KR20000068367A - 치환된 ｎ-[(아미노이미노메틸 또는 아미노메틸)페닐]프로필아미드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인자 Xa를 억제하는 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 인자 Xa의 억제제를 투여함으로써 완화시킬 수 있는 상태로 고생하는 환자를 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

치환된 Ｎ-[(아미노이미노메틸 또는 아미노메틸)페닐]프로필 아미드{Substituted N-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides}
화합물(I)은 유용한 약리활성을 나타내며 따라서 약제학적 조성물중에 혼입시켜 특정 의과 질환 환자의 치료에 사용된다. 더욱 상세하게, 이들은 인자 Xa 억제제이다. 본 발명은 화합물(I), 화합물(I)을 함유하는 조성물, 및 인자 Xa 억제제를 투여함으로써 완화시킬 수 있는 질병으로 고생하거나 이러한 질병에 걸린 환자를 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
인자 Xa는 응집 캐스케이드에 있어서 두번째 효소이다. 유리 인자 Xa 및 프로트롬비나제 복합체중에 조립되어 있는 인자 Xa (인자 Xa, 인자 Va, 칼슘 및 인지질) 모두는 화합물(I)에 의해 억제된다. 인자 Xa의 억제는 억제제와 효소간의 직접적인 복합체 형성에 의해 수득되며 따라서 혈장 보조-인자 안티트롬빈 III과는 독립적이다. 효과적인 인자 Xa 억제는 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 인자 Xa 유발된 형성을 방지하는 목적한 효과가 성취되도록 화합물을 경구 투여, 연속적인 정맥내 주입, 볼러스 정맥내 투여 또는 기타 비경구적 투여 방식으로 투여함으로써 성취된다.
응집억제제 요법은 정맥 및 동맥 혈관계 둘다의 여러가지 혈전 질환의 치료 및 예방에 대한 처방이다. 동맥 시스템에서, 비정상적인 혈전의 형성은 주로 관상 동맥, 뇌 및 모세 혈관과 관련된다. 이들 혈관의 혈전성 폐색과 관련된 질환은 원칙적으로 심근경색 (AMI), 불안정한 앙기나, 혈전색전증, 혈전용해 요법 및 경피적 경구경 관상 혈관형성술 (PTCA)과 관련된 급성 혈관 폐색증, 일시적 허혈성 발작, 발작, 간헐성 파행증 및 관상 (CABG) 또는 모세 동맥의 바이패스 이식을 포함한다. 장기적인 응집억제제 요법이 또한 PTCA 및 CABG후 흔히 발생하는 혈관 구경 협소 (restenosis)를 방지하는데 유용할 수 있으며, 또한 장기간의 혈액투석 환자에 있어서 혈관 접근 개출을 유지하는데 유용하다. 정맥 혈관계의 경우, 병원성 혈전 형성은 주로 복부, 무릎 및 엉덩이 외과적 시술 (deep vein thrombosis, DVT)후 하부 사지의 정맥에서 주로 발생한다. DVT는 또한 폐 혈전색전증에 걸릴 위험이 더 높은 환자를 미리 처치할 수 있다. 전신계적 전염된, 혈관내 응혈이상증 (DIC)은 통상적으로 폐혈성 쇼크, 특정 바이러스 감염증 및 암동안 동맥 및 정맥 혈관 시스템 둘다에서 발생한다. 상기 질환은 수개의 기관 시스템의 미세혈관을 통해 생명을 위협하는 응괴의 형성을 초래하는, 응집 인자 및 이들의 혈장 억제제의 신속한 소모로 특징화된다. 상기 논의된 징후로는 모두는 아니나, 일부의, 응집억제제 요법이 보증되는 가능한 임상적 상태가 있다. 이 분야의 숙련가들은 급성 또는 만성적인 예방적 응집억제제 요법을 필요로하는 상황을 익히 알고 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭에 관한 것이다.
상기식에서
는 단일 또는 이중 결합이고;
Ra는 수소, 하이드록시 또는 아미노이며;
R1및 R2는 수소이거나 함께 =NR9이고;
R3은 수소, -CO2R6, -C(O)R6, -CONR6R6, -CH2OR7또는 -CH2SR7이며;
R4는 수소, 알킬, Q-알킬 또는 티오헤테로사이클릴이거나,의 그룹이고;
R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 융합된 아릴사이클로알킬, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 융합된 아릴사이클로알케닐, 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 융합된 아릴헤테로사이클릴, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴, 융합된 아릴헤테로사이클레닐, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐, 아릴, 융합된 사이클로알케닐아릴, 융합된 사이클로알킬아릴, 융합된 헤테로사이클릴아릴, 융합된 헤테로사이클레닐아릴, 헤테로아릴, 융합된 사이클로알킬헤테로아릴, 융합된 사이클로알케닐헤테로아릴, 융합된 헤테로사이클레닐헤테로아릴, 융합된 헤테로사이클릴헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아르알케닐, 아르알키닐 또는 헤테로아르알키닐이며;
R6는 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소, 저급 알킬, 아르(저급 알킬), 저급 아실, 아로일 또는 헤테로아로일이며;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
R9는 수소, R10O2C-, R10O-, HO-, 시아노, R10CO-, HCO-, 저급 알킬, 니트로 또는 Y1aY2aN-이며;
R10은 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고;
Y1a및 Y2a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
A 및 B는 수소이거나 함께 결합이고;
Q는 R7O-, R7S- 또는 Y1Y2N-이며;
Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬이거나, Y1및 Y2중 하나는 아실 또는 아로일이고 다른 하나는 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬이고;
Ar는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
상기 및 본 발명의 상세한 설명을 통하여 사용되는 바와 같이, 하기 용어들은 달리 언급하지 않는 한, 다음 의미를 갖는 것으로 이해하여야 한다:
〈정의〉
"환자"는 사람 및 다른 포유동물을 포함한다.
"알킬"은 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 15인 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄중의 탄소수가 1 내지 약 12이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬 그룹 1개 이상이 알킬 직쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 6임을 의미한다. 알킬 그룹은 할로, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 1개 이상으로 치환될 수 있다. 대표적인 알킬 그룹은 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실을 포함한다.
"알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 함유하며 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 15인 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄중의 탄소수가 2 내지 약 12이고; 더욱 바람직하게는 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬 그룹 1개 이상이 알케닐 직쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는, 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 4인 것을 의미한다. 알케닐 그룹은 할로 1개 이상으로 치환될 수 있다. 대표적인 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알키닐"은 탄소-탄소 삼중결합을 함유하며 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 15인, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄중의 탄소수가 2 내지 약 12인 것이고; 더욱 바람직한 것은 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 4인 것이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬 그룹 1개 이상이 직쇄 알키닐에 부착된 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는, 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 4인 것을 의미한다. 대표적인 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐 및 데시닐을 포함한다.
"사이클로알킬"은 탄소수 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10의 비-방향족 모노- 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환의 환원자수는 약 5 내지 약 6 이다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 "환 시스템 치환체" 1개 이상으로 임의 치환된다. 대표적인 모노사이클릭 사이클로알킬은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 대표적인 다중사이클릭 사이클로알킬은 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 탄소-탄소 이중결합 1개 이상을 함유하는, 탄소수 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 탄소수 약 3 내지 약 10의 비-방향족 모노- 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬렌 환의 환원자수는 약 5 내지 약 6 이다. 사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 "환 시스템 치환체" 1개 이상으로 임의 치환된다. 대표적인 모노사이클릭 사이클로알케닐은 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등이 있다. 대표적인 다중사이클릭 사이클로알케닐은 노르보르닐레닐이다.
"헤테로사이클레닐"은 환 시스템중의 원자 1개 이상이 탄소를 제외한 원소, 예를 들면 질소, 산소 또는 황 원자이고, 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 1개 이상 함유하는, 환원자수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환의 환원자수는 약 5 내지 약 6 이다. 헤테로사이클레닐 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 환 시스템 치환체 1개 이상으로 임의로 치환되며, 여기서 "환 시스템 치환체"는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화된다. 대표적인 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹은 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등을 포함한다. 대표적인 옥사헤테로사이클레닐 그룹은 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐 등을 포함한다. 대표적인 다중사이클릭 옥사헤테로사이클레닐 그룹은 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 대표적인 모노사이클릭 티아헤테로사이클레닐 환은 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 환 시스템중의 원자 1개 이상이 탄소를 제외한 원소, 예를들어, 질소, 산소 또는 황인, 환원자수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로사이클릴의 환원자수는 약 5 내지 약 6 이다. 헤테로사이클릴 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 "환 시스템 치환체" 1개 이상으로 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화된다. 대표적인 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환은 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"아릴"은 탄소수 6 내지 약 14, 바람직하게는 약 6 내지 약 10의 방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 "환 시스템 치환체" 1개 이상으로 임의로 치환된다. 대표적인 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 환 시스템중 원자 1개 이상이 탄소를 제외한 원소, 예를 들면 질소, 산소 또는 황인, 환 원자수 약 5 내지 약 14, 바람직하게는 약 5 내지 10의 방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴의 환원자수는 약 5 내지 약 6이다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 "환 시스템 치환체" 1개 이상으로 임의로 치환된다. 헤테로아릴 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 환원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 대응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 대표적인 헤테로아릴은 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1,-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
"융합된 아릴사이클로알케닐"은 사이클로알케닐 분획으로부터 수소 원자를 제거함으로써 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 및 사이클로알케닐로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴사이클로알케닐로는 아릴이 페닐이고 사이클로알케닐이 약 5 내지 약 6개의 환원자로 이루어진 것이다. 융합된 아릴사이클로알케닐은 1개 이상의 환 시스템 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 "환 시스템 치환체"는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 대표적인 융합된 아릴사이클로알케닐은 1,2-디하이드로나프틸렌, 인덴 등을 포함하며, 모체 부위에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통하여 이루어진다.
"융합된 사이클로알케닐아릴"은 아릴 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴사이클로알케닐로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 대표적인 융합된 사이클로알케닐아릴은 융합된 아릴사이클로알케닐에 대해 본 명세서에 기술된 바와 같지만, 모체 잔기에 대한 결합이 방향족 탄소 원자를 통한다는 점이 상이하다.
"융합된 아릴사이클로알킬"은 사이클로알킬 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 및 사이클로알킬로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴사이클로알킬은 아릴이 페닐이고 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환원자로 이루어진 것이다. 융합된 아릴사이클로알킬은 환 시스템 치환체 1개 이상으로 임의로 치환되며, 여기서 "환 시스템 치환체"는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 대표적인 융합된 아릴사이클로알킬로는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등이 있으며, 여기서 모체 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
"융합된 사이클로알킬아릴"은 아릴 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴사이클로알킬로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 대표적인 융합된 사이클로알킬아릴은 융합된 아릴사이클로알킬 라디칼에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같으며, 모체 잔기에 대한 결합이 방향족 탄소 원자를 통한다는 점이 상이하다.
"융합된 아릴헤테로사이클레닐"은 헤테로사이클레닐 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 및 헤테로사이클레닐로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴헤테로사이클레닐은 아릴이 페닐이고 헤테로사이클레닐이 약 5 내지 약 6개의 환원자로 이루어진 것이다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부위앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 환원자로서 존재하는 것을 의미한다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐은 1개 이상의 환 시스템 치환체에 의해 임의로 치환되며, 여기서 "환 시스템 치환체"는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부위의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화된다. 대표적인 융합된 아릴헤테로사이클레닐은 3H-인돌리닐, 1H-옥소퀴놀릴, 2H-1-옥소이소퀴놀릴, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, 3,4-디하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함하며, 여기서 모체 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
"융합된 헤테로사이클레닐아릴"은 아릴 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴헤테로사이클레닐로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 대표적인 융합된 헤테로사이클레닐아릴은 융합된 아릴헤테로사이클레닐 라디칼에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은데, 모체 잔기에 대한 결합이 방향족 탄소 원자를 통하는 점이 상이하다.
"융합된 아릴헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릴 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴헤테로사이클릴은 아릴이 페닐이고 헤테로사이클릴이 약 5 내지 약 6개의 환원자로 이루어진 것이다. 헤테로사이클릴 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 환원자로서 존재하는 것을 의미한다. 융합된 아릴헤테로사이클릴은 1개 이상의 환 시스템 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 "환 시스템 치환체"는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 융합된 아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부위의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화된다. 대표적인 바람직한 융합된 아릴헤테로사이클릴 환 시스템은 프탈이미드, 1,4-벤조디옥산, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1H-2,3-디하이드로이소인돌릴, 2,3-디하이드로벤즈[f]이소인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[g]이소퀴놀리닐 등을 포함하며, 여기서 모체 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
"융합된 헤테로사이클릴아릴"은 헤테로사이클릴 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴헤테로사이클릴로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 대표적인 바람직한 융합된 헤테로사이클릴아릴 환 시스템은 융합된 아릴헤테로사이클릴에 대해 기술된 바와 같은데, 모체 잔기에 대한 결합이 방향족 탄소 원자를 통한다는 점이 상이하다.
"융합된 헤테로아릴사이클로알케닐"은 사이클로알케닐 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알케닐로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐은 헤테로아릴 및 사이클로알케닐이 각각 약 5 내지 약 6개의 환원자를 함유하는 것이다. 헤테로아릴 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 환원자로서 존재하는 것을 의미한다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐은 1개 이상의 환 시스템 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 "환 시스템 치환체"는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부위의 질소 원자는 대응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 대표적인 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐은 5,6-디하이드로퀴놀릴, 5,6-디하이드로이소퀴놀릴, 5,6-디하이드로퀴녹살리닐, 5,6-디하이드로퀴나졸리닐, 4,5-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5-디하이드로벤족사졸릴 등을 포함하며, 여기서 모체 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
"융합된 사이클로알케닐헤테로아릴"은 헤테로아릴 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐로부터 유래된 라디칼을 의미한다. 대표적인 융합된 사이클로알케닐헤테로아릴은 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐에 대해 본 명세서에 기술된 바와 같은데, 모체 잔기에 대한 결합이 방향족 탄소 원자를 통하는 것이 상이하다.
"융합된 헤테로아릴사이클로알킬"은 사이클로알킬 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알킬로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴사이클로알킬은 헤테로아릴의 환원자수가 약 5 내지 약 6 이고 사이클로알킬의 환 원자수가 약 5 내지 약 6인 것이다. 헤테로아릴의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 환원자로서 존재하는 것을 의미한다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬은 환 시스템 치환체 1개 이상으로 임의로 치환되며, 여기서 "환 시스템 치환체"는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부위의 질소 원자는 대응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 대표적인 융합된 헤테로아릴사이클로알킬은 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤족사졸릴, 1H-4-옥사-1,5-디아자나프탈렌-2-오닐, 1,3-디하이드로이미디졸-[4,5]-피리딘-2-오닐 등을 포함하며, 여기서 모체 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
"융합된 사이클로알킬헤테로아릴"은 헤테로아릴 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴사이클로알킬로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 대표적인 융합된 사이클로알킬헤테로아릴로는 융합된 헤테로아릴사이클로알킬에 대해 본 명세서에 기술된 바와 같은 것이며, 모체 잔기에 대한 결합이 방향족 탄소 원자를 통하는 점이 상이하다.
"융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐"은 헤테로사이클레닐 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클레닐로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 헤테로아릴의 환원자수가 약 5 내지 약 6 이고 헤테로사이클레닐의 환원자수가 약 5 내지 약 6인 것이다. 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 환원자로서 존재하는 것을 의미한다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 1개 이상의 환 시스템 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 "환 시스템 치환체"는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 헤테로아릴 부위의 질소 원자는 대응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부위의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화된다. 대표적인 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 7,8-디하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2-디하이드로[2,7]나프티리디닐, 6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 1,2-디하이드로-1,5-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,6-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,6-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,8-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-2,6-나프티리디닐 등을 포함하며, 여기서 모체 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
"융합된 헤테로사이클레닐헤테로아릴"은 헤테로아릴 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 대표적인 융합된 헤테로사이클레닐헤테로아릴은 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐에 대해 본 명세서에 기술한 바와 같으며, 모체 잔기에 대한 결합이 방향족 탄소 원자를 통한다는 것이 상이하다.
"융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릴 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써, 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴은 헤테로아릴의 환원자수가 약 5 내지 약 6이고 헤테로사이클릴의 환원자수가 약 5 내지 약 6인 것이다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부위 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 환원자로서 존재하는 것을 의미한다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴은 1개 이상의 환 시스템 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 "환 시스템 치환체"는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 부위의 질소 원자는 대응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부위의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화된다. 대표적인 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴은 2,3-디하이드로-1H-피롤[3,4-b]퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,7]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,6]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,3-b]인돌-3-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[2,7]나프티리딜, 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사[4,6]디아자나프탈레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 6,7-디하이드로[5,8]디아자나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,8]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[2,6]나프티리디닐 등을 포함하며, 여기서 모체 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
"융합된 헤테로사이클릴헤테로아릴"은 헤테로아릴 부위로부터 수소 원자를 제거함으로써, 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 대표적인 융합된 헤테로사이클릴헤테로아릴은 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴에 대해 본 명서서에 기술된 바와 같은 것이며, 모체 잔기에 대한 결합이 방향족 탄소 원자를 통하는 점이 상이하다.
"아르알킬"은 아릴 및 알킬이 상기한 바와 같은 아릴-알킬-그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 잔기를 함유한다. 대표적인 아르알킬 그룹은 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈렌메틸이 있다.
"아르알케닐"은 아릴 및 알케닐이 상기한 바와 같은 아릴-알케닐-그룹을 의미한다. 바람직한 아르알케닐은 저급 알케닐 잔기를 함유한다. 대표적인 아르알케닐 그룹은 2-펜에테닐 및 2-나프틸에테닐을 포함한다.
"아르알키닐"은 아릴 및 알키닐이 전술한 바와 같은 아릴-알키닐-그룹을 의미한다. 바람직한 아르알키닐은 저급 알키닐 잔기를 함유한다. 대표적인 아르알키닐 그룹은 펜아세틸레닐 및 나프틸아세틸레닐을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 전술한 바와 같은 헤테로아릴-알킬-그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 잔기를 함유한다. 대표적인 아르알킬 그룹은 피리딜메틸, 2-(푸란-3-일)에틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다.
"헤테로아르알케닐"은 헤테로아릴 및 알케닐이 전술한 바와 같은 헤테로아릴-알케닐-그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알케닐은 저급 알케닐 잔기를 함유한다. 대표적인 헤테로아르알케닐 그룹은 2-(피리드-3-일)에티닐 및 2-(퀴놀린-3-일)에티닐을 포함한다.
"헤테로아르알키닐"은 헤테로아릴 및 알키닐이 전술한 바와 같은 헤테로아릴-알키닐-그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알키닐은 저급 알키닐 잔기를 함유한다. 대표적인 헤테로아르알키닐 그룹은 피리드-3-일아세틸레닐 및 퀴놀린-3-일아세틸레닐을 포함한다.
"하이드록시알킬"은 알킬이 상기 정의된 바와 같은 HO-알킬-그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 대표적인 하이드록시알킬 그룹은 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸이 있다.
"아실"은 알킬 그룹이 상기한 바와 같은 H-CO- 또는 알킬-CO-그룹을 의미한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 대표적인 아실 그룹은 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 팔미토일을 포함한다.
"아로일"은 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-CO-그룹을 의미한다. 대표적인 그룹은 벤조일 및 1- 및 2-나프토일을 포함한다.
"헤테로아로일"은 헤테로아릴 그룹이 상기한 바와 같은 헤테로아릴-CO-그룹을 의미한다. 대표적인 그룹은 니코티노일 및 피롤-2-일카보닐 및 1- 및 2-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 상기한 바와 같은 알킬-O-그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-O-그룹을 의미한다. 대표적인 아릴옥시 그룹은 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬 그룹이 상기한 바와 같은 아르알킬-O-그룹을 의미한다. 대표적인 아르알킬옥시 그룹은 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다.
"알킬티오"는 알킬 그룹이 상기한 바와 같은 알킬-S-그룹을 의미한다. 대표적인 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오를 포함한다.
"아릴티오"는 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-S-그룹을 의미한다. 대표적인 아릴티오 그룹은 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다.
"아르알킬티오"는 아르알킬 그룹이 상기한 바와 같은 아르알킬-S-그룹을 의미한다. 대표적인 아르알킬티오 그룹은 벤질티오이다.
"Y1Y2N-"는 Y1및 Y2가 상기한 바와 같은, 치환되거나 비치환된 아미노 그룹을 의미한다. 대표적인 그룹은 아미노(H2N-), 메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노를 포함한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO-그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시카보닐 그룹은 메톡시- 및 에톡시카보닐을 포함한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-CO-그룹을 의미한다. 대표적인 아릴옥시카보닐 그룹은 페녹시- 및 나프톡시카보닐을 포함한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-CO-그룹을 의미한다. 대표적인 아르알콕시카보닐 그룹은 벤질옥시카보닐이다.
"Y1Y2NCO-"는 Y1및 Y2가 상기한 바와 같은, 치환되거나 비치환된 카바모일 그룹을 의미한다. 대표적인 그룹은 카바모일(H2NCO-) 및 디메틸아미노카바모일 (Me2NCO-)이다.
"Y1Y2NSO2-"는 Y1및 Y2가 상기한 바와 같은, 치환되거나 비치환된 술파모일 그룹을 의미한다. 대표적인 그룹은 술파모일(H2NSO2-) 및 디메틸술파모일 (Me2NSO2-)이다.
"알킬술포닐"은 알킬-SO2-그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다.
"알킬술피닐"은 알킬-SO-그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다.
"아릴술포닐"은 아릴-SO2-그룹을 의미한다.
"아릴술피닐"은 아릴-SO-그룹을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 더욱 바람직한 것은 플루오로 또는 클로로이다.
"환 시스템 치환체"는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템상의 수소를 임의로 대체하는 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 헤테로아르알키닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴디아조, 헤테로아릴디아조, 아미디노, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NCO- 또는 Y1Y2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬이거나, 치환체가 Y1Y2N- 또는 Y1Y2N-알킬-인 경우, Y1및 Y2중 하나는 아실 또는 아로일이고 Y1및 Y2중 다른 하나는 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬이다. 환 시스템이 포화 또는 부분적으로 포화된 경우, "환 시스템 치환체"는 또한 아실아미노, 아로일아미노, 메틸렌 (H2C=), 옥소 (O=) 및 티옥소 (S=)를 포함한다.
"용매화물"은 1개 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 상기 물리적 연합은 수소 결합을 포함하여, 이온 및 공유 결합의 정도를 변화시킨다. 특정예로, 용매화물은 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정상 고체의 결정 격자에 혼입되어 있는 경우, 분리시킬 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물을 둘다 포함한다. 대표적인 용매화물은 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자(들)가 H2O인 용매화물이다.
"프로드럭"은 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없으며, 목적하는 용도에 효과적인, 케탈, 에스테르 및 쯔비터 이온 형태를 포함한, 환자에게 투여하기에 적합한 화학식 I의 화합물 형태를 의미한다. 프로드럭은 생체내에서 전환되어, 예를들면 혈액중에서의 가수분해에 의해 상기 화학식 I의 모 화합물을 생성한다. 이에 대해 본 명세서에서 참고로 인용되는 하기 문헌을 참고한다: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
〈바람직한 양태〉
본 발명의 바람직한 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물을 인자 Xa의 생산을 억제함으로써 조절할 수 있는 질병 상태로 고생하는 환자에게 투여하여 상기 질병을 치료하는 방법이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는가 단일결합인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는가 이중결합인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 Ra가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 Ra가 하이드록시 또는 아미노, 더욱 바람직하게는 하이드록시인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 R1및 R2가 함께 =NR9인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 R1및 R2가 함께 =NH인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 R3가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 R3이 -CO2R6, -C(O)R6, -CH2OR7또는 -CH2SR7; 더욱 바람직하게는 -CO2R6, -CH2OR7또는 -CH2SR7; 더더욱 바람직하게는 -CO2R6또는 -CH2SR7인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 R3이 -CO2R6이고 R6이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 R3이 -CH2OR7또는 -CH2SR7이고 R7이 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 R4가 수소, 알킬 또는 Q-알킬이거나, 화학식의 그룹인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 R4가 저급 알킬 또는 화학식의 그룹(여기서 A 및 B는 수소이고, n은 1임)인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 R4가 Q-알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 R4가 R7O(저급 알킬)-인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 R4가 티오헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 R5가 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 융합된 아릴사이클로알킬, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 융합된 아릴사이클로알케닐, 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 융합된 아릴헤테로사이클릴, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴, 융합된 아릴헤테로사이클레닐, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐, 융합된 사이클로알케닐아릴, 융합된 사이클로알킬아릴, 융합된 헤테로사이클릴아릴, 융합된 헤테로사이클레닐아릴, 융합된 사이클로알킬헤테로아릴, 융합된 사이클로알케닐헤테로아릴, 융합된 헤테로사이클레닐헤테로아릴, 융합된 헤테로사이클릴헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아르알케닐, 아르알키닐 또는 헤테로아르알키닐; 더욱 바람직하게는 융합된 사이클로알케닐아릴, 융합된 사이클로알킬아릴, 융합된 헤테로사이클릴아릴, 융합된 헤테로사이클레닐아릴, 융합된 사이클로알킬헤테로아릴, 융합된 사이클로알케닐헤테로아릴, 융합된 헤테로사이클레닐헤테로아릴 또는 융합된 헤테로사이클릴헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 R5가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 아르알키닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 R5가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 R5가 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 R5가 페닐 치환된 페닐, 헤테로아릴 치환된 페닐, 페닐 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 헤테로아릴 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 R6가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 R7가 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 R7이 아르(저급 알킬) 또는 헤테로아로일인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 R8이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 R9가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 A, B, R8및 R9가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 R10이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 Q가 R70-인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 n이 1인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는잔기가잔기에 대한 페닐 잔기 부착 위치에 대해 메타 위치로 있는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 Ra가 하이드록시 또는 아미노, 더욱 바람직하게는 하이드록시이고,잔기에 대한 페닐 잔기의 부착점에 대해 메타 위치인잔기에 대해 파리 위치에 있는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 Ar가 아릴인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물 양태는 Ar가 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
R1및 R2가 함께 =NR9이고, R9가 R10O2C-, R10O-, 시아노, R10CO-, 임의로 치환된 저급 알킬, 니트로, 또는 Y1Y2N-인 화합물이 화학식 I의 범주내에 포함된다. 상기와 같은 유도체는 인자 Xa의 생산을 억제함으로써 조절할 수 있는 질병으로 고생하는 환자에 대해 상기 질병을 치료하는데 유용한 생물학적 활성 화합물을 자체적으로 포함할 수 있거나, 생리학적 조건하에서 이들로부터 형성되는 생물학적 활성 화합물에 대한 프로-드럭으로서 작용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물 종류는 하기로부터 선택된다:
(Z)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)알릴]-4-피리딘-3-일벤즈아미드;
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-4-피리딘-3-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-4-(1-옥시-피리딘-4-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-4-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-4-(피리다진-4-일)벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-7-클로로벤조티오펜-2-카복스아미드 트리플루오로아세테이트;
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
(E)-비페닐-4-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드 트리플루오로아세테이트;
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-피리딘-3-일-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-피리딘-4-일-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
(E)-비페닐-3,4'-디카복실산 3-아미드 4'-{[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드} 트리플루오로아세테이트;
(E)-4-3급-부틸-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(3H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
(E)-비페닐-4,4'-디카복실산 4'-아미드 4'-{[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드} 트리플루오로아세테이트;
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(1H-이미다졸-2-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
(E)-3-옥소-2,3-디하이드로-티에노[3,2-c]피리다진-6-카복실산[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드 트리플루오로아세테이트;
(E)-5-피리딘-2-일-티오펜-2-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드 디트리플루오로아세테이트;
비페닐-4-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
비페닐-3,4'-디카복실산 3-아미드 4'-{[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-아미드} 트리플루오로아세테이트;
4-3급-부틸-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-4-(3H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-4-(1H-이미다졸-2-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
5-피리딘-2-일-티오펜-2-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드 디트리플루오로아세테이트 및
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-4-피페리딘-4-일-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트.
본 발명에 따르는 더욱 바람직한 화합물 종은 화합물 188, 209-211, 217, 221, 235, 280-281, 284-285, 301, 304-305, 310, 314, 325, 344 및 346이다.
본 발명은 본원에서 특정하고 바람직한 것으로 언급된 그룹의 모든 적합한 조합을 포괄하는 것으로 이해하여야 한다.
화학식 I의 화합물은 지금까지 사용되는 방법 또는 문헌에 기재된 공지된 방법을 적용하거나 채택하여, 또는 본 명세서에 본 발명에 따르는 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 A는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용하기위한 중간체의 일반적인 제조방법을 예시한 것이다.
반응식 B는 반응식 A에 따라서 제조한 중간체를 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물로 전환시키는 일반적인 방법을 예시한 것이다.
반응식 C는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물간의 상호전환을 수행하는 일반적인 방법을 예시한 것이다.
또한, R3이 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물은 알코올을 알킬 또는 아릴 술포닐 할라이드로 처리하고 알킬 또는 아릴 술포네이트를 NaSH로 대체시킴으로써 대응하는 티올메틸 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 D는 니트릴 중간체를 화학식 I의 화합물로 전환시키는 일반적인 방법 및 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물간의 상호전환을 수행하기위한 추가의 일반적인 방법을 예시한 것이다.
반응식 E는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물간의 상호전환을 수행하기위한 추가의 일반적인 방법을 예시한 것이다.
반응식 F는 화학식 I의 R4가 임의로 치환된 펜에틸인 본 발명에 따르는 화합물의 일반적인 제조방법을 예시한 것이다.
반응식 G는 화학식 I의 R4가 메틸인 본 발명에 따르는 화합물의 일반적인 제조방법을 예시한 것이다.
반응식 H는 본 발명에 따르는 화합물의 일반적인 제조방법을 예시한 것이다.
반응식 H는 본 발명에 따르는 화합물의 일반적인 제조방법을 예시한 것이다.
반응식 I는 본 발명에 따르는 화합물의 일반적인 제조방법을 예시한 것이다.
화학식 I의 특정 화합물이 이성체 성질, 예를들어, 기하 이성체, 예로서 E 또는 Z 이성체, 및 광학 이성체, 예로서 R 또는 S 배위를 나타낼 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에게는 자명할 것이다. 기하 이성체로는 알케닐 잔기를 갖는 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 형태가 있다. 화학식 I내의 각각의 기하 이성체 및 입체이성체, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 있다.
상기와 같은 이성체는 이들의 혼합물로부터, 공지된 방법, 예를들어 크로마토그라피 기술 및 재결정화 기술을 적용 또는 채택하여 분리할 수 있거나, 이들을 이들의 중간체의 적절한 이성체로부터, 예를들어 본 명세서에 기재된 방법을 적용 또는 채택하여 별도로 제조한다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 산의 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 형태로 유용하다. 모든 형태는 본 발명의 범주내에 있다.
본 발명의 화합물이 염기성 잔기로 치환되는 경우, 산 부가염이 형성되며 사용하기에 더욱 편리한 단순한 형태이고; 실제로, 염 형태를 사용하는 것은 본질적으로 유리 염기 형태를 사용하는 것과 대등하다. 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산으로는 바람직하게는, 유리 염기와 혼합시 약제학적으로 허용되는 염, 즉, 염의 음이온이 염의 약제학적 투여량에서 환자에게 무독성이어서, 유리 염기로 인자 Xa에 대해 본질적으로 유익한 억제 효과가 상기 음이온으로 인한 부작용에 의해 상쇄되지 않는 것이다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 특정 염 자체가 예를들어, 정제, 및 동정을 목적으로하여 형성되는 경우, 또는 이온 교환법에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 있어서 중간체로서 사용되는 경우로서 중간체 생성물로서만 바람직한 경우에서조차, 모든 산 부가염이 유리 염기의 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범주내의 약제학적으로 허용되는 염은 다음 산으로부터 유래되는 것이다: 염산, 황산, 인산 및 술팜산과 같은 무기산; 및 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클로헥실술팜산, 퀴닌산 등과 같은 유기산. 대응하는 산 부가염은 하기와 같은 것들이 있다: 하이드로할라이드, 예로서, 각각 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 술파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-B-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 메실레이트, 이세티오네이트 및 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 사이클로헥실술파메이트 및 퀴네이트.
본 발명의 다른 특징에 따라서, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 공지된 방법을 적용하거나 채택하여, 유리 염기를 적합한 산과 반응시킴으로써 제조한다. 예를들면, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 유리 염기를 수성 또는 수-알콜 용액 또는 적합한 산을 함유하는 기타 적합한 용매중에 용해시키고 용액을 증발시켜 염을 분리시키거나, 유리 염기 및 산을 유기 용매중에서 반응시켜 제조하는데, 후자의 경우, 염은 직접 분리되거나 용액을 농축시켜 수득할 수 있다.
본 발명 화합물의 산 부가염은 공지된 방법을 적용시키거나 채택하여 염으로부터 재생시킬 수 있다. 예를들면, 본 발명의 모체 화합물은 이들의 산 부가염으로부터 알칼리로 처리함으로써, 예를들면 중탄산나트륨 용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 산성 잔기로 치환되는 경우, 염기 부가염이 형성될 수 있으며 단순히 사용하기에 더욱 편리한 형태로; 실제, 염 형태를 사용하는 것은 유리 산 형태를 사용하는 것과 본질적으로 대등하다. 염기 부가염을 제조하는데 사용할 수 있는 염기는 바람직하게는, 유리 산과 혼합시, 약제학적으로 허용되는 염, 즉, 양이온이 염의 약제학적 투여량에서 동물 유기체에 대해 무독성이어서, 유리산의 본질적인 인자 Xa에 대한 유익한 억제 효과가 양이온으로 인한 부작용에 의해 상쇄되지 않는 염을 생산하는 것이다. 본 발명의 범주내의, 예를들어 알칼리 및 알칼리 토금속 염을 포함한, 약제학적으로 허용되는 염은 다음 염기로부터 유래되는 것이다: 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 수산화물 등.
본 발명의 화합물의 금속염은 수성 또는 유기 용매중에서 선택된 금속의 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 유사한 반응성 화합물을 본 화합물의 유리 산 형태와 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 사용되는 수성 용매는 물이거나 물과 유기 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 아세톤과 같은 케톤, 테트라하이드로푸란과 같은 지방족 에테르, 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르와의 혼합물일 수 있다. 상기와 같은 반응은 통상적으로 상온에서 수행되지만 경우에 따라, 가열하면서 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물의 아민 염은 수성 또는 유기 용매중에서 아민을 본 화합물의 유리 산 형태와 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 적합한 수성 용매는 물 및 물과 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 아세톤과 같은 케톤과의 혼합물이다. 아미노산 염을 유사하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염기 부가염은 공지된 방법을 적용시키거나 채택하여 염으로부터 재생시킬 수 있다. 예를들면, 본 발명의 모체 화합물은 산, 예로서 염산으로 처리함으로써 이들의 염기 부가염으로부터 재생시킬 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 또한 4급 저급 알킬 암모늄염을 포함한다. 4급 염은 비방향족 및 방향족 염기성 질소 원자를 포함하여, 본 발명에 따르는 화합물의 염기성 질소 원자를 전적으로 알킬화시킴으로써, 즉, 질소 잔기의 비-결합된 전자쌍을 메틸할라이드, 특히 요오드화메틸, 또는 디메틸 술페이트와 같은 알킬화제로 알킬화시켜 제조한다. 4급화시킴으로써 질소 잔기가 양으로 하전되고 이와 관련된 네가티브 역 이온이 수득된다.
당해 분야의 숙련가에게 자명한 바와 같이, 본 발명의 화합물중 일부는 안정한 염을 형성하지 못한다. 그러나, 산 부가염은 대부분 질소-함유 헤테로아릴 그룹을 갖는 본 발명의 화합물 및/또는 치환체로서 아미노 그룹을 함유하는 화합물에 의해 형성되는 것 같다. 본 발명의 화합물의 바람직한 산 부가염은 산 불안정 그룹이 없는 것이다.
자체가 활성 화합물로서 유용할 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 염은 당해 분야의 숙련가에게 숙지된 기술에 의한 화합물의 정제, 예를들면 염과 모체 화합물, 부산물 및/또는 출발물질간의 용해도차 이용에 의한 정제용으로 유용하다.
출발물질 및 중간체는 공지된 방법, 예를들면, 참고 실시예 또는 이들의 자명한 화학적 등가물에 기술된 바와 같은 방법을 적용하거나 채택함으로써, 또는 본 발명에 따르는 방법으로 제조한다.
본 발명이 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만 이에 의해 제한되지는 않으며 하기 실시예는 본 발명에 따르는 화합물의 제조를 설명한다.
핵 자기 공명 스펙트럼 (NMR)에서 화학적 이동치를 테트라메틸실란에 대한 ppm으로 표시한다. 약자는 다음과 같이 표시한다: s=단일선; d=이중선; t=삼중선; m=다중선; dd=이중선의 이중선; ddd=이중선의 이중선의 이중선; dt=삼중선의 이중선, b=브로드.
실시예 1
화합물 (1)
N2하의 실온하에서 무수 TFA 100 ㎖ 중 3-시아노벤즈알데히드 (20 g; 153 밀리몰)의 교반 용액에 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (61.2 g; 183 밀리몰)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 진공중 농축시킨다. 조 잔사를 크로마토그라피 (40% EtAc:헥산)하여 아크릴레이트 (1) 27.3 g (96%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 7.43-7.8 (m, 5H), 6.47 (d, J=12 Hz, 1H), 3.8 (s, 3H).
실시예 2
화합물 (2)
EtOH 150 ㎖ 중 화합물 (1) (27.33 g)의 교반 용액에 10% Pd/CaCO32 g을 가한다. 이어서 혼합물을 파르 진탕기상에서 45PSI하에 8시간 동안 실온에서 수소화한다. 이 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통하여 여과하고 여액을 진공하에서 농축시켜 투명 오일로서 화합물 (2) 26.93 g (98%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 7.33-7.72 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.97 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.8 Hz, 2H).
실시예 3
화합물 (3)
TFA:MeOH (2:1) 200 ㎖ 중 화합물 (2) (16.8 g; 89 밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 10N NaOH 용액 9 ㎖를 적가한다. 2시간후, 용매의 대부분을 진공하에서 제거하고 5N HCl 30 ㎖를 가한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 수회 추출한다. 추출액을 합하여 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음 농축시켜 백색 고체로서 순수한 산 (3) 9.8 g (63%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 7.35-7.55 (m, 4H), 2.98 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.7 (t, J=7.9 Hz, 2H).
실시예 4
화합물 (4)
N2하의 실온하에서 무수 CH2Cl2중 카복실산 (3) (8.2 g; 47 밀리몰), DMF (0.5 ㎖)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (6.1 ㎖; 70 밀리몰)를 적가한다. 1시간후, 가스 방출이 중단되고 용매와 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공하에서 제거한다. 잔사를 무수 CH2Cl2100 ㎖에 용해시키고 0 ℃로 냉각시킨다. 머캅토피리딘 (5.6 g; 50 밀리몰)을 가한 다음 트리에틸아민 (7.9 ℃; 56 밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH로 세척한다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔사를 크로마토그라피 (용출제=50% EtOAc:헥산)하여 황색 오일로서 티오에스테르 (4) 5.12 g (84%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 8.63 (d, J=9 Hz, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.27-7.62 (m, 6H), 3.05 (s, 4H).
실시예 5
화합물 (5)
황산마그네슘 (19.55 g; 162 밀리몰)을 N2, 0 ℃에서 CH2Cl2200 ㎖중 신남알데히드 (10.2 ㎖; 81 밀리몰) 및 p-아니시딘 (10 g; 81 밀리몰)의 교반 용액에 가한다. 4시간후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 금색:갈색 고체로서 이민 화합물 (5) 18.87 g (98%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 8.28 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
실시예 6
화합물 (6)
N2하에 -78 ℃에서 무수 CH2Cl2(120 ㎖)중 티오에스테르 (5) (7 g; 26 밀리몰)의 교반 용액에 TiCl4용액 (CH2Cl2중 1M 용액 26.1 ㎖)을 가한다. 15분후, 트리에틸아민 (3.6 ㎖; 26 밀리몰)을 적가한다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1/2시간 동안 교반시킨 다음 이민 (1) (4.42 g; CH2Cl220 ㎖중 19 밀리몰)을 적가한다. 혼합물을 0 ℃로 가온시킨다. 상기 온도에서 1.5시간후, 혼합물을 NaHCO3포화 용액으로 급냉시키고 물로 분배시킨다. 유기층을 1N NaOH로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켜 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그라피 (용출제=40% EtOAc:헥산)하여 검으로서 트랜스-/시스-b-락탐 (6a) 및 (6b)의 5:1 혼합물 2.42 g (32%)을 수득한다.
주요 트랜스-이성체 (6a):
1H NMR (CDCl3, δ): 7.2-7.6 (m, 11H), 6.8 (d, J=11 Hz, 2H), 6.65 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.2 (dd, J=15.8, 7.9 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.42 (m, 3H).
실시예 7
화합물 (7)
-20℃에서 TFA/CH3CN(1/3) 60ml중 화합물 (6a) 및 (6b)의 교반 용액에 세릭 암모늄 니트레이트 (CAN, 3.13g; 물 10ml중 5.7밀리몰)의 용액을 가한다. 15분후 물 5ml중 다른 CAN 1.5g을 가한다. 추가로 30분후 혼합물을 NaHCO3포화 용액으로 급냉시키고 실온으로 되도록 한다. 수득되는 현탁액을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 CH2Cl2(총 약 200ml)로 수회 세척한다. 여액 층을 분리히고 유기층을 건조(MgSO4), 여과 및 진공중 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그라피(용출제: 60% EtOAC:헥산)하여 순수한 트랜스 이성체(7a) 476mg(43%)과 시스-(7b) 및 트랜스-(7a) 이성체 85mg을 수득한다.
주요 트랜스-이성체(7a) :1H NMR (CDCl3, d): 7.17-7.65 (m, 9H), 6.52 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.14 (dd, J=15.8, 7.9Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3-3.33 (m, 3H).
소수의 시스-이성체(7b) :1H NMR (CDCl3, d): 7.21-7.52 (m, 9H), 6.62 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.1 (dd, J=15.8, 7.9Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.02-3.17 (m, 1H), 2.8-2.93 (m, 1H).
실시예 8
화합물 (8)
N2하에 실온에서 무수 CH2Cl2중 트랜스-b-락탐 (7a)의 교반 용액에 트리에틸아민 (4.04 ㎖; 29 밀리몰)을 적가한다. 비페닐카보닐 클로라이드 (5.05 g; 23.2 밀리몰)을 가한 다음 DMAP (50 ㎎)을 가한다. 30분후 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 1N HCl로 세척한다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그라피 (용출제=30% EtOAc:헥산)하여 고체로서 생성물 (8) 2.19 g (81%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 8.06 (m, 2H), 7.2-7.75 (m, 16H), 6.67 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.23 (dd, J=15.8, 7.9 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 2H).
실시예 9
화합물 (9)
실온에서 THF 50ml 중 b-락탐 (8) (2.19 g; 4.7 밀리몰)의 교반 용액에 1N NaOH 용액 (13.6 ㎖)을 적가한다. 2시간후, 대부분의 THF를 진공하에서 제거하고 1N HCl 20 ㎖를 가한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출액을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물을 RPHPLC (CH3CN:물, 0.1% TFA, 40-100 구배)하여 정제하고 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 카복실산 (9) 1.1 g (50%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 7.18-7.97 (m, 18H), 6.61 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.2 (dd, J=15.8, 7.9 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 3-3.22 (m, 3H).
실시예 10
화합물 (10)
실온에서 무수 MeOH 3 ㎖중 카복실산 (9) (105 ㎎; 0.22 밀리몰)의 교반 용액에 분자체 (약 50 ㎎)을 가한다. 가스상 HCl을 약 2분간 버블링시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 N2스트림하에서 농축시킨다. MeOH중 NH3의 용액 (7N 용액 3 ㎖)을 잔사에 가하고 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다음, 냉각시키고 용액를 진공하에서 제거한다. 잔사를 RPHPLC (CH3CN:물: 0.1% TFA, 40-100 구배)하여 정제하고 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 생성물 (10) 73 ㎎ (53%)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 8.7 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9 Hz, 2H), 7.78 (d, J=9 Hz, 2H), 7.75-7.21 (m, 14H), 6.67 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.4 (dd, J=16.1, 7.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=16.1, 7.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 2H).
실시예 11
화합물 (11)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 벤조일 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (11)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (MeOH-d4, δ): 8.61 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.15-7.67 (m, 14H), 6.67 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.3 (dd, J=15.8, 7.9 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.1 (m, 2H).
실시예 12
화합물 (12)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 o-톨루오일 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (12)는 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.3 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.7 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.7 (d, J=8 Hz, 2H), 7.6 (d, J=9 Hz, 2H), 7.2-7.6 (m, 12H), 6.9 (d, J=8 Hz, 1H), 6.6 (d, J=15 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=15.6 Hz, 1H), 4.9 (dd, J=15.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.8-3 (m, 1H), 2.3 (s, 3H).
실시예 13
화합물 (13)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 m-톨루오일 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (13)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.3 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.7 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.7 (d, J=8 Hz, 2H), 7.6 (d, J=9 Hz, 2H), 7.2-7.6 (m, 12H), 6.9 (d, J=8 Hz, 1H), 6.6 (d, J=15 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=15.6 Hz, 1H), 4.9 (dd, J=16.6 Hz, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.8-3 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
적절한 출발 물질을 사용하여 유사한 방법으로 제조되는 다른 화합물은 다음을 포함한다:
실시예 14
화합물 (14)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 4'-에틸-4-비페닐카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (14)는 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.3 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.9 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.2 (d, J=8 Hz, 2H), 8 (d, J=9 Hz, 2H), 7.4-7.9 (m, 12H), 7.2 (d, J=8 Hz, 1H), 6.9 (d, J=15 Hz, 1H), 6.6 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.2 (dd, J=16.6 Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.85 (q, 2H), 1.4 (t, 3H).
실시예 15
화합물 (15)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 3',4'-디메톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (15)는 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.5 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.9 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.1 (d, J=8 Hz, 1H), 7.9 (d, J=9 Hz, 2H), 7.8 (s, 2H), 7.4-7.7 (m, 11H), 7.25 (d, J=8 Hz, 1H), 6.6 (d, J=15 Hz, 1H), 6.4 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 4 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 1H).
실시예 16
화합물 (16)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 4-(2'-피리딜)벤조일 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (16)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.5 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.9 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (d, J=8 Hz, 2H), 8.3 (d, J=9 Hz, 1H), 8.1 (d, J=8 Hz, 2H), 7.9 (s, 2H), 7.4-7.8 (m, 10H), 7.4 (d, J=8 Hz, 1H), 6.9 (d, J=15 Hz, 1H), 6.6 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5.2 (dd, J=16, 6 Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 1H).
실시예 17
화합물 (17)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 4-(3'-피리딜)벤조일 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (17)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.5 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.9 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.2 (d, J=8 Hz, 2H), 8.1 (d, J=9 Hz, 2H), 8 (d, J=8 Hz, 1H), 7.9 (s, 2H), 7.4-7.8 (m, 9H), 7.4 (d, J=8 Hz, 1H), 6.9 (d, J=15 Hz, 1H), 6.6 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5.2 (dd, J=16, 6 Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 1H).
실시예 18
화합물 (18)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 4-(4'-피리딜)벤조일 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (18)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.5 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 9 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.2 (s, 4H), 7.8 (s, 2H), 7.5-7.8 (m, 11H), 7.4 (d, J=8 Hz, 1H), 6.9 (d, J=15 Hz, 1H), 6.6 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5.2 (dd, J=16, 6 Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 1H).
실시예 19
화합물 (19)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 2'-메틸-4-비페닐카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (19)는 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.25 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8 Hz, 2H), 7.6-7.12 (m, 13H), 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=15.9, 7.8 Hz, 1H), 5.0 (dd, J=16, 7.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.3-3.15 (m, 1H), 3.11-2.9 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
실시예 20
화합물 (20)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 3'-메틸-4-비페닐카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (20)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.25 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.9 (d, J=9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9 Hz, 1H), 7.68-7.15 (m, 13H), 6.68 (d, J=15.9, 1H), 6.4 (dd, J=15.9, 7.8Hz, 1H), 5.0 (dd, J=16, 7.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
실시예 21
화합물 (21)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 2'-메톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (21)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.25 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 2H), 7.65-6.95 (m, 15H), 6.64 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.4 (dd, J=15.9, 7.8 Hz, 1H), 4.99 (dd, J=16, 7.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.3-3.17 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 2H).
실시예 22
화합물 (22)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 3'-메톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (22)는 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.23 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.9 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.68-7.18 (m, 12H), 6.96 (dd, J=9.6, 2Hz, 1H), 6.64 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=15.9, 7.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=16, 7.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.08-2.86 (m, 2H).
실시예 23
화합물 (23)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 2-나프틸카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (23)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.08-7.85 (m, 4H), 7.68-7.2 (m, 12H), 6.68 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=15.8, 7.8 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=15.8, 7.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.28-3.2 (m, 1H), 3.13-2.95 (m, 2H).
실시예 24
화합물 (24)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 1-나프틸카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (24)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.27 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.88 (d, J=8.67 Hz, 1H), 8.18-8.07 (m, 1H), 8.05-7.9 (m, 2H), 7.7-7.2 (m, 13H), 6.73 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.4 (dd, J=15.9, 7.8 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=16, 7.9 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.12-2.95 (m, 2H).
실시예 25
화합물 (25)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 3'-에틸-4-비페닐카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (25)는 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.25 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9 Hz, 2H), 7.76 (d, J=9 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.55-7.15 (m, 11H), 6.66 (d, J=16 Hz, 1H), 6.4 (dd, J=16, 7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=16, 7.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.3-3.18 (m, 1H), 3.1-2.88 (m, 2H), 2.67 (q, J=8.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J=8.5 Hz, 3H).
실시예 26
화합물 (26)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 4'-메톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (26)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.23 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.72-7.22 (m, 11H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.64 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.4 (dd, J=16.1, 7.9 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=16.1, 7.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2H).
실시예 27
화합물 (27)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 2',4'-디메톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (27)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.23 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.63 (d, J=9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.68-7.15 (m, 14H), 6.72-6.52 (m, 1H), 6.45-6.3 (m, 1H), 5.04-4.9 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.08-2.85 (m, 2H).
실시예 28
화합물 (28)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 2'-에틸-4-비페닐카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (28)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.25 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9 Hz, 2H), 7.68-7.08 (m, 15H), 6.65 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=15.9, 7.8 Hz, 1H), 5.0 (dd, J=16, 7.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.52 (q, J=9.6 Hz, 2H), 0.98 (t, J=9.6 Hz, 3H).
실시예 29
화합물 (29)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 4'-메틸-4-비페닐카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (29)는 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.22 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9 Hz, 2H), 7.75 (d, J=9 Hz, 2H), 7.65-7.2 (m, 13H), 6.65 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=15.9, 7.8 Hz, 1H), 4.99 (dd, J=16, 7.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 30
화합물 (30)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 3'-에톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (30)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.22 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.7 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9 Hz, 2H), 7.76 (d, J=9 Hz, 2H), 7.68-7.12 (m, 12H), 6.98-6.85 (m, 1H), 6.67 (d, J=16 Hz, 1H), 6.4 (dd, J=16, 7.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=16, 7.8 Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.08-2.89 (m, 2H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 2H).
실시예 31
화합물 (31)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 4'-에톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (31)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.26 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9 Hz, 2H), 7.72 (d, J=9 Hz, 2H), 7.7-7.22 (m, 11H), 7.01 (d, J=10.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=15.9, 7.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=16, 7.8 Hz, 1H), 4.06 (q, J=8.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.3-3.18 (m, 1H), 3.08-2.85 (m, 2H), 1.32 (t, J=8.2 Hz, 3H).
실시예 32
화합물 (32)
본 화합물은 이민 (5) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 상기 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 2'-에톡시-4-비페닐카보닐 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (32)는 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하고 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9 Hz, 2H), 7.6 (d, J=9 Hz, 2H), 7.59-6.95 (m, 13H), 6.65 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=15.9, 7.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=16, 7.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J=8.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.1-2.88 (m, 2H), 1.24 (t, J=8.1 Hz, 3H).
실시예 33
화합물 (33)
CH2Cl2200 ㎖중 2-나프트알데히드 (20 g; 0.13 몰)의 교반 용액에 실온에서 p-아니시딘 (15.8 g; 0.13 몰)을 가한 다음 무수 황산마그네슘 (16.9 g; 0.14 몰)을 가한다. 3.5 시간후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축시켜 이민 (33) 31.5 g (92%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 8.64 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.78-7.98 (m, 3H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 3.83 (s, 3H).
실시예 34
화합물 (34)
상기 화합물 (33)에 대해 상기한 바와 같이, 트랜스-3-(2'-나프틸)아크롤레인, p-아니시딘 및 무수 황산마그네슘을 사용하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 8.35 (d, J=9 Hz, 1H), 7.78-7.9 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
실시예 35
화합물 (35)
상기 화합물 (33)에 대해 상기한 바와 같이, 트랜스-3-(4'-비페닐)아크롤레인, p-아니시딘 및 무수 황산마그네슘을 사용하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 8.33 (d, J=9 Hz, 1H), 7.2-7.68 (m, 13H), 6.9 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
실시예 36
화합물 (36)
상기 화합물 (33)에 대해 상기한 바와 같이, 4-비페닐카복스알데히드, p-아니시딘 및 무수 황산마그네슘을 사용하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 8.52 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.62-7.73 (m, 4H), 7.35-7.52 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
실시예 37
화합물 (37)
본 화합물은 이민 (33) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 벤조일 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (37)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하여 동결건조시킨다.
1H NMR (MeOH-d4, δ): 9.01 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.77-7.98 (m, 6H), 7.43-7.67 (m, 9H), 5.53 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 2.81 (m, 1H).
실시예 38
화합물 (38)
본 화합물은 이민 (34) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 벤조일 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (38)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하여 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.27 (s, 2H), 9.1 (s, 2H), 8.72 (d, 1H), 7.4-7.95 (m, 16H), 6.86 (d, J=18 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=10, 6 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.04 (m, 2H).
실시예 39
화합물 (39)
본 화합물은 이민 (35) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 벤조일 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (39)는 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하여 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.25 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 8.74 (d, 1H), 7.30-8 (m, 22H), 6.23 (d, J=18 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=18, 6 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.03 (m, 2H).
실시예 40
화합물 (40)
본 화합물은 이민 (36) 및 티오에스테르 (4)로부터 출발하여 화합물 (10)과 유사한 방법으로 제조한다. b-락탐 아실화 단계에서 4-비페닐카보닐 클로라이드 대신 벤조일 클로라이드로 대체한다. 최종 생성물 (40)은 역상 HPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA)로 정제하여 동결건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.23 (s, 2H), 9.05 (s, 2H), 8.97 (s, 2H), 7.28-7.8 (m, 18H), 5.35 (t, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H).
실시예 41
화합물 (41)
N2하에 0 ℃에서 무수 THF중 카복실산 (9) (980 ㎎; 2 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.44 ㎖; 3.2 밀리몰)의 교반 용액에 i-부틸클로로포르메이트 (0.39 ㎖; 3 밀리몰)을 적가한다. 15분후, 수소화붕소산나트륨의 용액 (153 ㎎; 물 5 ㎖중 4 밀리몰)을 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 1시간후, 대부분의 THF를 진공하에서 제거한다. 이어서 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 합하여 건조 (MgSO4)시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그라피 (용출제=35% EtOAc:헥산)하여 알코올 (41) 720 ㎎ (76%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 7.92 (d, J=9 Hz, 2H), 7.2-7.72 (m, 16H), 6.67 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=15.5, 7.8 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.82-3.03 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
실시예 42
화합물 (42)
실온에서 무수 MeOH 3 ㎖중 알코올 (41) (106 ㎎; 0.22 밀리몰)의 교반 용액에 분자체 (약 50 ㎎)를 가한다. 가스상 HCl을 약 2분간 버블링시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 N2스트림하에서 농축시킨다. MeOH중 NH3용액 (7N 용액 3 ㎖)을 상기 잔사에 가하고 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다음 냉각시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 RPHPLC (CH3CN:물; 0.1% TFA, 40-100 구배)하고 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 트리플루오로아세테이트 염으로서 생성물 (42) 29 ㎎ (22%)을 수득한다.
실시예 43
화합물 (43)
2:1 THF:DMF 2 ㎖중 상기 알코올 화합물 (88 ㎎; 0.2 밀리몰)의 교반 용액에 N2하에 0 ℃에서 NaH (60% 분산액 15 ㎎; 0.4 밀리몰)를 가한다. 15분후, 요오드화메틸 (0.02 ㎖; 0.3 밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 2시간후, 혼합물을 NaHCO3포화 용액을 급냉시킨다. 대부분의 THF를 진공하에서 제거하고 잔사를 물로 희석하여 CH2Cl2로 추출한다. 추출액을 합하여 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그라피 (용출제=35% EtOAc:헥산)하여 회수된 알코올 (41) 34 ㎎과 함께 생성물 (43) 21 ㎎ (23%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 7.93 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.15-7.83 (m, 16H), 6.57 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=15.8, 6.8 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 2.87-3.03 (m, 2H), 2.12 (m, 1H).
실시예 44
화합물 (44)
2:1 피리딘:Et3N 1.5 ㎖중 화합물 (43) (20 ㎎; 0.04 밀리몰)의 교반 용액에 약 1분간 H2S를 버블링시킨다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨 다음 N2스트림하에서 농축시키고 CH2Cl22 ㎖에 용해시킨다. 요오드화메틸 (1 ㎖)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 MeOH 2 ㎖에 용해시키고 NH4OAc (30 ㎎)을 가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 냉각시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 RPHPLC (CH3CN:H2O, 0.1% TFA, 40 내지 100% CH3CN 구배)로 정제하고 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 트리플루오로아세테이트 염으로서 생성물 (44) 13 ㎎ (51%)을 수득한다.
1H NMR (MeOH-d4, δ): 8.47 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8 Hz, 2H), 7.17-7.73 (m, 14H), 6.55 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=15.8, 7.9 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.7 (dd, J=9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=9.5, 3.1 Hz, 1H), 3 (d, J=7.9 Hz, 2H), 2.35 (m, 1H).
실시예 45
화합물 (45)
알코올 (41) (480 ㎎; 1 밀리몰), 피리딘 (0.40 ㎖; 4.9 밀리몰) 및 아세트산 무수물 (0.12 ㎖; 1.2 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 다음날, 피리딘과 아세트산 무수물 3방울을 가한다. 다음날, 반응을 완결시키지 말고 DMAP 4 ㎎을 가한다. 1시간후, 반응을 tlc로 완결시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 0.1N HCl 용액으로 세척한다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하여 농축시켜 (45) 520 ㎎을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 7.98 (d, J=8 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8 Hz, 2H), 7.17-7.58 (m, 12H), 6.94 (d, 1H), 6.55 (d, J=18 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=18.5 Hz, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 2.68-2.97 (m, 2H), 2.51 (m, 1H).
실시예 46
화합물 (46)
(43)의 (44)로의 전환에 대해 기술된 황화수소/요오드화메틸:암모늄 아세테이트 순서를 사용하여 화합물 (45)를 대응하는 아미딘 (46)으로 전환시킨다. 생성물 (46)은 RPHPLC로 정제하고 트리플루오로아세테이트 염으로서 분리시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.31 (s, 2H), 8.97 (s, 2H), 8.7 (d, 1H), 7.18-8 (m, 18H), 6.6 (d, J=18 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=18.6 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.93 (s, 3H).
실시예 47
화합물 (47)
(43)의 (44)로의 전환에 대해 기술된 황화수소/요오드화메틸:암모늄 아세테이트 순서를 사용하여 카복실산 (9)를 대응하는 아미딘 (47)로 전환시킨다. 생성물 (47)은 RPHPLC로 정제하고 트리플루오로아세테이트 염으로서 분리시킨다.
1H NMR (MeOH-d4, δ): 8 (d, J=9 Hz, 2H), 7.82 (d, J=9 Hz, 2H), 7.22-7.77 (m, 14H), 6.73 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.4 (dd, J=15.8, 7.9 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.08-3.45 (m, 3H).
실시예 49
화합물 (49)
무수 CH2Cl25 ㎖중 카복실산 (48) (120 ㎎; 0.29 밀리몰)의 교반 용액에 N2하에 실온에서 트리에틸아민 (0.05 ㎖; 0.38 밀리몰), 이소-프로필 클로로포르메이트 (톨루엔중 1M 용액, 0.38 ㎖)을 적가한다. 30분후, DMAP (18 ㎎; 0.15 밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 추가로 교반시킨다. 이어서 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 1N HCl로 세척한다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그라피 (용출제=40% EtOAc:헥산)하여 대응하는 이소프로필 에스테르 (4)4 ㎎ (33%)을 수득한다. 상기 화합물을, (43)을 (44)로 전환시키는 것에 대해 기술된 바와 같은 황화수소:요오드화메틸:암모늄 아세테이트 공정을 통하여 대응하는 아미딘 (49)로 전환시킨다. 생성물 (49)를 RPHPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로 분리시킨다.
1H NMR (MeOH-d4, δ): 8.6 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8 Hz, 2H), 7.16-7.7 (m, 12H), 6.69 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=15.8, 7.9 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 1.07 (d, J=6 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6 Hz, 3H).
실시예 50
화합물 (50)
(43)을 (44)로 전환시키는데 대해 상기한 황화수소:요오드화메틸:암모늄 아세테이트 단계를 이용하여 (48)을 대응하는 아미딘으로 전환시킴으로써 상기 화합물을 제조한다. 생성물 (50)을 RPHPLC로 정제하고 트리플루오로아세테이트 염으로서 분리시킨다.
1H NMR (MeOH-d4, δ): 8.6 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8 Hz, 2H), 7.16-7.7 (m, 12H), 6.69 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=15.8, 7.9 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 1.07 (d, J=6 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6 Hz, 3H).
실시예 51
화합물 (51)
EtOH 3 ㎖중 카복실산 (50) (96 ㎎; 0.18 밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 약 3분간 HCl을 버블링시킨다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시킨 다음 냉장고 (0 ℃)에 1주일간 보관한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 RPHPLC로 정제한다. 생성물 (51)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 분리한다.
1H NMR (MeOH-d4, δ): 8.63 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8 Hz, 2H), 7.16-7.68 (m, 12H), 6.68 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=15.8, 7.9 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.07 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.05 (t, 3H).
실시예 52
화합물 (52)
EtOAc (2 ㎖):EtOH (5 ㎖)중 화합물 및 10% Pd/C (25 ㎎)의 혼합물을 45 PSI H2하에서 19시간 동안 실온에서 수소화반응시킨다. 혼합물을 셀라이트 층를 통하여 여과하고 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 RPHPLC (CH3CN:물; 0.1% TFA, 10-100% CH3CN 구배)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 (52) 21 ㎎을 수득한다.
1H NMR (MeOH-d4, δ): 8.27 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.43-7.65 (m, 7H), 7.09-7.27 (m, 5H), 4.35 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.95-3.15 (m, 3H), 2.54-2.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H).
〈화합물 10의 분해〉
라세믹 화합물 (10) (약 650 ㎎, 나타낸 추정 syn-입체화학을 갖는 단일 디아스테레오머)을 예비 HPLC (Chiralpak AD 컬럼, 50 ㎜ ID x 500 ㎜, 15 μ)를 사용하여 2개의 에난티오머 (53) (후기 용출되는 이성체) 및 (54) (초기 용출되는 이성체)로 분해시킨다. 이동상은 0.1% TFA를 갖는 헵탄 (A) 및 0.1% TFA를 갖는 i-프로판올 (B), 이소크래틱 20% A, 80% B (유량=200 ㎖: 분)이다. 후기 용출되는 이성체는 진공하에서 농축시켜 분리시킨다. 수율은 180 ㎎이다. %ee 에난티오머 (53)은 분석 HPLC (Chiralpak AD)에 의해 100%인 것으로 밝혀졌다. (53) 및 (54)에 대한1H NMR 스펙트럼은 동일하다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 8.7 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9 Hz, 2H), 7.78 (d, J=9 Hz, 2H), 7.75-7.21 (m, 14H), 6.67 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.4 (dd, J=16.1, 7.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=16.1, 7.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 2H).
실시예 55
화합물 (55)
화합물 (53) (후기 용출되는 에난티오머)의 수소화 반응을 상기 화합물 (52)에 대해서와 같이 수행하는데, 에틸 아세테이트를 제외하는 것이 상이하다. 생성물을 RPHPLC (CH3CN:물: 0.1% TFA, 40-100% CH3CN)로 정제하고 생성물 (55)를 트리플루오로아세테이트 염으로 분리시킨다.
1H NMR (MeOH-d4, δ): 8.3 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.07-7.8 (m, 16H), 4.37 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.97-3.17 (m, 3H), 2.57-2.77 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
실시예 56
화합물 (56)
무수 테트라하이드로푸란 80 ㎖중 N-a-Boc-D-페닐알라닌 (38 밀리몰)의 용액에 N-메틸 모르폴린 (38 밀리몰)을 -20 ℃에서 한번에 가한 다음, 이소부틸 클로로포르메이트 (38 밀리몰)를 유사한 방식으로 가한다. 반응 혼합물을 -20 ℃에서 10분간 교반시킨 다음 0 ℃에서 미리 형성시킨 디아조메탄의 에테르성 용액 (대략 70 밀리몰)중으로 여과한다. 생성된 용액을 0 ℃에서 20분간 정치시킨다. 과량의 디아조메탄을 빙초산을 적가하여 분해시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 생성된 오일을 무수 메탄올 150 ㎖에 용해시킨다. 트리에틸아민 17 ㎖중 은 벤조에이트 (8 밀리몰)의 용액을 교반시키면서, 실온에서 천천히 가한다. 생성된 흑색 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반시킨다. 메탄올을 진공하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 700 ㎖에 용해시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 중탄산나트륨 포화용액 (3x150 ㎖), 물 (1x150 ㎖), 1N 칼륨 비술페이트 (3x150 ㎖) 및 염수 (1x150 ㎖)로 연속해서 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨 다음 섬광 크로마토그라피 (3:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제한다.
실시예 57
화합물 (57)
N-a-Boc-D-알라닌으로 치환시켜, 화합물 (56)에 대해 기술된 공정을 이용하여 화합물 (57)을 제조한다.
실시예 58
화합물 (58)
N-a-Boc-D-호모페닐알라닌으로 치환시켜, 화합물 (56)에 대해 기술된 공정을 이용하여 화합물 (58)을 제조한다.
실시예 59
화합물 (59)
N-a-Boc-D-3-피리딜알라닌으로 치환시켜, 화합물 (56)에 대해 기술된 공정을 이용하여 화합물 (59)를 제조한다.
실시예 60
화합물 (60)
N-a-Boc-D-이소류신으로 치환시켜, 화합물 (56)에 대해 기술된 공정을 이용하여 화합물 (60)을 제조한다.
실시예 61
화합물 (61)
N-a-Boc-D-사이클로헥실알라닌으로 치환시켜, 화합물 (56)에 대해 기술된 공정을 이용하여 화합물 (61)을 제조한다.
실시예 62
화합물 (62)
무수 테트라하이드로푸란 70 ㎖중 화합물 (56) (11 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란중 리튬 헥사메틸디실라잔의 용액 (33 밀리몰)을 온도가 -60 ℃ 이상으로 상승되지 않도록하는 속도로 주사기를 통하여 가한다. 반응 혼합물을 40분간에 걸쳐 -25 ℃로 가온시키고 -78 ℃로 재냉각시킨다. 테트라하이드로푸란 20 ㎖중 3-시아노벤질 브로마이드 (27 밀리몰)의 용액을 반응 온도가 -60 ℃ 이상으로 상승되지 않도록하는 속도로 주사기를 통하여 가한다. 반응 혼합물을 실온이 되도록하여 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 포화된 중탄산나트륨 125 ㎖를 가하고 테트라하이드로푸란을 진공하에서 제거한다. 나머지 물질은 에틸 아세테이트 500 ㎖ 및 중탄산나트륨 포화용액 150 ㎖ 사이에 분배시킨다. 유기상을 중탄산나트륨 포화용액 (2x100 ㎖) 및 염수로 더 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 4:1 헥산:에틸 아세테이트 40 ㎖로 연마한다. 고체 물질을 여과하고 경사시킨다. 목적하는 생성물을 함유하는 여액을 진공하에서 농축시킨다.
실시예 63
화합물 (63)
실시예 57에서 수득한 생성물로 치환시켜, 화합물 (62)에 대해 기술된 방법에 따라 화합물 (63)을 제조한다.
실시예 64
화합물 (64)
실시예 58에서 수득한 생성물로 치환시켜, 화합물 (62)에 대해 기술된 방법에 따라 화합물 (64)를 제조한다.
실시예 65
화합물 (65)
실시예 59에서 수득한 생성물로 치환시켜, 화합물 (62)에 대해 기술된 방법에 따라 화합물 (65)를 제조한다.
실시예 66
화합물 (66)
실시예 60에서 수득한 생성물로 치환시켜, 화합물 (62)에 대해 기술된 방법에 따라 화합물 (66)을 제조한다.
실시예 67
화합물 (67)
실시예 61에서 수득한 생성물로 치환시켜, 화합물 (62)에 대해 기술된 방법에 따라 화합물 (67)을 제조한다.
실시예 68
화합물 (68)
메틸렌클로라이드 60 ㎖중 화합물 (62) (5 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 20 ㎖를 적가한다. 생성된 용액을 0 ℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 수중 30% 내지 70% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제한다. 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 잔류하는 물질을 포화된 중탄산나트륨과 에틸아세테이트 사이에 분배한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시켜, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다.
실시예 69
화합물 (69)
실시예 63에서 수득한 생성물로 치환시켜, 실시예 68에 기술된 방법에 따라 화합물 (69)를 제조한다.
실시예 70
화합물 (70)
실시예 64에서 수득한 생성물로 치환시켜, 실시예 68에 기술된 방법에 따라 화합물 (70)을 제조한다.
실시예 71
화합물 (71)
실시예 65에서 수득한 생성물로 치환시켜, 실시예 68에 기술된 방법에 따라 화합물 (71)을 제조한다.
실시예 72
화합물 (72)
실시예 66에서 수득한 생성물로 치환시켜, 실시예 68에 기술된 방법에 따라 화합물 (72)를 제조한다.
실시예 73
화합물 (73)
실시예 67에서 수득한 생성물로 치환시켜, 실시예 68에 기술된 방법에 따라 화합물 (73)을 제조한다.
실시예 74
화합물 (74)
용액 (A): 테트라하이드로푸란 13 ㎖중 헥산(19밀리몰)중 n-부틸 리튬 11.8 ㎖의 용액에 테트라하이드로푸란 2 ㎖중 1-브로모-2-플루오로벤젠 (19 밀리몰)의 용액을 -78 ℃에서 주사기를 통하여 적가한다. -78 ℃에서 교반을 1시간 동안 계속한다. 테트라하이드로푸란 38 ㎖중 염화아연 (19 밀리몰)의 용액을 -78 ℃에서 2분에 걸쳐 가한다. 생성된 용액을 40분에 걸쳐 실온이 되도록 한다.
용액 (B): 테트라하이드로푸란 11 ㎖중 이염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1 밀리몰)의 용액에 헥산중의 용액으로서 수소화 디이소부틸 알루미늄 (1 밀리몰)을 실온에서 가한다음, 실온에서 메틸 요오도벤조네이트 (16 밀리몰)을 한번에 가한다. 용액 (A)를 용액 (B)에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 300 ㎖로 희석시키고 1N 염산 (3x75 ㎖) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여, 진공하에서 농축시킨다.
실시예 75
화합물 (75)
용액 (A)의 제조시 1-브로모-3-플루오로벤젠으로 치환시켜, 화합물 (74)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (75)를 제조한다.
실시예 76
화합물 (76)
용액 (A)의 제조시 1-브로모-4-플루오로벤젠으로 치환시켜, 화합물 (74)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (76)을 제조한다.
실시예 77
화합물 (77)
용액 (A)의 제조시 3,4-에틸렌디옥시 브로모벤젠으로 치환시켜, 실시예 74에 기술된 방법에 따라서 화합물 (77)을 제조한다.
실시예 78
화합물 (78)
용액 (A)의 제조시 3,4-메틸렌디옥시 브로모벤젠으로 치환시켜, 실시예 74에 기술된 방법에 따라서 화합물 (78)을 제조한다.
실시예 79
화합물 (79)
용액 (A)의 제조시 3,4-디메톡시 브로모벤젠으로 치환시켜, 실시예 74에 기술된 방법에 따라서 화합물 (79)를 제조한다.
실시예 80
화합물 (80)
용액 (A)의 제조시 3-시아노 브로모벤젠으로 치환시켜, 실시예 74에 기술된 방법에 따라서 화합물 (80)을 제조한다.
실시예 81
화합물 (81)
암모니아 가스를 메탄올 200 ㎖중 화합물 (80) (24 밀리몰)의 현탁액중으로 5분간 버블링시킨다. 생성된 용액에 알루미나상 로듐 (5 g)을 가하고 상기 현탁액을 포지티브 수소압하에서 36시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하고 메탄올을 진공하에서 제거하여 오일을 수득하고 이를 에테르로 연마하여 여과한다.
실시예 82
화합물 (82)
디메틸포름아미드 60 ㎖중 화합물 (81) (15.4 밀리몰), 트리에틸아민 (17 밀리몰), 디-3급-부틸 디카보네이트 (15.4 밀리몰), 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.5 밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용액을 에틸 아세테이트 800 ㎖로 희석시키고 1N 염산 (3x150 ㎖) 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여, 진공하에서 농축시키고, 섬광 크로마토그라피 (3:2 헥산:에틸 아세테이트)로 정제한다.
실시예 83
화합물 (83)
피리딘 20 ㎖중 화합물 (81) (2 밀리몰), 아세트산 무수물 (8 밀리몰), 및 디메틸아미노 피리딘 (0.2 밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 5% 염산 200 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트 (3x200 ㎖)로 추출한다. 유기 추출액을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시키고, 섬광 크로마토그라피 (3:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제한다.
실시예 84
화합물 (84)
용액 (A)의 제조시 4-시아노 브로모벤젠으로 치환시켜, 화합물 (74)에 기술된 방법에 따라서 화합물 (84)를 제조한다.
실시예 85
화합물 (85)
실시예 84에서 수득한 생성물로 치환시켜, 화합물 (81)에 기술된 방법에 따라서 화합물 (85)를 제조한다.
실시예 86
화합물 (86)
실시예 85에서 수득한 생성물로 치환시켜, 화합물 (82)에 기술된 방법에 따라서 화합물 (86)을 제조한다.
실시예 87
화합물 (87)
실시예 85에서 수득한 생성물로 치환시켜, 화합물 (83)에 기술된 방법에 따라서 화합물 (87)을 제조한다.
실시예 88
화합물 (88)
m-크실렌 30 ㎖중 메틸 쿠오말레이트 (6.5 밀리몰) 및 3-니트로스티렌 (32.5 밀리몰)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐 (2.5 g)을 한번에 가한다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 밤새 가열한다. 냉각후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 생성된 슬러리를 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 연마한다. 목적하는 생성물인 고체를 여과 제거한다.
실시예 89
화합물 (89)
4-니트로스티렌으로 치환시켜, 화합물 (88)에 대해 사용되는 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 (89)를 제조한다.
실시예 90
화합물 (90)
훈증 질산 100 ㎖를 함유하는 플라스크에 4-비페닐 카복실산 (20 밀리몰)을 0 ℃에서 나누어 가한다. 0 ℃에서 15분간 계속 교반시킨다. 물 (100 ㎖)을 천천히 가하고 여액을 수거하여 에탄올로부터 재결정화한다.
실시예 91
화합물 (91)
용액 (A)의 제조시 3-벤질옥시 브로모벤젠으로 치환시켜, 화합물 (74)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (91)을 제조한다.
실시예 92
화합물 (92)
용액 (A)의 제조시 4-벤질옥시 브로모벤젠으로 치환시켜, 화합물 (74)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (92)를 제조한다.
실시예 93
화합물 (93)
메탄올 10 ㎖ 및 테트라하이드로푸란 20 ㎖중 화합물 (74) (1.6 밀리몰)의 현탁액에 2N 수산화나트륨 10 ㎖를 실온에서 적가한다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 유기 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 물 20 ㎖로 희석시켜 1N 염산으로 pH 2가 되도록 한다. 고체 물질을 여과하고 진공하에서 건조시킨다.
실시예 94
화합물 (94)
실시예 75에서 수득한 생성물로 치환시켜, (93)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (94)를 제조한다.
실시예 95
화합물 (95)
실시예 76에서 수득한 생성물로 치환시켜, (93)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (95)를 제조한다.
실시예 96
화합물 (96)
실시예 77에서 수득한 생성물로 치환시켜, (93)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (96)을 제조한다.
실시예 97
화합물 (97)
실시예 78에서 수득한 생성물로 치환시켜, (93)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (97)을 제조한다.
실시예 98
화합물 (98)
실시예 79에서 수득한 생성물로 치환시켜, (93)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (98)을 제조한다.
실시예 99
화합물 (99)
실시예 82에서 수득한 생성물로 치환시켜, (93)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (99)를 제조한다.
실시예 100
화합물 (100)
실시예 83에서 수득한 생성물로 치환시켜, (93)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (100)을 제조한다.
실시예 101
화합물 (101)
실시예 86에서 수득한 생성물로 치환시켜, (93)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (101)을 제조한다.
실시예 102
화합물 (102)
실시예 87에서 수득한 생성물로 치환시켜, (93)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (102)를 제조한다.
실시예 103
화합물 (103)
실시예 88에서 수득한 생성물로 치환시켜, (93)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (103)을 제조한다.
실시예 104
화합물 (104)
실시예 89에서 수득한 생성물로 치환시켜, (93)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (104)를 제조한다.
실시예 105
화합물 (105)
실시예 91에서 수득한 생성물로 치환시켜, (93)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (105)를 제조한다.
실시예 106
화합물 (106)
실시예 90에서 수득한 생성물로 치환시켜, (93)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (106)을 제조한다.
실시예 107
화합물 (107)
DMF 10 ㎖중 화합물 (96) (2 밀리몰)의 용액에 디이소프로필 에틸아민 (2 밀리몰)을 실온에서 한번에 가한 다음, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (2 밀리몰)를 유사한 방식으로 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2분간 교반시키고 디메틸포름아미드 15 ㎖중 화합물 (70) (2 밀리몰)의 용액을 한번에 가한다. 실온에서 밤새 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300 ㎖로 희석시키고 1N 염산 (3x75 ㎖), 물, 포화된 중탄산나트륨 (3x75 ㎖) 및 염수로 연속해서 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 진공하에서 농축시킨다.
실시예 108
화합물 (108)
화합물 (96)을 화합물 (93)으로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (108)을 제조한다.
실시예 109
화합물 (109)
화합물 (96)을 화합물 (94)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (109)를 제조한다.
실시예 110
화합물 (110)
화합물 (96)을 화합물 (95)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (110)을 제조한다.
실시예 111
화합물 (111)
화합물 (96)을 4-비페닐 카복실산으로, 화합물 (70)을 화합물 (68)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (111)을 제조한다.
실시예 112
화합물 (112)
화합물 (96)을 화합물 (97)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (112)를 제조한다.
실시예 113
화합물 (113)
화합물 (96)을 화합물 (98)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (113)을 제조한다.
실시예 114
화합물 (114)
화합물 (96)을 화합물 (99)로, 화합물 (70)을 화합물 (68)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (114)를 제조한다.
실시예 115
화합물 (115)
화합물 (96)을 화합물 (100)으로, 화합물 (70)을 화합물 (68)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (115)를 제조한다.
실시예 116
화합물 (116)
화합물 (96)을 화합물 (101)로, 화합물 (70)을 화합물 (68)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (116)을 제조한다.
실시예 117
화합물 (117)
화합물 (96)을 화합물 (102)로, 화합물 (70)을 화합물 (68)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (117)을 제조한다.
실시예 118
화합물 (118)
화합물 (96)을 화합물 (103)으로, 화합물 (70)을 화합물 (68)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (118)을 제조한다.
실시예 119
화합물 (119)
화합물 (96)을 화합물 (104)로, 화합물 (70)을 화합물 (68)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (119)을 제조한다.
실시예 120
화합물 (120)
화합물 (96)을 화합물 (90)으로, 화합물 (70)을 화합물 (68)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (120)을 제조한다.
실시예 121
화합물 (121)
화합물 (96)을 화합물 (105)로, 화합물 (70)을 화합물 (68)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (121)을 제조한다.
실시예 122
화합물 (122)
화합물 (96)을 화합물 (106)으로, 화합물 (70)을 화합물 (68)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (122)을 제조한다.
실시예 123
화합물 (123)
화합물 (96)을 화합물 (99)로, 화합물 (70)을 화합물 (69)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (123)을 제조한다.
실시예 124
화합물 (124)
화합물 (96)을 화합물 (99)로, 화합물 (70)을 화합물 (73)으로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (124)을 제조한다.
실시예 125
화합물 (125)
화합물 (96)을 화합물 (99)로, 화합물 (70)을 화합물 (71)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (125)를 제조한다.
실시예 126
화합물 (126)
화합물 (96)을 화합물 (99)로, 화합물 (70)을 화합물 (72)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (126)을 제조한다.
실시예 127
화합물 (127)
화합물 (96)을 인돌-6-카복실산으로, 화합물 (70)을 화합물 (69)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (127)을 제조한다.
실시예 128
실시예 (128)
화합물 (96)을 인돌-4-카복실산으로, 화합물 (70)을 화합물 (69)로 치환시켜, 화합물 (107)에 대해 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 (128)을 제조한다.
실시예 129
화합물 (129)
메탄올 10 ㎖ 및 테트라하이드로푸란 10 ㎖중 화합물 (107) (1.2 밀리몰)의 용액에 2N 수산화나트륨 10 ㎖를 0 ℃에서 적가한다. 용액이 실온이 되도록하여 실온에서 2.5 시간 동안 교반시킨다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 1N 염산을 pH 7이 될때까지 가한다. 유기 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 물 25 ㎖로 희석시킨다. 1N 염산을 가하여 pH를 2로 떨어뜨리고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x75 ㎖)로 추출한다. 유기 추출액을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여, 농축시킨 다음 진공하에서 건조시킨다.
상기 산 (1.1 밀리몰)을 테트라하이드로푸란 15 ㎖에 용해시키고 -20 ℃로 냉각시킨다. N-메틸 모르폴린 (1.45 밀리몰)을 한번에 가한 다음, 이소부틸 클로로포르메이트 (1.45 밀리몰)을 주사기를 통하여 적가한다. 반응 혼합물을 -20 ℃에서 20분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 20 ㎖중 수소화붕소산나트륨 (11 밀리몰)의 용액중으로 0 ℃에서 여과한다. 0 ℃에서 1.5시간 동안 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300 ㎖로 희석시키고 물 (3x100 ㎖) 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여, 농축시킨다. 생성된 알코올을 섬광 크로마토그라피 (2:3 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제한다.
실시예 130
화합물 (130)
화합물 (107)을 화합물 (108)로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (130)을 제조한다.
실시예 131
화합물 (131)
화합물 (107)을 화합물 (109)로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (131)을 제조한다.
실시예 132
화합물 (132)
화합물 (107)을 화합물 (110)으로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (132)를 제조한다.
실시예 133
화합물 (133)
화합물 (107)을 화합물 (112)로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (133)을 제조한다.
실시예 134
화합물 (134)
화합물 (107)을 화합물 (113)으로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (134)를 제조한다.
실시예 135
화합물 (135)
화합물 (107)을 화합물 (114)로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (135)를 제조한다.
실시예 136
화합물 (136)
화합물 (107)을 화합물 (115)로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (136)을 제조한다.
실시예 137
화합물 (137)
화합물 (107)을 화합물 (116)으로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (137)을 제조한다.
실시예 138
화합물 (138)
화합물 (107)을 화합물 (117)로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (138)을 제조한다.
실시예 139
화합물 (139)
화합물 (107)을 화합물 (118)로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (139)를 제조한다.
실시예 140
화합물 (140)
화합물 (107)을 화합물 (119)로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (140)을 제조한다.
실시예 141
화합물 (141)
화합물 (107)을 화합물 (120)으로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (141)을 제조한다.
실시예 142
화합물 (142)
화합물 (107)을 화합물 (121)로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (142)를 제조한다.
실시예 143
화합물 (143)
화합물 (107)을 화합물 (122)로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (143)을 제조한다.
실시예 144
화합물 (144)
화합물 (107)을 화합물 (123)으로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (144)을 제조한다.
실시예 145
화합물 (145)
화합물 (107)을 화합물 (124)로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (145)를 제조한다.
실시예 146
화합물 (146)
화합물 (107)을 화합물 (125)로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (146)을 제조한다.
실시예 147
화합물 (147)
화합물 (107)을 화합물 (126)으로 치환시켜, 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (147)을 제조한다.
실시예 148
화합물 (148)
메틸렌 클로라이드 8 ㎖중 화합물 (129) (0.5 밀리몰)의 용액에 피리딘 (0.6 밀리몰)을 한번에 0 ℃에서 가한다. 아세트산 무수물 (0.6 밀리몰)을 한번에 가한 다음, 디메틸아미노피리딘을 유사한 방식으로 가한다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고 밤새 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 0.1N 염산 10 ㎖ 및 메틸렌 클로라이드 30 ㎖ 사이에 분배한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다.
실시예 149
화합물 (149)
화합물 (129)를 화합물 (130)으로 치환시켜, 화합물 (148)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (149)를 제조한다.
실시예 150
화합물 (150)
화합물 (129)를 화합물 (131)로 치환시켜, 화합물 (148)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (150)을 제조한다.
실시예 151
화합물 (151)
화합물 (129)를 화합물 (132)로 치환시켜, 화합물 (148)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (151)을 제조한다.
실시예 152
화합물 (152)
화합물 (129)를 화합물 (133)으로 치환시켜, 화합물 (148)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (152)를 제조한다.
실시예 153
화합물 (153)
화합물 (129)를 화합물 (134)로 치환시켜, 화합물 (148)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (153)을 제조한다.
실시예 154
화합물 (154)
메틸렌 클로라이드 30 ㎖중 화합물 (135) (1.1 밀리몰)의 용액에 트리플루오로아세트산 10 ㎖를 0 ℃에서 한번에 가한다. 생성된 용액을 0 ℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 중탄산나트륨 10% 수용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 유리 아민 (1.1 밀리몰)을 빙초산 10 ㎖에 용해시키고 파라포름알데히드 (11 밀리몰)를 실온에서 한번에 가한다. 실온에서 밤새 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙냉 2N 수산화나트륨 50 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트 (3x100 ㎖)로 추출한다. 유기 추출액을 합하여 물로 다시 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여, 진공하에서 농축시킨다. 목적하는 생성물을 0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충시킨, 수중의 20% 내지 100% 아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제한다.
실시예 155
화합물 (155)
무수 아세톤 10 ㎖중 화합물 (154) (0.5 밀리몰)의 용액에 요오드화메틸 (거대 과량, 2 ㎖)를 실온에서 한번에 가한다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 목적하는 테트라메틸암모늄 염을 수득한다.
실시예 156
화합물 (156)
디메틸포름아미드 2 ㎖ 및 테트라하이드로푸란 8 ㎖중의 화합물 (111) (0.8 밀리몰)의 용액에 수소화나트륨 (1 밀리몰)을 0 ℃에서 한번에 가한다. 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고 요오드화메틸 (거대 과량)을 한번에 가한다. 용액을 실온이 되도록하고 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수 100 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트 (3x75 ㎖)로 추출한다. 유기 추출액을 합하여 물로 다시 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜, 여과하고, 진공하에서 농축시켜, 섬광 크로마토그라피 (1:2 에틸 아세테이트:헥산)로 정제한다.
실시예 157
화합물 (157)
(135) 대신 화합물 (123)으로 치환시켜, 화합물 (154)에 대해 기술된 공정에 따라서 화합물 (157)을 제조한다.
실시예 158
화합물 (158)
화합물 (157)로부터 출발하여, 화합물 (155)에 대해 기술된 방법에 따라서 화합물 (158)을 제조한다.
실시예 159a
화합물 (159)
무수 메탄올 50 ㎖중 화합물 (129) (1 밀리몰)의 용액에 분쇄된 3 Å 분자체 (대략 1 g)를 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 10분간 교반시키고 염화수소 가스를 반응 혼합물을 통하여 0 ℃에서 10분간 버블링시킨다. 반응 혼합물을 실온이 되도록하여 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 통하여 질소 가스를 5분간 버블링시키고 메탄올을 진공하에서 제거한다. 잔사를 진공하에서 건조시켜 모든 미량의 염화수소를 제거한 다음, 무수 메탄올 75 ㎖와 다시 혼합한다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 암모니아 가스를 반응 혼합물을 통하여 10분간 버블링시킨다. 반응 혼합물을 실온이 되도록한 다음, 60 ℃에서 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨후, 질소 가스를 반응물을 통하여 5분간 버블링시키고 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 진공하에서 농축시켜, 0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충시킨 수중 20% 내지 80% 아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제한다. 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 수상을 동결건조시켜 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 159b
화합물 (159)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 9.21 (s, 2H), 9.01 (s, 2H), 8.22 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.85 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.70 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.62-7.38 (m, 4H), 7.25-7.05 (m, 7H), 6.93 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.90-4.65 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.18-4.05 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.08-1.75 (m, 3H). MS, LRFAB,
계산치: 591
실측치: 592 (M+H)+.
피리딘 20 ㎖ 및 트리에틸아민 4 ㎖중 화합물 (129) (1 밀리몰)의 용액에 황화수소를 실온에서 10분간 버블링시킨다. 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 질소 가스를 반응물을 통하여 5분간 버블링시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 진공하에서 건조시킨 다음, 무수 아세톤 15 ㎖에 용해시킨다. 상기 용액에 요오드화메틸 5 ㎖를 가하고 상기 용액을 50 ℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 메탄올 20 ㎖에 용해시키고 암모늄 아세테이트 (2 밀리몰)를 실온에서 한번에 가한다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각후, 메탄올을 진공하에서 제거하고 잔사를 0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충시킨 수중 20% 내지 80% 아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제한다. 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 수성 상을 동결건조시켜 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적하는 생성물을 수득한다.
다음 화합물을 상기한 공정과 실질적으로 유사한 공정으로 적절한 출발물질로부터 제조한다.
실시예 161
화합물 (161)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 9.23 (s, 2H), 9.01 (s, 2H), 8.27 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.72 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.28-7.08 (m, 7H), 6.94 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.25 (s, 4H), 4.24-4.11 (m, 1H), 4.05-3.83 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H, J=6.0, 15.6 Hz), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.87 (s, 3H). MS, LRFAB,
계산치: 591
실측치: 592 (M+H)+.
실시예 162
화합물 (162)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 9.21 (s, 2H), 9.01 (s, 2H), 8.22 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.85 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.70 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.62-7.38 (m, 4H), 7.25-7.05 (m, 7H), 6.93 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.90-4.65 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.18-4.05 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.08-1.75 (m, 3H). MS, LRFAB,
계산치: 591
실측치: 592 (M+H)+.
실시예 163
화합물 (163)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 9.23 (s, 2H), 9.09 (s, 2H), 8.83 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.97 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.83 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.65-7.35 (m, 7H), 7.28-7.05 (m, 6H), 4.26-4.10 (m, 1H), 4.05-3.83 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H, J=6.0, 15.6 Hz), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.87 (s, 3H). MS 이온 스프레이:
계산치: 551
실측치: 552 (M+H)+.
실시예 164
화합물 (164)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 9.22 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 8.32 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.96 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.81-7.65 (m, 4H), 7.65-7.40 (m, 4H), 7.38-7.05 (m, 7H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H, J=6.0, 15.6 Hz), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.89 (s, 3H). MS 이온 스프레이:
계산치: 551
실측치: 552 (M+H)+.
실시예 165
화합물 (165)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 9.25 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 8.35 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.80 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.73 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.68 (d, 2H, J=6.0 Hz), 7.62 (br s, 2H), 7.55-7.31 (m, 5H), 7.25-7.03 (m, 5H), 4.65-4.45 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.20-2.82 (m, 5H). MS, LRFAB,
계산치: 505
실측치: 506 (M+H)+.
실시예 166
화합물 (166)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 9.23 (s, 2H), 8.99 (s, 2H), 8.26 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.72 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.28-7.08 (m, 6H), 7.02 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.07 (s, 2H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.06-3.85 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H, J=6.0, 15.6 Hz), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.87 (s, 3H). MS, LRFAB,
계산치: 557
실측치: 558 (M+H)+.
실시예 167
화합물 (167)
1H NMR: 9.5 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.4 (d,1H, J=9.0 Hz), 8.1 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.9 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.5-7.8 (m, 5H), 7.1-7.4 (m, 7H), 5.0 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 2.9-3.1 (m., 4H), 2.1-2.3 (m, 2H), 2.0 (s, 3H). M.S.
계산치: 594.3
실측치: 594.
실시예 168
화합물 (168)
1H NMR: 9.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.4 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.1 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.9 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.5-7.8 (m, 5H), 7.1-7.4 (m, 7H), 5.0 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 2.9-3.1 (m., 4H), 2.1-2.3 (m, 2H). M,S.
계산치: 552.1
실측치: 552.
실시예 169
화합물 (169)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 9.22 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 7.92 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.80-7.65 (m, 4H), 7.62-7.40 (m, 4H), 7.37-7.01 (m, 7H), 4.85-4.65 (m, 1H), 4.22-4.02 (m, 1H), 3.55-3.36 (m, 2H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 3H). MS, LRFAB,
계산치: 509
실측치: 510 (M+H).
실시예 170
화합물 (170)
1H NMR: 8.5 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.8 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.7 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.1-7.6 (m, 11H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.0 (dd, 1H, J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.7 (dd, 1H, J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.0 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2.9 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2.0 (d, 1H, J=7.0 Hz). 질량 스펙트럼 M+H
계산치: 549.2
실측치: 549.
실시예 171
화합물 (171)
1H NMR: 8.5 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.75-7.9 (m, 6H), 7.4-7.7 (m, 6H), 7.0-7.2 (m, 5H), 4.4 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 4.0 (dd, 1H, J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.7 (dd, 1H, J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.0 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2.9 (d, 1H, J=9.0 Hz), 2.0 (m, 1H). 질량 스펙트럼 M+H
계산치: 507.3
실측치: 507.
실시예 172
화합물 (172)
1H NMR: 8.5 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.8 (d, 2H, J=10.0 Hz), 7.7 (d, 2H, J=10.0 Hz), 7.6 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.5 (m, 3H), 7.0-7.3 (m, 8H), 6.8 (d, 1H, J=9.0 Hz), 4.5 (m, 3H), 4.1 (dd, 1H, J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.9 (dd, H, J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.1 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2.9 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2.0 (m, 1H). 질량 스펙트럼 M+H
계산치: 494.2
실측치: 494.
실시예 173
화합물 (173)
1H NMR: 8.5 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.9 (d, 2H, J=10.0 Hz), 7.8 (d, 2H, J=10.0 Hz), 7.6 (d, 2H, 10.0 Hz), 7.6 (d, 2H, J=10.0Hz), 7.4 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 4.5 (m, 3H), 4.1 (dd, H, J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.9 (dd,1H, J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.1 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2.9 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2.1 (d, 3H, J=10.0 Hz). 질량 스펙트럼 M+H
계산치: 549.3
실측치: 549.
실시예 174
화합물 (174)
1H NMR: 8.5 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.8 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.1-7.3 (m, 4H), 6.8 (d, 2H, J=9.0 Hz), 4.3 (m, 1H), 4.0 (dd, 1H, J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.7 (dd, 1H, J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.0 (d, 2H, J=4.0 Hz), 2.9 (d, 1H, J=9.0Hz), 2.0 (m, 1H). 질량 스펙트럼 M+H
계산치: 507.3
실측치: 507.
실시예 175
화합물 (175)
M.S.
계산치: 494.2
실측치: 494.
실시예 176
화합물 (176)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 9.23 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.57 (d, 1H, J=9.6 Hz), 8.42 (s, 1H), 8.32 (d, 2H, 7.2 Hz), 8.13 (dd, 1H, J=1.2, 7.2 Hz), 7.75-7.40 (m, 7H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.12-7.05 (m, 2H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.10-2.62 (m, 4H), 2.15-1.95 (m, 1H). MS(LRFAB),
계산치: 567
실측치: 568 (M+H)+.
실시예 177
화합물 (177)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 9.23 (s, 2H), 8.98 (s, 2H), 8.37-8.22 (m, 3H), 7.97 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.86 (s, 4H), 7.65-7.40 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 2H), 4.45-4.25 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 1H). MS(RFAB),
계산치: 522
실측치: 523 (M+H)+.
실시예 178
화합물 (178)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) 9.23 (d, 4H, J=6 Hz), 8.28 (d, 1H, J=10 Hz), 7.77 (d, 2H, J=10 Hz), 7.71-7.42 (m, 8H), 7.22-7.12 (m, 4H), 7.10-7.01 (m, 3H), 4.45-4.25 (m, 1H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H). MS(LRFAB),
계산치: 492
실측치: 493 (M+H)+.
실시예 179
화합물 (179)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 9.38-9.21 (m, 4H), 8.28 (d, 1H, J=10 Hz), 8.16 (d, 1H, J=10 Hz), 7.70-7.45 (m, 5H), 7.42 (d, 2H, J=7 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.21-7.03 (m, 8H), 4.48-4.23 (m, 1H), 3.64-3.40 (m, 2H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.84-2.62 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 1H). MS(LRFAB),
계산치: 507
실측치: 508 (M+H)+.
실시예 180
화합물 (180)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) 9.23 (s, 2H), 8.95 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.24 (d, 1H, 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.86 (br s, 4H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.63-7.43 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 4H), 7.14-7.05 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.87-2.65 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 1H). MS(LRFAB),
계산치: 522
실측치: 523 (M+H)+.
실시예 181
화합물 (181)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 9.25 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 8.30 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.66 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.63-7.45 (m, 4H), 7.38-7.27 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 6H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.43-4.28 (m, 1H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.05-2.86 (m, 2H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 1H). MS(LRFAB),
계산치: 492
실측치: 493 (M+H)+.
실시예 182
화합물 (182)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) 9.22 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.38 (d, 1H, J=10 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J=7 Hz), 7.65 (d, 1H, J=7 Hz), 7.62-7.45 (m, 5H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 4H), 7.13-7.07 (m, 1H), 4.45-4.28 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H). MS(LRFAB),
계산치: 534
실측치: 535 (M+H)+.
실시예 183
화합물 (183)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) 10.05 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.25 (d, 1H, J=10 Hz), 7.78 (d, 2H, J=7 Hz), 7.73-7.40 (m, 10H), 7.21-7.13 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 1H), 4.43-4.25 (m, 1H), 3.63-3.45 (m, 2H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 1H). MS(LRFAB),
계산치: 534
실측치: 535 (M+H)+.
실시예 184
화합물 (184)
1H NMR: 8.5 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.8-8.0 (m, 6H), 7.4-7.7 (m, 6H), 7.1-7.3 (m, 5H), 4.6 (m, 3H), 4.1 (dd, 1H, J=6.0Hz, 10.0 Hz), 3.7 (dd, 1H, J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.0 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2.9 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2.9 (s, 6H), 2.0 (m, 1H). 질량 스펙트럼 M+H
계산치: 535.3
실측치: 535.
실시예 185
화합물 (185)
1H NMR: 8.5 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.8-8.0 (m, 6H), 7.4-7.7 (M, 6H), 7.1-7.3 (m, 5H), 4.6 (m, 3H), 4.0 (dd, 1H, J=6.0Hz, 10.0 Hz), 3.6 (dd, 1H, J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.2 (s, 9H), 3.0 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2.9 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2.0 (m, 1H). 질량 스펙트럼 M+H
계산치: 549.3
실측치: 549.
실시예 186
화합물 (186)
1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 9.30-9.11 (m, 3H), 8.31 (br. s, 2H), 8.15 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.86-7.68 (m, 2H), 7.64-7.48 (m, 6H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 2.75 (d, 2H, J=6.0 Hz), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 5H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.31-1.15 (m, 1H), 1.13-0.93 (m, 2H), 0.92-0.65 (m, 4H). MS, LRFAB,
계산치: 512
실측치: 513 (M+H)+.
실시예 187
화합물 (187)
1H NMR: 9.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.9 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 6H), 7.2-7.1 (m, 6H), 3.5 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.0 (d, 2H, J=8.0 Hz), 2.9 (d, 2H, J=8.0 Hz). MS.
계산치: 520.1
실측치: 520.
실시예 188
화합물 (188)
1H NMR: 9.4 (d, 1H, J=12.0 Hz), 8.6 (d, 1H, J=10.0 Hz), 8.1 (d, 2H, J=10.0 Hz), 7.9-8.1 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 6H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (d, 2H, J=9.0 Hz), 3.7 (s, 3H), 3.1-3.4 (m, 4H), 1.6 (d, 3H, J=9.0 Hz). 질량 스펙트럼 M+H
계산치: 459.2
실측치: 459.
실시예 189
화합물 (189)
1H NMR: 9.4 (d, 1H, J=12.0 Hz), 8.0 (d, 1H, J=10.0 Hz), 8.1 (d, 2H, J=10.0 Hz), 7.7-7.9 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 6H), 4.5 (m, 1H), 4.2 (d, 2H, J=9.0 Hz), 3.6 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 3H), 1.6 (d, 3H, J=9.0 Hz). 질량 스펙트럼 M+H
계산치: 475.1
실측치: 475.
실시예 190
화합물 (190)
1H NMR: 8.4 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.9 (d, 2H, J=10.0 Hz), 7.7-7.9 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 6H), 4.6 (m, H), 4.5 (s, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 3H), 2.9 (s, 6H), 1.3 (d, 3H, J=9.0 Hz). 질량 스펙트럼 M+H
계산치: 459.2
실측치: 459.
실시예 191
화합물 (191)
1H NMR: 9.3 (d, 1H, J=9.0 Hz), 9.1 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.4 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.7-8.0 (m, 4H), 7.3-7.6 (m, 5H), 4.6 (s, 2H), 4.4 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 3.1 (s, 9H), 2.9-3.1 (m, 3H), 1.6 (d, 3H, J=9.0 Hz). 질량 스펙트럼 M+H
계산치: 501.1
실측치: 501.
실시예 192
화합물 (192)
M.S., APCI
계산치: 392
실측치: 393 (M+H)+.
실시예 193
화합물 (193)
M.S., APCI
계산치: 392
실측치: 393 (M+H)+.
실시예 194
화합물 (194)
1H NMR: 9.4 (d, 1H, J=12.0 Hz), 8.6 (d, 1H, J=10.0 Hz), 8.0 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.7 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.3-7.6 (m, 6H), 7.0-7.2 (m, 2H), 4.2 (m, 3H), 4.0 (dd, 1H, J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.6 (dd, 1H, J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.0 (d, 2H, J=8.0 Hz), 2.0 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 8H). 질량 스펙트럼 M+H
계산치: 473.1
실측치: 473.
실시예 195
화합물 (195)
실시예 196
화합물 (196)
실시예 197
화합물 (197)
N2하에 실온에서 무수 메틸렌클로라이드 (CH2Cl2)중 (R)-3-아미노부티르산 메틸 에스테르 (8.9 g; 50 밀리몰) 및 트리에틸아민 (Et3N) (21 ㎖; 150 밀리몰)의 교반 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트 (BOC2O) (21.8 g; 100 밀리몰)을 적가한다. 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (약 50 ㎎)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 시점에서, 혼합물을 중탄산나트륨 (NaHCO3) 포화용액으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4)상에서 건조시키고, 여과하여, 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그라피 (용출제=헥산중 20%-40% 에틸 아세테이트 (EtOAc, 또는 EtOAC))하여 화합물 (197)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 4.92 (bs, 1H), 3.96 (bm, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.16 (d, J=7.9 Hz, 3H).
실시예 198
화합물 (198)
N2하에 -78 ℃에서 무수 테트라하이드로푸란 50 ㎖중 화합물 (197) (2.00 g; 9.21 밀리몰)의 교반 용액에 리튬 헥사메틸디실라잔 (LHMDS) 용액 (THF중 1.0M 용액 25.8 ㎖)을 적가한다. 혼합물을 30분간 -20 내지 -25 ℃로 가온시킨 다음 -78 ℃로 다시 냉각시킨다. 무수 THF중 3-시아노벤질 브로마이드 (4.51 g; 23.0 밀리몰)의 용액을 적가하고 생성된 용액을 실온으로 가온시킨다. 실온에서 1시간후, 혼합물을 NaHCO3포화용액으로 급냉시키고 대부분의 THF를 진공하에서 제거한다. 잔사를 CH2Cl2중에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그라피 (용출제=25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제한다. 반-고체 잔사를 20% EtOAc/헥산으로 연마하고 백색 고체를 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 화합물 (198)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 7.25-7.50 (m, 4H), 5.21 (bd, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.07-2.73 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.14 (d, J=7.9 Hz, 3H).
실시예 199
화합물 (199)
N2하에 실온에서 CH2Cl210 ㎖중 화합물 (198) (4.20 g; 12.7 밀리몰)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 20 ㎖를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 진공하에서 농축시켜 트리플루오로아세트산 (TFA) 염으로서 화합물 (199) 4.20 g을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 8.07 (bs, 1H), 7.73-7.43 (M, 4H), 3.50 (S, 3H), 3.51 (M, 1H), 3.05-2.82 (M, 3H), 1.23 (d, J=7.9 Hz, 3H).
별법으로, 화합물 (4)를 하기 개략된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 200
화합물 (200)
CH2Cl240 ㎖중 D-3-아미노부티르산 메틸 에스테르 (6.98 g; 39.4 밀리몰) 아세트산 염의 교반 용액에 NaHCO3포화용액 (40 ㎖)을 가한다. 벤질 클로로포르메이트 (9.0 ㎖; 63 밀리몰)를 적가하고 혼합물을 실온에서 강력하게 교반시킨다. 3시간후, 유기층을 분리하고 물로 세척한다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그라피 (용출제=10% EtOAc/CHCl3)하여 화합물 (200)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 7.40-7.22 (m, 5H), 5.25 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.23 (d, J=7.9 Hz, 3H).
실시예 201
화합물 (201)
N2하에 -78 ℃에서 무수 THF 20 ㎖중 화합물 (200) (3.45 g; 13.71 밀리몰)의 교반 용액에 LHMDS 용액 (1.0M 용액 41.2 ㎖)을 적가한다. 혼합물을 30분간 -20 ℃로 30분간 가온시킨 다음 -78 ℃로 다시 냉각시킨다. 무수 THF중 3-시아노벤질 브로마이드 (4.51 g; 23.0 밀리몰)의 용액을 적가하고 생성된 용액을 실온으로 가온시킨다. 실온에서 1시간후, 혼합물을 NaHCO3포화용액으로 급냉시키고 대부분의 THF를 진공하에서 제거한다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그라피 (용출제=30% EtOAc/헥산)로 정제한다. 반-고체 잔사를 20% EtOAc/헥산으로 연마하고 백색 고체를 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 화합물 (201)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 7.20-7.65 (m, 9H), 5.57 (bd, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.07-2.75 (m, 3H), 1.16 (d, J=7.9 Hz, 3H).
실시예 202
화합물 (199)
에탄올 (EtOH) 25 ㎖중 화합물 (201) (2.6 g; 7.1 밀리몰)의 교반 용액에 10% Pd/C 520 ㎎을 가한다. 혼합물을 수소 1기압하에서 3시간 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트층을 통하여 여과하여 촉매를 제거한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 화합물 (201) 1.45 g을 수득한다.
실시예 203
화합물 (203)
3'-피리딜-4-페닐 카보닐 클로라이드 (화합물 (228), 실시예 228에서 제조) (384 ㎎; 1.8 밀리몰)을 무수 EtOH 5.0 ㎖중 화합물 (199) TFA 염 (373 ㎎; 1.6 밀리몰) 및 Et3N (0.67 ㎖; 4.8 밀리몰)의 용액에 N2하에 실온에서 한번에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피 (용출제=70% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 (203)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 8.88 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 7.85-8.00 (m, 7.70 (m, 2H), 7.57-7.33 (m, 6H), 4.51 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.10-2.82 (m, 3H), 1.28 (d, J=7.9 Hz, 3H).
실시예 204
화합물 (204)
화합물 (228)을 4'-피리딜-4-페닐카보닐 클로라이드 (화합물 (231), 실시예 231에서 제조)로 치환시켜, 실시예 203의 공정에 따라서 화합물 (199)를 아실화시켜, 후처리 및 크로마토그라피후, 화합물 (204)를 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 8.70 (m, 2H), 8.02-7.65 (m, 4H), 7.57-7.32 (m, 7H), 4.50 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.10-2.83 (m, 3H), 1.30 (d, J=7.9 Hz, 3H).
실시예 205
화합물 (205)
무수 EtOH 대신 CH2Cl2중에서, 3-피리딜-4-페닐카보닐 클로라이드를 4-비페닐카보닐 클로라이드로 치환시켜, 실시예 203에 따라서 화합물 (199)를 아실화시켜, 후처리 및 크로마토그라피후, 화합물 (205)를 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 7.93 (m, 2H), 7.73-7.30 (m, 12H), 4.50 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.10-2.83 (m, 3H), 1.26 (d, J=7.9 Hz, 3H).
실시예 206
화합물 (206)
3'-피리딜-4-페닐카보닐 클로라이드를 2-비페닐렌카보닐 클로라이드로 치환시켜, 실시예 203에 따라서 화합물 (199)를 아실화시켜, 후처리 및 크로마토그라피후, 화합물 (206)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 7.55-7.27 (m, 5H), 7.07 (m, 2H), 6.85-6.66 (m, 5H), 4.44 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.05-2.80 (m, 3H), 1.23 (d, J=7.9 Hz, 3H).
실시예 207
화합물 (207)
m-클로로퍼벤조산 (mCPBA) (381 ㎎; 2.21 밀리몰)을 CH2Cl210 ㎖중 화합물 (204) (608 ㎎; 1.47 밀리몰)의 용액에 N2하에 실온에서 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 시점에, 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 5% Na2CO3용액으로 세척한다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고 여과하여 농축시켜 화합물 (207)을 수득한다. MS: M++H+(계산치)=430; 실측치 (FAB)=430.
실시예 208
화합물 (208)
m-클로로퍼벤조산 (124 ㎎; 0.72 밀리몰)을 CH2Cl210 ㎖중 화합물 (203) (150 ㎎; 0.36 밀리몰)의 용액에 N2하에 실온에서 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 시점에, 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 5% Na2CO3용액으로 세척한다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고 여과하여 농축시켜 화합물 (208)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 8.57 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.73-7.35 (m, 9H), 4.50 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.07-2.85 (m, 3H), 1.20 (d, J=7.9 Hz, 3H).
실시예 209
화합물 (209)
염화수소 가스 (HCl(g))를 3 Å 분자체 (펠릿, 약 50 ㎎)를 함유하는 무수 메탄올 (MeOH) 5.0 ㎖중 화합물 (207) (480 ㎎)의 용액중에 실온에서 약 2분간 버블링시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다음 진공하에서 농축시킨다. MeOH중 암모니아 (NH3)의 용액 (7N 용액 5.0 ㎖)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 조 생성물을 RPHPLC (CH3CN/H2O, 0.1% TFA, 구배: 10% 내지 100% CH3CN)로 정제하고 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 화합물 (209)를 수득한다.
1H NMR (MeOH-d4, δ): 8.42 (m, 2H), 8.00-7.85 (m, 6H), 7.68-7.47 (m, 4H), 4.47 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.18-3.00 (m, 3H), 1.33 (d, J=7.9 Hz, 3H). MS: M++H+(계산치)=447; 실측치 (FAB)=447.
실시예 210
화합물 (210)
실시예 209에서와 유사한 방법으로 화합물 (203)을 처리하고, RPHPLC로 정제후, 화합물 (210)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.36 (m, 3H), 8.50-8.27 (m, 2H), 8.00-7.80 (m, 3H), 7.80-7.40 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.13-2.81 (m, 3H), 1.25 (d, J=7.9 Hz, 3H). MS: M++H+(계산치)=431; 실측치 (FAB)=431.
실시예 211
화합물 (211)
실시예 209에서와 유사한 방법으로 화합물 (204)를 처리하고, RPHPLC로 정제후, 화합물 (211)을 수득한다.
실시예 216
화합물 (216)
실시예 209에서와 유사한 방법으로 화합물 (205)를 처리하고, RPHPLC로 정제후, 화합물 (216)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.30 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.05-7.40 (m, 12H), 4.46 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.20-2.97 (m, 3H), 1.28 (d, J=7.9 Hz, 3H). MS: M++H+(계산치)=430; 실측치 (FAB)=430.
실시예 217
화합물 (217)
실시예 209에서와 유사한 방법으로 화합물 (208)을 처리하고, RPHPLC로 정제후, 화합물 (217)을 수득한다.
1H NMR (MeOH-d4, δ): 8.67 (m, 1H), 8.50-8.35 (m, 2H), 8.00-7.78 (m, 5H), 7.72-7.48 (m, 5H), 4.47 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.16-3.05 (m, 3H), 1.32 (d, J=7.9 Hz, 3H). MS: M++H+(계산치)=447; 실측치 (FAB)=447.
실시예 218
화합물 (218)
황화수소 가스 (H2S)를 피리딘 5.0 ㎖ 및 Et3N 1.0 ㎖중 화합물 (203 (498 ㎎; 1.21 밀리몰)의 용액중으로 약 2분간 버블링시킨다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 N2스트림하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 CH2Cl25 ㎖에 용해시키고 요오드화메틸 5 ㎖를 가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켜 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 무수 MeOH 5 ㎖에 용해시키고 NH4OAc (300 ㎎)를 가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물을 RPHPLC (CH3CN/H2O, 0.1% TFA, 구배: 10% 내지 100% CH3CN)로 정제하고 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 화합물 (218)을 수득한다.
1H NMR (MeOH-d4, δ): 9.35 (s, 1H), 8.92 (m, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.08-7.92 (m, 4H), 7.66-7.50 (m, 4H), 4.50 (s, 3H), 4.50 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 3H), 1.34 (d, J=7.9 Hz, 3H). MS: M+. (계산치)=445; 실측치 (FAB)=445.
실시예 219
화합물 (219)
상기 실시예 218에서의 화합물 (203)에서와 유사한 방법으로 화합물 (204)를 처리하고, RPHPLC로 정제후, 화합물 (219)를 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.05 (m, 1H), 8.55 (m, 3H), 8.20-7.97 (m, 5H), 7.65-7.47 (m, 4H), 4.33 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.13-2.90 (m, 3H), 1.27 (d, J=7.9 Hz, 3H). MS: M+(계산치)=445; 실측치 (FAB)=445.
실시예 220
화합물 (220)
상기 실시예 218에서의 화합물 (203)에서와 유사한 방법으로 화합물 (206)를 처리하고, RPHPLC로 정제후, 화합물 (220)을 수득한다.
실시예 221
화합물 (221)
MeOH (0.5M 용액 12.4 ㎖)중 나트륨 메톡사이드의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 가한다. 상기 고체가 모두 용해되면, 용액을 MeOH 5 ㎖중 화합물 (207) (530 ㎎; 1.24 밀리몰)의 용액에 실온에서 가한다. 생성된 혼합물을 N2하에 실온에서 밤새 교반시킨다. 이때, 용매를 진공하에서 제거하고 생성물을 섬광 크로마토그라피 (용출제=10% MeOH/CH2Cl2)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에서 농축시키고 잔사를 물로부터 동결건조시켜 화합물 (221)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 9.60 (s, 1H), 8.60-7.10 (m, 12H), 5.80 (bs, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.15-2.80 (m, 3H), 1.15 (d, J=7.9 Hz, 3H). MS: M++H+(계산치)=463; 실측치 (FAB)=463.
실시예 222
화합물 (222)
상기 실시예 221에서의 화합물 (207)에서와 유사한 방법으로 화합물 (208)을 처리하고, 섬광 크로마토그래피로 정제후, 화합물 (222)를 수득한다.
1H NMR (MeOH-d4, δ): 8.69 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.00-7.75 (m, 5H), 7.72-7.25 (m, 5H), 4.47 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.15-2.95 (m, 3H), 1.33 (d, J=7.9 Hz, 3H). MS: M++H+(계산치)=463; 실측치 (이온 스프레이)=463.
실시예 223
화합물 (223)
MeOH/THF (1/1) 4 ㎖중 화합물 (204) (319 ㎎; 0.77 밀리몰)의 교반 용액에 1N NaOH 용액 (10 ㎖)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 1N HCl 용액 12 ㎖로 산성화시킨다. 고체 생성물 화합물 (223)을 여과하고 진공하에서 건조시킨다.
1H NMR (CDCl3, δ): 9.30 (bs, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.30-7.80 (m, 6H), 7.65-7.28 (m, 5H), 4.40 (m, 1H), 3.20-2.85 (m, 3H), 2.33 (d, J=7.9 Hz, 3H).
실시예 224
화합물 (224)
트리에틸아민 (0.11 ㎖; 0.77 밀리몰)을 무수 CH2Cl2(10 ㎖)중 화합물 (223)의 현탁액에 N2하에 실온에서 적가한다. 10분후, 이소프로필 클로로포르메이트 (0.77 ㎖; 0.77 밀리몰)를 적가한다. 30분후, DMAP (31 ㎎)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이때, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 1N HCl로 세척한다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 40% EtOAc/헥산, 이어서 70% EtOAc/헥산으로 크로마토그라피하여 화합물 (224)를 수득한다.
MS: M++H+(계산치)=442; 실측치 (이온 스프레이)=442.
실시예 225
화합물 (225)
상기 실시예 218에서의 화합물 (203)에서와 유사한 방법으로 화합물 (224)를 처리하고, RPHPLC로 정제후, 화합물 (225)를 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 9.28 (m, 1H), 9.00 (m, 3H), 8.53 (m, 1H), 8.23-7.92 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.14-2.93 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 0.99 (m, 3H), 0.87 (m, 3H). MS: M+(계산치)=473; 실측치 (FAB)=473.
실시예 226
화합물 (226)
에틸-4-브로모벤조에이트 (7.0 g; 31 밀리몰)를 THF 100 ㎖에 용해시킨다. 상기 용액에 Pd(Ph3P)4(1.0 g; 1.0 밀리몰), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (592 ㎎; 1.8 밀리몰), 분말 수산화칼륨 (KOH) (3.4 g; 61 밀리몰) 및 디에틸-(3-피리딜)보란 (3.0 g)을 가한다. 생성된 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켜 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물을 MeOH에 용해시키고 크로마토그라피 (용출제=구배, 50% EtOAc/헥산 내지 70% EtOAc/헥산)하고, 용매 증발후, 화합물 (226)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 8.83 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.90-7.30 (m, 3H), 4.34 (m, 2H), 1.37 (m, 3H).
실시예 227
화합물 (227)
수산화나트륨 용액 (1.0N 용액 25.5 ㎖)을 실온에서 1/1 THF/MeOH 21 ㎖중 화합물 (226) (2.7 g; 12 밀리몰)의 교반 용액에 적가한다. 3시간후, 1N HCl 25 ㎖를 가하고 백색 침전물을 여과한다. 고체를 진공하에서 건조시켜 화합물 (227)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, δ): 8.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.05-7.80 (m, 4H), 7.50 (m, 1H).
실시예 228
화합물 (228)
티오닐 클로라이드 (5 ㎖)를 화합물 (227) 1.3 g에 가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음 진공하에서 농축시켜 화합물 (228)을 수득한다.
MS: M+(계산치)=217; 실측치 (EI)=217.
실시예 229
화합물 (229)
메시틸렌 (300 ㎖)중 메틸 쿠오말레이트 (10 g; 65 밀리몰), 4-비닐피리딘 (35 ㎖; 325 밀리몰) 및 10% Pd/C (25 g)의 혼합물을 200 ℃에서 3시간 동안 가열한다. 이때, 혼합물을 냉각시키고, CHCl3를 사용하여 세척하면서 셀라이트를 통하여 여과한다. 용매의 대부분을 진공하에서 제거하고 나머지 액체를 크로마토그라피 (용출제: 구배, 50% EtOAc/헥산 내지 70% EtOAc/헥산)하여 화합물 (229)를 수득한다.
MS: M+(계산치)=213; 실측치 (EI)=213.
실시예 230
화합물 (230)
실시예 227에서와 같이 THF/MeOH중 수산화나트륨으로 화합물 (229)를 처리하여 화합물 (230)을 수득한다.
MS: M+(계산치)=199; 실측치 (EI)=199.
실시예 231
화합물 (231)
실시예 228에서와 같이 환류되는 티오닐 클로라이드로 화합물 (230)을 처리하여 화합물 (231)을 수득한다.
MS: M+(계산치)=217; 실측치 (EI)=217.
실시예 232
화합물 (232)
N2하에 -78 ℃에서 THF 30 ㎖중 N-BOC 호모페닐알라닌 메틸에스테르 (5.57 g; 18.1 밀리몰)에 LHMDS (TFA중 1N 용액 54.3 ㎖)를 적가한다. 혼합물을 0 ℃로 30분간 가온시킨 다음 -78 ℃로 다시 냉각시킨다. 무수 THF중 3-시아노벤질 브로마이드 (7.46 g; 38.0 밀리몰)의 용액을 적가하고 생성된 용액을 실온으로 가온시킨다. 실온에서 1시간후, 혼합물을 NaHCO3포화용액으로 급냉시키고 THF의 대부분을 진공하에서 제거한다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그라피 (용출제=25% EtOAc/헥산)로 정제한다. 반-고체 잔사를 20% EtOAc/헥산으로 연마하고 백색 고체를 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 화합물 (232)를 수득한다.
1H NMR (CDCl3, δ): 7.82-7.08 (m, 9H), 5.32 (bd, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.06-2.57 (m, 5H), 1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
실시예 233
화합물 (233)
N2하에 0 ℃에서 CH2Cl25.0 ㎖중 화합물 (232) (1.42 g; 3.35 밀리몰)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 3.5 ㎖를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 진공하에서 농축시켜 TFA 염으로서 화합물 (233)을 수득한다.
MS: M+(계산치)=322; 실측치 (EI)=322.
실시예 234
화합물 (234)
실시예 203에 따라서 화합물 (233)을 화합물 (228)로 아실화시키고, 후처리 및 크로마토그라피후, 화합물 (234)를 수득한다.
MS: M+(계산치)=503; 실측치 (EI)=503.
실시예 235
화합물 (235)
상기 실시예 209에서 화합물 (207)에 대한 방법과 유사한 방법으로 화합물 (234)를 HCl/MeOH, 이어서 NH4OAc로 처리하고, RPHPLC로 정제후, 화합물 (235)를 수득한다.
MS: M++H+(계산치)=521; 실측치 (FAB)=521.
실시예 236
화합물 (236)
상기 실시예 218에서 화합물 (203)에 대한 방법과 유사한 방법으로 화합물 (234)를 처리하고, RPHPLC로 정제후, 화합물 (236)을 수득한다.
1H NMR (MeOH-d4): 9.35 (s, 1H), 8.90 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.11-7.92 (m, 4H), 7.68-7.46 (m, 5H), 7.27-7.10 (m, 6H), 4.50 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.05 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.00 (m, 2H).
실시예 237
화합물 (237)
실시예 227의 방법을 이용하여 TFA/MeOH중 수산화나트륨으로 화합물 (234)를 가수분해시키고 후처리후, 화합물 (237)을 수득한다.
MS: M++H+(계산치)=490; 실측치 (FAB)=490.
실시예 238
화합물 (238)
상기 실시예 218에서 화합물 (203)에 대한 방법과 유사한 방법으로 화합물 (237)을 처리하고, RPHPLC로 정제후, 화합물 (238)을 수득한다.
1H NMR (MeOH-d4): 9.38 (s, 1H), 8.90 (m, 2H), 8.47 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.11-7.92 (m, 4H), 7.68-7.46 (m, 5H), 7.26-7.10 (m, 6H), 4.50 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 3.12-2.97 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.03 (m, 2H).
실시예 239
화합물 (239)
본 물질은 (99) 대신 벤즈이미다졸-5-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 240
화합물 (240)
본 물질은 (99) 대신 퀴놀린-7-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 241
화합물 (241)
본 물질은 (99) 대신 N-(4-피리딜)-피페리딘-4-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 242
화합물 (242)
본 물질은 (99) 대신 2-(1-피페라지닐)-피리딘-5-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 243
화합물 (243)
본 물질은 (99) 대신 2-(4-피리딜)-1,3-티아졸-4-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 244
화합물 (244)
본 물질은 (99) 대신 4-(5-(1,2,4-티아디아졸릴))벤조산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 245
화합물 (245)
본 물질은 (99) 대신 2-(2-피리딜)티오펜-5-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 246
화합물 (246)
본 물질은 (99) 대신 2-(3-피리딜)티오펜-5-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 247
화합물 (247)
본 물질은 (99) 대신 2-(4-피리딜)티오펜-5-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 248
화합물 (248)
본 물질은 (99) 대신 3-(2-피리딜)티오펜-5-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 249
화합물 (249)
본 물질은 (99) 대신 3-(3-피리딜)티오펜-5-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 250
화합물 (250)
본 물질은 (99) 대신 3-(4-피리딜)티오펜-5-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 251
화합물 (251)
본 물질은 (99) 대신 4-(1-이미다졸릴)벤조산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 252
화합물 (252)
본 물질은 (99) 대신 4-(4-이미다졸릴)벤조산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 253
화합물 (253)
본 물질은 (99) 대신 4-(2-이미다졸릴)벤조산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 254
화합물 (254)
본 물질은 (99) 대신 3-(1-이미다졸릴)벤조산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 255
화합물 (255)
본 물질은 (99) 대신 2-(1-이미다졸릴)-피리딘-5-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 256
화합물 (256)
본 물질은 (99) 대신 2-(1-피롤릴)-피리딘-5-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 257
화합물 (257)
본 물질은 (99) 대신 4-(1-피롤릴)벤조산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 258
화합물 (258)
본 물질은 (99) 대신 5-(3-피리딜)-1,3-티아졸-2-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 259
화합물 (259)
본 물질은 (99) 대신 2-페닐-5-메틸-1,2,3-티아졸-4-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 260
화합물 (260)
본 물질은 (99) 대신 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 261
화합물 (261)
본 물질은 (99) 대신 2-(2,3-디클로로페닐)-1,3-디아졸-4-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 262
화합물 (262)
본 물질은 (99) 대신 3-페닐-5-메틸-1,2-디아졸-4-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 263
화합물 (263)
본 물질은 (99) 대신 1,2-프탈이미드-4-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 264
화합물 (264)
본 물질은 (99) 대신 3-아자-b-카볼린-4-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 265
화합물 (265)
본 물질은 (99) 대신 2-메틸-1-아자인돌리진-3-카복실산으로 치환시켜 화합물 (123)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 266
화합물 (266)
본 물질은 N-a-Boc-O-벤질-D-세린으로 치환시켜 화합물 (56)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 267
화합물 (267)
본 물질은 화합물 (266)으로 치환시켜 화합물 (62)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 268
화합물 (268)
본 물질은 화합물 (267)로 치환시켜 화합물 (68)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 269
화합물 (269)
본 물질은 화합물 (268)로 치환시켜 화합물 (114)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 270
화합물 (270)
본 물질은 화합물 (269)로 치환시켜 화합물 (129)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 271
화합물 (271)
본 물질은 화합물 (239)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+395.
실시예 272
화합물 (272)
본 물질은 화합물 (240)으로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+406.
실시예 273
화합물 (273)
본 물질은 화합물 (241)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+439.
실시예 274
화합물 (274)
본 물질은 화합물 (242)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+440.
실시예 275
화합물 (275)
본 물질은 화합물 (243)으로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+439.
실시예 276
화합물 (276)
본 물질은 화합물 (244)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+439.
실시예 277
화합물 (277)
본 물질은 화합물 (245)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.56-8.50 (m, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.66-7.46 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.13-2.95 (m, 3H), 1.32 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS: (M+H)+438.
실시예 278
화합물 (278)
본 물질은 화합물 (246)으로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.75 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.65-7.45 (m, 4H), 4.48-4.33 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.13-3.00 (m, 3H), 1.32 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS: (M+H)+438.
실시예 279
화합물 (279)
본 물질은 화합물 (247)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.70 (s, 1H), 8.52 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.18-8.08 (m, 1H), 7.96 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.65-7.45 (m, 4H), 4.50-4.35 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.13-3.02 (m, 3H), 1.34 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS: (M+H)+438.
실시예 280
화합물 (280)
본 물질은 화합물 (248)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.66 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.65-7.44 (m, 5H), 4.50-4.35 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.17-3.02 (m, 3H), 1.33 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS: (M+H)+438.
실시예 281
화합물 (281)
본 물질은 화합물 (249)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.15-9.02 (m, 1H), 8.75-8.61 (m, 1H), 8.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 1H), 7.65-7.45 (m, 4H), 4.50-4.35 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.17-3.02 (m, 3H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS: (M+H)+438.
실시예 282
화합물 (282)
본 물질은 화합물 (250)으로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.78 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65-7.45 (m, 4H), 4.50-4.38 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.17-3.02 (m, 3H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS: (M+H)+438.
실시예 283
화합물 (283)
본 물질은 화합물 (251)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.5 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.9 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.5-7.7 (m, 4H), 4.4-4.6 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 3H), 1.4 (d, J=5.0 Hz, 3H). MS: (M+H)+421.
실시예 284
화합물 (284)
본 물질은 화합물 (252)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.0 (s, 1H), 8.5 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.l (s, 1H), 8.0 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.9 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.5-7.7 (m, 4H), 4.4-4.6 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 3H), 1.4 (d, J=5.0 Hz, 3H). MS: (M+H)+421.
실시예 285
화합물 (285)
본 물질은 화합물 (253)으로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.5 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.80-8.10 (m, 4H), 7.8 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.5-7.7 (m, 4H), 4.4-4.6 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 3H), 1.4 (d, J=5.0 Hz, 3H). MS: (M+H)+421.
실시예 286
화합물 (286)
본 물질은 화합물 (254)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+421.
실시예 287
화합물 (287)
본 물질은 화합물 (255)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+422.
실시예 288
화합물 (288)
본 물질은 화합물 (256)으로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+421.
실시예 289
화합물 (289)
본 물질은 화합물 (257)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+420.
실시예 290
화합물 (290)
본 물질은 화합물 (258)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+439.
실시예 291
화합물 (291)
본 물질은 화합물 (259)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+436.
실시예 292
화합물 (292)
본 물질은 화합물 (260)으로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+473.
실시예 293
화합물 (293)
본 물질은 화합물 (261)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+507.
실시예 294
화합물 (294)
본 물질은 화합물 (262)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+434.
실시예 295
화합물 (295)
본 물질은 화합물 (263)으로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+421.
실시예 296
화합물 (296)
본 물질은 화합물 (264)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+444.
실시예 297
화합물 (297)
본 물질은 화합물 (265)로 치환시켜 화합물 (159a)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다. MS: (M+H)+408.
실시예 298
화합물 (298)
본 물질은 화합물 (269)로 치환시켜 화합물 (159b)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 299
화합물 (299)
본 물질은 화합물 (270)으로 치환시켜 화합물 (159b)에 대해 기술된 공정에 따라서 제조한다.
실시예 300
화합물 (300)
CH2Cl220 ㎖중 화합물 (298) (1 밀리몰)의 용액에 교반시키면서 0 ℃에서 TFA 5 ㎖를 가한다. 0 ℃에서 1시간 동안 계속 교반시킨 다음 용매를 모두 진공하에서 제거한다.
실시예 301
화합물 (301)
메탄올 25 ㎖중 화합물 (300) (1 밀리몰)의 용액에 목탄상 10% 팔라듐 대략 50 ㎎을 가한다. 혼합물을 수소 포지티브압 (55 psi)하에서 24시간 동안 진탕시키고 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 역상 HPLC로 정제한다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.3 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.0 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.8 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.7 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.4-7.7 (m, 6H), 4.3-4.5 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.8 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.2-3.4 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H). MS: (M+H)+475.
실시예 302
화합물 (302)
화합물 (302)는 화합물 (299)로부터 출발하여, 화합물 (300)과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 303
화합물 (303)
화합물 (303)은 화합물 (302)로부터 출발하여, 화합물 (301)과 동일한 방법으로 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.4 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.0 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.8 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.7 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.5-7.7 (m, 6H), 4.2 (s, 2H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.0 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.8 (s, 2H), 3.7 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.0 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.2-2.4 (m, 1H). MS: (M+H)+448.
실시예 304
화합물 (304)
화합물 (304)는 적절한 물질로부터 출발하여, 화합물 (301)을 제조하는데 사용되는 것과 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.94 (d, J=10.8 Hz, 2H), 7.85-7.72 (m, 4H), 7.70-7.45 (m, 6H), 4.32-4.23 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.83-3.55 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 3H), 0.94 (t, J=8.4 Hz, 3H). MS: (M+H)+474.
실시예 305
화합물 (305)
화합물 (305)는 적절한 물질로부터 출발하여, 화합물 (301)을 제조하는데 사용되는 것과 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.94 (d, J=10.8 Hz, 2H), 7.85-7.72 (m, 4H), 7.68-7.45 (m, 6H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 3H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.51-1.32 (m, 2H), 0.93 (t, J=8.4 Hz, 3H). MS: (M+H)+488.
실시예 306
화합물 (306)
화합물 (306)은 적절한 물질로부터 출발하여, 화합물 (301)을 제조하는데 사용되는 것과 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다.
1H NMR (CD3OD): δ 7.93 (d, J=10.8 Hz, 2H), 7.85-7.72 (m, 4H), 7.70-7.45 (m, 6H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.14-3.02 (m, 3H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 4H), 0.90 (t, J=8.4 Hz, 3H). MS: (M+H)+502.
실시예 307
화합물 (307)
(Z)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)알릴]-4-피리딘-3-일벤즈아미드
A. 5-요오도-2-(2-메톡시에톡시메톡시)벤즈알데히드
디클로로메탄중 일염화요오드 1M 용액 (410 ㎖; 0.41 몰)을 디클로로메탄 (150 ㎖)중 살리실알데히드 (50 g; 0.41 몰)의 용액에 0 ℃에서 가한다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시킨다. 짙은색 용액을 수성 Na2SO3포화용액 (100 ㎖)로 배출시킨다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하여 MgSO4상에서 건조시켜, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 사이클로헥산으로부터 재결정화하여 황색 결정으로서 4-요오도살리실알데히드 (61 g; 0.25 몰)를 수득한다. TFA (50 ㎖)중 4-요오도살리실알데히드 (12.4 g, 50 밀리몰) 및 MEM 클로라이드 (6 ㎖; 53 밀리몰)의 용액을 TFA (50 ㎖)중 60% NaH (2.2 g; 55 밀리몰)의 현탁액에 0 ℃에서 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 수성 후처리 및 농축하여 액체로서 생성물 (15 g; 45 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ10.36 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.36 (s, 3H). EI MS [M]+=436.
B. (Z,E)-3-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)프로페닐]-4-(2-메톡시에톡시메톡시)벤조니트릴
칼륨 t-부톡사이드 (1.85 g; 16.5 밀리몰)를 TFA (80 ㎖)중 5-요오도-2-(2-메톡시에톡시메톡시)벤즈알데히드 (5 g; 15 밀리몰) 및 [2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)에틸]-트리페닐-포스포늄 브로마이드 (7.7 g; 15 밀리몰)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 침전된 고체를 제거하여, 여액을 농축시키고, 물로 희석시켜 CHCl3로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜, 여과 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그라피 (10% 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 고체 (3.1 g; 6.3 밀리몰)을 수득한다. 상기 생성물 (2.5 g; 5.1 밀리몰)을 ZnCN2(2.1 g; 17.5 밀리몰) 및 (Ph3P)4Pd (0.3 g, 0.26 밀리몰)과 DMF (15 ㎖)중에서 합한다. 혼합물을 75 ℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, EtOAc로 희석시켜, 5% NH4OH, 물 및 염수 (5x25 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그라피 (15% 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체 (1.0 g, 26 밀리몰)로서 2개의 이성체 (Z/E=4/1)의 혼합물을 수득한다. Fab MS[M+1]+=393.
C. (Z)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴
1-부탄올 (10 ㎖)중 (Z,E)-3-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)프로페닐]-4-(2-메톡시에톡시메톡시)벤조니트릴 (0.2 g; 0.51 밀리몰) 및 NH2NH2수화물 (0.15 ㎖; 3 밀리몰)을 90 ℃로 1시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고 생성된 현탁액을 여과한다. 여액을 농축시켜 잔사를 크로마토그라피 (15% 내지 20% EtOH/CH2Cl2)로 정제한다. 높은 Rf 물질은 Z-이성체 (30 ㎎; 0.11 밀리몰)로 확인된다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.55 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.9 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.30 (s, 3H). EI MS[M]+=262.
D. (Z)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-알릴]-4-피리딘-3-일-벤즈아미드
DMF (2 ㎖)중 (Z)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴 (30 ㎎, 0.11 밀리몰)을 DMF (0.5 ㎖)중 4-피리딘-3-일 벤조산 (24 ㎎, 0.12 밀리몰), TBTU (39 ㎎, 0.12 밀리몰) 및 Et3N (12 ㎎, 0.12 밀리몰)의 혼합물에 가하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 상기 용액을 물로 희석시키고 CH2Cl2(3X)로 추출한다. CH2Cl2층을 합하여 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 2% MeOH/CH2Cl2구배로 크로마토그라피로 정제하여 백색 고체 (35 ㎎, 0.079 밀리몰)를 수득한다. 상기 생성물을 HCl 가스로 EtOH (9 ㎖)중에서 20분간 처리하고, 밀봉하여 밤새 교반시킨다. 농축 건조시킨후, 생성물을 MeOH 중 NH3가스의 포화용액 (10 ㎖)로 50 ℃에서 2시간 동안 처리한다. 반응물을 밀봉하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 백색 고체를 수거하여 MeOH로 세척한다. 여액을 소용적으로 농축시킨후 생성물을 더 수득한다 (합하여 26 ㎎, 0.07 밀리몰).
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ9.05 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.17 (bs, 2H). 이온 스프레이 MS[M+1]+=373, [M+2]2+=187.
실시예 308
화합물 (308)
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-4-피리딘-3-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트
(Z)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-알릴]-4-피리딘-3-일-벤즈아미드 (22 ㎎, 0.059 밀리몰)를 MeOH (10 ㎖)에 용해시키고 30 psi H2에서 5% Pd/C의 존재하에 2시간 동안 수소화반응시킨다. 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하여 농축시킨다. 생성물을 10% MeCN/H2O (0.1% TFA) 내지 100% MeCN의 구배로 용출시키는 HPLC로 정제한다. 적절한 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (35 ㎎, 0.056 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ10.6 (bs, 1H), 8.97 (bs, 2H), 8.70 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.78 (m, 2H). 이온 스프레이 MS[M+1]+=375, [M+2]2+=188.
실시예 309
화합물 (309)
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-4-(1-옥시-피리딘-4-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트
A. 3-(3-아미노프로필)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴
50% MeOH/CH2Cl2(10 ㎖)중 (Z,E)-3-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)프로페닐]-4-(2-메톡시에톡시메톡시)벤조니트릴 (0.38 g; 0.97 밀리몰)을 5% Pd/C의 존재하에서 밤새 수소화반응시킨다 (H2충전된 풍선). 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 세척 및 농축시킨다. 1-부탄올 (15 ㎖)중 상기 잔사 및 NH2NH2수화물 (0.23 ㎖; 4.6 밀리몰)을 90 ℃로 1시간 동안 가열한다. 냉각시킨후, 고체를 여과 회수하고, 1-부탄올로 세척한다. 여액을 농축시켜 담황색 고체 (0.23 g; 0.87 밀리몰)로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.45 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 1.70 (m, 2H).
B. N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-4-(1-옥시-피리딘-4-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트
DMF (0.5 ㎖)중 3-(3-아미노프로필)-4-(2-메톡시에톡시메톡시)벤조니트릴 (88 ㎎, 0.33 밀리몰)을 DMF (1 ㎖)중 4-피리딘-4-일 벤조산 (60 ㎎, 0.33 밀리몰), TBTU (106 ㎎, 0.33 밀리몰) 및 Et3N (0.043 ㎖, 0.033 밀리몰)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 35 ℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 EtOAc (20 ㎖)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3(3x17 ㎖) 및 염수 (3x17 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 4% MeOH/CH2Cl2구배로 크로마토그라피하여 미지 부산물로 오염된, 3-[4-(피리딘-4-일)-벤즈아미도]프로필)-4-(2-메톡시에톡시메톡시)-벤조니트릴 (0.9 g; 0.20 밀리몰)를 수득한다. 조 물질 (0.08 g; 0.18 밀리몰)을 CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 MCPBA (57-86%, 92 ㎎)으로 처리하여 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 수성 후처리 및 농축으로부터 잔사를 무수 HCl/EtOH로 처리한 다음 실시예 307, D 부분에 기술된 바와 같이 가암모니아분해시킨다. HPLC 정제 (H2O중 10% MeCN/0.1% TFA 내지 100% MeCN)로 표제 화합물 (0.007 g; 0.01 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.94 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.40 (m, 3H), 7.90 (m, 6H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.43 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.97 (m, 2H). 이온 스프레이 MS[M+1]+=391, [M+2]2+=196.
실시예 310
화합물 (310)
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-4-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
A. 3-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-벤즈아미도]프로필)-4-하이드록시벤조니트릴
3-(3-아미노프로필)-4-(2-메톡시에톡시메틸)벤조니트릴 (0.048 g, 0.18 밀리몰)을 실시예 309, B 부분에 기술된 바와 같이, 4-(6-메톡시피리닐-3-일)벤조산 (0.042 g, 0.18 밀리몰), TBTU (0.058 g, 0.18 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.025 ㎖)로 처리하여, 크로마토그라피 (CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2)후, 3-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-벤즈아미도]프로필)-4-(2-메톡시에톡시메톡시)-벤조니트릴을 수득한다. 상기 물질을 피리디늄 하이드로클로라이드와 함께 용융 온도로 15분간 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 (20 ㎖)로 희석시켜; 침전된 생성물, 3-{3-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-벤즈아미도]프로필}-4-하이드록시벤조니트릴을 여과 수거한다 (0.031 g, 0.083 밀리몰).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.1 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.90 (AB, 2H), 7.76 (bs, 1H), 7.60 (AB, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.45 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 1.93 (m, 2H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=374.
B. N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-4-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
3-{3-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)-벤즈아미도]프로필}-4-하이드록시벤조니트릴을 실시예 307, D 부분에 기술된 바와 같이 무수 HCl/EtOH, 이어서 가암모니아분해하여 표제 화합물로 전환시킨다. HPLC 정제 (H2O중 10% MeCN/0.1% TFA 내지 100% MeCN)하여 표제 화합물 (0.018 g, 0.046 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.94 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.92 (AB, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.56 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.42 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.98 (m, 2H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=391.
실시예 311
화합물 (311)
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)프로필]-4-(피리다진-4-일)벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트
A. 3-{3-[4-(피리다진-4-일)벤즈아미도]프로필}-4-(2-메톡시에톡시메톡시)-벤조니트릴
3-(3-아미노프로필)-4-(2-메톡시에톡시메틸)벤조니트릴 (0.05 g, 0.19 밀리몰)을 실시예 309, B 부분에 기술된 바와 같이, 4-(피리다진-4-일)벤조산 (0.038 g, 0.18 밀리몰), TBTU (0.058 g, 0.18 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.035 ㎖)로 처리하여, 크로마토그라피 (CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2)후, 표제 화합물 (0.045 g, 0.10 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ9.47 (d, 1H), 9.27 (d, 1H), 7.97 (AB, 2H), 7.63 (AB, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 1.97 (m, 2H). 이온 스프레이 MS [M+H]+=447.
B. N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-4-(피리다진-4-일)벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트
3-{3-[4-(피리다진-4-일)벤즈아미도]프로필}-4-(2-메톡시에톡시메톡시)-벤조니트릴 (0.045 g, 0.10 밀리몰)을 실시예 307, D 부분에 기술된 바와 같이 무수 HCl/EtOH, 이어서 가암모니아분해하여 표제 화합물로 전환시킨다. HPLC 정제하여 표제 화합물 (0.025 g, 0.066 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ10.65 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.0 (bs, 2H), 8.71 (m, 3H), 8.05 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.85 (m, 2H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=376.
실시예 312
화합물 (312)
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-7-클로로벤조티오펜-2-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
3-(3-아미노프로필)-4-(2-메톡시에톡시메틸)벤조니트릴 (0.05 g, 0.19 밀리몰)을 실시예 309, B 부분에 기술된 바와 같이, 7-클로로벤조티오펜-2-카복실산 (0.044 g, 0.020 밀리몰), TBTU (0.058 g, 0.18 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.025 ㎖)로 처리하여, 크로마토그라피 (CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2)후, 3-{3-[7-클로로벤조-티오펜-2-카복스아미도]프로필}-4-(2-메톡시에톡시메톡시)-벤조니트릴 (0.020 g, 0.048 밀리몰)을 수득한다; 이온 스프레이 MS, [M+H]+=447. 이 물질을 무수 HCl/EtOH로 처리하고, 이어서 실시예 307, D 부분에 기술된 바와 같이 가암모니아분해한다. HPLC 정제 (H2O중 10% MeCN/0.1% TFA 내지 100% MeCN)하여 표제 화합물 (0.005 g, 0.012 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ10.66 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.78 (m, 1H), 8.64 (bs, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.47 (dd, 21H), 6.95 (d, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.86 (m, 2H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=388, 390.
실시예 313
화합물 (313)
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
A. (E)-3-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)프로페닐]-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴
THF (25 ㎖)중 2-브로모-4-시아노페놀 (5 g, 25 밀리몰) 및 MEM 클로라이드 (3 ㎖, 26 밀리몰)의 용액을 THF (25 ㎖)중 NaH (60%, 1.1 g, 28 밀리몰)의 현탁액에 0 ℃에서 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 EtOAc로 희석하여, 1N NaOH 및 물로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 등명액 (6.6 g, 23 밀리몰)을 수득한다. 생성물 (5.6 g, 20 밀리몰)을 N-알릴프탈이미드 (4 g, 21 밀리몰), Pd(OAc)2(0.13 g, 0.58 밀리몰), P(o-tol)3(0.37 g, 1.2 밀리몰) 및 Et3N (5.6 ㎖, 40 밀리몰)로 처리한다. 반응 혼합물을 밀봉관중에 100 ℃에서 밤새 가열하고, 냉각시켜, EtOAc로 희석하고 물 (3x100 ㎖)로 세척한다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 농축시킨다. 잔사를 크로마토그라피 (20% 내지 50% EtOAc/헥산)하여 백색 고체로서 표제 화합물 (3.5 g, 8.9 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 HMz) δ7.86 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.46 (d, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.40 (s, 3H).
B. (E)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시에톡시메톡시)벤조니트릴
에탄올 (100 ㎖)중 (E)-3-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)프로페닐]-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조니트릴 (3.1 g, 8.0 밀리몰) 및 NH2NH2수화물 (0.96 ㎖, 20 밀리몰)을 1.5 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 농축하고, 수성 NaOH로 처리하여, CH2Cl2(3x)로 추출한다. CH2Cl2층을 건조시켜 농축시킴으로써 선명한 오일로서 생성물 (1.9 g, 7.2 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.70 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.34 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.27 (s, 3H).
C. (E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
DMF중 (E)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴 (0.12 g, 0.46 밀리몰)의 용액을 실시예 309, B 부분에 기술된 바와 같이 6-메톡시-피리딘-3-일-벤조산, TBTU 및 Et3N으로 처리한다. 표준 후처리 및 크로마토그라피로 목적하는 3-{3-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)벤즈아미노]프로필}-4-(2-메톡시에톡시-메톡시)-벤조니트릴 (0.22 g, 0.46 밀리몰)을 수득한다. 상기 벤조니트릴의 일부 (0.09 g, 0.19 밀리몰)를 무수 HCl/EtOH로 처리한 다음, 실시예 307, D 부분에 기술된 바와 같이 가암모니아분해하여 벤즈아미딘으로 전환시킨다. 생성물을 10% MeCN/H2O (0.1% TFA) 내지 100% MeCN의 구배로 용출시키는 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.05 g, 0.12 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.43 (d, 1H), 7.95 (m, 4H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 6.90 (m, 3H), 6.53 (m, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.95 (s, 3H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=403.
실시예 314
화합물 (314)
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-알릴]-4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 313의 C 부분에서 기술한 바와 같이 제조된, (E)-3-{3-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤즈아미도]프로페닐}-4-(2-메톡시에톡시메톡시)-벤조니트릴 (0.12 g, 0.25 밀리몰)을 실시예 310, A 부분에 기술된 바와 같이 피리디늄 하이드로클로라이드로 처리하여 백색 고체 (0.087 g, 0.24 밀리몰)를 수득한다. 이 물질을 무수 HCl/EtOH로 처리한 다음 실시예 307, D 부분에 기술된 바와 같이 가암모니아분해시킨다. 조 생성물을 10% MeCN/H2O (0.1% TFA) 내지 100% MeCN의 구배로 용출시키는 HPLC로 정제한 다음 재결정화 (CH3CN/MeOH)하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.03 g, 0.077 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ11.92 (bs, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.82 (t, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.85 (m, 5H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.42 (m, 2H), 4.08 (t, 2H). 이온 스프레이 MS[M+1]-=389.
실시예 315
화합물 (315)
(E)-비페닐-4-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드 트리플루오로아세테이트
DMF (0.5 ㎖)중 (E)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴 (0.04 g, 0.2 밀리몰)의 용액을 비페닐-4-카복실산 (0.042 g, 0.21 밀리몰), TBTU (0.07 g, 0.22 밀리몰) 및 Et3N (60 ㎖, 0.44 밀리몰)로 4 시간 동안 35 ℃에서 처리한 다음, 실온에서 밤새 처리한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (8 ㎖)로 희석시키고, 물 (3x2 ㎖)로 세척하여 질소 스트림하에서 잔사로 농축시킨다. 잔사를 무수 에탄올 (5 ㎖)로 처리하여 냉각시키고 HCl 가스로 포화시킨다; 반응 용기를 밀봉하고 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매와 과량의 HCl을 질소 스트림으로 제거하고; 잔사를 MeOH (5 ㎖)에 용해시키고, 냉각시켜 NH3가스로 포화시킨다. 반응 용기를 밀봉하고 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매 및 과량의 NH3를 질소 스트림으로 제거한다. 잔사를 10% MeCN/H2O (0.1% TFA) 내지 100% MeCN의 구배로 용출시키는 HPLC로 정제한다. 적절한 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.012 g, 0.032 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.84 (t, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.42 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 4.20 (t, 2H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=372.
유사한 방법으로, 실시예 315에 기술된 방법에 의해, 실시예 316 내지 324의 화합물을 제조한다:
실시예 316
화합물 (316)
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-피리딘-3-일-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
(E)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴과 4-피리딘-3-일-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ10.87 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.90 (t, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.08 (t, 2H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=373, [M+2]2+=187.
실시예 317
화합물 (317)
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-피리딘-4-일-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트
(E)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴과 4-피리딘-4-일-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.97 (t, 1H), 8.80 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.00 (m, 5H), 7.55 (dd, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 4.22 (t, 2H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=373, [M+2]2+=187.
실시예 318
화합물 (318)
(E)-비페닐-3,4'-디카복실산 3-아미드 4'-{[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드} 트리플루오로아세테이트
(E)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴과 비페닐-3,4'-디카복실산 3-아미드로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.87 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.85 (m, 5H), 7.55 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 4.21 (t, 2H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=415.
실시예 319
화합물 (319)
(E)-4-3급-부틸-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
(E)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴과 4-3급-부틸벤조산으로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.72 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 1.34 (s, 9H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=352.
실시예 320
화합물 (320)
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(3H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트
(E)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴과 4-(3H-이미다졸-4-일)벤조산으로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.90 (m, 2H), 8.00 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.57 (dd, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 4.20 (t, 2H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=362, [M+2]2+=181.4.
실시예 321
화합물 (321)
(E)-비페닐-4,4'-디카복실산 4'-아미드 4-{[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드} 트리플루오로아세테이트
(E)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴과 비페닐-4,4'-디카복실산 4'-아미드로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.87 (t, 1H), 7.96 (m, 5H), 7.79 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 4.22 (t, 2H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=415.
실시예 322
화합물 (322)
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(1H-이미다졸-2-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트
(E)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴과 4-(1H-이미다졸-2-일)-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ9.02 (t, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.53 (dd, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 4.19 (t, 2H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=362, [M+2]2+=181.6.
실시예 323
화합물 (323)
(E)-3-옥소-2,3-디하이드로-티에노[3,2-c]피리다진-6-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드 트리플루오로아세테이트
(E)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴과 3-옥소-2,3-디하이드로-티에노[3,2-c]피리다진-6-카복실산으로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ7.90 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 4.13 (d, 2H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=370.
실시예 324
화합물 (324)
(E)-5-피리딘-2-일-티오펜-2-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드 디트리플루오로아세테이트
(E)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴과 5-피리딘-2-일-티오펜-2-카복실산으로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.97 (bs, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.87 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.47 (m, 1H), 4.15 (d, 2H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=379, [M+2]2+=190.
실시예 325
화합물 (325)
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(1-옥시-피리딘-4-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트
A. 4-(1-옥시-피리딘-4-일)-벤조산
CH2Cl2(30 ㎖)중 4-피리딘-4-일-벤조산 메틸 에스테르 (0.32 g, 1.6 밀리몰)을 MCPBA (50-60%, 0.88 g)로 0 ℃에서 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 1N NaOH로 반응을 중단시키고; CH2Cl2층을 H2O로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켜 고체 4-(1-옥시-피리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (0.23 g, 1.0 밀리몰)을 수득한다. 이 물질을 1N NaOH (1 ㎖)로 MeOH/TFA/H2O (1 ㎖/1 ㎖/3 ㎖)중에 실온에서 3시간 동안 처리한 다음 1N HCl로 pH ∼6으로 중화시킨다. 회백색 고체를 수거하고 아세톤으로 세척하여 4-(1-옥시피리딘-4-일)-벤조산 (0.12 g, 0.56 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.27 (d, 2H), 8.0 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
B. (E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(1-옥시-피리딘-4-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트
(E)-3-(3-아미노프로페닐)-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)벤조니트릴과 4-(1-옥시피리딘-4-일)-벤조산부터 실시예 307, D 부분에 기술된 바와 같이 필수적으로 동일하게 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.98 (bs, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.95-7.88 (m, 5H), 7.56 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.18 (d, 2H). APCI MS, [M+H]+=389.
실시예 326
화합물 (326)
비페닐-4-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 315에 기술된 바와 같이 제조된, (E)-비페닐-4-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드 트리플루오로아세테이트 (0.006, 0.0012 밀리몰)를 메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 촉매량의 목탄상 10% 팔라듐으로 처리하여 수소 가스 대기하에서 밤새 교반시킨다. 고체를 여과 회수하여; 여액을 질소 스트림으로 농축시킨다. 잔사를 10% MeCN/H2O (0.1% TFA) 내지 100% MeCN의 구배로 용출시키는 HPLC 정제한다. 적절한 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.006 g, 0.012 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ7.90 (d, 2H), 7.70-7.60 (m, 5H), 7.54-7.35 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 3.43 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.97 (m, 2H). APCI MS [M+1]+=374.
유사한 방법으로, 실시예 326에 기술된 방법에 의해, 실시예 327 내지 332의 화합물을 제조한다.
실시예 327
화합물 (327)
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트의 환원으로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.93 (bs, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 6.92 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.97 (m, 2H). APCI MS [M+1]+=405.
실시예 328
화합물 (328)
비페닐-3,4'-디카복실산 3-아미드 4'-{[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-아미드} 트리플루오로아세테이트
(E)-비페닐-3,4'-디카복실산 3-아미드 4'-{[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드} 트리플루오로아세테이트의 환원으로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.17 (s, 1H), 7.94-7.76 (m, 6H), 7.66-7.52 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.97 (m, 2H). APCI MS [M+1]+=417.
실시예 329
화합물 (329)
4-3급-부틸-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
(E)-4-3급-부틸-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트의 환원으로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ7.74 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 3.39 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). APCI MS [M+1]+=354.
실시예 330
화합물 (330)
[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-4-(3H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트
(E)-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(3H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트의 환원으로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.97 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.84 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.57 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.98 (m, 2H). APCI MS [M+1]+=364.
실시예 331
화합물 (331)
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-4-(1H-이미다졸-2-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(1H-이미다졸-2-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트의 환원으로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.77 (t, 1H), 8.06 (m, 4H), 7.69 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.97 (m, 2H). APCI MS [M+1]+=364.
실시예 332
화합물 (332)
5-피리딘-2-일-티오펜-2-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드 디트리플루오로아세테이트
(E)-5-피리딘-2-일-티오펜-2-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드 디트리플루오로아세테이트의 환원으로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.92 (bs, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 3.38 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.97 (m, 2H). APCI MS [M+1]+=381.
실시예 333
화합물 (333)
N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-4-피페리딘-4-일-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트
(E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-피리딘-4-일-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트를 실시예 326에 기술된 바와 같이 처리한 다음 10% Pd/C의 존재하에서 수소 가스 50 psi를 5시간 동안 적용시킨다. 여과하고 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물 (0.005 g, 0.008 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.50 (bs, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 3.5-2.9 (m, 7H), 2.75 (t, 2H), 2.1-1.9 (m, 6H). 이온 스프레이 MS [M+1]+=381, [M+2]2+=191.
실시예 334
화합물 (334)
2-(3-카밤이미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일)-벤조일아미노]-부티르산 트리플루오로아세테이트
2-(3-카밤이미도일-벤질)-3-[4-(1-옥시-피리딘-4-일)-벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.60 g, 1.1 밀리몰)을 15% MeCN/H2O에 용해시키고 0.1 N NaOH (6 ㎖)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, TFA로 산성화시킨다. 조 생성물을 10% MeCN/H2O (0.1% TFA) 내지 100% MeCN의 구배로 용출시키는 HPLC로 정제한다. 생성물 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.43 g, 0.92 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ9.25 (s, 2H), 9.0 (s, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.92-7.80 (m, 5H), 7.60-7.46 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 2.94 (m, 3H), 1.23 (d, 3H). Fab MS, [M+H]-=433.
실시예 335
화합물 (335)
2-(R)-(3-카밤이미도일벤질)-3-(R)-[(3'-니트로비페닐-4-카보닐)아미노]-부티르산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
적절한 물질로부터 출발하여, 상기한 방법과 실질적으로 유사한 공정으로, 2-(R)-(3-카밤이미도일벤질)-3-(R)-[(3'-니트로비페닐-4-카보닐)아미노]-부티르산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.40-8.52 (m, 2H), 8.15-8.30 (m, 2H), 7.85-8.0 (m, 4H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.35-4.51 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.04-3.15 (m, 1H), 2.90-3.03 (m, 2H), 1.23 (d, 3H). 이온 스프레이 MS, [M+H]-=490.
실시예 336
화합물 (336)
2(R)-(3-카밤이미도일-벤질)-3(R)-(4-피리딘-2-일-벤조일아미노)-부티르산 메틸 에스테르 디트리플루오로아세테이트
적절한 물질로부터 출발하여, 상기한 방법과 실질적으로 유사한 공정으로, 2(R)-(3-카밤이미도일-벤질)-3-(R)-(4-피리딘-2-일-벤조일아미노)-부티르산 메틸 에스테르 디트리플루오로아세테이트를 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.68 (d, 1H), 7.92-8.11 (m, 6H), 7.47-7.68 (m, 5H), 4.40-4.55 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, 3H), 1.32 (d, 3H). 이온 스프레이 MS, [M+H]+=431.
실시예 337
화합물 (337)
2(R)-(3-카밤이미도일-벤질)-3(R)-[4-(1-옥시-피리딘-2-일)-벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
적절한 물질로부터 출발하여, 상기한 방법과 실질적으로 유사한 공정으로, 2(R)-(3-카밤이미도일-벤질)-3(R)-[4-(1-옥시-피리딘-2-일)-벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르-트리플루오로아세테이트를 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.46 (d, 2H), 7.92 (m, 4H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.45-7.66 (m, 5H), 4.40-4.55 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, 3H), 1.34 (d, 3H). 이온 스프레이 MS, [M+H]+=447.
실시예 338
화합물 (338)
2-{4-[3-(3-카밤이미도일-페닐)-2(R)-메톡시카보닐-1(R)-메틸-프로필카바모일]-페닐}-1-메틸-피리디늄-디트리플루오로아세테이트
적절한 물질로부터 출발하여, 상기한 방법과 실질적으로 유사한 공정으로, 2-{4-[3-(3-카밤이미도일-페닐)-2(R)-메톡시카보닐-1(R)-메틸-프로필카바모일]-페닐}-1-메틸-피리디늄-디트리플루오로아세테이트를 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ9.04 (d, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.02-8.18 (m, 4H), 7.79 (d, 2H), 7.45-7.70 (m, 4H), 4.38-4.50 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.03-3.18 (m, 3H), 1.38 (s, 3H). Fab MS, [M+]+=445.
실시예 339
화합물 (339)
2-(R)-(3-카밤이미도일벤질)-3-(R)-[(3',4'-디메톡시비페닐-4-카보닐)아미노]-부티르산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
적절한 물질로부터 출발하여, 화합물(216)을 제조하는데 사용된 방법과 실질적으로 유사한 공정으로, 2-(R)-(3-카밤이미도일벤질)-3-(R)-[(3',4'-디메톡시비페닐-4-카보닐)아미노]-부티르산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.32 (d, 1H), 7.82-7.9 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.08-4.35 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.03-3.13 (m, 1H), 2.92-3.02 (m, 2H), 1.25 (d, 3H). 이온 스프레이 MS, [M+H]-=490.
실시예 340
화합물 (340)
2(R)-(3-카밤이미도일-벤질)-3(R)-{[4-(1-옥시-피리딘-2-일)-티오펜-2-카보닐]-아미노}-부티르산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
적절한 물질로부터 출발하여, 상기한 방법과 실질적으로 유사한 공정으로, 2(R)-(3-카밤이미도일-벤질)-3(R)-{[4-(1-옥시-피리딘-2-일)-티오펜-2-카보닐]-아미노}-부티르산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.73 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.37 (m, 2H), 7.92-7.98 (m, 1H), 7.42-7.68 (m, 5H), 4.35-4.48 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.01-3.20 (m, 3H), 1.32 (d, 3H). 이온 스프레이 MS, [M+1]+=453.
실시예 341
화합물 (341)
2-{5-[3-(3-카밤이미도일-페닐-2(R)-메톡시카보닐-1(R)-메틸-프로필카바모일]-티오펜-3-일}-1-메틸-피리디늄 디트리플루오로아세테이트
적절한 물질로부터 출발하여, 상기한 방법과 실질적으로 유사한 공정으로, 2-{5-[3-(3-카밤이미도일-페닐-2(R)-메톡시카보닐-1(R)-메틸-프로필카바모일]-티오펜-3-일}-1-메틸-피리디늄 디트리플루오로아세테이트를 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.99 (d, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02-8.17 (m, 3H), 7.45-7.68 (m, 4H), 4.38-4.50 (m, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.02-3.15 (m, 3H), 1.34 (d, 3H). Fab MS, [M+]+=451.
실시예 342
화합물 (342)
2(R)-(3-카밤이미도일벤질)-3(R)-{옥시피리딘-3-일)-티오펜-2-카보닐}-아미노}부티르산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
적절한 물질로부터 출발하여, 상기한 방법과 실질적으로 유사한 공정으로, 2-(R)-(3-카밤이미도일벤질)-3(R)-{옥시피리딘-3-일)-티오펜-2-카보닐}-아미노}부티르산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.67 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.45-7.68 (m, 4H), 4.37-4.51 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, 3H), 1.32 (d, 3H). 이온 스프레이 MS, [M+H]+=453.
실시예 343
화합물 (343)
3-{5-[3-(3-카밤이미도일페닐-2-(R)-메톡시카보닐-1-(R)-메틸-프로필카바모일]-티오펜-3-일}-1-메틸피리디늄 디트리플루오로아세테이트
적절한 물질로부터 출발하여, 상기한 방법과 실질적으로 유사한 공정으로, 3-{5-[3-(3-카밤이미도일페닐)-2(R)-메톡시카보닐-1-(R)-메틸-프로필카바모일]-티오펜-3-일}-1-메틸피리디늄 디트리플루오로아세테이트를 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ9.34 (s, 1H), 8.80-8.88 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09-8.17 (m, 1H), 7.48-7.68 (m, 4H), 4.46 (s, 3H), 4.37-4.45 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, 3H), 1.33 (d, 3H). 이온 스프레이 MS, [M+]+=451.
실시예 344
화합물 (344)
2(R)-(3-카밤이미도일-벤질)-3(R)-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
A. 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조산 에틸 에스테르
-78 ℃에서 THF (50 ㎖)중 5-브로모-2-메톡시-피리딘 (2.72 g, 14.52 밀리몰)의 교반 용액에 헥산중 nBuLi 1.6M 용액 (9.53 ㎖, 15.24 밀리몰)을 적가한다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 15분간 교반시킨다. 여기에 THF중 ZnCl2의 0.5M 용액 (29.04 ㎖, 14.52 밀리몰)을 가하고 생성된 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 다른 플라스크에서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (O) (0.58 g, 0.50 밀리몰)을 THF (10 ㎖)에서 교반시킨다. 여기에 4-에틸-요오도벤조에이트 (3.61 g, 13.07 밀리몰)을 가한다. 두 플라스크의 내용물을 합하여 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 물 (150 ㎖)중 암모니아 5% 용액을 교반시키면서 가한다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출한다. 유기물을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그라피 (2.5% EtOAc/헥산 내지 5% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 생성물 (2.43 g, 9.44 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.41 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 4.38 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
B. 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조산
1N 수산화나트륨 용액 (20 ㎖)를 MeOH (20 ㎖) 및 TFA (20 ㎖)중 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조산 에틸 에스테르 (2.43 g, 9.44 밀리몰)의 혼합물에 가하고 35 ℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 냉각시키고 pH 가 ∼4가 될때까지 1N HCl을 가한다. 침전물을 여과 분리하고 진공하에 데시케이터에서 건조시켜 백색 고체로서 생성물 (2.03 g, 8.86 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.57 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 3.89 (s, 3H).
C. 2-(R)-(3-시아노-벤질)-3(R)-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르
DMF (5 ㎖)중 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조산 (0.67 g, 2.54 밀리몰)의 교반 용액에 DIPEA (0.44 ㎖, 2.54 밀리몰), TBTU (0.91 g, 2.54 밀리몰) 및 2(R)-(3-시아노-벤질)-3(R)-아미노-부티르산 메틸 에스테르 (0.59 g, 2.54 밀리몰)을 가한다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 중탄산나트륨 포화용액 (3x), 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그라피 (50% EtOAc/헥산 내지 60% EtOAc/헥산)하여 백색 고체로서 생성물 (0.83 g, 1.87 밀리몰)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.43 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.30-7.55 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 4.42-4.53 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.85-3.08 (m, 3H), 1.28 (d, 3H).
D. 2-(R)-(3-시아노-벤질)-3(R)-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르
2-(R)-(3-시아노-벤질)-3(R)-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르 (0.80 g, 1.805 밀리몰) 및 피리딘 하이드로클로라이드 (3.37 g, 21.6 밀리몰)의 혼합물을 160 ℃에서 10분간 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 (40 ㎖)을 가한다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 포화된 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화된 중탄산나트륨(2x), 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜, 여과하고 농축시켜 갈색 포움으로서 조 생성물 (0.82 g)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.78-7.95 (m, 3H), 7,.65-7.73 (m, 1H), 7.28-7.57 (m, 6H), 6.45 (d, 1H), 4.41-4.54 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.82-3.07 (m, 3H), 1.28 (d, 3H).
E. 2(R)-(3-카밤이미도일-벤질)-3(R)-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르-트리플루오로아세테이트
2-(R)-(3-시아노-벤질)-3(R)-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르로 출발하여 상기한 바와 실질적으로 유사한 공정으로 본 화합물을 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.32 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.81-7.83 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.32-4.48 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.01-3.11 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 2H), 1.22 (d, 3H). 이온 스프레이 MS[M+1]+=447.
실시예 345
화합물 (345)
2-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-벤질)-3-[4-(피리딘-3-일)-벤조일아미노-프로피온산 메틸 에스테르
A. 3-(4-(피리딘-3-일)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르
CH2Cl2(26 ㎖)중 4-(피리딘-3-일)-벤조산 (1.32 g, 6.6 밀리몰)의 현탁액에 DMF (8 ㎖, 0.5 밀리몰)을 가한 다음 옥살릴 클로라이드 (6.6 ㎖, CH2Cl2중 2M)를 가한다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 교반시킨 다음 진공하에서 농축시킨다. 상기 잔사에 t-부틸-(3-아미노)-프로피오네이트 하이드로클로라이드 (1.089 g, 6 밀리몰)을 가한다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(26 ㎖)로 희석시켜 0 ℃로 냉각시킨 다음 Et3N (3.3 ㎖, 24 밀리몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트:CH2Cl2(대략 2:1)로 희석시켜, 물 (3x), 이어서 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피 (CH2Cl2중 60% 에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.22 g을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ1.49 (s, 9H), 2.59 (t, J=7 Hz, 2H), 3.73 (q, J=7 Hz, 2H), 6.98 (bt, J=7 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.67 (d, J=8 Hz, 2H), 7.89 (m, 3H), 8.63 (bd, 1H), 8.88 (bs, 1H). MS m/z 327 (M+H).
B. 2-(5-요오도-2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤질)-3-(4-(피리딘-3-일)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르
THF (20 ㎖)중 디이소프로필아민 (1.6 ㎖, 11.5 밀리몰)의 냉각된 (-15 ℃) 용액에, n-BuLi (4.6 ㎖, 헥산중 2.5M)를 적가한다. 생성된 용액을 10분간 교반시킨 다음 10분에 걸쳐 -78 ℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 THF/DMPU (6 ㎖, 1/1)중 3-(4-(피리딘-3-일)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 (1.65 g, 5 밀리몰)의 용액을 가한다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 -40 ℃로 가온시킨다. 상기 용액에 THF (10 ㎖)중 브로마이드 (2.13 g, 5.3 밀리몰)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 20분간 교반시킨 다음 HCl (5 ㎖, 1M)을 가한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피 (헥산중 80% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 포움으로서 포제 화합물 3.03 g을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ1.40 (s, 9H), 2.81 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J=8 Hz, 2H), 7.89 (m, 2H), 8.64 (bd, 1H), 8.88 (bs, 1H). MS m/z 647 (M+H).
C. 2-(5-요오도-2-하이드록시-벤질)-3-(4-(피리딘-3-일)-벤조일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
CH2Cl2(25 ㎖)중 2-(5-요오도-2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤질)-3-(4-(피리딘-3-일)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 (3.03 g, 4.69 밀리몰)의 용액에 TFA (5 ㎖)를 가한다. 생성된 용액을 19시간 동안 교반시킨 다음 원래 용적의 대략 절반으로 농축시킨다. 이 용액에 톨루엔 (20 ㎖)을 가한다. 상기 용액을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 THF (20 ㎖)에 용해시키고 -10 ℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 NaOMe (MeOH중 25 중량%, 2.3 ㎖)를 가한다. 10분간 교반시킨후, 염산 (1M)으로 반응 혼합물의 pH가 6이 되도록 한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하여, MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피 (헥산중 80% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 표제 화합물 2.13 g을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ3.01 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.67 (d, J=8 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.48 (d, J=8 Hz, 2H), 7.85 (m, 3H), 8.6 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.40 (bs, 1H). MS m/z 517 (M+H).
D. 2-(5-시아노-2-하이드록시-벤질)-3-(4-(피리딘-3-일)-벤조일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
2-(5-요오도-2-하이드록시-벤질)-3-(4-(피리딘-3-일)-벤조일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (2.1 g, 4.07 밀리몰), (Ph3P)4Pd (460 ㎎, 0.4 밀리몰) 및 ZnCN2(1.42 g, 12.2 밀리몰)의 혼합물에 DMF (20 ㎖)를 가한다. 생성된 혼합물을 탈기시키고 아르곤으로 퍼징시킨 다음 오일욕에 넣고 73 ℃에서 유지시킨다. 반응 혼합물을 이 온도에서 90분간 교반시킨 다음 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시켜 물로 세척한다. 수성 분획을 에틸 아세테이트:CH2Cl2(4:1, 3x)로 추출한다. 유기 추출액을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피 (CH2Cl2중 90% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 표제 화합물 1.53 g을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ3.03 (m, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.93 (d, J=8 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.50 (d, J=8 Hz, 2H), 7.95 (m, 3H), 8.6 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H). MS m/z 416 (M+H).
E. 2-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-벤질)-3-(4-(피리딘-3-일)-벤조일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
2-(5-시아노-2-하이드록시-벤질)-3-(4-(피리딘-3-일)-벤조일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (623 ㎎, 1.5 밀리몰)를 메탄올중 HCl 포화용액 (15 ㎖)에 용해시킨다. 상기 용액을 5시간 동안 교반시킨 다음 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 MeOH중 NH3포화용액 (10 ㎖)중에 용해시키고 18시간 동안 교반시킨 다음 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피 (CH2Cl2중 1% Et3N/10% EtOAc로 용출)로 정제하여 고체로서 표제 화합물 343 ㎎을 수득한다.
1H NMR (CD3OD) δ2.88 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 6.68 (d, J=8 Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.78 (d, J=8 Hz, 2H), 8.0 (d, J=8 Hz, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.86 (bs, 1H). MS m/z 433 (M+H).
실시예 346
화합물 (346)
2(R)-(3-카밤이미도일-6-하이드록시벤질)-3(R)-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르
상기한 방법으로 2(R)-(3-카밤이미도일-6-하이드록시벤질)-3(R)-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르를 제조한다.
본 명세서에 기술된 분자는 응집 캐스케이드에서, 트롬빈보다는, 두번째 효소인, 인자 Xa를 억제하는 능력으로 인하여 혈액 응고를 억제한다. 유리 인자 Xa 및 프로트롬비나제 복합체 (인자 Xa, 인자 Va, 칼슘 및 인지질)중에 배열되어 있는 인자 Xa 둘다 억제한다. 인자 Xa 억제는 억제제와 효소간의 직접적인 복합체 형성에 의해 수득되며 따라서 혈장 보조-인자 안티트롬빈 III과는 독립적이다. 효과적인 인자 Xa 억제는 본 화합물을 경우 투여, 연속적인 정맥내 주입, 볼러스 정매 투여 또는 인자 Xa 유발된 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 형성을 방지하고자하는 목적하는 효과가 성취되는 기타 비경구적 경로로 투여함으로써 달성된다.
응집억제제 요법은 정맥 및 동맥 혈관 둘다의 각종 혈전성 질환의 치료 및 예방에 대해 지시된다. 동맥 시스템에서, 비정상적인 혈전 형성은 주로 관상, 뇌 및 말초 혈관의 동맥과 관련 있다. 이들 혈관의 혈전성 폐색과 관련있는 질병은 원칙적으로 급성 심근 경색 (AMI), 불안정한 앙기나, 혈전색전증, 혈전용해 요법 및 경피적 경구경 관상 혈관형성술 (PTCA)과 관련된 급성 혈관 폐색증, 잠재적 허혈성 발작, 발작, 간헐성 파행증 및 관상 (CABG) 또는 말초 동맥의 바이패스 이식을 포함한다. 장기적인 응집억제제 요법은 또한 PTCA 및 CABG 이후 흔히 발생하는 혈관 구경 협소증(레스테노시스; restenosis)의 방지, 및 장기간의 혈액투석 환자에서의 혈관 접근 개출의 유지에 유익할 수 있다. 정맥 혈관계의 경우, 병원성 혈전 형성은 주로 복부, 무릎 및 엉덩이 외과수술후 하부 사지의 정맥에서 일어난다 (심부 정맥 혈전증, DVT). DVT는 또한 폐의 혈전색전증 위험이 높은 환자를 미리 진단하도록한다. 전신성, 만연된 혈관내 응혈이상증 (DIC)는 통상적으로 폐혈성 쇼크, 특정 바이러스 감염증 및 암중 정맥 및 동맥 시스템에서 발생한다. 이 질환은 수개의 기관 시스템의 미세혈관을 통하여 생명을 위협하는 트롬빈의 형성을 초래하는 응집 인자 및 이의 혈장 억제제가 신속하게 소모됨을 특징으로한다. 상기 논의된 증상은 응집억제제 요법이 권장되는 가능한 임상적인 경우를, 모두는 아니지만, 일부 포함한다. 당해 분야의 숙련가들은 급성 또는 만성적인 예방적 응집억제제 요법을 필요로하는 경우를 숙지하고 있다.
이들 화합물은 단독으로 또는 다른 진단제, 응집억제제, 항혈소판 또는 섬유소용해제와 함께 사용될 수 있다. 예를들어 인자 Xa 억제제를 표준 헤파린, 저분자량 헤파린, 직접적인 트롬빈 억제제 (즉, 히루딘), 아스피린, 피브리노겐 수용체 길항제, 스트렙토키나제, 우로키나제 및/또는 조직 플라스미노겐 활성화제와 함께 혼합 투여하면 항트롬빈 또는 혈전용해 효과가 더 커질 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물은 사람을 포함한 영장동물, 양, 말, 소, 돼지, 개, 랫트 및 마우스와 같은 여러가지 동물에 있어서 혈전성 복합증을 치료하기위하여 투여할 수 있다. 인자 Xa의 억제는 혈전성 질환을 갖는 개체의 응집억제제 요법에서 유용할 뿐만 아니라 보관된 전혈의 응집 방지 및 시험 또는 보관을 위한 다른 생물학적 샘플중에서의 응집을 방지하는 것과 같이 혈액 응집 억제가 요구되는 경우에 유용하다. 따라서, 인자 Xa 억제제를 인자 Xa를 함유하거나 함유할 것으로 생각되며 혈액 응집을 억제할 것이 요구되는 배지에 가하거나 접촉시킬 수 있다.
응집억제제 요법에서의 이들의 용도 이외에, 인자 Xa 억제제는 트롬빈의 발생이 병원학적 역할을 하는 것으로 생각되는 기타 질병의 치료 또는 예방에 있어서도 사용될 수 있다. 예를들면, 트롬빈은 세포 표면 트롬빈 수용체의 특이적인 분해 및 활성화를 통하여 수많은 상이한 세포 타입을 조절할 수 있는 이의 능력으로 인하여 관절염, 암, 동맥경화증 및 알쯔하이머병과 같이 만성적인 퇴행성 질환의 운동성 및 사망률에 기여하는 것으로 제안된 바 있다. 인자 Xa의 억제는 트롬빈 발생을 효과적으로 차단함으로써 여러가지 세포 타입에 대한 트롬빈의 병원성 효과를 중화시킨다.
따라서, 본 발명은 인자 Xa 억제량의 화학식 I의 화합물을 인자 Xa를 함유하는 조성물과 접촉시킴을 포함하여 인자 Xa를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 양태에 따라서 인자 Xa 억제량의 화학식 I의 화합물을 인자 Xa를 함유하는 조성물과 접촉시킴을 포함하여 트롬빈의 형성을 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라서 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 투여함을 포함하여, 인자 Xa의 억제제를 투여함으로써 완화될 수 있는 질환, 예를들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물 환자, 또는 개체를 치료하는 방법이 제공된다. "유효량"이란 인자 Xa를 억제하여 목적하는 치료 효과를 얻는데 있어서 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 적어도 1종 이상을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 피복제와 함께 포함하는 약제학적 제형을 본 발명의 범주내에 포함한다.
실제, 본 발명의 화합물은 일반적으로 비경구적으로, 정맥내, 피하내, 근육내, 결장, 비강, 복강내, 직장 또는 경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따르는 생성물은 가장 적합한 경로로 투여할 수 있도록하는 형태로 존재할 수 있으며 본 발명은 또한 사람 또는 수의학에서 사용하기에 적합한 본 발명에 따르는 생성물 1종 이상을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제 1종 이상을 사용하여, 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 보조제는 그중에서도, 희석제, 멸균 수성 매질 및 여러가지 무독성 유기 용매를 포함한다. 본 조성물은 정제, 환제, 입제, 산제, 수성 액제 또는 현탁제, 주사용 액제, 엘릭서제 또는 시럽의 형태로 제공될 수 있으며 약제학적으로 허용되는 제제를 수득하기위하여 감미제, 풍미제, 착색제, 또는 안정화제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 제제 1종 이상을 함유할 수 있다.
비히클의 선택 및 비히클중 활성 물질의 함량은 일반적으로 생성물의 용해도 및 화학적 특성, 투여 경로 및 약제학적 관례에서 관측되는 권장사항에 따라서 결정한다. 예를들면, 락토오즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘과 같은 부형제 및 전분, 알긴산 및 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석과 같은 윤활제와 혼합된 특정 복합 실리케이트와 같은 붕해제가 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 캡슐제를 제조하기 위해서는, 락토오즈와 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유리하다. 수성 현탁액이 사용되는 경우 이들은 유화제 또는 현탁을 용이하게하는 제제를 함유할 수 있다. 슈크로오즈, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이들의 혼합물과 같은 희석제가 또한 사용될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 식물성유, 예를들어, 참깨유, 땅콩유 또는 올리브유중 본 발명에 따르는 생성물의 유제, 현탁제 또는 액제, 또는 물 및 프로필렌 글리콜과 같은 수성-유기 액제, 에틸 올레에이트와 같은 주사용 유기 에스테르 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 염의 멸균 수용액이 사용된다. 본 발명에 따르는 생성물의 염의 용액은 특히 근육내 또는 피하주사에 의해 투여에 유용하다. 순수한 증류수중 염의 용액을 포함하는 수용액은 정맥내 투여에 사용될 수 있는데, 단 이들의 pH를 이들이 충분한 양의 글루코오스 또는 염화나트륨으로 적절하게 완충시켜 등장성이 되도록 적합하게 조정하고 이들을 가열, 조사 또는 미세여과에 의해 멸균시켜야 한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 적합한 조성물은 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를들면, 본 발명의 화합물을 네뷸라이저 또는 현탁제 또는 액제 에어로졸로 사용하기에 적합한 담체중에 용해 또는 현탁시킬 수 있거나, 무수 분말 흡입제로 사용하기에 적합한 고체 담체상에 흡수 또는 흡착시킬 수 있다.
직장 투여용 고체 조성물로는 공지된 방법에 따라서 제형화되고 화학식 I의 화합물 1종 이상을 함유하는 좌제가 있다.
본 발명의 조성물중 활성 성분의 %는 변화될 수 있으며, 적합한 투여량이 수득되도록하는 비율을 구성하도록하는 것이 필수적이다. 수개의 단위 투여형을 대략 동시에 투여할 수 있음이 명백하다. 사용되는 투여량은 임상의에 의해 결정되며, 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 지속기간, 및 환자의 상태에 따른다. 성인의 경우, 투여량은 일반적으로 흡입의 경우 일일 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 ㎎/체중 ㎏, 경구 투여의 경우 일일 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70, 더욱 특히 0.5 내지 10 ㎎/체중 ㎏이며, 정맥내 투여의 경우 일일 약 0.01 내지 약 50, 바람직하게는 0.01 내지 10 ㎎/체중 ㎏이다. 특수 경우에 있어서, 투여량은 치료할 개체에 대해 구별이 되는 인자, 예를들면, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태 및 의료 제품의 효과에 영향을 줄수 있는 기타 특성에 따라서 결정된다.
본 발명에 따르는 생성물은 목적하는 치료 효과를 수득하기위하여 경우에 따라 가끔 투여할 수 있다. 일부 환자는 더 높거나 더 낮은 투여량에 대해 신속하게 반응하며 훨씬 더 약한 유지 투여량이 적합할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 다른 환자의 경우, 각 특정 환자의 생리학적 요구사항에 따라서, 일일 1 내지 4회 투여량의 비율로 장기간 치료하는 것이 필수적일 수 있다. 일반적으로, 활성 생성물을 일일 1 내지 4회 경구 투여할 수 있다. 다른 환자의 경우, 일일 1 또는 2회 투여량 이하로 처방하는 것이 필수적일 수 있음은 말할 필요도 없다.
본 발명의 화합물은 다른 치료제와 함께 또한 본 명세서에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 사용을 통하여 완화될 수 있는 약리학적 상태에 맞는 치료 방법을 병용하여 사용하기 위하여 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 응집억제제, 항혈소판제, 항트롬빈제 또는 섬유소용해제와 함께 사용될 수 있다. 중재 과정을 안전하게 수행하거나 혈전 형성의 유해 효과를 방지하기 위하여 이들 부류의 제제로 통상적으로 환자를 중재 과정전, 과정중 및 과정후에 동시에 치료한다. 응집방지제, 항혈소판제, 항트롬빈제 또는 프로섬유소용해제인 것으로 공지된 부류의 제제의 일부 예로는 헤파린, 저분자량 헤파린, 펜타사카라이드, 피브리노겐 수용체 길항제, 트롬빈 억제제, 인자 Xa 억제제 또는 인자 VIIa 억제제의 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물은 고혈압 치료제, 또는 콜레스테롤 또는 지방 조절제와 함께, 또는 레스테노시스, 동맥경화증 또는 고혈압의 치료에서 동시에 사용할 수 있다. 고혈압 치료에 있어서 본 발명에 따르는 화합물과 함께 사용하기에 유용한 제제의 일부 예는 다음 부류의 화합물을 포함한다: 베타-차단제, ACE 억제제, 칼슘 채널 길항제 및 알파-수용체 길항제. 상승된 콜레스테롤 수준 또는 조절되지 않는 지방 수준의 치료에 있어서 본 발명에 따르는 화합물과 함께 사용하기에 유용한 제제의 일부 예로는 HMGCoA 환원효소 억제제인 것으로 공지된 화합물, 피브레이트 부류의 화합물을 포함한다.
본 발명이 본 발명의 화합물의 상기 언급한 부류의 치료제 1종 이상과의 배합물을 포함함을 알아야 한다.
본 발명 범주내의 화합물은 문헌에 기술된 시험에 따라서 확실한 약리 활성을 나타내며 하기 시험 결과는 사람 및 다른 포유동물에서의 약리 활성과 상관있는 것으로 생각된다.
〈효소 검정법〉
인자 Xa, 트롬빈, 트립신, 조직-플라스미노겐 활성화제 (t-PA), 우로키나제-플라스미노겐 활성화제 (u-PA), 플라스민 및 활성화 단백질 C의 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 정제된 효소를 사용하여 효소 활성의 50%를 소실시키는 억제제의 농도 (IC50)를 측정함으로써 평가한다.
모든 효소 검정은 실온에서 1 nM의 최종 효소 농도를 사용하는 96-웰 미세역가 플레이트에서 수행한다. 인자 Xa 및 트롬빈의 농도는 활성 부위 적정법으로 측정하며 다른 모든 효소의 농도는 제조업자에 의해 공급되는 단백질 농도를 기준으로한다. 본 발명에 따르는 화합물을 DMSO에 용해시키고, 이들 각각의 완충액으로 희석시켜 1.25%의 최대 최종 DMSO 농도에서 검정한다. 화합물 희석액을 완충액 및 효소를 함유하는 웰에 가하고 5 내지 30분간 미리-평형화시킨다. 기질을 가하여 효소 반응을 개시시키고 펩타이드-p-니트로아릴리드 기질의 가수분해로부터 발색되는 색상을 Vmax 마이크로플레이트 판독기 (Molecular Devices)상에 405 ㎚에서 5분간 계속 모니터한다. 이들 조건하에서, 모든 검정에 있어서 10% 미만의 기질이 이용된다. 측정된 초기 속도를 사용하여 대조 속도의 50%를 감소시키는 억제제의 양 (IC50)을 계산한다. Cheng-Prusoff 식 (IC50=Ki[1+[S]/Km])에 따라서 겉보기 Ki 값을 측정하면 경쟁적 억제 역학이 추정된다.
추가적인 시험관내 검정법을 사용하여 본 발명에 따르는 화합물의 정상적인 사람 혈장에서의 효능을 평가한다. 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간은 인자 Xa의 동일계 발생에 따르는 혈장-기본 응괴 검정법으로, 이는 프로트롬비나제 복합체로 집합하여 이어서 트롬빈과 피브린을 발생시키고, 궁극적으로 검정 종말점으로서의 응괴를 형성시킨다. 상기 검정법은 통상적으로 사용되는 항응고제 약물 헤파린 뿐만 아니라 임상 평가를 수행하는 직접적으로 작용하는 항트롬빈 제제의 생체외 효과를 모니터하는데 현재 임상적으로 이용되고 있다. 그러므로, 상기 시험관내 검정에서의 활성은 생체내 항응고제 활성에 대한 대용 마커로 간주된다.
〈사람 혈장 기본 응괴 검정법〉
활성화된 부분적 트롬보플라스틴 응괴 시간을 MLA Electra 800 장치에서 중복 측정한다. 시트레이트화된 정상인 푸울된 혈장 (George King Biomedical) 100 ㎕ 용적을 Tris/NaCl 완충액 (pH 7.5)중 본 발명에 따르는 화합물 100 ㎕를 함유하는 큐벳에 가하여 상기 장치에 놓는다. 상기 장치를 자동적으로 3분간 가온시킨 다음 활성화된 세팔로플라스틴 시약 (Actin, Dade) 100 ㎕를 가한 다음 0.035 M CaCl2100 ㎕를 가하여 응괴 반응을 개시시킨다. 응괴 형성을 분광광도계로 측정하여 초 단위로 평가한다. 화합물 효능은 본 발명에 따르는 화합물 부재하에서 사람 혈장에 대해 측정한 대조그룹 응괴 시간을 2배로 하는데 소요되는 농도로서 정량화한다.
본 발명에 따르는 화합물을 또한 급성 혈관 혈전증의 2개-웰 정립된 동물 실험 모델에서 이들의 생체내 항트롬빈 효과에 대해 평가할 수 있다. 경정맥 혈전증 래비트 모델과 경동맥 혈전증 랫트 모델을 사용하여 각각 사람의 정맥 혈전증과 동맥 혈전증의 동물 모델 패러다임에서 이들 화합물의 항트롬빈 활성을 증명한다.
〈실험적 생체내 래비트 정맥 혈전증 모델〉
이는 문헌에 고증되어 있으며 헤파린을 포함한 수개의 항응고제 약물에 대해 감응성인 것으로 밝혀진 피브린 풍부 정맥 혈전증의 특성화된 모델이다 [참조: Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst. B. Lindblad. D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard. J. Petersen, G. Nielsen and U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis. 71, 214-219 (1994)). 상기 모델을 이용하는 목적은 경정맥중 부상 및 부분적 울혈 부위에서 생체내로 발생된 정맥 트롬빈 (응괴)의 형성을 방지하는 화합물의 능력을 평가하기 위함이다.
체중이 1.5 내지 2 ㎏인 수컷 및 암컷 뉴질랜드 화이트 래비트를 케타민 35 ㎎/㎏ 및 5 ㎎/㎏ 크실라진을 1 ㎖/㎏ (근육내) 용적으로 마취시킨다. 마취제 (대략 0.5 ㎖/시간의 속도로 (케타민/크실라진 17/2.5 ㎎/㎏/시간)의 주입 및 시험 물질의 투여를 위하여 우측 경정맥을 캐뉼레이팅시킨다. 동맥 혈압의 기록 및 혈액 샘플의 수집을 위하여 우측 경동맥을 캐뉼레이팅시킨다. GAYMAR T-PUMP를 사용하여 체온을 39 ℃로 유지한다. 좌측 외부 경정맥을 분리시키고 노출된 2 내지 3 ㎝의 혈관을 따라 모든 측면 분지를 묶는다. 내부 경정맥을 통상의 경부 분기점 바로 위에서 캐뉼레이팅시키고, 캐뉼라의 팁을 통상의 경정맥 말단까지 전진시킨다. 정맥 1 ㎝ 절편을 비-외상 혈관 클램프로 분리시키고 정맥 주위의 결찰을 클램프에서 가장 먼 바로 하래에서 18G 바늘로 묶어 상대적인 협착을 형성시킨다. 이는 손상 부위에 감소된 유량 영역과 부분적인 울혈을 생성시킨다. 내부 경부중의 캐뉼라를 통하여 분리된 절편을 염수로 2 내지 3회 부드럽게 세정한다. 이후 분리된 절편에 5분간 0.5% 폴리옥시에틸렌 에테르 (W-1) 0.5 ㎖를 충전한다. W-1은 절편 안쪽의 내피 세포를 파괴시켜, 응괴 형성을 개시시키기위한 트롬보발생 표면을 제공하는 세제이다. 5분후 절편으로부터 W-1을 배수시키고, 절편을 다시 염수로 2 내지 3회 부드럽게 세정한다. 이어서 혈관 클램프를 제거하여, 혈관의 이 영역을 통하여 혈류를 복귀시킨다. 응괴가 형성되도록하여 30분간 성장시키고 이후 정맥을 협착성 결찰부 바로 아래에서 절단하여 혈류에 대해 검사한다 (혈류의 부재를 완전한 폐색으로 기록함). 분리된 정맥 절편 전체를 결찰시키고 형성된 응괴를 제거하여 칭량한다 (습 중량). 최종 응괴 중량에 대한 시험 제제의 효과를 초기 종말점으로 사용한다. 동물을 추가로 30분간 유지시켜 항응고의 최종 약력학적 척도를 얻는다. W-1로 혈관을 손상시키기 15분전에 약물 투여를 개시하여 응괴 형성 및 숙성 기간을 통하여 지속한다. 조혈 변수의 평가를 위하여 혈액 샘플을 3개 (약 3 ㎖) 채취한다: 하나는 W-1 투여 직전; 두번째는 혈관 클램프 제거후 30분 경과후 및 세번째는 실험 말기. 항트롬빈 효능은 비히클 처리된 대조 동물에 대해 본 발명에 따르는 화합물로 처리된 제제에서의 최종 응괴 중량의 감소로 표시한다.
〈실험적 생체내 래트 동맥 혈전증 모델〉
혈소판-풍부 동맥 혈전증에 대한 인자 Xa 억제제의 항트롬빈 효능은 특성화된 래트 경동맥 FeCl2-유발 혈전증 모델 (참조: Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis W.A. Schumacher, C.L. Heran. T.E. Steinbacher, S. Youssef and M.L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main. and G.E. Sandusky. Thrombosis Research, 60. 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model. R.J. Broersma. L.W. Kutcher and E.F. Heminger. Thrombosis Research 64, 405-412 (1991))을 사용하여 평가할 수 있다. 이 모델은 헤파린을 포함한 여러가지 제제 및 직접 작용하는 트롬빈 억제제의 항트롬빈 효능을 평가하는데 널리 사용된다.
체중이 375 내지 450 g인 스프래규 다울리 랫트를 나트륨 펜토바르비탈 (50 ㎎/㎏, 복강내)로 마취시킨다. 허용되는 수준의 마취 상태에 도달시, 목의 복부 표면을 면도하고 무균적 외과술을 위하여 준비한다. 심전도 전극을 연결하고 실험을 통하여 납(II)를 모니터한다. 본 발명에 따르는 화합물의 투여 및 혈액 샘플을 얻고 혈압을 모니터하기 위하여 각각 우측 대퇴부 정맥과 동맥을 PE-50 튜빙으로 캐뉼레이팅시킨다. 목의 복부 표면을 중앙선 절개한다. 기관을 노출시키고 PE-240 튜브로 내부에 튜브를 꽂아 기도를 확보한다. 우측 동맥을 분리시켜 2개의 4-0 실크 봉합사를 혈관 주변에 놓아 장비 설치가 편리하도록 한다. 전자기 유동 프로브 (0.95-1.0 ㎜ 구경)를 혈관 주변에 놓아 혈류를 측정한다. 프로브에서 멀리 떨어진 곳에 파라필름 4x4 ㎜ 스트립을 혈관 아래에 놓아 주변 근육층으로부터 분리시킨다. 기본 유량을 측정한 후, 35% FeCl2중에 미리 포화시킨 여과지 2x5 ㎜ 스트립을 프로브로부터 하류 혈관의 상부에 10분간 놓은 다음 제거한다. FeCl2가 동맥의 하부 절편중으로 확산되어 내피조직을 제거하여 급성 혈전을 형성시킬 것으로 생각된다. FeCl2-침지된 여과지를 적용시킨후, 60분간의 관찰 기간 동안 혈압, 경동맥 혈류량 및 심박수를 모니터한다. 혈관을 폐색시킨 다음 (혈류가 제로인 것으로 정의됨), 또는 개출부가 유지되는 경우 여과지를 적용시킨지 60분 경과후, 동맥을 손상부위에서 가장 가까운데에서 떨어진 곳까지 결찰시키고 혈관을 절개한다. 혈전을 제거하고 즉시 칭량하여 연구의 초기 종말점으로 기록한다.
외과적 장치후, 대조그룹 혈액 샘플 (B1)을 채취한다. 모든 혈액 샘플을 동맥 카테테르로부터 수거하여 나트륨 시트레이트와 혼합하여 응괴를 방지한다. 각각의 혈액 샘플 채취후, 카테테르를 0.9% 염수 0.5 ㎖로 플러쉬시킨다. 본 발명에 따르는 화합물을 FeCl2적용 5분전에 정맥내로 투여한다. FeCl2적용 시간과 경동맥 혈류가 제로에 도달하는 시간을 폐색 시간 (TTO)으로 기록한다. 60분내에 폐색되지 않는 혈관의 경우, TTO를 60분으로 한다. FeCl2를 적용시킨지 5분후, 제2의 혈액 샘플을 채취한다 (B2). FeCl2를 10분간 노출시킨후, 혈관으로부터 여과지를 제거하고 실험의 나머지 기간 동안 동물을 모니터한다. 혈류가 제로에 도달하였을때 제3의 혈액 샘플을 채취하고 (B3) 응괴를 제거하여 칭량한다. 주형 방혈시간은 혈액 샘플을 수득할때 동시에 앞다리 발에서 수행한다. 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 (APTT) 및 프로트롬빈 시간 (PT)로 이루어진 응집 프로필을 모든 혈액 샘플에 대해 수행한다. 일부 경우에 있어서 본 발명에 따르는 화합물을 경구 투여한다. 표준 기술을 이용하여 랫트를 손으로 억압하고 본 화합물은 18 게이지 굴곡된 투여 바늘 (5 ㎖/㎏)을 사용하여 위장내 개비지로 투여한다. 위내 투여후 15분 경과후, 동물을 마취시키고 상기한 바와 같이 장치를 장착시킨다. 이어서 상기한 프로토콜에 따라서 실험을 수행한다.
실시예에 의해, 화합물 (184)의 Ki수치는 각각 인자 Xa, 트립신 및 트롬빈 검정에서 27.0 nM, 1.72 μM 및 2.71 μM인 것으로 밝혀졌다. 화합물 (45)의 Ki수치는 각각 인자 Xa, 트립신 및 트롬빈 검정에서 94.0 nM, 1.29 μM 및 477 μM인 것으로 밝혀졌다. 화합물 (167)의 Ki수치는 각각 인자 Xa, 트립신 및 트롬빈 검정에서 19.0 nM, 46 μM 및 1.228 μM인 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 본 발명의 정신 또는 필수적인 특성으로부터 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구체화될 수 있다.

Claims (61)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭.
    화학식 I
    상기식에서,
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    Ra는 수소, 하이드록시 또는 아미노이며;
    R1및 R2는 수소이거나 함께는 =NR9이고;
    R3은 수소, -CO2R6, -C(O)R6, -CONR6R6, -CH2OR7또는 -CH2SR7이며;
    R4는 수소, 알킬, Q-알킬 또는 티오헤테로사이클릴이거나 화학식의 그룹이고;
    R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 융합된 아릴사이클로알킬, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 융합된 아릴사이클로알케닐, 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 융합된 아릴헤테로사이클릴, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴, 융합된 아릴헤테로사이클레닐, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐, 아릴, 융합된 사이클로알케닐아릴, 융합된 사이클로알킬아릴, 융합된 헤테로사이클릴아릴, 융합된 헤테로사이클레닐아릴, 헤테로아릴, 융합된 사이클로알킬헤테로아릴, 융합된 사이클로알케닐헤테로아릴, 융합된 헤테로사이클레닐헤테로아릴, 융합된 헤테로사이클릴헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아르알케닐, 아르알키닐 또는 헤테로아르알키닐이며;
    R6는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R7은 수소, 저급 알킬, 아르(저급 알킬), 저급 아실, 아로일 또는 헤테로아로일이며;
    R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R9는 수소, R10O2C-, R10O-, HO-, 시아노, R10CO-, HCO-, 저급 알킬, 니트로 또는 Y1aY2aN-이며;
    R10은 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고;
    Y1a및 Y2a는 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
    A 및 B는 수소이거나 함께는 결합이고;
    Q는 R7O-, R7S- 또는 Y1Y2N-이며;
    Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬이거나, Y1및 Y2중 하나는 아실 또는 아로일이고 다른 하나는 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬이고;
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,가 단일결합인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  3. 제1항에 있어서,가 이중결합인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  4. 제1항에 있어서, Ra가 수소인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  5. 제1항에 있어서, Ra가 하이드록시 또는 아미노, 더욱 바람직하게는 하이드록시인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  6. 제1항에 있어서, R1및 R2가 함께는 =NR9인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  7. 제1항에 있어서, R1및 R2가 함께는 =NH인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  8. 제1항에 있어서, R3이 수소인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  9. 제1항에 있어서, R3이 -CO2R6, -C(O)R6, -CH2OR7또는 -CH2SR7인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  10. 제1항에 있어서, R3이 -CO2R6, -CH2OR7또는 -CH2SR7인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  11. 제1항에 있어서, R3이 -CO2R6또는 -CH2OR7인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  12. 제1항에 있어서, R3이 -CO2R6이고 R6이 저급 알킬인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭.
  13. 제1항에 있어서, R3이 -CH2OR7또는 -CH2SR7이고 R7이 수소 또는 저급 알킬인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  14. 제1항에 있어서, R4가 수소, 알킬 또는 Q-알킬이거나, 화학식의 그룹인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  15. 제1항에 있어서, R4가 저급 알킬 또는 화학식의 그룹(여기서, A 및 B는 수소이고, n은 1이다)인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  16. 제1항에 있어서, R4가 Q-알킬인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  17. 제1항에 있어서, R4가 R7O(저급 알킬)-인 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  18. 제1항에 있어서, R4가 티오헤테로사이클릴인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  19. 제1항에 있어서, R5가 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 융합된 아릴사이클로알킬, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 융합된 아릴사이클로알케닐, 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 융합된 아릴헤테로사이클릴, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴, 융합된 아릴헤테로사이클레닐, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐, 융합된 사이클로알케닐아릴, 융합된 사이클로알킬아릴, 융합된 헤테로사이클릴아릴, 융합된 헤테로사이클레닐아릴, 융합된 사이클로알킬헤테로아릴, 융합된 사이클로알케닐헤테로아릴, 융합된 헤테로사이클레닐헤테로아릴, 융합된 헤테로사이클릴헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아르알케닐, 아르알키닐 또는 헤테로아르알키닐이고; 더욱 바람직하게는 R5가 융합된 사이클로알케닐아릴, 융합된 사이클로알킬아릴, 융합된 헤테로사이클릴아릴, 융합된 헤테로사이클레닐아릴, 융합된 사이클로알킬헤테로아릴, 융합된 사이클로알케닐헤테로아릴, 융합된 헤테로사이클레닐헤테로아릴 또는 융합된 헤테로사이클릴헤테로아릴인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  20. 제1항에 있어서, R5가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 아르알키닐인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  21. 제1항에 있어서, R5가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  22. 제1항에 있어서, R5가 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  23. 제1항에 있어서, R5가 페닐 치환된 페닐, 헤테로아릴 치환된 페닐, 페닐 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 헤테로아릴 치환된 헤테로아릴인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  24. 제1항에 있어서, R6가 저급 알킬인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  25. 제1항에 있어서, Q가 R7O-인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  26. 제1항에 있어서, R7이 수소 또는 저급 알킬인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  27. 제1항에 있어서, R7이 아르(저급 알킬) 또는 헤테로아로일인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  28. 제1항에 있어서, R8이 수소인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  29. 제1항에 있어서, R9가 수소인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  30. 제1항에 있어서, A, B, R8및 R9가 수소인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  31. 제1항에 있어서, R10이 저급 알킬인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  32. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  33. 제1항에 있어서,잔기가잔기에 대한 페닐 잔기의 부착 위치에 대해 메타 위치에 있는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  34. 제1항에 있어서, Ra가 하이드록시 또는 아미노이고,잔기에 대한 페닐 잔기의 부착점에 대해 메타 위치인잔기에 대해 파리 위치에 있는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  35. 제34항에 있어서, Ra가 하이드록시인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  36. 제1항에 있어서, Ar이 아릴인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  37. 제1항에 있어서, Ar이 페닐인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  38. 제1항에 있어서,
    (Z)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)알릴]-4-피리딘-3-일벤즈아미드;
    N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-4-피리딘-3-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
    N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-4-(1-옥시-피리딘-4-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
    N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-4-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-4-(피리다진-4-일)벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
    N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-7-클로로벤조티오펜-2-카복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    (E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
    (E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
    (E)-비페닐-4-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드 트리플루오로아세테이트;
    (E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-피리딘-3-일-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
    (E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-피리딘-4-일-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
    (E)-비페닐-3,4'-디카복실산 3-아미드 4'-{[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드} 트리플루오로아세테이트;
    (E)-4-3급-부틸-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
    (E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(3H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
    (E)-비페닐-4,4'-디카복실산 4'-아미드 4'-{[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드} 트리플루오로아세테이트;
    (E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(1H-이미다졸-2-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
    (E)-3-옥소-2,3-디하이드로-티에노[3,2-c]피리다진-6-카복실산[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드 트리플루오로아세테이트;
    (E)-5-피리딘-2-일-티오펜-2-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드 디트리플루오로아세테이트;
    비페닐-4-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
    비페닐-3,4'-디카복실산 3-아미드 4'-{[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-아미드} 트리플루오로아세테이트;
    4-3급-부틸-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
    [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-4-(3H-이미다졸-4-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
    N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-4-(1H-이미다졸-2-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트;
    5-피리딘-2-일-티오펜-2-카복실산 [3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-아미드 디트리플루오로아세테이트 또는
    N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-프로필]-4-피페리딘-4-일-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  39. 제1항에 있어서, 화학식
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  40. 제1항에 있어서, 화학식
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  41. 제1항에 있어서, 화학식
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  42. 제1항에 있어서, 화학식
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  43. 제1항에 있어서, 화학식
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  44. 제1항에 있어서, 화학식
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  45. 제1항에 있어서, 화학식
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  46. 제1항에 있어서, 화학식
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  47. 제1항에 있어서, 화학식
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  48. 제1항에 있어서, 화학식
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  49. 제1항에 있어서, 화학식
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  50. 제1항에 있어서, 화학식
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  51. 제1항에 있어서, 화학식
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  52. 제1항에 있어서, 화학식
    인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  53. 제1항에 있어서,
    2-(R)-(3-카밤이미도일-벤질)-3(R)-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  54. 제1항에 있어서,
    2(R)-(3-카밤이미도일-6-하이드록시벤질)-3(R)-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤조일아미노]-부티르산 메틸 에스테르인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  55. 제1항에 있어서,
    N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-프로필]-4-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  56. 제1항에 있어서,
    (E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  57. 제1항에 있어서,
    (E)-N-[3-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐)-알릴]-4-(1-옥시-피리딘-4-일)-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭.
  58. 약제학적으로 허용되는 양의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  59. 약제학적으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 인자 Xa의 생산을 억제함으로써 조절할 수 있는 질병 상태로 고생하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자를 치료하는 방법.
  60. 인자 Xa 억제량의 제1항에 따른 화합물 및 인자 Xa를 함유하는 조성물을 접촉시킴을 포함하여 인자 Xa를 억제하는 방법.
  61. 인자 Xa 억제량의 제1항에 따른 화합물과 인자 Xa를 함유하는 조성물을 접촉시킴을 포함하여 트롬빈의 형성을 억제하는 방법.
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