｍ／ｅ＝３０３／３０５(Ｍ)；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)7.65 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.56 (2H, m), 4.02 (3H, s), 2.37 (3H, s).
工程４：３−(２,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル：
前記製造した３−(５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)ベンゾニトリルを製造２，工程３に記載した処置に従ってメチル化反応にかけ、次いでメトキシ基を開裂することによって標題化合物を製造した。
実施例４
３−(３−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾニトリル
Figure 0004913724
工程１：３−メチルイソキノリンオキシド(また、Robison, Robison, J. Org. Chem. 21, 1337-1341, 1957参照)：
３−メチルイソキノリン(１.０ｇ，７mmol)、酢酸(２ｍＬ)および２７％過酸化水素(０.７ｍＬ)の混合物を６０〜７０℃で加熱した。３時間後にさらなる過酸化物(０.５ｍＬ)を加えた。一夜撹拌した後、揮発性物質を除去した。水(３ｍＬ)を残留物に加えて除去した。その処理を繰り返し、そして残留物をクロロホルム(７０ｍＬ)中に溶解し、固形炭酸カリウムおよび少量の水を加えた。混合物を１時間撹拌し、水層を分離し、そしてクロロホルム(４０ｍＬ)で洗浄した。合わせたクロロホルム層および洗浄液を乾燥、濾過して濃縮し、クリーム色固形物として３−メチルイソキノリンオキシド(０.７８ｇ，収率７０％)を得た，融点１３２〜１３５℃。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝１６０(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ２.０１分
工程２：３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン：３−メチルイソキノリンオキシド(３.６０ｇ，２２.６mmol)および無水酢酸(３８ｍＬ)を還流で６時間加熱した。冷却した後、揮発性物質を除去し、クーゲルロール蒸留装置を用いて残留物を０.５ｍbar下、２２０℃で蒸留して３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(９００ｍｇ，収率２７％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝１６０(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ２.４５分
工程３：４−ブロモ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン：
酢酸(１０ｍＬ)中の臭素４９１ｍＬ，９.５８mmol)の溶液を酢酸(１ｍＬ)中の３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１.４５ｇ，９.１２mmol)の撹拌溶液に加えた。３時間後、水(６０ｍＬ)を加え、そして生成した固形物を濾過によって集め、白色固形物として４−ブロモ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１.９０ｇ，収率８８％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝２３８／２４０(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ２.９７分
工程４：４−ブロモ−１−メトキシイソキノリン：
４−ブロモ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１.８６ｇ，７.８１mmol)、炭酸銀(２.９２ｇ，１０.６mmol)およびクロロホルム(１５０ｍＬ)の撹拌懸濁液に１０分間かけてヨードメタン(７.３ｍＬ，１１７mmol)を滴加し、そして混合物を暗所にて３日間撹拌した。トリエチルアミンを加え、そしてセライトのパッドを通して固形物を濾過して除去した。濾液を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィによってジクロロメタンで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、油状物として４−ブロモ−１−メトキシイソキノリン(１.１９ｇ，収率６０％)を得、それを放置すると凝固した。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝２５２／２５４(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ４.６８；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)8.19 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.71 (1H, t), 7.50 (1H, t), 4.10 (3H, s); 2.71 (3H, s).
工程５：４−(３−シアノフェニル)−１−メトキシイソキノリン：
４−ブロモ−１−メトキシイソキノリン(１.１９ｇ，４.７２mmol)、３−シアノフェニルボロン酸(１.０４ｇ，７.０８mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(０.３３ｇ， ０.２８mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(４.７２mmol)およびトルエン(３０ｍＬ)の撹拌混合物を窒素雰囲気下、還流で４２時間加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、そして残留物をクロマトグラフィによってシクロヘキサン−２.５〜６％酢酸エチルで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、４−(３−シアノフェニル)−１−メトキシイソキノリン(２００ｍｇ，収率１５.５％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝２７５(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ４.３８；1Ｈ ＮＭＲ(δ ppm)：8.22 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.83 (1H, s); 7.78 (1H, t), 7.65 (2H, m), 7.58 (1H, t), 7.18 (1H, d); 4.11 (3H, s), 2.23 (3H, s).
工程６：３−(３−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾニトリル：
アセトニトリル(６ｍＬ)中の４−(３−シアノフェニル)−１−メトキシイソキノリン(２００ｍｇ，０.７３mmol)の溶液にヨウ化ナトリウム(２１９ｍｇ，１.４６mmol)、続いてクロロトリメチルシラン(１８６μＬ，１.４６mmol)を加え、そして混合物を還流で１.５時間加熱した。冷却した反応物を水(１５ｍＬ)で希釈し、そして固形物を濾過して集め、水で洗浄して乾燥させて３−(３−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾニトリル(１５７ｍｇ，収率８３％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(δ ppm)11.55 (1H, s), 8.22 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.72 (1H, t), 7.66 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.47 (1H, t), 6.94 (1H, d), 1.99 (3H, s).
実施例５
３−(３−メチル−１−オキソ−１,２,５,６,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾニトリル
Figure 0004913724
工程１：３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン：
酢酸(３０ｍＬ)中の３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１.４５ｇ，９.１２mmol)および酸化白金(３００ｍｇ)の混合物を水素雰囲気下で撹拌した。８時間後、さらなる触媒(１５０ｍｇ)を加え、そしてさらに８時間撹拌を続けた。セライトのパッドを通して濾過することによって触媒を除去し、そして濾液を水(５０ｍＬ)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥、濾過して濃縮し、白色固形物として３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１.１４ｇ，７７％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝１６４(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ２.３９分；1Ｈ ＮＭＲ(δ ppm)5.69 (1H, s), 2.41 (2H, m), 2.24 (2H, m), 2.04 (2H, s), 1.62 (4H, m).
工程２：４−ブロモ−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン：
酢酸(５ｍＬ)中の臭素(２９７ｍＬ，５.８０mmol)の溶液を酢酸(５ｍＬ)中の３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(９００ｍｇ，５.５２mmol)の溶液に加え、そして反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水(７０ｍＬ)で希釈し、３０分間撹拌し、そして固形物を濾過して集め、水で洗浄し、そして乾燥させ、クリーム色固形物として４−ブロモ−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１.０５ｇ，収率７８％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝２４２／２４４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)2.59 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.41 (2H, m), 1.75 (4H, br m).
工程３：４−ブロモ−１−メトキシ−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン：
３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１.０ｇ，４.１３mmol)、炭酸銀(１.５４ｇ，５.５８mmol)、ヨードメタン(３.８６ｍＬ，６２mmol)およびクロロホルム(１２０ｍＬ)の懸濁液を暗所にて室温で３日間撹拌した。トリエチルアミン(１０ｍＬ)を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。固形物を濾過して除去し、そして濾液を水(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥、濾過して濃縮し、４−ブロモ−１−メトキシ−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン(約１.０６ｇ，１００％)を得た。
工程４：３−(１−メトキシ−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾニトリル：
上記の臭化物(１.００ｇ，３.９１mmol)、３−シアノフェニルボロン酸(８６３ｍｇ，５.８７mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(２７３ｍｇ，０.２３５mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(３.９１ｍＬ)、トルエン(３０ｎＬ０およびメタノール(２.５ｍＬ)を窒素雰囲気下、還流で４２時間加熱した。反応物を冷却して溶媒を除去した。残留物をクロマトグラフィによってシクロヘキサン−２〜１０％酢酸エチルで溶出して精製した。生成物のみを含む画分を合わせて濃縮した。出発物質の混ざった画分を含む生成物を合わせ、濃縮し、そして再びクロマトグラフ処理した。生成物のみを含む画分を、最初のカラムからの物質と合わせて濃縮し、３−(１−メトキシ−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾニトリル(１５６ｍｇ，収率１４％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝２７９(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ４.４８分
工程５：３−(３−メチル−１−オキソ−１,２,５,６,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾニトリル：
３−(１−メトキシ−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾニトリル(５６ｍｇ，０.２mmol)、ヨウ化ナトリウム(６０ｍｇ，０.４mmol)、クロロトリメチルシラン(５１μＬ，０.４ｍＬ)およびアセトニトリル(３ｍＬ)の撹拌混合物を還流温度で１.５時間加熱した。冷却した反応混合物を水(５ｍＬ)で希釈し、そして固形物を濾過して集め、ベージュ色固形物として３−(３−メチル−１−オキソ−１,２,５,６,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾニトリル(４５ｍｇ，８７％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝２６５(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ２.９７分
実施例６
３−(５−エチル−２,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル
Figure 0004913724
工程１：２−クロロ−３−シアノ−４,６−ジメチルピリジン：
３−シアノ−４,６−ジメチル−２−ヒドロキシピリジン(４.３５ｇ，２９.３９mmol)および五塩化リン(６.９２ｇ，３３.２１mmol)の撹拌混合物を１２０℃に加熱した。反応混合物は透明になり、そしてさらに１時間撹拌した。次いで、それを氷／水(２５０ｍＬ)上へ注ぎ、そして３０分間放置した。溶液を炭酸水素ナトリウム(ｐＨ６)で中和し、そしてジクロロメタン(４００ｍＬ)で抽出した。分離した有機層を乾燥、濾過して濃縮し、不純物約１５％を含む黄褐色固形物として２−クロロ−３−シアノ−４,６−ジメチルピリジン(４.６０ｇ，収率９４％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝１６７／１６９(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ２.９８分；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)7.08 (1H, s), 2.57 (3H, s), 2.55 (3H, s).
工程２：３−シアノ−４,６−ジメチル−２−メトキシピリジン：
メタノール(３０ｍＬ)中の２−クロロ−３−シアノ−４,６−ジメチルピリジン(４.６０ｇ，２７.７mmol)の溶液をメタノール(２０ｍＬ)中のナトリウムメトキシド(２.０９ｇ，３８.７８mmol)の撹拌溶液に加え、そして反応混合物を６０℃で４時間加熱した。冷却した後、反応物を水(１５０ｍＬ)で希釈し、そして固形物を濾過して集め、水で洗浄して乾燥させて出発物質と同じ不純物を含むオフホワイト固形物として３−シアノ−４,６−ジメチル−２−メトキシピリジン(２.９０ｇ，６５％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝１６３(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ３.２９分；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)6.69, (1H, s), 4.00 (3H, s), 2.43 (6H, s).
工程３：２−メトキシ−４,６−ジメチルピリジン−３−カルバルデヒド：
ＤＩＢＡＬ(トルエン中１.５Ｍ，１２.２ｍＬ，１８.３０mmol)を−５０℃に冷却したルエン(５０ｍＬ)中の３−シアノ−４,６−ジメチル−２−メトキシピリジン(２.８５ｇ，１７.６０mmol)の撹拌溶液に１０分かけて滴加した。反応物を−５０℃〜−７８℃で２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(３０ｍＬ)を注意深く添加することによってクエンチし、そして室温で３０分間撹拌した。５％硫酸を加え、そして５分間撹拌を維持した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整し、そしてトルエンで抽出した。有機層を乾燥、濾過して濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィによってシクロヘキサン−５％酢酸エチルで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、２−メトキシ−４,６−ジメチルピリジン−３−カルバルデヒドを得た(１.２２ｇ，収率４２％)。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝１６６(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ３.２８分；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)10.49 (1H, s), 6.61 (1H, s), 4.01 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.42 (3H, s).
工程４：２−メトキシ−４,６−ジメチル−３−ビニルピリジン：
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.６３ｇ，１４.５４mmol)をトルエン(７０ｍＬ)中のメチルトリフェニルホスフィン(５.２０ｇ，１４.５４mmol)の懸濁液に加え、そして混合物を室温で０.５時間撹拌した。この黄橙色混合物にトルエン(１０ｍＬ)中の４,６−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−カルバルデヒド(１.２０ｇ，７.２７mmol)の溶液を加えた。１.５時間後、反応混合物を水(１５０ｍＬ)、ブライン(１５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥、濾過して濃縮した。そして残留物をクロマトグラフィによってシクロヘキサン−５％酢酸エチルで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、トリフェニルホスフィンオキシドを含む油状物として２−メトキシ−４,６−ジメチル−３−ビニルピリジン(０.６６ｇ，収率５５.５％)を得た。
工程５：３−エチル−２−メトキシ−４,６−ジメチルピリジン：
上記の２−メトキシ−４,６−ジメチル−３−ビニルピリジン(０.６６ｇ，４.０５mmol)、５％パラジウム炭およびエチルアルコール(１０ｍＬ)の混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。Hi-Floのパッドを通して濾過することによって触媒を除去し、そして濾液を濃縮して残留物をクロマトグラフィによってジクロロメタンで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、３−エチル−２−メトキシ−４,６−ジメチルピリジン(２６５ｍｇ，２つの工程についての収率２２.４％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝１６６(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ３.７６分；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)6.50 (1H, s), 3.90 (3H, s); 2.58 (2H, q), 2.38 (3H, s); 2.21 (3H, s), 1.07 (3H, t).
工程６：５−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−４,６−ジメチルピリジン：
３−エチル−２−メトキシ−４,６−ジメチルピリジン(２６５ｍｇ，１.６１mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(３４６ｍｇ，１.９３mmol)およびメタノール(５ｍＬ)の混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をクロマトグラフィによってジクロロメタンで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、白色半固体として５−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−４,６−ジメチルピリジン(２８５ｍｇ，７３％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝２４４／２４６(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ４.７８分
工程７：３−(５−エチル−６−メトキシ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル：
５−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−４,６−ジメチルピリジン(２５４ｍｇ，１.７５mmol)、３−シアノフェニルボロン酸(２５４ｍｇ，１.７５mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(８１.２ｍｇ，０.０７mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(１.１５ｍＬ)、トルエン(１０ｍＬ)およびメタノール(０.７ｍＬ)の混合物を実施例５，工程４)の処置に従って反応させた。粗生成物を、ＨＰＬＣによってアセトニトリル−２０〜５％水の勾配で１分当たり０.５％の傾斜で溶出して２回運転して精製した。両運転から生成物を含む画分を合わせて濃縮し、油状物として３−(５−エチル−６−メトキシ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(４４ｍｇ，１４％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝２６７(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ４.４１分
工程８：３−(５−エチル−２,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル：
３−(５−エチル−６−メトキシ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(４４ｍｇ，０.１６５mmol)、ヨウ化ナトリウム(５０ｍｇ，０.３３mmol)、クロロトリメチルシラン(５８.４μＬ，０.３３ｍＬ)およびアセトニトリル(２ｍＬ)の撹拌混合物を還流温度で３時間加熱した。冷却した反応混合物を水(１０ｍＬ)で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥、濾過して濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィによってジクロロメタン−５％メタノール、次いでシクロヘキサン−酢酸エチルで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、ベージュ色固形物として３−(５−エチル−２,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(１３ｍｇ，３２％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝２５３(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ２.９２分；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)7.69 (1H, d), 7.59 (1H, t), 7.45 (1H, s), 7.41 (1H, d), 2.63 (2H, q), 2.02 (3H, s), 1.84 (3H, s), 1.11 (3H, t).
実施例７
３−[(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン)−３−カルボニル]ベンゾニトリル
Figure 0004913724
工程１：３−[(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル：
ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ，２.０９ｍＬ，５.２２mmol)を−５０℃に冷却したテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の３−ブロモ−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン(１.０ｇ，４.３５mmol)の溶液に加え、そして反応混合物を４５分間撹拌し、この後、３−シアノベンズアルデヒド(０.７１ｇ，５.４４mmol)を２つに分けて加えた。−５０℃で１時間後、ドライアイス／アセトン浴をはずし、反応物を室温に加温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(３０ｍＬ)でクエンチし、そしてエーテル(４０ｍＬ)で抽出した。抽出物を乾燥、濾過して濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィによってシクロヘキサンおよび１０〜１５％酢酸エチルで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、３−[(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル(０.６９ｇ，収率５６％)を得た。
工程２：３−[(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−３−カルボニル]ベンゾニトリル：
前記製造した３−[(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル(０.６９ｇ，２.４５mmol)、活性二酸化マンガン(２.１３ｇ，２４.５mmol)およびトルエン(３５ｍＬ)の撹拌混合物をDean-Stark水分離器下、還流で５時間加熱した。反応物を室温に冷却して一夜撹拌した。セライトのパッドを通して濾過することによって固形物を除去し、そして濾液を濃縮して残留物をクロマトグラフィによってシクロヘキサン−８％酢酸エチルで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮し、油状物として３−[(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−３−カルボニル]ベンゾニトリル(３３０ｍｇ，収率４８％)を得、これは凝固して白色固形物になった。
工程３：３−[(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン)−３−カルボニル]ベンゾニトリル：
３−[(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−３−カルボニル]ベンゾニトリル(３３０ｍｇ，１.１８mmol)、ヨウ化ナトリウム(３５４ｍｇ，２.３６mmol)、クロロトリメチルシラン(３０１μＬ，２.３０ｍＬ)およびアセトニトリル(１０ｍＬ)の撹拌混合物を還流温度で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、そして固形物を濾過して集め、白色固形物として３−[(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン)−３−カルボニル]ベンゾニトリル(１６３ｍｇ，５２％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ ｍ／ｅ＝２６７(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ２.７５分；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)11.83 (1H, br s), 8.01 (1H, m), 7.95 (1H, dd), 7.79 (1H, dd), 7.63 (1H, t), 7.30 (1H, s), 2.58 (5H, m), 1.16 (3H, t).
実施例７Ａ
３−エチル−６−メチル−５−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 標題化合物が形成されるように適切な出発物質および試薬を用いた他は実施例７を実質的に繰り返した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３(Ｍ＋Ｈ)
実施例７Ｂ
３−エチル−６−メチル−５−(３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 標題化合物が形成されるように適切な出発物質および試薬を用いた他は実施例７を実質的に繰り返した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７(Ｍ＋Ｈ)
実施例７Ｃ
５−[３−(ベンジルアミノ−メチル)−フェニル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 標題化合物が形成されるように適切な出発物質および試薬を用いた他は実施例７を実質的に繰り返した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３(Ｍ＋Ｈ)
実施例７Ｄ
３−エチル−６−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 標題化合物が形成されるように適切な出発物質および試薬を用いた他は実施例７を実質的に繰り返した。
実施例７Ｅ
３−エチル−６−メチル−５−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 標題化合物が形成されるように適切な出発物質および試薬を用いた他は実施例７を実質的に繰り返した。
実施例７Ｆ
３−(５−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル
Figure 0004913724
 標題化合物が形成されるように適切な出発物質および試薬を用いた他は実施例７を実質的に繰り返した。
実施例７Ｇ
３−(２,５−ジエチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル
Figure 0004913724
 標題化合物が形成されるように適切な出発物質および試薬を用いた他は実施例７を実質的に繰り返した。
実施例８
３−エチル−６−メチル−５−(ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
工程１：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(ピラゾール−１−イル)ピリジン：
２つのマイクロ波バイアルのそれぞれに３−ブロモ−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン(２００ｍｇ，０.８６９mmol)、炭酸カリウム(１８０ｍｇ，１.３０mmol)、ヨウ化銅(１６ｍｇ，０.０８４mmol)およびピラゾール(５９ｍｇ，０.８６９mmol)を加えた。バイアルをＮ2でフラッシュした後、無水ジメチルホルムアミド(５.５ｍＬ)を加えてから密閉した。第１の反応物を、CEM Discover microwave中１６０℃で２０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応が不完全であることを示した。反応物を１８０℃で２０分間再びマイクロ波処理するとＬＣ／ＭＳは、反応が約５０％完了したことを示した。反応物を１８５℃で２０分間、次いで１８５℃で３０分間再びマイクロ波処理すると、ＬＣ／ＭＳは、反応がほとんど完了したことを示した。反応物２をマイクロ波中１８５℃に１.５時間加熱すると、ＬＣ／ＭＳは、反応がほとんど完了したこと示した。２つの反応物を合わせて水で希釈し、そしてジクロロメタンで３つに分けて抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液(１Ｍ)で２回に分けて洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させて黒ずんだ油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって５グラムのシリカゲルカートリッジ上、ジクロロメタンで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって５グラムのシリカゲルカートリッジ上でヘプタン：酢酸エチル(１９:１)、次いでジクロロメタン：ヘプタン(１：１〜１:０に高める)で溶出してさらに精製した。生成物を含むきれいな画分を合わせて蒸発させ、黄色油状物として３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(ピラゾール−１−イル)ピリジンを得た(１０２ｍｇ，収率２７％)。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８(Ｍ＋Ｈ)；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：7.70 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.37 (1H, s), 6.44 (1H, t), 3.99 (3H, s), 2.59 (2H, q), 2.29 (3H, s), 1.10 (3H, t)
工程２：３−エチル−６−メチル−５−(ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩：
Ｎ2雰囲気下で３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−ピラゾール−１−イル−ピリジン(９８ｍｇ，０.４５２mmol)およびヨウ化ナトリウム(２０３ｍｇ，１.３５mmol)の混合物に無水アセトニトリル(３ｍＬ)を加え、続いてクロロトリメチルシラン(１７０μＬ，１.３５mmol)を滴加した。反応混合物を窒素下、６５℃で１３時間撹拌した。反応混合物をさまし、水で希釈し、そして生成した混合物をジクロロメタンで３回に分けて抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させると橙色残留物が残った。粗生成物をエーテル／ヘプタンで摩砕し、３−エチル−６−メチル−５−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン薄橙色固形物(７５ｍｇ，収率８２％)を得た。この物質(３０ｍｇ)をジクロロメタン(２ｍＬ)中に溶解し、そしてエーテル性の塩酸(２.０Ｍ，０.４４４ｍＬ)で処理した。混合物を１.５時間撹拌し、蒸発させてエーテルで摩砕し、白色粉末として３−エチル−６−メチル−５−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩(２９ｍｇ)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：２.１５分(ＭＳ)：ｍ／ｅ＝２０４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)：7.73 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, s), 6.47 (1H, t), 2.62 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.22 (3H, t).
実施例９
３−エチル−６−メチル−５−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 マイクロ波バイアルに３−ブロモ−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン(４００ｍｇ，１.７４mmol)、炭酸カリウム(３６０ｍｇ，２.６１mmol)、ヨウ化銅(５０ｍｇ，０.２６３mmol)および１,２,４−トリアゾール(２４０ｍｇ，３.４７mmol)を加えた。バイアルをＮ2でフラッシュした後、無水ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)を加えてから密閉した。反応物をCEM Discover microwave中１８０℃で４０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応が不完全であることを示した。さらなる１,２,４−トリアゾール(１２０ｍｇ)およびヨウ化銅(３０ｍｇ)を加え、反応物をＮ2でフラッシュし、そして１８０℃に再びマイクロ波処理した。最初に２０barの圧力限界に到達して処理を中止した。残留圧力を解放し、そして反応物を１８０℃に４０分間再びマイクロ波処理し、最大圧力は９〜１１barに達した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を希釈し、ジクロロメタンを１１回に分けて抽出した。次いで、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させて黒ずんだ油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(１９:１)で溶出して精製した。生成物を含むきれいな画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上でヘプタン：酢酸エチル(１９:１)、次いでジクロロメタン：ヘプタン(１：１〜１:０に高める)で溶出してさらに精製した。生成物を含むきれいな画分を合わせて蒸発させ、橙色残留物を得た。生成物をエーテル／ヘプタンで摩砕し、橙色粉末として３−エチル−６−メチル−５−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(６７ｍｇ，収率１９％)を得た。この物質(５７ｍｇ)をジクロロメタン(２ｍＬ)中に懸濁し、そしてエーテル性塩酸(２.０Ｍ，０.４４４ｍＬ)で処理した。混合物を１.５時間撹拌してから蒸発させてクリームオレンジ色固形物として３−エチル−６−メチル−５−１,２,４−トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩(７０ｍｇ)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：１.７９分(ＭＳ)：ｍ／ｅ＝２０５(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ ＮＭＲ(δ ppm)：8.78 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.29 (1H, s), 2.40 (2H, q), 2.01 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１０
３−エチル−５−(イミダゾール−１−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
工程１：３−エチル−５−(イミダゾール−１−イル)−２−メトキシ−６−メチルピリジン：
２つのマイクロ波バイアルのそれぞれに３−ブロモ−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン(２００ｍｇ，０.８６９mmol)、炭酸カリウム(１８０ｍｇ，１.３０mmol)、ヨウ化銅(１６ｍｇ，０.０８４mmol)、水酸化ナトリウム(８４ｍｇ，２.１０mmol)およびイミダゾール(５９ｍｇ，０.８６９mmol)を加えた。。バイアルをＮ2でフラッシュした後、無水ジメチルホルムアミド(５.５ｍＬ)を加えてから密閉した。それぞれの反応物をCEM Discover microwave中１８５℃で１時間加熱した。２つの反応物を合わせて水で希釈し、そしてジクロロメタンで３回に分けて抽出した。合わせたジクロロメタン層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回に分けて洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させて黒ずんだ油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：酢酸エチル(１:１)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせた。溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：酢酸エチル(３：１〜２:１に高める)で溶出してさらに精製した。生成物を含むきれいな画分を合わせて蒸発させ、黄色油状物として３−エチル−５−(イミダゾール−１−イル)−２−メトキシ−６−メチルピリジン(５３ｍｇ，収率１４％)。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ ppm)：7.54 (1H, s) 7.22 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.00 (1H, s), 3.98 (3H, s), 2.59 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.10 (3H, t).
工程２：３−エチル−５−(イミダゾール−１−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩：
Ｎ2雰囲気下で３−エチル−５−イミダゾール−１−イル−２−メトキシ−６−メチルピリジン(７６ｍｇ，０.３５０mmol)およびヨウ化ナトリウム(１５８ｍｇ，１.０５mmol)の混合物に無水アセトニトリル(４ｍＬ)を加え、続いてクロロトリメチルシラン(１３２μＬ，１.０５mmol)を滴加した。反応混合物を窒素下、６５℃で１７時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が不完全であることを示した。さらなるヨウ化ナトリウム(１５８ｍｇ)およびクロロトリメチルシラン(１３２μＬ)を加え、そして加熱を２時間続けた。さらなるヨウ化ナトリウム(１５８ｍｇ)およびクロロトリメチルシラン(１３２μＬ)を加え、そして加熱を４５分間続けた。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をさまし、水で希釈し、固形炭酸水素ナトリウムで処理し、そして生成した混合物をジクロロメタンで１０回に分けて抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させると橙色残留物が残った。粗生成物をエーテル／アセトニトリルで摩砕し、次いで、固形物をジクロロメタン：酢酸エチル(１:１)中に懸濁して濾過した。濾液を蒸発させて残留物をエーテルで摩砕し、薄橙色粉末として３−エチル−５−イミダゾール−１−イル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(５２ｍｇ，収率７３％)を得た。この物質(３８ｍｇ)をジクロロメタン(２ｍＬ)中に懸濁し、そしてエーテル性の塩酸(２.０Ｍ，０.３８ｍＬ)で処理した。不均一混合物を１.５時間撹拌し、蒸発させ、そして残留物をエーテルで摩砕し、橙色固形物として３−エチル−５−(イミダゾール−１−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩(２９ｍｇ)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：０.４５分(ＭＳ)：ｍ／ｅ＝２０４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ ppm)：12.09 (1H, s), 9.36 (1H, d), 7.91 (1H, t), 7.88 (1H, d), 7.40 (1H, s), 2.40 (2H, q), 2.06 (3H, s), 1.10 (3H, t)
実施例１１
３−エチル−６−メチル−５−(ピロール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
工程１：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(ピロール−１−イル)ピリジン：
２つのマイクロ波バイアルのそれぞれに３−ブロモ−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン(２００ｍｇ，０.８６９mmol)、炭酸カリウム(１８０ｍｇ，１.３０mmol)、ヨウ化銅(１６ｍｇ，０.０８４mmol)、水酸化ナトリウム(８４ｍｇ，２.１０mmol)およびピロール(７２μＬ、１.０４mmol)を加えた。バイアルをＮ2でフラッシュした後、無水ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)を加えてから密閉した。第１の反応物をCEM Discover microwave中１８５℃(最大ワット数を１５０Ｗに設定)で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応が不完全であることを示した。反応物を１８５℃でさらに１時間、再びマイクロ波処理したが、ＬＣ／ＭＳは、さらなる明確な生成物形成を示さなかった。第２の反応物を１８５℃で１時間マイクロ波処理した。さらなるヨウ化銅(１５０ｍｇ)を加え、反応物をＮ2でフラッシュし、そして１８５℃でさらに１時間、再びマイクロ波処理した。ＬＣ／ＭＳは、反応がほとんど完了したことを示した。２つの反応物を合わせ、水で希釈し、そしてジクロロメタンで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回に分けて洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させて黒色の油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、酢酸エチル：ヘプタン(１：４９〜１:１に高めた)で溶出して精製した。生成物を含むきれいな画分を合わせて蒸発させ、黄橙色の油状物として３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−ピロール−１−イル−ピリジン(６８ｍｇ，収率１８％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)：7.26 (1H, s, ＣＤＣｌ3中のＣＨＣｌ3によって不明瞭になった), 6.73 (2H, m), 6.30 (2H, m), 3.98 (3H, s), 2.58 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.10 (3H, t).
工程２：３−エチル−６−メチル−５−(ピロール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩：
Ｎ2雰囲気下で３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−ピロール−１−イル−ピリジン(６８ｍｇ，０.３１５mmol)およびヨウ化ナトリウム(１４１ｍｇ，０.９４mmol)の混合物に無水アセトニトリル(４ｍＬ)を加え、続いてクロロトリメチルシラン(１１８μＬ，０.９４０mmol)を滴加した。反応混合物を窒素下６５℃で１７時間撹拌した。反応混合物をさまし、水で希釈し、そしてジクロロメタンで３回に分けて抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させると橙色残留物が残った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(４９:１)で溶出して精製した。生成物を含むきれいな画分を合わせて蒸発させ、白色固形物として３−エチル−６−メチル−５−(ピロール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(５９ｍｇ，収率９３％)を得た。この物質(４９ｍｇ)をジクロロメタン(２ｍＬ)中に溶解し、そしてエーテル性の塩酸(２.０Ｍ，０.４９ｍＬ)で処理した。溶液を１.５時間撹拌してから蒸発させてオフホワイトの固形物として３−エチル−６−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩(５４ｍｇ)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：２.７０分，ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ ppm)：11.75 (1H, s), 7.16 (1H, s), 6.80 (2H, t), 6.16 (2H, t), 2.38 (2H, q), 1.97 (3H, s), 1.08 (3H, t).
実施例１２および１３
３−エチル−６−メチル−５−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび３−エチル−６−メチル−５−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
実施例１２：３−エチル−６−メチル−５−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
マイクロ波バイアルに３−ブロモ−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン(４００ｍｇ，１.７４mmol)、炭酸カリウム(３６０ｍｇ，２.６１mmol)、ヨウ化銅(５０ｍｇ，０.２６３mmol)および１,２,３−トリアゾール(２０１μＬ，３.４７mmol)を加えた。バイアルを窒素でフラッシュした後、次いで、無水ジメチルホルムアミド(４ｍＬ)を加えてから密閉した。反応物をCEM Discover microwave中１８５℃で２０分間加熱した(４barの圧力に達した)。ＬＣ／ＭＳは、反応が不完全であることを示した。反応物を１８０℃に２０分間再びマイクロ波処理した。さらなるヨウ化銅(５０ｍｇ)を加え、反応物を窒素でフラッシュし、そして１８０℃に２０分間再びマイクロ波処理した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了して２つの物質が形成されたことを示した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンを６回に分けて抽出した。次いで、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させて黒ずんだ油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：酢酸エチル(３：１〜２:１に高め、次いで１:１)で溶出して精製した。より高いＲｆ生成物を含む画分を合わせ、溶媒を蒸発させて残留物をヘプタンで二回、そしてエーテルで２回摩砕し、白色粉末として３−エチル−６−メチル−５−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(４０ｍｇ，収率１１％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：２.１９分，ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０５(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.93 (1H, s), 8.04 (2H, s), 7.40 (1H, s), 2.41 (2H, q), 2.06 (3H, s), 1.09 (3H, t)。
実施例１３：３−エチル−６−メチル−５−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
低いＲｆ生成物を含む画分を蒸発させて合わせ、溶媒を蒸発させ、そして残留物をヘプタンで１回、そしてエーテルで２回摩砕し、白色固形物として３−エチル−６−メチル−５−１,２,３−トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(３５ｍｇ，収率９％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：１.８７分，ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０５(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ppm)：12.01 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.31 (1H, s), 2.40 (2H, q), 1.98 (3H, s), 1.04 (3H, t).
実施例１４
３−エチル−６−メチル−５−（１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
工程１：５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸メチルエステル：
オーブン乾燥した丸底フラスコにトルエン(３５ｍＬ)を入れ、そしてドライアイス／アセトン浴中で−１５℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウムの溶液(１.６Ｍ，１１.２２ｍＬ，１８.０mmol)をひとかたまりで加えた。この混合物に、テトラヒドロフラン中のブチルマグネシウムブロミド(２Ｍ，４.５ｍＬ，９.０mmol)の溶液を１.２５時間かけて滴加して懸濁液を得た。反応物を−１０℃で１時間撹拌し、この後、無水トルエン(１０ｍＬ)中の３−ブロモ−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン(５ｇ，２１.７mmol)の溶液を１.２５時間かけて滴加した。生成した懸濁液を−１０℃で３０分間撹拌した。浴を−３０℃に冷却し、そして１２時間かけて０℃にゆっくりと昇温させた。反応物を−１０℃で５時間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)で希釈して濁ったクリーム色溶液を得た。この溶液を、窒素雰囲気下−２０℃で撹拌しながら無水トルエン(１０ｍＬ)中の炭酸ジメチル(９.１４ｍＬ，１０８mmol)の冷溶液に１.５時間かけて滴加した。生成した混合物を０℃にゆっくりと昇温させた。５.５時間後に、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(２０ｍＬ)でクエンチし、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層を追加分の水で洗浄し、そして合わせた水性洗浄液を酢酸エチルで７回に分けて抽出し、そしてジクロロメタンで２回にわけて抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させ、橙色油状物として粗製５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸メチルエステル(５.５８ｇ)を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ ppm)：7.94 (1H, s), 4.02 (3H, s), 3.90 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.59 (2H, q), 1.23 (3H, t).
工程２：５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸：
水(３０ｍＬ)をメタノール(１５０ｍＬ)中の上記の５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸メチルエステルおよび水酸化ナトリウム(３ｇ，７５mmol)の混合物に加えた。反応混合物を５０℃で３６時間撹拌した。反応混合物をさまし、そして濃塩酸でｐＨ３に酸性化し、次いで混合物を過剰の固形炭酸水素ナトリウムで処理した。生成した懸濁液を真空下で濃縮し、そして少しのジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン洗浄液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回に分けて逆抽出し、そして合わせた水層をｐＨ３に酸性化した。生成した混合物をジクロロメタンで６回に分けて抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させ、白色固形物として５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸(３.４９ｇ，２工程にわたる収率８２％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９６(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：8.01 (1H, s), 4.00 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.58 (2H, q), 1.20 (3H, t).
工程３：５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸Ｎ'−ホルミルヒドラジド：
丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸(５００ｍｇ，２.５６mmol)をジクロロメタン(３０ｍＬ)中に溶解した。Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(９９０ｍｇ，３.３３mmol)、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(５１０ｍｇ，３.３３mmol)を加えた。生成した混合物を室温で４０分間撹拌して懸濁液を得、これをホルミルヒドラジド(２３１ｍｇ，３.８５mmol)、続いてＮ−エチル−ジイソプロピルアミン(１.１６ｍＬ，６.６６mmol)で処理して溶液を得た。室温で２３時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳは、反応が不完全であることを示した。反応物を室温でさらに９７時間撹拌した。反応物を水で希釈し、そして混合物をジクロロメタンで６回に分けて抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ１０グラム上、ジクロロメタン：酢酸エチル(１：１〜１:２に高める)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして生成物をエーテルで摩砕し、白色固形物として５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸Ｎ'−ホルミルヒドラジド(３６１ｍｇ)を得、
これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：9.05 (1H, br.s), 8.71 (1H, br.s), 8.20 (1H, s), 7.49 (1H, s), 3.97 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.56 (2H, q), 1.16 (3H, t).
工程４：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)ピリジン：
マイクロ波バイアルに５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸Ｎ'−ホルミルヒドラジド(１３２ｍｇ)、トシルクロリド(６４ｍｇ，０.３３６mmol)、およびポリスチレン上の２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチル−ペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン(２.２mmol／ｇ，６３４ｍｇ，１.３９mmol)および無水テトラヒドロフラン(６ｍＬ)を加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、密閉し、そしてCEM Discover microwave中１４５℃で加熱し、その温度で最大圧力６barに３分間保持した。反応物を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタンで溶出して直接精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタンで溶出してさらに精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(１:０〜９９:１に高める)で溶出して再精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：酢酸エチル(６:１)で溶出して再精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を蒸発させた。生成物を含むきれいな画分を蒸発させ、３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル−ピリジン(１０ｍｇ，収率８％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：8.45 (1H, d), 7.91 (1H, s), 4.01 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.61 (2H, q), 1.13 (3H, t).
工程５：３−エチル−６−メチル−５−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
窒素雰囲気下で３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル−ピリジン(１０ｍｇ，０.０４５７mmol)およびヨウ化ナトリウム(１９ｍｇ，０.１２７mmol)の混合物に無水アセトニトリル(２ｍＬ)、続いてクロロトリメチルシラン(１６.４μＬ，０.１３１mmol)を加えた。反応混合物を窒素下５０℃で２.５時間撹拌した。反応混合物をさましてから水(０.１ｍＬ)でクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物を蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ２グラム上、ジクロロメタン：メタノール(４９:１)で溶出して精製した。生成物を含む画分を蒸発させて白色固形物として３−エチル−６−メチル−５−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(２ｍｇ，収率２１％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：１.９８分(ＭＳ)：ｍ／ｅ＝２０６(Ｍ＋Ｈ)
実施例１５
３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
工程１：５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸Ｎ'−アセチルヒドラジド：
丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、実施例１４，工程２の５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸(５００ｍｇ，２.５６mmol)をジクロロメタン(３０ｍＬ)中に溶解した。Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(９９０ｍｇ，３.３３mmol)、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(５１０ｍｇ，３.３３mmol)を加えた。生成した混合物を室温で４５分間撹拌して懸濁液を得、これを酢酸ヒドラジド(２８５ｍｇ，３.８５mmol)、続いてＮ−エチル−ジイソプロピルアミン(１.１６ｍＬ，６.６６mmol)で処理した。生成した溶液を室温で３２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水で希釈し、そして混合物をジクロロメタンで６回に分けて抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ１０グラム上、ジクロロメタン：酢酸エチル(１：１〜１:２に高める)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、白色固形物として５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸Ｎ'−アセチルヒドラジド(収量９２３ｍｇ)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：8.72 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.49 (1H, s), 3.96 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.54 (2H, q), 2.12 (3H, s), 1.17 (3H, t).
