EA002358B1 - Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды - Google Patents

Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды Download PDF

Info

Publication number
EA002358B1
EA002358B1 EA199900239A EA199900239A EA002358B1 EA 002358 B1 EA002358 B1 EA 002358B1 EA 199900239 A EA199900239 A EA 199900239A EA 199900239 A EA199900239 A EA 199900239A EA 002358 B1 EA002358 B1 EA 002358B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
atoms
mono
ring
compound
carbon
Prior art date
Application number
EA199900239A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900239A1 (ru
Inventor
Скотт И. Клейн
Кевин Р. Гертин
Альфред П. Спада
Хейнц В. Паулс
Енг Гонг
Дэниел Г. Макгарри
Original Assignee
Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк. filed Critical Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк.
Publication of EA199900239A1 publication Critical patent/EA199900239A1/ru
Publication of EA002358B1 publication Critical patent/EA002358B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/08—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing three- or four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), которые ингибируют фактор Ха, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к использованию соединений для лечения пациентов, страдающих от состояний, которые могут быть облегчены путем введения ингибитора фактора Ха.

Description

Соединения формулы I проявляют полезную фармакологическую активность и соответственно включаются в фармацевтические композиции и используются при лечении пациентов, страдающих некоторыми заболеваниями. Более конкретно, они являются ингибиторами фактора Ха. Настоящее изобретение направлено на соединения формулы I, композиции, содержащие соединения формулы I, и их использование, которые предназначаются для лечения пациентов, страдающих от патологических состояний или подвергшихся состояниям, которые могут быть облегчены путем введения ингибитора фактора Ха.
Фактор Ха является предпоследним ферментом в каскаде коагуляции. Как свободный фактор Ха, так и фактор Ха в составе протромбиназного комплекса (фактор Ха, фактор Уа, кальций и фосфолипид) ингибируются соединениями формулы I. Ингибирование фактора Ха достигается в результате прямого образования комплекса между ингибитором и ферментом и поэтому не зависит от антитромбина III кофактора плазмы. Эффективное ингибирование фактора Ха достигается путем введения соединений или путем перорального введения, непрерывного внутривенного вливания, внутривенного введения болюса, или любым другим парентеральным путем, так чтобы достигался желаемый эффект предотвращения индуцируемого фактором Ха образования тромбина из протромбина.
Терапия антикоагулянтами показана при лечении и профилактике ряда разнообразных тромботических патологических состояний как венозной, так и артериальной сосудистой системы. В артериальной системе аномальное образование тромбов ассоциируется прежде всего с артериями коронарной, церебральной и периферической сосудистой системы. Заболевания, связанные с тромботической окклюзией этих сосудов включают, главным образом, острый инфаркт миокарда (ΛΜΙ), нестабильную стенокардию, тромбоэмболию, острую закупорку сосудов, связанную с тромболитической терапией и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой (РТСА), временные или транзиторные ишемические приступы, удар, перемежающуюся хромоту и обходное шунтирование коронарных (САВО) или периферических артерий. Хроническая антикоагулянтная терапия может быть также благоприятна при предотвращении или профилактике сужения просвета сосудов (рестеноза), которое часто происходит после РТСА и САВО, и при поддержании открытого состояния доступа к сосудам у пациентов при длительном гемодиализе. Что касается венозной сосудистой системы, патологическое образование тромбов часто происходит в венах нижних конечностей после хирургических вмешательств в брюшной полости, колене и бедре (тромбоз глубоких вен, ИУТ). ИУТ в дальнейшем предрасполагает пациента к более высокой степени риска легочной тромбоэмболии. Системная, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (1ЛС) обычно происходит в обеих сосудистых системах во время септического шока, некоторых вирусных инфекций и при раке. Это состояние характеризуется быстрым расходом факторов коагуляции и их ингибиторов в плазме в результате образования угрожающих жизни сгустков по всей системе микрососудов некоторых систем органов. Показания для терапии, обсуждаемые выше, включают некоторые, но не все, из возможных клинических ситуаций, когда оправдана терапия антикоагулянтами. Опытные специалисты в данной области осведомлены об обстоятельствах, требующих или острой, или хронической профилактической терапии антикоагулянтами.
Краткое изложение изобретения
Данное изобретение направлено на соединение формулы I:
ΝΚ8ΟΟΒ5 (I) представляет одинарную или двой ную связь;
Ка представляет водород, гидрокси или амино;
Κι и К2 представляют водород или, взятые вместе, представляют =ΝΚ9;
К3 представляет водород, -СО2Кб, -С(О)Кб, -СОИКбКб, -СН2ОК7 или -С^ЗРд;
К4 представляет водород, алкил, Р-алкил или тиогетероциклил, или группу формулы
А
К5 представляет алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гете роцикленил, сконденсированный арилциклоал кил, сконденсированный гетероарилциклоалкил, сконденсированный арилциклоалкенил, скон денсированный гетероарилциклоалкенил, сконденсированный арилгетероциклил, сконденсированный гетероарилгетероциклил, сконденсированный арилгетероцикленил, сконденсиро ванный гетероарилгетероцикленил, арил, сконденсированный циклоалкениларил, сконденсированный циклоалкиларил, сконденсированный гетероциклиларил, сконденсированный гетероциклениларил, гетероарил, циклоалкилгетероарил, циклоалкенилгетероарил, гетероцикленилгетероарил, сконденсированный сконденсированный сконденсированный сконденсированный гетероциклилгетероарил, аралкил, гетероарал кил, аралкенил, гетероаралкенил, аралкинил или гетероаралкинил;
Кб представляет водород или низший ал кил;
Р- представляет водород, низший алкил, Аг(низший алкил), низший ацил, ароил или гетероароил;
Р8 представляет водород или низший алкил;
Р9 представляет водород, К10О2С-. ЯщО-, НО-, циано, Р|ОСО-. НСО-, низший алкил, нитро или ΥΥΧ-:
К10 представляет алкил, аралкил или гетероаралкил;
Υ1α и У2а представляют независимо водород или алкил;
А и В представляют водород или, взятые вместе, являются связью;
О представляет Р-О- или В-8-, или Υ1 Υ2Ν-;
Υ1 и Υ2 представляют независимо водород, алкил, арил или аралкил, или один из Υ1 и Υ2 представляет ацил или ароил, а другой из Υ1 и Υ2 представляет водород, алкил, арил или аралкил;
Аг представляет арил или гетероарил; и η равно 0, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.
Подробное описание изобретения
Так как они использованы выше и по всему описанию изобретения, следующие термины, если не указано иное, должны пониматься как имеющие следующие значения.
Определения
Пациент включает как людей, так и других млекопитающих.
Алкил' означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной, имеющей примерно от 1 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы имеют примерно от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Термин разветвленная' означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкильной цепи. Низший алкил означает наличие примерно от 1 до 6 атомов углерода в цепи, которая может быть прямой или разветвленной. Алкильная группа может быть замещена одним или более галогенами, циклоалкилами или циклоалкенилами. Примеры алкильных групп включают метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, нпентил, 3-пентил, гептил, октил, нонил, децил и додецил.
Алкенил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную углерод-углеродную связь, которая может быть прямой или разветвленной, имеющей примерно от 2 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы имеют примерно от 2 до 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно, примерно от 2 до 6 атомов углерода в цепи.
Разветвленная означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, связаны с линейной алкенильной цепью. Низший алкенил означает примерно от 2 до 4 атомов углерода в цепи, которая может быть прямой или разветвленной. Алкенильная группа может быть замещена одним или более атомами галогена. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, нпентенил, гептенил, октенил и деценил.
Алкинил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую тройную углерод-углеродную связь, которая может быть прямой или разветвленной, имеющей примерно от 2 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы имеют примерно от 2 до 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно, примерно от 2 до 4 атомов углерода в цепи. Разветвленная означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, связаны с линейной алкинильной цепью. Низший алкинил означает примерно от 2 до 4 атомов углерода в цепи, которая может быть прямой или разветвленной. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил и децинил.
Циклоалкил' означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему из примерно от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно из примерно от 5 до 10 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкильные кольца содержат примерно от 5 до 6 атомов в кольце. Циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или различными, и являются такими, как они определены здесь. Примеры моноциклического циклоалкила включают циклопентил, циклогексил, циклогептил и аналогичные. Примеры полициклических циклоалкилов включают 1декалин, норборнил, адамантил и аналогичные.
Циклоалкенил означает не ароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему из примерно от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно из примерно от 5 до 10 атомов углерода, которая содержит, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь. Предпочтительные циклоалкиленовые кольца содержат примерно от 5 до 6 атомов в кольце. Циклоалкенил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или различными, и являются такими, как они определены здесь. Примеры моноциклических циклоалкенилов включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и аналогичные. Примером полициклического циклоалкенила является норборниленил.
Гетероцикленил означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему из примерно от 3 до 10 атомов в кольце, предпочтительно из примерно от 5 до 10 атомов в кольце, в котором один или более из атомов в кольцевой системе является (ются) иными, чем углерод, например, атомами азота, кислорода или серы, и которая содержит, по меньшей мере, одну двойную углеродуглеродную или двойную углерод-азотную связь. Предпочтительные гетероцикленильные кольца содержат примерно от 5 до 6 атомов в кольце. Приставка аза, окса или тиа перед названием гетероцикленил означает, что в кольце, соответственно в качестве кольцевого атома присутствует, по меньшей мере, один атом азота, кислорода или серы. Гетероцикленил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, причем заместитель кольцевой системы является таким, как определено здесь. Атом азота или серы гетероцикленила необязательно окислен в соответствующий Ν-оксид, 8-оксид или 8,8-диоксид. Примеры моноциклических азагетероцикленильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридил, 1,4-дигидропиридил, 1,2,3,6тетрагидропиридин, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2имидазолинил, 2-пиразолинил и аналогичные. Примеры оксагетероцикленильных групп включают 3,4-дигидро-2Н-пиран, дигидрофуранил, фтордигидрофуранил и аналогичные. Примером полициклической оксагетероцикленильной группы является 7-оксабицикло[2.2.1]гептенил. Примеры моноциклических тиагетероцикленильных колец включают дигидротиофенил, дигидротиопиранил и аналогичные.
Гетероциклил' означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему из примерно от 3 до 10 атомов в кольце, предпочтительно из примерно от 5 до 10 атомов в кольце, в котором один или более атомов в кольцевой системе является(ются) иными, чем углерод, например, атомами азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероциклилы содержат примерно от 5 до 6 атомов в кольце. Приставка аза, окса или тиа перед названием гетероциклил означает, что в кольце в качестве кольцевого атома присутствует соответственно, по меньшей мере, один атом азота, кислорода или серы. Гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или различными, и являются такими, как определены здесь. Атом азота или серы гетероциклила необязательно окислен в соответствующий Ν-оксид, 8-оксид или 8.8-диоксид. Примеры моноциклических гетероциклильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил,
1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и аналогичные.
Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему из примерно от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно из примерно от 6 до 10 атомов углерода. Арил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или различными и являются такими, как они определены здесь. Примеры арильных групп включают фенил и нафтил.
Гетероарил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему из примерно от 5 до 14 атомов в кольце, предпочтительно из примерно от 5 до 10 атомов в кольце, в котором один или более атомов в кольцевой системе является(ются) атомами иных элементов, чем углерод, например, атомами азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероарилы содержат примерно от 5 до 6 атомов в кольце. Гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или различными, и являются такими, как определены здесь. Приставка аза, окса или тиа перед названием гетероарил означает, что в кольце в качестве кольцевого атома присутствует соответственно, по меньшей мере, один атом азота, кислорода или серы. Атом азота гетероарила необязательно окислен в соответствующий Ν-оксид. Примеры гетероарилов включают пиразинил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, пиразолил, тиазолил, 1,2,4тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо [1,2-а] пиридин, имидазо [2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил,
1,2,4-триазинил, бензотиазолил и аналогичные.
Сконденсированный арилциклоалкенил означает радикал, происходящий из сконденсированного арила и циклоалкенила, которому дано определение здесь, получаемый путем удаления атома водорода из циклоалкенильной части. Предпочтительные сконденсированные арилциклоалкенилы представляют собой радикалы, в которых арил является фенилом, а циклоалкенил состоит из примерно 5-6 кольцевых атомов. Сконденсированный арилциклоалкенил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы определен здесь. Примеры сконденсированного арилциклоалкенила включают 1,2-дигидронафтилен, инден и аналогичные, в которых связь с основной частью осуществлена через неароматический атом углерода.
Сконденсированный циклоалкениларил означает радикал, происходящий из сконденсированного арилциклоалкенила, определенного здесь, получаемый путем удаления атома водорода из арильной части. Примерами сконденсированного циклоалкениларила являются такие, как описаны здесь для сконденсированного арилциклоалкенила, за исключением того, что связь с основной частью имеет место через аромагический атом углерода.
Сконденсированный арилциклоалкил означает радикал, происходящий из сконденсированного арила и циклоалкила, определенных здесь, путем удаления атома водорода из цикло алкильной части. Предпочтительными сконденсированными арилциклоалкилами являются такие, в которых арил является фенилом, а циклоалкил состоит примерно из 5-6 атомов в кольце. Сконденсированный арилциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, причем заместители кольцевой системы являются такими, как определены здесь. Пример сконденсированного арилциклоалкила включает 1,2,3,4-тетрагидронафтил и аналогичные, в которых связь с основной частью имеет место через неароматический атом углерода.
Сконденсированный циклоалкиларил означает радикал, происходящий из сконденсированного арилциклоалкила, определенного здесь, путем удаления атома водорода из арильной части. Примерами сконденсированных циклоалкиларилов являются такие, как описаны здесь для сконденсированного арилциклоалкильного радикала, за исключением того, что связь с основной частью имеет место через ароматический атом углерода.
Сконденсированный арилгетероцикленил означает радикал, получаемый из сконденсированного арила и гетероцикленила, определенных здесь, путем удаления атома водорода из гетероцикленильной части. Предпочтительные сконденсированные арилгетероцикленилы являются такими, в которых арил является фенилом, а гетероцикленил состоит из примерно 5-6 атомов в кольце. Приставка аза, окса или тиа перед названием гетероцикленильная часть сконденсированного арилгетероцикленила означает, что в качестве кольцевого атома в кольце присутствует соответственно, по меньшей мере, один атом азота, кислорода или серы. Сконденсированный арилгетероцикленил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, причем заместители кольцевой системы являются такими, как определены здесь. Атом азота или серы гетероцикленильной части сконденсированного арилгетероцикленила необязательно окислен в соответствующий Ν-оксид, 8-оксид или 8,8диоксид. Примеры сконденсированного арилгетероцикленила включают ЗН-индолинил, 1Н-2оксохинолил, 2Н-1-оксоизохинолил, 1,2дигидрохинолинил, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2дигидроизохинолинил, 3,4-дигидроизохинолинил и аналогичные, в которых связь с основной частью имеет место через не ароматический атом углерода.
Сконденсированный гетероциклениларил означает радикал, получаемый из сконденсированного арилгетероцикленила, определенного здесь, путем удаления атома водорода из арильной части. Примерами сконденсированного гетероциклениларила являются такие, как определены здесь для сконденсированного арилгетероцикленильного радикала, за исключением того, что связь с основной частью осуществлена через ароматический атом углерода.
Сконденсированный арилгетероциклил означает радикал, получаемый из сконденсированного арила и гетероциклила, определенных здесь, путем удаления атома водорода из гетероциклильной части. Предпочтительными сконденсированными арилгетероциклилами являются такие, в которых арил является фенилом, а гетероциклил состоит из примерно 5-6 атомов в кольце. Приставка аза, окса или тиа перед названием гетероциклил означает, что в кольце в качестве кольцевого атома присутствует соответственно, по меньшей мере, один атом азота, кислорода или серы. Сконденсированный арилгетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, определенными здесь. Атом азота или серы гетероциклильной части сконденсированного арилгетероциклила необязательно окислен в соответствующий Ν-оксид, 8-оксид или 8,8диоксид. Примеры предпочтительных сконденсированных арилгетероциклильных кольцевых систем включают фталимид, 1,4-бензодиоксан, индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3, 4-тетрагидрохинолин, 1Н-2,3-дигидроизоиндолил, 2,3-дигидробенз[1]изоиндолил, 1,2,3,4тетрагидробенз[д]изохинолинил и аналогичные, в которых связь с основной частью осуществлена через неароматический атом углерода.
Сконденсированный гетероциклиларил означает радикал, получаемый из сконденсированного арилгетероциклила, определенного здесь, путем удаления атома водорода из гетероциклильной части. Примерами предпочтительных сконденсированных гетероциклиларильных кольцевых систем являются такие, как описаны для сконденсированного арилгетероциклила, за исключением того, что связь с основной частью осуществлена через ароматический атом углерода.
Сконденсированный гетероарилциклоалкенил означает радикал, получаемый из сконденсированного гетероарила и циклоалкенила, которые определены здесь, путем удаления атома водорода из циклоалкенильной части. Предпочтительными сконденсированными гетероарилциклоалкенилами являются такие, в которых гетероарил и циклоалкенил, каждый, содержит примерно 5-6 атомов в кольце. Приставка аза, окса или тиа перед названием гетероарил означает, что в качестве кольцевого атома присутст9 вует соответственно, по меньшей мере, один атом азота, кислорода или серы. Сконденсированный гетероарилциклоалкенил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы такими, как определены здесь. Атом азота гетероарильной части сконденсированного гетероарилциклоалкенила необязательно окислен в соответствующий Ν-оксид. Примеры сконденсированного гетероарилциклоалкенила включают 5,6-дигидрохинолил, 5,6дигидроизохинолил, 5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6-дигидрохиназолинил, 4,5-дигидро-1Н-бензимидазолил, 4,5-дигидробензоксазолил и аналогичные, в которых связь с основной частью осуществлена через неароматический атом углерода.
Сконденсированный циклоалкенилгетероарил означает радикал, получаемый из сконденсированного гетероарилциклоалкенила, определенного здесь, путем удаления атома водорода из гетероарильной части. Примерами сконденсированных циклоалкенилгетероарилов являются такие, как описаны здесь для сконденсированных гетероарилциклоалкенилов, за исключением того, что связь с основной частью осуществлена через ароматический атом углерода.
Сконденсированный гетероарилциклоалкил означает радикал, получаемый из сконденсированного гетероарила и циклоалкила, определенного здесь, путем удаления атома водорода из циклоалкильной части. Предпочтительными сконденсированными гетероарилциклоалкилами являются те, в которых их гетероарил состоит примерно из 5-6 атомов в кольце, и циклоалкил состоит примерно из 5-6 атомов в кольце. Приставка аза, окса или тиа перед названием гетероарил означает, что в качестве кольцевого атома присутствует соответственно, по меньшей мере, один атом азота, кислорода или серы. Сконденсированный гетероарилциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, в которых заместитель кольцевой системы является таким, как определен здесь. Атом азота гетероарильной части сконденсированного гетероарилциклоалкила необязательно окислен в соответствующий Ν-оксид. Примеры сконденсированных гетероарилциклоалкилов включают
5.6.7.8- тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагид- роизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил,
5.6.7.8- тетрагидрохиназолил, 4,5,6,7-тетрагидро -
1Н-бензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил, 1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-2-онил, 1,3 -дигидроимидизол[4,5] пиридин-2 -онил и аналогичные, в которых связь с основной частью осуществлена через неароматический атом углерода.
Сконденсированный циклоалкилгетероарил' означает радикал, получаемый из сконденсированного гетероарилциклоалкила, определенного здесь, путем удаления атома водорода из гетероарильной части. Примерами сконденсированных циклоалкилгетероарилов являются такие, как описаны здесь для сконденсированных гетероарилциклоалкилов, за исключением того, что связь с основной частью осуществлена через ароматический атом углерода.
Сконденсированный гетероарилгетероцикленил означает радикал, получаемый из сконденсированного гетероарила и гетероцикленила, определенных здесь, путем удаления атома водорода из гетероцикленильной части. Предпочтительными сконденсированными гетероарилгетероцикленилами являются такие, в которых их гетероарил состоит примерно из 5-6 атомов в кольце, и гетероцикленил состоит примерно из 5-6 кольцевых атомов. Приставка аза, окса или тиа перед названием гетероарил означает, что в качестве кольцевого атома присутствует соответственно, по меньшей мере, один атом азота, кислорода или серы. Сконденсированный гетероарилгетероцикленил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, в которых заместитель кольцевой системы является таким, как определен здесь. Атом азота гетероарильной части сконденсированного гетероарилгетероцикленила необязательно окислен в соответствующий Ν-оксид. Атом азота или серы гетероцикленильной части сконденсированного гетероарилгетероцикленила необязательно окислен в соответствующий Ν-оксид, 8-оксид или 8,8диоксид. Примеры сконденсированных гетероарилгетероцикленилов включают 7,8-дигидро [1,7] нафтиридинил, 1,2-дигидро [2,7] нафтиридинил, 6,7-дигидро -3 Н-имидазо [4,5-с] пиридил, 1,2-дигидро -1,5-нафтиридинил, 1,2-дигидро -1,6нафтиридинил, 1,2-дигидро -1,7 -нафтиридинил,
1,2-дигидро - 1,8-нафтиридинил, 1,2-дигидро -2,6нафтиридинил и аналогичные, в которых связь с основной частью осуществляется через неароматический атом углерода.
Сконденсированный гетероцикленилгетероарил означает радикал, получаемый из сконденсированного гетероарилгетероцикленила, определенного здесь, путем удаления атома водорода из гетероарильной части. Примерами сконденсированных гетероцикленилгетероарилов являются такие, как описаны здесь для сконденсированных гетероарилгетероцикленилов, за исключением того, что связь с основной частью осуществлена через ароматический атом углерода.
Сконденсированный гетероарилгетероциклил означает радикал, получаемый из сконденсированного гетероарила и гетероциклила, определенных здесь, путем удаления атома водорода из гетероциклильной части. Предпочтительными сконденсированными гетероарилгетероциклилами являются такие, в которых их гетероарил состоит примерно из 5-6 кольцевых атомов, и гетероциклил состоит примерно из 5-6 кольцевых атомов. Приставка аза, окса или тиа перед названием гетероарильная или гетероциклильная часть сконденсированного гетероарилгетероциклила означает, что в качестве кольцевого атома присутствует соответственно, по меньшей мере, один атом азота, кислорода или серы. Сконденсированный гетероарилгетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, причем заместитель кольцевой системы является таким, как определен здесь. Атом азота гетероарильной части сконденсированного гетероарилгетероциклила необязательно окислен в соответствующий Ν-оксид. Атом азота или серы гетероциклильной части сконденсированного гетероарилгетероциклила необязательно окислен в соответствующий Ν-оксид, 8-оксид или
8.8- диоксид. Примеры сконденсированных ге- тероарилгетероциклилов включают 2,3-дигидро-1Н-пиррол[3,4-Ь]хинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз [Ь][1,7] нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[Ь][1,6]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4тетрагидро-9Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил, 1,2,3,4тетрагидро-9Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2-ил, 2,3дигидро-1Н-пирроло [3,4-Ь]индол-2-ил, 1Н-
2,3,4,5-тетрагидроазепино [3,4-Ь]индол-2-ил, 1Н-
2,3,4,5-тетрагидроазепино [4,3-Ь] индол-3 -ил, 1Н-
2,3,4,5-тетрагидроазепино [4,5-Ь] индол-2-ил,
5.6.7.8- тетрагидро [1,7] нафтиридинил, 1,2,3,4тетрагидро [2,7]нафтиридил, 2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-Ь] пиридил, 2,3-дигидро [ 1,4] диоксино[2,3-Ь]пиридил, 3,4-дигидро-2Н-1-окса[4,6] диазанафталинил, 4,5,6,7-тетрагидро -3 Н -имидазо [4,5-с] пиридил, 6,7-дигидро [5,8] диазанафталинил, 1,2,3,4-тетрагидро [1,5] нафтиридинил,
1,2,3,4-тетрагидро [1,6] нафтиридинил, 1,2,3,4тетрагидро [1,7] нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро [1,8]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро [2,6] нафтиридинил и аналогичные, в которых связь с основной частью осуществляется через неароматический атом углерода.
Сконденсированный гетероциклилгетероарил означает радикал, получаемый из сконденсированного гетероарилгетероциклила, определенного здесь, путем удаления атома водорода из гетероарильной части. Примерами сконденсированных гетероциклилгетероарилов являются такие, как описанные здесь для сконденсированных гетероарилгетероциклилов, за исключением того, что связь с основной частью осуществляется через ароматический атом углерода.
Аралкил означает арилалкильную группу, в которой арил и алкил являются такими, как описаны ранее. Предпочтительные аралкилы содержат низшую алкильную часть. Приме ры аралкильных групп включают бензил, 2фенэтил и нафталинметил.
Аралкенил означает арилалкенильную группу, в которой арил и алкенил являются такими, как описаны ранее. Предпочтительные аралкенилы содержат низшую алкенильную часть. Примеры аралкенильных групп включают 2-фенэтенил и 2-нафтилэтенил.
Аралкинил означает арилалкинильную группу, в которой арил и алкинил являются такими, как описаны ранее. Предпочтительные аралкинилы содержат низшую алкинильную часть. Примеры аралкинильных групп включают фенацетиленил и нафтилацетиленил.
'Гетероаралкил означает гетероарилалкильную группу, в которой гетероарил и алкил являются такими, как описаны ранее. Предпочтительные гетероаралкилы содержат низшую алкильную часть. Примеры аралкильных групп включают пиридилметил, 2-(фуран-3-ил)этил и хинолин-3-илметил.
Гетероаралкенил' означает гетероарилалкенильную группу, в которой гетероарил и алкенил являются такими, как описаны ранее. Предпочтительные гетероаралкенилы содержат низшую алкенильную часть. Примеры гетероаралкенильных групп включают 2-(пирид-3ил)этенил и 2-(хинолин-3-ил)этенил.
Гетероаралкинил означает гетероаралкинильную группу, в которой гетероарил и алкинил являются такими, как описаны ранее. Предпочтительные гетероалкинилы содержат низшую алкинильную часть. Примеры гетероаралкинильных групп включают пирид-3 -илацетиленил и хинолин-3-илацетиленил.
Гидроксиалкил означает НО-алкильную группу, в которой алкил является таким, как описан ранее. Предпочтительные гидроксиалкилы содержат низший алкил. Примеры гидроксиалкильных групп включают гидроксиметил и 2-гидроксиэтил.
Ацил означает Н-СО- или алкил-СОгруппу, в которой алкильная группа является такой, как описана ранее. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и пальмитоил.
Ароил' означает арил-СО-группу, в которой арильная группа является такой, как описана ранее. Примеры ароильных групп включают бензоил и 1- и 2-нафтоил.
Гетероароил означает гетероарил-СОгруппу, в которой гетероарильная группа является такой, как описана ранее. Примеры групп включают никотиноил и пиррол-2-илкарбонил и 1- и 2-нафтоил.
Алкокси означает алкил-О-группу, в которой алкильная группа является такой, как описана ранее. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.
Арилокси' означает арил-О-группу, в которой арильная группа является такой, как описана ранее. Примеры арилоксигрупп включают фенокси и нафтокси.
Аралкилокси' означает аралкил-Огруппу, в которой аралкильная группа является такой, как описана ранее. Примеры аралкилоксигрупп включают бензилокси и 1- или 2нафталинметокси.
Алкилтио означает алкил-8-группу, в которой алкильная группа является такой, как описана ранее. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио.
Арилтио означает арил-8-группу, в которой арильная группа является такой, как описана ранее. Примеры арилтиогрупп включают фенилтио и нафтилтио.
Аралкилтио означает аралкил-8-группу, в которой алкильная группа является такой, как описана ранее. Примером аралкилтиогруппы является бензилтио.
Υ1Υ2Ν- означает замещенную или незамещенную аминогруппу, в которой Υ1 и Υ2 являются такими, как описаны ранее. Примеры групп включают амино (Ή2Ν-), метиламино, этилметиламино, диметиламино и диэтиламино.
Алкоксикарбонил означает алкил-О-СОгруппу. Примеры алкоксикарбонильных групп включают метокси- и этоксикарбонил.
Арилоксикарбонил означает арил-О-СОгруппу. Примеры арилоксикарбонильных групп включают фенокси- и нафтоксикарбонил.
Аралкоксикарбонил означает аралкил-ОСО-группу. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.
Υ1Υ2ΝΟΟ- означает замещенную или незамещенную карбамоильную группу, в которой Υ1 и Υ2 являются такими, как описаны ранее. Примеры карбамоильных групп включают карбамоил (Η2ΝΟΘ-) и диметиламинокарбамоил (Μο2ΝΟΘ-).
Υ1Υ2Ν8Ο2- означает замещенную или незамещенную сульфамоильную группу, в которой Υ1 и Υ2 являются такими, как описаны ранее. Характерными группами являются сульфамоил (Η2Ν8Ο2-) и диметилсульфамоил (Μο2Ν8Ο2-).
Алкилсульфонил означает алкил-8О2группу. Предпочтительными группами являются те, в которых алкильная группа представляет низший алкил.
Алкилсульфинил означает алкил-8Огруппу. Предпочтительными группами являются те, в которых алкильная группа представляет низший алкил.
Арилсульфонил означает арил-8О2группу.
Арилсульфинил означает арил-8Огруппу.
Галоген означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными являются фтор, хлор или бром, и более предпочтительными являются фтор или хлор.
Заместитель кольцевой системы означает присоединенный заместитель, который необязательно замещает водород в ароматической или неароматической кольцевой системе. Замести тели кольцевой системы выбираются из группы, состоящей из арила, гетероарила, аралкила, аралкенила, аралкинила, гетероаралкила, гетероаралкенила, гетероаралкинила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, арилокси, аралкокси, ацила, ароила, галогена, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, алкилсульфинила, арилсульфинила, гетероарилсульфинила, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклила, гетероцикленила, арилдиазо, гетероарилдиазо, амидино, Υ1Υ2Ν-, Υ1Υ2Νалкила, Υ1 У'ХСО- или Υ1Υ2Ν8Ο2-, где Υ1 и Υ2 представляют независимо водород, алкил, арил или аралкил, или когда заместитель представляет Υ1Υ2Ν- или Υ1Υ2Ν-алкил, тогда один из Υ1 и Υ2 представляет ацил или ароил, а другой из Υ1 и Υ2 является водородом, алкилом, арилом или аралкилом. Когда кольцевая система является насыщенной или частично насыщенной, заместитель кольцевой системы дополнительно включает метилен (Н2С=), оксо (Ο=), тиоксо (8=), ациламино, ароиламино.
Сольват означает физическую ассоциацию соединения данного изобретения с одной или более молекулами растворителя. Данная физическая ассоциация включает различные степени ионной и ковалентной связи, включая водородную связь. В некоторых случаях сольват можно будет выделить, например, когда одна или более молекул растворителей включаются в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Сольват' охватывает как фазу раствора, так и выделяемые сольваты. Примеры сольватов включают этаноляты, метаноляты и аналогичные. Гидрат является сольватом, в котором молекула(ы) растворителя является(ются) Н2О.
Пролекарство означает форму соединения формулы I, подходящую для введения пациенту (больному) без недопустимых токсичности, раздражения, аллергических реакций и аналогичных и эффективную для предназначенного его применения, включая кетальные, сложные эфирные и цвиттерионные формы. Пролекарство трансформируется ίη νίνο, давая исходное соединение вышеприведенной формулы, например, путем гидролиза в крови. Полное обсуждение дано в работах Т. Нщис1п и V. 81с11а. Ргобгидк а§ Νονοί Осйусгу 8уЧст5. νοί. 14 ο£ Ле А.С.8. 8\·ιηρο5ίιιιη 8епе5, и Еб\\агб В. Кцсйе, еб., ВюгесегмЫе Сатега ίη Эгид Эечдп. Атепсап РНагтасеи11са1 ΑδδοΛιΙίοη апб Ре^датοη Рге§8, 1987, обе из которых включены сюда для сведения.
Предпочтительные воплощения
Предпочтительным воплощением данного изобретения является способ лечения болезненного состояния, способного к модулированию путем ингибирования продуцирования фактора
Ха, путем введения пациенту, страдающему от указанного заболевания, эффективного количества соединения формулы I.
Предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение формулы I, в которой ----- является одинарной связью.
Предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение формулы I, в которой ----- является двойной связью.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой На является водородом.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой На представляет гидрокси или амино; более предпочтительно гидрокси.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В! и Н2, взятые вместе, представляют =ΝΒ9.
Еще одним предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В1 и В2, взятые вместе, представляют =ΝΗ.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В3 является водородом.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В3 представляет -СО2В6, -С(О)В6,
-СН2ОВ7 или -СН28В7; более предпочтительными являются -СО2В6, -СН2ОВ7 или -СН28В7; еще более предпочтительны -СО2В6 или -СН2ОВ7.
Еще одним предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В3 представляет -СО2В6 и В6 является низшим алкилом.
Еще одним предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В3 представляет -СН2ОВ7 или -СН28В7 и В7 является водородом или низшим алкилом.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В4 представляет водород, алкил или ралкил, или группу формулы
А
В
Другим предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В4 представляет низший алкил или группу формулы
А
В где А и В представляют водород и η равно 1.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В4 представляет О-алкил.
Еще одним предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В4 представляет В7О (низший алкил)-.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В4 представляет тиогетероциклил.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В5 представляет алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, сконденсированный арилциклоалкил, сконденсированный гетероарилциклоалкил, сконденсированный арилциклоалкенил, сконденсированный гетероарилциклоалкенил, сконденсированный арилгетероциклил, сконденсированный гетероарилгетероциклил, сконденсированный арилгетероцикленил, сконденсированный гетероарилгетероцикленил, сконденсированный циклоалкениларил, сконденсированный циклоалкиларил, сконденсированный гетероциклиларил, сконденсированный гетероциклениларил, сконденсированный сконденсированный сконденсированный сконденсированный циклоалкилгетероарил, циклоалкенилгетероарил, гетероцикленилгетероарил, гетероциклилгетероарил, аралкил, гетероаралкил, аралкенил, гетероаралкенил, аралкинил или гетероаралкинил; более предпочтительным является сконденсированный циклоалкениларил, сконденсированный циклоалкиларил, сконденсированный гетероциклиларил, сконденсированный гетероциклениларил, сконденсированный циклоалкилгетероарил, сконденсированный циклоалкенилгетероарил, сконденсированный гетероцикленилгетероарил или сконденсированный гетероцик лилгетероарил.
Еще одним предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В5 представляет цикло алкил, гетероциклил, аралкил или аралкинил.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В5 представляет арил или гетероарил.
Другим предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В5 представляет фенил, нафтил или гетероарил.
Еще одним предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В5 представляет фенилзамещенный фенил, гетероарил-замещенный фенил, фенил-замещенный гетероарил или гетероарил, необязательно замещенный гетероари лом.
Другим предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой В6 представляет низший алкил.
Еще одним предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой К7 представляет водород или низший алкил.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой К7 представляет Аг (низший алкил) или гетероароил.
Другим предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой К8 представляет водород.
Следующим предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой К9 представляет водород.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой А, В, К8 и К9 представляют водород.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой Кю представляет низший алкил.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой О представляет К7О-.
Предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой η равно 1.
Другим предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой фрагмент
находится в мета-положении по отношению к положению присоединения фенильного фрагмента к фрагменту
Еще одним предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой Ка представляет гидрокси или амино, более предпочтительно, гидрокси, который находится в пара-положении по отношению к фрагменту
который находится в мета-положении к положению присоединения фенильного фрагмента к фрагменту
Другим предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой Аг представляет арил.
Еще одним предпочтительным аспектом соединения изобретения является соединение формулы I, в которой Аг представляет фенил.
В объем формулы I включены соединения, в которых К1 и К2, взятые вместе, представляют =ΝΚ9, где К9 представляет К10О2С-, К10О-, циано, К10СО-, необязательно замещенный низший алкил, нитро или Υ1Υ2Ν-. Такие производные сами по себе могут включать биологически активное соединение, полезное для лечения болезненного состояния, способного к модуляции путем ингибирования продуцирования фактора Ха, путем введения пациенту, страдающему от такого заболевания, или которые могут действовать как пролекарства таких биологически активных соединений, которые образуются из них в физиологических условиях.
Виды соединений по данному изобретению выбираются из следующих:
ΝΗΑε
(Ζ)-Ν - [3-(5-Карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-пиридин-3-илбензамид;
дитрифторацетат Ν-[3 -(5-карбамимидоил2-гидроксифенил)пропил]-4-пиридин-3ил)бензамида;
дитрифторацетат Ν-[3 -(5-карбамимидоил2-гидроксифенил)пропил] -4-( 1 -оксипиридин-4ил)бензамида;
трифторацетат ^[3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)пропил]-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)бензамида;
дитрифторацетат Ν-[3 -(5-карбамимидоил2-гидроксифенил)пропил]-4-(пиридазин-4-ил) бензамида;
трифторацетат N - [3 -(5-карбамимидоил-2гидроксифенил) пропил] -7 -хлорбензотиофен-2карбоксамида;
трифторацетат (Ε)-Ν -[3 -(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензамида;
трифторацетат (Ε)-Ν -[3 -(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)бензамида;
трифторацетат [3 -(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)аллил] амида (Е)-бифенил-4карбоновой кислоты;
дитрифторацетат (Е)^ -[3 -(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-пиридин-3 илбензамида;
дитрифторацетат (Е)^ -[3 -(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-пиридин-4илбензамида;
трифторацетат 4'-{ [3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)аллил] амид } 3-амида (Е)-бифенил-3,4'-дикарбоновой кислоты;
трифторацетат (Е)-4-трет-бутил-№ - [3-(5карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]бензамида;
дитрифторацетат (Е)-^[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(3Н-имидазол4-ил)бензамида;
трифторацетат 4- {[3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)аллил] амид }4'-амида (Е)-бифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты;
дитрифторацетат (Е)-^[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(1Н-имидазол-
2- ил)бензамида;
трифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)аллил] амида (Е)-3-оксо-2,3дигидротиено [3,2-с]пиридазин-6-карбоновой кислоты;
дитрифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)аллил] амида (Е)-5-пиридин-2илтиофен-2-карбоновой кислоты;
трифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)пропил]амида бифенил-4карбоновой кислоты;
трифторацетат Ν- [3 -(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)пропил]-4-(6-метоксипиридин-
3- ил)бензамида;
трифторацетат 4'-{ [3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)пропил] амид } 3 -амида бифенил3,4'-дикарбоновой кислоты;
трифторацетат 4-трет-бутил-№ - [3-(5 -карбамимидоил-2-гидроксифенил)пропил]бензамида;
дитрифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)пропил]-4-(3Н-имидазол-4ил)бензамида;
дитрифторацетат Ν- [3 -(5-карбамимидоил2-гидроксифенил)пропил]-4-(1Н-имидазол-2-ил) бензамида;
дитрифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)аллил] амида 5-пиридин-2илтиофен-2-карбоновой кислоты и дитрифторацетат Ν- [3 -(5-карбамимидоил2-гидроксифенил)пропил]-4-пиперидин-4илбензамида.
Более предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения 188, 209-211, 213, 217, 231, 276-277, 280-281, 297, 300-301, 306, 310, 321, 340 и 342.
Должно быть понятно, что данное изобретение охватывает все соответствующие комбинации конкретных и предпочтительных группировок, названных здесь.
Соединения формулы I могут быть получены путем применения или приспособления известных методов, под которыми понимаются методы, использованные в прошлом или опи санные в литературе, или с помощью методов по данному изобретению.
На схеме А приведен пример общего метода получения промежуточных соединений для использования при получении соединений формулы I согласно изобретению.
Схема В дает пример общего способа превращения промежуточных соединений, полученных по схеме А, в соединения формулы I согласно изобретению.
Схема В
Схема С дает пример общего способа осуществления взаимопревращений соединений формулы I согласно изобретению.
Кроме того, соединения формулы I, в которой К3 - гидроксиметил, могут превращаться в соответствующие тиолметильные соединения путем обработки спирта алкил- или арилсульфонилгалогенидом и замещение алкил- или арилсульфоната Ыа8Н, тиометильные соединения могут затем алкилироваться или ацилироваться, давая другие соединения, входящие в объем изобретения.
Схема Ό дает пример общего способа превращения нитрильного промежуточного соединения в соединение формулы I и дополнительных общих способов осуществления взаимных превращений соединений формулы I согласно изобретению.
Схема Ό
3. ИгЦОАс,3
НС1/ЕЮН
1. 1РгОСОС1, ЬМАР
2. Н25, Εΐ3Ν пиридин
3. Ме1,г
4. ΝΗ4ΟΑο, 2
На схеме Е приведен пример дополнительного общего способа осуществления взаимопревращений соединений формулы I согласно изобретению.
Схема Е
На схеме Г приведен пример общего способа получения соединений по данному изобретению, где Кд формулы I является необязательно замещенным фенэтилом.
На схеме О приведен пример общего способа получения соединений по данному изобретению, где Кд формулы I является метилом.
На схеме Н приведен пример общего способа получения соединений по данному изобре тению.
На схеме I приведен пример общего способа получения соединений по данному изобретению.
Опытным специалистам очевидно ясно, что некоторые соединения формулы I могут проявлять изомерию, например геометрическую изомерию, например изомерию Е или Ζ, и оптическую изомерию, например иметь К или 8 конфигурации. Геометрические изомеры включают цис и транс-формы соединений изобретения, имеющих алкенильные заместители. Отдельные геометрические изомеры и стереоизомеры в пределах формулы I, и их смеси входят в объем изобретения.
Такие изомеры могут быть выделены из их смесей путем применения или приспособления известных методов, например, хроматографических методик и методик перекристаллизации, или их можно получать отдельно из соответствующих изомеров их промежуточных соединений, например, путем применения или приспособления описанных здесь способов.
Соединения данного изобретения полезны в форме свободного основания или кислоты, или в форме их фармацевтически приемлемых солей. Все формы входят в объем изобретения.
Когда соединение данного изобретения замещено основным заместителем, образуются соли с присоединением кислоты (кислотноаддитивные соли), и они являются просто более удобной для применения формой; и на практике использование в форме соли по существу равносильно использованию их в форме свободного основания. Кислоты, которые могут использоваться для получения солей с присоединением кислоты, включают предпочтительно те, которые дают при соединении со свободным основанием фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых нетоксичны для пациента в фармацевтических дозах солей, так что благоприятные эффекты ингибирования или подавления фактора Ха, присущие свободному основанию, не снижаются за счет побочных эффектов, приписываемых анионам. Хотя фармацевтически приемлемые соли указанных основных соединений предпочтительны, все соли с присоединением кислоты полезны в качестве источников формы свободного основания, даже если конкретная соль, сама по себе, желательна только как промежуточный продукт, как, например, когда соль образуется только в целях очистки и идентификации, или когда она используется как промежуточное соединение при получении фармацевтически приемлемой соли путем процедур ионообмена. Фармацевтически приемлемыми солями в объеме изобретения являются соли, которые образуются со следующими кислотами: минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и сульфаминовая кислота; и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфаминовая кислота, хининовая кислота и аналогичные. Соответствующие соли с присоединением кислоты включают следующие: гидрогалогениды, например гидрохлорид и гидробромид, сульфат, фосфат, нитрат, сульфаминат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, малонат, оксалат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат, малеат, метиленбис-В-гидроксинафтоаты, гентизаты, мезилаты, изотионаты и ди-п-толуоилтартрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат, циклогексилсульфаминат и хинат, соответственно.
В соответствии с дополнительным признаком изобретения соли с присоединением кислот соединений изобретения получают путем взаимодействия свободного основания с соответствующей кислотой при использовании или приспособлении известных методов. Например, соли соединений изобретения с присоединением кислоты получают или путем растворения свободного основания в водном или водноспиртовом растворе, или в других подходящих растворителях, содержащих соответствующую кислоту, и выделения соли путем выпаривания раствора, или путем взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе, причем в этом случае соль выделяется непосредственно и может быть получена путем концентрирования раствора.
Соли соединений изобретения с присоединением кислоты могут быть регенерированы из солей путем применения или приспособления известных методов. Например, основные или исходные формы соединения изобретения могут регенерироваться из их солей с присоединением кислоты путем взаимодействия со щелочью, например, водным раствором бикарбоната натрия или водным раствором аммиака.
Когда соединение изобретения замещено кислотным заместителем, могут быть образованы соли с присоединением основания, и они являются просто более удобной формой для использования; и на практике использование в данной форме соли по существу равносильно использованию формы свободной кислоты. Основания, которые могут использоваться для получения солей с присоединением основания, предпочтительно включают основания, которые дают при соединении со свободной кислотой фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, катионы которых нетоксичны для организма животного в фармацевтически приемлемых дозах солей, так что благоприятные подавляющие действия на фактор Ха, присущие свободной кислоте, не ослабляются побочным действием, относимым на счет катионов. Фармацевтически приемлемыми солями, включающими, например, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в объеме изобретения являются соли, которые получаются со следующими основаниями: гидридом натрия, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, гидроксидом кальция, гидроксидом алюминия, гидроксидом лития, гидроксидом магния, гидроксидом цинка, аммиаком, этилендиамином, Ν-метилглюкамином, лизином, аргинином, орнитином, холином, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамином, хлорпрокаином, диэтаноламином, прокаином, Ν-бензилфенэтиламином, диэтиламином, пиперазином, трис(гидроксиметил)аминометаном, гидроксидом тетраметиламмония и аналогичными.
Соли с металлами соединений данного изобретения могут быть получены путем приведения в контакт гидрида, гидроксида, карбоната или подобного им реакционноспособного соединения выбранного металла в водном или органическом растворителе со свободной кислотной формой соединения. Используемый водный растворитель может быть водой или он может быть смесью воды с органическим растворителем, предпочтительно, спиртом, таким как метанол или этанол, кетоном, таким как ацетон, алифатическим простым эфиром, таким как тетрагидрофуран, или сложным эфиром, таким как этилацетат. Такие реакции обычно проводятся при температуре окружающей среды, но они могут проводиться, если желательно, при нагревании.
Соли с аминами соединений данного изобретения могут быть получены путем приведения в контакт амина в водном или органическом растворителе со свободной кислотной формой соединения. Подходящие водные растворители включают воду и смеси воды со спиртами, такими как метанол или этанол, простыми эфирами, такими как тетрагидрофуран, нитрилами, такими как ацетонитрил, или кетонами, такими как ацетон. Соли с аминокислотами могут быть получены подобным образом.
Соли соединений изобретения с присоединением основания могут регенерироваться из солей путем применения или приспособления известных методов. Например, основные соединения изобретения могут регенерироваться из их солей с присоединением основания путем обработки кислотой, например соляной кислотой.
Фармацевтически приемлемые соли также включают четвертичные соли низшего алкиламмония. В соответствии с изобретением четвертичные соли получают путем исчерпывающего алкилирования основных атомов азота в соединениях, включая неароматические и ароматические основные атомы азота, т.е. с помощью алкилирования несвязанной пары электронов азотных компонентов алкилирующим агентом, таким как метилгалогенид, особенно метилиодид или диметилсульфат. Кватернизация приводит к тому, что азотный фрагмент становится положительно заряженным и имеет отрицательный противоион, связанный с ним.
Опытному специалисту, по-видимому, вполне очевидно, что некоторые соединения изобретения не образуют стабильных солей. Однако наиболее вероятно, что соли с присоединением кислоты образуются соединениями изобретения, имеющими содержащую азот гетероарильную группу, и/или соединениями, которые содержат в качестве заместителя аминогруппу. Предпочтительными солями с присоединением кислоты соединений изобретения являются соли, у которых нет кислотной лабильной группы.
Соли соединений изобретения полезны сами по себе в качестве активных соединений, полезны также и в целях очистки соединений, например, путем использования различий в растворимости между солями и основными соединениями, побочными продуктами и/или исходными материалами с помощью методик, хорошо известных специалистам в данной области.
Исходные материалы и промежуточные соединения получают путем применения или приспособления известных методов, например методов, которые описаны в ссылочных примерах, или их очевидных химических эквивалентов, или с помощью методов по данному изобретению.
Данное изобретение далее поясняется, но не ограничивается следующими иллюстративными примерами, в которых показано получение соединений по изобретению.
В спектрах ядерного магнитного резонанса (ЯМР) химические сдвиги выражены в м. д. по отношению к тетраметилсилану. Аббревиатуры имеют следующие значения: с = синглет; д = дублет; т = триплет; м = мультиплет; дд = дублет дублетов; ддд = дублет дублетов дублетов; дт = дублет триплетов; ш = широкий.
Пример 1. Соединение 1.
О
I
СЫ
К перемешиваемому раствору 3цианобензальдегида (20 г; 153 ммоль) в 100 мл безводного ТГФ в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (61,2 г; 183 ммоль). Смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток хроматографируют (40% ЕЮАС:гексан) с получением 27,3 г (96%) акрилата 1.
'Н ЯМР (СОС13, δ): 7,43-7,8 (м, 5Н), 6,47 (д, 1=12 Гц, 1Н), 3,8 (с, 3Н).
Пример 2. Соединение 2.
о
ΟΝ
К перемешиваемому раствору соединения 1 (27,33 г) в 150 мл ЕЮН добавляют 2 г 10% Рб/СаСО3. Полученную смесь гидрируют при 45 фунт/дюйм2 (3,1'105 н/м2, 3,07 атм) Н2 в шейкере Парра в течение 8 ч при комнатной температуре. Смесь затем фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме с получением 26,93 г (98%) соединения 2 в виде прозрачного масла.
' Н ЯМР (СПС13, б) : 7,33-7,72 (м, 4Н), 3,66 (с, 3Н), 2,97 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,62 (т, 1=7,8 Гц, 2Н).
Пример 3. Соединение 3.
о
К перемешиваемому раствору соединения 2 (16,8 г; 89 ммоль) в 200 мл ТГФ:МеОН (2:1) по каплям при комнатной температуре добавляют 9 мл 10 N ΝαΟΗ. Через 2 ч большую часть растворителя удаляют в вакууме и добавляют 30 мл 5 N НС1. Полученную смесь экстрагируют несколько раз Е1ОАС. Объединенные экстракты сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют с получением 9,8 г (63%) чистой кислоты 3 в виде белого твердого вещества.
' Н ЯМР (СБС13, δ): 7,35-7,55 (м, 4Н) , 2,98 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,7 (т, 1=7,9 Гц, 2Н).
Пример 4. Соединение 4.
О
СИ
К перемешиваемому раствору карбоновой кислоты 3 (8,2 г; 47 ммоль) и ДМФ (0,5 мл) в безводном СН2С12 в атмосфере азота при комнатной температуре по каплям добавляют оксалилхлорид (6,1 мл; 70 ммоль). Через 1 ч выделение газа прекращается и растворитель и избыток оксалилхлорида удаляют в вакууме. Остаток снова растворяют в 100 мл безводного СН2С12 и охлаждают до 0°С. Добавляют меркаптопиридин (5,6 г; 50 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (7,9 мл; 56 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Смесь разбавляют
СН2С12 и промывают 1 Ν \аО11. Органический слой сушат (М§8О4), фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют (элюент = 50% ЕЮАс:гексан) с получением 5,12 г (84%) тиоэфира 4 в виде желтого масла.
1Н ЯМР (СЭС13, δ): 8,63 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,7-7,8 (м, 1Н), 7,27-7,62 (м, 6Н), 3,05 (с, 4Н).
Пример 5. Соединение 5.
Сульфат магния (19,55 г; 162 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору циннамальдегида (10,2 мл; 81 ммоль) и п-анизидина (10 г; 81 ммоль) в 200 мл СН2С12 в атмосфере азота при 0°С. Через 4 ч смесь фильтруют и фильтрат концентрируют с получением 18,87 г (98%) иминного соединения 5 в виде золотистокоричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (СЭС1з, δ) : 8,28 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,38 (м, 3Н), 7,2 (м, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 6,93 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н).
Пример 6. Соединение 6.
ЧОМе
К перемешиваемому раствору тиоэфира 5 (7 г; 26 ммоль) в безводном СН2С12 (120 мл) в атмосфере Ν2 при -78°С добавляют Т1С14 (26,1 мл, 1 М раствор в СН2О2). Через 15 мин по каплям добавляют триэтиламин (3,6 мл; 26 ммоль). Полученную смесь оставляют перемешиваться на 1/2 ч при -78°С, а затем по каплям добавляют раствор имина 1 (4,42 г; 19 ммоль в 20 мл СН2С12). Затем смесь нагревают до 0°С. Через 1,5 ч при этой температуре смесь гасят насыщенным раствором \аНСО3 и распределяют водой. Органический слой промывают 1Ν \аО11, сушат (М§8О4) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт хроматографируют (элюент = 40% ЕЮАс,/гексан) с получением 2,42 г (32%) смеси транс-/цис-в-лактамов 6а и 6Ь, 5:1, в виде смолы.
Преобладающий транс-изомер 6а: 1Н ЯМР (СЭС13, δ) : 7,2-7,6 (м, 11Н), 6,8 (д, 1=11 Гц, 2Н), 6,65 (д, 1=15,8 Гц, 1Н) , 6,2 (дд, 1=15,8, 7,9 Гц, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,42 (м, 3Н).
Пример 7. Соединение 7.
К перемешиваемому раствору 6а, 6Ь (1,5 г; 3,8 ммоль) в 60 мл ТГФ/СН3С\ (1/3) при -20°С добавляют раствор нитрата церий-аммония (СА\ 3,13 г; 5,7 ммоль в 10 мл воды). Через 15 мин добавляют еще 1,5 г САN в 5 мл воды. Еще через 30 мин смесь гасят насыщенным раствором \аНСО3 и позволяют ей достичь комнатной температуры. Полученную суспензию фильтруют через слой целита, промывают подушку целита несколько раз СН2С12 (в общем примерно 200 мл). Слои фильтрата разделяют и органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт хроматографируют (элюент = 60%
ЕЮАс:гексан) с получением 476 мг (43%) чистого транс-изомера 7а вместе с 85 мг смеси цис7Ь и транс-7а изомеров.
Преобладающий транс-изомер 7 а: 1Н ЯМР (СЭС13, ά) : 7,17-7,65 (м, 9Н), 6,52 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 6,14 (дд, 1=15,8, 7,9Гц, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 3-3,33 (м, 3Н).
Второстепенный цис-изомер 7Ь: 1Н ЯМР (СОС13, ά) : 7,21-7,52 (м, 9Н), 6,62 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,1 (дд, 1=15,8, 7,9 Гц, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н), 3,02-3,17 (м, 1Н), 2,8-2,93 (м, 1Н).
Прпимер 8. Соединение 8.
К перемешиваемому раствору транс-βлактама 7а в безводном СН2С12 в атмосфере азота при комнатной температуре по каплям добавляют триэтиламин (4,04 мл; 29 ммоль). Затем добавляют бифенилкарбонилхлорид (5,05 г; 23,2 ммоль) с последующим добавлением ΌΜΑΡ (50 мг). Через 30 мин смесь разбавляют СН2С12 и промывают 1Ν НС1. Органический слой затем сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт хроматографируют (элюент = 30% ЕЮАс:гексан) с получением 2,19 г (81%) продукта 8 в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (СЭС13, δ) : 8,06 (м, 2Н), 7,2-7,75 (м, 16Н), 6,67 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 6,23 (дд, 1=15,8, 7,9 Гц, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,1-3,3 (м, 2Н).
Пример 9. Соединение 9.
соон
МС РЬ
К перемешиваемому раствору β-лактама 8 (2,19 г; 4,7 ммоль) в 50 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют по каплям 1Ν раствор \аО11 (13,6 мл). Через 2 ч большую часть ТГФ удаляют в вакууме и добавляют 20 мл 1Ν НС1. Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс. Экстракт сушат (\а28О|), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают путем ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С\:вода, 0,1% ТГА, градиент 40-100) и фракции, содержащие продукт, лиофилизуют с получением 1,1 г (50%) карбоновой кислоты 9 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СЭС1з, δ): 7,18-7,97 (м, 18Н), 6,61 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 6,2 (дд, 1=15,8, 7,9 Гц, 1Н),
5,14 (м, 1Н), 3-3,22 (м, 3Н).
Пример 10. Соединение 10.
1Н), 4,9 (дд, 1=15,6 Гц, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 3,2-3,3 (м, 1Н), 2,8-3 (м, 1Н), 2,3 (с, 3Н).
Пример 13. Соединение 13.
СООМе
К перемешиваемому раствору карбоновой кислоты 9 (105 мг; 0,22 ммоль) в 3 мл безводного МеОН при комнатной температуре добавляют молекулярное сито (примерно 50 мг). Затем в течение примерно 2 мин пропускают газообразный НС1. Смесь затем оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют в потоке Ν2. Затем к остатку добавляют раствор N Н3 в МеОН (3 мл 7Ν раствора) и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч, дают остыть и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают путем ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3СЫ:вода:0,1% ТЕЛ, градиент 40-100) и фракции, содержащие продукт, лиофилизуют с получением 73 мг (53%) продукта 10 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-бб, δ): 8,7 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,75-7,21 (м, 14Н), 6,67 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 6,4 (дд, 1=16,1, 7,8 Гц, 1Н), 4,98 (дд, 1=16,1, 7,8 Гц, 1Н), 3,46 (с, 3Н), 3,25-3,18 (м, 1Н), 3,05-2,88 (м, 2Н).
Пример 11. Соединение 11.
Это соединение получают таким же образом, как и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют бензоилхлоридом на стадии β лактамного ацилирования. Конечный продукт 11 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3СЫ:Н2О, 0,1% ТЕ А) и лиофилизуют. 1Н ЯМР (МеОН-б4, δ):
8,61 (д, 3=11,3 Гц, 1Н), 7,83 (д, 3=7,5 Гц, 2Н), 7,15-7,67 (м, 14Н), 6,67 (д, 3=15,8 Гц, 1Н), 6,3 (дд, 3=15,8, 7,9 Гц, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 3,27 (м, 1Н), 3,1 (м, 2Н).
Пример 12. Соединение 12.
Это соединение получают таким же путем, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4, 4-бифенилкарбонилхлорид заменяется на о-толуоилхлорид на стадии βлактамного ацилирования. Конечный продукт 12 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3СЫ:Н2О, 0,1% ТЕА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, δ) : 9,3 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,7 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,7 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,6 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,2-7,6 (м, 12Н), 6,9 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,6 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,35 (дд, 1=15,6 Гц,
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4, 4-бифенилкарбонилхлорид заменяется на м-толуоилхлорид на стадии βлактамного ацилирования. Конечный продукт 13 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3СЫ:Н2О, 0,1% ТЕА) и лиофилизуют.
Ή ЯМР (ДМСО-06, δ): 9,3 (с, 1Н), 9,2 (с, 1Н), 8,7 (д, 1=7, 6 Гц, 1Н), 7,7 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,6 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,2-7,6 (м, 12Н), 6,9 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,6 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,35 (дд, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,9 (дд, 1=16,6 Гц, 1Н), 3,6 (с, 3Н), 3,2-3,3 (м, 1Н), 2,8-3 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Другие соединения, полученные таким же образом с использованием соответствующего исходного материала, включают следующие:
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на 4'-этил-4-бифенилкарбонилхлорид на стадии β-лактамного ацилирования. Конечный продукт 14 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3СХ:Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-й6, δ): 9,3 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,9 (д, ^=7,6 Гц, 1Н), 8,2 (д, .18 Гц, 2Н), 8 (д, 19 Гц, 2Н), 7,4-7,9 (м, 12Н), 7,2 (д, .18 Гц, 1Н), 6,9 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,6 (дд, 1=15,6 Гц, 1Н), 5,2 (дд, 1=16,6 Гц, 1Н), 3,7 (с, ЗН), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 2,85 (кв, 2Н), 1,4 (т, ЗН).
Пример 15. Соединение 15.
СООМе рь
О
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют З',4'-диметокси-4-бифенилкарбонилхлоридом на стадии β-лактамного ацилирования. Конечный продукт 15 очищают путем ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, δ): 9,5 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н), 8,9 (д, .1 Гц, 1Н), 8,1 (д, .18 Гц, 2Н), 7,9 (д, .19 Гц, 2Н), 7,8 (с, 2Н), 7,4-7,7 (м, 11Н), 7,25 (д, 18 Гц, 1Н), 6,6 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,4 (дд, 1=15,6 Гц, 1Н), 4 (с, ЗН), 3,9 (с, ЗН), 3,7 (с, ЗН), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,2-3,4 (м, 1Н).
Пример 16. Соединение 16.
ΝΗ
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 4-(2'-пиридил)бензоилхлорид. Конечный продукт 16 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, δ): 9,5 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н), 8,9 (д, .1 Гц, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,4 (д, .18
Гц, 2Н), 8,3 (д, .19 Гц, 1Н), 8,1 (д, .18 Гц, 2Н), 7,9 (с, 2Н), 7,4-7,8 (м, 10Н), 7,4 (д, .18 Гц), 6,9 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,6 (дд, 1=15,6 Гц, 1Н), 5,2 (дд, 1=16,6 Гц, 1Н), 3,7 (с, ЗН), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,2-3,4 (м, 1Н).
Пример 17. Соединение 17.
СООМе
РЬ
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 4-(З'-пиридил)бензоилхлорид. Конечный продукт 17 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, δ) : 9,5 (с, 1Н) , 9,3 (с, 1Н) , 8,9 (д, .1 Гц, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 8,2 (д, .18
Гц, 2Н), 8,1 (д, .19 Гц, 2Н) , 8 (д, .18 Гц, 1Н), 7,9 (с, 2Н), 7,4-7,8 (м, 9Н), 7,4 (д, .18 Гц, 1Н), 6,9 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,6 (дд, 1=15,6 Гц, 1Н) , 5,2 (дд, 1=16,6 Гц, 1Н), 3,7 (с, ЗН), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,2-3,4 (м, 1Н).
Пример 18. Соединение 18.
СООМе
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 4-(4'-пиридил) бензоилхлорид. Конечный продукт 18 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (С113С\':112О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, δ) : 9,5 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н), 9 (д, .1 Ы Гц, 1Н), 8,2 (с, 4Н), 7,8 (с, 2Н), 7,5-7,8 (м, 11Н), 7,4 (д, .18 Гц, 1Н), 6,9 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,6 (дд, ^=15,6 Гц, 1Н), 5,2 (дд, ^=16,6 Гц, 1Н), 3,7 (с, ЗН), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,2-3,4 (м, 1Н).
Пример 19. Соединение 19.
СООМе
РЬ
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 2'-метил-4-бифенилкарбонилхлорид. Конечный продукт 19 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, δ): 9,25 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н) , 8,71 (д, .1 8А Гц, 1Н) , 7,86 (д, .18 Гц, 2Н), 7,61 (д, .18 Гц, 2Н), 7,6-7,12 (м, 1ЗН), 6,67 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 1=15,9, 7,8 Гц, 1Н), 5,0 (дд, 1=16, 7,9 Гц, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 3,3-3,15 (м, 1Н), 3,11-2,9 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН).
Пример 20. Соединение 20.
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на З'-метил-4-бифенилкарбонилхлорид. Конечный продукт 20 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, δ) : 9,25 (с, 1Н), 8,99 (с,
1Н) , 8,68 (д, ^=8,7 Гц, 1Н), 7,9 (д, .19 Гц, 1Н),
7,75 (д, 19 Гц, 1Н), 7,68-7,15 (м, 1ЗН), 6,68 (д,
1=15,9 Гц, 1Н), 6,4 (дд, 1= 15,9, 7,8 Гц, 1Н), 5,0 (дд, 1=16, 7,9 Гц, 1Н), 3,46 (с, 3Н), 3,28-3,18 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример 21. Соединение 21.
о I
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 2'-метокси-4-бифенилкарбонилхлорид. Конечный продукт 21 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3СКН2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-06, δ): 9,25 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,76 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=9,5 Гц, 2Н), 7,65-6,95 (м, 15Н), 6,64 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,4 (дд, 1=15,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,99 (дд, 1=16, 7,9 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,46 (с, 3Н), 3,3-3,17 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 2Н).
Пример 22. Соединение 22.
ΝΗ
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 3'-метокси-4-бифенилкарбонилхлорид. Конечный продукт 22 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (ΟΗ3ΟΝ:Η2Θ, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
' Н ЯМР (ДМСО-06, δ): 9,23 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,9 (д, 1=9,6 Гц, 2Н),
7,68-7,18 (м, 12Н), 6,96 (дд, 1=9,6, 2 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,39 (дд, 1=15,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,98 (дд, 1=16, 7,9 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,47 (с, 3Н), 3,28-3,17 (м, 1Н), 3,08-2,86 (м, 2Н).
Ппример 23. Соединение 23.
СООМе
РЬ
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 2-нафтилкарбонилхлорид. Конечный продукт 23 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
' Н ЯМР (ДМСО-б6, δ) : 9,24 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,83 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,08-7,85 (м, 4Н), 7,68-7,2 (м, 12Н), 6,68 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 1=15,8, 7,8 Гц, 1Н), 5,03 (дд, 1=15,8, 7,8 Гц, 1Н), 3,46 (с, 3Н), 3,28-3,2 (м, 1Н), 3,13-2,95 (м, 2Н).
Пример 24. Соединение 24.
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 1 -нафтилкарбонилхлорид. Конечный продукт 24 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
А ЯМР (ДМСО-б6, δ): 9,27 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,88 (д, 1=8,67 Гц, 1Н), 8,18-8,07 (м, 1Н), 8,05-7,9 (м, 2Н), 7,7-7,2 (м, 13Н), 6,73 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,4 (дд, 1=15,9, 7,8 Гц, 1Н), 5,07 (дд, 1=16, 7,9 Гц, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 3,28-3,17 (м, 1Н), 3,12-2,95 (м, 2Н).
Пример 25. Соединение 25.
СООМе
РЬ
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 3'-этил-4-бифенилкарбонилхлорид. Конечный продукт 25 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
А ЯМР (ДМСО-06, δ) : 9,25 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,68 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,55-7,15 (м, 11Н), 6,66 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,4 (дд, 1=16, 7,8 Гц, 1Н), 4,96 (дд, 1=16, 7,8 Гц, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 3,33,18 (м, 1Н), 3,1-2,88 (м, 2Н), 2,67 (кв, 1=8,5 Гц, 2Н), 1,22 (т, 1=8,5 Гц, 3Н).
Пример 26. Соединение 26.
СООМе
РЬ
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 4'-метокси-4-бифенилкарбонилхлорид. Конечный продукт 26 очищают путем ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3СКН2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
А ЯМР (ДМСО-06, δ): 9,23 (с, 1Н), 8,96 (с,
1Н), 8,66 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9,1 Гц, 2Н),
7,72-7,22 (м, 11Н), 7,03 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,64 (д,
1=16,1 Гц, 1Н), 6,4 (дд, 1=16,1, 7,9 Гц, 1Н), 4,97 (дд, 1=16,1, 7,9 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,46 (с, 3Н),
3,28-3,15 (м, 1Н), 3,08-2,88 (м, 2Н).
Пример 27. Соединение 27.
СООМе ΝΗ 0Н_о_/“0Ме МеО
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 2',4'-диметокси-4-бифенилкарбонилхлорид. Конечный продукт 27 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-06, δ): 9,23 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,63 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,9 Гц, 2Н),
7,68-7,15 (м, 14Н), 6,72-6,52 (м, 1Н), 6,45-6,3 (м, 1Н), 5,04-4,9 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,51 (с, 3Н), 3,21-3,15 (м, 1Н), 3,08-2,85 (м, 2Н).
Пример 28. Соединение 28.
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 2'-этил-4-бифенилкарбонилхлорид. Конечный продукт 28 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-06, δ): 9,25 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=9 Гц, 2Н),
7,68-7,08 (м, 15Н), 6,65 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,38 (дд, 1=15,9, 7,8 Гц, 1Н), 5,0 (дд, 1=16, 7,9 Гц, 1Н), 3,46 (с, 3Н), 3,28-3,18 (м, 1Н), 2,52 (кв, 1=9,6 Гц, 2Н), 0,98 (т, 1=9,6 Гц, 3Н).
Пример 29. Соединение 29.
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 4'-метил-4-бифенилкарбонилхлорид. Конечный продукт 29 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-06, δ): 9,22 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,68 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,65-7,2 (м, 13Н), 6,65 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,39 (дд, 1=15,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,99 (дд, 1=16, 7,9 Гц, 1Н), 3,46 (с, 3Н), 3,28-3,18 (м, 1Н), 3,08-2,88 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 30. Соединение 30.
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 3'-этокси-4-бифенилкарбонилхлорид. Конечный продукт 30 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-06, δ) : 9,22 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,7 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,68-7,12 (м, 12Н), 6,98-6,85 (м, 1Н), 6,67 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,4 (дд, 1=16, 7,8 Гц, 1Н), 5,01 (дд, 1=16, 7,8 Гц, 1Н), 4,08 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 3,25-3,15 (м, 1Н), 3,08-2,89 (м, 2Н), 1,32 (т, 1=7,5 Гц, 2Н).
Пример 31. Соединение 31.
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 4'-этокси-4-бифенилкарбонилхлорид. Конечный продукт 31 очищают путем ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-06, δ): 9,26 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,64 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,7-7,22 (м, 11Н), 7,01 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 6,64 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,38 (дд, 1=15,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,98 (дд, 1=16, 7,8 Гц, 1Н), 4,06 (кв, 1=8,2 Гц, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 3,3-3,18 (м, 1Н), 3,08-2,85 (м, 2Н), 1,32 (т, 1=8,2 Гц, 3Н).
Пример 32. Соединение 32.
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 5 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на 2'-этокси-4-бифенилкарбонилхлорид. Конечный продукт 32 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-06, δ) : 9,24 (с, 1Н), 9,11 (с,
1Н), 8,68 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=9 Гц, 2Н),
7,6 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,59-6,95 (м, 13Н), 6,65 (д,
1=15,9 Гц, 1Н), 6,39 (дд, 1=15,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,98 (дд, 1=16, 7,8 Гц, 1Н), 4,03 (кв, 1=8,1 Гц, 2Н),
3,47 (с, 3Н), 3,28-3,18 (м, 1Н), 3,1-2,88 (м, 2Н),
1,24 (т, 1=8,1 Гц, 3Н).
Пример 33. Соединение 33.
К перемешиваемому раствору 2-нафтальдегида (20 г; 0,13 моль) в 200 мл СН2С12 при комнатной температуре добавляют п-анизидин (15,8 г; 0,13 моль) с последующим добавлением безводного сульфата магния (16,9 г; 0,14 моль). Через 3,5 ч смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 31,5 г (92%) имина 33.
1Н ЯМР (СБС13, δ): 8,64 (с, 1Н), 8,19 (м, 2Н), 7,78-7,98 (м, 3Н), 7,43-7,56 (м, 2Н), 7,32 (м, 2Н), 6,96 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н).
Пример 34. Соединение 34.
Получено с использованием транс-3-(2'нафтил)акролеина, п-анизидина и безводного сульфата магния, как описано для соединения 33, выше.
1Н ЯМР (СЭС13, δ): 8,35 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,78-7,9 (м, 4Н), 7,72 (м, 1Н), 7,5 (м, 2Н), 7,25 (м, 4Н), 6,93 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н).
Пример 35. Соединение 35.
Получено с использованием транс-3-(4'бифенил)акролеина, п-анизидина и безводного сульфата магния, как описано для соединения 33, выше.
1Н ЯМР (СБС13, δ) : 8,33 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,2-7,68 (м, 13Н), 6,9 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н).
Пример 36. Соединение 36.
Получено с использованием 4-бифенилкарбоксальдегида, п-анизидина и безводного сульфата магния, как описано для соединения 33, выше.
1Н ЯМР (СПС13, δ) : 8,52 (с, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 4Н), 7,35-7,52 (м, 3Н), 7,27 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н).
Пример 37. Соединение 37.
СООМе
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 33 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на бензоилхлорид. Конечный продукт 37 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3СК:Н2О, 0,1% ТРЛ) и лиофилизуют.
ЯМР (МеОН-б4, δ): 9,01 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,77-7,98 (м, 6Н), 7,43-7,67 (м, 9Н), 5,53 (м, 1Н),
3,56 (м, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 3,1 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н).
Пример 38. Соединение 38.
СООМе
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 34 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на бензоилхлорид. Конечный продукт 38 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3СК:Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-06, δ): 9,27 (с, 2Н), 9,1 (с, 2Н), 8,72 (д, 1Н), 7,4-7,95 (м, 16Н), 6,86 (д, Э=18 Гц, 1Н), 6,54 (дд, 1=10,6 Гц, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 3,32 (м, 1Н), 3,04 (м, 2Н).
Пример 39. Соединение 39.
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 35 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на бензоилхлорид. Конечный продукт 39 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-Щ δ): 9,25 (с, 2Н), 9,11 (с, 2Н), 8,74 (д, 1Н), 7,30-8 (м, 22Н), 6,23 (д, Э=18 Гц, 1Н), 6,47 (дд, Э=18, 6 Гц, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 3,3 (м, 2Н), 3,03 (м, 2Н).
Пример 40. Соединение 40.
Это соединение получают таким же образом, что и соединение 10, выше, исходя из имина 36 и тиоэфира 4. 4-Бифенилкарбонилхлорид заменяют на стадии β-лактамного ацилирования на бензоилхлорид. Конечный продукт 40 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3С№Н2О, 0,1% ТРА) и лиофилизуют.
1Н ЯМР (ДМСО-Щ δ): 9,23 (с, 2Н), 9,05 (с, 2Н), 8,97 (с, 2Н), 7,28-7,8 (м, 18Н), 5,35 (т, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 3,31 (м, 1Н), 2,89 (дд, 1Н), 2,6 (дд, 1Н).
Пример 41. Соединение 41.
К перемешиваемому раствору карбоновой кислоты 9 (980 мг; 2 ммоль) и триэтиламина (0,44 мл; 3,2 ммоль) в безводном ТГФ в атмо51 сфере Ν2 при 0°С по каплям добавляют изобутилхлорформиат (0,39 мл; 3 ммоль). Через 15 мин по каплям добавляют раствор боргидрида натрия (153 мг; 4 ммоль в 5 мл воды). Смеси дают подогреться до комнатной температуры. Через 1 ч большую часть ТГФ удаляют в вакууме. Затем добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией (элюент = 35% ЕЮАс:гексан) с получением 720 мг (76%) спирта 41.
1Н ЯМР (СОС13, δ): 7,92 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,2-7,72 (м, 16Н), 6,67 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 6,27 (дд, 1=15,5, 7,8 Гц, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,5 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,82-3,03 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н).
Пример 42. Соединение 42.
СН2ОН
К перемешиваемому раствору спирта 41 (106 мг; 0,22 ммоль) в 3 мл безводного МеОН при комнатной температуре добавляют молекулярное сито (примерно 50 мг) . Затем примерно в течение 2 мин пропускают газообразный НС1. Смесь затем оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют в потоке Ν2. К остатку затем добавляют раствор ΝΗ3 в МеОН (3 мл 7Ν раствора) и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч, дают ей остыть и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3СЫ : вода, 0,1% ТЕЛ, градиент 40-100) и фракции, содержащие продукт, лиофилизуют с получением 29 мг (22%) продукта 42 в виде трифторацетатной соли.
Пример 43. Соединение 43.
К перемешиваемому раствору спиртового соединения (88 мг; 0,2 ммоль) в 2 мл ТГФ:ДМФ 2:1 в атмосфере Ν2 при 0°С добавляют ΝαΗ (15 мг 60% дисперсии; 0,4 ммоль). Через 15 мин добавляют метилиодид (0,02 мл; 0,3 ммоль) и смеси дают подогреться до комнатной температуры. Через 2 ч смесь гасят насыщенным раствором ΝαΙ 1СХ)3. Большую часть ТГФ удаляют в вакууме и остаток разбавляют водой и экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты сушат (Ж28О4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт хроматографируют (элюент = 35% Е1ОАс:гексан) с получением 21 мг (23%) продукта 43 вместе с 34 мг регенерированного спирта 41.
1Н ЯМР (СПС13, δ) : 7,93 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 7,15-7,83 (м, 16Н), 6,57 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 6,22 (дд, 1=15,8, 6,8 Гц, 1Н), 5 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 3,27 (м, 1Н), 2,87-3,03 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н).
Пример 44. Соединение 44.
СН2ОМе
ΝΗ НМ /=* оию
Через перемешиваемый раствор соединения 43 (20 мг; 0,04 ммоль) в 1,5 мл смеси пиридин:1:1Х 2:1 пропускают Н28 в течение примерно 1 мин. Смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют в потоке Ν2, и потом собирают в 2 мл СН2С12. Добавляют метилиодид (1 мл) и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток собирают в 2 мл МеОН и добавляют ΝΗ^Άο (30 мг). Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и затем дают ей остыть. Растворитель затем удаляют в вакууме и остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3СЫ:Н2О, 0,1% ТЕ А, градиент 40-100% С113СХ) и фракции, содержащие продукт, лиофилизуют с получением 13 мг (51%) продукта 44 в виде трифторацетатной соли.
1Н ЯМР (МеОН-б4, δ): 8,47 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,17-7,73 (м, 14Н), 6,55 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 6,31 (дд, 1=15,8, 7,9 Гц, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 3,7 (дд, 1=9,5, 3,1 Гц, 1Н), 3,47 (дд, 1=9,5, 3,1 Гц, 1Н), 3 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,35 (м, 1Н).
Пример 45. Соединение 45.
Смесь спирта 41 (480 мг; 1 ммоль), пиридина (0,40 мл; 4,9 ммоль) и уксусного ангидрида (0,12 мл; 1,2 ммоль) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день добавляют 3 капли пиридина и уксусного ангидрида. На следующий день реакция не завершается и поэтому добавляют 4 мг ΌΜΑΡ. Через 1 ч реакция завершается по ТСХ. Смесь разбавляют СН2С12 и промывают 0,1Ν раствором НС1. Органический слой сушат (М§8О4), фильтруют и концентрируют с получением 520 мг соединения 45. 1Н ЯМР (СОС13, δ): 7,98 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,17-7,58 (м, 12Н), 6,94 (д, 1Н), 6,55 (д, 1=18 Гц, 1Н), 6,21 (дд, 1=18, 5 Гц, 1Н), 5,1 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 2,68-2,97 (м, 2Н), 2,51 (м, 1Н).
Пример 46. Соединение 46.
Соединение 45 превращают в соответствующий амидин 46, используя последовательность сероводород/метилиодид : ацетат аммония, описанную для превращения 43 в 44. Продукт 46 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой и выделяют в виде его трифторацетатной соли.
1Н ЯМР (ДМСО-й6, δ) : 9,31 (с, 2Н), 8,97 (с, 2Н), 8,7 (д, 1Н), 7,18-8 (м, 18Н), 6,6 (д, 1=18 Гц, 1Н), 6,40 (дд, 1=18, 6 Гц, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 1,93 (с, 3Н).
Пример 47. Соединение 47.
1^1 СООН ΝΗ
Карбоновую кислоту 9 превращают в ее соответствующий амидин 47, используя последовательность сероводород : метилиодид : ацетат аммония, описанную для превращения 43 в 44. Продукт 47 выделяют путем ВЭЖХ с обращенной фазой в виде его трифторацетатной соли.
1Н ЯМР (МеОН-б4, δ): 8 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,22-7,77 (м, 14Н), 6,73 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 6,4 (дд, 1=15,8, 7,9 Гц, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 3,08-3,45 (м, 3Н).
Пример 49. Соединение 49.
ИгЧгЛ
ΗΝ*—( ,ΟΟΟιΡγ
К перемешиваемому раствору карбоновой кислоты 48 (120 мг; 0,29 ммоль) в 5 мл безводного СН2С12 в атмосфере Ν2 при комнатной температуре добавляют триэтиламин (0,05 мл; 0,38 ммоль). По каплям добавляют изопропилхлорформиат (0,38 мл 1М раствора в толуоле). Через 30 мин добавляют ΌΜΆΡ (18 мг; 0,15 ммоль) и смесь оставляют дополнительно перемешиваться в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют СН2С12 и промывают 1Ν НС1. Органический слой затем сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт хроматографируют (элюент = 40% Е1ОАс : гексан) с получением 44 мг (33%) соответствующего изопропилового эфира. Это соединение затем превращают в соответствующий амидин 49 с помощью процедуры сероводород : метилиодид : ацетат аммония, как описано для превращения 43 в 44. Продукт 49 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой и выделяют в виде его трифторацетатной соли.
1Н ЯМР (МеОН-<34, δ): 8,6 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,16-7,7 (м, 12Н), 6,69 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 6,32 (дд, 1=15,8, 7,9 Гц, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 1,07 (д, 1=6 Гц, 3Н), 0,97 (д, 1=6 Гц, 3Н).
Пример 50. Соединение 50.
Это соединение получают путем превращения соединения 48 в соответствующий амидин, используя последовательность сероводород: метилиодид: ацетат аммония, описанную для превращения 43 в 44. Продукт 50 очищают ВЭЖХ с обращенной фазой и выделяют в виде его трифторацетатной соли. 1Н ЯМР (МеОН-б4, δ): 8,6 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,16-7,7 (м, 12Н), 6,69 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 6,32 (дд, 1=15,8, 7,9 Гц, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 1,07 (д, 1=6 Гц, 3Н), 0,97 (д, 1=6 Гц, 3Н).
Пример 51. Соединение 51.
Через перемешиваемый раствор карбоновой кислоты 50 (96 мг; 0,18 ммоль) в 3 мл Е1ОН при комнатной температуре пропускают НС1 в течение примерно 3 мин. Смесь оставляют перемешиваться в течение 7 ч при комнатной температуре и затем хранят в холодильнике (0°С) в течение выходных дней. Затем растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (ВЭЖХОФ). Продукт 51 выделяют в виде его трифторацетатной соли.
1Н ЯМР (МеОН-б4, δ) : 8,63 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,16-7,68 (м, 12Н), 6,68 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 6,32 (дд, 1=15,8, 7,9 Гц, 1Н), 5 (м, 1Н), 4,02 (кв, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 3,07 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 1,05 (т, 3Н).
Пример 52. Соединение 52.
СООМе ρίι
ΝΗ ΗΝ 0К/
Смесь соединения 11 и 10% Ρά/С (25 мг) в Е1ОЛС (2 мл) :Е1ОН (5 мл) гидрируют при 45 фунт/дюйм2 (3,1 кг/см2, 3,07 атм) Н2 в течение 19 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют. Сырой продукт очищают ВЭЖХОФ (С113С\ : вода, 0,1% ТЕЛ, градиент 10100% С113(’Ν) и фракции, содержащие продукт, лиофилизуют с получением 21 мг 52.
Ίΐ ЯМР (МеОН-04, δ): 8,27 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,43-7,65 (м, 7Н), 7,09-7,27 (м, 5Н), 4,35 (м, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 2,95-3,15 (м, 3Н), 2,54-2,75 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н).
Разделение соединения 10.
Рацемическое соединение 10 (примерно 650 мг обнаруженного единственного диастереоизомера с предполагаемым синстереохимическим строением) разделяют на два энантиомера 53 (позже элюируемый изомер) и 54 (раньше элюируемый изомер), используя препаративную ВЭЖХ (колонка СН1га1рак ΆΌ, 50 мм Ю х 500 мм, 15 микрон). Подвижная фаза представляет собой гептан (А) с 0,1% ТГА и изопропанол (В) с 0,1% ТГА, изократные 20% А, 80% В (поток = 200 мл/мин). Позже элюируемый изомер выделяется путем концентрирования в вакууме. Выход составляет 180 мг. Было найдено, что % ээ (% ее) энантиомера 53 составляет 100% по аналитической ВЭЖХ (СЫга1рак ΑΌ). Спектры 'ΐ I ЯМР 53 и 54 идентичны.
'И ЯМР (ДМСО-Д,, δ): 8,7 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,75-7,21 (м, 14Н), 6,67 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 6,4 (дд, 1=16,1, 7,8 Гц, 1Н), 4,98 (дд, 1=16,1, 7,8 Гц, 1Н), 3,46 (с, 3Н), 3,25-3,18 (м, 1Н), 3,05-2,88 (м, 2Н).
Пример 55. Соединение 55.
Гидрогенизация соединения 53 (позже элюируемый энантиомер) проводится так же, как и для соединения 52, выше, за исключением того, что опускается этилацетат. Продукт очищают ВЭЖХОФ (СН3СКвода, 0,1% ТГА, 40100% СН3СХ) и выделяют продукт 55 в виде трифторацетатной соли.
'И ЯМР (МеОН-04, δ) : 8,3 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,07-7,8 (м, 16Н), 4,37 (м, 1Н), 3,6 (с, 1Н), 2,97-3,17 (м, 3Н), 2,57-2,77 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н).
Пример 56. Соединение 56.
К раствору Ν-α-Вос-И-фенилаланина (38 ммоль) в 80 мл безводного тетрагидрофурана добавляют Ν-метилморфолин (38 ммоль) одной порцией с последующим добавлением изобутилхлорформиата (38 ммоль) таким же образом при -20°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при -20°С и фильтруют в предварительно приготовленный эфирный раствор диазометана (~70 ммоль) при 0°С. Полученному раствору дают постоять при 0°С в течение 20 мин. Избыток диазометана разлагают путем добавления по каплям ледяной уксусной кислоты и растворители удаляют в вакууме. Полученное масло растворяют в 150 мл безводного метанола. При перемешивании при комнатной температуре медленно добавляют раствор бензоата серебра (8 ммоль) в 17 мл триэтиламина. Полученную черную реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Метанол удаляют в вакууме и остаток собирают в 700 мл этилацетата. Смесь фильтруют через целит и последовательно промывают бикарбонатом натрия (3 х 150 мл), водой (1 х 150 мл), 1Ν бисульфатом калия (3 х 150 мл) и насыщенным раствором соли (1 х 150 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (3:1 гексаны : этилацетат).
Пример 57. Соединение 57.
ΝΗΒοο .
Д^СООСН з
Соединение 57 получают, применяя процедуру, описанную для соединения 56, делая замену на Ν-α-Вое-И-аланин.
Пример 58. Соединение 58.
Соединение 58 получают, применяя процедуру, описанную для соединения 56, делая замену на Ν-α-Вое-И-гомофенилаланин.
Пример 59. Соединение 59.
ΝΗΒοο мДкДх^СООСН з
Соединение 59 получают, применяя процедуру, описанную для соединения 56, делая замену на Ν-α-Вое-И-З-пиридилаланин. Пример 60. Соединение 60.
ΝΗΒοο
СООСН з
Соединение 60 получают, применяя процедуру, описанную для соединения 56, делая замену на Ν-α-Вое-И-изолейцин.
Пример 61. Соединение 61.
Соединение 61 получают, применяя процедуру, описанную для соединения 56, делая замену на Ν-α-Вое-И-циклогексилаланин.
Пример 62. Соединение 62.
(+¼ ΝΗΒοο ДДхДх^СООСН з
I ΟΝ
Раствор соединения 56 (11 ммоль) в 70 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78°С и добавляют раствор гексаметилдисилазана лития в тетрагидрофуране (33 ммоль) с помощью шприца с такой скоростью, чтобы температура не повышалась выше -60°С. Реакционную смесь подогревают до -25°С в течение 40 мин и снова охлаждают до -78°С. С помощью шприца добавляют раствор 3-цианобензилбромида (27 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы температура не превышала -60°С. Реакционной смеси позволяют достичь комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют 125 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и тетрагидрофуран удаляют в вакууме. Оставшийся материал распределяют между 500 мл этилацетата и 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, органическую фазу дополнительно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 100 мл) и насыщенным раствором соли, органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с 40 мл смеси гексан : этилацетат 4:1. Твердое вещество отфильтровывают и отбрасывают. Фильтрат, содержащий желаемый продукт, концентрируют в вакууме.
Пример 63. Соединение 63.
ЫНВос ^А^СООСН з
ΟΝ
Соединение 63 получают по способу, описанному для соединения 62, делая замену на продукт, полученный в примере 57.
Пример 64. Соединение 64.
ЫНВос
СЫ
Соединение 64 получают по способу, описанному для соединения 62, делая замену на продукт, полученный в примере 58.
Пример 65. Соединение 65.
Соединение 65 получают по способу, описанному для соединения 62, делая замену на продукт, полученный в примере 59.
Пример 66. Соединение 66.
Пример 67. Соединение 67.
ЫНВос
СЫ
Соединение 67 получают по способу, описанному для соединения 62, делая замену на продукт, полученный в примере 61.
Пример 68. Соединение 68.
А Г2
ΟΝ
К раствору соединения 62 (5 ммоль) в 60 ил метиленхлорида добавляют по каплям 20 мл трифторуксусной кислоты при 0°С.
Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при 0°С. Растворители удаляют в вакууме и остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент 30-70% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты. Ацетонитрил удаляют в вакууме и оставшийся материал распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом и объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Пример 69. Соединение 69.
Соединение 69 получают по способу, опи санному в примере 68, делая замену на продукт, полученный в примере 63.
Пример 70. Соединение 70.
Соединение 70 получают по способу, описанному в примере 68, делая замену на продукт, полученный в примере 64.
Пример 71. Соединение 71.
Соединение 66 получают по способу, описанному для соединения 62, делая замену на продукт, полученный в примере 60.
Соединение 71 получают по способу, описанному в примере 68, делая замену на продукт, полученный в примере 65.
Пример 72. Соединение 72.
Соединение 72 получают по способу, описанному в примере 68, делая замену на продукт, полученный в примере 66.
Пример 73. Соединение 73.
Соединение 73 получают по способу, описанному в примере 68, делая замену на продукт, полученный в примере 67.
Пример 74. Соединение 74.
Раствор (А): К раствору 11,8 мл нбутиллития в гексанах (19 ммоль) в 13 мл тетрагидрофурана добавляют с помощью шприца по каплям раствор 1-бром-2-фторбензола (19 ммоль) в 2 мл тетрагидрофурана при -78°С. Перемешивание при -78°С продолжают в течение 1 ч. В течение 2 мин при -78°С добавляют раствор хлорида цинка (19 ммоль) в 38 мл тетрагидрофурана. Полученному раствору дают достичь комнатной температуры в течение 40 мин.
Раствор (В): К раствору дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (1 ммоль) в 11 мл тетрагидрофурана добавляют диизобутилалюминийгидрид (1 ммоль) в виде раствора в гексане при комнатной температуре с последующим добавлением метилиодбензоата (16 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. Раствор (А) добавляют к раствору (В) и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 300 мл диэтилового эфира и промывают 1Ν раствором соляной кислоты (3 х 75 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Пример 75. Соединение 75.
соосн з
Е
Соединение 75 получают по способу, описанному для соединения 74, делая замену на 1 бром-3-фторбензол при получении раствора (А).
Пример 76. Соединение 76.
Соединение 76 получают по способу, описанному для соединения 74, делая замену на 1 бром-4-фторбензол при получении раствора (А).
Пример 77. Соединение 77.
Соединение 77 получают по способу, описанному в примере 74, делая замену на 3,4этилендиоксибромбензол при получении раствора (А).
Пример 78. Соединение 78.
Соединение 78 получают по способу, описанному в примере 74, делая замену на 3,4метилендиоксибромбензол при получении раствора (А).
Пример 79. Соединение 79.
Соединение 79 получают по способу, описанному в примере 74, делая замену на 3,4диметоксибромбензол при получении раствора (А).
Пример 80. Соединение 80.
Соединение 80 получают по способу, описанному в примере 74, делая замену на 3цианобромбензол при получении раствора (А).
Пример 81. Соединение 81.
Газообразный аммиак пропускают (барботируют) через суспензию соединения 80 (24 ммоль) в 200 мл метанола в течение пяти минут. К полученному раствору добавляют родий на двуокиси алюминия (5 г) и суспензию встряхивают при положительном давлении водорода в течение 36 ч. Катализатор отфильтровывают и метанол удаляют в вакууме с получением масла, которое растирают с эфиром и фильтруют.
Пример 82. Соединение 82.
Раствор соединения 81 (15,4 ммоль), триэтиламина (17 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (15,4 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (1,5 ммоль) в 60 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляют 800 мл этилацетата и промывают 1Ν соляной кислотой (3 х 150 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (гексаны:этилацетат 3:2).
Пример 83. Соединение 83.
Пример 90. Соединение 90.
Раствор соединения 81 (2 ммоль), уксусного ангидрида (8 ммоль) и диметиламинопиридина (0,2 ммоль) в 20 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 200 мл 5% соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом (3 х 200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэшхроматографией (гексаны : этилацетат 3:1).
Пример 84. Соединение 84. --00-СООСН з
Соединение 84 получают по способу, описанному для соединения 74, делая замену на 4цианобромбензол при получении раствора (А).
Пример 85. Соединение 85.
η2ν
соосн з
Соединение 85 получают по способу, описанному для соединения 81, делая замену на продукт, полученный в примере 84.
Пример 86. Соединение 86.
ΒοοΗΝ
СООСН 3
Соединение 86 получают по способу, описанному для соединения 82, делая замену на продукт, полученный в примере 85.
Пример 87. Соединение 87.
ΑοΗΝ /=\ /=\
Соединение 87 получают по способу, описанному для соединения 83, делая замену на продукт, полученный в примере 85.
Пример 88. Соединение 88.
ОЧ>с00сн 3 ο2ν
К раствору метилкумалата (6,5 ммоль) и 3нитростирола (32,5 ммоль) в 30 мл м-ксилола добавляют 10% палладия на угле (2,5 г) одной порцией. Реакционную смесь нагревают до 140°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученную густую суспензию растирают со смесью гексаны : этилацетат 3:1. Твердое вещество, которое является желательным продуктом, выделяют путем фильтрации.
Пример 89. Соединение 89.
°2ν_Ο~О-с0°сн 3
Соединение 89 получают способом, идентичным способу, использованному для получения соединения 88, делая замену на 4нитростирол.
В колбу, содержащую 100 мл дымящей азотной кислоты, добавляют 4-бифенилкарбоновую кислоту (20 ммоль) порциями при 0°С. Перемешивание продолжают 15 мин при 0°С. Медленно добавляют воду (100 мл) и фильтрат собирают и перекристаллизовывают из этанола.
Пример 91. Соединение 91.
Соединение 91 получают по способу, описанному для получения соединения 74, делая замену на 3-бензилоксибромбензол при получении раствора (А).
Пример 92. Соединение 92.
Соединение 92 получают по способу, описанному для получения соединения 74, делая замену на 4-бензилоксибромбензол при получении раствора (А).
Пример 93. Соединение 93. ОО-с0°н
Е
К суспензии соединения 74 (1,6 ммоль) в 10 мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют 10 мл 2Ν раствора гидроксида натрия при комнатной температуре. Полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Органи ческие растворители удаляют в вакууме и остаток разбавляют 20 мл воды и доводят до рН 11Ν соляной кислотой. Твердое вещество отфильт ровывают и сушат под вакуумом.
Пример 94. Соединение 94.
соон
Соединение 94 получают по способу, описанному для получения соединения 93, делая замену на продукт, полученный в примере 75.
Пример 95. Соединение 95.
Соединение 95 получают по способу, описанному для получения соединения 93, делая замену на продукт, полученный в примере 76.
Пример 96. Соединение 96.
Соединение 96 получают по способу, описанному для получения соединения 93, делая замену на продукт, полученный в примере 77.
Пример 97. Соединение 97.
Соединение 97 получают по способу, описанному для получения соединения 93, делая замену на продукт, полученный в примере 78.
Пример 98. Соединение 98.
Соединение 98 получают по способу, описанному для получения соединения 93, делая замену на продукт, полученный в примере 79.
Пример 99. Соединение 99. 0-0— ВосНЫ
Соединение 99 получают по способу, описанному для получения соединения 93, делая замену на продукт, полученный в примере 82.
Пример 100. Соединение 100.
О~О~С00Н ΑοΗΝ-Ζ
Соединение 100 получают по способу, описанному для получения соединения 93, делая замену на продукт, полученный в примере 83.
Пример 101. Соединение 101.
Соединение 101 получают по способу, описанному для получения соединения 93, делая замену на продукт, полученный в примере 86.
Пример 102. Соединение 102.
Соединение 102 получают по способу, описанному для получения соединения 93, делая замену на продукт, полученный в примере
87.
Пример 103. Соединение 103.
ο2ν
Соединение 103 получают по способу, описанному для получения соединения 93, делая замену на продукт, полученный в примере
88.
Пример 104 .Соединение 104.
°2м_0~н0~со°н
Соединение 104 получают по способу, описанному для получения соединения 93, делая замену на продукт, полученный в примере
89.
Пример 105. Соединение 105.
Соединение 105 получают по способу, описанному для получения соединения 93, делая замену на продукт, полученный в примере 91.
Пример 106. Соединение 106.
Соединение 106 получают по способу, описанному для получения соединения 93, делая замену на продукт, полученный в примере
90.
Пример 107. Соединение 107.
К раствору соединения 96 (2 ммоль) в 10 мл ДМФ добавляют диизопропилэтиламин (2 ммоль) одной порцией при комнатной температуре с последующим добавлением тетрафторбората 2-( 1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (2 ммоль) таким же образом. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 мин при комнатной температуре и добавляют раствор соединения 70 (2 ммоль) в 15 мл диметилформамида одной порцией. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 300 мл этилацетата и промывают последовательно 1Ν соляной кислотой (3 х 75 мл), водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 х 75 мл) и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Пример 108. Соединение 108.
Соединение 108 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 93.
Пример 109. Соединение 109.
Е
ΝΗ
СЫ
Соединение 109 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соединение 94.
Пример 110. Соединение 110.
ын
ΟΝ
Соединение 110 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соединение 95.
Пример 111. Соединение 111.
Соединение 111 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 4бифенилкарбоновой кислотой и заменяя соединение 70 на соединение 68.
Пример 112. Соединение 112.
же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 97.
Пример 113. Соединение 113.
Соединение 113 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соединение 98.
Пример 114. Соединение 114.
Соединение 114 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соединение 99 и заменяя соединение 70 на соединение 68.
Пример 115. Соединение 115.
ι сы
Соединение 115 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соединение 100 и заменяя соединение 70 на соединение 68.
Пример 116. Соединение 116.
Соединение 116 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соеди67 нение 101 и заменяя соединение 70 на соединение 68.
Пример 117. Соединение 117.
ΝΗΑο
з
ΟΝ
Соединение 117 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соединение 102 и заменяя соединение 70 на соединение 68.
Пример 118. Соединение 118.
Соединение 118 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соединение 103 и заменяя соединение 70 на соединение 68.
Пример 119. Соединение 119.
Соединение 119 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соединение 104 и заменяя соединение 70 на соединение 68.
Пример 120. Соединение 120.
Соединение 120 получают, используя ту
Пример 121. Соединение 121.
Соединение 121 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соединение 105 и заменяя соединение 70 на соединение 68.
Пример 122. Соединение 122.
Соединение 122 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соединение 106 и заменяя соединение 70 на соединение 68.
Пример 123. Соединение 123.
Соединение 123 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соединение 99 и заменяя соединение 70 на соединение 69.
Пример 124. Соединение 124.
I ΟΝ же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соединение 90 и заменяя соединение 70 на соединение 68.
Соединение 124 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соеди69 нение 99 и заменяя соединение 70 на соединение 73.
Пример 125. Соединение 125.
ΟΝ
Соединение 125 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соединение 99 и заменяя соединение 70 на соединение 71.
Пример 126. Соединение 126.
Соединение 126 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 на соединение 99 и заменяя соединение 70 на соединение 72.
Пример 127. Соединение 127.
Соединение 127 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 индол-6карбоновой кислотой и заменяя соединение 70 на соединение 69.
Пример 128. Соединение 128.
Соединение 128 получают, используя ту же самую процедуру, которая описана для соединения 107, заменяя соединение 96 индол-5карбоновой кислотой и заменяя соединение 70 на соединение 69.
Пример 129. Соединение 129.
К раствору соединения 107 (1,2 ммоль) в 10 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют 10 мл 2Ν раствора гидроксида натрия при 0°С. Раствору дают достичь комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют 1Ν раствор соляной кислоты до тех пор, пока рН не станет равным 7. Органические растворители удаляют в вакууме и остаток разбавляют 25 мл воды. Добавляют 1Ν соляную кислоту, чтобы довести рН до 2, и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 75 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и сушат под вакуумом.
Кислоту (1,1 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -20°С. Добавляют Ν-метилморфолин (1,45 ммоль) одной порцией с последующим добавлением по каплям с помощью шприца изобутилхлорформиата (1,45 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при -20°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтруют в раствор боргидрида натрия (11 ммоль) в 20 мл воды при 0°С. Перемешивание продолжают 1,5 ч при 0°С. Реакционную смесь разбавляют 300 мл этилацетата и промывают водой (3 х 100 мл) и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный спирт очищают флэш-хроматографией (этилацетат:гексаны 2:3).
Пример 130. Соединение 130.
ΟΝ
Соединение 130 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 108.
Пример 131. Соединение 131.
Е
ΝΗ
ΟΝ
Соединение 131 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 109.
Пример 132. Соединение 132.
Соединение 132 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 110.
Пример 133. Соединение 133.
Соединение 133 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 112.
Пример 134. Соединение 134.
ΝΗ
ΟΝ
Соединение 134 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 113.
Пример 135. Соединение 135.
ι ΟΝ
Соединение 135 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 114.
Пример 136. Соединение 136.
Соединение 136 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 115.
Пример 137. Соединение 137.
Соединение 137 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 116.
Пример 138. Соединений 138.
Соединение 138 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 117.
Пример 139. Соединение 139.
Соединение 139 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 118.
Пример 140. Соединение 140.
си
Соединение 140 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 119.
Пример 141. Соединение 141.
Соединение 141 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 120.
Пример 142. Соединение 142.
Соединение 142 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 121.
Пример 143. Соединение 143.
Соединение 143 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 122.
Пример 144. Соединение 144.
Соединение 144 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 123.
Пример 145. Соединение 145.
Соединение 145 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 124.
Пример 146. Соединение 146.
Соединение 146 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 125.
Пример 147. Соединение 147.
Соединение 147 получают по процедуре, описанной для соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 126.
Пример 148. Соединение 148.
К раствору соединения 129 (0,5 мл) в 8 мл метиленхлорида добавляют пиридин (0,6 ммоль) одной порцией при 0°С. Уксусный ангидрид (0,6 мл) добавляют одной порцией с последующим добавлением диметиламинопиридина таким же образом. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между 10 мл 0,1Ν соляной кислоты и 30 мл метиленхлорида. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Пример 149. Соединение 149.
Соединение 149 получают по способу, описанному для соединения 148, заменяя соединение 129 соединением 130.
Пример 150. Соединение 150.
Соединение 150 получают по способу, описанному для соединения 148, заменяя соединение 129 соединением 131.
Пример 151. Соединение 151.
Соединение 151 получают по способу, описанному для соединения 148, заменяя соединение 129 соединением 132.
Пример 152. Соединение 152.
Соединение 152 получают по способу, описанному для соединения 148, заменяя соединение 129 соединением 133.
Пример 153. Соединение 153.
Соединение 153 получают по способу, описанному для соединения 148, заменяя соединение 129 соединением 134.
Пример 154. Соединение 154.
К раствору соединения 135 (1,1 ммоль) в мл метиленхлорида добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты одной порцией при 0°С.
Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при 0°С. Растворители удаляют в вакууме и остаток распределяют между 10% водным рас77 твором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Свободный амин (1,1 ммоль) растворяют в 10 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют параформальдегид (11 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 50 мл 2Ν раствора гидроксида натрия при температуре льда и экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают обратной струей воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Желаемый продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент раствора ацетонитрила в воде от 20 до 100%, забуференного 0,1% трифторуксусной кислотой.
Пример 155. Соединение 155.
К раствору соединения 154 (0,5 ммоль) в 10 мл безводного ацетона добавляют метилиодид (большой избыток, 2 мл) одной порцией при комнатной температуре. Полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме с получением желаемой тетраметиламмониевой соли.
Пример 156. Соединение 156.
К раствору соединения 111 (0,8 ммоль) в 2 мл диметилформамида и 8 мл тетрагидрофурана добавляют гидрид натрия (1 ммоль) одной порцией при 0°С. Раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С и добавляют метилиодид (большой избыток) одной порцией. Раствору дают достичь комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 100 мл ледяной воды и экстрагируют этилацетатом (3 х 75 мл). Объединенные органические экстракты промывают обратной струёй воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэшхроматографией (этилацетат : гексаны 1:2).
Пример 157. Соединение 157.
Соединение 157 получают, следуя процедуре, описанной для соединения 154, заменяя соединение 135 соединением 123.
Пример 158. Соединение 158.
ΝΗ /к^СООСН з
ΟΝ
Соединение 158 получают, следуя процедуре, описанной для соединения 155, исходя из соединения 157.
Пример 159а. Соединение 159.
ΝΗ
К раствору соединения 129 (1 ммоль) в 50 мл безводного метанола добавляют измельченное 3А молекулярное сито (примерно 1 г). Смесь перемешивают в течение 10 мин при 0°С и через реакционную смесь при 0°С в течение 10 мин пропускают газообразный хлористый водород. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Через реакционную смесь в течение 5 мин пропускают газообразный азот и метанол удаляют в вакууме. Остаток сушат под вакуумом для удаления всех следов хлористого водорода, затем снова смешивают с 75 мл безводного метанола. Смесь затем охлаждают до 0°С и через реакционную смесь в течение 10 мин пропускают газообразный аммиак. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры, затем нагревают в течение 3 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры через реакционную смесь в течение 5 мин пропускают газообразный азот и смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент от 20 до 80% раствора ацетонитрила в воде, забуференного 0,1% трифторуксусной кислотой. Ацетонитрил удаляют в вакууме и водную фазу лиофилизуют с получением желаемого продукта в виде трифторацетатной соли.
Пример 159Ь. Соединение 159.
Ή ЯМР (300 МГц, ά6, ДМСО) δ: 9,21 (с, 2Н), 9,01 (с, 2Н), 8,22 (д, 1=9,6 Гц), 7,85 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,70 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,62-7,38 (м, 4Н), 7,25-7,05 (м, 7Н), 6,93 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,90-4,65 (м, 1Н), 4,24 (с, 4Н), 4,18-4,05 (м, 2Н), 2,78-2,63 (м, 2Н), 2,65-2,45 (м, 2Н), 2,08-1,75 (м, 3Н), М8, БЕГАВ, вычислено: 591; найдено: 592 (М+Н)+.
Через раствор соединения 129 (1 ммоль) в 20 мл пиридина и 4 мл триэтиламина пропускают сероводород в течение 10 мин при комнатной температуре. Раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Через реакционную смесь в течение 5 мин пропускают газообразный азот и растворители удаляют в вакууме. Остаток сушат в вакууме, затем растворяют в 15 мл безводного ацетона. К этому раствору добавляют 5 мл метилиодида и раствор нагревают при 50°С в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл метанола и добавляют ацетат аммония (2 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 2 ч. После охлаждения метанол удаляют в вакууме и остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент от 20 до 80% раствора ацетонитрила в воде, забуференного 0,1% трифторуксусной кислотой. Ацетонитрил удаляют в вакууме и водную фазу лиофилизуют с получением желаемого продукта в виде трифторацетатной соли.
Следующие соединения получают из соответствующих исходных материалов с помощью процедур, по существу подобных процедурам, описанным выше.
Пример 161. Соединение 161.
Ή ЯМР (300 МГц, ά6, ДМСО) δ: 9,23 (с, 2Н), 9,01 (с, 2Н), 8,27 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 7,93 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,72 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,65-7,55 (м, 2Н), 7,54-7,42 (м, 2Н), 7,28-7,08 (м, 7Н), 6,94 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,25 (с, 4Н), 4,24-4,11 (м, 1Н), 4,05-3,83 (м, 2Н), 2,86 (дд, 1Н, 1=6,0, 15,6 Гц), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,53-2,43 (м, 1Н), 2,35-2,20 (м, 1Н), 1,98-1,90 (м, 2Н), 1,87 (с, 3Н). М8, БЕГАВ: вычислено: 591; найдено: 592 (М+Н)+.
Пример 162. Соединение 162.
!Н ЯМР (300 МГц, 06, ДМСО) δ: 9,21 (с, 2Н), 9,01 (с, 2Н), 8,22 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 7,85 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,70 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,62-7,38 (м, 4Н), 7,25-7,05 (м, 7Н), 6,93 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,90-4,65 (м, 1Н), 4,24 (с, 4Н), 4,18-4,05 (м, 2Н), 2,78-2,63 (м, 2Н), 2,65-2,45 (м, 2Н), 2,08-1,75 (м, 3Н). М8, БЕГАВ: вычислено: 591; найдено: 592 (М+Н)+.
Пример 163. Соединение 163.
Ή ЯМР (300 МГц, 06, ДМСО) δ: 9,23 (с, 2Н), 9,09 (с, 2Н), 8,83 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 7,97 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,83 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,65-7,35 (м, 7Н), 7,28-7,05 (м, 6Н), 4,26-4,10 (м, 1Н), 4,053,83 (м, 2Н), 2,87 (дд, 1Н, 1=6,0 Гц, 15,6 Гц), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,32-2,18 (м, 1Н), 2,03-1,90 (м, 2Н), 1,87 (с, 3Н). М8, ионное распыление, вычислено: 551; найдено: 552 (М+Н)+.
Пример 164. Соединение 164.
ΝΗ
Ή ЯМР (300 МГц, ά6, ДМСО) δ: 9,22 (с,
2Н), 9,02 (с, 2Н), 8,32 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 7,96 (д,
2Н, 1=7,2 Гц), 7,81-7,65 (м, 4Н), 7,65-7,40 (м,
4Н), 7,38-7,05 (м, 7Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 4,053,85 (м, 2Н), 2,87 (дд, 1Н, 1=6,0, 15,6 Гц), 2,702,55 (м, 2Н), 2,54-2,43 (м, 1Н), 2,35-2,20 (м, 1Н),
1,98-1,90 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н). М8, ионное распыление, вычислено: 551; найдено: 552 (М+Н)+.
Пример 165. Соединение 165.
1Н ЯМР (300 МГц, 06, ДМСО) δ: 9,25 (с, 2Н), 9,18 (с, 2Н), 8,35 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 7,80 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,68 (д, 2Н, 1=6,0 Гц), 7,62 (ш.с, 2Н), 7,55-7,31 (м, 5Н), 7,257,03 (м, 5Н), 4,65-4,45 (м, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 3,202,82 (м, 5Н). М8, ЬКРАВ: вычислено: 505; найдено: 506 (М+Н)+.
Пример 166. Соединение 166.
ΝΗ
1Н ЯМР (300 МГц, 06, ДМСО) δ: 9,23 (с, 2Н), 8,99 (с, 2Н), 8,26 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 7,93 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,72 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,65-7,56 (м, 2Н), 7,54-7,42 (м, 2Н), 7,32 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,28-7,08 (м, 6Н), 7,02 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,07 (с, 2Н), 4,25-4,12 (м, 1Н), 4,06-3,85 (м, 2Н), 2,85 (дд, 1Н, 1=6,0, 15,6 Гц), 2,68-2,55 (м, 2Н), 2,53-2,43 (м, 1Н), 2,32-2,20 (м, 1Н), 2,01-1,90 (м, 2Н), 1,87 (с, 3Н). М8, ЬКРАВ: вычислено: 557; найдено: 558 (М+Н)+.
Пример 167. Соединение 167.
СН3О
СН3О. 1
,О
• ΝΗ
ιΓν Ύ ОАс
Η2Ν' ΛΝΗ
1Н ЯМР: 9,5 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 8,4 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 8,1 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,9 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,5-7,8 (м, 5Н), 7,1-7,4 (м, 7Н), 5,0 (м, 1Н), 4,0-4,1 (м, 1Н), 4,0 (с, 3Н), 3,9 (с, 3Н), 3,6 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 4Н), 2,1-2,3 (м, 2Н), 2,0 (с, 3Н). М8 вычислено: 594,3; найдено: 594.
Пример 168. Соединение 168.
1Н ЯМР: 9,4 (с, 1Н), 9,0 (с, 1Н), 8,4 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 8,1 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,9 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,5-7,8 (м, 5Н), 7,1-7,4 (м, 7Н), 5,0 (м, 1Н), 4,0-4,1 (м, 1Н), 4,0 (с, 3Н), 3,9 (с, 3Н), 3,6 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 4Н), 2,1-2,3 (м, 2Н). М8, вычислено: 552,1; найдено: 552.
Пример 169. Соединение 169.
ΝΗ
1Н ЯМР, 300 МГц, 06, ДМСО, δ: 9,22 (с, 2Н), 9,11 (с, 2Н), 7,92 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,80-7,65 (м, 4Н), 7,62-7,40 (м, 4Н), 7,37-7,01 (м, 7Н), 4,854,65 (м, 1Н), 4,22-4,02 (м, 1Н), 3,55-3,36 (м, 2Н), 2,82-2,62 (м, 2Н), 2,60-2,45 (м, 1Н), 2,05-1,73 (м, 3Н) . М8, ЬКРАВ: вычислено: 509; найдено: 510 (М+Н)+.
Пример 170. Соединение 170.
1Н ЯМР: 8,5 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,8 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,7 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,1-7,6 (м, 11Н), 4,5 (м, 1Н), 4,4 (с, 2Н), 4,0 (дд, 1Н, 1=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,7 (дд, 1Н, 1=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,0 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 2,9 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 2,0 (д, 1Н, 1=7,0 Гц). Масс-спектр М+Н, вычислено: 549,2; найдено: 549.
Пример 171. Соединение 171
1Н ЯМР: 8,5 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,75-7,9 (м, 6Н), 7,4-7,7 (м, 6Н), 7,0-7,2 (м, 5Н), 4,4 (м, 1Н), 4,2 (с, 2Н), 4,0 (дд, 1Н, 1=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,7 (дд, 1Н, 1=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,0 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 2,9 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 2,0 (м, 1Н). Масс-спектр М+Н, вычислено: 507,3; найдено: 507.
Пример 172. Соединение 172.
ОН
Η2Ν^ΝΗ 1Н ЯМР: 8,5 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,8 (д, 2Н, 1=10,0 Гц), 7,7 (д, 2Н, 1=10,0 Гц), 7,6 (д, 1Н, 1=10,0 Гц), 7,5 (м, 3Н), 7,0-7,3 (м, 8Н), 6,8 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 4,5 (м, 3Н), 4,1 (дд, 1Н, 1=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,9 (дд, 1Н, 1=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,1 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 2,9 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 2,0 (м, 1Н). Масс-спектр М+Н, вычислено: 494,2; найдено: 494.
Пример 173. Соединение 173.
1Н ЯМР: 8,5 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,9 (д, 2Н, 1=10,0 Гц), 7,8 (д, 2Н, 1=10,0 Гц), 7,7 (д, 2Н, 1=10,0 Гц), 7,6 (д, 2Н, 1=10,0 Гц), 7,4 (с, 1Н), 7,07,2 (м, 3Н), 4,5 (м, 3Н), 4,1 (дд, 1Н, 1=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,9 (дд, 1Н, 1=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,1 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 2,9 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 2,1 (д, 3Н, 1=10,0 Гц). Масс-спектр М+Н, вычислено: 549,3; найдено: 549.
Пример 174. Соединение 174.
η2ν νη 1Н ЯМР: 8,5 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,8 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,6-7,8 (м, 4Н), 7,4-7,6 (м, 4Н), 7,1-7,3 (м, 4Н), 6,8 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 4,3 (м, 1Н), 4,0 (дд, 1Н, 1=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,7 (дд, 1Н, 1=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,0 (д, 2Н, 1=4,0 Гц), 2,9 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 2,0 (м, 1Н) . Масс-спектр М+Н, вычислено: 507,3; найдено: 507.
Пример 175. Соединение 175.
М8: вычислено: 494,2; найдено: 494.
Пример 176. Соединение 176.
1Н ЯМР, 300 МГц, 06, ДМСО, δ: 9,23 (с, 2Н), 9,04 (с, 2Н), 8,57 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 8,42 (с, 1Н), 8,32 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 8,13 (дд, 1Н, 1=1,2, 7,2 Гц), 7,75-7,40 (м, 7Н), 7,25-7,13 (м, 4Н), 7,127,05 (м, 2Н), 4,48-4,35 (м, 1Н), 3,58-3,42 (м, 2Н), 3,10-2,62 (м, 4Н), 2,15-1,95 (м, 1Н). М8 (ЬКРАВ): вычислено: 567; найдено: 568 (М+Н)+.
Пример 177. Соединение 177.
1Н ЯМР, 300 МГц, ф, ДМСО, δ: 9,23 (с,
2Н), 8,98 (с, 2Н), 8,37-8,22 (м, 3Н), 7,97 (д, 2Н,
1=7,2 Гц), 7,86 (с, 4Н), 7,65-7,40 (м, 4Н), 7,257,15 (м, 3Н), 7,13-7,05 (м, 2Н), 4,45-4,25 (м, 1Н), 3,62-3,48 (м, 2Н), 3,00-2,86 (м, 2Н), 2,85-2,65 (м, 2Н), 2,06-1,92 (м, 1Н). М8 (ЬКРАВ): вычислено: 522; найдено: 523 (М+Н)+.
Пример 178. Соединение 178.
2Н ЯМР, 300 МГц, ά6, ДМСО, δ: 9,23 (д, 4Н, 1=6 Гц), 8,28 (д, 1Н, 1=10 Гц), 7,77 (д, 2Н, 1=10 Гц), 7,71-7,42 (м, 8Н), 7,22-7,12 (м, 4Н), 7,10-7,01 (м, 3Н), 4,45-4,25 (м, 1Н), 3,65-3,45 (м, 2Н), 3,05-2,87 (м, 2Н), 2,85-2,65 (м, 2Н), 2,051,95 (м, 1Н). М8 (ЬКРАВ): вычислено: 492; найдено: 493 (М+Н)+.
Пример 179. Соединение 179.
2Н ЯМР, 300 МГц, ά6, ДМСО, δ: 9,38-9,21 (м, 4Н), 8,28 (д, 1Н, 1=10 Гц), 8,16 (д, 1Н, 1=10 Гц), 7,70-7,45 (м, 5Н), 7,42 (д, 2Н, 1=7 Гц), 7,23 (с, 1Н), 7,21-7,03 (м, 8Н), 4,48-4,23 (м, 1Н), 3,643,40 (м, 2Н), 3,10-2,85 (м, 2Н), 2,84-2,62 (м, 2Н), 2,03-1,87 (м, 1Н). М8 (ЬКРАв) : вычислено: 507; найдено: 508 (М+Н)+.
Пример 180. Соединение 180.
2,87-2,65 (м, 2Н), 2,08-1,93 (м, 1Н). М8 (ЬКРАВ): вычислено: 522; найдено: 523 (М+Н)+.
Пример 181. Соединение 181.
2Н ЯМР, 300 МГц, ά6, ДМСО, δ: 9,25 (с, 2Н), 9,19 (с, 2Н), 8,30 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 7,82 (с, 1Н), 7,82 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,66 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,63-7,45 (м, 4Н), 7,38-7,27 (м, 1Н), 7,25-7,13 (м, 6Н), 7,13-7,05 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,43-4,28 (м, 1Н), 3,65-3,45 (м, 2Н), 3,05-2,86 (м, 2Н), 2,83-2,68 (м, 2Н), 2,08-1,92 (м, 1Н). М8 (ЬКРАВ): вычислено: 492; найдено: 493 (М+Н)+.
Пример 182. Соединение 182.
2Н ЯМР, 300 МГц, ά6, ДМСО, δ: 9,22 (с,
2Н), 9,07 (с, 2Н), 8,38 (д, 1Н, 1=10,0 Гц), 7,93 (с,
1Н), 7,83 (д, 2Н, 1=7 Гц), 7,65 (д, 2Н, 1=7 Гц), 7,62-7,45 (м, 5Н), 7,42-7,28 (м, 2Н), 7,25-7,16 (м, 4Н), 7,13-7,07 (м, 1Н), 4,45-4,28 (м, 1Н), 3,63
3,53 (м, 2Н), 3,05-2,87 (м, 2Н), 2,85-2,68 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н), 2,02-1,93 (м, 1Н). М8 (ЬКРАВ): вычислено: 534; найдено: 535 (М+Н)+.
Пример 183. Соединение 183.
2Н ЯМР, 300 МГц, 06, ДМСО, δ: 9,23 (с, 2Н), 8,95 (с, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,24 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,18 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,86 (ш.с, 4Н), 7,83-7,73 (м, 1Н), 7,63-7,43 (м,
4Н), 7,25-7,16 (м, 4Н), 7,14-7,05 (м, 1Н), 4,454,30 (м, 1Н), 3,63-3,48 (м, 2Н), 3,02-2,88 (м, 2Н), 2Н ЯМР, 300 МГц, ά6, ДМСО, δ: 10,05 (с,
1Н), 9,23 (с, 2Н), 9,10 (с, 2Н), 8,25 (д, 1Н, 1=10
Гц), 7,78 (д, 2Н, 1=7 Гц), 7,73-7,40 (м, 10Н), 7,217,13 (м, 4Н), 7,13-7,05 (м, 1Н), 4,43-4,25 (м, 1Н),
3,63-3,45 (м, 2Н), 3,03-2,85 (м, 2Н), 2,83-2,68 (м,
2Н), 2,04 (с, 3Н), 2,01-1,93 (м, 1Н). М8 (ЬКРАВ):
вычислено: 534; найдено: 535 (М+Н)+.
Пример 184. Соединение 184.
1Н ЯМР: 8,5 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,8-8,0 (м, 6Н), 7,4-7,7 (м, 6Н), 7,1-7,3 (м, 5Н), 4,6 (м, 3Н), 4,1 (дд, 1Н, 6=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,7 (дд, 1Н, 6=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,0 (д, 2Н, 6=9,0 Гц), 2,9 (д, 2Н, 6=9,0 Гц), 2,9 (с, 6Н), 2,0 (м, 1Н). Масс-спектр М+Н: вычислено: 535,3; найдено: 535.
Пример 185. Соединение 185.
Η2ν νη 1Н ЯМР: 8,5 (д, 1Н, 6=7,0 Гц), 7,8-8,0 (м, 6Н), 7,4-7,7 (м, 6Н), 7,1-7,3 (м, 5Н), 4,6 (м, 3Н), 4,0 (дд, 1Н, 6=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,6 (дд, 1Н, 6=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,2 (с, 9Н), 3,0 (д, 2Н, 6=9,0 Гц), 2,9 (д, 2Н, 6=9,0 Гц), 2,0 (м, 1Н). Масс-спектр М+Н: вычислено: 549,3; найдено: 549.
Пример 186. Соединение 186.
1Н ЯМР, 300 МГц, б6, ДМСО, δ: 9,30-9,11 (м, 3Н), 8,31 (ш.с, 2Н), 8,15 (д, 1Н, 6=8,4 Гц), 7,93 (д, 2Н, 6=7,2 Гц), 7,86-7,68 (м, 2Н), 7,647,48 (м, 6Н), 4,30-4,15 (м, 1Н), 4,14-4,04 (м, 2Н), 2,75 (д, 2Н, 6=6,0 Гц), 1,95-1,82 (м, 1Н), 1,801,68 (м, 2Н), 1,65-1,46 (м, 5Н), 1,42-1,32 (м, 1Н), 1,31-1,15 (м, 1Н), 1,13-0,93 (м, 2Н), 0,92-0,65 (м, 4Н). М8, ЬКРАВ, вычислено: 512; найдено: 513 (М+Н)+.
Пример 187. Соединение 187.
1Н ЯМР: 9,0 (с, 1Н), 8,5 (д, 1Н, 6=9,0 Гц), 7,9 (д, 2Н, 6=9,0 Гц), 7,6-7,8 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 6Н), 7,2-7,1 (м, 6Н), 3,5 (с, 3Н), 3,1 (с, 3Н), 3,0 (д, 2Н, 6=8,0 Гц), 2,9 (д, 2Н, 6=8,0 Гц). М8, вычислено: 520,1; найдено: 520.
Пример 188. Соединение 188.
1Н ЯМР: 9,4 (д, 1Н, 6=12,0 Гц), 8,6 (д, 1Н, 6=10,0 Гц), 8,1 (д, 2Н, 6=10,0 Гц), 7,9-8,1 (м, 4Н), 7,6-7,8 (м, 6Н), 4,7 (м, 1Н), 4,4 (д, 2Н, 6=9,0 Гц), 3,7 (с, 3Н), 3,1-3,4 (м, 4Н), 1,6 (д, 3Н, 6=9,0 Гц). Масс-спектр М+Н: вычислено: 459,2; найдено: 459.
Пример 189. Соединение 189.
1Н ЯМР: 9,4 (д, 1Н, 6=12,0 Гц), 8,0 (д, 1Н, 6=10,0 Гц), 8,1 (д, 2Н, 6=10,0 Гц), 7,7-7,9 (м, 4Н), 7,4-7,6 (м, 6Н), 4,5 (м, 1Н), 4,2 (д, 2Н, 6=9,0 Гц), 3,6 (с, 3Н), 3,0-3,2 (м, 3Н), 1,6 (д, 3Н, 6=9,0 Гц). Масс-спектр М+Н: вычислено: 475,1; найдено: 475.
Пример 190. Соединение 190.
1Н ЯМР: 8,4 (д, 1Н, 6=9,0 Гц), 7,9 (д, 2Н,
6=10,0 Гц), 7,7-7,9 (м, 4Н), 7,4-7,6 (м, 6Н), 4,6 (м,
Н), 4,5 (с, 2Н), 3,6 (с, 3Н), 3,1-3,2 (м, 3Н), 2,9 (с,
6Н), 1,3 (д, 3Н, 1=9,0 Гц). Масс-спектр М+Н: вычислено: 459,2; найдено: 459.
Пример 191. Соединение 191.
1Н ЯМР: 9,3 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 9,1 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 8,4 (д, 1Н, 1=10,0 Гц), 7,7-8,0 (м, 4Н), 7,3-7,6 (м, 5Н), 4,6 (с, 2Н), 4,4 (м, 1Н), 3,5 (с, 3Н), 3,1 (с, 9Н), 2,9-3,1 (м, 3Н), 1,6 (д, 3Н, 1=9,0 Гц). Масс-спектр М+Н: вычислено: 501,1; найдено: 501.
Пример 192. Соединение 192.
М.8., АРС1: вычислено: 392; найдено: 393 (М+Н)+.
Пример 193. Соединение 193.
М.8., АРС1: вычислено: 392; найдено: 393 (М+Н)+.
Пример 194. Соединение 194.
νη2
ΝΗ
1Н ЯМР: 9,4 (д, 1Н, 1=12,0 Гц), 8,6 (д, 1Н, 1=10,0 Гц), 8,0 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,7 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,3-7,6 (м, 6Н), 7,0-7,2 (м, 2Н), 4,2 (м, 3Н), 4,0 (дд, 1Н, 1=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,6 (дд, 1Н, 1=6,0 Гц, 10,0 Гц), 3,0 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 2,0 (м, 1Н), 1,6 (м, Н), 1,1-1,3 (м, 8Н). Масс-спектр М+Н: вычислено: 473,1; найдено: 473.
Пример 195. Соединение 195.
Пример 197. Соединение 197.
К перемешиваемому раствору соли уксусной кислоты метилового эфира (К)-3аминомасляной кислоты (8,9 г; 50 ммоль) и триэтиламина (Εΐ3Ν) (21 мл; 150 ммоль) в безводном метиленхлориде (СН2С12) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре по каплям добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (ВОС2О) (21,8 г; 100 ммоль). Затем добавляют 4диметиламинопиридин (ОМАР) (примерно 50 мг) и смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. В этот момент смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (№НСО3). Органический слой сушат над сульфатом натрия (№28О4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт хроматографируют (элюент = 20-40% этилацетат ЕЮАс или ЕЮАс) в гексанах) с получением соединения 197.
1Н ЯМР (СЭС1э, δ) : 4,92 (ш.с, 1Н), 3,96 (ш.м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 2,45-2,37 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,16 (д, 1=7,9 Гц, 3Н).
Пример 198. Соединение 198.
К перемешиваемому раствору соединения 197 (2,00 г; 9,21 ммоль) в 50 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) в атмосфере азота при -78°С по каплям добавляют раствор литийгексаметилдисилазана (ЬНМБ8) (25,8 мл, 1,0М раствора в ТГФ). Смесь затем подогревают до -20-25°С в течение 30 мин и затем опять охлаждают до -78°С. Затем по каплям добавляют раствор 3-цианобензилбромида (4,51 г; 23,0 ммоль) в безводном ТГФ и полученному раствору дают подогреться до комнатной температуры. Через час выдержки при комнатной температуре смесь гасят насыщенным раствором ХаНСО; и большую часть ТГФ удаляют в вакууме. Остаток собирают в СН2С12 и промывают водой. Органический слой сушат (№28Ο4), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флэшхроматографией (элюент = 25% этилацетат/ гексаны). Полутвердый осадок затем растирают с 20% ЕЮЛс/гексаны и белое твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат затем концентрируют в вакууме с получением соединения 198.
2Н ЯМР (СПС13, δ) : 7,25-7,50 (м, 4Н), 5,21 (ш.д, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,07-2,73 (м, 3Н), 1,48 (с, 9Н), 1,14 (д, 1=7,9 Гц, 3Н).
Пример 199. Соединение 199.
η2ν о
ОМе и
К перемешиваемому раствору соединения 198 (4,20 г; 12,7 ммоль) в 10 мл СН2С12 в атмосфере Ν2 при комнатной температуре добавляют 20 мл трифторуксусной кислоты. Смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме с получением 4,20 г соединения 199 в виде соли трифторуксусной кислоты (ТЕА).
2Н ЯМР (ДМСО-д6, δ): 8,07 (ш.с, 1Н), 7,737,43 (м, 4Н), 3,50 (с, 3Н), 3,51 (м, 1Н), 3,05-2,82 (м, 3Н), 1,23 (д, 1=7,9 Гц, 3Н).
Альтернативно соединение 4 может быть получено, как описано ниже.
Пример 200. Соединение 200.
РЬСН2ОСО1ЧН о
К перемешиваемому раствору уксуснокислой соли метилового эфира Ώ-3-аминомасляной кислоты (6,98 г; 39,4 ммоль) в 40 мл СН2С12 добавляют насыщенный раствор №11СО3 (40 мл). Затем по каплям добавляют бензилхлорформиат (9,0 мл; 63 ммоль) и смесь оставляют энергично перемешиваться при комнатной температуре. Через 3 ч органический слой отделяют и промывают водой. Органический слой сушат (Ν28Ο4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт хроматографируют (элюент = 10% ЕЮАс/СНС13) с получением соединения 200.
2Н ЯМР (СПС13, δ): 7,40-7,22 (м, 5Н), 5,25 (м, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,11 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 2,53 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,23 (д, 1=7,9 Гц, 3Н).
Пример 201. Соединение 201.
К перемешиваемому раствору соединения 200 (3,45 г; 13,71 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ в атмосфере Ν2 при -78°С по каплям добавляют раствор БНМП8 (41,2 мл 1,0М раствора). Смесь затем подогревают до -20°С в течение 30 мин и затем опять охлаждают до -78°С. Затем по каплям добавляют раствор 3цианобензилбромида (4,51 г; 23,0 ммоль) в безводном ТГФ и полученному раствору дают подогреться до комнатной температуры. Через 1 ч при комнатной температуре смесь гасят насыщенным раствором №11СО3, и большую часть ТГФ удаляют в вакууме. Остаток собирают в СН2С12 и промывают водой. Органический слой сушат (№28Ο4), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюент = 30% ЕЮЛс/гексаны). Полутвердый остаток затем растирают с 20% ЕЮЛс/гексаны, и белое твердое вещество отфильтровывают. Затем фильтрат концентрируют в вакууме с получением соединения 201.
2Н ЯМР (СПС13, δ) : 7,20-7,65 (м, 9Н), 5,57 (ш.д, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,97 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,07-2,75 (м, 3Н), 1,16 (д, 1=7,9 Гц, 3Н).
Пример 202. Соединение 199.
η2ν о оме
К перемешиваемому раствору 201 (2,6 г; 7,1 ммоль) в 25 мл этанола (ЕЮН) добавляют 520 мг 10% Рб/С. Смесь перемешивают при давлении 1 атм водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через слой целита для удаления катализатора. Затем фильтрат концентрируют в вакууме с получением 1,45 г соединения 199.
Пример 203. Соединение 203.
’Ч/Ч-'СМ и
3'-Пиридил-4-фенилкарбонилхлорид (соединение 224, полученное в примере 224) (384 мг; 1,8 ммоль) добавляют одной порцией к раствору ТЕА соли соединения 199 (373 мг; 1,6 ммоль) и Εΐ3Ν (0,67 мл; 4,8 ммоль) в 5,0 мл абсолютного ЕЮН в атмосфере Ν2 при комнатной температуре. Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (элюент = 70% ЕЮЛс/гексаны) с получением соединения 203 2Н ЯМР (СПС13, δ): 8,88 (м, 1Н), 8,63 (м,
1Н), 7,85-8,00 (м, 7,70 (м, 2Н), 7,57-7,33 (м, 6Н),
4,51 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,10-2,82 (м, 3Н), 1,28 (д, 3=7,9 Гц, 3Н).
Пример 204. Соединение 204.
^==7 ^==7 ΝΗ О
ЛА0Ме
Ацилирование соединения 199 по способу из примера 203 с заменой соединения 224 4'пиридил-4-фенилкарбонилхлоридом (соединение 227, полученное как в примере 227) дает после обработки и хроматографии соединение 204.
Ή ЯМР (СЭС1э, δ): 8,70 (м, 2Н), 8,02-7,65 (м, 4Н), 7,57-7,32 (м, 7Н), 4,50 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,10-2,83 (м, 3Н), 1,30 (д, 1=7,9 Гц, 3Н).
Пример 205. Соединение 205.
и
Ацилирование соединения 199 в соответствии с примером 203 в СН2С12, а не в абсолютном ЕЮН и с заменой 3'-пиридил-4-фенилкарбонилхлорида 4-бифенилкарбонилхлоридом дает после обработки и хроматографии соединение 205.
ХН ЯМР (СЭС1э, δ): 7,93 (м, 2Н), 7,73-7,30 (м, 12Н), 4,50 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,10-2,83 (м, 3Н), 1,26 (д, 1=7,9 Гц, 3Н).
Пример 206. Соединение 206.
Ацилирование соединения 199 в соответствии с примером 203 с заменой 3 '-пиридил-4фенилкарбонилхлорида 2-бифениленкарбонилхлоридом дает после обработки и хроматографии соединение 206.
1Н ЯМР (СЭС1э, δ) : 7,55-7,27 (м, 5Н), 7,07 (м, 2Н), 6,85-6,66 (м, 5Н), 4,44 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,05-2,80 (м, 3Н), 1,23 (д, 1=7,9 Гц, 3Н).
Пример 207. Соединение 207.
м-Хлорпербензойную кислоту (тСРВА) (381 мг; 2,21 ммоль) добавляют к раствору соединения 204 (608 мг; 1,47 ммоль) в 10 мл СН2С12 в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. На этой стадии смесь разбавляют СН2С12 и промывают 5% раствором Ш2СО3. Органический слой сушат (Ш25О4). фильтруют и концентрируют с получением соединения 207. М8: М++Н+. Вычислено = 430; найдено (ЕАВ) = 430.
Пример 208. Соединение 208.
м-Хлорпербензойную кислоту (124 мг; 0,72 ммоль) добавляют к раствору соединения 203 (150 мг; 0,36 ммоль) в 10 мл СН2С12 в атмосфере Ν2 при комнатной температуре. Полученную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. На этой стадии смесь разбавляют СН2С12 и промывают 5% раствором М12СО3. Органический слой сушат (Ш25О4). фильтруют и концентрируют с получением соединения 208.
'Н ЯМР (СЭС13, δ): 8,57 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 7,73-7,35 (м, 9Н), 4,50 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,07-2,85 (м, 3Н), 1,20 (д, 1=7,9 Гц, 3Н).
Пример 209. Соединение 209.
Газообразный хлористый водород (НС1 (г)) барботируют через раствор соединения 207 (480 мг) в 5,0 мл безводного метанола (МеОН), содержащий 3 А молекулярное сито (гранулы, примерно 50 мг) в течение 2 мин при комнатной температуре. Смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Добавляют раствор аммиака (Ν^) в МеОН (5,0 мл 7 N раствора) и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают ВЭЖХОФ (СНзСN/Н2О, 0,1% ТЕА, градиент: 10-100% СН3С^ и фракции, содержащие продукт, лиофилизуют с получением соединения 209.
'Н ЯМР (МеОН-04, δ): 8,42 (м, 2Н), 8,007,85 (м, 6Н), 7,68-7,47 (м, 4Н), 4,47 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,18-3,00 (м, 3Н), 1,33 (д, 1=7,9 Гц, 3Н). М8: М++Н+, вычислено = 447; найдено (ЕАВ) = 447.
Пример 210. Соединение 210.
Обработка соединения 203 таким же образом, как и в примере 209, дает после очистки ВЭЖХОФ соединение 210.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, δ): 9,36 (м, 3Н), 8,508,27 (м, 2Н), 8,00-7,80 (м, 3Н), 7,80-7,40 (м, 4Н), 4,40 (м, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 3,13-2,81 (м, 3Н), 1,25 (д, 1=7,9 Гц, 3Н). М8: М++Н+, вычислено = 431; найдено (ЕАВ) = 431.
Пример 211. Соединение 211.
Обработка соединения 204 таким же образом, как и в примере 209, дает после очистки ВЭЖХОФ соединение 211.
Пример 212. Соединение 212.
Обработка соединения 205 таким же образом, как и в примере 209, выше, дает после очистки ВЭЖХОФ соединение 212.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 9,30 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 8,05-7,40 (м, 12Н), 4,46 (м, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,20-2,97 (м, 3Н), 1,28 (д, 1=7,9 Гц, 3Н). М8: М++Н+, вычислено = 430; найдено (ЕАВ) = 430.
Пример 213. Соединение 213.
о
ОМе МН
Обработка соединения 208 таким же образом, как и в примере. 209, выше, дает после очистки ВЭЖХОФ соединение 213.
1Н ЯМР (МеОН-а4, δ): 8,67 (м, 1Н), 8,508,35 (м, 2Н), 8,00-7,78 (м, 5Н), 7,72-7,48 (м, 5Н), 4,47 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,16-3,05 (м, 3Н), 1,32 (д, 1=7,9 Гц, 3Н). М8: М++Н+, вычислено = 447; найдено (ЕАВ) = 447.
Пример 214. Соединение 214.
ммоль) в 5,0 мл пиридина и 1 мл Εΐ3Ν в течение примерно 2 мин. Полученную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют досуха в потоке Ν2. Остаток собирают в 5 мл СН2С12 и добавляют 5 мл метилиодида. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, дают остыть до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток собирают в 5 мл безводного МеОН и добавляют NΗ4ОАс (300 мг). Полученную смесь нагревают до кипения в течение 3 ч и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают ВЭЖХОФ (СН3СУ/Н2О, 0,1% ТЕ А, градиент: 10-100% СН3СУ) и фракции, содержащие продукт, лиофилизуют с получением соединения 214.
1Н ЯМР (МеОН-Й4, δ): 9,35 (с, 1Н), 8,92 (м, 2Н), 8,50 (д, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 8,08-7,92 (м, 4Н), 7,66-7,50 (м, 4Н), 4,50 (с, 3Н), 4,50 (м, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,15-3,02 (м, 3Н), 1,34 (д, 1=7,9 Гц, 3Н). М8: М+, вычислено = 445; найдено (ЕАВ) = 445.
Пример 215. Соединение 215.
Обработка соединения 204 таким же образом, как и соединения 203 в примере 214, выше, дает после очистки ВЭЖХОФ соединение 215.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 9,05 (м, 1Н), 8,55 (м, 3Н), 8,20-7,97 (м, 5Н), 7,65-7,47 (м, 4Н), 4,33 (с, 3Н), 4,10 (м, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 3,13-2,90 (м, 3Н), 1,27 (д, 1=7,9 Гц, 3Н). М8: М+, вычислено = 445; найдено (ЕАВ) = 445.
Пример 216. Соединение 216.
Обработка соединения 206 таким же образом, как и соединения 203 в примере 214, выше, дает после очистки ВЭЖХОФ соединение 216.
Пример 217. Соединение 217.
Газообразный сероводород (Н28) барботируют через раствор соединения 203 (498 мг; 1,21
К перемешиваемому раствору метоксида натрия в МеОН (12,4 мл 0,5 М раствора) добавляют гидрохлорид гидроксиламина. Когда все твердые вещества растворятся, этот раствор добавляют к раствору соединения 207 (530 мг,
1,24 ммоль) в 5 мл МеОН при комнатной температуре. Полученную смесь оставляют переме97 шиваться при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение ночи. На этой стадии растворитель удаляют в вакууме и продукт очищают флэш-хроматографией (элюент = 10%
МеОН/СН2С12). Фракции, содержащие продукт, концентрируют в вакууме и остаток затем лиофилизуют из воды с получением соединения 217.
‘Н ЯМР (СЭС13, δ) : 9,60 (с, 1Н), 8,60-7,10 (м, 12Н), 5,80 (ш.с, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,45 (с, 3Н), 3,15-2,80 (м, 3Н), 1,15 (д, 1=7,9 Гц, 3Н). М8: М++Н+, вычислено = 463; найдено (РАБ) = 463.
Пример 218. Соединение 218.
Обработка соединения 208 таким же образом, как и соединения 207 в примере 217, выше, дает после очистки с помощью флэш-хроматографии соединение 218.
‘Н ЯМР (МеОН-а4, δ): 8,69 (м, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 8,00-7,75 (м, 5Н), 7,72-7,25 (м, 5Н), 4,47 (м, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 3,15-2,95 (м, 3Н), 1,33 (д, 1=7,9 Гц, 3Н). М8: М++Н+, вычислено = 463; найдено (ионное распыление) = 463.
Пример 219. Соединение 219.
аАн
К перемешиваемому раствору соединения 204 (319 мг; 0,77 ммоль) в 4 мл МеОН/ТГФ (1/1) добавляют 1Ν раствор №ОН (10 мл). Полученную смесь оставляют перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре и затем подкисляют 12 мл 1Ν раствора НС1. Твердый продукт соединения 219 отфильтровывают и сушат в вакууме.
‘Н ЯМР (СЭС13, δ): 9,30 (ш.с, 1Н), 8,50 (ш.с, 1Н), 8,30-7,80 (м, 6Н), 7,65-7,28 (м, 5Н), 4,40 (м, 1Н), 3,20-2,85 (м, 3Н), 1,33 (д, 1=7,9 Гц, 3Н).
Пример 220. Соединение 220.
Триэтиламиы (0,11 мл; 0,77 ммоль) по каплям добавляют к суспензии соединения 219 в безводном СН2С12 (10 мл) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре. Через 10 мин по каплям добавляют изопропилхлорформиат (0,77 мл; 0,77 ммоль). Через 30 мин добавляют ОМАР (31 мг) и смесь оставляют перемешиваться в тече ние ночи при комнатной температуре. На этой стадии смесь разбавляют СН2С12 и промывают 1Ν НС1. Органический слой сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт хроматографируют с 40% ЕЮАс/гексаны с последующим 70% ЕЮАс/ гексаны с получением соединения 220. М8: М++Н+, вычислено = 442; найдено (ионное распыление) = 442.
Пример 221. Соединение 221.
Обработка соединения 220 таким же образом, как и соединения 203 в примере 214, выше, дает после очистки ВЭЖХОФ соединение 221.
‘Н ЯМР (ДМСО-06, δ) : 9,28 (м, 1Н), 9,00 (м, 3Н), 8,53 (м, 1Н), 8,23-7,92 (м, 4Н), 7,32 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,32 (с, 3Н), 3,14-2,93 (м, 3Н), 1,25 (м, 3Н), 0,99 (м, 3Н), 0,87 (м, 3Н). М8: М+, вычислено = 473; найдено (РАВ) = 473.
Пример 222. Соединение 222.
Этил 4-бромбензоат (7,0 г; 31 ммоль) растворяют в 100 мл ТГФ. К этому раствору добавляют Рд(РР3Р)4 (1,0 г; 1,0 ммоль), бромид тетрабутиламмония (592 мг; 1,8 ммоль), порошкообразный гидроксид калия (КОН) (3,4 г; 61 ммоль) и диэтил-(3-пиридил)боран (3,0 г). Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч, дают остыть до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт собирают в МеОН и хроматографируют (элюент = градиент 50% ЕЮАс/гексаны - 70% ЕЮАс/ гексаны) с получением после выпаривания растворителя соединения 222.
‘Н ЯМР (СЭС13, δ): 8,83 (с, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,10 (м, 2Н), 7,90-7,30 (м, 3Н), 4,34 (м, 2Н), 1,37 (м, 3Н).
Пример 223. Соединение 223.
Раствор гидроксида натрия (25,5 мл 1,0Ν раствора) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору соединения 222 (2,7 г; 12 ммоль) в 21 мл 1/1 ТГФ/МеОН при комнатной температуре. Через 3 ч добавляют 25 мл 1Ν НС1 и белый осадок отфильтровывают. Твердое вещество сушат в вакууме с получением соединения 223.
‘Н ЯМР (ДМСО-46, δ): 8,90 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 8,05-7,80 (м, 4Н), 7,50 (м, 1Н).
Пример 224. Соединение 224.
100
Тионилхлорид (5 мл) добавляют к 1,3 г соединения 223. Полученную смесь нагревают до кипения в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме с получением соединения 224.
М8: М+, вычислено = 217; найдено (Ы) = 217.
Пример 225. Соединение 225.
Смесь метилкумалата (10 г; 65 ммоль), 4винилпиридина (35 мл; 325 ммоль) и 10% Ρά/С (25 г) в мезитилене (300 мл) нагревают при 200°С в течение 30 ч. На этой стадии смеси дают остыть и фильтруют через целит, промывая СНС13. Большую часть растворителя затем удаляют в вакууме и оставшуюся жидкость хроматографируют (элюент: градиент 50% ЕЮАс/гексаны - 70% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 225. М8: М+, вычислено = 213; найдено (Е1)= 213.
Пример 226. Соединение 226.
Ίΐ ЯМР (СЭС13, δ) : 7,82-7,08 (м, 9Н), 5,32 (ш.д, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,06-2,57 (м, 5Н), 1,70 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Пример 229. Соединение 229.
К перемешиваемому раствору соединения 228 (1,42 г; 3,35 ммоль) в 5,0 мл СН2С12 в атмосфере Ν2 при 0°С добавляют 3,5 мл трифторуксусной кислоты. Смесь оставляют перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме с получением соединения 229 в виде ТГА соли. М8: М+, вычислено = 322; найдено (ЕД = 322. Пример 230. Соединение 230.
О-£В° ^==7 Х=7 ΝΗ О
Обработка соединения 225 раствором гидроксида натрия в ТГФ/МеОН, как в примере 223, дает соединение 226. М8: М+, вычислено = 199; найдено (ЕД = 199.
Пример 227. Соединение 227.
Обработка соединения 226 тионилхлоридом при кипячении с обратным холодильником, как в примере 224, дает соединение 227. М8: М+, вычислено = 217; найдено (ЕД = 217.
Пример 228. Соединение 228.
К метиловому эфиру Ν-Вос-гомофенилаланина (5,57 г; 18,1 ммоль) в 30 мл ТГФ в атмосфере Ν2 при -78°С по каплям добавляют раствор ЕНМО8 (54,3 мл 1Ν раствора в ТГФ). Смеси затем дают подогреться до 0°С в течение 30 мин и затем снова охлаждают до -78°С. Затем по каплям добавляют раствор 3-цианобензилбромида (7,46 г; 38,0 ммоль) в безводном ТГФ и полученному раствору дают подогреться до комнатной температуры. Через 1 ч выдержки при комнатной температуре смесь гасят насыщенным раствором №11СО3 и большую часть ТГФ удаляют в вакууме. Остаток собирают в СН2С12 и промывают водой. Органический слой сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюент = 25% ЕЮАс/ гексаны). Полутвердый остаток затем растирают с 20% ЕЮАс/гексаны и белое твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат затем концентрируют в вакууме с получением соединения 228.
Ацилирование соединения 229 в соответствии с примером 203 с помощью соединения 224 дает после обработки и хроматографии соединение 230. М8: М+, вычислено = 503; найдено (ЕД = 503.
Пример 231. Соединение 231.
Обработка соединения 230 НС1/МеОН, затем Ν^ΟΑο, таким же образом, как и соединения 207 в примере 209, выше, дает после очистки ВЭЖХОФ соединение 231. М8: М++Н+, вычислено = 521; найдено (ГАВ) = 521.
Пример 232. Соединение 232.
Обработка соединения 230 таким же образом, как и соединения 203 в примере 214, выше, дает после очистки ВЭЖХОФ соединение 232.
'Н ЯМР (МеОН-д4), : 9,35 (с, 1Н), 8,90 (м, 2Н), 8,45 (м, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 8,11-7,92 (м, 4Н), 7,68-7,46 (м, 5Н), 7,27-7,10 (м, 6Н), 4,50 (с, 3Н), 4,40 (м, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 3,05 (м, 3Н), 2,67 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н).
101
102
Пример 233. Соединение 233.
Гидролиз соединения 230 гидроксидом натрия в ТГФ/МеОН с использованием процедуры из примера 223 дает после обработки соединение 233. М8: М++Н+, вычислено = 490; найдено (РАВ) = 490.
Пример 234. Соединение 234.
ОН ΝΗ
Обработка соединения 233 таким же образом, как и соединения 203 в примере 214, выше, дает после очистки ВЭЖХОФ соединение 234.
1Н ЯМР (МеОН-б4, δ) : 9,38 (с, 1Н), 8,90 (м, 2Н), 8,47 (м, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 8,11-7,92 (м, 4Н), 7,68-7,46 (м, 5Н), 7,26-7,10 (м, 6Н), 4,50 (с, Зн), 4,38 (м, 1Н), 3,12-2,97 (м, ЗН), 2,68 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н).
Пример 235. Соединение 235.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 бензимидазол-5-карбоновой кислотой.
Пример 236. Соединение 236.
ΝΗ
ΟΝ
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 хинолин-7-карбоновой кислотой.
Пример 237. Соединение 237.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 Х-(4-пиридил)пиперидин-4-карбоновой кислотой.
Пример 238. Соединение 238.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 2-(1 -пиперазинил)пиридин-5карбоновой кислотой.
Пример 239. Соединение 239.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 2-(4-пиридинил)- 1 ,3 -тиазол-4карбоновой кислотой.
Пример 240. Соединение 240.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 4-(5-( 1,2,4-тиадиазолил))бензойной кислотой.
103
104
Пример 241. Соединение 241.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 2-(2-пиридил)тиофен-5-карбоновой кислотой.
Пример 242. Соединение 242.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 2-(3-пиридил)тиофен-5-карбоновой кислотой.
Пример 243. Соединение 243.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 2-(4-пиридил)тиофен-5-карбоновой кислотой.
Пример 244. Соединение 244.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 3-(2-пиридил)тиофен-5-карбоновой кислотой.
Пример 245. Соединение 245.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 3-(3-пиридил)тиофен-5-карбоновой кислотой.
Пример 246. Соединение 246.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 3-(4-пиридил)тиофен-5-карбоновой кислотой.
Пример 247. Соединение 247.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 4-(1-имидазолил)бензойной кислотой.
Пример 248. Соединение 248.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 4-(4-имидазолил)бензойной кислотой.
Пример 249. Соединение 249.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 4-(2-имидазолил)бензойной кислотой.
105
106
Пример 250. Соединение 250.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 3-(1-имидазолил)бензойной кислотой.
Пример 251. Соединение 251.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 2-(1 -имидазолил)пиридин-5-карбоновой кислотой.
Пример 252. Соединение 252.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 2-(1-пирролил)пиридин-5карбоновой кислотой.
Пример 253. Соединение 253.
Пример 254. Соединение 254.
ΟΝ
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 5-(3-пиридил)-1,3-тиазол-2карбоновой кислотой.
Пример 255. Соединение 255.
ΟΝ
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 2-фенил-5-метил-1,2,3-триазол-4карбоновой кислотой.
Пример 256. Соединение 256.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 2-(2,4-дифторфенил-1,3-тиазол-4карбоновой кислотой.
Пример 257. Соединение 257.
ΟΝ
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 4-(1 -пирролил)бензойной кислотой.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 2-(2,3-дихлорфенил)-1,3-тиазол4-карбоновой кислотой.
107
108
Пример 258. Соединение 258.
ον
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 3-фенил-5-метил-1,2-диазол-4карбоновой кислотой.
Пример 259. Соединение 259.
О
о ΝΗ
ΟΝ
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 1,2-фталимид-4-карбоновой кислотой.
Пример 260. Соединение 260.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 3-аза-в-карболин-4-карбоновой кислотой.
Пример 261. Соединение 261.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 123 и заменяя соединение 99 2-метил-1-азаиндолизин-3-карбоновой кислотой.
Пример 262. Соединение 262.
ΝΗΒοο
Впб^Л^СООСН з
Пример 263. Соединение 263.
ΝΗΒοο
ΟΝ
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 62, и делая замену на соединение 262.
Пример 264. Соединение 264.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 68, и делая замену на соединение 263.
Пример 265. Соединение 265.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 114, и делая замену на соединение 264.
Пример 266. Соединение 266.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 129, и делая замену на соединение 265.
Пример 267. Соединение 267.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 56, и делая замену на Ν-α-Вос-О-бензил-Э-серин.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 235. М8: (М+Н)+ 395.
109
110
Пример 268. Соединение 268.
ΝΗ
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 159а, и делая замену на соединение 236. М8: (М+Н)+ 406.
Пример 269. Соединение 269.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 237. М8: (М+Н)+ 439.
Пример 270. Соединение 270.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 238. М8: (М+Н)+ 440.
Пример 271. Соединение 271.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 239. М8: (М+Н)+ 439.
Пример 272. Соединение 272.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 240. М8: (М+Н)+ 439.
Пример 273. Соединение 273.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 241.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, δ): 8,56-8,50 (м, 1Н), 7,94-7,82 (м, 2Н), 7,70 (с, 2Н), 7,66-7,46 (м, 4Н), 7,38-7,30 (м, 1Н), 4,46-4,32 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,13-2,95 (м, 3Н), 1,32 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). М8: (М+Н)+ 438.
Пример 274. Соединение 274.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 242.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, δ): 9,06 (с, 1Н), 8,688,62 (м, 1Н), 8,53 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,85-7,78 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,65-7,45 (м, 4Н), 4,48-4,33 (м, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 3,13-3,00 (м, 3Н), 1,32 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). М8: (М+Н)+ 438.
Пример 275. Соединение 275.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 243.
Ή ЯМР (ДМСО-ίΙ,,, δ): 8,70 (с, 1Н), 8,52 (д,
1=9,6 Гц, 1Н), 8,18-8,08 (м, 1Н), 7,96 (д, 1=3,6 Гц,
1Н), 7,82 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,65-7,45 (м, 4Н),
4,50-4,35 (м, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 3,13-3,02 (м, 3Н),
1,34 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). М8: (М+Н)+ 438.
111
112
Пример 276. Соединение 276.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 247.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, δ) : 9,5 (с, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,1 (д, 1=5, 0 Гц, 2Н), 7,9 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,8 (с, 1Н), 7,5-7,7 (м, 4Н), 4,4-4,6 (м, 1Н), 3,6 (с, 3Н), 3,0-3,2 (м, 3Н), 1,4 (д, 1=5,0 Гц, 3Н). М8: (М+Н)+ 421.
Пример 280. Соединение 280.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 159а, и делая замену на соединение 244.
1Н ЯМР (ДМСО-й6, δ) : 8,66 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,20-8,11 (м, 1Н), 8,04 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,65-7,44 (м, 5Н), 4,504,35 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,17-3,02 (м, 3Н), 1,33 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). М8: (М+Н)+ 438.
Пример 277. Соединение 277.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 245.
1Н ЯМР (ДМСО-й6, δ): 9,15-9,02 (м, 1Н), 8,75-8,61 (м, 1Н), 8,54 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88-7,78 (м, 1Н), 7,65-7,45 (м, 4Н), 4,50-4,35 (м, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 3,17-3,02 (м, 3Н), 1,35 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). М8: (М+Н)+ 438.
Пример 278. Соединение 278.
8 О
О' ΝΗ
Су ^ДхХООСН ;
1
η2ν·^νη
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 246. 1Н ЯМР (ДМСО-й6, δ): 8,78 (с, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,65-7,45 (м, 4Н), 4,50-4,38 (м, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 3,17-3,02 (м, 3Н), 1,35 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). М8: (М+Н)+ 438.
Пример 279. Соединение 279.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 248. 1Н ЯМР (ДМСО-й6, δ): 9,0 (с, 1Н), 8,5 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,0 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,9 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,5-7,7 (м, 4Н), 4,4-4,6 (м, 1Н), 3,6 (с, 3Н), 3,0-3,2 (м, 3Н), 1,4 (д, 1=5,0 Гц, 3Н). М8: (М+Н)+ 421.
Пример 281. Соединение 281.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 249.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, δ) : 8,5 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,80-8,10 (м, 4Н), 7,8 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,57,7 (м, 4Н), 4,4-4,6 (м, 1Н), 3,6 (с, 3Н), 3,0-3,1 (м, 3Н), 1,4 (д, 1=5,0 Гц, 3Н). М8: (М+Н)+ 421.
Пример 282. Соединение 282.
ΝΗ
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 250. М8: (М+Н)+ 421.
113
114
Пример 283. Соединение 283.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 159а, и делая замену на соединение 251. М8: (М+Н)+ 422.
Пример 284. Соединение 284.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 159а, и делая замену на соединение 252. М8: (М+Н)+ 421.
Пример 285. Соединение 285.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 159а, и делая замену на соединение 253. М8: (М+Н)+ 420.
Пример 286. Соединение 286.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 159а, и делая замену на соединение 254. М8: (М+Н)+ 439.
Пример 287. Соединение 287.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 159а, и делая замену на соединение 255. М8: (М+Н)+ 436.
Пример 288. Соединение 288.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 159а, и делая замену на соединение 256. М8: (М+Н)+ 473.
Пример 289. Соединение 289.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 159а, и делая замену на соединение 257. М8: (М+Н)+ 507.
Пример 290. Соединение 290.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 159а, и делая замену на соединение 258. М8: (М+Н)+ 434.
115
116
Пример 291. Соединение 291.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 159а, и делая замену на соединение 259. М8: (М+Н)+ 421.
Пример 292. Соединение 292.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 260. М8: (М+Н)+ 444.
Пример 293. Соединение 293.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59а, и делая замену на соединение 261. М8: (М+Н)+ 408.
Пример 294. Соединение 294.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 159Ь, и делая замену на соединение 265.
Пример 295. Соединение 295.
Данное вещество получают, следуя процедуре, описанной для соединения 1 59Ь, и делая замену на соединение 266.
Пример 296. Соединение 296.
К раствору соединения 294 (1 ммоль) в 20 мл СН2С12 добавляют 5 мл ТРА при 0°С при перемешивании. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при 0°С и растворители удаляют в вакууме.
Пример 297. Соединение 297.
К раствору соединения 296 (1 ммоль) в 25 мл метанола добавляют примерно 50 мг 10% палладия на угле. Смесь встряхивают при положительном давлении водорода (55 фунтов/дюйм2, 3,867 кг/см2) в течение 24 ч и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают ВЭЖХ.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, δ): 8,3 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,0 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,8 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,7 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,4-7,7 (м, 6Н), 4,3-4,5 (м, 1Н), 4,2 (с, 2Н), 3,8 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 3,7 (с, 3Н), 3,2-3,4 (м, 3Н), 3,1-3,2 (м, 2Н). М8: (М+Н)+ 475.
117
118
Соединение 298 получают способом, идентичным получению соединения 296, исходя из соединения 295.
Пример 299. Соединение 299.
Соединение 299 получают способом, идентичным получению соединения 297, исходя из соединения 298.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, δ): 8,4 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,0 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,8 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,7 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 7,5-7,7 (м, 6Н), 4,2 (с, 2Н), 4,1-4,2 (м, 1Н), 4,0 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,8 (с, 2Н), 3,7 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,0 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 2,2-2,4 (м, Н). М8: (М+Н)+ 448.
Пример 300. Соединение 300.
Соединение 300 получают с помощью процедур, по существу подобных методам, использованным для получения соединения 297, исходя из соответствующих веществ.
Ή ЯМР (σΌβΟΌ) δ: 7,94 (д, 1=10,8 Гц, 2Н),
7,85-7,72 (м, 4Н), 7,70-7,45 (м, 6Н), 4,32-4,23 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,83-3,55 (м, 2Н), 3,18-3,02 (м, 3Н), 0,94 (т, 1=8,4 Гц, 3Н). М8: (М+Н)+ 474.
Пример 301. Соединение 301.
Соединение 301 получают с помощью процедур, по существу подобных методам, использованным для получения соединения 297, исходя из соответствующих веществ.
Ή ЯМР (СПэОЭ) δ: 7,94 (д, 1=10,8 Гц, 2Н),
7,85-7,72 (м, 4Н), 7,68-7,45 (м, 6Н), 4,42-4,30 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,15-3,02 (м, 3Н),
1,72-1,58 (м, 2Н), 1,51-1,32 (м, 2Н), 0,93 (т, 1=8,4 Гц, 3Н). М8: (М+Н)+ 488.
Пример 302. Соединение 302.
Соединение 302 получают с помощью процедур, по существу подобных методам, использованным для получения соединения 297, исходя из соответствующих веществ.
Ή ЯМР (СП3ОП) δ: 7,93 (д, 1=10,8 Гц, 2Н),
7,85-7,72 (м, 4Н), 7,70-7,45 (м, 6Н), 4,42-4,30 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,14-3,02 (м, 3Н), 1,78-1,60 (м, 2Н), 1,45-1,25 (м, 4Н), 0,90 (т, 1=8,4 Гц, 3Н). М8: (М+Н)+ 502.
Пример 303. Соединение 303. (Ζ)-Ν-[3-(5Карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4пиридин-3-илбензамид.
A. 5-Иод-2-(2-метоксиэтоксиметокси)бензальдегид.
1М раствор монохлорида иода в дихлорметане (410 мл, 0,41 моль) добавляют в раствор салицилальдегида (50 г, 0,41 моль) в дихлорметане (150 мл) при 0°С. Полученный раствор подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Темный раствор гасят насыщенным водным раствором №28О3 (100 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из циклогексана с получением 4-иодсалицилальдегида в виде желтых кристаллов (61 г; 0,25 моль). Раствор иодсалицилальдегида (12,4 г; 50 ммоль) и МЕМ хлорид (6 мл; 53 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют к суспензии 60% ΝαΗ (2,2 г; 55 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Обработка водой и концентрирование дает продукт в виде жидкости (15 г; 45 ммоль).
’И ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 10,36 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Η), 7,73 (дд, 1Η), 7,03 (д, 1Η), 5,37 (с, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,36 (с, 3Н). ΕΙ М8: [М]+ = 436.
B. (Ζ,Ε)-3 - [3 -(1,3 -Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропенил]-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрил.
Трет-бутоксид калия (1,85 г; 16,5 ммоль) добавляют к суспензии 5 -иод-2-(2-метоксиэтоксиметокси)бензальдегида (5 г; 15 ммоль) и бромида [2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)этил]трифенилфосфония (7,7 г; 15 ммоль) в ТГФ (80 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, осажденное твердое вещество удаляют, фильтрат концен
119
120 трируют, разбавляют водой и дважды экстрагируют СНС13. Объединенные органические слои промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают путем хроматографии (10-30% ЕЮАС/ гексаны) с получением желтого твердого вещества (3,1 г; 6,3 ммоль). Этот продукт (2,5 г; 5,1 ммоль) смешивают с ΖπΕΝ (2,1 г; 17,5 ммоль) и (Рй3Р)4Рй (0,3 г; 0,26 ммоль) в ДМФ (15 мл). Смесь нагревают при 75°С в течение 4 ч, затем охлаждают, разбавляют ЕЮАс, промывают 5% ΝΗ4ΟΗ, водой и насыщенным раствором соли (5 х 25 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают путем флэш-хроматографии (15-30% ЕЮАс/ гексаны) с получением смеси двух изомеров (Ζ/Е =4/1) в виде белого твердого вещества (1,0 г, 26 ммоль). ГАВ М8 [М+1]+ = 393.
С. ^)-3-(3-Аминопропенил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрил.
(Ζ,Ε)-3-[3-( 1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропенил]-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрил (0,2 г; 0,51 ммоль) и гидрат ΝΗ2ΝΗ2 (0,15 мл; 3 ммоль) в 1-бутаноле (10 мл) нагревают до 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и полученную суспензию фильтруют. Фильтрат концентрируют до остатка, который очищают путем хроматографии (1520% ЕЮН/ СН2С12). Вещество с высоким Κί идентифицировано как Ζ-изомер (30 мг; 0,11 ммоль).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,55 (дд, 1Н),
7,45 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 5,9 (м, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 3,30 (с, 3Н). ΕΙ М8: [М]+ 262.
Ό. ^)-№[3-(5-Карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-пиридин-3-илбензамид.
(Ζ)-3 -(3-Аминопропенил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрил (30 мг; 0,11 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют к смеси 4-пиридин-3илбензойной кислоты (24 мг; 0,12 ммоль), ТВТи (39 мг; 0,12 ммоль) и Εΐ3Ν (12 мг; 0,12 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляют водой и экстрагируют СН2С12 (3Х). Объединенные СН2С12 слои промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают путем хроматографии в градиенте 2% МеОН/СН2С12 с получением белого твердого вещества (35 мг; 0,079 ммоль). Вышеназванный продукт обрабатывают газообразным НС1 в ЕЮН (9 мл) в течение 20 мин, затем герметизируют и перемешивают в течение ночи. После концентрирования досуха продукт обрабатывают насыщенным раствором газообразного ΝΉ3 в МеОН (10 мл) при 50°С в течение 2 ч. Реакционный сосуд герметизируют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Белое твердое вещество собирают и промывают МеОН. Дополнительное количество продукта получают из фильтрата после концентрирования до небольшого объема (всего 26 мг; 0,07 ммоль).
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц,) δ: 9,05 (ш.с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), 7,50 (м, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,50 (м, 1Н), 4,17 (ш.с, 2Н). Ионное распыление, М8: [М+1]+ = 373, [М+2]2+ = 187.
Пример 304. Соединение 304. Дитрифторацетат N-[3 -(5 -Карбамимидоил-2-гидроксифенил)пропил] -4-пиридин-3 -ил)бензамида.
^)-№[3-(5-Карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-пиридин-3-илбензамид (22 мг; 0,059 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл) и гидрируют при 30 фунт/дюйм2 (2,109 кг/см2) Н2 в течение 2 ч в присутствии 5% Рй/С. Смесь фильтруют, промывают МеОН и концентрируют. Продукт очищают с помощью ВЭЖХ, элюируя градиентом 10% МеСНЩО (0,1% ТГА) - 100% МеСК Лиофилизация фракции дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (35 мг, 0,056 ммоль) .
Ή ЯМР (ДМСО-йе, 300 МГц) δ: 10,6 (ш.с, 1Н), 8,97 (ш.с, 2Н), 8,70 (м, 3Н), 8,20 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,55 (м, 3Н), 6,90 (д, 1Н), 3,25 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 1,78 (м, 2Н) . Ионное распыление, М8: [М+1]+ = 375, [М+2]2+ = 188.
Пример 305. Соединение 305. Дитрифторацетат №[3-(5-Карбамимидоил-2-гидроксифенил)пропил]-4-(1-оксипиридин-4-ил)бензамида.
A. 3-(3-Аминопропил)-4-(2-метоксиэтокси- метокси)бензонитрил (Ζ,Ε)-3-[3-(1,3 - Диоксо 1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропенил]-4-(2метоксиэтоксиметокси)бензонитрил (0,38 г; 0,97 ммоль) в 50% МеОН/СН2С12 (10 мл) гидрируют (сосуд, заполненный Н2) в течение ночи в присутствии 5% Рй/С. Смесь фильтруют, промывают СН2С12 и концентрируют. Вышеупомянутый осадок и гидрат ХН2ХН2 (0,23 мл; 4,6 ммоль) в бутаноле (15 мл) нагревают до 90°С в течение 1 ч. После охлаждения твердое вещество удаляют фильтрованием, промывают 1 -бутанолом.
Фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде светложелтого твердого вещества (0,23 г; 0,87 ммоль).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ: 7,45 (м, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 2,70 (м, 4Н), 1,70 (м, 2Н).
B. Дитрифторацетат №[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)пропил]-4-(1-оксипиридин-4-ил)бензамида.
3-(3-Аминопропил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрил (88 мг, 0,33 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавляют к смеси 4-пиридин-4илбензойной кислоты (60 мг; 0,3 ммоль), ТВТИ (106 мг; 0,33 ммоль) и Εΐ3Ν (0,043 мл; 0,033 ммоль) в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивают при 35°С в течение 4 ч. Раствор разбавляют ΕΐΟАС (20 мл), промывают насыщенным раствором
121
122
ЫаНСОз (3 х 17 мл) и насыщенным раствором соли (3 х 17 мл), сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют (4% МеОн/СН2С12) с получением 3-[4(пиридин-4-ил)бензамидо]пропил-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрила (0,09 г; 0,20 ммоль), загрязненного неизвестным побочным продуктом. Сырой продукт (0,08 г; 0,18 ммоль) растворяют в СН2С12 (5 мл), обрабатывают МСРВА (57-86%, 92 мг) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Остаток после водной обработки и концентрирования обрабатывают безводным НС1/ЕЮН с последующим аммонолизом, как описано в примере 303, часть Ό. Очистка ВЭЖХ (10% МеСШ).1% ТЕА в Н2О - 100% МеСЩ дает указанное в заголовке соединение (0,007 г; 0,01 ммоль).
!Н ЯМР (СП3ОЭ, 300 МГц) δ: 8,94(ш.с, 1Н), 8,65 (ш.с, 1Н), 8,40 (м, 3Н), 7,90 (м, 6Н), 7,64 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 3,43 (т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 1,97 (м, 2Н). Ионное распыление МБ [М+1]+ = 391, [М+2]2+ = 196.
Пример 306. Соединение 306.
Трифторацетат №[3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)пропил]-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)бензамида.
A. 3 - [4-(6 -Оксо -1,6-дигидропиридин-3 -ил) бензамидо]пропил-4-гидроксибензонитрил.
3-(3-Аминопропил)-4-(2-метоксиэтоксиметил)бензонитрил (0,048 г; 0,18 ммоль) обрабатывают 4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензойной кислотой (0,042 г; 0,18 ммоль), ТВТи (0,058 г; 0,18 ммоль) и триэтиламином (0,025 мл), как описано в примере 305, часть В, с получением после хроматографии (СН2С12 - 5% МеОН/ СН2С12) 3-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензамидо]пропил-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрила. Данное вещество нагревают с пиридинийгидрохлоридом для расплавления в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой (20 мл); осажденный продукт, 3{3-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензамидо]пропил}-4-гидроксибензонитрил, собирают фильтрованием (0,031 г; 0,083 ммоль).
!Н ЯМР (СП3ОЭ, 300 МГц) δ: 8,1 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 7,90 (АБ, 2Н), 7,76 (ш.с, 1Н), 7,60 (АБ, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 3,45 (т, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 1,93 (м, 2Н). Ионное распыление МБ [М+1]+ = 374.
B. Трифорацетат №[3-(5-карбамимидоил-
2-гидроксифенил)пропил]-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 ил)бензамида.
3-{3-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензамидо]пропил}-4-гидроксибензонитрил превращают в указанное в заголовке соединение с помощью НС1/Е1ОН с последующим аммонолизом, как описано в примере 303, часть Ό. Очистка ВЭЖХ (10% МеСМ0,1% ТЕА в Н2О - 100%
МеСЩ дает указанное в заголовке соединение (0,018 г, 0,046 ммоль).
!Н ЯМР (СП3ОЭ, 300 МГц) δ: 8,94 (ш.с, 1Н), 8,53 (ш.с, 1Н), 8,0 (дд, 1Н), 7,92 (АБ, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 7,56 (дд, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 3,42 (т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 1,98 (м, 2Н). Ионное распыление МБ [М+1]+ = 391.
Пример 307. Соединение 307. Дитрифторацетат N-[3 -(5 -карбамимидоил-2-гидроксифенил)пропил]-4-(пиридазин-4-ил)бензамида.
A. 3-{3-[4-(Пиридазин-4-ил)бензамидо] пропил}-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрил.
3-(3-Аминопропил)-4-(2-метоксиэтоксиметил)бензонитрил (0,05 г; 0,19 ммоль) обрабатывают 4-(пиридазин-4-ил)бензойной кислотой (0,038 г; 0,18 ммоль), ТВТИ (0,058 г; 0,18 ммоль) и триэтиламином (0,035 мл), как описано в примере 305, часть В, с получением после хроматографии (СН2С12-5% МеОН/СН2С12) указанного в заголовке соединения (0,045 г, 0,10 ммоль).
!Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 9,47 (д, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 7,97 (АБ, 2Н), 7,63 (ДБ, 2Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 3,35 (с, 3Н), 2,73 (т, 2Н), 1,97 (м, 2Н). Ионное распыление МБ, [М+Н]+ = 447.
B. Дитрифторацетат №[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)пропил]-4-(пиридазин-4ил)бензамида.
3-{3-[4-(Пиридазин-4-ил)бензамидо]пропил}-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрил (0,045 г; 0,10 ммоль) превращают в указанное в заголовке соединение с помощью обработки безводным НС1/Е1ОН с последующим аммонолизом, как описано в примере 303, часть Ό. Очистка ВЭЖХ дает указанное в заголовке соединение (0,025 г; 0,066 ммоль).
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 10,65 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 9,0 (ш.с, 2Н), 8,71 (м, 3Н), 8,05 (м, 5Н), 7,63 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 3,3 (м, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 1,85 (м, 2Н). Ионное распыление, МБ [М+1]+ = 376.
Пример 308. Соединение 308. Трифторацетат N-[3 -(5 -карбамимидоил-2-гидроксифенил) пропил]-7-хлорбензотиофен-2-карбоксамида.
3-(3-Аминопропил)-4-(2-метоксиэтоксиметил)бензонитрил (0,05 г; 0,19 ммоль) обрабатывают 7-хлорбензотиофен-2-карбоновой кислотой (0,044 г; 0,020 ммоль), ТВТИ (0,058 г; 0,18 ммоль) и триэтиламином (0,025 мл), как описано в примере 305, часть В, с получением после хроматографии (СН2С12 - 5%
МеОН/СН2С12) 3 -{ 3 - [7 -хлорбензотиофен-2 карбоксамидо]пропил}-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрила (0,020 г; 0,048 ммоль). Ионное распыление МБ [М+Н]+ = 447. Данное вещество обрабатывают безводным НС1/ЕЮН с последующим аммонолизом, как описано в примере 303, часть Ό. Очистка ВЭЖХ (10%
123
124
МеСЫ/0,1% ТРА в Н2О -100% МеСХ) дает указанное в заголовке соединение (0,005 г; 0,012 ммоль).
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 10,66 (с, 1Н), 9,01 (с, 2Н), 8,78 (м, 1Н), 8,64 (ш.с, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,47 (дд, 21Н), 6,95 (д, 1Н), 3,32 (м, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 1,86 (м, 2Н). Ионное распыление, М8 [М+1]+ = 388, 390.
Пример 309. Соединение 309.
Трифторацетат (Е)-Ы-[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(6-метоксипиридин-З-ил)бензамида.
A. (Е)-З-[З-( 1 ,З- Диоксо -1 ,З-дигидроизо индол-2-ил)пропенил]-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрил.
Раствор 2-бром-4-цианофенола (5 г, 25 ммоль) и МЕМ хлорид (3 мл; 26 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляют к суспензии №1Н (60%, 1,1 г, 28 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрируют, разбавляют ЕЮАс, промывают 1Ν ЫаОН и водой. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют с получением прозрачной жидкости (6,6 г; 23 ммоль). Продукт (5,6 г; 20 ммоль) обрабатывают Ν-аллилфталимидом (4 г; 21 ммоль), Рй(ОАс)2 (0,13 г; 0,58 ммоль), Р(о-1о1)3 (0,37 г; 1,2 ммоль) и Εΐ3Ν (5,6 мл, 40 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 1 00°С в запаянной пробирке в течение ночи, охлаждают, разбавляют Е1ОАс и промывают водой (3 х 100 мл). Органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток хроматографируют (20-50% ЕЮЛс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,5 г, 8,9 ммоль).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 7,86 (м, 2Н), 7,72 (м, 2Н), 7, 65 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,30 (м, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,46 (д, 2Н), 3,80 (д, 2Н), 3,52 (д, 2Н), 3,40 (с, ЗН).
B. (Е)-3-(З-Аминопропенил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрил.
(Е)-З-[З-(1,3 -Диоксо-1 ,З-дигидроизоиндол2-ил)пропенил]-4-(2-метоксиэтоксиметокси) бензонитрил (3,1 г, 8,0 ммоль) и NН2NН2-гидрат (0,96 мл; 20 ммоль) в этаноле (100 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют, обрабатывают водным раствором №1ОН и экстрагируют СН2С12 (ЗХ). СН2С12 слой сушат и концентрируют с получением продукта в виде прозрачного масла (1,9 г; 7,2 ммоль).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 7,70 (д, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 3,27 (с, ЗН).
C. Трифторацетат (Е)-Ы-[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(6-метоксипиридин-З-ил)бензамида.
Раствор (Е)-3-(З-аминопропенил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрила (0,12 г; 0,46 ммоль) в ДМФ обрабатывают (6-метоксипиридин-З-ил)бензойной кислотой, ТВТИ и Εΐ3Ν, как описано в примере 305, часть В. Стандартная обработка и хроматография дают желаемый З -{ З -[4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-З ил)бензамидо]пропил}-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрил (0,22 г; 0,46 ммоль). Часть бензонитрила (0,09 г; 0,19 ммоль) превращают в бензамидин с помощью обработки безводным НС1/ЕЮН с последующим аммонолизом, как описано в примере 303, часть Ό. Продукт очищают с помощью ВЭЖХ, элюируя с помощью градиента 10% МеСНЩО (0,1% ТРА) - 100% МеСN с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,05 г; 0,12 ммоль).
' Н ЯМР (СИзОИ, 300 МГц) δ: 8,43 (д, 1Н), 7,95 (м, 4Н), 7,70 (д, 2Н), 7,55 (дд, 1Н), 6,90 (м, ЗН), 6,53 (м, 1Н), 4,18 (д, 2Н), 3,95 (с, ЗН). Ионное распыление М8 [М+1]+ = 403.
Пример 310. Соединение 310.
Трифторацетат (Е)-Ы-[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(6-оксо-1,6дигидропиридин-З-ил)бензамида.
(Е)-З-{З-[4-(6-метоксипиридин-З -ил)бензамидо]пропенил}-4-(2-метоксиэтоксиметокси) бензонитрил (0,12 г, 0,25 ммоль), полученный как описано в примере 309, часть С, обрабатывают пиридинийхлоридом, как описано в примере 306, часть А, с получением белого твердого вещества (0,087 г, 0,24 ммоль). Материал обрабатывают безводным НС1/ЕЮН с последующим аммонолизом, как описано в примере 303, часть Ό. Сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ, элюируя с помощью градиента 10% МеСНЩО (0,1% ТРА) - 100% МеСN с последующей перекристаллизацией (СН3С№МеОН) и получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,03 г, 0,077 ммоль).
'Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 11,92 (ш.с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 9,03 (с, 2Н), 8,82 (т, 1Н), 8,65 (с, 2Н), 7,85 (м, 5Н), 7,65 (д, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,42 (м, 2Н), 4,08 (т, 2Н). Ионное распыление, М8 [М+1]+ = 389.
Пример 311. Соединение 311. Трифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]амида (Е)-бифенил-4-карбоновой кислоты.
Раствор (Е)-3 -(З-аминопропенил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрила (0,04 г, 0,2 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) обрабатывают бифенил4-карбоновой кислотой (0,042 г, 0,21 ммоль), ТВТи (0,07 г, 0,22 ммоль) и Εΐ3Ν (60 мл, 0,44 ммоль) в течение 4 ч при З5°С, затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (8 мл), промывают водой (Зх2 мл) и концентрируют до осадка в потоке азота. Осадок обрабатывают абсолютным этанолом (5 мл), охлаждают и насыщают
125
126 газообразным НС1; контейнер с реакционной смесью запечатывают и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель и избыток НС1 удаляют в потоке азота; остаток растворяют в МеОН (5 мл), охлаждают и насыщают газообразным ΝΉ3. Контейнер с реакционной смесью запечатывают и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель и избыток ΝΉ3 удаляют в потоке азота. Остаток очищают путем ВЭЖХ, элюируя с помощью градиента 10% МеС№ЩО (0,1% ТЕА) - 100% МеСК Лиофилизация соответствующей фракции дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,012 г, 0,032 ммоль).
!Н ЯМР (СО3ОЭ. 300 МГц) δ: 8,84 (т, 1Н), 7,92 (м, 3Н), 7,70 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 6,92 (м, 2Н), 6,50 (м, 1Н), 4,20 (т, 2Н). Ионное распыление М§ [М+1]+ = 372.
Таким же образом по способу, описанному в примере 311, получают соединения примеров 312-320.
Пример 312. Соединение 312. Дитрифторацетат (Е)-Щ3 -(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил] -4-пиридин-3 -илбензамида.
Указанное в заголовке соединение получают из (Е)-3-(3-аминопропенил)-4-(2метоксиэтоксиметокси)бензонитрила и 4пиридин-3-илбензойной кислоты кислоты.
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 10,87 (с, 1Н), 9,05 (с, 2Н), 9,00 (с, 1Н), 8,90 (т, 1Н), 8,73 (с, 2Н), 8,61 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,85 (м, 3Н), 7,57 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н),
6,45 (м, 1Н), 4,08 (т, 2Н). Ионное распыление, М§ [М+1]+ = 373, [М+2]2+ = 187.
Пример 313. Соединение 313.
Дитрифторацетат (Е)-№[3 -(5 -карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-пиридин-4илбензамида.
Указанное в заголовке соединение получают из (Е)-3-(3-аминопропенил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрила и 4-пиридин-4илбензойной кислоты.
!Н ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ: 8,97 (т, 1Н), 8,80 (д, 2Н), 8,22 (д, 2Н), 8,00 (м, 5Н), 7,55 (дд, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,55 (м, 1Н), 4,22 (т, 2Н). Ионное распыление, М§ [М+1]+ = 373, [М+2]2+ = 187.
Пример 314. Соединение 314. Трифторацетат 4'-{ [3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]амид}3-амида (Е)-бифенил-3,4'-дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из (Е)-3-(3-аминопропенил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрила и 3-амида бифенил-3,4'-дикарбоновой кислоты.
!Н ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ: 8,87 (т, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,96 (д, 2Н), 7,85 (м, 5Н), 7,55 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 6,53 (м, 1Н), 4,21 (т, 2Н). Ионное распыление, М§ [М+1]+ = 415.
Пример 315. Соединение 315. Трифторацетат (Е)-4-трет-бутил-№[3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)аллил]бензамида.
Указанное в заголовке соединение получают из (Е)-3-(3-аминопропенил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрила и 4-трет-бутилбензойной кислоты.
1Н ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ: 8,72 (т, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 6,90 (м, 2Н), 6,50 (м, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 1,34 (с, 8Н). Ионное распыление М§ [М+1]+ = 352.
Пример 316. Соединение 316. Дитрифторацетат (Е)-№[3 -(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(3Н-имидазол-4-ил)бензамида.
Указанное в заголовке соединение получают из (Е)-3-(3-аминопропенил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрила и 4-(3Н-имидазол4-ил)бензойной кислоты.
1Н ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ: 8,90 (м, 2Н), 8,00 (м, 3Н), 7,90 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,57 (дд, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 6,53 (м, 1Н), 4,20 (т, 2Н). Ионное распыление, М§ [М+1]+=362, [М+2]2+=181,4.
Пример 317. Соединение 317. Трифторацетат 4-{[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]амид}4'-амида (Е)-бифенил-4,4'дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из (Е)-3-(3-аминопропенил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрила и 4'-амида бифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты.
1Н ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ: 8,87 (т, 1Н), 7,96 (м, 5Н), 7,79 (м, 4Н), 7,55 (д, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,50 (м, 1Н), 4,22 (т, 2Н). Ионное распыление, М§ [М+1]+=415.
Пример 318. Соединение 318. Дитрифторацетат (Е)-№[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(1Н-имидазол-2-ил)бензамида.
Указанное в заголовке соединение получают из (Е)-3-(3-аминопропенил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрила и 4-(1Н-имидазол2-ил)бензойной кислоты.
1Н ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ: 9,02 (т, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90 (д, 1Н), 7,67 (с, 2Н), 7,53 (дд, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,53 (м, 1Н), 4,19 (т, 2Н). Ионное распыление, М§ [М+1]+=362, [М+2]2+=181,6.
Пример 319. Соединение 319. Трифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]амида (Е)-3 -оксо-2,3-дигидротиено [3,2-с] пиридазин-6-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из (Е)-3-(3-аминопропенил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрила и 3-оксо-2,3дигидротиено[3,2-с]пиридазин-6-карбоновой кислоты.
1Н ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ: 7,90 (д, 1Н),
7,74 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 6,90 (м,
2Н), 6,49 (м, 1Н), 4,13 (д, 2Н). Ионное распыление, М§ [М+1]+ = 370.
127
128
Пример 320. Соединение 320. Дитрифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил) аллил]амида (Е)-5-пиридин-2-илтиофен-2карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из (Е)-3-(3-аминопропенил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси)бензонитрила и 5-пиридин-2 илтиофен-2-карбоновой кислоты.
1Н ЯМР (СБзОБ, 300 МГц) δ: 8,97 (ш.с, 1Н), 8,50 (м, 2Н), 7,87 (м, 3Н), 7,70 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 6,89 (м, 2Н), 6,47 (м, 1Н), 4,15 (д, 2Н). Ионное распыление. М8 [М+1]+ = 379, [М+2]2+ = 190.
Пример 321. Соединение 321. Дитрифторацетат (Е)-№|3 -(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(1-оксипиридин-4-ил)бензамида.
A. 4-(1-Оксипиридин-4-ил)бензойная ки- слота. Метиловый эфир 4-пиридин-4илбензойной кислоты (0,32 г; 1,6 ммоль) в СН2С12 (30 мл) обрабатывают МСРВА (50-60%, 0,88 г) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят 1Ν №1ОН; СН2С12 слой промывают Н2О, сушат и концентрируют с получением твердого метилового эфира 4-(1 -оксипиридин-4-ил)бензойной кислоты (0,23 г, 1,0 ммоль). Данное вещество обрабатывают 1Ν №1ОН (1 мл) в МеОН/ТГФ/Н2О (1 мл/1 мл/3 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч, затем нейтрализуют 1Ν НС1 до рН ~ 6. Не совсем белое твердое вещество собирают и промывают ацетоном с получением 4-(1 -оксипиридин-4-ил)бензойной кислоты (0,12 г; 0,56 ммоль).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,27 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н).
B. Дитрифторацетат (Е)-№[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(1-оксипиридин-4-ил)бензамида.
Данное соединение получают из (Е)-3-(3аминопропенил)-4-(2-метоксиэтоксиметокси) бензонитрила и 4-(1-оксипиридин-4-ил) бензойной кислоты, по существу как описано в примере 303, часть Ό.
1Н ЯМР (ДМСО-б... 300 МГц) δ: 8,98 (ш.с, 1Н), 8,50 (ш.с, 1Н), 8,42 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,95-7,88 (м, 5Н), 7,56 (дд, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 4,18 (д, 2Н). АРП М8, [М+Н]+ = 389.
Пример 322. Соединение 322. Трифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил) пропил]амида бифенил-4-карбоновой кислоты.
Трифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)аллил] амида (Е)-бифенил-4карбоновой кислоты (0,006 г; 0,0012 ммоль), полученный, как описано в примере 311, растворяют в метаноле (5 мл), обрабатывают каталитическим количеством, равным 10%, палладия на угле и перемешивают в атмосфере газообразного водорода в течение ночи. Твердое вещество удаляют фильтрованием; фильтрат концентрируют с помощью потока азота. Остаток очищают путем ВЭЖХ, элюируя градиентом 10% МеС№Н2О (0,1% ТЕА) - 100% МеСК Лиофилизация соответствующей фракции дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,006 г; 0,012 ммоль).
1Н ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц) δ: 7,90 (д, 2Н), 7,70-7,60 (м, 5Н), 7,54-7,35 (м, 4Н), 6,90 (д, 1Н),
3.43 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 1,97 (м, 2Н). АРС М8 [М+1]+ = 374.
Таким же образом, с помощью метода, описанного в примере 322, получают соединения примеров 323-328.
Пример 323. Соединение 323. Трифторацетат №[3-(5-карбамимидоил-2 -гидроксифенил) пропил]-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензамида.
Указанное в заголовке соединение получают при восстановлении трифторацетата (Е)№[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил] -4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензамида.
1Н ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц) δ: 8,93 (ш.с, 1Н), 8,50 (м, 2Н), 8,00 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,68 (д, 2Н), 7,64 (д, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 6,92 (д, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,44 (т, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 1,97 (м, 2Н). АРП М8 [М+1]+ = 405.
Пример 324. Соединение 324. Трифторацетат 4'-{[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)пропил]амид}3-амида бифенил-3,4'-дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают при восстановлении трифторацетата 4'-{[3(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил] амид}3-амида (Е)-бифенил-3,4'-дикарбоновой кислоты.
1Н ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц) δ: 8,17 (с, 1Н), 7,94-7,76 (м, 6Н), 7,65-7,52 (м, 3Н), 6,92 (д, 1Н),
3.44 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 1,97 (м, Н). АРС М8 [М+1]+ = 417.
Пример 325. Соединение 325. Трифторацетат 4-трет-бутил-№[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)пропил]бензамида.
Указанное в заголовке соединение получают при восстановлении трифторацетата (Е)-4трет-бутил-Ν- [3-(5-карбамимидоил-2 -гидроксифенил)аллил]бензамида.
1Н ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц) δ: 7,74 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,50 (м, 3Н), 6,89 (д, 1Н), 3,39 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н). АРП М8 [М+1]+ = 354.
Пример 326. Соединение 326. Дитрифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил) пропил]-4-(3Н-имидазол-4-ил)бензамида.
Указанное в заголовке соединение получают при восстановлении дитрифторацетата (Е)[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-
4-(3Н-имидазол-4-ил)бензамида.
1Н ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц) δ: 8,97 (с, 1Н),
8,65 (т, 1Н), 7,99 (м, 3Н), 7,84 (д, 2Н), 7,64 (д,
1Н), 7,57 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 3,44 (м, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 1,98 (м, 2Н). АРС! М8 [М+1]+ = 364.
129
130
Пример 327. Соединение 327. Дитрифторацетат N-[3 -(5 -карбамимидоил-2-гидроксифенил)пропил] -4-( 1 Н-имидазол-2-ил)бензамида.
Указанное в заголовке соединение получают при восстановлении дитрифторацетата (Е)N-[3 -(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил) аллил]-4-(1Н-имидазол-2-ил)бензамида.
1Н ЯМР (СТТОИ 300 МГц) δ: 8,77 (т, 1Н), 8,06 (м, 4Н), 7,69 (с, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 3,44 (м, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 1,97 (м, 2Н). АРС1 М8 [М+1]+ =364.
Пример 328. Соединение 328. Дитрифторацетат [3 -(5 -карбамимидоил-2-гидроксифенил) аллил]амида 5-пиридин-2-илтиофен-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают при восстановлении дитрифторацетата [3(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил] амида (Е)-5-пиридин-2-илтиофен-2-карбоновой кислоты.
1Н ЯМР (СО3ОИ, 300 МГц) δ: 8,92 (ш.с, 1Н), 8,50 (м, 2Н), 7,90 (м, 2Н), 7,68 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 1,97 (м, 2Н). АРС1 М8 [М+1]+ = 381.
Пример 329. Соединение 329. Дитрифторацетат N-[3 -(5 -карбамимидоил-2-гидроксифенил)пропил]-4-пиперидин-4-илбензамида.
Дитрифторацетат (Е )-Ν-|3-(5 -карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-пиридин-4илбензамида обрабатывают, как описано в примере 322, затем подвергают воздействию газообразного водорода при давлении 50 фунт/дюйм2 (3,515 кг/см2), после фильтрации, сушки фильтрата концентрированием получают (0,005 г, 0,008 ммоль) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СБзОЭ, 300 МГц) δ: 8,50 (ш.с, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 3,5-2,9 (м, 7Н), 2,75 (т, 2Н), 2,1-1,9 (м, 6Н). Ионное распыление М8 [М+1]+ = 381, [М+2]2+ = 191.
Пример 330. Соединение 330. Трифторацетат 2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-( 1 -оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты.
Гидрохлорид метилового эфира 2-(3карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4ил)бензоиламино]масляной кислоты (0,60 г; 1,1 ммоль) растворяют в 15% МеСНЗЕО и обрабатывают 1,0Ν №ОН (6 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем подкисляют ТЕА. Сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ, элюируя градиентом 10% МеС^Н2О (0,1% ТЕА) - 100% МеСК Фракции продукта лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,43 г; 0,92 ммоль).
Ή ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 9,25 (с, 2Н), 9,0 (с, 2Н), 8,38 (д, 1Н), 8,28 (д, 2Н), 7,927,80 (м, 5Н), 7,60-7,46 (м, 4Н), 4,40 (м, 1Н), 2,94 (м, 3Н), 1,23 (д, 3Н). ЕаЬ М8 [М+Н]+ = 433.
Пример 331. Соединение 331. Трифторацетат метилового эфира 2(К)-(3-карбамимидоилбензил)-3(К)-[(3'-нитробифенил-4-карбонил) амино]масляной кислоты.
Трифторацетат метилового эфира 2(К)-(3карбамимидоилбензил)-3(К)-[(3'-нитробифенил4-карбонил)амино]масляной кислоты получают с помощью процедур, по существу подобных методам, описанным выше, исходя из соответствующих материалов.
Ή ЯМР (ДМСО-З,., 300 МГц) δ: 8,40-8,52 (м, 2Н), 8,15-8,30 (м, 2Н), 7,85-8,0 (м, 4Н), 7,757,82 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 4,35-4,51 (м, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 3,04-3,15 (м, 1Н), 2,90-3,03 (м, 2Н), 1,23 (д, 3Н). Ионное распыление, М8 [М+Н]+ = 490.
Пример 332. Соединение 332. Дитрифторацетат метилового эфира 2(К)-(3-карбамимидоилбензил)-3(К)-(4-пиридин-2-илбензоиламино)масляной кислоты.
Дитрифторацетат метилового эфира 2(К)(3-карбамимидоилбензил)-3 (К)-(4-пиридин-2илбензоиламино)масляной кислоты получают с помощью процедур, по существу подобных методам, описанным выше, исходя из соответствующих материалов.
Ή ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц) δ: 8,68 (д, 2Н), 7,92-8,11 (м, 6Н), 7,47-7,68 (м, 5Н), 4,40-4,55 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,02-3,18 (м, 3Н), 1,32 (д, 3Н). Ионное распыление, М8 [М+1]+ = 431.
Пример 333. Соединение 333.
Трифторацетат метилового эфира 2(К)-(3карбамимидоилбензил)-3 (К)- [4-( 1 -оксипиридин-2-ил)бензоиламино]масляной кислоты
Трифторацетат метилового эфира 2(К)-(3карбамимидоилбензил)-3 (К)- [4-( 1 -оксипиридин-2-ил)бензоиламино]масляной кислоты получают с помощью процедур, по существу подобных методам, описанным выше, исходя из соответствующих материалов.
1Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 8,46 (д, 1Н),
7,92 (м, 4Н), 7,67-7,77 (м, 2Н), 7,45-7,66 (м, 5Н),
4,40-4,55 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,02-3,18 (м, 3Н),
1,34 (д, 3Н). Ионное распыление, М8 [М+1]+ =
447.
131
132
Пример 334. Соединение 334. Дитрифторацетат 2-{4-[3-(3-карбамимидоилфенил)-2(К)метоксикарбонил-1 (К)-метилпропилкарбамоил] фенил} -1 -метилпиридиния.
Дитрифторацетат 2-{4-[3-(3-карбамимидоилфенил)-2(К)-метоксикарбонил-1 (К)-метилпропилкарбамоил] фенил } -1 -метилпиридиния получают с помощью процедур, по существу подобных методам, описанным выше, исходя из соответствующих материалов.
1Н ЯМР (6Ό3ΘΌ, 300 МГц) δ: 9,04 (д, 1Н), 8,66 (м, 1Н), 8,02-8,18 (м, 4Н), 7,79 (д, 2Н), 7,457,70 (м, 4Н), 4,38-4,50 (м, 1Н), 4,22 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 3,03-3,18 (м, 3Н), 1,38 (с, 3Н). ГаЬ М8 [М+]+ = 445.
Пример 335. Соединение 335. Трифторацетат метилового эфира 2(К)-(3-карбамимидоилбензил)-3 (К)-[(3',4'-диметоксибифенил-4карбонил)амино] масляной кислоты.
Трифторацетат метилового эфира 2(К)-(3карбамимидоилбензил)-3 (К)-[(3 ',4'-диметоксибифенил-4-карбонил)амино]масляной кислоты получают с помощью процедур, по существу подобных методам, использованным для получения соединения 212, исходя из соответствующих материалов.
Ή ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 8,32 (д, 1Н), 7,82-7,9 (м, 2Н), 7,71-7,78 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 4,08-4,35 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,50 (с, 3Н), 3,03-3,13 (м, 1Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 1,25 (д, 3Н). Ионное распыление, М8 [М+Н]+ = 490.
Пример 336. Соединение 336. Трифторацетат метилового эфира 2(К)-(3-карбамимидоилбензил)-3(К)-{[4-(1-оксипиридин-2-ил)тиофен2-карбонил] амино } масляной кислоты.
Трифторацетат метилового эфира 2(К)-(3карбамимидоилбензил)-3 (К)- {[4-( 1 -оксипиридин-2-ил)тиофен-2-карбонил] амино } масляной кислоты получают с помощью процедур, по существу подобных методам, описанным выше, исходя из соответствующих материалов.
1Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 8,73 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,37 (м, 2Н), 7,92-7,98 (м, 1Н), 7,427,68 (м, 5Н), 4,35-4,48 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,01
3,20 (м, 3Н), 1,32 (д, 3Н). Ионное распыление, М8 [М+1]+ = 453.
Пример 337. Соединение 337. Дитрифторацетат 2- { 5- [3 -(3-карбамимидоилфенил)-2(К)меток-сикарбонил-1 (К)-метилпропилкарбамоил] тиофен-3-ил }-1 -метилпиридиния.
Дитрифторацетат 2- { 5 - [3 -(3-карбамимидоилфенил)-2(К)-метоксикарбонил-1 (К)метилпропилкарбамоил]тиофен-3-ил }-1 -метилпиридиния получают с помощью процедур, по существу подобных методам, описанным выше, исходя из соответствующих материалов.
Ή ЯМР (6Ό3ΘΌ, 300 МГц) δ: 8,99 (д, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,02-8,17 (м, 3Н), 7,457,68 (м, 4Н), 4,38-4,50 (м, 1Н), 4,32 (с, 3Н), 3,55 (с, 3Н), 3,02-3,15 (м, 3Н), 1,34 (д, 3Н). ГаЬ М8 [М+]+ = 451.
Пример 338. Соединение 338. Трифторацетат метилового эфира 2(К)-(3-карбамимидоилбензил)-3 (К)- {[(оксипиридин-3 -ил)тиофен-2карбонил]амино}масляной кислоты.
Трифторацетат метилового эфира 2(К)-(3карбамимидоилбензил)-3 (К)- {[(оксипиридин-3 ил)тиофен-2-карбонил] амино } масляной кислоты получают с помощью процедур, по существу подобных методам, описанным выше, исходя из соответствующих материалов.
Ή ЯМР (6Ό3ΘΌ, 300 МГц) δ: 8,67 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,30 (дд, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,45-7,68 (м, 4Н), 4,37-4,51 (м, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 3,02-3,18 (м, 3Н), 1,32 (д, 3Н). Ионное распыление, М8 [М+Н]+ = 453.
Пример 339. Соединение 339. Дитрифторацетат 3 - { 5- [3 -(3-карбамимидоилфенил)-2(К)метоксикарбонил- 1 (К)-метилпропилкарбамоил] тиофен-3-ил }-1 -метилпиридиния.
Дитрифторацетат 3 - { 5-[3-(3-карбамимидоилфенил)-2(К)-метоксикарбонил- 1 (К)-метилпропилкарбамоил]тиофен-3-ил } -1 -метилпиридиния получают с помощью процедур, по
133
134 существу подобных методам, описанным выше, исходя из соответствующих материалов.
1Н ЯМР (СО3ОЭ. 300 МГц) δ: 9,34 (с, 1Н), 8,80-8,88 (м, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,098,17 (м, 1Н), 7,48-7,68 (м, 4Н), 4,46 (с, 3Н), 4,37-
4,45 (м, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,02-3,18 (м, 3Н), 1,33 (д, 3Н). Ионное распыление М8, М+ = 451.
Пример 340. Соединение 340. Трифторацетат метилового эфира 2(К)-(3-карбамимидоилбензил)-3(К)-[4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)бензоиламино] масляной кислоты.
A. Этиловый эфир 4-(6-метоксипиридин-3ил)бензойной кислоты.
1,6М Раствор иВиН в гексане (9,53 мл; 15,24 ммоль) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 5-бром-2-метоксипиридина (2,72 г; 14,52 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин при -78°С. К смеси добавляют 0,5М раствор Ζηί’Ε в ТГФ (29,04 мл; 14,52 ммоль) и полученной смеси дают подогреться до комнатной температуры. В отдельной колбе перемешивают тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (0,58 г; 0,50 ммоль) в ТГФ (10 мл). К смеси добавляют 4-этилиодбензоат (3,61 г; 13,07 ммоль). Содержимое двух колб объединяют и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. При перемешивании добавляют 5% раствор аммиака в воде (150 мл). Смесь экстрагируют ЕЮАс (3Х).
Органические экстракты объединяют и сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью флэшхроматографии (2,5% ЕЮАс/гексан - 5% ЕЮАс/ гексан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (2,43 г; 9,44 ммоль).
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 8,41 (д, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 4,38 (кв, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 1,40 (т, 3Н).
B. 4-(6-Метоксипиридин-3-ил)бензойная кислота.
Ν Раствор гидроксида натрия (20 мл) добавляют к смеси этилового эфира 4-(6метоксипиридин-3-ил)бензойной кислоты (2,43 г; 9,44 ммоль) в МеОН (20 мл) и ТГФ (20 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 1Ν раствор НС1 до тех пор, пока рН не станет = 4. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакуумном эксикаторе с получением продукта в виде белого твердого вещества (2,03 г; 8,86 ммоль).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,57 (д, 1Н), 8,08 (дд, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 7,82 (д, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 3,89 (с, 3Н).
C. Метиловый эфир 2(К)-(3-цианобензил)3(К)-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоиламино] масляной кислоты.
К перемешиваемому раствору 4-(6метоксипиридин-3-ил)бензойной кислоты (0,67 г; 2,54 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют ЭЛЕА (0,44 мл; 2,54 ммоль), ТВТИ (0,91 г; 2,54 ммоль) и метиловый эфир 2(К)-(3-цианобензил)-3(К)аминомасляной кислоты (0,59 г; 2,54 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют Е1ОАс и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (3Х), насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (50% ЕЮАс/ гексан - 60% ЕЮАс/гексан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,83 г; 1,87 ммоль).
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 8,43 (д, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,30-7,55 (м, 4Н), 6,87 (д, 1Н), 4,42-4,53 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 2,85-3,08 (м, 3Н), 1,28 (д, 3Н).
Ό. Метиловый эфир 2(К)-(3-цианобензил)3(К)-[4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензоиламино]масляной кислоты.
Смесь метилового эфира 2(К)-(3цианобензил)-3(К)-[4-(6-метоксипиридин-3-ил) бензоиламино]масляной кислоты (0,80 г; 1,805 ммоль) и гидрохлорида пиридина (3,37 г; 21,6 ммоль) нагревают в течение 10 мин при 160°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (40 мл). Полученную смесь распределяют между метиленхлоридом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2Х), насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта в виде желтоватокоричневой пены (0,82 г).
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 7,78-7,95 (м, 3Н), 7,65-7,73 (м, 1Н), 7,28-7,57 (м, 6Н), 6,45 (д, 1Н), 4,41-4,54 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 2,82-3,07 (м, 3Н), 1,28 (д, 3Н).
Е. Трифторацетат метилового эфира 2(К)(3-карбамимидоилбензил)-3(К)-[4-(6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)бензоиламино]масляной кислоты.
Данное соединение получают с помощью процедур, по существу подобных тем, которые описаны выше, исходя из метилового эфира 2(К)-(3-цианобензил)-3(К)-[4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензоиламино]масляной кислоты.
1Н ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ: 8,32 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,81-7,83 (м, 2Н), 7,65-7,69 (м, 2Н), 7,55-7,63 (м, 2Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 6,45 (д, 1Н), 4,32-4,48 (м, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 3,01-3,11 (м, 1Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 1,22 (д, 3Н). Ионное распыление, М8 [М+1]+ = 447.
Пример 341. Соединение 341. Метиловый эфир 2-(5-карбамимидоил-2-гидроксибензил)-3(4-(пиридин-3-ил)бензоиламино)пропионовой кислоты.
135
136
A. трет-Бутиловый эфир 3-(4-(пиридин-3ил)бензоиламино)пропионовой кислоты.
К суспензии 4-(пиридин-3-ил)бензойной кислоты (1,32 г; 6,6 ммоль) в СН2С12 (26 мл) добавляют ДМФ (8 мл; 0,5 ммоль) с последующим добавлением оксалилхлорида (6,6 мл; 2 М в СН2С12). Полученную суспензию перемешивают в течение 3 ч, затем концентрируют под вакуумом. К остатку добавляют трет-бутил-(3амино)пропионатгидрохлорид (1,089 г; 6 ммоль). Смесь разбавляют СН2С12 (26 мл), охлаждают до 0°С, затем добавляют Εΐ3Ν (3,3 мл; 24 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем разбавляют смесью этилацетат:СН2С12 (примерно 2:1), промывают водой (3Х), затем насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (60% этилацетат в СН2С12) с получением 1,22 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЯМР (СПС13) б: 1,49 (с, 9Н), 2,59 (т, .17 Гц, 2Н), 3,73 (кв, .17 Гц, 2Н), 6,98 (ш.т, .17 Гц, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,67 (д, >8 Гц, 2Н), 7,89 (м, 3Н), 8,63 (ш.д, 1Н), 8,88 (ш. с, 1Н). М8 т/ζ 327 (М+Н).
B. трет-Бутиловый эфир 2-(5-иод-2-(2метоксиэтоксиметокси)бензил)-3-(4-(пиридин-3ил)бензоиламино)пропионовой кислоты.
К охлажденному (-1 5°С) раствору диизопропиламина (1,6 мл; 11,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют по каплям п-ВиБ1 (4,6 мл, 2,5 М в гексане). Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин, затем охлаждают до -78°С в течение 10 мин. К раствору добавляют раствор трет-бутилового эфира 3-(4-(пиридин-3-ил) бензоиламино)пропионовой кислоты (1,65 г; 5 ммоль) в ТГФЮМРи (6 мл, 1/1). По завершении добавления реакционную смесь нагревают до -40°С в течение 15 мин. К раствору добавляют раствор бромида (2,13 г; 5,3 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, затем добавляют НС1 (5 мл, 1 М). Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюируя 80% этилацетатом в гексанах) с получением 3,03 г указанного в заголовке соединения в виде пены.
Ή ЯМР (СБС^) δ: 1,40 (с, 9Н), 2,81 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 3,54 (м, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,91 (м, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,66 (д, >8 Гц, 2Н), 7,89 (м, 2Н), 8,64 (ш.д, 1Н), 8,88 (ш.с, 1Н). М8 т/ζ 647 (М+Н).
С. Метиловый эфир 2-(5-иод-2-гидроксибензил)-3-(4-(пиридин-3-ил)бензоиламино)пропионовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 2-(5иод-2-(2-метоксиэтоксиметокси)бензил)-3-(4(пиридин-3-ил)бензоиламино)пропионовой кислоты (3,03 г; 4,69 ммоль) в СН2С12 (25 мл) добавляют ТРА (5 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 19 ч, затем концентрируют примерно до половины первоначального объема. К раствору добавляют толуол (20 мл). Раствор концентрируют под пониженным давлением. Остаток растворяют в ТГФ (20 мл) и охлаждают до -10°С. К раствору добавляют №ОМе (2,3 мл, 25% по весу в МеОН). После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь доводят до рН 6 соляной кислотой (1 М). Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюируя 80% этилацетатом в гексанах) с получением 2,13 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 3,01 (м, 3Н), 3,68 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 6,67 (д, >8 Гц, 1Н), 7,39 (м, 3Н), 7,48 (д, 6=8 Гц, 2Н), 7,85 (м, 3Н), 8,6 (дд, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 9,40 (ш.с, 1Н). М8 т/ζ 517 (М+Н).
Ό. Метиловый эфир 2-(5-циано-2-гидроксибензил)-3-(4-(пиридин-3-ил)бензоиламино) пропионовой кислоты.
К смеси метилового эфира 2-(5-иод-2гидроксибензил)-3-(4-(пиридин-3-ил)бензоиламино)пропионовой кислоты (2,1 г; 4,07 ммоль) (РЕ3Р)4Рб (460 мг; 0,4 ммоль) и 7пС^ (1,42 г; 12,2 ммоль) добавляют ДМФ (20 мл). Полученную смесь дегазируют и насыщают аргоном, затем помещают на масляную баню с температурой, поддерживаемой на уровне 73°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 90 мин, затем охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Водную фракцию экстрагируют смесью этилацетат : СН2С12 (4:1, 3х). Объединенный органический экстракт сушат над М§8О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии (элюируя 90% этилацетатом в СН2С12) с получением 1,53 г указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 3,03 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 3,68 (м, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 6,93 (д, 6=8 Гц,
1Н), 7,39 (м, 3Н), 7,50 (д, 6=8 Гц, 2Н), 7,95 (м,
3Н), 8,6 (дд, 1Н), 8,71 (д, 1Н). М8 т/ζ 416 (М+Н).
Е. Метиловый эфир 2-(5-карбамимидоил2-гидроксибензил)-3-(4-(пиридин-3-ил)бензоиламино)пропионовой кислоты.
Метиловый эфир 2-(5-циано-2-гидроксибензил)-3-(4-(пиридин-3-ил)бензоиламино) пропионовой кислоты (623 мг; 1,5 ммоль) растворяют в насыщенном растворе НС1 в метаноле
137
138 (15 мл). Раствор перемешивают в течение 5 ч, затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток собирают в насыщенный раствор \Н3 в МеОН (10 мл) и перемешивают в течение 18 ч, затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии (элюируя 1% Еΐ3N/10% ЕЮАс в СН2С12) с получением 343 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
‘Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 2,88 (м, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 3,68 (м, 1Н), 6,68 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,50 (м, 3Н), 7,78 (д, 1=8 Гц, 2Н), 8,0 (д, 1=8 Гц, 2Н), 8,14 (м, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,86 (ш.с, 1Н). М8 т/ζ 433 (М+Н).
Пример 342. Соединение 342. Метиловый эфир 2(К)-(3-карбамимидоил-6-гидроксибензил)-3(К)-[4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)бензоиламино] масляной кислоты
С помощью методов, описанных выше, получают метиловый эфир 2(К)-(3-карбамимидоил-6-гидроксибензил)-3(К)-[4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)бензоиламино] масляной кислоты.
Соединения, молекулы которых описаны здесь, ингибируют свертывание крови благодаря их способности ингибировать предпоследний фермент в каскаде коагуляции, фактор Ха, а не тромбин. Ингибируется как свободный фактор Ха, так и фактор Ха в составе протромбиназного комплекса (фактор Ха, фактор Уа, кальций и фосфолипид). Ингибирование фактора Ха происходит с помощью прямого образования комплекса между ингибитором и ферментом и поэтому не зависит от кофактора антитромбина III плазмы. Эффективное подавление фактора Ха достигается путем введения соединений или путем орального приема, или путем непрерывного внутривенного вливания, внутривенного введения болюса, или любым другим парентеральным путем введения, при котором достигается желаемый эффект предотвращения вызываемого фактором Ха образования тромбина из протромбина.
Терапия антикоагулянтами показана для лечения и профилактики ряда патологических состояний, связанных с тромботическими состояниями как венозных, так и артериальных сосудов. В артериальной системе аномальное тромбообразование прежде всего ассоциируется с артериями коронарной, церебральной и периферической сосудистой системы. Заболевания, связанные с тромботической окклюзией этих сосудов, главным образом включают острый инфаркт миокарда (ОИМ), нестабильную стенокардию, тромбоэмболию, острую закупорку сосуда, связанную с терапией тромболитиками и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой (РТСА), транзиторными ишемическими приступами, ударом (инсульт), перемежающейся хромотой и обходным шунтированием коронарных (САВО) или периферических артерий. Хроническая терапия антикоагулянтами может быть также благоприятной при профилактике сужения просвета сосудов (рестеноза), которое часто происходит после РТСА и САВО, и при поддержании открытого доступа в сосуды у пациентов при долгосрочном гемодиализе. Что касается венозной системы, патологическое тромбообразование часто происходит в венах нижних конечностей после хирургического вмешательства в брюшной полости, на коленном суставе и бедре (тромбоз глубоких вен, ЭУТ). ЭУТ, кроме того, предрасполагает больного к высокой степени риска легочной тромбоэмболии. Системная диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ЭТС) обычно встречается в обеих сосудистых системах при септическом шоке, некоторых вирусных инфекциях и раке. Данное состояние характеризуется быстрым расходом факторов коагуляции и их ингибиторов в плазме, что приводит к образованию угрожающих жизни уровней тромбина в сети микрососудов некоторых систем органов. Показания, обсуждаемые выше, включают некоторые, но не все, из возможных клинических ситуаций, когда оправдана антикоагулянтная терапия. Опытные специалисты в данной области хорошо осведомлены об обстоятельствах, требующих или срочной, или хронической профилактической антикоагулянтной терапии.
Данные соединения могут использоваться отдельно или в сочетании с другими диагностическими, антикоагулянтными, антитромбоцитарными и фибринолитическими агентами. Например, дополнительное введение ингибиторов фактора Ха со стандартным гепарином, гепарином с низким молекулярным весом, прямыми ингибиторами тромбина (т. е. гирудин), аспирином, антагонистами фибриногеновых рецепторов, стрептокиназой, урокиназой и/или активатором тканевого плазминогена может давать в результате более высокую антитромботическую или тромболитическую активность или эффективность. Соединения, описанные здесь, могут вводится для лечения тромботических осложнений у ряда животных, таких как приматы, включая людей, овцы, лошади, крупный рогатый скот, свиньи, собаки, крысы и мыши. Ингибирование фактора Ха полезно не только при антикоагулянтной терапии у индивидуумов с тромботическими состояниями, но полезны во всех случаях, когда необходимо ингибирование коагуляции крови для предотвращения свертывания хранящейся цельной крови и для предотвращения свертывания в других биологических образцах, предназначенных для тестирования или хранения. Таким образом, любой ингибитор фактора Ха может добавляться или приводиться
139
140 в контакт с любой средой, содержащей фактор Ха, или в которой его наличие предполагается, и в которой желательно подавление коагуляции крови.
В дополнение к их использованию при антикоагулянтной терапии ингибиторы фактора Ха могут найти применение при лечении или профилактике других заболеваний, при которых, как подразумевается, образование тромбина играет патологическую роль. Например, тромбин, как предполагают, способствует заболеваемости и смертности при таких хронических и дегенеративных заболеваниях, как артрит, рак, атеросклероз и болезнь Альцгеймера, из-за его способности регулировать жизнедеятельность многих различных типов клеток путем специфического расщепления и активации тромбиновых рецепторов поверхности клеток. Ингибирование фактора Ха по-видимому эффективно блокирует образование тромбина и поэтому нейтрализует любые патологические эффекты тромбина на различные типы клеток.
Соответственно, изобретение предоставляет способ ингибирования (подавления) фактора Ха, включающий контактирование подавляющего фактор Ха количества соединения формулы I с композицией, содержащей фактор Ха. В соответствии с дополнительным признаком, изобретение предоставляет способ подавления образования тромбина, включающий контактирование подавляющего фактор Ха количества соединения формулы I с композицией, содержащей фактор Ха.
Согласно следующему признаку изобретения предоставляется способ лечения пациента, человека или животного, страдающего от патологического состояния, или подверженного состоянию, которое может быть облегчено путем введения ингибитора фактора Ха, например, состояния, описанные здесь ранее, который включает введение пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, содержащей соединение формулы I. Термин эффективное количество означает количество соединения данного изобретения, эффективное для ингибирования фактора Ха и, таким образом, дающее желаемый терапевтический эффект.
Данное изобретение также включает в свой объем фармацевтические лекарственные формы, которые содержат, по меньшей мере, одно из соединений формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или покрытием.
На практике соединения данного изобретения можно в основном вводить парентерально, внутривенно, подкожно, внутримышечно, в ободочную кишку, назально, внутрибрюшинно, ректально или перорально.
Продукты по данному изобретению могут быть представлены в формах, дающих возможность введения наиболее подходящим путем, и данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим, по меньшей мере, один продукт согласно изобретению, которые пригодны для применения на людях или в ветеринарии. Данные композиции могут быть получены по обычным методам с использованием одного или более фармацевтически приемлемых адъювантов или эксципиентов (наполнителей или основ). Адъюванты включают, между прочим, разбавители, стерильную водную среду и различные нетоксичные органические растворители. Композиции могут быть представлены в форме таблеток, пилюль, гранул, порошков, водных растворов или суспензий, инъекционных растворов, эликсиров или сиропов и могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, корригирующих вкус и запах веществ, подкрашивающих веществ или стабилизаторов, для получения фармацевтически приемлемых препаратов. Выбор носителя и содержания активного вещества в носителе обычно определяется в соответствии с растворимостью и химическими свойствами продукта, конкретного способа введения и условий, которые должны соблюдаться в фармацевтической практике. Например, для изготовления таблеток могут использоваться наполнители, такие как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальций фосфат, и дезинтегрирующие вещества, такие как крахмал, альгиновые кислоты и некоторые комплексные силикаты в сочетании со смазочными веществами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Для получения капсул преимущественно используют лактозу и полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Когда используются водные суспензии, они могут содержать эмульгирующие агенты, которые облегчают суспендирование. Также могут использоваться разбавители, такие как сахароза, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин и хлороформ, или их смеси.
Для парентерального введения используются эмульсии, суспензии или растворы продуктов согласно изобретению в растительном масле, например, кунжутном масле, арахисовом масле или оливковом масле, или растворы в водно-органических растворителях, таких как вода и пропиленгликоль, инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат, а также стерильные водные растворы фармацевтически приемлемых солей. Растворы солей продуктов согласно изобретению особенно подходят для введения путем внутримышечных или подкожных инъекций. Водные растворы, включающие также растворы солей в чистой дистиллированной воде, могут использоваться для внутривенного введения при условии, что соответственно регулируется их рН и что они соответственно буферируются и делаются изотоническими с помощью достаточного количества
141
142 глюкозы или хлорида натрия, и они стерилизуются путем нагревания, облучения или микрофильтрования.
Подходящие композиции, содержащие соединения изобретения, могут изготавливаться с помощью обычных средств. Например, соединения изобретения могут растворяться или суспендироваться в соответствующем носителе для использования в распылителе или суспензии, или растворе для аэрозоля, или могут абсорбироваться или адсорбироваться на соответствующем твердом носителе для использования в ингаляторе с сухим порошком.
Твердые композиции для ректального введения включают суппозитории, сформированные по известным методам и содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы I.
Процентное содержание активного ингредиента в композициях изобретения может меняться, причем необходимо, чтобы оно составляло такую часть, чтобы получалась подходящая дозировка. Очевидно, что примерно в одно и то же время может вводиться несколько дозированных лекарственных форм. Применяемая доза определяется врачом и зависит от желаемого терапевтического эффекта, пути введения, продолжительности лечения и состояния пациента. Дозы для взрослых обычно равны примерно от 0,01 до 100, предпочтительно примерно от 0,01 до 10 мг/кг веса тела в сутки для введения путем ингаляции, примерно от 0,01 до 100, предпочтительно 0,1-70, особенно 0,5-10 мг/кг веса тела в сутки для перорального приема, и примерно от 0,01 до 50, предпочтительно 0,0110 мг/кг веса тела в сутки для внутривенного введения. В каждом конкретном случае дозы будут определяться в соответствии с факторами, характерными для субъекта, которому необходимо лечение, такими как возраст, вес, общее состояние здоровья и другие характеристики, которые могут влиять на эффективность медицинского продукта.
Продукты согласно изобретению могут вводиться так часто, как это необходимо для получения желаемого терапевтического эффекта. Некоторые пациенты могут быстро реагировать на более высокие или более низкие дозы, а может быть найдено адекватным поддержание значительно более слабых доз. Для других пациентов может быть необходимо более длительное лечение с частотой введения 1-4 раза в сутки в соответствии с физиологическими потребностями каждого конкретного пациента. Обычно активный продукт можно принимать перорально 1-4 раза в сутки. Само собой разумеется, что для других пациентов необходимо будет предписывать не более одного или двух введений в сутки.
Соединения данного изобретения могут быть изготовлены в виде лекарственных форм для использования в сочетании с другими терапевтическими агентами, или в сочетании с при менением терапевтических методик для направления на фармакологические условия, которые могут быть улучшены путем применения соединения формулы I, описанного здесь.
Соединения данного изобретения могут использоваться в сочетании с любым антикоагулянтом, антитромбоцитным, антитромботическим или фибринолитическим агентом. Часто пациентам проводят сопутствующую терапию перед различными процедурами с вмешательством в организм, во время их и после них с помощью агентов данных классов, чтобы безопасно выполнить процедуру вмешательства, или чтобы предотвратить вредные эффекты тромбообразования. Некоторые примеры классов агентов, которые известны как антикоагулянты, антитромбоцитарные, антитромботические или фибринолитические агенты, включают любые лекарственные формы с гепарином, гепаринами с низким молекулярным весом, пентасахаридами, антагонистами фибриногеновых рецепторов, ингибиторами тромбина, ингибиторами фактора Ха или ингибиторами фактора УПа.
Соединения данного изобретения могут использоваться в сочетании с любым антигипертензивным средством или средством, регулирующим холестерин или липидный обмен, или параллельно при лечении рестеноза, атеросклероза или высокого давления крови. Некоторые примеры средств, полезных в сочетании с соединением согласно изобретению при лечении высокого кровяного давления, включают соединения следующих классов: бетаблокаторы, ингибиторы АСЕ, антагонисты кальциевых каналов и антагонисты альфарецепторов. Некоторые примеры средств, полезных в сочетании с соединением согласно изобретению при лечении пациентов с повышенным уровнем холестерина или нарушением регуляции уровня липидов, включают соединения, известные как ингибиторы НМССоА редуктазы, соединения класса фибратов.
Понятно, что данное изобретение включает сочетания соединений данного изобретения с одним или более из терапевтических агентов вышеупомянутых классов.
Соединения, входящие в объем данного изобретения, проявляют заметную фармакологическую активность согласно тестам, описанным в литературе и ниже, результаты которых, как полагают, коррелируют с фармакологической активностью у людей и других млекопитающих.
Ферментные анализы
Способность соединений данного изобретения действовать в качестве ингибиторов фактора Ха, тромбина, трипсина, активатора тканевого плазминогена (ΐ-РА), активатора урокиназного плазминогена (и-РА), плазмина и активированного протеина С оценивается путем определения концентрации ингибитора, который приводит к 50% потере активности фермента
143
144 (1С5о) при использовании очищенных ферментов.
Все ферментные анализы проводятся при комнатной температуре в 96-ячеечных микротитровальных платах с использованием конечной концентрации фермента, равной 1 нМ. Концентрации фактора Ха и тромбина определяют путем титрования активного сайта, и концентрации всех других ферментов основаны на концентрации протеина, поставляемого производителем. Соединения согласно изобретению растворяют в ДМСО, разбавляют соответствующими буферами и анализируют при максимальной конечной концентрации ДМСО, равной 1,25%. В ячейки, содержащие буфер и фермент и предварительно уравновешенные в течение 530 мин, добавляют ряд разбавлении соединения. Ферментативные реакции инициируются добавлением субстрата, и цвет, развившийся в результате гидролиза пептид-паранитроанилидных субстратов, непрерывно контролируется в течение 5 мин при 405 нм на считывающем устройстве для микроплат Vтаx (Μο^πΗ! ЭеуюеЦ. При этих условиях при всех анализах утилизируется менее чем 10% субстрата. Для расчета количества ингибитора, которое приводило к 50% снижению контрольной скорости (1С50) используются измеренные начальные скорости. Затем определяют кажущиеся значения Κί по уравнению Ченг-Прусофф (1С50 = К1[1+[8]/Кт]), предполагая кинетики конкурентного подавления.
Для оценки активности соединений согласно изобретению можно применить дополнительное исследование ίη νίίτο в нормальной плазме крови человека. Активированное частичное тромбопластиновое время является исследованием образования сгустка на основе плазмы, которое зависит от регенерации ίη δίΐιι фактора Ха, его включения в протромбиназный комплекс и последующей генерации тромбина и фибрина, что в конечном счете дает образование сгустка в качестве конечной точки анализа. Данный анализ в настоящее время используется в клинике для контроля действия ех νίνο обычно используемого антикоагулянтного лекарства, гепарина, а также антитромбиновых препаратов прямого действия, проходящих клиническую оценку. Поэтому активность в данном анализе ίη νίίτο считается суррогатным маркером антикоагулянтной активности ίη νίνο.
Анализ образования сгустка в человеческой плазме
Активированное частичное тромбопластиновое время образования сгустка определяют дубликатно на приборе МЬА Е1ес(га 800. Объединенную нормальную человеческую плазму (Сеο^де Κίη§ Вютебюа1) объемом 100 мкл добавляют в кювету, содержащую 100 мкл раствора соединения согласно изобретению в Трис/ №101 буфере (рН 7,5), и помещают в прибор. После 3-минутного периода подогревания при бор автоматически добавляет 100 мкл активированного цефалопластинового реагента (Асйп, Эабе) с последующим добавлением 100 мкл 0,035 М СаС12, для инициирования реакции образования сгустка. Образование сгустка определяется спектрофотометрически и измеряется в секундах. Активность соединения определяется количественно как концентрация, необходимая для удвоения контрольного времени образования сгустка, измеренного с человеческой плазмой в отсутствие соединения согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению можно также оценить на их антитромботическую эффективность ίη νίνο на двух вполне установленных экспериментальных моделях острого сосудистого тромбоза у животных. Модель тромбоза яремной вены у кролика и тромбоза сонной артерии у крысы используют для демонстрации антитромботической активности этих соединений на разных примерах моделей на животных тромбоза человеческих вен и артерий, соответственно.
Экспериментальная модель тромбоза вен ίη νίνο на кроликах.
Данная модель является хорошо охарактеризованной моделью тромбоза вен при обилии фибрина, и показано, что она чувствительна к некоторым антикоагулянтным лекарственным препаратам, включая гепарин (Αηί^Λ^οтЬοί^с Ейес1 ο£ ^^ιηΒίηηηΐ Т^иηсаίеб Ттие ЕасЮг РаЛтау ΙηΙίΒίίοτ (ТЕР1 1-161) ίη Ехрег1теШа1 Vеηοи8 ΤΙιΐΌΐηΒοδίδ - а Οοιηρηπδοη \νί11ι Γο\ν Μοίοοπ13Γ \Уе1д1и Нерапщ 1. ΜοίχΕ В. ЬтбЫаб, Ό. Ве^д^ν^8ί, Ο. ^гбЕа^, Р.В. Ο8ίе^даа^б, РС.Ь. РеЮгеец 6. МеГем апб и. Небмег. ΤΙιΐΌΐηΒοδίδ апб Ηаетο8ίа8^8, 71, 214-219 (1994)). Цель использования данной модели состоит в оценке способности соединений предотвращать образование тромбов (сгустков) ίη νίνο, генерируемых ίη νίνο в местах повреждения, и частичный стаз в яремной вене.
Самцов и самок новозеландских белых кроликов весом 1,5-2,0 кг анестезируют 35 мг/кг кетамина и 5 мг/кг ксилазина в объеме 1 мл/кг (в.м.). В правую яремную вену вставляют канюлю для вливания анестетика (кетамин/ксилазин 17/2,5 мг/кг/ч при скорости примерно 0,5 мл/ч) и введения испытуемых веществ. В правую сонную артерию вставляют канюлю для регистрации артериального давления крови и отбора образцов крови.
Температуру тела поддерживают на уровне 39°С с помощью САУМАК. Т-РИМР. Левую наружную яремную вену изолируют и все боковые веточки вдоль открытых (экспонированных) 2-3 см сосуда перевязывают. Во внутреннюю яремную вену вставляют канюлю непосредственно над бифуркацией общей яремной вены, и кончик канюли вводят проксимально в общую яремную вену. Сегмент в 1 см вены изолируют с помощью нетравматических сосудистых зажи
145
146 мов, а относительный стеноз образуется путем завязывания лигатуры вокруг вены с помощью иглы 180 непосредственно ниже наиболее дистального зажима. Это создает область сниженного потока и частичного стаза в месте повреждения. Изолированный сегмент осторожно прополаскивают физиологическим раствором 2-3 раза через канюлю во внутренней яремной вене. После этого изолированный сегмент заполняют 0,5 мл 0,5% эфира полиоксиэтилена (XV-1) в течение 5 мин. ν-1 является детергентом, который разрушает выстилающий слой эндотелиальных клеток сегмента, создавая таким образом тромбогенную поверхность для инициации образования тромба. Через 5 мин ν-1 убирают из сегмента и сегмент снова осторожно прополаскивают физиологическим раствором 2-3 раза. Сосудистые зажимы затем удаляют, восстанавливая кровоток через эту часть сосуда. Сгустку дают возможность образоваться и расти в течение 30 мин, после чего вену разрезают ниже стенозной лигатуры и исследуют на кровоток (отсутствие кровотока регистрируется как полная окклюзия). Затем на весь изолированный сегмент вены накладывают лигатуру и образованный сгусток удаляют и взвешивают (влажный вес). Влияние испытуемых веществ на конечный вес сгустка используется в качестве первичного конечного результата. Животных поддерживают в течение еще тридцати минут для получения конечного фармакодинамического измерения антикоагулянтного действия. Введение лекарства начинают за 15 мин до повреждения сосуда ν-1 и продолжают в течение периода образования и созревания сгустка. Для оценки гемостатических параметров получают три образца крови (по 3 мл): один непосредственно перед введением ν-1; второй через 30 мин после удаления сосудистых зажимов и третий в конце эксперимента. Антитромботическую эффективность выражают в виде снижения конечного веса сгустка в препаратах, обработанных соединением согласно изобретению по сравнению с контрольными животными, которым вводили носитель.
Экспериментальная модель тромбоза артерий ίη νίνο на крысах.
Антитромботическую активность ингибиторов фактора Ха в отношении тромбоза артерий при обилии тромбоцитов можно оценить при использовании хорошо охарактеризованной модели тромбоза сонной артерии, вызванного РеС12, У крыс (8ирегюг Ас11 νίΐν οί а ТйготЬохапе КесерЮг Ап1адопк1 ак Сотрагеб \νί11ι Акртп ίη Ка! Мобе1к οί Аг1епа1 апб Уепоик ТйготЬокк, νΑ. 8сйитасйег, С.Ь. Негап, Т.Е. 8!етЬасйег, 8. Уоик^ апб М.Ь. Од1е!гее. 1оигпа1 οί Сагбюуакси1аг Рйагтасо1оду, 22, 526-533 (1993); Ка! Мобе1 οί Апепа1 ТйготЬокк 1пбисеб Ьу Ретс СЫопбе. Κ.Ό. ΚιιΠζ. Β.ν. Маш, апб О.Е. 8апбикку. ТйготЬокк Кекеагсй, 60, 269-280 (1990)); Т11е Ейес! οί ТйготЫп 1пЫЬйюп т а Ра! Айепа!
ТйготЬокк Мобе1. КЗ. Вгоегкта, Ε\ν. Ки!сйег апб Е.Р. Неттдег. ТйготЬокк Кекеагсй 64, 405412 (1991). Эта модель широко используется для оценки антитромботического действия различных веществ, включая гепарин и ингибиторы тромбина прямого действия.
Крыс 8ргадие БаМеу весом 375-450 г анестезируют пентобарбиталом натрия (50 мг/кг, в.п.). По достижении приемлемого уровня анестезии вентральную поверхность шеи выбривают и готовят для асептической хирургии. Подсоединяют электроды для снятия электрокардиограммы и 1еаб II контролируют в течение всего эксперимента. В правую бедренную вену и артерию вставляют канюлю с катетером РЕ-50 для введения соединения согласно изобретению и для получения образцов крови и контроля давления крови, соответственно. Делают разрез по срединной линии на вентральной поверхности шеи. Открывают трахею и ингубируют с помощью катетера РЕ-240 для обеспечения раскрытого состояния дыхательных путей. Правую сонную артерию изолируют и вокруг сосуда помещают две шелковые нити 4-0, чтобы облегчить инструментальный доступ. Электромагнитный датчик потока (с просветом 0,95-1,0 мм) помещают вокруг сосуда для измерения кровотока. Дистально к датчику под сосуд помещают полоску парапленки (рагай1т) 4 х 4 мм для изоляции его от окружающего мышечного ложа. После того как выполнены измерения исходного потока, полоску фильтровальной бумаги 2х5 мм, предварительно пропитанную 35% РеС12, помещают сверху сосуда ниже по току крови от датчика на десять минут и затем удаляют. Считается, что РеС12 диффундирует в подлежащий сегмент артерии и вызывает дезэндотелизацию, приводящую к острому тромбообразованию. После наложения пропитанной РеС12 фильтровальной бумаги контролируют давление крови, кровоток в сонной артерии и сердцебиение в течение периода наблюдения в 60 мин. После окклюзии сосуда (определяемой как достижение нулевого кровотока) или через 60 мин после наложения фильтровальной бумаги, если проходимость сохраняется, артерию перевязывают проксимально и дистально по отношению к области повреждения и сосуд иссекают. Тромб удаляют и сразу же взвешивают и регистрируют как первичный результат исследования.
После хирургического инструментального вмешательства отбирают контрольный образец крови (В1). Все образцы крови отбирают через артериальный катетер и смешивают с цитратом натрия для предотвращения свертывания. После отбора каждого образца крови катетер промывают 0,5 мл 0,9% физиологического раствора. Соединение согласно изобретению вводят внутривенно (в.в.), начиная за пять минут до применения РеС12. Время между применением РеС12 и моментом, в который кровоток приходит к нулевому значению, регистрируется как время до
147
148 окклюзии (йше ΐο осс1и81п - ТТО). Для сосудов, которые не закупориваются через 60 мин, ТТО приписывается значение 60 мин. Через пять минут после применения ЕеС12 отбирают второй образец крови (В2). Через 10 мин экспозиции с ЕеС12 фильтровальную бумагу удаляют с сосуда и состояние животного контролируют в течение всей остальной части эксперимента. По достижении нулевого кровотока отбирают третий образец крови (В3) и сгусток удаляют и взвешивают. Измерения обычного времени кровотечения выполняют на подушечке пальца передней конечности в то же самое время, когда получают образцы крови. Характеристики (профили) коагуляции, состоящие из активированного частичного тромбопластинового времени (АРТТ) и протромбинового времени (РТ) определяют на всех образцах крови. В некоторых случаях соединение согласно изобретению можно вводить перорально. Крыс удерживают руками, применяя стандартные способы, и соединения вводят с помощью желудочного зонда, используя изогнутую иглу 18 размера для введения дозы (объема, равного 5 мл/кг). Через 15 мин после введения дозы в желудок животных анестезируют и действуют, как описано выше. Затем выполняют эксперименты по методике, описанной выше.
В качестве примера, соединение 184 дает значения Κι, равные 27,0 нМ, 1,72 мкМ и 2,71 мкМ, в анализах с фактором Ха, трипсином и тромбином, соответственно. Соединение 45 дает значения Κι, равные 94,0 нМ, 129 нМ и 477 нМ, в анализах с фактором Ха, трипсином и тромбином, соответственно. Соединение 167 дает значения Κι, равные 19,0 нМ, 46 нМ и 1,228 мкМ в анализах с фактором Ха, трипсином и тромбином, соответственно.
Данное изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без выхода за рамки его сущности или его существенных признаков.

Claims (40)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в которой ----- представляет одинарную или двойную связь;
    Ка представляет водород, гидрокси или амино;
    К1 и К2 представляют водород или, взятые вместе, представляют =ΝΚ9;
    К3 представляет водород, -СО2К6, -С(О)Кб, -СОНК^К^, -СН2ОВ7 или -СН28В7;
    К4 представляет водород, С1-С15 алкил, РС1-С15 алкил или тиогетероциклил, где гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце, причём один или более атомов в кольце являются иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, или группу формулы
    А
    К5 представляет С1-С15 алкил; С2-С15 алкенил; С2-С15 алкинил; С3-С10 моно- или полициклический циклоалкил; С3-С10 моно- или полициклический циклоалкенил; моно- или полициклический гетероциклил с 3-10 кольцевыми атомами с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; моноили полициклический гетероцикленил с 3-10 кольцевыми атомами с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и который содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь; сконденсированный С6-С14 моно- или полициклический арил-С3-С10 моно- или полициклический циклоалкил; с 5-14 кольцевыми атомами сконденсированный моно- или полициклический гетероарил-С3-С10 моно- или полициклический циклоалкил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированный С6-С14 моно- или полициклический арил-С3-С10 моно- или полициклический циклоалкенил; с 5-14 кольцевыми атомами сконденсированный моно- или полициклический гетероарил-С3-С10 моно- или полициклический циклоалкенил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированный С6-С14 моноили полициклический арил-гетероциклил, в котором гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце, причём один или более кольцевых атомов являются иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; с 5-14 кольцевыми атомами сконденсированный моноили полициклический гетероарил-гетероциклил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и в котором гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированный С6-С14 моно- или полициклический арил-гетероцикленил, в котором гетероцикленил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце, причём один или более атомов в кольце являются иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и который содержит, по крайней
    149
    150 мере, одну углерод-углеродную или углеродазотную двойную связь; сконденсированный, имеющий 5-14 кольцевых атомов моно- или полициклический гетероарил-гетероцикленил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и в котором гетероцикленил обозначает моноили полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце, причём, один или более атомов в кольце являются иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и который содержит, по крайней мере, одну углеродуглеродную или углерод-азотную двойную связь; С6-С14 моно- или полициклический арил; сконденсированный С3-С10 моно- или полициклический циклоалкенил-С6-С14 моно- или полициклический арил; сконденсированный С3-С10 моно- или полициклический циклоалкил-С6-С14 моно- или полициклический арил; сконденсированный гетероциклил-С6-С14 моно- или полициклический арил, в котором гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце, причём, один или более атомов в кольце являются иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированный гетероцикленил-С6С14 моно- или полициклический арил, в котором гетероцикленил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце, причём, один или более атомов в кольце являются иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и который содержит, по крайней мере, одну углеродуглеродную или углерод-азотную двойную связь; моно- или полициклический с 5-14 кольцевыми атомами гетероарил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированный С3-С10 моно- или полициклический циклоалкил моно- или полициклический с 5-14 кольцевыми атомами гетероарил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированный С3-С10 моно- или полициклический циклоалкенил моно- или полициклический с 5-14 кольцевыми атомами гетероарил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированный гетероцикленил моно- или полициклический с 5-14 кольцевыми атомами гетероарил, в котором гетероцикленил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце, причём один или более атомов в кольце являются иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и который содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь; сконденсированный гетероциклил-моно- или полицикличе ский гетероарил с 5-14 кольцевыми атомами с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и в котором гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце, причём один или более атомов в кольце являются иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; С6-С14 моно- или полициклический арил-С1-С15 алкил; с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил-С1-С15 алкил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными, чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; С6-С14 моно- или полициклический арил-С2-С15 алкенил; с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил-С2-С15 алкенил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; С6-С14 моно- или полициклический арил-С2-С15 алкинил; или с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил-С2-С15 алкинил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы;
    Не представляет водород или С1-С6 алкил;
    Н7 представляет водород, С1-С6 алкил, С6С14 моно- или полициклический Аг (С1-С6 низший алкил), С1-С6 ацил, ароил с С6-С14 моноили полициклической арильной группой или гетероароил с моно- или полициклической гетероарильной группой с 5-14 кольцевыми атомами и с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы;
    Н8 представляет водород или С1-С6 алкил;
    Н9 представляет водород, Н10О2С-, Н10О-, НО-, циано, Н10СО-, НСО-, С1-С6 алкил, нитро или ΥΥΝ-;
    Н10 представляет С1-С15 алкил, С6-С14 моно- или полициклический арил-С1-С15 алкил; или с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил-С1-С15 алкил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы;
    Υ1'1 и Υ2'1 представляют независимо водород или С1-С15 алкил;
    А и В представляют водород или, взятые вместе, являются связью;
    0 представляет Н7О- или Р-8-. или Υ1Υ2Ν-;
    Υ1 и Υ2 представляют независимо водород, С1-С15 алкил, С6-С14 моно- или полициклический арил и С6-С14 моно- или полициклический арил-С1-С15 алкил или один из Υ1 и Υ2 представляет С1-С15 ацил или ароил с С6-С14 моно- или полициклической арильной группой, а другой из Υ1 и Υ2 представляет водород, СцС15 алкил, С6-С14 моно- или полициклический арил, и С6
    151
    152
    С14 моно- или полициклический арил-С1-С15 алкил;
    Аг представляет С6-С14 моно- или полициклический арил или с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; и η равно 0, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.
  2. 2. Соединение по п. 1, в котором является одинарной связью, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором является двойной связью, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  4. 4. Соединение по п. 1, в котором Ка представляет водород, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  5. 5. Соединение по п. 1, в котором Ка представляет гидрокси или амино; более предпочтительно гидрокси, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  6. 6. Соединение по п. 1, в котором К1 и К2, взятые вместе, представляют =N^9, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  7. 7. Соединение по п.1, в котором К1 и К2, взятые вместе, представляют =NН, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  8. 8. Соединение по п. 1, в котором К3 представляет водород, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  9. 9. Соединение по п. 1, в котором К3 представляет -СО2К6, -С(О)К6, -СН2ОК7 или -СН2БК7, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  10. 10. Соединение по п. 1, в котором К3 представляет -СО2К5, -СН2ОК7 или -СН2БК7, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  11. 11. Соединение по п. 1, в котором К3 представляет -СО2К6 или -СН2ОК7, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  12. 12. Соединение по п. 1, в котором К3 представляет -С02Кб и Кб представляет С1-С6 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  13. 13. Соединение по п. 1, в котором К3 представляет -СН2ОК7 или -СН2БК7 и К7 представляет водород или С1-С6 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  14. 14. Соединение по п. 1, в котором К4 представляет водород, С1-С15 алкил, Р-С1-С15 алкил или группу формулы или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  15. 15. Соединение по п.1, в котором К4 представляет С1-С6 алкил или группу формулы в которой А и В представляют водород и η равно 1, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  16. 16. Соединение по п.1, в котором К4 представляет 0-СгС, алкил, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  17. 17. Соединение по п.1, в котором К4 представляет К7О (С1-С6 алкил)-, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  18. 18. Соединение по п.1, в котором К4 представляет тиогетероциклил, в котором гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце, причём, один или более атомов в кольце являются иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  19. 19. Соединение по п. 1, в котором К5 представляет С2-С15 алкинил, С3-С10 моно- или полициклический циклоалкил, С3-С10 моно- или полициклический циклоалкенил, с 3-10 кольце выми атомами моно- или полициклический гетероциклил с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; с 3-10 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероцикленил с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и который содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь; сконденсированный С6-С14 моно- или полициклический арил-С3-С10 моно- или полициклический циклоалкил; с 5-14 кольцевыми атомами сконденсированный моно- или полициклический гетероарил-С3-С10 моно- или полициклический циклоалкил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированный С6-С14 моно- или полициклический арил-С3-С10 моно- или полициклический циклоалкенил; с 5-14 кольцевыми атомами сконденсированный моно- или полициклический гетероарил-С3-С10 моно- или полициклический циклоалкенил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированный С6-С14 моноили полициклический арил-гетероциклил, в ко
    153
    154 тором гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; с 5-14 кольцевыми атомами сконденсированный моно- или полициклический гетероарил-гетероциклил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и в котором гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированный С6-С14 моно- или полициклический арил-гетероцикленил, в котором гетероцикленил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и который содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь; с 5-14 кольцевыми атомами сконденсированный гетероарилгетероцикленил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и в котором гетероцикленил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце, причём, один или более атомов в кольце являются иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и который содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь; сконденсированный С3-Сю моно- или полициклический циклоалкенил-С6-С14 моно- или полициклический арил; сконденсированный С3-С10 моно- или полициклический циклоалкил-С6-С14 моно- или полициклический арил; сконденсированный гетероциклил-С6-С14 моно- или полициклический арил, в котором гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированый гетероцикленил-С6-С14 моно- или полициклический арил, в котором гетероцикленил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и который содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь; сконденсированный С3-С10 моно- или полициклический циклоалкил с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил, причём один или более атомов в гетероарильном кольце являются иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированный С3-Сю моно- или полициклический циклоалкенил- с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированный гетероцикленил с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и в котором гетероцикленил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и который содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь; сконденсированный гетероциклил- с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и в котором гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; С6-С14 моно- или полициклический арил-С1-С15 алкил; с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил-С1-С15 алкил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; С6-С14 моно- или полициклический арил-С2-С15 алкенил; с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил-алкенил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; С6-С14 моно- или полициклический арил-С2-С15 алкинил; или с 514 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил-С2-С15 алкинил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; более предпочтительно сконденсированный С6-С14 моноили полициклический арил-С3-С10 моно- или полициклический циклоалкенил; с 5-14 кольцевыми атомами сконденсированный моно- или полициклический гетероарил-С3-Сю моно- или полициклический циклоалкил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированный С6-С14 моно- или полициклический арил-С3-С10 моно- или полициклический циклоалкил; сконденсированный С6-С14 моно- или полициклический арил-гетероциклил, в котором гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце с одним или более атомами в кольце, являющимися
    155
    156 иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; с 5-14 кольцевыми атомами сконденсированный моно- или полициклический гетероарил-гетероциклил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и в котором гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; сконденсированый С6-С14 моно- или полициклический арилгетероцикленил, в котором гетероцикленил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и который содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь; с 5-14 кольцевыми атомами сконденсированный моно- или полициклический гетероарил-гетероцикленил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и в котором гетероцикленил обозначает моно- или полициклическую систему с 3-10 атомами в кольце, с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, и который содержит, по крайней мере, одну углеродуглеродную или углерод-азотную двойную связь; или с 5-14 кольцевыми атомами сконденсированный моно- или полициклический гетероарил-С3-С10 моно- или полициклический циклоалкенил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  20. 20. Соединение по п.1, в котором К5 представляет С3-С10 моно- или полициклический циклоалкил; с 3-10 атомами моно- или полициклический гетероциклил с одним или более атомами в кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы; С6-С14 моно- или полициклический арил-С‘-С15 алкил или С6-С14 моно- или полициклический арил-С2-С15 алкинил, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  21. 21. Соединение по п.1, в котором К5 представляет С6-С14 моно- или полициклический арил или с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  22. 22. Соединение по п.1, в котором К5 представляет фенил, нафтил или с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  23. 23. Соединение по п.1, в котором К5 представляет фенилзамещенный фенил, с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил-замещенный фенил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, фенилзамещенный с 5-14 кольцевыми атомами моноили полициклический гетероарил с одним или более атомами в гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, или необязательно с 5-14 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил-замещенный с 514 кольцевыми атомами моно- или полициклический гетероарил с одним или более атомами в каждом гетероарильном кольце, являющимися иными чем углерод, необязательно атомами азота, кислорода или серы, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  24. 24. Соединение по п.1, в котором К6 представляет С1 -С6 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  25. 25. Соединение по п. 1, в котором О представляет К7О-, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  26. 26. Соединение по п.1, в котором К7 представляет водород или С1-С6 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  27. 27. Соединение по п.1, в котором К7 представляет С6-С14 моно- или полициклический Аг (С1-С6 алкил) или гетероароил с моно- или полициклической гетероарильной группой с 5-14 кольцевыми атомами, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  28. 28. Соединение по п.1, в котором К8 представляет водород, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  29. 29. Соединение по п.1, в котором К9 представляет водород, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  30. 30. Соединение по п.1, в котором А, В, К8 и К9 представляют водород, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  31. 31. Соединение по п.1, в котором К10 представляет С1-С6 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  32. 32. Соединение по п.1, в котором η равно 1, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  33. 33. Соединение по п. 1, в котором фрагмент
    157
    158 находится в мета-положении по отношению к положению присоединения фенильного мента к фрагменту фраг- или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  34. 34. Соединение по п.1, в котором Ка представляет гидрокси или амино, который находится в пара-положении по отношению к фрагменту который находится в мета-положении по отношению к положению присоединения фенильного фрагмента к фрагменту νκ8οοκ5 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  35. 35. Соединение по п.34, в котором Ка представляет гидрокси, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  36. 36. Соединение по п.1, в котором Аг представляет арил, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  37. 37. Соединение по п.1, в котором Аг представляет фенил, или его фармацевтически при- емлемая соль, сольват или пролекарство.
  38. 38. Соединение по п.1, которое представляет собой η2ν
    159
    160 о
    161
    162
    163
    164
    165
    166
    167
    168 (Ζ)-Ν - [3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-пиридин-З-илбензамид;
    дитрифторацетат Ν-[3 -(5-карбамимидоил2-гидроксифенил)пропил] -(4-пиридин-З -ил)бензамида;
    дитрифторацетат Ν-[3 -(5-карбамимидоил2-гидроксифенил)пропил] -4-( 1 -оксипиридин-4ил)бензамида;
    трифторацетат ^[3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)пропил]-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)бензамида;
    дитрифторацетат Ν-[3 -(5-карбамимидоил2-гидроксифенил)пропил]-4-(пиридазин-4-ил) бензамида;
    трифторацетат ^[3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)пропил] -7 -хлорбензотиофен-2карбоксамида;
    трифторацетат (Е)^-[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(6-метоксипиридин-З -ил)бензамида;
    трифторацетат φ)-Ν -[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)бензамида;
    трифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)аллил] амида (Е)-бифенил-4карбоновой кислоты;
    дитрифторацетат (Е)^-[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-пиридин-Зилбензамида;
    дитрифторацетат (Е)^-[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-пиридин-4илбензамида;
    трифторацетат 4'-{[3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)аллил]амид}З-амида (Е)-бифенил-3,4'-дикарбоновой кислоты;
    169
    170 трифторацетат (Е)-4-трет-бутил-№ - [3-(5карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]бензамида;
    дитрифторацетат (Е)-№ [3 -(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(3Н-имидазол4-ил)бензамида;
    трифторацетат 4-{[3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)аллил]амид}-4'-амида (Е)-бифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты;
    дитрифторацетат (Е)^ -[3 -(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(1Н-имидазол-
    2- ил)бензамида;
    трифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)аллил] амида (Е)-3-оксо-2,3дигидротиено[3,2-с]пиридазин-6-карбоновой кислоты;
    дитрифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)аллил] амида (Е)-5-пиридин-2илтиофен-2-карбоновой кислоты;
    трифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)пропил]амида бифенил-4карбоновой кислоты;
    трифторацетат ^[3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)пропил]-4-(6-метоксипиридин-
    3- ил)бензамида;
    трифторацетат 4'-{[3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил) пропил] амид }-3-амида бифенил-3,4-дикарбоновой кислоты;
    трифторацетат 4-трет-бутил-№ - [3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)пропил]бензамида;
    дитрифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)пропил]-4-(3Н-имидазол-4-ил) бензамида;
    дитрифторацетат Ν- [3 -(5-карбамимидоил2-гидроксифенил)пропил]-4-(1Н-имидазол-2ил)бензамида;
    дитрифторацетат [3-(5-карбамимидоил-2гидроксифенил)аллил]амида-5-пиридин-2илтиофен-2-карбоновой кислоты или дитрифторацетат Ν- [3 -(5-карбамимидоил2-гидроксифенил)пропил]-4-пиперидин-4илбензамида, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
  39. 39. Соединение по п.1, которое представляет его фармацевтически приемлемая соль, или сольват или пролекарство.
    41. Соединение по п.1, которое представ ляет _ ОМе νη
    Άνη\ или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    42. Соединение по п.1, которое представ ляет его фармацевтически приемлемая или соль, сольват или пролекарство.
    43. Соединение по п.1, которое представ ляет или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    44. Соединение по п.1, которое представ ляет или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    45. Соединение по п.1, которое представ ляет сольват или пролекарство.
  40. 40. Соединение по п.1, которое представляет ляет или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    46. Соединение по п.1, которое представ171
    172 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    47. Соединение по п.1, которое представляет или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    48. Соединение по п.1, которое представляет или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    49. Соединение по п.1, которое представляет или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    50. Соединение по п.1, которое представляет или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    51. Соединение по п.1, которое представляет или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    52. Соединение по п.1, которое представ ляет или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    53. Соединение по п.1, которое представляет собой трифторацетат метилового эфира 2(К)-(3-карбамимидоилбензил)-3 (К)- [4-(6-оксо-
    1,6-дигидропиридин-3 -ил)бензоиламино]масляной кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    54. Соединение по п.1, которое представляет собой метиловый эфир 2(К)-(3-карбамимидоил-6-гидроксибензил)-3 (К)-[4-(6-оксо-
    1,6-дигидропиридин-3 -ил)бензоиламино]масляной кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    55. Соединение по п.1, которое представляет собой трифторацетат №[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)пропил]-4-(6-оксо-
    1 ,6-дигидропиридин-3-ил)бензамида, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    56. Соединение по п.1, которое представляет собой трифторацетат (Е)^-[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(6-оксо-1 ,6дигидропиридин-3-ил)бензамида, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    57. Соединение по п.1, которое представляет собой дитрифторацетат (Е)^-[3-(5-карбамимидоил-2-гидроксифенил)аллил]-4-(1 -оксипиридин-4-ил)бензамида, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    58. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемое количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
    173
    174
    59. Способ лечения пациента, страдающего от болезненного состояния, которое можно модулировать путем ингибирования продуцирования фактора Ха, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п. 1.
    60. Способ ингибирования фактора Ха, включающий контактирование ингибирующего фактор Ха количества соединения по п. 1 с композицией, содержащей фактор Ха.
    61. Способ ингибирования образования тромбина, включающий контактирование ингибирующего фактор Ха количества соединения по п. 1 с композицией, содержащей фактор Ха.
EA199900239A 1997-06-27 1998-06-26 Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды EA002358B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/884,405 US6080767A (en) 1996-01-02 1997-06-27 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
PCT/US1998/013550 WO1999000356A1 (en) 1997-06-27 1998-06-26 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900239A1 EA199900239A1 (ru) 1999-08-26
EA002358B1 true EA002358B1 (ru) 2002-04-25

Family

ID=25384556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900239A EA002358B1 (ru) 1997-06-27 1998-06-26 Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6080767A (ru)
EP (1) EP0931060B1 (ru)
JP (1) JP4107687B2 (ru)
KR (1) KR100567148B1 (ru)
CN (1) CN1221529C (ru)
AP (1) AP1061A (ru)
AT (1) ATE449759T1 (ru)
AU (1) AU741173B2 (ru)
BG (1) BG64867B1 (ru)
BR (1) BR9806060B1 (ru)
CA (1) CA2264556C (ru)
CZ (1) CZ299399B6 (ru)
DE (1) DE69841300D1 (ru)
DK (1) DK0931060T3 (ru)
EA (1) EA002358B1 (ru)
ES (1) ES2335825T3 (ru)
HK (1) HK1022685A1 (ru)
HU (1) HU228982B1 (ru)
IL (1) IL128653A (ru)
NO (1) NO314758B1 (ru)
OA (1) OA10981A (ru)
PL (1) PL191115B1 (ru)
PT (1) PT931060E (ru)
SI (1) SI0931060T1 (ru)
SK (1) SK286615B6 (ru)
UA (1) UA66346C2 (ru)
WO (1) WO1999000356A1 (ru)
ZA (1) ZA985664B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6740682B2 (en) * 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
JP2003522733A (ja) * 1999-02-11 2003-07-29 コア セラピューティクス，インコーポレイティド Ｘａ因子の阻害剤としてのアルケニルおよびアルキニル化合物
DE10012732A1 (de) 2000-03-18 2001-09-20 Aventis Behring Gmbh Thrombin-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
GB0108903D0 (en) * 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US20020183519A1 (en) * 2001-03-13 2002-12-05 Herbert Nar Antithrombotic carboxylic acid amides
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BRPI0307351B8 (pt) * 2002-02-12 2021-05-25 Smithkline Beecham Corp composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1394159A1 (fr) * 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7479502B2 (en) 2002-12-03 2009-01-20 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors
GB0230162D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Metris Therapeutics Ltd Compounds useful in inhibiting angiogenesis
WO2004081002A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US7208486B2 (en) 2003-03-07 2007-04-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
CA2517573C (en) * 2003-03-07 2011-12-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
EP1669348A4 (en) * 2003-09-30 2009-03-11 Eisai R&D Man Co Ltd NEW ANTIPILIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
JP2007531757A (ja) * 2004-03-30 2007-11-08 カイロン コーポレイション 抗癌剤としての置換チオフェン誘導体
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
US7563780B1 (en) * 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
JPWO2006016548A1 (ja) * 2004-08-09 2008-05-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
EP1864980A4 (en) 2005-03-30 2010-08-18 Eisai R&D Man Co Ltd A PYRIDINE DERIVATIVE ANTIPILIC AGENT
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
EP3026044B8 (en) * 2006-06-26 2018-12-19 Akebia Therapeutics, Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
EP2065377B1 (en) * 2006-09-21 2011-11-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
KR20100015897A (ko) * 2007-04-27 2010-02-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 헤테로환 치환 피리딘 유도체의 염 또는 그의 결정
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
CN102762556B (zh) 2009-11-05 2017-04-26 圣母大学 咪唑并[1,2‑a]吡啶类化合物及其合成及使用方法
US8865734B2 (en) * 2010-03-18 2014-10-21 Institut Pasteur Korea Anti-infective compounds
AU2012234323A1 (en) 2011-03-29 2013-10-17 Sanofi Otamixaban formulations with improved stability
SI2691371T1 (sl) * 2011-03-29 2015-07-31 Sanofi Sol benzojske kisline otamiksabana
PL2736888T3 (pl) 2011-07-26 2016-04-29 Sanofi Sa Pochodne kwasu 3-heteroaroiloamino-propionowego i ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych
JP6043290B2 (ja) 2011-09-22 2016-12-14 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
CA2998375A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Marvin J. Miller Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
RO117913B1 (ro) * 1996-01-02 2002-09-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivaţi de n-[(amino-(imino)metil)fenil]propil amide substituite, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi metodă de tratament

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001500532A (ja) 2001-01-16
US6080767A (en) 2000-06-27
CN1221529C (zh) 2005-10-05
CA2264556A1 (en) 1999-01-07
HU228982B1 (en) 2013-07-29
AP9901467A0 (en) 1999-03-31
AP1061A (en) 2002-04-24
SI0931060T1 (sl) 2010-03-31
JP4107687B2 (ja) 2008-06-25
OA10981A (en) 2001-11-01
AU8177198A (en) 1999-01-19
SK22099A3 (en) 2000-10-09
AU741173B2 (en) 2001-11-22
NO990854L (no) 1999-04-23
EP0931060A1 (en) 1999-07-28
SK286615B6 (sk) 2009-02-05
IL128653A (en) 2004-07-25
CZ64799A3 (cs) 2000-06-14
BR9806060B1 (pt) 2010-06-29
CA2264556C (en) 2009-12-01
KR100567148B1 (ko) 2006-04-04
BG64867B1 (bg) 2006-07-31
EP0931060A4 (en) 2004-10-06
PT931060E (pt) 2010-02-05
UA66346C2 (ru) 2004-05-17
ATE449759T1 (de) 2009-12-15
HUP0202655A3 (en) 2003-03-28
CZ299399B6 (cs) 2008-07-16
WO1999000356A1 (en) 1999-01-07
DE69841300D1 (de) 2010-01-07
BG103264A (en) 2000-01-31
ZA985664B (en) 1999-01-13
EP0931060B1 (en) 2009-11-25
DK0931060T3 (da) 2010-03-29
BR9806060A (pt) 1999-08-31
IL128653A0 (en) 2000-01-31
HUP0202655A2 (hu) 2002-11-28
NO314758B1 (no) 2003-05-19
CN1236358A (zh) 1999-11-24
PL191115B1 (pl) 2006-03-31
ES2335825T3 (es) 2010-04-05
PL331985A1 (en) 1999-08-16
KR20000068367A (ko) 2000-11-25
EA199900239A1 (ru) 1999-08-26
HK1022685A1 (en) 2000-08-18
NO990854D0 (no) 1999-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002358B1 (ru) Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды
US6323227B1 (en) Substituted N-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
JP6220786B2 (ja) １−（シクロアルキルカルボニル）プロリン誘導体
JP4053597B2 (ja) 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド
EP1425010B1 (en) Substituted indoles and their use as integrin antagonists
CA2493660A1 (en) Process for preparing quinolin antibiotic intermediates
WO2018071622A1 (en) 3-sulfonyl-5-aminopyridine-2,4-diol apj agonists
JP2000513375A (ja) フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグ
EA001739B1 (ru) Замещенные n-[(аминоиминометил)фенилалкил]азагетероцикламиды сульфоновых кислот
JP2021169505A (ja) ヒト血漿カリクレイン阻害剤
EA002817B1 (ru) Соединения сульфоновой кислоты или сульфониламино-n-(гетероаралкил)азагетероциклиламида
US5494921A (en) Fibrinogen receptor antagonists
JP4723781B2 (ja) 第Ｘａ因子の阻害剤としてのＮ−アシルピロリジン−２−イルアルキルベンズアミジン誘導体
JP4829451B2 (ja) 置換された（アミノイミノメチル又はアミノメチル）ジヒドロベンゾフラン及びベンゾピラン

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): RU

MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU