HU228982B1 - Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides - Google Patents

Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides Download PDF

Info

Publication number
HU228982B1
HU228982B1 HU0202655A HUP0202655A HU228982B1 HU 228982 B1 HU228982 B1 HU 228982B1 HU 0202655 A HU0202655 A HU 0202655A HU P0202655 A HUP0202655 A HU P0202655A HU 228982 B1 HU228982 B1 HU 228982B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
compounds
blood
vein
artery
Prior art date
Application number
HU0202655A
Other languages
English (en)
Inventor
Scott I Klein
Kevin R Guertin
Alfred P Spada
Heinz W Pauls
Yong Gong
Daniel G Mcgarry
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of HUP0202655A2 publication Critical patent/HUP0202655A2/hu
Publication of HUP0202655A3 publication Critical patent/HUP0202655A3/hu
Publication of HU228982B1 publication Critical patent/HU228982B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/08—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing three- or four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(57) Kivonat
A találmány tárgyát az (I) általános képietű vegyületek és az ezeket tartalmazó készítmények képezik. A találmány kiterjed a találmány szerinti vegyületek és készítmények alkalmazására is Xa-faktor-inhibitor beadásával enyhíthető betegségben szenvedő vagy azzal veszélyeztetett betegek kezelésére.
Az (I) általános képietű vegyületek hasznos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, így gyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazva felhasználhatók bizonyos rendellenességek kezelésére. A találmány szerinti vegyületek az Xa-faktor inhibitorai.
R,
WX02XSS' ** ****«« ev * * ? * ♦ * ♦ A * * S * * «: * * *# a, * x * * ** »» ♦** * ♦ λ φ* * * $ ** «** íL
WGADÁS ALAI
NTOM1MPÉL-DÁNY Si^ioÁLO VÁLIOZAI
Helyettesített N^ammo-ímiao~metil~ vagy amino-mettl>fe»ii«proptt-amMok
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyüietek és az. ezeket tartalmazó készítmények, valamint a találmány szerinti vegyüietek és készítmények alkalmazása Xafaktor-lshibitor beadásával enyhíthető betegségben szenvedő vagy azzal veszélyeztetett betegek kezelésére. Az (I) általános képletű vegyüietek hasznos gyógyászati tulajdonságokkal bírnak, így gyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazva felhasználhatók bizonyos rendellenességek kezelésére. A találmány szerinti vegyüietek az Xa-faktor inhibitorai .
Az Xa-faktor a véralvadási kaszkád utolsó előtti enzime. A találmány szerinti (Ϊ) általános képletű vegyüietek a szabad Xa-faktort, illetve az - Xa-faktorhól, Va-faktotból, kalciumból és foszfolipidból álló ~ pmtrambináz-komplexbea lévő Xa-faktort gátolják. Az Xa4aktor gátlása úgy következik be, hogy az inhibitor és az enzim közvetlenül komplexet képez, ezáltal ez a gátlás független az anhfrombm-ΙΠ elnevezésű vérplmna-koftiktöriől. Az Xa-fakíor hatékony gátlása a vegyüietek szájon át történő adagolásával, folyamatos Intravénás infűziójával, különálló dórisokban történő intravénás beadásával vagy bármilyen más parenterális beadásával érhető el, melynek során az Xa-faktor - protrombin ·-··> trombin átalakulást indukáló - hatását gátolj ak,
A váralvadásgádó terápia a vénás és artériás érrendszer különböző trombórisos rendellenességeinek kezelésére és megelőzésére alkalmas. Az artériás érrendszerben a rendellenes vérrögképződés elsősorban a szívkoszotderek, az. agyi erek és a perifériás érrendszer artériáival függ össze. Áz ilyen vémdények tromhózbos elzárolódásával kapcsolatos betegségek közé tartoznak a következők: szívinfarktus, nem stabil angina, trombusembólia, vérrőgoldú terápiával és perimtáu transriummális szívkoszorűér-plasztikával (PTCA) összefüggő akut érelzárődás, ábneneíi Iszkénúás állapotok, sztrók, időszakos sántítás (eíaudíeatio íntermíttens), szivkoszorűér-hálőzatbaa vagy a perifériás artériákban elkerülő érszakasz beültetése. A krónikus véralvaáásgátló terápia a - perkufán transrinminális srivkoszoróér-plasztika és az elkerülő érszakaszok beültetése után gyakran jelentkező resztenóris (az erek laminálás szűkülése) megakadályozására, valamint hosszé időtartamú müvnsekezelés esetében a. páciensek vérereiben a véráramlás fenntartására is előnyösen dkálmazhatő, A vénás éritálőzniban a patológiás vérrögképződés gyakran hasi műtétek, fürdés esfpőműíétek után az alsó végtagokban jetexitkezik (mélyvénás trombózis). A reelyvénás trombózis növeli a tüdő trombusembólia kockázatát A szisztémás, dísszeminált inünvaszkuláris koagulopátia (éren belüli véralvadás-zavar; DIC) a szeptikus sokk, bizonyos vimsfertózóaek és rákbetegségek esetében általában mind az artériás, mind a vénás éfbáiózatbao dbfotdut B« a rendellenességre a véralvadási Bktozok, valamint vérplazma inhibitoraik gyors Ibgyásn jellemző, ami több azemaadszer hnjszáiáz-báiőzatábaa áterveszályea vénégkópződest. meóntenyez, A vezalvadásgádó terápia a lenti mdikáeibkon kivid egyéb klinikai szntteteőkbaa is alkalmazható, Áz akm vagy krónikus, ntegelózásszmó (proBaktikus) vémivadásgátlú teróplát igénylő kőrlilmények szakember számám jól Ismertek.
A WO 97/2411§ számú nomzeikőzi szsbaóatoi bejelentés ismertet olyan heiyottesiteit N~(tenim-őnbKHnetll» vagy mobo~rttóÍ>feeö“Föpll-te»Idokat, amelyek az. XaAWort gátolják,
A találmány tárgyit képezi az © általános képieiá vegyóiat
amely * φ
!
ί •V * φ φ ·* Φφ. w ** * φφφ * ♦ * * ' X * * * * *'♦ φφ* *....* **** Λ,0
ΝΗ
Ζζ < V ,Ν .0 λ ΛΓ'
ΡΝ ,0
XÖÖCH ι
Η-,Μ^ΝΗ ,
ΝΗ x^xC00CH
ΗφΝ ΝΗ
Μ \) Λχοζ χδ 1 >
ΝΗ | ζΖ'-Ν ί Κ-Λ, <+/ )>Χ
ΝΗ ,,Α^ΧΟΟΟΗ 3 \, .e'^Xx
V
Η,Ν^ΝΗ .
« <ν V V
Α , >/ ,»··*Λχχφ \,COOCH3 <' *5 ϊ > j
Η-^Ν^^ΝΗ .
ρ
,„.s % A
NH z\ ti >
Ρ™2ί' ,0
KA .x\ XOOCH s íS
NH χΛ .XOOCH 3
Z^í
Xz^ sr>
jj
A
H?N NH .
HN
Ah $
i h o KV x/y /''PH
H' >*>'
Nx
P &H
J^COOCH 3 $
Av
Χγ ^1¾
Η·>ΝΑ NH
- KA
χγ^
As\
K»N ♦ φφφ φφ * φ φφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφ φφ ,/¾.
*ν·Ν·
VN,
Ιί ζ '-s.·' ><<»·*
ΝΗ
A. „COQCB3 γ
Ίπ
J3
A. XOGCH -ί
..· V-..·' V ααα ϊ~$>Ν ΝΗ
Η·^ ΝΉ
I Ü ö
ΜΗ
..COOCH 3 χ/> ί\
ΝΗ .
,.\·ί
ϊ
Η,Ν'
-¼
ΝΗ
* * A'
HN
Λ χθ
X -iS-’x ..'/ )' 7
Ci
Q
JA^x
% J
NH
XOOCH3 l 1
H-5N' NH ' y^ww
Ο M:
NH
A. XOOCH 3
..- γ ^YΆ>.;
y
-Άί
H?N ΠΉ
t
N 4 ,.o ? A / HH
A^C ÖÖCH 3
S^l , , .. X ω’ NH
Hsí
NH
Φ ί X Φ φ Φ φ φ
Φ φ Φ S X Φ Φ Φ Φ X X χ φ φ φ X χ· χ φ; φ φ
Φ φ· X X « χφ χχ
ΧΦΦ Φ'Χ φφ ΦΦ ΧΧΦ φφ X
ΦΦΦΧ φ Χ ΧΦ χχ βή
Μ π Χ/ΧΑ \χ
ΝΗ h<kA^c00CH*
ΜΚΛν^ΟΗ
Χχ'Χ υ
.--Αχ 11 χΝ %χΧ^ζΧΧΑ^ φ $ χ5 υχ
NR
R<K/V^OH \κ^ Η 4 X?*'
ΧχΧΧ
ΝΗ
^.A^COOCH:
JSX
RX HC.
χ'
ΤΧ vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja,
A találmány szerinti vegyöletfajták a következők;
*·» * ψ « *
vagy gyágyiwtilag dagadható aőjöi vagy
Az (0 általános kápletö wgyl&tók ismert (IntóMws dkdmmstói, illetve a szakirodalomban leírt) eljárások alkdmaaátóval vagy adaptálásával, valamint a találmány leírásában ismertetett eljárásokkal állíthatói elő.
Az (A) teakeiővtóathan a találmány sssemti (l) általánsa kőplató vagytóeiek előállítása során ifetostemtó-iiéd. a&almatótetó vegyületek általános elMOiiási eljárását smaiéltetjöi.
•ί ,·\
Λ <<* '** **'** ν;·
US* *..·<·; ί, * *<“ .<··;·. *Χ # *«*
XV CHO R^F^QíCÖGMe
CN
ΛΧ^Ο^« «·>* » *
V*
V 8000¾
X
ζχΛ
CN
N ««XVkWX.»
N3ÖH.Wx«.
CteVMmsá, DMF (tet) X^** 0¾¾. m&já mc^gts-pindb / BjKCHsCN ο X
Y
OS
•nc^syt CHjCtj
AkUU
-4 Y
-Wö*C
NC
0-.nz=R o
Ös CO
L * HC ö~vX
ÖN O.Ms
CAKCN^CH/W ogd iaw&dk ^Vsó:Háss
CX-x^ Q-v/ nc r
8b
7a
7b
A CB) re&kcíóvizX&tbsn se <>) reakciéváelAtBto tomutatott ásódon előállított kCetoetexmékck {1} áltéláooH képlétű wgynietekká történő átalakításának általános eljárását szemléltetjük.
i> ra&kföiávázX&t
A (ü) raakclövázlatkan a találmány szerinti (X) általános képletü vegyületek egymás közötti átalakításéinak általános eljárását szemléltetjük.
* *
ZA CMjÓMs “ w (C> re&keióvéxlafc
Z~\ COOMs M jN ?h
NH
HN ΛΚΚ\ A”t öxHJ
x.%W pódfa
2, M< Λ
3, NXOÁc, Δ fA cooh yig i'i:
HN /««\ A-s psií&í I 2,M<A ΑΝΗ,ΜςΔ
I
COOH
H jN -.,. Fk
1. ΗΛ SfeNs \ SBaOCOa B3N
CHjOH b
NH
HN cTW
i.MA&M pidiSs
XM<á
3.MW.Afei
Fh
ZA GÍ,ÖM«? ; | s /'
FF
HN zz
NsH, Me)
TD-O
L OO
2, NHsÖÁfe A
AtoÜ^irífeWA? XHAWl pii'Idfe
3. M< i
4, AIXíÖAa Λ
CHSÖR s
H > N ά,
Pb
NH
HN' zsss-.
οΠ/Ύ/ H.
ZA CHjÖáő
Fk
NH HN
Szán túlmenően, azok az (1) általános képletű vegyüietek, amelyekben &3 jelentése hldroxi-metll-ceeport, ügy alakíthatók át a megfelelő tiol-metil-vegyületekkó, hogy az alkoholt alkil· vagy snEszalibnil· halogeaiddel kezeljük, és az alkil- vagy adl-smüfonálot NaSH-del kiszorítjuk. Ezután a Hőméül vegyületek alkilezéssel vsgy aeilezéssel a találmány szerinti egyéb vegyietekké alakíthatók.
A (I)) zeukdávázlotban egy mini közbenső termők (I) általános képletü vegyületté történő átalakításának általános eljárását, illetve egy másik, a találmány szarni (I) általános képbta vegyületek egymás közötti átniukMsainnk egyéb általános eljárásait szemléltetjük.
* * ί * * * * * φ ·*** ** ** -Φ * * * φ ;
Α><1 Φ «Φ» *.
* * Φ X (D) re&kcx&váslafc
LHAEfoK CÖ0H ££?y?ö3í? ί « 5 κοΑζ^Λ^Αγ^. Ph ΊηέζΤ’**’’ Η2Ηph WÁU ΉΗ
ΗΜ .
\__/. χ <a eTW
ΗΝ /ss\ Á-Ζ X
ΜΗ
WKXXWÖMÁP pháfe 3.Μ<ά | AWyOAfeá ί^Ίί „
Γ\
X A Ο Α„ν 48
HCVBíOH
COOSí
HjN^-k5x.A^,.Ky^^ Eh
NH
HN
5?
Az (E) reakcióváslatban a találmány szerinti (X) általános képletü vegyületek egymás közötti átalakításainak egy további eljárását szemléltetjük.
t *·*: »·*. »» .
« **ί .
* X» X * » ».»
yx COOM« γ^ΑΑχχ'ΧΥ'χ. Pb
Ν'Η
CÖOMs
PSÍ
ΗΝ
Ϊ8
NH
HN ί
« /888% xx
Mu/'Aa)
SS
ZW^J, .1 J ΆΑ öMő (ΎΥΧΛ»
YY x~'
Χ^Γ^Ο* yyy zvM ΐ J 'OMs
SS
4δ áz (F) reakcióvázXatfean azon (X) általános képletű vegyüXetek általános előállítási eljárását mutatjuk he, amelyekben Ά jelentése adott esetben szubsztituáit fenil-etil-csoport.
lí
A (G) reakeíóvásiakban ásón (t) általános képletű vsgyületek általános előállítási eljárását mutatjuk be, amelyekben R$ jelentése metilosoport* χχ ί
φ * *·*· r** (G1 xe&kcióvá&X&fc
ΗΗ Ö \ζ '-,
OMs
LRMDS
CN | IFA^-BOQ
I SívCsCÖs (M B «> IsmvbeiSxO-író-ssppsn)
Ar/ICÖCPBSN W
ÁfyiCÜÖHnBTU
NH, O
ΛΛ
QMs
1) KCBáeOM
2) HR-yWOH wy
Γ) R$X; 0½¾ BRR
X)Stó
WföÁo
AqÁ/ 0
Ά-Χλ
NH
A (H) reakcióváxl&fcMn a találmány szerinti vegyülitek általános előállítási eljárását azmléltetjük»
30.
areakcióváslafc
OH
CHÖ
0MB4
UÖÍ
0¾¾.
MEMO
CHÖ . 4-
OMEM
OMEM % -¾ h{PWg?· OMSM R* $
W\ &A 1 £ X~X\
- · zyv^^' ί I vivsciivs r<4
-Jxxx^
S CEOi-HCI 2. NsOH-'NHj teától
ΧγΧ
OMEM t Öntete
ZíiCL
XFsi/C.Hs
IWiHj.
üívshsstós
OHj 4LXüjNK-j
H&X
Τ8ΪΗ
HÖ' R«
OH
R3
C<*NHm
X5
R« O
C(«HH)NH>
ZSz%/«5 „ fi I 0
T A<
/~V/
ÖMEM
Ar^v*5 κ<Ά
CN
LNHÜffiU
2Π~Η ’ 5 T$5'T· ,<(/X i Ηθ
OMEM
QX-L
L SíÖH-HCI
2.. MsOH-NH5
q*N: ίη3
Az (X reakoíóvázlatban további találmány szerinti vegyülitek általános előállítási eljárását untatjuk be.
* ** φ Α » %**
ρ<κ„η2
ΟΗ Ο γ
Η-ΑΓ'^ΝΗ
I J
ΑΆ
Η
Szakember számára nyilvánvalói hogy bizonyosf találmány szerinti, (1) általános képletű vegyületek izomériát, például geometriai izomériát (K™ és ^-izomerek) és optikai izomériát (R- és S-konfignrációk) mutathatnak. A geometriai izomerek közé tartoznak az alkenilosoportokat tartalmazó találmány szerinti vegyületek cisz és transz alakjai. A találmány szerinti vegyületek geometriai izomerei, >* * * Φ Φ « X φ χ < Φ ς, , χ * „« * X **φ X ΧΦ φ * *Χ**Λχ*'*ώΛ # * * * 5Í Φ Φ X * * XX Φ* φφ .χ*Λ φφ φ teereoízememi ás ook elegyei szintén a találmány igényeli oltalmi körébe tartoznak.
Az ilyen, .temetek «legyeikből ismert eljárások (például kromatogfáfíás technikák és átbidélyoteb) nlkstetesával vagy adaptálásával különsfoctök el, illetve az Intcnteicrck megfelelő tememből kílön-kölön állíthatók elő (példád az Itt leirt eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával).
A találmány szerte vegyítetek szabad bázis vagy sav, illetve gyógyászati samtpontból elfogadható só alakjában alkalmazhatók. A találmány szedni! vegyítetek valamennyi alakja a találmány igények oltalmi .körébe tartozik,
Ha a találmány szenntl vegyítetek feázlsos szteztítunnst tartalmaznak, savaddíelős sók éltetek elő belőlík, melyek a felhasauálás szempontjából előnyösebbek, a gyakorlatban azonban a sók ugyanolyan hatásosak, mint a szabad bázisok. A savaddioiös sok előállftására előnyösen olyan savakat alkatezmk, amelyek a szabad bázissal ártnikeztetve gyógyászod szempontból elfogadható sókat képeznek, vagyis olyan sókat, amelyek anionjai - a só gyógyászati dózisainak alkalmazásakor ♦ a páciensre nézve nem toxikusait, tehát a szabad bázis Xa-fektorra gyakorolt előnyös gátló hatását nem befolyásolják az anionoknak tulajdonítható molléklmtézok. Bár a találmány szerinti megoldás szempontjából a Mzisos vegyítitek gyógyászod szeotpontbó! elfogadható sói előnyösek, a szabad bázis alak teásaként valu.men.oyt savaödudős só alkalmazható, még akkor is, ha az adod sóra Önmagában csak közbenső testekként van szükség, mint példád abban az esetben, amikor a sót tek tisztes és azonosítás céljából állítjuk elő, vagy ha gyógyászati szempontból chógsdhato só ioncserélő eljárással történő előállítása során közbenső termékként alknhoszznk, A találmány szerinti, gyógyászati szempontból elfogadható sók közé a következő savakból származó sók tartoznak; ásványi savak, Így például sósav, kénsav, foszforsav és sznlfomsav; valamint szerves savak, mint pl. az ocotsav, dímmsav, tejsav, borkősav, malonssv. motán-sznlfonsav, etán-szolfonsav, bonzol-sznlfonnsv, p-íolnelsznlfonsw, telobeteszdfomsav, kinasav, stb. Á felsorolt savaknak megfelelő szvoddlciös sók a kővetkezők; bitelteogcmdoh (pl.. hidrokkfod és hidrobmmtd), szulfát, foszfát, nitrát, sznltámái, acetát, odrát, létet, tartarát, xaalonát, ozalát, sznllcílát, propionát, szukcinát, .tetet nmteág ·metílén»bte-B-hidroxl·ítetoátok, gentizátok, médiátok, izotionétök, di-ptotteldteutek, meitesznl&nép etáa-sznlfonát, benznl-sznlfonát, p-fofoohzznlteát oikloltebstefonráh illetve kínét.
Á találmány szerinti vegyítetek savaddíelős sölt a szabad bázis megfelelő savval ~ lanton eljárások alkalmazásával. vagy adaptálásával - végzett reagáltatásával állítjuk elő. A találmány szerinti vegyítetek savaddíelős sóinak egyik előállítási eljárása szerint a szabad bázist a megfelelő savat tanaímaxó vizes, vizes-alkoholos vagy más alkalmas oldószerben oldjuk, fo az oldat hepárlásával izoláljuk a sót Más módon, a szabad bázist ős a savat szerves oldószerben reagáltatjok; ebben az esetben a só közvetlenül elkülönül, vagy az oldat befo.m.éuyitéaével nyerhető ki.
A találmány atótí vegyületek ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával .ragenerálhatók a aavaddfoiös sókból. Á találmány szerinti vegyületek savaddioiós sókból tőnénd mgenefolását például lúggal (tgy pl vizes náMnm-hldrogén-karbonáboidatfel vagy vizes armnönkmldúlial) végzett kezeléssel hajthatjuk végre.
Amennyiben a találmány szenntl vegyidet savas szubszótuemá tamlmaz, bázisaóófclóa sók álhtbatók. elé belőlük, melyek egyszerűbb alkalmazást fesznek lehetővé, azonban a gyákorlathan a sók ugyanolyan hatásosak, mint a szabad sav. A háziseddiotős sók elöállkásfe előnyösen olyan bázisokat alkalmazunk, amelyek & szabad savval érintkeztetvn gyógk'áskati szempontból elfogadható sókat, képeznek, vagyis olyan sókat, melyek, kalfongó a só gyógyászati dózisainak alkalmazásakor - a betegre nézve nem toxikusok, tehát a szabad sav Xmfekiomt gyakorolt előnyös gátló hatását nem befolyásolják a kationnak tulajdonítható mellékhafosok,· A találmány szerinti, gyógyászod. szengxmtból elfogadható sók (köztük az η&ήϋΒηη és aikállföklfémmók.) a következő bázisokból származtathatók: náttium-hiórld, ntóun>hldrokid, kálmm-hidroztd, katónm-hidroakl, altaninlwn-hldtcxlá» libnm-hidroxid. magnézlmdddmxtd, emfcfoidroxlfo ammónia, edléo-dtamm, H-metikglnkatnin, lizin, srglnln, umrdn, kőim, riKdibeazilOdién-dimoin, klór-prokaln, diefenohamin, próbáin, 'fe όηηζΟΚηΙΚΙηηηΙη, dietil-annm ppmrazln, tr^bldrozi-nfedlj-amino-metán, tefeametil· ammóninm-hidtoaid és hasonlók..
A találmány szedőd vegydletek fessék ágy álhtbfoak elő, bogy a kérdéses vegyűlet szabad sav alakjával « vizes vagy szerves oldószerben - a kiválasztod fen hldríájét, hidmmdját, katbnnátját vagy egyéb, hasonlóan maketóképes alakját ónutkezfetják.. Oldószerként vizet fohafeazhadmk, amelyet szerves oldószernek előnyösen alkohollal (ntetanoikd vagy etanolial), kotornád (pl, aoetomnn), altfe éterrel (pl- tetrahidrolwhmal) vagy észterrel (gl eéll-acetáital) eiegyltbetdfe. Az ilyen reakciókat általában környezeti hömérsékfeen végezzük, de azdkség esetén mdeghéasei is végmhajthaték·.
A találmány szerinti vegyületek aminsőlnak előállítása céljából vizes vagy szerves oldószerben a kérdéses vegyűlet szabad sav alakjával egy amint érfotkezietfeL Erre a. célra oldószerként vizet és a víz alkoholokkal (htefenollal vagy etanolial), éterekkel (pl tetrabldmforánnal), nitrifokkel (pl, scAouhriilel) vagy ketonokkal (pl aceionml) alkotott eiegyét alkalmazhzijnfo Az aminosav-sókat hasonló módon állítjuk elő.
φφ*φ φ> ΧΦ «φ φ * * ΧΦ Φ Φ χ Φ χ * * φ Φ χ φ φφ * φ φ φ φ φφφ
ΦΦ χ.φφ ΦΦ φ
A találmány szerinti vegyüíetek bázisaddieiós sói ismeri eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával visszaalakíthatők a kiindulási vegyületíé. Például, a találmány szerinti vegyüíetek bázisaddíeiós sóikból savval (pl. sósavval) végzett kezeléssel regenerálhatok.
.A gyógyászati szempontból elfogadható sók közé tartoznak a kvatemer (kis szónatomszámú atküj-ammónium-sók. A kvatemer sókat a vegyietekben lévő mtrogénatomok (ideértve az aromás és nem aromás, bázlkus nitrogénatomokat) teljea alkilszésével - azaz a nitrogéngyökök kötetlen elektronjainak alkilezőszerrel, pl metil-haiogeniddel (előnyösen metil-jodiddal) vagy dimetil-szulfáttal) állíthatjuk elő. A kvatemerezés eredményeként a nitrogéngyök pozitív töltésű lesz, s negatív elleníon kapcsolódik hozzá.
Néhány találmány szerinti vegyület nem képez stabil sót, azonban azok a vegyüíetek, amelyek nitrogéntartalmú. heteroarilcsoportet és/vagy aminocsoportot tartalmaznak, nagy valószínűséggel savaddíclós sókat képeznek. Á találmány szerinti vegyüíetek savaddfciós sói közül azok előnyösek, amelyek nem tartalmaznak savbomiékony csoportot.
A találmány szerinti vegyüíetek ~ amellett, hogy önmagukban aktív hatóanyagként is alkalmazhatók - alkalmasak a vegyüíetek tiszdtáaára. például, a só és az ereded vegyidet, a melléktermék és/vagy a kiindulási anyagok közötti oldékonyság-kűlőnbség kihasználásával
A kiindulási anyagokat és intermediereket ismeri (például az összehasonlító példákban bút vagy a találmány szerinti) eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával állítjuk elő.
A kiindulási anyagokat és közbenső termékeket ismeri eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával, például az összehasonlító példákban leírt módszerekkel vagy nyilvánvaló kémiai megfelelőik alapján vagy a találmány szerinti módszerekkel állítjuk elő.
A jelen találmányt további példákon mutatjuk be. A példák a találmány szerinti vegyüíetek előállítását szemléltetik.
A mágneses magrezonaneia-spektramban (NMR) a kémiai eltolódást a tetmmerilszüáöboz viszonyítva, ppm-ben adjuk meg. Az alkalmazott rövidítések jelentése a következő: s szimpla csúcs (sringdett); d~ kettős csúcs (dublett); í~ hármas csúcs (triplett): ms:: többszörös csúcs (multiplett); ddSí kettős dublett·, ddd - kétszeres kettős dobiéit; dt - kettős triplád; b széles.
Sb, összehasonlító példa (Só) vegyület
N-a-Boc-D-femUatom (38 mmól) 80 ml vtatenies tettnbldroiuránban készített oldalhoz -20 ^C-ou egy adagban N-metü-morfolmt (38 mmól), majd ugyancsak egy adagban klör~.haítgyaaav-izobuti!»észwt (38 mmól) adtunk A reakciéeiegyet -20 °Cu>n 10 percig kevertük, majd dlazoouetán (kb. 70 mmól) éterben előre elkészített, kb. 0 H'hes oldatába szűrtök. A kapott oldatot 0 «Chem 20 perek állni hagytak, majd a felesleges dlm-metot jégee-et cseppenként! adagolásával elbontottuk, és az oldószereket vfemmbau eltávobtottnk.
A kapott olajat .150 ml vízmentes metanolban feloldottuk, és aa oldathoz szobabdmérsékleten, lassan, keverés közben ezüshbenxoát (8 mmól) 17 mi tíetii-smmbm készített oldatai adtok., A kapott fekete teakciöeíegyet szobahőmérsékleten 45 percig kevertük, majd a metanolt vákuum alatt elpárologtattuk, és a visszamaradt aayagot 700 ml etthacetátban felvettük. Az. elegyet Cehte~oo. leszűrtök, majd egymás után telített .nátriumhláragémkatíxx'fet'Oldatta! (.3 x ISO ml), vízzel (1. x 150 ml), IN kálittm-biszulfattoldattal (.3 x 150 ml) és sóoldattal (1 x 150 ml) mostuk. A szerves tézist magnézfem-szttbaíott szárítottuk, leszűrtök és vákuum alatt betöményí tettük, majd ’ttíash kromatogotflával - eluensként 3:1 arányú hexánZeflbneetát elegy alkalmasdsával - dszdtortuk.
§?♦ öeszetumnbtá példa (57) vegyöfet
HHBöc
Az (57) vegyüfeteí az 5ú. példában leírt eljárássá! állítottuk éld, azzal a kdlönbséggeí, bogy kiindulási vegynietkém K-a-BosdAaianmí alkslmafeuuk.
SS. bsuzehasoabíé példa (58) vegyület
Bzt a vegyöletet az 56. példában leírt eljárással állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulás! vegyidéiként N<xAM:~LbAonmfkod!-aíardnt alkabnafennk.
Χΐίφ*.
** *· X X Φ Φ * φ φ φ Φ φ χ * * Φ Φ Φ φ
ΦΦΧ φφ φφ ν»
α.
(62) vegyidet
Az (5ő) vegyidet (11 mmól) 70 ml vízmentes tóímhickofeüaban készített oldatát -?§ *Gm bktüttdk, és fecskendő alknlmfesávnl llüurn-hexamcUMiszílazá» (33 mmól) tefenbklto&tátíos oldatát adttfe hozzá, olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete se emelkedjen feö ®C felé, A reakcíóelegyet ezután 40 pete alatt -25 öC-m melegítettük, majd olts -78 *C-m bdiőttők. Ezt kővetően az elegybez » ugyancsak fecskendővel - 3mls®o~imnzilbromid (27 mmol) 20 ml tehnbidtoferánban készített oldatát adagoltok, olyan sebósséggel, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjen -60 °C felé, majd a reafcsfeelegyet hagytok szobnbőmémékletm felmelegedni, és szobahőmérsékleten egy dm hosszat kevertük.
Az oldathoz ezután 125 al telített nátríw-hidrogéo-karbonát oldatot adtunk, és a tetmhidro&téttt vákuum alatt eltávolítóitok. A visszwamdt anyagot 500 ml etil-acetát és ISO ml telített náirtw-kidmgéu-feubonát-oldat között megosztottak, majd a szerves felni telített nátrtum->fedrögémkarbooártoldartal (2xl<X> ml) és sdoldahsl mostok.. A szerves fázist ezután magnézlum-szulfetou szárkották, feszfetük és vákuum alatt feetőmónyítettök. A. maradékot 4ö mi 4:1 mányit hezán/etSmontát eleggyel feiioráltek, s a képződött szilárd anyagot kiszűrtük és eliávolitodok, Á kívánt terméket tartalmazd szürletet vákuum alatt betöményífettük, fel nsszebasonlítő példa (Ö3) vegyület
X Φ φ Φ ΧΦΦ
*.8 χ *
Φ Φ * X Φ. Φ
X χ ΧΧφ *** 8* -s* ΦΦ ΧΦ.Φ φ
Ezt a vegyüietet a 62. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyöbtként az 57, példában előállítod terméket alkalmaztuk.
64» Összebasoulíté példa (64) vegyület
Ezt a vegyüietet a 62. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a. különbséggel, hogy kiindulási vegyüleéként az 5§, poklában előállított terméket alkalmazták.
66» ömefeawnlíté példa (66) vegyület
A (62) vegyület (5 mmől) 60 ml áiklór-metánben készített oldatához 0 ®C~on 20 ml fririuor-eeutsavat esopegfettdrtk. A kapott oldatot 0 °€~on 2 éra hosszat kevertük, az oldószereket vákuum alatt eltávolltottuk» majd a visszamaradt anyagot fordított fázisú» nagyteyesífmwyü folywíékkmmatográ&ával - eluensként Ö»1 % frifioor-eceísavaí tartalmazd vízben 30 70 % eteWmtril~^álens alkalmazásával ~ tisztítottuk.
Az acetonitrilt vákuum alatt eltávolítottak» majd a vísszanwadt anyagot telített tbíriunvkidmgfe'tebonát-oIdM és edkoootát között megosztottuk. A vizez fázist etil· ampáitól extmhálfuk» majd magnézim^szulfáton szárftotfuk, leszűrtük és vákuum alatt betömányífeüEk, *·* «Φ ** ** φ * * * * S * ·> « « >
'* * * <·><. Φί »* Φ ¢.
tok ősmhaaenlítd pél (09) vegyület
Ezt a vegyüietet a 68, példában leírtak miaí állítottak elő, azzal a különbséggel, hegy kiindulási vegyületként a 63, példában előállított terméket alkalmaztuk.
di vewület
Ezt a vegyüietet a dk, példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy knnánltó vegytüetkést a 64, példában előállított terméket alkalmaztak.
74* »zehasoalítő példa (74) vegyülni
T oldat 113 ml rt-buhidítumi (19 mmól) 13 ml hexánban készített oldatához -78 AAotp íbtskeadővel I-toróm-k-dluortocnzol (.19 mmől) 2 ml telrabidmOmmbau. készített oldatát adagoltuk, Az oldatot -78 sCmn egy őm hosszat keverték, majd -78 AAom kél percen kcrmtűl clek-ktond (19 mosol) 38 ml tctreluőrotuzánbnn készített oldatát csepegtettük hozzá, A kapott oldatot 40 pere alatt szobahőmőméklohc meleg! lőtték, oldat: hía^trlfetoí~feetoto)-palládiuto~díkíorid (1 mnsőí) II ml totreludmfetártoaa φφφφ < * x * φ φ φ φ *·*
Ο· Φ φφφ
ΧΦ φ φ φφ készíted oldalához szobabőmérsékleteo düzobutibalummlmu-hidrid. (1 mmól.) kexános
Az *A* és B* oldatot ősszeőmőttük, & a reakcióelegyei szobabómémékbton agy éjszakén át fesvandk, Ezután az elegyet 300 ml diedbétemd hígítottak, majd IN sósavval (3 x 75 ml) és sőuldattaí mostuk, A szarvas fázist magnéziunnszulSton szárítottuk, leszűrtek és vákuum Maii hetóméuyitoüOk,
77. ősszehase.aliié példa (77) wgyület
Bzi a vegyületet a 74, 0kláfcm leírt eljárással állítottuk eló, azzal a különbséggel, begy sz Í!AÍS oldat elkészítéséhez 3?4'-otiléUdbxÍ-bró«nbeozolt aMmaztunk.
93, bsszehasmdíté példa (93) vegyidet
A (74) vegyüiet (t ,ő mmól) lö ml metanolban és .20 ml tottahidmfuránban készített szuszpeuziőjáboz szohufeómMxékieten 10 ml 2N uáüinm-ldtewid-oldatot csepegtettünk. A kapott oldatot mbebómórsókletcn két óra hosszút, kevertük, majd a szerves oidószemkot vákuum alatt eltávozottak, a visszamaradt anyagot 20 ml visel hígítottuk, és pH«ját ÍN sósavval 2~re állítottuk be. A szilárd anyagot kiszórták, majd vákuum alatt mogszániottuk,
94, ómehMoalttá példa (90) vegyüiet
Ezt a vegyületet a 93, példában leírt eljárással állítottak elő, azzal a külőooséggsi, hogy kiindulási vegyidéiként a 77. példában kapott termékei alkalmaztuk.
.** *χ X * * X χ « X *·* 6
* X
X ·>>
* * * * <>
Bzt a vegyöletet a 93,, példában lefet eljárással állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy Mindölási vegyöletfoánt a 32, példában kapott terméket aSmlmazíuk.
(1 ÖT) vegyölet
Z%,
A (9b) vegyölet (2 mmél) 10 ml dímetll-formamidban készített oldatához szebstómérsékleten* egy adagban diizoprepíl-etíhumint (2 mmél), majd - szintén egy adagban * 2~~('lH-b€wm‘tria35oM*il>1433~^ttmnetüfeíróaiam»tetm0ner»Mrá.tot (2 mmél) adtunk, A reekeíéelogyol szohahámérsékleten két percig keverték.» és egy adagban a (70) vegyidet (2 mmól) 15 ml dimedl-fotmanddban készített oldatát adtuk hozzá. A reakolőolegyet szebaMmémékleten. egy éjszakén át kevextdL
Bzt követően a reakoideíegyet 300 ml eblfeceíáíöd hígítottuk, majd egymást követte 1M sósavval (3 z 75 mlX vízzel, iáikéit pámnm-hidmgémkarboitát oldattal (3 x 75 nö) és stebttal mostuk, A szerves Mzist ma^pázlm-szulten szántottuk, leszúrták ás vákuum alatt betöményítettük.
IK ásúZObasonMtó példa (114) vegyölet * ΧΦ φφ φφ φφ φ ** φ * * * φ φ φ φ φ φ £ Λ * * * *··** φ φφ φ «
Φ*Φ φφ φφ φφ φφχ φ
Ezt a vegyületet a 107. példában fentek szerint állítottuk elé, azzal a különbséggel, hogy a (9ü) vegyület helyeit a (99) vegyületek a (70) vegyület helyett pedig a (W) vegyüleíte alkalmaztuk.
123. fezehsw
Ezt a vegyületet a 107. példában tefetek «tini telítettük elős azzal a különbséggel, hogy a (96) vegyület helyeit a (99) vegyületek a (70) vegyülte helyett pedig a (69) vegyületet fektemeteük,
129. ömehasoaW példa (129) vegyülte
ΑΑ ί
Φ φφ φ φ
X' S χ ΦΦΦ* φφφ φφ φ νψ,Χψ XX
φ*
Φ«Χ
X φφ
CH
A 107. vegyüiet (14 turnéi) .1(1 ml metanolban és 111 ml tetodddtoíbranbau készített oldatához 0 AAon 10 ml '2N mtrlnmAídrozíd-oldatot osepegtertank, A kapott oldatot hagytuk szöhahóntersskleíre .melegedek majd szobahőmérsékleten. 2,5 óra hosszat kevertük, Ezt követően az oldatot 0 *C~ra .hutöídlk, IN sósav hozzáadásával semlegesítettük, majd a szerves oldószereket vákuum alatt eltávolítottak, Os a visszamaradt anyagot 25 ml vízzel hígítottuk.. Az. elegy pH-ját IN sósavval 2-es értékre állítottuk be, majd eiibaeetártaí (3 x 75 ml) exbnháltok, Az egyesített szerves ezíraktumokat magnézmm''Szullaton szárítottuk, leszűrtök és heiOtnéoyííertűk, majd vákuum alatt megszárítottuk.
A savat (El mmól) 15 ml íeítohidto&dnbaa feloldottuk, majd az oldatot -20 AAra hűtöttük, es egy adagban Nunetúunortblínt (1,45 mmól) adtunk hozzá, majd fecskendővel klórfeaugyasav-izohntil-észtert (1,45 nunól) csepegtettünk hozzá. A reakciéelogyei -20 eC-on 20 poréig kevertük, majd 0 ®C«on uátdnm-hdr-lhdrld (11 mmól) 20 ml vízben készített oldatába szűrtük, és a keverést 0 fehon további 1,5 óra hosszat folytattuk, Ezután az elegyet 3ÍM1 ml etll-aeetártal higltortnk, majd vízzel (.3 x 100 mi) ős sóoldartal mostuk. A szerves feist utegndziuro-sznlfetou szántottuk, leszűrtük és betőményrfettak, A képződért alkoholt “tlash* ktomatográEával (2;3 arányú etrhaeetabhexán elegy alkalmazásával) tisztítottuk.
ISÜte, daszehaaonlitó példa (159) vegyidet
Λ (129) vegyűlet (1 mmól) 50 mi vízmentes metanolban készített oldatához apróra tört, 3 Angström méretű molekulaszitát (kb. 1 g) adtunk. Az elegyet 0 öC-on iö percig kevertük, majd ugyancsak 0 öC-on hídrogén-klorid gázt buborékoítattunk bele. Ezután a reakcióelegyet hagytuk szobahömórssldetre felmelegedni, és egy éjszakán. át kevertük. Ezt követően az elegybe 5 percig nitrogéngázt buborékoítattunk, majd a metanolt vákuum alatt elpárologtattuk. A visszamaradt anyagot ~ a hidrogén-klorid nyomárnak eltávolítása érdekében » vákuum alatt szántottuk, majd 75 ml vizmentea metanollal elegyítettük, Az elegyet 0 ®€~ra hütöttűk, és 10 percig ammoniagázt buborékoítattunk át rajta, majd hagytuk, szobahömérsékletm felmelegedni, és óö 0C~on három ónt hosszat melegítettük. Szobahőmérsékletre történő visszahúíesí követően az elegybe 5 percig nitrogéngázt buborékoltattonk, majd az elegyet Celife-on ieszbrtdk, vákuum alatt betöményíteitűk, majd 0,1 % triflnor-ocetsavvai puffereit vízben 20 80 % aectorútril-gradiens alkalmazásával fordított fázisú, nagyteljesítményű íelyadékkromategrá&ával tisztítottuk. Az elegyböi az acetonitriit vákuum alatt eltávolítóitok, és a vizes fázist bofílizálva a kívánt termék trífíűoracélát sóját kaptuk.
159/b összehasonlító példa (159) vegyűlet
NMR (300 MHz, DMSOX) S: 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2¾ 8,22 (d, IH, J-feőHz), 7,85 (d, 2H, >7,2IM 7,70 (d, 2H, >7^Hz), 7,62-7,38 (ms 4H), 7,25-7,05 (m, 7H), 6,93 (d, IH, JM,4Hz), 4,904,65 <m, IH), 4,24 (s, 4H), 4,184,05 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,65-2,45 <m,2H), 2,084,75 <m, 3H)>
Tőmagapektmm, LRFAB: számított591; tapiavateiati ™ 592 (M-iH)'.
A (129) vogySlet (1 mmői) 20 ml ptódinbeo és 4 ml teíeid-aminhtm kémtett oldatába szobahnntérsékleten 10 pemig hidmgfe-szuWdot imborákoltattunk, Áz oldatot szobsMmárs&leten egy éjszakán át kevertük, majd 5 percig uiírogéagázt buhorékoltatak át rajta. Az nldúszemkof vákuum alatt eltávohtottuk, a visszamaradt anyagot vákuum alatt szárítottuk, tmyd 15 ml vízmente ncetonban feloldottuk. Ehhez az oldathoz 5 ml metiljodidot adtunk, az oldatot 50 *€-on agy dm hosszai melegítettük, majd váknam alatt batőményitettdk. A mamáőkot 20 ml metanolban felddottek, ős szobsbőmérséklefen agy adagban ammőowm-acetáioi (2 mmél) adtunk.. A makemoiegyat 65 eC~on két óra. hosszai mdogífeWk, majd lehüíürtük, a metanolt vákwndw eltávolítottak, és a visszamaradt anyagot - 0,1 % tríöuer-ecetmvval pafemh vízben 20 -o 80 % aceteattrU-gradfem alkalmazásával - fordított fázisé, nagyfeljeskmanyő folyadékbomatográhával tisztítottuk. Az aseteoiteüt vátam alatt eltávolítóitok, ós a vizes fázist lioblizálva a kívánt termék triflooracatát adjál kaptok.
A következő vegyületeket a fentebb leírt eljárásokhoz lényegében hasonló módon, a ntegfelelő klindnktei anyagokból áöítóííuk elő.
239. ésszehasenWá példa (239) vegyület * ΦΦΦφ! Χ,Φ ΦΧ #φ
X* ϊ , * * * φ
Φ Φ Φ Φ φ φ χ φ φ * X ΦΦΦ φ φχ Φ φ * ·* '* Φ Φ Φ «.««»
XX »Φ ΦΦχ ΦΦ χ
Bet a vegyöletet a (123) vegyület előállítási eljárásával, de a (99) vegyület helyett beadmláas'oES-'kadxmeav alfcdmazásával álEtöttnk elő, (240) vegyület
Ezt a vegyöletet & (123) vegyület előállítóul eljárásával, de a (99) vegyület helyett kinelm-7»tebossav alkalmazásával állümmk elő,
241, őmehoentítő példa (241) vegyület «φ * φ φ
φ χ φφφ φφφφ φ
φ * * φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ φ φφφ
X* φφ
ΦΧ * » φ φ φφ ι»
Ezt a ve^ületet a (123) vegyület előállítót eljárásival,, de a (99) vegyület helyett N(4-piridi!)-pi|íendm“4-tebe»sav alkalmazásával állítottuk elő,
242» tezehasolítő példa (242) vegyület
Ezt a vegyületet. a (123) vegyület előállítói eljárásával, de a (99) vegyület helye» -2~ (l»pi|Wámil)“pmdia«5-karbemav alkalmasával áUítetmk elő.
24X (243) vegyület
α ?\:
Α Α'Α Α * * Α <« **s* ΑΑ
A •A * A
ΑΑ
Φ .«•A
ÍS
ΑΑ a
ΑΑ As*
A A * X Α
X Α ΑΑΑ
Α'*
Eri a vegyöletet a (123) vegyidet előállítási eljárásával, de a (99) vegyület helyett 2(4-plxídiníl)-d ŐitoezoM-karbonsav alkalmazásával állítottuk elő.
244. ömehasenlííá példa (244) vegyület
Eri a vegyöletet a (123) vegyidet előállítási eljárásával, de a (99) vegyölet helyett 4245. ItaekasenMtá (243) vegyület
Eri a vegyöletet a (123) vegyület előállítási eljárásával, de a (99) vegyölet helyett 2(2^mdil>tlofén-5-k^bonsavaMm^^val állítottok elő..
(24Ő) vegyölet ü
X
* * «
** * * Λ ♦ $\* ϊ * «**
Ezt a vegyületet a (123) vegyijei előállítási eljárásával, de a (99) vegyület helyütt 2(3~p«idU> üoEhZ-teZxwsv Mfodwtóstmü állítotüá elő, (24?) vegyület
Ezt a vegyülotet a (123) vegyület eloélütási eljárásával, de a (99) vegyület helyett 2(á-pirídilMoífe'S-kaíbonmvalkalotzásával állifotüá elő,
248. dmefessealfiá példa (24Ü) vegyület
φφ
X φ
♦♦·«
ΦΦ*Φ Φ-χ
ΦΦφ
Φ
Φ*
ΦΦΦ « ·**
ΕΜ a vegyületet a (123) vegyület előállítási eljárásával, de a (99) vegyidet helyett 3* (2-phidü>dotteN54mrbouosv alkalmasával telítettük elő,
243, SsszehMenlltd példa (249) vegyület
Ezt a vegyületet a (123) vegyület előállítási eljáróval, de a (99) vegyidet helyett 3« (3*phldii}~éb&^ (250) vegyülte
Ete a vegyületet a (123) vegyülte előállítási eljárásával, de a (99) vegyület helyett 3(4-píríüÍl)-tioBü-54terboüsav alkalmasával áLEtottok elő,
251, Üsmhawnlftd példa (251) vegyülte
Ezt a vegyöletsl a (123) vegyüiet előállítási eljárásával, de a (§9) vegyüiet helyett 4(lkmlífewltl>feem»ew alk&tewsásáwl állltóttuk eB
252, üsszetoeaBé snida (252) vegyüiet
Bzt a vegyüíetet a (123) vegyüiet előállítást eljárásával, de a (99) vegyüiet helyed 4(4üm.idav.diil)4wtws&v alkalmazásával állítottuk elő.
253» Őmvtewháá példa (253) vegyidet
\·φ > φ φ X * φ φφφ φφ φφ φφ . t φ φ φ φφφφ φ
Ezt a vegyüietet a (123) vegyület előállítási eljárásával, de a (99) vegyidet helyett 4· (24mid^jlil>heazoesav alkalmazásával állítottuk elő,
254. te^feasoalhő példa (254) vegyület o
. CH
Ezt a vegyüietet a (123) vegyület előállítási eljárásával, de a (99) vegyület helyett 3(l«imída2olil>bstmomv alkalmazásával állítottuk elő.
255» őeszetesonlOd példa (255) vegyület
Ezt a vegyüietet a (123) vegyület előállMsl eljárásával» de a (99) vegyidet helyett 2(l-'imidawlíl>piddm-5~karimrmv olkahoe^Kval álldoitokekl (256) vegyület φ φ *
φφφ • φ φφ ♦ φ Φ χ Φ Φ * «Φ X Φ ·* * φ '*♦·»♦ * * * φ φ φ
Ezt a vegyüietet a (123) vegyület. előállítási eljárásával, de a (99) vegyület he. (1 ~pÍOTÍil)“piridin«5«tetensav alkalmazásával állítottuk elő.
(25?) vegvület
φφ *-.·> -XX . χ χχ χ * Φ X Λ ,- χ χ $ χ χ « * * *«* * ** * \ν* *-* * * * # #’ *♦·
SSÍ #
Ezt a vegyületet a (1.23) vegyület előállítási eljárásával, de a (99) vegyület helyett 5(3~pmdil>l J-Üa^l^-karhomav alkalmazásával áÜitotfek elő.
239, Bmehasnmlítő (259) vegyület
Ezt a vegyületet a (123) vegyület előállítási eljárásával, de a (99) vegyület helyett 2Εζυ1·-5^ηΕΕ1,2}3-ΜηζοΕ4~Εοτ1χ®χζν alkalmazásával állítottuk elő.
2ü9< összehasonlító példa
Ezt a vegyületet a (123) vegyület előállítási eljárásával, de a (99) vegyület helyett 2(2.4<iifinor4feúl)- I,3 -tíazoM-karimasav alkalmazásával álltoilok elő.
(291) vegyület
s*»?
CH '
Ed a vegyöletet a (123) vegyület előállítási eljárásával, de a (99) vegyület helyett 2QJ-dlklötefetóO-ES-dazoI-'d-karbönaev alkabnazásávsl állitettük elő,
262, OmehosMSítő példa (262) vegyület
Ed a vegyöletet a (123) vegyület előállítási eljárásával, de a (99) vegyület helyett 3» letdkSmtedl-' 1,2^aaöM4cartasav elkuferázásával állítattuk elő.
(263) vegyidet
* «*·-«« φφ φφ χχ φ ** Φ -* Φ Φ Φ Φ Φ φ φ .Φ ν Φφ Φ ΦΧΦ φ ΦΦΦΦ * * Φ· Φ Φ φ Φ φ Φ ΦΦ* *** ΦΦ φχ φφ ΦΦχ X» Φ
Ezt a vegyülhet a (123) vegyidet előállftási eljárásával, de a (99) vegyidéi helyett 1,2Eádmld-d-karhóosav élkalmszásávte állítottuk elő.
2M ümehasealítő példa
Bat a vegyületet a. (123) vegyület előállítási eljárásával, de a (99) vegyület helyett 3ure^h-fehelite4-kurbttesáv alkalmazásával álhtoduk elő.
2ŐS. Őwehasealhá példa (MS) vegyület
Ezt a vegyületet a (123) vegyület előállítási eljárásával, de a (99) vegyület helyett meöl-l-azaixidoliriu«3«tehonsav alkalmasával állítottuk, elő.
őssehaswSié példa (26'é) vegyület
Bsrt a vegyületet az (5h) vegyület előállítási eljárásával álhüXtok elő, ami az eltetessei, hogy N-oH3oo-0-hewi-ö-smite Nfcalmaztenk.
0000 00 0 0 0 0 0 0 *
X * X 00 0 * 0 0 0 0
00 00
X 0 0
00 0 0
0 0 X»0
000 0 0 0
26?. > (26?) vegyüiet
Ezt a vogyöletot a (62) vegyölet előállítási eljárásával, azonban a (266) vegyüiet alkalmazásával állítottuk elő.
266. őwvlwoaKő gáláé (26S) vegyüiet
Ezt a vegyületet a (66) vegyüiet előállítási eljárásával, azonban a (26?) vegyüiet alkalmazásával állítottuk elő.
266. ŐsmbaseaKtá gBtb (269) vegyölet
Ezt a vegySletot a (114) vegyülni előállítási eljárásával, azonban a (268) vegyület alkalmazásával átütöttek elő.
276, ŐMzebasenliU példa (270) vegyület
CH
Ezt a vegyüietet a (129) vegyület előálüiád eljárásával, azonban a (269) vegyület alkalmazásával állítattuk elő.
271, (2?I) vegyület
Ezt a vegyületet a (159a) vegyület előállítói eljóóávals azonban a (239) vegyület altónazóával. állítottuk elő, Tteeg^ektnau; (M+Hf - 395.
En a vegyületet a (15Ea) vegyület előállítói eljóóávak azonban a (240) vegyület állítottuk elő. Tteegspehnam (ΜΉ1)* ™ 406.
273. példa
Ezt a vegyületet & (159s) vegyület előállítási eljárásával, matat a (241) vegyület alkatesnbávai OEtotmk elő. Tőtmgspektmtn: (M EH}* - 439.
(274) vegyüteí φ * * φ φ
Φ Φ: <ίφ·φ
ΦΦΦ *
Φ* ΦΦ
ΦΦ φφ Φ
Φ Φ Φ Φ χ ΦΦ * Φ
Φ ψ- > ΦΦΦ
Φ Φ χ Φ φ X
Ezt a vegyülhet a (159a) vegyüiet olőállltosi eljárásával, ezoobos a (242) vegyüiet másával állítottuk dő, Tömegspektrum: (MtHf440,
175. példa (275) vegyüiet
Ezt a vegyüleiet a (I59a) vegyüiet előállítási eí járásával, azonban a (243) vegyüiet másával állítottuk elő. Tőmogspdtouui: {M*Hf ~ 439,
274, példa (276) vegyüiet
χ*φ *
Φ Ψ * V » χ * Φ * φ *· * V **Φ Φ ΦΦ ·* Φ « * X » .» ΦΦ X * ***
Φ * Φ φ* * $ ψ * ΐ * 4 *« Φ
Ezt a vegyüíetet a (159a) vegyüiet előállítási eljárásával, azonban a (244) vegyüiet alkalmazásával ártottuk elő, Tdme^etom: (M4'R.)'r ~ 439,
277» példa (277) vegyüiet
Ezt a vegyüfetet a 1594 példában leírtak szerint, de kiindulási anyagként a (245) vegyüiet albtasáaával áfifíötmk &B SR NMR (DMSO-dx) fe 0,554,50 (m, IH), 7,94-7,02. (m, 3H):, 7,70 (s, 2H), 7,05-7,40 (m, 4H), 7,30-730 (nt, IH), 4,45-4,32 (m, IH), 3:,5Ö (s, 3H), 3,13-2,95 (m, 3H), 1,32 (d, 5-7,2'Hz, 3H).
Tün^gspeteam: (Mfel-ff- 430,
270» példa (270) vegyüiet
Bzt a wgyüleíet a 1594 példában leírtak szerint, de kündnfesi wyngkést a (245) vegyülte tefedmszdsivnl éölttetuk elé, *H ML(DMSCX) 5: 9,05 (s, !H), 0,504,52 (ra, M 5,53 (d, 5-0,4¾ 1H), 7,05-7,70 <®, IH), 7,75 (d, 5-3,0 Hz, Hl), 7,50 (d, 5-3,5 Hz, IH), 7,55-7,45 (m, 4R>, 4,40-4,33 (m, IH),
3,57 (s, 3H), 3,13-3,00 <m, 3H), 1,32 (d, 5-7,2 Hz, 3H),
XXX XX * XX A'« X* XX X
Ϊ *· XX X X XX XX X X « -XX ♦ «Xi * *« * X
X χ χ χ χ χ X X Φ XXX >«* χχ χχ XX XXX χχ χ
Tömsgspekímm; (ΜαΗ)'íSK 433.
275, példa (279) vegyölet
Bzt a vegyöletet a l$Wa példában leírtak szerint, de kiindulási anyagként a (247) vegyölet atkalnwásával állítottuk elő.
Ή WR (DMS0-d§) δ: 8,70 <s, IH), 02 (d, >9S6 Hz, IH), 8,18-8,08 (m, IH), 7,96 (d, 3 3,0 Hz, IH), 7,82 (d, J - 3,6Hz, IH), 7,65-7,45 (m> 4H), 4,50-4,35 (w, IH), 337 (A 3H), 3,13-3,02 (m, 3HX 1,34 « >752Ba 3H).
I'ö.megspetetó'u: (Μ4ΉΓ™ 438,
Ezt a vagyübtet a 159/a példában bírtak szerint, áe krhdüHrt anyagként a (248) vegyölet Hkatoazásárol Mii bitók el&
5HNMB (0MS0-4) & (d, 1-0 Ha 1.H), 8,37 (a Híg 8,32 (s, IH), 8,20-8/í1 im, IH), g,Ü4 (d, >7,2 Hz, IHk W?,44 (m, 5H), 4,50-4,35 (m, IH), 3,60 (a 3H), 3,17-3,02 (m, 3H>,
1,33 (d, >7,2 Ha 3H).
TOtnegspetenn: (ΜΑΗ)*:ss 438.
Ezt a vegyületet a 159/a példában leírtak szerint. de kiindulási anyagként a (249) vegyület alkalmazásával állítottuk elő.
’H NMR (DMSO-tk) S: 9,15-9,02 (m, IH), OS-Abl <m, IH), §,$4 (d, >8,4 Hz, IH), 8,22 « 1-8,4¾ IH), 7,88-7,78 {m, IH), 7,65-7,45 (üt, 4H)} 4,50-4,35 (m, IH), 3,57 <s, 3H), 3,17-3,02 (rn, 3H), 1,35 <d, >7,2Hz, 3fí).
IWegspektnan; (M70} - 438.
282. példa (282) vegyület
Ezt a vegyületet a 159/a példában leírtak smint, de kiindulási anyagként a (250) vegyület. alkaituazáaával áliítuttuk. elő, SH NMR.02MS0-ífó δ: 8,78 <s, 21¾ 8,67 <s. Hl), 2,35 (s, IH), 8,25 (d, 1-8,4¾ 2H), 7,657,45 (m, 4H), 4,50-4,38 <ui, IH), 3,57 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 3H), 1,35 (d, 3-7,2 Hz, 3H). Tümegspektnan: (MER)'- 438.
283* példa (283) vegyület
Ezt a vegyüietet a ÍSSVa példába» leírtak szerint, de kündulásí anyagként a (251) vegyölet alkalmazásával állítottuk eltk SH NMR (DMSCW6: 9,5 (ss !B), 8S2 (s, 1H>, 8,1 (d, >5,0Hz, 2H), 7,9 (d, J - 5,0 Hz, 2H),
7,8 (a, ÍH), 7,5-7,7 (m, 4H), 4,4-4,6 W 3,6 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 3H), 1,4 (d, J - 5,0 Hz, 3H). TOmegspekímrn; <M*H)*««421.
(284) vegyölet
Z\#
?X
HH .8 XX ,,,
Ezt a vegyüietet a 159/a példában leírtak de kiindulási anyagként a (252) vegyidet. alkHmazásával állítottuk elő.
*H NMR (DMEO-A) ő; 9,0 (s, IH), 8,5 (d, >5,0 Hz, IH), 8,1 (a, IH), 8,0 (d, >5,0 Hz, 2H)> 73 (á, «3 ife, 2H>, 7,5-7,7 (a, 4H), 4,W M W* 3,6 (4,3H)f 3,0-3,2 (m, 3.H), 1,4 «I ™ 5,0 Hz, 3H). Tönregapeteunr: (ΜΉ?ί)'ρ * 421.
285. példa (235) vegyidet
Φ Φφφφ Χφ φφ
ΦΦ ΦΧ X
Φ φ Φ φ X φ φφ φ Φ
Φ Φ Φ ΦΦφΧ
Ezt a vegyüfetet a 159.¾ példában fentek «ttot, de kiindulási anyagként a (253) veavölet alkalmazásod állítottak elő,
S«'X SH NMR (DMSCW δ: 8,5 (d, >5,0 Hz, IH), 7,80-8,10 (m, 4H), 7,8 « >5,0 Hz, 2H), 7,5» 7,7 (m, 4H), 4,4-4,6 (m, IH), 3,6 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 3fí), 1,4 (d, J - 5,0 Hz, 3.H), Tömegspektrum: (MM-Ef — 421, (286) vegyülte
NH ^A^CÖÖÜM 3
Ezt a vegyületet a 159/a példában fentek «tini, de kiindulási anyagként a (254) vegyülte dkdtnaSávd állítottuk elő,
TPmeiteFüktrtw: (M-HEff!:í: 421.
(2-Ü7) vegyülte * φ φ φ φ φ.φ φφ « φ φ φ φ φ Φ Φ Φ X
ΧΦΦ ΦΦ Φφ
Φ Φ
Φ Φ ΦΦΦ Φ
ΦΧ
5,ί>
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ
Φ χ Φ ΧΦΦΦ φ φ χ Φ φ Φ
Ed a vegyöletet a 159/a példában leírtak srótó, de kiindulási anyagként a (255) vegyüld alkalmazásával Oilí&ütók elő,
Tfeeg^őtosn; ss 422,
24ÍL példa (2ܧ) vegyület
Ed a vegydüeíd. a 159/a példába» leírtak szerint, de kiindulási anyagként a (256) vegyüld. alkalma^sával Offitóttók elő,
Tümegspefemm; (MH1)*s:: 421,
2M példa (2S9) vegyület ♦ ΑΧ»
Ψ»
ΑΑ
A A A Α
ΑΑ X A A A A A XX Α χ ΑΑΑ ΑΑΑ Α ΑΑ' * A A A X ΑΧ .Α X
ΑΑΑ ΑΧ «« χχ ΑΑΧ ΑΑ Α
Eri a vegyüietet a IS'9/a példában leírtak szerint, de kiindulási anyagként a (257) vegyület alkalmazásával állítottuk elő,
Tümegspekírum; (kí+Hf ~ 420,
vegvület alkalmazásával állítottuk elő.
Tőmegspektmm: (M-bH)'”:::: 439.
29t példa (291) vegyület
ΦΦΦΦ φφ φφ «Φ φφ Φ X Φ Φ Φ Φ Φ φ * φφφ φφφ· Φ XX X Φ Φ Φ « Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ
Ezt a vegyüietet a Í59m példában leírtak szerint, de kíindidási anyagként a (259) vegyület alkalmazásával álli tottok elő,
Tömegapektmm; (M-Hif ™ 436.
292, péBa
293, példa (293) vegyület
Ezt a vegyüietet a í 59/a példában leírtak szerint, de kiindulási anyagként a (26Ö) vegyület alkalmazásával áüítnttnk elő,
Tfeegspefctmm: (M-H-í)ss 473, φφ * ΦΦΦΦ ΦΦ φ-χ ΦΦ φφ Φ *·* φ φ φ φ φ φ φ φ ♦ φ φ Φ φ φ φφφ χ φφ Φ Φ * * Φ Φ Φ φ Φ φ Φ ¥#ΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ φφ φ;φ Φφφ; φφ φ
Ezt a vegyüfetet a 159/a példában leértek szerint, de kiindulási anyagként a (261) vegyidet alkabwrtfeávai álbtoitok elő.
Itomegspekbum: (MbB)*;:s 507.
2M példa (294) vegyöfet
Ezt a vegyüfeteí a l5Wa példában leírtak szenük de kiindulási anyagként a (262.) vegyidet alkaknaaáeával Oltottuk ebi
Tütnegspektomi'. (MfeHf::s 434.
29S, példa (295) vegyidet
ΧΦ *
Ezt a vegyüietet a 159/a példában leírtak szerint, de kiindulási anyagként a (263)
TöstegspekU'um: (.MÉH)* ™ 421.
226, példa (296) vegyület
(297) vegyület
Ezt a vegyüietet a 159/a példában leírtak szerint, de kiindulási anyagként a (264) vegyület alkalmazásával állítottuk elő.
Tömegspektrum.: (M+fí)” ~ 444.
297, példa
Ezt a vegyületet a 159/a példában leírtak szerint, de kiindulási anyagként a (265) vegyüiet alkalmazásával állítottak elő,
Tdmegspektrnni; (MbH>* ™ 406.
példa
Ezt a vegyületet a 159b példában leírtak szerbi, de kiindulási anyngként a (269) k alkalmazásával állitottnk élik
299, példa (299) vegyülte * 000Λ ** 0 0 * 0 0 * 0 0 0
0*0 0 0' 00
0 0 0 000
Ezt a vegyületet a 156/a példában teírtak szerint, de kündnlási anyagként a (2'?0) vegyüiet alfodmazáteval állítottak elő.
300< példa
A (29B) vegyölet (1 mmól) 20 ml <bklór-metánMn készített oldatához 0 °COte keverés közben 5 ml trifinor-ecetsavat adtunk. A keverést 0 *€-on egy ára hosszat tetetettek, máj d az oldószert vákuum alatt éltávelítottuk.
301 példa (301) vegyidet
φφ
Φ X φ φ φ φ φφφ φ φ
ΦΧ φ * φφ φ
ί
ΧΦΦΦ φ
Α (300) vegyület (1 mmól) 25 ml metanolban készített oldatához hozzávetőleg 50 mg W % Pd/C katalizátort adtunk. Bz eiegyet 3,79 x Kb Pa (SS psi) nyomáson 24 éra hosszat rázattuk, majd leszűrtük. A szürletet vákuum alatt betöményíletttlk és fordított fázisé, rnígyteltes&oényü folyadékkrematog^flávaltitóítotník, {H NMR (DMSCMg) N §3 <d, >6,0 Hz, lH)f 9,0 (d, 3 - 5,0 Hz, 2H), ?,g <d, J - 5,0 Hz, 2H)S
7.7 (d, J - 0,0 Ha 2B), W,7 M ÓH), 4,34,5 (m, IH), 4,2 (a, 2H), 3,9 (d, JM,0 Hzf 2H)S
3.7 <s, 3fí), 3,2*3,4 (m, 3H), .3,14,2 (m, 2H),
Téwppeteum (ΜΉ3)'* ®: 475.
302, példa
A (302) vegyőlefot hasonló módon dllhodnk elé, mint a (300) vegyületet, de kiindulási anyagként a (299) vegyületet használtuk.
303, példa (303) vegyület
A (303) vegyÜleM a (301) vegyüiet ekUtlíláM eljárásával azonos módon, de kiindulási anyagként a (3(12) vegyidet nikalmezásával állítottuk eló.
NMR (DMSO^) & 8,4 (d, >5,0 Hm IH), O (d, 1 - 5,0 Hz, 213), 7,8 (4,I - 5,0 Hz, 2H)S
7,7 (d, J - 4,0 Hz, 2H), 7,5-7,7 (m, ÓH), 9,2 © 2H), <1-4,2 (m, IH), 4,0 (dd, >8,0; 2,0 Hz? IH), 3,8 (s, 21¾ 3,7 « >8,0 Hz, 2,0 Hm IH), 3,0 (d, J - 5,0 Hz, 2H), 2>2,4 (m, H). Tőtnegspekttum (M-t-Hf:::: 44$.
A (309) vegyületet a (301) vegyOlei előállítási eljárásává! azonos módon állítottuk eló a meg&lelő kiindulási vegyületek alkalmazásával.
5H NMR (CD3OD) < 7,94 <d, J - 10,8 Ife, 2H), 7,33-7,72 (m, 4H), 7,70-7,4$ (m, ÓH), 4,324,23 (m, IH), 4,22 <§, 2H), 3,Ó2 (s, 3H), 3,83-3,55 (m, 2H), 3,18-3,02 (m, 3H), 0,94 (t, >8,4 Hm 3©.
Tétnugspektenn (MáH)' 474.
303. példa (305) vegyüiet
φ* φ φ > X
Μ- ri
ΧΦ *<ΦΦ φ φ
X Φ Φ X ΦΦ«χ
A (305) vegyüietet & (301) vegyidet előállítási eljárásával azonos módon állítottuk elő a .megfelelő kiindulási vegyületek. aikatewásávaL
Ή NMR (CDsÖD) 6: 7,94 « J - W»6 Hz, 2H), 7,85-7,72 {m, 4H), 7,68-7,45 (m, 6H), 4>42~ 4,30 (m, ÍH), 4,22 (s, 2H), 3sőt (s, 3H), 3,154,02 (m, 3H), 1,72-1,53 <m, 2B), 1,514,32 <m, 2H},0,93 (t, 3 - M Hz, 3H),
Tötnegspotean (M4Hjy :::: 488.
346, példa (306) vegyidet
A (306) vegyi&tet a (301) vegyidet előállítási eljárásával azonos módon áHitottok Hő 5H NMR (CIW) & 7,93 (d> íss W Hz, 2H), 7,85-7,72 <m» 4H), 7,7(47,45 (m, 6HX <424,30 (m, Hí), 4,22 (s, 2H), 3,62 is, 3.H), 3,14-3,02 (m, 3H>, 1,764»60 (m, 2H), 1,454,23 <m, 413), 0^0 (t,J-8,4 Ha 3H), 'iőrnagspektetm (MNB)* ™: 502.
A találmány szerinti vegyöblek. - a véralvadási kaszkád utolsó előtti enzimének, a Xabktorrrak (és mm a tmmbfemaM) gátlása révén - képesek a véralvadás gátlására. A találmány szeriad vegytlbbk a szabad Xa-bktori, illetve a - Xa-fákiorkot, Va-fakbrisol, kalciumból és ** A X X X X A A. A « A ♦ A A * XX* A A A A X *A « * A XA A A A A A
AXX XA ΑΧ ΑΑ XAA XX A fbszfolipidből Mió - protromhináz-komplexben lévő Xa-faktort egyaránt gátolják. A Xa-faktor gátlása úgy következik be, hogy az inhibitor és az enzán közvetlenül komplexet képez, ezáltal ez a gátlás íúggstlen az antitrombin ffi elnevezésű vé^lazma-kofaktortóL A Xa-fektor hatékony gátlása a vegyüietek szájon át történő adagolásával, folyamatos intravénás inBriójával, különálló dózisokban történő intravénás beadásával vagy bármilyen más parenterális beadásával érhető el, melynek során a Xa-faktor - protrombin trombin átalakulást indukáló - hatását gátoljuk.
Á véralvadásgátló terápia a vénás és artériás érrendszer különböző trombórisos rendellenességeinek kezelésére és megelőzésére alkalmas. Az artériás érrendszerben a rendellenes vérrögképződés elsősorban a szívkoszorúerek, az agyi erek és a perifériás érrendszer artériáival függ össze. Az ilyen véxeáények írombózisos elzárolódásával kapcsolatos betegségek közé tartoznak a kővetkezők: szívinfarktus, nem stabil angina, fbrombm-embólia, vérrögoldó terápiával és perktááa tensriuminálís szívkoszorúérplasztikával (PTCA) összefüggő akut érelzáródás, átmeneti Iszkémiás állapotok, sztrók, időszakos sátüifás (eíaudíeatio mtermittens), szívkoszoritér-hálőzathan vagy a perifériás artériákban elkerülő érszakasz beültetése. A. krónikus véralvadásgátló terápia a - perkután hansriusnnálís szívkoszorúér-plasztika és az elkerülő érszakaszok beültetése ntán gyakran jelentkező - resfonosis (az erek .luxninális szűkülése) megakadályozására, valamint hosszú időtartamú múvesekezelés esetében a páciensek vérereiben a véráramlás fenntartására ís előnyösen alkalmazható. A vénás érhálózatban a patológiás vérrögképződés gyakran jelentkezik hasi műtétek, térd- és csípőműtétek után az alsó végtagokban (mélyvénás trombózis). A mélyvénás trombózis növeli a tüdő íhmmbus-embólia kockázatát Á szisztémás, dísszeminált intravaszkuláris koagulopátia (éren belüli véralvadászavar; D1C) a szeptikus sokk, bizonyos vírusfertőzések és a rák esetében általában mind az artériás, mind a vénás érhálózatban elő&rdül. Erre a rendellenességre a véralvadási faktorok, valamint vérplazma inhibitoraik gyors fogyása .jellemző, ami több szervrendszer bajszálér-háiózatábau életveszélyes vérrögképződést eredményez, A véralvadásgátló terápia a fenti indikációkon kívül egyéb klinikai szituációkban ís alkalmazható, Az akut vagy krónikus, megelőzésszerű (proölaktikus) véral vadásgátló terápiát igénylő körülmények szakember számára jól ismertek.
A találmány szerinti vegyüietek önmagukban vagy más (diagnosztikai, vérsivadisgátlő, vériamozkék összetapadását gátló vagy fibrinoldó) hatóanyagokkal együtt ís alkalmazhatók. Például, a Xa-faktor inhibitorainak standard heparinnai, kis molekulatőmegö heparinnai, közvetlen trombm-írdábiímkksl (pl. hirudinnal), aszpirinnel, fibrinogén-reeeptor antagonistákkal, sztreptokinázzal, urokínázzal és/vagy szöveti plazminogén-aktivátorml φφ '·* φφφ φφ φ «· φ φ X .Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ. φ * φ φ χ φ φ ΧΦΦ φ ΦΦ Φ «ί
ΦΦ X* φ ΦΦ φ Φ ΦΦΦ
ΦΦΦ XX φφ χχ φφχ φ.φ Φ együttes beadása nagyobb antitromhotikus, illetve ttombohtite hutást eredményez. A találmány szerinti vegyületek irwrbőzisos komplikáolők. kezelésére számos különféle állatfaj (Így pl. ©emlősök -ideértve ez embert is juhok, lovak, szarvasmadsák, sertések, kutyák, patkányok és egetek) esetében alkalmazhatók. A Xa-fbkto? ^Őéss nemcsak a trombózisos rándolleneatégtöl- szenvedő páciensek véralvsdásgátlő teóriájában előnyős, hanem hasznoson alkalmazható minden olyan esetben, amikor a vér alvadásának gátláséra van szükség (így például, teljes vér tárolásakor vagy egyéb - tesztelésre vagy támlásra szánt - biológiai mintákban a véralvadás gátlására). Buták megfelelően, a Xa-&tott tartalmazó - vagy feltételeziteteen tartehnaző ~ bármilyen mintával, (amelyben véralvadásgátlásta van szükség) bfemilyen Xa-faktordnhibitor érintkeztetbetö.
A Xa»faktor aktivitását gátló anyagok - azon kívül, hogy véralvaáásgátló terápiában alkalmazhatók. - felhasználhatók olyan fiziológiai állapotok kezelésére vagy megelőzésére, amelyekben a fromhinképződés patológiai szerepet tölt be. Például, feltételezhető, hogy a tnombm ♦ sejifeiefeit troatbinreeeptorok speeihkus hasítása és aktiválása névén számos különféle sejttípust vezérlő képessége miatt - bizonyos krónikus és degenerativ betegségek (Így pl. az izületi gyulladás, rák, amroszkfetezis és az Alzbeimerfedr) esetében hozzájárulhat a morbiditás és mortalitás növekedéséhez. A XaBdrtot skűvitázának gátlásával hatékonyan blokkolhat a tromhinképződéa, s ezáltal semlegesltbetök a irombát - különböző sejttípusokra kifejted - kóros hatásai.
Szinten a találmány tárgyát képezi egy eljárás Xadakter gátláséra, melynek során egy (1) általános képletü vegyületet. XadWort tartehnazó késztetóouye! érintkeztetünk, A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás ttombinképződés megakadályozására, melynek során egy (1) általános képletü vegyület Xa-fektort gátló mennyiségéi Xa-faktott tartalmazó készítménnyel érintkeztetjük
Szinten a találmány tárgyát képezi egy eljárás ·» Xa-fektor aktivitását gátlő anyag beadásával enyhíthető betegségben szenvedő - ember vagy állat kezelésére, melynek során a betegnek egy (I) általános képletü vegyület « vagy egy (1) általános képletü vegyületet tartalmazó készítmény « gyógyászán sttemponihol hatásos mennyiségét adjuk be. A. hatásos mennyiség kifejeaéaen egy találmány szerinti vegyület azon mennyiségét értjük, amely hatásosan gátolja a Xa-fektor akhrdtáaát, s szálfa! alkalmas a kívánt terápiás hatás megvtóósitáste.
Szituén a találmány tárgyát képezik az olyan gyögyáazatl készítmények, amelyek ~ gyógyászati szempontból elfogadható hordozóval vagy hevoudanyaggal együtt - legalább egy (1.) általános képlete vegyületet tartelmazaak.
6?
* ΦΦΦΦ XX ΦΦ χφ φφ X *Φ Φ Φ XX Φ Φ Φ Φ χ φ· * Φ φ φ ΧΧΦ φ ΦΦ Φ X * φ χ *φ χ Φ Φ Φ ΦΦΦ
ΦΧ* ΦΦ XX Φφ »Φφ Χφ. φ
A találmány szerinti vegyietek rendszerint garentetálisan, intravénásán, szubkután, iutnunnszkulárisan, vastagbélen keresztül, nazálisén, inöaperiíeneáksan, végbélen 'keresztel vagy szájén át adhatók be.
A találmány szerinti íetmékek a leghatékonyabb beadási módot, lehetővé tevő alakban állíthatók old, A találmány tfegyát képezik azok a - legalább egy találmány szerinti terméket tariahnazö - gyógyászati készítmények is, amelyek ember- vagy állatgyóggteazfei felhaaználásm. alkalmasak, .Áz ilyen készítmények Imgyományos eljárásokkal, egy vagy több gyógyászati .szempontból elfogadható adjuváns vagy kötőanyag alkalmazásával állíthatók eíó. Á^rvánsként » többek között - higítószecek, steril vizes oldatok és különböző, nem toxikus szarvsa oldószerek aikaimazlnuők, A készítmények tabletták, pilóták, granulátetnok, porok, vizes oldatok vagy szöszpenzíók, injektálható oldatok, ellxírck vagy szirupok alakjában állíthatók elő, s egy vagy több további komponenst is tariahmnfoatnnk, így pl édesítő- és Ízesítőszereket, színezékeket vsgy stebillzátorokat.
A készítményben. a vivoanyagot és a hatóanyag konemtráóióját rendszerint a tormák oMókonysága és kémiai tulajdonságai, a tewezett. beadási ntód, valamint a győgyszerőszed gyakorlat alapján határommk meg, Wldánl, tabletták előállításán képanyagok (pl laktáz, nátrium-elitet, kalelttm-karhonát, kaleinm-foszfet) és szétesést elősegítő anyagok (pl keményítő, nlginsevnk és bizonyos komplex szílikátek, melyek esásztetőszerekkel, pl. magnézímn-szteardöal, nátrinm-ianril-szultattnl és telknmmal kombinálbatók) alkslmazbatők. Kapszula előállítására előnyösen lakíóz ős nagy molekulatömegé políetilén-gllkolok alkalmazhatók. Amennyiben vizes sznszpenzíókaí alkalmazunk, az ilyen, sz^tszpenzlők emnlgeáteszereket vagy szuszpcndálást elősegítő anyagokat tartalmaznak, Higitőazerek, például szaohatóA etanol, poliedlén-glikol, propilén-glikol, glicerin és kloroform, illetve ezek elegyeí szintén alkalmazhatók.
Farenterális adagolás céljára a találmány szerinti termékek növényi olajban (például szezánnnagohgban, fol.dinmgyforő-oiajbmt vagy olívaolajban készített) emulziói, szttszpenziói vsgy oldalak srixben és proptlén-gltkolhatt, injektálható szerves észterekben (pi, ebl-oleátban) készített vizes-szerves oldatni, valamint a gyögyáazati szentpontból elfogadható sók steril vizes oldatai alkalmazhatók. A találmány azerinri vegyületek sóinak oldatai telönöseu előnyösek az íntramnszkaláris vagy szubkután injekció val történő beadás céljára, A vizes oldatok (ideértve a sók tiszte desztillált vízben készített oldatait is) a kővetkező feltételekkel alkalmazhatók Intravénás beadás céljára: megfelelő mértékben puffemltek; Izotonleltásnk kellő mennyiségű glukózzal vagy náírium-kloriádal biztosítva van; és hővel, sugárzással vagy nrikroszűrésscl sterilizálva vannak.
* *ΦΦΧ ΦΦ Φ * Φ * XX Φ V& *χ φ φ φ * * * φ-φ φ * φ X X φ ΦΦΦ X ΦΦ Φ Φ
Φ Φ Φ Κ χ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ φφφ «φ φφ φφ φφφ φφ φ
A bdáhnáay szerinti vegyületeket tartalmazó alkalmas kteítmények hagyományos eljárásokkal állíthatók elő- Például, a találmány szerinti vegyületeket alkalmas vivöanyagbsn nkihaíjok vagy sznszpendálbatjnk porlasztökésztllékben történő alkalmazáshoz vagy a szaszpenztő vagy oldat nemzőiként történő feihasználásáboz, vagy a vegyületeket alkalmas szilárd hortlozön abszorfemljuk vagy adszorbeáljnk száraz port belélegezteíó készülékben történő felbaaználásboz.
A végbélben alkaltoazbatő szilárd ksaritmények közé tartoznak sz lamert eljárásokkal előállított végbélkúpok, amelyek legalább egy (1) ál talános képiéin vegyüietet tartalmaznak.
A találmány szerinti kMzímrényekhen a hatóanyag különféle százalékos mennyiségben lehet jelen, a mennyiségének azonban biztosítania kell a megfelelő dózis elérését, Tertnészetesen egyszerre több dőzisegységet tartalmazó gyégyszerfőrma is beadhatóAz alkalmazandó dózist a kezelőmwsnak kell meghatároznia; a megfelelő dózis a. kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától, a kezelés időtartamától és a beteg ihlapotátől függ. Felnőttek esetében az alkalmas dózis - belélegeztetésml történő beadás esetében - általában kb. napi 0,01400 .mg/teattömeg-kilogramm, előnyösen kb, napi 0,01-10 mgAesttőmegkilogramm, pernrális beadás esetén kb. 0,01 -IÖÖ mghesttőmegAilogmmm, előnyösen kb,

Claims (4)

  1. 00 0 0 * 0 000* * 00 0 * 0 ϊ* 50 ϊ$ ί<
    ;\0\>
    ΜΗ
    ΚΝ.
    .---Μ // >
    Β ΜΗ \ ί χ ν*0ϊΛ< .....
    ^''Xíte· ο
    ΜΒ „te'x .{V ί!
    Α,Α
    Λχ. JSG0CB 3 ,
    Λ
    Η-ΑΓ ΜΗ , ,0
    ΜΗ ^ix^.COOCB 3
    Sr'A ο χΙ XáP'
    Μ·Μ
    A te»CH 3 ,' Nyí.0 * γΟ
    ΜΗ /X
    Χ.Φ-ί> X
    ΜΗ XOOCH 3 /k^COOCH s Sn χχ χ.χ ..Α Η2Ν· ΗΗ
    <<·»
    ΦΧΦ φ φ
    ΧΦ
    ΦΦ XX ί. φ φ X X X φ X ΧΦΦ X
    Αχ
    ΝΗ
    XÖÖCH s
    Η->Ν'^ΝΗ .
    Ν~7 ,Ρ cr
    Η,Ν· •X
    ΦΧ φ
    φ φ * φ
    COOCH 3
    Ο ι
    ΝΗ φ φ φ φ φ φ φ φφ
    ΧΦ
    ΦΦ ..·Φ X» χ φ Φ Φ Φ X Φ Φ χ χ ΧΦφ χ ΦΦ φ χ
    X φ Φ Φ φ ΦΦΦΦ
    ΦΧ φφφ «X Φ
    Η'
    Χ'-γί5^
    ΗΝ 1
    ΗΝ.
    <Αχ,
    Jte 'bf'
    Ο
    ΚΛζ° 'γ/ ΝΗ ^ΑγδΟΟΟΗ
    Sf'^
    Η J χχχχ
    XX £
    Χχ
    X
    XXX *
    ♦ X XX
    X X
    X X
    X Β
    XX
    XX
    X X XXX X
    XX .' X
    X Χχ
    X
    XXX χχ
    X X XX
    Β X XX χ χ X X X X
    X £
    Α
    *
    í-Sx * *x »* vagy vagy gyógyászMibg eUogadható sója vagy szolváija.
    ÖJ-70 mg/testtőmegAilogramm, még előnyösebben kb, 0,5-lő mg/testtömeg-kilngramm, míg ioüwénss adagolás esetén kb, 0,0140 mgrtesrtöamg-kilogrsmm, előnyösen 0,01-10 ntg/feattő.meg-kllogtantnt, A dózisokat minden egyes esetben a kezeim kívánt betegre jellemző tényezők (életkor, testtömeg, általános egészségi állapot, illetve a gyógyászati készítmény hatását potenciálisan befolyásoló egyéb jellemzők) alapján hatánmzuk meg.
    A találmány szerinti készítmények a kívánt terápiás hatás elérése céljából szükséges gyakorisággal adhatók be. Egyes betegek a nagyobb vagy kisebb dózisra gyorsan reagálhatnak, és elegendők lehetnek a sokkal kisebb lennfartő dózisok. Más betegek esetében viszont hosszabb kezelésre lehet szükség naponta. 14 dózis beadásával az érintett beteg fiziológiai igényei szerint A készítményt szájon át általában mpom 1-4 alkalommal adjuk be, de előfordulhat, hogy napi egy két dózisnál többet nem szükséges előírni,
    A találmány szerinti vegyületek olyan gyógyászati készítményekké is alakíthatók, amelyek más gyógyászati hatóanyagokat is tartalmaznak vagy olyan gyógyító módszerekkel ia felhasználhatok, amelyek segítségévei a kóros állapotok javíthatók az (1) általános képletü vegyület alkalmazfoával az Itt leírt módon,.
    A találmány szerinti vegyületek bármilyen vérelvadásgátíő, vériemezke-összetapadást gátló, trombözlsellení vagy fibrinoittikos hatóanyaggal kombinálva is alkalmazbatők- A gyógyászati beavatkozások előtt, azokkal egy Időben vagy azok mán a pácienseket gyakran a felsorolt hatóanyagnkkal együttesen kezeljük, abból a célhői, hogy biztosítsuk a beavatkozás biztenságák illetve a vénégképződés megakedélyozssát A vémlwdásgátió, vériemezkeÖsszetepadáat gátló, trembóteteeiteai, Ölelve ilhriaelhikns .hatóanyagok példái közé tartoznak a heparin, a kis mnlekuiatómegü heperinok, pentozaeferódok, ribrbogénnx^tor-ent^onísták, trt»bh*inhibítomk, '&-felrtorrinMbllorok ás 'VUa-Worrinbíhítorok,
    Á találmány azermri vegyítetek a reatenoste, ez ateroszklerózls és a magas vérnyomás kezelésére vöwyomáacaökkemö hatóenyagnkkte, koleszterin* vagy lipldazml-mhálynaö hatŐÍmyagnkkei együtt alkalmaztass A magas vérnyomás terelése során a találmány szerinti vegyütettel együtt alkalmaztató hatóanyagok példélkém emlhbelók a béta-blokkolók., az ACE-tehifeitorek, a kalehmresatema-antagooísták és ez aiterereeptewmtegomstek, A megnövekedőit koleszterinmnt vagy a szabályozatlan lípidsrint kezelésére találmány szerinti vegyüietekkel együtt alkalmazható hatóanyagok példái közé tartoznak a HMGCoA-redckte inhihltomk ás a Shrátok. A jelen találmány kiterjed & találmány szerinti vegyüíetek ée egy vagy több előzőkben említett gyógyszer-hatóanyag kombinációim
    A találmány szerinti vegyítetek a sztetirodtiomhas lelte tesztek tanúsága szerint jelentős taafclógai aktivitást mutatok. Az eláhhiakhan leírt femmkelégiai tesztek eredményei jellemzőek a találmány szerinti vegyüíetek emberekben és más emlősökben kifejtett hatására.
    A telálmény szerinti vegyítetek. Xeritiktert, ímmhint, tripszint, szöveti plazmmogén aktiváteri (tiEA), uroHnáz-plazmtogén sktivátori <n~pÁ), plazmint és aktivált protein-C-t gátló képessegét az inhibitor azon koncentrációjának megtaátozásával értékeljük, amely » tisztitek enzimek alkalmazása, esetén - az enznn&övMs 50 %to csökkenését eredményezi OCtel
    Az alábbiakban leírt entimvizsgálte eljárásokat üö üregé ntifcrotiter tálcákon, I nM eteov-végkonommrició alkalmazásával, szobahőméméldeíen végezzük. A Xa-fektor és a tremhm bmeenriáelóját aktív hely titiáláwl határozzuk meg, míg a többi enzim bmeeatrációja a gyárié által megadott fehériekmontrátíón alapul. Á találmány szerinti vegyületeket rilmetikvenlfeiábnn (DMSO) oldjak, megfelelő pniTerrel hígítják, s a vimgátelotei 1,25 %-os maximális DMbO-végteocoteteó .metett végeztetik A pofei és enzimet tartalmazó üregekbe a teteit vegyítetek kölőnbőzö hígításait adjuk, és 5-30 pere alatt eíöstesen egyxasülyi alattunk kk Az enzlmreakriókat a szubtarát hozzáadásával isdhjnk be, éa a pepóte-p-mhre-’amlid szahteátek hldreilzlse következtében kialakuló tórit Vjm ntikretálctedetekter (Melecuter Devices) a&altnszáaával. - 4Ő5 nm-mel öt percig * Λ ❖ χ· folyamatosan nyomon, követjük. ilyen körülmények között valamennyi vizsgálati eljárásban a szubsztréi kevesebb, mint 10 %-a fogyott el. A kontrolt sebesség 50 briós csökkenését emdtnényezh ezknkoneentfoefo (ÍCso) ^számítására s mért kezdeti sebességet termáljuk. A látszólagos K értékei - kotnpeririv gátlás! kinetikát feltételezve - a Ches5gri'Koff egyenlet (ICso5:: Ki [B|S}<«s]) alapján bahh'oztnk meg.
    A udáforiny szerinti vegyületek hatékonyságának normál emberi vétplaztnáhtm történő értékelésére egy másik óv vriro vizsgálati eljárás alkalmazható. Az aktivált részleges riomboplasztlnldő vizsgálata egy olyan » vérplazmával végzott«véralvadási vizsgálati eljárás, amely a Xa-foktor fo nfo képződésén, protrtmthmáfe-komplezbe történő szerveződésén és a hnmbln és libris kialakulásán, ami a vizsgálat végpontját jelentő vénfogképzédést eredményezi, alapok Bzi a vizsgálatot jelenleg az általánosan alkalmazott véralvadásgáilé anyag, a heparfo, valamint a közvetlenül ható aniitnambin szerek sz riw hatásainak klinikai ellenérzésére alkalmazzák. Ilyenformán, sz ezen ős vövo vizsgálati eljárással kimutatott aktivitást az In vivő véralvedásgátlő aktivitás helyettesítő markelének tekimjaL
    Az aktivált részfoges trnmhopbfezrimáöt MIA Beolts 800if típusú készülék sltateM» két pádwmnos méréssel fedémxzuk meg. A találmány szerinti vegyidet rifoz/NaCl-puBerben (pH ~ 7,5) készíteti oldaténak 1Ö0 pl mennyiségét tartatomé kitveúáha KKl pl - ebráiial kezelt - normál emberi vérplazmát helyezünk, és a kttvettát betesszük a készülékbe. Beront petnes melegítés után a beteadezén antomsrikusno .100 gl aktivált eephalopfosim magsnri (Ariin, Dade) és 100 pl 0,035 M CnCfe-oldefot adagol a krivritába, miáltal beindul a véralvadási reakció. A vénögképsődést spektrofotometríával határozzuk, meg, és másodpersekken mérjük, A vizsgált vegyidet vérslvadásgádő hatékonyságát azzal a koneentráolóvai jellemezzük, amely az emberi vérplazma - vizsgált vegyűlet nélkül mért véralvadási idejének megkétszereződését eredményezk
    A találmány szerinti vegyületek fo téve irnnriözbellenes hatékonysága. az akut éritnmhózls két jól bevált áUatmodelljének alkalmnzásávri Is értékelhető. A találmány szerinti vegyületek emberi vénás, illetve artériás trombózisra gyakorolt hatásénak áttateodelljeként a nyakl vénás trombózis nyfelmodelijét, Illetve a nyald artériás trombózis pstkányznodelljét alkahnaztttk.
    Bz a vizsgálati eljárás a gazdag iforineháfoüaágú vénás tromhus kialakulásának jól ismeri modellje* amely több vémlvadásgátló anyag, beleértve & kaparint esetében hatásosnak bizonyult (I Bolst, B. lindblad, D. SerggviA, 0. Hordfong, EB. Ostetgaard, J.GX. Petem», φ *
    Φ 4
    Φ ΦΦΦ* ?1 ' φ « φ φ ΧΦΦ φ φφ
    Φ Φ V Φ φ Φ Φ Φ
    Φ X Φ Φ Φ XX Φ χ Χφφ Φ X *
    G, Nielsen and U. fledner; „J.Antítbrombotte Efiect of Reocmhioaní Truneated Tissue Fáctor Pathw&y Inhibitor (TÉPI I-löt) in Experimental Vésem Ttarombosis, a Comparison -with Low-Moleeúlar Welght Heparin.5\ Tbrombosís and Baemosíasis, 71, 214 (1994)]. Emodell ad matatja meg, hogy a vegyületek képesek-e megakadályozni a sérülések helyén /» vivő jelentkező vénás trombusok, illetve a nyak! vénában a részleges vérpangás kialakulását.
    A kísérlet elvégzésébe® 1,5-2 kg testtömege hím és nőstény új-zétedi fehér nyálakat elaltatunk 35 mgZkg ketaroín és 5 mg/kg xilazin 1 mlZkg térfogatának hrtt-amoszkuláris befecskendezésével· A jobb oldali nyak! vénába kanölt helyezünk, melyen keresztül hozzávetőleg 0,5 mlZőra sebességgel 17/2,5 mg/kg/őra mennyiségű ketamintödlazint adagolunk. A vizsgálni kívánt vegyületeket szintén a kanülön keresztül adjuk be. A jobb oldali nyéki artériába - az artériás vérnyomás regisztrálása és vérminták gyűjtése céljából szintén kandit helyezünk. Az állatok testhőmérsékletét ”GAYMAR T-PUMP készülék alkalmazásával 39 *C-on tartjuk. Á bal oldali felületi nyaki vénát feltárjuk, és a szabaddá tett
  2. 2. Az t Igénypont szerinti vegyölet, amely
    HA
    Χχ
    ΓΙ 0
    ΗΗ /χΑ,„CÖÖCK3
    -Λ>.
    HA' NH
    Of
    Η/Γ'^ΝΗ vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja.
    2-3 cm-es szakaszán lévő elágazásokat eltávolítjuk. A belső nyaki vénába, (közvetlenül a véna jugularis cotrnnnnis elágazása felett) kanült ültetünk, és a kanül csúcsát a véna jugularis communis közette közelébe táljuk. Ércsipeszek segítségével a véna 1 cm szakaszát izoláljuk, és ISG-s tti alkalmazásával - közvetlenül a legtávolabbi csipesz alatt - érlekőtő fonállal érszűkületet hozunk létre. Ez csökkent áramlású szakaszt, és a sérült helyen részleges pangást eredményez.. Az izolált érszakaazt a belső nyaki vénába helyezte kaonlön keresztül fiziológiás sócldattal két~báro.mszcr átöblítjük, majd az izolált szakaszt őt percre 0,5 tnl 0,5 %-os polioxi-ctilén-étert (W-l) töltünk. A W-l egy olyan detergens, amely az érszakasz endotéisejt-réíegét károsítja, ezáltal trombogén felületet biztosít a vérrögképződés beindulásához. 5 perc elteltével a detergensí eltávolítók, és az érszakaszí fiziológiás sőoidattal két-három&zor ismét átebbtjük. Az éresipeszeket ezután eltávolítjuk, szabaddá téve a véráramlást A vérrögképződést 30 percig hagyjuk bekövetkezni, majd a vénát közvetlenül az érlekőtő fonál alatt elvágjuk, és vizsgáljuk az véráramlást (a véráramlás hiányát teljes érelzárődásként értékeljük). Ezután a véna teljes izolált szakaszát lekötjük, a képződött vérrögöt eltávolítjuk, és nedves tömegét megmérjük. Á vizsgált vegyületeknek a vérrög tömegére gyakorolt hatását elsődleges végpontként tófcahnazznk, Az állatokat további harminc percig a korábbi körülmények között tartjuk, hogy a véralvadás végső tenakodinamikus mérését elvégezzük, A vizsgált vegyületek beadását, az érfed W-l detergcnssel végzett károsítása után 15 perccel kezdtük adagolni, és a vérrög kialakulása és érése alatt tovább folytattuk, A vérzéscstllapítási jellemzők értékelése céljából három, egyenként 3 ml ferfegtüfe vérmintát vettünk; az elsőt közvetlenül a W-l beadása előtt, a.
    * X Φ* másodikat az ércsipeszek eltávolítása után 3 perccel, a harmadikat pedig a kísérlet befejezésekor, A írombőzisgátó hatékonyságot a találmány szerinti vegyűlettei kezelt preparátumokban mért végső vérrögtőmegnek a vivöaayaggal kezelt kontroll állatokban mért várrögfömeghez viszonyított csökkenésével fejezzük ki.
    kM§ö^j?í^pa^tog^gllíe
    A Xa-fektort gátló vegyületek vériemezkéhen gazdag artériás trombusok képződése elleni hatékonysága a patkányok nyaló· artériájában FeCb-dal kiváltott trombózis modelljének alkalmazásával értékelhető [W.A. Sdmmacher. C.L. Hérán, TE. Stein.bae.her, 3. Youssef and
    M.L, ögletree; „Superior Aeti vity of a Thmmboxane Receptor Ántagonist as Compared svith Aspirin in Rat Moáels of Artériái and Venous Thrombosis”, > Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22. 526-533 (1993); KJX Kurtz, B.W. Main, and G.B. Sandusky: „Rat Model of Artéria! Thrombosis índueed by Pemc Chfeddé”,. Thrombosis Research, 6ÖS 269-230 (1990); RJ. Broemma, 1.AV. Rutoher and E.F. Hemínger: „The Efíect of Thrombm inhibitíon in a Rat Artéria! Thrombosis Model”,. Thrombosis Research, 64, 405-412 (19541)], Ezt a modellt széles kórben alkalmazzák a különböző hatóanyagok (mint pl. a heparin és a közvetlen hatású ttómbmínhíbitorok) tromhózisellenes hatásának értékelésére.
    375-450 g testtömegé. Spragne-Dawley patkányokat mtraperttoneállsan adagolt 50 m^kg nátrium-pentobarbital alkahnazásával elaltattunk. Megfelelő altatás.! szint elérése után az állatok nyakának ventráíis felületét leborotváltsk, és steril műtérte készítettük elő. A bőrre E&G-elekrtódáfcaí csatlakoztattunk, és a kísérlet során folyamatosan II elvezetést regisztráltunk. A jobb femorális vénát és artériát, a vizsgáin! kívánt, találmány szerint! vegyületek beadása, illetve vérvétel és a vérnyomás ellenőrzése céljából PE~5Ö~es dréncsöve! láttuk el. Az állatok nyakának venrtális felülete középvonalát, felvágtuk, a légcsövet, szabaddá tettük, és a szabad légcsere biztosítása érdekében ΡΕ-240-es dréncsövei intubáltnk., A jobb oldal! nyald artériát szabaddá tettük, és két 4-ö~ás selyemvarratot helyeztünk köré. Az artériám - a véráramlás mérése céljából - 0,95-1,0 mm belső átmérőjű elektromágneses áramlásétzékelöt helyezhútk. Áz artéria alá - az érzékelőtől diszlálfe Irányban - 4x4 mm-es pataűkn darabot helyeztünk, hogy az eret elkülönítsük a környező izomzattől. Az alap ámmlásmérések elvégzése után az artériára - az érzékelőtől feanűásiráoybsn lefelé -10 percre 2x5 mm-es (előzetesen 35 %-os FcCfe-okfertai átitatott) szűrőpapír darabot. helyeztünk, majd ezt eltávolítóitok. A FsCb-okfertal átitatott szűrőpapírral végzett kezelés után a vérnyomást, a nyald artériában .mért véráramlást és a pulzust ŐÖ percen át .regisztráltuk, Az ér elzáródása után (amit a véráramlás megszűnése jelez) vagy - amennyiben a véráramlás nem szűnik meg a szűrőpapír felhelyezése után 60 perccel az artériát a sérüléstől proximálís és dísziálís
    Ininyban elkmötiuk, és az érszakoszt kivágtuk, majd a vémögót chávohtnrtufc, és tömegét z;m.omö megmértük, a o eredményt a vizsgálat primer végpontjaként regisztráltuk,
    A sebészed mnszerelés oiáo kontroli vármmtát. (Bl) vettünk, Vakmennyi vérmintát az artéziéba helyezeti katéteren keresztül vettük le; a s vérshndés megakadályozása céljából náh'hnmeihéüal kezeltük, Minden egyes vénoínia levétele után & katétert ö»5 ml 0,9 M-os sóoldattal. átöblítettük, A vizsgálni kívánt, találmány szerinti vegyületet a FeCfe~os kezelés elért öt perccel kezdve Intravénásán adtuk be, A FeQros kezelés megkezdése és az artéria elzáródása között eltelt időt az émlzárödás idejeként (ΤΓΟ) regiszrtiitnk, Azokban az esetekben, ahol az érelzárodás 60 pere alatt nem következett be, az érelzárödás idejét 60 percnek tekintettük,. A FeCb-os kezelés után öt perccel egy második vérmintái <B2) vettünk. A. FcCfi-os kezelés után 10 perccel a szűrdpapírt eltávohtottak, s a kísérlet további részében sz állatot megfigyelés alatt tartottuk, A Mnbwfiás megszűnése után egy Iwmadik vérmintái (B3) vettünk; a vérrögöt eitávolrtottnk, s t-örnegét ntegmértök., Az állatok mellső talpán - ax egyes vérminták vételével egyidejűleg - mintaként szolgáló vérzést idő méréseket végeztünk. Valamennyi vémwiám megbaiirozüsk az aktivált részJeges h'omboplazzfinidöböl (AFTT) és pmimmblnidöbol (FI) átlő vémhudási pmtrlokat, Néhány esetben a találmány szerinti vegyületek orálisan adhatók be. Ilyenkor a vegyületeket 18-as ívelt adagolóié alkahnazáMval gyomorszondával adjuk be (5 tnl/kg). Az ilyen beadás után .15 perccel az állatot & fentiek szerint elaltatjuk és műszerezzük, majd elvégezzük a leírt kísérteteket.
    X Φ χ χ·
    X Φ Φ X X Φ * Φ Ψ ΦΧ X Φ Φ •XX
    ΧΦΦ ΦΧ
    COOCH η-5Ν''λ^ηη .0 xC00CH
    0* *
    X 0 0 0 * *
  3. 3, Gyógyászati készítmény, amely egy az L vagy 2« igénypont szerinti vegyüiet gyógyászatilag elfogadható mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható vivóanyag mellett.
  4. 4. Áz 1. vagy 2« igénypont szerinti (I) általános képietü vegyülte felhasználása vérdvadásgátlóként alkalmazható gyógyszer előállítására.
    A meghatalmazott:
HU0202655A 1997-06-27 1998-06-26 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides HU228982B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/884,405 US6080767A (en) 1996-01-02 1997-06-27 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
PCT/US1998/013550 WO1999000356A1 (en) 1997-06-27 1998-06-26 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0202655A2 HUP0202655A2 (hu) 2002-11-28
HUP0202655A3 HUP0202655A3 (en) 2003-03-28
HU228982B1 true HU228982B1 (en) 2013-07-29

Family

ID=25384556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202655A HU228982B1 (en) 1997-06-27 1998-06-26 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6080767A (hu)
EP (1) EP0931060B1 (hu)
JP (1) JP4107687B2 (hu)
KR (1) KR100567148B1 (hu)
CN (1) CN1221529C (hu)
AP (1) AP1061A (hu)
AT (1) ATE449759T1 (hu)
AU (1) AU741173B2 (hu)
BG (1) BG64867B1 (hu)
BR (1) BR9806060B1 (hu)
CA (1) CA2264556C (hu)
CZ (1) CZ299399B6 (hu)
DE (1) DE69841300D1 (hu)
DK (1) DK0931060T3 (hu)
EA (1) EA002358B1 (hu)
ES (1) ES2335825T3 (hu)
HK (1) HK1022685A1 (hu)
HU (1) HU228982B1 (hu)
IL (1) IL128653A (hu)
NO (1) NO314758B1 (hu)
OA (1) OA10981A (hu)
PL (1) PL191115B1 (hu)
PT (1) PT931060E (hu)
SI (1) SI0931060T1 (hu)
SK (1) SK286615B6 (hu)
UA (1) UA66346C2 (hu)
WO (1) WO1999000356A1 (hu)
ZA (1) ZA985664B (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
EP1150948A1 (en) * 1999-02-11 2001-11-07 Cor Therapeutics, Inc. ALKENYL AND ALKYNYL COMPOUNDS AS INHIBITORS OF FACTOR Xa
DE10012732A1 (de) 2000-03-18 2001-09-20 Aventis Behring Gmbh Thrombin-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
GB0108903D0 (en) * 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US20020183519A1 (en) * 2001-03-13 2002-12-05 Herbert Nar Antithrombotic carboxylic acid amides
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PL212910B1 (pl) * 2002-02-12 2012-12-31 Smithkline Beecham Corp Pochodna nikotynoamidu, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej nikotynoamidu
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1394159A1 (fr) * 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
GB0230162D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Metris Therapeutics Ltd Compounds useful in inhibiting angiogenesis
ATE418551T1 (de) 2003-03-07 2009-01-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
CA2517573C (en) * 2003-03-07 2011-12-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
DE602004016123D1 (de) 2003-03-07 2008-10-09 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
JP4795022B2 (ja) * 2003-09-30 2011-10-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7470701B2 (en) * 2004-03-30 2008-12-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted 2,5-heterocyclic derivatives
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
US7563780B1 (en) * 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
JP4874958B2 (ja) 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
DK3357911T3 (da) * 2006-06-26 2022-07-04 Akebia Therapeutics Inc Prolylhydroxylaseinhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse
WO2008035726A1 (fr) * 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Dérivé de pyridine substitué par un cycle hétéroaryle, et agent antifongique le comprenant
CA2685194A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocycle-substituted pyridine derivatives salt or crystal thereof
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
EP2496578A4 (en) 2009-11-05 2013-08-21 Univ Notre Dame Du Lac IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINE COMPOUNDS, THEIR SYNTHESIS AND METHODS OF USE THEREOF
MX345762B (es) * 2010-03-18 2017-02-15 Pasteur Institut Korea Compuestos antiinfecciosos.
EP2691075A1 (en) 2011-03-29 2014-02-05 Sanofi Otamixaban formulations with improved stability
AU2012234325B2 (en) * 2011-03-29 2016-08-11 Sanofi Benzoic acid salt of Otamixaban
HUE028418T2 (hu) * 2011-07-26 2016-12-28 Sanofi Sa 3-Heteroaroilamino-propionsav-származékok és alkalmazásuk gyógyszerként
EP2759533B1 (en) 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
CA2998375A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Marvin J. Miller Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
KR100348338B1 (ko) * 1996-01-02 2003-06-02 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 치환된n-[(아미노이미노메틸또는아미노메틸)페닐]프로필아미드및이를포함하는약제학적조성물

Also Published As

Publication number Publication date
SK22099A3 (en) 2000-10-09
IL128653A (en) 2004-07-25
ATE449759T1 (de) 2009-12-15
CZ64799A3 (cs) 2000-06-14
EA199900239A1 (ru) 1999-08-26
BG64867B1 (bg) 2006-07-31
EP0931060A4 (en) 2004-10-06
EA002358B1 (ru) 2002-04-25
CN1236358A (zh) 1999-11-24
CN1221529C (zh) 2005-10-05
DE69841300D1 (de) 2010-01-07
AP9901467A0 (en) 1999-03-31
HUP0202655A3 (en) 2003-03-28
PL191115B1 (pl) 2006-03-31
EP0931060A1 (en) 1999-07-28
AU8177198A (en) 1999-01-19
KR100567148B1 (ko) 2006-04-04
NO314758B1 (no) 2003-05-19
SI0931060T1 (sl) 2010-03-31
OA10981A (en) 2001-11-01
EP0931060B1 (en) 2009-11-25
JP2001500532A (ja) 2001-01-16
KR20000068367A (ko) 2000-11-25
JP4107687B2 (ja) 2008-06-25
ES2335825T3 (es) 2010-04-05
WO1999000356A1 (en) 1999-01-07
HK1022685A1 (en) 2000-08-18
US6080767A (en) 2000-06-27
CA2264556C (en) 2009-12-01
NO990854D0 (no) 1999-02-23
BG103264A (en) 2000-01-31
CZ299399B6 (cs) 2008-07-16
AU741173B2 (en) 2001-11-22
UA66346C2 (uk) 2004-05-17
HUP0202655A2 (hu) 2002-11-28
CA2264556A1 (en) 1999-01-07
BR9806060A (pt) 1999-08-31
NO990854L (no) 1999-04-23
PT931060E (pt) 2010-02-05
AP1061A (en) 2002-04-24
BR9806060B1 (pt) 2010-06-29
PL331985A1 (en) 1999-08-16
ZA985664B (en) 1999-01-13
IL128653A0 (en) 2000-01-31
SK286615B6 (sk) 2009-02-05
DK0931060T3 (da) 2010-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228982B1 (en) Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
EP1831173B1 (en) Tetrahydroisoquinoline compounds for treatment of cns disorders
JP4316794B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
CA1289563C (en) Antiarrhythmic imidazoliums, intermediates thereto and method of use
JPH07119222B2 (ja) Ｒ（＋）―テラゾシン
WO2015120281A1 (en) Aminotriazole- and aminotetrazole-based kdm1a inhibitors as epigenetic modulators
HU228355B1 (en) Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
EP0204349A2 (de) Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0841922A1 (en) 1h-4(5)-substituted imidazole derivatives
JPS59501362A (ja) 二環式窒素複素環エ−テルおよびチオエ−テルおよびその製薬的使用
JP5781093B2 (ja) 新たな置換イソキノリン誘導体
WO2014194809A1 (zh) 具有溶栓、抗栓和自由基清除三重活性的新型化合物、其合成、纳米结构和应用
NO973539L (no) Prolinderivater anvendelige som inhibitorer for human leukocyttelastase
JPH0469377A (ja) ジフェニルメチルピペラジン誘導体
FI90545C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi
JP3492378B2 (ja) Ｓ−２′−〔２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル〕シンナムアニリド
WO1999041248A1 (fr) Derives de systemes heterocycliques condenses, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN109761958B (zh) 法舒地尔复合盐及其制备方法和用途
JPH08508501A (ja) フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
TWI257389B (en) Pharmaceutical compound
JPH029894A (ja) ニツコマイシン誘導体とアゾールからなる抗真菌剤
CN106317196B (zh) 咪唑并吡啶甲酰-k(k)-aa1-aa2-aa3-ak,其合成,活性及应用
NZ280735A (en) 2-(benzenesulphonylamino)-5-(imidazol-5-yl)pentanoic acid 2-carboxypiperidino carboxamide, pharmaceutical compositions
JP3299100B2 (ja) フェニレンジアミン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤
JP3065506B2 (ja) ピラゾリジン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