CN1236358A - 取代的n－[(氨基亚氨基甲基或氨甲基)苯基]丙基酰胺 - Google Patents

取代的n－[(氨基亚氨基甲基或氨甲基)苯基]丙基酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抑制凝血因子Xa的式Ⅰ化合物,含有该化合物的药物组合物以及该化合物用于治疗可通过施用凝血因子Xa的抑制剂而得以缓解的适应症患者的用途。

Description

取代的N-[(氨基亚氨基甲基或氨甲基)苯基]丙基酰胺
发明领域
式Ⅰ化合物表现出有用的药理学活性，因此可掺入药物组合物中用于治疗患有某些医学适应症的患者。更具体地说，它们是凝血因子Xa抑制剂。本发明涉及式Ⅰ化舍物，含有式Ⅰ化合物的组合物和它们用于治疗患有或易患可通过施用凝血因子Xa的抑制剂得到缓解的适应症的患者的用途。
凝血因子Xa是凝血链中的倒数第二种酶。式Ⅰ化合物即抑制游离凝血因子Xa，也抑制配合在凝血酶原酶复合物(凝血因子Xa、凝血因子Va、钙和磷脂)中的凝血因子Xa。凝血因子Xa的抑制作用通过该抑制剂与酶之间直接形成复合体而获得，因此该酶与血浆辅助因子抗凝血酶Ⅲ无关。有效的凝血因子Xa抑制作用通过口服给药、连续静脉输注、快速浓注静脉给药或任何其他非胃肠途径施用该化合物来实现，由此可获得阻止凝血因子Xa诱发凝血酶原形成凝血酶的所需作用。
抗凝治疗适于治疗和预防各种动脉和静脉血管的血栓形成适应症。在动脉系统中，异常血栓形成主要与冠状动脉、脑血管和外周血管有关。与这些血管的血栓形成闭合有关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、非稳定性心绞痛、血栓栓塞、与溶栓治疗和经皮穿刺冠状动脉腔内成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、瞬时局部缺血发作、中风、间歇性跛行和冠状动脉旁路移植术(CABG)或外周动脉旁路移植术。长期抗凝治疗还有益于预防血管腔狭窄(再狭窄)，再狭窄常发生于PTCA和CABG之后；并有益于维持长期血液透析患者的血管开放性。对于静脉血管来说，病理性血栓形成常发生在腹部、膝关节和髋部手术后的下肢静脉(深静脉血栓形成，DVT)。DVT还使患者处于易患肺血栓栓塞的高度危险之中。系统性弥漫性血管内凝血(DIC)常发生于脓毒性休克、某些病毒感染和癌症期间的血管系统。该适应症的特征为凝血因子的快速消耗，它们的血浆抑制剂导致威胁生命的凝块形成，遍布几个器官系统的微细血管。以上讨论的适应症包括一些，但不是全部，适于抗凝治疗的可能的临床情况。需要短期或长期预防性抗凝治疗的情况是本领域专业人员所熟知的。
发明概述
本发明涉及式Ⅰ化合物或者其可药用盐、溶剂化物或前药：
Figure A9880108400381
是单键或双键；Ra是氢、羟基或氨基；R1和R2是氢或一起是=NR9；R3是氢、-COR2R6、-C(O)R6、-CONR6R6、-CH2OR7或-CH2SR7；R4是氢、烷基、Q-烷基或硫杂环基，或者是下式的基团或
Figure A9880108400384
R5是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、芳基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、杂芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳链烯基、杂芳链烯基、芳炔基或杂芳炔基；R6是氢或低级烷基；R7是氢、低级烷基、Ar(低级烷基)、低级酰基、芳酰基或杂芳酰基；R8是氢或低级烷基；R9是氢、R10O2C-、R10O-、HO-、氰基、R10CO-、HCO-、低级烷基、硝基或Y1aY2aN-；R10是烷基、芳烷基或杂芳烷基；Y1a和Y2a独立地是氢或烷基；A和B是氢或一起是一个键；Q是R7O-或R7S-或Y1Y2N-；Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基和芳烷基，或者Y1和Y2中的一个是酰基或芳酰基，Y1和Y2中的另一个是氢、烷基、芳基或芳烷基；Ar是芳基或杂芳基；并且n是0、1或2。发明详述
除非另有说明，如上和本发明的整个说明书中采用的下列术语应理解为下述含义：定义
“患者”包括人或其他哺乳动物。
“烷基”是指直链或支链的具有约1-约15个链碳原子的脂族烃基。优选的烷基具有1-约12个链碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基、丙基，与一直链烷基相连。“低级烷基”是指具有约1-约6个链碳原子的直链或支链烷基。烷基可以被一个或多个卤素、环烷基或环烯基取代。代表性的烷基包括甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。
“链烯基”是指含碳-碳双键的脂族烃基，它可以是直链或支链的并含有约2-约15个链碳原子。优选的链烯基含有2-约12个链碳原子；更优选含约2-约6个链碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基，与一直链链烯基相连。“低级链烯基”是指约2-约4个链碳原子的直链或支链链烯基。链烯基可被一个或多个卤素取代。代表性的链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基和十二碳烯基。
“炔基”是指含碳-碳三键的脂族烃基，它可以是直链或支链的并含有约2-约15个链碳原子。优选的炔基含2-约12个链碳原子；更优选含约2-约4个链碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基，与一直链炔基相连。“低级炔基”是指约2-约4个链碳原子的直链或支链炔基。代表性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基和十二碳炔基。
“环烷基”是指含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳香的单环或多环环系。优选的环烷基的环含有约5-约6个环原子。环烷基可任意地被一个或多个相同或不同的“环系取代基”(如本文中所定义)取代。代表性的单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。代表性的多环环烷基包括1-萘烷基、降冰片烷基和金刚烷基等。
“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳香单环或多环环系。优选的环烯基环含有约5-约6个环原子。环烯基可任意地被一个或多个相同或不同的“环系取代基”(如本文所定义)取代。代表性的单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。代表性的多环环烯基是降冰片烯基。
“杂环烯基”是指含约3-约个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳香的单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫原子的元素；并且它含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。优选的杂环烯基含有约5-约6个环原子。杂环烯基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。杂环烯基的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的单环氮杂环烯基包括1,2,3,4-四氢吡啶、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4,5,6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。代表性的氧杂环烯基包括3,4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。代表性的多环氧杂环烯基是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。代表性的单环硫杂环烯基包括二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等。
“杂环基”是指含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳香的饱和单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫的元素。优选的杂环基含有约5-约6个环原子。杂环基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基可任意地被一个或多个相同或不同的“环系取代基”(如本文所定义)取代。杂环基的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的单环杂环基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“芳基”是含指6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳香单环或多环环系。芳基可任意地被一个或多个相同或不同的“环系取代基”(如本文所定义)所取代。代表性芳基包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子的芳香单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫的元素。优选的杂芳基含有约5-约6个环原子。“杂芳基”可任意地被一个或多个相同或不同的“环系取代基”(如本文所定义)取代。杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任意地被氧化为N-氧化物。代表性的杂芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-硫杂二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“稠合芳基环烯基”是指由本文定义的稠合的芳基和环烯基通过除去环烯基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合芳基环烯基是那些其中芳基是苯基并且环烯基由约5-约6个环原子组成的基团。稠合芳基环烯基可任意地被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如本文所定义。代表性的稠合芳基环烯基包括1,2-二氢萘和茚等，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合环烯基芳基”是指由本文定义的稠合芳基环烯基通过除去芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合环烯基芳基如本文对稠合芳基环烯基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合芳基环烷基”是指由本文定义的稠合的芳基和环烷基通过除去环烷基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合芳基环烷基是那些其中芳基是苯基并且环烷基由约5-约6个环原子组成的基团。稠舍芳基环烷基可任意地被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如本文所定义。代表性的稠合芳基环烷基包括1,2,3,4-四氢萘基等，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合环烷基芳基”是指由本文定义的芳基环烷基通过除去芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性稠合环烷基芳基如本文对稠合芳基环烷基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“稠舍芳基杂环烯基”是指由本文定义的稠合的芳基和杂环烯基通过除去杂环烯基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合芳基杂环烯基是那些其中芳基是苯基并且杂环烯基由约5-约6个环原子组成的基团。稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合芳基杂环烯基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的稠合芳基杂环烯基包括3H-二氢吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1,2-二氢喹啉基、3,4-二氢喹啉基、1,2-二氢异喹啉基和3,4-二氢异喹啉基等，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂环烯基芳基”是指由本文定义的稠合芳基杂环烯基通过除去芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性稠合杂环烯基芳基如本文对稠合芳基杂环烯基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合芳基杂环基”是指由本文定义的稠合的芳基和杂环基通过除去杂环基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合芳基杂环基是那些其中芳基是苯基并且杂环基由约5-约6个环原子组成的基团。杂环基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合芳基杂环基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。稠合芳基杂环基的杂环基部分的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的优选的稠合芳基杂环基环系统包括邻苯二甲酰亚胺、1,4-苯并二氧杂环己烷、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、1H-2,3-二氢异吲哚基、2,3-二氢苯并[f]异吲哚基、1,2,3,4-四氢苯并[g]异喹啉基等，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂环基芳基”是指由本文定义的稠合芳基杂环基通过除去杂环基部分的氢原子衍生的基团。代表性的优选的稠合杂环基芳基环系统如对稠合芳基杂环基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂芳基环烯基”是指由本文定义的稠合的杂芳基和环烯基通过除去环烯基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合杂芳基环烯基是那些其中杂芳基和环烯基各含约5-约6个环原子的基团。杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合杂芳基环烯基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基环烯基的杂芳基部分的氮可任意地被氧化为相应的N-氧化物。代表性的稠合杂芳基环烯基包括5,6-二氢喹啉基、5,6-二氢异喹啉基、5,6-二氢喹喔啉基、5,6-二氢喹唑啉基、4,5-二氢-1H-苯并咪唑基和4,5-二氢苯并噁唑基等，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合环烯基杂芳基”是指由本文定义的稠合杂芳基环烯基通过除去杂芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合环烯基杂芳基如对稠合杂芳基环烯基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂芳基环烷基”是指由本文定义的稠合的杂芳基和环烷基通过除去环烷基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合杂芳基环烷基是那些其中杂芳基含约5-约6个环原子并且环烷基也含约5-约6个环原子的基团。杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合杂芳基环烷基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮可任意地被氧化为相应的N-氧化物。代表性的稠合杂芳基环烷基包括5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹喔啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并噁唑基、1H-4-氧杂-1,5-二氮杂萘-2-酮基(onyl)和1,3-二氢咪唑-[4,5]-吡啶-2-酮基(onyl)，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合环烷基杂芳基”是指由本文定义的稠合的杂芳基环烷基通过除去杂芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合环烷基杂芳基如本文对稠合杂芳基环烷基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂芳基杂环烯基”是指由本文定义的稠合的杂芳基和杂环烯基通过除去杂环烯基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合杂芳基杂环烯基是那些其中杂芳基含约5-约6个环原子并且杂环烯基也含约5-约6个环原子的基团。杂芳基或杂环烯基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合杂芳基杂环烯基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基杂环烯基的杂芳基部分的氮可任意地被氧化为相应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮或硫原子可任意地被氧化为N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的稠合杂芳基杂环烯基包括7,8-二氢[1,7]二氮杂萘基、1,2-二氢[2,7]二氮杂萘基6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1,2-二氢-1,5-二氮杂萘基、1,2-二氢-1,6-二氮杂萘基、1,2-二氢-1,7-二氮杂萘基、1,2-二氢-1,8-二氮杂萘基、1,2-二氢-2,6-二氮杂萘基等，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂环烯基杂芳基”是指由本文定义的稠舍杂芳基杂环烯基通过除去杂芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合杂环烯基杂芳基如本文对稠合杂芳基杂环烯基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂芳基杂环基”是指由本文定义的稠合的杂芳基和杂环基通过除去杂环基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠舍杂芳基杂环基是那些其中杂芳基含约5-约6个环原子并且杂环基也含约5-约6个环原子的基团。杂芳基或杂环基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合杂芳基杂环基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮可任意地被氧化为相应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环基的杂环基部分的氮或硫原子可任意地被氧化为N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的稠合杂芳基杂环基包括2,3-二氢-1H吡咯[3,4-b]喹啉-2-基、1,2,3,4-四氢苯并[b][1,7]二氮杂萘-2-基、1,2,3,4-四氢苯并[b][1,6]二氮杂萘-2-基、1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基、1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吲哚-2-基、1H-2,3,4,5-四氢吖庚因并[3,4-b]吲哚-2-基、1H-2,3,4,5-四氢吖庚因并[4,3-b]吲哚-3-基、1H-2,3,4,5-四氢吖庚因并[4,5-b]吲哚-2-基、5,6,7,8-四氢[1,7]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[2,7]二氮杂萘基、2,3-二氢[1,4]二氧杂英并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢[1,4]二氧杂英并[2,3-b]吡啶基、3,4-二氢-2H-1-氧杂[4,6]二氮杂萘基、4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、6,7-二氢[5,8]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,5]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,6]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,7]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,8]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[2,6]二氮杂萘基等，其中通过非芳香碳原子与母体部分相连。
“稠合杂环基杂芳基”是指由本文定义的稠合杂芳基杂环基通过除去杂芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合杂环基杂芳基如本文对稠合杂芳基杂环基的描述，不同的是通过芳香碳原子与母体部分相连。
“芳烷基”是指其中芳基和烷基是如前所述的芳基-烷基基团。优选的芳烷基含低级烷基。代表性的芳烷基包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳链烯基”是指其中芳基和链烯基是如前所述的芳基-链烯基基团。优选的芳链烯基含有低级链烯基。代表性的芳链烯基包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。
“芳炔基”是指其中芳基和炔基是如前所述的芳基-炔基基团。优选的芳炔基含有低级炔基。代表性的芳炔基包括苯乙炔基和萘乙炔基。
“杂芳烷基”是指其中杂芳基和烷基是如前所述的杂芳基-烷基基团。优选的杂芳烷基含有低级烷基。代表性的杂芳烷基包括吡啶甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。
“杂芳链烯基”是指其中杂芳基和链烯基是如前所述的杂芳基-链烯基基团。优选的杂芳链烯基含有低级链烯基。代表性的杂芳链烯基包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。
“杂芳炔基”是指其中杂芳基和炔基是如前所述的杂芳基-炔基基团。优选的杂芳炔基含有低级炔基。代表性的杂芳炔基包括吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基。
“羟烷基”是指其中烷基是如前所定义的HO-烷基基团。优选的羟烷基含有低级烷基。代表性的羟烷基包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”是指其中烷基是如前所述的H-CO-或烷基-CO-基团。优选的酰基含有低级烷基。代表性的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和棕榈酰基。
“芳酰基”是指其中芳基是如前所述的芳基-CO-基团。代表性的基团包括苯甲酰基以及1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
“杂芳酰基”是指其中杂芳基是如前所述的杂芳基-CO-基团。代表性的基团包括烟酰基、吡咯-2-基甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
“烷氧基”是指其中烷基是如前所述的烷基-O-基团。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“芳氧基”是指其中芳基是如前所述的芳基-O-基团。代表性的芳氧基包括苯氧基和萘氧基。
“芳烷氧基”是指其中芳烷基是如前所述的芳烷基-O-基团。代表性的芳烷氧基包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。
“烷硫基”是指其中烷基是如前所述的烷基-S-基团。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。
“芳硫基”是指其中芳基是如前所述的芳基-S-基团。代表性的芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“芳烷硫基”是指其中芳烷基是如前所述的芳烷基-S-基团。代表性的芳烷硫基是苄硫基。
“Y1Y2N-”是指取代或未取代的氨基，其中的Y1和Y2如前所述。代表性的基团包括氨基(H2N-)、甲氨基、乙基甲基氨基、二甲氨基和二乙氨基。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基团。代表性的烷氧羰基包括甲氧羰基和乙氧羰基。
“芳氧羰基”是指芳基-O-CO-基团。代表性的芳氧羰基包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳烷氧羰基”是指芳烷基-O-CO-基团。代表性的芳烷氧羰基是苄氧羰基。
“Y1Y2NCO-”是指取代或未取代的氨基甲酰基，其中的Y1和Y2如前所述。代表性的基团是氨基甲酰基(H2NCO-)和二甲氨基甲酰基(Me2NCO-)。
“Y1Y2NSO2-”是指取代或未取代的氨基磺酰基，其中的Y1和Y2如前所述。代表性的基团是氨基磺酰基(H2NSO2-)和二甲氨基磺酰基(Me2NSO2-)。
“烷基磺酰基”是指烷基-SO2-基团。优选的基团是那些其中烷基是低级烷基的基团。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-SO-基团。优选的基团是那些其中烷基是低级烷基的基团。
“芳基磺酰基”是指芳基-SO2-基团。
“芳基亚磺酰基”是指芳基-SO-基团。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
“环系取代基”是指可任意替代芳香或非芳香环系上的氢原子的取代基。环系取代基选自芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳链烯基、杂芳炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、脒基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基和芳烷基；或者在取代基是Y1Y2N-或Y1Y2N-烷基-时，Y1和Y2中的一个酰基或芳酰基，Y1和Y2中的另一个是氢、烷基、芳基或芳烷基。当环系是饱和或部分饱和的，则“环系取代基”还包括亚甲基(H2C=)、氧代(O=)和硫代(S=)。酰氨基、芳酰氨基。
“溶剂化”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括各种程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物可被分离出来，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中。“溶剂化物”包括溶液相的和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中一个或多个溶剂分子为H2O的溶剂化物。
“前药”是指适于对患者给药的无过分毒性、刺激性和变态反应等的并且对其应用目的有效的式Ⅰ化合物形式，包括缩醛、酯和两性离子形式。前药在体内转化(例如通过在血液中水解)得到上式的母体化合物。T.Higuchi和V.Stella在“作为新给药体系的前药”(Pro-drugs as NovelDelivery Systems),A.C.S.论文集第14卷中和Edward B.Roche编辑的“药物设计中的生物可逆性载体”(Bioreversible Carriers in DrugDesign),American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，这量篇文献均引入本文以供参考。优选实施方案
本发明的优选实施方案是一种治疗可通过抑制凝血因子Xa的产生得以调节的疾病的方法，包括对所述疾病的患者施用有效量的式Ⅰ化合物。
本发明的一种优选化合物是其中(P12-1)是单键的式Ⅰ化合物。
本发明的一种优选化合物是其中(P12-2)是双键的式Ⅰ化合物。
本发明的一种优选化合物是其中Ra是氢的式Ⅰ化合物。
本发明的一种优选化合物是其中Ra是羟基或氨基，更优选Ra是羟基的式Ⅰ化合物。
本发明的一种优选化合物是其中R1和R2一起是=NR9的式Ⅰ化合物。
本发明的另一种优选化合物是其中R1和R2一起是=NH的式Ⅰ化合物。
本发明的一种优选化合物是其中R3是氢的式Ⅰ化合物。
本发明的一种优选化舍物是其中R3是-CO2R6、-C(O)R6、-CH2OR7或-CH2SR7；更优选是-CO2R6、-CH2OR7或-CH2SR7；最优选是-CO2R6或-CH2OR7的式Ⅰ化合物。
本发明的另一种优选化合物是其中R3是-CO2R6并且R6是低级烷基的式Ⅰ化合物。
本发明的另一种优选化合物是其中R3是-CH2OR7或-CH2SR7并且R7是氢或低级烷基的式Ⅰ化合物。
本发明的一种优选方法是其中R4是氢、烷基或Q-烷基，或下式的基团的式Ⅰ化合物。
Figure A9880108400491
本发明的另一种优选化合物是其中R4是低级烷基或下式基团的式Ⅰ化合物。
Figure A9880108400492
其中A和B是氢并且n是1。
本发明的一种优选化合物是其中R4是Q-烷基的式Ⅰ化合物。
本发明的另一种优选化合物是其中R4是R7O(低级烷基)-的式Ⅰ化合物。
本发明的一种优选化合物是其中R4是硫杂环基的是Ⅰ化合物。
本发明的一种优选化合物是式Ⅰ化合物，其中R5是炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳链烯基、杂芳链烯基、芳炔基或杂芳炔基；更优选是稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基或稠合杂环基杂芳基。
本发明另一种优选化合物是其中R5是环烷基、杂环基、芳烷基或芳炔基的式Ⅰ化合物。
本发明的一种优选化合物是其中R5是芳基或杂芳基的式Ⅰ化合物。
本发明的另一种优选化合物是其中R5是苯基、萘基或杂芳基的式Ⅰ化合物。
本发明的另一种优选化合物是其中R5是苯基取代的苯基、杂芳基取代的苯基、苯基取代的杂芳基或任意地被杂芳基取代的杂芳基的式Ⅰ化合物。
本发明的另一种优选化合物是其中R6是低级烷基的式Ⅰ化合物。
本发明的另一种优选化合物是其中R7是氢或低级烷基的式Ⅰ化合物。
本发明的一种优选化合物是其中R7是Ar(低级烷基)或杂芳酰基的式Ⅰ化合物。
本发明的另一种优选化合物是其中R8是氢的式Ⅰ化合物。本发明的另一种优选化合物是其中R9是氢的式Ⅰ化合物。本发明的一种优选化合物是其中A、B、R8和R9是氢的式Ⅰ化合物。本发明的另一种优选化合物是其中R10是低级烷基的式Ⅰ化合物。本发明的一种优选化合物是其中Q是R7O-的式Ⅰ化合物。本发明的一种优选化合物是其中n是1的式Ⅰ化合物。本发明的另一种优选化合物是式Ⅰ化合物，其中部分是在苯基与 部分的连接位的间位。
本发明的另一种优选化合物是式Ⅰ化合物，其中Ra是羟基、氨基，更优选是羟基，该基团在
Figure A9880108400513
部分的对位，后者又与苯基和
Figure A9880108400514
部分的相连位呈间位。
本发明的另一种优选化合物是其中Ar是芳基的式Ⅰ化合物。
本发明的另一种优选化合物是其中Ar是苯基的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ范围内还包括其中R1和R2一起是=NR9，其中R9是R10O2C-、R10O、氰基、R10CO-、任意取代的低级烷基、硝基或Y1Y2N-的化合物。这类衍生物本身包括可用于治疗可通过抑制患者凝血因子Xa的产生得以调节的疾病的生物活性化合物，或者可用作在生理条件下转化为这类生物活性化合物的前药。
本发明的具体化合物选自：
Figure A9880108400531
Figure A9880108400541
Figure A9880108400551
Figure A9880108400571
Figure A9880108400581
Figure A9880108400591
Figure A9880108400601
Figure A9880108400611
Figure A9880108400621
Figure A9880108400631
Figure A9880108400651
Figure A9880108400671
Figure A9880108400681
Figure A9880108400701
Figure A9880108400711
Figure A9880108400721
(Z)-N-[3(5-脒基-2-羟基苯基)烯丙基]-4-吡啶基-3-基苯甲酰胺；N-[3-(5-脒基-2-羟在苯基)-丙基]-4-吡啶-3-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐；N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(1-氧-吡啶-4-基)苯甲酰胺二三氟乙酸盐；N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；N-[3-(5-眯基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(哒嗪-4-基)苯甲酰胺二三氟乙酸盐；N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-7-氯苯并噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐；(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；(E)-联苯-4-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺三氟乙酸盐；(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺二三氟乙酸盐；(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺二三氟乙酸盐；(E)-联苯-3,4’-二羧酸3-酰胺4’-{[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺}三氟乙酸盐；(E)-4-叔丁基-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐；(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(3H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐；(E)-联苯-4,4’-二羧酸4’-酰胺4-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺三氟乙酸盐；(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐；(E)-3-氧代-2,3-二氢-噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺三氟乙酸盐(E)-5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺二三氟乙酸盐联苯-4-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-酰胺三氟乙酸盐；N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐；联苯-3,4’-二羧酸3-酰胺4’-{[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-酰胺}三氟乙酸盐；4-叔丁基-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐；[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(3H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐；N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐；5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺二三氟乙酸盐；和N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-哌啶-4-基-苯甲酰胺二三氟乙酸盐。
按照本发明，更优选的化合物是188、209-211、217、221、235、280-281、284-285、301、304-305、310、314、325、344和346。
应该理解本发明覆盖了所有具体和优选组的适当组合。
式Ⅰ化合物可应用或改编已知的方法制备，或者采用本发明的方法制备，已知的方法是指在此之前使用的或文献中描述的方法。
反应路线A例举了制备用于制备本发明的式Ⅰ化合物的中间体的通用方法。
反应路线A
反应路线 B例举了将按照路线A制备的中间体转化为本发明式Ⅰ化合物的通用方法。反应路线B
反应路线C例举了本发明的式Ⅰ化合物之间内部转化的通用方法。反应路线C
Figure A9880108400781
此外，其中R3是羟甲基的式Ⅰ化合物可通过用烷基或芳基磺酰卤处理该醇，用NaSH置换烷基或芳基磺酸酯转化为相应的巯基甲基化合物，然后可将该化合物烷基化或酰基化，得到本发明的其他化合物。
反应路线D例举了将腈中间体转化为式Ⅰ化合物的通用方法，以及本发明式Ⅰ化合物之间内部转化的另一种通用方法。反应路线D
Figure A9880108400791
反应路线E例举了本发明的式Ⅰ化合物之间内部转化的又一种通用方法。反应路线E
Figure A9880108400801
反应路线F例举了制备其中R4是任意取代的苯乙基的本发明式Ⅰ化合物的通用方法。反应路线F
反应路线G例举了制备其中R4是甲基的本发明式Ⅰ化舍物的通用方法。反应路线G
Figure A9880108400821
反应路线H例举了制备本发明化合物的通用方法。反应路线H
Figure A9880108400831
反应路线I例举了制备本发明化合物的通用方法。反应路线I
Figure A9880108400841
本领域专业技术人员清楚，某些式Ⅰ化合物可以以异构体，例如几何异构体，如E或Z异构体形式，以及旋光异构体，如R或S构型存在。几何异构体包括顺式和反式的带有链烯基的本发明化合物。式Ⅰ化合物中各种几何异构体和立体异构体以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。
这类异构体可从它们的混合物应用或改编已知的方法，如层析技术和重结晶技术分离，或者它们可由适宜的其中间体异构体，例如应用或改编本文描述的方法单独制备。
本发明的化合物可以以游离碱或酸的形式，或其可药用盐的形式使用。所有各种形式均包括在本发明的范围内。
在本发明的化合物被碱性残基取代的情况下，可形成更便于使用的酸加成盐；在实践中，使用盐形式就相当于使用游离碱形式。可用于制备酸加成盐的酸优选包括那些当与游离碱结合时产生可药用盐(即其阴离子在药物剂量的盐浓度下对患者是无毒的)的酸，这样游离碱固有的对凝血因子Xa的有益抑制作用不会因为阴离子的不良作用而失效。虽然所述碱性化合物的可药用盐是优选的，所有酸加成盐都可用作游离碱的来源，即使特定的盐本身仅作为中间体，例如仅为纯化和鉴别的目的形成盐，或者在采用离子交换方法制备可药用盐中它被用作中间体。本发明的可药用盐是那些由下列酸衍生的盐：无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；和有机酸，如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸等。相应的酸加成盐分别包括下列：氢卤酸盐，如氢氯酸盐和氢溴酸盐，硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、草酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、亚甲基-二-B-羟基萘甲酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐和二对甲苯酰酒石酸、盐甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。
另一方面，本发明化合物的酸加成盐可应用或改编已知的方法通过游离碱与适宜酸的反应制备。例如本发明化合物的酸加成盐可通过将游离碱溶于含有适宜酸的水或水-醇溶液中或者其他适宜的溶剂中，然后通过蒸发溶液分离盐来制备；或者通过游离碱与酸在有机溶剂中反应制备，在这种情况下，盐可直接分离或通过浓缩溶液获得。
本发明化合物的酸加成盐可应用或改编已知方法由盐再生。例如，本发明的母体化合物可由它们的酸加成盐通过用碱，如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理再生。
在本发明的化合物被酸性残基取代的情况下，可形成更便于使用的碱加成盐；在实践中，使用盐形式就相当于使用游离酸形式。可用于制备碱加成盐的碱优选包括那些当与游离酸结合时产生可药用盐(即其阳离子在药物剂量的盐浓度下对患者是无毒的)的碱，这样游离酸固有的对凝血因子Xa的有益抑制作用不会因为阳离子的不良作用而失效。本发明范围内的可药用盐，包括例如碱金属和碱土金属盐，是由下列碱衍生的那些：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等。
本发明化合物的金属盐可通过将所选择的金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐或类似的反应性化合物在水性溶剂或有机溶剂中与游离酸形式的化合物接触获得。使用的水性溶剂可以是水或可以是水与有机溶剂的混合物；有机溶剂优选是醇如甲醇或乙醇，酮如丙酮，脂族醚如四氢呋喃或酯如乙酸乙酯。这类反应通常在室温下进行，如果需要也可在加热条件下进行。
本发明化合物的胺盐可通过将胺在水性或有机溶剂中与游离酸形式的化合物接触获得。适宜的水性溶剂包括水和水与醇，如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃，腈如乙腈或者酮如丙酮的混合物。也可类似地制备氨基酸的盐。
本发明化合物的碱加成盐可应用或改编已知的方法再生。例如本发明的母体化合物可由它们的碱加成盐用酸如盐酸处理再生。
可药用盐还包括低级烷基季胺盐。依据本发明，季胺盐可通过化合物中碱性氮原子，包括非芳香的和芳香的碱性氮原子的彻底烷基化获得，即用烷基化试剂，如甲基卤化物，特别是碘甲烷或硫酸二甲酯将带未键合电子对的氮烷基化。季胺化导致氮带有正电荷并与阴离子结合。
本领域专业技术人员清楚，本发明的某些化合物不能形成稳定的盐。但是带有含氮杂芳基的本发明化合物和/或化合物含有氨基为取代基时很可能形成酸加成盐。本发明化合物的优选酸加成盐是其中没有酸不稳定基团的那些。
本发明化合物的盐除本身可用作活性化合物外，它们还可用于纯化化合物的目的，例如采用本领域专业技术人员熟知的技术利用盐与母体化合物、副产物和/或原料的溶解度不同而分离。
原料和中间体可通过应用或改编已知的方法制备，例如参考实施例中描述的方法或它们明显的化学等同手段，或者采用本发明的方法。
下列说明性的实施例举例说明本发明化合物的制备，而非限制本发明。
核磁共振(MNR)中的化学位移以相对于四甲基硅烷的百万分之一(ppm)为单位表示。缩写具有下述含义：s=单峰；d=双峰；t=三重峰；m=多重峰；dd=两个双峰；ddd=两个双双峰；dt=双三重峰；b=宽峰。实施例1化合物1
在室温和氮气氛下，往搅拌的3-氰基苯甲醛(20g,153mmol)在100ml无水THF中的溶液中加入(三苯基正膦亚基(phosphoranyldiene))乙酸甲酯(61.2g,183mmol)。使该混合物在室温搅拌过夜,然后真空浓缩。对粗残余物进行层析(40％乙酸乙酯∶己烷)，得到27.3g(96％)丙烯酸酯1。1HNMR(CDCl3,δ):7.43-7.8(m,5H),6.47(d,J=12Hz,1H),3.8(s,3H).实施例2化合物2
往搅拌的化合物1(27.33g)在150ml乙醇中的溶液中加入2g 10％钯/碳酸钙。所得混合物在45 PSI氢气压下在帕尔振荡器中室温氢化8小时。然后将该混合物滤过硅藻土垫，真空浓缩滤液，得到26.93g(98％)澄明油状的2。1HNMR(CDCl3,d):7.33-7.72(m,4H),3.66(s,3H),2.97(t,J=7.8Hz,2H),2.62(t,J=7.8Hz,2H).实施例3化合物3
Figure A9880108400882
在室温下，往搅拌的化合物2(16.8g,89mmol)在200ml THF∶MeOH(2∶1)中的溶液中滴加9ml 10N氢氧化钠溶液。2小时后，真空除去大部分溶剂，加入30ml 5N盐酸。所得混合物用乙酸乙酯萃取数次。将合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到9.8g(63％)纯净白色固体3。1HNMR(CDCl3,δ):7.35-7.55(m,4H),2.98(t,J=7.9Hz,2H),2.7(t,J=7.9Hz,2H).实施例4化合物4
在室温、氮气氛下，往搅拌的羧酸3(8.2g,47mmol)和DMF(0.5ml)在无水二氯甲烷中的溶液中滴加草酰氯(6.1ml,70mmol)。1小时后，停止冒气泡，真空除去溶剂和过量的草酰氯。残余物再溶于100ml无水二氯甲烷中并冷却到0℃。加入巯基吡啶(5.6g,50mmol)和三乙胺(7.9ml,56mmol)。将该混合物温热到室温并搅拌1小时。该混合物用二氯甲烷稀释并用1N氢氧化钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经层析(洗脱液=50％乙酸乙酯∶己烷)，得到5.12g(84％)黄色油状的硫代酯4。1HNMR(CDCl3,δ):8.63(d,J=9Hz,1H),7.7-7.8(m,1H),7.27-7.62(m,6H),3.05(s,4H).实施例5化合物5
Figure A9880108400891
在氮气氛下，于0℃将硫酸镁(19.55g,162mmol)加到搅拌的肉桂醛(10.2ml,81mmol)和对甲氧基苯胺(10g,81mmol)的200ml二氯甲烷溶液中。4小时后，将该混合物过滤，滤液浓缩得到18.87g(98％)黄棕色固体的亚胺化合物5。1H NMR(CDCl3,δ):8.28(m,1H),7.52(m,2H),7.38(m,3H),7.2(m,2H),7.12(m,2H),6.93(m,2H),3,82(s,3H).实施例6化合物6
于-78℃和氮气氛下，往搅拌的硫代酯5(7g,26mmol)的无水二氯甲烷(120ml)溶液中加入四氯化钛(26.1ml 1M二氯甲烷溶液)。15分钟后，滴加三乙胺(3.6ml,26mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌半小时。然后滴加亚胺1的溶液(4.42g,20ml二氯甲烷中的19mmol溶液)。使该混合物温热到0℃。在该温度保持1.5小时后，用饱和碳酸氢钠溶液使该混合物停止反应并将其在水中分配。有机层用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。对粗产物进行层析(洗脱剂=40％乙酸乙酯∶己烷)，得到2.42g(32％)胶状的5∶1的反式/顺式b-内酰胺6a和6b的混合物。主要的反式异构体6a:1H NMR(CDCl3,δ):7.2-7.6(m,11H),6.8(d,J=11Hz,2H),6.65(d,J=15.8Hz,1H),6.2(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.32(m,1H),3.72(s,3H),3.42(m,3H).实施例7化合物7
Figure A9880108400901
于-20℃下，往搅拌的6a、6b(1.5g,3.8mmol)在60ml THF/CH3CN(1/3)中的溶液中加入硝酸铈铵溶液(CAN,3.13g,10ml水中的5.7mmol溶液)。15分钟后，加入另外的1.5g CAN的5ml水溶液。再30分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液使该混合物停止反应并使其温热到室温。所得悬浮液滤过硅藻土垫，硅藻土滤垫用二氯甲烷(总计200ml)洗涤数次。分离滤液各层，有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。对粗产物进行层析(洗脱剂=60％乙酸乙酯∶己烷)，得到476mg(43％)纯净的反式异构体7a和85mg顺式-7b和反式-7a异构体的混合物。主要的反式异构体7a:1HNMR(CDCl3,d):7.17-7.65(m,9H),6.52(d,J=15.8Hz,1H),6.25(s,1H),6.14(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),3.97(m,1H),3-3.33(m,3H).次要的顺式异构体7b:1HNMR(CDCl3,d):7.21-7.52(m,9H),6.62(d,J=1 5.8 Hz,1H),6.45(s,1H),6.1(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.46(m,1H),3.7(m,1H),3.02-3.17(m,1H),2.8-2.93(m,1H).实施例8化合物8
在室温和氮气氛下，往搅拌的反式-b-内酰胺7a的无水二氯甲烷溶液中滴加三乙胺(4.04ml,29mmol)。加入联苯甲酰氯(5.05g,23.2mmol)，然后加入DMAP(50mg)。30分钟后，该混合物用二氯甲烷稀释并用1N盐酸洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。对粗产物进行层析(洗脱剂=30％乙酸乙酯∶己烷)，得到2.19g(81％)固体产物8。1HNMR(CDCl3,δ):8.06(m,2H),7.2-7.75(m,16H).6.67(d,J=15.8,Hz,1H),6.23(dd,J=15.8,7.9Hz,1H).4.63(m,1H),3.46(m,1H),3.1-3.3(m,2H).实施例9化合物9
在室温下，往搅拌的b-内酰胺8(2.19g,4.7mmol)的50ml THF溶液中滴加1N氢氧化钠溶液(13.6ml)。2小时后，真空除去大部分THF，加入20ml1N盐酸。所得混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经RPHPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA,40-100梯度)，将含产物的流份冻干，得到1.1g(50％)白色固体羧酸9。
1HNMR(CDCl3,δ):7.18-7.97(m,18H).6.61(d,J=15.8Hz,1H),6.2(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),5.14(m.1H),3-3.22(m,3H).实施例10化合物10
Figure A9880108400912
在室温下往羧酸9(105mg,0.22mmol)的3ml无水甲醇溶液中加入分子筛(约50mg)。然后通入氯化氢气体约2分钟。将该混合物在室温搅过夜，然后在氮气流下浓缩。然后往残余物中加入氨的甲醇溶液(3ml 7N溶液)，将该混合物回流1.5小时，然后冷却并真空除去溶剂。残余物经RPHPLC纯化(乙腈∶水：0.1％TFA,40-100梯度)，冻干含产物的流份，得到73mg(53％)白色固体产物10。1HNMR(DMSO-d6,δ):8.7(d,J=8.6Hz,1H),7.92(d,J=9Hz,2H),7.78(d,J=9Hz,2H),7.75-7.21(m,14H),6.67(d,J=16.1 Hz,1H),6.4(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),3.46(s,3H),3.25-3.18(m,1H),3.05-2.88(m,2H).实施例11化合物11
Figure A9880108400921
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物11经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(MeOH-d4,δ):8.61(d,J=11.3Hz,1H),7.83(d,J=7.5Hz,2H),7.15-7.67(m,14H),6.67(d,J=15.8Hz,1H),6.3(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.98(m,1H).3.55(s,3H),3.27(m,1H)、3.1(m,2H).实施例12化合物12
Figure A9880108400922
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用邻甲苯酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物12经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。1HNMR(DMSO-d6,d):9.3(s,1H),9.15(s,1H),8.7(d,J=7.6Hz,1H),7.7(d,J=8 Hz,2H),7.6(d,J=9Hz,2H),7.2-7.6(m,12H),6.9(d,J=8Hz,1H),6.6(d,J=15Hz,1H),6.35(dd,J=15,6Hz,1H),4.9(dd,J=15,6Hz,1H),3.55(s,3H),3.2-3.3(m,1H),2.8-3(m,1H),2.3(s,3H).实施例13化合物13
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用间甲苯酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物13经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。1HNMR(DMSO-d6,d):9.3(s,1H),9.2(s,1H),8.7(d,J=7.6 Hz,1H),7.7(d,J=8Hz,2H),7.6(d,J=9Hz,2H),7.2-7.6(m,12H),6.9(d,J=8Hz,1H),6.6(d,J=15Hz,1H),6.35(dd,J=15,6Hz,1H),4.9(dd,J=16,6Hz,1H),3.6(s,3H),3.2-3.3(m,1H),2.8-3(m,1H),2.35(s,3H).
采用类似的方法，用适宜的原料制备的其他化合物包括下列：
Figure A9880108400932
实施例14化合物14
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用4’-乙基-4-联苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物14经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.3(s,1H),9.15(s,1H).8.9(d,J=7.6Hz,1H),8.2(d,J=8Hz,2H),8(d,J=9Hz,2H),7.4-7.9(m,12H),7.2(d,J=8Hz,1H),6.9(d,J=15Hz,1H),6.6(dd,J=15.6Hz,1H),5.2(dd,J=16,6Hz,1H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.1-3.2(m,1H),2.85(q,2H),1.4(t,3H).实施例15化合物15
Figure A9880108400952
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中3’,4’-二甲氧基-4-联苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物15经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。1HNMR(DMSO-d6,d):9.5(s,1H),9.3(s,1H),8.9(d,J=7.6Hz,1H),8.1(d,J=8Hz,2H),7.9(d,J=9Hz,2H),7.8(s,2H),7.4-7.7(m,11H),7.25(d,J=8Hz,1H),6.6(d,J=15Hz,1H),6.4(dd,J=15,6Hz,1H),4(s,3H),3.9(s,3H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.2-3.4(m,1H).实施例16化合物16
Figure A9880108400953
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用4-(2’-吡啶基)苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物16经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.5(s,1H),9.3(s,1H),8.9(d,J=7.6Hz,1H),8.8(s,1H),8.4(d,J=8Hz,2H),8.3(d,J=9Hz,1H),8.1(d,J=8Hz,2H),7.9(s,2H),7.4-7.8(m,10H),7.4(d,J=8Hz,1H),6.9(d,J=15Hz,1H),6.6(dd,J=15,6Hz,1H),5.2(dd,J=16,6Hz,1H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.2-3.4(m,1H).实施例17化合物17
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用4-(3’-吡啶基)苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物17经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.5(s,1H),9.3(s,1H),8.9(d,J=7.6Hz,1H),8.5(s,1H),8.2(d,J=8Hz,2H),8.1(d,J=9Hz,2H),8(d,J=8Hz,1H),7.9(s,2H),7.4-7.8(m,9H),7.4(d,J=8Hz,1H),6.9(d,J=15Hz,1H),6.6(dd,J=15,6Hz,1H),5.2(dd,J=16,6Hz,1H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.2-3.4(m,1H).实施例18化合物18
Figure A9880108400962
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用4-(4’-吡啶基)苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物18经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.5(s,1H),9.3(s,1H),9(d,J=7.6Hz,1H).8.2(s,4H),7.8(s,2H),7.5-7.8(m,11H),7.4(d,J=8Hz,1H),6.9(d,J=15Hz,1H),6.6(dd,J=15,6Hz,1H),5.2(dd,J=16,6Hz,1H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.2-3.4(m,1H).实施例19化合物19
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用2’-甲基-4-联苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物19经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.25(s,1H),9.03(s,1H),8.71(d,J=8.7Hz,1H),7.86(d,J=8Hz,2H),7.61(d,J=8Hz,2H),7.6-7.12(m,13H),6.67(d,J=15.9Hz,1H),6.42(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),5.0(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.32(s,3H),3.3-3.15(m,1H),3.11-2.9(m,2H),2.21(s,3H).实施例20化合物20
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用3’-甲基-4-联苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物20经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.25(s,1H),8.99(s,1H),8.68(d,J=8.7Hz,1H),7.9(d,J=9Hz,1H),7.75(d,J=9Hz,1H),7.68-7.15(m-13H),6.68(d,J=15.9Hz,1H),6.4(dd,J=15.9,7.8Hz,1H).5.0(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.46(s,3H),3.28-3.18(m,1H),3.1-2.9(m,2H),2.36(s,3H).实施例21化合物21
Figure A9880108400981
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用2’-甲氧基-4-联苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物21经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.25(s,1H),9.03(s,1H),8.76(δ,J=8.7Hz,1H),7.83(d,J=9.5Hz,2H),7.65-6.95(m,15H),6.64(d,J=15.9Hz,1H).6.4(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),4.99(dd,J=16.7.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.46(s,3H),3.3-3.17(m,1H),3.1-2.9(m,2H).实施例22化合物22
Figure A9880108400982
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用3’-甲氧基-4-联苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物22经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.23(s,1H),8.96(s,1H),8.69(d,J=8.7Hz,1H),7.9(d,J=9.6Hz,2H),7.68-7.18(m,12H),6.96(dd,J=9.6,2Hz,1H),6.64(d,J=15.9Hz,1H),6.39(ddJ=15.9,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.47(s,3H),3.28-3.17(m,1H),3.08-2.86(m,2H).实施例23化合物23
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用2-萘甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物23经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.24(s,1H),9.02(s,1H),8.83(d,J=8.6Hz,1H),8.4(s,1H),8.08-7.85(m,4H),7.68-7.2(m,12H),6.68(d,J=15.8Hz,1H),6.43(dd,J=15.8,7.8Hz,1H),5.03(dd,J=15.8,7.8Hz,1H),3.46(s,3H),3.28-3.2(m,1H),3.13-2.95(m,2H).实施例24化合物24
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用1-萘甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物24经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.27(s,1H),9.11(s,1H),8.88(d,J=8.67Hz,1H),8.18-8.07(m,1H),8.05-7.9(m,2H),7.7-7.2(m,13H),6.73(d,J=15.9Hz,1H),6.4(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),5.07(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.52(s,3H),3.28-3.17(m,1H),3.12-2.95(m,2H).实施例25化合物25
Figure A9880108400992
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用3’-乙基-4-联苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物25经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.25(s,1H),9.05(s,1H),8.68(d,J=8.6Hz,1H),7.88(d,J=9Hz,2H),7.76(d,J=9Hz,2H),7.62(m,2H),7.55-7.15(m,11H),6.66(d,J=16Hz,1H),6.4(dd,J=16.7.8Hz,1H),4.96(dd,J=16,7.8Hz,1H),3.47(s,3H),3.3-3.18(m,1H),3.1,2.88(m,2H),2.67(q,J=8.5Hz,2H),1.22(t,J=8.5Hz,3H).实施例26化合物26
Figure A9880108401001
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用4’-甲氧基-4-联苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物26经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.23(s,1H),8.96(s,1H),8.66(d,J=8.7Hz,1H),7.88(d,J=9.1Hz,2H),7.72-7.22(m,11H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),6.64(d,J=16.1Hz,1H),6.4(dd,J=16.1,7.9Hz,1H),4.97(dd,J=16.1,7.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.46(s,3H),3.28-3.15(m,1H),3.08-2.88(m,2H).实施例27化合物27
Figure A9880108401002
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用2’,4’-二甲氧基-4-联苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物27经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.23(s,1H),9.07(s,1H),8.63(d,J=9Hz,1H),7.81(d,J=8.9Hz,2H),7.68-7.15(m,14H),6.72-6.52(m,1H),6.45-6.3(m,1H),5.04-4.9(m,1H)3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.51(s,3H),3.21-3.15(m,1H),3.08-2.85(m,2H).实施例28化合物28
Figure A9880108401011
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用2’-乙基-4-联苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物28经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.25(s,1H),8.92(s,1H),8.69(d,J=8.7Hz,1H).7.78(d,J=9Hz,2H),7.68-7.08(m,15H),6.65(d,J=15.9Hz,1H),6.38(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),5.0(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.46(s,3H),3.28-3.18(11m,1H),2.52(q,J=9.6Hz,2H),0.98(t,J=9.6Hz,3H).实施例29化合物29
Figure A9880108401012
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用4’-甲基-4-联苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物29经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.22(s,1H),8.91(s,1H),8.68(d,J=8.7Hz,1H),7.85(d,J=9Hz,2H),7.75(d,J=9Hz,2H),7.65-7.2(m,13H),6.65(d,J=15.9Hz,1H),6.39(dd,J=15.9,7.8Hz,1H).4.99(dd,J=16,7.9Hz,1H).3.46(s,3H),3.28-3.18(m,1H),3.08-2.88(m,2H),2.35(s,3H).实施例30化合物30
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用3’-乙氧基-4-联苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物30经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.22(s,1H),9.05(s,1H),8.7(d,J=8.7Hz,1H),7.88(d,J=9H；2H),7.76(d,J=9Hz,2H),7.68-7.12(m,12H),6.98-6.85(m,1H),6.67(d,J=16Hz,1H),6.4(dd,J=16,7.8Hz,1H),5.01(dd,J=16,7.8Hz,1H),4.08(q,J=7.5Hz,2H),3.45(s,3H),3.25-3.15(m,1H),3.08-2.89(m,2H),1.32(t,J=7.5Hz,2H).实施例31化合物31
Figure A9880108401022
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用4’-乙氧基-4-联苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物31经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.26(s,1H),9.02(s,1H),8.64(d,J=8.7Hz,1H),7.86(d,J=9Hz,2H),7.72(d,J=9Hz,2H),7.7-7.22(m,11H),7.01(d,J=10.4Hz,2H),6.64(d,J=15.9Hz,1H),6.38(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16,7.8Hz,1H),4.06(q,J=8.2Hz,2H),3.45(s,3H),3.3-3.18(m,1H),3.08-2.85(m,2H),1.32(t,J=8.2Hz,3H).实施例32化合物32
Figure A9880108401023
从亚胺5和硫代酯4开始，以类似于上面的化合物10的方法制备该化合物。在b-内酰胺酰化的步骤中用2’-乙氧基-4-联苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物32经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。
1HNMR(DMSO-d6,δ):9.24(s,1H),9.11(s,1H),8.68(d,J=8.7Hz,1H),7.85(d,J=9Hz,2H),7.6(d,J=9Hz,2H),7.59-6.95(m,13H),6.65(d,J=15.9Hz,1H),6.39(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16,7.8Hz,1H).4.03(q,J=8.1 Hz,2H).3.47(s,3H),3.28-3.18(m,1H),3.1-2.88(m,2H),1.24(t,J=8.1Hz,3H).实施例33化合物33
Figure A9880108401031
在室温下，往搅拌的2-萘甲醛(20g,0.13mol)的200ml二氯甲烷溶液中加入对甲氧基苯胺(15.8g,0.13mol)，然后加入无水硫酸镁(16.9g,0.14mol)。3.5小时后，将该混合物过滤并真空浓缩滤液，得到31.5g(92％)亚胺33。
1HNMR(CDCl3,δ):8.64(s,1H),8.19(m,2H),7.78-7.98(m,3H),7.43-7.56(m,2H),7.32(m,2H),6.96(m,2H),3.83(s,3H).实施例34化合物34
如对化合物33所述，用反式-3-(2’-萘基)丙烯醛、对甲氧基苯胺和无水硫酸镁制备。1HNMR(CDCl3,δ):8.35(d,J=9Hz,1H),7.78-7.9(m,4H),7.72(m,1H),7.5(m,2H),7.25(m,4H).6.93(m,2H),3.82(s,3H).实施例35化合物35
Figure A9880108401033
如对化合物33所述，用反式-3-(4’-联苯基)丙烯醛、对甲氧基苯胺和无水硫酸镁制备。1HNMR(CDCl3,δ):8.33(d,J=9Hz,1H),7.2-7.68(m,13H),6.9(m,2H),3.82(s,3H).实施例36化合物36
Figure A9880108401041
如对化合物33所述，用4-联苯甲醛、对甲氧基苯胺和无水硫酸镁制备。1HNMR(CDCl3,δ):8.52(s,1H),7.97(m,2H),7.62-7.73(m,4H),7.35-7.52(m,3H),7.27(m,2H),6.95(m,2H),3.85(s,3H).实施例37化合物37
Figure A9880108401042
该化合物以类似于化合物10的方法，用亚胺33和硫代酯4制备。在b-内酰胺酰化的步骤中，用苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物37经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。1HNMR(MeOH-d4,δ):9.01(d,J=9.4Hz,1H),7.77-7.98(m,6H),7.43-7.67(m,9H),5.53(m,1H),3.56(m,1H),3.54(s,3H),3.1(m,1H),2.81(m,1H).实施例38化合物38
Figure A9880108401043
该化合物以类似于化合物10的方法，用亚胺34和硫代酯4制备。在b-内酰胺酰化的步骤中，用苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物38经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。1HNMR(DMSO-d6,δ):9.27(s,2H),9.1(s,2H),8.72(d,1H),7.4-7.95(m,16H),6.86(d,J=18Hz,1H),6.54(dd,J=10.6,Hz,1H),5.03(m,1H),3.48(s,3H),3.32(m,1H),3.04(m,2H).实施例39化合物39
Figure A9880108401051
该化合物以类似于化舍物10的方法，用亚胺35和硫代酯4制备。在b-内酰胺酰化的步骤中，用苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物39经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。1HNMR(DMSO-d6,δ):9.25(s,2H),9.11(s,2H),8,74(d,1H),7.30-8(m,22H),6.23(d,J=18Hz,1H),6.47(dd,J=18,6Hz,1H),5.04(m,1H),3.49(s,3H),3.3(m,1H),3.03(m,2H).实施例40化合物40
该化合物以类似于化合物10的方法,用亚胺36和硫代酯4制备。在b-内酰胺酰化的步骤中,用苯甲酰氯代替4-联苯甲酰氯。终产物40经反相HPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA)并冻干。1HNMR(DMSO-d6,δ):9.23(s,2H),9.05(s,2H),8.97(s,2H),7.28-7.8(m,18H),5.35(t,1H),3.42(s,3H),3.31(m,1H),2.89(dd,1H),2.6(dd,1H).实施例41化合物41
在0℃下，往搅拌的羧酸9(980mg,2mmol)和三乙胺(0.44ml,3.2mmol)的无水THF溶液中滴加氯甲酸异丁酯(0.39ml,3mmol)。15分钟，滴加硼氢化钠溶液(153mg,4mmol的5ml水溶液)。使该混合物温热到室温。1小时后，真空除去大部分THF。然后加入水，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经层析纯化(洗脱剂=35％乙酸乙酯∶己烷)，得到720mg(76％)醇41。1HNMR(CDCl3,δ):7.92(d,J=9Hz,2H),7.2-7.72(m,16H),6.67(d,J=15.5Hz,1H),6.27(dd,J=15.5,7.8Hz,1H),4.94(m,1H),3.88(m,1H),3.5(m,1H),3.12(m,1H),2.82-3.03(m,2H),1.95(m,1H).实施例42化合物42
Figure A9880108401062
在室温下，往搅拌的醇41(106mg,0.22mmol)的3ml无水甲醇溶液中加入分子筛(约50mg)。然后通入氯化氢气2分钟。使该混合物在室温搅拌过夜，然后在氮气流下浓缩。然后往残余物中加入氨的甲醇溶液(3ml 7N溶液)并将该混合物回流1.5小时，使之冷却并真空除去溶剂。残余物经RPHPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA，40-100梯度)，冻干含产物的流份，得到29mg(22％)三氟乙酸盐产物42。实施例43化合物43
Figure A9880108401071
在0℃和氮气氛下，往搅拌的醇化合物(88mg,0.2mmol)在2ml 2∶1THF∶DMF中的溶液中加入氢化钠(15mg 60％分散液，0.4mmol)。15分钟后，加入碘甲烷(0.02ml,0.3mmol)并使该混合物温热到室温。2小时后，用饱和碳酸氢钠溶液使该混合物停止反应。真空除去大部分THF，残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经层析(洗脱液=35％乙酸乙酯∶己烷)，得到21mg(23％)产物43和34mg回收的醇41。1HNMR(CDCl3,δ):7.93(d,J=9.3HZ,2H),7.15-7.83(m,16H),6.57(d,J=15.8Hz,1H),6.22(dd,J=15.8,6.8Hz,1H),5(m,1H),3.75(m,1H),3.42(s,3H),3.27(m,1H),2.87-3.03(m,2H),2.12(m,1H).实施例44化合物44
往搅拌的化合物43(20mg,0.04mmol)在1.5ml 2∶1吡啶∶三乙胺中的溶液中通入硫化氢气约1分钟。使该混合物在室温搅拌过夜，然在氮气流下浓缩，并回收到2ml二氯甲烷中。加入碘甲烷(1ml)并将该混合物回流1小时。然后真空除去溶剂，残余物回收到2ml甲醇中，加入乙酸铵(30mg)。将所得混合物回流1小时，然后使其冷却。真空除去溶剂，残余物经RPHPLC纯化(乙腈∶水，0.1％TFA,40-100梯度)，冻干含产物的流份，得到13mg(51％)三氟乙酸盐产物44。1HNMR(MeOH-d4,δ):8.47(d,J=7.9Hz,1H),7.95(d,J=8Hz,2H),7.78(d,J=8Hz,2H),7.17-7.73(m,14H),6.55(d,J=15.8Hz,1H),6.31(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.77(m,1H),3.7(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),3.47(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),3(d,J=7.9Hz,2H),2.35(m,1H).实施例45化合物45
Figure A9880108401081
将醇41(480mg,1mmol)、吡啶(0.40ml,4.9mmol)和乙酸酐(0.12ml,1.2mmol)的混合物在室温搅拌过夜。第二天，加入3滴吡啶和乙酸酐。次日，该反应仍未完成，故再加入4mg DMAP。1小时后，经薄层层析监测，该反应已完成。混合物用二氯甲烷稀释，用0.1N盐酸溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到520mg化合物45。1HNMR(CDCl3,δ):7.98(d,J=8Hz,2H),7.73(d,J=8Hz,2H),7.67(d,J=8Hz,2H),7.17-7.58(m,12H),6.94(d,1H),6.55(d,J=18Hz,1H),6.21(dd,J=18,5Hz,1H),5.1(m,1H),4.38(m,1H),4.08(m,1H),2.68-2.97(m,2H),2.51(m,1H).实施例46化合物46
Figure A9880108401082
如化合物43转化为化合物44中所述，顺序用硫化氢∶碘甲烷∶乙酸铵处理将化合物45转化为相应的脒46。产物46经RPHPLC纯化，分离得到其三氟乙酸盐。1HNMR(DMSO-d6,δ):9.31(s,2H),8.97(s,2H),8.7(d,1H),7.18-8(m.18H),6.6(d,J=18Hz,1H).6.40(dd,J=18,6Hz,1H),4.83(m,1H),4.02(m,1H),3.84(m,2H),2.95(m,1H),2.57(m,1H),1.93(s,3H).实施例47化合物47
Figure A9880108401091
如化合物43转化为化合物44中所述，顺序用硫化氢∶碘甲烷∶乙酸铵处理将羧酸9转化为相应的脒47。产物47经RPHPLC纯化，分离得到其三氟乙酸盐。1HNMR(MeOH-d4,δ):8(d,J=9Hz,2H),7.82(d,J=9Hz,2H),7.22-7.77(m,14H),6.73(d,J=15.8Hz,1H),6.4(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.95(m,1H),3.08-3.45(m,3H).实施例49化合物49
在室温和氮气氛下，往搅拌的羧酸48(120mg,0.29mmol)在5ml无水二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(0.05ml,0.38mmol)，然后滴加氯甲酸异丙酯(0.38ml,1M甲苯溶液)。30分钟后，加入DMAP(18mg,0.15mmol)并使该混合物继续在室温搅拌1.5小时。该混合物然后用二氯甲烷稀释并用1N盐酸洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。对粗产物进行层析(洗脱剂=40％乙酸乙酯∶己烷)，得到44mg(33％)相应的异丙基酯。如化合物43转化为化合物44中所述，顺序用硫化氢∶碘甲烷∶乙酸铵处理将该化合物转化为相应的脒49。产物49经RPHPLC纯化，分离得到其三氟乙酸盐。1HNMR(MeOH-d4,δ):8.6(d,J=7.9Hz,1H),7.85(d,J=8Hz,2H),7.16-7.7(m,12H),6.69(d,J=15.8Hz,1H),6.32(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.98(m,1H),4.85(m,1H),3.23(m,1H),3.08(m,2H),1.07(d,J=6Hz,3H),0.97(d,J=6Hz,3H).实施例50化合物50
Figure A9880108401101
如化合物43转化为化合物44中所述，顺序用硫化氢∶碘甲烷∶乙酸铵处理将化合物48转化为相应的脒而制备该化合物。产物50经RPHPLC纯化，以分离得到其三氟乙酸盐。1HNMR(甲醇-d4,δ)8.6(d,J=7.9Hz,1H).7.85(d,J=8HZ,2H),7.16-7.7(m.12H),6.69(d,J=15.8Hz,1H),6.32(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.98(m,1H),4.85(m,1H),3.23(m,1H),3.08(m,2H),1.07(d,J=6Hz,3H),0.97(d,J=6Hz,3H).实施例51化合物51
室温下，往搅拌的羧酸50(96mg,0.18mmol)的3ml乙醇溶液中通入氯化氢气约3分钟。将该混合物在室温搅拌7小时，然后放在冰箱(0℃)中贮存过周末。真空除去溶剂，残余物经RPHPLC纯化。分离得到三氟乙酸盐形式的产物51。1HNMR(MeOH-d4,δ):8.63(d,J=7.9Hz,1H),7.84(d,J=8Hz,2H),7.16-7.68(m,12H),6.68(d,J=15.8Hz,1H),6.32(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),5(m,1H),4.02(q,2H),3.25(m,1H),3.07(d.J=7.9Hz.2H),1.05(t,3H).实施例52化合物52
Figure A9880108401103
在室温下，将化合物和10％钯/碳(25mg)在乙酸乙酯(2ml)∶乙醇(5ml)中的混合物在45 PSI氢气压下氢化19小时。将混合物滤过硅藻土滤垫，然浓缩滤液。粗产物经RPHPLC纯化(乙腈∶水∶0.1％TFA,10-100％乙腈梯度)并将含产物的流份冻干，得到21mg化合物52。1HNMR(MeOH-d4,δ):8.27(d,J=9.3Hz,1H),7.83(m,2H),7.43-7.65(m,7H),7.09-7.27(m,5H),4.35(m,1H),3.58(s,3H),2.95-3.15(m,3H),2.54-2.75(m,2H),1.93(m,2H).化合物10的拆分
使用制备型HPLC(Chiralpak AD柱，50mmID×500mm,15微米)，将外消旋化合物10(约650mg，假定为顺式立体构型的单一非对映异构体)拆分为其两种对映异构体53(后洗脱的异构体)和54(先洗脱的异构体)。流动相为含(A)0.1％TFA和异丙醇(B)0.1％TFA的庚烷，无梯度20％A,80％B(流速=200ml/分)。真空浓缩分离后洗脱的异构体。得到180mg。经分析型HPLC(Chiralpak AD)发现异构体53的％ee为100％。化合物53和54具有相同的1HNMR光谱。1HNMR(DMSO-d6,δ):8.7(d,J=8.6Hz,1H),7.92(d,J=9Hz,2H),7.78(d,J=9Hz,2H),7.75-7.21(m,14H),6.67(d,J=16.1Hz,1H),6.4(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),3,46(s,3H),3.25-3.18(m,1H),3.05-2.88(m,2H).实施例55化合物55
Figure A9880108401111
按对化合物52所述的方法进行化合物53(后洗脱的对映体)的氢化，但省去乙酸乙酯。产物经RPHPLC纯化(乙腈∶水∶0.1％TFA,40-100％乙腈)，分离到三氟乙酸盐形式的产物55。1HNMR(甲醇-d4,δ):8.3(d,J=9.3Hz,1H),7.84(m,2H),7.07-7.8(m,16H),4.37(m,1H),3.6(s,3H),2.97-3.17(m,3H),2.57-2.77(m,2H),1.95(m,2H).实施例56化合物56
Figure A9880108401121
在-20℃下，往N-a-Boc-D-苯丙氨酸(38mmol)的80ml无水四氢呋喃溶液中一次性加入N-甲基吗啉(38mmol)，然后类似地加入氯甲酸异丁酯(38mmol)。将该混合物在-20℃搅拌10分钟，滤到0℃的重氮甲烷(约70mmol)乙醚溶液中。将所得溶液在0℃搅拌20分钟。滴加冰醋酸分解过量的重氮甲烷并真空除去溶剂。将所得的油溶于150ml无水甲醇中。室温搅拌下，缓慢地加入苯甲酸银(8mmol)的17ml三乙胺溶液。将所得黑色反应混合物在室温搅拌45分钟。真空除去甲醇，将残余物回收到700ml乙酸乙酯中。将该混合物滤过硅藻土，顺序用饱和碳酸氢钠溶液(3×150ml)、水(1×150ml)、1N硫酸氢钾(3×150ml)和盐水(1×150ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，经快速层析纯化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)。实施例57化合物57
Figure A9880108401122
原料替换为N-a-Boc-D-丙氨酸，采用制备化合物56所描述的方法制备化合物57。实施例58化合物58
Figure A9880108401123
原料替换为N-a-Boc-D-高苯丙氨酸，采用制备化合物56所描述的方法制备化合物58。实施例59化合物59
原料替换为N-a-Boc-D-3-吡啶基丙氨酸，采用制备化合物56所描述的方法制备化合物59。实施例60化合物60
Figure A9880108401132
原料替换为N-a-Boc-D-异亮氨酸，采用制备化合物56所描述的方法制备化合物60。实施例61化合物61
Figure A9880108401133
原料替换为N-a-Boc-D-环己基丙氨酸，采用制备化合物56所描述的方法制备化合物61。实施例62化合物62
将化合物56(11mmol)的70ml无水四氢呋喃溶液冷却到-78℃并通过注射器以使温度不超过-60℃的速率加入六甲基二硅氮烷锂的四氢呋喃溶液(33mmol)。用40分钟时间使反应混合物温热到-25℃，然后再次冷却到-78℃。通过注射器以使温度不超过-60℃的温度加入3-氰基苄基溴(27mmol)的20ml四氢呋喃溶液。使该混合物温度升至室温并在室温搅拌1小时。加入125ml饱和碳酸氢钠溶液并真空除去四氢呋喃。将残余的物质分配到500ml乙酸乙酯和150ml饱和碳酸氢钠溶液中。有机相进一步用饱和碳酸氢钠(2×100ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物用40ml 4∶1己烷∶乙酸乙酯研制。弃去滤出的固体物质。真空浓缩含所需产物的滤液。实施例63化合物63
Figure A9880108401142
原料替换为实施例57中获得的产物，采用制备化合物62所述的方法制备化合物63。实施例64化合物64
原料替换为实施例58中获得的产物，采用制备化合物62所述的方法制备化合物64。实施例65化合物65
Figure A9880108401152
原料替换为实施例59中获得的产物，采用制备化合物62所述的方法制备化合物65。实施例66化合物66
原料替换为实施例60中获得的产物，采用制备化合物62所述的方法制备化合物66。实施例67化合物67
Figure A9880108401161
原料替换为实施例61中获得的产物，采用制备化合物62所述的方法制备化合物67。实施例68化合物68
Figure A9880108401162
在0℃下，往化合物62(5mmol)的60ml二氯甲烷溶液中滴加20ml三氟乙酸。所得溶液在0℃搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物经反相HPLC，用30％～70％含0.1％TFA的乙腈水溶液梯度洗脱纯化。真空除去乙腈，残余物分配到饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯中。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。实施例69化合物69
Figure A9880108401163
原料替换为实施例63中获得的产物，采用制备化合物68所述的方法制备化合物69。实施例70化合物70
Figure A9880108401171
原料替换为实施例64中获得的产物，采用制备化合物68所述的方法制备化合物70。实施例71化合物71
Figure A9880108401172
原料替换为实施例65中获得的产物，采用制备化合物68所述的方法制备化合物71。实施例72化合物72
Figure A9880108401181
原料替换为实施例66中获得的产物，采用制备化合物68所述的方法制备化合物72。实施例73化合物73
原料替换为实施例67中获得的产物，采用制备化合物68所述的方法制备化合物73。实施例74化合物74
Figure A9880108401183
溶液(A)：在-78℃下，往11.8ml正丁基锂(19mmol)的己烷溶液在13ml四氢呋喃中的溶液中通过注射器滴加1-溴-2-氟苯(19mmol)的2ml四氢呋喃溶液。在-78℃继续搅拌1小时。于-78℃，用2分钟加入氯化锌(19mmol)的38ml四氢呋喃溶液。用40分钟使所得溶液温度升至室温。
溶液(B)：在室温下，往二(三苯基膦)二氯化钯(1mmol)的11ml四氢呋喃溶液中加入二异丁基氢化铝(1mmol)的己烷溶液，然后在室温下一次性地加入碘代苯甲酸甲酯(16mmol)。将溶液(A)加到溶液(B)中并将该反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用300ml乙醚稀释，用1N盐酸(3×75ml)和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。实施例75化合物75
在溶液(A)的制备中将原料替换为1-溴-3-氟苯，采用制备化合物74所述的方法制备化合物75。实施例76化合物76
Figure A9880108401192
在溶液(A)的制备中，将原料替换为1-溴-4-氟苯，采用制备化合物74所述的方法制备化合物76。实施例77化合物77
Figure A9880108401193
在溶液(A)的制备中，将原料替换为3,4-亚乙二氧基溴苯，采用制备化合物74所述的方法制备化合物77。实施例78化合物78
Figure A9880108401201
在溶液(A)的制备中，将原料替换为3,4-亚甲二氧基溴苯，采用制备化合物74所述的方法制备化合物78。实施例79化合物79
在溶液(A)的制备中，将原料替换为3,4-二甲氧基溴苯，采用制备化合物74所述的方法制备化合物79。实施例80化合物80
在溶液(A)的制备中，将原料替换为3-氰基溴苯，采用制备化合物74所述的方法制备化合物80。实施例81化合物81
Figure A9880108401204
将氨气通入化合物80(24mmol)在200ml甲醇中的悬浮液中5分钟。往所得溶液中加入铑/氧化铝(5g)并将该悬浮液在正氢气压下振荡36小时。滤除催化剂并真空除去甲醇，得到油状物，该油状物进一步用乙醚研制并过滤。实施例82化合物82
Figure A9880108401211
将化合物81(15.4mmol)、三乙胺(17mmol)、二碳酸二叔丁酯(15.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.5mmol)在60ml二甲基甲酰胺中的溶液在室温搅拌过夜。该溶液用800ml乙酸乙酯稀释并用1N盐酸(3×150ml)和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，经快速层析纯化(3∶2己烷∶乙酸乙酯)。实施例83化合物83
Figure A9880108401212
将化合物81(2mmol)、乙酸酐(8mmol)和二甲氨基吡啶(0.2mmol)在20ml吡啶中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物倾入200ml 5％盐酸中并用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，经快速层析纯化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)。实施例84化合物84
Figure A9880108401221
在溶液(A)的制备中，将原料替换为4-氰基溴苯，按照制备化合物74所述的方法制备化合物84。实施例85化合物85
Figure A9880108401222
将原料替换为实施例84获得的产物，采用制备化合物81所述的方法制备化合物85。实施例86化合物86
将原料替换为实施例85获得的产物，采用制备化合物82所述的方法制备化合物86。实施例87化合物87
将原料替换为实施例85获得的产物，采用制备化合物83所述的方法制备化合物87。实施例88化合物88
往阔马酸甲酯(6.5mmol)和3-硝基苯乙烯(32.5mmol)的30ml间二甲苯溶液中一次性地加入10％钯/碳(2.5g)。将该反应混合物在140℃加热过夜。冷却后，将反应混合物滤过硅藻土，真空浓缩滤液。所得浆状物用3∶1己烷∶乙酸乙酯研制。滤出固体的目的产物。实施例89化合物89
将原料替换为4-硝基苯乙烯，采用制备化合物88所述的方法制备化合物89。实施例90化合物90
Figure A9880108401233
在0℃下，往盛有100ml雾化硝酸的烧瓶中分次加入4-联苯基羧酸(20mmol)。在0℃继续搅拌15分钟。缓慢地加入水(100ml)并收集滤液，用乙醇重结晶。实施例91化合物91
Figure A9880108401241
在溶液(A)的制备中，将原料替换为3-苄氧基溴苯，采用制备化合物74所述的方法制备化合物91。实施例92化合物92
Figure A9880108401242
在溶液(A)的制备中，将原料替换为4-苄氧基溴苯，采用制备化合物74所述的方法制备化合物92。实施例93化合物93
在室温下，往化合物74(1.6mmol)在10ml甲醇和20ml四氢呋喃中的悬浮液中滴加10ml 2N氢氧化钠溶液。将所得溶液在室温搅拌2小时。真空除去有机溶剂，残余物用20ml水稀释并用1N盐酸调至pH2。滤出固体物质并真空干燥。实施例94化合物94
Figure A9880108401244
将原料替换为实施例75获得的产物，按照制备化合物93所述的方法制备化合物94。实施例95化合物95
Figure A9880108401251
将原料替换为实施例76获得的产物，按照制备化合物93所述的方法制备化合物95。实施例96化合物96
将原料替换为实施例77获得的产物，按照制备化合物93所述的方法制备化合物96。实施例97化合物97
将原料替换为实施例78获得的产物，按照制备化合物93所述的方法制备化合物97。实施例98化合物98
Figure A9880108401261
将原料替换为实施例79获得的产物，按照制备化合物93所述的方法制备化合物98。实施例99化合物99
将原料替换为实施例82获得的产物，按照制备化合物93所述的方法制备化合物99。实施例100化合物100
将原料替换为实施例83获得的产物，按照制备化合物93所述的方法制备化合物100。实施例101化合物101
将原料替换为实施例86得的产物，按照制备化合物93所述的方法制备化合物101。实施例102化合物102
将原料替换为实施例87得的产物，按照制备化合物93所述的方法制备化合物102。实施例103化合物103
Figure A9880108401272
将原料替换为实施例88得的产物，按照制备化合物93所述的方法制备化合物103。实施例104化合物104
将原料替换为实施例89得的产物，按照制备化合物93所述的方法制备化合物104。实施例105化合物105
Figure A9880108401281
将原料替换为实施例91的产物，按照制备化合物93所述的方法制备化合物105。实施例106化合物106
Figure A9880108401282
将原料替换为实施例90获得的产物，按照制备化合物93所述的方法制备化合物106。实施例107化合物107
Figure A9880108401283
在室温下，往化合物96(2mmol)的10ml DMF溶液中一次性地加入二异丙基乙基胺(2mmol)，然后以类似方式加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(2mmol)。将反应混合物在室温搅拌2分钟，然一次性加入化合物70(2mmol)的15ml二甲基甲酰胺溶液。继续在室温搅拌过夜。该反应混合物用300ml乙酸乙酯稀释并顺序用1N盐酸(3×75ml)、饱和碳酸氢钠(3×75ml)和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。实施例108化合物108
Figure A9880108401291
用化合物93代替化合物96，按照制备化合物107所述的方法制备化合物108。实施例109化合物109
Figure A9880108401292
用化合物94代替化合物96，按照制备化合物107所述的方法制备化合物109。实施例110化合物110
用化合物95代替化合物96，按照制备化合物107所述的方法制备化合物110。实施例111化合物111
Figure A9880108401302
用4-联苯基羧酸代替化合物96并用化合物68代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物111。实施例112化合物112
用化合物97代替化合物96，按照制备化合物107所述的方法制备化合物112。实施例113化合物113
Figure A9880108401312
用化合物98代替化合物96，按照制备化合物107所述的方法制备化合物113。实施例114化合物114
Figure A9880108401321
用化合物99代替化合物96并用化合物68代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物114。实施例115化合物115
Figure A9880108401322
用化合物100代替化合物96并用化合物68代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物115。实施例116化合物116
Figure A9880108401331
用化合物101代替化合物96并用化合物68代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物116。实施例117化合物117
Figure A9880108401332
用化合物102代替化合物96并用化合物68代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物117。实施例118化合物118
用化合物103代替化合物96并用化合物68代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物118。实施例119化合物119
Figure A9880108401342
用化合物104代替化合物96并用化合物68代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物119。实施例120化合物120
用化合物90代替化合物96并用化合物68代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物120。实施例121化合物121
Figure A9880108401352
用化合物105代替化合物96并用化合物68代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物121。实施例122化合物122
Figure A9880108401361
用化合物105代替化合物96并用化合物68代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物121。实施例123化合物123
用化合物99代替化合物96并用化合物69代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物123。实施例124化合物124
用化合物99代替化合物96并用化合物73代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物124。实施例125化合物125
Figure A9880108401371
用化合物99代替化合物96并用化合物71代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物125。实施例126化合物126
Figure A9880108401372
用化合物99代替化合物96并用化合物72代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物126。实施例127化合物127
Figure A9880108401381
用化合物吲哚-6-羧酸代替化合物96并用化合物69代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物127。实施例128化合物128
Figure A9880108401382
用化合物吲哚-5-羧酸代替化合物96并用化合物69代替化合物70，按照制备化合物107所述的方法制备化合物128。实施例129化合物129
在0℃下，往化合物107(1.2mmol)在10ml甲醇和10ml四氢呋喃中的溶液中滴加10ml 2N氢氧化钠溶液。使该溶液升至室温并在室温搅拌2.5小时。将该溶液冷却到0℃并加入1N盐酸直至pH7。真空除去有机溶剂，残余物用25ml水稀释。加入1N盐酸使pH降至2，该混合物用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将酸(1.1mmol)溶于15ml四氢呋喃中并冷却到-20℃。一次性加入N-甲基吗啉(1.45mmol)，然后通过注射器滴加氯甲酸异丁酯(1.45mmol)。将该反应混合物在-20℃搅拌20分钟。在0℃将混合物过滤到硼氢化钠(11mmol)的20ml水溶液中。在0℃继续搅拌1.5小时。反应混合物用300ml乙酸乙酯稀释，用水(3×100ml)和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得醇经快速层析纯化(2∶3乙酸乙酯∶己烷)。实施例130化合物130
Figure A9880108401401
用化合物108代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物130。实施例131化合物131
用化合物109代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物131。实施例132化合物132
用化合物110代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物132。实施例133化合物133
Figure A9880108401412
用化合物112代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物133。实施例134化合物134
Figure A9880108401421
用化合物113代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物134。实施例135化合物135
用化合物114代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物135。实施例136化合物136
用化合物115代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物136。实施例137化合物137
Figure A9880108401432
用化合物116代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物137。实施例138化合物138
Figure A9880108401441
用化合物117代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物138。实施例139化合物139
Figure A9880108401442
用化合物118代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物139。实施例140化合物140
用化合物119代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物140。实施例141化合物141
Figure A9880108401452
用化合物120代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物141。实施例142化合物142
Figure A9880108401461
用化合物121代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物142。实施例143化合物143
用化合物122代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物143。实施例144化合物144
用化合物123代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物144。实施例145化合物145
Figure A9880108401471
用化合物124代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物145。实施例146化合物146
Figure A9880108401472
用化合物125代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物146。实施例147化合物147
Figure A9880108401481
用化合物126代替化合物107，按照制备化合物129所述的方法制备化合物147。实施例148化合物148
Figure A9880108401482
在0℃下，往化合物129(0.5mmol)在8ml二氯甲烷中的溶液中一次性加入吡啶(0.6mmol)。一次性加入乙酸酐(0.6mmol)，然后类似地加入二甲氨基吡啶。使该反应混合物的温度升至室温，然搅拌过夜。将反应混合物分配到10ml0.1N盐酸和30ml二氯甲烷中。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。实施例149化合物149
用化合物130代替化合物129，按照制备化合物148所述的方法制备化合物149。实施例150化合物150
Figure A9880108401501
用化合物131代替化合物129，按照制备化合物148所述的方法制备化合物150。实施例151化合物151
Figure A9880108401502
用化合物132代替化合物129，按照制备化合物148所述的方法制备化合物151。实施例152化合物152
用化合物133代替化合物129，按照制备化合物148所述的方法制备化合物152。实施例153化合物153
用化合物134代替化合物129，按照制备化合物148所述的方法制备化合物153。实施例154化合物154
Figure A9880108401512
于0℃下，往化合物135(1.1mmol)的30ml二氯甲烷溶液中一次性加入10ml三氟乙酸。将所得溶液在0℃搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物分配到10％酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将游离的胺(1.1mmol)溶于10ml冰醋酸并在室温下一次性地加入多聚甲醛(11mmol)。在室温继续搅拌过夜。将反应混合物倾入50ml冰冷的2N氢氧化钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的有机萃取液用水反萃取，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。目的产物经反相HPLC，用0.1％三氟乙酸缓冲的20％-100％乙腈水溶液梯度洗脱纯化。实施例155化合物155
Figure A9880108401521
往化合物154(0.5mmol)的10ml丙酮溶液中一次性加入碘甲烷(大大过量的，2ml)。将所得溶液在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得到所需的四甲基铵盐。实施例156化合物156
在0℃下，往化合物111(0.8mmol)在2ml二甲基甲酰胺和8ml四氢呋喃中的溶液中一次性地加入氢化钠(1mmol)。将该溶液在0℃搅拌1小时，然后加入碘甲烷(大大过量的)。使该溶液升至室温并搅拌过夜。将反应混合物倾入100ml冰水中并用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。合并的有机萃取液用水反萃取，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，经快速层析纯化(1∶2乙酸乙酯∶己烷)。实施例157化合物157
Figure A9880108401532
用化合物123代替化合物135，按照制备化合物154所述的方法制备化合物157。实施例158化合物158
Figure A9880108401541
从化合物157开始，按照制备化合物155所述的方法制备化合物158。实施例159a化合物159
往化合物129(1mmol)的50ml无水甲醇溶液中加入压碎的3埃分子筛(约1g)。将该混合物在0℃搅拌10分钟，并在0℃往混合物中通入氯化氢气10分钟。然后使反应混合物升至室温并搅拌过夜。将氮气通入混合物中5分钟，然后真空除去甲醇。真空干燥残余物，除去痕量氯化氢，与75ml无水甲醇重新混合。将该混合物冷却到0℃并往反应混合物中通入氨气10分钟。使该反应混合物升至室温，然后在60℃加热3小时。冷却到室温后，向反应混合物中通入5分钟氮气并将混合物滤过硅藻土，真空浓缩并经反相HPLC，用0.1％三氟乙酸缓冲的20％-80％乙腈水溶液梯度洗脱纯化。真空除去乙腈，冻干水相，得到三氟乙酸盐形式的目的产物。实施例159b化合物159
Figure A9880108401551
1H NMR(300MHz,d6 DMSO)δ9.21(s,2H),9.01(s,2H),8.22(d,1H,J=9.6Hz),7.85(d,2H,J=7.2Hz),7.70(d,2H,J=7.2Hz),7.62-7.38(m,4H),7.25-7.05(m,7H),6.93(d,1H,J=8.4Hz),4.90-4.65(m,1H),4.24(s,4H),4.18-4.05(m,2H),2.78-2.63(m,2H),2.65-2.45(m,2H),2.08-1.75(m,3H).MS,LRFAB，计算591，实测592(M+H)+.
在室温下，往化合物129(1mmol)在20ml吡啶和4ml三乙胺中的溶液中通入硫化氢气10分钟。将该溶液在室温搅拌10分钟。往反应中通入5分钟氮气并真空除去溶剂。将残余物真空干燥，然后溶于15ml无水丙酮中。往该溶液中加入5ml碘甲烷，在50℃加热1小时，然后真空浓缩。残余物溶于20ml甲醇中，室温下一次性加入乙酸铵(2mmol)。将反应混合物在65℃加热2小时。冷却后，真空除去甲醇，残余物经反相HPLC，用0.1％三氟乙酸缓冲的20％-80％乙腈水溶液纯化。真空除去乙腈，冻干水相，得到三氟乙酸盐形式的目的化合物。
采用基本上类似于上述的方法，从适宜的原料制备下列化合物。实施例161化合物161
Figure A9880108401561
1H NMR(300MHz,d6 DMSO)δ9.23(s,2H),9.01(s,2H),8.27(d,1H,J=9.6Hz),7.93(d,2H,J=7.2Hz),7.72(d,2H,J=7.2Hz),7.65-7.55(m,2H),7.54-7.42(m,2H),7.28-7.08(m,7H),6.94(d,1H,J=8.4Hz),4.25(s,4H),4.24-4.11(m,1H),4.05-3.83(m,2H),2.86(dd,1H,J=6.0,15.6Hz),2.70-2.55(m,2H),2.53-2.43(m,1H),2.35-2.20(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.87(s,3H).MS,LRFAB，计算591,实测592(M+H)+.实施例162化合物162
Figure A9880108401562
1H NMR(300MHz,d6 DMSO)δ9.21(s,2H),9.0(s,2H),8.22(d,1H,J=9.6Hz),7.85(d,2H,J=7.2Hz),7.70(d,2H,J=7.2Hz),7.62-7.38(m,4H),7.25-7.05(m,7H),6.93(d,1H,J=8.4Hz),4.90-4.65(m,1H),4.24(s,4H),4.18-4.05(m,2H),2.78-2.63(m,2H),2.65-2.45(m,2H),2.08-1.75(m,3H).MS,LRFAB，计算591，实测592(M+H)+.实施例163化合物163
1H NMR300MHz,d6 DMSO,δ9.23(s,2H),9.09(s,2H),8.83(d,1H,J=9.6Hz),7.97(d,2H,J=7.2Hz),7.83(d,1H,J=7.2Hz),7.65-7.35(m,7H),7.28-7.05(m,6H),4.26-4.10(m,1H),4.05-3.83(m,2H),2.87(dd,1H,J=6.0Hz,15.6Hz),2.70-2.55(m,2H),2.32-2.18(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.87(s,3H).MS离子喷雾：计算551，实测552(M+H)+.实施例164化合物164
Figure A9880108401572
1H NMR300MHz,d6 DMSO,δ9.22(s,2H),9.02(s,2H),8.32(d,1H,J=9.6Hz),7.96(d,2H,J=7.2Hz),7.81-7.65(m,4H),7.65-7.40(m,4H),7.38-7.05(m,7H),4.25-4.10(m,1H),4.05-3.85(m,2H),2.87(dd,1H,J=6.0,15.6Hz),2.70-2.55(m,2H),2.54-2.43(m,1H),2.35-2.20(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.89(s,3H)．MS离子喷雾：计算551，实测552(M+H)+.实施例165化合物165
1H NMR,300MHz,d6 DMSO,δ9.25(s,2H),9.18(s,2H),8.35(d,1H,J=9.6Hz),7.80(d,2H,7.2Hz),7.73(d,2H,J=7.2Hz),7.68(d,2H,J=6.0Hz),7.62(br.s,2H),7.55-7.31(m,5H),7.25-7.03(m,5H),4.65-4.45(m,1H),3.53(s,3H),3.20-2.82(m,5H).MSLRFAB：计算505，实测506(M+H)+。实施例166化合物166
1H NMR(300MHz,d6 DMSO)δ9.23(s,2H),8.99(s,2H),8.26(d,1H,J=9.6Hz),7.93(d,2H,J=7.2Hz),7.72(d,2H,J=7.2Hz),7.65-7.56(m,2H),7.54-7.42(m,2H),7.32(d,1H,J=2.4Hz),7.28-7.08(m,6H),7.02(d,1H,J=8.4Hz),6.07(s,2H),4.25-4.12(m,1H),4.06-3.85(m,2H),2.85(dd,1H,J=6.0,15.6Hz),2.68-2.55(m,2H),2.53-2.43(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.87(s,3H).MS,LRFAB，计算557，实测558(M+H)+.实施例167化合物167
Figure A9880108401591
1H NMR:9.5(s,1H),9.4(s,1H),8.4(d,1H J=9.0Hz),8.1(d,2H,J=8.0Hz),7.9(d,2H,J=8.0Hz),7.5-7.8(m,5H),7.1-7.4(m,7H),5.0(m,1H),4.0-4.1(m,1H),4.0(s,3H),3.9(s,3H),3.6(m,1H),2.9-3.1(m,4H),2.1-2.3(m,2H),2.0(s,3H).M.S．计算594.3，实测594.实施例168化合物168
1H NMR:9.4(s,1H),9.0(s,1H),8.4(d,1H,J=9.0Hz),8.1(d,2H,J=7.0 Hz),7.9(d,2H,J=7.0Hz),7.5-7.8(m,5H),7.1-7.4(m,7H),5.0(m,1H),4.0-4.1(m,1H),4.0(s,3H),3.9(s,3H),3.6(m,H),2.9-3.1(m,4H),2.1-2.3(m,2H).M.S．计算552.1，实测552.实施例169化合物169
Figure A9880108401601
1H NMR,300MHz,d6 DMSO,δ9.22(s,2H),9.11(s,2H),7.92(d,2H,J=7.2Hz),7.80-7.65(m,4H),7.62-7.40(m,4H),7.37-7.01(m,7H),4.85-4.65(m,1H),4.22-4.02(m,1H),3.55-3.36(m,2H),2.82-2.62(m,2H),2.60-2.45(m,1H),2.05-1.73(m,3H).MSLRFAB：计算509，实测510(M+H).实施例170化合物170
Figure A9880108401602
1H NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.8(d,2H,J=9.0Hz),7.7(d,2H,J=9.0Hz),7.1-7.6(m,11H),4.5(m,1H),4.4(s,2H),4.0(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.7(dd,1H,(J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=9.0Hz),2.9(d,2H,J=9.0Hz),2.0(d,1H,J=7.0Hz).MS M+H计算549.2，实测549.实施例171化合物171
1H NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.75-7.9(m,6H),7.4-7.7(m,6H),7.0-7.2(m,5H),4.4(m,1H),4.2(s,2H),4.0(dd,1H,(J=6.0Hz,10.0Hz),3.7(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=9.0Hz),2.9(d,1H,(J=9.0Hz),2.0(m,1H).MS M+H计算507.3，实测507.实施例172化合物172
Figure A9880108401612
1H NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.8(d,2H,J=10.0Hz),7.7(d,2H,J=10.0Hz),7.6(d,1H,J=10.0Hz),7.5(m,3H),7.0-7.3(m,8H),6.8(d,1H,J=9.0Hz),4.5(m,3H),4.1(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.9(dd,HJ=6.0Hz,10.0Hz),3.1(d,2H,J=9.0Hz)2.9(d,2H,J=9.0Hz),2.0(m,1H).MSM+H计算494.2，实测494.实施例173化合物173
1H NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.9(d,2H,J=10.0Hz),7.8(d,2H,J=10.0Hz),7.7(d,2H,J=10.0Hz),7.6(d,2H,J=10.0Hz),7.4(s,1H),7.0-7.2(m,3H),4.5(m,3H),4.1(dd,H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.9(dd,1H J=6.0Hz,10.0Hz),3.1(d,2H,J=9.0Hz)2.9(d,2H,J=9.0Hz),2.1(d,3H,J=10.0Hz).MS M+H计算549.3，实测549.实施例174化合物174
1H NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.8(d,2H,J=8.0Hz),7.6-7.8(m,4H),7.4-7.6(m,4H),7.1-7.3(m,4H),6.8(d,2H,J=9.0Hz),4.3(m,1H),4.0(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.7(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=4.0Hz),2.9(d,1H,J=9.0Hz),2.0(m,1H).MS M+H计算507.3，实测507.实施例175化合物175
Figure A9880108401631
M.S．计算494.2，实测494实施例176化合物176
Figure A9880108401632
1H NMR300MHz,d6 DMSOδ9.23(s,2H),9.04(s,2H),8.57(d,1H,9.6Hz),8.42(s,1H),8.32(d,2H,7.2Hz),8.13(dd,1H,J=1.2,7.2Hz),7.75-7.40(m,7H),7.25-7.13(m,4H),7.12-7.05(m,2H),4.48-4.35(m,1H),3.58-3.42(m,2H),3.10-2.62(m,4H),2.15-1.95(m,1H).MS(LRFAB)：计算567，实测568(M+H)+.实施例177化合物177
Figure A9880108401641
1H NMR300MHz,d6 DMSOδ9.23(s,2H),8.98(s,2H),8.37-8.22(m,3H),7.97(d,2H,J=7.2Hz),7.86(s,4H),7.65-7.40(m,4H),7.25-7.15(m,3H),7.13-7.05(m,2H),4.45-4.25(m,1H),3.62-3.48(m,2H),3.00-2.86(m,2H),2.85-2.65(m,2H),2.06-1.92(m,1H).MS(LRFAB)：计算522，实测523(M+H)+.实施例178化合物178
Figure A9880108401642
1H NMR300MHz,d6 DMSO,9.23(d,4H,J=6Hz),8.28(d,1H,J=10Hz),7.77(d,2H,J=10Hz),7.71-7.42(m,8H),7.22-7.12(m,4H),7.10-7.01(m,3H),4.45-4.25(m,1H),3.65-3.45(m,2H),3.05-2.87(m,2H),2.85-2.65(m,2H),2.05-1.95(m,1H).MS(LRFAB)：计算492，实测493(M+H)+.实施例179化合物179
Figure A9880108401651
1H NMR300MHz,d6 DMSO,9.38-9.21(m,4H),8.28(d,1H,J=10Hz),8.16(d,1H,J=10Hz),7.70-7.45(m,5H),7.42(d.2H,J=7Hz),7.23(s,1H),7.21-7.03(m,8H),4.48-4.23(m,1H),3.64-3.40(m,2H),3.10-2.85(m,2H),2.84-2.62(m,2H),2.03-1.87(m,1H).MS(LRFAB)：计算507，实测508(M+H)+.实施例180化合物180
1H NMR300MHz,d6 DMSO,9.23(s,2H),8.95(s,2H),8.45(s,1H),8.32(d,1H,J=8.4Hz),8.24(d,1H,J=8.4Hz),8.18(d,1H,J=7.2Hz),7.86(br.s,4H),7.83-7.73(m,1H),7.63-7.43(m,4H),7.25-7.16(m,4H),7.14-7.05(m,1H),4.45-4.30(m,1H),3.63-3.48(m,2H),3.02-2.88(m,2H),2.87-2.65(m,2H),2.08-1.93(m,1H).MS(LRFAB)：计算522，实测523(M+H)+.实施例181化合物181
1H NMR300MHz,d6 DMSO,9.25(s,2H),9.19(s,2H),8.30(d,1H,J=9.6Hz),7.82(s,1H),7.82(d,2H,J=7.2Hz),7.66(d,2H,J=7.2Hz),7.63-7.45(m,4H),7.38-7.27(m,1H),7.25-7.13(m,6H),7.13-7.05(m,1H),6.93(d,1H,J=8.4Hz),4.43-4.28(m,1H),3.65-3.45(m,2H),3.05-2.86(m,2H),2.83-2.68(m,2H),2.08-1.92(m,1H).MS(LRFAB)：计算492，实测493(M+H)+.实施例182化合物182
Figure A9880108401662
1H NMR300MHz,d6 DMSO,9.22(s,2H),9.07(s,2H),8.38(d,1H,J=10Hz),7.93(s,1H),7.83(d,2H,J=7Hz),7.65(d,2H,J=7Hz),7.62-7.45(m,5H),7.42-7.28(m,2H),7.25-7.16(m,4H),7.13-7.07(m,1H),4.45-4.28(m,1H),3.63-3.53(m,2H),3.05-2.87(m,2H),2.85-2.68(m,2H),2.03(s,3H),2.02-1.93(m,1H).MS(LRFAB)：计算534，实测535(M+H)+.实施例183化合物183
1HNMR300MHz,d6DMSO,10.05(s,1H),9.23(s,2H),9.10(s,2H),8.25(d,1H,J=10Hz),7.78(d,2H,J=7Hz),7.73-7.40(m,10H),7.21-7.13(m,4H),7.13-7.05(m,1H),4.43-4.25(m,1H),3.63-3.45(m,2H),3.03-2.85(m,2H),2.83-2.68(m,2H),2.04(s,3H),2.01-1.93(m,1H).MS(LRFAB)：计算534,实测535(M+H)+.实施例184化合物184
Figure A9880108401672
1H NMR:8.5(d,1H,J=7.0Hz),7.8-8.0(m,6H),7.4-7.7(M,6H),7.1-7.3(m,5H)4.6(m,3H),4.1(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.7(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=9.0Hz),2.9(d,2H,J=9.0Hz),2.9(s,6H),2.0(m,1H).MS M+H计算535.3，实测535.实施例185化合物185
Figure A9880108401681
1H NMR:8.5(d,1H,J=7.0Hz),7.8-8.0(m,6H),7.4-7.7(M,6H),7.1-7.3(m,5H)4.6(m,3H),4.0(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.6(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.2(s,9H),3.0(d,2H,J=9.0Hz),2.9(d,2H,J=9.0Hz),2.0(m,1H).MS M+H计算549.3，实测549.实施例186化合物186
1H NMR(300MHz,d6 DMSO),δ9.30-9.11(m,3H),8.31(br.s,2H),8.15(d,1H,J=8.4Hz),7.93(d,2H,J=7.2 Hz),7.86-7.68(m,2H),7.64-7.48(m,6H),4.30-4.15(m,1H),4.14-4.04(m,2H),2.75(d,2H,J=6.0Hz),1.95-1.82(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.65-1.46(m,5H),1.42-1.32(m,1H),1.31-1.15(m,1H),1.13-0.93(m,2H),0.92-0.65(m,4H).MS,LRFAB，计算512，实测513(M+H)+.实施例187化合物187
Figure A9880108401691
1H NMR:9.0(s,1H),8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.9(d,2H,J=9.0Hz),7.6-7.8(m,4H),7.3-7.5(m,6H),7.2-7.1(m,6H),3.5(s,3H),3.1(s,3H),3.0(d,2H,J=8.0Hz),2.9(d,2H,J=8.0Hz).M.S．计算520.1，实测520.实施例188化合物188
Figure A9880108401692
1HNMR:9.4(d,1H,J=12.0Hz),8.6(d,1H,J=10.0Hz),8.1(d,2H,J=10.0Hz),7.9-8.1(m,4H),7.6-7.8(m,6H),4.7(m,1H)4,4(d,2H,J=9.0Hz),3.7(s,3H),3.1-3.4(m,4H),1.6(d,3H,J=9.0Hz).MS M+H计算459.2实测459.实施例189化合物189
Figure A9880108401701
1H NMR:9.4(d,1H,J=12.0Hz),8.0(d,1H,J=10.0Hz),8.1(d,2H,J=10.0Hz),7.7-7.9(m,4H),7.4-7.6(m,6H),4.5(m,1H),4.2(d,2H,J=9.0Hz),3.6(s,3H),3.0-3.2(m,3H),1.6(d,3H,J=9.0Hz).MS M+H计算475.1，实测475.实施例190化合物190
Figure A9880108401702
1H NMR:8.4(d,1H,J=9.0Hz),7.9(d,2H,J=10.0Hz),7.7-7.9(m,4H),7.4-7.6(m,6H),4.6(m,H),4.5(s,2H),3.6(s,3H),3.1-3.2(m,3H),2.9(s,6H),1.3(d,3H,J=9.0Hz).MS M+H计算459.2实测459.实施例191化合物191
Figure A9880108401711
1H NMR:9.3(d,1H,J=9.0Hz),9.1(d,1H,J=9.0Hz),8.4(d,1H,J=10.0Hz),7.7-8.0(m,4H),7.3-7.6(m,5H),4.6(s,2H),4,4(m,1H),3.5(s,3H),3.1(s,9H),2.9-3.1(m,3H),1.6(d,3H,J=9.0Hz).MS M+H计算501.1实测501.实施例192化合物192
Figure A9880108401712
M.S.,APCI计算392，实测393(M+H)+.实施例193化合物193
Figure A9880108401721
M.S.,APCI计算392，实测393(M+H)+.实施例194化合物194
1H NMR:9.4(d,1H,J=12.0Hz),8.6(d,1H,J=10.0Hz),8.0(d,2H,J=9.0Hz),7.7(d,2H,J=9.0Hz),7.3-7.6(m,6H),7.0-7.2(m,2H),4.2(m,3H),4.0(dd,1H,(J=6.0 Hz,10.0Hz),3.6(dd,1H,(J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=8.0Hz),2.0(m,1H),1.6(m,H)1.1-1.3(m,8H).MS M+H计算473.1，实测473.实施例195化合物195
Figure A9880108401731
实施例196化合物196
Figure A9880108401732
实施例197化合物197
Figure A9880108401733
在室温氮气氛下，往搅拌的(R)-3-氨基丁酸甲酯的乙酸盐(8-9g,50mmol)和三乙胺(Et3N)(21ml,150mmo1)在无水二氯甲烷(CH2Cl2)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(BOC2O)(21.8g,100mmol)。然后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(约50mg)并将该混合物在室温搅拌过夜。此时，该混合物用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液洗涤。有机层经硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。对粗产物进行层析(洗脱剂=20％-40％乙酸乙酯(EtOAc)己烷溶液)，得到化合物197。1H NMR(CDCl3,δ):4.92(bs,1H),3.96(bm,1H),3.65(s,3H),2.45-2.37(m,2H),1.39(s,9H),1.16(d,J=7.9Hz,3H).实施例198化合物198
Figure A9880108401741
在-78℃和氮气氛下，往搅拌的化合物197(2.00g,9.21mmol)的50ml无水四氢呋喃(THF)溶液中滴加六甲基二硅氮烷锂(LHMDS)溶液(25.8ml1.0M THF溶液)。然后将该混合温热到-20--25℃保持30分钟，再冷却到-78℃。然后滴加3-氰基苄基溴(4.51g,23.0mmol)的无水THF溶液，使所得溶液温热到室温。在室温1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液使该混合物的反应停止并真空除去大部分THF。残余物收集到二氯甲烷中，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经快速层析纯化(洗脱剂=25％乙酸乙酯/己烷)。然后将半固体状残余物用20％乙酸乙酯/己烷研制，滤出白色固体。真空浓缩滤液，得到化合物198。1HNMR(CDCl3,δ):7.25-7.50(m,4H),5.21(bd,1H),3.88(m,1H),3.60(s,3H),3.07-2.73(m,3H),1.48(s,9H),1.14(d,J=7.9Hz,3H).实施例199化合物199
Figure A9880108401751
在室温和氮气氛下，往搅拌的化合物198(4.20g,12.7mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中加入20ml三氟乙酸。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，得到4.20g三氟乙酸(TFA)盐形式的化合物199。1H NMR(DMSO-d6,δ):8.07(bs,1H),7.73-7.43(M,4H),3.50(S,3H),3.51(M,1H),3.05-2.82(M,3H),1.23(D,J=7.9HZ,3H).
或者化合物4可按下述制备：实施例200化合物200
Figure A9880108401752
往搅拌的D-3-氨基丁酸甲酯(6.98g,39.4mmol)乙酸盐的40ml二氯甲烷溶液中加入饱和的碳酸氢钠溶液(40ml)。然后滴加氯甲酸苄基酯(9.0ml,63mmol)并在室温下剧烈搅拌该混合物。3小时后，分离有机层并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。对粗产物进行层析(洗脱剂=10％乙酸乙酯/三氯甲烷)，得到化合物200。
1H NMR(CDCl3,δ):7.40-7.22(m,5H),5.25(m,1H),5.08(s,2H),4.11(m,1H),3.65(s,3H),2.53(d,J=7.0Hz,2H),1.23(d,J=7.9Hz,3H).实施例201化合物201
Figure A9880108401753
在-78℃和氮气氛下，往搅拌的化合物200(3.45g,13.71mmol)在20ml无水THF中的溶液中滴加LHMDS溶液(41.2ml,1.0M溶液)。然后将该混合物温热到-20℃保持30分钟，再冷却到-78℃。然后滴加3-氰基苄基溴(4.51g,23.0mmol)的无水THF溶液并将所得溶液温热到室温。在室温1小时后，用饱和碳酸氢钠使该混合物的反应停止并真空除去大部分THF。将残余物收集到二氯甲烷中并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经快速层析纯化(洗脱剂=30％乙酸乙酯/己烷)。然后将半固体残余物用20％乙酸乙酯/己烷研制，滤出白色固体。真空浓缩滤液得到化合物201。1H NMR(CDCl3,δ)7.20-7.65(m,9H),5.57(bd,1H),5.12(s,2H),3.97(m,1H),3.60(s,3H),3.07-2.75(m,3H),1.16(d,J=7.9Hz,3H).实施例202化合物199
往搅拌的化合物201(2.6g,7.1mmol)在25ml乙醇中的溶液中加入520mg 10％Pd/C。将该混合物在一个大气压的氢气压力下在室温搅拌3小时。然后滤过硅藻土以除去催化剂，得到1.45g化合物201。实施例203化合物203
Figure A9880108401762
在室温和氮气氛下，将3’-吡啶基-4-苯甲酰氯(化合物228，如实施例228制备的)(384mg,1.8mmol)一次加到化合物199的TFA盐(373mg,1.6mmol)和三乙胺(0.67ml,4.8mmol)在5.0ml无水乙醇中的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，粗产物经硅胶层析纯化(洗脱剂=70％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物203。1H NMR(CDCl3,δ):8.88(m,1H),8.63(m,1H),7.85-8.00(m,7.70(m,2H),7.57-7.33(m,6H),4.51(m,1H),3.65(s,3H),3.10-2.82(m,3H),1.28(d,J=7.9Hz,3H).实施例204化合物204
用4’-吡啶基-4-苯甲酰氯(化合物231，如实施例231制备的)代替化合物228，按照实施例203的方法酰化化合物199，经后处理和层析后，得到化合物204。1H NMR(CDCl3,δ):8.70(m,2H),8.02-7.65(m,4H),7.57-7.32(m,7H),4.50(m,1H),3.68(s,3H),3.10-2.83(M,3H),1.30(d,J=7.9Hz,3H).实施例205化合物205
Figure A9880108401772
用4-联苯甲酰氯代替3’-吡啶基-4-苯甲酰氯，在二氯甲烷而非无水乙醇中按照实施例203的方法酰化化合物199，经后处理和层析后，得到化合物205。1H NMR(CDCl3,δ):7.93(m,2H),7.73-7.30(m,12H),4.50(m,1H),3.66(s,3H),3.10-2.83(m,3H),1.26(d,J=7.9Hz,3H).实施例206化合物206
Figure A9880108401781
用2-联苯甲酰氯代替3’-吡啶基-4-苯甲酰氯，按照实施例203的方法酰化化合物199，经后处理和层析后，得到化合物206。
1H NMR(CDCl3,δ):7.55-7.27(m,5H),7.07(m,2H),6.85-6.66(m,5H),4.44(m,1H),3.65(s,3H),3.05-2.80(m,3H),1.23(d,J=7.9Hz,3H).实施例207化合物207
在室温和氮气氛下，将间氯过苯甲酸(mCPBA)(381mg,2.21mmol)加到化合物204(608mg,1.47mmol)的10ml二氯甲烷溶液中。所得混合物在室温搅拌过夜。此时，混合物用二氯甲烷稀释并用5％碳酸钠溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物207。MS:M+·+H+(计算值)=430；实测值(FAB)=430.实施例208化合物208
Figure A9880108401783
在室温和氮气氛下，将间氯过苯甲酸(mCPBA)(124mg,0.72mmol)加到化合物203(150mg,0.36mmol)的10ml二氯甲烷溶液中。所得混合物在室温搅拌过夜。此时，混合物用二氯甲烷稀释并用5％碳酸钠溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物208。
1H NMR(CDCl3,δ):8.57(m,1H),8.30(m,1H),7.95(m,2H),7.73-7.35(m,9H),4.50(m,1H),3.68(s,3H),3.07-2.85(m,3H),1.20(d,J=7.9Hz,3H).实施例209化合物209
Figure A9880108401791
在室温下，将氯化氢气通入化合物207(480mg)在含3埃分子筛(小球状，约50mg)的5.0ml无水甲醇中的溶液中约2分钟。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。加入氨的甲醇溶液(5.0ml 7N溶液)并回流1小时。然后真空除去溶剂，粗产物经RPHPLC纯化(乙腈/水，0.1％TFA，梯度：10％-100％乙腈)，将含产物的流份冻干，得到化合物209。1H NMR(MeOH-d4,δ):8.42(m.2H),8.00-7.85(m,6H),7.68-7.47(m,4H),4.47(m,1H),3.60(s,3H),3.18-3.00(m,3H),.33(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+·+H+(计算)=447；实测(FAB)=447。实施例210化合物210
Figure A9880108401792
以类似于实施例209的方式处理化合物203，经RPHPLC纯化后，得到化合物210。1H NMR(DMSO-d6,δ):9.36(m,3H),8.50-8.27(m,2H),8.00-7.80(m,3H),7.80-7.40(m,4H),4.40(m,1H),3.49(s,3H),3.13-2.81(m,3H),1.25(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+·+H+(计算)=431；实测(FAB)=431.实施例211化合物211
以类似于实施例209的方式处理化合物204，经RPHPLC纯化后，得到化合物211。实施例216化合物216
以类似于实施例209的方式处理化合物205，经RPHPLC纯化后，得到化合物216。1H NMR(DMSO-d6,δ):9.30(s,1H),9.00(s,1H),8.40(m,1H),8.05-7.40(m,12H),4.46(m,1H),3.56(s,3H),3.20-2.97(m,3H),1.28(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+·+H+(计算)=430；实测(FAB)=430.实施例217化合物217
以类似于实施例209的方式处理化合物208，经RPHPLC纯化后，得到化合物217。1H NMR(MeOH-d4,δ):8.67(m,1H),8.50-8.35(m,2H),8.00-7.78(m,5H),7.72-7.48(m,5H),4.47(m,1H),3.60(s,3H),3.16-3.05(m,3H),1.32(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+·+H+(计算)=447；实测(FAB)=447.实施例218化合物218
Figure A9880108401812
将硫化氢气通入化合物203(498mg,1.21mmol)在5.0ml吡啶和1.0ml三乙胺中的溶液中约2分钟。使所得混合物在室温搅拌过夜，然后在氮气流下浓缩至于。将残余物收集到5ml二氯甲烷中，加入5ml碘甲烷。该混合物回流3小时，使其冷却到室温并真空浓缩。将残余物收集到5ml无水甲醇中，加入乙酸铵(300mg)。所得混合物回流3小时，然后真空浓缩。粗产物经RPHPLC纯化(乙腈/水，0.1％TFA，梯度：10％-100％乙腈)，冻干含产物的流份，得到化合物218。
1H NMR(MeOH-d4,δ):9.35(s,1H),8.92(m,2H),8.50(d,1H),8.17(m,1H),8.08-7.92(m,4H),7.66-7.50(m,4H),4.50(s,3H),4.50(m,1H),3.58(s,3H),3.15-3.02(m,3H),1.34(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+·(计算)=445；实测(FAB)=445.实施例219化合物219
以类似于实施例218中处理化合物203的方式处理化合物204，经RPHPLC纯化后，得到化合物219。1H NMR(DMSO-d6,δ):9.05(m,1H),8.55(m,3H),8.20-7.97(m,5H),7.65-7.47(m,4H),4.33(s,3H),4.10(m,1H),3.13(s,3H),3.13-2.90(m,3H),1.27(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+.(计算)=445；实测(FAB)=445.实施例220化合物220
以类似于实施例218中处理化合物203的方式处理化合物206，经RPHPLC纯化后，得到化合物220。实施例221化合物221
往搅拌的甲醇钠的甲醇溶液(12.4ml 0.5M溶液)中加入羟胺盐酸盐。一旦所有固体溶解，室温下将该溶液加到化合物207(530mg,1.24mmol)的5ml甲醇溶液中。所得混合物在室温氮气氛下搅拌过夜。此时，真空除去溶剂，产物经快速层析纯化(洗脱剂=10％甲醇/二氯甲烷)。将含产物的流份真空浓缩，残余物在水中冻干，得到化合物221。
1H NMR(CDCl3,δ):9.60(s,1H),8.60-7.10(m,12H),5.80(bs,1H),4.40(m,1H),4.45(s,3H),3.15-2.80(m,3H),1.15(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+·+H+(计算)=463；实测(FAB)=463.实施例222化合物222
以类似于实施例221中处理化合物207的方式处理化合物208，经快速层析纯化后，得到化合物222。1HNMR(甲醇-d4,δ)：8.69(m,1H),8.35(m,1H),8.00-7.75(m,5H),7.72-7.25(m,5H),4.47(m,1H),3.579s,3H),3.15-2.95(m,3H),1.33(d,J=-7.9Hz,3H).MS:M+·+H+(计算)=463；实测(离子喷雾)=463.实施例223化合物223
往搅拌的化合物204(319mg,0.77mmol)在4ml甲醇/THF(1/1)中的溶液中加入1N氢氧化钠溶液(10ml)。所得混合物在室温搅拌2小时，然后用12ml 1N盐酸酸化。滤得固体产物化合物2.23并真空干燥。1H NMR(CDCl3,δ):9.30(bs,1H),8.50(bs,1H),8.30-7.80(m,6H),7.65-7.28(m,5H),4.40(m,1H),3.20-2.85(m,3H),a.33(d,J=7.9Hz,3H).实施例224化合物224
在室温氮气氛下，将三乙胺滴加到化合物223(0.11ml,0.77mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中。10分钟后，滴加氯甲酸异丙基酯(0.77ml,0.77mmol)。30分钟后，加入DMAP(31mg)并将该混合物在室温搅拌过夜。此时，混合物用二氯甲烷稀释，并用1N盐酸洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物用40％乙酸乙酯/己烷，然后用70％乙酸乙酯/己烷进行层析，得到化合物224。MS:M+·+H+(计算值)=442；(实测值)=442.实施例225化合物225
以类似于实施例218中处理化合物203的方式处理化合物224，经RPHPLC纯化后，得到化合物225。1H NMR(DMSO-d6,δ):9.28(m,1H),9.00(m,3H),8.53(m,1H),8.23-7.92(m,4H),7.32(s,1H),7.15(s,1H),7.00(s,1H),4.38(m,1H),4.32(s,3H),3.14-2.93(m,3H),1.25(m,3H),0.99(m,3H),0.87(m,3H).MS:M+·(计算)=473；实测(FAB)=473.实施例226化合物226
Figure A9880108401852
将4-溴苯甲酸乙酯(7.0g,31mmol)溶于100ml THF中。往该溶液中加入Pd(Ph3P)4(1.0g,1.0mmol)、四丁基溴化铵(592mg,1.8mmol)、氢氧化钾粉末(3.4g,61mmol)和二乙基-(3-吡啶基)硼烷(3.0g)。将所得混合物回流2.5小时，使之冷却到室温并真空浓缩。粗产物回收到甲醇中，进行层析(洗脱剂=梯度50％乙酸乙酯/己烷～70％乙酸乙酯/己烷)，蒸发溶剂后，得到化合物226。1HNMR(CDCl3,δ):8.83(s,1H),8.60(m,1H),8.10(m,2H),7.90-7.30(m,3H),4.34(m,2H),1.37(m,3H).实施例227化合物227
Figure A9880108401861
在室温下，将氢氧化钠溶液(25.5ml 1.0N溶液)滴加到搅拌的化合物226(2.7g,12mmol)在21ml 1/1 THF/MeOH中的溶液中。3小时后，加入25ml1N盐酸，滤出白色沉淀。真空干燥固体，得到化合物227。1H NMR(DMSO-d6,δ):8.90(s,1H),8.60(s,1H),8.13(m,1H),8.05-7.80(m,4H),7.50(m,1H).实施例228化合物228
Figure A9880108401862
将硫酰氯(5ml)加到1.3g化合物227中。所得混合物回流2小时，然后真空浓缩，得到化合物228。MS:M+·(计算值)=217；实测值(EI)=217.实施例229化合物229
将阅马酸甲酯(10g,65mmol)、4-乙烯基吡啶(35ml,325mmol)和10％Pd/C(25g)在1,3,5-三甲基苯(300ml)中的混合物于200℃加热30小时。此时，使混合物冷却并滤过硅藻土，用三氯甲烷洗涤。真空除去大部分溶剂，对残余液体进行层析(洗脱剂：梯度50％乙酸乙酯/己烷～70％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物229。MS:M+·(计算值)=213；实测值(EI)=213.实施例230化合物230
Figure A9880108401864
如实施例227，在THF/MeOH中用氢氧化钠处理化合物229，得到化合物230。MS:M+·(计算值)=199；实测值(EI)=199.实施例231化合物231
Figure A9880108401871
如实施例228，与硫酰氯回流处理化合物230，得到化合物231。MS:M+·(计算值)=217；实测值(EI)=217.实施例232化合物232
Figure A9880108401872
在-78℃和氮气氛下，往N-BOC高苯丙氨酸甲酯(5.57g,18.1mmol)的30ml THF液中滴加LHMDS溶液(54.3ml 1N THF溶液)。然后使该混合物温热到0℃保持30分钟，然后再冷却到-78℃。然后滴加3-氰基苄基溴(7.46g,38.0mmol)的无水THF溶液，使所得溶液温热到室温。室温下1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液使混合物反应停止并真空除去大部分THF。残余物加到二氯甲烷中并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经快速层析纯化(洗脱剂=25％乙酸乙酯/己烷)，半固体残余物然后用20％乙酸乙酯/己烷研制，滤出白色固体。滤液真空浓缩，得到化合物232。1H NMR(CDCl3,δ):7.82-7.08((m,9H),5.32(bd,1H),3.84(m,1H),3.60(s,3H),3.06-2.57(m,5H),1.70(m,2H),1.47(s,9H).实施例233化合物233
Figure A9880108401881
往搅拌的化合物232(1.42g,3.35mmol)的5.0ml二氯甲烷溶液中加入3.5ml三氟乙酸。将该混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩，得到TFA盐形式的化合物233。MS:M+·(计算值)=322；实测值(EI)=322.实施例234化合物234
Figure A9880108401882
按照实施例203，用化合物228酰化233，经后处理和层析后，得到化合物234。MS:M+·(计算值)=503；实测值(EI)=503.实施例235化合物235
以类似于实施例209中处理化合物207的方式，用盐酸/甲醇、然后用乙酸铵处理化合物234，经RPHPLC纯化后，得到化合物235。MS:M+·(计算值)=521；实测值(FAB)=521.实施例236化合物236
以类似于实施例218中处理化合物203的方式处理化合物234，经RPHPLC纯化后，得到化合物236。1H NMR(MeOH-d4):9.35(s,1H),8.90(m,2H),8.45(m,1H),8.17(m,1H),8.11-7.92(m,4H),7.68-7.46(m,5H),7.27-7.10(m,6H),4.50(s,3H),4.40(m,1H),3.57(s,3H),3.05(m,3H),2.67(m,2H),2.00(m,2H).实施例237化合物237
采用实施例227的方法，在THF/甲醇中用氢氧化钠水解化合物234，经后处理后，得到化合物237。MS:M+·+H+(计算值)=490；实测值(FAB)=490.实施例238化合物238
以类似于实施例218中处理化合物203的方式，处理化合物237，经RPHPLC纯化后，得到化合物238。1H NMR(MeOH-d4):9.38(s,1H),8.90(m,2H),8.47(m,1H),8.17(m,1H),8.11-7.92(m,4H),7.68-7.46(m,5H),7.26-7.10(m,6H),4.50(s,3H),4.38(m,1H),3.12-2.97(m,.3H),2.68(m,2H),2.03(m,2H).实施例239化合物239
Figure A9880108401901
按照制备化合物123所述的方法，用苯并咪唑-5-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例240化合物240
按照制备化合物123所述的方法，用喹啉-7-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例241化合物241
Figure A9880108401911
按照制备化合物123所述的方法，用N-(4-吡啶基)-哌啶-4-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例242化合物242
Figure A9880108401912
按照制备化合物123所述的方法，用2-(1-哌嗪基)-吡啶-5-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例243化合物243
Figure A9880108401921
按照制备化合物123所述的方法，用2-(4-吡啶基)-1,3-噻唑-4-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例244化合物244
Figure A9880108401922
按照制备化合物123所述的方法，用4-(5-(1,2,4-噻二唑))苯甲酸代替化合物99制备该物质。实施例245化合物245按照制备化合物123所述的方法，用2-(2-吡啶基)-噻吩-5-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例246化合物246
Figure A9880108401932
按照制备化合物123所述的方法，用2-(3-吡啶基)噻吩-5-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例247化合物247
Figure A9880108401933
按照制备化合物123所述的方法，用2-(4-吡啶基)噻吩-5-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例248化合物248
Figure A9880108401941
按照制备化合物123所述的方法，用3-(2-吡啶基)噻吩-5-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例249化合物249
按照制备化合物123所述的方法，用3-(3-吡啶基)噻吩-5-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例250化合物250
Figure A9880108401951
按照制备化合物123所述的方法，用3-(4-吡啶基)噻吩-5-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例251化合物251
按照制备化合物123所述的方法，用4-(1-咪唑基)苯甲酸代替化合物99制备该物质。实施例252化合物252
Figure A9880108401961
按照制备化合物123所述的方法，用4-(4-咪唑基)苯甲酸代替化合物99制备该物质。实施例253化合物253
Figure A9880108401962
按照制备化合物123所述的方法，用4-(2-咪唑基)苯甲酸代替化合物99制备该物质。实施例254化合物254
按照制备化合物123所述的方法，用3-(1-咪唑基)苯甲酸代替化合物99制备该物质。实施例255化合物255
Figure A9880108401972
按照制备化合物123所述的方法，用2-(1-咪唑基)-吡啶-5-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例256化合物256按照制备化合物123所述的方法，用2-(1-吡咯基)-吡啶-5-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例257化合物257
Figure A9880108401982
按照制备化合物123所述的方法，用4-(1-吡咯基)苯甲酸代替化合物99制备该物质。实施例258化合物258
按照制备化合物123所述的方法，用5-(3-吡啶基)-1,3-噻唑-2-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例259化合物259
Figure A9880108401992
按照制备化合物123所述的方法，用2-苯基-5-甲基-1,2,3-三唑-4-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例260化合物260
Figure A9880108401993
按照制备化合物123所述的方法，用2-(2,4-二氟苯基)-1,3-三唑-4-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例261化合物261
Figure A9880108402001
按照制备化合物123所述的方法，用2-(2,3-二氯苯基)-1,3-噻唑-4-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例262化合物262
Figure A9880108402002
按照制备化合物123所述的方法，用3-苯基-5-甲基-1,2-二唑-4-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例263化合物263
Figure A9880108402011
按照制备化合物123所述的方法，用1,2-邻苯二甲酰亚胺-4-羧酸代替化合物99制备该物实施例264化合物264
Figure A9880108402012
按照制备化合物123所述的方法，用3-氮杂-b-咔啉-4-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例265化合物265
Figure A9880108402021
按照制备化合物123所述的方法，用2-甲基-1-氮杂中氮茚-3-羧酸代替化合物99制备该物质。实施例266化合物266
按照制备化合物56所述的方法，用N-a-BOC-O-苄基-D-丝氨酸代替制备该物质。实施例267化合物267
Figure A9880108402031
按照制备化合物62所述的方法，用化合物266代替制备该物质。实施例268化合物268
按照制备化合物68所述的方法，用化合物267代替制备该物质。实施例269化合物269
按照制备化合物114所述的方法，用化合物268代替制备该物质。实施例270化合物270
Figure A9880108402041
按照制备化合物129所述的方法，用化合物269代替制备该物质。实施例271化合物271
Figure A9880108402042
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物239代替制备该物质。MS:(M+H)+395.实施例272化合物272
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物240代替制备该物质。MS:(M+H)+406.实施例273化合物273
Figure A9880108402052
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物241代替制备该物质。MS:(M+H)+439.实施例274化合物274
Figure A9880108402061
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物242代替制备该物质。MS:(M+H)+440.实施例275化合物275
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物243代替制备该物质。MS:(M+H)+439.实施例276化合物276
Figure A9880108402063
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物244代替制备该物质。MS:(M+H)+439.实施例277化合物277
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物245代替制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ8.56-8.50(m,1H),7.94-7.82(m,2H),7.70(s,2H),7.66-7.46(m,4H),7.38-7.30(m,1H),4.46-4.32(m,1H),3.60(s,3H),3.13-2.95(m,3H),1.32(d,J=7.2Hz,3H).MS:(M+H)+438.实施例278化合物278
Figure A9880108402072
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物246代替制备该物质。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.68-8.62(m,1H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),7.85-7.78(m,1H),7.75(d,J=3.6Hz,1H),7.68(d,J=3.6Hz,1H),7.65-7.45(m,4H),4.48-4.33(m,1H),3.57(s,3H),3.13-3.00(m,3H),1.32(d,J=7.2Hz,3H).MS:(M+H)+438.实施例279化合物279
Figure A9880108402081
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物247代替制备该物质。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.52(d,J=9.6Hz,1H),8.18-8.08(m,1H),7.96(d,J=3.6Hz,1H),7.82(d,J=3.6Hz,1H),7.65-7.45(m,4H),4.50-4.35(m,1H),3.57(s,3H),3.13-3.02(m,3H),1.34(d,J=7.2Hz,3H).MS:(M+H)+438.实施例280化合物280
Figure A9880108402091
按照制备化合物159a所述的方法,用化合物248代替制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(d,J=6.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.32(s,1H),8.20-8.11(m,1H),8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.65-7.44(m,5H),4.50-4.35(m,1H),3.60(s,3H),3.17-3.02(m,3H),1.33(d,J=7.2Hz,3H).MS:(M+H)+438.实施例281化合物281
Figure A9880108402092
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物249代替制备该物质。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.15-9.02(m,1H),8.75-8.61(m,1H),8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.88-7.78(m,1H),7.65-7.45(m,4H),4.50-4.35(m,1H),3.57(s,3H),3.17-3.02(m,3H),1.35(d,J=7.2Hz,3H).MS:(M+H)+438.实施例282化合物282
Figure A9880108402101
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物250代替制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(s,2H),8.67(s,1H),8.35(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz,2H),7.65-7.45(m,4H),4.50-4.38(m,1H),3.57(s,3H),3.17-3.02(m,3H),1.35(d,J=7.2Hz,3H).MS:(M+H)+438.实施例283化合物283
Figure A9880108402102
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物251代替制备该物质。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.5(s,1H),8.2(s,1H),8.1(d,J=5.0Hz,2H),7.9(d,J=5.0Hz,2H),7.8(s,1H),7.5-7.7(m,4H),4.4-4.6(m,1H),3.6(s,3H),3.0-3.2(m,3H),1.4(d,J=5.0Hz,3H).MS:(M+H)+421.实施例284化合物284
Figure A9880108402111
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物252代替制备该物质。1H NMR(DMSO-d6)δ9.0(s,1H),8.5(d,J=5.0Hz,1H),8.1(s,1H),8.0(d,J=5.0Hz,2H),7.9(d,J=5.0Hz,2H),7.5-7.7(m,4H),4.4-4.6(m,1H),3.6(s,3H),3.0-3.2(m,3H),1.4(d,J=5.0Hz,3H).MS:(M+H)+421.实施例285化合物285
Figure A9880108402112
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物253代替制备该物质。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.5(d,J=5.0Hz,1H),7.80-8.10(m,4H),7.8(d,J=5.0Hz,2H),7.5-7.7(m,4H),4.4-4.6(m,1H),3.6(s,3H),3.0-3.1(m,3H),1.4(d,J=5.0Hz,3H).MS:(M+H)+421.实施例286化合物286
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物254代替制备该物质。MS:(M+H)+421.实施例287化合物287
Figure A9880108402122
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物255代替制备该物质。MS:(M+H)+422.实施例288化合物288
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物256代替制备该物质。MS:(M+H)+421.实施例289化合物289
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物257代替制备该物质。MS:(M+H)+420.实施例290化合物290
Figure A9880108402133
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物258代替制备该物质。MS:(M+H)+439.实施例291化合物291
Figure A9880108402141
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物259代替制备该物质。MS:(M+H)+436.实施例292化合物292
Figure A9880108402142
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物260代替制备该物质。MS:(M+H)+473.实施例293化合物293
Figure A9880108402151
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物261代替制备该物质。MS:(M+H)+507.实施例294化合物294
Figure A9880108402152
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物262代替制备该物质。MS:(M+H)+434.实施例295化合物295
Figure A9880108402153
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物263代替制备该物质。MS:(M+H)+421.实施例296化合物296
Figure A9880108402161
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物264代替制备该物质。MS:(M+H)+444.实施例297化合物297
Figure A9880108402162
按照制备化合物159a所述的方法，用化合物265代替制备该物质。MS:(M+H)+408.实施例298化合物298
按照制备化合物159b所述的方法，用化合物269代替制备该物质。实施例299化合物299
按照制备化合物159b所述的方法，用化合物270代替制备该物质。实施例300化合物300
于0℃搅拌下，往化合物298(1mmol)的20ml二氯甲烷溶液中加入5mlTFA。继续在0℃搅拌1小时，然后真空除去所有溶剂。实施例301化合物301
Figure A9880108402182
往化合物300(1mmol)的25ml甲醇溶液中加入约50mg 10％钯/碳。将该混合物在正氢气压(55psi)下振荡24小时后过滤。真空浓缩滤液并经反相HPLC纯化。1HNMR(DMSO-d6)δ8.3(d,J=6.0Hz,1H),8.0(d,J=5.0Hz,2H),7.8(d,J=5.0Hz,2H),7.7(d,J=6.0Hz,2H),7.4-7.7(m,6H),4.3-4.5(m,1H),4.2(s,2H),3.8(d,J=4.0Hz,2H),3.7(s,3H),3.2-3.4(m,3H),3.1-3.2(m,2H).MS:(M+H)+475.实施例302化合物302
采用制备化合物300的相同方法，由化合物299制备化合物302。实施例303化合物303
Figure A9880108402201
采用制备化合物301的相同方法，由化合物302制备化合物303。1H NMR(DMSO-d6)δ8.4(d,J=5.0Hz,1H),8.0(d,J=5.0Hz,2H),7.8(d,J=5.0Hz,2H),7.7(d,J=4.0Hz,2H),7.5-7.7(m,6H),4.2(s,2H),4.1-4.2(m,1H),4.0(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.8(s,2H),3.7(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.0(d,J=5.0Hz,2H),2.2-2.4(m,H).MS:(M+H)+448.实施例304化合物304
Figure A9880108402202
采用基本上类似于制备化合物301的方法，由适宜的原料制备化合物304。1H NMR(CD3OD)δ7.94(d,J=10.8Hz,2H),7.85-7.72(m,4H),7.70-7.45(m,6H),4.32-4.23(m,1H),4.22(s,2H),3.62(s,3H),3.83-3.55(m,2H),3.18-3.02(m,3H),0.94(t,J=8.4Hz,3H).MS:(M+H)+474.实施例305化合物305
Figure A9880108402211
采用基本上类似于制备化合物301的相同方法，由适宜原料制备化合物305。1H NMR(CD3OD)δ7.94(d,J=10.8Hz,2H),7.85-7.72(m,4H),7.68-7.45(m,6H),4.42-4.30(m,1H),4.22(s,2H),3.61(s,3H),3.15-3.02(m,3H),1.72-1.58(m,2H),1.51-1.32(m,2H),0.93(t,J=8.4Hz,3H).MS:(M+H)+488.实施例306化合物306
Figure A9880108402212
采用基本上类似于制备化合物301的方法，从适宜的原料开始制备化合物306。1H NMR(CD3OD)δ7.93(d,J=10.8Hz,2H),7.85-7.72(m,4H),7.70-7.45(m,6H),4.42-4.30(m,1H),422(s,2H),3.62(s,3H),3.14-3.02(m.3H),1.78-1.60(m,2H),1.45-1.25(m,4H),0.90(t,J=8.4Hz,3H)MS:(M+H)+502.实施例307化合物307(Z)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)烯丙基]-4-吡啶-3-基苯甲酰胺A．5-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯甲醛
于0℃，将1M一氯化碘的二氯甲烷溶液(410ml,0.41mol)加到水杨醛(50g,0.41mol)的二氯甲烷(150ml)溶液中。将所得溶液温热到室温并搅拌过夜。将该深色溶液放在饱和Na2SO3水溶液(100ml)中。分离有机层，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。该粗品用环己烷重结晶，得到4-碘代水杨醛黄色结晶(61g,0.25mol)。于0℃下将4-碘代水杨醛(12.4g,50mmol)和MEM氯化物(MEM chloride)(6ml,53mmol)在THF(50ml)中的溶液加到60％ NaH(2.2g,55mmol)在THF(50ml)中的悬浮液中。所得混合物在室温搅拌2小时。水处理并浓缩，得到液体产物(15g,45mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.36(s,1H),8.11(d,1H),7.73(dd,1H),7.03(d,1H),5.37(s,2H),3.88(t,2H),3.52(t,2H),3.36(s,3H).ElMS[M]+=436.B．(Z,E)-3-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)丙烯基]-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈
将叔丁醇钾(1.85g,16.5mmol)加到5-碘-2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯甲醛(5g,15mmol)和[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙基]-三苯基溴化鏻(7.7g,15mmol)在THF(80ml)中的悬浮液中。将该混合物在室温搅拌过夜。除去沉淀的固体，滤液浓缩，用水稀释并用CHCl3萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，干燥并经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗品经层析纯化(10％-30％EtOAc/己烷)得到黄色固体(3.1g,6.3mmol)。将该产物(2.5g,5.1mmol)与ZnCN2(2.1g,17.5mmol)和(Ph3P)4Pd(0.3g,0.26mmol)在DMF(15ml)中混合。该混合物于75℃加热4小时，然后冷却，用EtOAc稀释，用5％NH4OH、水和盐水洗涤(5×25ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗品经快速层析纯化(15％-30％EtOAc/己烷)，得到为白色固体的两种异构体的混合物(Z/E=4/1)(1.0g,26mmol)。Fab MS[M+1]+=393.C．(Z)-2-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苄腈
将(Z,E)-3-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)丙烯基]-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈(0.2g,0.51mmol)和NH2NH2水合物(0.15ml,3mmol)在1-丁醇(10ml)中于90℃加热1小时。使反应冷却并过滤所得悬浮液。将滤液浓缩得到残余物，后者经层析纯化(15％-20％乙醇/二氯甲烷)。经鉴定Rf值高的物质为Z-异构体(30mg,0.11mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.55(dd,1H),7.45(d,1H),7.20(d,1H),6.50(d,1H),5.9(m,1H),5.37(s,2H),3.80(t,2H),3.50(m,4H),3.30(s,3H).EI MS[M]+=262.D．(Z)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-吡啶-3-基苯甲酰胺
将(Z)-3-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈(30,g,0.11mmol)的DMF(2ml)溶液加到4-吡啶-3-基苯甲酸(24mg,0.12mmol)、TBTU(39mg,0.12mmol)和三乙胺(12mg,0.12mmol)在DMF(0.5ml)中的混合物中，并在室温搅拌过夜。该溶液用水稀释并用二氯甲烷萃取(3X)。合并的二氯甲烷层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经层析用2％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色固体(35mg,0.079mmol)。上述产物用氯化氢气的乙醇溶液(9ml)处理20分钟，然后密封并搅拌过夜。浓缩至干后，该产物用饱和氨气的甲醇溶液(10ml)于50℃处理2小时。密封反应并在室温搅拌过夜。收集白色固体并用甲醇洗涤。将滤液浓缩至较小体积后可获得更多的产物(总计26mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO,300MHz)δ9.05(bs,1H),8.95(s,1H),8.60(s,1H),8.15(d,1H),7.97(d,2H),7.84(d,2H),7.50(m,2H),7.40(d,1H),6.57(d,1H),6.20(d,1H),5.50(m,1H),4.17(bs,2H)．离子喷雾MS[M+1]+=373,[M+2]2+=187.实施例308化合物308N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-吡啶-3-基苯甲酰胺二三氟乙酸盐
将N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-吡啶-3-基苯甲酰胺(22mg,0.059mmol)溶于甲醇(10ml)并在5％Pd/C的存在下于30psi氢气压下氢化2小时。将混合物过滤，用甲醇洗涤并浓缩。产物经HPLC用10％乙腈/水(0.1％THF)-100％乙腈梯度洗脱纯化。将适宜流份冻干，得到白色固体状的标题化合物(35mg,0.056mmol)。1H NMR(DMSO,300MHz)δ10.6(bs,1H),8.97(bs,2H),8.70(m,3H),8.20(d,1H),7.90(d,2H),7.80(d,2H),7.55(m,3H),6.90(d,1H),3.25(t,2H),2.60(t,2H),1.78(m,2H)．离子喷雾MS[M+1]+=375,[M+2]2+=188.实施例309化合物309N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐A．3-(3-氨基丙基)-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苄腈
在5％Pd/C的存在下，将(Z,E)-3-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)丙烯基]-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苄腈(0.38g,0.97mmol)在50％甲醇/二氯甲烷(10ml)中氢化(氢气填充的气球)。将混合物过滤，用二氯甲烷洗涤，并浓缩。将上述残余物和NH2NH2水合物(0.23ml,4.6mmol)在1-丁醇(15ml)中于90℃加热1小时。冷却后，滤出固体，用1-丁醇洗涤。将滤液浓缩得到浅黄色固体状标题化合物(0.23g,0.87mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.45(m,2H),7.17(d,1H),5.34(s,2H),3.82(t,2H),3.55(t,2H),3.38(s,3H),2.70(m,4H).1.70(m,2H).B．N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(1-氧-吡啶-3-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐
将3-(3-氨基丙基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈(88mg,0.33mmol)的DMF(0.5m)溶液加到4-吡啶-4-基苯甲酸(60mg,0.3mmol)、TBTU(106mg,0.33mmol)和三乙胺(0.043ml,0.033mmol)在DMF(1ml)中的混合物中。将该混合物在35℃搅拌4小时。该溶液用乙酸乙酯稀释(20ml)，用饱和碳酸氢钠(3×17ml)和盐水(3×17ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经层析(4％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到3-[4-(吡啶-4-基)-苯甲酰氨基]丙基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈(0.09g,0.20mmol)，其中混有未知副产物。将粗品(0.08g,0.18mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，于0℃用MCPBA(57-86％,92mg)处理，并在室温搅拌2小时。经带水后处理和浓缩得到的残余物用无水氯化氢/乙醇处理，然后进行如实施例307的D部分所述的氨解。HPLC纯化(10％乙腈/0.1％TFA水溶液-100％乙腈)得到标题化合物(0.007g,0.01mmol)。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ8.94(bs,1H),8.65(bs,1H),8.40(m,3H),7.90(m,6H),7.64(d,1H),7.57(dd,1H),6.93(d,1H),3.43(t,2H),2.77(t,2H),1.97(m,2H)．离子喷雾MS[M+1]+=391,[M+2]2+=196.实施例310化合物310N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐A．3-[4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰氨基]丙基)-4-羟基苄腈
如实施例309的B部分所述，将3-(3-氨基丙基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苄腈(0.048g,0.18mmol)用4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸(0.042g,0.18mmol)、TBTU(0.058g,0.18mmol)和三乙胺(0.025ml)处理，经层析纯化(二氯甲烷-5％甲醇/二氯甲烷)后，得到3-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯甲酰氨基]丙基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苄腈。将该物质与盐酸吡啶鎓加热至熔融15分钟。将反应混合物冷却并用水(20ml)稀释；过滤收集沉淀的产物3-{3-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰氨基]-丙基}-4-羟基苄腈(0.031g,0.083mmol)。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.1(m,1H),7.97(m,1H),7.90(AB,2H),7.76(bs,1H),7.60(AB,2H),7.95(s,1H),7.40(d,1H),6.93(d,1H),6.87(d,1H),6.67(d,1H),3.45(t,2H),2.73(t,2H),1.93(m,2H)．离子喷雾MS[M+1]+=374.B．N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
将3-{3-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰氨基]-丙基}-4-羟基苄腈用无水氯化氢/乙醇处理，再如实施例307的D部分所述进行氨解，被转化为标题化合物。HPLC纯化(10％乙腈/0.1％TFA水溶液-100％乙腈)，得到标题化合物(0.018g,0.046mmol)。
1H NMR(CD3OD,300 MHz)δ8.94(bs,1H),8.53(bs,1H),8.0(dd,1H),7.92(AB,2H),7.84(s,1H),7.65(m,3H),7.56(dd,1H),6.95(d,1H),6.67(d,1 H),3.42(t,2H),2.77(t,2H),1.98(m,2H)．离子喷雾MS[M+1]+=391.实施例311化合物311N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(哒嗪-4-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐A．3-{3-[(哒嗪-4-基)苯甲酰氨基]丙基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苄腈
如实施例309的B部分所述,将3-(3-氨基丙基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苄腈(0.05g,0.19mmol)用4-(哒嗪-4-基)-苯甲酸(0.038g,0.18mmol)、TBTU(0.058g,0.18mmol)和三乙胺(0.035ml)处理，经层析(二氯甲烷-5％甲醇/二氯甲烷)后，得到标题化合物(0.045g，0.10mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.47(d,1H),9.27(d,1H),7.97(AB,2H),7.63(AB,2H),7.69(dd,1H),7.46(s,1H),7.18(d,1H),6.69(d,1H),5.37(s,2H),3.82(m,2H),3.50(m,4H),3.35(s,3H),2.73(t,2H),1.97(m,2H)．离子喷雾MS,[M+H]+=447.B．N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(哒嗪-4-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐
将3-{3-[(哒嗪-4-基)苯甲酰氨基]丙基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苄腈用无水氯化氢/乙醇处理，然后如实施例307的D部分所述进行氨解被转化为标题化合物。HPLC纯化得到标题化合物(0.025g,0.066mmol)。
1H NMR(DMSO,300MHz)δ10.65(s,1H),9.70(s,1H),9.30(d,1H),9.0(bs,2H),8.71(m,3H),8.05(m,5H),7.63(s,1H),7.55(dd,1H),6.95(d,1H),3.3(m,2H),2.64(t,2H),1.85(m,2H)．离子喷雾MS[M+1]+=376.实施例312化合物312N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-7-氯苯并噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐
如实施例309的B部分所述，将3-(3-氨基丙基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苄腈(0.05g,0.19mmol)用7-氯苯并噻吩-3-甲酸(0.044g,0.020mmol)、TBTU(0.058g,0.18mmol)和三乙胺(0.025ml)处理，经所层析(二氯甲烷-5％甲醇/二氯甲烷)后，得到3-{3-[7-氯苯并噻吩-2-甲酰氨基]丙基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苄腈(0.020g,0.048mmol)；离子喷雾MS,[M+H]+=447。该物质用无水氯化氢/乙醇处理，然后如实施例307的D部分所述进行氨解。HPLC纯化(10％乙腈/0.1％TFA水溶液-100％乙腈)得到标题化合物(0.005g,0.012mmol)。
1H NMR(DMSO,300MHz)δ10.66(s,1H),9.01(s,2H),8.78(m,1H),8.64(bs,2H),8.22(s,1H),8.08(s,1H),7.88(d,1H),7.66(d,1H),7.56(dd,1H),7.47(dd,21H),6.95(d,1H),3.32(m,2H),2.65(t,2H),1.86(m,2H)．离子喷雾MS[M+1]-=388,390.实施例313化合物313(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐A．(E)-3-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)丙烯基]-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈
于0℃下将2-溴-4-氰基苯酚(5g,25mmol)和MEM氯化物(3ml,26mmol)的THF(25ml)溶液加到NaH(60％,1.1g,28mmol)在THF(25ml)中的悬浮液中。将所得混合物在室温搅拌2小时，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠和水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，浓缩，获得澄明液体(6.6g,23mmol)。该产物(5.6g,20mmol)用N-烯丙基邻苯二甲酰胺(4g,21mmol)、Pd(OAc)2(0.13g,0.58mmol)、P(邻甲苯)3(0.37g,1.2mmol)和三乙胺(5.6ml,40mmol)处理。该反应混合物在密封管中于100℃加热过夜，冷却，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤(3×100ml)。有机层经硫酸镁干燥，浓缩。对残余物进行层析(20％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体状的标题化合物(3.5g,8.9mmol)。1HNMR(CDCl3,δ):300MHz)δ7.86(m,2H),7.72(m,2H),7.65(d,1H),7.44(d,1H),7.18(d,1H),6.90(d,1H),6.30(m,1H),5.33(s,2H),4.46(d,2H),3.80(d,2H),3.52(d,2H),3.40(s,3H).B．(E)-3-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈
将(E)-3-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)丙烯基]-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈(3.1g,8.0mmol)和NH2NH2水合物(0.96ml,20mmol)在乙醇(100ml)中加热回流1.5小时。将该混合物浓缩，用氢氧化钠水溶液处理，用二氯甲烷萃取(3X)。将二氯甲烷层干燥并浓缩，获得澄明油状的标题化合物(1.9g,7.2mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.70(d,1H),7.47(dd,1H),7.22(d,1H),6.75(d,1H),6.34(m,1H),5.35(s,2H),3.80(t,2H),3.50(m,4H),3.27(s,3H).C．(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
如实施例309的B部分所述，将(E)-3-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈(0.12g,0.46mmol)的DMF溶液用(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯甲酸、TBTU和三乙胺处理。经常规后处理和层析，得到所需的3-{3-[6-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰氨基]丙基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈(0.22g,0.46mmol)。将部分苄腈(0.09g,0.19mmol)用无水氯化氢/乙醇处理，然后如实施例307的D部分所述进行氨解转化为苄脒。该产物经HPLC用l0％乙腈/水(0.1％TFA)-100％乙腈洗脱纯化，得到白色固体状的标题化合物(0.05g,0.12mmol)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.43(d,1H),7.95(m,4H),7.70(d,2H),7.55(dd,1H),6.90(m,3H),6.53(m,1H),4.18(d,2H),3.95(s,3H).离子喷雾MS[M+H]+=403.实施例314化合物314(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
将如实施例313的C部分制备的(E)-3-{3-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰氨基]丙烯基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苄腈(0.12g,0.25mmol)如实施例310的A部分所述用盐酸吡啶鎓处理，得到白色固体(0.087g,0.24mmol)。该物质用无水氯化氢/乙醇处理，然后如实施例307的D部分所述进行氨解。粗产物经HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)-100％乙腈梯度洗脱纯化，然后重结晶(乙腈/甲醇)，得到白色固体状的标题化合物(0.03g,0.077mmol)。1H NMR(DMSO,300MHz)δ11.92(bs,1H),10.85(s,1H),9.03(s,2H),8.82(t,1H),8.65(s,2H),7.85(m,5H),7,65(d,2H),7.55(d,1H),6.94(d,1H),6,72(d,1H),6.42(m,2H),4.08(t,2H).离子喷雾MS[M+1]+=389.实施例315化合物315(E)-联苯-4-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基-烯丙基]-酰胺三氟乙酸盐
将(E)-3-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈(0.04g,0.2mmol)的DMF(0.5ml)溶液用联苯-4-羧酸(0.042g,0.21mmol)、TBTU(0.07g,0.22mmol)和三乙胺(60ml,0.44mmol)于35℃处理4小时，然后在室温过夜。该反应混合物用乙酸乙酯(8ml)稀释，用水洗涤(3×2ml)并在氮气流中浓缩，得到残余物。该残余物用无水乙醇处理(5ml)、冷却并用氯化氢气饱和；密封反应容器并使反应在室温搅拌过夜。用氮气流除去溶剂和过量氯化氢气；将残余物溶于甲醇(5ml)，冷却并用氨气饱和。密封反应容器并使溶液在室温搅拌过夜。用氮气流除去溶剂和过量氨气。残余物经HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)-100％乙腈梯度洗脱纯化。将适宜流份冻干，得到白色固体状标题化合物(0.012g,0.032mmol)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.84(t,1H),7.92(m,3H),7.70(d,2H),7.65(d,2H),7.54(dd,1H),7.42(m,3H),6.92(m,2H),6.50(m,1H),4.20(t,2H).离子喷雾MS[M+1]+=372.
采用类似于实施例315描述的方法，制备实施例316-324的化合物：实施例316化合物316(E)-N-[3-(5-脒基)-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺二三氟乙酸盐
由(E)-3-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈和4-吡啶-3-基苯甲酸制备标题化合物。1H NMR(DMSO,300MHz)δ10.87(s,1H),9.05(s,2H),9.00(s,1H),8.90(t,1H),8.73(s,2H),8.61(d,1H),8.25(d,1H),8.00(d,2H),7.85(m,3H),7,57(m,2H),6.95(d,1H),6.70(d,1H),6.45(m,1H),4.08(t,2H).离子喷雾MS[M+2]+=187.实施例317化合物317(E)-N-[3-(5-脒基)-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺二三氟乙酸盐
由(E)-3-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈和4-吡啶-4-基苯甲酸制备标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.97(t,1H),8.80(d,2H),8.22(d,2H),8.00(m,5H),7.55(dd,1H),6.90(m,2H),6.55(m,1H),4.22(t,2H).离子喷雾MS[M+2]+=187.实施例318化合物318(E)-联苯-3,4’-二羧酸3-酰胺4’-{[3-(5-脒基)-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺}三氟乙酸盐
由(E)-3-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈和联苯-3,4’-二羧酸3-酰胺制备标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.87(t,1H),8.18(s,1H),7.96(d,2H),7.85(m,5H),7.55(m,2H),6.95(m,2H),6.53(m,1H),4.21(t,2H).离子喷雾MS[M+1]+=415.实施例319化合物319(E)-4-叔丁基-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基]-烯丙基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐
由(E)-3-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈和4-叔丁基苯甲酸制备标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.72(t,1H),7.90(d,1H),7.78(d,2H),7.50(m,3H),6.90(m,2H),6.50(m,1H),4.17(t,2H),1.34(s,9H).离子喷雾MS[M+1]+=352.实施例320化合物320(E)-N-[3-(5-脒基)-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(3H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐
由(E)-3-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈和4-(3H-咪唑-4-基)苯甲酸制备标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.90(m,2H),8.00(m,3H),7.90(d,1H),7.85(d,2H),7.57(dd,1H),6.93(m,2H),6.53(m,1H),4.20(t,2H).离子喷雾MS[M+1]+=362；[M+2]2+=181.4.实施例321化合物321(E)-联苯-4,4’-二羧酸4-酰胺4’-{[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺}三氟乙酸盐
由(E)-3-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈和联苯-4,4'-二羧酸4-酰胺制备标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.87(t,1H),7.96(m,5H),7.79(m,4H),7.55(d,1H),6.90(m,2H),6.50(m,1H),4.22(t,2H).离子喷雾MS[M+1]+=415.实施例322化合物322(E)-N-[3-(5-脒基)-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐
由(E)-3-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈和4-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸制备标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ9.02(t,1H),8.08(d,2H),8.00(d,2H),7.90(d,1H),7.67(s,2H),7.53(dd,1H),6.90(m,2H),6.53(m,1H),4.19(t,2H).离子喷雾MS[M+1]+=362；[M+2]+=181.6.实施例323化合物323(E)-3-氧代-2,3-二氢-噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺三氟乙酸盐
由(E)-3-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈和3-氧代-2,3-二氢-噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸制备标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.90(d,1H),7.74(s,1H),7.55(dd,1H),7.40(s,1H),6.90(m,2H),6.49(m,1H),4.13(d,2H).离子喷雾MS[M+1]+=370.实施例324化合物324(E)-5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸[3-(5-脒基)-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺二三氟乙酸盐
由(E)-3-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈和5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸制备标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.97(bs,1H),8.50(m,2H),7.87(m,3H),7.70(m,2H),7.55(dd,1H),7.30(m,1H),6.89(m,2H),6.47(m,1H),4.15(d,2H).离子喷雾MS[M+1]+=379；[M+2]2+=190．实施例325化合物325(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐A．4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯甲酸
于0℃将4-吡啶-4-基苯甲酸甲酯(0.32g,1.6mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液用MCPBA(50-60％,0.88g)处理，然后在室温搅拌3小时。加入1N氢氧化钠使反应中止；二氯甲烷层用水洗涤，干燥并浓缩，得到固体的4-(1-氧-吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.23g,1.0mmol)。该物质用1N氢氧化钠(1ml)在甲醇/THF/水(1ml/1ml/3ml)中在室温处理3小时，然后用1N盐酸中和到pH约6。收集灰白色的固体，用丙酮洗涤，得到4-(1-氧-吡啶-4-基)苯甲酸(0.12g,0.56mmol)。1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.27(d,2H),8.0(d,2H),7.88(d,2H),7.83(d,2H).B．(E)-N-[3-(5-脒基)-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐
基本上如实施例307的D部分所述，由(E)-3-(3-氨基丙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄腈和4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯甲酸制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.98(bs,1H),8.50(bs,1H),8.42(d,2H),8.02(d,2H),7.95-7.88(m,5H),7.56(dd,1H),6.94(d,1H),6.88(d,1H),6.50(m,1H),4.18(d,2H).APCl MS,[M+H]+=389.实施例326化合物326联苯-4-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-酰胺三氟乙酸盐
将如实施例315制备的(E)-联苯-4-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺三氟乙酸盐(0.006g,0.0012mmol)溶于甲醇(5ml)中，用催化量的10％钯/碳处理并在氢气氛下搅拌过夜。过滤除去固体；滤液在氮气流下浓缩。然后残余物经HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)-100％乙腈梯度洗脱纯化。冻干适宜的流份得到白色固体状的标题化合物(0.006g,0.012mmol)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.90(d,2H),7.70-7.60(m,5H),7.54-7.35(m,4H),6.90(d,1H),3.43(t,2H),2.75(t,2H),1.97(m,2H).APCl MS[M+1]+=374.
以类似于实施例326描述的方法，制备实施例327-332的化合物。实施例327化合物327N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
还原(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐制备标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.93(bs,1H),8.50(m,2H),8.00(d,1H),7.90(d,2H),7.68(d,2H),7.64(d,1H),7.55(dd,1H),6.92(d,2H).3.97(s,3H),3.44(t,2H),2.76(t,2H),1.97(m,2H).APCl MS[M+1]+=405.实施例328化合物328联苯基-3,4’-二羧酸3-酰胺4’-{[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-酰胺}三氟乙酸盐
还原(E)-联苯基-3,4’-二羧酸3-酰胺4’-{[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺}三氟乙酸盐制备标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.17(s,1H),7.94-7.76(m,6H),7.65-7.52(m,3H),6.92(d,1H),3.44(t,2H),2.75(t,2H),1.97(m,2H).APCIMS[M+1]+=417.实施例329化合物3294-叔丁基-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐
还原(E)-4-叔丁基-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐制备标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.74(d,2H),7.60(d,1H),7.50(m,3H),6.89(d,1H),3.39(t,2H),2.74(t,2H),1.94(m,2H),1.33(s,9H).APCI MS[M+l]+=354.实施例330化合物330[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(3H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐
还原(E)-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(3H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐制备标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.97(s,1H),8,65(t,1H),7.99(m,3H),7.84(d,2H),7.64(d,1H),7.57(dd,1H),6.93(d,1H),3.44(m,2H),2.76(t,2H),1.98(m,2H).APCI MS[M+1]+=364.实施例331化合物331N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐
还原(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐制备标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.77(t,1H),8.06(m,4H),7.69(s,2H),7.65(d,1H),7.57(dd,1 H),6.93(d,1H),3.44(m,2H),2.76(t,2H),1.97(m,2H).APCIMS[M+1]+=364.实施例332化合物3325-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺二三氟乙酸盐
还原(E)-5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺二三氟乙酸盐制备标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.92(bs,1H),8.50(m,2H),7.90(m,2H),7.68(m,2H),7.60(d,1H),7.54(dd,1H),7.34(m,1H).6.89(d,1H),3.38(t,2H),2.76(t,2H),1.97(m,2H).APCI MS[M+1]+=381.实施例333化合物333N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-哌啶-4-基-苯甲酰胺二三氟乙酸盐
如实施例326中所述处理(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-哌啶-4-基-苯甲酰胺二三氟乙酸盐，然后在10％Pd/C的存在下在50psi氢气压下处理5小时。过滤并将滤液浓缩至干，获得标题化合物(0.005g,0.008mmol)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.50(bs,1H),7.80(d,2H),7.59(d,1H),7.55(dd,1H),7.37(d,2H),6.93(d,1H),3.5-2.9(m,7H),2.75(t,2H),2.1-1.9(m,6H)．离子喷雾MS[M+1]+=381,[M+2]2+=191.实施例334化合物3342-(3-脒基-苄基)-3-[4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯甲酰氨基]-丁酸三氟乙酸盐
Figure A9880108402371
将2-(3-脒基-苄基)-3-[4-(1-氧-吡啶-4-基)苯甲酰氨基-丁酸甲酯盐酸盐(0.60g,1.1mmol)溶于15％乙腈/水中，用1.0N氢氧化钠(6ml)处理。将该混合物在室温搅拌2小时，然用TFA酸化。该粗产物经HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)-100％乙腈梯度洗脱纯化。冻干产物流份，得到白色固体状的标题化合物(0.43g,0.92mmol)。1HNMR(DMSO-D6,300MHz)δ9.25(s,2H),9.0(s,2H),8.38(d,1H),8.28(d,2H),7.92-7.80(m,5H),7.60-7.46(m,4H),4.40(m,1H),2.94(m,3H),1.23(d,3H).FabMS,[M+H]-=433.实施例335化合物3352-(R)-(3-脒基-苄基)-3-(R)-[(3’-硝基联苯基-4-羰基)氨基]-丁酸甲酯三氟乙酸盐
采用基本上与上述类似的方法，从适宜的原料制备2-(R)-(3-脒基-苄基)-3-(R)-[(3’-硝基联苯基-4-羰基)氨基]-丁酸甲酯三氟乙酸盐。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.40-8.52(m,2H),8.15-8.30(m,2H),7.85-8.0(m,4H),7.75-7.82(m,1H),7.52(s,1H),4.35-4.51(m,1H),3.47(s,3H),3.04-3.15(m,1H),2.90-3.03(m,2H),1.23(d,3H).离子喷雾MS,[M+H]+=490.实施例336化合物3362-(R)-(3-脒基-苄基)-3(R)-(4-吡啶-2-基-苯甲酰氨基)-丁酸甲酯二三氟乙酸盐
Figure A9880108402381
采用基本上与上述类似的方法，从适宜的原料制备2-(R)-(3-脒基-苄基)-3(R)-(4-吡啶-2-基-苯甲酰氨基)-丁酸甲酯二三氟乙酸盐。1H NMR(CD3OD,300 MHz)δ8.68(d,1H),7.92-8.11(m,6H),7.47-7.68(m,5H),4.40-4.55(m,1H),3.62(s,3H),3.02-3.18(m,3H),1.32(d,3H)离子喷雾MS,[M+1]+=431.实施例337化合物3372-(R)-(3-脒基-苄基)-3(R)-[4-(1-氧-吡啶-2-基)-苯甲酰氨基]-丁酸甲酯三氟乙酸盐
Figure A9880108402382
采用基本上与上述类似的方法，从适宜的原料制备2-(R)-(3-脒基-苄基)-3(R)-[4-(1-氧-吡啶-2-基)-苯甲酰氨基]-丁酸甲酯三氟乙酸盐。1H NMR(CD3OD,300Mhz)δ8.46(d,1H),7.92(m,4H),7.67-7.77(m,2H),7.45-7.66(m,5H),4.40-4.55(m,1H),3.60(s,3H),3.02-3.18(m,3H),1.34(d,3H)离子喷雾MS,[M+1]+=447.实施例338化合物3382-{4-[3-(3-脒基-苯基)-2(R)-甲氧基羰基-1(R)-甲基丙基氨基甲酰基]-苯基)-1-甲基-吡啶鎓-二三氟乙酸盐
Figure A9880108402391
采用基本上与上述类似的方法，从适宜的原料制备2-{4-[3-(3-脒基-苯基)-2(R)-甲氧基羰基-1(R)-甲基丙基氨基甲酰基]-苯基}-1-甲基-吡啶鎓-二三氟乙酸盐。1HNMR(CD3OD,300Mhz)δ9.04(d,1H),8.66(m,1H),8.02-8.18(m,4H),7.79(d,2H),7.45-7.70(m,4H),4.38-4.50(m,1H),4.22(s,3H),3.60(s,3H),3.03-3.18(m,3H),1.38(s,3H).Fab MS[M+]+=445.实施例339化合物3392-(R)-(3-脒基-苄基)-3-(R)-[(3’,4'-二甲氧基联苯基-4-羰基)氨基]-丁酸甲酯三氟乙酸盐
Figure A9880108402392
采用基本上与上述类似的方法，从适宜的原料制备2-(R)-(3-脒基-苄基)-3-(R)-[(3’,4’-二甲氧基联苯基-4-羰基)氨基]-丁酸甲酯三氟乙酸盐。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.32(d,1H),7.82-7.9(m,2H),7.71-7.78(m,2H),7.61(s,1H),7.52(m,2H)7.22-7.30(m,2H),7.06(d,1H)4.08-4.35(m,1H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.50(s,3H),3.03-3.13(m,1H),2.92-3.02(m,2H),1.25(d,3H).离子喷雾MS,[M+H]+=490.实施例340化合物3402-(R)-(3-脒基-苄基)-3-(R)-{[(1-氧-吡啶-2-基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸甲酯三氟乙酸盐
Figure A9880108402401
采用基本上与上述类似的方法，从适宜的原料制备2-(R)-(3-脒基-苄基)-3-(R)-([(1-氧-吡啶-2-基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸甲酯三氟乙酸盐。1H NMR(CD3OD,300Mhz)δ8.73(s,1H),8.42(d,1H),8.37(m,2H),7.92-7.98(m,1H),7.42-7.68(m,5H),4.35-4.48(m,1H),3.60(s,3H),3.01-3.20(m,3H),1.32(d,3H)离子喷雾MS,[M+1]+=453.实施例341化合物3412-{5-[3-(3-脒基-苯基)-2(R)-甲氧基羰基-1(R)-甲基丙基氨基甲酰基]-噻吩-3-基}-1-甲基-吡啶鎓-二三氟乙酸盐
Figure A9880108402411
采用基本上与上述类似的方法，从适宜的原料制备2-{5-[3-(3-脒基-苯基)-2(R)-甲氧基羰基-1(R)-甲基丙基氨基甲酰基]-噻吩-3-基}-1-甲基-吡啶鎓-二三氟乙酸盐。1H NMR(CD3OD,300Mhz)δ8.99(d,1H),8.60(m,1H),8.28(s,1H),8.02-8.17(m,3H),7.45-7.68(m,4H),4.38-4.50(m,1H),4.32(s,3H),3.55(s,3H),3.02-3.15(m,3H),1.34(d,3H).Fab MS[M+]+=451.实施例342化合物3422-(R)-(3-脒基-苄基)-3(R)-{[(1-氧-吡啶-3-基)-噻吩-2-羰基]-氨基}丁酸甲酯三氟乙酸盐
采用基本上与上述类似的方法,从适宜的原料制备2-(R)-(3-脒基-苄基)-3(R)-{[(1-氧-吡啶-3-基)-噻吩-2-羰基]-氨基}丁酸甲酯三氟乙酸盐。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.67(s,1H),8.36(d,1H),8.30(dd,1H),8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.93(dd,1H),7.45-7.68(m,4H),4.37-51(m,1H),3.61(s,3H),3.02-3.18(m,3H),1.32(d,3H).离子喷雾MS,[M+H]+=453.实施例343化合物3433-{5-[3-(3-脒基-苯基)-2(R)-甲氧基羰基-1(R)-甲基丙基氨基甲酰基]-噻吩-3-基}-1-甲基-吡啶鎓-二三氟乙酸盐
Figure A9880108402421
采用基本上与上述类似的方法，从适宜的原料制备3-{5-[3-(3-脒基-苯基)-2(R)-甲氧基羰基-1(R)-甲基丙基氨基甲酰基]-噻吩-3-基}-1-甲基-吡啶鎓-二三氟乙酸盐。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ9.34(s,1H),8.80-8.88(m,2H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),8.09-8.17(m,1H),7.48-7.68(m,4H),4.46(s,3H),4.37-4.45(m,1H),3.58(s,3H),3.02-3.18(m,3H),1.33(d,3H).离子喷雾MS,M+=451.实施例344化合物3442-(R)-(3-脒基-苄基)-3(R)-[4-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰氨基]-丁酸甲酯三氟乙酸盐A．4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酸乙酯
于-78℃下，将1.6M正丁基锂的己烷溶液(9.53ml.15.24mmol)滴加到搅拌的5-溴-2-甲氧基吡啶(2.72g,14.52mmol)的THF(50ml)溶液中。将所得混合物在-78℃搅拌15分钟。往其中加入0.5M氯化锌的THF溶液(29.04ml,14.52mmol)并使所得混合物温热到室温。在另一个烧瓶中，将四(三苯膦)钯(0)(0.58g,0.50mmol)在THF(10ml)中搅拌。往其中加入4-乙基-碘代苯甲酸酯(3.61g.13.07mmol)。将两个烧瓶中的内容物合并并在室温搅拌1小时。搅拌下加入5％的氨水溶液(150ml)。该混合物用乙酸乙酯萃取(3X)。将有机层合并并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经快速层析纯化(2.5％乙酸乙酯/己烷-5％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体状的标题化合物(2.43g,9.44mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)d8.41(d,1H),8.08(d,2H),7.82(dd,1H),7.60(d,2H),6.82(d,1H),4.38(q,2H),3.98(s,3H),1.40(t,3H).B．4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯甲酸
将1N氢氧化钠溶液(20ml)加到4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯甲酸乙酯(2.43g,9.44mmol)在甲醇(20ml)和THF(20ml)中的混合物中并于35℃搅拌1小时。将反应物冷却并加入1N盐酸直至pH为约4。过滤分离沉淀并在真空干燥器中干燥，得到白色固体状的产物(2.03g,8.86mmol)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.57(d,1H),8.08(dd,1H),7.99(d,2H),7.82(d,2H),6.95(d,1H),3.89(s,3H).C．2-(R)-(3-氰基苄基)-3(R)-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯甲酰氨基]-丁酸甲酯
往搅拌的4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丁酸(0.67g,2.54mmol)的DMF(5ml)溶液中加入DIPEA(0.44ml.2.54mmol)、TBTU(0.91g,2.54mmol)和2(R)-(3-氰基苄基)-3(R)-氨基丁酸甲酯(0.59g,2.54mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠(3X)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经快速层析纯化(50％乙酸乙酯/己烷-60％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体状的标题化合物(0.83g,1.87mmol)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.43(d,1H),7.92(d,2H),7.83(dd,1H),7.63(d,1H),7.30-7.55(m,4H),6.87(d,1H),4.42-4.53(m,1H),3.98(s,3H),3.66(s,3H),2.85-3.08(m,3H),1.28(d,3H).D．2-(R)-(3-氰基苄基)-3(R)-[4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰氨基]-丁酸甲酯
将2-(R)-(3-氰基苄基)-3(R)-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯甲酰氨基]-丁酸甲酯(0.80g,1.805mmol)和吡啶盐酸盐(3.37g,21.6mmol)的混合物于160℃加热10分钟。将反应物冷却到室温，加入水(40ml)。将所得混合物分配到二氯甲烷和饱和碳酸氢钠中。有机层用饱和碳酸氢钠(2X)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到棕色泡沫状的粗产物(0.82g)。1H NMR(CDCl3,300Mhz)δ7.78-7.95(m,3H),7.65-7.73(m,1H),7.28-7.57(m,6H),6.45(d,1H),4.41-4.54(m,1H),3.66(s,3H),2.82-3.07(m,3H).1.28(d,3H).E．2-(R)-(3-脒基-苄基)-3(R)-[4-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰氨基]-丁酸甲酯三氟乙酸盐
该化合物采用基本类似于上述的方法，以2-(R)-(3-氰基苄基)-3(R)-[4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰氨基]-丁酸甲酯为原料制备。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.32(d,1H),7.88(d,1H),7.81-7.83(m,2H),7.65-7.69(m,2H),7.55-7.63(m,2H),7.45-7.52(m,2H),6.45(d,1H),4.32-4 48(m,1H),3.48(s,3H),3.01-3.11(m,1H),2.88-2.98(m,2H),1.22(d,3H).离子喷雾MS,[M+1]+=447.实施例345化合物3452-(5-脒基-2-羟基苄基)-3-(4-(吡啶-3-基))-苯甲酰氨基-丙酸甲酯
Figure A9880108402441
A．3-(4-(吡啶-3-基)-苯甲酰氨基)-丙酸叔丁酯
往4-(吡啶-3-基)-苯甲酸(1.32g,6.6mmol)在二氯甲烷(26ml)中的悬浮液中加入DMF(8ml,0.5mmol)，然后加入草酰氯(6.6ml,2M二氯甲烷溶液)。将所得悬浮液搅拌3小时，然后真空浓缩。将该残余物加到(3-氨基)-丙酸叔丁基酯盐酸盐(1.089g,6mmol)中。所得混合物用冷却到0℃的二氯甲烷(26ml)稀释，然后加入三乙胺(3.3ml,24mmol)。将所得混合物搅拌3小时，然后用乙酸乙酯∶二氯甲烷(约2∶1)稀释，用水(3x)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经快速层析纯化(60％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到白色固体状的标题化合物1.22g。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(s,9H),2.59(t,J=7Hz,2H),3.73(q,J=7Hz,2H),6.98(bt,J=7Hz,1H),7.40(m,1H),7.67(d,J=8Hz,2H),7.89(m,3H),8.63(bd,1H),8.88(bs,1H).MS m/z327(M+H).B．2-(5-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苄基)-3-(4-(吡啶-3-基)-苯甲酰氨基)-丙酸叔丁酯
往冷却的(-15℃)二异丙基胺(1.6ml,11.5mmol)的THF(20ml)溶液中滴加正丁基锂(4.6ml,2.5M己烷溶液)。将所得溶液搅拌10分钟，然后用10分钟冷却到-78℃。往该溶液中加入3-(4-(吡啶-3-基)-苯甲酰氨基)-丙酸叔丁酯(1.65g,5mmol)在THF/DMPU(6ml,1/1)中的溶液。添加完毕后，用15分钟使反应混合物温热到-40℃。往该溶液中加入溴(2.13g,5.3mmol)的THF(10ml)溶液。将该反应混合物搅拌20分钟，然后加入盐酸(5ml,1M)。该混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经快速层析纯化(80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到3.03g泡沫状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),2.81(m,1H),2.95(m,1H),3.06(m,1H),3.47(s,3H),3.54(m,2H),3.68(m,2H),3.80(m,2H),5.29(s,2H),6.91(m,2H),7.40(m,1H),7.47(m,2H),7.66(d,J=8Hz,2H),7.89(m,2H),8.64(bd,1H),8.88(bs,1H).MS m/z647(M+H).C．2-(5-碘-2-羟基苄基)-3-(4-(吡啶-3-基))-苯甲酰氨基-丙酸甲酯
往2-(5-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苄基)-3-(4-(吡啶-3-基)-苯甲酰氨基)-丙酸叔丁酯(3.03g,4.69mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入TFA(5ml)。将所得溶液搅拌19小时后浓缩至约起始体积的一半。往该溶液中加入甲苯(20ml)。将该溶液减压浓缩。将残余物溶于THF(20ml)中并冷却到-10℃。往该溶液中加入甲醇钠(2.3ml,25％wt的甲醇液)。搅拌10分钟后，用盐酸(1M)将反应混合物的pH调至6。该混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经快速层析纯化(用80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到2.13g标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.01(m,3H),3.68(m,2H),3.70(s,3H),6.67(d,J=8Hz,1H),7.39(m,3H),7.48(d,J=8Hz,2H),7.85(m,3H),8.6(dd,1H),8.70(d,1H),9.40(bs,1H).MSm/z517(M+H).D．2-(5-氰基-2-羟基苄基)-3-(4-(吡啶-3-基)-苯甲酰氨基-丙酸甲酯
往2-(5-碘-2-羟基苄基)-3-(4-(吡啶-3-基)-苯甲酰氨基-丙酸甲酯(2.1g,4.07mmol)、(Ph3P)4Pd(460mg,0.4mmol)和ZnCN2(1.42g,12.2mmol)的混合物中加入DMF(20ml)。所得混合物进行脱气并用氮气清洗，然后放入油浴中使其保持在73℃。反应混合物在该温度下搅拌90分钟后冷却、用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。水层用乙酸乙酯∶二氯甲烷(4∶1,3x)萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经快速层析纯化(用90％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)，得到1.53g标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ3.03(m,1H),3.16(m,1H),3.68(m,3H),3.70(s,3H),6.93(d,J=8Hz,1H),7.39(m,3H),7.50(d,J=8Hz,2H),7.95(m,3H),8.6(dd,1H),8.71(d,1H).MSm/z416(M+H).E．2-(5-脒基-2-羟基苄基)-3-(4-(吡啶-3-基)-苯甲酰氨基-丙酸甲酯
将2-(5-氰基-2-羟基苄基)-3-(4-(吡啶-3-基)-苯甲酰氨基-丙酸甲酯(623mg,1.5mmol)溶于氯化氢的饱和甲醇(15ml)溶液中。该溶液搅拌5小时后，减压浓缩。将残余物回收到氨的饱和甲醇(10ml)溶液中并搅拌18小时，然后减压浓缩。残余物经快速层析纯化(1％三乙胺/10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)，得到343mg固体状的标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ2.88(m,1H),3.08(m,2H),3.50(m,1H),3.67(s,3H),3.68(m,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),7.50(m,3H),7.78(d,J=8Hz,2H),8.0(d,J=8Hz,2H),8.14(m,1H),8.55(d,1H),8.86(bs,1H).MSm/z433(M+H).实施例346化合物3462(R)-(3-脒基-6-羟基苄基)-3(R)-[4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰氨基]-丁酸甲酯
Figure A9880108402471
采用上述方法制备2(R)-(3-脒基-6-羟基苄基)-3(R)-[4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰氨基]-丁酸甲酯。
本文描述的分子由于它们抑制凝血链中的倒数第二种酶(即凝血因子Xa而不是凝血酶)的能力而可抑制血液凝固。游离凝血因子Xa和组配在凝血酶原酶复合体(凝血因子Xa、凝血因子Va、钙和磷脂)中的凝血因子Xa都能够被抑制。凝血因子Xa的抑制作用通过抑制剂与酶之间直接形成复合体而获得，因此不取决于血浆辅助因子抗凝血酶Ⅲ。有效的凝血因子Xa的抑制作用可通过口服给药、连续静脉输注、静脉快速浓注或任何其它非胃肠途径施用该化合物获得，这样可获得所需的阻止凝血因子Xa诱导凝血酶原形成凝血酶的作用。
抗凝治疗适用于治疗和预防各种动脉和静脉血管的血栓形成适应症。在动脉系统中，异常血栓形成主要与冠状动脉、脑血管和外周血管有关。与这些血管的血栓形成闭合有关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、非稳定性心绞痛、血栓栓塞、与溶栓治疗和经皮穿刺冠状动脉腔内成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、瞬时局部缺血发作、中风、间歇性跛行和冠状动脉旁路移植术(CABG)或外周动脉旁路移植术。长期抗凝治疗还有益于预防血管腔狭窄(再狭窄)，再狭窄常发生于PTCA和CABG之后；并有益于维持长期血液透析患者的血管开放性。对于静脉血管来说，病理性血栓形成常发生在腹部、膝关节和髋部手术后的下肢静脉(深静脉血栓形成，DVT)。DVT还使患者处于易患肺血栓栓塞的高度危险之中。系统性弥漫性血管内凝血(DIC)常发生于脓毒性休克、某些病毒感染和癌症期间的血管系统。该适应症的特征为凝血因子的快速消耗，它们的血浆抑制剂导致威胁生命的凝块形成，遍布几个器官系统的微细血管。上述讨论的适应症包括了一些，但不是全部，适于抗凝治疗的可能的临床情况。需要短期或长期预防性抗凝治疗的情况是本领域专业人员所熟知的。
这些化合物可单独使用或与其它诊断剂、抗凝剂、抗血小板剂或纤溶剂联合使用。例如凝血因子Xa抑制剂与标准肝素、低分子量肝素、直接凝血酶抑制剂(如，水蛭素)、阿司匹林、纤维蛋白原受体拮抗剂、链激酶、脲激酶和/或纤溶酶原激活剂的联合给药可产生更强的抗血栓或血栓溶解作用。施用本文所述的化合物可治疗各种动物的血栓形成并发症，如灵长类动物(包括人)、羊、马、牛、猪、狗、大鼠和小鼠。凝血因子Xa的抑制作用不仅可用于血栓形成适应症患者的抗凝治疗中，还可用于需要抑制血液凝固的任何情况，如防止贮存的全血凝固和防止其它测试或贮存的生物学样品的凝固。因此，任何凝血因子Xa抑制剂都可加到含有或疑含有凝血因子Xa的介质中或与之接触，并且所述介质中需抑制血液凝固。
除了它们在抗凝治疗中的用途，凝血因子Xa抑制剂还可用于治疗或预防其它其中病理涉及凝血酶生成的疾病。例如由于其通过特异性裂解和激活细胞表面凝血酶受体调节多种不同类型的细胞的能力，凝血酶被认为与例如下述慢性和变性疾病的发病率和死亡率有关：关节炎、癌症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默氏病。凝血因子Xa的抑制将有效地阻断凝血酶的形成，因此可中和凝血酶在各种类型细胞中的病理学作用。
因而，本发明提供了一种抑制凝血因子Xa的方法，包括将凝血因子Xa抑制量的式Ⅰ化合物与含凝血因子Xa的物质接触。另一方面，本发明提供了一种抑制凝血酶形成的方法，包括将凝血因子Xa抑制量的式Ⅰ化合物与含有凝血因子Xa的物质接触。
另一方面，本发明提供了治疗患有或易患可通过施用凝血因子Xa抑制剂得以缓解的适应症(例如上文所述的适应症)的人或动物的方法，该方法包括施用有效量的式Ⅰ化合物或含有式Ⅰ化合物的组合物。“有效量”是指有效抑制凝血因子Xa并由此而产生所需治疗作用的本发明化合物的量。
本发明范围内还包括含至少一种式Ⅰ化合物和可药用载体或包衣的药物制剂。
实际上，本发明的化合物一般可通过非胃肠、静脉内、皮下、肌内、结肠内、鼻内、腹膜内、直肠或口服给药。
本发明的产物可以以允许通过最适宜的途径给药的形式存在，本发明还涉及适用于人类医学和兽医学的含有至少一种本发明产物的药物组合物。这类组合物可以按常规方法，使用一种或多种可药用辅剂或赋形剂制备。辅剂尤其包括稀释剂、无菌水性溶媒和各种无毒的有机溶剂。组合物可以以片剂、丸剂、颗粒、粉剂、水溶液或悬浮液、注射液、酏剂或糖浆形式存在，为获得可药用制剂，其中可含有一种或多种选自甜味剂、芳香剂、着色剂或稳定剂的物质。
载体的选择和活性物质的含量常取决于产物的溶解度和化学特性、给药的特定方式以及药学实践中所要遵守的规定。例如可用于制备片剂的赋形剂是例如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙；崩解剂是例如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐；以及润滑剂，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。为制备胶囊，使用乳糖和高分子量的聚乙二醇是有益的。当采用水悬浮液时，它们可含有乳化剂或助悬剂。也可使用稀释剂，如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或它们的混合物。
对于非胃肠给药，可使用本发明的产物在植物油，如芝麻油、花生油或橄榄油；或者水-有机溶液，如水和丙二醇；可注射有机酯，如油酸乙酯以及可药用盐的无菌水溶液中的乳液、悬浮液或溶液。本发明产物的盐的溶液特别适用于肌内或皮下注射给药。在纯净蒸馏水中的水溶液，也包括盐的溶液可用于静脉内给药，前提是它们的pH被适当调节、可被有效地缓冲并用足量的葡萄糖或氯化钠使其等渗，并且它们经加热、辐射或微孔过滤灭菌。
含有本发明化合物的适宜组合物可采用常规方法制备。例如，可将本发明的化合物溶于或悬浮在适用于喷雾器中或者悬浮液或溶液气雾剂的载体中，或者被吸附或吸附于适用于干粉吸入器中的固体载体中。
本发明的组合物中活性成分的百分比可以变化，但应具有可提供适当剂量的比例。显然，数个单位剂量可以在约同时给药。使用的剂量由医生决定，并取决于所需的治疗作用、给药途径和治疗的时间以及患者的状况。对成年人而言，吸入给药的每日剂量通常在约0.01-约100，优选约0.01-约10mg/kg体重，口服给药的每日剂量为约0.01-100，优选0.1-70，更优选0.5-10mg/kg体重，静脉给药的每日剂量为约0.01-50，优选0.01-10mg/kg体重。在各种特殊情况下，剂量由被治疗对象的不同情况，如年龄、体重、健康状况和影响药物功效的其他特点决定。
为获得所需的治疗效果，本发明的产物可依需要以任何频率给药。某些患者对较高或较低的剂量会快速反应，且可发现维持剂量要低得多。对于其他的患者，按照各位患者的生理要求可能需要以每日1-4次剂量的频率进行长时间的治疗。通常，活性产物可每日口服给药1-4次。不言而喻，对于其他患者，可能仅需最多每日一或两剂。
本发明的化合物还可与其他治疗剂，如与可通过应用本文上述的式Ⅰ化合物得以缓解的药理学适应症的治疗有关的药物或治疗技术一起配制，联合应用。
本发明的化合物可与抗凝剂、抗血小板剂、抗血栓形成剂或纤溶剂联合应用。为手术安全进行或防止有害血栓的形成，患者常在手术之前、期间或之后用这些类药物同时治疗。这些类别的药物实例有抗凝剂、抗血小板剂、抗血栓形成剂、或纤溶剂，包括任何形式的肝素、低分子量肝素、五聚糖、纤维蛋白原受体拮抗剂、凝血酶抑制剂、凝血因子Xa抑制剂或凝血因子VⅡa抑制剂。
本发明的化合物可与任何抗高血压剂或胆固醇或脂质调节剂联合应用，或者在治疗再狭窄、动脉粥样硬化或高血压中同时应用。在高血压的治疗中，可与本发明的化合物联合应用的药物实例包括下列类型的化合物：β-阻断剂、ACE抑制剂、钙通道拮抗剂和α-受体拮抗剂。在胆固醇水平升高或脂质水平失调的治疗中，可与本发明的化合物联合应用的药物实例包括已知为HMGCoA还原酶抑制剂的化合物、纤维酸(fibrate)类化合物。
应该理解，本发明包括本发明的化合物与一种或多种上述类别的治疗剂的联合用药。
按照文献和下面描述的试验，本发明范围内的化合物表现出显著的药理学活性，相信这些试验结果与在人或其他哺乳动物中的药理学活性相符。酶分析法：
使用纯酶，通过测定使酶活性50％丧失的抑制剂的浓度(IC50)评价本发明的化合物作为凝血因子Xa、凝血酶、胰蛋白酶、组织-血浆酶原激活剂(t-PA)、尿激酶-血浆酶原激活剂(u-PA)、纤溶酶和激活的蛋白C的抑制剂的能力。
所有的酶分析均在室温、96孔微量滴定板中，使用1nM最终酶浓度进行。凝血因子Xa和凝血酶的浓度采用活性位点滴定法确定，所有其他酶的浓度基于制造商提供的浓度。将本发明的化合物溶于DMSO，用其各自的缓冲液稀释并在最大的1.25％DMSO终浓度下分析。将化合物稀释液加到含缓冲液和酶并预平衡5-30分钟的滴孔中。通过加入底物引发酶反应，在Vmax微滴板阅读器(Molecular Devices)上于405nm连续监测由肽-对硝基苯胺底物的水解产生的颜色5分钟。在这些条件下，所有分析中均仅利用了不足10％的底物。用测得的起始速度计算造成与对照速度相比50％降低的抑制剂的量(IC50)。然后假设为竞争性抑制动力学，按照Cheng-Prusoff方程式(IC50=Ki[H[S]/Km])确定表观常数Ki值。
可采用另一种体外分析评价本发明化合物在正常人血浆中的效能。激活的部分促凝血酶源激酶凝固时间是一种血浆凝固分析，它依赖于就地生成的凝血因子Xa，凝血因子Xa组配到凝血酶原酶复合体中并随后形成血栓和纤维蛋白，最终形成作为该分析终点的凝块。在临床上，该分析常用于临床评价中监测常用的抗凝剂肝素以及直接作用的抗凝血酶剂的离体效用。因此，该体外分析中的活性被认为是体内抗凝活性的代表性指示。人血浆凝固分析：
在MLA Electra 800仪器上重复测定激活的部分促凝血酶原激酶凝固时间。将100μl柠檬酸化的正常人血浆(Grorge King Biomedical)加到含100μl本发明化合物在Tris/NaCl缓冲液(pH7.5)中的溶液的比色杯中并放置在仪器中。温热3分钟后，仪器自动加入100μl激活的cephaloplastin试剂(Actin,Dade)，然后加入100μl0.035M CaCl2以引发凝固反应。以分光光度法测定凝块形成并以秒计量。化合物的效能定义为将用人血浆测量的没有本发明化合物的对照凝固时间延长至两倍所需的浓度。
还可在两种成熟的急性血管血栓形成的动物实验模型中评价本发明化合物的体内抗血栓形成功效。分别采用兔颈静脉血栓形成模型和大鼠颈动脉血栓形成模型证明这些化合物在不同的人静脉血栓形成和动脉血栓形成的典型动物模型中的抗血栓形成活性。兔静脉血栓形成模型的体内实验：
这是一种成熟的富含纤维蛋白的静脉血栓形成模型，该模型得到了文献的确认并对数种包括肝素在内的抗凝剂都显示出敏感性(与低分子量肝素比较的重组截断的组织因子途径抑制剂(TFPI 1-161)在实验性静脉血栓形成中的抗血栓形成作用，J.Holst,B,Lindblad,D.Bergqvist,O.Nordfang,P.B.Ostergaard,J.O.L.Petersen,G.Nielsen和U.Hedner.，血栓形成与止血(Thrombosis and Harmostasis),71,214-219(1994))。利用该模型的目的是评价本发明化合物防止在颈静脉中损伤部位体内静脉血栓(凝块)和部分郁血形成的能力。
重1.5-2kg的雄性和雌性新西兰白兔以1ml/kg的体积用35mg/kg氯胺酮和5mg/kg赛拉嗪麻醉(肌内)。在右颈静脉中插入插管以输注麻醉剂(以约0.5ml/小时的速率给予氯胺酮/赛拉嗪17/2.5mg/kg/小时)并给予试验物质。在右颈动脉中插入插管以记录动脉血压和采集血样。用GAYMART-PUMP将体温维持在39℃。分离左外侧颈静脉并结扎所有沿暴露的2-3厘米血管的分支血管。在紧邻总静脉分支的上端，在内侧颈静脉中插入插管，插管的末端前进到总颈静脉近端。用非损伤性血管夹分离出1厘米的静脉段，通过在紧邻夹子远端的下部用18G针绕静脉结扎形成相对狭窄。这样造成了流速降低的区域并在损伤部位有部分郁血。将分离的血管段经内静脉插管轻轻用盐水漂洗2-3次。之后分离的血管段用0.5ml0.5％聚环氧乙烷(W-1)灌注5分钟。W-1是一种洗涤剂，它可破坏衬于该血管段上的内皮细胞，这样提供了血栓生成表面以引发凝块形成。5分钟后，从血管段中抽出W-1，血管段再次用盐水轻轻漂洗2-3次。然后取下血管夹，使血流恢复通过该部分血管。使凝块形成并生长30分钟，之后在狭窄结下端切下静脉并观察血流(没有血流流过时记录为完全闭合)。然后将整个分离的静脉血管段结扎，取出形成的凝块并称重(湿重)。将试验物质对最终凝块重量的影响作为初终点。将动物继续维持30分钟以测量抗凝的最终药代动力学。在血管用W-1损伤之前15分钟开始给予药物并在凝块形成和生长期间一直持续给予。采集三次血样(每次3ml)用于评价止血参数：第一次在临给予W-1之前；第二次在取下血管夹后30分钟；第三次在实验结束时。以相对于载体处理的对照动物而言，用本发明化合物处理的制品中最终凝块重量的减少表示抗血栓形成功效。大鼠动脉血栓形成模型体内实验：
使用成熟的FeCl2诱导的大鼠颈动脉血栓形成模型可评价凝血因子Xa抑制剂对富含血小板的动脉血栓形成的抗血栓形成功效(与阿司匹林相比血栓烷受体拮抗剂在大鼠动脉和静脉血栓形成模型中的优越活性，W.A.Schumacher,C.L.Heran,T.E.Steinbacher,S.Youssef和M.L.Ogletree，心血管药理学杂志(Journal of CardiovascularPharmacology),22,526-533(1993)；氯化亚铁诱导的大鼠动脉血栓形成模型，K.D.Kurtz,B.W.Main和G.E.Sandusky，血栓形成研究(Thrombosis Research),60,269-280(1990))。大鼠动脉血栓形成模型中的凝血酶抑制作用，R.J.Broersma,L.W.Kutcher和E.F.Heminger,血栓形成研究.64,405-412(1991))。该模型被广泛地用于评价包括肝素和直接作用的凝血酶抑制剂在内的各种物质的抗血栓形成效能。
重375-450g的Sprague Dawley大鼠用戊巴比妥钠(50mg/kg，腹膜内)麻醉。达到适当的麻醉水平后，剃净颈腹表面用于无菌手术。连接心电图电极并在整个实验中监测第Ⅱ导程。右股静脉和动脉中插入PE-50管分别用于给予本发明的化合物和获取血样并监测血压。在颈腹表面作中线切口。使气管暴露并插入PE-50管以确保气道开放。分离右颈动脉并在血管周围放置两根4-0丝线以协助仪器连接。将电磁流探针(0.95-1.0mm流明)放在血管周围以测量血压。在探针的远端的血管下放置一4×4mm的石蜡膜以将血管与周围肌肉分离。测量基础血流后，将预先在35％FeCl2中饱和的2×5mm滤纸条放置在探针下游血管的顶部10分钟，然后取出。FeCl2被认为是扩散进入了下面的动脉血管中，产生脱内皮作用而导致急性血栓形成。应用了FeCl2浸泡的滤纸后，监测血压、颈动脉血流和心率，观察60分钟。血管闭合(定义为测得的血流为零)后，或者如果仍维持开放，则在应用滤纸后60分钟，将损伤面的近端和远端动脉结扎并切下血管。取出血栓并立即称重，并作为研究的初终点进行记录。
手术仪器安装完毕后，抽取对照血样(B1)。所有的血样均从动脉导管采集并与柠檬酸钠混合以防止凝固。每次血样采集后，导管用0.5ml0.9％盐水冲洗。本发明的化合物在FeCl2应用前5分钟开始静脉给予。应用FeCl2和动脉血流速零时之间的时间记录为闭合时间(TTO)。在60分钟内不闭合的血管，其TTO记录为60分钟。应用FeCl2后5分钟，抽取第二次血样(B2)。与FeCl2接触后10分钟，从血管上取走滤纸并在剩余的实验时间里监测动物。达到零血流后，抽取第三次血样(B3)，取出凝块并称重。获取血样的同时，在前肢足底测量典型出血时间。对所有血样测定包括激活的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)的凝血情况。在某些情况下，本发明的化合物可口服给予。用标准技术人工拘禁大鼠并用18G弯曲剂量针(5ml/kg的体积)通过胃内饲管给予化合物。胃内给予15分钟后，将动物麻醉并如前所述安装仪器。然后按上述方案进行实验。
举例来说，在凝血因子Xa、胰蛋白酶和凝血酶分析中，化合物184的Ki值分别为27.0nM、1.72μM和2.71μM。在凝血因子Xa、胰蛋白酶和凝血酶分析中，化合物45的Ki值分别为94.0nM、129nM和477nM。在凝血因子Xa、胰蛋白酶和凝血酶分析中，化合物167的Ki值分别为19.0nM、46nM和1.228nM。
本发明还可以按其他不背离其精神和实质特征的具体形式实施。

Claims (60)

1．式Ⅰ化合物或者其可药用盐、溶剂化物或前药：
Figure A9880108400022
是单键或双键；Ra是氢、羟基或氨基；R1和R2是氢或一起是=NR9；R3是氢、-COR2R6、-C(O)R6、-CONR6R6、-CH2OR7或-CH2SR7；R4是氢、烷基、Q-烷基或硫杂环基，或者是下式的基团
Figure A9880108400023
或 R5是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、芳基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、杂芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳链烯基、杂芳链烯基、芳炔基或杂芳炔基；R6是氢或低级烷基；R7是氢、低级烷基、Ar(低级烷基)、低级酰基、芳酰基或杂芳酰基；R8是氢或低级烷基；R9是氢、R10O2C-、R10O-、HO-、氰基、R10CO-、HCO-、低级烷基、硝基或Y1aY2aN-；R10是烷基、芳烷基或杂芳烷基；Y1a和Y2a独立地是氢或烷基；A和B是氢或一起是一个键；Q是R7O-或R7S-或Y1Y2N-；Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基和芳烷基，或者Y1和Y2中的一个是酰基或芳酰基，Y1和Y2中的另一个是氢、烷基、芳基或芳烷基；Ar是芳基或杂芳基；并且n是0、1或2。
2．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中
Figure A9880108400031
是一个单键。
3．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中 是一个双键。
4．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中Ra是氢。
5．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中Ra是羟基或氨基，更优选是羟基。
6．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R1和R2一起是=NR9。
7．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R1和R2一起是=NH。
8．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3是氢。
9．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3是-CO2R6、-C(O)R6、-CH2OR7或-CH2SR7。
10．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3是-CO2R6、-CH2OR7或-CH2SR7-。
11．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3是-CO2R6或-CH2OR7。
12．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3是-CO2R6并且R6是低级烷基。
13．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3是-CH2OR7或-CH2SR7并且R7是氢或低级烷基。
14．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R4是氢、烷基、Q-烷基或下式的基团：
15．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R4是低级烷基或下式的基团：其中A和B是氢并且n是1。
16．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R4是Q-烷基。
17．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R4是R7O(低级烷基)-。
18．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R4是硫杂环基。
19．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R5是炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳链烯基、杂芳链烯基、芳炔基或杂芳炔基；更优选是稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基或稠合杂环基杂芳基。
20．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R5是环烷基、杂环基、芳烷基或芳炔基。
21．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R5是芳基或杂芳基。
22．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R5是苯基、萘基或杂芳基。
23．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R5是苯基取代的苯基、杂芳基取代的苯基、苯基取代的杂芳基或任意地被杂芳基取代的杂芳基。
24．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R6是低级烷基。
25．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中Q是R7O-。
26．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R7是氢或低级烷基。
27．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R7是Ar(低级烷基)或杂芳酰基。
28．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R8是氢。
29．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R9是氢。
30．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中A、B、R8和R9是氢。
31．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R10是低级烷基。
32．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中n是1。
33．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中
Figure A9880108400071
部分是在苯基与
Figure A9880108400072
部分的连接位的间位。
34．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中Ra是羟基、氨基，该基团在 部分的对位，后者又与苯基和
Figure A9880108400074
部分的相连位呈间位。
35．权利要求34的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中Ra是羟基。
36．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中Ar是芳基。
37．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中Ar是苯基。
38．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是：
Figure A9880108400091
Figure A9880108400101
Figure A9880108400111
Figure A9880108400151
Figure A9880108400171
Figure A9880108400181
Figure A9880108400201
Figure A9880108400221
Figure A9880108400231
Figure A9880108400241
Figure A9880108400251
Figure A9880108400261
Figure A9880108400291
(Z)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)烯丙基]-4-吡啶-3-基苯甲酰胺；N-[3-(5-脒基-2-羟在苯基)-丙基]-4-吡啶-3-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐；N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(1-氧-吡啶-4-基)苯甲酰胺二三氟乙酸盐；N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(哒嗪-4-基)苯甲酰胺二三氟乙酸盐；N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-7-氯苯并噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐；(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；(E)-联苯-4-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺三氟乙酸盐；(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺二三氟乙酸盐；(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺二三氟乙酸盐；(E)-联苯-3,4’-二羧酸3-酰胺4’-{[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺}三氟乙酸盐；(E)-4-叔丁基-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐；(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(3H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐；(E)-联苯-4,4’-二羧酸4’-酰胺4-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺三氟乙酸盐；(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐；(E)-3-氧代-2,3-二氢-噻吩并[3,2-c]哒嗪-6-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺三氟乙酸盐(E)-5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺二三氟乙酸盐联苯-4-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-酰胺三氟乙酸盐；N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐；联苯-3,4’-二羧酸3-酰胺4’-{[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-酰胺}三氟乙酸盐；4-叔丁基-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐；[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(3H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐；N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐；5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-酰胺二三氟乙酸盐；和N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-哌啶-4-基-苯甲酰胺二三氟乙酸盐。
39．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是
Figure A9880108400311
40．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是
Figure A9880108400321
41．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是
42．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是
Figure A9880108400323
43．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是
44．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是
45．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是
Figure A9880108400332
46．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是
47．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是
Figure A9880108400341
48．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是
49．权利要求1的化舍物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是
Figure A9880108400343
50．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是
Figure A9880108400351
51．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是
Figure A9880108400352
52．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是
Figure A9880108400353
53．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是2-(R)-(3-脒基-苄基)-3(R)-[4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰氨基]-丁酸甲酯三氟乙酸盐。54．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是2-(R)-(3-脒基-6-羟基苄基)-3(R)-[4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰氨基]-丁酸甲酯。
55．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-丙基]-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐。
56．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐。
57．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，它是(E)-N-[3-(5-脒基-2-羟基苯基)-烯丙基]-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐。
58．一种药物组合物，其含有药学上可接受量的权利要求1的化合物和可药用载体。
59．一种治疗可通过抑制凝血因子Xa的产生得以调节的疾病患者的方法，包括对所述患者施用药学上有效量的权利要求1的化合物。
60．一种抑制凝血因子Xa的方法，包括将凝血因子Xa抑制量的权利要求1的化合物与含有凝血因子Xa的物质接触。
61．一种抑制凝血酶形成的方法，包括将凝血因子Xa抑制量的权利要求1的化合物与含有凝血因子Xa的物质接触。
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