工程２：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピリジン：
２つのマイクロ波バイアルのそれぞれに５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸Ｎ'−アセチル−ヒドラジド(１００ｍｇ)、トシルクロリド(６４ｍｇ，０.３３６mmol)、およびポリスチレン上の２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチル−ペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン(２.２mmol／ｇ，６３４ｍｇ，１.３９mmol)および無水テトラヒドロフラン(６ｍＬ)を加えた。それぞれのバイアルを窒素でフラッシュし、密閉し、そしてCEM Discover microwave中１４５℃で加熱し、その温度で３分間、最大圧力６.５barで保持した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。両方のバイアルからの生成物を合わせて蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(４９:１)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタンで溶出してさらに精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：酢酸エチル(３:１)で溶出して再精製した。生成物を含む画分を再び合わせて蒸発させ、３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル−ピリジン(９５ｍｇ，収率７３％，２工程)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：7.86 (1H, s), 4.00 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.55-2.65 (5H, m), 1.21 (3H, t).
工程３：３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
窒素雰囲気下で３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)ピリジン(９５ｍｇ，０.４０８mmol)およびヨウ化ナトリウム(１８２ｍｇ，１.２１mmol)の混合物に無水アセトニトリル(３ｍＬ)、続いてクロロトリメチルシラン(１５６μＬ，１.２４mmol)を加えた。反応混合物を窒素下５０℃で２.５時間撹拌した。反応混合物をさましてから水(０.５ｍＬ)でクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物を蒸発させた。残留物を水とジクロロメタンとの間で分配し、混合物を少量の亜硫酸水素ナトリウムで処理して脱色した。ジクロロメタン層を分離し、そして水層をジクロロメタンで５回に分けて抽出した。合わせたジクロロメタン層を水酸化ナトリウム水溶液(１Ｍ)で２回に分けて洗浄した。次いで硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させて橙色残留物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(３０:１)で溶出して精製した。生成物を含むきれいな画分を合わせて蒸発させ、白色固形物として３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(３８ｍｇ，収率４３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：２.１０分(ＭＳ)：ｍ／ｅ＝２２０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：12.24 (1H, s), 7.76 (1H, s), 2.76 (3H, s), 2.61 (2H, q), 2.61 (3H, s), 1.25 (3H, t).
実施例１６
３−エチル−６−メチル−５−(２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
工程１：５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミド：
窒素雰囲気下の丸底フラスコにジクロロメタン(５０ｍＬ)中に溶解した実施例１４，工程２の５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸(１.００ｇ，５.１３mmol)を入れた。これにＯ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(１.６７６ｇ，５.６４mmol)、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(７８５ｍｇ，５.１３mmol)を加えた。生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１,４−ジオキサン中のアンモニア溶液(０.５Ｍ，１０.３ｍＬ，５.１５mmol)、続いてＮ−エチル−ジイソプロピルアミン(２.３２ｍＬ，１３.３mmol)で処理して懸濁液を得た。室温で２３時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳは、反応が不完全であることを示した。１,４−ジオキサン中のアンモニア溶液(０.５Ｍ，１０ｍＬ，５.００mmol)を加えてさらに２４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応がまだ不完全であることを示したのでさらにアンモニア(０.５Ｍ，５ｍＬ，２.５mmol)を加え、そして６８時間撹拌して溶液を得た。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水で希釈し、そして混合物をジクロロメタンで７回に分けて抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ１０グラム上、ジクロロメタン：酢酸エチル(１：０〜１:２に高める)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ１０グラム上、ジクロロメタン：酢酸エチル(１：０〜１:２に高める)で溶出して再精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、そして残留物をエーテルで摩砕し、綿毛状の桃色固形物として５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミド(１.２２ｇ)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９５(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：7.50 (1H, s), 5.77 (2H, s), 3.96 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.56 (2H, q), 1.18 (3H, t).
工程２：Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミド：
窒素雰囲気下の丸底フラスコ中、５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミド(６０ｍｇ，０.３０９mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(０.５ｍＬ)で処理した。得られた混合物を１００℃で１.２５時間撹拌して黄色溶液を得た。ＬＣ／ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を蒸発させてクリーム色固形物として直接Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミドを得、これを精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：8.57 (1H, s), 8.19 (1H, s), 5.77 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.19 (6H, s), 2.58 (3H, s), 2.56 (2H, q), 1.20 (3H, t).
工程３：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン：
窒素雰囲気下の丸底フラスコ中、Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミド(０.３０９mmolスケールで合成した)を氷酢酸(１ｍＬ)、続いてヒドラジン水和物(１６.５μＬ，０.３４０mmol)で処理した。得られた混合物を９０℃で３.７５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで水とジクロロメタンとの間で分配し、そして固形炭酸水素ナトリウムで処理することによってｐＨを６〜７に調整した。水層を分離し、次いでジクロロメタンで５回に分けて抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させ、白色固形物として３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−ピリジン(３５ｍｇ，収率５２％、２工程)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：11.52 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.78 (1H, s), 3.98 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.57 (2H, q), 1.19 (3H, t).
工程４：３−エチル−６−メチル−５−(２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
窒素雰囲気下で３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル−ピリジン(９０ｍｇ，０.４１３mmol)およびヨウ化ナトリウム(１８６ｍｇ，１.２４mmol)の混合物に無水アセトニトリル(５ｍＬ)を加え、続いてクロロトリメチルシラン(１５６μＬ，１.２４mmol)を滴加した。反応混合物を窒素下６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をさましてから水(０.７５ｍＬ)でクエンチした。３０分間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(９:１)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(９:１)で溶出して再精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を蒸発させた。生成した残留物を熱２−プロパノールで抽出し、そして抽出物を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、２−プロパノール：ヘプタン(１：１、そして１:０)で溶出して再精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を蒸発させてアセトニトリルで摩砕し、薄橙色固形物として３−エチル−６−メチル−５−（２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(１８.６ｍｇ，収率２２％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：１.７７分(ＭＳ)：ｍ／ｅ＝２０５(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：13.99 (1H, s), 11.82 (0.3H, br.s), 11.63 (0.7H, s), 8.57 (0.7H, s), 7.98 (0.3H, br.s), 7.82 (0.7H, s), 7.58 (0.3H, s), 2.41 (2H, q), 1.12 (3H, t).
実施例１７
３−エチル−６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
工程１：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン：
窒素雰囲気下の丸底フラスコ中、実施例１６，工程２のＮ−ジメチルアミノメチレン−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミド(０.５６７mmolスケールで合成した)を氷酢酸(１ｍＬ)、続いてメチルヒドラジン(５０μＬ，０.９４mmol)で処理した。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。そして残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(４９:１)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(９９:１)で溶出して再精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を蒸発させ、淡黄色の油状物として３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−ピリジン(８０ｍｇ，収率６１％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.96 (1H, s), 7.29 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.59 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.19 (3H, t).
工程２：３−エチル−６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
窒素雰囲気下で３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−ピリジン(７６ｍｇ，０.３２８mmol)およびヨウ化ナトリウム(１４８ｍｇ，０.９８７mmol)の混合物に無水アセトニトリル(５ｍＬ)を加え、続いてクロロトリメチルシラン(１２３μＬ，０.９７９mmol)を滴加した。反応混合物を窒素下６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をさましてから水(０.７５ｍＬ)でクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。ジクロロメタン層を分離し、そして水層をジクロロメタンでさらに１０回に分けて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(９:１)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を蒸発させ、クリーム色固形物として３−エチル−６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(７３ｍｇ，収率１００％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：１.８５分，ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ，δ，ppm)：11.92 (1H, s), 7.98 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.39 (2H, q), 1.09 (3H, t).
実施例１８
３−エチル−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
工程１：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン：
窒素雰囲気下の丸底フラスコ中、実施例１６，工程２のＮ−ジメチルアミノメチレン−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミド(１.１３mmolスケールで合成した)、塩酸ヒドロキシルアミン(１０３ｍｇ，１.４８mmol)および水酸化ナトリウム(５９.４ｍｇ，１.４８mmol)および氷酢酸(１.７ｍＬ)の混合物を水(０.８５ｍＬ)および１,４−ジオキサン(１.２４ｍＬ)で処理した。得られた黒ずんだ混合物を９０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分配した。混合物を過剰の固形炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン層を分離し、そして水層をジクロロメタンでさらに２回に分けて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタンで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタンで溶出して再精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を蒸発させ、白色固形物として３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン(１３８ｍｇ，収率５６％，２工程)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：8.45 (1H, s), 8.05 (1H, s), 4.02 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.62 (2H, q), 1.23 (3H, t).
工程２：３−エチル−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
窒素雰囲気下で３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン(３６ｍｇ，０.１６４mmol)およびヨウ化ナトリウム(７４ｍｇ，０.４９３mmol)の混合物に無水アセトニトリル(３ｍＬ)を加え、続いてクロロトリメチルシラン(６２μＬ，０.４９４mmol)を滴加した。反応混合物を窒素下６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をさましてから水(０.５ｍＬ)でクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで５回に分けて抽出した。合わせたジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(４９:１〜１９:１に高める)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を蒸発させてそして残留物をヘプタンで摩砕し、白色固形物として３−エチル−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(２４ｍｇ，収率７１％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：２.３７分，ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０６(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：12.56 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.96 (1H, s), 2.82 (3H, s), 2.62 (2H, q), 1.26 (3H, t).
実施例１９
３−エチル−６−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
工程１：Ｎ−(１−ジメチルアミノエチリデン)−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミド：窒素雰囲気下の丸底フラスコ中、実施例１６，工程１の５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミド(１９５ｍｇ，１.００mmol)をジメチルアセトアミドジメチルアセタール(２ｍＬ)で処理した。混合物を１００℃で６５分間撹拌して黒ずんだ溶液を得た。反応混合物を蒸発させて黒色の油状物として直接Ｎ−(１−ジメチルアミノエチリデン)−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミドを得、これを精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４(Ｍ＋Ｈ)
工程２：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン：
窒素雰囲気下の丸底フラスコ中、Ｎ−(１−ジメチルアミノエチリデン)−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミド(１.００mmolスケールで合成した)、塩酸ヒドロキシルアミン(８３.４ｍｇ，１.２mmol)、水酸化ナトリウム(４８ｍｇ，１.２mmol)および氷酢酸(１.４ｍＬ)の混合物を水(０.７ｍＬ)および１,４−ジオキサン(１ｍＬ)で処理した。得られた黒ずんだ混合物を９０℃で３５分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。混合物を過剰の固形炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチル層を分離し、そして水層を酢酸エチルでさらに４回に分けて抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させて黒色の残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタンで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ヘプタン：ジクロロメタン(４９:１)で溶出して再精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を蒸発させ、白色固形物として３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン(１８９ｍｇ，収率８１％，前記工程１および２から)得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：8.01 (1H, s), 4.01 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.60 (2H, q), 2.46 (3H, s), 1.23 (3H, t).
工程３：３−エチル−６−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
窒素雰囲気下で３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン(５０ｍｇ，０.２１５mmol)およびヨウ化ナトリウム(９６ｍｇ，０.６４mmol)の混合物に無水アセトニトリル(４ｍＬ)を加え、続いてクロロトリメチルシラン(８２μＬ，０.６５３mmol)を滴加した。反応混合物を窒素下６５℃で７時間撹拌した。反応混合物をさましてから水(０.５ｍＬ)でクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、そして混合物を少量の亜硫酸水素ナトリウムで処理して脱色した。ジクロロメタン層を分離し、そして水層をジクロロメタンでさらに４回に分けて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(４９:１)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を蒸発させ、白色固形物として３−エチル−６−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(４１ｍｇ，収率８８％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：２.４４分，ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：12.49 (1H, s), 7.92 (1H, s), 2.79 (3H, s), 2.61 (2H, q), 2.45 (3H, s), 1.25 (3H, t).
実施例２０
５−(２,５−ジメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
工程１：３−(２,５−ジメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン：
窒素雰囲気下の丸底フラスコ中、実施例１９，工程１の処置に従って製造したＮ−(１−ジメチルアミノエチリデン−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミド(０.５６７mmolスケールで合成した)を氷酢酸(１ｍＬ)、続いてメチルヒドラジン(５０μＬ，０.９４mmol)で処理した。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。そして残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(９９:１)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(１９９:１)で溶出して再精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を蒸発させ、３−(２,５−ジメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン(８０ｍｇ，収率５７％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ２４７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：7.29 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.66 (3H, s), 2.58 (2H, q), 2.42 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.19 (3H, t).
工程２：５−(２,５−ジメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
窒素雰囲気下で３−(２,５−ジメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン(７６ｍｇ，０.３０９mmol)およびヨウ化ナトリウム(１３９ｍｇ，０.９２７mmol)の混合物に無水アセトニトリル(５ｍＬ)を加え、続いてクロロトリメチルシラン(１１６μＬ，０.９２４mmol)を滴加した。反応混合物を窒素下６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が不完全であることを示した。追加量のクロロトリメチルシラン(１００μＬ)を加え、そして反応物を６０℃で９時間、再加熱した。反応混合物をさましてから水(０.７ｍＬ)でクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、そして混合物を少量の亜硫酸水素ナトリウムで処理して脱色した。ジクロロメタン層を分離し、そして水層をジクロロメタンでさらに６回に分けて抽出した。合わせたジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(１：０〜１９:１に高める)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を蒸発させてエーテルで摩砕し、クリーム色固形物として５−(２,５−ジメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(４７ｍｇ，収率６６％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：１.８８分，ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ，δ，ppm)：11.85 (1H, s), 7.20 (1H, s), 3.61 (3H, s), 2.36 (2H, q), 2.20 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.07 (3H, t).
実施例２１
３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
工程１：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン：
窒素雰囲気下の丸底フラスコ中、実施例１９，工程１の処置に従って製造したＮ−(１−ジメチルアミノエチリデン−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミド(０.５６７mmolスケールで合成した)を氷酢酸(１ｍＬ)、続いてヒドラジン水和物(３６μＬ，０.７４２mmol)で処理した。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させてそして残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(４９:１)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(９９:１)で溶出して再精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を蒸発させ、橙赤色として３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン(１０５ｍｇ，収率８０％，２工程)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：9.8-11.6 (1H, br.s), 7.81 (1H, s), 3.97 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.59 (2H, q), 2.52 (3H, s), 1.19 (3H, t).
工程２：３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
窒素雰囲気下で３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン(９０ｍｇ，０.４１３mmol)およびヨウ化ナトリウム(１９４ｍｇ，１.２９mmol)の混合物に無水アセトニトリル(５ｍＬ)を加え、続いてクロロトリメチルシラン(１６２μＬ，１.２９mmol)を滴加した。反応混合物を窒素下６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が不完全であることを示した。さらなるクロロトリメチルシラン(１００μＬ)を加え、そして加熱を６時間続けた。反応混合物をさましてから水(０.７ｍＬ)でクエンチした。３０分間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、２−プロパノールで溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、アセトニトリルで摩砕し、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、２−プロパノールで溶出して再精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を蒸発させた。生成した残留物をアセトニトリルで摩砕し、クリーム色固形物として３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(４７ｍｇ，収率５０％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：１.７７分，ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：13.99 (1H, s),
11.59 (1, br.s), 7.78 (1H, s), 2.41 (2H, q), 2.37 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例２２
３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
工程１：５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチノニトリル：
６つのマイクロ波バイアルのそれぞれにシアン化亜鉛(２０４ｍｇ，１.７４mmol)、３−ブロモ−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン(４００ｍｇ，１.７４mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６０ｍｇ，０.５１９mmol)を加えた。バイアルを窒素でフラッシュした後、無水ジメチルホルムアミド(５.５ｍＬ)を加えそしてバイアルを密閉した。６つのバイアルのそれぞれを、Smith Synthesizer Microwave oven中、１７５℃の設定温度で２分間加熱した。６０秒以内に１６５℃の温度に達し、そして反応圧力は最大０.３barに達した。６つの反応物を合わせ、そして酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を分離し、そしてさらに水で３回に分けて洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させると褐色の半固体が残った。この物質をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ１０グラム上、ヘプタン：酢酸エチル(１９:１)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ１０グラム上、ヘプタン：酢酸エチル(１９:１)で溶出して再精製した。生成物を含むきれいな画分を合わせて蒸発させ、結晶性の白色固体として５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチノニトリル(１.０４ｇ)を得た。純粋でない画分を合わせ、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ１０グラム上、ヘプタン：酢酸エチル(１９:１)で溶出してさらに精製した。生成物を含むきれいな画分を合わせて蒸発させ、結晶性白色固体としてさらなる５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチノニトリル(６３６ｍｇ，全収率９２％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：7.49 (1H, s), 3.99 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.56 (2H, q), 1.18 (3H, t).
工程２：５−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミジン：
５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチノニトリル(３００ｍｇ，１.７０５mmol)、炭酸カリウム(１.１７４ｇ，８.５１mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(５９１ｍｇ，８.５０mmol)の混合物に無水エタノール(１５ｍＬ)を加えた。反応混合物を還流冷却器下、９０℃で２２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応が不完全であることを示し、そして２つの生成物が観察され、１つは所望の化合物と一致し、そしてもう一方は、対応する第一級ニコチンアミドと一致した。さらに炭酸カリウム(１.１７４ｇ，８.５１mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(５９１ｍｇ，８.５０mmol)を加え、そして反応物を９０℃でさらに１５時間加熱した。混合物をさまし、濾過して濾液を蒸発させ、粘着性のクリーム色の残留物を得、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程３：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−ピリジン：
アセチルクロリド(１２１μＬ，１.７０mmol)を窒素雰囲気下でピリジン(５ｍＬ)中の５−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミジン(１.７０５mmolスケールで形成した)の混合物に滴加した。激しい反応が終わった後、混合物を９８℃で２２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応が不完全なことを示し、そして追加量のアセチルクロリド(５０μＬ)を加えて反応混合物をさらに４０分間加熱した。反応混合物をさましてから蒸発乾固した。残留物を水中に懸濁し、そして酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させると粘着性の橙色残留物が残った。残留物をヘプタンで５回に分けて抽出し、そして合わせた抽出物を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ１０グラム上、ヘプタン：ジクロロメタン(９：１〜４:１に高める)で溶出して精製した。生成物を含むきれいな画分を合わせて溶媒を蒸発させ、オフホワイトの固形物として３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン(４７ｍｇ，工程３および４からの合わせた収率２０％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：7.94 (1H, s), 4.00 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.60 (2H, q), 1.10 (3H, t).
工程４：３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
窒素雰囲気下で３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−ピリジン(４７ｍｇ，０.２０２mmol)およびヨウ化ナトリウム(９１ｍｇ，０.６０７mmol)の混合物に無水アセトニトリル(４ｍＬ)を加え、続いてクロロトリメチルシラン(７６μＬ，０.６０５mmol)を滴加した。反応混合物を窒素下６５℃で１５時間撹拌した。反応混合物をさまし、水で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタンで４回に分けて抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させると橙色残留物が残った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ２グラム上、ヘプタン：ジクロロメタン(１:１)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせた。溶媒を蒸発させ、そして残留物をエーテルで摩砕し、淡黄色の粉末として３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(２５ｍｇ，収率５８％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：２.３９分，ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：12.14 (1H, s), 7.89 (1H, s), 2.70 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.61 (2H, q), 1.24 (3H, t).
実施例２３
３−エチル−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
工程１：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−ピリジン：
窒素雰囲気下で５−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミジン(実施例２２，工程３の処置に従って１.７０５mmolスケール上で形成した)の粗混合物にオルトギ酸トリエチル(２ｍＬ)、続いて三フッ化ホウ素エーテラート(４２.６μＬ，０.３３６mmol)を加えた。得られた溶液混合物を１００℃で３.２５時間加熱した。混合物をさまし、真空下で濃縮し、次いで塩酸水溶液(１Ｍ，２ｍＬ)で処理した。得られた混合物を３０分間放置した後、過剰の固形炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチルで５回に分けて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させると油状の褐色残留物が残り、それをフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ヘプタン：ジクロロメタン(１：１〜４:１に高める)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ヘプタン：ジクロロメタン(９：１〜１７:３、次いで１:１に高める)で溶出して再精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ヘプタン：ジクロロメタン(８７:１３〜１:１)で溶出してさらに精製した。生成物を含むきれいな画分を合わせて蒸発させてヘプタンで摩砕し、３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−ピリジンを得た(５７ｍｇ，収率１５％，２工程)。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：8.72 (1H, s), 7.99 (1H, s), 4.00 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.61 (2H, q), 1.11 (3H, t)
工程２：３−エチル−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
窒素雰囲気下で３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン(５６ｍｇ，０.２５６mmol)およびヨウ化ナトリウム(１１７ｍｇ，０.７８mmol)の混合物に無水アセトニトリル(４ｍＬ)を加え、続いてクロロトリメチルシラン(９７.５μＬ，０.７７６mmol)を滴加した。反応混合物を窒素下６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をさまし、水で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタンで５回に分けて抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させると褐色の残留物が残った。この物質をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：メタノール(４９:１)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を蒸発させ、オフホワイト固形物として３−エチル−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(３８ｍｇ，収率７３％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：２.２７分，ｍ／ｅ＝２０６(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，δ，ppm)：12.02 (1H, s), 9.64 (1H, s), 7.74 (1H, s), 2.52 (3H, s), 2.41 (2H, q), 1.10 (3H, t).
実施例２３Ａ
５−(５−アミノメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
工程１：ヒドラジノカルボニルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル：
本明細書に記載したTetrahedron Letters, Vol 36, No. 37 P6591-6594の処置に本質的に従って標題化合物を製造した。丸底フラスコ中、窒素雰囲気下でtert−ブトキシカルボニルアミノ酢酸メチルエステル(２.０ｍＬ，１３.５mmol)を無水エタノール(５０ｍＬ)中に溶解し、そして無水ヒドラジン(０.４５ｍＬ，１４.３mmol)を加えた。得られた混合物を油浴中、６０℃で３時間、次いで８０℃で５.５時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水(５０ｍＬ)とジクロロメタン(５０ｍＬ)との間で分配した。水層をジクロロメタン(２×１０ｍＬ)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を水(２×３０ｍＬ)で洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥、そして蒸発させ、固形物を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、ヒドラジノカルボニルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１.９４ｇ，収率７６％)を得た。
工程２：｛２−[Ｎ'−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル)−ヒドラジノ]−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル：
丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、実施例１４，工程２の５−エチル−６−メトキシ−２−メチルニコチン酸(５００ｍｇ，２.５６mmol)をジクロロメタン(６０ｍＬ)中に溶解した。Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(８３８ｍｇ，２.８２mmol)、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(３９２ｍｇ，２.５６mmol)を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して懸濁液を得、これをヒドラジノカルボニルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(５０９ｍｇ，２.６９mmol)、続いてＮ−エチル−ジイソプロピルアミン(１.１６ｍＬ，６.６６mmol)で処理した。生成した溶液を室温で１３５時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水で希釈し、そして混合物をジクロロメタンで５回に分けて抽出し、合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ｍＬ)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ１０グラム上、ジクロロメタン：酢酸エチル(３:１)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ１０グラム上、ジクロロメタン：酢酸エチル(３:１〜１:１に高める)で溶出して再精製し、白色固形物として｛２−[Ｎ'−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル)−ヒドラジノ]−２−オキソエチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル(６８６ｍｇ，収率７３％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７５５(１００％)(２Ｍ＋Ｎａ)，３６７(７０％)(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：8.97 (1H, br.s), 8.22 (1H, br.s), 7.44 (1H, s), 5.21 (1H, br.t), 3.96 (5H, m), 2.59 (3H, s), 2.53 (2H, q), 1.48 (9H, s), 1.18 (3H, t).
工程３：[５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル：
３つのマイクロ波バイアルのそれぞれに[２−[Ｎ'−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル)−ヒドラジノ]−２−オキソエチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１９０ｍｇ，０.５１９mmol)、トシルクロリド(１１９ｍｇ，０.６２４mmol)およびポリスチレン上の２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチル−ペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン(２.２mmol／ｇ，１.１８ｇ，２.６mmol)および無水テトラヒドロフラン(６ｍＬ)を加えた。それぞれのバイアルを窒素でフラッシュし、密閉し、そしてCEM Discover microwave中１４５℃で加熱し、その温度で３分間、最大圧力７.３ｂａｒで保持した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。３つのすべてのバイアルからの生成物を濾過し、そしてＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５グラム上、ジクロロメタン：酢酸エチル(３:１)で溶出して精製した。生成物を含む画分を再び合わせて蒸発させ、[５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(３２９ｍｇ，収率６１％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７１９(９５％)(２Ｍ＋Ｎａ)，２４９(１００％)(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：7.87 (1H, s), 5.15 (1H, br.), 4.61 (2H, br.d), 4.00 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.60 (2H, q), 1.49 (9H, s), 1.21 (3H, t).
工程４：５−(５−アミノメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
窒素雰囲気下で[５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(３５８ｍｇ，１.０３mmol)およびヨウ化ナトリウム(４６３ｍｇ，３.０９mmol)の混合物に無水アセトニトリル(４ｍＬ)、続いてクロロトリメチルシラン(３８８μＬ，３.０９mmol)を加えた。反応混合物を窒素下５０℃で８時間撹拌した。黒色／暗褐色の反応混合物をさましてから水(０.７ｍＬ)でクエンチした。２０分間撹拌した後、混合物を蒸発させた。イソプロパノールを加え、そして黒色の懸濁液をトリエチルアミンで処理して黄橙色の混合物を得た。この粗懸濁液をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ２グラム上、ジクロロメタン：メタノール(１９:１〜９:１に高める)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させ、橙色の油状物を得た。この油状物をジクロロメタン中１０％トリフルオロ酢酸で処理すると黒色の混合物が形成された。ジエチルエーテルを加え、そして得られた懸濁液を濾過して５−(５−アミノメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンをそのトリフルオロ酢酸塩(１９６ｍｇ，収率５５％)としてベージュ色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：２.１０分，ｍ／ｅ ２３５(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ，δ，ppm)：12.19 (1H, s), 8.70 (3H, br.s), 7.66 (1H, s), 4.46 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.44 (2H, q), 1.12 (3H, t).
実施例２３Ｂ
３−エチル−６−メチル−５−[５−シアノフラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 適合する出発物質から適切な処置を用いて標題化合物を製造した。
実施例２３Ｃ
３−エチル−６−メチル−５−[５−シアノチオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 適合する出発物質から適切な処置を用いて標題化合物を製造した。
実施例２３Ｄ
３−エチル−６−メチル−５−[５−ニトロチオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 適合する出発物質から適切な処置を用いて標題化合物を製造した。
実施例２３Ｅ
５−エチル−２−メチル−１Ｈ−[３,３']ビピリジニル−６−オン
Figure 0004913724
 適合する出発物質から適切な処置を用いて標題化合物を製造した。
実施例２４
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−フェニルピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
工程１：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン：
製造２，工程１に記載した処置の１つに従って標題化合物を製造した。
工程２：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(チオフェン−２−イル)ピリジン：
窒素雰囲気下で３つ口丸底フラスコに前記製造した３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(７.８ｇ，２８.１４mmol)、炭酸カリウム(９.７２ｇ，７０.３３mmol)、およびジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−パラジウムジクロロメタン(１.２３ｍｇ，１.６８mmol)、続いて無水ジメチルホルムアミド(１００ｍＬ)を入れた。これにジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の２−ブロモチオフェン(９.２ｇ，５６.４４mmol)の溶液を加え、そして得られた混合物を１０５〜１１０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによってヘプタン、次いでヘプタン−５％酢酸エチルで溶出して精製し、黄色の油として３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(チオフェン−２−イル)ピリジン(収率９４％)を得た。
工程３：３−エチル−６−メチル−５−(チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
上記反応の３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(チオフェン−２−イル)ピリジン(６.１５ｇ，２６.３６mmol)、ヨウ化カリウム(８.７５ｇ，５２.７１mmol)およびアセトニトリル(８０ｍＬ)の溶液にクロロトリメチルシラン(６.６９ｍＬ，５２.７１mmol)を加え、そして得られた濁った混合物を８０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、水中へ注ぎ、そして固形物を濾過して集め、水、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させ、黄色固形物として３−エチル−６−メチル−５−(チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(収率９０％)を得た。
工程４：５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリド：
３つ口丸底フラスコ中に五塩化リン(４.６７ｇ，２２.４mmol)を入れ、そして０℃に冷却した。クロロスルホン酸(６.５３ｇ，５６.０mmol)をゆっくりと加えた。発煙作用が止まるまで反応物を撹拌し、そして反応混合物は透明になった。次いで、クロロホルム(３５ｍＬ)中の上記反応の３−エチル−６−メチル−５−(チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(４.９２ｇ，２２.４mmol)の溶液を滴加し、そして０℃の撹拌を５分間、次いで室温に維持した。３０分後、反応物を氷水(２００ｍＬ)中へ注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過して濃縮し、そして残留物をヘプタン−３０％酢酸エチルで摩砕し、黄色固形物として標題化合物(６.８８ｇ，収率９７％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ppm)13.2 (br s, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.05 (d, 1H, J=3.2 Hz); 6.82 (d, 1H, J=3.2 Hz); 2.39 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.27 (s, 3H); 1.10 (t, 3H, J=7.4 Hz).
工程５：３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−フェニルピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
塩化メチレン(５ｍＬ)中の５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリド(７０ｍｇ，０.２２mmol)の溶液に１−フェニルピペラジン(３０ｍｇ，０.２２mmol)、ピペリジノメチルポリスチレン(７５ｍｇ，０.２６２mmol)を加え、そして混合物を窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。反応が完了(ＴＬＣによって測定)した後、これを濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ５ｇ上で(酢酸エチル−５０％ヘプタン、次いで１００％酢酸エチルで溶出)精製し、固形物として対応するスルホンアミド(収率９５％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.７９分；ｍ／ｅ ４４４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.83 (1H, s), 7.65 (1H, d); 7.38 (1H, s); 7.28 (1H, d), 7.21 (2H, m), 6.94 (2H, d), 6.81 (1H, t), 3.26 (4H, br d), 3.12 (4H, br d), 2.38 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.09 (3H, t).
工程６：塩酸塩形成：
メタノール(２ｍＬ)中の上記のスルホンアミドを２Ｍエーテル性塩酸(０.１ｍＬ)で処理した。メタノールを部分的に除去し、そしてさらにエーテルを加え、生成物を沈殿させ、これを濾過して集めた。
実施例２５
３−エチル−５−｛５−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−(４−フルオロフェニル)ピペラジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率９９％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.９２分；ｍ／ｅ ４６２(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.84 (1H, s), 7.65 (1H, d); 7.38 (1H, s); 7.30 (1H, d), 6.94 (4H, m), 3.12 (8H, m), 2.39 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.07 (3H, t);19Ｆ ＮＭＲ−１２３.８
実施例２６
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−トリフルオロメチルベンジルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率４４％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.８０分；ｍ／ｅ ４５７(Ｍ＋Ｈ)
実施例２７
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸３,５−ジフルオロベンジルアミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６オキソ１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを３,５−ジフルオロベンジルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率２６％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.６７分；ｍ／ｅ ４２５(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.82 (1H, s), 8.58 (1H, t), 7.49 (1H, s); 7.25 (1H, s); 7.08 (2H, m), 6.96 (2H, m), 4.20 (2H, d), 2.49 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.10 (3H, t);19Ｆ ＮＭＲ−１１０
実施例２８
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸ジメチルアミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをジメチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率６１％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.６８分；ｍ／ｅ ３２７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.84 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.38 (1H, s); 7.28 (1H, d); 2.69 (6H, s), 2.39 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.07 (3H, t).
実施例２９
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(３,５−ジフルオロベンジル)メチルアミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(３,５−ジフルオロベンジル)メチルアミドと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率１５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.３０分；ｍ／ｅ ４３９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.82 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.37 (1H, s); 7.28 (1H, d); 7.03 (3H, m), 4.26 (2H, s), 2.71 (3H, s), 2.37 (2H, q), 2.34 (3H, s), 1.11 (3H, t);19Ｆ ＮＭＲ−１０９
実施例３０
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[３−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−プロピル]−アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを[３−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−プロピル]−アミンと反応させ、標題化合物を得た(収率４０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２５分；ｍ／ｅ ４２６(Ｍ＋Ｈ)
実施例３１
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(ピリジン−２−イル)メチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(ピリジン−２−イル)メチルアミンと反応させ、そして生成したスルホンアミドを実施例２４，工程６に記載された処置に従って塩酸塩に変換し、固形物として標題化合物を得た(収率３８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２８分；ｍ／ｅ ３９０(Ｍ＋Ｈ)
実施例３２
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸２−フェニルアミノエチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(２−フェニルアミノ)エチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率４０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.９１分；ｍ／ｅ ４１８(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.84 (1H, br s), 8.12 (1H, t), 7.57 (1H, d), 7.15 (4H, m); 6.96 (3H); 3.22 (2H), 3.10 (2H), 2.38 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例３３
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−メトキシエチル)アミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(２−メトキシエチル)アミドと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率２６％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.５１分；ｍ／ｅ ３５７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.82 (1H, s), 7.97 (1H, t), 7.54 (1H, d), 7.33 (1H, s); 7.16 (1H, d), 3.34 (2H), 3.32 (3H, s), 3.01 (2H), 2.39 (2H, q), 2.31 (3H, s), 1.07 (3H, t).
実施例３４
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(３−ジメチルアミノプロピル)アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを３−ジメチルアミノプロピルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率６４％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９８分；ｍ／ｅ ３８４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.84 (1H, br s), 8.06 (1H, t), 7.57 (1H, d), 7.34 (1H, s); 7.17 (1H, d), 2.94 (4H, m), 2.70 (6H), 2.36 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.82 (2H), 1.07 (3H, t).
実施例３５
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(５−メチルフラン−２−イル)メチルアミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(５−メチルフラン−２−イル)メチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率９３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.９０分；ｍ／ｅ ３９３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.75 (1H, br s), 8.32 (1H, br s), 7.48 (1H, d), 7.29 (1H, s); 7.10 (1H, d); 6.07 (1H, d), 5.92 (1H, d), 4.05 (2H, s), 2.41 (2H, q), 2.30 (3H, s), 2.15 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例３６
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エチル]アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エチル]アミンと反応させ、続いて得られた生成物を塩酸塩に変換し、固形物として標題化合物を得た(収率７０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０３分；ｍ／ｅ ４１０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.84 (1H, s), 8.05 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.33 (1H, s); 7.17 (1H, d), 3.37 (1H), 3.01 (4H), 2.75 (3H), 2.39 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.60 (6H, m), 1.10 (3H, t).
実施例３７
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)メチルアミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)メチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率５８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.９３分；ｍ／ｅ ４３３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.81 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.34 (6H, m); 7.19 (1H, d), 5.61 (1H, d), 4.78 (1H, q), 3.12 (2H), 2.78 (3H, s), 2.38 (2H), 2.31 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例３８
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−モルホリン−４−イル)エチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(２−モルホリン−４−イル)エチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率７１％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９７分；ｍ／ｅ ４１２(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.85 (1H, br s), 8.36 (1H, t), 7.65 (1H, d); 7.34 (1H, s), 7.20 (1H, d), 3.93 (4H, m), 3.44 (4H, m), 3.23 (4H, m), 2.41 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例３９
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率８０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２７分；ｍ／ｅ ４７２(Ｍ＋Ｈ)
実施例４０
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−｛１−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝エチル)アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率６２％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.８５分；ｍ／ｅ ６７４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：14.4 (2H, br s), 8.33 (1H, s), 7.93 (2H); 7.53 (2H, dd), 7.30 (3H, m), 7.11 (1H, d), 3.11 (2H), 2.63 (2H), 2.48 (4H, m), 2.28 (6H), 1.07 (6H, t).
実施例４１
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−(１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)]チオフェン−２−スルホン酸(ピペリジン−４−イル)メチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
工程１：５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルアミド：
実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルアミドと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率５４％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.０９分；ｍ／ｅ ４９６(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：12.19 (1H, br s), 7.56 (1H, d), 7.29 (1H, s), 6.94 (1H, d); 5.15 (1H, t); 4.16 (2H, br t), 3.00 (2H, t), 2.71 (2H, br m), 2.58 (2H, q), 2.45 (3H, s), 1.66 (2H, br m), 1.45 (9H, s), 1.24 (3H, t).
工程２：５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−(１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)]チオフェン−２−スルホン酸(ピペリジン−４−イル)メチルアミド塩酸塩：
上記の(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルアミド(３５ｍｇ，０.０７１mmol)をジクロロメタン(１ｍＬ)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(０.２ｍＬ)で処理してから室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮して油状物にした。メタノールを加えて濃縮し、再び油状物にした。次いで、油状物を高真空下で乾燥させ、ベージュ色のフォームとして５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−(１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)]チオフェン−２−スルホン酸(ピペリジン−４−イル)メチルアミド(４１ｍｇ)を得た。５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−(１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)]チオフェン−２−スルホン酸(ピペリジン−４−イル)メチルアミドを２０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、そしてエーテル、および酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、そして２Ｍエーテル性塩酸で処理した。濾過して固形物を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥させてベージュ色固形物として標題化合物(１０.５ｍｇ，収率３８％)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６(Ｍ＋Ｈ)；ＲＴ＝２.００分
実施例４２
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[３−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを[３−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−アミンと反応させ、標題化合物を得た(収率３９％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.６９分；ｍ／ｅ＝４４６(Ｍ＋Ｈ)
実施例４３
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸１−(ピリジン−２−イル)エチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(１−ピリジン−２−イル)エチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率４０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.４０分；ｍ／ｅ ４０４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.82 (1H, br s), 8.81 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.06 (1H); 7.66 (3H, m); 7.23 (1H, s), 7.04 (1H, d), 4.64 (1H, m), 2.38 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.37 (3H, d), 1.10 (3H, t).
実施例４３Ａ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸２−(ピリジン−２−イル)エチルアミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(２−ピリジン−２−イル)エチルアミンと反応させて標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４０４(Ｍ＋Ｈ)
実施例４４
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(ピリジン−２−イル)メチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
工程１：３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−フラン−２−イル−ピリジン：
３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン２.０１ｇおよび種々の他の適合する物質を用いて実施例２４の工程１および２を実質的に繰り返し、３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−フラン−２−イル−ピリジン１.２６ｇを得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝２１８(Ｍ＋Ｈ)
工程２：３−エチル−６−メチル−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
前記製造した３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−フラン−２−イル−ピリジンの適合する量および種々の他の試薬を用いて実施例２４，工程３を実質的に繰り返し、３−エチル−６−メチル−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０４(Ｍ＋Ｈ)
工程３：５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリド：
前記製造した３−エチル−６−メチル−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの適合する量および種々の他の試薬を用いて実施例２４，工程４を実質的に繰り返し、５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリドを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２(Ｍ＋Ｈ)
工程４：５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(ピリジン−２−イル)メチルアミド塩酸塩：
前記製造した５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリドを実施例２４，工程５に記載したように(ピリジン−２−イル)メチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率７８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２１分；ｍ／ｅ ３７４(Ｍ＋Ｈ)
実施例４５
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(４−ピリジン−４−イル)ピペラジン−１−スルホニル]フラン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリドを１−(ピリジン−４−イル)ピペラジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率７２％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１３分；ｍ／ｅ ４２９(Ｍ＋Ｈ)
実施例４６
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリドを(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率３８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２０分；ｍ／ｅ ４５６(Ｍ＋Ｈ)
実施例４７
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(２−モルホリン−４−イル)エチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリドを(２−モルホリン−４−イル)エチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率５１％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９３分；ｍ／ｅ ３９６(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.85 (1H, s), 8.46 (1H, t), 7.52 (1H, s), 7.24 (1H, d); 6.73 (1H, d), 3.85 (4H, m), 3.12 (8H, m), 2.49 (5H), 1.11 (3H, t).
実施例４８
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(２−ピリジン−３−イル)エチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリドを(２−ピリジン−３−イル)エチルアミンと反応させて固形物として標題化合物を得た(収率３４％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.００分；ｍ／ｅ ３８８(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：8.75 (2H), 7.90-8.36 (3H), 7.45 (1H, s), 7.13 (1H, d); 6.68 (1H, d), 3.27 (2H), 2.96 (2H), 2.36 (3H, s), 2.40 (2H), 1.11 (3H, t).
実施例４９
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(３−ピロリジン−１−イル)プロピルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリドを(３−ピロリジン−１−イル)プロピルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率１５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９８分；ｍ／ｅ ３９４(Ｍ＋Ｈ)
実施例５０
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(２−ピペリジン−１−イル)エチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリドを(２−ピペリジン−１−イル)エチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率８４％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０２分；ｍ／ｅ ３９４(Ｍ＋Ｈ)
実施例５１
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１−スルホニルフラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリドを４−(ピペリジン−１−イル)ピペリジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率５５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１３分；ｍ／ｅ ４３４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：7.63 (1H, s), 7.23 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.05 (2H, br d); 3.33 (5H), 2.78 (2H, br t), 2.52 (2H), 2.50 (3H, s), 2.21 (2H, br d), 1.84 (8H, m), 1.22 (3H, t).
実施例５２
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−スルホニル)フラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリドを１−メチル−１,４−ジアゼパンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率７３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.００分；ｍ／ｅ ３８０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：11.81 (1H), 7.51 (1H), 7.29 (1H), 6.78 (1H); 3.85 (2H), 3.46 (6H), 3.19 (2H), 2.78 (3H), 2.40 (5H), 1.09 (3H, t).
実施例５２Ａ
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−メチル−１,４−ジアゼパンと反応させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ３９６(Ｍ＋Ｈ)
実施例５３
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(２−ピロリジン−１−イル)エチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリドを(２−ピロリジン−１−イル)エチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率９７％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９５分；ｍ／ｅ ３８０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.86 (1H, s), 8.44 (1H, br t), 7.53 (1H, s), 7.24 (1H, d); 6.74 (1H, d), 3.0-3.89 (8H), 2.39 (5H), 1.85 (4H), 1.09 (3H, t).
実施例５４
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(３−イミダゾール−１−イル)プロピルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリドを(３−イミダゾール−１−イル)プロピルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率４１％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.５４分；ｍ／ｅ ３９１(Ｍ＋Ｈ)
実施例５５
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(ピリジン−３−イル)メチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリドを(ピリジン−３−イル)メチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率１０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０５分；ｍ／ｅ ３７４(Ｍ＋Ｈ)
実施例５５Ａ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−スルホン酸３,５−ジフルオロ−ベンジルアミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホニルクロリドを３,５−ジフルオロ−ベンジルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率１０％)。ＭＳ：ｍ／ｅ ４０９(Ｍ＋Ｈ)
実施例５６
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[４−(２−ピリジン−１−イル)エチルピペリジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−(２−ピリジン−２−イル)エチルピペラジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率９５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９０分；ｍ／ｅ ４７３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.96 (1H, br), 8.90 (1H, s), 8.02 (2H, s), 7.70 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.16 (1H, s), 3.00-4.00 (8H, m), 2.20-2.40 (9H, m), 1.10 (3H, t).
実施例５７
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[４−(２−ピペリジン−１−イル)エチルピペリジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−(２−ピペリジン−１−イル)エチルピペラジンと反応させ、ベージュ色固形物として標題化合物を得た(収率９４％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２０分；ｍ／ｅ ４７８(Ｍ＋Ｈ)
実施例５８
３−エチル−６−メチル−５−｛５−［４−（４−ピリジン−４−イル）メチルピペラジン−１−スルホニル］チオフェン−２−イル｝−１H−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オ
キソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−(ピリジン−４−イル)メチルピペラジンと反応させ、ベージュ色固形物として標題化合物を得た(収率９０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２０分；ｍ／ｅ ４５９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.94 (1H, br), 8.87 (2H, s), 7.98 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.35 (2H, s), 7.16 (1H, s), 4.6-3.8 (m), 2.25-2.60 (m), 1.11 (3H, t).
実施例５９
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(３−イミダゾール−１−イル)プロピルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを３−(イミダゾール−１−イル)プロピルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率１８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.００分；ｍ／ｅ ４０７；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.84 (1H, br), 7.08-8.80 (6H, m), 3.29 (2H, m), 2.88 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.31 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.11 (3H, t).
実施例６０
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[４−(２−ピリジン−２−イル)エチルピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−(２−ピリジン−２−イル)エチルピペラジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率９５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.００分；ｍ／ｅ ４７３；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.83 (1H, br), 8.73 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.56-7.90 (3H, t), 7.20-7.44 (2H, t), 3.05-4.70 (12H, m), 2.20-2.60 (5H, m), 1.10 (3H, t).
実施例６１
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[４−(２−ピロリジン−１−イル)エチルピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−(２−ピロリジン−１−イル)エチルピペラジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率７０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１５分；ｍ／ｅ ４６５
実施例６２
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[４−(３−ピロリジン−１−イル)プロピルピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−(３−ピロリジン−１−イル)プロピルピペラジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率６７％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９５分；ｍ／ｅ ４７９
実施例６３
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(３−ピペリジン−１−イル−プロピル)−アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−(３−ピペリジン−１−イル)プロピルアミンと反応させ、褐色の固形物として標題化合物を得た(収率７２％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０３分；ｍ／ｅ ４２４
実施例６４
５−｛５−[４−(２−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをジメチルアミノエチルピペラジンと反応させ、褐色の固形物として標題化合物を得た(収率３６％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１４分；ｍ／ｅ ４３９
実施例６５
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルアミド二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物を得た(収率８０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.８２分；ｍ／ｅ ４３９；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：8.01 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.18 (1H, d), 2.70-3.60 (m), 2.40 (2H, q), 2.33 (3H, s), 2.50-2.10 (6H, m), 1.89 (2H, m), 1.09 (3H, t).
実施例６６
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(４−ピロリジン−１−イル)ピペリジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率５８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１２分；ｍ／ｅ ４３６；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.89 (1H, br), 10.87 (1H, br), 7.64 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.29 (1H, d), 3.75 (2H, d), 3.46 (2H, m), 3.08-3.28 (2H, s), 2.87-3.08 (2H, s), 2.35-2.60 (2H, q), 2.35 (3H, s), 2.08-2.24 (2H, m), 1.69-2.03 (6H, m), 1.10 (3H, t).
実施例６７
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(４−ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−(ピペリジン−１−イル)ピペリジンと反応させ、白色固形物として標題化合物を得た(収率９３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１７分；ｍ／ｅ ４５０；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.89 (1H, br), 10.44 (1H, br), 7.64 (1H, d), 7.37 (1H, s), 7.29 (1H, d), 3.78 (2H, d), 3.50 (2H, d), 2.78-2.98 (2H, m), 2.35-2.58 (2H, q), 2.34 (3H, s), 2.20 (2H, d), 1.60-1.96 (8H, m), 1.20-1.50 (2H, m), 1.10 (3H, t).
実施例６８
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]アミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２−オンと反応させ、白色固形物として標題化合物を得た(収率６９％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.４２分；ｍ／ｅ ４２４
実施例６９
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(２−ピペリジン−１−イル)エチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを２−(ピペリジン−１−イル)エチルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物を得た(収率６０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０７分；ｍ／ｅ ４１０；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：10.68 (1H, br), 8.39 (1H, s), 7.64(1H, s), 7.35 (1H, s), 7.20 (1H, s), 3.25-3.50 (4H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 2.10-2.60 (7H, m), 1.60-2.00 (4H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.10 (3H, t).
実施例７０
３−エチル−５−｛５−[(３−イミダゾ−１−イル)メチルピペリジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを３−(イミダゾール−１−イル)ピペリジンと反応させ、黄色の標題化合物を得た(収率６６％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１５分；ｍ／ｅ ４４７；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：14.66 (1H, br), 11.88 (1H, br), 9.17 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.28 (1H, d), 4.08-4.35 (2H, m), 3.00-3.60 (4H, m), 2.25-2.75 (6H, m), 1.20-1.84 (4H, m), 1.10 (3H, t).
実施例７１
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル)エチルアミド二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを２−ジメチルアミノ−２−(３−ピリジル)エチルアミンと反応させ、紫色の固形物として標題化合物を得た(収率５９％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９４分；ｍ／ｅ ４４７；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.88 (1H, br), 8.9 (1H, s), 8.79 (1H, d), 8.33 (2H, br), 7.75 (1H, br), 7.61 (1H, q), 7.32 (1H, s), 7.17 (1H, q), 3.63-3.90 (2H, m), 2.20-2.90 (12H, m), 1.11 (3H, t).
実施例７２
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸２−(モルホリン−４−イル)−２−(ピリジン−３−イル)エチルアミド二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを２−(モルホリン−４−イル)−２−(ピリジン−３−イル)エチルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物を得た(収率５５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０６分；ｍ／ｅ ４８９；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.85 (1H, br), 8.98 (1H, s), 8.86 (1H, d), 8.54 (1H, d), 7.90 (2H, t), 7.58 (1H, t), 7.34 (1H, s), 7.1.7 (1H, d), 4.65 (1H, br), 3.6-4.10 (8H, br), 2.8-3.1 (2H, br), 2.40 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例７３
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(６−メチルピラジン−２−イル)メチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(６−メチルピラジン−２−イル)メチルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物を得た(収率３３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.４０分；ｍ／ｅ ４０５；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.83 (1H, br), 8.63 (1H, t), 8.42 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.09 (1H, d), 4.25 (2H, d), 2.34-2.58 (5H, m), 2.29 (3H, s), 1.10(3H, t).
実施例７４
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル)アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル)アミンと反応させ、白色固形物として標題化合物を得た(収率５８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０７分；ｍ／ｅ ４３６；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.85 (1H, br), 10.18 (1H, br), 8.30 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.17 (1H, d), 3.30-3.58 (2H, m), 2.80-3.08 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.72-2.18 (4H, m), 1.00-1.20 (4H, m), 0.60 (2H, m), 0.35 (2H, m).
実施例７５
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル)アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル)アミンと反応させ、白色固形物として標題化合物を得た(収率７３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２８分；ｍ／ｅ ４７８；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.85 (1H, br), 9.80 (1H, br), 8.18-8.37 (1H, m), 7.54-7.65 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.17 (1H, d), 2.70-3.75 (7H, m), 2.40 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.50-2.08 (10H, m), 0.80-1.35 (8H, m).
実施例７６
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]−チオフェン−２−スルホン酸[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率５５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.３０分；ｍ／ｅ ５０６；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.80 (1H, br), 10.94 (1H, br), 8.13-8.30 (1H, m), 7.42-7.70 (5H, m),
7.32 (1H, s), 7.14 (1H, m), 2.80-3.53 (7H, m), 2.38 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.68-2.15 (4H, m), 1.09 (3H, t).
実施例７７
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸メチル−(１−メチルピペリジン−４−イル]アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをメチル１−(メチルピペリジン−４−イル]アミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率４１％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０５分；ｍ／ｅ ４１０；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.86 (1H, br), 10.70 (1H, br), 7.65 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.23 (1H, d), 3.30-3.50 (5H, m), 2.75 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.40 (2H, q), 2.34 (3H, s), 2.08 (2H, q), 1.53 (2H, d), 1.10 (3H, t).
実施例７８
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸[(６−ジメチルアミノピリジン−３−イル)メチル]アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを[(６−ジメチルアミノピリジン−３−イル)メチル]アミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率５５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０７分；ｍ／ｅ ４３３；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.86 (1H, br), 8.57 (1H, t), 7.80-7.95 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.14 (1H, d), 4.03 (2H, d), 3.17 (6H, d), 2.41 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例７９
３−エチル−５−[５−(４−イミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−(イミダゾール−１−イル)ピペリジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率９０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１７分；ｍ／ｅ ４３３；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：9.22 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.29 (1H, d), 4.47 (1H, s), 3.80 (2H, d), 2.00-2.75 (9H, m), 1.10 (3H, t).
実施例８０
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(１−メチルイミダゾール−２−イル)メチル]アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(１−メチルイミダゾール−２−イル)メチルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物を得た(収率２９％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.００分；ｍ／ｅ ３９３；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.82 (1H, br), 8.35 (1H, br), 7.51(1H, d), 7.31(1H, s), 7.14 (1H, d), 7.06 (1H, s), 6.76 (1H, s), 4.05 (2H, d), 3.58 (3H, s), 2.40 (2H, q), 2.31 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例８１
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸メチル(１−メチルピロリジン−３−イル)アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをメチル(１−メチルピロリジン−３−イル)アミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率９０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１２分；ｍ／ｅ ３９６；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.82 (1H, br), 7.61 (1H, d), 7.37 (1H, s), 7.22 (1H, d), 4.08 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.20-2.69 (m), 1.94 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.10 (3H, t).
実施例８２
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸[１−(ピリジン−４−イル)メチル(ピペリジン−４−イル)]アミド二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを[１−ピリジン−４−イル)メチル](ピペリジン−４−イル)アミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率３１％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.００分；ｍ／ｅ ４７３；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.80 (1H, br), 8.49 (2H, d), 7.97 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.27 (2H, d), 7.14 (1H, d), 4.10 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.00-3.14 (4H, m), 2.40 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 1.38-1.73 (2H, m), 1.10 (3H, t).
実施例８３
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(１−イミダゾール−２−イル)メチル(ピペリジン−４−イル)]アミド二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−(イミダゾール−２−イル)メチル(ピペリジン−４−イル)アミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率３０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９８分；ｍ／ｅ ４６２；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.83 (1H, br), 6.80-8.20 (6H, m), 4.11 (1H, m), 2.60-3.50 (6H, m), 2.26-2.46 (5H, m), 1.36-2.20 (4H, m), 1.10 (3H, t).
実施例８４
５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸４−(ピリジン−３−イルブチル)]アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−(ピリジン−３−イル)ブチルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率２２％)。ＬＣ／ＭＳ：２.２３分；ｍ／ｅ ４３２(Ｍ＋Ｈ)。
実施例８５
３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを３−ヒドロキシピロリジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率４８.８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.４２分；ｍ／ｅ ３６９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, s), 7.6 (1H, d); 7.38 (1H, d); 7.2 (1H, d), 4.92 (1H, br s), 4.2 (1H, s), 3.38 (4H, m), 3.07 (1H, d), 2.4 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.8 (2H, m), 1.08 (3H, t).
実施例８６
３−エチル−６−メチル−５−[５−(モルホリン−４−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをモルホリンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率５７.４％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.７２分；ｍ／ｅ ３６９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, s), 7.6 (1H, d); 7.4 (1H, d); 7.3 (1H, d), 3.7 (4H, m), 2.95 (4H, s), 2.4 (2H, q), 2,36 (3H, s), 1.05 (3H, t).
実施例８７
３−エチル−５−[５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−ヒドロキシピペリジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率６３.６％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.４８分；ｍ／ｅ ３８３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, s), 7.6 (1H, d); 7.4 (1H, s); 7.3 (1H, d), 3.6 (1H, s), 3.2 (2H, m), 2.8 (2H, m), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.8 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.05 (3H, t).
実施例８８
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸[２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチル]アミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率５０.５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.５８分；ｍ／ｅ ３９９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, s), 7.8 (1H, br s); 7.56 (1H, d); 7.35 (1H, s), 7.18 (1H, d), 4.8 (1H, t), 3.8 (2H, m), 3.75 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.75 (2H, m), 1.08 (3H, t).
実施例８９
４−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニル]ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをピペラジン−１−カルボン酸エチルと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率６０.２％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.９３分；ｍ／ｅ ４４０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, s), 7.6 (1H, d); 7.4 (1H, s); 7.3 (1H, d), 4.0 (2H, t), 3.5 (4H, m), 3.0 (4H, m), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s),1.08 (6H, m).
実施例９０
３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを３−ヒドロキシメチルピペリジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率５４.７％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.６３分；ｍ／ｅ ３９７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, s), 7.6 (1H, d); 7.4 (1H, s); 7.24 (1H, d), 4.6 (1H, br s), 3.6 (2H, m), 3.2 (1H, m), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 2.1 (1H, t), 1.8-1.4 (5H, m), 1.1 (3H, t), 0.94 (1H, m).
実施例９１
３−エチル−５−｛５−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率５０.８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０７分；ｍ／ｅ ４１２(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, s), 10.7 (1H, s), 7.7 (1H, d); 7.4 (1H, s); 7.32 (1H, d), 4.8-3.6 (6H, m), 3.2 (4H, m), 3.0 (2H, t), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.1 (3H, t).
実施例９２
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−メチルピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−メチルピペラジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率６３.３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０７分；ｍ／ｅ ３８２(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, s), 11.3 (1H, s), 7.7 (1H, d); 7.4 (1H, s); 7.32 (1H, d), 4.8 (2H, m), 3.5 (2H, d), 3.2 (2H, m), 2.9 (2H, t), 2.75 (3H, s), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.1 (3H, t).
実施例９３
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ジメチルアミノエチル)アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを２−(ジメチルアミノ)エチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率４４.３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９７分；ｍ／ｅ ３７０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, s), 10.3 (1H, s), 8.3 (1H, t); 7.65 (1H, d); 7.35 (1H, s), 7.2 (1H, d), 4.2 (2H, m), 3.8 (6H, m), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.1 (3H, t).
実施例９４
３−エチル−６−メチル−５−[５−(ピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをピペラジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率７３.３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０７分；ｍ／ｅ ３６８(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, br s), 9.5 (1H,
s), 7.65 (1H, d); 7.35 (1H, s); 7.3 (1H, d), 3.2 (8H, m), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.1 (3H, t).
実施例９５
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ピロリジン−１−イル)エチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−(２−アミノエチル)ピロリジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率３６.７％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０２分；ｍ／ｅ ３９６(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, br s), 10.6 (1H, s), 8.3 (1H, m), 7.6 (1H, d); 7.35 (1H, s); 7.2 (1H, d), 3.2 (5H, s), 3.0 (2H, m), 2.4 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.9 (4H, m), 1.1 (3H, t).
実施例９６
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(３−ジエチルアミノプロピル)アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをＮ,Ｎ−ジエチル−プロパン−１,３−ジアミンと反応させ、橙色固形物として標題化合物を得た(収率５０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：２.０３分；ｍ／ｅ ４１２(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.86 (1H, s), 10.07 (1H, s), 8.05 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.19 (1H, d), 2.93-3.58 (8H, m), 2.40 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.82 (2H, m), 1.19 ( 6H, t), 1.10 (3H, t).
実施例９７
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(フラン−２−イルメチル)アミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(フラン−２−イル)メチルアミンと反応させ、薄橙色固形物として標題化合物を得た(収率７８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.７５分；ｍ／ｅ ３７９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.3 (1H, s), 8.42 (1H, t), 7.54 (1H, s), 7.50 (1H, t), 7.30 (1H, s), 7.11 (1H, d), 6.35 (1H, d), 6.22 (1H, s), 4.12 (2H, d), 2.41 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例９８
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(２−フェノキシエチル)アミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを２−フェノキシ−エチルアミンと反応させ、黄橙色固形物として標題化合物を得た(収率７８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.００分；ｍ／ｅ ４１９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.82 (1H, s), 8.18 (1H, m), 7.58 (1H, dd), 7.23-7.29 (3H, m), 7.15 (1H, dd), 6.86-6.94 (3H, m), 3.99 (2H, t), 3.28 (2H, t), 2.40 (2H, q), 2.29 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例９９
３−エチル−５−(５−｛４−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)−エチル]−ピペラジン−１−スルホニル｝−チオフェン−２−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリド(７０ｍｇ，０.２２０mmol)を２−(２−ピペラジン−１−イル−エトキシ)−エタノール(４１.７μＬ，０.２４２mmol)と反応させ、橙色固形物として標題化合物を得た(収率９０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０３分，ｍ／ｅ ４５６(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.89 (1H, s), 10.6 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.37 (1H, s), 7.34 (1H, d), 3.71-3.76 (4H, m), 3.60-3.64 (2H, m), 3.45-3.50 (4H, m), 3.32-3.31 (4H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.35 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例１００
５−[５−(４−ベンジルピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−ベンジル−ピペラジンと反応させ、橙色固形物として標題化合物を得た(収率８２％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.３２分，ｍ／ｅ ４５８(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.88 (1H, s), 11.08 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.55 (2H, br s), 7.45 (3H, m), 7.35 (1H, d), 7.31 (1H, d), 4.33 (2H, s), 3.36-3.40 (2H, m), 3.22 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１０１
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(ピリジン−３−イルメチル)アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをピリジン−３−イル−メチルアミンと反応させ、黄橙色固形物として標題化合物を得た(収率３１％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０７分，ｍ／ｅ ３９０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.86 (1H, s), 8.78-8.80 (3H, m), 8.43 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.30 (1H, s), 7.13 (1H, d), 4.37 (2H, d), 2.41 (2H, q), 2.29 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例１０２
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(１−エチル−ピロリジン−２−イル)−メチルアミンと反応させ、黄色油状物として標題化合物を得た(収率４７％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９８分，ｍ／ｅ ４１０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.85 (1H, s), 10.26 (1H, s), 8.39 (1H, t), 7.63 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.21 (1H, d), 3.43-3.55 (2H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 2.99-3.12 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.32 (3H, s), 2.09-2.17 (1H, m), 1.74-1.98 (3H, m), 1.25 (3H, t), 1.10 (3H, t).
実施例１０３
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)アミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように、５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−メチルアミンと反応させ、結晶性クリームイエロー色固形物として標題化合物を得た(収率８６％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.８７分，ｍ／ｅ ４３３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.91 (1H, s), 7.55 (1H, dd), 7.28 (1H, s), 6.92 (1H, dd), 6.68-6.74 (3H, m), 5.93 (2H, s), 5.03 (1H, br. t), 4.19 (2H, d), 2.58 (2H, q), 2.44 (3H, s), 1.22 (3H, t).
実施例１０４
５−[５−(４−１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルピペラジン−１−スルホニル)−チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジンと反応させ、黄色ガラス状物として標題化合物を得た(収率６１％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.３３分，ｍ／ｅ ５０２(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.88 (1H, s), 10.79 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.16 (1H, s), 6.98 (2H, s), 6.05 (2H, s), 4.24 (2H, s), 3.69-3.77 (2H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 3.14-3.17 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例１０５
３−エチル−６−メチル−５−[５−((Ｓ)−２−フェニルアミノメチルピロリジン−１−スルホニル)−チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(Ｓ)−フェニル−ピロリジン−２−イルメチル−アミンと反応させ、黄色ガラス状物として標題化合物を得た(収率７７％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.２９分，ｍ／ｅ ４５８(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.84 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.14 (2H, t), 6.74 (2H, d), 6.62 (1H, t), 3.76 (1H, m), 3.34-3.45 (2H, m), 3.06-3.20 (2H, m), 2.39 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.86 (2H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 1.09 (3H, t).
実施例１０６
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸フラン−２−イル−メチルメチルアミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをフラン−２−イルメチル−メチルアミンと反応させ、クリーム色固形物として標題化合物を得た(収率７８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.０３分，ｍ／ｅ ３９３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.85 (1H, s), 7.62 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.23 (1H, d), 6.40 (2H, dd), 4.27 (2H, s), 2.70 (3H, s), 2.41 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例１０７
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ピリジン−３−イル−エチル)アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを２−ピリジン−３−イル−エチルアミンと反応させ、クリームイエロー色固形物として標題化合物を得た(収率３１％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０２分，ｍ／ｅ ４０４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.85 (1H, s), 8.79-8.82 (2H, m), 8.47 (1H, d), 7.98-8.08 (2H, m), 7.52 (1H, dd), 7.33 (1H, s), 7.15 (1H, dd), 3.25 (2H, dt), 2.98 (2H, t), 2.41 (2H, q), 2.31 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例１０８
５−[５−(４−ベンゾイルピペリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをフェニル−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩と反応させ黄色固形物として標題化合物を得た(収率８５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.２７分，ｍ／ｅ ４７１(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：11.95 (1H, s), 7.89 (2H, dd), 7.55-7.60 (1H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.33 (1H, s), 7.01 (1H, d), 3.79-3.84 (2H, m), 3.27-3.36 (1H, m), 2.73-2.82 (2H, m), 2.60 (2H, q), 2.48 (3H, s), 1.89-2.05 (4H, m), 1.24 (3H, t).
実施例１０９
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを２−ピリジン−４−イル−エチルアミンと反応させ、黄橙色固形物として標題化合物を得た(収率４０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０２分，ｍ／ｅ ４０４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.86 (1H, s), 8.84 (2H, s), 8.07 (1H, t), 7.95 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.16 (1H, d), 3.29 (2H, dt), 3.06 (2H, t), 2.41 (2H, q), 2.31 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例１１０および１１１
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(ピリジン−４−イルメチル)アミド塩酸塩および５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸アミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５および６に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをピリジン−４−イル−メチルアミンと反応させ、灰色の固形物として５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(ピリジン−４−イルメチル)アミド塩酸塩(実施例１１０)を得た(収率３０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０３分，ｍ／ｅ ３９０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.86 (1H, s), 8.90-8.96 (1H, m), 8.85 (2H, d), 7.97 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.15 (1H, d), 4.48 (2H, d), 2.41 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.10 (3H, t).
より高い溶離物質を含む画分を蒸発させ、黄橙色固形物として５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸アミド(実施例１１１)を得た(収率５２％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１８分，ｍ／ｅ ２９９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.82 (1H, s), 7.69 (2H, s), 7.50 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.11 (1H, d), 2.40 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.89-2.05 (4H, m), 1.10 (3H, t).
実施例１１２
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)アミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(テトラヒドロフラン−２−イル)メチルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率３９.５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.６３分；ｍ／ｅ ３８３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：11.21 (H, br), 7.50 (1H, d), 7.23 (1H, s), 6.90 (1H, d), 4.98 (1H, t), 4.00 (1H, q), 3.80 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.6 (2H, dd), 2.40 (3H, s), 1.87 (3H, m), 1.23 (3H, t).
実施例１１３
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ヒドロキシプロピル)アミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−アミノプロパン−２−オールと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率５９％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.３３分；ｍ／ｅ ３５７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：11.13 (1H, br), 7.52 (1H, d), 7.23 (1H, s), 6.91 (1H, d), 5.27 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.53 (2H, q), 2.40 (3H, s), 2.01 (1H, s), 1.20 (6H, m).
実施例１１４
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを２−アミノ−１−フェニルエタノールと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率５８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.６８分；ｍ／ｅ ４１９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：11.30 (1H, br), 7.58 (1H, d), 7.40 (5H, m), 6.90 (1H, d), 5.33 (1H, br), 4.90 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.60 (2H, q), 2.44 (3H, s), 1.22 (3H, t).
実施例１１５
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ヒドロキシエチル)アミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを２−アミノエタノールと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率３８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２０分；ｍ／ｅ ３４３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.80 (1H, br), 7.80 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.32 (1H, s), 7.13 (1H, d), 4.72 (1H, t), 3.26-3.42 (2H, m), 2.90 (2H, t), 2.30-2.60 (3H, s), 2.4 (2H, q), 1.10 (3H, t).
実施例１１６
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(４−ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−(ピリジン−２−イル)ピペラジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率３７％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.３２分；ｍ／ｅ ４４５(Ｍ＋Ｈ)
実施例１１７
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを２−(ピペラジン−１−イル)ピリミジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率１８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.９８分；ｍ／ｅ ４４６(Ｍ＋Ｈ)
実施例１１８
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)メチルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率４４％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１０分；ｍ／ｅ ４２９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.80 (1H, br), 9.17 (1H, t), 7.80 (2H, m), 7.70 (1H, d), 7.50 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.12 (1H, d), 4.65 (3H, m), 2.40 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例１１９
Ｎ−｛２−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルアミノ]エチル｝アセトアミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをＮ−(２−アミノエチル)アセトアミドと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率７１％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.６０分；ｍ／ｅ ３８４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：11.53 (1H, br), 7.50 (1H, d), 7.25 (1H, s), 6.90 (1H, d), 6.13 (1H, br), 5.90 (1H, br), 3.42 (3H, m), 3.20 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.00 (3H, m), 1.20 (3H, t).
実施例１２０
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(３,５−ジフルオロ−フェニル)−アミド
Figure 0004913724
 窒素雰囲気下の３つ口丸底フラスコに３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(８１ｍｇ，０.２９２mmol)、５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸(３,５−ジフルオロ−フェニル)−アミド(１０３ｍｇ，０.２９１mmol)、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−パラジウムジクロロメタン(１３ｍｇ，０.１０７８mmol)、炭酸カリウム(８８ｍｇ，０.６３７mmol)およびジメチルホルムアミド(１５ｍＬ)を加え、そして全体を一夜還流させた。反応物を室温に冷却して酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、そして濃縮した。得られた黒ずんだ残留物をクロマトグラフィによってシリカゲルカートリッジ上、ヘプタン−１０％酢酸エチルで溶出して精製し、対応するビアリールスルホンアミド、５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(３,５−ジフルオロ−フェニル)−アミドを得た。上記のビアリールスルホンアミド(０.０４８９mmol)をアセトニトリル(１ｍＬ)中に溶解した。ヨウ化カリウム(２４ｍｇ，０.１４４mmol)およびクロロトリメチルシラン(１９μＬ)をこの溶液に加え、そして得られた混合物を８０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水を加え、そして生成した固形物を集め、水、酢酸エチルで洗浄し、そして真空乾燥させて標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.０５分；ｍ／ｅ ４１１(Ｍ＋Ｈ)
実施例１２１
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−メチル−１−ピリジン−２−イル)エチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
工程１：１−メチル−１−ピリジン−２−イル)エチルアミン：
無水セリウムクロリド(５.１０ｇ，２０.６９mmol)をフラスコ中に入れ、そしてヒートガンで加熱しながら１５分間真空乾燥させ、次いでそれを０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン(４５ｍＬ)を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を−７０℃に冷却し、そしてジエチルエーテル中２.０Ｍメチルリチウム(１０.５ｍＬ，２１mmol)で処理した。さらに０.５時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(１ｍＬ)中の２−シアノピリジン(７２０ｍｇ，６.９１mmol)を加えた。反応温度を−６０℃より下に０.５時間保持し、次いで、２時間撹拌しながら温度を２３℃に高めた。反応をイソプロパノール(３ｍＬ)でクエンチし、セライトのパッドを通して濾過し、それをジクロロメタンで完全に洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィによってISCO Redisep ３５ｇカートリッジ上、ジクロロメタン−１０％メタノールで溶出して精製し、油状物として１−メチル−１−ピリジン−２−イル)エチルアミン(６８８ｍｇ，収率７３％)を得、これを放置すると凝固して黄色固形物になった。1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：1.6 (6H, s), 7.42 (1H), 7.64 (1H), 7.90 (1H), 8.2 (2H, br s), 8.65 (1H).
工程２：５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−メチル−１−ピリジン−２−イル)エチルアミド：
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリド(２３２ｍｇ，０.６９９mmol)をジクロロメタン(２０ｍＬ)中の１−メチル−１−ピリジン−２−イル)エチルアミン(１１４ｍｇ，０.８３７mmol)、ピペリジノメチルポリスチレン(ＰＳ)(５６７ｍｇ，２.０９mmol，ビーズ)の混合物に加え、そして室温で４８時間撹拌した。シリカゲルパッドを通して反応物を濾過し、そしてシリカゲルをジクロロメタン(２×２０ｍＬ)ですすいだ。合わせた濾液および洗浄液を蒸発させ、黄色油状物として５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−メチル−１−ピリジン−２−イル)エチルアミド(２５０ｍｇ，８３％)を得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：４３１(Ｍ+)
工程３：５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−メチル−１−ピリジン−２−イル)エチルアミド：
アセトニトリル(１０ｍＬ)中の５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−メチル−１−ピリジン−２−イル)エチルアミド(２３０ｍｇ，０.５３３mmol)、ヨウ化カリウム(２６５ｍｇ，１.５９mmol)の混合物にクロロトリメチルシラン(０.２ｍＬ，１.５７mmol)を加え、そして得られた混合物を８０℃に４時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィによってISCO Redisep１０ｇカートリッジを用いて酢酸エチルで溶出して精製し、ベージュ色固形物として５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−メチル−１−ピリジン−２−イル)エチルアミド(１５０ｍｇ，収率６８％)を得た。
工程４：５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−メチル−１−ピリジン−２−イル)エチルアミド塩酸塩：
上記反応からの５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−メチル−１−ピリジン−２−イル)エチルアミドをメタノール(５ｍＬ)中に溶解し、そして１Ｍエーテル性塩酸塩(１.０ｍＬ)で処理した。メタノールを部分的に除去し、さしてさらにエーテルを加えた。濾過して固形物を集め、褐色の固形物として５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−メチル−１−ピリジン−２−イル)エチルアミド塩酸(１４５ｍｇ，収率６０％)を得た。ＲＴ＝２.０３分；ＭＳ ４１８(Ｍ＋1)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.80 (1H, br s), 8.54 (2H), 7.94 (1H, br t), 7.71 (1H, d), 7.26-7.40 (3H, m), 6.97 (1H, d), 2.37 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.61 (6H, s), 1.13 (3H, t).
実施例１２２
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸シクロプロピル(１−ピリジン−２−イル)エチルアミド塩酸塩
Figure 0004913724
工程１：シクロプロピル(１−ピリジン−２−イル)エチルアミン：
２−アセチルピリジン(２５０ｍｇ，２.０６mmol)、シクロプロピルアミン(１１１ｍｇ，１.９４mmol)、無水テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)および酢酸(１.５ｍＬ)の混合物を室温で１０分間撹拌した。ＭＰ−シアノボロヒドリド(１.２ｇ，２.８２mmol)を加え、そして混合物を一夜撹拌した。Varian mega bond elut SCXを通して反応物を濾過し、そして樹脂をメタノール(２０ｍＬ)で洗浄した。次いで、樹脂を７Ｎメタノール性のアンモニア(６０ｍＬ)で洗浄し、そして溶離液を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィによってISCO Redisep １０ｇカートリッジ上、酢酸エチルで溶出して精製し、油状物としてシクロプロピル(１−ピリジン−２−イル)エチルアミン(２４５ｍｇ，収率７３％)を得た。塩酸塩は、そのアミン(５０ｍｇ，０.３０８mmol)をメタノール(２ｍＬ)中に溶解し、１Ｍエーテル性塩酸(０.８ｍＬ)を加え、いくらかメタノールを除去し、さらにエーテルを加え、そして濾過して塩酸塩を集めて製造した(５０ｍｇ，収率６９％，灰色の固形物として)。ＲＴ＝１.６９分；ＭＳ １６３(Ｍ＋1)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：9.5 (2H, br s), 8.69 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.47 (1H, m), 4.59 (1H, q), 1.58 (3H, d), 0.6-0.96 (4H, m).
工程２：５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸シクロプロピル(１−ピリジン−２−イル)エチルアミド塩酸塩：
シクロプロピル(１−ピリジン−２−イル)エチルアミン(７３.５ｍｇ，０.４５３mmol)、５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリド(１４４ｍｇ，０.４５３mmol)、ＰＳ−ピペリジノメチル(１５５ｍｇ，０.５４２mmol，ビーズ)およびジクロロメタン(５ｍＬ)の混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィによってISCO Redisep １０ｇカートリッジ上、酢酸エチル−５％メタノールで溶出して精製し、白色固形物として５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸シクロプロピル(１−ピリジン−２−イル)エチルアミド(８５ｍｇ，収率４３％)を得た。塩酸塩は、そのアミン(８５ｍｇ，０.１９２mmol)をメタノール(２ｍＬ)中に溶解し、１Ｍエーテル性塩酸(０.３ｍＬ)を加え、いくらかメタノールを除去し、さらにエーテルを加え、そして濾過して塩酸塩を集めて製造した(５０ｍｇ，収率５４％，オフホワイト固形物として)。ＲＴ＝２.９３分；ｍ／ｅ＝４４４；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.84 (1H, br s), 8.6 (1H, d), 8.02 (1H, m), 7.69 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.50 (1H, m), 7.37 (1H, s), 5.24 (1H, d), 5.27 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.53 (3H, d), 1.13 (3H, t), 0.6- 0.96 (4H, m).
実施例１２２Ａ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸ベンジルアミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドをベンジルアミンと反応させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ３８９(Ｍ＋Ｈ)
実施例１２２Ｂ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−メトキシ−ベンジルアミンと反応させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４１９(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.83 (s, 1H); 8.33 (t, 1H, J=6.3 Hz); 7.49 (d, 1H, J=3.7 Hz); 7.28 (s, 1H); 7.16 (d, 2H, J=8.6 Hz); 7.10 (d, 1H, J=3.7 Hz); 6.84 (d, 1H; J=8.6 Hz); 4.05 (d, 2H, J=6.3 Hz); 3.70 (s, 3H); 2.40 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.28 (s, 3H); 1.10 (t, 3H, J=7.4 Hz).
実施例１２２Ｃ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを４−メタンスルホニル−ベンジルアミンと反応させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４６７(Ｍ＋Ｈ)
実施例１２２Ｄ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−アミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１Ｈ−インドール−３−イルメチルアミンと反応させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４２８(Ｍ＋Ｈ)
実施例１２２Ｅ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸｛３−[(１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−アミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを３−[(１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−プロピルアミンと反応させ、標題化合物を得た(収率１９％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１９分；ｍ／ｅ ４６７(Ｍ＋Ｈ)
実施例１２２Ｆ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[３−(２Ｒ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを３−(２Ｒ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プロピルアミンと反応させ、標題化合物を得た(収率５９％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２８分；ｍ／ｅ ４４０(Ｍ＋Ｈ)
実施例１２２Ｇ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[２−(２Ｒ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−エチル]−アミド塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを２−(２Ｒ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−エチルアミンと反応させ、標題化合物を得た(収率４５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０３分；ｍ／ｅ ４２６(Ｍ＋Ｈ)
実施例１２２Ｈ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[２−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−エチル]−アミド
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを２−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−エチルアミンと反応させ、標題化合物を得た(収率４３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.３２分；ｍ／ｅ ４３２(Ｍ＋Ｈ)
実施例１２２Ｉ
１−｛２−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホニルアミノ]−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 0004913724
 実施例２４，工程５に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを１−(２−アミノエチル)−ピロリジン−２−カルボン酸と反応させ、標題化合物を得た(収率８８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０４分；ｍ／ｅ ４４０(Ｍ＋Ｈ)
実施例１２３
５−[５−(ベンジルアミノ−メチル)−フラン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
方法Ａ：
製造３の処置に従って製造した５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−カルバルデヒド(６０ｍｇ，０.２４mmol)、ベンジルアミン(０.２４７mmol)、ＭＰ−シアノボロヒドリド(０.３９０mmol，ビーズ，２.５５mmol／ｇ)、テトラヒドロフラン(８ｍＬ)および酢酸(０.８ｍＬ)の混合物を周囲温度で一夜振盪した。ビーズを濾去し、そして透明な濾液を、Elut SCX(酸性)カラムを通して濾過し、メタノール(１２ｍＬ)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン(２ｍＬ)中に溶解し、そして１.０Ｎエーテル性塩酸で処理した。生成した固形物を濾過して集め、黄色固形物として標題化合物を得た(収率６４％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０７分；ｍ／ｅ＝３２３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：9.82 (1H, br), 7.37-7.60 (6H, m), 6.70(1H, d), 6.52 (1H, d), 4.08-4.40 (m, 水のピークの下に隠れている), 2.41 (2H, q), 2.37(3H, s), 1.12(3H, t).
方法Ｂ：
別法として、標題化合物を以下のように製造した。５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−カルバルデヒド(６５ｍｇ，０.２６mmol)、ベンジルアミン(３〜５当量)、酢酸(３〜５当量)およびメタノール(５ｍＬ)の混合物にナトリウムシアノボロヒドリド(３〜５当量)を加え、そして反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによってジクロロメタン−１０〜２０％メタノールで溶出して精製し、黄色固形物として標題化合物を得た。
実施例１２４
３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル)フラン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドをピロリジン−３−オールと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率１００％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.６８分；ｍ／ｅ ３０３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.72(1H, br), 11.16 (1H, br d), 7.56 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.52 (1H, s), 2.95-3.67 (7H, m), 2.30-2.50 (5H, m), 1.76-2.30(2H, m), 1.12(3H, t).
実施例１２５
３−エチル−５−｛５−[(４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを４−アミノシクロヘキサノールと反応させ、黄色固形物として標題化合物(収率７９％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.８５分；ｍ／ｅ ３４６(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.25 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.86 (1H, s), 4.86 (1H, s), 3.10-3.50 (m), 2.95-3.67 (7H, m), 2.38 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.65-1.88 (4H, m), 1.00-1.17 (7H, m).
実施例１２６
３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを３−ヒドロキシピペリジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物(収率７７％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.８５分；ｍ／ｅ ３３２(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.26 (1H, s), 6.90 (2H, m), 4.50 (1H, br), 3.65 (2H, q), 3.45 (1H, m,), 2.87 (1H, d), 2.70 (1H, m), 2.38 (2H, q), 2.29(3H, s), 1.12-1.94 (6H, m), 1.10 (3H, t).
実施例１２７
３−エチル−５−[５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル)−チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを４−ヒドロキシピペリジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物(収率７２％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９８分；ｍ／ｅ ３３３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.26 (1H, s), 6.89(2H, s), 4.50 (1H, br), 3.64 (2H, s), 3.46 (1H, m), 2.90 (1H, d), 2.72 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.38 (2H, q), 2.29 (3H, s), 2.10 (1H, m), 1.70 (2H, br), 1.37 (1H, m), 1.24 (1H, m), 1.10 (3H, t).
実施例１２８
３−エチル−５−｛５−[(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを２−ヒドロキシエチルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率８７％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９０分；ｍ／ｅ ２９３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.26 (1H, d), 6.89(1H, s), 6.87 (1H, d), 4.50 (1H, br), 3.46 (2H, t), 2.62 (2H, t), 2.38 (2H, q), 2.29 (3H, s), 1.09(3H, t).
実施例１２９
５−(５−[１,４']ビピペリジニル−１'−イルメチル−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを[１,４']ビピペリジニルと反応させ、褐色の固形物として標題化合物(収率７４％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.８７分；ｍ／ｅ ４００(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.27 (1H, s), 6.88 (2H, s), 3.91 (2H, d), 2.34-2.46 (7H, m), 2.27 (3H, s), 2.16 (1H, m), 1.94 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.33-1.50 (6H, m), 1.09(3H, t).
実施例１３０
４−｛[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルと反応させ、褐色固形物として標題化合物(収率９７％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.３３４分；ｍ／ｅ ３８６(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.24 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.51 (1H, s), 6.31 (1H, s), 5.10 (1H, br), 4.10 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.38 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１３１
３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル)−チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを(ピペリジン−３−イル)メタノールと反応させ、黄色固形物として標題化合物(収率８４％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９２分；ｍ／ｅ ３４７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.27 (1H, s), 6.90 (2H, s), 4.37 (1H, br), 3.63 (2H, s), 3.15-3.30 (m), 2.74 (2H, m), 2.10-2.56 (m), 2.38 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.18-1.74 (5H, m), 1.09 (3H, t).
実施例１３２
５−｛５−[(１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを１−(シクロヘキシルメチル)(ピペリジン−４−イル)アミンと反応させ、褐色固形物として標題化合物(収率８２％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.８８分；ｍ／ｅ ４２８(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.25 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.87 (2H, d), 3.88 (1H, s), 2.73 (2H, d), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 2.02 (1H, m), 1.57-1.94 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.12-1.30 (6H, m), 1.09 (3H, t), 0.90 (2H, m).
実施例１３３
５−｛５−[メチル(１−メチルピロリジン−３−イル)アミノメチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドをメチル(１−メチルピロリジン−３−イル)アミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物(収率７８％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.７３分；ｍ／ｅ ３４６(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.26 (1H, s), 6.89 (2H, m), 3.66 (2H, q), 3.14 (1H, m), 2.40-2.60 (m), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.12-2.30 (m), 1.47-2.12 (2H, m), 1.09 (3H, t).
実施例１３４
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物(収率６８％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.４９分；ｍ／ｅ ３７９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.44 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.13 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.95 (1H, m), 6.88 (1H, m), 3.96 (2H, s), 3.74 (1H, t), 2.60-2.80 (2H, m), 2.38 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.55-2.00 (4H, m), 1.09 (3H, t).
実施例１３５
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(１−フェニル−エチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを１−フェニル−エチルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物(収率８２％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.４１分；ｍ／ｅ ３５３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.30-7.40 (4H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 6.85 (1H, s), 6.82 (1H, d), 3.76 (1H, q), 3.64 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.27 (3H, d), 1.09 (3H, t).
実施例１３６
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを５−メチル−３−フェニル−プロピルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物(収率９６％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.５３分；ｍ／ｅ ３８１(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.10-7.28 (6H, m), 6.88 (1H, s), 6.85 (1H, d), 3.86 (2H, q), 2.50-2.84 (3H, m), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.51-1.75 (2H, m), 1.09 (3H, t), 1.04 (3H, d).
実施例１３７
５−(５−シクロブチルアミノメチル−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドをシクロブチルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物(収率６７％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ？？分；ｍ／ｅ ３０３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.64 (1H, br), 7.25 (1H, s), 6.89 (2H, m), 3.76 (2H, s), 3.20 (1H, m), 2.38 (2H, q), 2.24 (3H, s), 1.45-2.15 (6H, m), 1.09 (3H, t).
実施例１３８
３−エチル−５−｛５−[(２−メトキシエチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを２−メトキシエチルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物(収率６８％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.５５分；ｍ／ｅ ３０７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.65 (1H, br), 7.26 (1H, d), 6.85-6.87 (2H, m), 3.36-3.54 (2H, m), 3.24 (3H, s), 2.70 (2H, t), 2.38 (2H, q), 2.24 (3H, s), 1.10(3H, t).
実施例１３９
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[１−(４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イルアミノ]−チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを１−(４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル)(ピペリジン−４−イル)アミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物(収率８８％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.４７分；ｍ／ｅ ４７８(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：8.65 (1H, d), 7.25 (1H, s), 6.83-7.00 (3H, m), 4.45 (2H, d), 3.95 (2H, s), 2.93-3.40 (4H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.78-1.98 (2H, m), 1.26 (2H, m), 1.09(3H, t).
実施例１４０
５−(５−｛[１−(３,５-ジフルオロ−ベンジル)−)-ピペリジン−４−イルメチル]−アミノ｝メチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを[１−(３,５-ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−]−メチルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物を得た(収率５４％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.７８分；ｍ／ｅ ４７２(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.24 (1H, s), 6.82-7.15 (6H, m), 3.89 (2H, s), 3.48 (2H, s), 2.40-2.60 (m, 隠れている（buried)), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.67-2.10 (5H, m), 1.18-1.50 (2H, m), 1.10 (3H, t).
実施例１４０Ａ
５−(５−｛[１−(３,５−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−メチル｝−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを１−(３,５−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミンと反応させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４５８(Ｍ＋Ｈ)
実施例１４１
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(２−ピリジン−２−イルエチルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを２−(ピリジン−２−イル)エチルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率６５％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.８２分；ｍ／ｅ ３５４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：8.46 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.13-7.35 (3H, m), 6.89 (2H, m), 3.90 (2H, s), 2.80-3.10 (4H, m), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例１４２
５−(５−シクロプロピルアミノメチル−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドをシクロプロピルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率６２％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ
１.８８分；ｍ／ｅ ２８９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.66 (1H, br), 7.27 (1H, s), 6.94 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.50 (m, 隠れている), 2.38 (2H, q), 2.24 (3H, s), 1.88-2.70 (m, 隠れている), 1.09 (3H, t), 0.33-0.80 (2H, m).
実施例１４３
５−(５−シクロヘキシルメチルアミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドをシクロヘキシルメチルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率６６％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２７分；ｍ／ｅ ３４５(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.63 (1H, br), 7.25 (1H, s), 6.89 (2H, s), 3.83 (2H, s), 2.30-2.70 (4H, m), 2.27 (3H, s), 1.00-1.90 (12H, m), 0.75-0.98 (2H, m).
実施例１４４
５−｛５−[(２−シクロヘキサ−１−エニル−エチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを２−(シクロヘキサ−１−エニル)エチルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率７４％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.３２分；ｍ／ｅ ３５７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.26 (1H, s), 6.90 (2H, m), 5.38 (1H, s), 3.85 (2H, s), 2.60 (2H, m), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.80-2.20 (6H, m), 1.53 (4H, m), 1.10 (3H, t).
実施例１４５
５−｛５−[(３,５−ジフルオロ−フェニルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを３,５−ジフルオロアニリンと反応させ、褐色固形物として標題化合物(収率５４％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.４４分；ｍ／ｅ ３６１(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.76 (1H, br), 7.24 (1H, s), 7.02 (1H, d), 6.90 (2H, m), 6.50-6.37 (3H, m), 4.45 (1H, d), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１４６
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(２−フェノキシエチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを２−フェノキシエチルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率８５％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２３分；ｍ／ｅ ３６９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.18-7.35 (3H, m), 6.80-7.00 (5H, m), 4.03 (2H, t), 2.95 (2H, s), 2.93 (2H, t), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１４７
５−｛５−[(３−メチルブタ−２−イルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを３−メチルブタ−２−イルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率７４％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０７分；ｍ／ｅ ３１９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.23 (1H, s), 6.85 (2H, m), 3.85 (2H, q), 2.39-2.50 (m, 隠れている), 2.37 (2H, q), 2.24 (3H, s), 1.65 (1H, m), 1.08 (3H, t), 0.75-0.95 (9H, m).
実施例１４８
３−エチル−６−メチル−５−(５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドをピペリジンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率６８％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９３分；ｍ／ｅ ３１７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.27 (1H, s), 6.88 (2H, s), 3.60 (2H, s), 2.30-2.50 (6H, m), 2.27 (3H, s), 1.30-1.60 (6H, m), 1.10 (3H, t).
実施例１４９
５−[５−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４,５]デカ−８−イルメチル)−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４,５]デカンと反応させ、褐色固形物として標題化合物(収率５９％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０３分；ｍ／ｅ ３７５(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.86 (1H, br), 10.37 (1H, br), 8.61 (1H, br), 7.34 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.12 (1H, m), 4.58 (2H, d), 3.93 (4H, s), 2.40 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.76-2.10 (4H, m), 1.10 (3H, t).
実施例１５０
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−オキソピペリジン−１−イルメチル)−チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドをピペリジン−４−オンと反応させ、褐色固形物として標題化合物(収率５３％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ０.７５分；ｍ／ｅ ３３１(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.68 (1H, br), 7.29 (1H, s), 6.96 (1H, d), 6.92 (1H, d), 3.92 (2H, s), 2.74 (4H, m), 2.32-2.46 (6H, m), 2.30 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例１５１
５−｛５−[(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率６３％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.８０分；ｍ／ｅ ４２２(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.17-7.36 (7H, m), 6.87 (2H, m), 3.89 (2H, s), 3.42 (2H, s), 2.25-2.80 (m, 隠れている), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.65-2.00 (m), 1.18-1.37 (2H, m), 1.09(3H, t).
実施例１５２
３−エチル−６−メチル−５−｛５−｛[(ピリジン−４−イルメチル)−アミノ]−メチル｝−チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドをピリジン−４−イル−メチルアミンと反応させ、褐色固形物として標題化合物(収率１００％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.７７分；ｍ／ｅ ３４０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.67 (1H, br), 8.60 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.90 (2H, m), 3.68-4.02 (4H, m), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１５３
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを３−(イミダゾール−１−イル)プロピルアミンと反応させ、褐色固形物として標題化合物(収率９０％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.５５分；ｍ／ｅ ３５７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.53 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.13 (1H, s), 6.87 (3H, m), 3.95-4.07 (2H, m), 3.84 (2H, s), 2.42-2.56 (m, 隠れている), 2.39 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.75-1.90 (2H, m), 1.09 (3H, t).
実施例１５４
３−エチル−６−メチル−５−｛５−｛[(２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３の方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを２−(ピロリジン−１−イル)エチルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率７３％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ０.４７分；ｍ／ｅ ３４６(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.25 (1H, s), 6.90 (2H, d), 3.88 (2H, s), 2.30-2.70 (m, 隠れている), 2.27 (3H, s), 1.65 (4H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１５５
３−エチル−５−(５−｛[(２−(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチルアミノ]メチル｝チオフェン−２−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを２−(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物(収率９０％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.５７分；ｍ／ｅ ３４３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.45-7.55 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.70-7.97 (3H, m), 3.87 (2H, s), 3.17 (2H, s), 2.58-2.85 (4H, m), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１５６
３−エチル−５−[５−(インダン−２−イルアミノメチル)−チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを(インダン−２−イル)アミンと反応させ、ベージュ色固形物として標題化合物(収率８２％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.７５分；ｍ／ｅ ３６５(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.25 (1H, s), 7.08-7.21 (5H, m), 6.87-6.96 (2H, m), 3.94 (2H, s), 3.57 (1H, m), 3.00-3.14 (2H, m), 2.66-2.77 (2H, m), 2.38 (2H, q), 2.27(3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１５７
５−[５−(ベンジルアミノ−メチル)−チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドをベンジルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率１００％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２０分；ｍ／ｅ ３３９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.17-7.40 (6H, m), 6.90 (2H, s), 3.50-3.91 (4H, m), 2.39 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１５８
５−[５−(３,５−ジフルオロベンジルアミノメチル)チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを３,５−ジフルオロベンジルアミンと反応させ、ベージュ色固形物として標題化合物(収率７２％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２７分；ｍ／ｅ ３７５(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.65 (1H, br), 7.25 (1H, s), 7.00-7.17 (3H, m), 6.90 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.75 (42H, s), 2.38 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１５９
５−｛５−[(１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−メチル]−チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを(１−ベンジルピロリジン−３−イル)アミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率７８％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.８７分；ｍ／ｅ ４０８(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.18-7.34 (7H, m), 6.88 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.54 (2H, s), 2.43-2.73 (m, 隠れている), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.90-2.18 ( 1H, m), 1.44-1.57 (1H, m), 1.09 (3H, t).
実施例１６０
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル)−チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを(４−ピロリジン−１−イル)ピペリジンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率７０％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.５２分；ｍ／ｅ ３８６(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.27 (1H, s), 6.89 (2H, s), 3.62 (2H, s), 2.34-3.00 (m, 隠れている), 2.27 (3H, s), 1.56-2.10 (m), 1.10 (3H, t).
実施例１６１
３−エチル−６−メチル−５−(５−｛[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)アミノ]メチル｝−チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチルアミンと反応させ、ベージュ色固形物として標題化合物(収率７６％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１４分；ｍ／ｅ ３４３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.64 (1H, br), 7.23 (1H, s), 6.70-7.13 (4H, m), 3.66 (2H, m), 3.60 (2H, s), 2.37 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.08 (3H, t).
実施例１６２
３−エチル−６−メチル−５−｛５−｛[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]メチル｝チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを(ピリジン−３−イル)メチルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率７８％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１０分；ｍ／ｅ ３４０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：8.23-8.68 (2H, d), 7.70-7.90 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.25 (1H, s), 6.90 (2H, m), 3.70-3.95 (4H, m), 2.38 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１６３
３−エチル−６−メチル−５−｛５−｛[(ピリジン−３−イルエチル)アミノ]メチル｝チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを(ピリジン−３−イル)エチルアミンと反応させ、ベージュ色固形物として標題化合物(収率９６％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９８分；ｍ／ｅ ３５４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：8.16-8.64 (2H, m), 7.56-7.86 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.23(1H, s), 6.87 (2H, m), 3.88 (2H, s), 2.62-2.94 (m), 2.38 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１６４
５−｛５−[(３−クロロベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−ｙ｝]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを３−クロロベンジルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率８６％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.３０分；ｍ／ｅ ３７３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.43 (1H, s), 7.24-7.36 (4H, m), 6.85-6.90 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.75 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１６５
５−｛５−[(３−メチルベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを３−メチルベンジルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率９５％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２８分；ｍ／ｅ ３５３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.03-7.27 (5H, m), 6.90 (1H, s), 6.87 (1H, s), 3.83 (2H, s), 3.69 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.29 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例１６６
５−｛５−[(４−メチルベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを４−メチルベンジルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率７２％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.３０分；ｍ／ｅ ３５３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.21-7.27 (3H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 6.85-6.90 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.27 (6H, d), 1.09 (3H, t).
実施例１６７
５−｛５−[(３−メトキシベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを３−メトキシベンジルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率８２％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２０分；ｍ／ｅ ３６９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.19-7.27 (3H, m), 6.86-6.97 (3H, m), 6.77-6.80 (1H, d), 3.83 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.28(3H, s), 1.10 (3H, t).
実施例１６８
５−｛５−[(４−クロロベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを４−クロロベンジルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率７３％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.３２分；ｍ／ｅ ３７３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.37 (4H, s), 7.25 (1H, m), 6.89 (2H, t), 3.83 (2H, s), 3.73 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１６９
５−｛５−[(４−メトキシベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを４−メトキシベンジルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率９３％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２３分；ｍ／ｅ ３６９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.25 (3H, m), 6.89 (4H, m), 3.81 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.66 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.1 (3H, t).
実施例１７０
３−エチル−６−メチル−５−(５−｛[(チオフェン−２−イルメチル)アミノ]メチル｝−チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを(チオフェン−２−イル)メチルアミンと反応させ、白色固形物として標題化合物(収率７６％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１５分；ｍ／ｅ ３４５(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.37 (1H, d), 7.26 (1H, s), 6.96 (2H, s), 6.92 (1H, s), 6.88 (1H, s), 3.90 (2H, s), 3.86 (2H, s), 2.38 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.09 (3H, t).
実施例１７１
３−エチル−６−メチル−５−(５−ピロリジン−１−イルメチルチオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドをピロリジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物(収率１００％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９３分；ｍ／ｅ ３０３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.67 (1H, br), 7.29 (1H, s), 6.90 (2H, d), 3.78 (2H, br), 2.45-2.62 (m, 隠れている), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.72 (4H, s), 1.1 (3H, t).
実施例１７２
５−｛５−[(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イルメチル)(チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを３,３−ジフルオロピロリジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率６４％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２８分；ｍ／ｅ ３３９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：12.8 (1H, br s), 7.4 (1H, s); 7.3 (1H, s); 7.05 (1H, s), 4.62 (2H, s); 3.9 (4H, m); 2.5 (2H, m), 2.4 (2H, q), 2.35 (3H, m), 1.1 (3H, t).
実施例１７３
５−｛５−[(３−フルオロピロリジン−１−イルメチル)(チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを３−フルオロピロリジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率６５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.８９分；ｍ／ｅ ３２１(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, br s), 7.3 (1H, br s); 7.0 (1H, s); 5.4 (1H, d), 4.4 (2H, br s); 3.4 (4H, br s); 2.4 (2H, q), 2.2 (2H, br s), 2.35 (3H, m), 1.1 (3H, t).
実施例１７４
３−エチル−５−｛５−[(３−メトキシピロリジン−１−イルメチル)(チオフェン−２−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドを３−メトキシピロリジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率６８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９３分；ｍ／ｅ ３３３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, br s), 10.8 (1H, br s), 7.3 (1H, s); 7.2 (1H, s); 7.0 (1H, s), 4.2 (2H, br s); 4.0 (1H, s), 3.2 (3H, s); 3.05 (4H, m), 2.4 (2H, q), 2.35 (3H, s), 1.9 (2H, br s), 1.1 (2H, m), 1.05 (3H, t).
実施例１７５
５−(５−アミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 １,２−ジメトキシエタン(２０ｍＬ)および水(４ｍＬ)中の３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(１.０ｇ，３.６mmol)、炭酸セシウム(３.５２ｇ，１１mmol)、および(５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１.２ｇ，４.０mmol)の窒素フラッシュされた混合物にパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(２９０ｍｇ，０.２５mmol)を加え、そして反応混合物を約１１０℃に加熱した。反応混合物を１１０℃で１２時間維持した後、混合物を冷却し、酢酸エチル(５０ｍＬ)中に注ぎ、そして水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮した。残留物をＳｉＯ2上、ヘプタン−３０％酢酸エチルで溶出してクロマトグラフ処理して[５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−チオフェン−２−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル０.９８ｇを得た。次いで、ＭｅＯＨ中このエステルの溶液をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)中の飽和ＨＣｌで処理し、約７５℃に加熱した。７５℃で６時間後、混合物を濃縮し、そしてアセトニトリル／水で摩砕し、白色固形物として５−(５−アミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩２.８ｇを得た(収率７８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.７７分；ｍ／ｅ ２４９(Ｍ＋Ｈ)
実施例１７５Ａ
５−(５−アミノメチル−フラン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 この実施例１７５Ａでは、出発物質として５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドを用いることを除いて実施例１７５を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３(Ｍ＋Ｈ)1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：7.86 (s, 1H); 6.43 (d, 1H, J=3.2 Hz); 6.27 (d, 1H, J=3.2 Hz); 4.15 (s, 2H); 2.64 (q, 2H, J=7.3 Hz); 2.60 (s, 3H); 1.24 (t, 3H J=7.3 Hz).
実施例１７６
Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−イルメチル]−２−(ピロリジン−１−イル)アセトアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 ＴＨＦ(５ｍＬ)およびジクロロメタン(２０ｍＬ)中の５−(５−アミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(０.５ｇ，２mmol)およびトリエチルアミン(０.６ｍＬ)の溶液に０℃でクロロアセチルクロリド(０.２４ｍＬ，３mmol)を加えた。室温で２時間後、混合物をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮した。残留物をＳｉＯ2上、ＣＨ2Ｃｌ2−５％ＭｅＯＨで溶出してクロマトグラフ処理し、２−クロロ−Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−イルメチル]−アセトアミド０.３ｇを得た。アセトニトリル(１０ｍＬ)中のこのように形成された２−クロロ−Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−イルメチル]−アセトアミド(０.１５ｇ，０.４６mmol)、および過剰のピロリジンおよび炭酸カリウムの混合物を７５℃で６時間加熱し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮し、残留物をＳｉＯ2上、ＣＨ2Ｃｌ2−１０％ＭｅＯＨで溶出してクロマトグラフ処理して遊離塩基を得、これをＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ中に溶解して濃縮した。アセトニトリルおよび水中で凍結乾燥させ、固形物としてＮ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−イルメチル]−２−(ピロリジン−１−イル)アセトアミド塩酸塩６０ｍｇ(３３％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９３分；ｍ／ｅ ３６０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，δ，ppm)：10.5 (1H, brs), 9.4 (1H, t), 7.2 (1H, s), 6.98 (1H, d), 6.95 (1H, d), 4.5 (2H, d), 4.1 (2H, d), 3.55 (2H, brs), 3.02 (2H, brs), 2.4 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.8-2.05 (4H, m), 1.22 (3H, t).
実施例１７７
２−ジメチルアミノ−Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−イルメチル]アセトアミド塩酸塩
Figure 0004913724
 この実施例１７７では、出発物質の１つとしてＭｅＯＨ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液を用いることを除いて実施例１７６を実質的に繰り返し、標題化合物を得た(収率５３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.８７分；ｍ／ｅ ３３４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，δ，ppm)：10.2 (1H, brs), 9.4 (1H, t), 7.2 (1H, s), 6.98 (1H, d), 6.95 (1H, d), 4.5 (2H, d), 4.0 (2H, d), 2.8 (6H, s), 2.4 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.05 (3H, t).
実施例１７８
３−エチル−５−｛５−[(２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミノ)メチル](チオフェン−２−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドを２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率５０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.４３分；ｍ／ｅ ４２５(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.7 (1H, br s), 9.8 (1H, br s), 8.0-6.8 (6H, m); 4.5 (1H, br s), 4.3 (1H, br s), 2.4 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.05 (3H, t).
実施例１７９
５−｛５−[(ベンジルメチルアミノ)メチル]フラン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドをベンジルメチルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率５３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０８分；ｍ／ｅ ３３７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.6 (1H, s), 7.46 (1H, s); 7.3 (5H, m); 6.4 (2H, dd), 3.6 (2H, s), 3.55 (2H, s), 2.4 (2H, m), 2.36 (2H, s), 2.2 (3H, s), 1.05 (3H, t).
実施例１８０
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(モルホリン−４−イルメチルフラン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドをモルホリンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率４７％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.７２分；ｍ／ｅ ３０３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＨＣｌ3，δ，ppm)：12.9 (1H, br s), 7.6 (1H, s); 6.3 (2H, dd); 3.76 (4H, s), 3.62 (2H, s), 2.6 (9H, m), 1.24 (3H, t).
実施例１８１
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(ピロリジン−１−イルメチルフラン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドをピロリジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率６２％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.８２分；ｍ／ｅ２８７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.4 (1H, br s), 7.6 (1H, s); 6.8 (1H, s); 6.52 (1H, s), 3.4 (2H, br s); 3.02 (2H, br s), 2.5 (2H, br s), 2.4 (5H, m), 1.93 (4H, m), 1.1 (3H, t).
実施例１８１Ａ
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(ピロリジン−１−イルメチルフラン−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように４−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒドをピロリジンと反応させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ２８７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.50 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 6.73 (s, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.76 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.60 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.44 (s, 3H); 2.14 (m, 4H); 1.11 (t, 3H, J=7.4 Hz).
実施例１８２
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(３−フルオロピロリジン−１−イルメチルフラン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドを３−フルオロピロリジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率７５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.８５分；ｍ／ｅ ３０５(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：7.4 (1H, s); 7.3 (2H, s), 6.9 (2H, m), 4.95 (1H, br s); 4.5 (2H, d), 4.0 (3H, s), 2.6 (2H, q), 2.56 (3H, s), 1.5 (2H, s), 1.22 (3H, t).
実施例１８２Ａ
５−｛５−[(ベンジル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ)−メチル]−フラン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドを適合するアミンと反応させることを除いて実施例１８２を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４(Ｍ＋Ｈ)
実施例１８２Ｂ
Ｎ−[４−(｛[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アミノ｝−メチル)−フェニル]−アセトアミド
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドを適合するアミンと反応させることを除いて実施例１８２を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０(Ｍ＋Ｈ)
実施例１８２Ｃ
２−クロロ−５−(２−｛[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アミノ｝−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドを適合するアミンと反応させることを除いて実施例１８２を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０(Ｍ＋Ｈ)
実施例１８２Ｄ
３−エチル−６−メチル−５−(５−｛[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−アミノ]−メチル｝−フラン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドを適合するアミンと反応させることを除いて実施例１８２を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７(Ｍ＋Ｈ)
実施例１８２Ｅ
３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フラン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドを適合するアミンと反応させることを除いて実施例１８２を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７(Ｍ＋Ｈ)
実施例１８２Ｆ
３−エチル−６−メチル−５−(５−｛[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−メチル｝−フラン−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドを適合するアミンと反応させることを除いて実施例１８２を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４(Ｍ＋Ｈ)
実施例１８２Ｇ
５'−エチル−２'−メチル−６−ピロリジン−１−イルメチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン
Figure 0004913724
 製造１１に従って製造した５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルバルデヒドを実施例１２３，方法Ａに記載したようにピロリジンと反応させて標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，δ，ppm)：7.89 (t, 1H, J=7.8 Hz); 7.77 (s, 1H); 7.61 (d, 1H, J=7.8 Hz); 7.41 (d, 1H, J=7.8 Hz); 4.43 (s, 2H); 3.80 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 2.66 (q,
2H, J=7.4 Hz); 2.55 (s, 3H); 2.13 (m, 4H); 1.25 (t, 3H, J=7.4 Hz).
実施例１８２Ｈ
５'−エチル−２'−メチル−６−｛[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−メチル｝−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン
Figure 0004913724
 製造１１に従って製造した５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルバルデヒドを実施例１２３，方法Ａに記載したようにピリジン−２−イルメチルアミンと反応させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５(Ｍ＋Ｈ)
実施例１８２Ｉ
５'−エチル−６−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン
Figure 0004913724
 製造１１に従って製造した５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルバルデヒドを実施例１２３，方法Ａに記載したように４−ヒドロキシピペリジンと反応させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８(Ｍ＋Ｈ)
実施例１８２Ｊ
６−(４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−５'−エチル−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン
Figure 0004913724
 製造１１に従って製造した５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルバルデヒドを実施例１２３，方法Ａに記載したように４−アセチルピペラジンと反応させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５(Ｍ＋Ｈ)
実施例１８２Ｋ
５'−エチル−２'−メチル−６−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル)−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン
Figure 0004913724
 製造１１に従って製造した５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルバルデヒドを実施例１２３，方法Ａに記載したように４−ピロリジニル−ピペリジンと反応させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１(Ｍ＋Ｈ)
実施例１８３
５−[５−(４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒドを４−ベンジルピペリジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率８５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.７３７分；ｍ／ｅ ４０７(Ｍ＋Ｈ)； 1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, br), 10.0 (1H, br), 9.85 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.4-7.1 (8H, m), 4.2 (8H, s), 3.4 (4H, s), 3.2-2.8 (6H, m), 2.5 (8H, s), 2.4 (4H, s), 1.8-1.4 (10H, m), 1.2 (3H, s).
実施例１８４
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−フェニルピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒドを４−フェニルピペリジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率６６％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.６５分；ｍ／ｅ ３９３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, br), 10.2 (1H, br), 9.85 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.4-7.1 (8H, m), 4.2 (9H, s), 3.4-2.8 (10H, m), 2.5 (7H, s), 2.4 (5H, s), 1.8-1.4 (9H, m), 1.2 (3H, s).
実施例１８５
３−エチル−５−[５−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒドを４−フェニルピペリジン−４−オールと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率８７％)。 1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, br), 10.4 (1H, br), 9.85 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.4-7.1 (8H, m), 4.2 (10H, s), 3.4-3.2 (2H, m), 2.5 (6H, s), 2.4 (6H, s), 1.8-1.4 (6H, m), 1.2 (3H, s).
実施例１８６
３−エチル−６−メチル−５−[(５−ピペリジン−１−イル)メチルチオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒドをピペリジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率１８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２６分；ｍ／ｅ ３１７(Ｍ＋Ｈ)； 1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, br), 9.90 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.4-7.1 (2H, m), 4.2 (7H, s), 3.5-2.8 (2H, m), 2.5 (4H, s), 2.4 (5H, s), 1.8 (2H, s), 1.2 (3H, s).
実施例１８７
３−エチル−５−｛５−[(２−メトキシベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒドを２−メトキシベンジルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率４２％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２７分；ｍ／ｅ ３６９(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，δ，ppm)：7.3-7.6 (4H, m), 7.0-7.15 (3H, m), 4.5 (2H, s), 4.32 (2H, s), 3.9 (3H, s), 2.59 (2H, q), 2.42 (3H, s), 1.2 (3H, t).
実施例１８８
５−｛５−[(２−クロロベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒドを２−クロロベンジルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率９８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２２分；ｍ／ｅ ３７３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，δ，ppm)：7.70 (2H, m), 7.0-7.58 (7H, m), 4.53 (2H, s), 4.28-4.47 (4H, d), 3.55 (1H, m), 2.62 (2H, q), 2.46 (3H, s), 4.46 (4H, d), 1.20 (3H, t).
実施例１８９
５−(５−シクロペンチルアミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒドをシクロペンチルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率１１％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０７分；ｍ／ｅ ３１７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，δ，ppm)：7.4 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.13 (1H, s), 4.45 (2H, s), 3.64 (1H, m), 3.3 (2H, s), 2.53 (2H, q), 2.39 (3H, s), 2.20 (2H, s), 1.8-1.95 (6H, m), 1.3 (2H, s), 1.2 (3H, t), 0.9 (1H, m).
実施例１９０
５−(５−シクロヘキシルアミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒドをシクロヘキシルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率１５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１５分；ｍ／ｅ ３３１(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，δ，ppm)：7.4 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.12 (1H, s), 4.48 (2H, s), 3.36 (2H, s), 3.18 (1H, m), 2.5 (2H, q), 2.38 (3H, s), 2.2 (2H, s), 1.90 (2H, s), 1.87 (1H, d), 1.02-1.5 (9H, m), 0.9 (1H, m).
実施例１９１
３−エチル−５−｛５−[(Ｓ)−２−メトキシメチルピロリジン−１−イルメチル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒドを(Ｓ)−２−メトキシメチルピロリジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率８３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０２分；ｍ／ｅ ３４７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.78 (1H, s), 10.62 (1H, s), 7.3 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.07 (1H, s), 4.6 (2H, dd), 3.3 (3H, s), 2.52 (5H, s), 2.4 (2H, d), 2.31 (3H, s), 1.6-2.2 (6H, m), 1.09 (3H, s).
実施例１９２
３−エチル−５−｛５−[(２−フルオロベンジルアミノ)−メチル]−チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒドを２−フルオロベンジルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率６０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.１７分；ｍ／ｅ ３５７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，δ，ppm)：7.1-7.87 (5H, m), 4.62 (2H, d), 4.4 (1H, s), 2.68 (2H, m), 2.52 (2H, d), 1.13 (3H, t).
実施例１９３
３−エチル−５−[５−(３−フルオロピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒドを３−フルオロピペリジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率９６％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９０分；ｍ／ｅ ３３５(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，δ，ppm)：7.4 (1H, s),
7.32 (1H, s), 7.12 (1H, s), 5.02-5.2 (1H, d), 4.6 (1H, s), 3.63 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.38 (4H, s), 3 (1H, m) 2.54 (2H, q), 2.41 (3H, s), 2.2 (2H s), 1.9 (2H, s), 1.1 (3H, t).
実施例１９４
３−エチル−５−[５−(３−メトキシピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３に記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒドを３−メトキシピペリジンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率４９％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９７分；ｍ／ｅ ３４７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，δ，ppm)：7.79 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.20 (1H, s), 4.60 (2H, m), 3.35-3.80 (5H, m), 3.27 (8H, m), 2.10 (3H, m), 1.60-1.85 (2H, d), 1.02 (3H, t).
実施例１９５
３−エチル−６−メチル−５−(５−｛[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]メチル｝チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒドを(ピリジン−２−イル)メチルアミンと反応させ、黄色固形物として標題化合物を得た(収率２３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.００分；ｍ／ｅ ３４０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，δ，ppm)：8.76 (1H, s), 8.12 (1H, t), 7.71 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.10 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.58 (2H, s), 3.30 (2H, s), 2.60 (2H, q), 2.43 (3H, s), 1.20 (3H, t).
実施例１９６
５−[５−(２−ベンジルアミノエチル)(チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−[５−(エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−イル]アセトアルデヒドをベンジルアミンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率１３％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.２２分；ｍ／ｅ ３５３(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (1H, br s), 7.3 (6H, m), 6.8 (2H, m); 4.84 (2H, s), 2.98 (4H, m), 2.4 (2H, q), 2.25 (3H, s), 1.1 (3H, t).
実施例１９７
３−エチル−６−メチル−５−[５−(２−ピロリジン−１−イルエチル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0004913724
 実施例１２３，方法Ａに記載したように５−[５−(エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−イル]アセトアルデヒドをピロリジンと反応させ、固形物として標題化合物を得た(収率５２％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０３分；ｍ／ｅ ３１７(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.6 (1H, br s), 7.2 (1H, s), 6.9 (2H, s); 3.3 (6H, m), 3.0 (2H, m), 2.4 (2H, q), 2.35 (3H, s), 1.9 (4H, m), 1.1 (3H, t).
実施例１９８
３−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒドＯ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)オキシム塩酸塩
Figure 0004913724
 氷酢酸をメタノール(１２ｍＬ／mmol)中の５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドおよび２−ピロリジニルエトキシアミン(２モル当量)の溶液に加え、そして混合物全体を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。単離した化合物を塩化水素−氷酢酸の混合物中に溶解し、そしてアセトニトリル／水で希釈した。生成物を凍結乾燥させ、固形物として標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０８分；ｍ／ｅ ３６０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，δ，ppm)：11.8 (1H, s), 11.0 (1H, d), 7.6-7.1 (4H, m), 4.5 (1H, s), 4.4 (1H, s), 3.5 (4H, m), 3.0 (3H, m), 2.4 (2H, q), 2.3 (3H, s), 2.0 (4H,s), 1.1 (3H, s).
実施例１９９
３−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−カルバルデヒドＯ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)オキシム塩酸塩
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドを用いることを除いて実施例１９８を実質的に繰り返し、標題化合物を得た；ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０７分；ｍ／ｅ＝３４４(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.8 (s, 1H); 10.8 (br s, 1H); 8.2-6.65 (m, 4H); 4.6-4.4 (m, 2H); 3.6-3.4 (m, 4H); 3.0 (br s, 2H); 2.45-2.37 (m, 5H); 2.2-1.75 (m, 4H); 1.10 (t, 3H).
実施例１９９Ａ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒドオキシム
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドおよびヒドロキシルアミンを用いることを除いて実質的に実施例１９８を繰り返し、標題化合物を得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７(Ｍ＋Ｈ)
実施例１９９Ｂ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒド−Ｏ−ベンジル−オキシム
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドおよびベンジルオキシアミンを用いることを除いて実施例１９８を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７(Ｍ＋Ｈ)
実施例２００
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−メタノール
Figure 0004913724
 メタノール(５ｍＬ／mmol)中の５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−カルバルデヒドの溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム１モル当量を加え、そして反応混合物を室温で約６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中に取り、そして水で洗浄した。有機相を濃縮し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として標題化合物(収率２０％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ１.９０分；ｍ／ｅ ２５０(Ｍ＋Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.66 (1H, br d), 7.25 (1H, s), 6.90 (2H, m), 5.45 (1H, t), 4.50 (2H, d), 2.38 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.11 (3H, t).
実施例２００Ａ
３−エチル−５−(５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−カルバルデヒドを用いることを除いて実施例２００を実質的に繰り返し、標題化合物を得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４(Ｍ＋Ｈ)
実施例２０１
３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル)−フラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 ヨウ化カリウム２当量およびトリメチルクロロシラン２当量をアルゴン下で無水アセトニトリル(３〜５ｍｌ／mmol)中の[５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−フラン−２−イル]−(４−フェニルピペラジン−１−イル)−メタノン１当量の溶液に加え(後者は製造６に記載した処置に従って製造した)、そして濁った混合物を６０〜８０℃で１〜３時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却して水で希釈した。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、そして真空オーブン中４０℃で乾燥させた。濾液を酢酸エチルで抽出し、濃縮した後、しばしばさらなる生成物を得、それをシリカゲル上でクロマトグラフィによって精製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ ＮＭＲ(Ｄ6−ＤＭＳＯ，δ，ppm)：11.79 (s, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.27 (m, 2H); 7.13 (d, 1H); 6.99 (m, 2H); 6.85 (m, 1H); 6.69 (d, 1H); 3.85 (br s, 4H); 3.23 (m, 4H); 2.50 (m, 5H); 1.12 (t, 3H).
実施例２０２
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
Figure 0004913724
 [５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−フラン−２−イル]−(シクロプロピルアミノ)−メタノン(これは製造６の処置に従って製造した)を用いることを除いて、実施例２０１を実質的に繰り返した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７(Ｍ＋Ｈ)
実施例２０３
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸３,５−ジフルオロ−ベンジルアミド
Figure 0004913724
 [５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−チオフェン−２−イル]−(３,５−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−メタノン(これは、製造６の処置に従って製造した)を用いることを除いて実施例２０１を実質的に繰り返した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ ＮＭＲ(Ｄ6−ＤＭＳＯ，δ，ppm)：11.76 (s, 1H); 9.10 (t, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.34 (s, 1H); 7.13 (m, 4H); 4.48 (d, 2H); 2.50 (m, 5H); 1.10 (t, 3H).
実施例２０４
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド
Figure 0004913724
 [５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)−チオフェン−２−イル]−(ピリジン−２−イルメチルアミノ)−メタノン(これは、製造６の処置に従って製造した)を用いることを除いて実施例２０１を実質的に繰り返した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４(Ｍ＋Ｈ)
実施例２０５
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸[２−(４−ニトロフェニル)−エチル]−アミド
Figure 0004913724
 標題化合物、および次の実施例から実施例２６５Ｋまでは、対応するカルボン酸(これは製造９の処置に従って製造した)から出発して下記の処置のいずれの１つに従って製造した。
方法１：トリエチルアミン４当量、ＴＦＦＨ１.２当量および２−(４−ニトロフェニル)エチルアミン１.３当量を、ジクロロメタン(約１５ｍＬ／mmol)中の５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸(これは、製造９の処置に従って製造した)に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、そして水を加えた。有機相を濃縮し、そしてアセトニトリルを加えた。沈殿した生成物を吸引濾過した。生成物が溶液中に残っている場合、ＲＰ−ＨＰＬＣによってまたはシリカゲル上で精製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製では、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７(Ｍ＋Ｈ)
方法２：Ｎ−メチルモルホリン４当量、ＤＭＡＰ０.１当量、アミン１.２当量およびＰＰＡ(ＤＭＦ中５０％溶液)２当量を、ジクロロメタン(約３ｍｌ)中の製造９に従って製造した酸(典型的に約０.２mmol)に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えた。有機相を濃縮してＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。
実施例２０６
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸ブチルアミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸およびｎ−ブチルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４(Ｍ＋Ｈ)
実施例２０７
５'−エチル−２'−メチル−６−(ピロリジン−１−カルボニル)−１'Ｈ−[２,３']−ビピリジニル−６'−オン
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸およびピロリジンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２(Ｍ＋Ｈ)
実施例２０８
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および(ピリジン−２−イルメチル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.71 (s, 1H); 9.28 (t, 1H, J=5.8 Hz); 9.07 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.47 (dd, 1H, J=4.6 および 1.5 Hz); 8.24 (dd, 1H, J= 8.3 および 2.5 Hz); 7.75 (m, 1H); 7.63 (d, 1H, J= 8.3 Hz); 7.54 (s, 1H); 7.37 (dd, 1H, J= 7.7 および 4.6 Hz); 4.53 (d, 2H, J=5.8 Hz); 2.42 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.35 (s, 3H); 1.11 (t, 3H, J=7.4 Hz).
実施例２０９
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸ブチルアミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸およびｎ−ブチルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４(Ｍ＋Ｈ)
実施例２１０
５'−エチル−５−(３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル)−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および３−ヒドロキシピロリジンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８(Ｍ＋Ｈ)
実施例２１１
５'−エチル−２'−メチル−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸およびピロリジンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２(Ｍ＋Ｈ)
実施例２１２
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸シクロペンチルアミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸およびシクロペンチルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６(Ｍ＋Ｈ)
実施例２１３
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸[２−(４−ニトロフェニル)−エチル]−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸および２−(４−ニトロフェニル)−エチル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７(Ｍ＋Ｈ)
実施例２１４
５'−エチル−２'−メチル−４−(ピロリジン−１−カルボニル)−１'Ｈ−[２,３']−ビピリジニル−６'−オン
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸およびピロリジンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２(Ｍ＋Ｈ)
実施例２１５
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸ブチルアミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸およびｎ−ブチルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４(Ｍ＋Ｈ)
実施例２１６
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸シクロペンチルアミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸およびシクロペンチルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６(Ｍ＋Ｈ)
実施例２１７
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸(２−モルホリン−４−イル−エチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸および２−(モルホリン−４−イル−エチル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２１８
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸および２−(ピリジン−４−イル−エチル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３(Ｍ＋Ｈ)
実施例２１９
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸シクロペンチルアミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸およびシクロペンチルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６(Ｍ＋Ｈ)
実施例２２０
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸ベンジルアミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸およびベンジルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８(Ｍ＋Ｈ)
実施例２２１
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸およびピリジン−２−イルメチルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９(Ｍ＋Ｈ)
実施例２２２
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(ピリジン−３−イルメチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸およびピリジン−３−イルメチルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９(Ｍ＋Ｈ)
実施例２２３
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸ブチルアミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸およびｎ−ブチルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４(Ｍ＋Ｈ)
実施例２２４
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[１−(６−メチルピリジン−３−イル)−プロピル]−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および１−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−プロピルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２２５
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸およびα−アミノアセトアミドを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５(Ｍ＋Ｈ)
実施例２２６
５−エチル−２−メチル−５'−(ピロリジン−１−カルボニル)−１Ｈ−[３,３']ビピリジニル−６−オン
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸およびピロリジンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２(Ｍ＋Ｈ)
実施例２２７
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸ジエチルアミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸およびジエチルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４(Ｍ＋Ｈ)
実施例２２８
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(シクロプロピル−ピリジン−３−イル−メチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および(シクロプロピル−ピリジン−３−イル−メチル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９(Ｍ＋Ｈ)
実施例２２９
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−ヒドロキシプロピル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および２ヒドロキシプロピルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６(Ｍ＋Ｈ)
実施例２３０
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(４ニトロフェニル)−エチル]−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および２−(４−ニトロフェニル)−エチル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.72 (s, 1H); 8.87 (d, 1H, J=2.1 Hz); 8.78 (t, 1H, J=5.4 Hz); 8.68 (d, 1H, 2.1 Hz); 8.17 (d, 2H, J=8.6 Hz); 8.05 (t, 1H, J=2.1Hz); 7.55 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.27 (s, 1H); 3.58 (m, 2H); 3.02 (t, 2H, J=7.1 Hz); 2.43 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.17 (s, 3H); 1.11 (t, 3H, J=7.4 Hz).
実施例２３１
１−(５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボニル)−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６(Ｍ＋Ｈ)
実施例２３２
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(２−ヒドロキシフェニル)−エチル]−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および２−(２−ヒドロキシフェニル)−エチル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８(Ｍ＋Ｈ)
実施例２３３
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸カルバモイルメチル−メチルアミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および２−メチルアミノ−アセトアミドを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９(Ｍ＋Ｈ)
実施例２３４
５−エチル−２−メチル−５'−(４−オキソピペリジン−１−カルボニル)−１Ｈ−[３,３']ビピリジニル−６−オン
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および４−オキソピペリジンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０(Ｍ＋Ｈ)
実施例２３５
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸およびエチル−ピリジン−４−イルメチル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７(Ｍ＋Ｈ)
実施例２３６
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸フェネチル−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸およびフェネチル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２(Ｍ＋Ｈ)
実施例２３７
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(４−スルファモイル−フェニル)−エチル]−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および２−(４−スルファモイル−フェニル)−エチル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２３８
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および２−(ピリジン−４−イル)−エチル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３(Ｍ＋Ｈ)1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.72 (s, 1H); 8.87 (d, 1H, J=2.1 Hz); 8.77 (t, 1H, J=5.4 Hz); 8.67 (d, 1H, 2.1 Hz); 8.47 (m, 2H); 8.04 (t, 1H, J=2.1Hz); 7.29 (m, 3 H); 3.57 (q, 2H, J=7.1 Hz); 2.89 (t, 2H, J=7.1 Hz); 2.42 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.17 (s, 3H); 1.11 (t, 3H, J=7.4 Hz).
実施例２３９
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２(Ｍ＋Ｈ)
実施例２４０
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２(Ｍ＋Ｈ)
実施例２４１
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−モルホリン−４−イル−エチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および２−(モルホリン−４−イル)−エチル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２４２
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−エチル]−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および２−(テトラヒドロピラン−４−イル)−エチル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０(Ｍ＋Ｈ)
実施例２４３
４−｛２−[(５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−安息香酸
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および４−(２−アミノエチル)−安息香酸を用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６(Ｍ＋Ｈ)
実施例２４４
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および２−オキソ−２−フェニル−エチル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ ＮＭＲ(δ，ppm)：11.74 (s, 1H); 9.13 (t, 1H, J=5.5 Hz); 8.99 (d, 1H, J=2.2 Hz); 8.72 (d, 1H, J=2.2 Hz); 8.19 (t, 1H, J=2.2Hz); 8.05 (m, 2H); 7.70 (m, 1H); 7.58 (m, 2 H); 7.32 (s, 1H); 4.85 (d, 2H, J=5.5 Hz); 2.42 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.20 (s, 3H); 1.12 (t, 3H, J=7.4 Hz).
実施例２４５
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−エチル]−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−エチル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２(Ｍ＋Ｈ)
実施例２４６
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(４−アセチル−フェニル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および４−アミノアセトフェノンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６(Ｍ＋Ｈ)
実施例２４７
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(３−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−プロピル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および３−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−プロピル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７(Ｍ＋Ｈ)
実施例２４８
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(３−メトキシ−フェニル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および３−メトキシ−アニリンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４(Ｍ＋Ｈ)
実施例２４９
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル)−エチル]−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および２−(２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル)−エチル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２５０
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(チアゾール−２−イルメチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および(チアゾール−２−イルメチル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５(Ｍ＋Ｈ)
実施例２５１
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−カルバモイルメチル−フェニル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および(２−カルバモイルメチル−フェニル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２５２
５'−(４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル)−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−[３,３']ビピリジニル−６−オン
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５(Ｍ＋Ｈ)
実施例２５３
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８(Ｍ＋Ｈ)
実施例２５４
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(２,４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル)−エチル]−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および[２−(２,４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル)−エチル]−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２５５
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸４−スルファモイル−ベンジルアミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および４−スルファモイル−ベンジル−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７(Ｍ＋Ｈ)
実施例２５６
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(４−メトキシ−フェニル)−２−オキソエチル]−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および[２−(４−メトキシ−フェニル)−２−オキソエチル]−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６(Ｍ＋Ｈ)
実施例２５７
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(３−ピリジン−４−イル−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および(３−ピリジン−４−イル−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８(Ｍ＋Ｈ)
実施例２５８
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(５−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および(５−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０(Ｍ＋Ｈ)
実施例２５９
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(５−tert−ブチル−イソオキサゾール−３−イル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および(５−tert−ブチル−イソオキサゾール−３−イル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６０
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸((１Ｓ,６Ｒ)−６−カルバモイル−シクロヘキサ−３−エニル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および((１Ｓ,６Ｒ)−６−カルバモイル−シクロヘキサ−３−エニル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６１
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および(２−メトキシ−エチル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６２
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(４−シアノシクロヘキシルメチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および(４−シアノシクロヘキシルメチル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６３
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および３−メトキシ−ベンジルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６４
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６５
５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジルアミド
Figure 0004913724
 ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸および４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６５Ａ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸３,５−ジフルオロ−ベンジルアミド
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−カルボン酸および３,５−ジフルオロ−ベンジルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た(収率９１％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.５２分；ｍ／ｅ ３７３(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６５Ｂ
３−エチル−６−メチル−５−[５−(２−メチルアジリジン−１−カルボニル)−フラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−カルボン酸および２−メチルアジリジンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物(収率８１％)を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０２分；ｍ／ｅ ２８７(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６５Ｃ
３−エチル−５−｛５−[４−(４−フルオロフェニル)−ピペラジン−１−カルボニル]−フラン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−カルボン酸および(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た(収率９８％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.９分；ｍ／ｅ ４１０(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６５Ｄ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸および４−トリフルオロメチル−ベンジルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た(収率６０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.９５分；ｍ／ｅ ４０５(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６５Ｅ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸およびジメチルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た(収率５０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.３分；ｍ／ｅ ２７５(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６５Ｆ
５−[５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル)−チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸および４−ベンジル−ピペラジンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た(収率６０％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０７分；ｍ／ｅ ４２２(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６５Ｇ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸およびジメチルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た(収率７７％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.４４分；ｍ／ｅ ２９１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６５Ｈ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸および４−トリフルオロメチル−ベンジルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た(収率７５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ３.１５分；ｍ／ｅ ４２１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６５Ｉ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸およびピリジン−２−イルメチルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た(収率９７％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.０７分；ｍ／ｅ ３５４(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６５Ｊ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸メトキシ−メチルアミド
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸およびメトキシ−メチルアミンを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た(収率８５％)。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２.６４分；ｍ／ｅ３０７(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６５Ｋ
５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸アミド
Figure 0004913724
 ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸およびアンモニアを用いることを除いて実施例２０５，方法１を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。
実施例２６６
３−エチル−６−メチル−５−[５−(ピリジン−２−カルボニル)−チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 Ｎ−メチルモルホリン(３.７ｍｌ)を無水ジクロロメタン(５０ｍＬ)中のピコリン酸(２.０５ｇ，１６.６５mmol)の溶液に加え、そして−１５℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル(２.２ｍｌ，１６.７５mmol)をそれに加え、そして混合物を１５時間撹拌し、この後、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(１.６３ｇ，１６.７１mmol)を加えた。１５分後、冷浴をはずし、そして室温で４時間撹拌を続けた。反応混合物を水(５０ｍｌ)に加え、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、無色油状物としてＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを得た(２.２ｇ；収率８０％)。
無水ＴＨＦ(３ｍｌ)中の実施例２４，工程３の処置に従って製造した３−エチル−６−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(１００ｍｇ，０.４５６mmol)の溶液を−７８℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ，０.４ｍｌ，１mmol)を加えた。得られた濃緑色の混合物を２０分間撹拌し、次いでＴＨＦ(１ｍｌ)中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド(８３ｍｇ，０.５mmol)を加えた。次いで、反応混合物を水(５ｍｌ)に加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄して乾燥、そして残留物をシリカゲル上で精製した。生成物を最少量のメタノールに溶解し、そしてジエチルエーテル中のＨＣｌで処理した。生成した褐色の沈殿を吸引濾過して乾燥させた(１２ｍｇ，塩酸塩として)。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ ＮＭＲ(Ｄ6−ＤＭＳＯ，δ，ppm)：11.85 (s, 1H); 8.81 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.12 (m, 2H); 7.71 (m, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.29 (d, 1H) 3.37 (m, 2H); 2.50 (s, 3H); 1.14 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
実施例２６７
３−エチル−５−[５−(ヒドロキシピリジン−２−イル−メチル)−チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 無水ＴＨＦ(１ｍｌ)中の実施例２４，工程３の処置に従って製造した３−エチル−６−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(９７ｍｇ，０.４４２mmol)の溶液を−７８℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ，０.４ｍｌ，１mmol)を加えた。生成した濃緑色の混合物を３０分間撹拌し、ついでピリジン−２−カルバルデヒド(８０ｍｇ，０.７４６mmol)を加えた。２０分後に冷浴をはずし、反応混合物をゆっくりと室温に加温させた。３時間後、水(５ｍｌ)を混合物に加え、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥、そして残留物をシリカゲル上で精製し、黄色固形物(６０ｍｇ)を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ ＮＭＲ(Ｄ6−ＤＭＳＯ，δ，ppm)：11.65 (s, 1H); 8.51 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 6.88 (m, 2H); 6.43 (d, 1H); 5.88 (d, 1H); 2.38 (q, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.06 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
実施例２６８
３−エチル−５−[５−(１−ヒドロキシエチル)−フラン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004913724
 実施例４４，工程２の処置に従って製造した３−エチル−６−メチル−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよびアセトアルデヒドを用いることを除いて実施例２６７を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８(Ｍ＋Ｈ)
実施例２６９
シクロペンタンカルボン酸[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アミド
Figure 0004913724
 実施例１７５Ａの処置に従って製造した５−(５−アミノメチルフラン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(１００ｍｇ，０.４３mmol)をジクロロメタン２ｍｌ中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(１７９μｌ，１.２９mmol)およびシクロペンタンカルボン酸クロリド１.５当量を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで水を加えた。有機相を濃縮し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。生成した化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによってトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９(Ｍ＋Ｈ)
実施例２７０
Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−２−フェニル−アセトアミド
Figure 0004913724
 ５−(５−アミノメチルフラン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよびフェニルアセチルクロリドを用いることを除いて実施例２６９を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２７１
Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 0004913724
 ５−(５−アミノメチルフラン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよびベンゾイルクロリドを用いることを除いて実施例２６９を実質的に繰り返した標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７(Ｍ＋Ｈ)
実施例２７２
Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−４−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0004913724
 ５−(５−アミノメチルフラン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび４−メトキシベンゾイルクロリドを用いることを除いて実施例２６９を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７(Ｍ＋Ｈ)
実施例２７３
ピリジン−２−カルボン酸[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アミド
Figure 0004913724
 ５−(５−アミノメチルフラン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよびピリジン−２−カルボン酸クロリドを用いることを除いて実施例２６９を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８(Ｍ＋Ｈ)
実施例２７４
Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アセトアミド
Figure 0004913724
 ５−(５−アミノメチルフラン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよびアセチルクロリドを用いることを除いて実施例２６９を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５(Ｍ＋Ｈ) 1Ｈ ＮＭＲ(Ｄ6−ＤＭＳＯ，δ，ppm)：11.64 (s, 1H); 8.30 (t, 1H, J=5.3 Hz); 7.45 (s, 1H); 6.39 (d, 1H, J=3.2 Hz); 6.30 (d, 1H, J=3.2 Hz); 4.26 (d, 2H, J=5.3 Hz); 2.40 (q, 2H, J=7.4 Hz); 2.32 (s, 3H); 1.84 (s, 3H); 1.10 (t, 3H, J=7.4 Hz).
実施例２７５
３−ジメチルアミノ−Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 0004913724
 ５−(５−アミノメチルフラン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび３−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを用いることを除いて実施例２６９を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０(Ｍ＋Ｈ)
実施例２７６
Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−イルメチル]−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド
Figure 0004913724
 クロロアセチルクロリド(０.２４ｍＬ，３mmol)を０℃でＴＨＦ／ジクロロメタン(１：１，５ｍｌ)中の実施例１７５の処置に従って製造した５−(５−アミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(０.５ｇ，２mmol)の溶液に加えた。室温で２時間後、ＮａＨＣＯ3水溶液を反応混合物に加え、そしてそれを酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、対応するクロロアセチル誘導体０.３ｇを得た。アセトニトリル中のクロロアセチル誘導体(０.１５ｇ)および過剰のピロリジンの溶液を６０℃で６時間加熱してから室温に冷却した。ＮａＨＣＯ3水溶液を反応混合物に加え、そしてそれを酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、得られた生成物をＨＣｌ塩に変換し、そして凍結乾燥させた。1Ｈ ＮＭＲ(Ｄ6−ＤＭＳＯ，δ，ppm)：10.5 (br s, 1H); 9.40 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.90 (d, 1H); 4.45 (m, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.58 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 2.40 (q, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.01-1.8 (m, 4H); 1.10 (t, 3H).
実施例２７７
Ｎ−(５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−イル)−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004913724
 製造１２の処置に従って製造した６−アミノ−５'−エチル−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３]ビピリジニル−６'−オン(１モル当量)を、ピリジン(約１０ｍｌ／mmol)中に溶解し、そして室温でベンゼンスルホニルクロリド１.３モル当量を加え、そして反応混合物を室温で３６時間撹拌した。溶液を完全に濃縮してから、ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０(Ｍ＋Ｈ)
実施例２７８
Ｎ−[４−(５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１,６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−イルスルファモイル)−フェニル]−アセトアミド
Figure 0004913724
 ６−アミノ−５'−エチル−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オンおよび４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いることを除いて実施例２７７を実質的に繰り返し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７(Ｍ＋Ｈ)
生物学的実施例
実施例２７９
この実施例は、ＰＡＲＰの作用の阻害における本発明の化合物の生物学的有効性を説明する。ＰＡＲＰ酵素の活性の阻害における本発明の化合物の活性を測定するにあたって２つの異なる方法を使用し、それぞれ方法Ａおよび方法Ｂとして表し、下に記載されている。
方法Ａ：
組換え型ヒトＰＡＲＰのクローニングおよび発現および部分精製：
完全長ヒトＰＡＲＰ(ＰＡＲＰ１)をヒト脳ｃＤＮＡライブラリーからのクローンのＰＣＲ断片および２つのIncyteクローンから構成した。ＰＡＲＰ遺伝子(３０４６ｂｐ)をｐＦａｓｔＢａｃ−ＨＴｂベクターにサブクローニングしてＰＡＲＰ−ｐＦａｓｔＢａｃ−ＨＴｂを得、そしてこのクローンの配列を確認した。Gibco-BRLからのBac-to-Bac発現プロトコールを用いてＰＡＲＰ−ｐＦａｓｔＢａｃ−ＨＴｂを発現させてタンパク質を得た。精製のため生成した組換え型ウイルスを用いて物質をスケールアップした。
ＰＡＲＰを発現する細胞の細胞ブロスからの細胞ペレットをプロテアーゼ阻害剤のカクテルで処理し、そして４回の凍結融解サイクルによって溶解した。物質を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０.１Ｍ ＮａＣｌ／ｐＨ７.２中に懸濁し、撹拌してから遠心分離した。上澄みからタンパク質ペレットの４０％〜７０％硫酸アンモニウム切片を得た。ペレットを１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ｐＨ７.２中に可溶化し、そして遠心分離した。透折によってまたは脱塩カラムを用いて上澄み緩衝液を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ｐＨ７.２／０.１Ｍ ＮａＣｌ／２５％グリセロールに交換した。使用するまで酵素標品を−２０℃で保存した。
次いで、下記のような放射性酵素アッセイまたは「ＥＬＩＳＡ」酵素アッセイのいずれかを用いて本発明の化合物をこの酵素標品で試験した。
放射活性酵素アッセイ：
標識化ＮＡＤからの酸で沈殿したタンパク質中への放射活性の取込みを測定した。反応混合物(容積１００μＬまたは５０μＬ、試験管または９６−穴プレート中)は、１００μｇ／ｍＬ仔ウシ胸腺ＤＮＡ(超音波処理した)、１００μｇ／ｍＬヒストン、１００ｍＭトリス(ｐＨ８.０)、１.０ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、ＮＡＤ(２００μＭ，０.６５マイクロキュリー／ｍＬ)およびさまざまな量の酵素を含む。反応液を３７℃で１０分間または室温で６０分間インキューベートした。反応を停止し、そして氷冷トリクロロ酢酸(ＴＣＡ；０％または２０％水性w/v)を添加してタンパク質を沈殿させた。氷中でまたは４℃で２時間、短期貯蔵した後、反応混合物を、ガラス繊維フィルタ(２.５ｃｍのディスクまたは９６−穴フィルタープレート)を通して真空下で濾過した。ＴＣＡおよびエタノールで洗浄した後、フィルタを乾燥させ、シンチレーション液を添加した後トリチウムＣＰＭについてカウントした。約２０ｍｇ／ｍＬタンパク質の典型的な酵素標品１０μＬでは、フィルタディスクを用いてアッセイ液１００μＬ中、EcoLume (ICN)６ｍＬでカウントして１０,０００〜２０,０００CPMを得た。野生株ウイルスに感染させた昆虫細胞では、活性が得られなかった。ＮＡＤについてのＫｍは、１１１μＭであることがわかった(文献５０〜１００μＭ)。阻害について試験する本発明の化合物を水またはＤＭＳＯ中に溶解し、アッセイ液に加えて濃度範囲を得た。試験したいくつかの参照化合物から以下の結果を得た：３−アミノベンズアミドは、ＩＣ50１４０μＭで反応を阻害し、ニコチンアミドではＩＣ50約４００μＭを得、そして１,５−イソキノリンジオールではＩＣ50１μＭを得た。別の文献の標準ＤＰＱではＩＣ50１１μＭを得た。本発明の化合物について得られた結果を表１にまとめた。
「ＥＬＩＳＡ」酵素アッセイ：
プレート上にコーティングされたヒストン中へのビオチン−ＮＡＤの取込みを測定した。９６−穴タンパク質結合ＥＩＡプレートをヒストンでコーティングし、そしてウシ血清アルブミンで覆った。反応混合物(５０μＬ)は、ＤＮＡ、緩衝液、酵素、(試験化合物)および２５０μＭ ＮＡＤおよび５μＬ ビオチン−ＮＡＤ(Trevigen)を含む。室温で反応させた後、穴を洗浄し、そしてExtravidin (Sigma)で処理した。インキュベーションおよび洗浄した後、ペルオキシダーゼ基質ＴＭＢ(Sigma)を用いて発色させた。ＴＭＢ反応液を２Ｍ硫酸でクエンチし、そして４５０ｎｍの吸光度を読み取った。
方法Ｂ：
ＰＡＲＰ酵素アッセイ：
この方法では、ＤＮＡ−活性化し、組換え発現して精製したＰＡＲＰ−１酵素を用いて試験物質をインキューベートすることによってＩＣ50を測定した。具体的には、種々の濃度の試験物質を５０ｍＭトリス、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、２００μＭ ＮＡＤ、０.１ｍ Ｃｉ／ｍＬトリチウム標識化ＮＡＤ、０.１ｍｇ／ｍｌＤＮＡ、０.１ｍｇ／ｍｌヒストン、２μｇ／ｍＬ組換え発現されたヒトＰＡＲＰ−１酵素、ｐＨ＝８.０を含む反応溶液５０μＬ中、室温で１時間インキューベートした。２０％トリクロロ酢酸１５０μＬを加えることによって反応を停止すると放射性同位元素標識タンパク質成分が沈殿した。１０分間氷上でインキュベーションした後、標識化された不溶性成分を、ガラス繊維フィルタを通して濾過し、そして２０％トリクロロ酢酸で３回洗浄した後、ＰＡＲＰ−１酵素によって放射活性組み込み、放射線ルミネセンスで測定した。このやり方で測定した取込み比率を試験物質の濃度の関数として考察して達成しうる最大値の半分に取込み比率を減らす試験物質の濃度としてＩＣ50を得た(阻害剤なしのインキュベーション)。
本発明の化合物についてこれらの方法に従って測定したＩＣ50(溶液中での試験物質の５０％阻害濃度−ミクロモル(μＭ)濃度で表示)を表１にまとめた。
Figure 0004913724
Figure 0004913724
Figure 0004913724
Figure 0004913724
Figure 0004913724
Figure 0004913724
Figure 0004913724
Figure 0004913724
Figure 0004913724
Figure 0004913724
実施例２８０
以下の実施例は、細胞ベースアッセイでＰＡＲＰの作用の阻害における本発明の化合物の有効性を説明する。
細胞ベースアッセイ：
試薬：培地ＲＭＰＩ １６４０＋Glutamax：Gibco ６１８７０−０４４)；ＴＢＳＴ／ミルク、５％脱脂乳(Nestle Carnation脱脂粉ミルク)を含むＴＢＳＴ(Sigma Ｔ93039)
無血清培地中１.０×１０-6細胞／ｍｍのＨＬ６０細胞を１００μＬ／穴で９６−穴プレートの穴にシードした。プレートを、正常組織培養条件下で３時間プレプレインキューベートした。０.６％ＤＭＳＯ中の必要な濃度×２で化合物を含む無血清培地１００μＬを加えた(または対照およびブランクへは０.６％ＤＭＳＯのみ)。プレートを、正常組織培養条件下で一夜インキューベートし、次いで１９０ｘｇ、４℃で５分間遠心分離してペレット細胞を得た。吸引によって注意深く培地を除去し、そして細胞を氷上の１００μＬ／穴の氷冷０.５６％ＫＣｌ中で２分間インキューベートした。プレートを前記のように遠心分離してペレット細胞を得、吸引によってＫＣｌを除去し、そして１００μＬ／穴の氷冷メタノールを加えた。氷上で４分後、吸引によってメタノールを除去し、そして細胞を室温で１０〜１５分間空気乾燥させた。細胞をＰＢＳ×３で洗浄し、次いでＴＢＳＴ／ミルクで洗浄した(１回の洗浄，室温で５分間インキュベーション)。ＰＢＳ中の１００μＬ／穴の０.２５％トリトンＸ１００を用いて細胞を室温で１０分間インキューベートし、次いでＰＢＳで×＃回、およびＴＢＳＴで×１回洗浄した。細胞をＴＢＳＴ／ミルク(２００μＬ／穴)で１時間覆い、次いでＴＢＳＴで×１回洗浄した。ＴＢＳＴ／ミルク中１：２０００の希釈度で一次抗体(Calbiochem cat no. 528815)を用いて固定細胞をインキューベートした(１００μＬ／穴，４℃で一夜)。細胞をＴＢＳＴ(２回のリンス，１×１５分，室温で２×５分間)で洗浄した。１:３５００の希釈度、１００μＬ／穴でＴＢＳＴ／ミルク中の二次抗体(抗ウサギ免疫グロブリン−ビオチン結合体，Amersham RPN1004)を用いて細胞を室温で１時間インキューベートした。細胞をＴＢＳＴ(２回のリンス，１×１５分，室温で２×５分間)で洗浄した。次いで、暗所にて１００μＬ／穴の4-MUP (Sigma, M3168)を用いて細胞を４時間インキューベートした。プレートリーダーを用いて蛍光を読取った(３６０ｎｍで励起，４４０ｎｍで発光)。化合物の作用を算出するため、ブランク(細胞なし)の蛍光を、全てのデータから差し引いた。３０μＭで標準細胞透過性強力阻害剤を用いて得られた蛍光が真のブランクを表すと思われたので、これを他の全ての群から差し引いた。次いで化合物の作用を測定することができる：ＰＡＲＰ阻害剤は、ポリ(ＡＤＰ−リボース)の細胞内合成を阻止し、そして固定および透過した細胞中で一次抗体による反応性が低下した(最終的な蛍光が減少した)。
本研究から得られた結果を試験された化合物のそれぞれについてＥＣ50(細胞死の予防において有効であった試験化合物の半有効濃度−マイクロモル濃度(μＭ)で表した)として表し、そして表２にまとめた。
Figure 0004913724
実施例２８１
以下の動物モデルを用いて卒中を患う患者の治療における本発明の化合物の有効性を示すことができた。
雄フィッシャーラットに麻酔をかけた。右頸動脈を取り出して結さつし、そして化合物投与のため右頸静脈へカニューレを挿入した。中大脳動脈(ＭＣＡ)を開頭術によって露出させ、そしてＭＣＡおよびその右枝、レンズ核線状体動脈を電気凝固させた。再開通を回避するために動脈を切断した。ＭＣＡ閉塞１５分後に本発明の化合物(または標準ＤＰＱ)を静脈内投与した。化合物を１０ｍｇ／ｋｇボーラスとして与え、続いて５ｍｇ／ｋｇ／時間で６時間注入した(全用量４０ｍｇ／ｋｇ)。
ＭＣＡ閉塞後４８時間でラットを殺し、そして脳を除去して２ｍｍの冠状切片に切断した。その部分を、塩化トリフェニルテトラゾリウムでインキューベートし、梗塞部を示し、その程度および場所を画像分析によって確認して定量化した。
実施例２８２
この実施例は、心筋虚血を患う患者の治療において本発明の化合物の有効性を試験する方法を説明する。
雄Sprague−Dawleyラットに麻酔をかけて胸部を切開した。細い絹糸を左冠動脈前下行枝のまわりに置いた。絹をプラスチックチューブに通して胸部を閉じた。安定な血流動態の後、管を通して糸に張力をかけて冠状動脈を閉塞した。収縮期血圧の減少およびＥＣＧの変化によって閉塞が成功したことを確認した。結さつ糸の張力を緩めることで再灌流を開始した。
この動物モデルで本発明の化合物の有効性を試験するにあたって、動物を３つの群に分けた。１つの群は、閉塞前１０分に静脈内１０ｍｇ／ｋｇで本発明の化合物を投与した。第２の群は、再灌流前５分に同じ用量で本発明の化合物を投与した。第３の群は、ビヒクル対照とした。閉塞期間は２０分であり、その後再灌流が６０分であった。殺した後、心臓組織切片を塩化トリフェニルテトラゾリウムで染色し梗塞サイズを測定し、危険にさらされた領域のパーセント(％)として表した。
本発明の化合物の有効性をカリポリドについて得られたものと比較して示すためにカリポリド標準試料を用いて同様の研究を実施した。
本発明をいくつかの前記実施例によって説明してきたが、それによって制限されると解釈すべきではなく；むしろ本発明は、上記開示された包括的な領域を包含する。種々の修飾および実施態様は、その精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。

Claims (37)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004913724
    に示した一般構造を有する化合物、その鏡像異性体、立体異性体および互変異性体およびその医薬上許容しうる塩または溶媒和物。
    式中、
    Ｒは、水素またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシまたは塩素で場合により置換されており；
    Ｒ2は、Ａｒ−Ｙであり、ここで
    Ａｒは、置換されたまたは非置換の、アリール、アリーロイルまたはヘテロアリールであり、ここで該置換基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルケニル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、−ＮＯ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ2(Ｃ1-4アルキル)、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選ばれ；そして
    Ｙは、水素、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ9、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
    Ｒ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ9、−(ＣＨ2)nＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、−ＮＨＳＯ2Ｒ9または−(ＣＨ2)nＮＨＳＯ2Ｒ9であり；
    Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシまたは塩素で場合により置換されており；
    Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり；
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なり、そして互いに独立して水素、非置換および少なくとも一置換された、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロア
    ルコキシ(ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選ばれ；
    ここで、該置換基は、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏ−アリール、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ3−アルキル)からなる群より選ばれ；そして
    アリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2で場合により少なくとも一置換されてもよく；または
    Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって非置換または少なくとも一置換された複素環を形成し；または
    Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって非置換または少なくとも一置換された複素環を形成し；
    ここで該置換基は、アリール、ヘテロアリール、複素環、オキソ、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)から選ばれ、そしてアリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシで場合により少なくとも一置換されてもよく；
    Ｒ9は、水素、非置換または少なくとも一置換された、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
    ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、複素環、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)からなる群より選ばれ；そして
    アリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシで場合により少なくとも一置換されていてもよく；
    Ｒ11は、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2またはフェニルであり；
    ｎは１〜４の整数であり；そして、ここで
    ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単または二環式複素環であり；
    アリールは、６〜１０員の芳香族の単または二環式環であり；そして
    複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む３〜１０員の非芳香族の単または二環式複素環であり；
    但し、
    ＹおよびＲが水素であり、Ｒ3およびＲ4は水素またはメチルのいずれかであり、そしてＲ1はＣ1-4アルキルである場合、Ａｒは４（もしくは３）−ヒドロキシフェニル、４（もしくは３）−メトキシフェニル、４（もしくは３）−ピリジニルまたは１つもしくは２つのＣ1-4アルキル置換基を有する４（もしくは３）−ピリジニルでなく；
    そして
    Ｙが水素であり、Ｒが水素またはメチルのいずれかであり、そしてＲ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチルである場合、Ａｒはフェニルでない。
  2. Ｒ2は、Ａｒ−Ｙであり、ここでＡｒは置換されたまたは非置換のアリールまたはアリーロイルであり、そしてＹは水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａｒは、置換されたまたは非置換のアリールである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ａｒは置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒは水素であり、Ｒ1は水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ3は水素またはメチルであり、そしてＲ4はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソプロペニルまたはシクロプロピルである、請求項４に記載の化合物。
  6. ３−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ３−(２,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ３−(５−エチル−２,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−２−(モルホリン−４−イル)メチルベンゾニトリル；
    ３−(５−ｎ−プロピル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ３−(５−イソプロピル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ３−(５−イソプロペニル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル；
    ３−(５−シクロプロピル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル；
    ３−エチル−６−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−(５−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル；および
    ３−(２,５−ジエチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル：
    からなる群より選ばれる、請求項５に記載の化合物。
  7. 式Ｉ：
    Figure 0004913724
    に示した一般構造を有する化合物、その鏡像異性体、立体異性体および互変異性体およびその医薬上許容しうる塩または溶媒和物。
    式中、
    Ｒは、水素であり；
    Ｒ1は、メチルであり；
    Ｒ2は、Ａｒ−Ｙであり、ここで
    Ａｒは、置換されたフェニル、非置換または置換されたアリーロイル、または非置換または置換されたヘテロアリールであり、ここで該置換基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルケニル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、−ＮＯ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-4アルキル)、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ2(Ｃ1-4アルキル)、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選ばれ；そして
    Ｙは、水素、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)nＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ9、−(ＣＨ2)nＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、−ＮＨＳＯ2Ｒ9または−(ＣＨ2)nＮＨＳＯ2Ｒ9であり；
    Ｒ3およびＲ4は、一緒になってシクロヘキシル環またはベンゼン環のいずれかを形成し；
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なり、そして互いに独立して水素、非置換および少なくとも一置換された、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選ばれ；
    ここで、該置換基は、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏ−アリール、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ3−アルキル)からなる群より選ばれ；そして
    アリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)または−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2で場合により少なくとも一置換されてもよく；または
    Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって非置換または少なくとも一置換された複素環を形成し；または
    Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって非置換または少なくとも一置換された複素環を形成し；
    ここで該置換基は、アリール、ヘテロアリール、複素環、オキソ、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)から選ばれ、そしてアリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシで場合により少なくとも一置換されてもよく；
    Ｒ9は、水素、非置換または少なくとも一置換された、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
    ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、複素環、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1-3アルキル)、−ＮＨ2、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)および−ＮＨ−ＳＯ2(Ｃ1-3アルキル)からなる群より選ばれ；そして
    アリール、複素環およびヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシで場合により少なくとも一置換されていてもよく；
    Ｒ11は、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2またはフェニルであり；
    ｎは１〜４の整数であり；そして、ここで
    ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単または二環式複素環であり；
    アリールは、６〜１０員の芳香族の単または二環式環であり；そして
    複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む３〜１０員の非芳香族の単または二環式複素環であり；
    但し、
    ＹおよびＲが水素であり、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、そしてＲ1はメチルである場合、Ａｒはフェニルではない。
  8. ３−(３−メチル−１−オキソ−１,２,５,６,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾニトリル；および
    ３−(３−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾニトリル：
    からなる群より選ばれる、請求項７に記載の化合物。
  9. Ａｒは置換されたベンゾイルである、請求項２に記載の化合物。
  10. Ｒは水素であり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4はエチルである、請求項９に記載の化合物。
  11. ３−[(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン)−３−カルボニル]ベンゾニトリルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ2はＡｒ−Ｙであり、ここでＡｒは置換されたまたは非置換のヘテロアリールであり、そしてＹは水素である、請求項１に記載の化合物。
  13. ヘテロアリールは、１,２,３−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、２Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、２−メチル−１,２,４−トリアゾリル、２,５−ジメチル−１,２,４
    −トリアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、５−メチル−１,３,４−オキサジアゾリル、３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群より選ばれる、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒは水素であり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4はエチルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. ３−エチル−６−メチル−５−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ５−(２,５−ジメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−５−(イミダゾール−１−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−(ピロール−１−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−アミノメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−シアノフラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−シアノチオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−ニトロチオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；および
    ５−エチル−２−メチル−１Ｈ−[３,３']ビピリジニル−６−オン：
    からなる群より選ばれる、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ａｒが、置換されたまたは非置換の、チエニル、フェニルまたはピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
  17. Ａｒは置換されたまたは非置換のチエニルであり、そしてＹはＳＯ2ＮＲ5Ｒ6であり、ここで
    Ｒ5およびＲ6は、同一または異なり、そして互いに独立して水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ0-4アルキル、フェノキシ−Ｃ1-4アルキル、フェニル−アミノ−Ｃ1-4アルキル、ピリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピラジニル−Ｃ0-4アルキル、フラニル−Ｃ0-4アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ0-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、モルホリニル−Ｃ1-4アルキル、イミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、インドリル−Ｃ0-6アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピペラジニル−Ｃ0-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピラジニル−Ｃ0-4アルキル、ジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルおよびベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルからなる群より選ばれるか；または
    Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含むＣ3-8複素環を形成し、
    そして、ここで、必要に応じて、上記の基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、置換されたまたは非置換のフェニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリミジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピラジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピロリドニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のモルホリニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のジオキソラニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のフェニル−アミノ−Ｃ0-4アルキルおよび置換されたまたは非置換のベンゾイルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒは水素であり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4はエチルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. ３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−フェニルピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−５−｛５−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 ４−トリフルオロメチルベンジルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 ３,５−ジフルオロベンジルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 ジメチルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(３,５−ジフルオロベンジル)メチルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[３−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(ピリジン−２−イル)メチルアミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 ２−フェニルアミノエチルアミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−メトキシエチル)アミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(３−ジメチルアミノプロピル)アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(５−メチルフラン−２−イル)メチルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エチル]アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)メチルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−モルホリン−４−イル)エチルアミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−｛１−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝エチル)アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルアミド；
    ５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−(１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)]チオフェン−２−スルホン酸(ピペリジン−４−イル)メチルアミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[３−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 １−(ピリジン−２−イル)エチルアミド塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[４−(２−ピペリジン−１−イル)エチルピペリジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[４−(４−ピリジン−４−イル)メチルピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(３−イミダゾール−１−イル)プロピルアミド塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[４−(２−ピリジン−２−イル)エチルピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[４−(２−ピロリジン−１−イル)エチルピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[４−(３−ピロリジン−１−イル)プロピルピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(３−ピペリジン−１−イル−プロピル)−アミド塩酸塩；
    ５−｛５−[４−(２−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 ３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルアミド二塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(４−ピロリジン−１−イル)ピペリジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(４−ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]アミド；
    ５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(２−ピペリジン−１−イル)エチルアミド塩酸塩；
    ３−エチル−５−｛５−[(３−イミダゾ−１−イル)メチルピペリジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル)エチルアミド二塩酸塩；
    ５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸 ２−(モルホリン−４−イル)−２−(ピリジン−３−イル)エチルアミド二塩酸塩；
    ５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(６−メチルピラジン−２−イル)メチルアミド塩酸塩；
    ５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル)アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル)アミド塩酸塩；
    ５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]−チオフェン−２−スルホン酸[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミド塩酸塩；
    ５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸 メチル−(１−メチルピペリジン−４−イル]アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸[(６−ジメチルアミノピリジン−３−イル)メチル]アミド塩酸塩；
    ３−エチル−５−[５−(４−イミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(１−メチルイミダゾール−２−イル)メチル]アミド塩酸塩；
    ５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸メチル(１−メチルピロリジン−３−イル)アミド塩酸塩；
    ５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸[１−(ピリジン−４−イル)メチル(ピペリジン−４−イル)]アミド二塩酸塩；
    ５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸(１−イミダゾール−２−イル)メチル(ピペリジン−４−イル)]アミド二塩酸塩；
    ５−[５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−スルホン酸４−(ピリジン−３−イルブチル)]アミド塩酸塩；
    ３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−メチルピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(モルホリン−４−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−５−[５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸[２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチル]アミド；
    ４−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニル]ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−５−｛５−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−メチルピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ジメチルアミノエチル)アミド塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(ピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ピロリジン−１−イル)エチルアミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(３−ジエチルアミノプロピル)アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(フラン−２−イルメチル)アミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(２−フェノキシエチル)アミド；
    ３−エチル−５−(５−｛４−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−１−スルホニル｝−チオフェン−２−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−[５−(４−ベンジルピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(ピリジン−３−イルメチル)アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)アミド；
    ５−[５−(４−１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルピペラジン−１−スルホニル)−チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−((Ｓ)−２−フェニルアミノメチルピロリジン−１−スルホニル)−チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 フラン−２−イル−メチル−メチルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ピリジン−３−イル−エチル)アミド塩酸塩；
    ５−[５−(４−ベンゾイルピペリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(ピリジン−４−イルメチル)アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 アミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)アミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ヒドロキシプロピル)アミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(２−ヒドロキシエチル)アミド；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(４−ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−スルホニル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)アミド塩酸塩；
    Ｎ−｛２−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホニルアミノ]エチル｝アセトアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(３,５−ジフルオロ−フェニル)−アミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸(１−メチル−１−ピリジン−２−イル)エチルアミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−スルホン酸 シクロプロピル(１−ピリジン−２−イル)エチルアミド二塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−スルホニル)−チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸 ベンジルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸 ４−メトキシ−ベンジルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−アミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸｛３−[(１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−アミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[３−(２Ｒ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[２−(２Ｒ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−エチル]−アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホン酸[２−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−エチル]−アミド；および
    １−｛２−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホニルアミノ]−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸：
    からなる群より選ばれる、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ａｒは置換されたまたは非置換のフラニルである、請求項１に記載の化合物。
  21. ＹはＳＯ2ＮＲ5Ｒ6であり、そして、ここで
    Ｒ5およびＲ6は、同一または異なり、そして互いに独立して水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ0-4アルキル、フェノキシ−Ｃ1-4アルキル、フェニル−アミノ−Ｃ1-4アルキル、ピリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピラジニル−Ｃ0-4アルキル、フラニル−Ｃ0-4アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ0-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、モルホリニル−Ｃ1-4アルキル、イミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、インドリル−Ｃ0-6アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピペラジニル−Ｃ0-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピラジニル−Ｃ0-4アルキル、ジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルおよびベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルからなる群より選ばれるか；または
    Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含むＣ3-8複素環式環を形成し、
    そして、ここで、必要に応じて、上記の基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、置換されたまたは非置換のフェニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリミジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピラジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピロリドニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のモルホリニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のジオキソラニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のフェニル−アミノ−Ｃ0-4アルキルおよび置換されたまたは非置換のベンゾイルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒは水素であり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4はエチルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(ピリジン−２−イル)メチルアミド塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(４−ピリジン−４−イル)ピペラジン−１−スルホニル]フラン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(２−モルホリン−４−イル)エチルアミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(２−ピリジン−３−イル)エチルアミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(３−ピロリジン−１−イル)プロピルアミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(２−ピペリジン−１−イル)エチルアミド塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１−スルホニルフラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−スルホニル)フラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(２−ピロリジン−１−イル)エチルアミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(３−イミダゾール−１−イル)プロピルアミド塩酸塩；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−スルホン酸(ピリジン−３−イル)メチルアミド塩酸塩；および
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−スルホン酸 ３,５−ジフルオロ−ベンジルアミド：
    からなる群より選ばれる、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｙは−(ＣＨ2)nＮＲ7Ｒ8であり、ここで：
    ｎは１〜４の整数であり；
    Ｒ7およびＲ8は同一または異なり、そして互いに独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルケニル−Ｃ0-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキルカルボニル、フェニル−Ｃ0-4アルキル、フェノキシ−Ｃ1-4アルキル、フェニル−アミノ−Ｃ1-4アルキル、ピリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピラジニル−Ｃ0-4アルキル、フラニル−Ｃ0-4アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ0-4アルキル、チオフェニル−Ｃ0-4アルキル、ピロリル−Ｃ0-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、モルホリニル−Ｃ1-4アルキル、イミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、ピラゾリル−Ｃ0-4アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ1-4アルキルカルボニル、ピペラジニル−Ｃ0-4アルキル、テトラヒドロナフタレニル−Ｃ0-4アルキル、インダニル−Ｃ0-4アルキル、ジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルおよびベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルからなる群より選ばれるか；または
    Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含むＣ3-8複素環式環を形成し；
    そして、ここで、必要に応じて、上記の基は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、−ＳＯ2ＮＨ2、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、置換されたまたは非置換のフェニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリミジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピラジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピロリドニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のモルホリニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のジオキソラニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のフェニル−アミノ−Ｃ0-4アルキルおよび置換されたまたは非置換のベンゾイルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項１６に記載の化合物。
  25. Ｒは水素であり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4はエチルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. ５−(５−アミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−５−｛５−[(４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−５−[５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−５−｛５−[(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−[１,４']ビピペリジニル−１'−イルメチル−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ４−｛[５−(５−エチル−２−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−イルメチル]−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 メチルエステル二塩酸塩；
    ３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル)−チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ５−｛５−[(１−メチルピロリジン−３−イルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ)−メチル]−チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(１−フェニル−エチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−シクロブチルアミノメチル−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−５−｛５−[(２−メトキシエチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[１−(４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イルアミノ]−チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ５−(５−｛[１−(３,５−ジフルオロ−ベンジル)−)−ピペリジン−４−イルメチル]−アミノ｝メチル−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(２−ピリジン−２−イルエチルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ５−(５−シクロプロピルアミノメチル−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−シクロヘキシルメチルアミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(２−シクロヘキサ−１−エニル−エチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(３,５−ジフルオロ−フェニルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(２−フェノキシエチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(３−メチルブタ−２−イルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−(５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−[５−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４,５]デカ−８−イルメチル−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル)−チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−｛[(ピリジン−４−イルメチル)−アミノ]−メチル｝−チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−｛[(２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ)−メチル]チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ３−エチル−５−(５−｛[(２−(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチルアミノ]メチル｝チオフェン−２−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ３−エチル−５−[５−(インダン−２−イルアミノメチル)−チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−[５−(ベンジルアミノ−メチル)−チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−[５−(３,５−ジフルオロベンジルアミノメチル)チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−メチル]−チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル)−チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−(５−｛[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)アミノ]メチル｝−チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−｛[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]メチル｝チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−｛[(ピリジン−３−イルエチル)アミノ]メチル｝チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン二塩酸塩；
    ５−｛５−[(３−クロロベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(４−クロロベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(３−メチルベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(４−メチルベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(３−メトキシベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(４−メトキシベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−(５−｛[(チオフェン−２−イルメチル)アミノ]メチル｝−チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−(５−ピロリジン−１−イルメチルチオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イルメチル)(チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(３−フルオロピロリジン−１−イルメチル)(チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−５−｛５−[(３−メトキシピロリジン−１−イルメチル)(チオフェン−２−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−イルメチル]−２−(ピロリジン−１−イル)アセトアミド塩酸塩；
    ２−ジメチルアミノ−Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−イルメチル]アセトアミド塩酸塩；
    ３−エチル−５−｛５−[(２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミノ)メチル](チオフェン−２−イル)−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−[５−(４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−フェニルピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−５−[５−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−[(５−ピペリジン−１−イル)メチルチオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−５−｛５−[(２−メトキシベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(２−クロロベンジルアミノ)メチル]チオフェン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−シクロペンチルアミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−シクロヘキシルアミノメチルチオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−５−｛５−[(Ｓ)−２−メトキシメチルピロリジン−１−イルメチル]チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−５−｛５−[(２−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−チオフェン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−５−[５−(３−フルオロピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−５−[５−(３−メトキシピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−(５−｛[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]メチル｝チオフェン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−[５−(２−ベンジルアミノエチル)(チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(２−ピロリジン−１−イルエチル)チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−｛[１−(３,５−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−メチル｝−チオフェン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ５−[３−(ベンジルアミノ−メチル)−フェニル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ５'−エチル−２'−メチル−６−ピロリジン−１−イルメチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
    ５'−エチル−２'−メチル−６−｛[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−メチル｝−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
    ５'−エチル−６−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
    ６−(４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−５'−エチル−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；および
    ５'−エチル−２'−メチル−６−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル)−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン
    からなる群より選ばれる、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｙは−(ＣＨ2)nＮＲ7Ｒ8であり、ここで：
    ｎは１〜４の整数であり；
    Ｒ7およびＲ8は同一または異なり、そして互いに独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルケニル−Ｃ0-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキルカルボニル、フェニル−Ｃ0-4アルキル、フェノキシ−Ｃ1-4アルキル、フェニル−アミノ−Ｃ1-4アルキル、ピリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピラジニル−Ｃ0-4アルキル、フラニル−Ｃ0-4アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ0-4アルキル、チオフェニル−Ｃ0-4アルキル、ピロリル−Ｃ0-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、モルホリニル−Ｃ1-4アルキル、イミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、ピラゾリル−Ｃ0-4アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ1-4アルキルカルボニル、ピペラジニル−Ｃ0-4アルキル、テトラヒドロナフタレニル−Ｃ0-4アルキル、インダニル−Ｃ0-4アルキル、ジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルおよびベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルからなる群より選ばれるか；または
    Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含むＣ3-8複素環式環を形成し；
    そして、ここで、必要に応じて、上記の基は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、−ＳＯ2ＮＨ2、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、置換されたまたは非置換のフェニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリミジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピラジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピロリドニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のモルホリニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のジオキソラニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のフェニル−アミノ−Ｃ0-4アルキルおよび置換されたまたは非置換のベンゾイルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項２０に記載の化合物。
  28. Ｒは水素であり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4はエチルである、請求項２７に記載の化合物。
  29. ５−[５−(ベンジルアミノ−メチル)−フラン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ３−エチル−５−[５−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル)フラン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−｛５−[(ベンジル メチルアミノ)メチル]フラン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(モルホリン−４−イルメチルフラン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(ピロリジン−１−イルメチルフラン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(３−フルオロピロリジン−１−イルメチルフラン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩；
    ５−(５−アミノメチル−フラン−２−イル)−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ５−｛５−[(ベンジル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ)−メチル]−フラン−２−イル｝−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    Ｎ−[４−(｛[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アミノ｝−メチル)−フェニル]−アセトアミド；
    ２−クロロ−５−(２−｛[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アミノ｝−エチル)−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−エチル−６−メチル−５−(５−｛[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−アミノ]−メチル｝−フラン−２−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−｛５−[(２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フラン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−(５−ピロリジン−１−イルメチル−フラン−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン；および
    ３−エチル−６−メチル−５−(５−ピロリジン−１−イルメチル−フラン−３−イル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
    からなる群より選ばれる、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ａｒが、置換されたまたは非置換の、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジニルであり、そしてＹは水素、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ9、−(ＣＨ2)nＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9または−ＮＨＳＯ2Ｒ9であり；そして、ここで
    ｎは１〜４の整数であり；
    Ｒ7およびＲ8は同一または異なり、そして互いに独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルケニル−Ｃ0-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ(ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１である)、アミノ−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキルカルボニル、フェニル−Ｃ0-4アルキル、フェノキシ−Ｃ1-4アルキル、フェニル−アミノ−Ｃ1-4アルキル、ピリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピラジニル−Ｃ0-4アルキル、フラニル−Ｃ0-4アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ0-4アルキル、チオフェニル−Ｃ0-4アルキル、ピロリル−Ｃ0-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、モルホリニル−Ｃ1-4アルキル、イミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、ピラゾリル−Ｃ0-4アルキル、トリアゾリル−Ｃ0-4アルキル、チアゾリル−Ｃ0-4アルキル、ジオキソ−チアゾリジニル−Ｃ0-4アルキル、ジヒドロ−イソオキサゾリル−Ｃ0-4アルキル、イソオキサゾリル−Ｃ0-4アルキル、インドリル−Ｃ0-4アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ1-4アルキルカルボニル、ピペラジニル−Ｃ0-4アルキル、テトラヒドロナフタレニル−Ｃ0-4アルキル、インダニル−Ｃ0-4アルキル、ジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルおよびベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキルからなる群より選ばれるか；または
    Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含むＣ3-8複素環式環を形成し；
    Ｒ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ0-4アルキル、フェニル−アミノ−Ｃ1-4アルキル、ピリジニル−Ｃ1-4アルキル、ピロリル−Ｃ1-4アルキル、ピロリジニル−Ｃ1-4アルキル、モルホリニル−Ｃ1-4アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-4アルキル、ベンゾイミダゾリル−Ｃ1-4アルキル、ピペリジニル−Ｃ1-4アルキル、ピペラジニル−Ｃ1-4アルキル、ピラジニル−Ｃ1-4アルキルであり、
    そして、ここで、必要に応じて、上記の基は、フッ素、塩素、臭素、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、−ＳＯ2ＮＨ2、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ジアルキル−アミノ−Ｃ1-6アルキル、置換されたまたは非置換のフェニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピリミジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピラジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピロリドニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピペリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のピロリジニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のイミダゾリル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のモルホリニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のジオキソラニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のベンゾジオキソラニル−Ｃ0-4アルキル、置換されたまたは非置換のフェニル−アミノ−Ｃ0-4アルキ
    ルおよび置換されたまたは非置換のベンゾイルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
  31. Ｒは水素であり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4はエチルである、請求項３０に記載の化合物。
  32. ３−エチル−６−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−６−メチル−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]チオフェン−２−メタノール；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]フラン−２−メタノール；
    ３−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−ベンズアルデヒド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−カルバルデヒド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−カルバルデヒド；
    ４−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フラン−２−カルバルデヒド；
    ５−[５−(エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チオフェン−２−イル]アセトアルデヒド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒド オキシム；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒド−Ｏ−ベンジル−オキシム；
    ３−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルバルデヒド−Ｏ−(ピロリジン−１−イルエチル)オキシム塩酸塩；
    ３−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル−フラン−２−カルバルデヒド−Ｏ−(ピロリジン−１−イルエチル)オキシム塩酸塩；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルバルデヒド；
    ６−アミノ−５'−エチル−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−チオフェン−２−スルホニルクロリド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−フラン−２−スルホニルクロリド；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル)−フラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸 シクロプロピルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸 ３,５−ジフルオロ−ベンジルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−カルボン酸ブチルアミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６−(ピロリジン−１−カルボニル)−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸 ブチルアミド；
    ５'−エチル−５−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル)−２'−メチル−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
    ５'−エチル−２'−メチル−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−５−カルボン酸 シクロペンチルアミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−４−(ピロリジン−１−カルボニル)−１'Ｈ−[２,３']ビピリジニル−６'−オン；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸ブチルアミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸シクロペンチルアミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸(２−モルホリン−４−イル−エチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−４−カルボン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸シクロペンチルアミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸ベンジルアミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(ピリジン−３−イルメチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸ブチルアミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[１−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−プロピル]−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド；
    ５−エチル−２−メチル−５'−(ピロリジン−１−カルボニル)−１Ｈ−[３,３']ビピリジニル−６−オン；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸ジエチルアミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(シクロプロピル−ピリジン−３−イル−メチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アミド；
    １−(５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボニル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸カルバモイルメチル−メチル−アミド；
    ５−エチル−２−メチル−５'−(４−オキソ−ピペリジン−１−カルボニル)−１Ｈ−[３,３']ビピリジニル−６−オン；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸 エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸 フェネチル−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(４−スルファモイル−フェニル)−エチル]−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−モルホリン−４−イル−エチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−エチル]−アミド；
    ４−｛２−[(５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボニル)−アミノ]−エチル｝−安息香酸；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−エチル]−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(４−アセチル−フェニル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(３−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−プロピル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(３−メトキシ−フェニル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(２−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル)−エチル]−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(チアゾール−２−イルメチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−カルバモイルメチル−フェニル)−アミド；
    ５'−(４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル)−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−[３,３']ビピリジニル−６−オン；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(２,４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸 ４−スルファモイル−ベンジルアミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸[２−(４−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(３−ピリジン−４−イル−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(５−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(５−tert−ブチル−イソオキサゾール−３−イル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸((１Ｓ,６Ｒ)−６−カルバモイル−シクロヘキサ−３−エニル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(４−シアノ−シクロヘキシルメチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド；
    ５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[３,３']ビピリジニル−５−カルボン酸４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸３,５−ジフルオロ−ベンジルアミド；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(２−メチル−アジリジン−１−カルボニル)−フラン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−５−｛５−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボニル]−フラン−２−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
    ５−[５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル)−チオフェン−２−イル]−３−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)−アミド；
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド；
    ３−エチル−６−メチル−５−[５−(ピリジン−２−カルボニル)−チオフェン−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−５−[５−(ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル)−チオフェン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−エチル−５−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−フラン−２−イル]−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    シクロペンタンカルボン酸[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アミド；
    Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−２−フェニル−アセトアミド；
    Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−ベンズアミド；
    Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−４−メトキシ−ベンズアミド；
    ピリジン−２−カルボン酸[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アミド；
    Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アセトアミド；
    ３−ジメチルアミノ−Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−ベンズアミド；
    Ｎ−[５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−イルメチル]−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド；
    Ｎ−(５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−イル)−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[４−(５'−エチル−２'−メチル−６'−オキソ−１',６'−ジヒドロ−[２,３']ビピリジニル−６−イルスルファモイル)−フェニル]−アセトアミド；および
    ５−(５−エチル−２−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルボン酸 アミド：
    からなる群より選ばれる、請求項３１に記載の化合物。
  33. 式II：
    Figure 0004913724
    に示した一般構造を有する化合物、その鏡像異性体、立体異性体および互変異性体およびその医薬上許容しうる塩または溶媒和物。
    式中、
    Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシまたは塩素で場合により置換されており；
    Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、式ＣnＨxＦyまたはＯＣnＨxＦyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシであり、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシまたは塩素で場合により置換されており；
    Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、式ＯＣnＨxＦyのフルオロアルコキシであり、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であるか、または
    Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ4-8シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、式ＣnＨxＦyのフルオロアルキルであり、ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は２ｎ＋１であり、そして
    Ｘは、フッ素、塩素、臭素、置換されたまたは非置換の、フェニル、チエニル、フラニルまたはピリジニルであり、ここで置換基は−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＮＨ2からなる群より選ばれる。
  34. Ｒ1、Ｒ4およびＲ10は互いに独立してメチルまたはエチルのいずれかであり、そしてＲ3は水素である、請求項３３に記載の化合物。
  35. ３−ブロモ−５−エチル−６−メトキシ−２−メチルピリジン；
    ３−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−ベンズアルデヒド；
    ３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−チオフェン−２−イル−ピリジン；
    ３−エチル−２−メトキシ−６−メチル−５−フラン−２−イル−ピリジン；
    ５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−カルバルデヒド；
    ５−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒド；
    ４−(５−エチル−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−フラン−２−カルバルデヒド；
    ５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']−ビピリジニル−６−カルバルデヒド；
    ５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[３,３']−ビピリジニル−５−カルボン酸；
    ５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']−ビピリジニル−４−カルボン酸；
    ５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']−ビピリジニル−６−カルボン酸；
    ５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']−ビピリジニル−５−カルボン酸；および
    ５'−エチル−６'−メトキシ−２'−メチル−[２,３']−ビピリジニル−６−イルアミン：
    からなる群より選ばれる、請求項３４に記載の化合物。
  36. 請求項１〜３２のいずれかに記載された、その鏡像異性体、立体異性体および互変異性体、およびその医薬上許容しうる塩または溶媒和物を含む式Ｉの化合物と、少なくとも１つの医薬上許容しうる賦形剤とを組み合わせて含む医薬組成物。
  37. 神経障害および神経変性疾患、血管発作、心臓血管障害、加齢性黄斑変性、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸障害、筋ジストロフィー、骨関節炎、骨粗鬆症、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、神経系の傷害、末梢神経損傷、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック、老化、脳虚血、卒中、再灌流障害、心筋梗塞、心筋虚血、実験的アレルギー性脳脊髄炎、多発性硬化症、心臓手術に伴う虚血および糖尿病性心筋症からなる群から選択される疾患または状態の治療において有用な医薬の製造のための、請求項１〜３２のいずれかに記載された、その鏡像異性体、立体異性体および互変異性体、およびその医薬上許容しうる塩または溶媒和物を含む式Ｉの化合物の使用。
JP2007506471A 2004-03-30 2005-03-29 ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）の阻害剤としての置換されたピリドン Expired - Fee Related JP4913724B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55745904P 2004-03-30 2004-03-30
US60/557,459 2004-03-30
PCT/US2005/010517 WO2005097750A1 (en) 2004-03-30 2005-03-29 Substituted pyridones as inhibitors of poly(adp-ribose) polymerase (parp)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007531752A JP2007531752A (ja) 2007-11-08
JP2007531752A5 JP2007531752A5 (ja) 2008-04-17
JP4913724B2 true JP4913724B2 (ja) 2012-04-11

Family

ID=34964825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007506471A Expired - Fee Related JP4913724B2 (ja) 2004-03-30 2005-03-29 ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）の阻害剤としての置換されたピリドン

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8173682B2 (ja)
EP (1) EP1732896B1 (ja)
JP (1) JP4913724B2 (ja)
KR (1) KR20070010157A (ja)
CN (1) CN1960975A (ja)
AR (1) AR048346A1 (ja)
AU (1) AU2005230901A1 (ja)
BR (1) BRPI0509391A (ja)
CA (1) CA2561280A1 (ja)
IL (1) IL178058A0 (ja)
MX (1) MXPA06011223A (ja)
PE (1) PE20060285A1 (ja)
TW (1) TW200604174A (ja)
UY (1) UY28833A1 (ja)
WO (1) WO2005097750A1 (ja)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2546300C (en) 2003-11-20 2012-10-02 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
CA2546002C (en) 2003-11-20 2012-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
DE102004028973A1 (de) * 2004-06-16 2006-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
CN1980913B (zh) 2004-06-30 2011-12-14 詹森药业有限公司 作为parp抑制剂的喹唑啉二酮衍生物
ES2563954T3 (es) 2004-06-30 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP
MXPA06014543A (es) 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolinona como inhibidores de la poli(adp-ribosa)polimerasa-i.
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
ATE544748T1 (de) 2004-12-28 2012-02-15 Kinex Pharmaceuticals Llc Zusammensetzungen und verfahren für die behandlung von zellproliferationserkrankungen
SI1928454T1 (sl) 2005-05-10 2015-01-30 Intermune, Inc. Piridonski derivati za moduliranje s stresom aktiviranega protein kinaznega sistema
SG164368A1 (en) 2005-07-18 2010-09-29 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
US7691885B2 (en) 2005-08-29 2010-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridones useful as inhibitors of kinases
EP1919905B1 (en) * 2005-08-29 2011-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-recptor tyrosine kinases
AU2006284900A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family of non-receptor tyrosine kinases
ATE499098T1 (de) * 2005-11-25 2011-03-15 Pharma Mar Sa Verwendung von parp-1-hemmern
GB0610680D0 (en) 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
CA2656564C (en) 2006-06-29 2015-06-16 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2008030891A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof
CA2662517A1 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Jerome Moore Treatment of cancer
US10954231B2 (en) 2006-10-16 2021-03-23 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
AU2007312936B2 (en) 2006-10-16 2013-09-26 Bionomics Limited Novel anxiolytic compounds
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
WO2008107478A1 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
JP5525447B2 (ja) 2007-10-26 2014-06-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキノリノン誘導体
US7732491B2 (en) 2007-11-12 2010-06-08 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
US8268827B2 (en) 2007-11-15 2012-09-18 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa. Pyridazinone derivatives as PARP inhibitors
WO2009112523A1 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Basf Se Substituted pyraz inylmethyl sulfonamides for use as. fungicides
JP5464609B2 (ja) 2008-03-27 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ チューブリン重合阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
WO2009118382A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
WO2010042203A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Alvine Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms that facilitate rapid activation of zymogen
MX2011004570A (es) * 2008-10-31 2011-06-17 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor p2x3 para el tratamiento del dolor.
JP5514831B2 (ja) * 2008-11-17 2014-06-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病の治療のための置換二環式アミン
EA020548B1 (ru) 2008-12-19 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл
US8809538B2 (en) 2009-01-12 2014-08-19 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof
WO2010081778A1 (en) 2009-01-17 2010-07-22 Universität Zürich Blockers of parp for the prevention and treatment of helicobacter pylori induced gastric cancer
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
MX2012006964A (es) 2009-12-17 2012-07-17 Boehringer Ingelheim Int Nuevos antagonistas del receptor ccr2 y usos de los mismos.
CN102803227B (zh) * 2010-03-16 2016-01-20 默克专利有限公司 吗啉基喹唑啉
CA2796419C (en) 2010-04-16 2018-11-06 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
US8962656B2 (en) * 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
JP5996532B2 (ja) 2010-07-15 2016-09-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物
AU2012222874B2 (en) 2011-03-02 2015-04-16 Bionomics Limited Novel small-molecules as therapeutics
AU2012253237B2 (en) 2011-05-12 2015-09-24 Bionomics Limited Methods for preparing naphthyridines
CN102603683B (zh) * 2012-02-10 2014-04-09 山东大学 一种呋喃类化合物及其制备方法与应用
KR20150023722A (ko) * 2012-06-12 2015-03-05 애브비 인코포레이티드 피리디논 및 피리다지논 유도체
TWI664167B (zh) 2012-08-30 2019-07-01 美商艾瑟奈克斯公司 用於調節激酶級聯之組成物及方法
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
TW201443023A (zh) * 2013-01-18 2014-11-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲ｒｏｃｋ抑制劑之酞□酮及異喹啉酮
AU2014249003A1 (en) * 2013-03-13 2015-10-15 Forma Therapeutics, Inc. Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
TWI633089B (zh) * 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
US9902702B2 (en) 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
TWI551322B (zh) * 2014-07-24 2016-10-01 Taiwan Resonantwave Inc Cell water conditioning system
TWI551265B (zh) * 2014-07-24 2016-10-01 Taiwan Resonantwave Inc Cell metabolism conditioning system
US11261466B2 (en) 2015-03-02 2022-03-01 Sinai Health System Homologous recombination factors
WO2016140501A1 (en) * 2015-03-04 2016-09-09 Kainos Medicine, Inc. Pyridine n-oxide for enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
SI3303330T1 (sl) * 2015-06-03 2019-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Agonisti 4-hidroksi-3-(heteroaril)piridin-2-on apj za uporabo pri zdravljenju kardiovaskularnih motenj
JP6917910B2 (ja) 2015-07-02 2021-08-11 セントレクシオン セラピューティクス コーポレイション （４−（（３ｒ，４ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−６−（（（２ｒ，６ｓ）−６−（ｐ−トリル）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４イル）メタノンクエン酸塩
EP3325623B3 (en) 2015-07-23 2021-01-20 Institut Curie Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer
TWI571280B (zh) * 2015-08-05 2017-02-21 Taiwan Resonant Waves Res Corp Oral tissue anti - inflammatory system
CN105175323B (zh) * 2015-09-16 2017-12-22 浙江海翔药业股份有限公司 一种制备2‑（4‑乙酰胺基苯磺酰基）胺基吡啶的方法
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
WO2018022851A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
TW201811766A (zh) 2016-08-29 2018-04-01 瑞士商諾華公司 N-(吡啶-2-基)吡啶-磺醯胺衍生物及其用於疾病治療之用途
GB201614934D0 (en) * 2016-09-02 2016-10-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Chemical compounds
WO2018085359A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
AU2018260094A1 (en) 2017-04-28 2019-11-07 Akribes Biomedical Gmbh A PARP inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
EP3765613A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
CN114650987B (zh) * 2019-10-18 2024-09-06 Fmc公司 用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022222964A1 (zh) * 2021-04-23 2022-10-27 成都百裕制药股份有限公司 吡啶衍生物及其在医药上的应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3878215A (en) * 1971-12-01 1975-04-15 Sandoz Ag 2-Alkyl-3-substituted-4-aryl isoquinolines
US3989704A (en) * 1973-10-30 1976-11-02 Sandoz, Inc. 3-Substituted-4-aryl isoquinolines
JPH01242570A (ja) * 1988-01-27 1989-09-27 May & Baker Ltd イソキノリノン類
JPH03112967A (ja) * 1989-09-26 1991-05-14 Takeda Chem Ind Ltd イソキノロン誘導体
JPH0710844A (ja) * 1992-09-04 1995-01-13 Takeda Chem Ind Ltd 縮合複素環化合物、その製造法および剤
WO2000044726A1 (fr) * 1999-01-26 2000-08-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives 2h-phthalazine-1-one et medicaments renfermant ces derives comme principe actif
WO2003070707A1 (fr) * 2002-02-19 2003-08-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes condenses derives de la pyridazine et medicaments contenant lesdits composes comme ingredients actifs
JP2004501097A (ja) * 2000-05-09 2004-01-15 セフアロン・インコーポレーテツド 新規な多環式化合物およびそれらの使用
JP2004043458A (ja) * 2002-05-22 2004-02-12 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリン誘導体およびその製造法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL70169A0 (en) * 1982-11-18 1984-02-29 Sterling Drug Inc 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4431651A (en) 1982-11-18 1984-02-14 Sterling Drug Inc. 2-Pyridinones and their use as cardiotonic agents
DE3433953A1 (de) 1984-09-15 1986-03-27 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue, eine imidazol-gruppe enthaltende 3,4-dihydro-2(1h)-pyridone und2(1h)-pyridone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4935516A (en) 1988-01-29 1990-06-19 Ube Industries, Ltd. Process for preparing 4-hydroxypyrimidine
US5482967A (en) 1992-09-04 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US6251829B1 (en) 2000-04-18 2001-06-26 Rohm And Haas Company Herbicidal benzoyloxy carboxylates and carboxamides

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3878215A (en) * 1971-12-01 1975-04-15 Sandoz Ag 2-Alkyl-3-substituted-4-aryl isoquinolines
US3989704A (en) * 1973-10-30 1976-11-02 Sandoz, Inc. 3-Substituted-4-aryl isoquinolines
JPH01242570A (ja) * 1988-01-27 1989-09-27 May & Baker Ltd イソキノリノン類
JPH03112967A (ja) * 1989-09-26 1991-05-14 Takeda Chem Ind Ltd イソキノロン誘導体
JPH0710844A (ja) * 1992-09-04 1995-01-13 Takeda Chem Ind Ltd 縮合複素環化合物、その製造法および剤
WO2000044726A1 (fr) * 1999-01-26 2000-08-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives 2h-phthalazine-1-one et medicaments renfermant ces derives comme principe actif
JP2004501097A (ja) * 2000-05-09 2004-01-15 セフアロン・インコーポレーテツド 新規な多環式化合物およびそれらの使用
WO2003070707A1 (fr) * 2002-02-19 2003-08-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes condenses derives de la pyridazine et medicaments contenant lesdits composes comme ingredients actifs
JP2004043458A (ja) * 2002-05-22 2004-02-12 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリン誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
UY28833A1 (es) 2005-10-31
EP1732896A1 (en) 2006-12-20
US20070032489A1 (en) 2007-02-08
PE20060285A1 (es) 2006-05-08
CA2561280A1 (en) 2005-10-20
US8173682B2 (en) 2012-05-08
CN1960975A (zh) 2007-05-09
KR20070010157A (ko) 2007-01-22
WO2005097750A1 (en) 2005-10-20
BRPI0509391A (pt) 2007-09-18
EP1732896B1 (en) 2012-12-12
JP2007531752A (ja) 2007-11-08
US20120202795A1 (en) 2012-08-09
AR048346A1 (es) 2006-04-19
IL178058A0 (en) 2006-12-31
TW200604174A (en) 2006-02-01
MXPA06011223A (es) 2007-01-16
AU2005230901A1 (en) 2005-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4913724B2 (ja) ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）の阻害剤としての置換されたピリドン
EP1789390B1 (en) Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
AU2009234196B2 (en) Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CA3089639C (en) Imidazo[1,2-c]pyrimidinyl compounds as prc2 inhibitors
KR102530580B1 (ko) 오렉신―１ 수용체의 억제제로서의 치료 화합물
US20080090794A1 (en) Potassium Channel Inhibitors
KR20160132470A (ko) 피페리딘-다이온 유도체
AU2003203148A1 (en) Novel aryl- and heteroarylpiperazines
CA2554120A1 (en) N-benzyl-3,4-dihydroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as hiv integras inhibitors
NO314758B1 (no) Substituerte N-[(aminiminmetyl- eller aminmetyl)fenyl]- propylamider
TW201038554A (en) Nicotinamide derivatives, their preparation and their therapeutic application
KR20220050944A (ko) 효소 저해제
CA2885139A1 (en) Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
CA2172163A1 (en) Imidazolidinone derivative, acid-addition salt thereof, and remedy for senile dementia
AU2021205133A1 (en) Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
AU2013219216A1 (en) Pyridyl Inhibitors of Hedgehog Signalling
AU2013204088A1 (en) Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
AU2003217433A1 (en) Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
AU2007202607A1 (en) Substituted Pyridinones as Modulators of p38 MAP kinase

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080229

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080229

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20110126

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110208

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110509

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110516

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110808

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110906

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111130

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120110

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120119

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150127

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees