CZ64799A3 - Substituované N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]­propylamidy - Google Patents

Substituované N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]­propylamidy Download PDF

Info

Publication number
CZ64799A3
CZ64799A3 CZ1999647A CZ64799A CZ64799A3 CZ 64799 A3 CZ64799 A3 CZ 64799A3 CZ 1999647 A CZ1999647 A CZ 1999647A CZ 64799 A CZ64799 A CZ 64799A CZ 64799 A3 CZ64799 A3 CZ 64799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
group
fused
solvate
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ1999647A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299399B6 (cs
Inventor
Scott I. Klein
Kevin R. Guertin
Alfred P. Spada
Heinz W. Pauls
Yong Gong
Daniel G. Mcgarry
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ64799A3 publication Critical patent/CZ64799A3/cs
Publication of CZ299399B6 publication Critical patent/CZ299399B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/08—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing three- or four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Sloučenina obecného vzorce I vykazuje použitelnou farmakologickou účinnost a vzhledem k tomu se zahrnuje do farmaceutických prostředků a užívá při léčbě nemocných trpících určitými zdravotními poruchami. Konkrétněji je inhibitorem faktoru Xa. Tento vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I, prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a jejich užití při léčbě nemocného trpícího stavy, které se zlepšují podáním inhibitoru faktoru Xa.
Dosavadní stav techniky
Faktor Xa je konečný enzym v koagulační kaskádě. Volný faktor Xa i faktor Xa sdružen^· v protrombinovém komplexu (faktor Xa, faktor Va, vápník a fosfolipid) se inhibují sloučeninou obecného vzorce I. Inhibice Xa se obdrží přímým vytvářením komplexu mezi inhibitorem a enzymem a je proto nezávislá na plazmatickém kofaktoru antitrombinu III. Účinné inhibice faktoru Xa se dosáhne podáním sloučeniny bud^perorálně nebo spojitou intravenózní injekcí, intravenózním podáním bolusu nebo kteroukoliv jinou parenterální cestou takovým způsobem, aby se dosáhnul žádaný efekt zabránění tvorby trombinu z protrombinu působením faktoru Xa.
Antikoagulační terapie se indikuje pro léčbu a profylaxi různých trombotických stavů venózních i arteriálních cév. V arteriálním systému je abnormální tvorba trombů především spojena s artériemi koronárních, cerebrálních a periferních cév. Choroby spojené s trombotickou okluzí těchto
cév v podstatě zahrnují akutní infarkt myokardu (AMI), nestabilní angínu pectoris, tromboembolismus, akutní ucpání cév způsobené trombolytickou terapií a perkutánní transluminální koronární angioplastikou (PTCA), přechodné ischemické záchvaty, mrtvici, intermitentní klaudikaci a zavedení bypasu koronárních či periferních artérií. Chronická antikoagulační terapie může být též prospěšná pro zabránění zúžení průřezu cévy (restenóza), která často nastává po perkutánní transluminální koronární angioplastice a zavedení bypasu koronárních artérií a při udržování průchodnosti cévního přístupu u pacientů na dlouhodobé dialýze. Vzhledem k venózním cévám se patologické vytváření trombů často objevuje ve vénách dolních končetin po chirurgických výkonech na břiše, kolenech a kyčlích (trombóza hlubokých vén). Trombóza hlubokých vén dále predisponuje pacienta k vyššímu riziku plicní tromboembolie. Při septickém šoku, určitých virových infekcích a rakovině se běžně vyskytuje v obou cévních systémech systémová disseminovaná intravaskulární koagulopatie. Tento stav se charakterizuje rychlou spotřebou koagulačních faktorů a jejich plazmatických inhibitorů, která vede k tvorbě sraženin ohrožujících život v celé mikrovaskulatuře několika orgánových systémů. Výše diskutované indikace zahrnují některé, avšak nikoliv všechny z možných klinických situací, při kterých je opodstatněná antikoagulační terapie. Ti, kteří mají zkušenost v této oblasti, jsou si dobře vědomi okolností vyžadujících buď akutní či chronickou profylaktickou antikoagulační léčbu.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I • · · • · · • · · ··· • 9
(I)
---- je jednoduchá nebo dvojitá vazba, je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo aminoskupina, a R__ jsou atomy vodíku nebo společně vytvářejí =NRg,
R je atom vodíku, skupina -CO R , -C(O)R , -CONR R ,
2 G 6 G €
-CH OR nebo -CH SR ,
7 2 7 '
R^ je atom vodíku, alkylová skupina, Q-alkylová skupina nebo thioheterocyklylová skupina nebo skupina obecného vzorce
je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklenylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina, arylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina, heteroarylové skupina, kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina, kondenzovaná heterocyklylheteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina, heteroaralkenylová skupina, aralkinylová skupina nebo heteroaralkinylová skupina,
Re je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,
R? je atom vodíku, nižší alkylová skupina, Ar-(nižši alkylová skupina), nižší acylová skupina, aroylová skupina nebo heteroaroylová skupina,
Rs je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,
Rq je atom vodíku, skupina R]qO2C-, R1O°“' hydroxylová skupina, kyanoskupina, RioCO~, HCO-, nižší alkylová skupina, nitroskupina nebo skupina YlaY2aN-, Rxo ie alkylová skupina, aralkylová skupina nebo heteroaralkylová skupina, • · • · · · • · • * ♦» · · γΐ» a y2a jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina,
A a B jsou atom vodíku nebo společně představují vazbu,
Q je skupina R^O- nebo R^S- nebo YXY2N-,
Y1 a Y2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina a aralkylová skupina nebo jeden ze subštituentů Yx a Y2 je acylová nebo aroylová skupina a druhý z Yx a Y2 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina a aralkylová skupina,
Ar je arylová skupina nebo heteroarylová skupina a n je 0, 1 nebo 2 nebo se vynález týká farmaceuticky přijatelné soli, solvátu či prekurzoru této sloučeniny.
Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.
Následující pojmy, které se používají výše a v celém popisu tohoto vynálezu, mají následující význam, pokud není uvedeno jinak.
Definice
Pojem pacient zahrnuje člověka i jiné savce.
Pojem alkylová skupina znamená skupinu alifatického uhlovodíku, která může být přímá nebo rozvětvená a může mít • A • · · · • A • A · A A A A AAAA • AAA AA A ·*·· • A AAA AA A AAA AA A • A A AAAA AAAA
AA A A AA AA · A A· zhruba 1 až 15 atomů uhlíku v řetězci. Preferované alkylové skupiny mají 1 až 12 atomů uhlíku v řetězci. Rozvětvená znamená, že k lineárnímu alkylovému řetězci se připojuje 1 nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina či propylová skupina. Nižší alkylová skupina znamená zhruba 1 až 6 atomů uhlíku v řetězci, který může být přímý či rozvětvený. Alkylová skupina může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkenylovou skupinou. Příklady alkylových skupin zahrnují methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, cyk1opropylmethylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, 3-pentylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu a dodecylovou skupinu.
Pojem alkenylová skupina znamená skupinu alifatického uhlovodíku obsahující dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, která může být přímá či rozvětvená a mít okolo 2 až 15 atomů uhlíku v řetězci. Preferované alkenylové skupiny mají v řetězci 2 až zhruba 15 atomů uhlíku a ještě lépe zhruba 2 až zhruba 6 atomů uhlíku. Rozvětvená znamená, že se k lineárnímu alkenylovému řetězci připojuje jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina či propylová skupina. Nižší alkenylová skupina znamená zhruba dva až čtyři atomy uhlíku v řetězci, který může být přímý či rozvětvený. Alkenylová skupina může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, n-butenylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, 3-methylbut-2-enylovou skupinu, n-pentenylovou skupinu, >··· ·· ·· * · · · • · 9 · ♦ » · · · 4
I · · · · 4 ·· 9 9 9 9 heptenylovou skupinu, oktenylovou skupinu a decenylovou skupinu.
Pojem ”alkinylová skupina” znamená skupinu alifatického uhlovodíku obsahujícího trojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku a tato skupina může být přímá či rozvětvená a mít okolo 2 až 15 atomů uhlíku v řetězci. Preferované alkinylové skupiny mají 2 až zhruba 12 atomů v řetězci a ještě lépe zhruba 2 až zhruba 4 atomy uhlíku v řetězci. Rozvětvená znamená, že se k lineárnímu alkinylovému řetězci připojuje jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina. Nižší alkinylová skupina znamená 2 až 4 atomy uhlíku v řetězci, který může být přímý či rozvětvený. Příklady alkinylových skupin zahrnují ethinylovou skupinu, propinylovou skupinu, n-butinylovou skupinu, 2-butinylovou skupinu,
3-raethylbutinylovou skupinu, n-pentinylovou skupinu, heptinylovou skupinu, oktinylovou skupinu a decinylovou skupinu.
Pojem cykloalkylová skupina znamená nearomatický monocyklický nebo multicyklický kruhový systém tvořený zhruba 3 až 10 atomy uhlíku, přednostně zhruba 5 až zhruba 10 atomy uhlíku. Preferované cykloalkylové kruhy obsahují zhruba 5 až 6 atomů kruhu. Cykloalkylová skupina může být případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, které mohou být stejné či různé, jak se zde definuje. Reprezentativní monocyklické cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu a podobně. Reprezentativní multicyklické cykloalkylové skupiny zahrnují 1-dekalinovou skupinu, norbornylovou skupinu, adamantylovou skupinu a podobně.
Pojem cykloalkenylová skupina znamená nearomatický • · ·» · ♦ • * · · · · • · · · · · • ·····» 9 • · · · · • · · · • · · • · · · · ♦ 9 · 9 9 ·
9 9 9 9 monocyklický či multicyklický systém obsahující zhruba 3 až 10 atomů uhlíku, přednostně zhruba 5 až 10 atomů uhlíku, a alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Preferované cykloalkylenové kruhy obsahují 5 až 6 atomů kruhu. Cykloalkenylová skupina může být případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo různé, jak se zde definuje. Reprezentativní monocyklické cykloalkenylové skupiny zahrnují cyklopentenylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, cykloheptenylovou skupinu a podobně. Reprezentativní multicyklickou cykloalkenylovou skupinou je norbornylenylová skupina.
Pojem heterocyklenylová skupina znamená nearomatický monocyklický či multicyklický kruhový systém obsahující zhruba 3 až zhruba 10 atomů kruhu, přednostně zhruba 5 až zhruba 10 atomů kruhu, z nichž jeden nebo více atomů kruhového systému je/jsou prvek (prvky) jiný (jiné) než uhlík, například atomy dusíku, kyslíku či síry a který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku nebo mezi atomem uhlíku a atomem dusíku. Preferované heterocyklenylové kruhy obsahují 5 až 6 atomů kruhu. Přepona aza, oxa nebo thia před heterocyklenylovou skupinou znamená, že alespoň jeden atom dusíku, kyslíku či síry je přítomen jako atom kruhu. Heterocyklenylová skupina může být případně substituována jedním či více substituenty kruhového systému, které se definují zde. Atom dusíku či síry heterocyklenylové skupiny může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady monocyklických azaheterocyklenylových skupin zahrnují 1,2,3,4-tetrahydropyridylovou skupinu, 1,2-dihydropyridylovou skupinu, 1,4-dihydropyridylovou skupinu, 1,2,3,6-tetrahydropyridylovou skupinu,
1,4,5,6-tetrahydropyrimidinovou skupinu, 2-pyrrolinylovou skupinu, 3-pyrrolinylovou skupinu, 2-imidazolinylovou skupi• · ♦ 0 0
0 ·
0 0 • 9 • 0 0 • 00 0
9 · 9 9 · ·
0» 00 00 ·0
0· *
9 00 nu, 2-pyrazolinylovou skupinu a podobně. Příklady oxaheterocyklenylových skupin zahrnují 3,4-dihydro-2H-pyranylovou skupinu, dihydrofurylovou skupinu, fluordihydrofurylovou skupinu a podobně. Příkladem multicyklické oxaheterocyklenylové skupiny je 7-oxabicyklo[2.2.1jheptenylová skupina. Příklady monocyklického thiaheterocyklenylového kruhu zahrnují dihydrothiofenylovou skupinu, dihydrothiopyranylovou skupinu a podobně.
Pojem heterocyklylová skupina znamená nearomatický nasycený monocyklický či multicyklický kruhový systém zhruba 3 až 10 atomů uhlíku, přednostně zhruba 5 až zhruba 10 atomů kruhu, ze kterých jeden nebo více atomů kruhového systému je prvek odlišný (jsou prvky odlišné) od uhlíku, například dusík, kyslík či síra. Preferované heterocyklické kruhy obsahují zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Předpona aza, oxa nebo thia před názvem heterocyklylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden kruhový atom dusíku, kyslíku respektive síry. Heterocyklylová skupina může být případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, které mohou být stejné či různé a které se zde definují.
Atom dusíku nebo síry v heterocyklylové skupině může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady monocyklických heterocyklylových kruhů zahrnují piperidylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, ·’ piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, 1,3-dioxolanylovou skupinu, 1,4-dioxanylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, tetrahydrothiofenylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu a podobně.
Pojem arylová skupina znamená aromatický monocyklický či multicyklický kruhový systém o 6 až 14 atomech ·· ·· · · tt · · • · ·»
- 10 uhlíku, přednostně zhruba o 6 až 10 atomech uhlíku. Arylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo různé, jak se zde definuje. Příklady arylových skupin zahrnují fenylovou skupinu a naftylovou skupinu.
Pojem heteroarylové skupina znamená aromatický monocyklický či multicyklický kruhový systém o zhruba 5 až 14 atomech kruhu, přednostně o 5 až 10 atomech kruhu, ve kterých jeden či více atomů v kruhu je prvek jiný (jsou prvky jiné) než uhlík, například dusík, kyslík či síra. Preferované heteroarylové skupiny obsahují zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Heteroarylová skupina je případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, které mohou být stejné či různé, jak se zde definuje. Předpona aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku respektive síry jako atom kruhu. Atom dusíku heteroarylové skupiny může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Příklady heteroarylových skupin zahrnují pyrazinylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, furazanylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu,
1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, imidazo[1,2-a]pyridylovou skupinu, imidazo-[2,1-b]thiazolylovou skupinu, benzofurazanylovou skupinu, indolylovou skupinu, azaindolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, chinolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thienopyridylovou skupinu, chinazolylovou skupinu, thienopyrimidylovou skupinu, pyrrolopy• φ φ φ · • Φ Φ Φ · · Φ Φ φ Φ Φ • · 9 · • Φ φφφφ
- 11 ridylovou skupinu, imidazopyridylovou skupinu, isochinolylo vou skupinu, benzoazaindolylovou skupinu, 1,2,4-triazinylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu a podobně.
Pojem kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina zna mená radikál odvozený od kondenzované arylové a cykloalkeny lové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním ato mu vodíku z cykloalkenylové části. Preferované kondenzované arylcykloalkenylové skupiny jsou ty, ve kterých arylová sku pina je fenylová skupina a cykloalkenylová skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina je případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, ve kterých je substituent kruhového systému podle definice, která se zde popisuje. Příklady kondenzovaných arylcykloalkenylových skupin zahrnu jí 1,2-dihydronaftylenovou skupinu, indenovou skupinu a podobně, ve kterých je připojení mateřského zbytku zprostředkováno nearomatickým atomem uhlíku.
Pojem kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina zna mená radikál odvozený od kondenzované arylcykloalkenylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vo díku od arylové části. Příklady kondenzovaných cykloalkenyl arylových skupin jsou takové, jak se zde popisují pro kondenzovanou arylcykloalkenylovou skupinu kromě toho, že připojení k mateřskému zbytku je zprostředkováno aromatickým uhlíkovým atomem.
Pojem kondenzovaná arylcykloalkylová skupina známe ná radikál odvozený od kondenzované arylové skupiny a cyklo alkylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z cykloalkylové části. Preferovanými kondenzovanými arylcykloalkylovými skupinami jsou ty, ve kterých · ·· • ♦ · · · • * ♦ 9 ♦ 9 ♦ ♦ ♦
9 9
9 ♦ • 9 9 ·
9« ·β ·9 ♦ ♦ 9 * · · ♦ « 9 · 9
9 9 9 • 9 9 9
- 12 arylová skupina je fenylová skupina a cykloalkylová skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Kondenzovaná arylcykloalkylová skupina může být případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému. Pojem '‘substituent kruhového systému se zde definuje. Příklady kondenzovaných arylcykloalkylových skupin zahrnují
1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu a podobně, ve které je vazba na mateřský zbytek zprostředkovaná nearomatickým atomem uhlíku.
Pojem kondenzovaná cykloalkylarylová skupina znamená radikál odvozený od kondenzované arylcykloalkylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním vodíkového atomu z arylové části. Příklady kondenzovaných cykloalkylarylových skupin jsou, jak se zde popisuje pro kondenzovanou arylcykloalkylovou skupinu, kromě toho, že vazba na mateřský zbytek je zprostředkovaná aromatickým uhlíkovým atomem.
Pojem kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina znamená radikál odvozený od kondenzované arylové a heterocyklenylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z heterocyklenylové části. Preferované kondenzované arylheterocyklenylové skupiny jsou ty, ve kterých arylová skupina je fenylovou skupinou a heterocyklenylová skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Předpona aza, oxa nebo thia před heterocyklenylovou částí kondenzované arylheterocyklenylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku respektive síry jako kruhový atom. Kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina může být případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, kde pojem substituent kruhového systému je podle definice, která se zde popisuje. Atom dusíku či síry heterocyklenylové části kondenzovaného arylheterocyklenylo♦ · 4 4 • · · · * · · · • · 4 4 4 4 « 9 9 · β 9 • 9
9 * • · · • · ♦
4 4 · ··
4* 99 « « · ♦ • ·4 4 • · ♦ · * • 4 4 4 • · 44
- 13 vého kruhu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných arylheterocyklenylových skupin zahrnují 3H-indolylovou skupinu, ΙΗ-2-oxochinolylovou skupinu, 2H-l-oxoisochinolylovou skupinu, 1,2-dihydrochinolylovou skupinu, 3,4-dihydrochinolylovou skupinu, 1,2-dihydroisochinolylovou skupinu,
3,4-dihydroisochinolylovou skupinu a podobně, ve kterých je vazba k mateřskému zbytku zprostředkovaná nearomatickým atomem uhlíku.
Pojem kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina znamená radikál odvozený od kondenzované arylheterocyklenylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z arylové části. Příklady heterocyklenylarylových skupin jsou takové, jak se zde definují pro kondenzovaný arylheterocyklenylový radikál kromě toho, že připojení na mateřský zbytek je zprostředkované aromatickým uhlíkovým atomem.
Pojem kondenzovaná arylheterocyklylová skupina znamená radikál odvozený od kondenzované arylové a heterocyklylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z heterocyklylové části. Preferované kondenzované arylheterocyklylové skupiny jsou takové, ve kterých arylová skupina je fenylová skupina a heterocyklylová skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Předpona aza, oxa či thia před názvem heterocyklylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku respektive síry jako atom kruhu. Kondenzovaná arylheterocyklylová skupina může být případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, kde pojem substituent kruhového systému je podle definice, která se zde popisuje. Atom dusíku či síry heterocyklylové části kondenzované arylheterocyklylové • · • ♦ · • · · • · ·· ·< ···· ·· ·· • 9 * · ♦ • · · · • 9 9 9 9 ♦ • 9 · · * ·· *♦
- 14 skupiny může být případně oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady preferovaných kondenzovaných arylheterocyklylových kruhových systémů zahrnují ftalimidovou skupinu, 1,4-benzodioxanovou skupinu, indolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu,
1,2,3,4-tetrahydrochinolylovou skupinu, 1H-2,3-dihydroisoindolylovou skupinu, 2,3-dihydrobenz[f]isoindolylovou skupinu, l,2,3,4-tetrahydrobenz[g]isochinolinylovou skupinu a podobně, ve kterých je vazba na mateřský zbytek zprostředkovaná nearomatickým atomem uhlíku.
Pojem kondenzovaná heterocyklylarylová skupina znamená radikál odvozený od kondenzované arylheterocyklylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z heterocyklylové části. Příklady preferovaných kondenzovaných heterocyklylarylových kruhových systémů jsou takové, jako se popisují pro kondenzované arylheterocyklylové systémy kromě toho, že připojení na mateřský zbytek je zprostředkované aromatickým atomem uhlíku.
Pojem kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina znamená radikál odvozený z kondenzované heteroarylové a cykloalkenylové skupiny, jak se zde definuje, získaný odstraněním atomu vodíku z cykloalkenylové části. Preferované kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupiny jsou takové, ve kterých každá heteroarylové i cykloalkenylová skupina obsahuje okolo 5 až okolo 6 atomů kruhu. Předpona aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku či síry jako atom kruhu. Kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina může být případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, ve kterých substituent kruhového systému je podle definice, která se zde uvádí. Atom dusíku hete« ♦ · • « · • » ♦ · • · · · • · *·· « « · · « · · · • · ·♦·· * * » • · » • · « « · · · ♦ · <*
- 15 roarylové části kondenzovaného heteroarylcykloalkenylového kruhu může být případně oxidován na odpovídající N-oxid. Příklady kondenzovaných heteroarylcykloalkenylových skupin zahrnují 5,6-dihydrochinolylovou skupinu, 5,6-dihydroisochinolylovou skupinu, 5,6-dihydrochinoxalinylovou skupinu,
5,6—dihydrochinazolinylovou skupinu, 4,5-dihydro-lH-benzimidazolylovou skupinu, 4,5-dihydrobenzoxazolylovou skupinu a podobně, ve kterých je připojení na mateřský zbytek zprostředkované nearomatickým atomem uhlíku.
Pojem kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina znamená radikál odvozený od kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z heteroarylové části. Příklady cykloalkenylheteroarylových skupin jsou takové, jaké se popisují pro kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupiny, kromě toho, že připojení na mateřský zbytek je zprostředkované atomem uhlíku aromatického kruhu.
Pojem kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina znamená radikál odvozený od kondenzované heteroarylové a cykloalkylové skupiny, jak se zde definuje, získaný odstraněním atomu vodíku z cykloalkylové části. Preferované kondenzované heteroarylcykloalkylová skupiny jsou ty, ve kterých heteroarylové skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu a cykloalkylová skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Předpona aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku respektive síry jako atom kruhu. Kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina může být případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, kde pojem substituent kruhového systému odpovídá definici, která se zde popisuje. Atom dusíku heteroarylové • * • *
0
- 16 části kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Příklady kondenzovaných heteroarylcykloalkylových skupin zahrnují 5,6,7,8-tetrahydrochinolylovou skupinu, 5,6,7,8-tetrahydroisochinolylovou skupinu, 5,6,7,8-tetrahydrochinoxalinylovou skupinu, 5,6,7,8-tetrahydrochinazolylovou skupinu,
4.5.6.7- tetrahydro-lH-benzimidazolylovou skupinu,
4.5.6.7- tetrahydrobenzoxazolylovou skupinu, ΙΗ-4-oxa-l,5-diazanaftalen-2-onylovou skupinu, 1,3-dihydroimidazol-[4,5]-pyridin-2-onylovou skupinu a podobně, ve kterých je připojení na mateřský zbytek zprostředkováno nearomatickým uhlíkovým atomem.
Pojem kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina znamená radikál odvozený od kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny, jak se zde definuje, získaný odstraněním atomu vodíku z heteroarylové části. Příklady kondenzovaných cykloalkylheteroarylových skupin jsou takové, jak se zde popisují pro kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny, kromě toho, že připojení na mateřský zbytek je zprostředkované atomem uhlíku aromatického kruhu.
Pojem kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina znamená radikál odvozený od kondenzované heteroarylové skupiny a heterocyklenylové skupiny, jak se zde definují, obdržený odstraněním atomu vodíku z heterocyklenylové části. Preferovanými kondenzovanými heteroarylheterocyklenylovými skupinami jsou skupiny, ve kterých heteroarylová skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu a heterocyklenylové skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Předpona aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové nebo heterocyklenylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku respektive síry jako atom kruhu. Kondenzova99 99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 ·* • · · · • 9 9 t • · ··· * ♦ · · ··
9 9· « · · 9
99
- 17 ná heteroarylheterocyklenylová skupina může být případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, kde pojem substituent kruhového systému odpovídá definici, která se zde popisuje. Atom dusíku heteroarylové části kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny může být případně substituovaný na odpovídající N-oxid. Atom dusíku nebo síry heterocyklenylové části kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny může být případně oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných heteroarylheterocyklenylových skupin zahrnují 7,8-dihydro[1,7]naftpyridylovou skupinu, 1,2-dihydro[2,7]naftpyridylovou skupinu, 6,7-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridylovou skupinu, 1,2-dihydro-l,5-naftpyridylovou skupinu, 1,2-dihydro-1,6-naftpyridylovou skupinu, 1,2-dihydro-l,7-naftpyridylovou skupinu, 1,2-dihydro-l,8-naftpyridylovou skupinu,
1,2-dihydro-2,6-naftpyridylovou skupinu a podobně, ve kterých je připojení na mateřský zbytek zprostředkované nearomatickým uhlíkovým atomem.
Pojem kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina znamená radikál odvozený od kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny, jak se zde definuje, obdržený odstraněním atomu vodíku z heteroarylové části. Příklady kondenzovaných heterocyklenylheteroarylových skupin jsou takové, jak se zde definují pro kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny kromě toho, že připojení mateřského zbytku je zprostředkováno atomem uhlíku aromatického kruhu.
Pojem kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina znamená radikál odvozený od kondenzované heteroarylové a heterocyklylové skupiny, jak se zde definují, získaný odstraněním atomu vodíku z heterocyklylové části. Preferované kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny jsou tako9 · • · • 0 • · ·♦
9 0« • 9 9 · « 9 9 9
9 999 ·
9 9
99
9 ·
9 9
9 9 9
9 · 9
99 vé, ve kterých heteroarylová skupina obsahuje 5 až 6 atomů kruhu a heterocyklylová skupina obsahuje zhruba 5 až zhruba 6 atomů kruhu. Předpona aza, oxa nebo thia před heteroarylovou či heterocyklylovou části kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny znamená, že je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku či síry jako atom kruhu. Kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina může být případně substituovaná jedním či více substituenty kruhového systému, kde pojem substituent kruhového systému odpovídá definici, která se zde popisuje. Atom dusíku heteroarylové části kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Atom dusíku či síry heterocyklylové části kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných heteroarylheterocyklylových skupin zahrnují
2.3- dihydro-lH-pyrrol[3,4-b]chinol-2-ylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydrobenz[b][1,7]naftpyrid-2-ylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydrobenz[b][1,6]naftpyrid-2-ylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-ylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2-ylovou skupinu,
2.3- dihydro-lH-pyrrolo[3,4-b]indol-2-ylovou skupinu,
1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-ylovou skupinu, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepinol[4,3-b]indol-3-ylovou skupinu, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2-ylovou skupinu, 5,6,7,8-tetrahydro[1,7]naftpyridylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro[2,7]naftpyridylovou skupinu,
2.3- dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridylovou skupinu,
2.3- dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridylovou skupinu,
3.4- dihydro-2H-l-oxa[4,6 Jdiazanaftalenylovou skupinu,
4.5.6.7- tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridylovou skupinu,
6.7- dihydro[5,8 jdiazanaftalenylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro[1,5]naftpyridylovou skupinu, • 0 00 <0 ·
0· ·
0· »
0 0 0
00
00
0 0 0
0 0 ·
0 000
0 0
00
0» 0000
0 · »00 0 0 · 0
0 0 0
00
- 19 1.2.3.4- tetrahydro[l,6]naftpyridylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro[1,7]naftpyridylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro[1,8]naftpyridylovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro[2,6jnaftpyridylovou skupinu a podobně, ve kterých je vazba na mateřský zbytek zprostředkovaná nearomatickým atomem uhlíku.
Pojem kondenzovaná heterocyklylheteroarylová skupina znamená skupinu odvozenou od kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny, jak se zde definuje, obdrženou odstraněním atomu vodíku z heteroarylové části. Příklady kondenzovaných heterocyklylheteroarylových sloučenin jsou takové, jak se zde popisují pro kondenzované heteroarylheterocyklylové sloučeniny kromě toho, že připojení na mateřský zbytek je zprostředkované atomem uhlíku aromatického kruhu.
Pojem aralkylová skupina znamená aryl-alkylovou skupinu, ve které arylová a alkylová skupina odpovídají výše popsaným definicím. Preferované aralkylové skupiny obsahují nižší alkylový zbytek. Příklady aralkylových skupin zahrnují benzylovou skupinu, 2-fenethylovou skupinu a naftaleňmethylovou skupinu.
Pojem aralkenylová skupina znamená aryl-alkenylovou skupinu, ve které arylové a alkenylové skupiny jsou podle výše popsané definice. Preferované aralkenylové skupiny obsahují nižší alkenylový zbytek. Příklady aralkenylových skupin zahrnují 2-fenethenylovou skupinu a 2-naftylethenylovou skupinu.
Pojem aralkinylová skupina znamená aryl-alkinylovou skupinu, ve které arylová skupina a alkinylová skupina jsou podle definice popsané výše. Preferované aralkinylové ·· ·· * ♦ · · • · · · • 9 9 9 · · «
99 ·· ·♦ * » · · « · · · • · ··· » • * · ·· ·♦ ·· ·«♦· • 9 · • · · • · ♦ ♦ • · · · ·* ··
- 20 skupiny obsahují nižší alkinylový zbytek. Příklady aralkinylových skupin zahrnují fenacetylenylovou skupinu a naftylacetylenylovou skupinu.
Pojem heteroaralkylová skupina znamená heteroaryl-alkylovou skupinu, ve které heteroarylová skupina a alkylová skupina odpovídající výše popsaným definicím. Preferované heteroalkylové skupiny obsahují nižší alkylový zbytek. Příklady aralkylových skupin zahrnují pyridylmethylovou skupinu, 2-(furan-3-yl)ethylovou skupinu a chinol-3-ylmethylovou skupinu.
Pojem heteroaralkenylová skupina znamená heteroaryl-alkenylovou skupinu, ve které heteroarylová skupina a alkenylová skupina odpovídají výše popsaným definicím. Preferované heteroaralkenylové skupiny obsahují nižší alkenylový zbytek. Příklady heteroaralkenylových skupin zahrnují 2-(pyrid-3-yl)ethenylovou skupinu a 2-(chinol-3-yl)ethenylovou skupinu.
Pojem heteroaralkinylová skupina znamená heteroaryl-alkinylovou skupinu, ve které heteroarylová skupina a alkinylová skupina odpovídají výše popsaným definicím. Preferované heteroaralkinylové skupiny obsahují nižší alkinylový zbytek. Příklady heteroaralkinylových skupin zahrnují pyrid-3-ylacetylenylovou skupinu a (chinol-3-yl)acetylenylovou skupinu.
Pojem hydroxyalkýlová skupina znamená hydroxyalkylovou skupinu, ve které alkylová skupina odpovídá výše popsané definici. Preferované hydroxyalkylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady hydroxyalkylových skupin zahrnují hydroxymethylovou a 2-hydroxyethylovou skupinu.
4 ·' • 4 4
4 4
4 · • 4 • * ♦ · • 4 · · • 4 · * » • · 4 »4 4444 «44 4 4
- 21 Pojem aeylová skupina znamená skupinu H-CO- nebo skupinu aryl-CO-, ve které alkylová skupina odpovídá výše popsané definici. Preferované acylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady acylových skupin zahrnují formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propanoylovou skupinu, 2-methylpropanoylovou skupinu, butanoylovou skupinu a palmitoylovou skupinu.
Pojem aroylová skupina znamená skupinu aryl-CO-, ve které arylová skupina odpovídá výše popsané definici. Příklady skupin zahrnují benzoylovou a 1- a 2-naftoylovou skupinu.
Pojem heteroaroylová skupina znamená skupinu heteroaryl-CO-, ve které heteroarylová skupina odpovídá výše popsané definici. Příklady skupin zahrnují nikotinoylovou skupinu, pyrrol-2-ylkarbonylovou skupinu a 1- a 2-naftoylovou skupinu.
Pojem alkoxyskupina znamená skupinu alkyl-O-, ve které alkylová skupina odpovídá výše popsané definici. Příklady alkoxyskupin zahrnuji methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, iso-propoxyskupinu, n-butoxyskupinu a heptoxyskupinu.
Pojem aryloxyskupina znamená skupinu aryl-Ο-, ve které arylová skupina odpovídá výše popsané definici. Příklady aryloxyskupin zahrnují fenoxyskupinu a naftoxyskupinu.
Pojem aralkyloxyskupina znamená skupinu aralkyl-O-, ve které alkylové skupiny odpovídají výše popsaným definicím. Příklady aralkyloxyskupin zahrnují benzyloxyskupinu
99
9 9 9
9 9 9 • · 9 ·
9 9 9 • « · · • 9 · · • · * · < · · 9 9
9 ·
- 22 a 1- nebo 2-naftalenmethoxyskupinu.
Pojem alkylthioskupina znamená skupinu alkyl-S-, ve které alkylová skupina odpovídá výše popsané definici. Příklady alkylthioskupin zahrnují methylthioskupinu, ethylthioskupinu, isopropylthioskupinu a heptylthioskupinu.
Pojem arylthioskupina znamená skupinu aryl-S-, ve které arylová skupina odpovídá výše popsané definici. Příklady arylthioskupin zahrnují fenylthioskupinu a naftylthioskupinu.
Pojem aralkylthioskupina znamená skupinu aralkyl-S-z ve které aralkylová skupina odpovídá výše popsané definici. Příkladem aralkylthioskupiny je benzylthioskupina.
Pojem skupina Y1Y2N- znamená substituovanou či nesubstituovanou aminoskupinu, ve které Y1 a Y2 odpovídají výše popsaným definicím. Příklady skupin zahrnují aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylmethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a diethylaminoskupinu.
Pojem alkoxykarbonylová skupina znamená skupinu alkyl-O-CO-. Příklady alkoxykarbonylových skupin zahrnují methoxykarbonylovou skupinu a ethoxykarbonylovou skupinu.
Pojem aryloxykarbonylová skupina znamená skupinu aryl-O-CO-. Příklady aryloxykarbonylových skupin zahrnují fenoxykarbonylovou skupinu a naftoxykarbonylovou skupinu.
Pojem aralkoxykarbonylová skupina znamená skupinu aralkyl-O-CO-. Příkladem aralkoxykarbonylové skupiny je «&
• · · * · 9
9 9
9 9
9999
9 9 9
9 9 9
9 999
9· 9
99 · ·
9 9 9 • · ♦ · «» *·
99
- 23 benzyloxykarbonylová skupina.
Pojem skupina Y^-Y^-NCO- znamená substituovanou či nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, ve které Y1 a Y2 odpovídají výše popsaným definicím. Příklady skupin jsou karbamoylová skupina (H2NCO-) a dimethylaminokarbamoylová skupina (Me^NCO-).
Pojem skupina Y1Y2NSO2~ znamená substituovanou či nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu, ve které Y1 a Y2 odpovídají výše popsaným definicím. Příklady skupin jsou sulfamoylová skupina (H2NSO2~) a dimethylsulfamoylová skupina (Me2NSO2~).
Pojem alkylsulfonylová skupina znamená skupinu alkyl-SO2~. Preferované skupiny jsou ty, ve kterých je alkylovou skupinou nižší alkylová skupina.
Pojem alkylsulfinylová skupina znamená skupinu alkyl-SO-. Preferované skupiny jsou ty, ve kterých je alkylovou skupinou nižší alkylová skupina.
Pojem arylsulfonylová skupina znamená skupinu aryl-SO2~.
Pojem arylsulfinylová skupina znamená skupinu aryl-SO-.
Pojem halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Preferují se atom fluoru, chloru či bromu a více se preferuje atom fluoru či chloru.
Pojem substituent kruhového systému znamená připo-
·· »··· » · · · jený substituent, který může nahrazovat vodík na aromatickém či nearomatickém kruhovém systému. Substituenty kruhového systému se volí ze skupiny obsahující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, aralkinylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, heteroaralkenylovou skupinu, heteroaralkinylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylsulf onylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, aralkylthioskupinu, heteroaralkylthioskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, heterocyklenylovou skupinu, aryldiazoskupinu, heteroaryldiazoskupinu, amidinoskupinu, skupiny Y1Y3N-, Y1Y3N-alkyl-, YXY3NCO- nebo Y^-Y^NSO^-, ve které Y1 a Y3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina nebo je-li substituent Y1Y3N- nebo
YxY3N-akylová skupina potom jeden z Y1 a Y3 je acylová skupina nebo aroylová skupina a druhý z Y1 a Y3 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina a aralkylová skupina.
Je-li kruhový systém nasycený nebo částečně nasycený, zahrnuje substituent kruhového systému dále methylenovou skupinu (H2C=), oxoskukpinu (0=) a thioxoskukpinu (S=), acylaminoskupinu, aroylaminoskupinu.
Pojem solvát znamená fyzikální spojení sloučeniny podle tohoto vynálezu s jednou či více molekulami rozpouštědla. Toto fyzikální spojení zahrnuje různé stupně iontoφ φ · φ φ
Λ. Λ * * · φ
- 25 vých a kovalentních vazeb včetně vodíkových můstků. V určitých případech bude možné solvát izolovat, například je-li jedna či více molekul rozpouštědla začleněná do krystalové mřížky krystalické tuhé látky. Solvát zahrnuje solváty v roztoku i v nerozpuštěné látce. Příklady solvátů zahrnují ethanoláty, methanoláty a podobně. Hydrát je solvát, ve kterém molekula (molekuly) rozpouštědla je (jsou) molekula (molekuly) vody.
Pojem prekurzor znamená formu sloučeniny obecného vzorce I vhodnou pro podání pacientovi bez nežádoucí toxicity iritace, alergické odpovědi a podobně, která je účinná pro zamýšlené použití včetně forem ketalu, esteru a zwitteriontu. Prekurzor se transformuje in vivo s obdržením mateřské sloučeniny výše popsaného vzorce například hydrolýzou v krvi. Důkladnou diskusi poskytují T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, sv. 14 A.C.S. Symposium Series a v B. Edward, Roche, red. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 - obě práce se zde zahrnují formou odkazu.
Preferovaná ztělesnění
Jedním preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu je způsob léčby chorobného stavu, který lze modulovat inhibici tvorby faktoru Xa u pacienta trpícího tímto chorobným stavem pomocí účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Jedním preferovaným aspektem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které ----je jednoduchá vazba.
Jedním preferovaným případem sloučeniny podle tohoto • · · ·
- 26 vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém - je dvojná vazba.
Jedním preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém je atom vodíku.
Jedním preferovaným případem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které Ra je hydroxylová skupina nebo aminoskupina, preferovanější je hydroxylová skupina.
Jedním preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které R a R__ spolu představují =NR^.
Dalším preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rx a R2 představují spolu =NH.
Jedním preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 je atom vodíku.
Jedním preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 je skupina -CO R , -C(O)R , -CH OR nebo -CH SR , preferovanější případy jsou skupiny -CO R , -CH OR nebo -CH SR a ještě preferovanějším případem jsou skupiny -CO2Re nebo -CH2ORv.
Jiným preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 je -CO2R6 a Re je nižší alkylová skupina.
• · • · · · • · • · • · · • · · · • · * · • · · · • o · ·
- 27 Dalším preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 je skupina -CH OR nebo -CH SR a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
Jedním preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ je atom vodíku, alkylová skupina nebo Q-akylová skupina nebo skupina obecného vzorce
Dalším preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ je nižší alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce
ve kterém A a B jsou atomy vodíku a n je 1.
Jedním preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které R4 je • · • ·
• 4
- 28 Q-alkylová skupina.
Dalším preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které R^ je R.7O- (nižší alkylová skupina)-.
Jedním preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které je thioheterocyklylová skupina.
Jedním preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které R__ je alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklenylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina, kondenzovaná heterocyklylheteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina, heteroaralkenylová skupina, aralkinylová skupina nebo heteroaralkinylová skupina, preferovanějšími skupinami jsou kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupi• · · · « · • »
- 29 na, kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina nebo kondenzovaná heterocyklyheteroarylová skupina.
Dalším preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém je cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina nebo aralkinylová skupina.
Jedním preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
Dalším preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které Rs je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina.
Dalším preferovaným případem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které Rs je fenyl-(substituovaná fenylová skupina), heteroaryl-(substituovaná fenylová skupina), fenyl-(substituovaná heteroarylová skupina) nebo případně heteroaryl-(substituovaná heteroarylová skupina).
Dalším preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které R& je nižší alkylová skupina.
Dalším preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které R? je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
Jedním preferovaným případem sloučeniny podle tohoto • ·
- 30 vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které R? je Ar-(nižší alkylová) nebo heteroaroylová skupina.
Dalším preferovaným případem vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které R je atom vodíku.
Dalším preferovaný případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které R je atom vodíku.
Dalším preferovaný případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které A, B, R ' ' 8 a Rg jsou atomy vodíku.
Dalším preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které R je nižší alkylová skupina.
Jedním preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které Q je skupina R?0-.
Jedním preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které n je 1.
Dalším preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které zbytek · · · · · h2n
je v poloze meta vzhledem k poloze připojení fenylového zbytku ke zbytku r3
r4 nr8cor5
Dalším preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R& je hydroxylová skupina nebo aminoskupina, přednostněji hydroxy Iová skupina, která je v poloze para ke zbytku
který je v poloze meta k poloze připojení fenylového zbytku ke zbytku • · * ·
Dalším preferovaným případem sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ar je arylová skupina.
Dalším preferovaným případem podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ar je fenylová skupina.
Rámec tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny, ve kterých Rx a R2 představují spolu =NRg, ve kterém Rg je skupina Rio°2C-' Rio°' kyanoskupina, skupina R C0-, případně substituovaná nižší alkylová skupina, nitroskupina nebo skupina Y1Y2N-. Tyto deriváty mohou samy o sobě zahrnovat biologicky aktivní sloučeninu použitelnou při léčení chorobného stavu, který lze modulovat inhibici tvorby faktoru Xa u pacienta trpícího tímto chorobným stavem nebo sloučenina, která může působit jako prekurzor této biologicky aktivní sloučeniny, která se z ní vytváří za fyziologických podmínek.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se volí z následujících látek:
« · • 4 ··*· ♦ · » 9 9 «
Β 9 9 · » · ·« · > · ·
99
if • «00
0 • ·
0 « * « 0 ♦
0 0 ·
0 «00
0 ♦
· ·
9 ·
•9 999«
9
9
9
9
AA AAAA
A A A A A A A A • A A A • A AAA
A A A
AA AA A « A A
A A A ·
A A A A
A A A A
• fe ····
- 38 • fe ·· ♦ · · · • · · · fe · ♦ <· • · · ♦ fe ·· • · · • · · • · · • · * · fefe ·· • fe »· • · « · • · · · fe · · · fe · · · • fe ··
H2N NH
H2NNH .
9 9 99 9
- 39 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 · • · · 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
η2νγ^νη.
η2ν νη.
• 00
0 · ·
0·
0 0 0 0 0 0 0 0 0 ···
0 0 ·
h2n^nh .
«« ····
/k^COOCH ^A^COOCH
H2N NH h2n x n
OH
- 42 • 4 •
• · · · · 9
4 ··· 4 4 4
4 4 4 · 4
444 • 4 44
4 4 4*
4 4 4
4 4 · 4 4
4 4 4 4
NH
NH
H2N NH
H2N NH ···· »· 00
0 0 ·
0 0 0 · 900 0
0 0 *0
0 0 • 00
9 9
0 0 0 Λ· ··
00 • « 9 0
0 0 ·
0 9 0 0
0 0 0 • 0 00
ϋ-Ο-ι0 '—' λ' ΝΗ Ο
OMe νη
• ·· · • · · • · » • · · • · ··· · · ·
H2N NH • ·
H2N NH • · • · • · · · • · • ·
- 46 ··· · ·
• · • · · ·
• · · · · · · ·
NH
Ax^cooch 3
Ax^cooch 3
• · · • ···
•4 ····
• *· · · • 0 0 00
0
00
0 0 0
0 0 0
0 000 0 • 0 0
0 0
0
0 0 0 0 0 0 0
00
• « · · · · · ·· · ·· · · • · · · · · · · · · · • « · fe · · · fe · · · • ······ · fe·· ·· · ·· · ···· ····
• · · · 4 · • · • · • ·
OH
9 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · ··· · · ·
- 54 (Z)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-pyrid-3-ylbenzamid,
N-[3-(5-Karbamlmidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4-pyrid-3-yl)-benzamid-ditrifluoracetat,
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4(l-oxy-pyrid-4-yl)-benzamid-ditrifluoracetat,
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4(6-oxo—1,6-dihydropyrid-3-yl-benzamid-trifluoracetat,
N-[3-(5-Karbamímidoy1-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4(pyridazin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat,
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-7-chlorbenzothiofen-2-karboxamid-trifluoracetat, (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-6-methoxy-pyrid-3-yl)-benzamid-trifluoracetat, (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-6-oxo-l,6-dihydro-pyrid-3-yl)-benzamid-trifluoracetat,
Trifluoracetat [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-amidu kyseliny (E)-bifenyl-4-karboxylové (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-pyrid-3-yl-benzamid-ditrifluoracetat, (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-pyrid-4-yl-benzamid-ditrifluoracetat,
4V 4444 ·· * 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 • 4 444 44 4 « 4 4 4 4 «4 ·4 44 * 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
44
- 55 4'-{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-amid}-trifluoracetat 3-amidu kyseliny (E)-(bifenyl-3,4'-dikarboxylové, (E)-4-terc.Butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl) -allyl]benzamid-trifluoracetat, (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-(3H-imidazol-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat,
4-{[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-amid}-trifluoracetat 4'-amidu kyseliny (E)-(bifenyl-4,4'~ -dikarboxylové, (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-(lH-imidazol-2-yl)-benzamid-ditrifluoracetat, [3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-amid-trifluoracetat kyseliny (E)-3-oxo-2,3-dihydro-thieno[3,2-c]pyridazin-6-karboxylové, [3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl)]amid-ditrifluoracetat kyseliny (E)-5-pyrid-2-yl-thiofen-2-karboxylové,
Trifluoracetat [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-amidu kyseliny bifenyl-4-karboxylové,
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4-(6-methoxy-pyrid-3-yl)-benzamid-trifluoracetat,
41 -{t 3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-amid}- 56 -trifluoracetat 3-amidu kyseliny bifenyl-3,4'-dikarboxylové,
4-terc.Butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-benzamid-trifluoracetat, [3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4-(3H-imidazol-4-yl)-benzamid-ditrifluoracetat,
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4-(lH-imidazol-2-yl)-benzamid-ditrifluoracetat, [3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-amid-ditrifluoracetat kyseliny 5-pyrid-2-yl-thiofen-2-karboxylové a
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4-piperid-4-yl-benzamid-ditrifluoracetat.
Preferovanějšími látkami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny 188, 209 až 211, 213, 217, 231, 276 a 277, 280 a 281, 297, 300 a 301, 306, 310, 321, 340 a 342.
Je třeba si uvědomit, že tento vynález pokrývá všechny příslušné kombinace konkrétních a preferovaných seskupení, které se zde popisují.
Sloučeninu obecného vzorce I lze připravit s použitím či přizpůsobením známých způsobů, čímž se myslí způsoby dosud používané či popisované v literatuře nebo způsoby podle tohoto vynálezu.
Způsob A je příkladem obecného způsobu přípravy me• · · · • ·
ziproduktů pro užití při přípravě sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
Schéma
- 58 • · · ·
CAN. CH3CN / THF poté oddělte isomery
7a
7b
- 59 Schéma B znázorňuje příklad obecného způsobu konverze meziproduktů připravených podle schématu A pro sloučeninu obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
Schéma B
r.t. = teplota místnosti
Schéma C popisuje příklad uskutečnění interkonverzí mezi sloučeninami obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
Schéma C
Η,Ν
COOMc
NU
I · · · ·· ··
Ph
KW
1. MeOH,HCI
2. NH3, MeOH
1. H2S, Et3N pyridin
2. Mel,
3. NH4OAC,
Δ
COOH
HN,
P°té NaBHj
NC
CH,OMe
IIN,
NH
1. H2S, Et3N pyridin
2. Mel, Δ
3. NH4OAC, /\ r
NaH, Mel u2n^
COOH
NC
hxw
CH,OH
1. HCI/MeOH
Ph
1. Ac2O/pyridin/DMAP
2. H2S, EhN pyridin
3. Mel, Z\
2.NH.OAC, A \<NH4OAc, δ
0^-G-G h,N
Poznámka: /\ označuje podmínky varu při zpětném toku • · • · · · • * • ·
- 61 Navíc lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 je hydroxymethylová skupina, převést na odpovídající thiolmethylové sloučeniny zpracováním alkoholu s alkyl- nebo arylsulfonylhalidem a vytěsněním alkyl- nebo arylsulfonatu hydrogensulfidem sodným. Thiomethylové sloučeniny se poté mohou alkylovat či acylovat s obdržením jiných sloučenin v rámci tohoto vynálezu.
Schéma D znázorňuje příklad obecného způsobu pro pře vedení nitrilového meziproduktu na sloučeninu obecného vzor ce I a další obecné způsoby uskutečnění interkonverzí mezi sloučeninami obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
Schéma D
• · · • ··· ·
Schéma E znázorňuje příklad dalšího obecného způsobu pro uskutečnění interkonverzí mezi sloučeninami obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
Schéma E
OMe
OMe
PSI = 310 kPa
Schéma F znázorňuje příklad obecného způsobu přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu, ve kterých R4 v obecném vzorci I je případně substituovaná fenethylová skupina.
• 0 • · · ·
000 0 0
- 63 Schéma F
BOC.
NH O
LHMDS
BOC,
NH O
Ph'
OMe
NC
H3c. t
N=r &Ό A o
H3C, + N=
H2N^NH
0-0PY\/kA o
NH O
H2N
NH
I
CN
1) TFA/CH2CI2
O~O~c°ci
Et3N/CH 2CI2
2)
N=\ 0
W VY o
OMe
1) H2S, pyridin/Et3N
2) Mel
3) NH4OAc
1) Hydrolýza
2) H2S, pyridin/Et3N
3) Mel
4) NH4OAc
Schéma G popisuje obecný způsob přípravy sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce I, ve kterém je methylová skupina.
• Φ · · · · · · · · φ» «· • φ φ φ φφ · · · · · • ΦΦΦ φφ φ * · φ · • φ φφφ φφ φ φφφ · φ φ • Φ φ φφφφ ·ΦΦΦ __ φ» φφ φφ »φ φφ φφ
Schéma G
Ρχ
ΝΗ Ο 1
OMe
TFA (kde P=BOC) H2/CaCO3(P=CBZ; (karbobenzyloxyskupina))
AiylCOCl/Et3N nebo O
OMe
1) HCI/MeOH
2) NH3/MeOH nebo
1) H2S,pyridin ,Et3N
2) Mel
3) NH4OAc
Schéma H znázorňuje příklad obecného způsobu přípravy sloučeniny podle tohoto vynálezu.
• fe · · fe · ···· · · · · · · · • fefefe ·· · · · « « • ······ · · · fe ·· · • fe fe fefeftfe ····
Schéma H
OMEM
CHO
I.ICI
CH,CI,
2. Nall MEMCI
CHO
Ph,P.
N
O
OMEM R4
Ι.ΝΗ,ΝΗ,
2.Et3bf,
TBTU
1. (Ph3P)4P OMEM R4 θ,
ZnCl·, «2. Pd/C, Il2
+
OMEM
OMEM R4 O ' Λ.
1. ElOH-HCI
2. MeOH-NH,
l(Ph3P)4P
ZnCl,
2. Pd/C. H,
3. ΝΗ,ΝΗΪ,
Ι.ΝΗ,ΝΗ,
2.Ei3N, ' TBTU «3
C(=NH)NH2
OMEM
ι.νπ,νη2 2.El,N*, TBTU
OMEM
• · A A • AAA · A
Schéma I znázorňuje obecný způsob přípravy sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Schéma I
H2N NH
• · · · · · · · · · · ···· ·· · * · · · • · *·· · · · · · · · · · • · · ···· · · · *
- 67 - ·· ·· ** ** ·· ··
Pro toho, kdo má zkušenost v oboru, bude zřejmé, že určitá sloučenina obecného vzorce I může vykazovat isomerii, například geometrickou isomerii, jako je E nebo Z isomerie a optickou isomerii, jako jsou konfigurace R nebo S. Geometrické isomery zahrnují sloučeniny cis a trans s alkenylovými zbytky podle tohoto vynálezu. Jednotlivé geometrické isomery a stereoisomery v rámci obecného vzorce I a jejich směsi spadají pod rámec tohoto vynálezu.
Tyto isomery lze separovat z jejich směsí s použitím či přizpůsobením známých způsobů například chromatografických a rekrystalizačních způsobů nebo se mohou připravit odděleně z příslušných isomerů jejich meziproduktů, například s použitím či adaptací zde popsaných způsobů.
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze použít ve formě volné báze či kyseliny nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné soli. Veškeré formy patří do rámce tohoto vynálezu.
Je-li sloučenina podle tohoto vynálezu substituovaná bázickým zbytkem, vytvářejí se kyselé adiční soli a představují jednoduše vhodnější formu pro použití a v praxi použití formy soli platí jako použití formy volné báze. Kyseliny, které lze použít pro přípravu kyselých adičních solí, zahrnují přednostně ty, které při kombinaci s volnou bází poskytují farmaceuticky přijatelné soli, to jest soli, jejichž anionty jsou netoxické pro pacienta při farmaceutických dávkách těchto solí, takže prospěšný inhibiční účinek na faktor Xa typický pro volnou bázi není narušován vedlejšími účinky, které lze připsat aniontům. I když se preferují farmaceuticky přijatelné soli těchto bázických sloučenin, lze použít veškeré kyselé adiční soli jako zdroje volné báze dokonce i když se daná sůl jako taková požaduje jako meziprodukt, «·· · ·
- 68 a identifikace nebo používá-li se jako meziprodukt při přípravě farmaceuticky přijatelné soli iontoměničovými způsoby. Farmaceuticky přijatelné soli v rámci tohoto vynálezu jsou ty, které se odvozují od následujících kyselin: anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová a organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselina methansufonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina chinová a podobně. Odpovídající kyselé adiční soli zahrnují následující: hydrohalogenidy, například hydrochlorid a hydrobromid, sulfáty, fosfáty, nitráty, sulfamaty, acetaty, citráty, laktaty, tartraty, malonaty, oxalaty, salicylaty, propionaty, sukcinaty, fumaraty, maleaty, methylen-bis-p-hydroxynaftoaty, gentisaty, mesylaty, isothionaty a di-p-toluoyltartrat-methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, cyklohexylsulfamat a chinat.
Další vlastností tohoto vynálezu je příprava adičních solí sloučeniny podle tohoto vynálezu s kyselinou (dále také kyselých adičních solí) reakcí volné báze s příslušnou kyselinou s použitím či přizpůsobením známých způsobů. Například se kyselé adiční soli sloučeniny podle tohoto vynálezu připraví bud rozpuštěním vodné báze ve vodném či vodném-alkoholovém roztoku nebo v jiných vhodných rozpouštědlech obsahujících příslušnou kyselinu a isolací soli odpařením roztoku nebo reakcí volné báze a kyseliny v organickém rozpouštědle a v tomto případě se sůl přímo separuje nebo se může obdržet odpařením roztoku.
Kyselé adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu se ná suspenze se zfiltruje vrstvou celitu, ta se několikrát ·· ···· • · · 0 · • · · ♦ ·
9 99999
9 9 9
mohou regenerovat ze solí použitím či přizpůsobením známých způsobů. Například lze mateřskou sloučeninu podle tohoto vynálezu regenerovat z její kyselé adiční soli zpracováním alkalickým činidlem, například vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Je-li sloučenina podle tohoto vynálezu substituovaná kyselým zbytkem, lze připravit bázické adiční soli, které jsou vhodnou formou pro použití a v praxi použití této formy soli odpovídá použití formy volné kyseliny. Báze, které lze připravit pro přípravu bázických adičních solí zahrnují přednostně ty, které poskytují při kombinaci s volnou kyselinou farmaceuticky přijatelné soli, to jest soli, jejichž kationty jsou pro živočišný organismus netoxické ve farmaceutických dávkách soli, takže prospěšné inhibiční účinky na faktor Xa charakteristické pro volnou kyselinu nejsou narušovány vedlejšími účinky, které lze připsat kationtům. Farmaceuticky přijatelné soli včetně například solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin v rámci tohoto vynálezu jsou ty, které se odvozují z následujících bází: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý, hydroxid zinečnatý, hydroxid amonný, ethylendiamin, N-methyl-glukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, N-benzylpentylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)-aminomethan, tetramethylamoniumhydroxid a podobně.
Kovové soli sloučenin podle tohoto vynálezu lze obdržet stykem hydridu, hydroxidu, uhličitanu či podobné reaktivní sloučeniny zvoleného kovu s formou volné kyseliny sloučeniny ve vodném nebo organickém rozpouštědle. Použité vodné rozpouštědlo může být voda nebo směs vody s organickým >· ·· 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 999 99 9
9 9 9 9
99 99 • ·· · rozpouštědlem, přednostně s alkoholem, jako je methanol či ethanol, ketonem, jako je aceton, s alifatickým etherem, jako je tetrahydrofuran, nebo esterem, jako je ethylačetat. Tyto reakce se normálně provádějí při teplotě okolí, avšak v případě požadavku se mohou provádět se zahříváním.
Aminové soli sloučeniny podle tohoto vynálezu lze obdržet stykem aminu ve vodném či organickém rozpouštědle s formou volné kyseliny sloučeniny. Vhodná vodná rozpouštědla zahrnují vodu a směsi vody s alkoholy, jako je methanol či ethanol, ethery, jako je tetrahydrofuran, nitrily, jako je acetonitril, nebo ketony, jako je aceton. Aminokyseliny lze připravit podobným způsobem.
Bázické adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu lze regenerovat ze solí s použitím či přizpůsobením známých způsobů. Například mateřskou sloučeninu podle tohoto vynálezu lze regenerovat z její bázické adiční soli zpracováním kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.
Farmaceuticky přijatelné soli též zahrnují kvarterní nižší alkylamoniové soli. Tyto kvarterní soli se připraví dokonalou alkylací bázických atomů dusíku ve sloučeninách včetně nearomatických a aromatických bázických atomů dusíku podle tohoto vynálezu, to jest alkylací nevazebného páru elektronů dusíkatých zbytků alkylačním činidlem, jako je methylhalid, zejména methyljodidem nebo dimethylsulfátem. Tvorba kvarterní soli vede k dusíkovému zbytku, který je kladně nabitý a má připojený záporně nabitý ion.
Jak bude zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru, některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu nevytvářejí stabilní soli. Avšak s největší pravděpodobností se budou vytvářet ·· »*»· »· ·· • « « 4 • * · · • 4 ·♦· 4 • · 4 ·· ··
• 4 ·· • · 4 4 • » · · • · · · • 4 4 « ·· er kyselé adiční soli sloučeninami podle tohoto vynálezu, které mají heteroarylovou skupinu obsahující atom dusíku a/nebo sloučeninami obsahujícími aminoskupinu jako substituent. Preferované kyselé adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ty, ve kterých není skupina labilní v kyselém prostředí.
Podobně jako lze použít samotné aktivní sloučeniny, lze soli sloučenin podle tohoto vynálezu použít pro čištění sloučenin, například využitím rozdílů v rozpustnosti mezi solí a mateřskou sloučeninou, vedlejším produktem a/nebo výchozím materiálem způsoby dobře známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Výchozí látky a meziprodukty se připraví použitím či přizpůsobením známých způsobů, například způsobů popsaných v příkladech nebo jejich zřejmých chemických ekvivalentů nebo způsobů podle tohoto vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Tento vynález se dále popisuje formou příkladů, avšak není omezen následujícími ilustrativními příklady, které ilustrují přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Pro spektra nukleární magnetické resonance (NMR) se chemické posuny vyjadřují v jednotkách ppm vzhledem k tetramethylsilanu. Zkratky mají následující význam: s - singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, dd = dublet dubletů, ddd = dublet dubletů dubletů, dt = dublet tripletů, b = široký.
Příklad 1
99 • 9 9 9 9
9 9 9 • · * · · ·
9 9 9 9 9 • 9 999 99 9 ♦ · ···· * · · 9 9 9
99 99
Sloučenina 1
OMe
CN
K míchanému roztoku 3-kyanobenzaldehydu (20 g, 153 mmol) ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá methyl-(trifenylfosforanyliden)acetat (61,2 g, 183 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří ve vakuu. Surový zbytek se čistí chromatograficky (40% směs ethylacetát:
:hexan) s obdržením 27,3 g (96 %) akrylatu 1.
1H NMR (CDC13, 6): 7,43-7,8 (m, 5H), 6,47 (d, J = 12 HZ, 1H), 3,8 (s, 3H).
Příklad 2
Sloučenina 2
OMe
CN
K míchanému roztoku sloučeniny 1 (27,33 g) ve 150 ml ethanolu se přidají 2 g 10% palladia na uhličitanu vápena• · · ·
tém. Výsledná směs se hydrogenuje při tlaku 310 kPa (45 PSI) vodíku na Parrově třepačce po dobu 8 h při teplotě místnosti. Poté se směs zfiltruje vrstvou celitu a filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením 26, 93 g (98 %) sloučeniny 2 ve formě čiré olejovité kapaliny.
ΧΗ NMR (CDC13, 5): 7,33-7,72 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 2,97 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H).
Příklad 3
Sloučenina 3
OH
I
CN
K míchanému roztoku sloučeniny 2 (16,8 g, 89 mmol) ve 200 ml směsi tetrahydrofuran:methanol (2:1) se při teplotě místnosti přidává po kapkách 9 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Po 2 h se větší podíl rozpouštědla odstraní ve vakuu a přidá se 30 ml 5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se extrahuje několikrát ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením 9,8 g (63 %) čisté kyseliny 3 ve formě bílé tuhé látky.
XH NMR (CDC13, S): 7,35-7,55 (m, 4H), 2,98 (t, J =
7,9 Hz, 2H), 2,7 (t, J = 7,9 Hz, 2H).
Příklad 4 ···»
A A A · A » • A A A A· · * · A A
A · · A A A A · A A ♦
A A AAA A A V AAA · A A
AA A AAAA AAAA
Sloučenina 4
K míchanému roztoku karboxylové kyseliny 3 (8,2 g, mmol) a dimethylformamidu (0,5 ml) v suchém dichlormetha nu se při teplotě místnosti přidává po kapkách pod atmosférou dusíku oxalylchlorid (6,1 ml, 70 mmol). Po 1 h skončí vyvíjení plynu a rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu se odstraní ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí ve 100 ml suché ho dichlormethanu a ochladí na 0 °C. Přidá se merkaptopyridin (5,6 g, 50 mmol) a poté triethylamin (7,9 ml, 56 mmol). Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po do bu 1 h. Dále se směs zředí dichlormethanem a promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší sí raném hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky (eluční činidlo = 50% směs ethylacetat:hexan) s obdržením 5,12 g (84 %) thioesteru 4 ve formě žluté olejo vité kapaliny.
ΧΗ NMR (CDCl^, δ): 8,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 1H), 7,27 - 7,62 (m, 6H), 3,05 (s, 4H).
Příklad 5
Sloučenina 5 • · • · • · · · • · · · · · • · · · · · • · ····· · • · · · · ·
Síran hořečnatý (19,55 g, 162 mmol) se přidá k míchanému roztoku cinnamaldehydu (10,2 ml, 81 mmol) a p-anisidinu (10 g, 81 mmol) ve 200 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku při 0 °C. Po 4 h se směs zfiltruje a filtrát se odpaří s obdržením 18,87 g (98 %) iminové sloučeniny 5 ve formě zlatohnědé tuhé látky.
XH NMR (CDC13, 6): 8,28 (m, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 7,38 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H) .
Příklad 6
Sloučenina 6
'oMe
K míchanému roztoku thioesteru 5 (7 g, 26 mmol) v suchém dichlormethanu (120 ml) se pod atmosférou dusíku při -78 ”C přidává roztok chloridu titaničitého (26,1 ml 1 M roztoku v dichlormethanu). Po 15 min se po kapkách přidává triethylamin (3,6 ml, 26 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu 1/2 h při -78 °C a poté se po kapkách přidává roztok • · 9 9 ·· ···· ·· ·· • · · · 9 9 · 9··
9··· 99 9 999
9 99999 9 999 99
9 9999 999 iminu 1 (4,42 g, 19 mmol ve 20 ml dichlormethanu). Poté se směs ohřeje na 0 °C. Po 1,5 h při této teplotě se reakce ukončí přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se s vodou. Organická vrstva se promyje 1 H roztokem hydroxidu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromátograficky (eluční činidlo = 40% směs ethylacetát:hexan) s obdržením 2,42 g (32 %) směsi 5:1 trans-/cis-B-laktamu 6a a 6b ve formě gumovité látky.
Hlavní trans-isomer 6a: XH NMR (CDC13, 6): 7,2-7,6 (m, 11H) , 6,8 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 15,8 Hz, ÍH), 6,2 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, ÍH), 4,32 (m, ÍH), 3,72 (s, 3H), 3,42 (m, 3H).
Příklad 7
Sloučenina 7
Ph
NC
K míchanému roztoku 6a, 6b (1,5 g, 3,8 mmol) v 60 ml směsi tetrahydrofuran/acetonitril (1/3) se při -20 °C přidává roztok dusičnanu ceričitoamonného (CAN, 3,13 g, 5,7 mmol v 10 ml vody). Po 15 min se přidá dalších 1,5 g dusičnanu ceričitoamonného v 5 ml vody. Po dalších 30 min se reakce ukončí přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se ponechá k dosažení teploty místnosti. Výsled- 77
9 9 «
9 9 9 9 9 9 9 4 9*
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 999 9 9 * 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ná suspenze se zfiltruje vrstvou celitu, ta se několikrát promyje dichlormethanem (celkem zhruba 200 ml). Vrstvy filt rátu se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem hořečna tým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí chromatograficky (eluční činidlo = 60% ethylacetát:hexan) s obdržením 476 mg (43 %) čistého trans-isomeru 7a s 85 mg směsí isomerů cis- 7b a trans- 7a.
Hlavní trans-isomer 7a: ΧΗ NMR (CDC13, 6): 7,17-7,65 (m, 9H), 6,52 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,14 (dd, J = 15,8, 7,9 HZ, 1H), 3,97 (m, 1H), 3-3,33 (m, 3H).
Vedlejší cis-isomer 7b: XH NMR (CDC13, 5): 7,21-7,52 (m, 9H), 6,62 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,1 (dd,
J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,02-3,17 (m, 1H), 2,8-2,93 (m, 1H).
Příklad 8
Sloučenina 8
V/
K míchanému roztoku trans-B-laktamu 7a v suchém dichlormethanu se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po kapkách přidává triethylamin (4,04 ml, 29 mmol). Poté se přidá bifenylkarbonylchlorid (5,05 g, 23,2 mmol) a dále dimethylaminopyridin (50 mg). Po 30 min se směs zředí dichlor methanem a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Or • · • * • · « » ganická vrstva se poté vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se čistí chromatográficky (eluční činidlo = 30% směs ethylacetát:hexan) s obdržením 2,19 g (81 %) produktu 8 ve formě tuhé látky.
XH NMR (CDC13, δ) : 8,06 (m, 2H) , 7,2-7,75 (m, 16H) , 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 2H) .
Příklad 9
Sloučenina 9
COOII
NC
K míchanému roztoku β-laktamu 8 (2,19 g, 4,7 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidává po kapkách 1 N roztok hydroxidu sodného (13,6 ml). Po 2 h se většina tetrahydrofuranu odpaří ve vakuu a přidá se 20 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie s reverzními fázemi (směs acetonitril:voda, 0.1 % kyseliny trifluoroctové, gradient 40 až 100) a frakce obsahující produkt se lyofilizují s obdržením 1,1 g (50 %) karboxylové kyseliny 9 ve formě bílé tuhé látky.
1H NMR (CDC13, 5): 7,18-7,97 (m, 18H), 6,61 (d, J = • · · · · ·
- 79 15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J - 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 3-3,22 (m, 3H).
Příklad 10
Sloučenina 10
COOMe
H2N Ph
NH HN Z=\ /=\
K míchanému roztoku karboxylové kyseliny 9 (105 mg, 0,22 mmol) ve 3 ml suchého methanólu se při teplotě místnosti přidají molekulová síta (zhruba 50 mg). Poté se směs promývá proudem plynného chlorovodíku po dobu zhruba 2 min. Dále se směs míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří pod proudem dusíku. Dále se ke zbytku přidá roztok amoniaku v methanólu (3 ml 7 N roztoku) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 h, ponechá ochladit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (směs rozpouštědel acetonitril:voda: 0,1 % kyseliny trifluoroctové, gradient 40 až 100) a frakce obsahujíc! produkt se lyofilizují s obdržením 73 mg (53 %) produktu 10 ve formě bílé tuhé látky.
XH NMR (DMSO -d , <s ' 6): 8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92
(d, J = 9 HZ, 2H) , 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75-7,21 (m,
14H ), 6,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,8 HZ,
1H) , 4,98 (dd, J = 16,1, , 7, 8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H),
« » « · «·· t * •«a · ♦ · * ♦ · 9 * · · · · · · · « 9 ♦ « · ··· · * 9 ··»«« 9 * · · · · · · «··· •» · » a « ·· *> · a
3,25-3,18 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H).
Příklad 11
Sloučenina 11
COOMe
112N
Nil
HN /=\ <ro
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se benzoylchlorid nahradí 4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 11 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (směs acetonitril:voda, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
1H NMR (MeOH-dA, 5): 8,61 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,15-7,67 (m, 14 H), 6,67 (d, J = 15,8 HZ, 1H), 6,3 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,1 (m, 2H).
Příklad 12
Sloučenina 12
NH
COOMe
• A · A
A A A* • A A « A «
A A A A A A A
A AA A A AA ·
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. V kroku acylace β-laktamu se místo 4-bifenylkarbonylchloridu použije o-toluoylchlorid. Konečný produkt 12 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (směs acetonitril:voda, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
XH NMR (DMSO-de, δ): 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2-7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4,9 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 3,55 (S, 3H), 3,2-3,3 (m, 1H), 2,8-3 (m, 1H), 2,3 (s, 3H).
Příklad 13
Sloučenina 13
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije m-toluoylchlorid místo 4-bifenylkarbohylchloridu. Konečný produkt 13 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (směs acetonitril:voda, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
• 0 • 0
0 0 · 0 0 · 0 · · • 00 00 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 00 0 • · 0000 * 000 • * 00 00 *0 0 » «0 1H NMR (DMSO-de, 5): 9,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2-7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 HZ, 1H), 6,35 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4,9 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 1H), 2,8-3 (m, 1H), 2,35 (s, 3H).
Ostatní sloučeniny připravené podobným způsobem s použitím příslušných výchozích látek zahrnují následující:
co2ch3
KjN NH.
·* ·* # · · · · · • · · · « · » · ··· · · · • Η · · • · · · • · ♦ · • · · · · • · · *
Příklad 14
Sloučenina 14
H,N
NH
COOMe
« • · « ♦ » 0 ♦ * 0 0 0 9 ««99 0 « 9 «90« 90 ·
9 909 9 « 0 0 « 9 0 9 «·9 « 9 0 ·
9 9 « • 9 0 9 • 9 9 0Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 4·-ethyl-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 14 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (směs CH3CN:voda, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
XH NMR (DMSO-d6, 6): 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,9
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 8 (d, J = 9 HZ,
2H) , 7,4-7,9 (m, 12H), 7,2 (d, J = 8 HZ, 1H), 6,9 (d, J = 15
HZ, 1H), 6,6 (dd , J = 15,6 Hz, 1H) , 5,2 (dd, J = 16,6 HZ,
1H) , 3,7 (S, 3H) , 3,4-3,5 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2, ,85 (q,
2H) , 1,4 (t, 3H) •
Příklad 15
Sloučenina 15
o—
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 3'4'-dimethoxy-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 15 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs «· « · · · ♦ * * · » # · · • · · * ** ·· «t · · • « · • · * » ··« 9 ·· ♦ * · * · * « · · • « « » ·· acetonitril:voda:0,l % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
XH NMR (DMSO-d*., 5): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,8 (s, 2H), 7,4-7,7 (m, 11H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4 (s, 3H), 3,9 (S, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Příklad 16
Sloučenina 16
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 4-(2’-pyridyl)benzoylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 16 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou ehromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda: 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
τΗ NMR (DMSO-d , 6): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 HZ, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,9 (s, 2H), 7,4-7,8 (m, 10H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (S, 3H), 3,4-3,5 (ra, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Příklad 17
Sloučenina 17 ♦ » · » • * · t » ♦ «· · ·
H2N rA'
NH
COOMe
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 4-(3'-pyridyl)benzoylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 17 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda: 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
ΧΗ NMR (DMSO-de, £): (9,5 (s, ÍH), 9,3 (s, ÍH), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, ÍH), 8,5 (s, ÍH), 8,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,1 (d, J = 9 Hz, 2H), 8 (d, J = 8 Hz, ÍH), 7,9 (s, 2H), 7,4-7,8 (m, 9H), 7,4 (d, J = 8 HZ, ÍH), 6,9 (d, J = 15 Hz, ÍH), 6,6 (dd, J = 15,6, ÍH), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, ÍH), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, ÍH), 3,2-3,4 (m, ÍH).
Příklad 18
Sloučenina 18
NH *» ··*· • · • · • ·
* ♦ • · • · • ·
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 4-(4'-pyridyl)benzoylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 18 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou čhromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda: 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
ΧΗ NMR (DMS0-de, 5): 9,5 (s, 1H) , 9,3 (s, 1H), 9 (d J = 7,6 HZ, 1H), 8,2 (S, 4H), 7,8 (s, 2H), 7,5-7,8 (m, 11H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 HZ, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Příklad 19
Sloučenina 19
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 2’-methyl-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 19 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou čhromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
- 88 ♦ · φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ φφφφ • φφφφ φφφ * φ φ φ φφφφ ** φφ φφ ΤΗ NMR (DMSO-de, 5): 9,25 (S, 1Η), 9,03 (S, 1Η) , 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1Η), 7,86 (d, J = 8 Ηζ, 2Η), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2Η), 7,6-7,12 (m, 13Η), 6,67 (d, J = 15,9 Ηζ, 1Η), 6,42 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1Η), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1Η), 3,32 (S, 3Η), 3,3-3,15 (m, 1Η) , 3,11-2,9 (ία, 2Η) , 2,21 (S, 3Η) .
Přiklad 20
Sloučenina 20
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 3'-methyl-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 20 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
1H NMR (DMS0-de, δ): 9,25 (S, 1H), 8,99 (S, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 HZ, 1H), 7,68-7,15 (m, 13H), 6,68 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (S, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 2H), 2,36 (s, 3H) .
Β* • 0 • · ♦ 9 • Β ·· * 9 9 • · · ·* 99
Příklad 21
Sloučenina 21
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 2’-methoxy-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 21 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
XH NMR (DMSO-de, 5): 9,25 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,65-6,95 (m, 15H), 6,64 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,3-3,17 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 2H).
Příklad 22
Sloučenina 22 ♦ · ··· 9 9 9 9
9 9
9 9
9 9
9 9
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 31-methoxy-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 22 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizu je.
1H NMR (DMSO-de, 5): 9,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H),
8,69 (d, J = 8,7 HZ, 1H), 7,9 (d, J = 9,6 Hz, 2H),
7,68-7,18 (m, 12H), 6,96 (dd, J = 9,6, 2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,47 (s, 3H),
3,28-3,17 (m, 1H), 3,08-2,86 (m, 2H).
Přiklad 23
Sloučenina 23
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 2-nafthylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 23 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chro
* Φ · · · · φφ φφ φ φ φ φφφφ • φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφ φ φ φφ φ φ φφ φ
- 91 matografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
XH NMR (DMSO-de, 5): 9,24 (s, 1H), 9,02 (s, 1H),
8,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,08-7,85 (m, 4H), 7,68-7,2 (m, 12H), 6,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,43 (dd,
J = 15,8, 7,8 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz, 1H),
3,46 (S, 3H), 3,28-3,2 (m, 1H), 3,13-2,95 (m, 2H).
Příklad 24
Sloučenina 24
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 1-nafthylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 24 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
XH NMR (DMSO-d6, 5): 9,27 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,18-8,07 (m, 1H), 8,05-7,9 (m, 2H), 7,7-7,2 (m, 13H), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,28-3,17 (m, 1H), 3,12-2,95 (m, 2H).
»· ·» »8 ··«· 99 99
9 9 9 9 9 0 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 »· * • · · 9 · · 0 0 · 0 0
Příklad 25
Sloučenina 25
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 3'-ethyl-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 25 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
ΧΗ NMR (DMSO-de, 6): 9,25 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 HZ, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 HZ, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,55-7,15 (m, 11H), 6,66 (d, J = 16 HZ, 1H), 6,4 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 16, 7,8 HZ, 1H), 3,47 (S, 3H), 3,3-3,18 (m, 1H), 3,1-2,88 (m, 2H),
2,67 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
Příklad 26
Sloučenina 26
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 • · 4*
4 4 4 * 4 4 4
4 4 44 «4 4
4 4 44 4
4 4
4 ·
4 4 4
4 · 4
'-OMe
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 4’-methoxy-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 26 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizu je.
ΧΗ NMR (DMSO-de, 6): 9,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,72-7,22 (m, 11H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,64 (d, J =
16,1 HZ, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,9 Hz, 1H), 4,97 (dd,
J = 16,1, 7,9 HZ, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,77 (s, 3H),
3,28-3,15 (m, 1H), 3,08-2,88 (m, 2H).
Příklad 27
Sloučenina 27
AA AA
A A A A • A A A • 4 · · 4
A * A A ♦ Α A* • A * A A • A · · · • 4 4A4 A ·
A A A A • 4 ·Α·Α
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 2’,4'-dimethoxy-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 27 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
1H NMR (DMSO-d6, S): 9,23 (s, 1H), 9,07 (S, 1H), 8,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,68-7,15 (m, 14H), 6,72-6,52 (m, 1H), 6,45-6,3 (m, 1H), 5,04-4,9 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,08-2,85 (m, 2H).
Příklad 28
Sloučenina 28
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 2’-ethyl-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 28 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
• 9 99
9 9 ·
9 9 9
9 9 9
9 9 9
Μ 99 • · r · 99
9 9 9 9 · • 9 999 9 9 9 • 9 · · *
9999 ΧΗ NMR (DMSO-d6, ά): 9,25 (s, ÍH), 8,92 (s, ÍH),
8,69 (d, J = 8,7 Hz, ÍH), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68-7,08 (m, 15H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, ÍH), 6,38 (dd, J = 15,9,
7,8 Hz, ÍH), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, ÍH), 3,46 (s, 3H),
3,28-3,18 (m, ÍH), 2,52 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 9,6 Hz, 3H).
Příklad 29
Sloučenina 29
Ph
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 41-methyl-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 29 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizu je.
XH NMR (DMSO-d6, 5): 9,22 (s, ÍH), 8,91 (s, ÍH),
8,68 (d, J = 8,7 HZ, ÍH), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9 HZ, 2H), 7,65-7,2 (m, 13H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, ÍH), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, ÍH), 4,99 (dd, J = 16, 7,9 HZ, ÍH), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, ÍH), 3,08-2,88 (m,
0000
00
0 «
0 0
0 0 0 • 0 0 • · · · 0 · • 0 0 0 · · 0
0 0«0 00 0
0 · 0 0 0
00 00 00
00
2H), 2,35 (s, 3H).
Příklad 30
Sloučenina 30
°\
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 31-ethoxy-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 30 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizu je.
XH NMR (DMSO-de, 6): 9,22 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,7 (d, J = 8,7 HZ, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d,
J = 9 Hz, 2H), 7,68-7,12 (m, 12H), 6,98-6,85 (m, 1H), 6,67 (d, J = 16 HZ, 1H), 6,4 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 16, 7,8 HZ, 1H), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,45 (s,
3H), 3,25-3,15 (m, 1H) , 3,08-2,89 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Příklad 31
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
9 9 9
9 9 9 * · ··· • · · · 9999
- 97 Sloučenina 31
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 4’-ethoxy-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 31 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizu je.
ΧΗ NMR (DMSO-d6, δ): 9,26 (s, 1H), 9,02 (s, 1H),
8,64 (d, J = 8,7 HZ, 1H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,7-7,22 (m, 11H), 7,01 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,3-3,18 (m, 1H), 3,08-2,85 (m, 2H),
1,32 (t, J = 8,2 HZ, 3H).
Příklad 32
Sloučenina 32 ·
9
9 9 9
9 9 9
9 999
9 9
9 99 9
99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
- 98 h2n
NH
COOMe
O
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 výše s použitím iminu 5 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije 2'-ethoxy-4-bifenylkarbonylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 32 se čisti vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctová) a lyofilizu je.
ΧΗ NMR (DMSO-de, 6): 9,24 (s, 1H), 9,11 (s, 1H),
8,68 (d, J = 8,7 HZ, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,6 (d,
J = 9 Hz, 2H), 7,59-6,95 (m, 13H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,1-2,88 (m, 2H), 1,24 (t, J = 8,1 Hz, 3H).
Příklad 33
Sloučenina 33
OMe •fe ···· • · • fe· » · ·· fefe • fefefe* • fe · · fefefe · · fe • · · · ·
K míchanému roztoku 2-naftaldehydu (20 g, 0,13 mol) ve 200 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá p-anisidin (15,8 g, 0,13 mol) a poté bezvodý síran hořečnatý (16,9 g, 0,14 mol). Po 3,5 h se směs zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením 31,5 g (92 %) iminu 33.
1H NMR (CDC13, 6): 8,64 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,78-7,98 (m, 3H) , 7,43-7,56 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
Příklad 34
Sloučenina 34
OMe
Připrav! se s použitím trans-3-(2’-naftyl)akroleinu p-anisidinu a bezvodého síranu horečnatého podle způsobu popsaného pro sloučeninu 33 výše.
1H NMR (CDC13, 5): 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78-7,9 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Přiklad 35
Sloučenina 35
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 • Μ • · · · • · · · • 9 999 • 9 9
99 ·♦ ····
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
- 100 -
ΌOMe
Připraví se s použitím trans-3-(4’-bifenyl)akroleinu, p-anisidinu a bezvodého síranu horečnatého podle způsobu popsaného pro sloučeninu 33 výše.
NMR (CDC13, 5): 8,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,2-7,68 (m, 13H), 6,9 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Příklad 36
Sloučenina 36
Připraví se s použitím 4-bifenylkarboxaldehydu, p-anisidinu a bezvodého síranu hořečnatého podle způsobu popsaného pro sloučeninu 33 výše.
XH NMR (CDC13, δ): 8,52 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,62-7,73 (m, 4H), 7,35-7,52 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,85 (S, 3H).
tttt e ·
Příklad 37
Sloučenina 37
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 s použitím iminu 33 a thioesteru jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije benzoylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 37 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrá cenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
ΧΗ NMR (MeOH-d4, 5) : 9,01 (d, J = 9,4 Hz, 1H),
7,77-7,98 (m, 6H), 7,43 -7, 67 (m, 9H), 5,53 (m, 1H), 3,56
1H), 3,54 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,81 (m, 1H).
Příklad 38
Sloučenina 38
102
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 s použitím iminu 34 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije benzoylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 38 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyše líny trifluoroctové) a lyofilizuje.
ΧΗ NMR (DMSO-d*., 5): 9,27 (s, 2H) , 9,21 (s, 2H) ,
8,72 (d, 1H), 7,4-7,95 (m, 16H), 6,86 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 10, 6 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,04 (m, 2H).
Příklad 39
Sloučenina 39
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 s použitím iminu 35 a thioesteru 4 jako výcho zích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije benzoylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 39 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou ehromatografií s převrá cenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové) a lyofilizuje.
• · • · ··· ·· · · · · · · ·
- 103·λ· ΧΗ NMR (DMSO-d , 6): 9,25 (s, 2Η), 9,11 (s, 2Η), 8,74 (d, 1Η), 7,30-8 (m, 22H), 6,23 (d, J = 18 Hz, 1H) , 6,47 (dd, J = 18, 6 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,03 (m, 2H).
Příklad 40
Sloučenina 40
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 10 s použitím iminu 36 a thioesteru 4 jako výchozích látek. Při kroku acylace β-laktamu se použije benzoylchlorid místo 4-bifenylkarbonylchloridu. Konečný produkt 40 se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi (směs acetonitril:voda:0,1 % kyše líny trifluoroctové) a lyofilizuje.
XH NMR (DMSO-de, S): 9,23 (S, 2H), 9,05 (S, 2H),
8,97 (S, 2H), 7,28-7,8 (m, 18H), 5,35 (t, 1H), 3,42 (s, 3H) 3,31 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,6 (dd, 1H).
Příklad 41
Sloučenina 41 • ·
- 104 íA ch2oh NC-M---
K míchanému roztoku karboxylové kyseliny 9 (980 mg, mmol) a triethylaminu (0,44 ml, 3,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku při 0 °C přidává po kapkách isobutylchlorformiat (0,39 ml, 3 mmol). Po 15 min se po kapkách přidává roztok natriumborohydridu (153 mg, 4 mmol v 5 ml vody). Směs se ponechá zahřívat na teplotu místnosti. Po 1 h se většina tetrahydrofuranu odstraní odpařením ve vakuu. Poté se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatograficky (eluční činidlo = 35% směs ethylacetát:hexan) s obdržením 720 mg (76 %) alkoholu 41.
ΧΗ NMR (CDC13, 5): 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2-7,72 (m, 16H), 6,67 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 15,5, 7,8 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,82-3,03 (m, 2H), 1,95 (m, 1H).
Příklad 42
Sloučenina 42 • ·
- 105 ΗιΝ
NH ch2oh
Ph
K míchanému roztoku alkoholu 41 (106 mg, 0,22 mmol) ve 3 ml suchého methanolu se při teplotě místnosti přidají molekulová síta (zhruba 50 mg). Poté se směs promývá proudem plynného chlorovodíku po dobu zhruba 2 min. Dále se směs míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří pod proudem dusíku. Dále se přidá roztok amoniaku v methanolu (3 ml 7 N roztoku) ke zbytku a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 h, ponechá se ochladit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reversními fázemi (acetonitril:voda: :0,l% kyseliny trifluorocotvé, gradient 40 až 100) a frakce obsahující produkt se lyofilizují s obdržením 29 mg (22 %) produktu 42 ve formě trifluoracetatové soli.
Příklad 43
Sloučenina 43
NC
CII2OMe
- 106 K míchanému roztoku alkoholové sloučeniny 41 (88 mg, 0,2 mmol) ve 2 ml směsi tetrahydrofuran:dimethylformamid 2:1 se pod proudem dusíku přidává při 0 °C hydrid sodný (15 mg 60% disperze: 0,4 mmol). Po 15 min se přidá methyljodid (0,02 ml, 0,3 mmol) a směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2 h se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Většina tetrahydrofuranu se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatograficky (eluent =35% směs ethylačetat:hexan) s obdržením 21 mg (23 %) produktu 43 spolu s 34 mg zpětně získaného alkoholu 41.
NMR (cdci3, S) : 7, 93 (d, J = 9,3 Hz, 2H) ,
7,15 -7,83 (m, 16H), 6 ,57 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,22 (dd,
J = 15,8, 6,8 HZ, 1H) , 5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H) , 3,42 (s,
3H) , 3,27 (m, 1H), 2, 87-3 ,03 (m, 2H), 2,12 (m, 1H) .
Příklad 44
Sloučenina 44
Do míchaného roztoku sloučeniny 43 (20 mg, 0,04 mmol) v 1,5 ml směsi pyridin:triethylamin 2:1 se zavádí proud sirovodíku po dobu zhruba 1 min. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří pod proudem dusíku a zby• ·
- 107.»tek se vyjme 2 ml dichlormethanu. Přidá se methyljodid (1 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme 2 ml metha nolu a přidá se octan amonný (30 mg). Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu lha ponechá se ochladit. Po té se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí vyso kovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové, gradient acetonitrilu 40 až 100 %) a frakce obsahující produkt se lyofilizují s obdržením 13 mg (51 %) produktu 44 ve formě trifluoracetatové soli.
XH NMR (MeOH-d4, S): 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8 HZ, 2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17-7,73 (m, 14H), 6,55 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz 1H), 4,77 (m, 1H), 3,7 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 9,5, 3,1 HZ, 1H), 3 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,35 (m, 1H).
Příklad 45
Sloučenina 45
Směs alkoholu 41 (480 mg, 1 mmol), pyridinu (0,40 ml 4,9 mmol) a acetanhydridu (0,12 ml, 1,2 mmol) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Příští den se přidají 3 kapky py ridinu a acetanhydridu. Další den reakce není ukončena φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
- 108 a proto se přidají 4 mg dimethylaminopyridinu. Po 1 h je reakce ukončena, jak lze určit chromatografií na tenké vrstvě. Směs se zředí díchlormethanem a promyje 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením 520 mg sloučeniny 45.
XH NMR (CDC13, 5): 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17-7,58 (m, 12H),
6,94 (d, 1H), 6,55 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 18,5 Hz, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,68-2,97 (m, 2H), 2,51 (m, 1H).
Příklad 46
Sloučenina 46
NH
CHiOAc
Sloučenina 45 se převede na odpovídající amidin 46 s použitím sekvence sirovodík/methyljodid:octan amonný popsané pro konverzi sloučeniny 43 na sloučeninu 44. Produkt 46 se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi a izoluje se ve formě trifluoracetatové soli.
XH NMR (DMSO-de, 6): 9,31 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 8,7 (d, 1H), 7,18-8 (m, 18H), 6,6 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,40 (dd, ·» 44*4
4« 44
4 4 4 • · · ·
4 4 4 4
4 4 ··
4 4
4»
4 4
4 4 4
4 4
44 «4 4
4 4 4
4 4 4 • 4 4 4
4 44
- 109 J = 18,6 HZ, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,93 (s, 3H).
Příklad 47
Sloučenina 47 h2n
NH
COOH
Karboxylové kyselina 9 se převede na svůj odpovídající amidin 47 s použitím sekvence sirovodík:methyljodid:octan amonný popsané výše pro konverzi sloučeniny 43 na sloučeninu 44. Produkt 47 se izoluje vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi ve formě své trifluoracetatové soli.
XH NMR (MeOH-d4, δ): 8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9 HZ, 2H), 7,22-7,77 (m, 14H), 6,73 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,8, 7,9 HZ, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,08-3,45 (m, 3H) .
Příklad 49
Sloučenina 49 — 110 ·» ··
K míchanému roztoku karboxylové kyseliny 48 (120 mg, 0,29 mmol) v 5 ml suchého dichlormethanu se přidává pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti triethylamin (0,05 ml, 0,38 mmol). Po kapkách se přidává isopropylchlorformiat (0,38 ml 1 M roztoku v toluenu). Po 30 min se přidá dimethylaminopyridin (18 mg, 0,15 mmol) a směs se dále míchá po dobu 1,5 h při teplotě místnosti. Poté se směs zředí dichlormethanem a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Dále se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatograficky (eluent = 40% směs ethylacetat:hexan) s obdržením 44 mg (33 %) odpovídajícího isopropylesteru. Tato sloučenina se poté převede na odpovídající amidin 49 způsobem se sirovodíkem:methyljodidem:octanem amonným, jak se popisuje pro konverzi sloučeniny 43 na sloučeninu 44. Produkt 49 se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi a izoluje se ve formě trifluoracetátové soli.
ΧΗ NMR (MeOH-d4, 6): 8,6 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16-7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J = 15,8 Hz,
1H), 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,48 (m,
1H), 3,23 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 3H),
0,97 (d, J = 6 HZ, 3H).
Příklad 50 • · • · • · · ·
- ΙΙΙ’.τ*
Sloučenina 50
Tato sloučenina se připraví převedením sloučeniny 48 na odpovídající amidin s použitím sekvence sirovodík:
:methyljodidzoctan amonný popsané pro konverzi sloučeniny 43 na sloučeninu 44. Produkt 50 se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi a izoluje se ve formě trifluoracetatové soli.
1H NMR (MeOH-d4, 6): 8,6 (d, J = 7,9 Hz , 1H) , 7,85
(d, J = 8 Hz, 2H), 7,16-7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J = 15,8 Hz,
1H), 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m.
1H), 3,23 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 3H) ,
0,97 (d, J = 6 Hz, 3H).
Příklad 51
Sloučenina 51
• ·
- 112.r
Do míchaného roztoku karboxylové kyseliny 50 (96 mg, 0,18 mmol) ve 3 ml ethanolu se při teplotě místnosti zavádí proud chlorovodíku zhruba po dobu 3 min. Poté se směs míchá po dobu 7 h při teplotě místnosti a uloží se do chladničky (0 °C) během víkendu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s převrácenými fázemi. Produkt 51 se izoluje ve formě trifluoracetatové soli.
ΧΗ NMR (MeOH-d^, 6): 8,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16-7,68 (m, 12H), 6,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,07 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,05 (t, 3H).
Příklad 52
Sloučenina 52
Směs sloučeniny 11 a 10% palladia na uhlíku (25 mg) ve směsi ethylacetát (2 ml):ethanol (5 ml) se hydrogenuje při tlaku vodíku 310 kPa (45 PSI) po dobu 19 h při teplotě místnosti. Poté se směs zfiltruje vrstvou celitu a filtrát se odpaří. Surový produkt se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (směs rozpouštědel acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové, gradient • ·
- 113 acetonitrilu 10 až 100 %) a frakce obsahující produkt se lyofilizují s obdržením 21 mg sloučeniny 52.
1H NMR (MeOH-d^, δ): 8,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,43-7,65 (m, 7H), 7,09-7,27 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,95-3,15 (m, 3H), 2,54-2,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H) .
Rozdělení sloučeniny 10
Raeemická sloučenina 10 (zhruba 650 mg, jednotlivý diastereomer s předpokládanou syn-stereochemií) se rozdělí na dva enantiomery 53 (isomer s pozdější elucí) a 54 (isomer s časnější elucí) preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec Chiralpak AD, 50 mm vnitřního průměru x 500 mm, 15 mikrometrů). Pohyblivou fází je heptan (A) s 0,1 % kyseliny trifluoroctové a isopropanol (B) s 0,1% kyseliny trifluoroctové, izokratickou fází je 20 % A, 80 % B (průtok 200 ml/min). Isomer s pozdější elucí se izoluje odpařením ve vakuu. Výtěžek je 180 mg. Analytická vysokovýkonná kapalinová chromatografie ukazuje výtěžek enantiomeru 53 100 % (Chiralpak AD).
Spektra XH NMR pro látky 53 a 54 jsou identická.
XH NMR (DMSO-d6, δ): 8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75-7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H),
3,25-3,18 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H).
Příklad 55 • fe · · fe · • · fe ·
- 114*.-s' fe • · · · • · · ·
Sloučenina 55
Hydrogenace sloučeniny 53 (enantiomer s pozdější elucí) se provede stejně jako pro sloučeninu 52 s vynecháním ethylacetatu. Produkt se čistí vysokovýkonnou kapalinovou čhromatografií s reverzními fázemi (acetonitril:voda:0,1 % kyseliny trifluoroctové, gradient acetonitrilu 40 až 100 %) a sloučenina 55 se izoluje jako trifluoracetatová sůl.
XH NMR (MeOH-d4, 6): 8,3 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,07-7,8 (m, 16H), 4,37 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,97-3,17 (m, 3H), 2,57-2,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
Příklad 56
Sloučenina 56
K roztoku N-a-Boc-D-fenylalaninu (38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) se přidá najednou N-methylmorfolin • ·
115 (38 mmol) a poté isobutylchlorformiat (38 mmol) při -20 °C. Reakční směs se míchá po dobu 10 min při -20 °C a filtruje se do předem připraveného etherového roztoku diazomethanu (zhruba 70 mmol) při 0 °C. Výsledný roztok se ponechá stát při teplotě 0 °C po dobu 20 min. Přebytek diazomethanu se rozloží přidáváním ledové kyseliny octové po kapkách a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Výsledná olejovitá kapalina se rozpustí ve 150 ml suchého methanolu. Pomalu se přidává roztok benzoatu stříbrného (8 mmol) v 17 ml triethýlaminu za míchání při teplotě místnosti. Výsledná černá reakční směs se míchá po dobu 45 min při teplotě místnosti. Methanol se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme 700 ml ethylacetátu. Směs se zfiltruje celitem a promyje postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 150 ml), vodou (1 x 150 ml), 1 N roztokem hydrogensíranu draselného (3 x 150 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 150 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje, odpaří ve vakuu a vyčistí mžikovou chromatografií (směsí hexan:ethylacetát 3:1).
Příklad 57
Sloučenina 57
NHBoc
Sloučenina 57 se připraví s použitím způsobu popsaného pro sloučeninu 56 s použitím N-a-Boc-D-alaninu.
Příklad 58
Sloučenina 58
NHBoc
-COOCH 3 • · · * • · · · · • · · · · • · ··· · ·
- 116**»* ’ <··« ·· • · · t · • · · · · • · · · · · • · · · · ·
Sloučenina 58 se připraví s použitím způsobu popsané ho pro sloučeninu 56 s použitím N-a-Boc-D-homofenylalaninu.
Příklad 59
Sloučenina 59
NHBoc
N -COOCH 3
Sloučenina 59 se připraví způsobem popsaným pro slou čeninu 56 s použitím N-a-Boc-D-3-pyridylalaninu.
Příklad 60
Sloučenina 60
NHBoc /k^COOCH
Sloučenina 60 se připraví způsobem popsaným pro slou čeninu 56 s použitím N-a-Boc-D-isoleucinu.
Příklad 61
Sloučenina 61 *· ·*··
117
NHBoc \Ζ\Ζ\ζ°
COOCH 3
Sloučenina 61 se připraví způsobem popsaným pro slou čeninu 56 s použitím N-a-Boc-D-cyklohexylalaninu.
Příklad 62
Sloučenina 62
COOCH 3
CN
Roztok sloučeniny 56 (11 mmol) v 70 ml suchého tetra hydrofuranu se ochladí na -78 °C a přidává se roztok lithium-hexamethyldisilazanu v tetrahydrofuranu (33 mmol) injekční stříkačkou takovou rychlostí, aby teplota nevzrůstala nad -60 °C. Reakční směs se v průběhu 40 min ohřívá na -25 °C a znovu ochladí na -78 °C. Přidává se roztok 3-kyanobenzylbromidu (27 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu in jekční stříkačkou takovou rychlostí, aby teplota nestoupla nad -60 °C. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě po dobu 1 h. Přidá se 125 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tetrahyd rofuran se odpaří ve vakuu. Zbývající materiál se rozdělí mezi 500 ml ethylacetatu a 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se dále promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší sí118 • · · · · ·
raném horečnatým, zfiltruje a odpař! ve vakuu. Zbytek se trituruje 40 ml směsi hexan:ethylacetát 4:1. Tuhá látka se odfiltruje a odloží do odpadu. Zbytek obsahující žádaný pro dukt se odpaří ve vakuu.
Příklad 63
Sloučenina 63
NHBoc
CN
Sloučenina 63 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s použitím produktu obdrženého v příkladu 57.
Příklad 64
Sloučenina 64
NHBoc
COOCH 3
CN
Sloučenina 64 se připraví způsobem popsaným pro slou • · ··· ·
- 119 ·· ·· • · · · • · · · • · · · čeninu 62 s použitím produktu obdrženého v příkladu 58.
Příklad 65
Sloučenina 65
Sloučenina 65 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s použitím produktu obdrženého v příkladu 59.
Příklad 66
Sloučenina 66
NHBoc ^\/k/COOCH 3
CN
Sloučenina 66 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s použitím produktu obdrženého v příkladu 60.
- 120 ·· 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · ··· 9 · ·
9 9 9 9
9999
99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 ·
9 9 9 9
Příklad 67
Sloučenina 67
Sloučenina 67 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s použitím produktu obdrženého v příkladu 61.
Příklad 68
Sloučenina 68
I
CN
K roztoku sloučeniny 62 (5 mmol) v 60 ml methylenchloridu se po kapkách přidává při teplotě 0 °C 20 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok se míchá po dobu 2 h při teplotě 0 °C. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s re121
·· ·· * · « · • · · · • · · · • 9 · *
99 verzními fázemi s gradientem acetonitrilu 30 až 70 % ve vodě obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Acetonitril se odpaří ve vakuu a zbývající látka se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu.
Příklad 69
Sloučenina 69
NH
CN
Sloučenina 69 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 68 s použitím produktu obdrženého v příkladu 63.
Příklad 70
Sloučenina 70
NH
CN
Sloučenina 70 se připraví způsobem popsaným pro slou
00 • 0 0 · • 0 0 0
0 00 0 • 0 ·
0· 900 0
- 122 • 0 00 0 0 0 0 0 · 0 t
0 0 9 0 ·
0 9 0 0 čeninu 68 s použitím produktu obdrženého v příkladu 64.
Příklad 71
Sloučenina 71
Sloučenina 71 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 68 s použitím produktu obdrženého v příkladu 65.
Příklad 72
Sloučenina 72
NH2 /\xk^COOCH 3
CN
Sloučenina 72 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 68 s použitím produktu obdrženého v příkladu 66.
Příklad 73
Sloučenina 73
- 123 • · ** ** ···· ·· ·· ·«·» ·· · · · · · ·*·· · · · · ·· · * · ·*· · · · · · · ·· · «« · ···» · »· ·
Sloučenina 73 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 68 s použitím produktu obdrženého v příkladu 67.
.Příklad 74
Sloučenina 74
COOCH 3 F
Roztok (A). K roztoku 11,8 ml n-butyllithium v hexanu (19 mmol) v 13 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok l-brom-2-fluorbenzenu (19 mmol) ve 2 ml tetrahydrofuranu po kapkách z injekční stříkačky při -78 °C. Při této teplotě pokračuje míchání po dobu 1 h. V průběhu 2 min se při teplotě -78 °C přidává roztok chloridu zinečnatého (19 mmol) v 38 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu 40 min.
Roztok Β. K roztoku bis(trifenylfosfín)palladiumdichloridu (1 mmol) v 11 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá diisobutylaluminiumhydrid (1 mmol) jako roz• · ·
124
·· ·· • · · · • · · · • · · ·
0 0 0 «0 00 tok v hexanu a poté methyljodbenzoat (16 mmol) v jedné dávce při teplotě místnosti. Roztok (A) se přidá k roztoku (B) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Poté se reakční směs zředí 300 ml diethyletheru a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 75 ml) a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Příklad 75
Sloučenina 75
Sloučenina 75 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s použitím l-brom-3-fluorbenzenu při přípravě roztoku (A).
Příklad 76
Sloučenina 76
Sloučenina 76 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s použitím l-brom-4-fluorbenzenu při přípravě roztoku (A).
• 9 • 9 9 9 · · • 9
9 • 9 ·9« ·
125
Příklad 77
Sloučenina 77 o
COOCH 3
Co
Sloučenina 77 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s použitím 3,4-ethylendioxybrombenzenu při přípravě roztoku (A).
Příklad 78
Sloučenina 78
COOCH 3
Sloučenina 78 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s použitím 3,4-methylendioxybrombenzenu při přípravě roztoku (A).
Příklad 79
Sloučenina 79
COOCH 3
CH3O'
126
• · · · φ · φ φ φ » φφφφ φ φ φφφ · φ · φ φ « φ φ φφ φ φφ φφ φφ φφ
Φ* ·*· « φφ φφ φ φ φ φ
Sloučenina 79 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s použitím 3,4—dimethylendioxybrombenzenu při přípravě roztoku (A) .
Příklad 80
Sloučenina 80 ? Λ /HCOOCHa
NC
Sloučenina 80 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s použitím 3-kyanobrombenzenu při přípravě roztoku (A).
Příklad 81
Sloučenina 81
Proud plynného amoniaku se zavádí po dobu pěti min do suspenze sloučeniny 80 (24 mmol) ve 200 ml methanolu. Ke zbývajícímu roztoku se přidá rhodium na oxidu hlinitém (5 g) a suspenze se třepe pod přetlakem vodíku po dobu 36 h. Katalyzátor se odfiltruje a methanol se odpaří ve vakuu s obdržením olejovité kapaliny, která se trituruje etherem
- 127 ·· • · · t • · · * • · ··· * ♦ · · ·« ·· ···· » · * » * · • · · * • · * · • r 9· »· «· • · · · • · · « • 9 9 · • · · * ·· ·· a zfiltruje.
Příklad 82
Sloučenina 82
BocNH
Roztok sloučeniny 81 (15,4 mmol), triethanolaminu (17 mmol), di-terc.butyl-dikarbonatu (15,4 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (1,5 mmol) v 60 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se zředí 800 ml ethylacetatu a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 150 ml) a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje, odpaří ve vakuu a vyčistí mžikovou chromatografií (směs hexan:ethylacetat 3:2) .
Příklad 83
Sloučenina 83
AcNH
COOCH
Roztok sloučeniny 81 (2 mmol), acetanhydridu (8 mmol) a dimethylaminopyridinu (0,2 mmol) ve 20 ml pyridinu se • ·
- 128 míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 200 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří ve vakuu a čistí mžikovou chromatografií (směs hexan:ethylacetat 3:1).
Příklad 84
Sloučenina 84 NcLO~-O-C00CH 3
Sloučenina 84 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s použitím 4-kyanobrombenzenu při přípravě roztoku (A) .
Příklad 85
Sloučenina 85 2 v_O~XZ)_cooch 3
Sloučenina 85 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 81 s použitím produktu obdrženého v příkladu 84.
Příklad 86
Sloučenina 86
- 129 - ·’ • · * · · · · ·
BocHN
V/~N V~C0°CH 3
Sloučenina 86 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 82 s použitím produktu obdrženého v příkladu 85.
Příklad 87
Sloučenina 87
AcHN /=\ /=\
MJ^_/-cooch 3
Sloučenina 87 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 83 s použitím produktu obdrženého v příkladu 85.
Příklad 88
Sloučenina 88
O-O~c0°ch 3 o2(T
K roztoku methylkumalatu (6,5 mmol) a 3-nitrostyrenu (32,5 mmol) ve 30 ml m-xylenu se přidá 10% palladium na uhlíku (2,5 g) v jedné dávce. Reakční směs se udržuje přes noc při teplotě 140 °C. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje celitem a filtrát se odpaří ve vakuu. Výsledná suspenze se trituruje směsí hexan:ethylacetát 3:1. Žádaný produkt ve • ·
- 130 • · · !>
formě tuhé látky se oddělí filtrací.
Příklad 89
Sloučenina 89
COOCH
Sloučenina 89 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 88 s použitím 4-nitrostyrenu.
Příklad 90
Sloučenina 90 °ζΝ C00H NO 2
Do baňky obsahující 100 ml dýmavé kyseliny dusičné se po částech přidává kyselina 4-bifenylkarboxylová (20 mmol) při teplotě 0 °C. Míchání pokračuje po dobu 15 min při teplotě 0 °C. Pomalu se přidává voda (100 ml) a filtrát se sbírá a rekrystaluje z ethanolu.
Přiklad 91
Sloučenina 91 ·· ·· 4444 4» 44
4 4 4 *4 · 4 4 4 · • 444 4 4 4 4444
444444 4 444 44 4
- 131 -
Sloučenina 91 se připraví způsobem popsaným pro slou čeninu 74 s použitím 3-benzyloxybrombenzenu při přípravě roztoku (A).
Příklad 92
Sloučenina 92
Sloučenina 92 se připraví způsobem popsaným pro slou čeninu 74 s použitím 4-benzyloxybrombenzenu při přípravě roztoku (A).
Příklad 93
Sloučenina 93
• · • · • *
132
V suspenzi sloučeniny 74 (1,6 mmol) v 10 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu se přidává po kapkách při teplotě místnosti 10 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Organická rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí 20 ml vody a pH se upraví na 2 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tuhá látka se odfiltruje a vysuší ve vakuu.
Příklad 94
Sloučenina 94
COOH
Sloučenina 94 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 75.
Příklad 95
Sloučenina 95
COOH
Sloučenina 95 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 76.
Příklad 96
Sloučenina 96
- 133 COOH \-o
Sloučenina 96 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 77.
Příklad 97
Sloučenina 97 /°~y /—V_/~C00H
Sloučenina 97 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 78.
Příklad 98
Sloučenina 98 ch3°-0-£^-cooh ch3</
Sloučenina 98 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 79.
Příklad 99
Sloučenina 99
BocHN
— COOH
- 134 • · · · • · 999 e • « « • 9 9 9 • · · ·
9 9 9 • · 9 9
Sloučenina 99 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 82.
Příklad 100
Sloučenina 100
AcHN
COOH
Sloučenina 100 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 83.
Příklad 101
Sloučenina 101
BocHN ^CM2)-c°°h
Sloučenina 101 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu
86.
· · • · · · • ·
135
Příklad 102
Sloučenina 102
AcHN
Sloučenina 102 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu
87.
Příklad 103
Sloučenina 103
O2N
COOH
Sloučenina 103 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu
88.
Příklad 104
Sloučenina 104 • 0 • « 0 0 0 0 • 0
0
136 °--0-0-co°H
Sloučenina 104 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu
89.
Příklad 105
Sloučenina 105
COOH
Sloučenina 105 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu 91.
Příklad 106
Sloučenina 106
O í-COOH
9 9 9
9 9 ·
9 « ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99999 9 • · 9 99 9
- 137 Sloučenina 106 se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 93 s použitím produktu obdrženého v příkladu
90.
Příklad 107
K roztoku sloučeniny 96 (2 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se přidá v jedné dávce diisopropylethylamin (2 mmol) při teplotě místnosti a poté 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat (2 mmol).
Reakční směs se míchá po dobu 2 min při teplotě místnosti a roztok sloučeniny 70 (2 mmol) v 15 ml dimethylformamidu se přidá najednou. Míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 300 ml ethylacetátu a promyje postupně 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 75 ml), vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 75 ml) a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Příklad 108
- 138 ·· ·· • * · · • · · · • · ··· • · · ·· ···♦
• « • · • ·
Sloučenina 108
Sloučenina 108 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 93 místo sloučeniny 96.
Příklad 109
Sloučenina 109
Sloučenina 109 se připraví způsobem popsaným pr'o sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 94 místo sloučeniny 96.
• · • · fefefefe • ·
139 » fe · · fefe · fefefefe fefefefe fefe fe fefefefe • fe fefefefe · fe fe·· ·· fe • fe fe fe··· fefefefe
Příklad 110
Sloučenina 110
CN
Sloučenina 110 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 95 místo sloučeniny 96
Příklad 111
Sloučenina 111
Sloučenina 111 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím kyseliny 4-bifenylkarboxylové místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
- 140
0 t>9
0 0 0 0
0 0 0 0 • 0 000 · 0
0 0 · ♦ 0 0000 • 0 0«
0 0 0
0 0 0
0 0 0
0 0 0
Příklad 112
Sloučenina 112
Sloučenina 112 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 97 místo sloučeniny 96
Příklad 113
Sloučenina 113
/\^k^COOCH 3
CN
Sloučenina 113 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 98 místo sloučeniny 96 ·· 4444
- 141
44 • 4 4 4 • 4 4 4
4 4··
4 4
44
Příklad 114
Sloučenina 114
CN
Sloučenina 114 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 99 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
Přiklad 115
Sloučenina 115
I
CN
Sloučenina 115 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 100 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
9· ·· • · « · t · · 9 • · ··« » · ·
- 142
Příklad 116
Sloučenina 116
Sloučenina 116 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 101 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
Příklad 117
Sloučenina 117
NHAc
CN
Sloučenina 117 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 102 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
«· »* • 9 9 9 • · · · • 9 99 9
9 9
- 143 - *· “ «* »*«· ·» ·· • · · * · 9 · > · * · · · » 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 · ·· »
Příklad 118
Sloučenina 118
Sloučenina 118 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 103 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
Příklad 119
Sloučenina 119 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 104 místo sloučeniny a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · »9 Λ 9 ft
- 144 t· ·· • · · • · · • ··· • * • β ee·· • · · • · · « € * · • K 9»
Příklad 120
Sloučenina 120 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 90 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
Příklad 121
Sloučenina 121
Sloučenina 121 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 105 místo sloučeniny a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
- 145
Příklad 122
Sloučenina 122 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 106 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 68 místo sloučeniny 70.
Příklad 123
Sloučenina 123 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 99 místo sloučeniny a sloučeniny 69 místo sloučeniny 70.
• ·
• · ··
- 146
Příklad 124
Sloučenina 124
I
CN
Sloučenina 124 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 99 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 73 místo sloučeniny 70.
Příklad 125
Sloučenina 125
I
CN
Sloučenina 125 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 99 místo sloučeniny a sloučeniny 71 místo sloučeniny 70.
- 147
Příklad 126
Sloučenina 126 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím sloučeniny 99 místo sloučeniny 96 a sloučeniny 72 místo sloučeniny 70.
Příklad 127
Sloučenina 127
Sloučenina 127 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím kyseliny indol-6-karboxylové místo sloučeniny 96 a sloučeniny 69 místo sloučeniny 70.
• ·
- 148
Příklad 128
Sloučenina 128
I
CN
Sloučenina 128 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 107 s použitím kyseliny indol-5-karboxylové místo sloučeniny 96 a sloučeniny 69 místo sloučeniny 70.
Příklad 129
Sloučenina 129
CN
- 149 • · > · » · ···
K roztoku sloučeniny 107 (1,2 mmol) v 10 ml methanolu a 10 ml tetrahydrofuranu se přidává po kapkách 10 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného při teplotě 0 °C. Roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě po dobu 2,5 h. Dále se roztok ochladí na 0 °C a přidá se 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové pro úpravu pH na 7. Organická rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí 25 ml vody. Přidá se 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové pro úpravu pH na 2 a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 75 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří a vysuší ve vakuu. Kyselina (1,1 mmol) se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu a ochladí na -20 °C. Přidá se najednou N-methylmorfolin (1,45 mmol) a poté po kapkách injekční stříkačkou isobutylchlorformiat (1,45 mmol). Reakční směs se míchá při -20 °C po dobu 20 min. Poté se zfiltruje do roztoku natriumborohydridu (11 mmol) ve 20 ml vody při 0 °C. Míchání pokračuje při této teplotě po dobu 1,5 h. Reakční směs se zředí 300 ml ethylacetatu a promyje vodou (3 x 100 ml) a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Výsledný alkohol se vyčistí mžikovou chromatografií (směsí ethylacetát:hexan 2:3).
Příklad 130
Sloučenina 130 ·· • · · • * · • · ·
- 150 • 9 · · • · · · φ 9 «·· · • · · ·· ··
Sloučenina 130 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 108 místo sloučeniny 107.
Příklad 131
Sloučenina 131
Sloučenina 131 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 109 místo sloučeniny
107.
- 151 • 4 4« • 4 ♦ · • · · · · ··· • 4 ·
4· ·· «« ···· • · *
4 4 • 4 4 4 · • 4 4 4
4« *· ··
4 4 4 • 444 • · 4 4
4 4 4 ··
Příklad 132
Sloučenina 132
Sloučenina 132 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 110 místo sloučeniny 107.
Příklad 133
Sloučenina 133
Sloučenina 133 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 112 místo sloučeniny
107.
- 152 -··
999 9 9
9 · 4
Příklad 134
Sloučenina 134 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 113 místo sloučeniny 107.
Příklad 135
Sloučenina 135
I
CN
Sloučenina 135 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 114 místo sloučeniny
107.
- 153* ·· · • · • · ··· · · • · ·· <
Příklad 136
Sloučenina 136
I
CN
Sloučenina 136 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 115 místo sloučeniny 107.
Příklad 137
Sloučenina 137
Sloučenina 137 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 116 místo sloučeniny
107.
fe · • fefe
- 154 Příklad 138
Sloučenina 138
Sloučenina 138 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 117 místo sloučeniny 107.
Příklad 139
Sloučenina 139
NO 2
CN
Sloučenina 139 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 118 místo sloučeniny
107.
• · ·· • ♦ · · • · · · • * ···
Příklad 140
Sloučenina 140 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 119 místo sloučeniny 107.
Příklad 141
Sloučenina 141 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 120 místo sloučeniny
107.
• · · 0 0 • ·
- 156
0··· 00 0 0·· • 0000*0 0 0 0 · 00 ·· 0 0 0 0 0 000
Příklad 142
Sloučenina 142
Sloučenina 142 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 121 místo sloučeniny 107.
Příklad 143
Sloučenina 143 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 122 místo sloučeniny
107.
Příklad 144
I
CN
Sloučenina 144 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 123 místo sloučeniny 107.
Příklad 145
Sloučenina 145 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 124 místo sloučeniny
107.
« · • ·
- 158
Příklad 146
Sloučenina 146
I
CN
Sloučenina 146 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 125 místo sloučeniny 107.
Příklad 147
OH
I
CN
Sloučenina 147 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 126 místo sloučeniny
107.
* ·
- 159 • · ··· · · · ··· ·· · • · · · · « · · · · ·
Příklad 148
K roztoku sloučeniny 129 (0,5 mmol) v 8 ml methylenchloridu se přidá najednou pyridin (0,6 mmol) při teplotě 0 °C. Přidá se najednou acetanhydrid (0,6 mmol) a poté dimethylaminopyridin. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Dále se rozdělí mezi 10 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 30 ml methylenchloridu. Organická vrstva se vysuší síranem sodný, zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Příklad 149
Sloučenina 149 • · • · • *
- 160
Sloučenina 149 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 148 s použitím sloučeniny 130 místo sloučeniny 129.
Přiklad 150
Sloučenina 150
Sloučenina 150 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 148 s použitím sloučeniny 131 místo sloučeniny 129.
Příklad 151
- 161
0 00 00 0000 0 0 00 0000 «0 0 0000 0000 00 0 *000 0 0 000 00 0 000 00 0 00 0 0000 0000
Sloučenina 151
Sloučenina 151 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 148 s použitím sloučeniny 132 místo sloučeniny 129.
Příklad 152
Sloučenina 152 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 148 s použitím sloučeniny 133 místo sloučeniny 129.
·»♦·
- 162 • · · 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 00 0 0000 • 0 000 00 0 000 00 0
0 0000 0000
Příklad 153
Sloučenina 153
Sloučenina 153 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 148 s použitím sloučeniny 134 místo sloučeniny 129.
Příklad 154
K roztoku sloučeniny 135 (1,1 mmol) ve 30 ml methy163
lenchloridu se přidá najednou 10 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě 0 °C. Výsledný roztok se míchá po dobu 3 h při teplotě 0 °C. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetat. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Volný amin (1,1 mmol) se rozpustí v 10 ml ledové kyseliny octové a přidá se najednou paraformaldehyd (11 mmol) při teplotě místnosti. Míchání pokračuje při této teplotě přes noc. Reakční směs se vylije do 50 ml ledově chladného 2 N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetatem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se reextrahují vodou, vysuší síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Žádaný produkt se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi s použitím gradientu acetonitrilu ve vodě pufrované 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 20 až 100 %.
Příklad 155
Sloučenina 155
CN
K roztoku sloučeniny 154 (0,5 mmol) v 10 ml suchého acetonu se přidá methyljodid (velký přebytek, 2 ml) najednou
99
9 9 9
4 4 4
9 4 4
4 4 9
44
- 164
44
4 4 9 • 4 4 ·
9 999
9 9 • 9 99 *· 4949
9 9
4 4
4 9
9 9 9
4· při teplotě místnosti. Výsledný roztok se míchá při této teplotě přes noc. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu s obdržením žádané tetramethylamoniové soli.
Příklad 156
Sloučenina 156
K roztoku sloučeniny 111 (0,8 mmol) ve 2 ml dimethylformamidu a 8 ml tetrahydrofuranu se přidá najednou hydrid sodný (1 mmol) při teplotě 0 °C. Roztok se míchá po dobu 1 h při teplotě 0 °C a přidá se najednou velký přebytek methyljodidu. Roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se vylije do 100 ml ledové vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 75 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří ve vakuu a vyčistí mžikovou chromatografií směsí ethylacetát:hexan 1:2).
Přiklad 157
Sloučenina 157
- 165
99 9
9 9 9 • 9 · ·
9 999
9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9 999 99 ·
99 9 9 99 9
Sloučenina 157 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 154 s použitím sloučeniny 123 místo sloučeniny 135.
Příklad 158
/k^COOCH 3
CN
Sloučenina 158 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 155 s použitím sloučeniny 157 jako výchozí látky • · φ · φφφ φ φ φφφ φ φ φφφφ
Příklad 159a
Κ roztoku sloučeniny 129 (1 mmol) v 50 ml suchého methanolu se přidají rozemletá molekulární síta 0,3 nm (zhruba 1 g). Směs se míchá po dobu 10 min při teplotě 0 °C a promývá se proudem plynného chlorovodíku po dobu 10 min při teplotě 0 °C. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Dále se do reakční směsi zavádí plynný dusík po dobu 5 min a methanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se suší ve vakuu pro odstranění veškerých stop chlorovodíku a znovu se smísí se 75 ml suchého methanolu. Poté se směs ochladí na 0 °C a do reakční směsi se zavádí po dobu 10 min plynný amoniak. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a poté se zahřeje a udržuje při teplotě 60 °C po dobu 3 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi zavádí plynný dusík po dobu 5 min a směs se zfiltruje celitem, odpaří ve vakuu a vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi s gradientem acetonitrilu ve vodě pufrované 0,1% kyselinou trifluoroctovou 20 až 80 %. Acetonitril se odstraní ve vakuu a vodná fáze se lyofilizuje pro obdržení žádaného produktu ve formě trifluoracetatové soli.
167 ·· ·· » · ♦ ·
I · · · ► · ··· > · · ·· ·· * · · fe · • · fe • · fe · «·
Příklad 159b
ΧΗ NMR (300 MHz, d6 1 DMSO): S 9,21 (sř 2H), 9,01 (S,
2H) , 8,22 (d, 1H, J = 9, 6 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7 ,2 Hz) z
7,70 (d, 2H, J = 7,2 Hz) Z 7,62-7,38 (m, 4H) , 7,25· -7,05 (m,
7H) , 6,93 (d, 1H, J = 8, 4 Hz), 4,90· -4,65 (m, 1H), 4,24 (s,
4H), 4,18-4,05 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,65-2,45 (m,
2H), 2,08-1,75 (m, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: LRFAB, vypoč. 591, nalezeno 592 (M+H)+.
Do roztoku sloučeniny 129 (1 mmol) ve 20 ml pyridinu a 4 ml triěthylaminú se zavádí po dobu 10 min při teplotě místnosti proud sirovodíku. Roztok se míchá při této teplotě přes noc. Poté se do reakční směsi zavádí po dobu 5 min proud plynného dusíku a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se vysuší ve vakuu a rozpustí v 15 ml suchého acetonu. K tomuto roztoku se přidá 5 ml methyljodidu a obdržený roztok se zahřeje a udržuje při teplotě 50 °C po dobu lha poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 20 ml
168
methanolu a přidá se najednou při teplotě místnosti octan amonný (2 mmol). Reakční směs se zahřeje a udržuje na teplo tě 65 °C po dobu 2 h. Po ochlazení se methanol odstraní ve vakuu a zbytek se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromá tografií s reverzními fázemi s gradientem acetonitrilu ve vodě pufrované 0,1% kyseliny trifluoroctové 20 až 80 %. Ace tonitril se odpaří ve vakuu a vodná fáze se lyofilizuje s obdržením žádaného produktu ve formě trifluoracetatové so li.
Následující sloučeniny se připraví z příslušných výchozích látek způsoby v podstatě podobnými způsobům popsa ným výše.
Příklad 161
Sloučenina 161
NH
H2N NH TH NMR (300 MHz, d6 DMSO): S 9,23 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,27 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz),
7,72 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,54-7,42 (m, 2H), 7,28-7,08 (m, 7H), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,25 (S, 4H) , 4,24-4,11 (m, 1H), 4,05-3,83 (m, 2H), 4,05-3,83 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 6,0, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H),
9
- 168 • · ♦ 9 • · 9 · • t 999
9 t ·· ·· ·* ···· • · • · • « • · · ·♦ 99
9 9 9 • * · · • ♦ · 9 ♦ · · 9
99 methanolu a přidá se najednou při teplotě místnosti octan amonný (2 mmol). Reakční směs se zahřeje a udržuje na teplo tě 65 °C po dobu 2 h. Po ochlazení se methanol odstraní ve vakuu a zbytek se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromá tografií s reverzními fázemi s gradientem acetonitrilu ve vodě pufrované 0,1% kyseliny trifluoroctové 20 až 80 %. Ace tonitril se odpaří ve vakuu a vodná fáze se lyofilizuje s obdržením žádaného produktu ve formě trifluoracetatové so li.
Následující sloučeniny se připraví z příslušných výchozích látek způsoby v podstatě podobnými způsobům popsa ným výše.
Příklad 161
ΧΗ NMR (300 MHz, d6 DMSO): 6 9,23 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,27 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz),
7,72 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,54-7,42 (m, 2H), 7,28-7,08 (m, 7H), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,25 (s, 4H), 4,24-4,11 (m, 1H), 4,05-3,83 (m, 2H), 4,05-3,83 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 6,0, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H), • · • · · · ·
- 169 2,53-2,43 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB, vyp. 591, nalezeno 592 (M+M)+.
Příklad 162
XH NMR (300 MHZ, d6 ; DMSO): δ 9,21 (S, 2H), 9,01 (S,
2H) , 8,22 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7, 85 (d, 2H, J = 7,2 HZ),
7,70 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,62-7, 38 (m, 4H), 7,25-7,05 (m,
7H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 HZ), 4, 90- 4,65 (m, 1H), 4,24 (s,
4H) , 4,18 -4,05 (m, 2H), 2, 78-2,63 (m 2H ,65-2,45 (m,
2H) , 2,08 -1,75 (m, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB, vyp. 591, nalezeno 592 (M+H)+.
Příklad 163
Sloučenina 163 • · • ·
ΧΗ NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,23 (s, 2H) , 9,09 (s,
2H) , 8,83 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7, 97 (d, 2H, J = 7,2 Hz),
7,83 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,65-7, 35 (m, 7H), 7,2 8-7,05 (m,
6H), 4,26-4,10 (m, 1H), 4,05-3,83 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H,
J = ( 5,0, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 1H),
2,03-1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: vyp. 551, nalezeno 552 (M+H)+.
Příklad 164
Sloučenina 164
• · ·
- 171 -
ΧΗ NMR (300 MHZ, d6 DM :so): δ 9, 22 (S, 2H) , 9, , 0 2 (S,
2H), 8, 32 (d, 1H, J = 9,6 Hz) , 7,96 (d , 2H, J = 7,2 Hz) ,
7,81-7, 65 (m, 4H) , 7,65-7,40 (m, 4H), 7,38-7,05 (m, 7H) ,
4,25-4, 10 (m, 1H) , 4,05-3,85 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J =
6,0, 15 ,6 Hz) , 2,70 -2,55 (m, 2H), 2,54 -2,43 (m, 1H) , r
2,35-2, 20 (m, 1H) , 1,98-1,90 (m, 2H), 1,89 (s, 3 H) .
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: vyp. 551, nalezeno 552 (M+H)+.
Příklad 165
Sloučenina 165
ΧΗ NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,25 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,35 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 7,2 Hz),
7,73 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 6,0 Hz),7,62 (široký s, 2H), 7,55-7,31 (m, 5H), 7,25-7,03 (m, 5H), 4,65-4,45 (m, 1H),3,53 (s, 3H), 3,20-2,82 (m, 5H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB:: vyp. 505, nalezeno 506 (M+H)+.
• ·
9 9 9 • · • · • · ··
9 9 9 · • · · · 9 9 · * • 9 999 9 · · 9 9 · • · · 9999 9 ·· 99 99 ··
- 172 Příklad 166
Sloučenina 166
ΧΗ NMR (300 MHZ, d6 i DMSO) : δ 9,23 (S, 2H), 8,99 (S,
2H) , 8,26 (d, ÍH, J = 9,6 Hz), 7 ,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz) r
7,72 (d, 2H, J ' = 7,2 Hz), 7,65-7 ,56 (m, 2H), 7,54-7,42 (m,
2H) , 7,32 (d, ÍH, J = 2,4 HZ), 7 ,28-7,08 (m, 6H), 7,02 (d,
1H, J = 8,4 HZ :), 6,07 (s, 2H), 4 ,25-4,12 (m, ÍH), 4,06- 3,85
(m, 2H), 2,85 (dd, ÍH, J = = 6,0, 15,6 HZ) , 2,68-2,55 (m, 2H)
2,53 -2,43 (m, ÍH), 2,32-2, 20 (m, 1H), 2, 01-1,90 (m, 2H) f
1,87 (S, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 557, nalezeno 558 (M+H)+.
- 173 ·* • · · • · · • fe·· · • · • · • fe ·· • · · · • fefe · « · · · fe · • · fefe
Příklad 167
1H NMR: 9,5 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,5-7,8 (ΠΙ, 5H), 7,1-7,4 (m, 7H) , 5,0 (m, 1H) , 4,0-4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,0 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: vyp. 594,3, nalezeno 594.
Příklad 168
Sloučenina 168
h2n nh • ·· · ··
174 ΧΗ NMR: 9,4 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,5-7,8 (m, 5H), 7,1-7,4 (m, 7H), 5,0 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,0 (S, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie: vyp. 552,1, nalezeno 552.
Příklad 169
Sloučenina 169
ΧΗ NMR (300 MHz, d6 DMSO): 6 9,22 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 7,92 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,80-7,65 (m, 4H) , 7,62-7,40 (m, 4H), 7,37-7,01 (m, 7H), 4,85-4,65 (m, 1H), 4,22-4,02 (m, 1H), 3,55-3,36 (m, 2H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,60-2,45 (m,
1H), 2,05-1,73 (m, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 509, nalezeno 510 (M+H).
• · ···
- 175 Příklad 170
Sloučenina 170
9,0 Hz), 7,1-7,6 , J = 6,0 , 2H, J = 7,0 HZ).
XH NMR: 8,5 (d, 1H, J = Hz) , 7,7 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 1H), 4,4 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H 1H, J = 6,0, 10,0 HZ), 3,0 (d J = 9,0 Hz), 2,0 (d, 1H, J =
7,8 (d, 2H, J = 9,0 (m, 11H), 4,5 (m, , 10,0 Hz), 3,7 (dd,
9,0 HZ), 2,9 (d, 2H,
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 549,2, nalezeno
549.
Příklad 171
Sloučenina 171 • · ·· 0000 ·· • · · 0 • ·· 0 0 0 000 • 0 0
00 - 176 00 00 • 0 0 0 • 0 0 0 • · · ·
0· 00
ΧΗ NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,75-7,9 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 5H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H, J 6,0, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 HZ), 2,9 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 2,0 (m, 1H), 2,1 (d, 3H, J = 10,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 507,3, nalezeno
507.
Příklad 172
Sloučenina 172
OH
- 1771-.
·· ·· ·« ··· · ·· ·· ·· ·♦ ·· ·· » » · « ► · · « • · « ► · · «
NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 10,0 Hz),
7,5 (m, 3H), 7,0-7,3 (m, 8H), 6,8 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,5 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,9 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 HZ), 3,1 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,0 (m, 1H), 2,1 (d, 3H, J = 10,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 494,2, nalezeno
494.
Příklad 173
Sloučenina 173
NHAc
XH NMR: 8,5 (d, 1H, J - 9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 10,0
HZ), , 7,8 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 10,0 Hz),
7,6 (d, 2H, J = 10 ,0 Hz), 7,4 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 4,5
(m, 3H), 4,1 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz) , 3,9 (dd, 1H, J =
6,0, , 10,0 Hz), 3,1 (d , 2H, , J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0
HZ) .
•0 00*0
0 0 9 099 • 0
- 178 Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 549,3, nalezeno
549.
Příklad 174
Sloučenina 174
XH NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,1-7,3 (m, 4H), 6,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,3 (m, 1H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0,
10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 2,9 (d, 1H, J = 9,0 Hz, 2,0 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 507,3, nalezeno
507.
«φ φφφφ φ φ · · φφφφ φ φ φφφφ φ φ • · φφφ φ φ φ • φ φφφ ·· φφ φφ
179 ·· φφ • φφφφ * φφφ· φφφ φ φ φ φ φφφφ ·* φφ φφ
Příklad 175
Sloučenina 175
Hmotnostní spektrometrie: vyp. 494,2, nalezeno 494
Příklad 176
Sloučenina 176
H2N NH • 99 9 • 9 9 « · · • · · · 9 · • 9 · · 9 9 • · ··· 9 9 9 • 9 9 9 9
180 ** ·* ·* ·· 99 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 ·· 99 99 ΧΗ NMR (300 2Η), 8,57 (d, 1H, 7,2 Hz), 8,13 (dd, 7,25-7,13 (ία, 4H), 3,58-3,42 (m, 2H),
Hmotnostní 568 (M+M)+.
Příklad 177
Sloučenina 177
HZ, d6 DMSO): δ 9,23 = 9,6 Hz), 8,42 (s,
1H, J = 1,2, 7,2 Hz) 7,12-7,05 (m, 2H), 4 3,10-2,62 (m, 4H), 2 spektrometrie, LRFAB:
(s, 2H), 9,04 (s, 1H), 8,32 (d, 2H,
7,75-7,40 (m, 7H), 48-4,35 (m, 1H), 15-1,95 (m, 1H).
vyp. 567, nalezeno
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9, 23 (s, 2H), 8,98 (s,
2H) , 8,37-8,22 (m, 3H) , 7,97 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,8 6 (S,
4H) , 7,65-7,40 (m, 4H) , 7,25-7,15 (m, 3H), 7,13-7,05 (m,
2H) , 4,45-4,25 (m, 1H) , 3,62-3,48 (m, 2H), 3,00-2,86 (m,
2H) , 2,85-2,65 (m, 2H) , 2,06-1,92 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 522, nalezeno 523 (M+H)+.
* ·»··
- 181 ♦ · ··· · »>
·· ·» *· * · · 0 * • · « · · • · · · · » • · · · 9 *· ·· ··
Příklad 178
Sloučenina 178
ΧΗ NMR (300 M Hz, d6 DMSO): 6 9, 23 (d , 4H, J = 6 Hz) f
8,28 (d, 1H, J = 10 Hz ) , 7,77 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,71-7, 42
(m, 8H), 7,22-7,12 (m, 4H), 7,10-7,01 (m, 3H), 4,45-4,25 (m,
1H) , 3,65-3,45 (m, 2H) r 3,05-2,87 (m, 2H) , 2,85-2,65 (m,
2H) , 2,05-1,95 (m, 1H) •
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 492, nalezeno 493 (M+H)+.
Příklad 179
Sloučenina 179 • · • ·
- 182 ··· · · · · · · · ··· ·· · ···· ······ · · · · ·· · • · ···· · · · ·
^-H NMR (300 MHz, d6 DMSO): 6 9,38-9,21 (m, 4H) , 8,28 (d, 1H, J = 10 HZ), 8,16 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,70-7,45 (m, 5H), 7,42 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,21-7,03 (m, 8H), 4,48-4,23 (m, 1H), 3,64-3,40 (m, 2H), 3,10-2,85 (m, 2H), 2,84-2,62 (itl, 2H) , 2,03-1,87 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 507, nalezeno 508 (M+H)+.
Příklad 180
Sloučenina 180
• · • · · · • ·
183 • · · · · · __· · · · 9 9
9 99999 9 ^-H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,23 (s, 2H) , 8,95 (s, 2H), 8,45 (S, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,24 (d, 1H,
J = 8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,86 (široký s, 4H), 7,83-7,73 (m, 1H), 7,63-7,43 (m, 4H),7,25-7,16 (m, 4H), 7,14-7,05 (m, 1H), 4,45-4,30 (m, 1H), 3,63-3,48 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 2H), 2,87-2,65 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 522, nalezeno 523 (M+H)+.
Příklad 181
Sloučenina 181
ΧΗ NMR (300 MHZ, d6 DMSO): 6 9,25 (s, 2H), 9,19 (s, 2H), 8,30 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,82 (d, 2H,
J = 7,2 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,63-7,45 (m, 4H), 7,38-7,27 (m, 1H), 7,25-7,13 (m, 6H), 7,13-7,05 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,43-4,28 (m, 1H), 3,65-3,45 (m, • 0 · · · * • ••0 00 0 · • 000 0 · 0 0 · 0 · 0 0 000 00 0 000 00 0
- 184 2H), 3,05-2,86 (m, 2H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,08-1,92 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 492, nalezeno 493 (M+H)+.
Příklad 182
Sloučenina 182
ΧΗ NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 9,22 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 8,38 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 2H,
J = 7 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,62-7,45 (m, 5H), 7,42-7,28 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,13-7,07 (m, 1H), 4,45-4,28 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 2H), 3,05-2,87 (m, 2H), 2,85-2,68 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,02-1,93 (m,lH).
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 534, nalezeno 535 (M+H)+.
Příklad 183 • ·
- 185
Sloučenina 183
ΧΗ NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 10,05 (s, 1H) 2H), 9,10 (s, 2H), 8,25 (d, 1H, J - 10 Hz), 7,78 J = 7 HZ), 7,73-7,40 (m, 10H), 7,21-7,13 (m, 4H) (m, 1H), 4,43-4,25 (m, 1H), 3,63-3,45 (m, 2H), 3 2H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,93
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 534 535 (M+H)+.
9,23 (S, (d, 2H,
7,13-7,05 03-2,85 (m, m,lH).
nalezeno
Příklad 184
Sloučenina 184 • · · · ···· ·· · · · · · • · · · ·· · · · · ♦ • ······ · · · · ·· · ·· · ··«· ····
- 186 -............
XH NMR: 8,5 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,8-8,0 (m, 6H),
7,4-7,7 (m, 6H), 7,1-7,3 (m, 5H), 4,6 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (s, 6H), 2,0 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 535,3, nalezeno
535.
Příklad 185
Sloučenina 185
00 0 ΤΗ NMR: 8,5 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,8-8,0 (xn, 6H) ,
7,4-7,7 (m, 6H) , 7,1-7,3 (m, 5H), 4,6 (m, 3H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,6 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,2 (s, 9H), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 549,3, nalezeno
549.
Příklad 186
XH NMR (300 MHz, d6 DMSO) : δ 9,30-9,11 (m, 3H) , 8,31 (široký S, 2H), 8,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,86-7,68 (m, 2H), 7,64-7,48 (m, 6H), 4,30-4,15 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 2,75 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,65-1,46 (m, 5H), 1,42-1,32 (m, 1H), 1,31-1,15 (m, 1H), 1,13-0,93 (m, 2H), 0,92-0,65 (m,
4H) .
Hmotnostní spektrometrie, LRFAB: vyp. 512, nalezeno 513 (M+H)+.
• ·
- 188
• ·
Příklad 187
Sloučenina 187
ΧΗ NMR: 9,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,2-7,1 (m, 6H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 8,0 HZ).
Hmotnostní spektrometrie: vyp. 520,1, nalezeno 520.
Příklad 188
Sloučenina 188
00
0 0 0 • 9 0 9
0 0 0
0 0 0
- 189 • 0 00 0 0 0 0 • 0 0 0
0 0 0 0
0 0
XH NMR: 9,4 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 8,6 (d, 1H, J =10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,9-8,1 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 6H), 4,7 (m, 1H), 4,4 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,7 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 4H), 1,6 (d, 3H, J = 9,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 459,2, nalezeno
559.
Příklad 189
Sloučenina 189
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
- 190 • · · * φφφφ φ φ φφφφ · · • φ φφφφφ · • · φ φφφ ΧΗ NMR: 9,4 (d, 1Η, J = 12,0 Ηζ), 8,0 (d, 1Η, J = 10,0 Ηζ), 8,1 (d, 2Η, J = 10,0 Ηζ), 7,7-7,9 (m, 4Η),
7,4-7,6 (m, 6Η), 4,5 (m, 1Η), 4,2 (d, 2Η, J = 9,0 Ηζ), 3,6 (s, 3Η), 3,0-3,2 (m, 3Η), 1,6 (d, 3Η, J = 9,0 Ηζ).
Hmotnostní spektrometrie, Μ+Η: vyp. 475,1, nalezeno
475.
Přiklad 190
Sloučenina 190
1H NMR: i 8,4 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 10,0
HZ), 7,7- -7,9 (m, 4H), 7,4- -7,6 (m, 6H), 4,6 (m, H), 4,5 (S,
2H), 3,6 (s, 3H), 3,1- -3,2 (m, 3H) , , 2,9 (S, 6H) , 1,3 (d, , 3H,
J = 9,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 459,2, nalezeno
459.
Příklad 191
- 191 • · fefe • fefe · fefe « · « · fefe • · fefefefe· fe • · fe · · • fe · fefefe • fe fefe • fefefefe fe fefefefe • fefe fefe · • fefefefe
Sloučenina 191
NH /Á^COOCH 3
^-H NMR: 9,3 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 9,1 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,4 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,7-8,0 (m, 4H), 7,3-7,6 (m, 5H), 4,6 (s, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 9H) , 2,9-3,1 (m, 3H), 1,6 (d, 3H, J = 9,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 501,1 nalezeno
501.
Příklad 192
Sloučenina 192
COOCH 3
h2n nh
192 · · • · » * • « · · • · ··· · • · · ♦ · 99 • « 999 * • · « • » ♦
9 9 • · · · ·· ·· • C 99
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
99
Hmotnostní spektrometrie, APC1: vyp. 392 393 (M+H)*.
Příklad 193
Sloučenina 193 nalezeno
Hmotnostní spektrometrie, APC1: vyp. 392 393 (M+H)*.
Příklad 194 nalezeno
Sloučenina 194
h2n nh XH NMR: 9,4 (d, ÍH, J = 12,0 Hz), 8,6 (d, ÍH, J =
10,0 Hz), 8,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 2H), 4,2 (m, 3H), 4,0 (dd, ÍH, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,6 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,0 (m, ÍH), 1,6 (m, Η), 1,1-1,3 (m, 8H).
Hmotnostní spektrometrie, M+H: vyp. 473,1, nalezeno
473.
Příklad 195
Příklad 196
Sloučenina 196 • · · · ·· · · · · · · ·· • · · · ·· · ···· • · · · ·· · ···· • ····«· · · · · · · ·
- 194 -
Příklad 197
Sloučenina 197
BOCNH O
OMe
K míchanému roztoku soli kyseliny octové methylesteru kyseliny (R)-3-aminomáselné (8,9 g, 50 mmol) a triethylaminu (Et3N) (21 ml, 150 mmol) v suchém methylenchloridu (CH_.C1._J se přidává pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po kapkách di-terc.butyl-dikarbonat (BOC_.O) (21,8 g, 100 mmol). Poté se přidá 4-dimethylaminopyridin (DMAP) (zhruba 50 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Poté se směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se čistí chromatograficky (eluční činidlo = 20% až 40% ethylacetát v hexanu) s obdržením sloučeniny 197.
• ·
- 195 XH NMR (CDC13, δ): 4,92 (široký s, 1H), 3,96 (široký m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,45-2,37 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,16 (d, J = 7,9 HZ, 3H).
Příklad 198
Sloučenina 198
BOCNH O '-vu
K míchanému roztoku sloučeniny 197 (2,00 g, 9,21 mmol) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se po kapkách přidává pod atmosférou dusíku při teplotě -78 °C roztok lithium-hexamethyldisilazanu (25,8 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu) . Poté se směs ohřívá na -20 až -25 °C po dobu 30 min a opět ochladí na -78 °C. Poté se po kapkách přidává roztok 3-kyanobenzylbromidu (4,51 g, 23,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu a výsledný roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 h při teplotě místnosti se reakce ukončí přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a většina tetrahydrofuranu se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluent = 25% směs ethylacetat/hexan). Polotuhý zbytek se poté trituruje 20% směsí ethylacetat/hexan a bílá tuhá látka se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny 198.
XH NMR (CDC13, δ): 7,25-7,50 (m, 4H), 5,21 (Široký d, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,07-2,73 (m, 3H), 1,48 (s, • · · · fe
196
9H), 1,14 (d, J = 7,9 HZ, 3H).
Přiklad 199
Sloučenina 199 h2n o λλ
OMe
K míchanému roztoku sloučeniny 198 (4,20 g, 12,7 mmol) v 10 ml dichlormethanu se přidá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti 20 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří ve vakuu s obdržením 4,20 g sloučeniny 199 ve formě soli kyseliny trifluoroctové.
XH NMR (DMSO-dG, 5): 8,07 (široký s, 1H), 7,73-7,43 (m, 4H), 3,50 (S, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,05-2,82 (m, 3H), 1,23 (d, 3H, J = 7,9 HZ).
Alternativně lze sloučeninu 4 připravit následujícím způsobem.
Příklad 200
Sloučenina 200 • · · · • ·
197
PhCH2OCONH O
OMe
K míchanému roztoku soli kyseliny octové methylesteru kyseliny D-3-aminomáselné (6,98 g, 39,4 mmol) ve 40 ml dichlormethanu se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Po kapkách se přidává benzylchlorformiat (9,0 ml, 63 mmol) a směs se energicky míchá při teplotě místnosti. Po 3 h se organická vrstva oddělí a promyje vodou. Vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatograficky (eluent = směs 10 % ethylacetat/chloroform) s obdržením sloučeniny 200.
1H NMR (CDC13, 5): 7,40-7,22 (m, 5H), 5,25 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,53 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 201
Sloučenina 201
PhCH2OCONH O
ΛΛ,Μθ
K míchanému roztoku sloučeniny 200 (3,45 g, 13,71 mmol) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku při -78 °C přidává po kapkách roztok LHMDS (41,2 ml 1,0 M roztoku). Poté se směs zahřívá po dobu 30 min na -20 °C a ochladí se zpět na -78 °C. Potom se po kapkách přidává • 0 ·
0
198 »••00 · 0 0 0 » 0 0 0 roztok 3-kyanobenzylbromidu (4,51 g, 23 mmol) v suchém tetrahydrofuranu a výsledný roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 h při teplotě místnosti se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a většina tetrahydrofuranu se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (eluent = směs 30 % ethylacetatu/hexan). Polotuhý zbytek se poté trituruje 20% směsí ethylacetat/hexan a odfiltruje se bílá tuhá látka. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny 201.
XH NMR (CDC13, 5): 7,20-7,65 (m, 9H), 5,57 (široký d, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,60 (s,3H), 3,07-2,75 (m, 3H), 1,16 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 202
Sloučenina 202 h2n o /VOMe
K míchanému roztoku sloučeniny 201 (2,6 g, 7,1 mmol) ve 25 ml ethanolu se přidá 520 mg 10% palladia na uhlíku. Směs se míchá pod atmosferickým tlakem vodíku po dobu 3 h při teplotě místnosti. Poté se směs zfiltruje vrstvou celitu pro odstranění katalyzátoru. Dále se filtrát odpaří ve vakuu s obdržením 1,45 g sloučeniny 202.
- 199 *Příklad 203
Sloučenina 203 e
ZCN
3'-Pyridyl-4-fenylkarbonylchlorid (sloučenina 228 připravená podle příkladu 228) (384 mg, 1,8 mmol) se přidá najednou k roztoku soli kyseliny trifluoroctové sloučeniny 199 (373 mg, 1,6 mmol) a triethylaminu (0,67 ml, 4,8 mmol) v 5,0 ml absolutního ethanolu pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se poté odstraní ve vakuu a surový produkt se vyčistí chromatografií na siiikagelu (eluent = 70% směs ethylacetat/hexan) s obdržením sloučeniny 203.
XH NMR (CDC13, 5): 8,88 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 7,85-8,00 (m, ), 7,70 (m, 2H), 7,57-7,33 (m, 6H), 4,51 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,10-2,82 (m, 3H), 1,28 (d, J = 7,9 Hz, 3H) .
Příklad 204
Sloučenina 204 • · «··· · · · · · · · ···· · · · · · · · • ······ · · · · · · ·
- 200*«* *** *··”··* *··*’··*
NH O
TA
OMe \Z\zCN u
Acylace sloučeniny 199 podle způsobu příkladu 203 s nahrazením sloučeniny 228 4'-pyridyl-4-fenylkarbonylchloridem (sloučenina 231 připravená podle příkladu 231) poskytuje po zpracování a chromatografickém vyčištění sloučeninu 204.
XH NMR (CDCla, S): 8,70 (m, 2H), 8,02-7,65 (m, 4H), 7,57-7,32 (m, 7H), 4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,10-2,83 (m 3H), 1,30 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 205
Sloučenina 205
^CN
Acylace sloučeniny 199 podle příkladu 203 v dichlormethanu raději než v absolutním alkoholu a náhrada 3'-pyridyl-4-fenylkarbonylchloridu 4-bifenylkarbonylchloridem poskytuje po zpracování a chromatografickém vyčištěni sloučeninu 205.
« · · · · · ·· ♦·
9 9 9 · · · • 99999
9 9
- 201 ·Α ··
9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 99 ^Η NMR (CDC13, 6): 7,93 (m, 2H), 7,73-7,30 (m, 12H), 4,50 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,10-2,83 (m, 3H), 1,26 (d,
J = 7,9 HZ, 3H).
Příklad 206
Sloučenina 206
Acylace sloučeniny 199 podle příkladu 203 s náhradou 3'-pyridyl-4-fenylkarbonylchloridu 2-bifenylenkarbonylchloridem poskytuje po zpracování a chromatografickém vyčištění sloučeninu 206.
XH NMR (CDC13, 5): 7,55-7,27 (m, 5H), 7,07 (m, 2H), 6,85-6,66 (m, 5H), 4,44 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,05-2,80 (m, 3H), 1,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 207
Sloučenina 207 φ φ φ φ · · φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ
- 202..-· ..· φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ
ΟΝ
ΝΗ Ο /ΤΛ
OMe .CN
Kyselina m-chlorperbenzoová (381 mg, 2,21 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny 204 (608 mg, 1,47 mmol) v 10 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se směs zředí dichlormethanem a promyje 5% roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny 207.
Hmotnostní spektrometrie: M^+H*(vyp.) = 430, nalezeno (FAB) = 430.
Příklad 208
Sloučenina 208
NH O /LA
OMe
CN
9 9 9 · « 9 9 9 ·
9 99999
9 9 9 • 9
203
Kyselina m-chlorperbenzoová (124 mg, 0,72 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny 203 (150 mg, 0,36 mmol) v 10 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se směs zředí dichlormethaněm a promyje 5% roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny 208.
ΧΗ NMR (CDC13, 5): 8,57 (m, ÍH), 8,30 (m, ÍH), 7,95 (m, 2H), 7,73-7,35 (m, 9H), 4,50 (m, ÍH), 3,68 (s, 3H), 3,07-2,85 (m, 3H), 1,20 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 209
Sloučenina 209
Plynný chlorovodík se zavádí do roztoku sloučeniny 207 (480 mg) v 5 ml suchého methanolu obsahujícího molekulární síta 0,3 nm (pelety, zhruba 50 mg) po dobu zhruba 2 min při teplotě místnosti. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří ve vakuu. Přidá se roztok amoniaku v methanolu (5,0 ml 7 N roztoku) a směs se vaří pod zpět*0 ···· ·· « 4 « • · · ·
• ·
- 204*44 • · • · « · • · «· ·· • 4 4 · • 4 4 4 • · 4 · * • 4 «4 ným chladičem po dobu 1 h. Poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a surový produkt se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctová, gradient 10 až 100 % acetonitrilu) a produkt obsahující frakce se lyofilizuje s obdržením sloučeniny 209.
XH NMR (MeOH-d^, 5): 8,42 (m, 2H), 8,00-7,85 (m,
6H), 7,68-7,47 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H),
3,18-3,00 (m, 3H), 1,33 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: M^+H^ (vyp.) = 447, nalezeno (FAB) = 447.
Příklad 210
Sloučenina 210
AA
OMe nh
nh2
Zpracování sloučeniny 203 způsobem podobným příkladu 209 poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 210.
»« 9 99·
- 205··- *· • · · · · · ϊ • · · » · · · • · »····· • » · · «·»♦ «· *· ·· ♦» 1Η NMR (DMS0-de, 5): 9,36 (m, 3H), 8,50-8,27 (itt,
2H), 8,00-7,80 (m, 3H), 7,80-7,40 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,13-2,81 (ra, 3H), 1,25 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: M^+H^ (vyp.) = 431, naleze no (FAB) = 431.
Příklad 211
Sloučenina 211
Zpracování sloučeniny 204 způsobem podobným příkladu 209 poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 211.
Příklad 212
Sloučenina 212 »♦ ··«·
206 *
9·9 9
9 9
9 9
9 9 • · · · ·· * 9
99
9 9 9 « · 1» • 9 9 9 «
9 9 9
99
Zpracování sloučeniny 205 způsobem podobným příkladu 209 poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 212.
ΧΗ NMR (DMSO-d*., 6): 9,30 (s, 1H), 9,00 (s, 1H),
8,40 (m, 1H), 8,05-7,40 (m, 12H), 4,46 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,20-2,97 (m, 3H), 1,28 (d, J = 7,9 Hz, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie: M*+H* (vyp.) = 430, naleze no (FAB) = 430
Příklad 213
Sloučenina 213
> · · · • · · · • · · · • · · · · ·
207*
Zpracování sloučeniny 208 způsobem podobným příkladu 209 poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu .213.
1H NMR (MeOH-d4, 5): 8,67 (m, 1H), 8,50-8,35 (m,
2H), 8,00-7,78 (m, 5H),7,72-7,48 (m, 5H), 4,47 (m, 1H),
3,60 (s, 3H), 3,16-3,05 (m, 3H), 1,32 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: M^+H** (vyp.) = 447, nalezeno (FAB) = 447.
Příklad 214
Sloučenina 214
OMe
NH
NH2
Plynný sirovodík se zavádí do roztoku sloučeniny 203 (498 mg, 1,21 mmol) v 5,0 ml pyridinu a 1,0 ml triethylaminu po dobu zhruba 2 min. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří do sucha pod proudem dusíku. Zbytek se vyjme 5 ml dichlormethanu a přidá se 5 ml methyljodidu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h, ponechá se ochladit na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu. Zbytek se poté vyjme 5 ml suchého methanolu a přidá • · • · nrvrf · · ···· ♦··· — 20θ·Γ ·· ·· ♦· ·· ·* se octan amonný (300 mg). Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h a poté se odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (směsí acetonitril/voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, gradient acetonitrilu 10 až 100 %) a frakce obsahující produkt se lyofilizují s obdržením sloučeniny 214.
^H NMR (MeOH-d^, 5): 9,35 (s, 1H), 8,92 (m, 2H),
8,50 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,08- -7,92 (m, 4H), 7,66-7,50 (m
4H) , 4,50 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,15-3,02 (m
3H), 1,34 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: M+ (vyp.) = 445, nalezeno (FAB) = 445.
Příklad 215
Sloučenina ,215
• ·
Zpracování sloučeniny 204 způsobem podobným případu sloučeniny 203 v příkladu 214 výše poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fáze mi sloučeninu 215.
1H NMR (MeOH-d4, 6): 9,05 (m, 1H), 8,55 (m, 3H), 8,20-7,97 (m, 5H), 7,65-7,47 (m, 4H), 4,33 (s, 3H), 4,10 (m 1H), 3,13 (s, 3H), 3,13-2,90 (m, 3H), 1,27 (d, J = 7,9 Hz, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie: M* (vyp.) = 445, nalezeno (FAB) = 445.
Příklad 216
Sloučenina 216
Zpracování sloučeniny 206 způsobem podobným pro případ sloučeniny 203 v příkladu 214 výše poskytuje po vyčiště ní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu Zl6.
« * • · · * ······ ·· • · · · ·· · * 9 · · • · · · ·· · · · · * • · ··· · · 9 9 9 9 9 9 9
210 «» »· ·® ·· ·· ·»
Příklad ;217
Sloučenina .217
Κ míchanému roztoku natrium-methoxidu v methanólu (12,4 ml 0,5 M roztoku) se přidá hydroxylaminhydrochlorid. Jakmile se tuhá látka rozpustí, roztok se přidá k roztoku sloučeniny 207 (530 mg, 1,24 mmol) v 5 ml methanólu při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá při této teplotě pod atmosférou dusíku přes noc. Poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluent = 10% směs methanol/dichlormethan). Frakce obsahující produkt se odpaří ve vakuu a zbytek se poté lyofilizuje z vody s obdržením sloučeniny 217.
1H NMR (CDC13, í): 9,60 (s, 1H), 8,60-7,10 (m, 12H), 5,80 (široký s, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,45 (s, 3H), 3,15-2,80 (m, 3H), 1,15 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: M^+H* (vyp.) = 463, naleze no (FAB) = 463.
Příklad 218 fefefefe
- 211 • fe · · · ♦ · • · · · · · · · • · · fe fe · · * ·· ·· fefe a·
Sloučenina , 218
O
Zpracování sloučeniny 208 způsobem podobným pro případ sloučeniny 207 v příkladu 2^7- výše poskytuje po vyčištění mžikovou čhromatografií sloučeninu 21θ·1H NMR (MeOH-d4, S): 8,69 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,00-7,75 (in, 5H), 7,72-7,25 (m, 5H) , 4,47 (m, 1H) , 3,57 (S,3H), 3,15-2,95 (m, 3H), 1,33 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: M^+H^ (vyp.) = 463, nalezeno (iontový sprej) = 463.
Příklad 219
Sloučenina 219
NH O
AA £ OH u
• · • · · · • · · « • 9 · · · • 9 · 9 9 • · «· · · ·
- 212**·* ··’
K míchanému roztoku sloučeniny 204 (319 mg, 0,77 mmol) ve 4 ml směsi methanol/tetrahydrofuran (1:1) se přidá 1 N roztok hydroxidu sodného (10 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 2 h při teplotě místnosti a poté se okyselí 12 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tuhý produkt sloučeniny 219 se odfiltruje a vysuší ve vakuu.
XH NMR (CDC13, 5): 9,30 (široký s, 1H) , 8,50 (široký S, 1H), 8,30-7,80 (m, 6H), 7,65-7,28 (m, 5H), 4,40 (m, 1H), 3,20-2,85 (m, 3H), 1,33 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 220
Sloučenina 220_
Triethylamin (0,11 ml, 0,77 mmol) se přidává po kapkách k suspenzi sloučeniny 219 v suchém dichlormethanu (10 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Po 10 min se přidává po kapkách isopropylchlorformiat (0,77 ml, 0,77 mmol). Po 30 min se přidá dimethylaminopyridin (31 mg) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se směs zředí dichlormethanem a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatogra• 0 • · · 0 • · · ·
- 213’« ficky 40% směsí ethylacetat/hexan a poté 70% směsí ethylacetat/hexan s obdržením sloučeniny 220.
Hmotnostní spektrometrie: M^+H-“ (vyp.) = 442, nalezeno (iontový sprej) = 442.
Příklad 221
Sloučenina 221
Zpracování sloučeniny 220 způsobem podobným případu sloučeniny 203 v příkladu 214 výše poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 221.
XH NMR (DMSO-d , 6): 9,28 (m, 1H), 9,00 (m, 3H),
8,53 (m, 1H), 8,23-7,92 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (s,
1H), 7,00 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,32 (s, 3H), 3,14-2,93 (m,
3H), 1,25 (m. 3H), 0,99 (m, 3H), 0,87 (m, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie: M* (vyp.) = 473, nalezeno (FAB) =473.
· ···· · · · · • · · · · * » · · 4 · · · 4 · 4 4 ·
Příklad 222
Sloučenina 222
Ethyl-4-brombenzoat (7,0 g, 31 mmol) se rozpustí v 100 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá Pd(Ph3P)4 (1,0 g, 1,0 ramo), tetrabutylamoniumbromid (592 mg 1,8 mmol), práškový hydroxid draselný (3,4 g, 61 mmol) a diethyl-(3-pyridyl)boran (3,0 g). Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 g, ponechá se ochladit na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se vyjme methanolem a čistí chromatograficky (eluent = směs ethylacetat/hexan, gradient ethylacetatu 50 až 70 %) s obdr žením po odpaření rozpouštědla sloučeniny 222.
XH NMR (CDC13, 5): 8,83 (s, ÍH), 8,60 (m, ÍH), 8,10 (m, 2H), 7,90-7,30 (m, 3H), 4,34 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
Příklad .223
Sloučenina ,223
Roztok hydroxidu sodného (25,5 ml 1,0 N roztoku) se přidává po kapkách k míchanému roztoku sloučeniny 2^2 (2,7 g, 12 mmol) ve 21 ml směsi tetrahydrofuran/methanol 1/1 při
Φ ·
215 • · « · φφφφ φ • φ φ · · • · φ · φ φ φ • · φ φ *« · φ φφφ · · · · φ » * · · φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ · «· φφφφ teplotě místnosti. Po 3 h se přidá 25 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a odfiltruje se bílá sraženina. Tuhá látka se suší ve vakuu s obdržením sloučeniny 223:.
ΧΗ NMR (DMSO-d6, δ): 8,90 (S, 1H), 8,60 (s, 1H),
8,13 (m, 1H), 8,05-7,80 (m, 4H) , 7,50 (m, 1H).
Příklad 224
Sloučenina 224
Thionylchlorid (5 ml) se přidá k 1,3 g sloučeniny 223, Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h a poté se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny 224.
Hmotnostní spektrometrie: M* (vyp.) = 217, nalezeno (El) = 217.
Příklad ;225
Sloučenina 225
Směs methylkumalatu (10 g, 65 mmol), 4-vinylpyridinu (35 ml, 325 mmol) a 10% palladia na uhlíku (25 g) v mesitylenu (300 ml) se zahřívá na 200 °C po dobu 30 h. Poté se směs ponechá vychladnout a zfiltruje celitem s promýváním
216 ** ·· chloroformem. Většina rozpouštědla se poté odpaří ve vakuu a zbývající kapalina se vyčistí chromatográficky (eluent: ethylacetat/hexan, gradient ethylacetatu 50 až 70 %) s obdržením sloučeniny 225.
Hmotnostní spektrometrie: (vyp.) = 213, nalezeno (El) = 213.
Přiklad 226
Sloučenina 226
OH
Zpracování sloučeniny 225 hydroxidem sodným ve směsi tetrahydrofuran/methanol jako v příkladu 223 poskytuje sloučeninu 226.
Hmotnostní spektrometrie: (vyp.) = 199, nalezeno (El) = 199.
Příklad 227
Sloučenina 227
Cl
Zpracování sloučeniny 226 varem pod zpětným chladičem s thionylchloridem jako v příkladu 224'poskytuje sloučeninu • · • · 9 ·
9 9 · * « ♦ · a · · * · • 9 9 9 « · 9»
227.
Hmotnostní spektrometrie: M+ (vyp.) = 217, nalezeno (El) = 217.
Příklad 22-8
Sloučenina -228
BOCNH O Ph^^^V^OMe
CN
K methylesteru N-BOC homofenylalaninu (5,57 g, 18,1 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku se po kapkách přidává při -78 °C roztok LHMDS (54,3 ml 1 N roztoku v tetrahydrofuranu). Směs se poté ponechá ohřát na 0 °C po dobu 30 min a poté se ochladí zpět na -78 °C. Potom se po kapkách přidává roztok 3-kyanobenzylbromidu (7,46 g, 38,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu a výsledný roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 h při teplotě místnosti se reakce ukončí přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a většina tetrahydrofuranu se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (eluent = 25% směs ethylacetat/hexan). Polotuhý zbytek se poté trituruje 20% směsí ethylacetat/hexan a bílá tuhá látka se odfiltruje. Filtrát se poté odpaří ve vakuu na sloučeninu 228.
1H NMR (CDC13, 5): 7,82-7,08 (m, 9H) , 5,32 (široký d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,06-2,57 (m, 5H), 1,70 (m, • · « · · · · * · ♦ 9 • · ··· « · · · 9 · · · * ·· · · · > · · · · ·
218 ·* ·· *· *· ·* ·*
2H), 1,47 (s, 9H).
Příklad 229
Sloučenina 229
TFA.H2N O
OMe u
K míchanému roztoku sloučeniny 228 (1,42 g, 3,35 mmol) v 5,0 ml dichlormethanu se přidává pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C 3,5 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá po dobu 2 h při teplotě místnosti a poté se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny 229 ve formě soli kyseliny trifluoroctové.
Hmotnostní spektrometrie: M* (vyp.) = 322, nalezeno (El) = 322.
Příklad 230
Sloučenina ;230
OMe
*♦ ··· ·
219 -»
Acylace sloučeniny 229 podle příkladu 203 sloučeninou 224 poskytuje po zpracování a chromatografií sloučeninu 230.
Hmotnostní spektrometrie: M1 (vyp.) = 503, nalezeno (El) = 503.
Příklad 231
Sloučenina ;231
Zpracování sloučeniny 230 směsí kyselina ' chlorovodíková/methanol a poté octanem amonným způsobem podobným případu sloučeniny 207 v příkladu 209 poskytuje po vyčištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 231.
Hmotnostní spektrometrie: M^+H* (vyp.) = 521, nalezeno (FAB) = 521.
Příklad 232
Sloučenina 232
0· 00
0 0 0 ·0 0
0 0 ·
0 0 0
0 0-0 ·♦·»
- 220 • 0
0 *
0 ·
0*0 0
0
0 • 0
0
0 0
Zpracování sloučeniny 230 způsobem podobným případu sloučeniny 203 v příkladu 214 poskytuje po vyčištění vysoko výkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 232.
1H NMR (MeOH-d^): 9,35 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,11-7,92 (m, 4H), 7,68-7,46 (m, 5H) 7,27-7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,57 (s, 3H) 3,05 (m, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
Příklad 233
Sloučenina 233
Hydrolýza sloučeniny 230 hydroxidem sodným ve směsi tetrahydrofuran/methanol s použitím způsobu příkladu 223 poskytuje po zpracování sloučeninu 233.
- 221 ♦
-4«
4 4
4 ·
444
4
4444
4
4 4
4 4
4 4
4 4
Hmotnostní spektrometrie: M^+H^ (vyp.) = 490, nalezeno (FAB) = 490.
Příklad 234
Sloučenina 234 \+
Zpracování sloučeniny 233 způsobem podobným případu sloučeniny 203 v příkladu214 poskytuje po vyčištění vysoko výkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi sloučeninu 234.
XH NMR (MeOH-d4): 9,38 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,11-7,92 (m, 4H), 7,68-7,46 (m, 5H) 7,26-7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 3,12-2,97 (m 3H), 2,68 (m, 2H), 2,03 (m, 2H) .
Příklad 235
Sloučenina 235
99
9 • · • 9 ·
»»
·« ····
222
ΝΗ
CN .COOCH
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny benzimidazol-5-karboxylové místo látky 99.
Příklad 236
Sloučenina , 236
N.
CN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny chinolin-7-karboxylové místo látky 99.
44
223 • 4 4 • 4 4
444
4
O O 4444
4 4
4 4
4 4 4 · ♦ 4
44
4 4
4 4
4 4
4 4
Příklad 237 Sloučenina 237
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny N-(4-pyridyl)-piperidin -4-karboxylové místo látky 99.
Příklad 238 Sloučenina 238
.COOCH
CN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-(l-piperazinyl)-pyridin-5-karboxylové místo látky 99.
• 4 44
4· 4
4 4 4
4 4 4
0 4 4
224 -« • 4
4 4 • 4 0
444
4 ·» ·«·<
4 • 4
4 4 • 4 4
Příklad .239 Sloučenina 239
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-(4-pyridyl)-1,3-thiazol-4-karboxylové místo látky 99.
Příklad 240.
Sloučenina 240
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 4-(5-(1,2,4-thiadiazolyl))benzoové místo látky 99.
• 4 »*»·
A A AAA A • A A
- 225 « ··
A ♦ *
A A A A A A
A · 4 ♦
AA AA
A A A A
A A A A
A A A A A
A · · A
A A A A
Příklad 241 Sloučenina 241
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-(2-pyridyl)thiofen-5 -karboxylové místo látky 99.
Příklad 242
Sloučenina 242
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-(3-pyridyl)thiofen-5
-karboxylové místo látky 99.
9999
226 • · 9 · # · · • 9 · 9 9 9 1 • 9 · 9 · 9 99 · • 9 9 99*9 *99 9 ~·Ι 99 9» 99 99 9* • 9 * • 9 9
999
Příklad :243 Sloučenina 243
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-(4-pyridyl)thiofen-5 -karboxylové místo látky 99.
Příklad 244
Sloučenina 244
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 3-(2-pyridyl)thiofen-5
-karboxylové místo látky 99.
v* ··»«
- 227 “i· ·* • ♦ · • · · • · · · • · • 9 • · • · • · * • 9
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 ·
9 9 9 9
99 99
Příklad 245 Sloučenina 245
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 3-(3-pyridyl)thiofen-5-karboxylové místo látky 99.
Příklad 246
Sloučenina 246
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 3-(4-pyridyl)thiofen-5-karboxylové místo látky 99.
fefe fefe»·
228*** • fe · • 999 9 • ·
9 · ♦ · · • · fe fe fefe · fefe fefe • fe fefe fe fefe fe fe ·· · fe · · · • fefe fe • fe fefe
Příklad . 247 Sloučenina 247
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 4-(1-imidazolyl)benzoové místo látky 99.
Příklad :248 Sloučenina 248
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 4-(4-imidazolyl)benzoové místo látky 99.
99
9 9 9
9 9 9 • 9 9 · • 9 9 9
229 *· 99 • 9 9 9
9 9 9 » 9 999
9 9
Příklad 249 Sloučenina SS9
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 4-(2-imidazolyl)benzoové místo látky 99.
Příklad 250 Sloučenina 250
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 3-(1-imidazolyl)benzoové místo látky 99.
»t ·♦ • » · · • » ♦ · • · · · · • · · · ·· ·»··
230 *· ·· • · < · • · · · • · ··· « · · • · · • · · • · · · • · · ·
Příklad 251 Sloučenina 251
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-(1-imidazolyl)-pyridin -5-karboxylové místo látky 99.
Příklad ?252 Sloučenina 252
CN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-(l-pyrrolyl)-pyridin-5-karboxylové místo látky 99.
·· ·· »···
231 ·· • · 9 • « · • * • · ··· “9· ·· • · · • · I» • · · · • · · « t · 9« • 9 ·· • · · • · · • · · • · · ·· 99
Příklad 233 Sloučenina ;253
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 4-(1-pyrrolyl)benzoové místo látky 99.
Příklad 254
Sloučenina 254
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol-2-karboxylové místo látky 99.
• · • ·· · • · — 232·«- · ·
Příklad 255 Sloučenina 255
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-fenyl-5-methyl-l,2,3 -triazol-4-karboxylové místo látky 99.
Příklad 256
Sloučenina 256
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-thiazol-4-karboxylové místo látky 99.
23?. r
Příklad 257 Sloučenina 257
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-(2,3-dichlorfenyl)-1,3-thiazol-4-karboxylové místo látky 99.
Příklad 258 Sloučenina 258
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 3-fenyl-5-methy1-1,2-diazol-4-karboxylové místo látky 99.
♦ ·
Příklad . 259 Sloučenina 259
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 1,2-ftalimid-4-karboxy lové místo látky 99.
Příklad 260 Sloučenina 260
/Jx/COOCH 3
CN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 3-aza-B-karbolin-4-karboxylové místo látky 99.
Příklad ?61 Sloučenina 261
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 123 s použitím kyseliny 2-methyl-l-azaindolizin -3-karboxylové místo látky 99.
Příklad 262
Sloučenina 262
NHBoc BnO\^\^COOCH 3
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 56 s použitím N-a-BOC-O-benzyl-D-serinu.
Příklad 263 Sloučenina 263
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 62 s použitím sloučeniny 262.
Příklad 264
Sloučenina ‘264
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 68 s použitím sloučeniny 263.
• · *··· 99 9 9 · 9 · • 999 99 9 4449
9 999 99 9 999 99 9
9 9999 9999
- 237 - ..........
Příklad 265 Sloučenina 265
BocHN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 114 s použitím sloučeniny 264.
• · · 4 · 4 · · · · ·
4 4 4 · 4 · 4444 · 4·· · 4 4 444 4· 4
4 · 4 4 4 4444
- 238 Příklad 266 Sloučenina 266
BocHN
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 129 s použitím sloučeniny 265.
Příklad 267
0 0 0 0 0 ·· 00 • 0 · · · · · • 0 000 00 · • · · 0 0 00 ·
- 239 Sloučenina 267
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 235.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 395.
Příklad 268
Sloučenina 268
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro •φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ
- 240 sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 236.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 406.
Příklad 269
Sloučenina 269
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 237.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 439.
9» ·♦··
9 · · • · · · ·· 9 99*9 *99* 99 * 9999 ♦ 9 9*9 99 9 *99 *9 9
- 241 Příklad 270
Sloučenina 270
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 238.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 440.
·* ·« r·*·
- 242 e*
4 4« ·
4 4 4 · • 4 ··· 4 4 • 4 4 4 · 4 4 4 · 4 4 9 · 4 4 4 4
4 4 4 4 4
Příklad 271
Sloučenina 271
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 239.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 439.
• ·
- 243 Příklad 272
Sloučenina 272
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 240.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 439.
- 244 Příklad 273
Sloučenina 273
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 241.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8,56-8,50 (m, 1H), 7,94-7,82 (m, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,66-7,46 (m, 4H), 7,38-7,80 (m, 1H), 4,46-4,32 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,13-2,95 (m, 3H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 438.
• · • · · · • · · · · · · · · · · • · · · ·· · ···· • ······ · · · · · · fe
- 245 Příklad 274
Sloučenina 274
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 242.
XH NMR (DMSO-d6): δ 9,06 (s, 1H) , 8,68-8,62 (m, 1H) , 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,75 (d, J =
3,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,65-7,45 (m, 4H), 4,48-4,33 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,13-3,00 (m, 3H), 1,32 (d, J = 7,2 HZ, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 438.
• · • ·
- 246
Příklad 275
Sloučenina 275
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 243.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,70 (s, 1H), 8,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,18-8,08 (m, 1H), 7,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,65-7,45 (m, 4H), 4,50-4,35 (m, 1H) , 3,57 (s, 3H), 3,13-3,02 (m, 3H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 438.
· • · · · • · • · · · · · 4 4*·· · 444 44 « · < 4 44 ·
- 247 Příklad 276
Sloučenina 276
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 244.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8,66 (d, J = 6,0 Hz, ÍH), 8,37 (s, ÍH), 8,32 (s, ÍH), 8,20-8,11 (m, ÍH), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, ÍH), 7,65-7,44 (m, 5H), 4,50-4,35 (m, ÍH), 3,60 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 3H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 438.
·· · · · · 0 0 · 0 ·· · · « · · · * · · · · · · • · · « · 0 0 0 · · ♦ • · 0·· » · · 0 ♦ ♦ «0 · • 0 «· 00 » · ·» ·«
- 248 Příklad 277
Sloučenina 277
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 245.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,15-9,02 (m, 1H), 8,75-8,61 (m, 1H), 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88-7,78 (m, 1H), 7,65-7,45 (m, 4H), 4,50-4,35 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 3H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 438.
- 249 • · · · • · • ·
Příklad 278
Sloučenina 278
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 246.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8,78 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,35 (S, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 HZ, 2H), 7,65-7,45 (m, 4H), 4,50-4,38 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 3H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 438.
• · · · ·♦ · · · · ·· · · ···· ·· ' · ··»♦ • « » » · · · ««·· • « ··· « · · · · * · · · • * · 9 9 9 9 9 9 9 9
- 250 Příklad 279
Sloučenina 279
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 247.
1H NMR (DMSO-dg): δ 9,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,1 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 4,4-4,6 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 3H), 1,4 (d, J = 5,0 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 421.
,» rt· ·· ···· ·· « ! · · · 9 9 9 9 9 9 » a « · a * 9 9 9 · 9 99
- 251 Příklad 280
Sloučenina 280
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 248.
ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 9,0 (s, 1H), 8,5 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 5,0 HZ, 2H), 7,5-7,7 (m, 4H), 4,4-4,6 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 3H), 1,4 (d, J = 5,0 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 421.
• · · «· • 9 9 9 9
9 9 * • · · · · * • 9 · · ·
- 252 Příklad 281
Sloučenina 281
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 249.
XH NMR (DMSO-dg): δ 8,5 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,80-8,10 (m, 4H), 7,8 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,5-7,7 (m, 4H), 4,4-4,6 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 3H), 1,4 (d J = 5,0 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 421.
•9 9999 ·· ·· ♦ 9 9 ♦ • · · · • · 9 9 9
9 9 · ♦
9 9 9 • 9 9 9 « · *999
- 253 Příklad 282
Sloučenina 282
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 250.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 421.
4444
4444 44 4 4
4444 44 4 4 • 444404 · 444
4 4444 4 4 4 4
- 254 Příklad 283
Sloučenina 283
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 251.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 422.
•9 9 9·· » 9 · • 9 9 · • · · ·
9 9·· ♦ 9 9 • 9 · · · * • •9 • 9 ·
9 9 · ♦ 9 99
9· ·
• · ♦ 9 • 9
9
- 255 9 9 • · ·
Příklad 284
Sloučenina 284
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 252.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 421.
0
0 0
0 ·
0 0
0 0 •0 0000 «0 00 ·· 0 • 0 0 0
0 000
0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- 256 Příklad 285
Sloučenina 285
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 253.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 420.
AA AAAA
AA AA
A A · A • · · · • A AA·
A A · • A ·· ♦ A ·
AAA AAA A A A A A AA AA
- 257 Příklad 286
Sloučenina 286
Tato látka sloučeninu 159a s se připraví podle způsobu popsaného pro použitím sloučeniny 254.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 439 • 0
00*0
0 «
0 · • · 0
0 0
0 0 0 · · 9 9 999 0 > ·
0 >00
- 258 Příklad 287
Sloučenina 287
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 255.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 436.
·♦ 9··· *9 • 9 9
9 ·
9 9
9 ·
9 9 « 9 9 • 999 99
9 999 ·9 9
9 9 9 9
9
9 9 9 9
- 259 Příklad 288
Sloučenina 288
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 256.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 473.
4* 44 ·*
4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4
4 4·· 44 4
4 4 4 4
- 260 Příklad 289
Sloučenina 289
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 257.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 507.
4444 » 4 4
Příklad 290
Sloučenina 290
Tato látka sloučeninu 159a s
4« 4«
4 4 4
4 4 4 • 4 444
- 261 se připraví podle způsobu popsaného pro použitím sloučeniny 258.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 434.
«· • » « · ♦ · • · · * » · • · ··· · · · ·««· ·♦ ·9 · · · · · · · ·
I » I 9 · 9 • · · · 9
- 262 Příklad 291
Sloučenina 291
O
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 259.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 421.
• 4 44 44 ···* • 444 4 4 4
4 4 4 4 4 4 • 9 444 4 · 4 * ·
4« ·· • · » 4
4 t · • · · 4 • · « 4
- 263 Příklad 292
Sloučenina 292
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 260.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 444.
• · ···· ·· · ···· • · · · ·· · ···· • · ··· · · · · · · ·· ·
- 264 Příklad 293
Sloučenina 293
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159a s použitím sloučeniny 261.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 408.
• · • · • · • · ···· ·· · · · · · • · · · ·· · · · · · • ······ · 0·· ·· «
- 265 Příklad 294
Sloučenina 294
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159b s použitím sloučeniny 265.
• · • · · · • 0 · · 0 0 0 00·« 0 · 000 00 0 000 00 0 •0 0 0000 0000 • 0 00 00 · 0 0* 00
- 266 Příklad 295
Sloučenina 295
Tato látka se připraví podle způsobu popsaného pro sloučeninu 159b s použitím sloučeniny 266.
fe fe fefefefe ··· fe • · ··· ·· · fe·· ·· · • fe · fe··· · fe · · • fe ·· ·» fefe * » · »
- 267 Příklad 296
Sloučenina 296
K roztoku sloučeniny 294 (1 mmol) se přidá 20 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové při 0 °C za míchání. Míchání pokračuje po dobu 1 h při 0 °C a všechna rozpouštědla se odpaří ve vakuu.
« ·
Příklad 297
AAAA · • ······ · ··· «Α · · · · · · · · «
- 268 Sloučenina 297
K roztoku sloučeniny 296 (1 mmol) v 25 ml methanolu se přidá zhruba 50 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Směs se třepe při přetlaku vodíku 380 kPa (55 psi) po dobu 24 h a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8,3 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,0 (d,
J = 5,0 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H) , 4,3-4,5 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 3,8 (d, J = 4,0 HZ, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 3H) , 3,1-3,2 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 475.
·· ·· ·· ···· ·» ·· • · · · · · · ···· ···· · · · · · · · • · ··· · · · · · · · « ·
- 269 Příklad 298
Sloučenina 298
Sloučenina 298 se připraví stejným způsobem jako slouče nina 296 s použitím sloučeniny 295 jako výchozí látky.
• 4 4 4 • ·
Příklad 299 • · · · · · • 4 · 4 · 4 4 ···· «4·· 44 · 4 4 4 *
4 ··· 4 * · 4 4 4 44 4 • 4 4 4 4 4 4 4444 ·· ·4 $4 ·4 4 4 ··
- 270 Sloučenina 299
Η2Ν
Sloučenina 299 se připraví stejným způsobem jako sloučenina 297 s použitím sloučeniny 298 jako výchozí látky ^H NMR (DMSO-dg): δ 8,4 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,0 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 4,0 HZ, 2H), 7,5-7,7 (m, 6H), 4,2 (s, 2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 4,0 (dd, J = 8,0, 2,0 HZ, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,7 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,0 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,2-2,4 (m, H) .
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 448.
- 271
Příklad 300
Sloučenina 300
Sloučenina 300 se připraví způsoby v podstatě podobnými případu přípravy sloučeniny 297 s použitím příslušných výchozích materiálů.
LH NMR (CD3OD): δ 7,94 (d, J = 10,8 Hz, 2H) ,
7,85-7,72 (m, 4H), 7,70-7,45 (m, 6H), 4,32-4,23 (m, 1H) ,
4,22 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,83-3,55 (m, 2H), 3,18-3,02 (m 3H), 0,94 (t, J = 8,4 HZ, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 474.
• 9 « · • ·
- 272 Příklad 301
Sloučenina 301
Sloučenina 301 se připraví způsoby v podstatě podobnými případu přípravy sloučeniny 297 s použitím příslušných výchozích látek.
1H NMR (CD3OD): δ 7,94 (d, J = 10,8 Hz, 2H) ,
7,85-7,72 (m, 4H), 7,68-7,45 (m, 6H), 4,42-4,30 (m, 1H) ,
4,22 (S, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,15-3,02 (m, 3H), 1,72-1,58 (m 2H), 1,51-1,32 (m, 2H), 0,93 (t, J = 8,4 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 488.
φ »φ ·
- 273 Příklad 302
Sloučenina 302
Sloučenina 302 se připraví způsoby v podstatě podobnými případu přípravy sloučeniny 297 s použitím příslušných výchozích látek.
1H NMR (CDgOD): δ 7,93 (d, J = 10,8 Hz, 2H),
7,85-7,72 (m, 4H), 7,70-7,45 (m, 6H) , 4,42-4,30 (m, 1H) ,
4,22 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,14-3,02 (m, 3H), 1,78-1,60 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 4H), 0,90 (t, J = 8,4 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ 502.
• 4 4 9 • 4 9 9
9 ···
9 9
4444 •9 9 <999
9 · 9 4 9 9
4 «49 94 9
94 4 4 99 4
- 274 Příklad 303
Sloučenina 303 (Z)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-pyrid-3-ylbenzamid
A. 5-Jod-2-(2-methoxyethoxymethoxy)benzaldehyd.
M roztok chloridu jodného v dichlormethanu (410 ml, 0,41 mol) se přidá k roztoku salicylaldehydu (50 g, 0,41 mol) v dichlormethanu (150 ml) při 0 °C. Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti a míchá přes noc. Tmavě zbarvený roztok se nalije do nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se rekrystaluje z cyklohexanu s obdržením 4-jodsalicylaldehydu ve formě žlutých krystalů (61 g, 0,25 mol). Roztok 4-jodsalicylaldehydu (12,4 g, 50 mmol) a MEM-chloridu (6 ml, 53 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá k suspenzi 60% hydridu sodného (2,2 g, 55 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Zpracování vodného roztoku a odpaření poskytuje produkt ve formě kapaliny (15 g, 45 mmol).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): S 10,36 (s, ÍH) , 8,11 (d, ÍH), 7,73 (dd, ÍH), 7,03 (d, ÍH), 5,37 (s, 2H), 3,88 (t,
2H), 3,52 (t, 2H), 3,36 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, El: [M+] = 436.
B. (Z,E)-3-[3-(1,3-Dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)propenyl]-4-(2-methoxyethoxymethoxy)ben zon itri1 • · * · · Φ φ 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 · φ « 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 275 Kalium-terc.butoxid (1,85 g, 16,5 mmol) se přidá k suspenzi 5-jod-2-(2-methoxyethoxymethoxyJbenzaldehydu (5 g, 15 mmol) a [2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethyl]-trifenyl-fosfoniumbromidu (7,7 g, 15 mmol) v tetrahydrofuranu (80 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Vysrážená tuhá látka se odstraní, filtrát se odpaří, zředí vodou a extrahuje dvakrát chloroformem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatograf icky (10% až 30% směs ethylacetat/hexan) s obdržením žluté tuhé látky (3,lg, 6,3 mmol). Tento produkt (2,5 g,
5,1 mmol) se smísí s kyanidem zinečnatým (2,1 g, 17,5 mmol) a (Ph3P)4Pd (0,3 g, 0,26 mmol) v diměthylformamidu (15 ml). Směs se zahřeje a udržuje při teplotě 75 °C po dobu 4 h, poté se ochladí, zředí ethylacetátem, promyje 5% roztokem hydroxidu amonného, vodou a roztokem chloridu sodného (5 x 25 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (15% až 30% směs ethylacetat/hexan) s obdržením směsi dvou isomerů (Z/E= 4/1) ve formě bílé tuhé látky (1,0 g, 26 mmol).
Hmotnostní spektrometrie, FAB: [M+l]+ = 393.
C. (Z)-3-(3-Aminopropenyl)-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitril (Z,E)-3-[3-(1,3-Dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)propenyl]-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitril (0,2 g,
0,51 mmol) a hydrazinhydrat (0,15 ml, 3 mmol) v 1-butanolu (10 ml) se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 h. Reakční směs se ochladí a výsledná suspenze se zfiltruje. Filtrát se odpaří na zbytek, který se vyčistí chromatograficky (15% až » ··
0 · • · 0 0 0··
- 276 20% směs ethanol/dichlormethan). Látka o vysoké hodnotě Rf se identifikuje jako Z-isomer (30 mg, 0,11 mmol).
ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7, 55 (dd, 1H), 7 ,45 (d,
1H) , 7,20 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,9 (m, 1H) , 5,37 (s, 2H),
3,80 (t, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,30 (S, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie, El: [M]+ = 262.
D. (Z)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-pyrid-3-yl-benzamid (Z)-3-(3-Aminopropenyl)-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitril (30 mg, 0,11 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá ke směsi kyseliny 4-pyrid-3-yl-benzoové (24 mg, 0,12 mmol), TBTU (39 mg, 0,12 mmol) a triethylaminu (12 mg, 0,12 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Roztok se zředí vodou a extrahuje 3x dichlormethanem. Spojené dichlormethanové vrstvy se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Surový produkt se vyčistí chromátograficky při gradientu 2% směsi methanol/dichlormethan s obdržením bílé tuhé látky (35 mg, 0,079 mmol). Tento produkt se zpracovává plynným chlorovodíkem v éthanoiu (9 ml) po dobu 20 min, poté se směs uzavře a míchá přes noc. Po odpaření do sucha se produkt zpracovává nasyceným roztokem plynného amoniaku v methanolu (10 ml) při teplotě 50 °C po dobu 2 h. Reakční směs se uzavře a míchá při teplotě místnosti přes noc. Bílá tuhá látka se sbírá a promývá methanolem. Více produktu se obdrží z filtrátu po odpaření na malý objem (26 mg po spojení, 0,07 mmol).
XH NM (DMSO, 300 MHz): δ 9,05 (široký s, 1H), 8,95 (S, 1H), 8,60 (S, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,84 (d, • 4» • ♦ • · • ·
- 277 • · « · • · · · · · • · · · · · » • · ··· ♦ · * • · · · · # ·♦ ·· ·· ·· »* ···· ··
2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,17 (široký s, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
373, [M+2]2+= 187.
Příklad 304
Sloučenina 304
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4-pyrid-3-yl)benzamid-ditrifluoracetat (Z)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-pyrid-3-yl)benzamid (22 mg, 0,059 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a hydrogenuje při tlaku vodíku 207 kPa (30 psi) po dobu 2 h v přítomnosti 5% palladia na uhlíku. Směs se zfiltruje, promyje methanolem a odpaří. Produkt se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou ehromatografií, směsí acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) s gradientem acetonitrilu 10 až 100 %. Lyofilizace příslušné frakce poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (35 mg, 0,056 mmol).
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10,6 (široký s, 1H), 8,97 (široký S, 2H), 8,70 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,78 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
375, [M+2]2+ = 188.
Příklad 305 fefe ···· fefefefe fefe « · * « « « · · · fefe · fefefefe • fe fe·· fefe fe · · · fefe fe • fe · fefefefe fefefefe
- 278 Sloučenina 305
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4-(1-oxy-pyrid-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat
A. 3-(3-Aminopropyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitril (Z,E)-3-[3—(1,3-Dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propenyl]-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitril (0,38 g, 0,97 mmol) v 50% směsi methanol/dichlormethan (10 ml) se hydrogenuje (nádoba naplněná vodíkem) přes noc za přítomnosti 5% palladia na uhlíku. Směs se zfiltruje, promyje dichlormethanem a odpaří. Zbytek a hydrazinhydrat (0,23 ml,
4,6 mmol) v 1-butanolu (15 ml) se udržuje při teplotě 90 °C po dobu 1 h. Po ochlazení se tuhá látka oddělí filtrací a promyje 1-butanolem. Filtrát se odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky (0,23 g, 0,87 mmol).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,45 (m, 2H), 7,17 (d,
1H), 5,34 (S, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 1,70 (m, 2H).
B. N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxy-fenyl)-propyl]-4-(1-oxy-pyrid-4-yl)-benzamid-ditrifluoracetat
3-(3-Aminopropyl)-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitril (88 mg, 0,33 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml)se přidá ke směsi kyseliny 4-pyrid-4-yl-benzoové (60 mg, 0,3 mmol), TBTU (106 mg, 0,33 mmol) a triethylaminu (0,043 ml, 0,033 mmol) v dimethylformamidu (1 ml). Směs se míchá při
0 · · 00-0000 0 4 ♦ ·
0 0 0 0 0 0 «000 0000 ·0 · «««* 0 0 00000 * «·« 00 * 00 0 0000 0000
- 279 teplotě 35 °C po dobu 4 h. Roztok se zředí ethylacetátem (20 ml), promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 17 ml) a roztokem chloridu sodného (3 x 17 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky (4% směsí methanol/dichlormethan) s obdržením 3-[4-(pyrid-4-yl)-benzamido]propyl)-4-(2-methoxy ethoxymethoxy)-benzonitrilu (0,09 g, 0,20 mmol) kontaminovaného neznámým vedlejším produktem. Surový materiál (0,08 g, 0,18 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml), zpracuje MCPBA (57 až 86%, 92 mg) při 0 °C a míchá se při teplotě místnosti po dobu 2 h. Zbytek z vodného zpracování a odpaření se zpracuje bezvodým roztokem chlorovodíku v ethanolu s následnou amonolýzou, jak popisuje příklad 303, část D. Čištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (10% směs acetonitril/0,1% roztok kyseliny trifluoroctové ve vodě až 100% acetonitril) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,007 g, 0,01 mmol).
XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,94 (široký s, 1H), 8,65 (široký s, 1H), 8,40 (m, 3H), 7,90 (m, 6H), 7,64 (d, 1H) , 7,57 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,43 (t, 2H), 2,77 (t, 2H),
1,97 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
391, [M+2]2+ = 196.
Příklad 306
Sloučenina 306
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4-(6-oxo-1,6-dihydropyrid-3-yl)-benzamid-trifluoracetat « 99 • 9 9 «
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
99 • 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 99999 9
9 9 9 9 9
99 99 99
- 280 A. 3-[4-(6-oxo-l,6-dihydropyrid-3-yl)-benzamido]propyl)-4-hydroxybenzonitril
3-(3-Aminopropyl)-4-(2-methoxyethoxymethyl)benzonitril (0,048 g, 0,18 mmol) se zpracuje kyselinou 4-(6-methoxypyrid-3-yl)benzoovou (0,042 g, 0,18 mmol), TBTU (0,058 g, 0,18 mmol) a triethylaminem (0,025 ml), jak popisuje příklad 305, část B s obdržením po chromatografickém vyčištění (dichlormethan až 5% směs methanol/dichlormethan), 3-[4-(6-methoxypyrid-3-yl)-benzamido]propyl)-4-(2-methoxyethoxymethoxy)-benzonitrilu. Tato látka se zahřívá s pyridinhydrochloridem a taví se po dobu 15 min. Reakční směs se ochladí a zředí vodou (20 ml). Vysrážený produkt 3-{3-[4-(6-methoxypyrid-3-yl)-benzamido]propy1}-4-hydroxybenzonitril se oddělí filtrací (0,031 g, 0,083 mmol).
ΧΗ NMR (CD3OD, 300 MHz): S 8,1 (m, 1H), 7,97 (m, 1H),
7,90 (AB, 2H) , 7,76 (široký S, 1H), 7,60 (AB, 2H), 7,95 (s,
1H) , 7,40 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,67 (d, 1H) ,
3,45 (t, 2H) , 2,73 (t, 2H), 1,93 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
374.
Β. N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4-(6-oxo-1,6-dihydropyrid-3-yl)-benzamid-trifluoracetat
3-{3-[4-(6-methoxypyrid-3-yl)-benzamido]propyl}-4-hydroxybenzonitril se převede na sloučeninu podle nadpisu bezvodým roztokem chlorovodíku v ethanolu amonolýzou, jak popisuje příklad 303, část D. Čistění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (10% směs acetonitril/0,1% roztok kyseliny trifluoroctové ve vodě až 100% acetonitril) poskytuje • 0 «0 • 0 S · • 0 0 0
0 0*0« • · ·
00
0 0 00
0 0 0 0 ·
0 « 0
0«
00
0 0 0 « 0 0 t
0 0 0
0 0 0 *0
- 281 sloučeninu podle nadpisu (0,018 g, 0,046 mmol).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,94 (široký s, 1H), 8,53 (široký s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 7,92 (AB, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,42 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,98 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
391.
Příklad 307
Sloučenina 307
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4-(pyridazin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat
A. 3-{3-[4-(Pyrida z in-4-y1)ben zamido]propyl}-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitril
3-(3-Aminopropyl)-4-(2-methoxyethoxymethy1)benzonitril (0,05 g, 0,19 mmol) se zpracuje kyselinou 4-(pyridazin-4-yl)benzoovou (0,038 g, 0,18 mmol), TBTU (0,058 g, 0,18 mmol) a triethylaminem (0,035 ml), jak popisuje příklad 305, část B s obdržením po chromatografickém čištění (dichlormethan až 5% směs methanol/dichlormethan) sloučeniny podle nadpisu (0,045 g, 0,10 mmol).
ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz): δ 9,47 (d, 1H), 9,27 (d,
1H) , 7,97 (AB, 2H), 7,63 (AB, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,46 (s,
1H), 7,18 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,82 (m,
2H) , 3,50 (m, 4H), 3,35 (S, 3H), 2,73 (t, 2H), 1,97 (m, 2H)
9999
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 · · »
9 9 9 • · ·»♦ · • * ·
9 9
9 9
9 « • 9 9 9
99
- 282 Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+H]+ =
447.
Β. N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-4-(pyridazin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat
3-{3-[4-(Pyridazin-4-yl)benzamido]propyl}-4-(2-methoxyethoxymethoxy)-benzonitril (0,045 g, 0,10 mmol) se převede na sloučeninu podle nadpisu bezvodým roztokem chlorovodíku v ethanolu s následnou amonolýzou, jak popisuje příklad 303, část D. Čistění vysokovýkonnou kapalinovou chromatogra fií poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,025 g, 0,066 mmol).
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10,65 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 9,0 (široký S, 2H), 8,71 (m, 3H), 8,05 (m, 5H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,3 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,85 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+H]+ =
376.
Příklad 308
Sloučenina 308
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-propyl]-7-chlorbenzothiofen-2-karboxamid
3-(3-Aminopropyl)-4-(2-methoxyethoxymethyl)benzonitril (0,05 g, 0,19 mmol) se zpracuje kyselinou 7-chlorbenzothiofen-2-karboxylovou (0,044 g, 0,020 mmol), • · · · · · ···· ·· · · ···· ·· · ···· • ······ · ··· ·· ·
283
TBTU (0,058 g, 0,18 mmol) a triethylaminem (0,025 ml), jak popisuje příklad 305, část B s obdržením po chromatografickém čištění (dichlormethan až 5% směs methanol/dichlormethan), 3-{3-[7-chlorbenzothiofen-2-karboxamido]propyl}-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitrilu (0,020 g, 0,048 mmol).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+H]+ =
447.
Tato látka se zpracuje bezvodým roztokem chlorovodíku v ethanolu s následnou amonolýzou, jak popisuje příklad 303, část D. Čištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (10% směs acetonitril/0,1% roztok kyseliny trifluoroctové ve vodě až 100% acetonitril) poskytuje sloučeninu podle nadpisu (0,005 g, 0,012 mmol).
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10,66 (s, 1H), 9,01 (s,
2H), 8,78 (m, 1H), 8,64 (široký s, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (S, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,47 (dd, 21H), 6,95 (d, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,86 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 388,390.
Příklad 309
Sloučenina 309 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-(6-methoxy-pyrid-3-yl)benzamid-trifluoracetat • · • · • · • · · · · · <
» · · » · · I • · · ·
- 284 A. (E)-3-[3-(1,3-Dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)propenyl]-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitril
Roztok 2-brom-4-kyanofenolu (5 g, 25 mmol) a MEM-chloridu (3 ml, 26 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá k suspenzi hydridu sodného (60%, 1,1 g, 28 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) při teplotě 0 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dobu 2 h, odpaří, zředí ethylacetátem, promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a odpaří s obdržením čiré kapaliny (6,6 g, 23 mmol). Produkt (5,6 g, 20 mmol) se zpracuje N-allylftalimidem (4 g, 21 mmol), octanem palladnatým (0,13 g, 0,58 mmol), P(o-tol)3 (0,37 g, 1,2 mmol) a triethylaminem (5,6 ml, 40 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 100 °C v uzavřené trubici přes noc, ochladí, zředí ethylacetátem a promyje vodou (3 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky (20% až 50% směs ethylacetat/hexan) s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (3,5 g, 8,9 mmol).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,86 (m, 2H), 7,72 (m,
2H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,30 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,46 (d, 2H), 3,80 (d, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,40 (s, 3H).
Β. (E)-3-(3-Aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitril (E)-3-[3-(l,3-Dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)propenyl]-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitril (3,1 g, 8,0 mmol) a hydrazinhydrat (0,96 ml, 20 mmol) v ethanolu
- 285 (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 h. Směs se odpaří, zpracuje vodným hydroxidem sodným a extrahuje (3x) dichlormethanem. Vrstva dichlormethanu se vysuší a odpaří s obdržením produktu ve formě čiré olejovité kapaliny (1,9 g, 7,2 mmol).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,70 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,27 (s, 3H).
C. (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-(6-methoxy-pyrid-3-y1)benzamid-tri fluoracetat
Roztok (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitril (0,12 g, 0,46 mmol) v dimethylformamidu se zpracuje kyselinou 6-methoxy-pyrid-3-yl)-benzoovou, TBTU a triethylaminem, jak se popisuje v příkladu 305, část B. Standardní zpracování a chromátografické dělení poskytuje žádaný 3-{3-[4-(6-oxo-l,6-dihydro-pyrid-3-yl)benzamido]propyl}-4-(2-methoxyethoxy-methoxy)-benzonitril (0,22 g,
0,46 mmol). Část benzonitrilu (0,09 g, 0,19 mmol) se převede na benzamidin zpracováním bezvodým roztokem chlorovodíku v ethanolu s následnou amonolýzou, jak popisuje příklad 303, část D. Produkt se čistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií , eluci s gradientem 10% směs acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) až 100% acetonitril s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,05 g, 0,12 mmol).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,43 (d, 1H), 7,95 (m,
4H), 7,70 (d, 2H), 7,55 (dd, 1H), 6,90 (m, 3H), 6,53 (m,
1H), 4,18 (d, 2H), 3,95 (s, 3H).
• · • · • · · ·
a » · »
- 286 Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
403.
Příklad 310
Sloučenina 310 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-(6-oxo-1,6-dihydro-pyrid-3-yl)-benzamid-trifluoracetat (E)—3 — {3 — [4—(6-Methoxypyrid-3-yl)benzamido]propeny1}-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitril (0,12 g, 0,25 mmol) připravený podle popisu v příkladu 309, část C se zpracuje pyridiniumhydrochloridem, jak popisuje příklad 306, část A, s obdržením bílé tuhé látky (0,087 g, 0,24 mmol). Tento materiál se zpracuje bezvodým roztokem chlorovodíku v ethanolu s následnou amonolýzou, jak popisuje příklad 303, část D. Surový produkt se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf ií, elucí s gradientem 10% směs acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) až 100% acetonitril s následnou rekrystalizací ze směsi acetonitril/methanol) s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,03 g, 0,077 mmol).
XH NMR (DMSO, 300 MHz): δ 11,92 (široký s, 1H), 10,85 (S, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,82 (t, 1H), 8,65 (s, 2H), 7,85 (m, 5H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,42 (m, 2H), 4,08 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
389.
Příklad 311 • · • · • · · · • · · · · · · • ····«· · • · · · ·» «· · · · · ··
- 287 Sloučenina 311
Trifluoracetat-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]amidu kyseliny (E)-bifenyl-4-karboxylové
Roztok (E)-3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitrilu (0,04 g, 0,2 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml) se zpracovává kyselinou bifenyl-4-karboxylovou (0,042 g, 0,21 mmol), TBTU (0,07 g, 0,22 mmol) a triethylaminem (60 ml, 0,44 mmol) po dobu 4 h při teplotě 35 °C a poté přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem (8 ml), promyje vodou (3 x 2 ml) a odpaří do zbytku pod proudem dusíku. Zbytek se zpracuje absolutním ethanolem (5 ml), ochladí a nasytí chlorovodíkovým plynem. Reakční nádoba se uzavře a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo a přebytečný chlorovodík se odstraní v proudu dusíku. Zbytek se rozpustí v methanolu (5 ml), ochladí a nasytí plynným amoniakem. Reakční nádoba se uzavře a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo a přebytečný amoniak se odstraní proudem dusíku. Zbytek se podrobí čištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, elucí s gradientem 10% acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) až 100% acetonitril. Lyofilizace příslušné frakce poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,012 g, 0,032 mmol).
XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,84 (t, 1H), 7,92 (m,
3H), 7,70 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,42 (m,
3H), 6,92 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 4,20 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ 372.
* ·
9
9 9 9 •••9 99 9 « · 9 9
9 9 9 99 9 9999 • · 999 9 » 9 999 99 9 • · · 9999 9999
- 288 Podobně se způsobem popsaným v příkladu 311 připraví sloučeniny 312 až 320.
Příklad 312
Sloučenina 312 (E)-N-[ 3- (5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-pyrid-3-yl)benzamid-ditrifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitrilu a kyseliny 4-pyrid-3-yl-benzoové.
ΧΗ NMR (DMSO, 300 MHz): δ 10,87 (s, 1H), 9,05 (s,
2H), 9,00 (s, 1H), 8,90 (t, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,85 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,08 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
373, [M+2]2+ = 187.
Příklad 313
Sloučenina 313 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-pyrid-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitrilu a kyseliny 4-pyrid-4-yl-benzoové.
- 289 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,97 (t, 1H), 8,80 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 8,00 (m, 5H), 7,55 (dd, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,22 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 373, [M+2]2+ = 187.
Příklad 314
Sloučenina 314
4’—{[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amid}trifluoracetat 3-amidu kyseliny (E)-bifenyl-3,4
-dikarboxylové
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitrilu a 3-amidu kyseliny bifenyl-3,4'-dikarboxylové τΗ NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,87 (t, 1H) , 8,18 (s,
1H), 7,96 (d, 2H), 7,85 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 4,21 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
415.
Příklad 315
Sloučenina 315 (E)-4-terc.Butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]benzamid-trifluoracetat • · ·
- 290 Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxyJbenzonitrilu a kyseliny 4-terc.butylbenzoové.
1H NMR (CD3OD), 300 MHz): δ 8,72 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 1,34 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
352.
Příklad 316
Sloučenina 316 (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-(3H-imidazol-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxyJbenzonitrilu a kyseliny 4-(3H-imidazol-4-yl)benzoové.
XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,90 (m, 2H), 8,00 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 4,20 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 362, [M+2]2+ = 181,4.
Příklad 317
- 291 ·· · A • · « • · f ·· ··· ·
Sloučenina 317
4-{[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amid}trifluoracetat 4'-amidu kyseliny (E)-bifenyl-4,4'-dikarboxylové
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitrilu a kyseliny 4'-amidu kyseliny bifenyl-4,4'-diakarboxylové.
NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,87 (t, 1H) , 7,96 (m,
5H) , 7,79 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 6,90 (m, 2H) , 6,50 (m,
1H) , 4,22 (t, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
415.
Příklad 318
Sloučenina 318 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-(lH-imidazol-2-yl)benzamid-ditrifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitrilu a kyseliny 4-(lH-imidazol-2-yl)-benzoové.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9,02 (t, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,53 (dd, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,19 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]
4 »4 · · 4 4
- 292 362, [M+2]2+ = 181,6.
Příklad 319
Sloučenina 319 [ 3- (5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-amid-trifluoracetat kyseliny (E)-3-oxo-2,3-dihydro-thieno[3,2-c]pyridazin-6-karboxylové
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-benzonitrilu a kyseliny 3-oxo-2,3-dihydro-thienot3,2-c]pyridazin-6-karboxylové.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,90 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 4,13 (d, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
370.
Příklad 320
Sloučenina 320 [ 3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amid-ditrifluoracetat kyseliny (E)-5-pyrid-2-ylthiofen-2-karboxylové
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitrilu a kyseliny 5-pyrid-2-ylthiofen-2-karboxylové.
00 • · · 9
0 0 0
9 9 9
9 9 9
0· • 9 9 • 9 9 *
0« · · · ♦
- 293 1Η NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,97 (široký s, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,87 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,47 (m, 1H), 4,15 (d, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
379, [M+2]2+ = 190.
Příklad 321
Sloučenina 321 (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-(l~oxy-pyridin-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat)
A. Kyselina 4-(l-oxypyrid-4-yl)-benzoová
Methylester kyseliny 4-pyrid-4-yl-benzoové (0,32 g, 1,6 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se zpracuje MCPBA (50 až 60%, 0,88 g) při 0 °C a míchá se při teplotě místnosti po dobu 3 h. Reakce se ukončí přídavkem 1 N roztoku hydroxidu sodného, vrstva dichlormethanu se promyje vodou, vysuší a odpaří s obdržením pevného methylesteru kyseliny 4-(l-oxypyrid-4-yl)-benzoové (0,23 g, 1,0 mmol). Tato látka se zpracovává 1 N roztokem hydroxidu sodného (1 ml) ve směsi methanol/tetrahydrofuran/voda (1 ml/1 ml/3 ml) při teplotě místnosti po dobu 3 h, poté se zneutralizuje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH zhruba 6. Bělavá tuhá látka se oddělí a promyje acetonem s obdržením kyseliny 4-(l-oxypyrid-4-yl)benzoové (0,12 g, 0,56 mmol).
1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 8,27 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,83 (d, 2H).
- 294 • · · · « · · · * · · · « * ··· • · · ·· • fe fefefefe • · · ·«· • · ♦ • · · · *· ·· *· «« ♦ « · <
• · · · * · · · • · · · ·· ··
B. (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)-allyl]-4-(l-oxypyrid-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví z (E)-3-(3-aminopropenyl)-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzonitrilu a kyseliny 4-(l-oxypyrid-4-yl)benzoové, jak se popisuje v příkladu 303, část D.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,98 (široký s, 1H), 8,50 (Široký S, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,95-7,88 (m, 5H), 7,56 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,50 (m,
1H), 4,18 (d, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+H]+ = 389.
Příklad 322
Sloučenina 322 [3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]amid-trifluoracetat kyseliny bifenyl-4-karboxylové [3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amid-trifluoracetat kyseliny (E)-bifenyl-4-karboxylové (0,006 g, 0,012 mmol) připravený podle popisu příkladu 311 se rozpustí v methanolu (5 ml) a zpracovává katalytickým množstvím 10% palladia na uhlíku při míchání pod atmosférou vodíku přes noc. Tuhá látka se oddělí filtrací, filtrát se odpaří proudem dusíku. Zbytek se podrobí čištění vysokovýkonnou kapalinovou čhromatografií, elucí s gradientem 10% acetonitril/voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) až 100% acetonitril. Lyofilizace příslušné frakce poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,006 g, 0,012 mmol).
99
9 9 9 «9 9
9 9 9 9 • 9 9 9
99
99 • 9 9 9 9 9 •999 99
9 999 9 9 9 *99 9 9 *9 99 99
9 999
- 295 1Η NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,90 (d, 2Η), 7,70-7,60 (m, 5Η), 7,54-7,35 (m, 4Η), 6,90 (d, 1Η), 3,43 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,97 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+H]+ = 374.
Podobně se způsoby popsanými v příkladu 322 připraví sloučeniny 323 až 328.
Příklad 323
Sloučenina 323
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-(6-methoxy-pyrid-3-yl)benzamid-trifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví redukcí (E)-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-(6-methoxy-pyrid-3-yl)benzamid-trifluoracetatu.
ΧΗ NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,93 (široký s, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 6,92 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,97 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+H]+ = 405.
Příklad 324
Sloučenina 324
4'-{[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]amid}99
I 4 > 9 » 9 9 4
I 9 4 4
99 «4 4« » 9 4 9 > 9 9 9 » 9 494
I · 4 • 9 99 »9 « » 9 9 9
49
- 296 trifluoracetat 3-amidu kyseliny bifenyl-3,4'-dikarboxylové
Sloučenina podle nadpisu se připraví redukcí 4 * — {[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amid}-trifluoracetatu 3-amidu kyseliny (E)-bifenyl-3,4'-dikarboxylové.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,17 (s, ÍH) , 7,94-7,76 (m, 6H), 7,65-7,52 (m, 3H), 6,92 (d, ÍH), 3,44 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,97 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+l]+ = 417.
Příklad 325
Sloučenina 325
4-terc.Butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]benzamid-trifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví redukcí (E)-4-terc.butyl-N-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]benzamid-trifluoracetatu.
XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,74 (d, 2H) , 7,60 (d,
ÍH), 7,50 (m, 3H), 6,89 (d, ÍH), 3,39 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+l]+ = 354.
Příklad 326
Sloučenina 326
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4 • · « * • 4 4 4 • 4 4 4 • 4 444 • · 4
4444
4
4
4
4 4
- 297 [3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-(3H-imidazol-4-yl)benzamid-ditrifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví redukcí (E)-[3-(5-karbamimldoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-(3H-imidazol-4-yl)benzamid-ditrifluoracetatu.
XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,97 (s, 1H) , , 8,65 (t,
99 (m, 3H), 7,84 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,57 (dd,
93 (d, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,76 (t, 2H) , 1,98 (m,
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+ 1]+ = = 364.
Příklad 327
Sloučenina 327
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-(lH-imidazol-2-yl)benzamid-ditrifluoracetat
Sloučenina podle nadpisu se připraví redukcí (E)-[3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-(lH-imidazol-2-yl)benzamid-ditrifluoracetatu.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,77 (t, 1H), 8,06 (m,
4H), 7,69 (s, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H),
3,44 (ra, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,97 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+l]+ = 364.
Příklad 328
* * 000 · 0 0 0 * * * * * «· » 0 0 0 0 0000 00 00 00 00 ·· ·*
298
Sloučenina 328 [3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amid-ditrifluoracetat kyseliny 5-pyrid-2-ylthiofen-2-karboxylové
Sloučenina podle nadpisu se připraví redukcí [3-(5-karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]amid-ditrifluoracetatu kyseliny (E)-5-pyrid-2-ylthiofen-2-karboxylové.
l-H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,92 (široký S, 1H), 8 ,50
(m, 2H), 7 ,90 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (dd,
1H) , 7,34 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 3,38 (t, 2H), 2,76 (t,
2H), 1,97 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie, APCI: [M+l]+ = 381.
Příklad 329
Sloučenina 329
N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)propyl]-4-pyrid-4-ylbenzamid-ditrifluoracetat (E)-N-[3-(5-Karbamimidoyl-2-hydroxyfenyl)allyl]-4-pyrid-4-ylbenzamid-ditrifluoracetat se zpracuje podle popisu v příkladu 322, poté se podrobí tlaku plynného vodíku při 345 kPa (50 psi) po dobu 5 h za přítomnosti 10% palladia na uhlíku. Sloučenina podle nadpisu (0,005 g, 0,008 mmol) se obdrží filtrací a odpařením filtrátu do sucha.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,50 (široký s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 3,5-2,9 (m, 7H), 2,75 (t, 2H), 2,1-1,9 (m, 6H).
• 9 99 • · · 9 • ·· 9 • 9 999 «9 9 • 9 ····
9 9 • 99 • 9 9
9 9 9
99
9 9 9
9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9
- 299 Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ = 381, [M+2]2+ = 191.
Příklad 330
Sloučenina 330
Trifluoracetat kyseliny 2-(3-karbamimidoylbenzyl)-3-[4-(l-oxypyrid-4-yl)benzoylamino]máselné
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 2-(3-karbamimidoylbenzyl)-3-[4-(l-oxypyrid-4-yl)benzoylamino]máselné (0,60 g, 1,1 mmol) se rozpustí v 15% směsi acetonitril/voda a zpracuje 1,0 N NaOH (6 ml). Směs se míchá po dobu 2 h při teplotě místnosti a poté se okyselí kyselinou trifluoroctovou. Surový produkt se vyčistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, elucí při gradientu 10% směs acetonitril/voda (0,1 % TFA) až 100% acetonitril. Frakce produktu se lyofilizují s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (0,43 g, 0,92 mmol).
LH NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9,25 (s, 2H) , 9,0 (s, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,28 (d, 2H), 7,92-7,80 (m, 5H) ,
7,60-7,46 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 2,94 (m, 3H), 1,23 (d, 3H).
·· * ·« »»»· «· ·· ···· ·· · ·«·· ·»·· ·« · a · · · • · ··· · · · ··· · . · • · · · ·· « · · · *
- 300 Hmotnostní spektrometrie, FAB: [M+H]- = 433.
Příklad 331
Sloučenina 331
Trifluoracetat methylesterů kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)—3—(R) — [(3’-nitrobifenyl-4-karbonyl)amino]máselné
Trifluoracetat methylesterů kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoyl-benzyl)-3-(R)-[(3'-nitrobifenyl-4-karbonyl)amino]-máselné se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
-’-Η NMR (DMSO-d6, 300 MHz): & 8,40-8,52 (m, 2H) , 8,15-8,30 (m, 2H), 7,85-8,0 (m, 4H), 7,75-7,82 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,35-4,51 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,04-3,15 (m, 1H) , 2,90-3,03 (m, 2H), 1,23 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+H]
- 301
99 • 9 9 9
9 9 9
9 99 9
9 9 a* ·««*· • 4 ··
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 · « ·
490.
Příklad 332
Sloučenina 332
Ditrifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3-(R)-(4-pyrid-2-ylbenzoylamino)máselné
Ditrifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3-(R)-(4-pyrid-2-ylbenzoylamino)máselné se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,68 (d, 1H), 7,92-8,11 (m, 6H), 7,47-7,68 (m, 5H), 4,40-4,55 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,02-3,18 (m, 3H), 1,32 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+H]+ =
431.
Příklad 333 ·« ·· • · » · · • · · · · • · ··« · · • · · · • 0 «« • * · · · · • * · · · · • · · · · · 9 • · 9 · 9 9 · ·· ····
- 302 Sloučenina 333
Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3(R)-[4-(l-oxypyrid-2-yl)benzoylamino]máselné
Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3(R)-[4-(l-oxypyrid-2-yl)benzoyl-amino]máselné se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,46 (d, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,67-7,77 (m, 2H), 7,45-7,66 (m, 5H), 4,40-4,55 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,02-3,18 (m, 3H), 1,34 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
447.
Příklad 334 ·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · · · · · • · · · ·♦ · · · · · 4 0 00000 · 000 0· ·
- 303 Sloučenina 334
2-{4-[3-(3-Karbamimidoyl-fenyl)-2(R)-methoxykarbonyl-1(R) -methylpropylkarbamoyl]fenyl}-1-methylpyridinium-ditrifluoracetat
2-{4-[3-(3-Karbamimidoylfenyl)-2(R)-methoxykarbonyl-1(R)-methylpropylkarbamoyl]fenyl}-1-methylpyridinium-ditrifluoracetat se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9,04 (d, 1H), 8,66 (m,
1H), 8,02-8,18 (m, 4H), 7,79 (d, 2H), 7,45-7,70 (m, 4H) , 4,38-4,50 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,03-3,18 (m, 3H), 1,38 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, FAB: [M+]+ = 445.
Příklad 335
Sloučenina 335 ·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · · · · ♦ ··«· · · · « * · 4 • ···♦·· · · · · · · « • · · ···· · · · 4
- 304 Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3-(R)-[(3',4'-dimethoxybifenyl-4-karbonyl)amino]máselné
Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3-(R)-[(3',4'-dimethoxybifenyl-4-karbonyl)amino]máselné se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
1H NMR (DMSC »d6, 300 MHz): : 8 8,32 (d, 1H), 7
(m, 2H), 7 ,71- •7,78 (m, 2H), 7,61 (s, 1H) , 7,52 (m,
7,22-7,30 (m, 2H) , 7,06 (d, 1H) , 4,08-4, 35 (m, 1H),
3H), 3,78 (s, 3H) , 3,50 (s, 3H) , 3,03-3, 13 (m, 1H),
2,92-3,02 (m, 2H) , 1,25 (d, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+H]+ = 490.
Příklad 336
Sloučenina 336 • · • ·
- 305 ···· ·· · ···· • · · · ·· · 9 · · 9 • «····· 9 9 9 9 « · 9 midoylbenzyl)-3(R)-{[4-(l-oxypyrid-2-yl)-thiofen-2-karbonyl]amino}máselné
Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3(R)-{[4-(l-oxypyrid-2-yl)-thiofen-2-karbonyl]amino}máselné se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
^H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,73 (s, 1H) , 8,42 (d,
1H), 8,37 (m, 2H), 7,92-7,98 (m, 1H), 7,42-7,68 (m, 5H) , 4,35-4,48 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,01-3,20 (m, 3H), 1,32 (d, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+l]+ =
453 .
Příklad 337
Sloučenina 337 • · • · ···· · · · · · · · • «···· A « · · ·· · • · · · · · · ···· ·♦ · · « · · · · · · ·
- 306 2-{5-[3-(3-Karbamimidoyl-fenyl)-2(R)-methoxykarbonyl-l(R)-methyl-propylkarbamoyl]-thiofen-3-yl}-l-methyl-pyridinium-ditrifluoracetat
O
2-{5-[3-(3-Karbamimidoyl-fenyl)-2(R)-methoxykarbonyl-1(R)-methyl-propylkarbamoyl]-thiofen-3-yl}-1-methyl-pyridinium-ditrifluoracetat se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,99 (d, 1H), 8,60 (m,
1H), 8,28 (S, 1H), 8,02-8,17 (m, 3H), 7,45-7,68 (m, 4H), 4,38-4,50 (η, 1H), 4,32 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,02-3,15 (m, 3H), 1,34 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, FAB: [M+]+ = 451.
Příklad 338
Sloučenina 338 • · · · • a • a • · · · a · a • a a a a a a · · • · · ♦ a · a • a a a a a · a
- 307 Trifluoracetat inethylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3(R)-{oxypyrid-3-yl)-thiofen-2-karbonyl]amino}máselné
O
Trifluoracetat methýlesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3(R)-{oxypyrid-3-y1)-thiofen-2-karbonyl]amino}máselné se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
ΤΗ NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,67 (s, 1H) , 8,36 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,45-7,68 (m, 4H), 4,37-4,51 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,02-3,18 (m, 3H), 1,32 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: [M+H]+ =
453.
Příklad 339
Sloučenina 339
3-{5-[3-(3-Karbamimidoylfenyl)-2-(R)-methoxykarbonyl-1-(R) • · ···· • · · · 9 9 9 9 · 9 ·
9 9 9 9 9 · · · · » • 999999 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9999 · · · · «9 99 99 99 · · * 9
- 308 -methylpropylkarbamoyl]thiofen-3-yl}-l-methylpyridinium- L -ditrifluoracetat
3-{5-[3-(3-Karbamimidoylfenyl)-2-(R)-methoxykarbonyl-l-(R)-methylpropylkarbamoyl]thiofen-3-yl}-l-methylpyridinium-ditrifluoracetat se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné způsobům popsaným výše s použitím příslušných výchozích látek.
1H NMR (CD30D, 300 MHz): δ 9,34 (s, 1H), 8,80-8,88 (m, 2H), 8,36 (S, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09-8,17 (m, 1H), 7,48-7,68 (m, 4H), 4,46 (s, 3H), 4,37-4,45 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,02-3,18 (m, 3H), 1,33 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej: M+ = 451.
Příklad 340
Sloučenina 340
Trifluoracetat methylesteru kyseliny (2-(R)-(3-karbamimidoyl-benzyl)-3-(R)-[6-oxo-l,6-dihydro-pyrid-3-yl)-benzoylamino ]-máselné «··· • 99999· · ♦ · 9 .·· · · · 9 · 9
- 309 A. Ethylester kyseliny 4-(6-methoxy-pyrid-3-yl)-benzoové
1,6M roztok n-butyllithia v hexanu (9,53 ml, 15,24 mmol) se přidává po kapkách k míchanému roztoku 5-brom-2-methoxypyridinu (2,72 g, 14,52 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při -78 °C. Výsledná směs se míchá po dobu 15 min při teplotě -78 °C. Přidá se 0,5M roztok chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu (29,04 ml, 14,52 mmol) a směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Ve zvláštní baňce se míchá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,58 g, 0,50 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Přidá se 4-ethyl-jodbenzoat (3,61 g, 13,07 mmol). Směsi z obou baněk se spojí a míchají se po dobu 1 h při teplotě místnosti. Za míchání se přidává 5% roztok amoniaku ve vodě (150 ml). Směs se extrahuje (3x) ethylacetátem. Organické fáze se spojí a vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií (2,5% směs ethylacetat/hexan až 5% směs ethylacetat/hexan) s obdržením produktu ve formě bílé tuhé látky (2,43 g, 9,44 mmol).
1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,41 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 4,38 (q, 2H),
3,98 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).
B. Kyselina 4-(6-methoxy-pyrid-3-yl)benzoová
IN roztok hydroxidu sodného (20 ml) se přidá do směsi ethylesteru kyseliny 4-(6-methoxy-pyrid-3-yl)-benzoové (2,43 g, 9,44 mmol) v methanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) a směs se míchá při teplotě 35 °C po dobu 1 h. Reakční směs se ochladí a přidává se 1 N HCI do dosažení pH zhruba 4. Sraženina se oddělí filtrací a vysuší
4444
• · · · · ·
9 999 9 9 4
99 * · 4 · · 4 4
9 4 9 4 9
- 310 ve vakuovém exikátoru s obdržením produktu ve formě bílé tuhé látky.
1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 8,57 (d, ÍH), 8,08 (dd, ÍH), 7,99 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 6,95 (d, ÍH), 3,89 (s, 3H)
C. Methylester kyseliny 2-(R)-(3-kyanobenzyl)-3(R)-[4-(6-methoxypyrid-3-ylbenzoylamino]máselné
K míchanému roztoku kyseliny 4-(6-methoxypyrid-3-yl)benzoové (0,67 g, 2,54 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá diisopropylethylamin (0,44 ml, 2,54 mmol), TBTU (0,91 g, 2,54 mmol) a methylester kyseliny 2-(R)-(3-kyanobenzyl)-3(R)-aminomáselné (0,59 g, 2,54 mmol). Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličita nu sodného (3x), roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se vyčis tí mžikovou chromatografií (50% směsí ethylacetat/hexan až 60% směsí ethylacetat/hexan) s obdržením produktu ve formě bílé tuhé látky (0,83 g, 1,87 mmol).
^H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 8,43 (d, ÍH) , 7,92 (d, 2H), 7,83 (dd, ÍH), 7,63 (d, ÍH), 7,30-7,55 (m, 4H), 6,87 (d, ÍH), 4,42-4,53 (m, ÍH), 3,98 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,85-3,08 (m, 3H), 1,28 (d, 3H).
D. Methylester kyseliny 2-(R)-(3-kyanobenzyl)-3(R)-[4-(6-oxo-l,6-dihydropyrid-3-yl)-benzoylamino]máselné
Směs methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-kyanobenzyl)-3(R)-[4-(6-methoxypyrid-3-yl)benzoylamino]máselné
4 ·· •4 4444
- 311 (0,80 g, 1,805 mmol) a pyridinhydrochloridu (3,37 g, 21,6 mmol) se zahřívá po dobu 10 min při 160 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (40 ml). Výsledná směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje (2x) nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením surového produktu ve formě hnědé pěny (0,82 g).
XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,78-7,95 (m, 3H) , 7,65-7,73 (m, 1H), 7,28-7,57 (m, 6H), 6,45 (d, 1H),
4,41-4,54 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,82-3,07 (m, 3H), 1,28 (d, 3H) .
E. Trifluoracetat methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-karbamimidoylbenzyl)-3(R)-[4-(6-oxo-l,6-dihydropyrid-3-yl)benzoylamino jmáselné
Tato sloučenina se připraví způsoby, které jsou v podstatě podobné výše popsaným způsobům s použitím methylesteru kyseliny 2-(R)-(3-kyanobenzyl)-3(R)-[4-(6-oxo-l,6-dihydropyrid-3-yl)benzoylamino Jmáselné.
ΧΗ NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 8,32 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H), 7,81-7,83 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 2H) , 7,55-7,63 (m,
2H), 7,45-7,52 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,32-4,48 (m, 1H),
3,48 (s, 3H), 3,01-3,11 (m, 1H), 2,88-2,98 (m, 2H), 1,22 (d, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie, iontový sprej [M+l]+ = 447.
Příklad 341
0000
0 0 0 • · · 0 • · 000
0 0
0 9 • 9 ··
0 0 · ·· ·
0 0 0 *
0 0 *
0· · ·
- 312 Sloučenina 341
Methylester kyseliny 2-(5-karbamimidoyl-2-hydroxybenzyl)-3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylamino]propionové
A. terč.Butylester kyseliny 3-(4-pyrid-3-yl)benzoylamino )propionové
K suspenzi kyseliny 4-(pyrid-3-yl)benzoové (1,32 g, 6,6 mmol) v dichlormethanu (26 ml) se přidá dimethylformamid (8 ml, 0,5 mmol) a poté oxalylchlorid (6,6 ml, 2 M roztok v dichlormethanu). Výsledná suspenze se míchá po dobu 3 h a poté se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá terč.butyl-(3-amino)propionathydrochlorid (1,089 g, 6 mmol). Směs se zředí dichlormethanem (26 ml), ochladí na 0 °C, poté se přidá triethylamin (3,3 ml, 24 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu 3 h, poté se zředí směsí ethylacetat:dichlormethan (zhruba 2:1), promyje vodou (3x), poté roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií (60 % ethylacetátu v dichlormethanu) s obdržením 1,22 g sloučeniny ·· ···· • · • «•fe fefe · fe·· fefefefe fefe · ··· • fefefefe·· · fefefe fefe ·· · fefefefe ·♦· fefefefe ♦· fefe fe*
- 313 podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,49 (s, 9H) , 2,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,98 (široký t, J = 7 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,89 (m, 3H), 8,63 (široký s, 1H), 8,88 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, m/z 327 (M+H).
B. terc.Butylester kyseliny 2-(5-jod-2-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzyl)-3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylaminoJpropionové
K ochlazenému roztoku (-15 °c) diisopropylaminu (1,6 ml, 11,5 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se po kapkách přidává n-butyllithium (4,6 ml, 2,5 M roztok v hexanu). Výsledný roztok se míchá po dobu 10 min a poté se ochladí na -78 °C v průběhu 10 min. K tomuto roztoku se přidá roztok terc.butylesteru kyseliny 3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylamino]propionové (1,65 g, 5 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/DMPU (6 ml, 1/1). Po přidání se směs ohřeje na -40 °C v průběhu 15 min. K tomuto roztoku se přidá roztok bromidu (2,13 g,
5,3 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se míchá po dobu 20 min a poté se přidá 5 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se zředí ethylacetátem, promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (elucí 80% směsí ethylacetátu s hexanem) s obdržením 3,03 g sloučeniny podle nadpisu ve formě pěny.
XH NMR (CDC13): δ 1,40 (s, 9H), 2,81 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,64
A A ·· AA ···· · A ·*
AAAA A A A AAAA
AAAA AA · AAAA
A A A«A AA A A A A AA ♦
AA A AAAA AAAA
AA AA AA · · « A · «
- 314 (široký d, 1H) , 8,88 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, m/z: 647 (M+H).
C. Methylester kyseliny 2-(5-jod-2-hydroxybenzyl)-3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylamino]propionové
K roztoku terč.butylesteru kyseliny 2-(5-jod-2-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzyl)-3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylamino] propionové v dichlormethanu (25 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (5 ml). Výsledný roztok se míchá po dobu 19 h a poté se odpaří zhruba na polovinu svého původního objemu.
K tomuto roztoku se přidá toluen (20 ml). Roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a ochladí na -10 °C. K tomuto roztoku se přidá methanolat sodný (2,3 ml, 25 hmotnostních procent v methanolu). Po míchání po dobu 10 min se upraví pH reakční směsi na 6 kyselinou chlorovodíkovou (1 M). Směs se zředí ethylacetatem, promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií (eluce 80% směsí ethylacetatu s hexanem) s obdržením 2,13 g sloučeniny podle nadpisu.
1H NMR (CDC13): δ 3,01 (m, 3H), - 3, 68 (m, 2H) , 3,70
(s, 3H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,48 (d,
J = 8 HZ, 2H), 7,85 (m, 3H), 8,6 (dd, 1H) , 8,70 (d, 1H) ,
9,40 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, m/z: 517 (M+H).
D. Methylester kyseliny 2-(5-kyano-(2-hydroxybenzyl)-3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylamino]propionové
4 4 « 4 4 4
4 4 4 « 4 4 4
4 4 4
4 44 • 4 ··
4 4 4 • 4 4 4
4 4 4 4
4 4
44
4444
- 315 Ke směsi methylesteru kyseliny 2-(5-jod-2-hydroxy-benzyl)~3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylamino]propionové (2,1 g, 4,07 mmol) se přidá tetrakistrifenylfosfinpalladium (460 mg, 0,4 mmol) a kyanid zinečnatý (1,42 g, 12,2 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Výsledná směs se zbaví plynu a promyje argonem a poté se umístí na olejovou lázeň udržovanou při teplotě 73 °C. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 90 min, poté se ochladí, zředí ethylacetatem a promyje vodou. Vodná frakce se extrahuje směsí ethylacetát:dichlormethan (4:1, 3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií (eluce 90% ethylacetatem v dichlormethanu) s obdržením 1,53 g sloučeniny podle nadpisu.
1H NMR (CDC13): δ 3,03 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8 HZ, 2H), 7,95 (m, 3H), 8,6 (dd, 1H), 8,71 (d, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie, m/z: 416 (M+H).
E. Methylester kyseliny 2-(5-karbamimidoyl-2-hydroxybenzyl)-3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylamino]propionové
Methylester kyseliny 2-(5-kyano-2-hydroxybenzyl)-3-[4-(pyrid-3-yl)benzoylamino]propionové (623 mg, 1,5 mmol) se rozpustí v nasyceném roztoku chlorovodíku v methanolu (15 ml). Tento roztok se míchá po dobu 5 h a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme nasyceným roztokem amoniaku v methanolu (10 ml) a míchá po dobu 18 h a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí mžikovou chromatografií (elucí 1% triethylaminem/10% ethylacetatem v dichlormethanu) s obdržením 343 mg sloučeniny podle nadpi00 00
0 0
0 «
0 0
0 0
0* 0·
0« 00 • 0 · ·
0 0 0
0 0 0
0 000
0 0
00
0
0
0
0 0
0'
- 315a su ve formě tuhé látky.
1H NMR (CD3OD): 5 2,88 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,50 (m, 3H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 8 Hz 2H), 8,14 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,86 (široký S, 1H).
Hmotnostní spektrometrie, m/z: 433 (M+H).
Příklad 342
Sloučenina 342
Methylester kyseliny 2(R)-(3-karbamimidoyl-6-hydroxybenzyl)-3(R)-[4-(6-oxo-l,6-dihydro-pyrid-3-yl)-benzoylamino]-máselné
Výše popsanými způsoby se připraví methylester kyse1iny 2(R)-(3-karbamimidoyl-6-hydroxybenzyl)-3(R)-[4-(6-oxo-l,6-dihydropyrid-3-yl)benzoylamino jmáselné.
• 0 • 0
- 316
Molekuly, které se zde popisují, inhibují koagulaci krve svou schopností inhibovat konečný enzym v koagulační kaskádě, faktor Xa spíše než trombin. Inhibuje se jak volný faktor Xa tak Xa spojený v protrombinázovém komplexu (faktor Xa, faktor Va, vápník a fosfolipid). Inhibice faktoru Xa nastává přímým vytvářením komplexu mezi inhibitorem a enzymem a je proto nezávislá na plazmatickém kofaktoru antitrombinu III. Účinná inhibice faktoru Xa se dosahuje podáním sloučenin buď perorálně, v nepřetržité intravenózní injekci, intravenózním podáním bolusu nebo jakoukoliv jinou parenterální cestou, která umožňuje dosažení požadovaného účinku zabránění tvorby trombinu z protrombinu indukované faktorem Xa.
Antikoagulační terapie se indikuje při léčbě a profylaxi různých trombotických stavů žil i tepen. V arteriálním systému je abnormální vytváření trombů především spojeno s artériemi koronárního, mozkového a periferního cévního systému. Choroby spojené s trombotickou okluzí těchto cév v zejména zahrnují akutní infarkt myokardu (AMI), nestabilní angínu pectoris, tromboembolii, akutní ucpání cévy spojené s trombolytickou léčbou a perkutánní transluminální koronární angioplastikou (PTCA), přechodné ischemické záchvaty, mrtvici, intermitentní klaudikaci a zavedení bypasu koronárních (CABG) nebo periferních tepen. Chronická antikoagulační léčba může být prospěšná též pro zabránění zúžení průřezu (restenóze), která často nastává po PTCA a CAGB a při udržování průchodnosti vaskulárního přístupu u nemocných na dlouhodobé dialýze. Vzhledem k žilnímu cévnímu systému dochází k patologické tvorbě trombů v žilách dolních končetin a dále při chirurgii břicha, kolena a kyčle (hloubková žilní trombóza, DVT). DVT dále predisponuje pacienta k vyššímu riziku > 9
999
- 317 • · • 9 • 9 • 9 «9 ····
9 9 • 99
9 9 9 «9 *9 • 9
9 9 9 • 9 · ·
9 9 9
9 9 9
99 plicní tromboembolie. Systémová disseminovaná intravaskulární koagulopatie (DIC) se běžně vyskytuje v obou cévních systémech v průběhu septického šoku, určitých virových infekcí a rakoviny. Tento stav lze charakterizovat rychlou spotřebou koagulačních faktorů a jejich plazmatických inhibitorů vedoucí k tvorbě trombinu ohrožujícího život v celé mikrovaskulatuře několika orgánových systémů. Výše diskutované indikace zahrnují možné klinické situace, při kterých je oprávněná antikoagulační terapie, avšak nepředstavují jejich omezení. Ti, kteří mají zkušenost v oboru, jsou si dobře vědomi okolností vyžadujících buď akutní či chronickou profylaktickou antikoagulační léčbu.
Tyto sloučeniny se mohou používat samotné nebo v kombinaci s jinými diagnostickými, antikoagulačními, protidestičkovými či fibrinolytickými prostředky. Například současné podávání inhibitorů faktoru Xa se standardním heparinem, s heparinem o nízké molekulové hmotnosti, s přímými inhibitory trombinu (hirudin), aspirinem, antagonisty fibrinogenových receptorů, streptokinasou, urokinasou a/nebo s aktivátorem tkáňového plasminogenu může vést k vyšší antitrombotické či trombolytické účinnosti. Sloučeniny, které se zde popisují, se mohou podávat pro léčbu trombotických komplikací u řady živočichů, jako jsou primáti včetně lidí, ovce, koně, skot, prasata, psi, krysy a myši. Inhibice faktoru Xa je užitečná nejen při antikoagulační léčbě jednotlivců s trombotickými stavy, avšak též ve všech případech, kdy se požaduje inhibice koagulace krve, například při prevenci koagulace uskladněné plné krve a prevenci koagulace jiných biologických vzorků pro testování či uloženi. Kterýkoliv inhibitor faktoru Xa lze tedy přidat či uvést do kontaktu s médiem obsahujícím faktor Xa nebo médiem, ve kterém je podezření na tento faktor, jestliže se vyžaduje inhibice
318 • fe wfe • · · · • · · fe • fe fe·· fe · · fefe fe* •fe ···· • · · fe fe · • · « • « * · fefe fefe • fe ·« i · · ·
I fe t · koagulace krve.
Navíc k použití v antikoagulační léčbě mohou inhibitory faktoru Xa nalézt své uplatnění při léčbě či prevenci dalších onemocnění, při kterých lze vytváření trombinu přisoudit patologickou roli. Například se uvažuje, že trombin přispívá k morbiditě a mortalitě v takových chronických a degenerativních onemocněních, jako je artritida, rakovina, ateroskleróza a Alzheimerova choroba následkem schopnosti regulovat mnohé různé buněčné typy specifickým štěpením a aktivací receptorů trombinu na povrchu buněk. Inhibice faktoru Xa účinně blokuje tvorbu trombinu a tak neutralizuje jakékoliv patologické účinky trombinu na různé typy buněk.
V souladu s tím tento vynález poskytuje způsob inhibice faktoru Xa zahrnující kontakt sloučeniny obecného vzorce I v množství inhibujícím faktor Xa s médiem obsahujícím faktor Xa. Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje způsob inhibice tvorby trombinu zahrnující kontakt sloučeniny obecného vzorce I v množství inhibujícím faktor Xa s médiem obsahujícím faktor Xa.
Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje způsob léčby lidského či živočišného pacienta trpícího stavy nebo podrobeného stavům, které lze zlepšit podáním inhibitoru faktoru Xa, například stavy, které se popisují výše, zahrnující podání tomuto pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I. Účinné množství znamená množství sloučeniny podle tohoto vynálezu účinné při inhibici faktoru Xa, které tak poskytuje požadovaný léčebný účinek.
V rámci tohoto vynálezu se též poskytují farmaceutic319
ké prostředky obsahující alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou či potahem.
V praxi se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat parenterálně, intravenózně, subkutánně, intramuskulárně, do tlustého střeva, nasálně, intraperitoneálně, rektálně či perorálně.
Produkty podle tohoto vynálezu se mohou poskytovat ve formách umožňujících podávání nejvhodnějším způsobem a tento vynález se též vztahuje k farmaceutickým prostředkům obsahujících alespoň jeden produkt podle tohoto vynálezu, který je vhodný pro použití v humánním či veterinárním lékařství. Tyto prostředky se mohou připravit podle obvyklých způsobů s použitím jednoho či více farmaceuticky přijatelných adjuvantních či pomocných látek. Adjuvantní látky zahrnují mimo jiné zřeďovací látky, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla. Prostředky se mohou poskytovat ve formě tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků či suspenzí, roztoků pro injekce, elixírů či sirupů a mohou obsahovat jeden nebo více prostředků zvolených ze skupiny zahrnující sladidla, příchutě, barviva či stabilizátory pro obdržení farmaceuticky přijatelných prostředků.
Volba vehikula a obsahu aktivní složky ve vehikulu se obecně určují v souladu s rozpustností a chemickými vlastnostmi přípravku, konkrétním způsobem podávání a opatřeními, která je třeba plnit ve farmaceutické praxi. Například lze pro přípravu tablet použít pomocné látky, jako je laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfat a rozvolňovadla, jako je škrob, alginové kyseliny a určité komplexní silikáty ve spojení s mazivy, jako je stearat hořečnatý, • · • · · 9
- 320 9999 99 9 9
9999 99 9 9999
999999 9 999 99 9 laurylsulfát sodný a mastek. Pro přípravu tobolek je výhodné použít laktózy a vysokomolekulárních polyethylenglykolů. Použité vodné suspenze mohou obsahovat emulgační prostředky nebo prostředky usnadňující tvorbu suspenze. Lze též použít zřeďovací látky, jako je sacharóza, ethanol, polyethylenglykol, propylenglykol, glyeerol a chloroform nebo jejich směsi .
Pro parenterální použití se používají emulze, suspenze či roztoky produktů podle tohoto vynálezů v rostlinném oleji, například v sezamovém oleji, podzemnicovém oleji či olivovém oleji nebo vodno-organické roztoky, jako je voda a propylenglykol, organické estery pro injekční použití, jako je ethyloleat i sterilní vodné roztoky farmaceuticky přijatelných solí. Roztoky solí produktů podle tohoto vynálezu jsou zvláště užitečné pro podávání v intramuskulární či subkutánní injekci. Vodné roztoky, které též obsahují roztoky solí v čisté destilované vodě, se mohou použít pro intravenózní podávání s podmínkou, že se jejich pH vhodným způsobem upraví, že jsou pečlivě pufrované a že je zajištěno, aby byly isotonické, pomocí dostatečného množství glukózy nebo chloridu sodného a že se sterilizují zahříváním, ozařováním nebo mikrofiltrací.
Vhodné přípravky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit konvenčními způsoby. Například se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu rozpustit nebo suspendovat ve vhodné nosné látce pro použití v zařízení pro vytváření mlhy nebo v suspenzi či v aerosolovém roztoku nebo se mohou absorbovat ve vhodném pevném nosiči nebo adsorbovat na tomto nosiči pro použití v zařízeni pro inhalaci suchého prášku.
- 321 - ·· ·· ·· · · ···· » · · · · ····· · ® ·
Pevné prostředky pro rektální podávání zahrnují čípky formulované v souladu se známými způsoby a obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Procentický obsah aktivní látky v prostředcích podle tohoto vynálezu se může měnit a měl by vytvářet podíl umožňující dosažení vhodného dávkování. Je zřejmé, že lze současně podávat několik jednotkových dávkových forem. Použitou dávku určí lékař a její hodnota závisí na požadovaném terapeutickém účinku způsobu podávání a trvání léčby a stavu pacienta. U dospělého jsou dávky obecně od zhruba 0,01 do zhruba 100, přednostně od zhruba 0,01 až zhruba 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně při inhalaci, od zhruba 0,01 do zhruba 100, přednostně 0,1 až 70, zejména 0,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně při perorálním podávání a od zhruba 0,01 do zhruba 50, přednostně 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně při intravenózním podávání. V každém konkrétním případu se dávky stanoví ve shodě s faktory charakteristickými pro subjekt, který se má léčit, jako je stáří, hmotnost, celkový zdravotní stav a další vlastnosti, které ovlivňují účinnost léčivého přípravku.
Přípravky podle tohoto vynálezu se mohou podávat tak často, jak je třeba, pro obdržení požadovaného terapeutického účinku. Někteří nemocní mohou vykazovat rychlou odpověď na vyšší či nižší dávku a mohou nalézat mnohem slabší udržovací dávky jako přiměřené. Pro jiné nemocné může nastat nezbytnost dlouhodobé léčby při podávání 1 až 4 dávek denně v souladu s fyziologickými požadavky každého konkrétního pacienta. Obecně se může účinný přípravek podávat perorálně 1 až 4x denně. Je samozřejmé, že pro jiné pacienty bude třeba předepisovat ne více než jednu či dvě dávky denně.
• · • · • · · · • ·
- 322
Sloučenina podle tohoto vynálezu se též může formulovat pro užívání ve spojení s dalšími terapeutickými prostředky nebo ve spojení s použitím terapeutických způsobů pro působení na farmaceutické stavy, které se mohou zlepšovat aplikací sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde popisuje .
Sloučenina podle tohoto vynálezu se může používat v kombinaci s jakýmkoliv antikoagulačním, protidestičkovým, antitrombotickým či fibrinolytickým prostředkem. Pacienti jsou často též léčeni před invazními postupy, po nich a během nich prostředky těchto skupin buď pro bezpečné provedení invazivního postupu nebo pro zabránění škodlivých účinků tvorby trombů. Některé příklady skupin prostředků známých jako antikoagulační, protidestičkové, antitrombotické či profibrinolytické prostředky zahrnuji jakoukoliv formulaci heparinu, nízkomolekulárních heparinů, pentasacharidů, antagonistů fibrinogenových receptorů, trombinových inhibitorů, inhibotorů faktoru Xa nebo inhibitorů faktoru Vila.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou použít v kombinaci s jakýmkoliv antihypertenzním prostředkem nebo prostředkem regulujícím cholesterol či lipidy nebo současně při léčbě restenózy, aterosklerózy nebo vysokého krevního tlaku. Některé příklady prostředků, které lze použít v kombinaci se sloučeninou podle tohoto vynálezu při léčbě vysokého tlaku, zahrnují sloučeniny následujících skupin: beta-blokátory, inhibitory ACE, antagonisty vápníkových kanálků a antagonisty alfa-receptorů. Některé příklady prostředků, které jsou použitelné v kombinaci se sloučeninou podle tohoto vynálezu při léčbě zvýšených hladin cholesterolu nebo narušené regulace hladiny lipidů, zahrnují sloučeniny, o kterých je známo, že jsou inhibitory reduktazy HMGCoA, • · • · • ·
0*0 · · · ····
..... · 0 · 0 0 0 « V·#·*# 0 000 00 0 ·· 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- 323 - ............
sloučeniny fibrátové skupiny.
Je třeba chápat, že tento vynález zahrnuje kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu s alespoň jedním prostředkem výše popsané terapeutické skupiny.
Sloučeniny v rámci tohoto vynálezu vykazují význačné farmakologické účinky podle zkoušek popsaných v literatuře a níže, o kterých lze předpokládat, že jejich výsledky korelují s farmakologickou účinností u lidí a jiných savců.
Enzymatické zkoušky
Schopnost sloučeniny podle tohoto vynálezu působit jako inhibitor faktoru Xa, trombinu, trypsinu, aktivátoru tkáňového plasminogenu (t-PA), aktivátoru urokinasového plasminogenu (u-PA), plasminu a aktivovaného proteinu C se hodnotí stanovením koncentrace inhibitoru, který způsobuje 50% ztrátu aktivity enzymu (ICso) při použití vyčištěných enzymů.
Veškeré zkoušky s enzymy se provádějí při teplotě místnosti v 96-jamkových titračních deskách s použitím konečné koncentrace enzymů 1 nM. Koncentrace faktoru Xa a trombinu se stanoví titrací aktivního místa a koncentrace všech ostatních enzymů se zakládají na koncentraci proteinu dodaného výrobcem. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se rozpustí v dimethylsulfoxidu, zředí příslušnými pufry a rozbor se provádí při maximální konečné koncentraci DMSO 1,25 %. Zředěné sloučeniny se přidávají do jamek obsahujících pufr a enzym, které se ponechají po dobu 5 až 30 min pro předběžné dosažení rovnováhy. Enzymatické reakce se spouští přídavkem substrátu a zbarvení vznikající hydrolýzou
• · ·
- 324 peptidové-p-nitroanilidových substrátů se nepřetržitě sledují po dobu 5 min při 405 nm na zařízení pro odečítání mikrodesek Vmax (Molecular Devices). Za těchto podmínek se používá ve všech rozborech méně než 10 % substrátu. Počáteční rychlosti se měří pro výpočet množství inhibitoru, které způsobuje 50% snížení kontrolní rychlosti (ICso). Zdánlivé hodnoty Ki se poté stanoví z Chengovy-Prusoffovy rovnice (ICso = Ki [1 + [S]/Km] za předpokladu kompetitivní inhibiční kinetiky.
Další rozbor in vitro se může použít pro vyhodnocení účinnosti sloučeniny podle tohoto vynálezu v normální lidské krevní plazmě. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas je zkouška srážení založená na krevní plazmě, která spočívá na vytváření faktoru Xa in šitu, jeho zabudování do protrombinázového komplexu a následné tvorbě trombinu a fibrinu, která v konečné fázi vede k vytváření sraženiny, která je konečným výsledkem zkoušky. Tato zkouška se v současné době používá klinicky pro monitorování účinků ex vivo běžně používaného antikoagulačního léku heparinu stejně tak jako stejně působících antitrombinových prostředků, které jsou předmětem klinického hodnocení. Proto se aktivita této zkoušky in vitro uvažuje jako náhradní markér antikoagulační aktivity in vivo.
Zkouška srážení na základě krevní plazmy
Aktivované parciální tromboplastinové srážecí časy se stanoví vždy na dvou paralelních vzorcích na přístroji MLA Electra 800. Objem 100 μΐ citratové normální lidské půlované plazmy (George King Biomedical) se přidá do kyvety obsahující 100 μΐ sloučeniny podle tohoto vynálezu v pufru Tris/NaCl (pH 7,5) a umístí se do přístroje. Po období 3 min * · a · ·· · · « · · a··· · · · · · · · * · ··· ·· · a a a · · a * a · a · a a » a a a zahřívání přístroj automaticky přidá 100 μΐ aktivovaného cefaloplatinového činidla (Actin, Dade) a poté 100 μΐ 0,035 M roztoku chloridu vápenatého pro zahájení srážecí reakce. Vytváření sraženiny se určuje spektrofotometricky a vyjadřuje v jednotkách času s. Schopnost sloučeniny se vyjadřuje kvantitativně jako koncentrace požadovaná pro zdvojnásobení kontrolního srážecího času naměřeného s lidskou plazmou bez přidání sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Sloučenina podle tohoto vynálezu se též může hodnotit ohledně její antitrombotické účinnosti in vivo na dvou zavedených zvířecích experimentálních modelech akutní vaskulární trombózy. Králičí model trombózy jugulární vény a krysí model trombózy karotidy se používají pro průkaz antitrombotické aktivity těchto sloučenin v jednotlivých živočišných modelových příkladech lidské venózní trombózy, respektive arteriální trombózy.
Experimentální model králičí venózní trombózy in vivo
Toto je dobře charakterizovaný model venózní trombózy bohaté fibrinem, jehož validita je známá z literatury a který je citlivý na několik antikoagulačních léků včetně heparinu (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, 0. Nordfang, P. B. Ostergaard, J., Peterson,
G. Nielsen a U. Hedger, Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994). Účelem použití tohoto modelu je vyhodnotit schopnost sloučeniny zabránit tvorbě venózních trombů (sraženin) in vivo vytvářených v místě poranění a částečné stáze v jugulární žíle.
Bílí samci a samice králíků novozélandského plemene
- 326 ·· ·· • · · ·
0 0 0 • 0 ·« 0
0· 0 0 · 0
0 0 0 0 « • 0 0 0 «0 · ·
ο hmotnosti 1,5 až 2 kg se uvedou do narkózy 35 mg/kg ketaminu a 5 mg/kg xylazinu v objemu 1 ml/kg (intramuskulárně). Do pravé jugulární vény se zavede kanyla pro infuzi anestetika (ketamin/xylazin 17/2,5 mg/kg/h při průtoku zhruba 0,5 ml/h) a pro podávání zkoušených látek. Pravá karotida se opatří kanylou pro záznam arteriálního krevního tlaku a odběr vzorků krve. Tělesná teplota se udržuje na 39 °C s použitím zařízení GAYMAR T-PUMP. Levá externí jugulární véna se izoluje a všechny postranní větve podél exponovaných 2 až 3 cm cévy se odpojí. Vnitřní jugulární véna se opatří kanylou těsně nad rozvětvením jugulární vény a špička kanyly se posune v proximálním směru jugulární vény. Úsek vény 1 cm se izoluje netraumatickými vaskulárními svorkami a vytvoří se relativní stenóza ligaturou okolo vény jehlou 18G těsně pod nejdistálnější svorkou. To vytváří oblast sníženého průtoku a částečného městnání v místě poškození. Izolovaný úsek se jemně promyje fyziologickým roztokem 2x až 3x kanylou ve vnitřní jugulární žíle. Poté se izolovaný úsek naplní 0,5 ml 0,5% polyoxyethylenetheru (W-l) na dobu 5 min. W-l je detergent, který naruší výstelku úseku tvořenou endotheliálními buňkami a tím vytvoří trombogenní povrch pro vznik sraženiny. Po 5 min se W-l z úseku odebere a úsek se jemně opět promyje 3x fyziologickým roztokem. Vaskulární svorky se poté odstraní a obnoví se průtok krve touto částí cévy. Sraženina se ponechá narůstat po dobu 30 min a poté se véna prořízne pod ligaturou vytvářející stenózu a prohlédne ohledně průtoku krve (nepřítomnost průtoku krve se zaznamená jako úplná okluze). Celý izolovaný segment žíly se poté podváže a vytvořená sraženina se odstraní a zváží (hmotnost za vlhka). Účinek zkoušených látek na konečné hmotnosti sraženiny se použije jako primární výstup. Zvířata se udržují po dobu dalších 30 min pro obdržení konečné farmakodynamické míry antikoagulace. Podávání léku se zahájí 15 min před poraněním • · • · · ·
- 327 • · · · fe fefe · • · 9 99
9 9 cévy s W-l a pokračuje v průběhu vytváření a zrání sraženiny. Odeberou se tři vzorky krve (po 3 ml) pro vyhodnocení hemostatických parametrů: jeden před podáním W-l, druhý 30 min po odstranění vaskulárních svorek a třetí při ukončení pokusu. Antitrombotická účinnost se vyjadřuje jako snížení konečné hmotnosti sraženiny pro přípravky ošetřené sloučeninou podle tohoto vynálezu vzhledem ke kontrolním zvířatům ošetřeným vehikulem.
Experimentální model krysí arteriální trombózy in vivo
Antitrombotická účinnost inhibitorů faktoru Xa proti arteriální trombóze bohaté na destičky se může vyhodnotit s použitím dobře charakterizovaného krysího modelu trombózy karotidy indukované chloridem železnatým (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venouš Thrombosis, W. A. Schumacher, C. L. Heran, T. E. Steinbacher, S. Youssef a M. L. Ogletree, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993), Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K. D. Kurtz, B. W. Main a G. E. Sandusky, Thrombosis Research, 60., 269-280 (1990), The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model,
R. J. Broersma, L. W. Kutcher a E. F. Heminger, Thrombosis Research, 64, 405-412 (1991). Tento model se široce používá pro vyhodnocení antitrombotického potenciálu řady přípravků včetně heparinu a přímo působících inhibitorů trombinu.
Krysy Sprague Dawley 375 až 450 g se anestetizují sodnou solí pentobarbitalu (50 mg/kg intraperitoneálně). Při dosažení přijatelné hladiny anesteze se ventrální povrch krku oholí a připraví pro aseptický chirurgický výkon. Připojí se elektrody elektrokardiogramu a svod II se monitoruje ··
- 328 • 4 4 •4 4 • 444
9
4 4 4
4 4 ·
4 4 4 • 4 4 ·
44 po celou dobu pokusu. Do pravé femorální vény a artérie se zavede kanyla s trubičkou PE-50 pro podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu a pro obdržení vzorků krve, respektive monitorování krevního tlaku. Na ventrální straně krku se provede incize podél středové čáry. Trachea se exponuje a intubuje trubičkou PE-240 pro zajištění průchodnosti dýchacích cest. Pravá karotida se izoluje a pro usnadnění instrumentace se umístí okolo cévy stehy hedvábím 4-0. Okolo cévy se umístí elektromagnetická sonda pro měření průtoku (vnitřní průměr 0,95 až 1,0 mm). Distálně k sondě se pod cévu umístí proužek parafilmu 4x4 mm pro její izolaci od obklopující svaloviny. Po provedeni základních měření průtoku se umístí proužek filtračního papíru 2x5 mm nasycený 35% roztokem chloridu železnatého na vršek cévy směrem po proudu od sondy na dobu 10 min a poté se odstraní. Předpokládá se, že chlorid železnatý difunduje do úseku artérie a způsobuje deendotelizaci, která vede k akutnímu vytvářeni trombu. Po aplikaci papíru nasáklého chloridem železnatým se monitoruje krevní tlak, průtok krve karotidou a srdeční tepová frekvence po dobu pozorování 60 min. Po okluzi cévy (definované jako dosažení nulového průtoku krve) nebo 60 min po aplikaci filtračního papíru, pokud se udržuje průchodnost, se artérie podváže proximálně a distálně k oblasti poškození a provede se excize cévy. Trombus se odstraní a ihned zváží a zaznamená se zjištěná hodnota jako primární výstup studie.
Po chirurgické instrumentaci se odebere kontrolní vzorek krve (Bl). Veškeré vzorky krve se odebírají z arteriálního katetru a přidá se citrát sodný pro zabránění srážení. Po každém vzorku krve se katetr promyje 0,5 ml 0,9% fyziologického roztoku. Sloučenina podle tohoto vynálezu se podává intravenózně počínaje 5 min před apikací chloridu železnatého. Čas mezi aplikací chloridu železnatého a doby, ve • · 9 · 99 9 9999
9999 99 9 9999
999999 * 99« 99 9
- 329 které se dosahuje nulový průtok krve karotidou, se zaznamená jako čas do okluze (TTO). Pro cévy, které se neokludují během 60 min se přidělí hodnota TTO 60 min. 5 min po aplikaci chloridu železnátého se odebere druhý vzorek krve (B2). Po 10 min expozice chloridu železnatého se filtrační papír odstraní z cévy a zvíře se monitoruje po zbytek doby experimentu. Při dosažení nulového krevního průtoku se odebere třetí vzorek krve (B3) a sraženina se odstraní a zváží. Měření času krvácivosti se provede na bříšcích prstů přední končetiny ve stejné době, ve kterých se odebírají vzorky krve. Koagulační profily zahrnující aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a protrombinový čas (PT) se provádějí se všemi vzorky. V některých případech lze sloučeninu podle tohoto vynálezu podat perorálně. Krysy se drží v ruce standardním způsobem a sloučenina se podává žaludeční sondou s použitím ohnuté dávkovači jehly 18 (objem 5 ml/kg). 15 min po podávání do žaludku se zvíře podrobí anestezi a intrumentaci, jak se popisuje výše. Pokusy se poté provedou podle výše popsaného protokolu.
Jako příklad lze uvést sloučeninu 184, která vykazuje hodnoty K± 27,0 nM, 1,72 μΜ a 2,71 μΜ pro zkoušky s faktorem Xa, trypsinem respektive trombinem. Sloučenina 45 vykazuje hodnoty K± 94,0 nM, 129 nM a 477 nM pro zkoušky s faktorem Xa, trypsinem respektive trombinem. Sloučenina 167 vykazuje hodnoty K± 19,0 nM, 46 nM a 1,228 μΜ pro zkoušky s faktorem Xa, trypsinem respektive trombinem.
Ztělesnění tohoto vynálezu jsou možná v jiných specifických formách bez odchýlení od jeho smyslu či základních vlastností.

Claims (39)

1. Sloučenina obecného vzorce ve kterém
----je jednoduchá nebo dvojná vazba,
R& je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo aminoskupina,
Rx a R2 jsou atomy vodíku nebo společně vytvářejí =NRg,
R3 je atom vodíku, skupina -CO2R6, -C(O)Re, -CONReRs,
-CH OR nebo -CH SR ,
2 7 2 7 9
R4 je atom vodíku, alkylová skupina, Q-alkylová skupina nebo thioheterocyklylová skupina nebo skupina obecného vzorce je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 ·
99 99
- 331
99 99 • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 999 9
9 9 9
99 99 skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklenylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina, arylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina, heteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina, kondenzovaná heterocyklylheteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina, heteroaralkenylová skupina, aralkinylová skupina nebo heteroaralkinylová skupina,
Re je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,
R? je atom vodíku, nižší alkylová skupina, Ar-(nižší alkylová skupina), nižší acylová skupina, aroylová skupina nebo heteroaroylová skupina,
Rs je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,
Rg je atom vodíku, skupina Rlo°2 c-ř RiO 0-' hydroxylová skupina, kyanoskupina, RloC0-, HCO-, nižší alkylová skupina, nitroskupina nebo skupina YlaY2aN-,
332
99 99 • · 9 · • 9 9 9 9
9 9 999 9 9 • 9 ·9
99 99 «· ·<·· ·· • 9 9 9 • 9 9 ·
9 9 9 9 • 9 9 ·
99 99
Rio je alkylová skupina, aralkylová skupina nebo heteroaralkylová skupina, a y2a jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina,
A a B jsou atom vodíku nebo společně představují vazbu,
Q je skupina R_,0- nebo R^S- nebo Υ1Υ2Ν-, γχ a ya jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina a aralkylová skupina nebo jeden jeden ze substituentů Y1 a Y2 je acylová nebo aroylová skupina a druhý z Yx a Y2 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina a aralkylová skupina,
Ar je arylová skupina nebo heteroarylová skupina a n je 0, 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které ---- je jednoduchá vazba, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
3. Sloučenina podle nároku 1, ve které------z je dvojná vazba, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
4. Sloučenina podle nároku 1, ve které R& je atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát • · ·» • · · · • · · · • · · · · • · · ·
- 333 ·· ·* • · « · · • · · · » • · ··· · · či její prekurzor.
5. Sloučenina podle nároku 1, ve které R& je hydroxylová skupina nebo aminoskupina, přednostněji hydroxylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
6. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ a R^ spolu tvoří =NR^, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
7. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rx a R^ spolu tvoří =NH, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
8. Sloučenina podle nároku 1, ve které R3 je atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
9. Sloučenina podle nároku 1, ve které R3 je skupina -CO R , -C(O)R , -CH OR nebo -CH SR , nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
10. Sloučenina podle nároku 1, ve které R3 je skupina -CO R , -CH OR nebo -CH SR , nebo její farmaceuticky přija2 6 2 7 2 *7 telná sůl, její solvát či její prekurzor.
11. Sloučenina podle nároku 1, ve které R3 je skupina -CO2R6 nebo -CH^OR^, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
12. Sloučenina podle nároku 1, ve které R3 je -CO2R6 a Re je nižší alkylová skupina, nebo její farmaceuticky při00 0000
- 334 0» »0 * 0 0 0 » 0 0 ·
I 0 0*· » · «
0« ·♦
0 · ··
00 ·«
0 0 « 0 • ·· 0
0 0 0 « ® < 0 0 «
00 *· jatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
13- Sloučenina podle nároku 1, ve které R3 je skupina -CH OR nebo -CH SR a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
14. Sloučenina podle nároku 1, ve které R je atom vodíku, alkylová skupina nebo Q-alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
15. Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 je nižší alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce ve kterém A a B jsou atomy vodíku a n je 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
16. Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 je Q alkylová skupina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
17. Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 je R?O• *
- 335 • · · • · • · · · ·· ·· (nižší alkylová skupina), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
18. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ je thioheterocyklylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
19. Sloučenina podle 1, ve které Rs je alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklenylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina, kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina, kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina, kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina, heteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina, kondenzovaná heterocyklylheteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, aralkenylová skupina, heteroaralkenylová skupina, aralkinylová skupina nebo heteroaralkinylová skupina, kde preferovanější skupiny jsou kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklylarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina, kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina, kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina, kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina nebo kondenzovaná heterocyklylheteroarylová skupina, nebo její její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její pre00 00 • 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0
0* 00 • 0 »0 • 0 0 · • 0 0 * • 0 000 • · 0 • 0 00 • 0 000 0
0 0 ·
0 0 0 0 0 0 • · · · • 0 00
- 336 kurzor.
20. Sloučenina podle nároku 1, ve které R5 je cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina nebo aralkinylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
21. Sloučenina podle nároku 1, ve které R5 je arylová skupina nebo heteroarylová skkupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
22. Sloučenina podle nároku 1, ve které R5 je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
23. Sloučenina podle nároku 1, ve které R5 je fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, fenylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná fenylovou skupinou nebo heteroarylová skupina případně substituovaná heteroarylovou skupinou, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
24. Sloučenina podle nároku 1, ve které R6 je nižší alkylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
25. Sloučenina podle nároku 1, ve které Q je skupina RyO-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
26. Sloučenina vybraná ze souboru sestávajícího z • 4 «4 44
4 4 4 »
4 4 4 «
4 4 4 4
4 4 4 4
4· 44 • 4 * 4 • · 4 ·
4 · 4·· «4 4 «4 44 • 4 4444
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
44 44
- 337 -
27. Sloučenina podle nároku 1, ve které R? je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
28. Sloučenina podle nároku 1, ve které R? je Ar(nižší alkylová skupina) nebo heteroaroylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
29. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rg je atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
30. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rg je atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
31. Sloučenina podle nároku 1, ve které A, B, Rg a Rg jsou atomy vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
32. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rlo je nižší alkylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
33. Sloučenina podle nároku 1, ve které n je 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její preAA ····
---- A A « ••AA AA A AAA
AAAA AA A AAA
A A AAA A A A AAA A A
A· A AAAA AAA
- 338 kurzor.
34. Sloučenina podle nároku 1, ve které zbytek je v poloze meta k poloze připojení fenylového zbytku ke zbytku její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
35. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ra je hydroxylová skupina nebo aminoskupina, která je v poloze para vzhledem ke zbytku f který je v poloze meta k poloze připojení fenylového zbytku ke
R.
zbytku NRgCORs , nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
36. Sloučenina podle nároku 35, ve které Ra je hydro xylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jej solvát či její prekurzor.
• · ·« 404444 0· ·· • 4*4 44 4 ·44· • 444 ·· · 0 0 0 · • 0 444 ·· 4 444 44 4
44 · 0044 4444
- 339
37. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ar je arylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
38. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ar je fenylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, její solvát či její prekurzor.
39. Sloučenina podle nároku 1, která je:
CZ0064799A 1997-06-27 1998-06-26 Substituované N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]propylamidy CZ299399B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/884,405 US6080767A (en) 1996-01-02 1997-06-27 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ64799A3 true CZ64799A3 (cs) 2000-06-14
CZ299399B6 CZ299399B6 (cs) 2008-07-16

Family

ID=25384556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0064799A CZ299399B6 (cs) 1997-06-27 1998-06-26 Substituované N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]propylamidy

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6080767A (cs)
EP (1) EP0931060B1 (cs)
JP (1) JP4107687B2 (cs)
KR (1) KR100567148B1 (cs)
CN (1) CN1221529C (cs)
AP (1) AP1061A (cs)
AT (1) ATE449759T1 (cs)
AU (1) AU741173B2 (cs)
BG (1) BG64867B1 (cs)
BR (1) BR9806060B1 (cs)
CA (1) CA2264556C (cs)
CZ (1) CZ299399B6 (cs)
DE (1) DE69841300D1 (cs)
DK (1) DK0931060T3 (cs)
EA (1) EA002358B1 (cs)
ES (1) ES2335825T3 (cs)
HU (1) HU228982B1 (cs)
IL (1) IL128653A (cs)
NO (1) NO314758B1 (cs)
OA (1) OA10981A (cs)
PL (1) PL191115B1 (cs)
PT (1) PT931060E (cs)
SI (1) SI0931060T1 (cs)
SK (1) SK286615B6 (cs)
UA (1) UA66346C2 (cs)
WO (1) WO1999000356A1 (cs)
ZA (1) ZA985664B (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
WO2000047554A2 (en) * 1999-02-11 2000-08-17 Cor Therapeutics Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
DE10012732A1 (de) * 2000-03-18 2001-09-20 Aventis Behring Gmbh Thrombin-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
GB0108903D0 (en) * 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
NZ525921A (en) 2001-01-26 2005-06-24 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
CA2434430A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Harry R. Davis The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
US20020183519A1 (en) * 2001-03-13 2002-12-05 Herbert Nar Antithrombotic carboxylic acid amides
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
WO2003026643A2 (en) 2001-09-21 2003-04-03 Schering Corporation Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
RU2309951C2 (ru) 2002-02-12 2007-11-10 Смитклайн Бичем Корпорейшн Производные никотинамида, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и применение
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1394159A1 (fr) * 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2004043456A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination
CA2507707C (en) 2002-12-03 2011-06-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
GB0230162D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Metris Therapeutics Ltd Compounds useful in inhibiting angiogenesis
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
WO2004081004A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
MXPA05009501A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
ATE406364T1 (de) 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
EP1669348A4 (en) * 2003-09-30 2009-03-11 Eisai R&D Man Co Ltd NEW ANTIPILIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
BRPI0508230A (pt) * 2004-03-30 2007-07-17 Chiron Corp derivados de tiofeno substituìdo como agentes anti-cáncer
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
US7563780B1 (en) * 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
JP4874958B2 (ja) 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
TR201900548T4 (tr) * 2006-06-26 2019-02-21 Akebia Therapeutics Inc Prolil hidroksilaz inhibitörleri ve kullanım yöntemleri.
WO2008035726A1 (fr) * 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Dérivé de pyridine substitué par un cycle hétéroaryle, et agent antifongique le comprenant
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
CN102702185A (zh) * 2007-04-27 2012-10-03 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的盐的结晶
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
CN110483499A (zh) 2009-11-05 2019-11-22 圣母大学 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法
CN102869661B (zh) * 2010-03-18 2015-08-05 韩国巴斯德研究所 抗感染化合物
AU2012234323A1 (en) 2011-03-29 2013-10-17 Sanofi Otamixaban formulations with improved stability
PL2691371T3 (pl) * 2011-03-29 2015-08-31 Sanofi Sa Sól kwasu benzoesowego otamiksabanu
WO2013014204A2 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
US9120776B2 (en) 2011-09-22 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
WO2017049321A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Miller Marvin J Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
CN1273128C (zh) * 1996-01-02 2006-09-06 阿温蒂斯药物公司 取代的n－[(氨基亚氨基甲基或氨基甲基)苯基]丙基酰胺

Also Published As

Publication number Publication date
BR9806060B1 (pt) 2010-06-29
OA10981A (en) 2001-11-01
ES2335825T3 (es) 2010-04-05
DK0931060T3 (da) 2010-03-29
ZA985664B (en) 1999-01-13
NO314758B1 (no) 2003-05-19
HUP0202655A3 (en) 2003-03-28
SI0931060T1 (sl) 2010-03-31
DE69841300D1 (de) 2010-01-07
PL331985A1 (en) 1999-08-16
AP9901467A0 (en) 1999-03-31
AU8177198A (en) 1999-01-19
SK286615B6 (sk) 2009-02-05
EP0931060B1 (en) 2009-11-25
WO1999000356A1 (en) 1999-01-07
BG64867B1 (bg) 2006-07-31
UA66346C2 (uk) 2004-05-17
HK1022685A1 (en) 2000-08-18
IL128653A0 (en) 2000-01-31
CA2264556A1 (en) 1999-01-07
EP0931060A4 (en) 2004-10-06
KR20000068367A (ko) 2000-11-25
JP4107687B2 (ja) 2008-06-25
CZ299399B6 (cs) 2008-07-16
CN1221529C (zh) 2005-10-05
EP0931060A1 (en) 1999-07-28
EA199900239A1 (ru) 1999-08-26
CA2264556C (en) 2009-12-01
BG103264A (en) 2000-01-31
JP2001500532A (ja) 2001-01-16
BR9806060A (pt) 1999-08-31
AP1061A (en) 2002-04-24
US6080767A (en) 2000-06-27
HUP0202655A2 (hu) 2002-11-28
NO990854L (no) 1999-04-23
HU228982B1 (en) 2013-07-29
NO990854D0 (no) 1999-02-23
KR100567148B1 (ko) 2006-04-04
ATE449759T1 (de) 2009-12-15
IL128653A (en) 2004-07-25
CN1236358A (zh) 1999-11-24
SK22099A3 (en) 2000-10-09
AU741173B2 (en) 2001-11-22
PT931060E (pt) 2010-02-05
PL191115B1 (pl) 2006-03-31
EA002358B1 (ru) 2002-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ64799A3 (cs) Substituované N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]­propylamidy
US6323227B1 (en) Substituted N-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
EP0906094B1 (en) Substituted n- (aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
JP7447080B2 (ja) Ｐａｄ４阻害剤としての置換チエノピロール
EP1425010B1 (en) Substituted indoles and their use as integrin antagonists
JP4495339B2 (ja) ピペリジニルおよびｎ−アミジノピペリジニル誘導体
CN113929674B (zh) 含1,4-二氢喹唑啉结构的化合物及其制备方法与应用
CA2390858C (en) N-acylpyrrolidin-2-ylalkylbenzamidine derivatives as inhibitors of factor xa
JP2003513957A (ja) 第Ｘａ因子の阻害剤としてのＮ−アシルピロリジン−２−イルアルキルベンズアミジン誘導体
UA46822C2 (uk) Дельта-кодек
HK1015762B (en) Butadiene derivatives and process for preparing thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180626