NO314758B1 - Substituerte N-[(aminiminmetyl- eller aminmetyl)fenyl]- propylamider - Google Patents

Substituerte N-[(aminiminmetyl- eller aminmetyl)fenyl]- propylamider Download PDF

Info

Publication number
NO314758B1
NO314758B1 NO19990854A NO990854A NO314758B1 NO 314758 B1 NO314758 B1 NO 314758B1 NO 19990854 A NO19990854 A NO 19990854A NO 990854 A NO990854 A NO 990854A NO 314758 B1 NO314758 B1 NO 314758B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbamimidoyl
phenyl
hydroxy
compound according
compound
Prior art date
Application number
NO19990854A
Other languages
English (en)
Other versions
NO990854L (no
NO990854D0 (no
Inventor
Scott I Klein
Kevin R Guertin
Alfred P Spada
Heinz W Pauls
Yong Gong
Daniel G Mcgarry
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of NO990854D0 publication Critical patent/NO990854D0/no
Publication of NO990854L publication Critical patent/NO990854L/no
Publication of NO314758B1 publication Critical patent/NO314758B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/08—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing three- or four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er rettet på forbindelser med formel I, som angitt i krav i, sammensetninger inneholdende forbindelser med formel I, og deres anvendelse for fremstilling av et medikament egnet for å behandle en pasient som lider av, eller er utsatt for, tilstander som kan lidres av administrasjon av en inhibitor av Faktor Xa. Forbindelsene med formel I utøver nyttig farmakologisk ak-tivitet og innlemmes følgelig i farmasøytiske sammensetninger og anvendes i behandlingen av pasienter som lider av visse medisinske forstyrrelser. Nærmere bestemt er de inhibitorer av Faktor Xa.
Faktor Xa er det penultimate enzym i koaguleringskaskaden. Både den frie faktor Xa og faktor Xa bundet i protrombi-nase-komplekset (Faktor Xa, Faktor Va, kalsium og fosfolipid) inhibiberes av forbindelser med formel I. Inhibisjon av faktor Xa erholdes ved direkte kompleksdannelse mellom inhibitoren og enzymet og er derfor uavhengig av plasma-kofaktoren antitrombin III. Effektiv inhibition av faktor Xa oppnås ved å administrere forbindelsene enten ved oral administrasjon, kontinuerlig intravenøs infusjon,
intravenøs bolus-administrasjon eller en annen parenteral rute slik at det oppnås den ønskede virkning, å forhindre faktor Xa-indusert dannelse av trombin fra protrombin.
Antikoagulerende terapi er tilrådelig for behandling og profylakse av flere forskjellige trombotiske tilstander av både den venøse og arterielle vaskulatur. I det arterielle system er abnorm trombus-dannelse primært forbundet med arteriene i den koronare, cerebrale og perifere vaskulatur. Sykdommene forbundet med trombotiBk okklusjon av disse kar innbefatter prinsipielt akutt myokardialt infarkt ( MAI), ustabil angina, tromboembolisme, akutt karlukning forbundet med trombolytisk terapi og perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA), transient iske-misk anfall, slag, claudicatio intermittens og "bypass"-implantering i de koronare (CABG) eller perifere arterier. Kronisk antikoagulant-terapi kan også være velgjørende for å forhindre luminal kar-innsnevring (restenose) som ofte opptrer etter PTCA og CABG, og ved opprettholdelse av til-gjengelig vaskulær patens i langtids hemodialyse- pasienter. Vedrørende den venøse vaskulatur opptrer patologisk trombus-dannelse ofte i årene i de lavere ekstremiteter etter abdomen-, kne- og hofteoperasjon {dyp åre-trombose, DVT). DVT utsetter videre pasienten for en høyere risiko for pulmonar tromboembolisme. En systemisk, disseminert intravaskulær koagulopati (DIC) opptrer vanligvis i begge vaskulære systemer under septisk sjokk, visse virale infeksjoner og cancer. Denne tilstand karakteriseres ved en hurtig konsumsjon av koagulasjonsfaktorer og deres plasma-inhibitorer, hvilket resulterer i dannelse av livstruende klumper gjennom hele mikrovaskulaturen i flere organsystemer. Indikasjonene omtalt ovenfor innbefatter noen, men ikke alle, av de mulige kliniske situasjoner hvor antikoagulant-terapi er påkrevet. Personer med erfaring på dette område er velkjent med omstendighetene som krever enten akutt eller kronisk profylaktisk antikoagulant-terapi.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen er rettet på en forbindelse med formel I:
der er en enkelt- eller dobbeltbinding;
Ra er hydrogen eller hydroksy;
Rx og Rj tatt sammen er =NR9;
R3 er hydrogen, -C02Rs, eller -CH2OR7;
R4 er hydrogen, Ci-Cg-alkyl eller Q-C^-Cg-alkyl;
R5 er fenyl substituert med pyridazinyl, C^-Cj-alkyl, piperidinyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, oksodihydropyridyl eller pyridyl som eventuelt er substituert med Cj-Cj-alkoksy eller okso; benzimidazolyl; kinolyl; piperidinyl substituert med pyridyl; pyridyl substituert med piperazi-nyl, imidazolyl eller pyrrolyl; tiazolyl substituert med pyridyl eller eventuelt med halogen substituert fenyl; tienyl substituert eventuelt med C^-Cj-alkyl eller okso substituert pyridyl; triazolyl substituert med fenyl eller Ci-Cg-alkyl; pyrazolyl substituert med fenyl eller C^-Cg-alkyl; fthalimidyl; pyridoindolyl; imidazopyridinyl; benzotioenyl substiuert med halogen; dihydrotienopyridazin substituert med okso; bifenyl substituert med NR,, C^-Cg-alkok-sykarbonylamino-C1-Cs-alkyl, karboksy, N03 eller C^-Cs-al-koksy;
R6 er hydrogen eller C^-Cg-alkyl;
R7 er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl;
Re er hydrogen;
R9 er hydrogen;
Q er R,0- .
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Anvendt ovenfor, og gjennom hele beskrivelsen av oppfinnelsen, er det underforstått at følgende uttrykk, hvis intet annet er sagt, har følgende betydninger:
Definisjoner
"Pasient" innbefatter både mennesker og andre pattedyr.
"Cj-Cg-alkyl<11> betyr en alefatisk hydrokarbongruppe med 1 til 6 karbonatomer i kjeden som kan være rette eller for-grenet. Representative alkylgrupper innbefatter metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl og 3-pentyl.
"Ci-Cj-alkoksy" betyr en alkyl-O-gruppe i hvilken alkyl-gruppen er som tidligere beskrevet. Representative alkoksygrupper innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy og n-butoksy.
"Alkoksykarbonyl" betyr en alkyl-0-CO-gruppe. Representative alkoksykarbonylgrupper innbefatter metoksy- og etoksykarbonyl.
"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod. Foretrukket er fluor, klor eller brom, og mer foretrukket er fluor eller klor.
"Promedikament" betyr en form av forbindelsen med formel I, som er egnet for administration til en pasient, uten upassende toksisitet, irritasjon, allergisk respons og lignende, og effektiv for sin tiltenkte bruk, innbefattende ketal-, ester- og zwitterionformer. Et promedikament omdannes in vivo og gir moderforbindeIsen med ovennevnte formel, for eksempel ved hydrolyse i blodet. En grundig omtale er gitt i T. Higuchi og V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems. Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, og i Edward B. Roche, ed., Bioreversible-Carriers in Drug Design, American Pharma-ceutical Association og Pergamon Press, 1987, som begge er inkorporert heri ved referanse.
Foretrukne utførelsesformer
Et foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor
-'*--' er en enkeltbinding.
Et foretrukket forbindelseaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor
er en dobbeltbinding.
Et foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor Ra er hydrogen.
Et foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor Ra er hydroksy.
Et foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor Rt og Rj tatt sammen er =NR9.
Et foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor R3 er hydrogen.
Et foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor R3 er -C02R6 eller -CH3OR7.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor R3 er -COjRj og R6 er C^-Cg-alkyl.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor R3 er -CH2OR7 og R7 er hydrogen eller C^-Cg-alkyl.
Et foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor R4 er hydrogen, C^-Cs-alkyl eller Q-alkyl.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor R4 er R70(C1-Cs-alkyl) -.
Et foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor Rs er fenyl substituert med pyridazinyl, Ci-Ce-alkyl, piperidinyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, oksodihydropyridyl eller pyridyl som er substituert med Ci-Cg-alkoksy eller okso.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor R6 er C^- C^-alkyl.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor R7 er hydrogen eller Ct- C6-alkyl.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor RB er hydrogen.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor R, er hydrogen.
Et foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor Q er R70-.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor gruppen
er i meta-stilling til stillingen for bindingen av fenylgruppen til gruppen Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor Ra er hydroksy som er i para-stilling til gruppen som er meta-stilling til stillingen for bindingen av fenylgruppen til gruppen
Innbefattet innenfor omfanget av formel I er forbindelser hvor Rx og R2 tatt sammen er =NR9. Slike derivater kan i seg selv omfatte den biologisk aktive forbindelse som er anvendelig for å behandle en sykdomstilstand som kan moduleres ved å inhibere produksjon av Faktor Xa i en pasient som lider av nevnte sykdomstilstand, eller kan virke som pro-medikamenter til slike biologisk aktive forbindelser som dannes derav under physiologiske betingelser.
Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er valgt fra de følgende:
(Z)-N-[3-(S-K^rbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)allyl]4-pyridin-3-ylbenzamid; N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)propyl]4-pyridin-3-yl)benzamid-ditrifluoracetat; N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)propyl] -4-{1-oksy-pyridin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat; N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)propyl]4-(6-okso-1,6-dihydropyridin-3-yl)-benzamid-trifluroacetat, N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)propyl]-4-(pyridazin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat; N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)propyl]-7-klorbenzot iofene-2-karboksamid-1ri fluorace tat; (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)allyl]-4-(6-me-toksypyridin-3-yl)benzamid-trifluoracetat; (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-(6-okso-1,6-dihydro-pyridin-3-yl)benzamid-trifluoracetat; (E)-Bifenyl-4-karboksylsyre-[3-{5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]amid-trifluoracetat; (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyi-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-pyri-din-3-yl-benzamid-ditrifluoracetat; (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-pyri-din-4-yl-benzamid-ditrifluoracetat; (E)-Bifenyl-3,4<1->dikarboksylsyre-3-amid-4'-{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]amid}trifluoracetat; (E)-4-tert-Butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]benzamid-trifluoracetat; (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-(3H-imidazol-4-yl) benzamid-ditrifluoracetat; (E)-Bifenyl-4,4'-dikarboksylsyre-4'-amid-4-{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl)amid}trifluoracetat; (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-(1H-imidazol-2-y1)benzamid-ditri fluoracetat; (E)-3-Okso-2,3-dihydro-thieno[3,2-c]pyridazine-6-karboksylsyre-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-amid-trifluoracetat; (E)-5-Pyridin-2-yl-tiofene-2-karboksylsyre-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy f enyl) allyl] amid-ditrif luoracetat
Bifenyl-4-karboksylsyre-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl )propyl] ami d -1 r i f 1 uo r ace t a t;
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)propyl]4-(6-metoksypyridin-3-yl)benzamid-trifluoracetat;
Bifenyl-3,4'-dikarboksylsyre-3-amid-4'-{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)propyl]amid}trifluoracetat,
4- tert-Butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)propyl] benzamid-trifluoracetat;
[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)propyl]-4-(3H-imida-zol-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat;
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)propyl]-4-(1H-imidazol-2-yl)benzamid-ditrifluoracetat;
5- Pyridin-2-yl-tiofene-2-karboksylsyre-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl)amid-ditrif luoracetat; og
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)propyl]-4-piperidin-4-yl-benzamid-ditrifluoracetat.
Mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene 280-281, 284-295, 301, 304-305, 310, 314, 325, 344 og 346.
Det bør være underforstått at denne oppfinnelse dekker alle egnede kombinasjoner av spesielle og foretrukne grupperinger omtalt heri.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved å anvende eller tilpasse kjente fremgangsmåter; med dette menes fremgangsmåter som hittil har vært i bruk for dette formål eller beskrevet i litteraturen, eller ved fremgangsmåter i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Skjema H eksemplifiserer en generell fremgangsmåte for å fremstille forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Skjema I eksemplifiserer en generell fremgangsmåte for å fremstille forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Det vil være åpenbart for fagkyndige personer at visse forbindelser med formel I kan oppvise isomeri, for eksempel geometrisk isomeri, f.eks. E- eller Z- isomeri, og optisk isomeri, f.eks. R- eller S-konfigurasjoner. Geometriske isomerer innbefatter cis- og trans-formene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med alkenylgrupper. Individuelle geometriske isomerer og stereoisomerer innenfor formel I, og deres blandinger, er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Slike isomerer kan separeres fra sine blandinger ved å anvende eller tilpasse kjente fremgangsmåter, for eksempel kromatografiske teknikker og omkrystalliseringsteknikker, eller de fremstilles separat fra de passende isomerer av deres mellomprodukter, for eksempel ved å anvende eller tilpasse fremgangsmåtene beskrevet heri.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige i form av sin frie base eller syre eller i form av et farma-søytisk akseptabelt salt derav. Alle former er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Hvor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er substituert med en basisk gruppe, dannes syraddisjomssalter som helt enkelt er en mer bekvem anvendelsesform,- og i praksis betyr anvendelse av saltformen uvegerlig det samme som anvendelse av den frie baseform. Syrer som kan anvendes til å fremstille syreaddisjonssalter, innbefatter fortrinnsvis de syrer som kan tilveiebringe, når de kombineres med den frie base, farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er ikke-toksiske for pasienten i farmasøytiske doser av saltene, slik at de velgjørende inhibitoriske virkninger på Faktor Xa, som er inherent i den frie base, ikke spoleres av bivirkninger som kan tilskri-ves anionene. Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser er foretrukne, er alle syreaddisjons-salter nyttige som kilder for den frie baseform, selv om det spesielle salt i seg selv er ønskelig bare som et mellomprodukt, som f.eks. når saltet fremstilles bare av hensyn til rensingen og identifiseringen, eller når det anvendes som mellomprodukt ved fremstilling av et farma-søytisk akseptabelt salt ved ionebytter-teknikker. Farma-søytisk akseptable salter innenfor omfanget av oppfinnelsen er de salter som er avledet fra følgende syrer: Mine-ralsyrer, så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulf-aminsyre; og organiske syrer, så som eddiksyre, sitron-syre, melkesyre, vinsyre, malonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre og lignende. De tilsva-rende syreaddisjonssalter omfatter de følgende: Hydrohalo-genid, f.eks. hydroklorid og hydrobromid, sulfat, fosfat, nitrat, sulfamat, acetat, citrat, laktat, tartrat, malo-nat, oksalat, salicylat, propionat, succinat, fumarat, ma-leat, metylen-bis-B-hydroksynaftoater, gentisater, mesy-later, isetionater og di-p-toluoyltartratmetansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, cyklohek-sylsulfamat hhv. kinat.
I henhold til et ytterligere trekk i oppfinnelsen fremstilles syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse ved å omsette den frie base med den egnede syre under anvendelse eller tilpasning av kjente fremgangsmåter. For eksempel fremstilles syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse enten ved å oppløse den frie base i vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller andre egnede løsemidler inneholdende den egnede syre og isolere saltet ved å inndampe oppløsningen, eller ved å omsette den frie base og syre i et organisk løsemiddel, og i dette tilfelle separeres saltet direkte eller kan erholdes ved konsentrasjon av oppløsningen.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan regenereres fra saltene ved å anvende eller tilpasse kjente fremgangsmåter. For eksempel kan moderforbindeIsene ifølge denne oppfinnelse regenereres fra sine syreaddisjons-salter ved behandling med et alkali, f.eks. vandig natriumbikarbonat-oppløsning eller vandig ammo-niakk -oppløsning.
Hvor forbindelsen ifølge oppfinnelsen er substituert med en sur gruppe, kan baseaddisjonssalter dannes, og de er helt enkelt en mer bekvem anvendelsesform, og i praksis betyr anvendelse av saltformen uvegerlig det samme som anvendelse av den frie syreform. Basene som kan anvendes til å fremstille baseaddisjonssaltene, innbefatter fortrinnsvis de baser som tilveiebringer, når de kombineres med den frie syre, farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis kationer er ikke-toksiske for den animalske organisme i farmasøytiske doser av saltene, slik at de velgjørende inhibitoriske virkninger på Faktor Xa som er inherent i den frie syre, ikke spoleres ved bivirkninger som kan til-skrives kationene. Farmasøytisk akseptable salter, inklusive for eksempel alkali- og jordalkalimetallsalter, innenfor omfanget av oppfinnelsen er de salter som er avledet fra følgende baser: Natriumhydrid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, aluminiumhydroksid, litiumhydroksid, magnesiumhydroksid, sinkhydroksid, ammo-niakk, etylendiamin, N-metyl-glukamin, lysin, arginin, ornitin, kolin, N,N'dibenzyletylendiamin, klorprokain, dietanolamin, prokain, N-benzylfenetylamin, dietylamin, piperazin, tris-(hydroksymetyl)aminometan, tetrametylammo-niumhydroksid og lignende.
Metallsalter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved å bringe et hydrid, hydroksid, karbonat eller en lignende reaktiv forbindelse inneholdende det valgte metall i et vandig eller organisk løsemiddel i kontakt med den frie syreform av forbindelsen. Det an-vendte vandige løsemiddel kan være vann, eller det kan være en blanding av vann og et organisk løsemiddel, fortrinnsvis en alkohol, så som metanol eller etanol, et keton så som aceton, en alifatisk eter så som tetrahydrofuran, eller en ester så som etylacetat. Slike reaksjoner utføres normalt ved omgivelses-temperatur, men de kan, hvis ønskelig, utføres under oppvarming.
Aminsalter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved å bringe et amin i et vandig eller organisk løsemiddel i kontakt med den frie syreform av forbindelsen. Egnede vandige løsemidler innbefatter vann og blandinger av vann og alkoholer så som metanol eller etanol, etere så som tetrahydrofuran, nitriler så som acetonitril, eller ketoner så som aceton. Aminosyresalter kan fremstilles på lignende måte.
Baseaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan regenereres fra saltene ved anvendelse eller tilpasning av kjente fremgangsmåter. For eksempel kan moderforbindelser ifølge oppfinnelsen regenereres fra sine baseaddisjonssalter ved behandling med en syre, f.eks. saltsyre.
Farmasøytisk akseptable salter innbefatter også kvaternære lavere alkylammoniumsalter. De kvaternære salter fremstilles ved uttømmende alkylering av basiske nitrogenatomer i forbindelsene, inklusive ikke-aromatiske og aromatiske basiske nitrogenatomer, i henhold til oppfinnelsen, dvs. alkylering av ikke-bundne elektronpar i nitrogengruppene med et alkyleringsmiddel så som metylhalogenid, spesielt metyljodid, eller dimetylsulfat. Kvaternisering resulterer i at nitrogengruppen blir positivt ladet og har et negativt mot-ion bundet til seg.
Det vil være åpenbart for fagkyndige personer at noen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse ikke danner stabile salter. Imidlertid er det mest sannsynlig at syreaddisjons-salter vil bli dannet av forbindelser ifølge denne oppfinnelse som har en nitrogenholdig heteroarylgruppe og/eller hvor forbindelsene inneholder en aminogruppe som substituent. Foretrukne syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er de salter hvor det ikke er en syrelabil gruppe.
I tillegg til å være nyttige i seg selv som aktive forbindelser, er saltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige for opprensing av forbindelsene, for eksempel ved utnyttelse av oppløselighetsforskjeller mellom saltene og moderforbindeIsene, for å fremstille biprodukter og/eller utgangsmaterialer ved teknikker som er velkjent for fagkyndige personer.
Utgangsmaterialene og mellomproduktene fremstilles ved å anvende eller tilpasse kjente fremgangsmåter, for eksempel fremgangsmåter som er beskrevet i referanseeksemplene eller åpenbare likeverdige fremgangsmåter, eller fremgangsmåter i henhold til denne oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse er ytterligere eksemplifisert, men den er ikke begrenset til de påfølgende illustrative eksempler som illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
I de kjernemagnetiske resonansespektre (NMR) er de kjemiske forskyvninger uttrykket i ppm i forhold til tetrametylsilan. Forkortelsene har følgende betydninger: s=singlett; d=dublett: t=triplett, m=multiplett; dd=dublett av dubletter: ddd=dublett av dubletter av dubletter; dt=dublett av tripletter, b=bred.
Eksempler 1-238 er gått ut.
EKSEMPEL 239
Forbindelse 239
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender benzimidazol-5-karboksylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 240
Forbindelse 240
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender kinolin-7-karboksylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 241
Forbindelse 241
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender N-(4-pyridyl)piperidin—4-kar-boksylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 242
Forbindelse 242
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 2-(l-piperazinyl)pyridin-5-kar-boksylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 243
Forbindelse 243
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 2-(4-pyridinyl)-1,3-tiazol-4-karboksylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 244
Forbindelse 244
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 4-(5-(1,2,4-tiadiazolyl))benzo-syre istedenfor 99.
EKSEMPEL 245
Forbindelse 245
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 2-(2-pyridyl)tiofen-5-karbok-sylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 246
Forbindelse 246
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 2-(3-pyridyl)tiofen-5-karbok-sylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 247
Forbindelse 247
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 2-(4-pyridyl)tiofen-5-karbok-sylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 248
Forbindelse 248
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 3-(2-pyridyl)tiofen-5-karbok-sylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 249
Forbindelse 249
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 3-(3-pyridyl)tiofen-5-karbok-sylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 250
Forbindelse 250
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 3-(4-pyridyl)tiofen-5-karbok-sylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 251
Forbindelse 251
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 4-(1-imidazolyl)benzosyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 252
Forbindelse 252
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 4-(4-imidazolyl)benzosyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 253
Forbindelse 253
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 4-{2-imidazolyl)benzosyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 254
Forbindelse 254
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 3-(1-imidazolyl)benzosyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 255
Forbindelse 2 55
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 2-(l-imidazolyl)pyridin-5-kar-boksylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 256
Forbindelse 256
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 2-(l-pyrrolyl)pyridin-5-karbok-sylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 257
Forbindelse 257
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 4-(1-pyrrolyl)benzosyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 258
Forbindelse 258
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 5-(3-pyridyl)1,3-tiazol-2-kar-boksylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 259
Forbindelse 259
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 2-fenyl-5-metyl-1,2,3-triazol-4-karboksylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 260
Forbindelse 260
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-tia-zol-4-karboksylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 261
Forbindelse 261
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 2-(2,3-diklorfenyl)-1,3-tiazol-4-karboksylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 262
Forbindelse 262
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 3-fenyl-5-metyl-l,2-diazol-4-karboksylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 263
Forbindelse 263
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 1,2-ftalimid-4-karboksylsyre istedenfor 99.
EKSEMPEL 264
Forbindelse 264
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 3-aza-b-karbolin-4-karboksyl-syre istedenfor 99.
EKSEMPEL 265
Forbindelse 265
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 123 og anvender 2-metyl-1-azaindolizin-3-kar-boksyl syre istedenfor 99.
EKSEMPEL 266
Forbindelse 266
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 56 og anvender N-a-Boc-O-benzyl-D-serin.
EKSEMPEL 267
Forbindelse 267
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 62 og anvender Forbindelse 266.
EKSEMPEL 268
Forbindelse 268
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 68 og anvender Forbindelse 267.
EKSEMPEL 269
Forbindelse 269
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 114 og anvender Forbindelse 268.
EKSEMPEL 270
Forbindelse 270
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for Forbindelse 129 og anvender Forbindelse 269.
EKSEMPEL 271
Forbindelse 271
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 239. MS: (M+H)<+ >395.
EKSEMPEL 272
Forbindelse 272
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 240. MS: {M+H)<+ >406.
EKSEMPEL 273
Forbindelse 273
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for i forbindelse 159a og anvender Forbindelse 241. MS: (M+H)<+>
439.
EKSEMPEL 274
Forbindelse 274
) Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 242. MS: (M+H)<+ >440. EKSEMPEL 275 Forbindelse 275
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 243. MS: (M+H) + 439.
EKSEMPEL 276
Forbindelse 276
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 244. MS: (M+H)+ 439.
EKSEMPEL 277
Forbindelse 277
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 245. <X>H NMR (DMSO-de) S 8,56-8,50 (m, 1H), 7,94-7,82 (m, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,66-7,46 (m, 4H), 7,38-7,30 (m, 1H), 4,46-4,32 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,13-2,95 (m, 3H), 1,32 (d, J=7,2Hz, 3H) .
MS: (M+H)<+> 438.
EKSEMPEL 278
Forbindelse 278
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 246. ^ H. NMR (DMSO-d6) 5 9,06 (s, 1H), 8,68-8,62 (m, 1H), 8,53 {d, J=8,4HZ, 1H), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,75 (d, J=3, 6Hz, 1H), 7,68 (d, J=3,6Hz, 1H), 7,65-7,45 (m, 4H), 4,48-4,33 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,13-3,00 (m, 3H), 1,32 (d, J=7,2Hz, 3H). MS: (M+H)<+> 438.
EKSEMPEL 279
Forbindelse 279
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 247. <X>H NMR (DMSO-de) 8 8,70 (s, 1H), 8,52 <d, J=9,6HZ, 1H), 8,18-8,08 (m, 1H), 7,96 (d, J=3,6Hz, 1H), 7,82 (d, J=3,6Hz, 1H), 7,65-7,45 (m, 4H), 4,50-4,3 5 (m, 1H), 3,57 {s, 3H), 3,13-3,02 {m, 314), 1,34 {d, J=7,2Hz, 3H). MS: (M+H)+ 438.
EKSEMPEL 280
Forbindelse 280
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 248.<X>H NMR (DMSO-ds) 5 8,66 (d, J=6,0HZ, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20-8,11 (m, 1H), 8,04 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,65-7,44 (m, 5H), 4,50-4,35 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,17-3,02 <m, 3H), 1,33 (d, J=7,2HZ, 3H). MS: (M+H)<+> 438.
EKSEMPEL 281
Forbindelse 281
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 249.
<*>H NMR (DMSO-d6) 6 9,15-9,02 (m, 1H) , 8,75-8,61 (m, 1H) , 8,54 (d, J=8,4Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,4Hz, 11-1), 7,88-7,78 (m, 11-1), 7,65-7,45 (m, 4H), 4,50-4,35 (m, 1H), 3,57 {s, 3H), 3,17-3,02 (m, 3H), 1,35 (d, J=7,2Hz, 3H). MS: (M+H)+ 438.
EKSEMPEL 282
Forbindelse 282
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 250. <X>H NMR (DMSO-d6) 8 8, 78 (s, 2H), 8,67 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,25 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,65-7,45 (m, 4H), 4,50-4,38 (m, 1H), 3,57(S, 3H), 3,17-3,02 (m, 3H), 1,35 (d, J=7,2Hz, 3H). MS: (M+H)+ 438. EKSEMPEL 283 Forbindelse 283
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 251. <X>H NMR
(DMSO-ds) 8 9,5 (S, 1H) , 8,2 (s, 1H), 8,1 (d, J=5,OHZ, 2H), 7,9 (d, J=5,0Hz, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 4,4-4,6 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 3H), 1,4 (d, J=5,OHz, 311). MS: (M+H)+ 421.
EKSEMPEL 284
Forbindelse 284
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 252. <*>H NMR (DMSO-d6) 8 9,0 (5, 1 H), 8,5 (d, J=S,0Hz, 1H), 8,1 {s, 1H) , 8,0 (d, J=5,0HZ, 2H) , 7,9 (d, J=5,0Hz, 2H) , 7,5-7,7 (m, 4H), 4,4-4,6 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 3H), 1,4 (d, J=5,0 3H). MS: (M+H)<+> 421.
EKSEMPEL 285
Forbindelse 285
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 253.
<X>H NMR (DMSO-d6) 8 8,5 (d, J=5,0HZ, 1H) , 7,80-8, 10 (m, 4H), 7,8 (d, J=5,0Hz, 2H), 7,5-7,7 (m, 4H), 4,4-4,6 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 3H), 1,4 (d, J=5,OHz, 3H). MS: <M+H)<+> 421.
EKSEMPEL 286
Forbindelse 286
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 254. MS: (M+H)<+ >421.
EKSEMPEL 287
Forbindelse 287
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 255. MS: (M+H)<+ >422.
EKSEMPEL 288
Forbindelse 288
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 256. MS: (M+H)<+> 42 1.
EKSEMPEL 289
Forbindelse 289
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 257. MS: (M+H)<+ >420.
EKSEMPEL 290
Forbindelse 290
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 258. MS: (M+H)<+ >439.
EKSEMPEL 291
Forbindelse 291
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 259. MS: (M+H)<+ >436.
EKSEMPEL 292
Forbindelse 292
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 260. MS: (M+H)<+ >473.
EKSEMPEL 2 93
Forbindelse 293
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 261. MS: (M+H)+ 507.
EKSEMPEL 294
Forbindelse 294
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 262. MS: (M+H)<+ >434.
EKSEMPEL 295
Forbindelse 295
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 263. MS: (M+H)<+ >421.
EKSEMPEL 296
Forbindelse 296
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 264. MS: (M+H)<+ >444.
EKSEMPEL 297
Forbindelse 297
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159a og anvender Forbindelse 265. MS: (M+H)<* >408.
EKSEMPEL 298
Forbindelse 298
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159b og anvender Forbindelse 269.
EKSEMPEL 299
Forbindelse 299
Dette material fremstilles ifølge prosedyren beskrevet for forbindelse 159b og anvender Forbindelse 270.
EKSEMPEL 300
Forbindelse 300
Til en oppløsning av forbindelse 298 (l mmol) i 20 ml CH2CI2, tilsettes 5 ml TFA ved 0°C under omrøring. Omrørin-gen fortsetter i l time ved 0°C, og alle løsemidler fjernes i vakuum.
EKSEMPEL 301
Forbindelse 301
Til en oppløsning av forbindelse 300 (1 mmol) i 25 ml metanol tilsettes ca 50 mg 10 % palladium på trekull. Blandingen rystes under et positivt hydrogentrykk (55 psi, 3,85 kg/cm<2>) i 24 timer og filtreres. Filtratet konsentreres i vakuum og renses ved reversfase-HPLC. ^ NMR (DMSO-de) 5 8,3 (d, J=6,0Hz, 1H), 8,0 (d, J=5,0Hz, 2H), 7,8 (d, J=5,0Hz, 2H), 7,7 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H) , 4,3-4,5 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 3,8 (d, J=4,0Hz, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 211). MS: (M+14)+ 475.
EKSEMPEL 302
Forbindelse 302
Forbindelse 302 fremstilles på identisk måte som vedrørende forbindelse 300, utgående fra forbindelse 299.
EKSEMPEL 303
Forbindelse 303
Forbindelse 303 fremstilles på identisk måte som vedrørende forbindelse 301, utgående fra forbindelse 302.
<2>H NMR (DMSO-d6) 8 8,4 (d, J=5,OHz, 1H) , 8,0 {d, J=5,OHz, 2H) , 7,8 (d, J=S,OHZ, 2H), 7,7 (d, J=4,OHz, 2H) , 7,5-7,7 (m, 6H), 4,2 (s, 2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 4,0 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,7 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H), 3,0 (d, J=5,0Hz, 2H), 2,2-2,4 (m, H). MS: (M+H)<+> 448.
EKSEMPEL 3 04
Forbindelse 3 04
Forbindelse 304 fremstilles ved prosedyrer som hovedsakelig ligner de som ble anvendt for å fremstille forbindelse 3 01, utgående fra de egnede materialer. NMR (CD3OD)5 7,94 (d, J=10, 8Hz, 2H), 7,85-7,72 (m, 4H), 7,70-7,45 (m, 6H), 4,32-4,23 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,83-3,55 (m, 2H) , 3,18-3,02 {m, 3H), 0,94 (t, J=8,4Hz, 3H). MS: (M+H)+ 474.
EKSEMPEL 305
Forbindelse 305
Forbindelse 305 fremstilles ved prosedyrer som hovedsakelig ligner de som ble anvendt for å fremstille forbindelse 301, utgående fra de egnede materialer. <*>H NMR (CD3OD) 8 7,94
<d, J= 10,8HZ, 2H), 7,85-7,72 (m, 4H), 7,68-7,45 (m, 6H), 4,42-4,30 {m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,15-3,02 (m, 3H) , 1,72-1,58 (m, 2H), 1,51-1,32 (m, 2H), 0,93 (t, J=8,4Hz, 3H). MS: (M+H)<+> 488.
EKSEMPEL 306
Forbindelse 306
Forbindelse 306 fremstilles ved prosedyrer som hovedsakelig ligner de som ble anvendt for å fremstille forbindelse 301, utgående fra de egnede materialer. <*>H NMR (CD3OD) 8 7,93
{d, J= 10,8Hz, 2H), 7,85-7,72 (rn, 4H), 7,70-7,45 (m, 6H),
4,42-4,30 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,14-3,02 (m, 3H), 1,78-1,60 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 4H), 0,90 (t, J=8,4Hz, 3H). MS: (M+H}<+>502.
EKSEMPEL 307
Forbindelse 307 (Z)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfe-nyl)allyl]-4-pyridin-3-ylbenzamid.
A. 5-Jod-2 -(2-metoksyetoksymetoksy)benzaldehyd.
En 1 M oppløsning av jodmonoklorid i diklormetan (410 ml, 0,41 mol) tilsettes til en oppløsning av salicylaldehyd (50 g, 0,41 mol) i diklormetan (150 ml) ved 0°C. Den resulterende oppløsning oppvarmes til romtemperatur og omrøres over natten. Den mørke oppløsning nøytraliseres med mettet vandig Na2S03 (100 ml) . Det organiske lag separeres, vaskes med vann, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet omkrystalliseres fra cykloheksan, hvilket gir 4-jodsalicylaldehyd som gule krystaller (61 g, 0,25 mol). En oppløsning av 4-jodsalicylaldehyd (12,4 g, 50 mmol) og MEM-klorid (6 ml, 53 mmol) i THF (50 ml) tilsettes til en suspensjon av 60 % NaH (2,2 g, 55 mmol) i THF (50 ml) ved 0°C. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Vandig opparbeidelse og konsentrering gir produktet som en væske (15 g, 45 mmol) . <*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 10,36 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,3 7 (s, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,36 (s, 3H). El MS [M]<+> = 436.
B. (Z,E)-3-[3-(1,3-Diokso-l,3-dihydrolsoindol-2-yl)pro-penyl]-4-(2-metoksyetoksymetoksy)benzonitril.
Kalium-t-butoksid (1,85 g, 16,5 mmol) tilsettes til en suspensjon av 5-jod-2-(2-metoksyetoksymetoksy)benzaldehyd (5 g, 15 mmol) og [2-(l,3-diokso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)etyl]trifenyl-fosfoniumbromid (7,7 g, 15 mmol) i THF (80 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur over natten. Det utfelte faste stoff fjernes, filtratet konsentreres, fortynnes med vann og ekstraheres to ganger med CHC13. De sammenslåtte organiske lag vaskes med vann, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kromatografi (10 % til 30 % EtOAc/heksan), hvilket gir et gult fast stoff (3,1 g, 6,3 mmol). Dette produkt (2,5 g, 5,1 mmol) blandes med ZnCN2 (2,1 g, 17,5 mmol) og (Ph3P4)Pd (0,3 g, 0,26 mmol) i DMF (15 ml). Blandingen oppvarmes ved 75°C i 4 timer, avkjøles deretter, fortynnes med EtOAc, vaskes med 5 % NH4OH, vann og saltvann (5x25 ml) , tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved flash-kromatografi (15 % til 30 % EtOAc/heksan), hvilket gir en blanding av to isomerer (Z/E = 4/1) som et hvitt fast stoff (1,0 g, 26 mmol). Fab MS[M+l] + =393. C. (Z)-3-(3 -Aminopropenyl)-4-(2-metoksyetoksy-metoksy)-benzonitril. (Z,E)-3- [3-(1,3-Diokso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)propenyll-4-(2-metoksyetoksy-metoksy)benzonitril (0,2 g, 0,51 mmol) og NH2NH2-hydrat (0,15 ml, 3 mmol) i 1-butanol (10 ml) oppvarmes til 90°C i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles, og den resulterende suspensjon filtreres. Filtratet konsentreres til et residuum som renses ved kromatografi (15 % til 20 % EtOH/CH2Cl2) . Materialet med høy Rf-verdi identifiseres som Z-isomeren (30 mg, 0,11 mmol), ^ NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 755 (dd, 1H) , 745 (d, 1H), 720 (d, 1H) , 650 (d, 1H), 59 (m, 1H), 53 7 (s, 2H), 380 (t, 2H), 350 (m, 4H), 3,30 (S, 3H). EI MS [M]<+> = 262. D. (Z)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydrokByfenyl)allyl]-4-pyridin-3-yl-benzamid.
(Z)-3-(3-Aminopropenyl)-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzo-nitril (30 mg, 0,11 mmol) i DMF (2 ml) tilsettes til en blanding av 4-pyridin-3-yl-benzosyre (24 mg, 0,12 mmol), TBTU (39 mg, 0,12 mmol) og Et3N (12 mg, 0,12 mmol) i DMF (0,5 ml) og omrøres ved romtemperatur over natten. Oppløs-
ningen fortynnes med vann og ekstraheres med CH2C12 (3X) . De sammenslåtte CH2Cl2-lag vaskes med vann, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kromatografi i en gradient av 2 % MeOH/ CH2C12, hvilket gir et hvitt fast stoff (35 mg, 0,079 mmol). Det ovennevnte produkt behandles med HCl-gass i EtOH (9 ml) i 20 min, innelukkes deretter og omrøres over natten. Etter konsentrering til tørrhet, behandles produktet med en mettet opp-løsning av NH3-gass i MeOH (10 ml) ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen tildekkes og omrøres ved romtemperatur over natten. Det hvite faste stoff oppsamles og vaskes med MeOH. Mer produkt erholdes fra filtratet etter konsentrering til et lite volum (26 mg totalt, 0,07 mmol). <X>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5 9,05 (bs, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,17 (bs, 2H) . lone-spray MS [M+l]<+> = 373, [M+2]<2+> = 187.
EKSEMPEL 308
Forbindelse 308
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)propyl]-4-pyri-din-3-yl)benzamid-ditrifluoracetat.
(Z)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)allyl]-4-pyridin-3-yl-benzamid (22 mg, 0,059 mmol) oppløses i MeOH (10 ml) og hydrogeneres ved 30 psi (2,1 kg/cm<2>) H2 i 2 timer i nærvær av 5 % Pd/C. Blandingen filtreres, vaskes med MeOH og konsentreres. Produktet renses ved HPLC, idet man eluerer med en gradient av 10 % MeCN/H20 (0,1 % TFA) til 100% MeCN. Lyofilisering av den egnede fraksjon gir tittelforbindelse som et hvitt fast stoff (35 mg, 0,056 mmol). <*>H NMR (DMSO,
300 MHz) 6 10,6 (bs, 1H), 8,97 (bs, 2H), 8,70 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 3), 25 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,78 (m, 2H). lone-Spray MS tM+I ]<+> = 375, [M+2]<2+> = 188.
EKSEMPEL 309
Forbindelse 309
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)propyl]-4- (1-oksy-pyridin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat.
A. 3-(3-Aminopropyl)4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzoni-tril.
(Z,E)-3-[3-(l,3-Diokso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)propenyl]-4-(2-metoksyetoksymetoksy)benzonitril (0,38 g, 0,97 mmol) i 50% MeOH/CH2Cl2, (10 ml) hydrogeneres (H2-fylt ballong) over natten i nærvær av 5% Pd/C. Blandingen filtreres, vaskes
med CH2C12 og konsentreres. Ovennevnte residuum og NH2NH2-hydrat (0,23 ml, 4,6 mmol) i 1-butanol (15 ml) oppvarmes til 90°C i l time. Etter avkjøling fjernes det faste stoff ved filtrering og vaskes med l-butanol. Filtratet konsentreres, hvilket gir tittelforbindelsen som et lyst gult fast stoff (0,23 g, 0,87 mmol). <*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7,45 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,70 (m, 4H). 1,70 (m, 2H).
B. N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)propyl]-4-(1-oksy-pyridin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat.
3- (3-Aminopropyl)-4-(2-metoksyetoksymetoksy)benzonitril (88 mg, 0,33 mmol) i DMF (0,5 ml) tilsettes til en blanding av 4- pyridin-4-yl-benzosyre (60 mg, 0,3 mmol), TBTU (106 mg, 0,33 mmol) og Et3N (0,043 ml, 0,033 mmol) i DMF (1 ml).
Blandingen omrøres ved 35°C i 4 timer. Oppløsningen fortynnes med EtOAc(20 ml), vaskes med mettet NaHC03 (3X17 ml) og saltvann (3X17 ml), tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Residuet kromatograferes (4 % MeOH/ CH2C12) , hvilket gir 3-[4-(pyridin-4-yl)benzamido]propyl)-4-(2-metoksyetoksymetoksy)benzonitril (0,09 g, 0,20 mmol), forurenset med et ukjent biprodukt. Råmaterialet (0,08 g, 0,18 mmol) oppløses i CH2C12 (5 ml), behandles med MCPBA (57-86%, 92 mg) ved 0°C og omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Residuet fra vandig opparbeidelse og konsentrering behandles med vannfritt HCl/EtOH etterfulgt av ammonolyse som beskrevet i Eksempel 307, del D. HPLC-rensing (10 % MeCN/0,1 % TFA i H20 til 100 % MeCN) ga tittelforbindelsen (0,007 g, 0,01 mmol). <*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8,94 (bs, 1H), 8,65 (bs, 1H), 8,40 (m, 3H), 7,90 (m, 6H), 7,64 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,43 (t, 2H), 2,77 (t, 2H) , 1,97 (m, 2H) . lone-spray MS [M+l]<+> = 391, [M+2]<2+> = 196.
EKSEMPEL 310
Forbindelse 310
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)propyll-4-(6-okso-1,6-dihydropyridin-3-yl-benzamid-trifluoracetat.
A. 3-(4-(6-okso-l,6-dihydropyridin-3-yl)benzamido]propyl) -4-hydroksybenzonitril.
3-(3-Aminopropyl)-4-(2-metoksyetoksymetyl)benzonitril (0,048 g, 0,18 mmol) behandles med 4-(6-metoksypyridin-3-yl)benzosyre (0,042 g, 0,18 mmol), TBTU (0,058, 0,18 mmol) og trietylamin (0,025 ml), som beskrevet i EKSEMPEL 309, del B, hvilket gir, etter kromatografi (CH2C12 til 5% MeOH/CH2Cl2), 3-[4-(6-metoksypyridin-3-yl)benzamido]propyl)-4-(2-metoksyetoksymetoksy) benzonitril. Dette material oppvarmes med pyridiniumhydroklorid til en smelte i 15 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles og fortynnes med vann (20 ml); det utfelte produkt, 3-{3-[4-(6-metoksypyri-din-3-yl)benzamido]propyl}-4-hydroksybenzonitril oppsamles ved filtrering (0,031 g, 0,083 mmol). <L>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8,1 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,90(AB, 2H), 7,76 (bs, 1H), 7,60 (AB, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,8 7 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,45 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 1,93 (m, 2H). lone-spray MS [M+ l]<+> = 374.
B. N-[3-(5-Karbamimidoyl- 2 -hydroksyfeny1)propyl] - 4 - (6 -
okso-1,6-dihydropyridin-3-yl-benzamid-trifluoracetat.
3-{3-[4-(6-Metoksypyridin-3-yl)benzamido]propyl}-4-hydrok-sybenzonitril omdannes til tittelforbindelsen med en vannfri HCl/EtOH-blanding etterfulgt av ammonolyse som beskrevet i Eksempel 307, del D. HPLC-rensing {10 % MeCN/0,1 % TFA i H20 til 100 % MeCN) ga tittelforbindelsen (0,018 g, 0,046 mmol). <X>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8,94 (bs, 1H) , 8,53 (bS, 1H), 8,0 (dd, 1H), 7,92 (AB, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,67(d, 1H), 3,42 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,98 (rn, 2H). lone-spray MS [M+l]<+> = 391.
EKSEMPEL 311
Forbindelse 311
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)propyl]-4-(pyridazin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat.
A. 3-{3-[4-(Pyridazin-4-yl)benzamido]propyl}-4-(2-metok-syetoksymetoksy)benzonitril.
3-(3-Aminopropyl)-4-(2-metoksyetoksymetyl)benzonitril (0,05 g, 0,19 mmol) behandles med 4-(pyridazin-4-yl)benzosyre (0,038 g, 0,18 mmol), TBTU (0,058 g, 0,18 mmol) og trietylamin (0,035 ml), som beskrevet i EKSEMPEL 309, del B, hvilket gir, etter kromatografi (CH2C12 til 5 % MeOH/CH2Cl2) , tittelforbindelsen. (0,045 g, 0,10 mmol). <X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 9,47 (d, 1H), 9,27 (d, 1H), 7,97 (AB, 214), 7,63 (AB, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,35 (s, 3H) , 2,73 (t, 2H), 1,97 (m, 2H). lone-spray MS, [M+H]<+>= 447 .
B. N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)propyl] - 4 -
(pyridazin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat.
3-{3-[4-(Pyridazin-4-yl)benzamidol]propyl}-4-(2-metoksye-toksymetoksy) benzonitril (0,045 g, 0,10 mmol) omdannes til tittelforbindelsen ved behandling med vannfri HCl/EtOH etterfulgt av ammonolyse som beskrevet i EKSEMPEL 307, del D. HPLC-rensing ga tittelforbindelsen (0,025 g, 0,066 mmol). <*>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5 10,65 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 9,0 (bs, 2H), 8,71 (m, 3 H), 8,05 (m, 5H), 7,63 (S, 1H), 7,55 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,3 (m, 2H) , 2,64 (t, 2H), 1,85 (m, 2H) . lone-spray MS [M+l]<*> =376.
EKSEMPEL 312
Forbindelse 312
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)propyl]-7-klor-benzotiofen-2-karboksamid-trifluoracetat.
3-(3-Aminopropyl)-4-(2-metoksyetoksymetyl)benzonitril (0,05 g, 0,19 mmol) behandles med 7-klorbenzotiofen-2-karboksyl-syre (0,044 g, 0,020 mmol), TBTU (0,058, 0,18 mmol), og trietylamin (0,025 ml), som beskrevet i EKSEMPEL 309, del B, hvilket gir, etter kromatografi (CH2C12 til 5 % MeOH/CH2Cl2), 3-{3-[7-klorbenzo-tiofen-2-karboksa-mido]propyl}-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzonitril (0,020 g, 0,048 mmol); Ione-spray MS, [M+H]<+> = 447. Dette material behandles med vannfri HCl/EtOH etterfulgt av ammonolyse som beskrevet i EKSEMPEL 307, del D. HPLC-rensing (10 % MeCN/0,1 % TFA i HaO til 100 % MeCN) ga tittelf orbindelsen (0,005 g, 0,012 mmol). <X>H NMR (DMSO, 300 MHz) 8 10,66 (s, 1H) , 9,01 (S, 2H), 8,78 (m, 1H), 8,64 (bs, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,47 (dd, 21 H), 6,95 (d, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,65 (t, 2H) , 1,86 (m, 2H) . Ione-spray MS [M+l]<+> = 388.390.
EKSEMPEL 313
Forbindelse 313 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)benzamid-trifluoracetat.
A. (E)-3-[3-(1,3-Diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)prope-nyl]-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzonitril.
En oppløsning av 2-brom-4-cyanofenol (5 g, 25 mmol) og MEM-klorid (3 ml, 26 mmol) i THF (25 ml) tilsettes til en suspensjon av NaH (60 %, 1,1 g, 28 mmol) i THF (25 ml) ved 0°C. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 2 h, konsentreres, fortynnes med EtOAc og vaskes med IN NaOH og vann. Det organiske lag tørkes over MgS04 og konsentreres for å erholde en klar væske (6,6 g, 23 mmol). Produktet (5,6 g, 20 mmol) behandles med N-allylftalimid (4 g, 21 mmol), Pd(OAC)2 (0,13 g, 0,58 mmol), P(o-tol)3 (0,3 7 g, 1,2 mmol) og Et3N (5,6 ml, 40 mmol). Reaksjonsblåndingen oppvarmes ved 100°C i et lukket rør over natten, avkjøles, fortynnes med EtOAc og vaskes med vann (3x100 ml). Det organiske lag tørkes (MgS04) og konsentreres. Residuet kromatograferes (20 % til 50% EtOAc/heksan), hvilket gir tittelf orbindelsen som et hvitt fast stoff (3,5 g, 8,9 mmol).
* H. NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7,86 (m, 2H) , 7,72 (m, 2H) , 7,65 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,30 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,46 (d, 2H), 3,80 (d, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,40 (s, 3H).
B. (E)-3-(3-Aminopropenyl)-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)-benzonitril.
(E)-3-[3-(1,3-Diokso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)propenyl]-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzonitril (3,1 g, 8,0 mmol) og
NH2NH2-hydrat (0,96 ml, 20 mmol) i etanol (100 ml) kokes under tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen konsentreres, behandles med vandig NaOH og ekstraheres med CH2C13 (3X) . CH2C12-laget tørkes og konsentreres for å erholde produktet som en klar olje (1,9 g, 7,2 mmol). <X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7,70 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,27 (S, 3H). C. (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)benzamid-trifluoracetat.
En oppløsning av (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-metoksy-etok-symetoksy)benzonitril (0,12 g, 0,46 mmol) i DMF behandles med (6-metoksy-pyridin-3-yl)benzosyre, TBTU og Et3N som beskrevet i EKSEMPEL 309, del B. Standard opparbeidelse og kromatografi gir det ønskede 3-(3-[4-(6-okso-l,6-dihydro-pyridin-3-yl)benzamidol-propyl)-4-(2-metoksyetoksy-metoksy)benzonitril (0,22 g, 0,46 mmol). En del av benzonitrilet (0,09 g, 0,19 mmol) omdannes til benzamidinet ved behandling med vannfritt HCl/EtOH etterfulgt av ammonolyse som beskrevet i EKSEMPEL 307, del D. Produktet renses ved HPLC idet man eluerer med en gradient av 10 % MeCN/H20 (0,1 % TFA) til 100 % MeCN, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,05 g, 0,12 mmol). <*>H NMR {CD3OD, 300 MHz) 5 8,43 (d, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,55 (dd, 1H), 6,90 (m, 3H), 6,53 (m, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,95 (s, 3H) . Ione-spray MS (M+l]<+> = 403.
EKSEMPEL 314
Forbindelse 314 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-(6-okso-1,6-dihydro-pyridin-3-y1)benzamid-tri fluoracetat. (E)-3-(3-[4-(6-metoksypyridin-3-yl)benzamido]propenyl)-4-(2-metoksyetoksymetoksy)benzonitril (0,12 g, 0,25 mmol), fremstilt som beskrevet i EKSEMPEL 313, del C, behandles med pyridiniumhydroklorid som beskrevet i EKSEMPEL 310, del A, for å erholde et hvitt fast stoff (0,087 g, 0,24 mmol). Dette material behandles med vannfri HCl/EtOH etterfulgt av ammonolyse som beskrevet i EKSEMPEL 307, del D. Råproduktet renses ved HPLC idet man eluerer med en gradient av 10 MeCN/H20 (0,1 % TFA) til 100 % MeCN, etterfulgt av omkrystallisering (CH3CN/MeOH), hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,03 g, 0,077 mmol). <*>H NMR (DMSO, 300 MHz) 8 11,92 (bs, 1H), 10,85 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,82 (t, 1H), 8,65 (s, 2H), 7,85 (m, 5H) , 7,65 (d, 2H), 7,5 5 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,42 (m, 2H), 4,08 (t, 2H) . Ione-spray MS [M+l]" = 389 .
EKSEMPEL 315
Forbindelse 315 (E)-Bifenyl-4-karboksylsyre-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy- fenyl)allyl]amid-trifluoracetat.
En oppløsning av (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-metoksy-etok-symetoksy) benzonitril (0,04 g, 0,2 mmol) i DMF (0,5 ml) behandles med bifenyl-4-karboksylsyre (0,042 g, 0,21 mmol), TBTU (0,07 g, 0,22 mmol) og Et3N (60 ml, 0,44 mmol) i 4 timer ved 35°C, deretter over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat (8 ml), vaskes med vann (3 X 2 ml) og konsentreres til et residuum under en strøm av nitrogen. Residuet behandles med absolutt etanol (5 ml), avkjøles og mettes med HCl-gass; reaksjonsbeholderen lukkes, og oppløsningen omrøres over natten ved romtemperatur. Løsemiddelet og overskuddet av HCl fjernes med en strøm av nitrogen; residuet oppløses i MeOH (5 ml), avkjøles og mettes med NH3-gass. Reaksjonsbeholderen lukkes, og oppløsningen omrøres over natten ved romtemperatur. Løsemiddelet og overskuddet av NH3 fjernes med en strøm av nitrogen. Residuet underkastes HPLC-rensing idet man eluerer med en gradient av 10 % MeCN/H20 (0,1 % TFA) til 100 % MeCN. Lyofilisering av den egnede fraksjon gir tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,012 g, 0,032 mmol). <*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8,84 (t, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,70 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,42 (m, 3 H), 6,92 (m, 2H) , 6,50 (m, 1H), 4,20 (t, 2H). lone-spray MS [M+l]<+> = 372.
På lignende måte fremstilles forbindelsene i EKSEMPEL 316-324 ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 315:
EKSEMPEL 316
Forbindelse 316 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-pyridin-3-yl-benzamid-ditrifluoracetat.
Tittelforbindelsen fremstilles fra (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzonitril og 4-pyridin-3-yl-benzosyre. <X>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5 10,87 (s, 1H), 9,05
(s, 2H), 9,00 (s, 1H), 8,90 (t, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,85 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,08 (t, 2H) . Ione-spray MS [M+l]<+> 373, [M+2]<2+>=187.
EKSEMPEL 317
Forbindelse 317 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-pyridin-4-yl-benzamid-ditrifluoracetat.
Tittelforbindelsen fremstilles fra (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzonitril og 4-pyridin-4-yl-benzosyre. <*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8,97 (t, 1H), 8,80 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 8,00 (m, 5H), 7,55 (dd, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,22 (t, 2H). Ione-spray MS [M+l]<*> = 373, [M+2]<2*> = 187.
EKSEMPEL 318
Forbindelse 318 (E)-Bifenyl-3,4'-dikarboksylsyre-3-amid-4'-([3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]amid)trifluoracetat .
Tittelforbindelsen fremstilles fra (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzonitril og bifenyl-3,4'-di-karboksylsyre-3-amid. <X>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8,87(t,lH), 8,18 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,85 {m, 5H), 7,55 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 4,21 (t, 2H). Ione-spray MS [M+l]<+>=415.
EKSEMPEL 319
Forbindelse 319 (E)-4-tert-Butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl) allyl]benzamid-trifluoracetat.
Tittelforbindelsen fremstilles fra (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzonitril og 4-tert-butylben-zosyre. <*>H NMR(CD3OD, 300 MHz) 8 8,72 (t, 1H), 7,90{d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,50 {m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,50 {m, 1H), 4,17 (t, 2H), 1,34 (s, 9H). Ione-spray MS [M+l]<+> = 352.
EKSEMPEL 320
Forbindelse 320 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)—allyl]-4-(3H-imidazol-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat.
Tittelforbindelsen fremstilles fra (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzonitril og 4-(3H-imidazol-4-yDbenzosyre. <*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8,90 (m, 2H) , 8,00 (ra, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 4,20 (t, 2H). Ione-spray MS [M+l]<+> = 362, [M+2]<2+> = 181,4.
EKSEMPEL 321
Forbindelse 321
(E)-Bifenyl-4,4'-dikarboksylsyre 4'-amid-4-((3-(5-karbamirtiidoyl-2-hydroksy-f enyl) allyl) amid) trif luoracetat .
Tittelforbindelsen fremstilles fra (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzonitril og bifenyl-4,4'-di-karboksylsyre-4'-amid. <1>H NMR (CD3OD, 300MHz) 8 8,87(t,
1H), 7,96 (m, 5H), 7,79 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 6,90 (m, 2H) , 6,50 (m, 1H), 4,22 (t, 2H). Ione-spray MS [M+l]<+> = 415.
EKSEMPEL 322
Forbindelse 322 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]-4-(1H-imidazol-2-yl)benzamid-ditri fluoracetat.
Tittelforbindelsen fremstilles fra (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzonitril og 4-(lH-imidazol-2-yDbenzosyre. <1>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 9,02 (t, 1H) , 8,08 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,53 (dd, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 4,19 (t, 2H). Ione-spray MS [M+l]<*> = 362, [M+2]<2+> = 181,6.
EKSEMPEL 323
Forbindelse 323 (E)-3-Okso-2,3-dihydro-tieno[3,2-c]pyridazin-6-karboksylsyre-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]amid-trifluoracetat.
Tittelforbindelsen fremstilles fra (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzonitril og 3-okso-2,3-di-hydro-tieno- [3, 2-c] pyridazin-6-karboksylsyre. <X>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7,90 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,40 (S, 1H), 6,90 (m, 2H) , 6,49 (m, 1H), 4,13 (d, 214). Ione-spray MS [M+l]<+> 370.
EKSEMPEL 324
Forbindelse 324 (E)-5-Pyridin-2-yl-tiofen-2-karboksylsyre-[3-(S—kar-bamimidoyl -2 -hydroksy- f enyl) allyl] amid-ditrifluoracetat .
Tittelforbindelsen fremstilles fra (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzonitril og 5-pyridin-2-yl-tiofen-2-karboksylsyre. <2>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8,97 (bs, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,87 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,47 (m, 114), 4,15 (d, 2H) . Ione-spray MS [M+l]<+> = 379, [M+2]<2+> = 190.
EKSEMPEL 325
Forbindelse 325 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-(1-oksy-pyridin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat,
A. 4-(l-Oksy-pyridin-4-yl)benzosyre.
4-Pyridin-4-yl-benzosyremetylester (0,32 g, 1,6 mmol) i CH2C12 (30 ml) behandles med MCPBA (50-60%, 0,88 g) ved 0°C, og omrøres ved romtemperatur i 3 h. Reaksjonen undertrykkes med IN NaOH; CH2C12-laget vaskes med H20, tørkes og konsentreres for å gi et fast stoff 4-(l-oksypyridin-4-yl)benzo-syrerne tyles ter (0,23 g, 1,0 mmol). Dette material behandles med IN NaOH (1 ml) i MeOH/THF/H20 (1 ml/l ml/3 ml) ved romtemperatur i 3 h, deretter neutraliseres det med IN HC1 til pH er ca 6. Det hvitaktige faste stoff oppsamles og vaskes med aceton, hvilket gir 4-(l-oksypyridin-4-yl)benzosyre (0,12 g, 0,56 mmol). <X>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,27 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,83 (d, 2H).
B. (E)-N-[3-(S-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-(l-oksy-pyridin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat.
Tittelforbindelsen fremstilles fra (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzonitril og 4-(1-oksypyridin-4-yl)benzosyre hovedsakelig som beskrevet i EKSEMPEL 307, del D. <X>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,98 (bs, 1H) , 8,50 (bs, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,95-7,88 (m, 5H), 7,56 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,18 (d, 2H) . APCI MS, [M+H]<+> = 389.
EKSEMPEL 326
Forbindelse 326
Bifenyl-4-karboksylsyre-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy- f enyl) propyl]amid-trifluoracetat. (E)-bifenyl-4-karboksylsyre-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]amid-trifluoracetat (0,006g, 0,0012 mmol), fremstilt som beskrevet i EKSEMPEL 315, oppløses i metanol (5 ml), behandles med en katalytisk mengde av 10 % palladium på karbon og omrøres under en atmosfære av hydrogengass over natten. Det faste stoff fjernes ved filtrering; filtratet konsentreres med en strøm av nitrogen. Residuet utsettes for HPLC-rensing idet man eluerer med en gradient av 10 % MeCN/H20 (0,1 % TFA) til 100 % MeCN. Lyofilisering av den egnede fraksjon gir tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,006 g, 0,012 mmol), <*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 7,90 (d, 2H) , 7,70-7,60
(m, 5H), 7,54-7,35 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 3,43 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,97 (m, 2H). APCI MS [M+l]<+> = 374.
På lignende måte fremstilles forbindelsene i EKSEMPEL 327-332 ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 326:
EKSEMPEL 327
Forbindelse 327
N-[3-(S-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)propyl]-4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)benzamid-tri fluoracetat.
Tittelforbindelsen fremstilles ved reduksjon av (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-(6-metoksy-pyri-din-3-yl) benzamid-trif luoracetat. <X>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8,93 (bs, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,5 5 (dd, 1H), 6,92 (d, 2H), 3,97 (S, 3H), 3,44 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,97 (m, 2H). APCI MS [M+l]<+>= 405.
EKSEMPEL 328
Forbindelse 328
Bifenyl-3,4'-dikarboksylsyre-3-amid-4'-1[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)propyl)amid)trifluoracetat.
Tittelforbindelsen fremstilles ved reduksjon av (E)-bifenyl-3,4' -dikarboksylsyre-3-amid-4'-([3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-f enyl) allyl] amid) trif luoracetat. <*>H NMR (CD3OD,300 MHz) S 8,17 (s, 1H) , 7,94-7,76 (m, 6H), 7,65-7,52 (m, 3H) , 6,92 (d, 1H) , 3,44 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,97 (m,2H) . APCI MS[M+1]<+> =417.
EKSEMPEL 329
Forbindelse 329
4-tert-Butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-propyl]benzamid-trifluoracetat.
Tittelforbindelsen fremstilles fra reduksjon av (E)-4-tert-butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyll-benzamid- trif luoracetat. <X>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7,74 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 3,39 (t.
2H), 2, IA (t, 2H), 1,94 {m, 2H), 1,33 (s, 9H). APCI MS [M+l]<+> = 354.
EKSEMPEL 330
Forbindelse 330
[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)propyl]-4-(3H-imidazol-4-yl)benzamid-ditri fluoracetat.
Tittelforbindelsen fremstilles ved reduksjon av (E)-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-(3H-imidazol-4-yl) benzamid-di trif luoracetat. ^ NMR (CD3OD, 300MHz) 88,97{s,lH), 8,65 (t,]H), 7,99 (m,3H), 7,84(d,2H), 7,64 (d,lH), 7,57 (dd, 1H), 6,93 (d,1H), 3,44 (m,2H), 2,76 (t, 2H) , 1,98 (m, 2H) . APCI MS [M+l]<+> = 364.
EKSEMPEL 331
Forbindelse 331
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)propyl]4-(1H-imidazol-2-yl)benzamid-ditrifluoracetat.
Tittelforbindelsen fremstilles fra reduksjon av (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-(lH-imidazol-2-yl)benzamidditrif luoracetat. <X>H NMR (CD30D, 300MHz) 8 8,77 (t, 1H), 8,06 (m, 4H), 7,69 (s, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,97 (m, 2H) . APCI MS [M+l]<+> = 364.
EKSEMPEL 332
Forbindelse 332
5-Pyridin-2-yl-tiofen-2-karboksylsyre-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]amid-ditrifluoracetat.
Tittelforbindelsen fremstilles fra reduksjon av (E)-5-pyri-din-2-yl-tiofen-2-karboksylsyre- [3- (S-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]amid-ditrifluoracetat. <X>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8,92 (bs, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,60 {d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,34 (rn, 1H), 6,89 (d, 1H), 3,3 8 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,97 (m, 2H). APCI MS [M+l]<+> = 381.
EKSEMPEL 333
Forbindelse 333
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)propyl]-4-piperidin-4-yl-benzamid-ditrifluoracetat. (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)allyl]-4-pyri-din-4-yl-benzamid-ditrifluoracetat behandles som beskrevet i EKSEMPEL 326, behandles deretter med 50 psi (3,15 kg/cm<2>) hydrogengass i 5 timer i nærvær av 10 % Pd/C. Tittelforbindelsen (0,005 g, 0,008 mmol) erholdes ved filtrering og konsentrering av filtratet til tørrhet. <*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8,50 (bs, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,3 7 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 3,5-2,9 (m, 7H), 2,75 (t, 2H) , 2,1-1,9 (m, 6H) . Ione-spray MS [M+l]<+> = 381, [M+2]<2*> = 191.
EKSEMPEL 334
Forbindelse 334
2-(3-Karbamimidoyl-benzyl)-3-[4-(l-oksy-pyridin-4-yl)-benzoylamino]smørsyre-trifluoracetat.
2-(3-Karbamimidoyl-benzyl)-3-[4-(l-oksy-pyridin-4-yl)ben-zoylaminol-smørsyremetylester-hydroklorid (0,60 g, 1,1 mmol) oppløses i 15 % MeCN/H20 og behandles med 1,0 N NaOH (6 ml). Blandingen omrøres i 2 h ved roms-temperatur og surgjøres deretter med TFA. Råproduktet renses ved HPLC idet man eluerer i en gradient av 10 % MeCN/H20 (0,1 % TFA)
til 100 % MeCN. Produktfraksjonene lyofiliseres, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,43 g, 0,92 mmol). <*>H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) 8 9,25 {s, 2H) , 9,0 (s, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,28 (d, 2H), 7,92-7,80 (m, 5H) , 7,607,46 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 2,94 (m, 3H), 1,23 (d, 3H). Fab MS, [M+H]" = 433.
Eksempel 335
Forbindelse 335
2-(R)-(3-Karbamimidoylbenzyl)-3-(R)-[(3' - nitrobifenyl-4-karbonyl)amino]smørsyrernetylester-trifluoracetat.
2-(R)-(3-Karbamimidoylbenzyl)-3-(R)-[(3'-nitrobifenyl-4-karbonyl)amino]smørsyremetylester-trifluoracetat fremstilles ved prosedyrer som ialt vesentlig ligner prosedyrene beskrevet ovenfor, utgående fra passende materialer. <X>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 8,40-8,52 (m, 2H) , 8,15-8,30 (m, 2H) , 7,85-8,0 (m, 4H), 7,75-7,82 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,35-4,51 (m, 1H), 3,47 (S, 3H), 3,04-3,15 (m, 1H), 2,90-3,03 (m, 2H), 1,23 (d, 3H). Ione-spray MS, [M+H]<*> = 490.
EKSEMPEL 336
Forbindelse 336
2(R)-3-Karbamimidoyl-benzyl)-3(R)-(4-pyridin-2-yl-benzoylamino)smørsyremetylester-ditrifluoracetat.
2(R)-3-Karbamimidoyl-benzyl)-3(R)-(4-pyridin-2-yl-benzoyl-amino)smørsyremetylester ditrifluoracetat fremstilles ved prosedyrer som ialt vesentlig ligner prosedyrene beskrevet ovenfor, utgående fra passende materialer. <*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8,68 (d, 1H), 7,92-8,11 (m, 6H), 7,47-7,68 (m, 5H), 4,40-4,55 <m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,02-3,18 (m, 3H) , 1,32 (d, 3H). Ione-spray MS [M+l]<+> = 431.
EKSEMPEL 337
Forbindelse 337
(R)-(3-Karbamimidoyl-benzyl)-3(R)-[4-(1-oksy-pyridin-2-yl)benzoylaminol-smørsyremetylester-trifluoracetat.
2(R)-(3-Karbamimidoyl-benzyl)-3(R)-[4-(l-oksy-pyridin-2-yl)benzoylamino]smørsyre-metylester-trifluoracetat fremstilles ved prosedyrer som ialt vesentlig ligner prosedyrene beskrevet ovenfor, utgående fra passende materialer.
<*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8.46 (d, 1H) , 7.92 (m, 4H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.45-7.66 (m, 5H), 4.40-4.55 (m, 1H), 3-60 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, 3H), 1.34 (d, 3H). Ione-spray MS (M+l]<+> = 447.
EKSEMPEL 338
Forbindelse 338
2-(4-[3-(3-Karbamimidoyl-fenyl)-2(R)-metoksykarbonyl-1(R)-metyl-propylkarbamoyl]fenyl)-1-metyl-pyridinium-ditrifluoracetat.
2- (4- [3- (3-Karbamimidoyl-fenyl) -2 (R) -metoksykarbonyl-1 (R) - metyl-propylkarbamoyl] fenyl) -1-metyl-pyridinium-ditrifluoracetat fremstilles ved prosedyrer som ialt vesentlig ligner prosedyrene beskrevet ovenfor, utgående fra passende materialer. <1>H NMR (CD3OD,300Mhz) 5 9,04 (d, 1H) , 8,66 (m, 1H) , 8,02-8,18 (m, 4H), 7,79 <d, 2H), 7,45-7,70 (m, 4H), 4,38-4,50 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,60 (S, 3H), 3,03-3,18 (m, 3H), 1,38 (S, 3H). Fab MS [M+]<*> = 445.
EKSEMPEL 339
Forbindelse 339
2-(R)-{3-Karbamimidoylbenzyl)-3- (R) - [ (3', 4' - dimetoksybifenyl-4-karbonyl)amino]smørsyre-metylester-trifluoracetat.
2-(R)-(3-Karbamimidoylbenzyl)-3-(R)-[(3',4'-dimetoksybife-nyl-4-karbonyl)amino]smørsyremetylester-trifluoracetat fremstilles ved prosedyrer som ialt vesentlig ligner prosedyrene som ble anvendt til å fremstille forbindelse 216, utgående fra de passende materialer. <X>H NMR(DMS0-d6, 300 MHz) 5 8,32 (d, 1H), 7,82-7,9 (m, 2H), 7,71-7,78(m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (m, 2H) 7,22-7,30 (rn, 2H), 7,06 (d, 1H) 4,084,35 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,03-3,13 (m, 1H), 2,92-3,02 (m, 2H), 1,25 (d, 3H). lone-spray MS, [M+H]<+> = 490.
EKSEMPEL 340
Forbindelse 340
2-(R)-(3-Karbamimidoyl-benzyl)-3(R)-([4-(1-oksy-pyri-din-2-yl)tiofen-2-karbonyl]amino)smørsyremetylester-trifluoracetat.
2-(R)-(3-Karbamimidoyl-benzyl)-3(R)-([4-(l-oksy-pyridin-2-yl) tiofen-2-karbonyl]amino)smørsyremetylester-trifluoracetat fremstilles ved prosedyrer som ialt vesentlig ligner prosedyrene beskrevet ovenfor, utgående fra passende materialer. <X>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8,73 (s, 1H) , 8,42 (d, 1H) , 8,37 (m, 2H), 7,92-7,98 (m, 1H), 7,42-7,68 (m, 5H) , 4,35-4,48 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,01-3,20 (m, 3H), 1,32 (d, 3H). Ione-spray MS [M+l]<+> = 453.
EKSEMPEL 341
Forbindelse 341
2-(5-[3-(3-Karbamimidoyl-fenyl-2(R)-metoksykarbonyl-1(R)-metyl-propylkarbamoyl]tiofen-3-yl)-l-metylpyridinium-ditrifluoracetat.
2-{5-[3-(3-Karbamimidoyl-fenyl-2(R)-metoksykarbomoyl](R)-me tyl-propy1karbamoy11-tiophen-3-yl)-i-metyl-pyridinium-ditrifluoracetat fremstilles ved prosedyrer som ialt vesentlig ligner prosedyrene beskrevet ovenfor, utgående
fra passende materialer. Hl NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8,99 (d, 1H), 8,60 {m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,02-8,17 (m, 3H), 7,45-7,68 <m, 4H) , 4,38-4,50 (m, 1H), 4,32 (s, 3H), 3,55 {s, 3H), 3,02-3,15 (m, 3H), 1,34 (d, 3H). Fab MS [M+]<*> = 451.
EKSEMPEL 342
Forbindelse 342
2-(R)-(3-Karbamimidoylbenzyl)-3-(R)-{oksypyridin-3-yl)tiofen-2-karbonyl}-amino)smørsyremetylester trifluoracetat.
2-(R)-(3-Karbamimidoylbenzyl)-3-(R)-(oksypyridin-3-yl)tio-fen-2-karbonyl)amino)smørsyremetylester-trifluoracetat fremstilles ved prosedyrer som ialt vesentlig ligner prosedyrene beskrevet ovenfor, utgående fra passende materialer.
<*>H NMR (CD30D, 300 MHZ) 8 8,67 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,45-7,68 (m, 4H), 4,37-51 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,02-3,18 (m, 3H) , 1,32 (d, 3H) . Ione-spray MS, [M+H]<+> = 453.
EKSEMPEL 343
Forbindelse 343
3-{5-[3-(3-Karbamimidoylfenyl)-2-(R)-metoksykarbonyl-1-(R)-metyl-propylkarbamoyl]tiophen-3-yl}-1-metylpyridinium-di tri fluoracetat.
3-{5-[3-(3-Karbamimidoylfenyl)-2-(R)-metoksykarbonyl-1-(R)-metyl-propylkarbamoyl]tiofen-3-yl}-1-metylpyridinium-ditrif luoracetat fremstilles ved prosedyrer som ialt vesentlig ligner prosedyrene som er beskrevet ovenfor, utgående fra passende materialer. Hl NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 9,34 (s, 1H), 8,80-8,88 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09-8,17 (m, 1H), 7,48-7,68 (m, 4H), 4,46 (s, 3H), 4,374,45 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,02-3,18 (m, 3H), 1,33 (d, 3H). Ione-spray MS, M<+> = 451.
EKSEMPEL 344
Forbindelse 344
2-(R)-(3-Karbamimidoyl-benzyl)-3(R)-[4-(6-okso-l,6-dihydro-pyridin-3-yl)benzoylamino]smørsyremetylester-trifluoracetat.
A. 4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)benzosyreetylester.
En 1,6 M oppløsning av nBuLi i heksan (9,53 ml, 15,24 mmol) tilsettes dråpevis til en omrørt oppløsning av 5-brom-2-metoksy-pyridin (2,72 g, 14,52 mmol) i THF (50 ml) ved -78°C. Den resulterende blanding omrøres i 15 minutter ved -78°C. Til dette tilsettes en 0,5 M oppløsning av ZnCl2 i THF (29,04 ml, 14,52 mmol), og den resulterende blanding får oppvarmes til romtemperatur. I en separat kolbe omrøres tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,58g, 0,50 mmol) i THF (10 ml). Til dette tilsettes 4-etyl-jodbenzoat (3,61 g, 13,07 mmol). Innholdet i de to kolber slås sammen og omrø-res i 1 time ved romtemperatur. En 5 % oppløsning av ammo-niakk i vann (150 ml) tilsettes med omrøring. Blandingen ekstraheres med EtOAc (3X). De organiske løsninger Blås sammen og tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved flash-kromatografi (2,5 % EtOAc/heksan til 5 % EtOAc/heksan), hvilket gir produktet som et hvitt fast stoff (2,43g, 9,44 mmol) . <*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8,41 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,60 (d, 211), 6,82 (d, 1H), 4,38 (q, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).
B. 4-{6-metoksy-pyridin-3-yl)benzosyre.
En IN natriumhydroksidoppløsning (20 ml) tilsettes til en blanding av 4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)benzosyreetylester (2,43g, 9,44 mmol) i MeOH (20 ml) og THF (20 ml) og omrøres ved 35°C i 1 time. Reaksjonen avkjøles og IN HC1 tilsettes til pH-verdien er ca 4. Felningen isoleres ved filtrering og tørkes i en vakuum-ekssikator, hvilket gir et produkt som et hvitt fast stoff (2,03g, 8,86 mmol). <X>H NMR (DMSO-d6, 300 MHZ) 8 8,57 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,82 (d, 2H) 6,95 (d, 1H), 3,89 (s, 3H). C. 2-(R)-(3-Cyano-benzyl)-3-(R)-[4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)benzoylamino]smørsyremetylester.
Til en omrørt oppløsning av 4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)ben-zosyre (0,67g, 2,54 mmol) i DMF (5 ml) tilsettes DIPEA (0,44ml, 2,54 mmol), TBTU (0,91 g, 2,54mmol) og 2 (R)-(3-cyano-benzyl)-3(R)-amino-smørsyremetylester (0,59g, 2,54 mmol). Oppløsningen omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonen fortynnes med EtOAc og vaskes med mettet natriumbikarbonat (3X), saltvann, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved flash-kromatografi {50 % EtOAc/heksan til 60 % EtOAc/heksan), hvilket gir produktet som et hvitt fast stoff (0,83g, 187mmol). <X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8,43 (d, 1H), 7,92 {d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,63 {d, 1H), 7,307,55 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 4,42-4,53 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,85-3,08 (m, 3H), 1,28 {d, 3H). D. 2-(R)-(3-Cyano-benzyl)-3{R)-[4-(6-okso-l,6-dihydro-pyridin-3-yl)benzoylamino]smørsyremetylester.
En blanding av 2-(R)-(3-cyano-benzyl)-3(R)-[4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)benzoylamino]smørsyremetylester (0,80g, 1,805 mmol) og pyridinhydroklorid {3,37g, 21,6 mmol) oppvarmes i 10 minutter ved 160°C. Reaksjonen avkjøles til romtemperatur, og vann tilsettes (40 ml). Den resulterende blanding fordeles mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonat. Det organiske lag vaskes med mettet natriumbikarbonat (2X) og saltvann, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres, hvilket gir råproduktet as et beige skum (0,82g). TH NMR (CDCI3, 300 Mhz) 8 7,78-7,95 (m, 3H), 7,657,73 (m, 1H), 7,28-7,57 (m, 6H) , 6,45 (d, 1H) , 4,41-4,54 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H), 2,82-3,07 (m, 3H), 1,28 (d, 3H).
E. 2-(R)-(3-Karbamimidoyl-benzyl)-3(R)-[4-(6-okso-l,6-dihydro-pyridin-3-yl)benzoylamino]smørsyremetylester-trifluoracetat.
Denne forbindelse fremstilles ved prosedyrer som ialt vesentlig ligner prosedyrene beskrevet ovenfor, utgående fra 2-(R)-(3-cyano-benzyl)-3(R)-[4-(6-okso-l,6-dihydro-py-ridin-3-yl)benzoylamino]smørsyremetylester. <*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 8,32 (d, 1H), 7,88 <d, 1H), 7,81-7,83 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,55-7,63 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,32-4,48 (m, 1H), 3,48 {s, 3H), 3,01-3,11 (m, 1H), 2,88-2,98 (m, 2H), 1,22 (d, 3H). lone-spray MS [M+l]<+>=447.
EKSEMPEL 345
Forbindelse 345
2- {5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-benzyl)-3-{4-(pyridin-3- yl)benzoylamino-propionsyremetylester.
A. 3-{4-(Pyridin-3-yl)benzoylamino)propionsyre-t-butyl-ester.
Til en suspensjon av 4-{pyridin-3-yl)benzosyre (l,32g, 6,6 mmol) i CH2C12 {26 ml) tilsettes DMF {8 ml, 0,5 mmol) etterfulgt av oksalylklorid {6,6 ml, 2M i CH2C12) . Den resulterende suspensjon omrøres i 3 timer og konsentreres deretter under vakuum. Til dette residuum tilsettes 1-butyl-{3-amino)propionionathydroklorid (l,089g, 6 mmol). Denne blanding fortynnes med CH2C12 (26 ml) avkjøles til 0°C, deretter tilsettes Et3N (3,3 ml, 24 mmol). Den resulterende blanding omrøres i 3 timer, deretter fortynnes med etylacetat: CH2C12 (ca 2: l), vaskes med vann (3x) , deretter saltvann, tørkes over mgso4 og konsentreres. Residuet renses ved flash-kromatografi (60 % etylacetat i CH2C12, hvilket gir l,22g av tittelforbindelsen som et hvitt fast Stoff). <l>H NMR (CDC13) 8 1,49 (S, 9H) , 2,59 (t, J = 7HZ, 2H), 3,73 (q, J = 7Hz, 2H), 6,98 (bt, J = 7Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8Hz, 2H), 7,89 (m, 3H), 8,63 (bd, 1H), 8,88 (bs, 1H). MS m/z 327 (M+H).
B. 2-(5-jod-2-(2-metoksy-etoksymetoksy)benzyl)-3-(4-(pyridin-3-yl)benzoylamino)propionsyre-t-butylester.
Til en avkjølt (-15°C) oppløsning av diisopropylamin (1,6 ml, 11,5 mmol) i THF (20 ml) tilsettes dråpevis n-BuLi (4, ml, 2,5 M i heksan). Den resulterende oppløsning omrøres i
10 min, deretter avkjøles til -78°C i løpet av 10 minutter. Til denne oppløsning tilsettes en oppløsning av 3-{4-{pyri-din-3-yl)benzoylamino)propionsyre-t-butylester (l,65g, 5 mmol) i THF/DMPU (6 ml, l/l). Etter at alt er tilsatt oppvarmes reaksjons-blandingen til -40°C i løpet av 15 minutter. Til denne oppløsning tilsettes en oppløsning av brom (2,l3g, 5,3 mmol) i THF (10 ml). Reaksjonsblandingen omrø-res i 20 minutter, deretter tilsettes HC1 (5ml, l M). Denne blanding fortynnes med etylacetat, vaskes med vann og saltvann, tørkes over MgS04 og konsentreres. Residuet renses ved flash-kromatografi (idet man eluerer med 80 % etylacetat i heksan), hvilket gir 3,03g av tittelforbindelsen som et skum. <X>H NMR (CDC13) 5 1,40 (s, 9H) , 2,81 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8Hz, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,64 (bd, 1H), 8,88 (bs, 1H). MS m/z 647
(M+H).
C. 2-(5-Jod-2-hydroksy-benzyl)-3-(4-(pyridin-3-yl)-benzoylamino-propionsyremetylester.
Til en oppløsning av 2-(5-jod-2-(2-metoksy-etoksymetoksy)-benzyl)-3-(4-(pyridin-3-yl)benzoylamino)propionsyre-t-bu-tylester (3,3g, 4,69 mmol) i CH,C1,(25 ml) tilsettes TFA (5 ml) . Den resulterende oppløsning omrøres i 19 timer, konsentreres deretter til ca halvparten av det originale volum. Til denne oppløsning tilsettes toluen (20 ml). Denne oppløsning konsentreres under redusert trykk. Residuet opp-løses i THF {20 ml) og avkjøles til -10°C. Til denne opp-løsning tilsettes NaOMe (2-3 ml, 25 vekt% i MeOH). Etter omrøring i 10 minutter bringes reaksjonsblandingen til pH 6 med saltsyre (IM). Denne blanding fortynnes med etylacetat, vaskes med vann og saltvann, tørkes over MgS04 og konsentreres. Residuet renses ved flash-kromatografi (idet man eluerer med 80 % etylacetat i heksan), hvilket gir 2,l3g av tittelforbindelsen. <L>H NMR {CDC13) 5 3,01 (m, 3H), 3,68 {m, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 6,67 (d, J8Hz, 1H) , 7,39 (m, 3H) , 7,48
(d, J= 8Hz, 2H) , 7,85 (m, 3H) , 8,6 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H), 9,40 (bs, 1H). MS m/z 517 (M+H). D. 2-(5-cyano-2-hydroksy-benzyl)-3-(4-(pyridin-3-yl)ben-zoylamino-propionsyremetylester.
Til en blanding av 2-(5-jod-2-hydroksy-benzyl)-3-(4-(pyri-din-3-yl)benzoylamino)propionsyremetylester (2,1 g, 4,07 mmol) (Ph3P)4Pd (460 mg, 0,4 mmol) og ZnCN2 (l,42g, 12,2 mmol) tilsettes DMF (20 ml). Den resulterende blanding ut-gasses og gjennomstrømmes med argon, anbringes deretter i et oljebad som holdes ved 73°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved denne temperatur i 90 minutter, avkjøles deretter, fortynnes med etylacetat og vaskes med vann. Den vandige fraksjon ekstraheres med etylacetat: CH2C12 (4:1, 3x) . De sammenslåtte organiske ekstrakter tørkes over MgS04 og konsentreres. Residuet renses ved flash-kromatografi (idet man eluerer med 90 % etylacetat i CH2C12) , hvilket gir l,53g av tittelforbindelsen. <X>H NMR (CDC13) 8 3,03 ( rn, 1H), 3,16 (m, 1H) , 3,68 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8Hz, 2H), 7,95 (m, 3 H), 8,6 (dd, 1H), 8,71 (d, 11-1). MS m/z 416 (M+H).
E. 2-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-benzyl)-3-(4-(pyridin-3-yl)benzoylamino-propionsyremetylester.
2-(5-cyano-2-hydroksy-benzyl)-3-(4-(pyridin-3-yl)benzoyl-amino-propionsyremetylester (623mg, 1,5 mmol) oppløses i en mettet oppløsning av HCl i metanol (15 ml). Denne oppløs-ning omrøres i 5 timer, konsentreres deretter under redusert trykk. Residuet tas opp i en mettet oppløsning av NH3 i MeOH (10 ml) og omrøres i 18 timer konsentreres deretter under redusert trykk. Residuet renses ved flash-kromato-graf i (idet man eluerer med 1 % Et3N/10 % EtOAc i CH2C12) , hvilket gir 343 mg av tittelforbindelsen som et fast stoff. <1>H NMR (CD3OD) 8 2,88 (m, 1H) , 3,08 (m, 21-1), 3,50 (m,
1H), 3,67 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 6,68 (d, J= 8Hz, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,78 (d, J = 8Hz, 21-1), 8,0 (d, J = 8Hz,
2H), 8,14 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,86 (bs, 1H). MS m/z 433
(M+H).
EKSEMPEL 346
Forbindelse 346
2(R)-(3-Karbamimidoyl-6-hydroksybenzyl)-3(R)-[4-(6-okso-1,6-dihydro-pyridin-3-yl)benzoylamino]smørsyre-metylester
Med fremgangsmåtene beskrevet ovenfor fremstilles 2{R)-(3-karbamimidoyl-6-hydroksybenzyl)-3(R)-[4-(6-okso-l,6-di-hydro-pyridin-3-yl)benzoylamino]smørsyremetylester.
Molekylene beskrevet ovenfor utøver blodkoagulering i kraft av sin evne til å inhibere det penultimate enzyme i koagu-ler ingskaskaden, faktor Xa, snarere enn trombin. Både den frie faktor Xa og faktor Xa bundet i protrombinase-komplek-set (Faktor Xa, Faktor Va, kalsium og fosfolipid) inhibe-res. Inhibisjon av faktor Xa erholdes ved direkte kompleksdannelse mellom inhibitoren og enzymet og er derfor uavhengig av plasma-ko-faktoren antitrombin III. Effektiv faktor Xa-inhibering oppnås ved å administrere forbindelsene enten ved oral administrasjon, kontinuerlig intravenøs infusjon, intravenøs bolus-administrasjon eller en annen parenteral rute slik at det oppnås den ønskede virkning å forhindre faktor Xa-indusert dannelse av trombin fra protrombin.
Antikoagulant-terapi er berettiget for behandling og profylakse av flere forskjellige trombotiske tilstander i både den venøse og arterielle vaskulatur. I det arterielle system er abnorm trombus-dannelse primært forbundet med arterier i den koronare, cerebrale og perifere vaskulatur. Sykdommene forbundet med trombotisk okklusjon av disse kar innbefatter prinsipielt akutt myokardialt infarkt (AMI), ustabil angina, tromboembolisme, akutt karlukning forbundet med trombolytisk terapi og perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA), transiente iskemiske anfall, slag, claudicatio intermittens og bypass-implantasjon av de coro-nare (CABG) eller perifere arterier. Kronisk antikoagulant-terapi kan også være velgjørende for å forhindre luminal kar-innsnevring (restenose) som ofte forekommer etter PTCA og CABG, og ved opprettholdelse av vaskulær tilgangs-patens i langtids hemodialysepasienter. Med hensyn til den venøse vaskulatur, forekommer patologisk trombus-dannelse hyppig i årene i de lavere ekstremiteter etter abdomen-, kne- og hofteoperasjoner (dypåre-trombose, DVT). Videre utsetter DVT pasienten for en høyere risiko for pulmonar tromboembolisme. En systemisk, disseminert intravaskulær koagulopati (DIC) opptrer vanligvis i begge vaskulære systemer under septisk sjokk, visse virale infeksjoner og cancer. Denne tilstand karakteriseres ved et hurtig forbruk av koagule-ringsfaktorer og deres plasma-inhibitorer, hvilket resulterer i at det dannes livstruende trombin over hele mikrovaskulaturen i flere organsystemer. Indikasjonene omtalt ovenfor innbefatter noen, men ikke alle, mulige kliniske situasjoner hvor antikoagulant-terapi er berettiget. Fagkyndige personer er vel vitende om hvilke omstendigheter som krever enten akutt eller kronisk profylaktisk antikoagulant-terapi.
Foreliggende forbindelser kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre diagnostiske, antikoagulerende, antiblod-platemidler eller fibrinolytiske midler. For eksempel kan adjunktiv administrering av faktor Xa-inhibitorer med standard heparin, lavmolekylært heparin, direkte trombin-inhibitorer (dvs. hirudin), aspirin, fibrinogenreseptor-antago-nists, streptokinase, urokinase og/eller vevplasminogen-ak-tivator resultere i større antitrombotisk eller trombolytisk virkningsfullhet eller effektivitet. Forbindelsene beskrevet heri kan administreres for å behandle trombotiske komplikasjoner i mange forskjellige dyr så som primater inklusive mennesker, får, hester, kveg, griser, hunder, rotter og mus. Inhibering av faktor Xa er ikke bare nyttig i antikoagulant-terapien av individer som har trombotiske tilstander, men de er også nyttige når inhibering av blodkoagulering er påkrevet for å forhindre koagulering av lag-ret hel-blod og for å forhindre koagulering i andre biolo-giske prøver for testing eller lagring. Således kan enhver faktor Xa-inhibitor tilsettes til, eller bringes i kontakt med, et medium inneholdende, eller antatt inneholdende, faktor Xa hvor det er ønskelig at blodkoagulering inhibe-res.
I tillegg til sin anvendelse i antikoagulant-terapi kan inhibitorer av faktor Xa finne anvendelse i behandling eller forebyggelse av andre sykdommer hvor generering av trombin har vært med på å spille en patologisk rolle. For eksempel antas at trombin bidrar til sykelighet og dødelighet i slike kroniske og degenerative sykdommer som artritt, cancer, aterosklerose og Alzheimers sykdom i kraft av sin evne til å regulere mange forskjellige celletyper ved spe-sifikk spaltning og aktivering av en celleoverflatisk trom-binreseptor. Inhibering av faktor Xa vil effektivt blokkere trombin-generering og derfor nøytralisere enhver patologisk effekt av trombin på forskjellige celletyper.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å inhibere faktor Xa omfattende å bringe en inhibitorisk mengde av faktor Xa av en forbindelse med formel I i kontakt med en sammensetning inneholdende Faktor Xa. I henhold til et ytterligere trekk av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for å inhibere dannelsen av trombin omfattende å bringe en inhibitorisk mengde av Faktor Xa av en forbindelse med formel I i kontakt med en sammensetning inneholdende Faktor Xa.
I henhold til et ytterligere trekk av oppfinnelsen tilveiebringes en farmasøytisk sammensetning som er egnet for å behandle et menneske eller dyr som lider av, eller er utsatt for, lidelser som kan lindres ved å administrere en inhibitor av Faktor Xa, for eksempel lidelser som beskrevet ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter også innenfor sitt om-fang farmasøytiske formuleringer som omfatter minst én av forbindelsene med formel I i kombinasjon med en farmasøy-tisk akseptabel bærer eller et belegg.
I praksis kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse generelt administreres parenteralt, intravenøst, subkutant, intramuskulasrt, colonikalsk, nasalt, intraperitonealt, rek-talt eller oralt.
Produktene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i former som tillater administrering via den mest egnede rute, og oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger inneholdende minst ett produkt i henhold til oppfinnelsen, hvilket er egnet for anvendelse i human- eller veterinær-medisin. Disse sammensetninger kan fremstilles i henhold til vanlige fremgangsmåter, idet man anvender en eller flere farmasøytisk akseptable adjuvanter eller eksipienser. Adjuvantene omfatter bl.a. diluenter, sterile vandige me-dier og forskjellige ikke-toksiske organiske løsemidler. Sammensetningene kan foreligge i form av tabletter, piller, granuler, pulvere, vandige oppløsninger eller suspensjoner, injiserbare oppløsninger, eliksirer eller siruper, og de kan inneholde et eller flere midler valgt fra gruppen omfattende søtningsstoffer, aromastoffer, farvestoffer eller stabiliseringsmidler for å oppnå farmasøytisk akseptable preparater.
Valget av vehikkel og innholdet av aktiv substans i vehik-kelet bestemmes generelt i overensstemmelse med produktets oppløselighet og dets kjemiske egenskaper og den spesielle administreringsfremgangsmåte og de forholdsregler som må iakttas i farmasøytisk praksis. For eksempel kan eksipienser, så som laktose, natriumcitrat, kalsium-karbonat, di-kalsiumfosfat og disintegreringsmidler så som stivelse, algininsyrer og visse komplekse silikater kombinert med lubrikanter så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum anvendes for å fremstille tabletter. For å fremstille en kapsel er det fordelaktig å anvende laktose og høymolekylære polyetylen-glykoler. Hvis vandige suspensjoner anvendes, kan de inneholde emulgeringsmidler eller midler som underletter suspensjon. Diluenter, så som sukrose, etanol, polyetylenglyckl, propylenglykol, glycerol og klo-roform eller blandinger derav, kan også anvendes.
For parenteral administrering anvendes emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger av produktene ifølge oppfinnelsen i vegetabilsk olje, for eksempel sesamolje, jordnøttolje eller olivenolje, eller vandig-organiske oppløsninger, så som vann og propylenglykol, injiserbare organiske estere, så som etyloleat, samt sterile vandige oppløsninger av de farmasøytisk akseptable salter. Oppløsningene av saltene av produktene ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige for administrering via intramuskulær eller subkutan injeksjon. De vandige oppløsninger, også omfattende oppløsninger av saltene i rent destillert vann, kan anvendes for intravenøs administrering med det forbehold at deres pH justeres på passende måte, at de er skjønnsomt bufret og gjort isoto-niske med en tilstrekkelig mengde glukose eller natrium-klorid, og at de er sterilisert ved oppvarming, bestråling eller mikrofiltrering.
Egnede sammensetninger inneholdende forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på konvensjonell måte. For eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppløses eller suspenderes i en egnet bærer for et nebuliserings-apparat eller en suspension eller oppløsningsaerosol, eller de kan være absorbert eller adsorbert på en egnet fast bærer for anvendelse i et tørrpulverinhalerings-apparat. Faste sammensetninger for rektal administrering innbefatter suppositorier formulert i henhold til kjente fremgangsmåter og inneholdende minst én forbindelse med formel I.
Prosentandelen av aktiv ingrediens i sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan varieres, og det er nødvendig at den utgjør en slik andel at en passende dosering oppnås. Det er åpenbart at flere enhetsdoseformer kan administreres omtrent samtidig. Dosen som anvendes, vil være bestemt av en lege, og den avhenger av den ønskede terapeutiske virkning, administreringsruten, behandlingens varighet og pasi-entens tilstand. I et voksent menneske er dosene generelt fra ca 0,01 til ca 100, fortrinnsvis ca 0,01 til ca 10, mg/kg kroppsvekt pr. dag ved inhalering, fra ca 0,01 til ca 100, fortrinnsvis 0,1 til 70, mer spesifikt 0,5 til 10, mg/kg kroppsvekt pr. dag ved oral administrering, og fra ca 0,01 til ca 50, fortrinnsvis 0,01 til 10, mg/kg kroppsvekt pr. dag ved intravenøs administrering. I hvert spesielle tilfelle vil dosene bestemmes i henhold til faktorene som utmerker individet som skal behandles, så som alder, vekt, generell helsetilstand og andre karakteristiske egenskaper som kan ha inflytelse på virkningsfullheten av det medisinske produkt. Produktene ifølge oppfinnelsen kan administreres så ofte som nødvendig for å ha den ønskede terapeutiske virkning. Noen pasienter kan reagere hurtig på en høyere eller lavere dose og kan klare seg med meget svakere opp-rettholdelsesdoser. For andre pasienter kan det være nød-vendig å ha langtidsbehandlinger på 1 til 4 doser pr. dag, i henhold til hver enkelt pasients fysiologiske behov. Generelt kan det aktive produkt administreres oralt 1 til 4 ganger pr. dag. Det er innlysende at for andre pasienter, vil det være nødvendig å foreskrive ikke mer enn en eller to doser pr. dag.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også for-muleres for anvendelse sammen med andre terapeutiske midler så som medisiner eller i forbindelse med anvendelse av terapeutiske teknikker for å behandle farmakologiske tilstander som kan lindres ved å anvende en forbindelse med formel I som beskrevet heri.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med ethvert antikoagulerende middel, anti-blodplatemiddel, antitrombotisk eller fibrinolytisk middel. Ofte behandles pasientene side om side før, under og etter intervensjonale prosedyrer med midler av disse klasser, enten for å utføre på betryggende måte den intervensjonale prosedyre, eller for å forhindre forringende virkninger av trombusdannelse. Noen eksempler på klasser av midler som er kjent for å være antikoagulerende midler, antiblodplate-midler, antitrombotiske eller profibrinolytiske midler, innbefatter enhver dannelse av heparin, lavmolekylære hepa-riner, pentasakkarider, fibrinogenreseptor-antagonister, trombin-inhibitorer, Faktor Xa- inhibitorer eller Faktor Vila-inhibitorer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med ethvert hypertensivt middel eller koles-terol- eller lipidregulerende middel, eller side om side i behandlingen av restenose, aterosklerose eller høyt blodtrykk. Noen eksempler på midler som er nyttige i kombinasjon med en forbindelse i henhold til oppfinnelsen i behandlingen av høyt blodtrykk, innbefatter forbindelser av følgende klasser: beta-blokkerere, ACE-inhibitorer, kalsi-umkanal-antagonister og alfa-reseptorantagonister. Noen eksempler på midler som er nyttige i kombinasjon med en forbindelse i henhold til oppfinnelsen i behandlingen av forhøyde kolesterolnivåer eller disregulerte lipidnivåer, innbefatter forbindelser som er kjent for å være HMGCoA-re-duktaseinhibitorer, forbindelser av fibrat-klassen.
Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse innbefatter kombinasjoner av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med en eller flere av de ovenfor nevnte klasser av terapeutiske midler.
Forbindelsene innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse utøver bemerkelsesverdige farmakologiske aktiviteter ifølge tester beskrevet i litteraturen og nedenfor, og disse test-resultater korrelerer formentlig med farmakologisk aktivi-tet i mennesker og andre pattedyr.
Forbindelse 273 viser en Ki verdi på 62 nM i faktor Xa undersøkelse. Forbindelse 274 viser Ki verdi på 185 nM i faktor Xa undersøkelse. Forbindelse 285 viser Ki verdi på 48 nM i faktor Xa undersøkelse. Forbindelse 308 viser Ki verdi på 38 nM i faktor Xa undersøkelse. Forbindelse 315 viser K± verdi på 51 nM i faktor Xa undersøkelse.
Foreliggende oppfinnelse kan utføres i andre spesifikke former uten å avvike fra dens ånd eller essensielle egenskaper .

Claims (29)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen: R2 R3 R4 <R>l^<r=\> >—( H2N <^ J v NRflCORg Ra (I) er en enkelt- eller dobbe1tbinding; Ra er hydrogen eller hydroksy; Rx og R2 tatt sammen er =NR9; R} er hydrogen, -CJOjRj, eller -CHaOR7; R4 er hydrogen, C^Cj-alkyl eller Q-C2-Cs-alkyl; R5 er fenyl substituert med pyridazinyl, Cx-C6-alkyl, piperidinyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, oksodihydropyridyl eller pyridyl som eventuelt er substituert med C^-Cj-alkoksy eller okso; benzimidazolyl; kinolyl; piperidinyl substituert med pyridyl; pyridyl substituert med piperazi-nyl, imidazolyl eller pyrrolyl; tiazolyl substituert med pyridyl eller eventuelt med halogen substituert fenyl; tienyl substituert eventuelt med C^-Cg-alkyl eller okso substituert pyridyl; triazolyl substituert med fenyl eller C^-Cg-alkyl; pyrazolyl substituert med fenyl eller Cx-C6-alkyl; fthalimidyl; pyridoindolyl; imidazopyridinyl; benzotioenyl substiuert med halogen; dihydrotienopyridazin substituert med okso; bifenyl substituert med NH2, C^-Cg-alkoksykarbonylamino-Ci-Cj-alkyl, karboksy, N02 eller Cj-Cj-alkoksy; R6 er hydrogen eller Cj-Cg-alkyl; R, er hydrogen eller C^-Cg-alkyl; R8 er hydrogen; R9 er hydrogen; Q er R70-.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at er en enkeltbinding.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at er en dobbeltbinding.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atRaer hydrogen.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Rj er hydroksy.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at ^ og R, tatt sammen er =NRg.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R, er hydrogen.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R, er -COaR6 eller -CH2OR7.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R} er -COaR6 og R6 er Cx-C6-alkyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Rj er -CH2OR7 og R7 er hydrogen eller C^-Cj-alkyl.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atR4er Ci-Cj-alkyl.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R, er Q-alkyl.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atR4er RfOiC^ C^ alkyl)-.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R5 er fenyl substituert med pyridazinyl, C^-Cg-alkyl, piperidinyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, oksodihydropyridyl eller pyridyl som er substituert med Ci-C^-alkoksy eller okso.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Rj er C^-Cg-alkyl.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at -enheten er i meta-stilling til stillingen for bindingen av fenyl-enteten av
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ra er hydroksy som er i para-stilling til
18. Forbindelse ifølge krav 28, 10 karakterisert ved at R, er hydroksy.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: (Z)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)allyl]-4-pyridin-3-ylbenzamid; N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)-propyl]-4-pyridin-3-yl)-benzamid ditrifluoracetat; N-[3-{5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)-propyl]-4-(1-oxy-pyridin-4-yl)-benzamid ditrifluoracetat; N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)-propyl]-4-(6-okso-l,6-dihydropyridin-3-yl)-benzamid trifluoracetat; N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)-propyl]-4-{pyrida-zin-4 -yl) benzamid ditrifluoracetat; N-[3-{5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)-propyl]-7-klorbenzotiophene-2-carboxamid trifluoracetat; (E) -N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]-4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzamid trifluoracetat; {E)-N-[3-{5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]-4-(6-okso-1,6-dihydro-pyridin-3-yl)-benzamid trifluoracetat; (E) -Bifenyl-4-karboksylsyre [3-{5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]-amid trifluoracetat; {E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]-4-pyri-din-3-yl-benzamid ditrifluoracetat; (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]-4-pyri-din-4-yl-benzamid ditrifluoracetat; (E)-Bifenyl-3,4'-dikarboksylsyre 3-amid 4'-{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]-amid} trifluoracetat; (E)-4-tert-Butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]-benzamid trifluoracetat; (E) -N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]-4- (3H-imidazol-4-yl)-benzamid ditrifluoracetat; (E)-Bifenyl-4,4'-dikarboksylsyre 4'-amid 4-{[3-(S-karbamimidoyl^-h<y>droks<y->fen<y>l) -allyl]-amid} trifluoracetat; (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]-4-(1H-imidazol-2-yl)-benzamid ditrifluoracetat; (E)-3-Okso-2,3-dihydro-tieno[3,2-c]pyridazine-6-karboksyl-syre [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]-amid trifluoracetat; (E)-5-Pyridin-2-yl-tiophene-2-karboksylsyre [3-(5-karbamimidoyl -2 -hydroksy- f enyl) -allyl]-amid ditrifluoracetat; Bifenyl-4-karboksylsyre [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl) -propyl] -amid trif luoracetat ,- N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-propyl]-4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzamid trifluoracetat; Bifenyl-3,4'-dikarboksylsyre 3-amid 4'-{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)- propyl]-amid} trifluoracetat; 4-tert-Butyl-N- [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-propyl]-benzamid trifluoracetat; [3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-propyl]-4-(3H-imida-zol-4-yl)-benzamid ditrifluoracetat; N-[3-{5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-propyl]-4- (lH-imi-dazol-2-yl)-benzamid ditrifluoracetat; 5-Pyridin-2-yl-tiophene-2-karboksylsyre [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]-amid ditrifluoracetat; eller N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-propyl]-4-piperi-din-4-yl-benzamid ditrifluoracetat, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
22. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2(R) -(3-Karbamimidoyl-6-hydroksybenzyl)-3(R)-[4-(6-okso-1,6-dihydro-pyridin-3-yl)-benzoylamino] -smørsyre metylester, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
23. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksyfenyl)-propyl]-4-(6-okso-1,6-dihydropyridin-3-yl)-benzamid trifluoracetat, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
24. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]-4-(6-okso-l,6-di-hydro-pyridin-3-yl)-benzamid trifluoracetat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
25. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (E) -N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroksy-fenyl)-allyl]-4-(1-oxy-pyridin-4-yl)-benzamid ditrifluoracetat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
26. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en far-masøytisk akseptabel mengde av forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
27. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 for fremstillingen av et medikament egnet for å behandle en pasient som lider av en sykdomstilstand som kan moduleres ved å inhibere produksjon av faktor Xa.
28. Fremgangsmåte for å inhibere faktor Xa, karakterisert ved at den omfatter å bringe en faktor Xa inhiberende mengde av en forbindelse ifølge krav l in vitro i kontakt med en sammensetning inneholdende faktor Xa.
29. Fremgangsmåte for å inhibere dannelse av trombin, karakterisert ved at den omfatter å bringe en Faktor Xa inhiberende mengde av en forbindelse ifølge krav 1 in vitro i kontakt med en sammensetning inneholdende faktor Xa.
NO19990854A 1997-06-27 1999-02-23 Substituerte N-[(aminiminmetyl- eller aminmetyl)fenyl]- propylamider NO314758B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/884,405 US6080767A (en) 1996-01-02 1997-06-27 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
PCT/US1998/013550 WO1999000356A1 (en) 1997-06-27 1998-06-26 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO990854D0 NO990854D0 (no) 1999-02-23
NO990854L NO990854L (no) 1999-04-23
NO314758B1 true NO314758B1 (no) 2003-05-19

Family

ID=25384556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19990854A NO314758B1 (no) 1997-06-27 1999-02-23 Substituerte N-[(aminiminmetyl- eller aminmetyl)fenyl]- propylamider

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6080767A (no)
EP (1) EP0931060B1 (no)
JP (1) JP4107687B2 (no)
KR (1) KR100567148B1 (no)
CN (1) CN1221529C (no)
AP (1) AP1061A (no)
AT (1) ATE449759T1 (no)
AU (1) AU741173B2 (no)
BG (1) BG64867B1 (no)
BR (1) BR9806060B1 (no)
CA (1) CA2264556C (no)
CZ (1) CZ299399B6 (no)
DE (1) DE69841300D1 (no)
DK (1) DK0931060T3 (no)
EA (1) EA002358B1 (no)
ES (1) ES2335825T3 (no)
HK (1) HK1022685A1 (no)
HU (1) HU228982B1 (no)
IL (1) IL128653A (no)
NO (1) NO314758B1 (no)
OA (1) OA10981A (no)
PL (1) PL191115B1 (no)
PT (1) PT931060E (no)
SI (1) SI0931060T1 (no)
SK (1) SK286615B6 (no)
UA (1) UA66346C2 (no)
WO (1) WO1999000356A1 (no)
ZA (1) ZA985664B (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6740682B2 (en) * 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
US6399627B1 (en) * 1999-02-11 2002-06-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
DE10012732A1 (de) 2000-03-18 2001-09-20 Aventis Behring Gmbh Thrombin-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
GB0108903D0 (en) * 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US20020183519A1 (en) * 2001-03-13 2002-12-05 Herbert Nar Antithrombotic carboxylic acid amides
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7125898B2 (en) * 2002-02-12 2006-10-24 Smithkline Beecham Corporation Nicotinamide derivatives useful as p38 inhibitors.
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1394159A1 (fr) * 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HUE025683T2 (hu) 2002-12-03 2016-04-28 Pharmacyclics Llc VIIA faktor inhibitor 2-(2-hidroxi-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-karboxamidin-származékok
GB0230162D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Metris Therapeutics Ltd Compounds useful in inhibiting angiogenesis
US7192944B2 (en) * 2003-03-07 2007-03-20 Schering Corp. Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
EP1601669B1 (en) 2003-03-07 2008-12-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
ES2311806T3 (es) 2003-03-07 2009-02-16 Schering Corporation Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7932272B2 (en) * 2003-09-30 2011-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing heterocyclic compound
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
CN1989131A (zh) * 2004-03-30 2007-06-27 希龙公司 取代的噻吩衍生物用作抗癌药
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
US7563780B1 (en) * 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
JPWO2006016548A1 (ja) * 2004-08-09 2008-05-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
JP4874958B2 (ja) 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
EP4095127A1 (en) * 2006-06-26 2022-11-30 Akebia Therapeutics Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
US8183264B2 (en) * 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
CN102702185A (zh) * 2007-04-27 2012-10-03 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的盐的结晶
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
BR112012010752B1 (pt) 2009-11-05 2021-07-20 University Of Notre Dame Du Lac Compostos imidazo[1,2-a]piridina
RU2576662C2 (ru) * 2010-03-18 2016-03-10 Энститю Пастер Корея Противоинфекционные соединения
CN103561723B (zh) 2011-03-29 2016-04-20 赛诺菲 具有改善稳定性的奥米沙班制剂
CN103562183B (zh) * 2011-03-29 2015-12-23 赛诺菲 奥米沙班的苯甲酸盐
CN103827097B (zh) * 2011-07-26 2016-03-16 赛诺菲 3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物及其作为药物的用途
EP2759533B1 (en) 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
EP3328382A4 (en) 2015-09-17 2018-12-19 Marvin J. Miller Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
BR9612423B1 (pt) * 1996-01-02 2010-11-30 composto de n-[(amino-imino-metil ou amino-metil) fenil] propil amidas substituìdas, e, composição farmacêutica.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA985664B (en) 1999-01-13
CA2264556A1 (en) 1999-01-07
BG64867B1 (bg) 2006-07-31
SK286615B6 (sk) 2009-02-05
IL128653A (en) 2004-07-25
HUP0202655A3 (en) 2003-03-28
PL331985A1 (en) 1999-08-16
NO990854L (no) 1999-04-23
US6080767A (en) 2000-06-27
CZ64799A3 (cs) 2000-06-14
HUP0202655A2 (hu) 2002-11-28
AU741173B2 (en) 2001-11-22
KR100567148B1 (ko) 2006-04-04
DK0931060T3 (da) 2010-03-29
CA2264556C (en) 2009-12-01
EP0931060B1 (en) 2009-11-25
KR20000068367A (ko) 2000-11-25
CN1236358A (zh) 1999-11-24
BR9806060A (pt) 1999-08-31
EA199900239A1 (ru) 1999-08-26
CN1221529C (zh) 2005-10-05
EP0931060A4 (en) 2004-10-06
JP4107687B2 (ja) 2008-06-25
WO1999000356A1 (en) 1999-01-07
HU228982B1 (en) 2013-07-29
AP1061A (en) 2002-04-24
JP2001500532A (ja) 2001-01-16
PL191115B1 (pl) 2006-03-31
EA002358B1 (ru) 2002-04-25
PT931060E (pt) 2010-02-05
BR9806060B1 (pt) 2010-06-29
ATE449759T1 (de) 2009-12-15
NO990854D0 (no) 1999-02-23
SK22099A3 (en) 2000-10-09
ES2335825T3 (es) 2010-04-05
IL128653A0 (en) 2000-01-31
DE69841300D1 (de) 2010-01-07
SI0931060T1 (sl) 2010-03-31
AU8177198A (en) 1999-01-19
HK1022685A1 (en) 2000-08-18
BG103264A (en) 2000-01-31
OA10981A (en) 2001-11-01
UA66346C2 (uk) 2004-05-17
AP9901467A0 (en) 1999-03-31
CZ299399B6 (cs) 2008-07-16
EP0931060A1 (en) 1999-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314758B1 (no) Substituerte N-[(aminiminmetyl- eller aminmetyl)fenyl]- propylamider
AU2020260400B2 (en) Human plasma kallikrein inhibitors
KR102680164B1 (ko) Rock 억제제로서의 페닐아세트아미드
JP5542809B2 (ja) 有機化合物
HU228195B1 (hu) Pirazolo-piridin gyûrût tartalmazó laktámok és származékaik, valamint az ezeket tartalmazó Xa faktor gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények
WO2010100475A1 (en) Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
JP2019526606A (ja) Ｐａｄ４のヘテロアリール阻害剤
WO2007070826A1 (en) Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
KR20110018366A (ko) 글루코키나아제 활성제
CN102083822A (zh) Hedgehog信号传导的吡啶基抑制剂
CN102964294A (zh) Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
JP4361365B2 (ja) Ｐｄｆ阻害剤としてのｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物
JP7431778B2 (ja) ヒト血漿カリクレイン阻害剤
WO2003047520A2 (en) SUBSTITUTED AMINO METHYL FACTOR Xa INHIBITORS
EP2138482A1 (en) Bicyclic heterocyclic compound
JP2022551794A (ja) 酵素阻害剤
AU2018361249A1 (en) Aminoimidazopyridazines as kinase inhibitors
US10669242B2 (en) Clostridium difficile toxin inhibitors
BR112021011861A2 (pt) Inibidores da proteína de ativação de fibroblastos
US6387911B1 (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
US6455532B1 (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
CN101663276A (zh) 用作激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
US6610701B2 (en) Thrombin inhibitors
CA3210102A1 (en) Diazepine derivatives useful in the treatment of clostridium difficile
US7026324B2 (en) Thrombin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired