UA66346C2 - Заміщені n-[(аміноімінометил або амінометил)феніл]пропіламіди, фармацевтична композиція, способи лікування, інгібування фактора ха та інгібування утворення тромбіну - Google Patents

Заміщені n-[(аміноімінометил або амінометил)феніл]пропіламіди, фармацевтична композиція, способи лікування, інгібування фактора ха та інгібування утворення тромбіну Download PDF

Info

Publication number
UA66346C2
UA66346C2 UA99031713A UA99031713A UA66346C2 UA 66346 C2 UA66346 C2 UA 66346C2 UA 99031713 A UA99031713 A UA 99031713A UA 99031713 A UA99031713 A UA 99031713A UA 66346 C2 UA66346 C2 UA 66346C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
compound according
pharmaceutically acceptable
solvate
acceptable salt
Prior art date
Application number
UA99031713A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Скотт І. Клейн
Кевін Р. Гертін
Альфред П. Спада
Хейнц В. Паулс
Енг Гонг
Деніел Г. Макгаррі
Original Assignee
Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. filed Critical Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк.
Publication of UA66346C2 publication Critical patent/UA66346C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/08—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing three- or four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Описані сполуки формули (І), які інгібують фактор Ха, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, і використання сполук для лікування пацієнтів, які страждають на стани, що можуть бути полегшені шляхом введення інгібітора фактора Ха, EMBED ISISServer (І).

Description

Опис винаходу
Сполуки формули | виявляють корисну фармакологічну активність і відповідно включаються до 2 фармацевтичних композицій та використовуються при лікуванні пацієнтів, які страждають на деякі захворювання. Більш конкретно, вони є інгібіторами фактора Ха. Цей винахід спрямований на сполуки формули
І, композиції, що містять сполуки формули І, та їх використання, які призначені для лікування пацієнтів, які страждають на патологічні стани або які піддались станам, що їх можна полегшити шляхом введення інгібітору фактора Ха. 70 Фактор Ха є передостаннім ферментом у каскаді коагулювання. Як вільний фактор Ха, так і фактор Ха у складі протромбіназного комплексу (фактор Ха, фактор Ма, кальцій та фосфоліпід) інгібуються сполуками формули І. Інгібування фактора Ха досягається внаслідок прямого утворення комплексу між інгібітором та ферментом і тому не залежить від антитромбіну І ко-фактора плазми. Ефективне інгібування фактора Ха досягається шляхом введення сполук або шляхом перорального введення, безперервного внутрішньовенного 72 вливання, внутрішньовенного введення болюса, або будь-яким іншим парентеральним шляхом, так щоб досягався бажаний ефект запобігання утворенню тромбіну з протромбіну, що індукується фактором Ха.
Терапія антикоагулянтами показана при лікуванні та профілактиці ряду різноманітних тромботичних патологічних станів як венозної, так і артеріальної судинної системи. В артеріальній системі аномальне утворення тромбів асоціюється передусім з артеріями коронарної, церебральної та периферійної судинної системи. Захворювання, пов'язані з тромботичною оклюзією цих судин включають, головним чином, гострий інфаркт міокарда (АМІ), нестабільну стенокардію, тромбоемболію, гостре закупорення судин, пов'язане з тромболітичною терапією та черезшкірною транслюмінальною коронарною ангіопластикою (РТСА), тимчасові або транзиторні ішемічні напади, удар, переміжну кульгавість та обхідне шунтування коронарних (САВО) або периферійних артерій. Хронічна антикоагулянтна терапія може бути також сприятливою при запобіганні або с профілактиці звуження просвіту судин (рестенозу), що часто відбувається після РТСА та САВО, і при підтриманні (3 відкритого стану доступу до судин у пацієнтів у разі тривалого гемодіалізу. Щодо венозної судинної системи, патологічне утворення тромбів часто відбувається у венах нижніх кінцівок після хірургічних втручань у черевній порожнині, коліні та стегні (тромбоз глибоких вен, ОМТ). ОМТ у подальшому робить пацієнта схильним до більш високого ступеню ризику легеневої тромбоемболії. Системна, дисемінована внутрішньосудинна ее, коагулопатія (ОІС) як правило відбувається в обох судинних системах під час септичного шоку, деяких вірусних «Її інфекцій та при раку. Цей стан характеризується швидкою витратою факторів коагулювання та їх інгібіторів у плазмі внаслідок утворення загрозливих для життя зсідків по всій системі мікросудин деяких систем органів. о
Показання для терапії, що обговорюються вище, включають деякі, але не всі, з можливих клінічних ситуацій, Ге) коли виправданою є терапія антикоагулянтами. Досвідчені фахівці у цій галузі обізнані з обставинами, які 39 вимагають або гострої, або хронічної профілактичної терапії антикоагулянтами. ее,
Даний винахід спрямовано на сполуку формули І: я Ва Кк вед у р « ю нж К / МНАвСОК - с Ка Іо, з» --- 2. являє собою одинарний чи подвійний зв'язок;
Ка являє собою водень, гідрокси або аміно;
Ку та Ко являють собою водень або, взяті разом, являють собою -МКо;
Рз являє собою водень, -СО»Вв, -«С(О)В5, -«СОМВеВв, -«СН»ОВ» або - СНОоЗВ»; б Ку являє собою водень, алкіл, О-алкіл або тіогетероцикліл, або групу формули:
Ге» А (95) Аг т» 20 п ра
Ф в або Аг,
Ко являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероцикленіл, сконденсований арилциклоалкіл, сконденсований гетероарилциклоалкіл, сконденсований арилциклоалкеніл, 25 сконденсований гетероарилциклоалкеніл, сконденсований арилгетероцикліл, сконденсований
ГФ) гетероарилгетероцикліл, сконденсований арилгетероцикленіл, сконденсований гетероарилгетероцикленіл, арил, сконденсований циклоалкеніларил, сконденсований циклоалкіларил, сконденсований гетероцикліларил, о сконденсований гетероцикленіларил, гетероарил, сконденсований циклоалкілгетероарил, сконденсований циклоалкенілгетероарил, сконденсований гетероцикленілгетероарил, сконденсований гетероциклілгетероарил, 60 аралкіл, гетероаралкіл, аралкеніл, гетероаралкеніл, аралкініл або гетероаралкініл;
Ке являє собою водень або нижчий алкіл;
К7 являє собою водень, нижчий алкіл, Аг (нижчий алкіл), нижчий ацил, ароїл або гетероароїл;
Ка являє собою водень або нижчий алкіл;
Ко являє собою водень, К/і002С-, К100-, НО-, ціано, К/оСО-, НСО-, нижчий алкіл, нітро або Уу1аугам-; бо Ко являє собою алкіл, аралкіл або гетероаралкіл;
Уа | уг2а являють собою незалежно водень або алкіл;
А та В являють собою водень або, взяті разом, є зв'язком;
О являє собою К7О- чи В75-, або У'У2М-;
У їм? являють собою незалежно водень, алкіл, арил чи аралкіл, або один з У1їм2 являє собою ацил чи ароїл, а інший з У ї1У2 являє собою водень, алкіл, арил або аралкіл;
Аг являє собою арил чи гетероарил; і п дорівнює 0, 1 чи 2; або її фармацевтично прийнятні солі, сольват чи проліки.
Так, як вони вживаються вище і по всьому опису винаходу, наведені далі терміни, якщо не зазначено іншого, 70 повинні розумітися як такі, що мають подані нижче значення:
Визначення "Пацієнт" включає як людей, так і інших ссавців. "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, що може бути прямою чи розгалуженою, яка має приблизно від 1 до 15 атомів вуглецю в ланцюзі. Більш прийнятні алкільні групи мають приблизно від 1 до 12 атомів 72 вуглецю у ланцюзі. Термін "розгалужена" означає, що одна або більше нижчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл, приєднані до лінійного алкільного ланцюга. "Нижчий алкіл" означає наявність приблизно від 1 до 6 атомів вуглецю у ланцюзі, який може бути прямим чи розгалуженим. Алкільна група може бути заміщеною одним чи більше галогенами, циклоалкілами або циклоалкенілами. Приклади алкільних груп включають метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, вн-бутил, трет-бутил, н-пентил, З-пентил, гептил, октил, ноніл, децил і додецил. "Алкеніл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, що містить подвійний вуглець - вуглецевий зв'язок, яка може бути прямою чи розгалуженою, що має приблизно від 2 до 15 атомів вуглецю у ланцюзі . Більш прийнятні алкенільні групи мають приблизно від 2 до 12 атомів вуглецю у ланцюзі; і ще більш прийнятно, приблизно від 2 до 6 атомів вуглецю в ланцюзі. "Розгалужена" означає, що одна чи більше нижчих алкільних груп, таких як с метил, етил або пропіл, зв'язані з лінійним алкенільним ланцюгом. "Нижчий алкеніл" означає приблизно від 2 до г) 4 атомів вуглецю в ланцюзі, який може бути прямим чи розгалуженим. Алкенільна група може бути заміщеною одним чи більше атомами галогену. Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, З-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл і деценіл. "Алкініл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить потрійний вуглець - вуглецевий зв'язок, що ісе) може бути прямою чи розгалуженою, що має приблизно від 2 до 15 атомів вуглецю у ланцюзі. Більш прийнятні «г алкінільні групи мають приблизно від 2 до 12 атомів вуглецю в ланцюзі; і ще більш прийнятно, приблизно від 2 до 4 атомів вуглецю в ланцюзі. "Розгалужена" означає, що одна чи більше нижчих алкільних груп, таких як ме) метил, етил або пропіл, зв'язані з лінійним алкінільним ланцюгом. "Нижчий алкініл" означає приблизно від 2 до Ге 4 атомів вуглецю в ланцюзі, що може бути прямим або розгалуженим. Приклади алкінільних груп включають 3о етиніл, пролініл, н-бутиніл, 2-бутиніл, З-метилбутиніл, н-пентиніл, гептиніл, октиніл і дециніл. ре) "Циклоалкіл" означає неароматичну моно- або поліциклічну кільцеву систему з приблизно від З до 10 атомів вуглецю, більш прийнятно з приблизно від 5 до 10 атомів вуглецю. Більш прийнятні циклоалкільні кільця містять приблизно від 5 до б атомів у кільці. Циклоалкіл необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками « кільцевої системи", які можуть бути однаковими чи різними, і є такими, як їх визначено тут. Приклади моноциклічного циклоалкілу включають циклопентил, циклогексил, циклогептил і аналогічні. Приклади З с поліциклічних циклоалкілів включають 1-декалін, норборніл, адамантил і аналогічні. "» "Циклоалкеніл" означає неароматичну моно- або поліциклічну кільцеву систему з приблизно від З до 10 " атомів вуглецю, більш прийнятно з приблизно від 5 до 10 атомів вуглецю, що містить, принаймні, один подвійний вуглець - вуглецевий зв'язок. Більш прийнятні циклоалкіленові кільця містять приблизно від 5 до 6 атомів у кільці. Циклоалкеніл необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", які можуть бути
Ме. однаковими чи різними, і є такими, як їх визначено тут. Приклади моноциклічних циклоалкенілів включають
Ге» циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл і аналогічні. Прикладом поліциклічного циклоалкенілу є норборніленіл. о "Гетероцикленіл" означає неароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему з приблизно від З їх 20 до 10 атомів у кільці, більш прийнятно з приблизно від 5 до 10 атомів у кільці, в якому один чи більше з атомів у кільцевій системі є іншими, ніж вуглець, наприклад, атомами азоту, кисню або сірки, і яка містить, м. принаймні, один подвійний вуглець-вуглецевий або подвійний вуглець-азотний зв'язок. Більш прийнятні гетероцикленільні кільця містять приблизно від 5 до 6 атомів у кільці. Префікс аза, окса або тіа перед назвою "гетероцикленіл" означає, що в кільці, відповідно як кільцевий атом наявний, принаймні, один атом азоту, 29 кисню або сірки. Гетероцикленіл необов'язково заміщений одним чи більше замісниками кільцевої системи,
ГФ) причому замісник кільцевої системи є таким, як визначено тут. Атом азоту або сірки гетероцикленілу необов'язково окислений у відповідний М-оксид, З-оксид або 5,5-діоксид. Приклади моноциклічних о азагетероцикленільних груп включають 1,2,3,4-тетрагідропіридин, 1,2-дигідропіридил, 1,4-дигідропіридил, 1,2,3,6-тетрагідропіридин, 1,4,5,6-тетрагідропіримідин, 2-піролініл, З-піролініл, 2-імідазолініл, 60 2-пиразолініл і аналогічні. Приклади оксагетероцикленільних груп включають 3,4 -дигідро-2Н-піран, дигідрофураніл, фтордигідрофураніл і аналогічні. Прикладом поліциклічної оксагетероцикленільної групи є 7-оксабіцикло|2.2.1)гептеніл. Приклади моноциклічних тіагетероцикленільних кілець включають дигідротіофеніл, дигідротіопіраніл і аналогічні. "Гетероцикліл" означає неароматичну насичену моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему з приблизно бо від З до 10 атомів у кільці, більш прийнятно з приблизно від 5 до 10 атомів у кільці, в якому один чи більше атомів у кільцевій системі є іншими, ніж вуглець, наприклад, атомами азоту, кисню або сірки. Більш прийнятні гетероцикліли містять приблизно від 5 до б атомів у кільці. Префікс аза, окса або тіа перед назвою гетероцикліл означає, що у кільці як кільцевий атом присутній відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Гетероцикліл необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими чи різними, і є такими, як визначено тут. Атом азоту або сірки гетероциклілу необов'язково окислений у відповідний М-оксид, 5-оксид або 5,5-діоксид. Приклади моноциклічних гетероциклільних кілець включають піперидил, піролідиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл і аналогічні. 70 "Арил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему з приблизно від 6 до 14 атомів вуглецю, більш прийнятно з приблизно від б до 10 атомів вуглецю. Арил необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими чи різними і є такими, як їх визначено тут. Приклади арильних груп включають феніл і нафтил. "Гетероарил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему з приблизно від 5 до 14 /5 атомів уУ кільці, більш прийнятно з приблизно від 5 до 10 атомів у кільці, в якому один чи більше атомів у кільцевій системі є атомами інших елементів, ніж вуглець, наприклад, атомами азоту, кисню або сірки. Більш прийнятні гетероарили містять приблизно від 5 до 6 атомів у кільці. "гетероарил" необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими чи різними, і є такими, як визначено тут. Префікс аза, окса або тіа перед назвою "гетероарил" означає, що у кільці як кільцевий атом наявний відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Атом азоту гетероарилу необов'язково окислений у відповідний М-оксид. Приклади гетероарилів включають піразиніл, фураніл, тієніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, фуразаніл, піроліл, піразоліл, тіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піразиніл, піридазиніл, хіноксалініл, фталазиніл, імідазо|1,2-а|піридин, імідазо|2,1-5|гіазоліл, бензофуразаніл, індоліл, азаіндоліл, бензимідазоліл, бензотієніл, хінолініл, сч ов імідазоліл, тієнопіридил, хіназолініл, тієнопірімідил, піролопіридил, імідазопіридил, ізохінолініл, бензоазаїіндоліл, 1,2,4-триазиніл, бензотіазоліл і аналогічні. (8) "Сконденсований арилциклоалкеніл" означає радикал, що походить від сконденсованого арилу і циклоалкенілу, якому дано визначення тут, який одержується шляхом вилучення атому водню з циклоалкенільної частини. Більш прийнятні сконденсовані арилциклоалкеніли являють собою радикали, в яких Ге зо арил є фенілом, а циклоалкеніл складається з приблизно 5-6 кільцевих атомів. Сконденсований арилциклоалкеніл необов'язково заміщений одним чи більше замісниками кільцевої системи, де "замісник - кільцевої системи" визначений отут. Приклади сконденсованого арилциклоалкенілу включають с 1,2-дигідронафтилен, інден і аналогічні, де зв'язок з основною частиною здійснюється через неароматичний атом вуглецю. ісе) "Сконденсований циклоалкеніларил" означає радикал, який походить від сконденсованого «о арилциклоалкенілу, що його визначено тут, який одержують шляхом вилучення атому водню з арильної частини.
Прикладами сконденсованого циклоалкеніларилу є такі, як описані тут для сконденсованого арилциклоалкенілу, за винятком того, що зв'язок з основною частиною має місце через ароматичний атом вуглецю. "Сконденсований арилциклоалкіл" означає радикал, який походить від сконденсованого арилу і циклоалкілу, « що їх визначено тут, шляхом вилучення атому водню з циклоалкільної частини. Більш прийнятними з с сконденсованими арилциклоалкілами є такі, в яких арил є фенілом, а циклоалкіл складається приблизно з 5-6 атомів у кільці. Сконденсований арилциклоалкіл необов'язково заміщений одним чи більше замісниками ;» кільцевої системи, причому "замісники кільцевої системи" є такими, як визначено тут. Приклад сконденсованого арилциклоалкілу включає 1,2,3,4-тетрагідронафтил і аналогічні, де зв'язок з основною частиною має місце через неароматичний атом вуглецю.
Ге» "Сконденсований циклоалкіларил" означає радикал, який походить від сконденсованого арилциклоалкілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з арильної частини. Прикладами сконденсованих
Ме. циклоалкіларилів є такі, як описано тут для сконденсованого арилциклоалкільного радикала, за винятком того, оо що зв'язок з основною частиною має місце через ароматичний атом вуглецю. "Сконденсований арилгетероцикленіл" означає радикал, який одержують з сконденсованого арилу і ве гетероцикленілу, що їх визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероцикленільної частини. Більш
Ф прийнятні сконденсовані арилгетероцикленіли є такими, де арил є фенілом, а гетероцикленіл складається з приблизно 5-6 атомів у кільці. Префікс аза, окса або тіа перед назвою гетероцикленільна частина сконденсованого арилгетероцикленілу означає, що як кільцевий атом у кільці наявний відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Сконденсований арилгетероцикленіл необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", причому "замісники кільцевої системи" є такими, як визначено тут. (Ф, Атом азоту або сірки гетероцикленільної частини сконденсованого арилгетероцикленілу необов'язково ка окислений у відповідний М-оксид, 5З-оксид або 5,5-діоксид. Приклади сконденсованого арилгетероцикленілу включають ЗН-індолініл, 1Н-2-оксохіноліл, 2Н-1-оксоізохіноліл, 1,2-дигідрохінолініл, З,4-дигідрохінолініл, во 1,2-дигідроізохінолініл, З,4-дигідроізохінолініл і аналогічні, де зв'язок з основною частиною має місце через неароматичний атом вуглецю. "Сконденсований гетероцикленіларил" означає радикал, який одержують зі сконденсованого арилгетероцикленілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з арильної частини. Прикладами сконденсованого гетероцикленіларилу є такі, як визначено тут для сконденсованого арилгетероцикленільного 65 радикала, за винятком того, що зв'язок з основною частиною здійснюється через ароматичний атом вуглецю. "Сконденсований арилгетероцикліл" означає радикал, який одержують з сконденсованого арилу і гетероциклілу, що їх визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероциклільної частини. Більш прийнятними сконденсованими арилгетероциклілами є такі, в яких арил є фенілом, а гетероцикліл складається з приблизно 5-6 атомів у кільці. Префікс аза, окса або тіа перед назвою гетероцикліл означає, що у кільці як кільцевий атом наявний відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Сконденсований арилгетероцикліл необов'язково заміщений одним чи більше замісниками кільцевої системи, що їх визначено тут. Атом азоту або сірки гетероциклільної частини сконденсованого арилгетероциклілу необов'язково окислений у відповідний М-оксид, З-оксид або 3,3-діоксид. Приклади більш прийнятних сконденсованих арилгетероциклільних кільцевих систем включають фталімід, 1,4-бензодіоксан, індолініл, 70 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, 1Н-2,3-дигідроізоіндоліл, 2,3-дигідробенз М ізоїндоліл, 1,2,3,4-тетрагідробенз (|д|ізохінолініл і аналогічні де зв'язок з основною частиною здійснено через неароматичний атом вуглецю. "Сконденсований гетероцикліларил" означає радикал, який одержують з сконденсованого арилгетероциклілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероциклільної частини. Прикладами більш /5 прийнятних сконденсованих гетероцикліларильних кільцевих систем є такі, як описано для сконденсованого арилгетероциклілу, за винятком того, що зв'язок з основною частиною здійснено через ароматичний атом вуглецю. "Сконденсований гетероарилциклоалкеніл" означає радикал, який одержують з сконденсованого гетероарилу і циклоалкенілу, що визначені тут, шляхом вилучення атому водню з циклоалкенільної частини. Більш прийнятними сконденсованими гетероарилциклоалкенілами є такі, в яких гетероарил і циклоалкеніл, кожен, містить приблизно 5-6 атомів у кільці. Префікс аза, окса або тіа перед назвою гетероарил означає, що як кільцевий атом наявний відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Сконденсований гетероарилциклоалкеніл необов'язково заміщений одним чи більше замісниками кільцевої системи такими, як визначено тут. Атом азоту гетероарильної частини сконденсованого гетероарилциклоалкенілу необов'язково с об Окислений у відповідний М-оксид. Приклади сконденсованого гетероарилциклоалкенілу включають 5,6-дигідрохіноліл, 5,6-дигідроізохіноліл, 5,6-дигідрохіноксалініл, 5,6-дигідрохіназолініл, (8) 4,5-дигідро-ІН-бензимідазоліл, 4,5-дигідробензоксазоліл і аналогічні, де зв'язок з основною частиною здійснено через неароматичний атом вуглецю. "Сконденсований циклоалкенілгетероарил" означає радикал, який одержують з сконденсованого Ге зо гетероарилциклоалкенілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероарильної частини.
Прикладами сконденсованих циклоалкенілгетероарилів є такі, як описано тут для сконденсованих - гетероарилциклоалкенілів, за винятком того, що зв'язок з основною частиною здійснено через ароматичний атом (су вуглецю. "Сконденсований гетероарилциклоалкіл" означає радикал, який одержують з сконденсованого гетероарилу і ісе) циклоалкілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з циклоалкільної частини. Більш «о прийнятними сконденсованими гетероарилциклоалкілами є ті, де їх гетероарил складається приблизно з 5-6 атомів у кільці, і циклоалкіл складається приблизно з 5-6 атомів у кільці. Префікс аза, окса або тіа перед назвою гетероарил означає, що як кільцевий атом наявний відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Сконденсований гетероарилциклоалкіл необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої « бистеми", в яких "замісник кільцевої системи" є таким, як визначено тут. Атом азоту гетероарильної частини з с сконденсованого гетероарилциклоалкілу необов'язково окислений у відповідний М-оксид. . Приклади сконденсованих гетероарилциклоалкілів включають 5,6,7,8-тетрагідрохінолініл, и? 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноксалініл, 5,6,7,8-тетрагідрохіназоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-бензимідазоліл, 4,5,6,7-тетрагідробензок-сазоліл, 1Н-4-окса-1,5 -діазанафталін-2-оніл, 1,3-дигідроіїміді-зол |4, 5| піридин-2-оніл і аналогічні де зв'язок з основною частиною здійснено Через б неароматичний атом вуглецю. "Сконденсований циклоалкілтетероарил" означає радикал, який одержують з сконденсованого
Ме. гетероарилциклоалкілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероарильної частини. оо Прикладами сконденсованих циклоалкілгетероарилів є такі як описано тут для сконденсованих Ггетероарилциклоалкілів, за винятком того, що зв'язок з основною частиною здійснено через ароматичний атом о вуглецю.
Ф "Сконденсований гетероарилгетероцикленіл" означає радикал, який одержують з сконденсованого гетероарилу і гетероцикленілу, що їх визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероцикленільної частини. Більш прийнятними сконденсованими гетероарилгетероцикленілами є такі, де їх гетероарил дв складається приблизно з 5-6 атомів у кільці, і гетероцикленіл складається приблизно з 5-6 кільцевих атомів.
Префікс аза, окса або тіа перед назвою гетероарил означає, що як кільцевий атом наявний відповідно, (Ф, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Сконденсований гетероарилгетероцикленіл необов'язково ка заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", де "замісник кільцевої системи" є таким, як визначено тут. Атом азоту гетероарильної частини сконденсованого гетероарилгетероцикленілу необов'язково во окислений у відповідний М-оксид. Атом азоту або сірки гетероцикленільної частини сконденсованого гетероарилгетероцикленілу необов'язково окислений у відповідний М-оксид, З-оксид або 5,5-діоксид. Приклади сконденсованих гетероарилгетероцикленілів включають 7,8-дигідро/1, 7У|нафтиридиніл, 1,2-дигідро(2,7|нафтиридиніл, 6,7-ди-гідро-ЗН-імідазо І4,5-с|Іпіридил, 1,2-дигідро-1,5-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,6-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,7-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,8-нафтиридиніл, 65 1,2-дигідро-2,6-нафтиридиніл і аналогічні, де зв'язок з основною частиною здійснюється Через неароматичний атом вуглецю.
"Сконденсований гетероцикленілгетероарил" означає радикал, який одержують з сконденсованого гетероарилгетероцикленілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероарильної частини.
Прикладами сконденсованих гетероцикленілгетероарилів є такі як описано тут для сконденсованих Гетероарилгетероцикленілів, за винятком того, що зв'язок з основною частиною здійснено через ароматичний атом вуглецю. "Сконденсований гетероарилгетероцикліл" означає радикал, який одержують з сконденсованого гетероарилу і гетероциклілу, що їх визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероциклільної частини. Більш прийнятними сконденсованими гетероарилгетероциклілами є такі, де їх гетероарил складається приблизно з 5-6 7/0 Кільцевих атомів, і гетероцикліл. складається приблизно з 5-6 кільцевих атомів. Префікс аза, окса або тіа перед назвою гетероарильна або гетероциклільна частина сконденсованого гетероарилгетероциклілу означає, що як кільцевий атом наявний, відповідно, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки. Сконденсований гетероарилгетероцикліл необов'язково заміщений одним чи більше "замісниками кільцевої системи", причому "замісник кільцевої системи" є таким, як визначено тут. Атом азоту гетероарильної частини сконденсованого 7/5 Гетероарилгетероциклілу необов'язково окислений у відповідний М-оксид. Атом азоту або сірки гетероциклільної частини сконденсованого гетероарилгетероциклілу необов'язково окислений у відповідний М-оксид, 5-оксид або 5,5-діоксид. Приклади сконденсованих гетероарилгетероциклілів включають 2,3-дигідро-1Н-піроліІЗ,4-б)хінолін-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-бенз(в)/1,7|Інафтиридин-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідробенз|бІ(/1,б|Інафтиридин-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піридоїЇЗ,4-в|індол-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піридо|4,3-В|індол-2-іл, 2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-В|індол-2-іл, 1Н-2,3,4,5-тетрагідроазепіно|З,4-в|ін-дол-2-іл, 1Н-2,3,4,5-тетрагідроазепіно|4,3-в|індол-З-іл, 1Н-2,3,4,5-тетрагідроазепіно|4,5-в|індол-2-іл, 5,6,7,8-тетрагідро п нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро(2,7|нафтиридил, 2,3-дигідро|1,4)діоксино|2,3-б|Іпіридил, 2,3-дигідро|1,Здіоксино|2,3-в|піридил, З,4-дигідро-2Н-1-окса|4, бідіазанафталініл, сч 4,5,6,7-тетрагідро-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридил, 6,7-дигідро|5,8)діазанафталініл, 1,2,3,4-тетрагідро|1,5|)нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро П,бІнафтиридиніл, (8) 1,2,3,4-тетрагідро|1,7У|нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро/1,8|Інафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро (2,б|Інафтиридиніл і аналогічні, де зв'язок з основною частиною здійснюється через неароматичний атом вуглецю. «о зо "Сконденсований гетероциклілтетероарил" означає радикал, який одержують з сконденсованого гетероарилгетероциклілу, що його визначено тут, шляхом вилучення атому водню з гетероарильної частини. -
Прикладами сконденсованих гетероциклілгетероарилів є такі як описано тут для сконденсованих со гетероарилгетероциклілів, за винятком того, що зв'язок з основною частиною здійснюється через ароматичний атом вуглецю. ісе) "Аралкіл" означає арилалкільну групу, де арил і алкіл є такими, як описано раніше. Більш прийнятні «о аралкіли містять нижчу алкільну частину. Приклади аралкільних груп включають бензил, 2-фенетил і нафталінметил. "Аралкеніл" означає арилалкенільну групу, де арил і алкеніл є такими, як описано раніше. Більш прийнятні аралкеніли містять нижчу алкенільну частину. Приклади аралкенільних груп включають 2-фенетеніл і « 2г-нафтилетеніл. з с "Аралкініл" означає арилалкінільну групу, де арил і алкініл є такими, як описано раніше. Більш прийнятні аралкініли містять нижчу алкінільну частину. Приклади аралкінільних груп включають фенацетиленіл і ; » нафтилацетиленіл. "Гетероаралкіл" означає гетероарилалкільну групу, де гетероарил і алкіл є такими, як описано раніше.
Більш прийнятні гетероаралкіли містять нижчу алкільну частину. Приклади аралкільних груп включають
Ге» піридилметил, 2 -(фуран-3З-іл)етил і хінолін-3 -і лметил. "Гетероаралкеніл" означає гетероарилалкенільну групу, де гетероарил і алкеніл є такими, як описано
Ме, раніше. Більш прийнятні гетероаралкеніли містять нижчу алкенільну частину. Приклади гетероаралкенільних 2) груп включають 2 -(пірид-3З -іл)етеніл та 2-(хінолін- З -іл)етеніл. "Гетероаралкініл" означає гетероаралкінільну групу, де гетероарил і алкініл є такими, як описано раніше. ве Більш прийнятні гетероалкініли містять нижчу алкінільну частину. Приклади гетероаралкінільних груп включають
Ф пірид-З-илацетиленіл і хінолін-3 - лацетиленіл. "Гідроксіалкіл" означає НО-алкільну групу, де алкіл є таким, як описано раніше. Більш прийнятні гідроксіалкіли містять нижчий алкіл. Приклади гідроксіалкільних груп включають гідроксиметил і 2-гідроксіетил. "Ацил" означає Н-СО- або алкіл-СО-групу, де алкільна група є такою, як описано раніше. Більш прийнятні ацили містять нижчий алкіл. Приклади ацильних груп включають форміл, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл,
Ф) бутаноїл і пальмітоїл. ка "Ароїл" означає арил- СО- групу, де арильна група є такою, як описано раніше. Приклади ароїльних груп включають бензоїл і 1-та 2-нафтоїл. во "Гетероароїл" означає гетероарил-СО-групу, де гетероарильна група є такою, як описано раніше. Приклади груп включають нікотиноїл та пірол-2-ілкарбоніл і 1- та 2-нафтоїл. "Алкокси" означає алкіл-О-групу, де алкільна група є такою, як описано раніше. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси і гептокси. "Арилокси" означає арил-О-групу, де арильна група є такою, як описано раніше. Приклади арилоксигруп б5 Включають фенокси і нафтокси. "Аралкілокси" означає аралкіл-О-групу, де аралкільна група є такою, як описано раніше. Приклади аралкілоксигруп включають бензилокси і 1- або 2-нафталінметокси. "Алкілтіо" означає алкіл-5-групу, де алкільна група є такою, як описано раніше. Приклади алкілтіогруп включають метилтіо, етилтіо, ізопропілтіо і гептилтіо. "Арилтіо" означає арил-5-групу, де арильна група є такою, як описано раніше. Приклади арилтіогруп включають фенілтіо і нафтилтіо. "Аралкілтіої означає аралкіл-5-групу, де алкільна група є такою, як описано раніше. Прикладом аралкілтіогрупи є бензилтіо. "У1у2М-" означає заміщену або незаміщену аміногрупу, де У! і 2 є такими, як описано раніше. Приклади 70 груп включають аміно (Н2М-) метиламіно, етилметиламіно, диметиламіно і діетиламіно. "Алкоксикарбоніл" означає алкіл-0О-СО- групу. Приклади алкоксикарбонільних груп включають метокси- і етоксикарбоніл. "Арилоксикарбоніл" означає арил-0О-СО- групу. Приклади арилоксикарбонільних груп включають фенокси- і нафтоксикарбоніл. "Аралкоксикарбоніл" означає аралкіл-0О-СО- групу. Прикладом аралкоксикарбонільної групи є бензилоксикарбоніл. "У1У2МСО-" означає заміщену або незаміщену карбамоїльну групу, де У! і 2 є такими, як описано раніше.
Приклади карбамоїльних груп включають карбамоїл (НЬМСО-) і диметиламінокарбамоїл (Ме».МСО-). "У1у2М805-" означає заміщену або незаміщену сульфамоїльну групу, де М! і 2 є такими, як описано раніше. Характерними групами є сульфамоїл (НьМ5О»-) і диметилсульфамоїл (Ме»М5О»5-). "Алкілсульфоніл" означає алкіл-ЗО»5-групу. Більш прийнятними групами є ті, де алкільна група являє собою нижчий алкіл. "Алкілсульфініл" означає алкіл-ЗО-групу. Більш прийнятними групами є ті, де алкільна група являє собою нижчий алкіл. с "Арилсульфоніл" означає арил -505- групу. о "Арилсульфініл" означає арил-5О-групу. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Більш прийнятними є фтор, хлор або бром, і ще більш прийнятними є фтор або хлор. "Замісник кільцевої системи" означає приєднаний замісник, який необов'язково заміщає водень в ароматичнійї «(О або неароматичній кільцевій системі. Замісники кільцевої системи вибираються з групи, яка складається з « арилу, гетероарилу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, гетероаралкілу, гетероаралкенілу, гетероаралкінілу, гідрокси, гідроксіалкілу, алкокси, арилокси, аралкокси, ацилу, ароїлу, галогену, нітро, ціано, карбокси, (зе) алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, «со гетероарилсульфонілу, алкілсульфінілу, арилсульфінілу, гетероарилсульфінілу, алкілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, гетероаралкілтіо, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклілу, гетероцикленілу,,ї (0 арилдіазо, гетероарилдіазо, амідино, У'М2М-, ММ2М-алкілу, УМ2МСО- або УУ2М8СО0»5, де У! і 2 являють собою незалежно водень, алкіл, арил чи аралкіл, або коли замісник являє собою У 1у2М- або М'У2М-алкіл, тоді один з У та у? являє собою ацил або ароїл, а інший з Улім? є воднем, алкілом, арилом або аралкілом. Коли « дю кільцева система є насиченою або частково насиченою, "замісник кільцевої системи" додатково включає з метилен (НьосС-), оксо (О:) і тіоксо (5), ациламіно, ароїламіно. с "Сольват" означає фізичну асоціацію сполуки даного винаходу з однією чи більше молекулами розчинника. :з» Ця фізична асоціація включає різні міри іонного і ковалентного зв'язку, включаючи водневий зв'язок. У деяких випадках сольват може бути виділено, наприклад, коли одна чи більше молекул розчинників включаються у кристалічну решітку твердої кристалічної речовини. "Сольват" охоплює як фазу розчину, так і сольвати, що б 75 виділяються. Приклади сольватів включають етаноляти, метаноляти і аналогічні. "Гідрат" є сольватом, в якому молекула(и) розчинника є НО. (о) "Проліки" означає форму сполуки формули І, підхожу для введення пацієнту (хворому) без неприпустимих с токсичності, подразнення, алергічних реакцій та аналогічних і ефективну для призначеного її застосування, включаючи кетальні, складні ефірні і цвитеріонні форми. Проліки трансформуються іп мімо, даючи вихідну
Її 50 сполуку наведеної вище формули, наприклад, шляхом гідролізу у крові. Повне обговорення наведено у роботах
Ф Т. Нідиспі і М. (еПа, Рго-дгидз аз Моме! ЮОеїїмегу Зузвіетв. Мої. 14 ої (Ше А.С.5. Бутрозішт Зегіев, і Еджмага
В. Коспе, ей. , Віогемегзібе Сагптіег іп Огид Оевідп. Атегісап РІагтасеціїса! Авзосіайоп апа Регдатоп
Ргезв, 1987, обидві з яких включено сюди до відома.
Більш прийнятні втілення 59 Більш прийнятним втіленням даного винаходу є спосіб лікування хворобливого стану, здатного до
ГФ) модулювання шляхом інгібування продукування фактора Ха, шляхом введення пацієнту, який страждає на 7 зазначене захворювання, ефективної кількості сполуки формули |.
Більш прийнятним аспектом сполуки даного винаходу є сполука формули І, де: - - єодинарним зв'язком. бо Більш прийнятним аспектом сполуки даного винаходу є сполука формули І, де: - -- є подвійним зв'язком.
Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де:
Ка є воднем. 65 Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули 1, де:
Ка являє собою гідрокси або аміно; ще більш прийнятно, гідрокси.
Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де:
Ку та К», взяті разом, являють собою -МКо.
Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де К. і К», взяті разом, ЯВлЯЮюТтЬ собою -МН.
Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Ку є воднем.
Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Кз являє собою -СО Кв, -СКСО)К в, -СНьЬОкК» або -СНЬЗК); ще більш прийнятними є -СО»Кв, -«СНЬОК» або -СНЬЗК); ще більш прийнятними є -СОоКе або -СнНьЬокК». 70 Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Кз являє собою -СОР і Кв є нижчим алкілом.
Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Кз являє собою -СНЬОК; або -СНЬЗК» і К7 є воднем або нижчим алкілом.
Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де К. являє собою водень, алкіл чи ши або групу формули:
С
/я в
Іншим більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Ку являє собою нижчий алкіл або групу формули:
А с
С ? /п
В Те) де А і В являють собою водень і п дорівнює 1. «г
Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де К; являє собою О-алкіл.
Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Ку. являє собою К 70 ме) (нижчий алкіл) -. «о
Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Ку. являє собою тіогетероцикліл.
Зо Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де К5 являє собою алкініл, циклоалкіл, ісе) циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероцикленіл, сконденсований арилциклоалкіл, сконденсований гетероарилциклоалкіл, сконденсований арилциклоалкеніл, сконденсований гетероарилциклоалкеніл, сконденсований арилгетероцикліл, сконденсований гетероарилгетероцикліл, сконденсований /«Ф арилгетероцикленіл, сконденсований гетероарилгетероцикленіл, сконденсований циклоалкеніларил, сконденсований циклоалкіларил, сконденсований гетероцикліларил, сконденсований гетероцикленіларил, З с сконденсований циклоалкілгетероарил, сконденсований циклоалкенілгетероарил, сконденсований "» гетероцикленілгетероарил, сконденсований гетероциклілгетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, аралкеніл, " гетероаралкеніл, аралкініл або гетероаралкініл; ще більш прийнятним є сконденсований циклоалкеніларил, сконденсований циклоалкіларил, сконденсований гетероцикліларил, сконденсований гетероцикленіларил, сконденсований циклоалкілгетероарил, сконденсований циклоалкенілгетероарил, сконденсований іа гетероцикленілгетероарил або сконденсований гетероциклілгетероарил. б Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де К 5 являє собою циклоалкіл, гетероцикліл, аралкіл або аралкініл. о Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де К5 являє собою арил або гетероарил. їх 20 Іншим більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Ко являє собою феніл, нафтил або гетероарил. м. Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де К5 являє собою феніл -заміщений феніл, гетероарил - заміщений феніл, феніл- заміщений гетероарил або гетероарил, необов'язково заміщений гетероарилом. 59 Іншим більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Ке являє собою нижчий алкіл.
Ф! Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де К7 являє собою водень або нижчий алкіл. де Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де К7 являє собою Аг(нижчий алкіл) або гетероароїл. 60 Іншим більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Ка являє собою водень.
Наступним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Ко являє собою водень.
Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де А, В, Ка і Ко являють собою водень.
Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де К/о являє собою нижчий алкіл.
Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де С) являє собою К7О-. бо Більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де п дорівнює 1.
Іншим більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де фрагмент:
Кк и
Нам перебуває в мета-положенні відносно до положення приєднання фенільного фрагменту до фрагменту:
Кз «Жов
МАСОК
Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Ка являє собою гідрокси або аміно, ще більш прийнятно, гідрокси, що знаходиться в пара-положенні відносно до фрагменту:
Кк
М й рай
Нм в який перебуває в мета-положенні до положення приєднання фенільного фрагменту до фрагменту:
Аз с
Ву о
МК,СОВ,
І й (Се) зо Іншим більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Аг являє собою арил.
Ще одним більш прийнятним аспектом сполуки винаходу є сполука формули І, де Аг являє собою феніл. -
До обсягу формули І включено сполуки, де К. і Ко, взяті разом, являють собою -МЕК о, де Ко являє собою с
В:іо0»с, Віо0О-, ціано, Ві0СО-, необов'язково заміщений нижчий алкіл, нітро або М М2М-, Такі похідні самі собою можуть включати біологічно активну сполуку, корисну для лікування хворобливого стану, здатного до і-й модуляції шляхом інгібування продукування фактора Ха, шляхом введення пацієнту, який страждає на таке Ге) захворювання, або які можуть діяти як проліки таких біологічно активних сполук, які утворюються з них у фізіологічних умовах.
Види сполук відповідно до цього винаходу вибираються з таких: «
СсООмМе СООМе ній КИ, Ра тво Р - с Мн ня Ф Ф Мн НМ 9 п о ; о . и?
СоОМе сооМе 35 жк. щира ОМ. ти ВВ
Фо МНН Мн НК (о) о у о (95) щ» 4) іме) 60 б5 о (в) -- сон, т-- Осн» й Я о Я о
НАС, Нам Мн. ) "о04 чи зе
Я о й сон, " содн, » г
НИМ. на Мн. о о с г -- мл Ї ШИ
В, й с Мн СУ - о ще ке зо ним вн, нд знн. іш « о (зе)
М
СО Ф г соди, (Се) нибвн. «
СсООМе - цсоме ни дев с нм зд РР 1 й в
Мн не хз» КН Ку», ї 0о- .
СООМе сооме
Ге» НІМ зм РЕ ж з РЕ
МН НК с- Мн НМ шк
Ге»! о (у Я, : Я-, о сооМе ї3 70 КА Де шк КА Дня
Мн НМ
МН НМ я с оо 7 7од ко бо б5 сооМе ж РЕ ву Ко РЕ Мн нм тн НК 2-0 55 ! ; :
СООМе соомМе
Фо Рв в КЛ КИ ви
Мн нк Мн Вк йо 2-3 70 07; : сооМе соОМе в А ХК Ра ни КД Хе Рі
МН НК Мн не 8 ор о ; ; дом ук 1- в Де Ре нан тн В зт
Мн НМ -0-Х оме й Х-4 )- оме, бо ! сооме
НІМ ев РЕ СсООМе
Ми ни в Ж Ра о Мн ня В с ; КО, і) сООМе н зм Рв сооме
Мн 95-У в ДИ РЕ (Со) о Мн нм - зо о. Ко с
Ге) (Се) (Се) - с . а (е)) (е)) (95) т» 4) ко бо б5 соОМе вк Хол РЕ у сооМе
Мн НМ МАК
У) вк о У ! у нм ; ! о , о : сооме соОМе ф » «ОО
Мн як нн нк - -
СООмМе сн»он І нм на КР
Мн нм Ми цк що 0050, сніоме СНО на Кия в НМ У Р
Мн ям Ми нк ооо, с
СНіОле соон (о) нм вв нук зоря Рв
МН нм Ми нм : 2-29-9. --НО.
І (Се)
СОР -й СООБКІ « ни Дт ва АХ Дт р
Мн нм Мн нм оо й
СООмМе а соомМе я АКА но КИ шо
Мн не Ми як бо оо - с . и»
Ге»)
Ге») (95)
Сг» 42) ко) бо б5 ро Го о и о. и 2 | - |в) (в.
МН МН
! й он й: Одс - Ї я на нн, нам нн.
Е
" б » (Я я (І в
Мн Мн сло з Одс ж І | 2 о на ткн, нан. с
Ел б (о) р : (Хе
Го МН (Се) зо пити ит Од Ф соОсН з р «
У р Го)
На вн, пасм й ї-о (Се) в сн А рай лдї й «
МН МН. 50 зх ОА дюни од 8 с (5 0 з на кн, нан. (е)) сно
СНО. Е чу що
Ге») р ро оз (в, ІФ
МН Мн е он сус 4) І. іа І» нан. на мн. !
ГФ) МНАс нн й ФІ (А бо фі і ія о али ОХ он итен бо на нн. нам.
он МНАс те зе
ЖЖ, Ї Ге! чн МН он он т р ц то нин : ники.
Мн.
НО. сх -- й, р ой нн С Мн он АК оон с
Т
Нам Мн, нж МН.
ОМ. ллуюМО; ОМ с: сч - ря що о, о он он (Се) « нам мн; ни мн. со на их НІМ. ки МН ре) о о
Са С С он он « и і З Ів з с на нн. Нами, . а
МО» мно
Ге) З р р А, б Ф Мн Ф Мн (95) он он ч » А ія
Ф нин. н кн,
МНАс
АСНМ.. ще о ц і ко ков о
ОХ 5: во он АК оон р нин. Нам" нн. б5
І ЧИ
- М х о о
Мн с чн он он й
І я І на мн; нин,
Мн; он СООСсН з
Нам" кн, Ба . н- ХА - ХА С сч (Я я 9 чн Мн о
М сосна АК осоосн з ї (Се) нт МмН Нами й : он. ч
І Її В / фі со а й (Се) : (Хе
Мн Мн І«о)
Зо АА осоосн з АЖ. соосн з
Нж' тмно. Ба : - ї сно п о о «» 2
Мн МН
АЖ ссосн з АК усоосн з
Ге»)
Ге) нан ; намснно, (95) й мно чі т» а с
С о в р
Мн мн и итон что 1 ФІ
М ко На окн. натмн. бо б5 чн у й
А усно ок --, о о А оте Ми сити натнн, що :
ГІ (і о ;
ОО, вдадни «ом Мн ух оМе мн ва или не 2-7 Я, о . х о М о
ГУ У
ОО, ОО,
КО оце т М ОМе мн
А лю Мих ха о се 036 -4 ( се (в) СО, о (о) бух ОМе МН «ом МН ня мно се 2 о - .
Я : (Се) о й -У з
О.О,
А оце кн ух ОоМе мон їй у ще ї-оі щ 9) х о о
З -Фй оЗ--ї. 30, їх дю оце мон маг мн но)
Се з "У/У х У й
ОО о ОО, о (е)) ви и оме Мн вити чи ом мн
Ф поще де (95) т» М
Ф СО я »ог ій СООСН з - ше мо вини он Мн (Ф. роса
Ї 74 7 ЦО ! нан, бо б5
ІФ в) о фан 9 ве Мн
УБООСН з СООСН з ех 2 то на сМн, нн. "з
М" .
За ! (в) МУ ко 15 ща щ- 2-х
Мн 8-7 мн
АК соосн з АК сооснз
Ї чх 5 й 2 Ї - нен : ще . ун "М сч с Дт «Ж о Су о
Мн вд
АК осоосн з АЖ соосн аз
Хе (Се) | ро « нам мн. нм МН. Ге) у Б о
Мн ін (Се)
Мо
СОС ( АЖ сооснз їй --х Чх ре р; 5 - 70 нн, нам, с ;» 5 о се;
Мн ж дя
Сини шк АК соосна 5 АКА соосн з
Ф й м-й 5 | чЗ- (е)) Ї й (95) цк МН, ни Мн.
Сг» /к Г/М
Ф АД А нм
Мн МН
СООСН з /СООСН з ко во на внн. нн, б5
М
Що фун М
Мах і що (в) (в)
МН Мн
СООСН з АК соосн»ь ре
Й І нм Мн, нн, с с
Й ще "т
М о Ме а
Мн МН
СООСН з СООСН з нм" МН. На МН, сч с о
Х йо г о 5 (в хх МУ -
І
Мн да (Се) соосН соосНн
З Ж З «
ШЕ: со о
А с нм Мн, нан, с с "с м о М о
І, Мк хх 2
М-о Мн е ча «
А соосн, АХ соосн» - ч с р . -- : ви Мн.
Ме
М (в) М о (о) «А хх -
Ф с 5 МН МН
АХА соосн з /СООСН з (95) вх ї Ї щи на тнн, на Мн. о (Ф) НК в С о С
ГІ ху ч -ф о нн м н бо КУ о нс тнн. нт мн, б5 с 8 у «Ко 2 МН МН нам кн. мМ.
Нам 8
Ф о
Мн но. АК усоосн
Що - на мн, с й.
Нм Фф Ге) о
МН впоу Ж. тон с
Іо ч ря
Го) нин.
І (Се) (Се) « - с з
Ге»)
Ге») (95) їз 50 4) (Ф. ко 60 65
Нам Ф
Фф (8;
МН
(в) 70 с жд пи МН. : ном Ф
ІФ)
МН
«АК осоосн сч о чх -
А їй дк ШИ тя М « (зе) (Се)
НОМ Фф (Се)
А о
МН « дик АК соОосН з - с ;» | 7 й
Х
Ф нм МН. (о) (95) їз 0 4) (Ф) ко 60 65 ни. КА ; «А о
МН
СООСН з 70 Що; - пк. о . 75 ре Ме. х / З чно ЛА і МН. (в! ре ме.
Мо нм -же ху ра с х / чнсо-4 3-0 г) м (в ре ео. (Се) ій Мне со дя : (Се) о (Се) нн Ме р ї нк т- я Мч « ди В и - с з (22) (22) (95) че 42) (Ф) ко) 60 65
(в) нм Мео. дач во Мч (в) ня меО.
ОМе хи їй мно (і (7 ОМе в) ном но.
АК
; о й нм насо. в ме -к с
Х / чо 3-Й ге)
Сн . (Се) пдкомео (в) «
А. о їх НС учи, і,
Ко (Се) / « - с з (е)) (е)) (95) їз 50 4) (Ф) ко бо б5
(в) ре у . ни я- ї
КЗ 5 па
М з | ми (в;
Нм -- -
СУ з І ф- ши ,/ хХ
М- Оу шт в)
НІ МеО
Х, 7,
НК пт З о
КУ 5
У Й МНС у / / їй шо « о : нм МеО о
ХМ. їй
НК -Щ ж я - Ге)
ХХ і со до
Мн
Он « | ші с (2 -М-І3- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)алілі|- 4 -піридин -3-ілбензамід; "з Дитрифторацетат М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропілі| -4-піридин-3 -іл)бензаміду; " Дитрифторацетат М-ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропілі. -4-(1-оксипіридин-4-іл)бензаміду;
Трифторацетат М-ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл|-4-(6б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензаміду;
Дитрифторацетат М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропілі -4-(піридазин-4-іл)бензаміду; (о) Трифторацетат М- ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл|-7-хлорбензотіофен-2-карбоксаміду; б Трифторацетат (Е)-М- ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)-аліл|-4-(6-метоксипіридин-3-іл)бензаміду;
Трифторацетат (Е)-М- ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)-аліл)-4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензаміду; (95) Трифторацетаті|З -(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліліаміду (Е)-біфеніл-4-карбонової кислоти; 1» 50 Дитрифторацетат (Е)-М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)-аліл|- 4 -піридин- З-ілбензаміду;
Дитрифторацетат (Е)-М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)-алілі -4-піридин-4 -ілбензаміду; 4) Трифторацетат 4-(3-(5-карбамімідоїл-2 -гідроксифеніл)-аліліамід)З-аміду (Е)-біфеніл-3,4"-дикарбонової кислоти;
Трифторацетат (Е)-4-трет-бутил-М-ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл) аліл|бензаміду;
Дитрифторацетат (Е) -М- ІЗ3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл) -аліл) -4- (ЗН-імідазол-4 -іл)бензаміду;
Трифторацетат 4- 7 |З- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)-аліліамід)4"-аміду (Е)-біфеніл-4,4"-дикарбонової о кислоти; іме) Дитрифторацетат (Е)-М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)-аліл|-4-(1Н-імідазол-2-іл)бензаміду;
Трифторацетат ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліліаміду 60 /(Е)-3-оксо-2,3-дигідротієноЇЗ,2-с|Іпіридазин-б-карбонової кислоти;
Дитрифторацетат (|З-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|І-аміду (Е) -5-піридин-2 -ілтіофен-2-карбонової кислоти;
Трифторацетат ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл|-аміду біфеніл-4-карбонової кислоти;
Трифторацетат М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл|-4 -(б-метоксипіридин-3-іл)бензаміду; 65 Трифторацетат 4-І((3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл| амід) З-аміду біфеніл-3,4"-дикарбонової кислоти;
Трифторацетат 4- трет-бутил -М-ІЗ -(5 -карбамімідоїл-2 - гідроксифеніл)пропіл|бензаміду;
Дитрифторацетат (|З-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл|-4-(ЗН-імідазол-4 -іл)бензаміду;
Дитрифторацетат М-ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл). -4-(1Н-імідазол-2-іл)бензаміду;
Дитрифторацетат (|ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|-аміду 5-піридин-2-ілтіофен-2-карбонової кислоти і
Дитрифторацетат М- ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл)у - 4-піперидин-4 -ілбензаміду.
Ще більш прийнятними сполуками відповідно до цього винаходу є сполуки 188, 209-211, 213, 217, 231, 276-277, 280-281, 297, 300-301, 306, 310, 321, 340 і 342.
Має бути зрозумілим, що даний винахід охоплює всі відповідні комбінації конкретних і більш прийнятних 7/о групувань, названих тут.
Сполуки формули | можна одержати шляхом застосування або пристосування відомих методів, під якими розуміються методи, що застосовувались в мінулому або описані в літературі, або за допомогою методів відповідно до цього винаходу.
На схемі А наведено приклад загального методу одержання проміжних сполук для використання при 7/5 одержанні сполук формули І відповідно до винаходу.
СХЕМА А о сно РІАРСНСООМе мч ом
ТНЕ, м. 2 см См 1 н. ек с о 9)
Я оме он о
Ммаон, ЇГФ, к.т, 2
Ши нт ск. щк
Оксалілхлорид, ДМФ (кат,) Ге) сНІсі»,потім меркаптопіридин ч
ЕМ.СНЬС, о со 5-х оо Ф см --О 4 м ре) 5
ТІ. ЕМ. СН.СІ, що І -19с з 0 - с ; - - ут" 2 до
М б г й М б й " ба ОМе вь оМе (22) б САМ, СНІСМ/ТГФ со потім поділяють ізомери то РІ - шо) РЕ ї 20 бод до
Ф кс он їж ої Мн
Та ть
Схема В надає приклад загального способу перетворення проміжних сполук, отриманих за схемою А, на сполуки формули І відповідно до винаходу.
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА В
О--к- О-и я ра: іфеніл-сос1, ЕТУМ т те о чн 4біфеніл з Ме й
ОМАР (кат.), СНІСІ; о -О о 7а 8 . чаон, ТГФ, к-т. соон І соОме
Ме ся РЕ 1. нс1і/меон, к-т. НМ РА 5-55) 2. Мннз/Ммеон, кип'ятінні! 9-5 о із зворотним холодильником 0 9 10
Схема С надає приклад загального способу здійснення взаємоперетворень сполук формули І! відповідно до винаходу.
СХЕМА С
СпюМма
СсОоОме що РЬ
НМ сх що з" нн нм в'я ОО ; й
Ге) 44 (о) 10 1.5,
І. МеОН, НСІ піридин 2. мНнУ Мен з. Ме, А 3. МНбАс, А (Се) соон «
М ах Ре СНОМе с
М Мо ки РЕ л -00 Ф
Ге)
З (Те;
І. Но5, Бум ІВЧОСОСІ, Еціє 43 піридин потім МаВНу ' у мо і Мен, Меї ї Ас, й
Рі
Мо й: сон ня в)
Фо зап 2-3-
МН нм . піри 47 1. Ас дн ЛМАР
Ф 2. На, ЕМ піридин б 1. НС Мен 3. Ме а 2. МН. 4, ХНОАс,А (95) ї ! ' 4)
НІМ. зу те РА че -ОУ СтОде о о нм сх Рв 42 МН НК ю 6-9 46 6о Крім того, сполуки формули І!, де Кз - гідроксиметил, можуть перетворюватися на відповідні тіолметильні сполуки шляхом обробки спирту алкіл- або арилсульфонілгалогенідом і заміщення алкіл- або арилсульфонату
Мазн, тіометильні сполуки можуть потім алкілуватись або ацилуватись, даючи інші сполуки, що входять до обсягу винаходу.
Схема О наводить приклад загального способу перетворення ні-трильної проміжної сполуки на сполуку бо формули І і додаткових загальних способів здійснення взаємних перетворень сполук формули І! відповідно до винаходу.
СХЕМА 0)
І. Но, сон нав. вом соов м то -- юн за Рв 3. Мед
НМ у Мн нк
У- А 3. МНаОАс,з У- ) 48 о " о 50 1. ІРгОСОСІ, ОМАР НСУВОН 2. Ні, ЕМ піридин 3. Ме! 4. МНаОдс,: і. Й ' 2 СОДІРг пи Дт ! ве ре н 1 р чи НМ ї
У- ) чн НМ й о у. 49 5
На схемі Е наведено приклад додаткового загального способу здійснення взаємоперетворень сполук формули І відповідно до винаходу.
СХЕМА Е се що о 2-й СОМ: " 7 Но. РУС. ЕІОН МН ее
МН нм і-й У-2
У) 45 фунт/дюте є (се о 52 «І 11
Ге) сооме Сай Ї СОоОме со ван Де и. СНИ РаС ЕН 0 лебоує й, се;
МН нк Ф т 45 фунт/ (7 У о дюйм" о
НІ 53 « - с р ак! »
І» ооо.
ОМе 3 з (е)) (е)) х с ую а -
Мн І ОМе т» 35 36 0 На схемі Е наведено приклад загального способу одержання сполук відповідно до цього винаходу, де К 4
Формули І є необов'язково заміщеним фенетилом. (Ф) ко бо б5
СХЕМА Е вос вОос, " й мно інмоб АХА яти я ом щ Р. (оме
М І
М- о сн то КАК - о 1) ТЕАЄСНОСІо
Мі с у в ЕВМ/СН ЖІ -ж
М о ние МН хи и-х чно на, ж
Ме: о РК оМе ви Ж оце 1) Нову упіридин ЛЕМ - 2) Меї 3)МНаОде См нан с не - (о)
Мія (о) х / А у, « 1) Гідроліз
АД 2)Н28, піридин ЛЕ ЗМ 3) Ме!
Р. он 4ЧНаОдс (Се)
Же
І р «
А со на мн
На схемі С наведено приклад загального способу одержання сполук відповідно до цього винаходу, де К 32 формули І є метилом. ісе)
СХЕМА С
В ій мно ІнМОБ цуно «
А оце я Ме 2 с - а ме а СМ
ТЕА( де Р-ВОС)
Ноїсасоз (РеСВІ. (карбобензилокси) )
Ге») рі н ща ме) я мо АГСОСШИЗМ або Мне са Оме /АУСООНТВТИ Оме
Сг» см см 0 1унсумеон 2учнуМеон або 1) НьЗ, піридин ЕззМ 2) Ме! 3) МНаОдс (Ф. Х н ко алу мМ о
ОМе бо
А
Нам мн
На схемі Н наведено приклад загального способу одержання сполук відповідно до цього винаходу. б5
СХЕМА Н он ОМЕМ (в) 95 СНО ца сно я,
СС, ше 2. Ман х й
МЕМСІ В. ! М, о о ОМЕМ
ОоМЕМ в, 1(РЬРМР ОМЕМ В, в ївсь зи? о
М ----- й М 4 в 2. ВУС. Ну ва т (в) о ! см ' о
ІРР?
Ге) Іпсь 1деми, Ж З. рас. НУ
Тв Ноя з. нижнх
ПОДІЛЯЮТЬ оМЕМ т ї ОМЕМ Я, омем ва
Й Не й МН; ж Ве
Кз Кз тя
СМ смт СМ
І. ЕЮН-НСІ і мнмН. о І.М І се з. МеОНМН, Пе Ж ХваМ, Ж тво нов твТу нов Ге) он то о
ОМЕМ д, ОМЕМ кана ри я
Н що М В. зи о т. Кн 5 А (се)
І семнінн, Ше ся « си 1. ВЮН-НСІ ск "МеОН- І. ЕОН-НСІ 2. МеОН-МН, ХУ МеОН- М, со он в у он (се)
Кз й й: о
Це я (Се)
В. Р. М в
Н 5
С(емнумнь Фк ан,
На схемі І наведено приклад загального способу одержання сполук відповідно до цього винаходу. «
СХЕМА І
- с о ч М
І» т. зо он ОМЕМ вдлятоквєю, ОМЕМ ОВ о ве Ман, МЕМСЇ Ве пасів. зм; м ть. птн нд я --шйя
Ге) катацпітичні то яти
РФОАС)» та ЕСОН, кип'ятіння
Ф си СМ Ріотод що поаедитеннко (95)
ЕМ, ТВТу о їз 70 ОМЕМ Ва АКООН, для виділ.
МН. стек і піни М плавлення з надлишком
Ф в 5-50 й сзненсг з но М см см мот певен он о он о
Ф) н ї
Н 11ЕЮНІНСЇ Н - - ' ( ' А-жл-- 2) меон/мі о сн мо й на щчА Мо н бо он (в) ---і- їз н
ЕМО Мо 65 н
Досвідченим фахівцям очевидно ясно, що деякі сполуки формули | можуть виявляти ізомерію, наприклад,
геометричну ізомерію, наприклад, ізомерію Е або 7, та оптичну ізомерію, наприклад, мати К або 5 конфігурацію.
Геометричні ізомері включають цис і транс-форми сполук винаходу, що мають алкенільні замісники. Окремі геометричні ізомери та стереоізомери в межах формули І, і їх суміші входять до обсягу винаходу.
Такі ізомери можуть бути виділені з їх сумішей шляхом застосування або пристосування відомих методів, наприклад, хроматографічних методик та методик перекристалізації, або їх можна одержувати окремо з відповідних ізомерів їх проміжних сполук, наприклад, шляхом застосування або пристосування описаних тут способів.
Сполуки даного винаходу корисні у формі вільної основи чи кислоти, або у формі їх фармацевтично 7/0 прийнятних солей. Всі форми входять до обсягу винаходу.
Коли сполука даного винаходу заміщена основним замісником, утворюються солі з приєднанням кислоти (кислотно-адитивні солі), і вони є просто більш зручною для застосування формою; і на практиці використання у формі солі по суті є рівносильним використанню їх у формі вільної основи. Кислоти, що можуть використовуватися для одержання солей з приєднанням кислоти, включають більш прийнятно ті, які дають при 7/5 бполученні з вільною основою фармацевтично прийнятні солі, тобто солі, аніони яких нетоксичні для пацієнта у фармацевтичних дозах солей, так що сприятливі ефекти інгібування або пригнічення фактора Ха, притаманні вільній основі, не знижуються через побічні ефекти, що приписуються аніонам. Хоча фармацевтично прийнятні солі зазначених основних сполук є більш прийнятними, всі солі з приєднанням кислоти корисні як джерела форми вільної основи, навіть якщо конкретна сіль, сама собою, є бажаною лише як проміжний продукт, як, наприклад, коли сіль утворюється тільки з метою очищення та ідентифікації, або коли вона використовується як проміжна сполука при одержанні фармацевтично прийнятної солі шляхом процедур іонообміну. Фармацевтично прийнятними солями в обсязі винаходу є солі, що утворюються з такими кислотами: мінеральними кислотами, такими як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і сульфамінова кислота; та органічними кислотами, такими як оцтова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, винна кислота, малонова кислота, с г Мметансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, П-толуолсульфонова кислота, циклогексилсульфамінова кислота, хінінова кислота та аналогічні. Відповідні солі з приєднанням кислоти (8) включають такі: гідрогалогеніди, наприклад, гідрохлорид і гідробромід, сульфат, фосфат, нітрат, сульфамінат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, малонат, оксалат, саліцилат, пропіонат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-біс-В-гідроксинафтоати, гентизати, мезилати, ізотіонати та ди-п-толуоїлтартрат, метансульфонат, Ге зо етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамінат і хінат, відповідно.
Згідно з додатковою ознакою винаходу солі з приєднанням кислот сполук винаходу одержують шляхом - взаємодії вільної основи з відповідною кислотою при використанні або пристосуванні відомих методів. с
Наприклад, солі сполук винаходу з приєднанням кислоти одержують або шляхом розчинення вільної основи у водному або водно - спиртовому розчині, або в інших підхожих розчинниках, що містять відповідну кислоту, і ре) виділення солі шляхом випарювання розчину, або шляхом взаємодії вільної основи і кислоти в органічному «о розчиннику, причому в цьому випадку сіль виділяється безпосередньо і її можна одержати шляхом концентрування розчину.
Солі сполук винаходу з приєднанням кислоти можна регенерувати з солей шляхом застосування або пристосування відомих методів. Наприклад, основні чи вихідні форми сполуки винаходу можуть регенеруватись « 40. Зх солей з приєднанням кислоти шляхом взаємодії з лугом, наприклад, водним розчином бікарбонату натрію з с або водним розчином аміаку.
Коли сполука винаходу заміщена кислотним замісником, можуть утворюватись солі з приєднанням основи, і ;» вони є просто більш зручною формою для використання; і на практиці використання у даній формі солей по суті є рівносильним використанню форми вільної кислоти. Основи, що можуть використовуватись для одержання солей з приєднанням основи, більш прийнятно включають основи, що дають при сполученні з вільною кислотою
Ге» фармацевтично прийнятні солі, тобто солі, катіони яких нетоксичні для організму тварини у фармацевтично прийнятних дозах солей, так що сприятливі пригнічувальні дії на фактор Ха, притаманні вільній кислоті, не
Ме. послаблюються побічною дією, що приписується катіонам. Фармацевтично прийнятними солями, що включають, оо наприклад, солі лужних і лужноземельних металів, в обсязі винаходу є солі, які одержуються з такими основами: 5о підридом натрію, гідроксидом натрію, гідроксидом калію, гідроксидом кальцію, гідроксидом алюмінію, пи гідроксидом літію, гідроксидом магнію, гідроксидом цинку, аміаком, етилендіаміном, М-метилглюкаміном,
Ф лізином, аргініном, оорнітином, холіном, М,М'-дибензилетилендіаміном, хлорпрокаіїном, діетаноламіном, прокаїном, М-бензилфенетиламіном, діетиламіном, піперазином, трис(гідроксиметил)амінометаном, гідроксидом тетраметиламонію і аналогічними. 5Б Солі з металами сполук даного винаходу можуть бути отримані шляхом приведення у контакт гідриду, гідроксиду, карбонату або подібної до них реакційноспроможної сполуки вибраного металу у водному чи (Ф, органічному розчиннику з вільною кислотною формою сполуки. Водний розчинник, що використовується, може ка бути водою або він може бути сумішшю води з органічним розчинником, більш прийнятно, спиртами, таким як метанол або етанол, кетоном, таким як ацетон, аліфатичним простим ефіром, таким як тетрагідрофуран, або бо складним ефіром, таким як етилацетат. Такі реакції як правило проводяться при температурі довкілля, але вони можуть проводитися, якщо бажано, при нагріванні.
Солі з амінами сполук даного винаходу можна одержати шляхом приведення у контакт аміну у водному або органічному розчиннику з вільною кислотною формою сполуки. Підхожі водні розчинники включають воду і суміші води з спиртами, такими як метанол або етанол, простими ефірами, такими як тетрагідрофуран, нітрилами, б5 такими як ацетонітрил, або кетонами, такими як ацетон. Солі з амінокислотами можна одержати у подібний спосіб.
Солі сполук винаходу з приєднанням основи можуть регенеруватись з солей шляхом застосування або пристосування відомих методів. Наприклад, основні сполуки винаходу можуть регенеруватись з їх солей з приєднанням основи шляхом обробки кислотою, наприклад, соляною кислотою.
Фармацевтично прийнятні солі також включають четвертинні солі нижчого алкіламонію. Згідно з винаходом четвертинні солі одержують шляхом вичерпного алкілування основних атомів азоту в сполуках, включаючи неароматичні та ароматичні основні атоми азоту, тобто за допомогою алкілування незв'язаної пари електронів азотних компонентів алкілувальним агентом, таким як метилга-логенід, особливо метилийодид або диметилсульфат. Кватернізація веде до того, що азотний фрагмент стає позитивно зарядженим і має 7/о негативний протиіон, зв'язаний з ним.
Досвідченому фахівцю як видно цілком очевидно, що деякі сполуки винаходу не утворюють стабільних солей.
Однак, найбільш ймовірно, що солі з приєднанням кислоти утворюються сполуками винаходу, що мають гетероарильну групу, яка містить азот, та/або сполуками, які містять як замісник аміногрупу. Більш прийнятними солями з приєднанням кислоти сполук винаходу є солі, у яких немає кислотної лабільної групи.
Солі сполук винаходу корисні самі собою як активні сполуки, корисні також і для очищення сполук, наприклад, шляхом використання відмінностей у розчинності між солями та основними сполуками, побічними продуктами та/або вихідними матеріалами за допомогою методик, добре відомих фахівцям у цій галузі.
Вихідні матеріали і проміжні сполуки одержують шляхом застосування або пристосування відомих методів, наприклад, методів, що описані у "прикладах-посиланнях", або їх очевидних хімічних еквівалентів, або за допомогою методів відповідно до цього винаходу.
Даний винахід далі пояснюється, але не обмежується поданими даді ілюстративними прикладами, де показано одержання сполук відповідно до винаходу.
У спектрах ядерного магнітного резонансу (ЯМР) хімічні зсуви виражені у м.ч. відносно до тетраметилсилану. Абревіатури мають такі значення: с-синглет; д-дублет; т-триплет; м-мультиплет; с дд-дублет дублетів; ддд-дублет дублетів дублетів; дт-дублет триплетів; ш-широкий.
Приклад 1 (8)
Сполука 1 (9)
Су ою іш : «
СМ со
До перемішуваного розчину З-ціанобензальдегіду (20г; 153ммоль) в 100мл безводного ТГФ в атмосфері азоту при кімнатній температурі додають метил(трифенілфосфораніліден)ацетат (61,2г; 183ммоль). Суміш ісе)
Зз5 Залишають перемішуватись протягом ночі при кімнатній температурі і потім концентрують у вакуумі. Неочищений «о залишок хроматографують (4096 ЕОАС:гексан) з одержанням 27,3г (9696) акрилату 1. "Н ЯМР (СОСІ», 5): 7,43-7,8 (м, 5Н), 6,47 (д, 9-12ГцЦ, 1Н), 3,8 (с, ЗН).
Приклад 2 «
Сполука 2 о ші с сте» . що см
До перемішуваного розчину сполуки 1 (27,33г) в 150мл ЕЮН додають 2г 1096 Ра/СаСО3з. Отриману суміш
Ге»! гідрують при 4Бфунт/дюйм? (3,1.10?н/м2, 3,07атм) Но у шейкері Пара протягом 8 годин при кімнатній температурі. Суміш потім фільтрують крізь шар целіту і концентрують у вакуумі з одержанням 26,93г (98965)
Ф сполуки 2 у вигляді прозорого масла. ІН яЯМР (СОСІз, а): 7,33-7,72 (м, 4Н), 3,66 (с, ЗН) , 2,97 (Т, 9-78 (95) Гц, 2Н), 2,62 (Т,9-7,8 Гц, 2Н). їх 50 Приклад З
Сполука З 42) (8) ст он
СМ і) пи
До перемішуваного розчину сполуки 2 (16,8г; В9Уммоль) в 200мл ТГФ:Меон (2:11) краплями при кімнатній ді температурі додають Умл 10 М Маон. Через 2 години більшу частину розчинника вилучають у вакуумі і додають
ЗОмл 5 М НСЇ. Отриману суміш екстрагують кілька разів ЕЮДАС. Об'єднані екстракти сушать (Мо9504) , 60 фільтрують і концентрують з одержанням 9,8г (6395) чистої кислоти З у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»з, 6): 7,35-7,55 (м, 4Н), 2,98 (т, 9У-7,9 Гц, 2Н), 2,7 (Т, 9-7,9 Гц, 2Н).
Приклад 4
Сполука 4 б5 о
М о
СМ
До перемішуваного розчину карбонової кислоти З (8,2г; 47ммоль) і ДМФ (0,5мл) у безводному СНоСіо в атмосфері азоту при кімнатній температурі краплями додають оксалілхлорид (6б,1мл; 7Оммоль). Через 1 годину виділення газу припиняється і розчинник та надлишок оксалілхлориду вилучають у вакуумі. Залишок знову розчиняють в 100мл безводного СН Сі» і охолоджують до 0"С. Додають меркаптопіридин (5,6бг; 5БОммоль) з 70 подальшим доданням триетиламіну (7,0мл; 5бммоль). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 1 години. Суміш розбавляють СН 5Сі» і промивають 1 М Маон. Органічний шар сушать (М95О,), фільтрують та концентрують. Залишок хроматографують (елюєнт - 5095 ЕОАС : гексан) з одержанням 5,12г (8496) тіоефіру 4 у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІз, 5): 8,63 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,7-7,8 (м, 1Н), 7,27-7,62 (м, 6Н), 3,05 (с, 4Н).
Приклад 5
Сполука 5
М
| А
Ммео
Сульфат магнію (19,55г; 162ммоль) додають до перемішуваного розчину цинамальдегіду (10,2мл; 8іммоль) і п-анізидину (10г; в'ммоль) в 200мл СНьЬСі» в атмосфері азоту при 0"С. Через 4 години суміш фільтрують і с фільтрат концентрують з одержанням 18,87г (9895) імінної сполуки 5 у вигляді золотисто-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, 5): 8,28 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,38 (м, ЗН), 7,2 (м, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 6,93 (м, о 2Н), 3,82 (с, ЗН).
Приклад 6
Сполука 6 Ге)
РЕ « т с
М ше; Ф (Се)
ОМе
До перемішуваного розчину тіоефіру 5 (7г; 2бммоль) у безводному СНьСі» (120мл) в атмосфері Мо при -787С додають Тісі/ (26,Тмл, 1М розчин в СНоСі). Через 15 хвилин краплями додають триетиламін (З,бмл; 2бммоль). «
Отриману суміш залишають перемішуватись на 1,2 години при -78"С, а потім краплями додають розчин іміну 1 (4,42г; 19ммоль в 20мл СН»СІ») . Потім суміш нагрівають до 02С. Через 1,5 години при цій температурі суміш -йд с гасять насиченим розчином Мансо з і розподіляють водою. Органічний шар промивають 1 М Маон, сушать ц (М9503) і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт хроматографують (елюєнт - 4095 Е(Ас/гексан) з "» одержанням 2,42г (3295) суміші транс-/цис- Д-лактамів ба і бр, 5:1, у вигляді смоли. Транс-ізомер ба, що переважає: ІН яЯМР (СОС, 5): 7,2-7,6 (м, 11), 6,8 (д, 9-11Гуц, 2Н), 6,65 (д, 9У-15,8ГЦ, 1Н), 6,2 (дд, 4)д-15,8, 7,9 ГЦ, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 3,72 (с,ЗН), 3,42 (м, ЗН). (2) Приклад 7
Ф Сполука 7 о (У- Ре й й вход
Ф о
До перемішуваного розчину ба, б (1,5г; З дммоль) в ббмл ТГФ/СНЗУСМ (1/3) при -20"С додають розчин нітрату церійамонію (САМ, З3,13г; 5,7ммоль в 1Омл води). Через 15 хвилин додають ще 1,5г САМ в 5мл води. Ще
Через 30 хвилин суміш гасять насиченим розчином МанНсо з і дають їй досягнути кімнатної температури. о Отриману суспензію фільтрують крізь шар целіту, промивають подушку целіту кілька разів СНоСІ» (взагалі приблизно 200мл). Шари фільтрату поділяють і органічний шар сушать (М950 4), фільтрують і концентрують у ко вакуумі. Неочищений продукт хроматографують (елюєнт- 60956 ЕЮАС гексан) з одержанням 47бмг (43905) чистого транс-ізомеру 7а разом з 85мг суміші цис-7Ь і транс-7а ізомерів. 60 Транс-ізомер 7а, що переважає: "Н ЯМР (СОСІз5, а) : 7,17-7,65 (м, 9Н), 6,52 (д, 9-15,8 Гц, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 6,14 (дд, У-15,8, 7,9 Гц, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 3-3,33 (м, ЗН).
Другорядний цис-ізомер 76: "Н ЯМР (СОСІз, а) : 7,21-7,52 (м, 9Н), 6,62 (д, У-15,8 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,1 (дд, 9У-15,8, 7,9ГцЦ, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н), 3,02-3,17 (м, 1Н), 2,8-2,93 (м, 1Н).
Приклад 8 65 Сполука 8 й Рв
Й Мо лоуо
До перемішуваного розчину транс-рд-лактаму 7а у безводному СНоСі»о в атмосфері азоту при кімнатній температурі краплями додають триетиламін (4,04мл; 29ммоль). Потім додають біфенілкарбонілхлорид (5,05Гг; 23,2ммоль) з подальшим доданням ОМАР (5Омг). Через 30 хвилин суміш розбавляють СНоСіІ» і промивають 1М 70 НОЇ. Органічний шар потім сушать (М9505), фільтрують та концентрують. Неочищений продукт хроматографують (елюєнт - 3095 ЕЮАС: гексан) з одержанням 2,19г (8195) продукту 8 у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, 5): 8,06 (м, 2Н), 7,2-7,75 (м, 16Н), 6,67 (д, 9У-15,8 Гц, 1Н), 6,23 (дд, 9-15,8, 7,9ГцЦ, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,1-3,3 (м, 2Н).
Приклад 9
Сполука 9 соон «КА ХА т радо; о
До перемішуваного розчину р-лактаму 8 (2,19г; 4,7ммоль), в 5ХОмл ТГФ при кімнатній температурі додають краплями 1 М розчин Маон (13,бмл). Через 2 години більшу частину ТГФ вилучають у вакуумі і додають 20мл 1
М НОЇ. Отриману суміш екстрагують Е(ДАс. Екстракт сушать (Ма»зО)), фільтрують і концентрують у вакуумі. сч
Сирий продукт очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНазСМ:вода, 0,195 ТРА, градієнт 40-100) і фракції, що містять продукт, ліофілізують з одержанням 1,1г (5095) карбонової кислоти 9 у вигляді білої твердої і) речовини. "Н ЯМР (СОСІ5, 5): 7,18-7,97 (м, 18Н), 6,61 (д, 9У-15,8ГЦ, 1Н), 6,2 (дд, 9У-15,8, 7,9Гц, 1Н), 5,14 (м, 1Н), 3-3,22 (м, ЗН).
Приклад 10 Ге)
Сполука 10 сООоМе З в Кт со
МН НМ Ф Ф (Се) о (Те;
До перемішуваного розчину карбонової кислоти 9 (105мг; 0,22ммоль) в Змл безводного Меон при кімнатній температурі додають молекулярне сито (приблизно 5Омг). Потім протягом приблизно 2 хвилин пропускають газоподібний НСІ. Суміш потім залишають перемішуватись протягом ночі при кімнатній температурі і після цього « концентрують в потоці Мо. Потім до залишку додають розчин МНуз в Меон (Змл 7 М розчину) і суміш нагрівають до кипіння із зворотним холодильником протягом 1,5 годин, дають охолонути і розчинник вилучають у вакуумі. - с Залишок очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНзСМ:вода:0195 ТРА, градієнт 40-100) і фракції, що містять "» продукт, ліофілізують з одержанням 7Змг (5395) продукту 10 у вигляді білої твердої речовини. НН ЯМР " (ДМСО-а,, 6): 8,7 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9-9 Гу, 2Н), 7,78 (д, 9-9 Гц, 2Н), 7,75-7,21 (м, 14Н), 6,67 (д, 9У-16,1 Гц, 1Н), 64 (дд, 9-16, 7,8 Гц, 71Н), 4,98 (дд, 9-16,1, 7,8Гц, 71Н), 3,46 (с, ЗН), 3,25-3,18 (м, 1Н), 3,05-2,88 (м, 2Н).
Ме. Приклад 11
Ге») Сполука 11
І «ЖАХ. ї» 50 нм РЬ
Мн НМ
Ф 2-5
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 і тіоефіру 4. 4-Біфеніл-карбонілхлорид замінюють бензоїлхлоридом на стадії Д-лактамного ацилування. Кінцевий продукт 11 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУСМ:Н»О, 0,195 ТЕА) та ліофілізують. "Н ЯМР (Меон-д», 5): 8,61 (д,
Ф) У-11,3Гц, 71), 7,83 (д, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 7,15-7,67 (м, 14Н), 6,67 (д, 9У-15,8ГЦ, 71Н), 6,3 (дд, 9У-15,8, 7,9Гц, ко 1Н), 4,98 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,27 (м, 1Н), 3,1 (м, 2Н).
Приклад 12 во Сполука 12 сООоМе вк До вв
Мн НМ б5 о у
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 і тіоефіру 4, 4-біфенілкарбонілхлорид замінюється на о-толуоїлхлорид на стадії р-лактамного ацилування. Кінцевий продукт 12 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНЗСМ:НьО, 0,195 ТЕА) та ліофілізують. "ЯН ЯМР (ДМСО-айв, 5): 9,3 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,7 (д, 9У-7,6Гц, 71Н), 7,7 (д, 9У-8 Гу, 2Н), 7,6 (д, 9-9 Гу, 2Н), 7,2-7,6 (м, 12Н), 6,9 (д, 9-8 Гц, 71), 6,6 (д, 9-15 Гу, 71Н), 6,35 (дд, 9У-15,6 ГЦ, 1), 4,9 (дд, У-15,6 Гу, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,2-3,3 (м, 1Н), 2,8-3 (м, 1Н), 2,3 (с, ЗН).
Приклад 13
Сполука 13 сСООМе на Хорта чи ЯМ у о т5 Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 і тіоефіру 4, 4-біренілкарбонілхлорид замінюється на м-толуоїлхлорид на стадії рД-лактамного ацилування. Кінцевий продукт 13 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУСМ:Н»О, 0,196 ТЕА) та ліофілізують. "Н ЯМР (ДМСО-адв, 5): 9,3 (с, 18), 9,2 (с, 1Н), 8,7 (д, 9У-7,6 ГЦ, 1Н), 7,7 (д, У-8 Гу, 2Н), 7,6 (д, 9-9 Гу, 2Н), 7,2-7,6 (м, 12Н), 6,9 (д, 9-8 Гц, 71Н), 6,6 (д, 9-15 Гу, 1Н), 6,95 (дд, 9У-15,6 Гу, 1Н), 4,9 (дд, У-16,6 Гу, 71Н), 3,6 (с, ЗН), 3,2-3,3 (м, 1Н), 2,8-3 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН).
Інші сполуки, отримані так само з використанням відповідного вихідного матеріалу, включають такі: (в) о .
С - СосН, С та 27 (о)
Те
НА снн, ВМ МН, : Н «г (в)
ОО о
Фф ш сон, «со
Ф Ге) нам. о «
Оо--, 00-У.
МН ее шщ с 5 як СОН, /содДн, т» СА н. М. ни М, (22) о о б п-А-Уч Гуля с ГУ з, сон, содн, їз 50 с н М. НА ОМ. та
Ме
ГФ) (о содн,» іме) 6о нин
Приклад 14
Сполука 14 б5
ООМе ни Хол й о
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 і тіоефіру 4. 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на 4'-етил-4-біренілкарбонілхлорид на стадії р-лактамного ацилування.
Кінцевий продукт 14 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНЗСМ:НЬО, 0,195 ТРА) та ліофілізують. ТН яЯМР 70 (ДМСО-йв, 6): 9,3 (с, 1Н), 9,15 (с, 1), 8,9 (Д, 9У-7,6ГЦ, 1), 8,2 (д, 9У-8ГцЦ, 2Н), 8 (д, 5-9 Гц, 2Н), 7,А-7,9 (м, 12Н), 7,2 (д, 9У-8Гц, 1Н), 6,9 (д, 9У-15Гц, 1Н), 6,6 (дд, 9У-15,6Гц, 1Н), 5,2 (дд, У-16,6Гц, 1), 3,7 (с, ЗН), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 2,85 (кв, 2Н), 1,4 (т, ЗН).
Приклад 15
Сполука 15 то сооме ва Де вв
Мн НМ
КК о-
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на 3'4'-диметокси-4-біренілкарбонілхлоридом на стадії В-лактам-ного ацилування. Кінцевий продукт 15 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СН 3СМ:НЬО, 0,195 ТЕА) та ліофілізують. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 5): 9,5 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н), 8,9 (д, У-7,6Гц, 1Н), 8,1 (д, 9-8 Гц, 2Н), 7,9 с 29 (д, О9ГЦ, 2Н), 7,8 (с, 2Н), 7,4-7,7 (м, 11Н), 7,25 (д, 9-8 Гц, 1Н), 6,6 (Д, 9-15 Гц, 1Н), 6,4 (дд, 9-15,6 ге)
Гц, 1Н), 4 (с, ЗН), 3,9 (с, ЗН), 3,7 (с, ЗН), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,2-3,4 (м, 1Н).
Приклад 16
Сполука 16
СООМе що ва Крит ч
Мн НМ со -Оно о М Ге;
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. с 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії р-лактамного ацилування на 4-(2'-піридил)бензоїлхлорид. Кінцевий продукт 16 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУСМ:Н»О, 0,195 ТЕА) і ліофілізують. "Н ЯМР (ДМСО-дв, 5): 9,5 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н), 8,9 (д, 9У-7,6ГЦ, 71Н), 8,8 (с, 1Н), 8,4 (д, 9У-9Гц, 2Н), 8,3 (д, 9У-9ГцЦ, 1Н), 8,1 (д,
У8ГЦ, 2Н), 7,9 (с, 2Н), 7,4-7,8 (м, 10), 7,4 (д, У-8Гц), 6,9 (д, 9-15ГуЦ, 1Н), 6,6 (дд, 9У-15,6Гц, 1Н), 52 « (дд, У-16,6Гц, 1Н), 3,7 (с, ЗН), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,2-3,4 (м, 1Н). - с Приклад 17 ц Сполука 17 и?
СООМе п КА Колот
Ге») Ми 5-0 (22) о М о Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. їз 20 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії Д-лактамного ацилування 4-(3--піридил)бензоїлхлоридом. Кінцевий продукт 17 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНзСМ:НЬО, 0,195 ТЕА) та ліофілізують. "Н ЯМР с (ДМСО-а,, 5): 9,5 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н), 8,9 (д, У-7,6Гц, 71Н), 8,5 (с, 1Н), 8,2 (д, У-8Гц, 2Н), 81 (д,
У9Гц, 2Н), 8 (д, У-8ГЦ, 1), 7,9 (с, 2Н), 7,4-7,8 (м, 9Н), 7,4 (д, У-8ГЦ, 1Н), 6,9 (д, 9У-15Гц, 1Н), 6,6 (дд,
Уе15,6Гц, 1Н), 5,2 (дд, У-16,6Гц, 1Н), З,7 (с, ЗН), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,2-3,4 (м, 1Н).
Приклад 18
ГФ) Сполука 18 з сООоМе й в рдють
МН 5-х о
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. б5 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії р-лактамного ацилування 4-(4-піридил)бензоїлхлоридом. Кінцевий продукт 18 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУСМ:Н»О, 0,195 ТЕА) і ліофілізують. "Н ЯМР (ДМСО-дв, 5):
9,5 (с, 1Н), 9,3(с, 1Н), 9 (д, уУ-7,6 Гц, 1Н), 8,2 (с, 4Н), 7,8 (с, 2Н), 7,5-7,8 (м, 11Н), 7,4 (д, У-89Гу, 1Н), 6,9 (д, У-15ГЦ, 1Н), 6,6 (дд, 9У-15,6Гц, 1Н), 5,2 (дд, 9У-16,6 Гц, 1Н), 3,7 (с, ЗН), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,2-3,4 (м, 1Н).
Приклад 19
Сполука 19 сСООМе
Нм. ся РІ чн не (в) сі у,
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії Д-лактамного ацилування на 2'-метил-4-біфенілкарбонілхлорид.
Кінцевий продукт 19 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНзСМ:Н»О, 0,195 ТЕА) та ліофілізують. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 5): 9,25 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,71 (д, 9У-8,7ГЦ, 71Н), 7,86 (д, У-9Гц, 2Н), 7,61 (д, 9У-8Гц, 2Н), 79 7,6-7,12 (м, 13Н), 6,67 (д, 9-15,9ГЦ, 1Н), 6,42 (дд, 9-15,9, 7,8Гц, 1Н), 5,0 (дд, 9-16, 7,9ГЦ, ІН), 3,32 (с,
ЗН), 3,3-3,15 (м, 1Н), 3,11-2,9 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН).
Приклад 20
Сполука 20 сСоОоМе 720 на Де в
МН 5 о Ф Ф,
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. сч
Я й й й - ' й й й 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії Д-лактамного ацилування на 3'-метил-4-біфенілкарбонілхлорид. (о)
Кінцевий продукт 20 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУСМ:НЬО, 0,195 ТЕА) та ліофілізують-"Н ЯМР (ДМСО-йв, 6): 9,25 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,68 (д, 9У-8,7ГЦ, 1), 7,9 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,68-7,15 (м, 13Н), 6,68 (д, У-15,9 Гу, 1Н), 64 (дд, У- 15,9, 7,8ГЦ, 1Н), 5,0 (дд, 9-16, 7,9 Гц, 1Н), 346 «о зо (с, ЗН), 3,28-3,18 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН).
Приклад 21 -
Сполука 21 со сОооМе нац Дю в Фо
МН О---оО (Се) д Й о ! «
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. З 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії р-лактамного ацилування на 2'-метокси-4-біфенілкарбонілхлорид. с Кінцевий продукт 21 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУСМ:НьО, 0,195 ТЕА) та ліофілізують. "Н ЯМР :з» (ДМСО-йв, 65): 9,25 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,76 (д, 9У-8,7ГцЦ, 1), 7,83 (д, 9У-9,5Гц, 2Н), 7,65-6,95 (м, 15Н), 6,64 (д, 9У-15,9ГЦ, 1Н), 6,4 (дд, 9У-15,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,99 (дд, 9-16, 7,9 Гц, 71), 3,75 (с, ЗН), 3,46 (с,
ЗН), 3,3-3,17 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 2Н). бо Приклад 22
Сполука 22 (22) са сСООМе 5о 0 "
З0а 42) о 0-
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії р-лактамного ацилування на 3'-метокси-4-біфенілкарбонілхлорид. о Кінцевий продукт 22 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУСМ:НьО, 0,195 ТЕА) та ліофілізують. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 6): 9,23 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,69 (д, 9У-8,7 ГЦ, 1Н), 7,9 (д, 9-96 Гц, 2Н), 7,68-7,18 (м, 12Н), де 6,96 (дд, 9У-9,6, 2ГЦ, 71Н), 6,64 (д, 9У-15,9ГЦ, 1), 6,39 (дд, 9У-15,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,98 (дд, 9-16, 7,9 Гу, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,47 (с, ЗН), 3,28-3,17 (м, 1Н), 3,08-2,86 (м, 2Н). 6о0 Приклад 23
Сполука 23 б5
СсООМе на Хо вв
Мн нм й в) У )
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії р-лактамного ацилування на 2 -нафтилкарбонілхлорид. Кінцевий /о продукт 23 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНаУСМ:НЬО, 0,196 ТЕА) та ліофілізують. "Н ЯМР (ДМСО-а,, 6): 9,24 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,83 (д, У-8,6Гц, 7Н), 8,4 (с, 1Н), 8,08-7,85 (м, 4Н), 7,68-7,2 (м, 12Н), 6,68 (д, 9У-15,8ГЦ, 1Н), 6,43 (дд, 9У-15,, 7,8ГЦ, 1), 5,03 (дд, 9У-15,8, 7,8ГЦ, 1Н), 3,46 (с, ЗН), 3,28-3,2 (м, 1Н), 3,13-2,95 (м, 2Н).
Приклад 24
Сполука 24 сОоМе в Хот
МН НМ
ТВ
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії Д-лактамного ацилування на 1-нафтилкарбонілхлорид. Кінцевий продукт 24 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУСМ:Н»О, 0,195 ТЕА) і ліофілізують. "Н ЯМР (ДМСО-дв, 5): с 25 9,27 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,88 (д, У-8,67Гц, 1Н), 8,18-8,07 (м, 1), 8,05-7,9 (м, 2Н), 7,7-72 (м, 13), 03 6,73 (д, 9У-15,9Гц, 1Н), 6,4 (дд, 9У-15,9, 7,8Гц, 1Н), 5,07 (дд, 9У-16, 7,9Гц, 1Н) , 3,52 (с, ЗН), 3,28-3,17 (м, 1Н), 3,12-2,95 (м, 2Н).
Приклад 25
Сполука 25 шо 30 « соОМе нац Хот со
МН НМ (се) 35 о у - (Се)
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії р-лактамного ацилування на 3'-етил-4-біфенілкарбонілхлорид. «
Кінцевий продукт 25 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНЗСМ:НЬО, 0,195 ТРА) та ліофілізують. ТН яЯМР з с (ДМСО-йв, 6): 9,25 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,68 (д, 9У-8,6Гуц, 1), 7,88 (д, 9У-9Гц, 2Н), 7,76 (д, У-9 Гц, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,55-7,15 (м, 11), 6,66 (д, У-16Гц, 1), 64 (дд, 9-16, 7,8 Гц, 1Н), 4,96 (дд, 9-16, 7,8Гц, з 1Н), 3,47 (с, ЗН), 3,3-3,18 (м, 1Н), 3,1-2,88 (м, 2Н), 2,67 (кв, 9У-8,5 Гц, 2Н), 1,22 (т, 9У-8,5 Гц, ЗН).
Приклад 26
Сполука 26
Ме, сОоМе
Ф в КД Хот оз Мн УА) оме їз 50 о
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. 4) 4-біренілкарбонілхлорид замінюють на стадії рД-лактамного ацилування на 4"-метокси-4-біфенілкарбонілхлорид.
Кінцевий продукт 26 очищають шляхом ВЕРХ з оберненою фазою (СНзСМ:Н»О, 0,196 ТЕА) та ліофілізують. / Н
ЯМР (ДМСО-йав, 6): 9,23 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,66 (д, 9У-8,7ГЦц, 71), 7,88 (д, 9У-91Гц, 2Н), 7,72-7,22 (м, 59 А1Н), 7,03 (д, 9-8,7Гц, 2Н), 6,64 (д, 9-16,1 Гц, 1), 64 (дд, 9У-16,1, 7,9Гц, 1), 4,97 (дд, 9У-16,1, 7,9Гц,
ГФ! 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,46 (с, ЗН), 3,28-3,15 (м, 1Н), 3,08-2,88 (м, 2Н).
Приклад 27 о Сполука 27
СООМе бо на КА Де в
МН НМ ром о
Мео
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. бо 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії р-лактамного ацилування на
24 -диметокси-4-бірфенілка-рбонілхлорид. Кінцевий продукт 27 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУСМ:НЬО, 0,195 ТРА) і ліофілізують. "Н ЯМР (ДМСО-айв, 5): 9,23 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,63 (д, 9У-9Гц, 1), 7,81 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 7,68-7,15 (м, 14Н), 6,72-6,52 (м, 1Н), 6,45-6,3 (м, 1Н), 5,04-4,9 (м, 1Н), 3,78 (с,ЗН), 3,75 (с,ЗН), 3,51 (с,ЗН), 3,21-3,15 (м, 1Н), 3,08-2,85 (м, 2Н).
Приклад 28
Сполука 28
СсООМе 70 ви Хот
Мн НИ, 9)
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. 75 А-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії В-лактамного ацилування на 2'-етил-4-біфенілкарбонілх-лорид.
Кінцевий продукт 28 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУЗСМ:НьЬО, 0,195 ТРА) та ліофілізують. Н ЯМР (ДМСО-йв, 6): 9,25 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,69 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,78 (д, У-9Гц, 2Н), 7,68-7,08 (м, 15Н), 6,65 (д, 9У-15,9ГЦ, 71Н), 6,38 (дд, 9У-15,9, 7,8ГЦ, 71Н), 5,0 (дд, 9-16, 7,9ГцЦ, 1Н), 3,46 (с, ЗН), 3,28-3,18 (м, 1Н), 2,52 (кв, У-9,6Гц, 2Н), 0,98 (Т, У-9,6Гц, ЗН).
Приклад 29
Сполука 29 соОоМе на А, Колютя с
МН т 3-09- о) о
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії рд-лактамного ацилування на 4-метил-4-біфенілкарбонілх-лорид. с зо Кінцевий продукт 29 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУСМ:НьО, 0,195 ТЕА) та ліофілізують. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 65): 9,22 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,68 (д, 9-8,7ГЦ, 71Н), 7,85 (д, 9У-9Гц, 2Н), 7,75 (д, 9У-9Гц, 2Н), « 7,65-7,2 (м, 13Н), 6,65 (д, У-15,9Гц, 1Н), 6,39 (дд, уУ-15,9, 7,8Гц, 1Н), 4,99 (дл, 9-16, 7,9Гц, 1Н), 346 (с, «з
ЗН), 3,28-3,18 (м, 1Н), 3,08-2,88 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН).
Приклад 30 ісе)
Сполука 30 Ге) соОоМе нм зи РЕ «
М б ші с У ;» Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії Д-лактамного ацилування на 3'-етокси-4-біфенілкарбонілхлорид.
Кінцевий продукт 30 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНзСМ:Н»Ю, 0,196 ТЕА) і ліофілізують. "Н ЯМР (о) (ДМСО-йв, 5): 9,22 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,7 (д, 9У-8,7 Гц, 1), 7,88 (д, 9-9 Гц, 2Н), 7,76 (д, 9-9 Гц, 2Н),
Фу 7,68-7,12 (м, 12Н), 6,98-6,85 (м, 1Н), 6,67 (д, 9-16 ГЦ, 1Н), 6,4 (дд, 9-16, 7,8 Гц, 1Н), 5,01 (дд, 9-16, 7,8
ГЦ, 1Н), 4,08 (кв, 9У-7,5 Гц, 2Н), 3,45 (с, ЗН), 3,25-3,15 (м, 1Н), 3,08-2,89 (м, 2Н), 1,32 (т, 9-7,5 Гц, 2Н). (95) Приклад 31 їх 50 Сполука 31 сооМе 4») . ви Дулт т 30-05 о
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 5 та тіоефіру 4. іФ) 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії р-лактамного ацилування на 4"-етокси-4-біфенілкарбонілхлорид. іме) Кінцевий продукт 31 очищають шляхом ВЕРХ з оберненою фазою (СНЗСМ:НьО, 0,195 ТРА) та ліофілізують. тн
ЯМР (ДМСО-йдв, 6): 9,26 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,64 (д, 9У-8,7 Гц, 1), 7,86 (д, 9-9 Гц, 2Н), 7,72 (д, 9-9 60 гц, 2Н), 7,7-7,22 (м, 11Н), 7,01 (д, У-10,4 Гц, 2Н), 6,64 (д, 9-15,9 Гц, 1Н), 6,38 (дд, 9У-15,9, 7,8 Гц, 1Н), 4,98 (дд, 9-16, 7,8 Гц, 71Н), 4,06 (кв, У-8,2 Гц, 2Н), 3,45 (с, ЗН), 3,3-3,18 (м, 1Н), 3,08-2,85 (м, 2Н), 1,32 (т,9У-8,2 Гц, ЗН).
Приклад 32
Сполука 32 б5 сСООМе
М та РЕ
МН НМ г с 95 о в; ' -
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, вихо-дячи з іміну 5 та тіоефіру 4. 70 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії Д-лактамного ацилування на 2'-етокси-4-біфенілкарбонілхлорид.
Кінцевий продукт 32 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУСМ:НьО, 0,195 ТЕА) та ліофілізують. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 5): 9,24 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,68 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,85 (д, У-9Гц, 2Н), 7,6 (д, У-9Гц, 2Н), 7,59-6,95 (м, 13Н), 6,65 (д, 9У-15,9ГЦ, 1Н), 6,39 (дд, 9У-15,9, 7,8Гц, 1Н), 4,98 (дд, 9У-16, 7,8ГцЦ, 1Н), 4,03 (кв, У-8,1 Гц, 2Н), 3,47 (с, ЗН), 3,28-3,18 (м, 1Н), 3,1-2,88 (м, 2Н), 1,24 (т, 9-81 Гц, ЗН). 15 Приклад 33
Сполука 33 оо 20 ОоМе
До перемішуваного розчину 2-нафтальдегіду (20г; 0,13 моль) в 200мл СНьоСіІ» при кімнатній температурі додають п-анізидин (15,8г; 0,1З3моль) з подальшим доданням безводного сульфату магнію (16,9г; 0,14моль).
Через 3,5 години суміш фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням 31,5г (9296) іміну 33. "Н с 25 ЯМР (СОСІ», 6): 8,64 (с, 1Н), 8,19 (м, 2Н), 7,78-7,98 (м, ЗН), 7,43-7,56 (м, 2Н), 7,32 (м, 2Н), 6,96 (м, 2Н), 3,83 (с, ЗН). о
Приклад 34
Сполука 34
Со о 30 «
Отримана з використанням транс-3 - |2 "нафтил)акролеїну, п-анізидину та безводного сульфату магнію, як со описано для сполуки 33, вище. ІН ЯМР (СОСІ5, 6): 8,35 (д, 9-9 Гц, 1Н), 7,78-7,9 (м, 4Н), 7,72 (м, 1Н), 7,5 (м, 2Н), 7,25 (м, 4Н), 6,93 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН). ї-оі 35 Приклад 35 (Се)
Сполука 35 "му оме о « 40 ші с Отримана з використанням транс-3-(4-біфеніл)акролеїну, п-анізидину та безводного сульфату магнію, як ч» описано для сполуки 33, вище. ІН яЯМР (СОСІ», 5): 8,33 (д, У-9ГцЦ, 1Н), 7,2-7,68 (м, 1З3Н), 6,9 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН). " Приклад 36
Сполука 36 45 б М
Ф |в: с ОМе «» 20 Отримана з використанням 4-біфенілкарбоксальдегіду, п-анізидину і безводного сульфату магнію, як описано
Ф для сполуки 33, вище. ІН ЯМР (СОСІ5, 6): 8,52 (с, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 4Н), 7,35-7,52 (м, ЗН), 7,27 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН).
Приклад 37
Сполука 37 соОМе
Ф) ко НМ " 5о 60 о
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 33 та тіоефіру 4. 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії р-лактамного ацилування на бензоїлхлорид. Кінцевий продукт 37 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУСМ:Н»О, 0,195 ТЕА) та ліофілізують. "Н ЯМР (Меон-д», 5): 9,01 (д, 65 4)-9,4Гц, 1Н), 7,77-7,98 (м, ЄН), 7,43-7,67 (м, 9Н), 5,53 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,1 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н).
Приклад 38
Сполука 38 соомМе ни 4 АК о
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну 34 та тіоефіру 4. 70 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії рД-лактамного ацилування на бензоїлхлорид. Кінцевий продукт 38 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУСМ:Н»О, 0,196 ТЕА) і ліофілізують. "Н ЯМР (ДМСО-дйв, 5): 9,27 (с, 2Н), 9,1 (с, 2Н), 8,72 (д, 71Н), 7,4-7,95 (м, 16Н), 6,86 (д, 9У-18Гц, 1Н), 6,54 (дд, У-10,6ГЦ, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 3,48 (с, ЗН), 3,32 (м, 1Н), 3,04 (м, 2Н).
Приклад 39
Сполука 39
І СОМ
Мн НМ
У- у ів)
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, виходячи з іміну З5 та тіоефіру 4. 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії рД-лактамного ацилування на бензоілхлорид. Кінцевий продукт 39 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНзСМ:Н2О, 0,195 ТЕА) та ліофілізують. "Н ЯМР (ДМСО-дв, 5): 925 (с, СМ 2Н), 9,11 (с, 2Н), 8,74 (д, 1), 7,30-8 (м, 22Н), 6,23 (д, 9У-18ГЦц, 1Н), 6,47 (дд, 9У-18,6ГуЦ, 1Н), 5,04 (м, (5) 1Н), 3,49 (с,ЗН), 3,3 (м, 2Н), 3,03 (м, 2Н).
Приклад 40
Сполука 40 (Се) соомМе Ф ноу со
МН НМ г ГУ (Се)
Цю сполуку одержують так само, як і сполуку 10, вище, вихо-дячи з іміну Зб та тіоефіру 4. ікс, 4-Біфенілкарбонілхлорид замінюють на стадії рД-лактамного ацилування на бензоілхлорид. Кінцевий продукт 40 очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНУСМ:Н»О, 0,195 ТЕА) та ліофілізують. "Н ЯМР (ДМСО-дв, 5): 9,23 (с, 2Н), 9,05 (с, 2Н), 8,97 (с, 2Н), 7,28-7,8 (м, 18Н), 5,35 (Т, 1Н), 3,42 (с, ЗН), 3,31 (м, 1Н), 2,89 (дд, 1Н), 2,6 (дд, 1Н). « 2 ста З с спон г» СК ХА п нс
НМ є -59 (22) о б До перемішуваного розчину карбонової кислоти 9 (98О0мг; 2ммоль) і триетиламіну (0,44мл; 3,2ммоль) у безводному ТГФ в атмосфері Мо при 0"С краплями додають ізобутилхлорформіат (0,39мл; Зммоль). Через 15 о хвилин краплями додають розчин боргідриду натрію (153мг; 4ммоль в 5мл води). Суміші дають підігрітись до ї» 20 кімнатної температури. Через 1 годину більшу частину ТГФ вилучають у вакуумі. Потім додають воду і суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать (Ма5О)), фільтрують і концентрують. Сирий продукт св очищають хроматографією (елюент -3595 ЕОАс:гексан) з одержанням 72Омг (7695) спирту 41. "Н ЯМР (СОСІ5, 6): 7,92 (д, У-9Гц, 2Н), 7,2-7,72 (м, 16Н), 6,67 (д, У-1555Гц, 1Н), 6,27 (дд, 9У-15,5, 7,8Гц, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,5 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,82-3,03 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н).
Приклад 42 (Ф) Сполука 42 о снон з НІМ сити РЕ
МН нм Ф Ф о
До перемішуваного розчину спирту 41 (106бмг; 0,22ммоль) в Змл безводного Меон при кімнатній температурі д5 додають молекулярне сито (приблизно 5Омг). Потім приблизно протягом 2 хвилин пропускають газоподібний
НОЇ. Суміш потім залишають перемішуватись протягом ночі при кімнатній температурі і потім концентрують в потоці Мо. До залишку потім додають розчин МНу3 в Меон (Змл 7 М розчину) і суміш нагрівають до кипіння із зворотним холодильником протягом 1,5 години, дають їй охолонути і розчинник вилучають у вакуумі. Залишок очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНзСМ:вода, 0,195 ТРА, градієнт 40-100) і фракції, що містять продукт, ліофілізують з одержанням 29мг (2295) продукту 42 у вигляді трифторацетатної солі.
Приклад 43
Сполука 43
СНу,ОМе «КА ДТ не ауд,
До перемішуваного розчину спиртової сполуки (88мг; О0,2ммоль) в 2гмл ТГФ:ДМФ 2:1 в атмосфері Мо при 07С додають Ман (15мг 6095 дисперсії; б4ммоль). Через 15 хвилин додають метилиодид (0,02мл; О,Зммоль) і суміші 75 дають підігрітись до кімнатної температури. Через 2 години суміш гасять насиченим розчином МансСо»з. Більшу частину ТГФ вилучають у вакуумі і залишок розбавляють водою та екстрагують СН Сі». Об'єднані екстракти сушать (Ма»зО)), фільтрують і концентрують. Неочищений продукт хроматографують (елюєнт - 3595 ЕЮАС: гексан) з одержанням 21мг (2395) продукту 43 разом з З4мг регенерованого спирту 41. "Н ЯМР (СОСІЗз, 8): 7,93 (д, 9У-9,3ГЦ, 2Н), 7,15-7,83 (м, 16Н), 6,57 (д, 9У-15,8ГЦц, 1Н), 6,22 (дд, -15,8, 6,8ГЦ, 1Н), 5 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,42 (с,ЗН), 3,27 (м, 1Н), 2,87-3,03 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н).
Приклад 44
Сполука 44
СсНоМе ва КД Дея се
МН нм (о)
ОО
Через перемішуваний розчин сполуки 43 (20мг; О0,04ммоль) в 1,5мл суміші піридин: ЕБМ 2:1 пропускають НьЗ протягом приблизно 1 хвилини. Суміш залишають перемішуватись протягом ночі при кімнатній температурі і (Се) потім концентрують в потоці Мо, та після цього збирають в 2 мл СН»оСі». Додають метилиодид (мл) і суміш нагрівають до кипіння із зворотним холодильником протягом 1 години. Розчинник вилучають у вакуумі, залишок З збирають в 2мл МеонН і додають МНАОАс (ЗОмг) Отриману суміш нагрівають до кипіння із зворотним со холодильником протягом 1 години і потім дають їй охолонути. Розчинник потому вилучають у вакуумі і залишок очищають ВЕРХ з оберненою фазою (СНЗСМ:НЬО, 0,195 ТРА, градієнт 40-10095 СНУСМ) і фракції, що містять ї-о продукт, ліофілізують з одержанням 1Змг (5195) продукту 44 у вигляді трифторацетатної солі НН ЯМР (меон-й,, 5): 8,47 (д, 9У-7,9Гц, 1Н), 7,95 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,78 (д, уУ-8Гц, 2Н), 7,17-7,73 (м, 14Н), 6,55 (д,
У-15,8ГЦ, 7), 6,31 (дд, 4-15,8, 7,9 ГЦ, 7Н), 4,77 (м, 1Н), 3,7 (Дд, 9У-9,5, З 1ГЦ, 1Н), 3,47 (дд, 9-9,5,
З,1ГЦ, 1Н), З (д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 2,35 (м, 1Н). «
Приклад 45
Сполука 45 о) а Мо- "» 6; НоОАс
Ї-
Ф (в) ме) Суміш спирту 41 (480мг; Тммоль), піридину (0,4Омл; 4,У9ммоль) та оцтового ангідриду (0,12мл; 1,2ммоль) со перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. На наступний день додають З каплі піридину та оцтового ангідриду. На наступний день реакція не завершується і тому додають 4мг ОМАР. Через 1 годину реакція пи завершується за ТШХ. Суміш розбавляють СН 2Сі»ь і промивають 0,1 М розчином НОСІ. Органічний шар сушать
Ф (М950)4) фільтрують і концентрують з одержанням 520мг сполуки 45. "Н ЯМР (СОСІз, 5): 7,98 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,73 (д, 9-8Гц, 2Н), 7,67 (д, 9У-9Гц, 2Н), 7,17-7,58 (м, 12Н), 6,94 (д, 1Н), 6,55 (д, У-18Гц, 1Н), 6,21 (дд,
У-18,5ГцЦ, 1Н), 5,1 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 2,68-2,97 (м, 2Н), 2,51 (м, 1Н).
Приклад 46 о Сполука 46
СНІбСАс ко ка, Де РЕ
МН НМ
Сполуку 45 перетворюють на відповідний амідин 46, використовуючи послідовність сірководень/метилиодид:ацетат амонію, описану для перетворення 43 на 44. Продукт 46 очищають ВЕРХ з оберненою фазою і виділяють у вигляді його трифторацетатної солі. "Н ЯМР (ДМСО-дйв, 5): 9,31 (с, 2Н), 8,97 65 (с, 2Н), 8,7 (д, 1Н), 7,18-8 (м, 18Н), 6,6 (д, У-189ГЦц, 1Н), 6,40 (дд, 9У-18,6ГЦ, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 1,93 (с, ЗН).
Приклад 47
Сполука 47 соон
ЕТ! х РА 16)
Карбонову кислоту 9 перетворюють на її відповідний амідин 47, використовуючи послідовність 7/0 Ссірководень:метилиодид:ацетат амонію, описану для перетворення 43 в 44. Продукт 47 виділяють ВЕРХ з оберненою фазою у вигляді його трифторацетатної солі. "Н ЯМР (МеОнН-й,, 5): 8 (д, У-9Гц, 2Н), 7,82 (д,
УО9Гц, 2Н), 7,22-7,77 (м, 14Н), 6,73 (д, У-15,8ГцЦ, 1Н), 6,4 (дд, 9У-15,8, 7,9Гц, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 3,08-3,45 (м, ЗН).
Приклад 49
Сполука 49
НМ чу не сор нд; 720 -7 о
До перемішуваного розчину карбонової кислоти 48 (120мг; 0,29ммоль) в 5мл безводного СНоСІ» в атмосфері
Мо при кімнатній температурі додають триетиламін (0,О0бмл; 0,3в8ммоль). Краплями додають с ізопропілхлорформіат (0,38мл 1 М розчину у толуолі). Через ЗО хвилин додають ОМАР (18мг; О,15ммоль) і суміш залишають додатково перемішуватись протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Потім суміш розбавляють (8)
СН»оСІ» і промивають 1 М НОЇ. Органічний шар потім сушать (Ма95О)), фільтрують та концентрують. Неочищений продукт хроматографують (елюєнт -40956 ЕЮАС:гексан) з одержанням 44мг (3390) відповідного ізопропілового ефіру. Цю сполуку потім перетворюють на відповідний оамідин 49 за допомогою процедури (З зо Сірководень:метилиодид:ацетат амонію, як описано для перетворення 43 в 44. Продукт 49 очищають ВЕРХ з оберненою фазою і виділяють у вигляді його трифторацетатної солі. "Н ЯМР (МеонН-д»4, 5): 8,6 (д, 9-7,9ГЦ, в 1Н), 7,85 (д, У-8Гц, 2Н), 7,16-7,7 (м, 12Н), 6,69 (д, 9У-15,8ГЦ, 1Н), 6,32 (дд, 9У-15,8, 7,9ГцЦ, 1), 4,98 (м, «со 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 1,07 (д, У-6Гц, ЗН), 0,97 (д, У-6Гц, ЗН).
Приклад 50 ее,
Сполука 50 Ге) нь шк
І, нм с. сооН «
Р ші с НМ 7 ;» о
Цю сполуку одержують шляхом перетворення сполуки 48 на відповідний амідин, використовуючи послідовність сірководень:метилийодид:ацетат амонію, описану для перетворення 43 на 44. Продукт 50 (22) очищають ВЕРХ з оберненою фазою і виділяють у вигляді його трифторацетатної солі. Н ЯМР (Ммеон-а ,, 5): б 8,6 (д, 9У-7,9ГЦ, 71Н), 7,85 (д, 9У-8ГЦ, 2Н), 7,16-7,7 (м, 12Н), 6,69 (д, 9-15,8ГЦ, 1), 6,32 (дд, 9У-15,8, 7,9ГЦ, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 1,07 (д, У-6 Гц, ЗН), 0,97 (д, У-6 Гц, ЗН). о Приклад 51 їз 70 Сполука 51
Ф СОБІ нн. у Ра чн НМ о ?
ГФ) Через перемішуваний розчин карбонової кислоти 50 (9бмг; 0,18ммоль) в Змл ЕЮН при кімнатній температурі 7 пропускають НСІ протягом приблизно З хвилин. Суміш залишають перемішуватись протягом 7 годин при кімнатній температурі і потім зберігають у холодильнику (07С) протягом вихідних днів. Потім розчинник во вилучають у вакуумі, а залишок очищають ВЕРХ з оберненою фазою (ВЕРХОФ). Продукт 51 виділяють у вигляді його трифторацетатної солі. ІН яЯМР (меон-а,, 5): 8,63 (д, 9У-7,9ГЦ, 1), 7,84 (д, У-8Гц, 2Н), 7,16-7,68 (м, 12Н), 6,68 (д, 9У-15,8ГЦц, 1Н), 6,32 (дд, 9У-15,8, 7,9ГЦ, 1), 5 (м, 71Н), 4,02 (кв, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 3,07 (д, -7,9 Гц, 2Н), 1,05 (Т, ЗН).
Приклад 52 в5 Сполука 52
СсоОме ва. Дт
Ми ту о
Суміш сполуки 11 і 10956 Ра/С (25мг) в ЕЮАС (2мл) "ЕН (Бмл) гідрують при 45 фунт/дюйм? (З,Мкг/см7, 3,07атм) Но протягом 19 годин при кімнатній температурі. Потім суміш фільтрують крізь шар целіту і фільтрат концентрують. Сирий продукт очищають ВЕРХОФ (СНЗСМ:вода, 0,195 ТРА, градієнт 10-10095 СНЗСМ) і фракції, 70 що містять продукт, ліофілізують з одержанням 21мг 52. ІН яЯМР (меон-да,, 5): 8,27 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,43-7,65 (м, 7Н), 7,09-7,27 (м, 5Н), 4,35 (м, 7Н), 3,58 (с, ЗН), 2,95-3,15 (м, ЗН), 2,54-2,75 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н).
Поділ сполуки 10
Рацемічну сполуку 10 (приблизно б5Омг виявленого єдиного діастереоїзомера з передбачуваною син-стереохімичною побудовою) поділяють на два енантіомери 53 (ізомер, що елююється пізніше) і 54 (ізомер, що елююється раніше), використовуючи препаративну ВЕРХ (колонка СпігаІрак А0, 5Омм ІС х 50Омм, 15мікрон).
Рухома фаза являє собою гептан (А) з 0,195 ТРА і ізопропанол (В) з 0,195 ТРА, ізократні 2095 А, 80905 В (потік- 200Омл/хвилину). Пізніше елюйований ізомер виділяється шляхом концентрування у вакуумі. Вихід становить 18Омг. Було знайдено, що 95 ее (95 ее) енантіомера 53 становить 10095 за аналітичною ВЕРХ (СпігаІрак АВ).
Спектри ІН ЯМР 53 їі 54 є ідентичними. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 5) : 8,7 (д, У-8,6ГцЦ, 1Н), 7,92 (д, У-9Гц, 2Н), 7,18 (д, 9-9Гц, 2Н), 7,75-7,21 (м, 14Н), 6,67 (д, 9-161ГЦц, 1), 6,4 (дд, 49-16,1, 7,8ГцЦ, 1), 4,98 (дд, 9-16,1, 7,8ГЦ, 1Н), 3,46 (с, ЗН), 3,25-3,18 (м, 1Н), 3,05-2,88 (м, 2Н).
Приклад 55
Сполука 55 сч о
СООМе ви ДО в
Мн нн -З-КІ Ф о
Гідрогенізація сполуки 53 (енантіомер, що елююється пізніше) проводиться так само, як і для сполуки 52, - вище, за винятком того, що опускається етилацетат. Продукт очищають ВЕРХОФ (СН зСМ: вода, 0,195 ТРА, «з 40-10096 СНзЗСМ) і виділяють продукт 55 у вигляді трифторацетатної солі. "Н ЯМР (МеОН-ай;, 5): 8,3 (д, 35-9,3ГЦ, 71), 7,84 (м, 2Н), 7,07-7,8 (м, 16Н), 4,37 (м, 1), 3,6 (с, 1), 2,97-3,17 (м, ЗН), 2,57-2,77 (м, шо 2Н), 1,95 (м, 2Н). (Се)
Приклад 56
Сполука 56
СЕ 5 дю СоОСН з 7 с До розчину /М-0-Вос-ЮО-фенілаланіну (Звммоль) в 8Омл безводного тетрагідрофурану додають и М-метилморфолін (Звммоль) однієї порцією з подальшим доданням ізобутилхлорформіату (Звммоль) так само ,» при -207С. Реакційну суміш перемішують протягом 10 хвилин при -20"С і фільтрують у попередньо приготований ефірний розчин діазометану (77Оммоль) при 0"С. Отриманому розчину дають постояти при 07С протягом 20 хвилин. Надлишок діазометану розкладають шляхом додання краплями крижаної оцтової кислоти і розчинники (о) вилучають у вакуумі. Отримане масло розчиняють в 150мл безводного метанолу. При перемішуванні при бу кімнатній температурі поволі додають розчин бензоату срібла (дммоль) в 17мл триетиламіну. Отриману чорну реакційну суміш перемішують протягом 45 хвилин при кімнатній температурі. Метанол вилучають у вакуумі і (95) залишок збирають в 7бОмл етилацетату. Суміш фільтрують крізь целіт і послідовно промивають бікарбонатом їх 50 натрію (3Х15О0мл), водою (1х15Омл), 1 М бісульфатом калію (3х15Омл) і насиченим розчином солі (1х15Омл).
Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують у вакуумі та очищають 4) флеш-хроматографією (3:1 гексани:етилацетат).
Приклад 57
Сполука 57
МНВос (ФІ АК соосн 3 ко Сполуку 57 одержують, застосовуючи процедуру, описану для сполуки 56, роблячи заміну на
М-и-Вос-Ю-аланін. 60 Приклад 58
Сполука 58
МНВос
Су з б5
Сполуку 58 одержують, застосовуючи процедуру, описану для сполуки 56, роблячи заміну на
М-а-Вос-Ю-гомофенілаланін.
Приклад 59
Сполука 59 їх МНВос хх СООСН з
Сполуку 59 одержують, застосовуючи процедуру, описану для сполуки 56, роблячи заміну на
М-о-Вос-О-3З-піридилаланін.
Приклад 60
Сполука 60
МиВоє гтрмтсося з
Сполуку 60 одержують, застосовуючи процедуру, описану для сполуки 56, роблячи заміну на
М-а-Вос-О-ізолейцин.
Приклад 61
Сполука 61
МНВос
СсООСН з
Сполуку 61 одержують, застосовуючи процедуру, описану для сполуки 56, роблячи заміну на
М-оа-Вос-О-циклогексилаланін. Ге
Приклад 62
Сполука 62 о
МНВос
СООСН з Ме « со і (се;
Сн , в: (Се)
Розчин сполуки 56 (11ммоль) в 7Омл тетрагідрофурану охолоджують до -78"С і додають розчин гексаметилдисилазану літію у тетрагідрофурані (ЗЗммоль) за допомогою шприцу з такою швидкістю, щоб температура не підіймалась вище -60"С. Реакційну суміш підігрівають до -257"С протягом 40 хвилин і знову охолоджують до -78"С. За допомогою шприцу додають розчин З-ціанобензилброміду (27ммоль) в 20мл « дю тетрагідрофурану з такою швидкістю, щоб температура не перевищувала -60"С. Реакційній суміші дають - досягнути кімнатної температури і перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Додають 125мМл с насиченого розчину бікарбонату натрію і тетрагідрофуран вилучають у вакуумі. Решту матеріалу розподіляють :з» між 500мл етилацетату і 150мл насиченого розчину бікарбонату натрію, органічну фазу додатково промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (2х100мл) і насиченим розчином солі, органічний шар сушать над 15 сульфатом магнію, фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок розтирають з 40мл суміші гексан'етилацетат
ФУ 4:11. Тверду речовину відфільтровують та відкидають. Фільтрат, що містить бажаний продукт, концентрують у вакуумі.
Ге) Приклад 63 сю Сполука 63 їз МНВос
СООСН з 42) о см
ГФ Сполуку 63 одержують у спосіб, описаний для сполуки 62, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладу 57. п во риклад 64
Сполука 64 б5
МНВос ф СООСН з ; ф
СМ
Сполуку 64 одержують у спосіб, описаний для сполуки 62, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 58.
Приклад 65 то Сполука 65 й Ї МНВос не СООСН з с
І
СМ
Сполуку 65 одержують у спосіб, описаний для сполуки 62, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 59.
Приклад 66
Сполука 66
МАВос сч ря или БОС з ше й
І се (Се) 3о Сполуку 66 одержують у спосіб, описаний для сполуки 62, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі Й 60. с
Приклад 67
Сполука 67 (Се)
МНвос ї-о
СООСЯ з ! -
См с ! - ! - !
Й Сполуку 67 одержують у спосіб, описаний для сполуки 62, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі т 61. п
Приклад 68
Сполука 68 з СХ б СОС з в їз 50 З
Фо ск
До розчину сполуки 62 (5ммоль) в ббмл метиленхлориду додають краплями 20мл трифтороцтової кислоти при 0"С. Отриманий розчин перемішують протягом 2 годин при 0"С. Розчинники вилучають у вакуумі і залишок очищають ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи градієнт 3095-7095 ацетонітрилу у воді, що містить 0,190 трифтороцтової кислоти. Ацетонітрил вилучають у вакуумі і решту матеріалу розподіляють між насиченим
ГФ) розчином бікарбонату натрію і етилацетатом. Водний шар екстрагують двічі етилацетатом та об'єднані органічні 7 шари сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі.
Приклад 69
Сполука 69 60 б5
На
СОСНИ з
СМ
Сполуку 69 одержують у спосіб, описаний у прикладі 68, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 63. 70 Приклад 70
Сполука 70
МН» не 1
СМ
Сполуку 70 одержують у спосіб, описаний у прикладі 68, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 64.
Приклад 71
Сполука 71 ша мно ка СОС з с (8)
І с
Сполуку 71 одержують у спосіб, описаний в прикладі 68, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 65. Ге зо Приклад 72
Сполука 72 -
МН Ге) гртруесоєн з с но (Се)
Ц
СМ «
Сполуку 72 одержують у спосіб, описаний у прикладі 68, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 66.
Приклад 73 - с Сполука 73 з МН»
СООСН з (22) б ї сю СМ 1» 50 Сполуку 73 одержують у спосіб, описаний у прикладі 68, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 67.
Приклад 74 4) Сполука 74
Е
Ф) Розчин (А): До розчину 11,6мл н-бутиллітію в гексанах (ЛУммоль) в 1Змл тетрагідрофурану додають за ка допомогою шприцу краплями розчин 1-бром-2-фторбензолу (ЛУммоль) в 2мл тетрагідрофурану при -787С.
Перемішування при -78"С продовжують впродовж 1 години. Протягом 2 хвилин при -78"С додають розчин бо хлориду цинку (19ммоль) в Звмл тетрагідрофурану. Отриманому розчину дають досягнути кімнатної температури протягом 40 хвилин.
Розчин (В) : До розчину дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію (Т1ммоль) в 11мл тетрагідрофурану додають діізобутилалюмінійгідрид (ТІммоль) у вигляді розчину в гексані при кімнатній температурі з подальшим доданням метилиодбензоату (1бммоль) однією порцією при кімнатній температурі. Розчин (А) додають до розчину (В) і 65 реакційну суміш залишають перемішуватись при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють ЗО0Омл діетилового ефіру і промивають 1 М розчином соляної кислоти (3Х75мл) та насиченим розчином солі. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі.
Приклад 75
Сполука 75 5 . (0 р ссосн з
КЕ
Сполуку 75 одержують у спосіб, описаний для сполуки 74, роблячи заміну на 1-бром-З-фторбензол при одержанні розчину (А).
Приклад 76
Сполука 76
НО
Сполуку 76 одержують у спосіб, описаний для сполуки 74, роблячи заміну на 1-бром-4-фторбензол при одержанні розчину (А).
Приклад 77
Сполука 77 2-0 0-4 у -ссосн 3
Мо
Сполуку 77 одержують у спосіб, описаний у прикладі 74, роблячи заміну на 3,4-етилендіоксибромбензол при одержанні розчину (А). сч
Приклад 78
Сполука78 і) 2-4) соосн з
С Ф
Сполуку 78 одержують у спосіб, описаний у прикладі 74, роблячи заміну на 3,4-метилендіоксибромбензол «І при одержанні розчину (А). со
Приклад 79
Сполука 79 (Се) сн) фо соосн з о сно
Сполуку 79 одержують у спосіб, описаний у прикладі 74, роблячи заміну на 3,4-диметоксибромбензол при « одержанні розчину (А).
Приклад 80 о) с Сполука 80 . ко Де» (о) Сполуку 80 одержують у спосіб, описаний у прикладі 74, роблячи заміну на З-ціанобромбензол при одержанні розчину (А).
Ф Приклад 81 (95) Сполука 81 42) на
Газоподібний аміак пропускають (барботують) через суспензію сполуки 80 (24ммоль) в 200мл метанолу ов протягом п'яти хвилин. До отриманого розчину додають родій на двоокисі алюмінію (5г) і суспензію струшують при позитивному тиску водню протягом 36 годин. Каталізатор відфільтровують і метанол вилучають у вакуумі з
Ф) одержанням масла, яке розтирають з ефіром та фільтрують. ка Приклад 82
Сполука 82 60 редтдни з осн
Розчин сполуки 81 (15,4ммоль), триетиламіну (17ммоль), дитрет-бутилдикарбонату (15,4 ммоль) і 4-диметиламінопіридину (1,5ммоль) в боОмл диметилформаміду перемішують при кімнатній температурі 65 протягом ночі. Розчин розбавляють 800 мл етилацетату і промивають 1 М соляною кислотою (Зх15Омл) і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують у вакуумі і очищають флеш-хроматографією (гексани гетилацетат 3:2).
Приклад 83
Сполука 83 деМН
Розчин сполуки 81 (2ммоль), оцтового ангідриду (дммоль) і диметиламінопіридину (0,ж2ммоль) в 20Омл 7/0 Піридину перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливають в 200мл 595 соляної кислоти і екстрагують етилацетатом (3х200мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують у вакуумі (гексани:етилацетат 3:1).
Приклад 84
Сполука 84 не-47И-- Й) соосн з
Сполуку 84 одержують у спосіб, описаний для сполуки 74, роблячи заміну на 4-ціанобромбензол при одержанні розчину (А).
Приклад 85
Сполука 85
Ннж с
Сполуку 85 одержують у спосіб, описаний для сполуки 81, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі о 84.
Приклад 86
Сполука 86 (Се) "7 о,
А) соосн о й
Сполуку 86 одержують у спосіб, описаний для сполуки 82, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі с 85.
Приклад 87 ре)
Сполука 87 «о
АСНМ
СОСНИ з
Сполуку 87 одержують у спосіб, описаний для сполуки 83, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі « 85.
Приклад 88 о) с Сполука 88 а т- ож
Ге» До розчину метилкумалату (6б,5ммоль) і З-нітростиролу (32,5ммоль) в ЗОмл м-ксилолу додають 1095 паладію на вугіллі (2,5г) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 1407С протягом ночі. Після охолоджування
Ме, реакційну суміш фільтрують крізь целіт і фільтрат концентрують у вакуумі. Отриману густу суспензію розтирають 2) з сумішшю гексани:етилацетат 3:1. Тверду речовину, що є бажаним продуктом, виділяють шляхом фільтрування.
Приклад 89 ве Сполука 89
І) ожі-47- у. ссосн КЕ!
Сполуку 89 одержують у спосіб, ідентичний до способу, який використовували для одержання сполуки 88, роблячи заміну на 4-нітростирол.
Приклад 90
Ф) Сполука 90 іме) ж 60
Мо;
У колбу, що містить 1ї00мл димлячої азотної кислоти, додають 4-біфенілкарбонову кислоту (20ммоль) порціями при 0"С. Перемішування продовжують 15 хвилин при 0"С. Поволі додають воду (1ООмл) і фільтрат збирають та перекристалізовують з етанолу. 65 Приклад 91
Сполука 91
ОО» ча: 2
Сполуку 91 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 74, роблячи заміну на 70 З-бензилоксибромбензол при одержанні розчину (А).
Приклад 92
Сполука 92 о-47)-4 фсоосн з
Сполуку 92 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 74, роблячи заміну на 4-бензилоксибромбензол при одержанні розчину (А).
Приклад 93
Сполука 93
О-Ое я
Е о
До суспензії сполуки 74 (1,бммоль) в 1Омл метанолу і 20мл тетрагідрофурану краплями додають 1Омл 2 М розчину гідроксиду натрію при кімнатній температурі. Отриманий розчин залишають перемішуватись при кімнатній температурі протягом 2 годин. Органічні розчинники вилучають у вакуумі і залишок розбавляють 20мл с зо води та доводять до рН 1 1 М соляною кислотою. Тверду речовину відфільтровують і сушать під вакуумом.
Приклад 94 «І
Сполука 94 у со
Щі Се
ОО»
Е іс),
Сполуку 94 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 93, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 75.
Приклад 95 «
Сполука 95 з ен ;»
Сполуку 95 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 93, роблячи заміну на продукт, отриманий
У прикладі 76.
Ге» Приклад 96
Сполука 96 (22)
Га РК сою т. 7 о
Ф Сполуку 96 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 93, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 77.
Приклад 97
Сполука 97 оре о о во Сполуку 97 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 93, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 78.
Приклад 98
Сполука 98 сню-47)-0 сон б5 снзо -БО0-
Сполуку 98 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 93, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 79.
Приклад 99
Сполука 99
Воснм 70 Сполуку 99 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 93, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 82.
Приклад 100
Сполука 100 соОон ден
Сполуку 100 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 93, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 83.
Приклад 101
Сполука 101
НМ
Вос АК у ссоя
І . І шо!
Сполуку 101 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 93, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 86. і)
Приклад 102
Сполука 102 -О- їй і сон і «
Сполуку 102 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 93, роблячи заміну на продукт, отриманий со у прикладі 87.
Приклад 103 шо
Сполука 103 (Се)
ОО» ож «
Сполуку 103 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 93, роблячи заміну на продукт, отриманий - с у прикладі 88. "з Приклад 104 " Сполука 104 он 0 д-соон (22) . - . -
Сполуку 104 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 93, роблячи заміну на продукт, отриманий (о) у прикладі 89.
Приклад 105 о 50 Сполука 105 щ» ще
Ф) 7 Сполуку 105 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 93, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 91. во Приклад 106
Сполука 106 65 о « у; ж утеоон
Сполуку 106 одержують у спосіб, описаний для одержання сполуки 93, роблячи заміну на продукт, отриманий у прикладі 90.
Приклад 107
Сполука 107 го о ее й о
МН сте з а Іо
СМ
До розчину сполуки 96 (2ммоль) у їОмл ДМФ додають діїзопропілетиламін (2ммоль) однією порцією при кімнатній температурі з подальшим доданням тетрафторборату 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (2ммоль) так само. Реакційну суміш перемішують протягом 2 хвилин при кімнатній температурі і додають розчин сполуки 70 (2ммоль) в ї5мл диметилформаміду однією порцією. Перемішування продовжують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють
ЗООмл етилацетату і промивають послідовно 1 М соляною кислотою (Зх/5мл), водою, насиченим розчином сч бікарбонату натрію (3х75мл) і насиченим розчином солі. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, (3 фільтрують і концентрують у вакуумі.
Приклад 108
Сполука 108 и Те)
СА ій
Ся 2
МН Ф с СООСН з (се) р 20 СМ з с Сполуку 108 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи . сполуку 96 сполукою 93. и? Приклад 109
Сполука 109
Е
(22)
ФА о (Я й їз 50 МН
СООСН з 42) ї 7е ї- о СМ
Сполуку 109 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи іме) сполуку 96 сполукою 94.
Приклад 110 60 Сполука 110 б5
Еоолчх ше о
МН са СООСН з р
СМ
Сполуку 110 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи сполуку 96 сполукою 95.
Приклад 111
Сполука 111 . мя
СООСН з с (8) см
Сполуку 111 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи (Се) сполуку 96 4-біренілкарбо-новою кислотою і замінюючи сполуку 70 сполукою 68. «
Приклад 112
Сполука 112 со т Се
З (Се) -
Хе
МН « соосн «ОС ? с ;» см
Сполуку 112 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що їх описано для сполуки 107, замінюючи (о) сполуку 96 сполукою 97.
Приклад 113
Ф Сполука 113 щі 50 - сн т. сню ту о м. - о
МН о зх СООСН з
Й м Ко 60 сн
Сполуку 113 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи сполуку 96 сполукою 98.
Приклад 114 65 Сполука 114
МНВос о сх ! СООСН з
І ск
Сполуку 114 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи сполуку 96 сполукою 99 і замінюючи сполуку 70 сполукою 68.
Приклад 115
Сполука 115
МНАс ч-х
Мн
СООСН з (8)
Ї (г)
І то см «
Сполуку 115 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи с сполуку 96 сполукою 100 і замінюючи сполуку 70 сполукою 68.
Приклад 116 ре)
Сполука 116 «о
МНВОос чх 2 « о - я С :з» СООСН з (22) б СМ с Сполуку 116 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи сполуку 96 сполукою 101 і замінюючи сполуку 70 сполукою 68. г» Приклад 117
Ф Сполука 117
МНАс
Ф) о де нн
СООСНЯ з 60 сн 65 Сполуку 117 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи сполуку 96 сполукою 102 і замінюючи сполуку 70 сполукою 68. -Б4-
Приклад 118
Сполука 118
МО б (Хе 0 Мн сосну. с
Сполуку 118 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи сполуку 96 сполукою 103 і замінюючи сполуку 7 0 сполукою 68.
Приклад 119
Сполука 119 ож оо,
МН с ! СООСН з о (Се) см
Сполуку 119 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи - сполуку 96 сполукою 104 і замінюючи сполуку 70 сполукою 68. с
Приклад 120
Сполука 120 ісе) ож. и (се) й
МО о «
Мн -в
Ф
СсООСН з с " »
СМ
Сполуку 120 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи (о) сполуку 96 сполукою 90 і замінюючи сполуку 70 сполукою 68.
Приклад 121 о 50 Сполука 121 е ! (7 42) (о)
Ф)
ГІ нн
СООСН з 60 ш си 65 Сполуку 121 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи сполуку 96 сполукою 105 і замінюючи сполуку 70 сполукою 68.
Приклад 122
Сполука 122 г о З 6ї- о
МА
СООСН з ї5 І
СМ
Сполуку 122 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи сполуку 96 сполукою 106 і замінюючи сполуку 70 сполукою 68.
Приклад 123
Сполука 123
МНВос с (8) че року
Мщн Ге)
СООСН з « со (Се)
М й (Се)
Сполуку 123 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи сполуку 96 сполукою 99 і замінюючи сполуку 70 сполукою 69.
Приклад 124
Сполука 124 «
МНВос - с ;» х в) й
Ф Ф МН соОосНн
Фу з що я їз 50 ;
СМ
42)
Сполуку 124 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи сполуку 96 сполукою 99 і замінюючи сполуку 70 сполукою 73.
Приклад 125
Сполука 125
Ф) іме) 60 б5 -58в-
МНВос чХ о,
Є оці
Ми СООСН з сн
Сполуку 125 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи сполуку 96 сполукою 99 і замінюючи сполуку 70 сполукою 71.
Приклад 126
Сполука 126
МНВос "Зх ло с
МН о
СООСН з
І се) « см
Сполуку 126 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи ме) сполуку 9 6 сполукою 99 і замінюючи сполуку 70 сполукою 72. Ге
Приклад 127
Зо Сполука 127 ісе) той 2 с І МН . АК усоосн з и? о (22)
СМ
(22) с Сполуку 127 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи сполуку 96 індол-б6-карбоновою кислотою і замінюючи сполуку 70 сполукою 69. г» Приклад 128
Ф Сполука 128
НМ 5 р |) і) МН іме) А СОСНИ з 60 ї я ск
Сполуку 128 одержують, використовуючи ту саму процедуру, що її описано для сполуки 107, замінюючи бо сполуку 96 індол-5-карбоновою кислотою і замінюючи сполуку 70 сполукою 69.
Приклад 129
Сполука 129 ни фі - 70 МН сисе
СМ
До розчину сполуки 107 (1,2ммоль) в 1Омл метанолу і 1Омл тетрагідрофурану краплями додають 1Омл 2 М розчину гідроксиду натрію при 07С. Розчину дають досягнути кімнатної температури і перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Розчин охолоджують до 0"7С і додають 1 М розчин соляної кислоти, аж доки рн не дорівнюватиме 7. Органічні розчинники вилучають у вакуумі і залишок розбавляють 25мл води. Додають 1 М соляну кислоту, щоб довести рН до 2, та суміш екстрагують етилацетатом (З3х/5мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують і сушать під вакуумом.
Кислоту (1,ї1ммоль) розчиняють в ібмл тетрагідрофурану і охолоджують до -207"С. Додають
М-метилморфолін (1,45ммоль) однією порцією з подальшим доданням краплями за допомогою шприцу ізобутилхлорформіату (1,45ммоль). Реакційну суміш залишають перемішуватись при -207С протягом 20 хвилин. сч
Реакційну суміш фільтрують у розчин боргідриду натрію (1їммоль) в 20мл води при 0"С. Перемішування о продовжують 1,5 години при 0"С. Реакційну суміш розбавляють З0Омл етилацетату і промивають водою (З3х10О0мл) та насиченим розчином солі. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Отриманий спирт очищають флеш-хроматографією (етилацетат:гексани 2:3). с зо Приклад 130
Сполука 130 Й
Е со (Се) о (Се)
Мн оо « я С о с
СМ
;» " Сполуку 130 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 108.
Приклад 131
Сполука 131 (22) бу Е а, С ч щ»
Хе 42)
Мн зи тон -
Ф) іме) с 6о Сполуку 131 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 109.
Приклад 132
Сполука 132 б5
Е ; У ря
Мн сс 70 Іо
СМ
Сполуку 132 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 110.
Приклад 133
Сполука 133 по 9) 9)
Мн і; он с
І ро | о ск с
Сполуку 133 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 112. «
Приклад 134
Сполука 134 со
Ся сно о " й р (Се) о
МН « й с з
СМ
Сполуку 134 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 113.
Ге» Приклад 135
Сполука 135 б МНВос (95) їз 50 4) І й ро о чн он
Ф)
Ге ч-х - 60
СМ
Сполуку 135 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 114.
Приклад 136
Сполука 136 б5
І МНАс о
Мн он ч ж і
СМ
Сполуку 136 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 115.
Приклад 137
Сполука 137
МНВоас і й: а о о ;
Ще Го) (Се)
СМ «
Сполуку 137 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 116.
Приклад 138 і)
Сполука 138 Ге
МНАс (Се) "З - о « " ОК 7 с | он ;» І? р 45 см
Сполуку 138 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 117.
Ге) Приклад 139 с Сполука 139 їз 50 МО» 42) о о С. іме) он 60 о
Си
Сполуку 139 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 118. 65 Приклад 140
Сполука 140 ож. лу ее
СК он
Іо сю
Сполуку 140 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 119.
Приклад 141
Сполука 141 ож. или МО» що фі МН
Іо с см Ге)
Сполуку 141 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 120.
Приклад 142
Сполука 142 у Те)
Й на, ій со ф й рр, (Се)
Мн он « й ші с - ;» см
Сполуку 142 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 121.
Приклад 143 (о) Сполука 143 с Ї о о їз 50 і чу - 42)
С
Он
Ф) іме) ск 60 Сполуку 143 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 122.
Приклад 144
Сполука 144 б5
І МНВос 2 З о
МН он чх й
Ї см
Сполуку 144 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 123. т Приклад 145
Сполука 145
МНВОос
У
Х о
Мн сч он о чх
С (Се)
І
Зо см «
Сполуку 145 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 124. с
Приклад 146
Сполука 146 ісе) 35. МНВос Ге і Я 5 ' о не) с - і МН . ит Маю ОН та (22) 7 ! (22) Ск (95) Сполуку 146 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 125. 1» 50 Приклад 147
Сполука 147 0 МНВос й й оо, о МН во ОН й ро
І см бо Сполуку 147 одержують за процедурою, описаною для сполуки 129, замінюючи сполуку 107 сполукою 126.
Приклад 148
Сполука 148 о о чн о Кк! см
До розчину сполуки 129 (0,5мл) в вмл метиленхлориду додають піридин (0,бммоль) однією порцією при 07С.
Оцтовий ангідрид (0,бмл) додають однією порцією з подальшим доданням диметиламінопіридину так само.
Реакційній суміші дають досягнути кімнатної температури і перемішування продовжують протягом ночі.
Реакційну суміш поділяють між 1Омл 0,1 М соляної кислоти і ЗОмл метиленхлориду. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі.
Приклад 149
Сполука 149 с 7 і о в;
МН с ! йо: ОСОСН з « «ЕЕ со (Се)
СМ
(Се)
Сполуку 149 одержують у спосіб, описаний, для сполуки 148, замінюючи сполуку 129 сполукою 130.
Приклад 150
Сполука 150 «
Е
- що я С
МН
(с) ОСОСН з (22) (95) т 70 см
Ф Сполуку 150 одержують у спосіб, описаний для сполуки 148, замінюючи сполуку 129 сполукою 131.
Приклад 151
Сполука 151 ше
Ф) ; ; ю (АХ
МН
60 і те ОСОСН з - б5 с
Сполуку 151 одержують у спосіб, описаний для сполуки 148, замінюючи сполуку 129 сполукою 132.
Приклад 152
Сполука 152 тло йо (Я 70 І
Мн -- с
Сполуку 152 одержують у спосіб, описаний для сполуки 148, замінюючи сполуку 129 сполукою 133.
Приклад 153
Сполука 153 сно снзо чх - о с (8)
МН
! й: ОСОСЯ з д (Се) « сн со
Сполуку 153 одержують у спосіб, описаний для сполуки 148, замінюючи сполуку 129 сполукою 134. (Се)
Приклад 154
Сполука 154 ї-о
І
М « ші с . (в и?
СХ он (22) (22) (95) СМ
Її 50 До розчину сполуки 135 (1,1ммоль) в ЗОмл метиленхлориду додають 1О0мл трифтороцтової кислоти однією
Ф порцією при 0"С. Отриманий розчин перемішують протягом З годин при 0"С. Розчинники вилучають у вакуумі і залишок розподіляють між 1095 водним розчином бікарбонату натрію і етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Вільний амін (1,1ммоль) розчиняють в 1Омл крижаної оцтової кислоти і додають параформальдегід (11ммоль) однією порцією при кімнатній температурі.
Перемішування продовжують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають у 5Омл 2 М
ГФ) розчину гідроксиду натрію при температурі льоду та екстрагують етилацетатом (З3х10Омл). Об'єднані органічні 7 екстракти промивають зворотним струменем води, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Бажаний продукт очищають ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи градієнт розчину ацетонітрилу у во воді від 2095 до 10095, забуференого 0,195 трифтороцтовою кислотою.
Приклад 155
Сполука 155 б5
. Ще х о
СЕК. 70 | он си
До розчину сполуки 154 (0,бммоль) в 1їОмл безводного ацетону додають метилиодид (великий надлишок, 2мл) однією порцією при кімнатній температурі. Отриманий розчин залишають перемішуватись при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники вилучають у вакуумі з одержанням бажаної Тетраметиламонієвої солі.
Приклад 156
Сполука 156 "б (Ж
МС з) Га
СООСН з й сн (Се)
До розчину сполуки 111 (0,8ммоль) в 2мл диметилформаміду і мл тетрагідрофурану додають гідрид натрію - (Іммоль) однією порцією при 07"С. Розчин перемішують протягом 1 години при 0"С і додають метилиодид с (великий надлишок) однією порцією. Розчину дають досягнути кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш виливають в 7О0О0мл крижаної води і екстрагують етилацетатом (З3х7бмл). Об'єднані ісе) з5 Органічні екстракти промивають зворотним струменем води, сушать над сульфатом магнію, фільтрують, («у концентрують у вакуумі і очищають флеш-хроматографією (етилацетат:гексани 1:2).
Приклад 157
Сполука 157 « ж - с с» 5. (22) МН
Ф АЖ усоосн з (95) їз 50
Ф СМ
Сполуку 157 одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 154, замінюючи сполуку 135 сполукою 123.
Приклад 158 о Сполука 158 іме) 60 б5 хає . МІ х хе)
Мн
СООСН з см
Сполуку 158 одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 155, виходячи з сполуки 157.
Приклад 159а
Сполука159 07 в) о
МН с
З Он о) - (Се) 3о нан «
До розчину сполуки 129 (1ммоль) в ХОмл безводного метанолу додають здрібнене 34 молекулярне сито с (приблизно 1г) . Суміш перемішують протягом 10 хвилин при 0"С і через реакційну суміш при 07С протягом 10 «со хвилин пропускають газоподібний хлористий водень. Реакційній суміші дають досягнути кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Через реакційну суміш протягом 5 хвилин пропускають газоподібний азот і метанол (Се) вилучають у вакуумі. Залишок сушать під вакуумом для вилучення всіх слідів хлористого водню, потім знову змішують з 75мл безводного метанолу. Суміш потім охолоджують до 0"С і через реакційну суміш протягом 10 хвилин пропускають газоподібний аміак. Реакційній суміші дають досягнути кімнатної температури, потім « нагрівають протягом З годин при 60"С. Після охолоджування до кімнатної температури через реакційну суміш протягом 5 хвилин пропускають газоподібний азот і суміш фільтрують крізь целіт, концентрують у вакуумі і т с очищають ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи градієнт від 20956 до 8095 розчину ацетонітрилу у воді, "» забуференного 0,195 трифтороцтовою кислотою. Ацетонітрил вилучають у вакуумі і водну фазу ліофілізують з " одержанням бажаного продукту у вигляді трифторацетатної солі.
Приклад 15965
Сполука 159 (о) (то (22) о чУ о - їз 50 о 42)
МН й: он ре
Ф) іме)
М мн 60
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, дв, ДМСО) 5: 9,21 (с, 2Н), 9,01 (с, 2Н., 8,22 (д, 4-9,6Гц), 7,85 (д, 2Н, 9-72 Гу), 7,70 (д, 2Н, 9-7,2 Гц), 7,62-7,38 (м, 4Н), 7,25-7,05 (м, 7Н), 6,93 (д, 1Н, уУ-8,4 Гц), 4,90-4,65 (м, 1Н), 4,24 (с, 4Н) , 4,18-4,05 (м, 2Н), 2,78-2,63 (м, 2Н), 2,65-2,45 (м, 2Н), 2,08-1,75 (м, ЗН), М5, І КЕАВ, розраховано: 591; знайдено: 592 (МАН)". бо Крізь розчин сполуки 129 (1ммоль) в 20мл піридину і 4мл триетиламіну пропускають сірководень протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Розчин залишають перемішуватись при кімнатній температурі протягом ночі.
Через реакційну суміш протягом 5 хвилин пропускають газоподібний азот і розчинники вилучають у вакуумі.
Залишок сушать у вакуумі, потім розчиняють в 15мл безводного ацетону. До цього розчину додають бБмл метилиодиду і розчин нагрівають при 50 "С протягом 1 години, потім концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в 20мл метанолу та додають ацетат амонію (2ммоль) однією порцією при кімнатній температурі.
Реакційну суміш нагрівають при 657С протягом 2 годин. Після охолоджування метанол вилучають у вакуумі і залишок очищають ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи градієнт від 2095 до 8095 розчину ацетонітрилу у воді, забуференного 0,196 трифтороцтовою кислотою. Ацетонітрил вилучають у вакуумі і водну фазу 7/0 ліофілізують з одержанням бажаного продукту у вигляді трифторацетатної солі.
Наведені далі сполуки одержують з відповідних вихідних матеріалів за допомогою процедур, по суті подібних до процедур, описаних вище.
Приклад 161
Сполука 161 ро о их й 8)
МН
Одс - с на Мн о
ТН ЯМР (З00МГЦ, дв, ДМСО) 8: 9,23 (с, 2Н), 9,01 (с, 2Н), 8,27 (д, 1Н, У-9,6Гц), 7,93 (д, 2Н, 9-7,2Гц), 7,12 (д, 2Н, 9-7,2ГЦ), 7,65-7,55 (м, 2Н), 7,54-7,42 (м, 2Н), 7,28-7,08 (м, 7Н), 6,94 (д, 1Н, 92-84 Гу), 425 (с, 4Н), 4,24-4,11 (м, 1Н), 4,05-3,83 (м, 2Н), 2,86 (дд, 1Н, 9У-6,0, 15,6Гц), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,53-2,43 (м, 1Н), 2,35-2,20 (м, 1Н), 1,98-1,90 (м, 2Н), 1,87 (с, ЗН). М5, І ЕЕАВ: розраховано: 591; знайдено: 592 (М.Н). ікс,
Приклад 162 «І
Сполука 162 со 5 е) и о (Се)
МН. хе Одес « і З с ;» ни МН "ЯН ЯМР (З00МГЦ, дв, ДМСО) 8: 9,21 (с, 2Н), 9,01 (с, 2Н), 8,22 (д, 1Н, У-9,6Гц), 7,85 (д, 2Н, 9-7,2Гц),
Ме 7,70 (д, 2Н, 9-7,2ГЦ), 7,62-7,38 (м, 4Н), 7,25-7,05 (м, 7Н), 6,93 (д, 71Н, 9У-8,4Гц), 4,90-4,65 (м, 1Н), 4,24
Ге» (с, 4Н), 4,18-4,05 (м, 2Н), 2,78-2,63 (м, 2Н), 2,65-2,45 (м, 2Н), 2,08-1,75 (м, ЗН). М5, І КЕАВ: розраховано: 591; знайдено: 592 (МАН)". о Приклад 163 ьч 20 Сполука 163 4») Е ! ; О
Ф) ко МН сс Одес 60 де на Мн
ТН ЯМР (З00МГЦ, дб, ДМСО) 5: 9,23 (с, 2Н), 9,09 (с, 2Н), 8,83 (д, ІН, 9У-9,6Гц), 7,97 (д, 2Н, 9-7,2ГЦ), 7,83 (д, 1Н, 9-7,2Гц), 7,65-7,35 (м, 7Н), 7,28-7,05 (м, 6Н), 4,26-4,10 (м, 1Н), 4,05-3,83 (м, 2Н), 2,87 (дд, 1Н, 9-6,0ГЦц, 15,6Гц), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,32-2,18 (м, 71Н), 2,03-1,90 (м, 2Н), 1,87 (с, ЗН). М5, іонне розпилення, розраховано: 551; знайдено: 552 (М.Н).
Приклад 164
Сполука 164
Е о чн учи утодо -
Н МН зм
ТН ЯМР (З00МГЦ, дб, ДМСО) 5: 9,22 (с, 2Н), 9,02 (с, 2Н), 8,32 (д, 1Н, уУ-9,6Гц), 7,96 (д, 2Н, 9У-7,2ГЦ), 7,81-7,65 (м, 4Н), 7,65-7,40 (м, 4Н), 7,38-7,05 (м, 7Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 4,05-3,85 (м, 2Н), 2,87 (дд, 1Н, 35-6,0, 15,6ГцЦ), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,54-2,43 (м, 1Н), 2,35-2,20 (м, 1Н), 1,98-1,90 (м, 2Н), 1,89 (с, ЗН). М5, іонне розпилення, розраховано: 551, знайдено: 552 (М.Н) 7. с
Приклад 165 (о)
Сполука 165 (Се) й: ру: «
Мн со
СООСН з (Се) з ісе) ни нн « - то "ЯН ЯМР (З00МГЦ, дв, ДМСО) 8: 9,25 (с, 2Н), 9,18 (с, 2Н), 8,35 (д, 1Н, У-9,6Гц), 7,80 (д, 2Н, 9-7,2Гц), с 7,73 (д, 2Н, 9-7,2Гцщ), 7,68 (д, 2Н, 9У-6,0ГЦ), 7,62 (ш.с, 2Н), 7,55-7,31 (м, 5Н), 7,25-7,03 (м, 5Н), 4,65-4,45 :з» (м, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,20-2,82 (м, 5Н). М5, І ЕЕАВ: розраховано: 505; знайдено: 506 (МАН).
Приклад 166
Сполука 166 (22) то 8) що в СЯ
С їз 50
Ф Мн сте
Ф)
ГІ ня мя во ТН ЯМР (З00МГЦ, дв, ДМСО) 85: 9,23 (с, 2Н), 8,99 (с, 2Н), 8,26 (д, 1Н, У-9,6Гц), 7,93 (д, 2Н, 9-7,2Гц), 7,12 (д, 2Н, 9-7,2ГЦ), 7,65-7,56 (м, 2Н), 7,54-7,42 (м, 2Н), 7,32 (д, 71Н, 9У-2,4Гц), 7,28-7,08 (м, 6Н), 7,02 (д, 1Н, У-84ГЦ), 6,07 (с, 2Н), 4,25-4,12 (м, 1Н), 4,06-3,85 (м, 2Н), 2,85 (дд, 1Н, 9У-6,0, 15,6Гц), 2,68-2,55 (м, 2Н), 2,53-2,43 (м, 1Н), 2,32-2,20 (м, 1Н), 2,01-1,90 (м, 2Н), 1,87 (с, ЗН). М5, І КЕАВ: розраховано: 557; знайдено: 558 (М.Н). 65 Приклад 167
Сполука 167
СНнзо сно. о
МН су
І»
Нам Мн 75 ПН ЯМР: 9,5 (с, 1), 94 (с, 1), 84 (д, ІН, 4-9,0Гц), 8,1 (д, 2Н, 9У-8,0Гц), 7,9 (д, 2Н, 9У-8,0Гц), 7,5-7,8 (м, 5Н), 7,1-7,4 (м, 7Н), 5,0 (м, 1Н), 4,0-4,1 (м, 7Н), 4,0 (с, ЗН), 3,9 (с, ЗН), 3,6 (м, 1), 2,9-3,1 (м, 4Н), 2,1-2,3 (м, 2Н), 2,0 (с, ЗН). М5 розраховано: 594,3; знайдено: 594.
Приклад 168
Сполука 168
СНнзо сн ю "Ф рол 8) се
МН о причин - (Се) « на Мн Ге)
ТН ЯМР: 94 (с, 1), 9,0 (с, 1), 84 (д, ІН, 9-9,0Гц), 8,1 (д, 2Н, 9-7,0Гц), 7,9 (д, 2Н, 9-7,0Гу), «о 7,5-7,8 (м, 5Н), 7,1-7,4 (м, 7Н), 5,0 (м, 7Н), 4,0-4,1 (М, 7Н), 4,0 (с, ЗН), 3,9 (с, ЗН), 3,6 (м, 1), 2,9-3,1 (м, 4Н), 2,1-2,3 (м, 2Н). М5, розраховано: 552,1; знайдено: 552. ре)
Приклад 169
Сполука 169
Е « чх р - с о . ня Мн ! чхУ он (Ге) я (е)) (95) в! ї ТН ЯМР, ЗООМГЦц, 46, ДМСО, 5: 9,22 (с, 2Н), 9,11 (с, 2Н), 7,92 (д, 2Н, 9-7,2Гц), 7,80-7,65 (м, 4Н),
Ф 7,62-7,40 (м, 4Н), 7,37-7,01 (м, 7Н), 4,85-4,65 (м, 71), 4,22-4,02 (м, 71Н), 3,55-3,36 (м, 2Н), 2,82-2,62 (м, 2Н), 2,60-2,45 (м, 1Н), 2,05-1,73 (м, ЗН). М5, І ЕЕАВ: розраховано: 509; знайдено: 510 (МАН).
Приклад 170
Сполука 170 (Ф) ко бо б5
МНАє що
С.
Он | :
Нам" "Мн 12 "ІН яЯМР: 8,5 (д, 1Н, уУ-9,0Гц), 7,8 (д, 2Н, 9-9,0Гц), 7,7 (д, 2Н, 9У-9,0Гц), 7,1-7,6 (м, 11Н), 4,5 (м, 1Н), 4,4 (с, 2Н), 4,0 (дд, 1Н, У-6,0Гц, 10,04), 3,7 (дд, 1Н, У-6,0Гц, 10,0Гц), 3,0 (д, 2Н, 9-9,0Гуц), 2,9 (д, 2Н, 35-9,0Гу), 2,0 (д, 1Н, 9У-7,0Гц). Мас-спектр МАН, розраховано: 549,2; знайдено: 549.
Приклад 171
Сполука 171
МН і сі з іа : о 98: он (Се)
ФІ «
Ге)
На нн (Се)
ПН ЯяЯМР: 8,5 (д, ІН, 9У-9,0Гц), 1,15-1,9 (м, бН), 7,4-7,7 (м, 6Н), 7,0-7,2 (м, 5Н), 44 (м, 1Н), 42 (с, «о 2Н), 4,0 (дд, 1Н, 9У-6,0Гц, 10,0Гц), 3,7 (дд, ТН, У-6,0Гц, 10,0Гщ), 3,0 (д, 2Н, 9У-9,0Гц), 2,9 (д, 1Н, 35-9,0Гу), 2,0 (м, 1Н). Мас-спектр МАН, розраховано: 507,3; знайдено: 507.
Приклад 172
Сполука 172 « он - с з о (е)) нн (е)) Он щі Ї їз 50 ж щи на мн
ТН ЯМР: 8,5 (д, ІН, 9-9,0Гц), 7,8 (д, 2Н, 9У-10,0Гц), 7,7 (д, 2Н, 9-10,0Гц), 7,6 (д, 1Н, 9У-10,0Гц), 7,5 вв (М. ЗН), 7,0-7,9 (м, 8Н), 6,8 (д, ТН, 9У-9,07щ), 4,5 (м, ЗН), 4,1 (дд, 1Н, 9У-6,0Гц, 10,07), 8,9 (дд, 1Н,
У-6,0Ггц, 10,0Гц), 3,1 (д, 2Н, 9-9,0Гц), 2,9 (д, 2Н, 9-9,0Гц), 2,0 (м, 1Н). Мас-спектр МАН, розраховано: (Ф; 494,2; знайдено: 494.
ГІ Приклад 173
Сполука 173 бо б5
МНАс й бо
Мн он
Ж, р щи
ТН ЯМР: 8,5 (д, ІН, 9-9,0Гц), 7,9 (д, 2Н, 9У-10,0Гц), 7,8 (д, 2Н, 9-10,0Гцщ), 7,7 (д, 2Н, У-10,0Гц), 7,6 79 (д, 2Н, 9У-10,0ГЦ), 7,4 (с, 1Н), 7,0-7,2 (м, ЗН), 4,5 (м, ЗН), 4,1 (дд, 1Н, У-6,0Гу, 10,0Гц), 3,9 (дд, 1Н,
Ч6б,ОГц, 10,0Гц), 3,1 (д, 2Н, 9-9,0Гц), 2,9 (д, 2Н, 9-9,0Гц), 2,1 (д, ЗН, 9У-10,0Гц). Мас-спектр. МАН, розраховано: 549,3; знайдено: 549.
Приклад 174
Сполука 174
МН. се оо, (о)
МН он (Се) ру «
Ге) н Мн с (Се)
ТН ЯМР: 8,5 (д, ІН, у-9,0Гц), 7,8 (д, 2Н, 9У-8,0Гц), 7,6-7,8 (м, 4), 7,4-7,6 (м, 4Н), 7,1-7,3 (м, 4Н), со вв (д, 2н, 9-90Гц), 43 (м, 1Н), 40 (дд, ІН, 9-6,0Ггц, 10,0Гц), 3,7 (дд, 1Н, У-6,0Гц, 10,0ГЦ), 3,0 (д, 2Н, 3-4,ОГу), 2,9 (д, 1Н, 9У-9,0Гу), 2,0 (м, 1Н). Мас-спектр МАН, розраховано: 507,3; знайдено: 507.
Приклад 175
Сполука 175 « 49 НО ; ся З с "й з й Фу МН
Ф он (е)) я ія їз 50
Ф Нам" "Мн
М: розраховано: 494,2; знайдено: 494.
Приклад 176
Сполука 176
Ге) ож т Мо» ке пе (Фе) 7 С. он б5 Ї на МН
ТН ЯМ, ЗООМГц, дб, ДМСО, 5: 9,23 (с, 2Н), 9,04 (с, 2Н), 8,57 (д, 1Н, 9У-9,6Гц), 8,42 (с, 1Н), 8,32 (д, 2Н, 9-7,2ГЦ), 8,13 (дд, 1Н, 9-1,2, 7,2Гц), 7,75-7,40 (м, 7Н), 7,25-7,13 (м, 4Н), 7,12-7,05 (м, 2Н), 4,48-4,35 (м, 71), 3,58-3,42 (м, 2Н), 3,10-2,62 (м, 4Н), 2,15-1,95 (м, 1Н). М5 (ІКЕАВ): розраховано: 567; знайдено: 568 (МаН)»,
Приклад 177
Сполука 177 0 Зх о в)
СК
| он ня МН "ІН ЯМР, ЗО0ОМГу, аб, ДМСО, 5: 9,23 (с, 2Н), 8,98 (с, 2Н), 8,37-8,22 (м, ЗН), 7,97 (д, 2Н, 9У-7,2Гц), 7,86 (с, 4Н), 7,65-7,40 (м, 4Н), 7,25-7,15 (м, ЗН), 7,13-7,05 (м, 2Н), 4,45-4,25 (м, 1Н), 3,62-3,48 (м, 2Н), 3,00-2,86 (м, 2Н), 2,85-2,65 (м, 2Н), 2,06-1,92 (м, 1Н). М5 (І КЕАВ) : розраховано: 522; знайдено: 523 (МАН) 7.
Приклад 178 Ге
Сполука 178 о на се ш-- о (Се)
Ж олчон со (Се) (Се) на Мн "ІН ЯМР, ЗО0ОМГу, аб, ДМСО, 5: 9,23 (д, 4Н, 9У-6Гц), 8,28 (д, 1Н, 9-10Гц), 7,77 (д, 2Н, 9-10Гц), 7,71-7,42 « (м, 8Н), 7,22-7,12 (м, 4Н), 7,10-7,01 (м, ЗН), 445-425 (м, 1), 3,65-3,45 (м, 2Н), 3,05-2,87 (м, 2Н), 2,85-2,65 (м, 2Н), 2,05-1,95 (м, 1Н). М5 (ІВЕАВ): розраховано: 492; знайдено: 493 (МАН). З с Приклад 179 "з Сполука 179 п
НМ. мли МНа | - (е)) с СХ (95) он їз 50 4) . нам М 22 "ІН ЯМР, ЗО0ОМГу, аб, ДМСО, 5: 9,38-9,21 (м, 4Н), 8,28 (д, 1Н, 9-10 Гу), 8,16 (д, 1Н, 9У-10 Гц), 7,70-7,45
М, б, д, ох Ц), 7, с, бо б,е1-, М, о 5,ао-а, М, 5 9,ба-93, М, '
ГФ! ( 5Н), 7,42 (д, 2Н, 9-7 Гц), 7,23 (с, 1), 7,21-7,03 ( 8Н), 4,48-4,23 ( 1Н), 3,64-3,40 ( 2Нн) юю 3,10-2,85 (м, 2Н), 2,84-2,62 (м, 2Н), 2,03-1,87 (м, 1Н). М5 (І КЕЕАВ): розраховано: 507; знайдено: 508 (МАН) 7.
Приклад 180
Сполука 180 бо б5
МО» че
Кк 0 59.
Он ш- нан
ТН ЯМР, З00МГЦц, дв, ДМСО, 5: 9,23 (с, 2Н), 8,95 (с, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 8,32 (д, ІН, У-8,4Гц), 8,24 (д, 1Н, 9У-8,4Гц), 8,18 (д, 1Н, 9У-7,2Гц), 7,86 (ш.с4Н), 7,83-7,73 (м, 1Н), 7,63-7,43 (м, 4Н), 7,25-7,16 (м, 4Н), 7,14-7,05 (м, 1Н), 4,45-4,30 (м, 71Н), 3,63-3,48 (м, 2Н), 3,02-2,88 (м, 2Н), 2,87-2,65 (м, 2Н), 2,08-1,93 (м, 1Н). М5 (І ЕЕАВ): розраховано; 522; знайдено: 523 (МАН).
Приклад 181 720 Сполука 181
МН2 сх с 25 ко (о)
МН он (Се) 30 і, «У со на Мн «со
ТН ЯМР, З00МГЦц, дв, ДМСО, 5: 9,25 (с, 2Н), 9,19 (с, 2Н), 8,30 (д, 1Н, 4-9,6Гц), 7,82 (с, 1Н), 7,82 (д, со 35 2Н, 9-7,2Гц), 7,66 (д, 2Н, 9-7,2Гц), 7,63-7,45 (м, 4Н), 7,38-7,27 (м, 1Н), 7,25-7,13 (м, 6Н), 7,13-7,05 (м, 1Н), 6,93 (д, 71Н, 9У-84ГцЦ), 4,43-4,28 (м, 1Н), 3,65-3,45 (м, 2Н), 3,05-2,86 (м, 2Н), 2,83-2,68 (м, 2Н), 2,08-1,92 (м, 1Н). М5 (І ЕЕАВ): розраховано: 492; знайдено: 493 (М.Н) 7.
Приклад 182 «
Сполука 182 з с МНАс ;» о (22)
Мн (22) сю он їз 50 і й 42) на ян
ТН яЯМР, ЗО00МГЦ, дв, ДМСО, 5: 9,22 (с, 2Н), 9,07 (с, 2Н), 8,38 (д, 1Н, 9У-10,0Гц), 7,93 (с, 1Н), 7,83 (д, о 2Н, 9-7ГЦ), 7,65 (д, 2Н, 9У-7Гуц), 7,62-7,45 (м, 5Н), 7,42-7,28 (м, 2Н), 7,25-7,16 (м, 4Н), 7,13-7,07 (м, тн), 4,45-4,28 (м, 71Н), 3,63-3,53 (м, 2Н), 3,05-2,87 (м, 2Н), 2,85-2,68 (м, 2Н), 2,03 (с, ЗН), 2,02-1,93 (м, 1Н). о М5 (ІВЕАВ):. розраховано: 534; знайдено: 535 (М.Н).
Приклад 183 60 Сполука 183 б5 ден 7 й бо: он " с
НМ МН
75 ТН ЯМР, З00МГЦц, дв, ДМСО, 5: 10,05 (с, 1Н), 9,23 (с, 2Н), 9,10 (с, 2Н), 8,25 (д, 1Н, 9-10Гц), 7,78 (д, 2Н, 9-7Гщ), 7,73-7,40 (м, ТОН), 7,21-7,13 (м, 4Н), 7,13-7,05 (м, 1Н), 4,43-4,25 (м, 7Н), 3,63-3,45 (м, 2Н), 3,03-2,85 (м, 2Н), 2,83-2,68 (м, 2Н), 2,04 (с, ЗН), 2,01-1,93 (м, 1Н). мМ5 (ІКЕАВ): розраховано: 534; знайдено: 535 (МАН).
Приклад 184
Сполука 184
І
- се о (о) ві он Ге) (Я «І
А о
На мн (Се)
ПН яЯМР: 8,5 (д, ІН, 9-7,0Гц), 7,8-8,0 (м, 6Н), 7,4-7,7 (м, 6Н), 7,1-7,3 (м, 5Н), 4,6 (м, ЗН), 4,1 (дд, «о 1Н, 9У-6,0Гуц, 10,0Гц), З,7 (дд, ТН, У-6,0Гуц, 10,0Гц), 3,0 (д, 2Н, 9У-9,0Гц), 2,9 (д, 2Н, 9У-9,0Гц), 2,9 (с, 6Н), 2,0 (м, 1Н). Мас-спектр МАН: розраховано: 535,3; знайдено: 535.
Приклад 185
Сполука 185 « 000 зф З с х з о (е)) іх ж (е)) с он їз 50 ї 2 4) ня Мн
ТН ЯМР: 8,5 (д, ІН, 9-7,0Гцщ), 7,8-8,0 (м, б6Н), 7,4-7,7 (м, б), 7,1-7,3 (м, Б5Н), 4,6 (м, ЗН), 4,0 (дд, 1Н, 9У-6,0Гу, 10,0Гц), 3,6 (дд, ТН, У-6,0Гуц, 10,0Гц), 3,2 (с, 9Н), 3,0 (д, 2Н, 9У-9,0Гуц), 2,9 (д, 2Н, 9У-9,0Гу), (Ф, 2,0 (м, 1Н). Мас-спектр МАН: розраховано: 549,3; знайдено: 549. ко Приклад 186
Сполука 186 бо б5
МН що ьо,
МН он на Мн
ТН яЯМР, ЗООМГу, аб, ДМСО, 5: 9,30-9,11 (м, ЗН), 8,31 (ш.с, 2Н), 8,15 (д, 1Н, 9У-84Гц), 7,93 (д, 2Н,
У-7,2Гуц), 7,86-7,68 (м, 2Н), 7,64-7,48 (м, 6Н), 4,30-4,15 (м, 1Н), 4,14-4,04 (м, 2Н), 2,75 (д, 2Н, 9У-6,0Гу), 1,95-1,82 (м, 1Н), 1,80-1,68 (м, 2Н), 1,65-1,46 (м, 5Н), 1,42-1,82 (м, 71Н), 1,31-1,15 (м, 1Н), 1,13-0,93 (м, 2Н), 0,92-0,65 (м, 4Н). М5, І ЕЕАВ, розраховано: 512; знайдено: 513 (МАН)".
Приклад 187
Сполука 187 о см
М(СН з) о
СООСЯ з (Се) « на мн (зе)
ТН яЯМе: 90 (с, 1), 8,5 (д, 1Н, У-9,0Гц), 7,9 (д, 2Н, 9-9,0Гц), 7,6-7,8 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 6Н), ісе) 7,2-1,1 (м, 6Н), 3,5 (с, ЗН), 3,1 (с, ЗН), 3,0 (д, 2Н, 9-8,0Гщ), 2,9 (д, 2Н, 9У-8,0ГЦ). М5, розраховано: «со 520,1; знайдено: 520.
Приклад 188
Сполука 188 « нЖж ія - с І; :з» ГО сосну. (е))
Ф МН п (95) їз 50 "ІН яЯМР: 9,4 (д, 1Н, уУ-12,0Гц), 8,6 (д, 1Н, 9У-10,0Гц), 8,1 (д, 2Н, 9У-10,0Гц), 7,9-8,1 (м, 4Н), 7,6-7,8 (м, 6Н), 4,7 (м, 1Н), 4,4 (д, 2Н, 9У-9,0ГцЦ), 3,7 (с, ЗН), 3,1-3,4 (м, 4Н), 1,6 (д, ЗН, 2У-9,0ГЦц). Мас-спектр МЕН:
Ф розраховано: 459,2; знайдено: 459.
Приклад 189
Сполука 189 щи» нм : о Хо о МН
АК осоосн з бо нам м он бо "ІН яЯМР: 9,4 (д, 1Н, уУ-12,0Гц), 8,0 (д, 1Н, 9У-10,0Гц), 8,1 (д, 2Н, 9У-10,0Гц), 7,7-7,9 (м, 4Н), 7,4-7,6 (м,
6Н), 4,5 (м, 1Н), 4,2 (д, 2Н, 9У-9,0Гц), 3,6 (с, ЗН), 3,0-3,2 (м, ЗН), 1,6 (д, ЗН, 9У-9,0ГЦц). Мас-спектр МЕН: розраховано: 475,1; знайдено: 475.
Приклад 190
Сполука 190
АХА ур
МН
70 АК усоосн з
Я.
ТН яЯМР: 8,4 (д, ЯН, 9-9,0Гц), 7,9 (д, 2Н, 9У-10,0Гц), 7,7-7,9 (м, 4Н), 7,4-7,6 (м, 6Н), 4,6 (м, Н), 4,5 (с, 2Н), 3,6 (с, ЗН), 3,1-3,2 (м, ЗН), 2,9 (с, 6Н), 1,3 (д, ЗН, 9У-9,0Гц). Мас-спектр МАН: розраховано: 459,2; знайдено: 459.
Приклад 191
Сполука 191 і ХА
МІ ше : о
МН сч
АК дсоосн з (8) що й 4 «
ТН ЯяЯМР: 9,3 (д, ІН, У-9,0Гцщ), 9,1 (д, 1Н, 9У-9,0Гц), 8,4 (д, 1Н, 9-10,0Гц), 7,7-8,0 (м, 4Н), 7,3-7,6 (м, со 5Н), 4,6 (с, 2Н), 4,4 (м, 1), 3,5 (с, ЗН), 3,1 (с, 9Н), 2,9-3,1 (м, ЗН), 1,6 (д, ЗН, 9У-9,0Гц). Мас-спектр
МАН: розраховано: 501,1; знайдено: 501. ре)
Приклад 192 «о
Сполука 192
НН. ху « од - с МН "з СООСН з х б а
Ф но МН (95) -
М.8., АРСІ: розраховано: 392; знайдено: 393 (М.Н). т. Приклад 193
Ф М 193 / о (Ф)
МА дк АК рсоосн з о на Мн бо М.8., АРСІ: розраховано: 392; Знайдено: 39 З (МАН).
Приклад 194
Сполука 194
МН»
Со тутрон й на нн
ТН ЯМР: 954 (д, 1Н, 9-12,0ГЦц), 8,6 (д, 1Н, У-10,0Гц), 8,0 (д, 2Н, 9-9,0Гц), 7,7 (д, 2Н, 9-9,0Гц), 7,3-7,6 (м, 6Н), 7,0-7,2 (м, 2Н), 4,2 (м, ЗН), 4,0 (дд, 1Н, У-6,0Гц, 10,0), 3,6 (дд, 1Н, У-6,0Гц, 10,0), 3,0 (д, 2Н, 2-8,0Гу), 2,0 (м, 1Н), 1,6 (м, Н), 1,1-1,3 (м, 8Н). Мас-спектр МАН: розраховано: 473,1; знайдено: 473.
Приклад 195
Сполука 195
МН»
А о (8)
СХ нн со зо с-й А чор щі «
М со (Се)
На "юн (Се)
Приклад 196
Сполука 196 і « ія о - с й МН
І» АК осно (22)
Ф на тюн о Приклад 197 «» 20 Сполука 197 вВосМн о 42)
А оре
До перемішуваного розчину солі оцтової кислоти метилового ефіру (К) -3 -аміномасляної кислоти (8,9Гг; ЗОммоль) і триетиламіну (ЕБМ) (21мл; 150ммоль) у безводному метиленхлориді (СНоСіІ») в атмосфері Мо при кімнатній температурі краплями додають ди-трет-бутилдикарбонат (ВОС 250) (21,8г; 100ммоль). Потім додають
Ф, 4-диметмиламінопіридин (ОМАР) (приблизно 5Омг) і суміш залишають перемішуватись при кімнатній температурі ко протягом ночі. В цей момент суміш промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (Мансо)»з). Органічний шар сушать над сульфатом натрію (Ма»5О)), фільтрують і концентрують. Неочищений продукт 60 хроматографують (елюєнт -2095-40965 етилацетат (ЕАс або ЕЮОдАс) у гексанах) з одержанням сполуки 197. /Н
ЯМР (СОСІ», 6): 4,92 (ш.с,1Н), 3,96 (ш.м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,45-2,37 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,16 (д, У-7,9Гц, ЗН).
Приклад 198
Сполука 198 б5
ВосМНн о «У оме
З см в),
До перемішуваного розчину сполуки 197 (2,00г; 9,21ммоль) в 5Омл безводного тетрагідрофурану (ТГФ) в атмосфері азоту при -78"С краплями додають розчин літійгексаметилдисилазану (І НМО5) (25,вмл, 1,0М розчину 7/0 В ТГФ). Суміш потім підігрівають до -20-257С протягом 30 хвилин та після цього знову охолоджують до -787С.
Потім краплями додають розчин З-ціанобензилброміду (4,51г; 23,0ммоль) у безводному ТГФ і отриманому розчину дають підігрітись до кімнатної температури. Через годину витримування при кімнатній температурі суміш гасять насиченим розчином Мансо з і більшу частину ТГФ вилучають у вакуумі. Залишок збирають в СНоСі» і промивають водою. Органічний шар сушать (Ма»ЗО4), фільтрують і концентрують. Сирий продукт очищають 7/5 флеш-хроматографією (елюент -2590 етилацетат/гексани). Напівтвердий осад потім розтирають з 2090
ЕЮАс/гексани і білу тверду речовину відфільтровують. Фільтрат потім концентрують у вакуумі з одержанням сполуки 198. "Н ЯМР (СОСІз, 5): 7,25-7,50 (м, 4Н), 5,21 (ш.д, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 3,07-2,73 (м,
ЗН), 1,48 (с, 9Н), 1,14 (д, У-7,9Гц, ЗН).
Приклад 199 20 Сполука 199 нм о
ХУ оме
М или см сч 25 ФІ о
До перемішуваного розчину сполуки 198 (4,20г; 12,7ммоль) в ТОмл СНоСі» в атмосфері Мо при кімнатній температурі додають 20мл трифтороцтової кислоти. Суміш залишають перемішуватись протягом ночі при кімнатній температурі і потім концентрують у вакуумі з одержанням 4,20г сполуки 199 у вигляді солі со 30 трифтороцтової кислоти (ТЕА). "Н ЯМР (ДМСО-йв, 5): 8,07 (ш.с, 1Н), 7,73-7,43 (м, 4Н), 3,50 (с, ЗН), 3,51 «І (м, 1Н), 3,05-2,82 (м, ЗН), 1,23 (д, У-7,9Гц, ЗН).
Альтернативно сполуку 4 можна одержати, як описано нижче: о
Приклад 200 Ге)
Сполука 200 35 (Се) -ясносоМЯ о
А оме
До перемішуваного розчину оцтовокислої солі метилового ефіру О-3З-аміномасляної кислоти (6,98Гг; « 394ммоль) в 4Омл СНоСІі» додають насичений розчин МанНсСоОз (40мл). Потім краплями додають 40 бензилхлорформіат (9,Омл; бЗммоль) і суміш залишають енергійно перемішуватись при кімнатній температурі. т с Через З години органічний шар відділяють і промивають водою. Органічний шар сушать (Ма»5зО)), фільтрують і "» концентрують. Неочищений продукт хроматографують (елюент -10956 ЕЮАс/СНСІЗ) з одержанням сполуки " 200. "Н ЯМР (СОСІ5, 85): 7,40-7,22 (м, 5Н), 5,25 (м, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,11 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,53 (д,
У-7,ОГЦ, 2Н), 1,23 (д, У-7,9Гц, ЗН).
Приклад 201
Ф Сполука 201
Ф РИСНОСОМН о о ОА оце їз о ми СМ
Ф що
До перемішуваного розчину сполуки 200 (3,45г; 13,71ммодь) в 20мл безводного ТГФ в атмосфері Мо при -78"С краплями додають розчин І НМО5 (41,2мл 1,0М розчину). Суміш потім підігрівають до -207С протягом 30 22 хвилин і потім знову охолоджують до -782С. Потім краплями додають розчин З-ціанобензилброміду (4,51г;
Ф! 23,0ммоль) у безводному ТГФ та отриманому розчину дають підігрітись до кімнатної температури. Через 1 годину при кімнатній температурі суміш гасять насиченим розчином Мансо»з, і більшу частину ТГФ вилучають у о вакуумі. Залишок збирають в СНоСі»о і промивають водою. Органічний шар сушать (Ма»зО)), фільтрують і концентрують. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією (елюєнт -3095 Е(Ас/гексани). Напівтвердий 60 залишок потім розтирають з 2095 ЕОАс/гексани, і білу тверду речовину відфільтровують. Потім фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сполуки 201. "Н ЯМР (СОСІз, 6): 7,20-7,65 (м, 9Н), 5,57 (ш.д, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,97 (м, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 3,07-2,75 (м, ЗН), 1,16 (д, У-7,9Гц, ЗН).
Приклад 202
Сполука 199 б5 м о и оме 7 см б
До перемішуваного розчину 201 (2,6г; 7,їммоль) в 25мл етанолу (ЕЮН) додають 520мг 1095 Ра/С Суміш перемішують при тиску Татм. водню протягом З годин при кімнатній температурі. Потім суміш фільтрують крізь шар целіту для вилучення каталізатора. Потім фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням 1,45г сполуки 199.
Приклад 203
Сполука 203
М (в) 0-3 мно ку СМ
ФІ
3-Піридил-4-фенілкарбонілхлорид (сполука 224, отримана у прикладі 224) (384мг; 1,8ммоль) додають однією порцією до розчину ТЕА солі сполуки 199 (37Змг; 1,бммоль) і ЕБМ (0,67мл; 4,8ммоль) в 5,0мл абсолютного ЕЮН в атмосфері Мо при кімнатній температурі. Суміш залишають перемішуватись при кімнатній температурі протягом ночі. Потім розчинник вилучають у вакуумі і сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі (елюєнт - 7096 ЕОАс/гексани) з одержанням сполуки 203. "Н ЯМР (СОСІз, 5): 8,88 (м, 1Н), 8,63 (м, 1Н), 7,85-8,00 (м, 7,70 (м, 2Н), 7,57-7,33 (м, 6Н), 4,51 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,10-2,82 (м, ЗН), 1,28 (д, У-7,9Гц, ЗН). с 29 Приклад 204 Ге)
Сполука 204 о
МЖноО (Се) зо Му» оме « и и СМ с
І я (се)
Ацилування сполуки 199 у спосіб з прикладу 203 із заміною сполуки 224 4"-піридил-4-фенілкарбонілхлоридом со (сполука 227, отримана як у прикладі 227) дає після обробки і хроматографії сполуку 204. "Н ЯМР (СОСІ», 8-): 8,70 (м, 2Н), 8,02-7,65 (м, 4Н), 7,57-7,32 (м, 7Н), 4,50 (м, 1Н), 3,68 (с, ЗН), 3,10-2,83 (м, ЗН), 1,30 (д, 9У-7,9Гц, ЗН).
Приклад 205
Сполука 205 « "о ? с мн о з ух Оме
Є р с.
С
Ме, . !
Ацилування сполуки 199 згідно з прикладом 203 у СН Сі», а не в абсолютному ЕЮН та з заміною (22) 3-піридил-4-фенілкарбонілхлори-ду на 4-біфенілкарбонілхлорид дає після обробки і хроматографії сполуку г) 205. "Н ЯМР (СОСІз, 5): 7,93 (м, 2Н), 7,73-7,30 (м, 12Н), 4,50 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,10-2,83 (м, ЗН), їх 50 1,26 (д, У-7,9Гц, ЗН).
Приклад 206 4) Сполука 206
Ф) мно о МО ОМе ї см 60 : г
Ацилування сполуки 199 згідно з прикладом 203 з заміною 3'-піридил-4 -фенілкарбонілхлориду 2-біфеніленкарбонілхлоридом дає після обробки і хроматографії сполуку 206. "Н ЯМР (СОСІЗз, 8): 7,55-7,27 (м, в5 5Н), 7,07 (м, 2Н), 6,85-6,66 (м, 5Н), 4,44 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,05-2,80 (м, ЗН), 1,23 (д, У-7,9Гц, ЗН).
Приклад 207
Сполука 207 о
Й
-3-0 - чно
А оце лу и СМ
Ще то м-Хлорпербензойну кислоту (пСРВА) (381мг; 2,21ммоль) додають до розчину сполуки 204 (бо8мг; 1,47ммоль) в ї1Омл СНЬСІі» в атмосфері азоту при кімнатній температурі Отриману суміш залишають перемішуватись при кімнатній температурі протягом ночі. На цій стадії суміш розбавляють СНоСі» і промивають 596 розчином Ма»СОз. Органічний шар сушать (Ма»з5О)), фільтрують і концентрують з одержанням сполуки 207. 75 М5: МН". Розраховано -430; знайдено (ЕГАВ) -430.
Приклад 208
Сполука 208 о
Кк з г / чно мух ОМе утоми СМ се ія о м-Хлорпербензойну кислоту (124мг; 0,72ммоль) додають до розчину сполуки 203 (150мг; О,З3бммоль) в 1Омл
СНьЬСІ» в атмосфері Мо при кімнатній температурі. Отриману суміш залишають перемішуватись при кімнатній температурі протягом ночі. На цій стадії суміш розбавляють СН Сі» і промивають 595 розчином Ма»СО3з.
Органічний шар сушать (Ма»5О)4), фільтрують і концентрують з одержанням сполуки 208. "Н ЯМР (СОСІ»з, 5): «г 8,57 (м, 1Н), 8,30 (м, 71Н), 7,95 (м, 2Н), 7,73-7,35 (м, 9Н), 4,50 (м, 71Н), 3,68 (с, ЗН), 3,07-2,85 (м, ЗН), 1,20 (д, У-7,9Гц, ЗН). і.
Приклад 209 Ге)
Сполука 209 о (Се) й о-3-04 о - Мо
КА оце Ми «
У ли КН» - с ще . -» Газоподібний хлористий водень (НС (г)) барботують крізь розчин сполуки 207 (480мг) в 5,О0мл безводного метанолу (Меон), що містить з молекулярне сито (гранули, приблизно Б5Омг) протягом 2 хвилин при кімнатній 75 температурі. Суміш залишають перемішуватись протягом ночі при кімнатній температурі і потім концентрують у вакуумі. Додають розчин аміаку (МНз) в Меон (5,Омл 7 М розчину) та суміш нагрівають до кипіння із зворотним (є) холодильником протягом 1 години. Потім розчинник вилучають у вакуумі і сирий продукт очищають ВЕРХОФ о (СНЗСМ/Н2»О, 0,196. ТРА, градієнт: 1095-10095 СНзЗСМ) і фракції, що містять продукт, ліофілізують з одержанням 5р сполуки 209, "Н ЯМР (МеОН-й,;, 5): 8,42 (м, 2Н), 8,00-7,85(м, 6Н), 7,68-7,47 (м, 4Н), 4,47 (м, 1Н), 3,60 (с, ве ЗН), 3,18-3,00 (м, ЗН), 1,33 (д, У-7,9Гц, ЗН). М8: М'АН", розраховано -447; знайдено (ГАВ) - 447.
Ф Приклад 210
Сполука 210
Кс дл: тя Ше) о А оме Мн ко у 60
Обробка сполуки 203 так само, як і у прикладі 209, дає після очищення ВЕРХОФ сполуку 210. "НН ЯМР (ДМСО-йв, 5): 9,36 (м, ЗН), 8,50-8,27 (м, 2Н), 8,00-7,80 (м, ЗН), 7,80-7,40 (м, 4Н), 4,40 (м, 1Н), 3,49 (с,
ЗН), 3,13-2,81 (м, ЗН), 1,25 (д, У-7,9Гц, ЗН). М8: М'АН", розраховано -431; знайдено (ГАВ) -431.
Приклад 211 65 Сполука 211
(а
О-- - мно й Лу ом нн
Год
Обробка сполуки 204 у такий самий спосіб, як і в прикладі 209, дає після очищення ВЕРХОФ сполуку 211.
Приклад 212
Сполука 212 о мно з Хо ОМе мн
Моз
Обробка сполуки 205 у такий самий спосіб, як і в прикладі 209, вище, дає, після очищення ВЕРХОФ сполуку 212. "ЯН ЯМР (ДМСО-йв, 5): 9,30 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 8,05-7,40 (м, 12Н), 4,46 (м, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,20-2,97 (м, ЗН), 1,28 (д, У-7,9Гц, ЗН). М5: М'АН", розраховано -430; знайдено (ЕАВ) -430.
Приклад 213
Сполука 213 с о о
Зо я мно (Се) а оМе Мн М мно о (Се)
Зо Обробка сполуки 208 так само, як і у прикладі 209, вище, дає після очищення ВЕРХОФ сполуку 213. "Н ЯМР ре) (меон-а;, 5): 8,67 (м, 71Н), 8,50-8,35 (м, 2Н), 8,00-7,78 (м, 5Н), 7,72-7,48 (м, 5Н), 4,47 (м, 1Н), 3,60 (с,
ЗН), 3,16-3,05 (м, ЗН), 1,32 (д, 9У-7,9Гц, ЗН). М8: М'АН", розраховано -447; знайдено (ЕАВ) -447.
Приклад 214 «
Сполука 214 у ші с ха (в) 7 ОМе
Е і ї Моди (22)
Газоподібний сірководень (Ньз) барботують крізь розчин сполуки 203 (498мг; 1,21ммоль) в 5,Омл піридину і
Мамі 1Тмл ЕБМ протягом приблизно 2 хвилин. Отриману суміш залишають перемішуватись протягом ночі при кімнатній ьч 20 температурі і потім концентрують досуха в потоці Мо. Залишок збирають в бмл СНоСі» і додають бмл
Ф метилиодиду. Суміш нагрівають до кипіння із зворотним холодильником протягом З годин, дають охолонути до кімнатної температури і концентрують у вакуумі. Залишок збирають в 5мл безводного Меон і додають МНАаОАс (З00мг). Отриману суміш нагрівають до кипіння протягом З годин і потім концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищають ВЕРХОФ (СНзСМ/Нь2О, 0,195 ТЕА, градієнт: 1095-100956 СНзСМ) і фракції, що містять продукт, ліофілізують з одержанням сполуки 214. "Н ЯМР (меон-дйду, 5): 9,35 (с, 1Н), 8,92 (м, 2Н), 8,5О0(д, 1Н), 8,17 (Ф) (м, 7), 8,08-7,92 (м, 4Н), 7,66-7,50 (м, 4Н), 4,50 (с, ЗН), 4,50 (м, 1Н), 3,58 (с, ЗН), 3,15-3,02 (м, ЗН), ка 1,34 (д, У9-7,9Гц, ЗН). М8: М", розраховано -445; знайдено (ЕБАВ) -445.
Приклад 215 60 Сполука 215 б5 я о - чно 9 А оме МН 70 Обробка сполуки 204 так само, як і сполуки 203 у прикладі 214, вище, дає після очищення ВЕРХОФ сполуку 215. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 5): 9,05 (м, 1Н), 8,55 (м, ЗН), 8,20-7,97 (м, 5Н), 7,65-7,47 (м, 4Н), 4,33 (с, ЗН), 4,10 (м, 1Н), 3,13 (с, ЗН), 3,13-2,90 (м, ЗН), 1,27 (д, 9-7,9Гц, ЗН). М5: М", розраховано -445; знайдено (ЕГАВ) -445.
Приклад 216
Сполука 216 с чо
Мн о
Му ОМе мн -
Мне
Обробка сполуки 206 так само, як і сполуки 203 у прикладі 214, вище, дає після очищення ВЕРХОФ сполуку 216. с
Приклад 217 о
Сполука 217 - М у- у- 4 о - мно (Се)
Мих оМе мон ч ще їй (Се)
До перемішуваного розчину метоксиду натрію в МеонН (12,4мл 0,5 М розчину) додають гідрохлорид гідроксиламіну. Коли всі тверді речовини розчиняться, цей розчин додають до розчину сполуки 207 (53Омг, 1,24ммоль) в 5мл Меон при кімнатній температурі. Отриману суміш залишають перемішуватись при кімнатній температурі в атмосфері Мо протягом ночі. На цій стадії розчинник вилучають у вакуумі і продукт очищають « флеш-хроматографією (елюєнт -1090 Меон/Сн»есСі»). Фракції, що містять продукт, концентрують у вакуумі і залишок потім ліофілізують з води з одержанням сполуки 217. ІН яЯМР (СОСІ5, 65): 9,60 (с, 1Н), 8,60-7,10 (м, о, со, ш.с, 4, М, Я, с, я З,19-2, М, »ї, д, У, Ц, . : тА, розраховано с 12Н), 5,80 ( 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,45 (с, ЗН), 3,15-2,80 (м, ЗН), 1,15 (д, 9-7,9Гц, ЗН). М: М'яН з» -463; знайдено (ГРАВ) -463.
Приклад 218
Сполука 218 о ? х
Ме М (в) 00-03
Мамі - мно ть Му ОМе мон 7 Моди
Обробка сполуки 208 так само, як і сполуки 207 у прикладі 217, вище, дає після очищення за допомогою о флеш-хроматографії сполуку 218. "Н ЯМР (МеОН-й;, 5): 8,69 (м, 1), 8,35 (м, 1Н), 8,00-7,75 (м, 5Н), 7,72-7,25 (м, 5Н), 4,47 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,15-2,95 (м, ЗН), 1,33 (д, У-7,9Гц, ЗН). М: М'Н", розраховано -463; о знайдено (іонне розпилення) -463.
Приклад 219 60 Сполука 219 б5 о
ОО мно 70 До перемішуваного розчину сполуки 204 (319мг; 0,77ммоль) в 4Амл Меон//ГФ (1/1) додають 1 М розчин Маон (1Омл). Отриману суміш залишають перемішуватись протягом 2 годин при кімнатній температурі і потім підкислюють 12мл 1 М розчину НСІ. Твердий продукт сполуки 219 відфільтровують і сушать у вакуумі. "Н ЯМР (СОСІз, 5): 9,30 (ш, З3,1Н), 8,50 (ш.с, 1Н), 8,30-7,80 (м, 6Н), 7,65-7,28 (м, 5Н), 4,40 (м, 1Н), 3,20-2,85 (м,
ЗН), 1,33 (д, У-7,9Гц, ЗН).
Приклад 220
Сполука 220 ад 00,
КА ой
Триетиламін (0,11мл; 0,77ммоль) краплями додають до суспензії сполуки 219 в безводному СНоСі» (1Омл) в атмосфері Мо при кімнатній температурі. Через 10 хвилин краплями додають ізопропілхлорформіат (0,77мл; (8)
О0,77ммоль). Через ЗО хвилин додають ОМАР (З1мг) і суміш залишають перемішуватись протягом ночі при кімнатній температурі. На цій стадії суміш розбавляють СНоСі» і промивають 1 М НС1. Органічний шар сушать (Ма»зО)), фільтрують і концентрують. Неочищений продукт хроматографують з 4095 ЕОАс/гексани з подальшим «о зо 7095 ЕІАс/гексани з одержанням сполуки 220. МВ: М ЯН", розраховано -442; знайдено (іонне розпилення) -4до. З
Приклад 221 со
Сполука 221 о (Се) її що чно (Се) аа ру « ші с Обробка сполуки 220 так само, як і сполуки 203 у прикладі 214, вище, дає після очищення ВЕРХОФ сполуку ц 221. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 5): 9,28 (м, 1Н), 9,00 (м, ЗН), 8,53 (м, 1Н), 8,23-7,92 (м, 4Н), 7,32 (с, 1Н), 7,15 ня (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,32 (с, ЗН), 3,14-2,93 (м, ЗН), 1,25 (м, ЗН), 0,99 (м, ЗН), 0,87 (м, ЗН). М5: М", розраховано -473; знайдено (РАВ) -473.
Приклад 222 (22) Сполука 222 (о) 4 у / і, й оо ш- ов їз 20 Етил 4-бромбензоат (7,0г; Зіммоль) розчиняють в ї0О0мл ТГФ. До цього розчину додають РЯ(РАзР)и (1/Ог; 1,Оммоль), бромід тетрабутил амонію (592мг; 1,вммоль), порошкоподібний гідроксид калію (КОН) (3,4г; б1ммоль) 4» і діетил-(З-піридил)боран (3,0г). Отриману суміш нагрівають до кипіння із зворотним холодильником протягом 2,5 годин, дають охолонути до кімнатної температури і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт збирають в меон і хроматографують (елюєнт - градієнт 5096 Е(ОдАс/гексани -7095 ЕЮдАс/гексани) з одержанням після випарювання розчинника сполуки 222. ІН ЯМР (СОСІ5, 5): 8,83 (с, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,10 (м, 2Н), 7,90-7,30
ГФ) (м, ЗН), 4,34 (м, 2Н), 1,37 (м, ЗН).
Приклад 223 о Сполука 223 в) ль он
Розчин гідроксиду натрію (25,5мл 1,0 М розчину) краплями додають до перемішуваного розчину сполуки 222 (2,7г,- 12ммоль) в 2і1мл 1/1 ТГФ/Меон при кімнатній температурі. Через З години додають 25мл 1 М НОЇ і білий осад відфільтровують. Тверду речовину сушать у вакуумі з одержанням сполуки 223. "Н ЯМР (ДМСО-дйв, 5): бо 8,90 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 8,05-7,80 (м, 4Н), 7,50 (м, 1Н).
Приклад 224
Сполука 224
М о х - С
Тіонілхлорид (5мл) додають до 1,Зг сполуки 223. Отриману суміш нагрівають до кипіння протягом 2 годин і потім концентрують у вакуумі з одержанням сполуки 224. М5: М", розраховано -217; знайдено (ЕЇ) 5217.
Приклад 225
Сполука 225 4 с о ОМе
Суміш метилкумалату (10г; боммоль), 4-вінілліридину (Зомл; З25ммоль) і 1095 Ра/С (25г) в мезитилені 75 (З0Омл) нагрівають при 2007С протягом ЗО годин. На цій стадії суміші дають охолонути і фільтрують крізь целіт, промиваючи СНеСіз. Більшу частину розчинника потім вилучають у вакуумі і решту рідини хроматографують (елюєнт: градієнт 5096 ЕЮАс/гексани - 7096 ЕІЮАс/гексани) з одержанням сполуки 225. М5:
МУ, розраховано -213; знайдено (ЕЇ) 5213.
Приклад 226
Сполука 226 о (і а он
Обробка сполуки 225 розчином гідроксиду натрію у ТГФ/Меон, як у прикладі 223, дає сполуку 226. М5: М", с розраховано -199; знайдено (ЕЇ) -199. Ге)
Приклад 227
Сполука 227 о
Оо-- їй й с «т
Обробка сполуки 226 тіонілхлоридом при кип'ятінні із зворотним холодильником, як у прикладі 224, дає со сполуку 227. М8: М", розраховано -217; знайдено (ЕЇ) 5217.
Приклад 228 ре)
Сполука 228 «о восМН о нан Оме 7 см « ші - До метилового ефіру М-Вос-гомофенілаланіну (5,57г; 18,1ммоль) в ЗОмл ТГФ в атмосфері Мо при -7870 и?» краплями додають розчин І НМО5 (54, Змл 1 М розчину в ТГФ). Суміші потім дають підігрітись до 07С протягом 30 хвилин і після цього знову охолоджують до -78"С. Потім краплями додають розчин 3-ціанобензилброміду (7,46Гг;
З8,Оммоль) у безводному ТГФ і отриманому розчину дають підігрітись до кімнатної температури. Через 1 годину
Ге» витримування при кімнатній температурі суміш гасять насиченим розчином Мансо з і більшу частину ТГФ вилучають у вакуумі. Залишок збирають в СНоСі» і промивають водою. Органічний шар сушать (Ма»зоО)),
Ме, фільтрують і концентрують. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією (елюент -2595 Е(ОАс/гексани) .
Га Напівтвердий залишок потім розтирають з 2095 Е(Ас/гексани і білу тверду речовину відфільтровують. Фільтрат їх 50 потім концентрують у вакуумі з одержанням сполуки 228. "ІН ЯМР (СОСІз, 6): 7,82-7,08 (м, 9Н), 5,32 (ш.д, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 3,06-2,57 (м, 5Н), 1,70 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н). о Приклад 229
Сполука 229 дня о во
Готи т ОоМе о 7 см з йо бо До перемішуваного розчину сполуки 228 (1,42г; З, 35ммоль) в 5,0мл СНоСіо в атмосфері Мо при 07С додають
З,бмл трифтороцтової кислоти. Суміш залишають перемішуватись протягом 2 годин при кімнатній температурі і потім концентрують у вакуумі з одержанням сполуки 229 у вигляді ТЕА солі. М: М 7, розраховано -322; знайдено (ЕЇ) -322.
Приклад 230 бо Сполука 230
З й о / ли мно ви чи оме с
Ацилування сполуки 229 згідно з прикладом 203 за допомогою сполуки 224 дає після обробки і хроматографії 70 сполуку 230. М8: М", розраховано -503; знайдено (ЕЇ) -503.
Приклад 231
Сполука 231 а)
З чно ви чи оме МН
Обробка сполуки 230 НСІ/Меон, потім МНАОАс, так само, як і сполуки 207 у прикладі 209, вище, дає після очищення ВЕРХОФ сполуку 231. М5: М'яН", розраховано -521; знайдено (ЕГАВ) -521.
Приклад 232
Сполука 232 х с ж
М о (8)
ОО
-о МН о вки чи оме МН се; -
Мн; ч со
Обробка сполуки 230 так само, як і сполуки 203 у прикладі 214, вище, дає після очищення ВЕРХОФ сполуку ісе) з5 232. "НН ЯМР (МеоН-а) : 9,35 (с, 1Н), 8,90 (м, 2Н), 8,45 (м, 1Н), 8,17 (м, 71Н), 6,11-7,92 (м, 4Н), «о 7,68-7,46 (м, 5Н), 7,27-7,10 (м, 6Н), 4,50 (с, ЗН), 4,40 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,05 (м, ЗН), 2,67 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н).
Приклад 233
Сполука 233 «
М в) « 2-04 з с шків чно ч» аа он 7 (2) Гідроліз сполуки 230 гідроксидом натрію в ТГФ/Меон з використанням процедури з прикладу 223 дає після б обробки сполуку 233. М8: М'яН", розраховано -490; знайдено (ЕАВ) -490.
Приклад 234 о Сполука 234 в М
М 9); с ( У-4 у-4 пор мно 25 ви чу он МА ; Год іме)
Обробка сполуки 233 так само, як і сполуки 203 у прикладі 214, вище, дає після очищення ВЕРХОФ сполуку бо 234. "Н ЯМР (МеОН-й/, 5): 9,38 (с, 1), 8,90 (м, 2Н), 847 (м, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 8,11-7,92 (м, 4Н), 7,68-7,46 (м, 5Н), 7,26-7,10 (м, 6Н), 4,50 (с, ЗН), 4,38 (м, 1Н), 3,12-2,97 (м, ЗН), 2,68 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н).
Приклад 235
Сполука 235 б5
ЦІ ту
М (6)
МН й з см
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 бензимідазол-5-карбоновою кислотою.
Приклад 236
Сполука 236
М б
СХ я
МН
720 СООСН з с см о
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 хінолін-7-карбоновою кислотою.
Приклад 237 (се)
Сполука 237 у «
ФІ і
СХ що
Н (Се) соосн,. ші с См ;» Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 та замінюючи сполуку 99
М-(4-піридил)піперидин-4-карбоновою кислотою.
Приклад 238
Ге» Сполука 238
М
(65) | й:
М ки щ» ми ії; СООСН з іФ) См іме) Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 2-(1-піперазиніл)піридин-5--карбоновою кислотою. 60 Приклад 239
Сполука 239 б5
/й
С й п- фл 5 / М
СоосН У
С
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 2-(4-піридиніл)-1,3-тіазол-4-карбоновою кислотою.
Приклад 240
Сполука 240 тм
МІ
5 о
Мн
СоОоСН У. с
Ї (8)
СМ
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 ісе) 4д-(5-(1,2,4-тіадіазоліл)у)бензойною кислотою. «
Приклад 241
Сполука 241 ме)
М (се)
У в о н- ІЙ (Се)
МН
СООСН з « ші с "з См
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 2-(2-піридил)тіофен-5-карбоновою кислотою. б Приклад 242
Сполука 242 о й 2) щ 5 о т. ! / МН
Ф СоОсН у
Ф) ю СМ
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 2-(З-піридил)тіофен-5-карбоновою кислотою. 60
Приклад 243
Сполука 243 б5 ла
Оу і / ун 2 СсООсН 10 ск
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 2-(4-піридил)тіофен-5-карбоновою кислотою.
Приклад 244
Сполука 244 15 5 о
М ! / МН " Ше СООСН з 20 2
СМ с 25 Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 о 3-(2-піридил)тіофен-5-карбоновою кислотою.
Приклад 245
Сполука 245 30 5 о їй ди З со
З СООСН з іє і 35 (Се)
СМ « 40 Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 та замінюючи сполуку 99 - с 3-(З-піридил)тіофен-5-карбоновою кислотою. "з Приклад 246 " Сполука 246 о (22) / МН
Ге» у Ше СООСН з й о М їз 50 42)
СМ
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 З -(4-піридил)тіофен-5-карбоновою кислотою.
Приклад 247 о Сполука 247 іме) 60 б5 хм
ІФ
Ми
СООСН з
СМ
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 4-(1-імідазоліл)бензойною кислотою.
Приклад 248
Сполука 248 ем
НМ ле ще
МН
СсООСН у с (8) см
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 4 (Се) -(4-імідазоліл)бензойною кислотою. «
Приклад 249
Сполука 249 со фін «со
М Ге) о
МА « 20 СООСН з з с ;»
СМ
(22) . .
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 (о) 4-(2-імідазоліл)бензойною кислотою.
Приклад 250 о 50 Сполука 250 о М т (З
М
- Оу о Мн іме)
СОСНИ з 60
СМ бо Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 З -
(1-імідазоліл)бензойною кислотою.
Приклад 251
Сполука 251 й
Как
М я о
МН то СООСН з
СМ
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 2-(1-імідазоліл)піридин-5--карбоновою кислотою.
Приклад 252
Сполука 252 с х
М до с зв Маг о (8)
МН
СООСН з (Се) « со
СМ (се)
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 (Се) 2-(1-піроліл)упіридин-5-карбоновою кислотою.
Приклад 253
Сполука 253 « - "а о с о ;»
Мн
СООСН з (22) (22) (95) те СМ 4) Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 4-(1-піроліл)ібензойной кислотою.
Приклад 254
Сполука 254
Ф) Я о зо лох
М / МН во СООСН з б СМ
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99
5-(З-піридил)-1,3-тіазол-2-карбоновою кислотою.
Приклад 255
Сполука 255 ) (Ф)
Ж Кк
МН
СООСН з
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 2-феніл-5-метил-1,2,3-триазол-4-карбоновою кислотою.
Приклад 256
Сполука 256 20Е
Ї Ї М о лк г 5 МН сч зв СООСН з (8) (Се)
СМ «
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 с 2-(2,4-дифторфеніл-1,3-тіазол-4-карбоновою кислотою.
Приклад 257 ре)
Сполука 257 «о
М (в) - с йди « 5 МН дю Сі но
СООСН з с ;»
Ф См (о) Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 2-(2,3-дихлорфеніл)-1,3-тіазол-4-карбоновою кислотою. (95)
Приклад 258
Її 50 Сполука 258 42) Мо
М ре (8)
Мн о СсООСН з іме) 60
СМ
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99
З-феніл-5-метил-1,2-діазол-4-карбоновою кислотою. 65 Приклад 259
Сполука 259 о; «Со
Ів) МА
СООСН з си
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 та замінюючи сполуку 99 1,2-фталімід-4-карбоновою кислотою.
Приклад 260
Сполука 260
НМ й щ (9)
М с
МН
СООСН з о (Се)
СМ «
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99 о
З-аза-р-карболін-4-карбоновою кислотою. (Се)
Приклад 261 со
Сполука 261 х « /к - з) МА, с
Н
» її
СООСН з (22) (22) іо см - Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 123 і замінюючи сполуку 99
Ф 2-метил-1-азаіндолізин-3-карбоновою кислотою.
Приклад 262
Сполука 262
МНВос впо. М, /СООсН з
Ф)
ГІ Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 56, і роблячи заміну на
М-а-Вос-О-бензил-ЮО-серин. во Приклад 263
Сполука 263 б5
МНВос
ВпО СоОосСНнУ сю
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 62, і роблячи заміну на сполуку 262.
Приклад 264
Сполука 264
МН»
ВпО СоОсН у
СМ
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 68, і роблячи заміну на сполуку 263.
Приклад 265
Сполука 265
ВоснМ і о
СА о
МН
ВпО. СООСН з с « со
СМ (Се)
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 114, і роблячи заміну на сполуку 264. (Се)
Приклад 266
Сполука 266
Ф 5
ВоснМ ш-в с (в) . -» МН
ВпО оп (22) (22) с й см ве Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 129, і роблячи заміну на сполуку 265.
Ф Приклад 267
Сполука 267
М
« о (Ф; М
ГІ МН
СООСН 3 60 65 НОМ МН
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 235.
М5: (Ман) 395.
Приклад 268
Сполука 268
Як! й
СК я
МН
СООСА з нам" Мн
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 236.
М5: (Ман) 406.
Приклад 269
Сполука 269
ІФ ик 9) с
МН о)
СсООСН З (Се) «
НОМ МН со . . (Се)
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 237.
М5:(Ман)" 439. (Се)
Приклад 270
Сполука 270 нм « що; ! Ех - с Мк о ;» МА
СоОосСН,. (22) (22) (95)
НМ мА щ»
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 238. м. Ме: (Мен)! 440.
Приклад 271
Сполука 271 х їх о 5-7 кн
СООСН 3 60 ба м мн
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 239.
М5: (Ман) 439.
Приклад 272
Сполука 272 м
М І
З о
МН
СООСН з на ІК!
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 240.
М8:(МаНн)" 439,
Приклад 273
Сполука 273
М
/ МН
СООСН з (Се) « со (Се) нм Мн (Се)
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 241. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 5): 8,56-8,50 (м, 1Н), 7,94-7,82 (м, 2Н), 7,70 (с, 2Н), 7,66-7,46(м, 4Н), 7,38-7,30 (м, 1Н), 4,46-4,32 (м, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 3,13-2,95 (м, ЗН), 1,32 (д, 9-7, 2Гц, ЗН). М5: (МАН) 438. «
Приклад 274 70 Сполука 274 8 с М " Обоє
Шн / МН
СООСН з (22) (22) (95) те на МН с Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, та роблячи заміну на сполуку 242. "ЯН ЯМР (ДМСО-ав, 5): 9,06 (с, 1Н), 8,68-8,62 (м, 1Н), 8,53 (д, 9-8,4ГЦ, 1), 7,85-7,78 (м, 1Н), 7,75 (д, 9У-3,6ГЦ, 1Н), 7,68 (д, 9У-3,6 ГЦ, 1Н), 7,65-7,45 (м, 4Н), 4,48-4,33 (м, 71Н), 3,57 (с, ЗН), 3,13-3,00 (м,
ЗН), 1,32 (д, 9-7,2Гц, ЗН). М5: (МАН) 438.
Ф) Приклад 275 ко Сполука 275 60 б5
Оу
МН
СООСН з пам МН /5 Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 243. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 5): 8,70 (с, 1Н), 8,52 (д, У-9,6Гц, 1Н), 8,18-8,08 (м, 1Н), 7,96 (д, У-3,6Гц, 1Н), 7,82 (д, 9У-3,6ГЦ, 71Н), 7,65-7,45 (м, 4Н), 4,50-4,35 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,13-3,02 (м, ЗН), 1,34 (д,
У-7,2Гц, ЗН). М: (МН)! 438.
Приклад 276
Сполука 276
З (в) / МН
Мо ! СООСН з с 7 о (Се)
НМ МН «
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 244. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 5): 8,66 (д, 9-6,0ГЦ, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,20-8,11 (м, 1Н), 8,04 (д, і.
У-7,2Гц, 1), 7,65-7,44 (м, 5Н), 4,50-4,35 (м, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 3,17-3,02 (м, ЗН), 1,33 (д, 9-7,2Гц, ЗН). М5: (МН)! (Се) 438.
Приклад 277 о
Сполука 277 5 (8)
М Ин «
СООСН з - с хл ;»
НМ МН б Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку (о) 245. "Н ЯМП (ДМСО-йв, 5): 9,15-9,02 (м, 1Н), 8,75-8,61 (м, 1Н), 8,54 (д, У-8,4Гц, 1Н), 8,22 (д, 9У-8.4Гу, с 1), 7,88-7,78 (м, 1Н), 7,65-7,45 (м, 4Н), 4,50-4,35 (м, 71Н), 3,57 (с, ЗН), 3,17-3,02 (м, ЗН), 1,35 (д, їз 70 у-7,2Гц, ЗН). М: (МН)! 438.
Приклад 278
Ф Сполука 278 5 |в; і й - МН и соос о Х ?
М іме) 60
НМ МН
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 65 246. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 5): 8,78 (с, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,25 (д, У-84Гц, 2Н), 7,65-7,45 (м,
АН), 4,50-4,38 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,17-3,02 (м, ЗН), 1,35 (д, 9-7,2Гц, ЗН). М8: (МАН) 438.
Приклад 279
Сполука 279 з
Ум
Са
МА
СООСН з хи ши т Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 241. ЛН ЯМР (ДМСО-йв, 5): 9,5 (с, 1Н), 8,2 (с, 1), 8,1 (д, У-5,0ГЦ, 2Н), 7,9 (д, 9У-5,0ГЦ, 2Н), 7,8 (с, 1Н), 7,5-7,7 (м, 4Н), 4,4-4,6 (м, 1Н), 3,6 (с, ЗН), 3,0-3,2 (м, ЗН), 1,4 (д, У-5,0Гц, ЗН). М: (Ман) 421.
Приклад 280
Сполука 280 хм
НМ . п щоб с
МН о
СООСН з (Се) «
ОМ МН со
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку о 248. їн ЯМР (ДМСО-йв, 5): 9,0 (с, 1Н), 8,5 (д, У-5,0Гц, 1Н), 81 (с, 1Н), 8,0 (д, У-5,0Гц, 2Н), 7,9 (д, «0
У5,ОГц, 2Н), 7,5-7,7 (м, 4Н), 4,4-4,6 (м, 1Н), 3,6 (с, ЗН), 3,0-3,2 (м, ЗН), 1,4 (д, 9-5,0Гц, ЗН). М5: (МН) 421.
Приклад 281
Сполука 281 «
МН г З
М
- о и?
МН
СООСН з (22) (22) о хм їз 50
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку с» 249. "ІН ЯМР (ДМСО-йв, 5): 8,5 (д, У-5,0Гц, 1), 7,80-8,10 (м, 4Н), 7,8 (д, 9-5,0Гц, 2Н), 7,5-7,7 (м, 4Н), 4,4-4,6 (м, 1Н), 3,6 (с, ЗН), 3,0-3,1 (м, ЗН), 1,4 (д, 9-5,0Гц, ЗН). М5: (МАН) 421.
Приклад 282
Сполука 282
Ф) іме) 60 б5
М г
М о
МН
СсООСН 5
НМ МН
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 250.
М8: (Ман) 421.
Приклад 283
Сполука 283 з
Ук о в МН см
СООСН з о (Се) на МН -
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 251. со
М8: (Мен) 422. «о
Приклад 284
Зо Сполука 284 ісе) с
ХА й о їх
Ма. ші с МН
СОСНИ з . и? (22) б ном МН (95) Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 252. їз 70 М (Ман) 421.
Приклад 285
І) Сполука 285
С
Х м (8;
Ф) ко МН
СООСН з 60 65 нам МА
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 253.
М5: (Мен) 420.
Приклад 286
Сполука 286 і
Іо)
Ма- ух ї
М МН то СООСН 3
НА Мн
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 254.
М5: (Ман) 439.
Приклад 287
Сполука 287
М- Мн о
СОСНУ з (Се) « со нм МН . . (Се)
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 255.
М5:(Ман)" 436. (Се)
Приклад 288
Сполука 288 й «
І, - с в 58 Й "мн сСсоосн 2» з (22) (2) нм Мн оз Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 256. їх 50 М5:(МаН) 473.
Приклад 289 4) Сполука 289
М |в)
Го й 5 / МН
Ге! сі
СоОосн ке З 60 ном МН
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 257. бо М8:(Мен)" 507.
ПРИКЛАД 290 Сполука 290
Ма»
М - хв)
МН
СООСН з
Нам" МН
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, та роблячи заміну на сполуку 258. М8: (МАН) 434.
Приклад 291
Сполука 291 в;
НМ | Ї о см по МН о соосн 5 (Се) « со
Нам МН
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 259. о
М5:(Маин)" 421. (Се)
Приклад 292
Сполука 292 « м ші с ше 16)
І» й
МН
СООСН 3 (22) (22) (95) їз нм Мн
Ф Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 260.
М8: (Ман) 444.
Приклад 293
Сполука 293
Ф) іме) 60 б5
/;
М і 8) у
МН сосна
НМ Мн /5 Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 159а, і роблячи заміну на сполуку 261.
М5: (Ман) 408.
Приклад 294
Сполука 294
ВоснМ Фу о)
МН
ВО СООСН з сч (8) нм МН : (Се)
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 1596, і роблячи заміну на сполуку 265.
Приклад 295 в
Сполука 295 со се їй
ВоснМ
ФІ о (Се)
Мн ші с :з» нам" Мн
Цю речовину одержують, виконуючи процедуру, описану для сполуки 1596, і роблячи заміну на сполуку 266.
Приклад 296
Ге») Сполука 296 їй 8 ій КА оо е МН 4) ВпО СООСН з (Ф, нам Мн ко До розчину сполуки 294 (1ммоль) в 20мл СНьЬСІі» додають бмл ТЕА при 0"С при перемішуванні.
Перемішування продовжують протягом 1 години при 0"С і розчинники вилучають у вакуумі. во Приклад 297
Сполука 297 б5
-е «А 9 МН но СООСН з на Ми
До розчину сполуки 296 (1Іммоль) в 25мл метанолу додають приблизно 5Омг 1095 паладію на вугіллі. Суміш струшують за позитивного тиску водню (55 фунтів/дюйм?, 3,867кг/см?) протягом 24 годин і фільтрують. 7/5 Фільтрат концентрують у вакуумі і очищають ВЕРХ. ІН яЯМР (ДМСО-ав, 5): 8,3 (д, 9У-6,0Гц, 1Н)., 8,0 (д,
У-5,0ГЦ, 2Н), 7,8 (д, 9У-5,0ГЦ, 2Н), 7,7 (д, 9У-6,0Гц, 2Н), 7,4-7,7 (м, 6Н), 4,3-4,5 (м, 1Н), 42 (с, 2Н), 3,8 (д, 9-4,0Гц, 2Н), 3,7 (с, ЗН), 3,2-3,4 (м, ЗН), 3,1-3,2 (м, 2Н). М5: (МАН) "475.
Приклад 298
Сполука 298 жк АЙ нЖ
Фо
МН с 25 ВпО он о (Се) 30 нам Мн ч
Сполуку 298 одержують у спосіб, ідентичний одержанню сполуки 296, виходячи з сполуки 295.
Приклад 299 о
Сполука 299 «со 35 Ф (Се) ном
СК о
МН « 40 но он - с з
Нм" Мн (о) Сполуку 299 одержують у спосіб, ідентичний одержанню сполуки 297, виходячи з сполуки 298. "Н ЯМР о (ДМСО-йв, 6): 8,4 (д, 9У-50ОГЦ, 71), 8,0 (д, уУ-5,0Гц, 2Н), 7,8 (д, 9-50, 2Н), 7,7 (д, уУ-4,огц, 2Н), 75-71, (м, 6Н), 4,2 (с, 2Н), 4,1-4,2 (м, 71Н), 4,0 (дд, У-8,0, 2,0ГЦ, 7Н), 3,8 (с, 2Н), 3,7 (дд, У-80, о 2,О0Гц, 1Н), 3,0 (д, У-5,0Гц, 2Н), 2,2-2,4 (м, Н). М8: (МН) 448. їз 70 Приклад 300
Сполука З00 42) що 99 Ф о
ГФ) МН соосА
ГІ З
60
Нам МН
Сполуку 300 одержують за допомогою процедур, по суті подібних до методів, що використовувались для 65 одержання сполуки 297, виходячи з відповідних речовин. ІН яЯМР (СО350О0) 5: 7,94 (д, 9У-10,8Гц, 2Н), 7,85-7,72 (м, 4Н), 7,70-7,45 (м, 6Н), 4,32-4,23 (м, 71Н), 4,22 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,83-3,55 (м, 2Н),
3,18-3,02 (м, ЗН), 0,94 (т, У-8,4Гц, ЗН). М5: (МАН) 7 474.
Приклад 301
Сполука 301 шо ном
СА о
М о То з нам" МН
Сполуку 301 одержують за допомогою процедур, по суті подібних до методів, що використовувались для одержання сполуки 297, виходячи з відповідних речовин. ІН яЯМР (СО350О0) 5: 7,94 (д, 9У-10,8Гц, 2Н), 7,85-7,72 (м, 4Н), 7,68-7,45 (м, 6Н), 4,42-4,30 (м, 7Н), 4,22 (с, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,15-3,02 (м, ЗН), 20. 1,72-1,58 (м, 2Н), 1,51-1,32 (м, 2Н), 0,93 (т, У-8,4Гц, ЗН). М5: (М.Н) " 488.
Приклад 302
Сполука 302 є о (0;
МН
СООСН з (Се) « со (Се) з НМ МН с
Сполуку 302 одержують за допомогою процедур, по суті подібних до методів, що використовувались для одержання сполуки 297, виходячи з відповідних речовин. ІН яЯМР (СО350О0) 5: 7,93 (д, 9У-10,8Гц, 2Н), 7,85-7,72 (м, 4Н), 7,70-7,45 (м, 6Н), 4,42-4,30 (м, 7Н), 4,22 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,14-3,02 (м, ЗН), « 1,78-1,60 (м, 2Н), 1,45-1,25 (м, 4Н), 0,90 (т, 9-8,4Гц, ЗН). М: (МН) 502.
Приклад 303 в) с Сполука ЗОЗ "з (2-м-І3- (5-Карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|-4-піридин-3-ілбензамід " А. 5-Йод-2-(2-метоксіетоксиметокси)бензальдегід 1 М розчин монохлориду йоду в дихлорметані (41Омл, 0,41моль) додають у розчин саліцилальдегіду (50г,
Од41моль) у дихлорметані (15Омл) при 0"С. Отриманий розчин підігрівають до кімнатної температури і іа перемішують протягом ночі. Темний розчин гасять насиченим водним розчином Ма 2503 (100мл). Органічний
Ф шар відділяють, промивають водою, сушать над Мо95О 5, фільтрують та концентрують. Неочищений продукт перекристалізовують з циклогексану з одержанням 4-йодсаліцилальдегіду у вигляді жовтих кристалів (61г, і 0,25моль). Розчин йодсалхцилальдегіду (12,4г; ЗОммоль) і МЕМ хлорид (бмл; 5Зммоль) в ТГФ (50мл) додають до ї» 20 суспензії 6095 МаН (2,2г; 55ммоль) в ТГФ (50мл) при 02С Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Обробка водою і концентрування дає продукт у вигляді рідини (15г; 4бммоль). НН ЯМР с (СОСІ5, ЗООМГЦ) 6: 10,36 (с, 1Н), 8,11 (д, 71Н), 7,73 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 3,88 (Т, 2Н), 3,52 (Т, 2Н), 3,36 (с, ЗН). ЕІ М5ІМ) -436.
В. (2Е)-3- І13-(1,3-Діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)пропеніл|-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрил
Трет-бутоксид калію (1,85г; 16,5ммоль) додають до суспензії 5-йод-2-(2-метоксіетоксиметокси)бензальдегіду (Ф) (5г; 15ммоль) і броміду 1(2-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)етил|-трифенілфосфонію (7,7г; 1бммоль) в ТГФ
ГІ (вОмл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, осаджену тверду речовину вилучають, фільтрат концентрують, розбавляють водою і двічі екстрагують СНСІз. Об'єднані органічні шари промивають бо Водою, сушать над Мазо,, фільтрують та концентрують. Сирий продукт очищають хроматографією (1095-3090
ЕЮдАс/гексани) з одержанням жовтої твердої речовини (3З,1г; б6,Зммоль). Цей продукт (2,5г; 5,1ммоль) змішують з 2АСМ» (21г; 17,5ммоль) і (РизР)уРа (0,3г; О0,2бммоль) у ДМФ (15мл). Суміш нагрівають при 757 протягом 4 годин, потім охолоджують, розбавляють ЕТАс, промивають 595 МН ОН, водою і насиченим розчином солі (Бх25мл), сушать над Ма5О), фільтрують і концентрують. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією в5 (1596-3096 ЕАс/гексани) з одержанням суміші двох ізомерів (2/Е-4/1) у вигляді білої твердої речовини (1,Ог, 26бммоль). ЕАВ М5|М 1) -393.
С. (2Д-3-(3-Амінопропеніл)-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрил (2Е)-3-І3-(1,3-Діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)пропеніл|-4-(2-метоксіетоксиметокси) бензонітрил (0,2г; 0О,5іммоль) і гідрат МНОМН» (0,15мл; Зммоль) в 1-бутанолі (1Омл) нагрівають до 90"С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують і отриману суспензію фільтрують. Фільтрат концентрують до залишку, який очищають хроматографією (1595-2095 ЕН/СН»оСІ»). Речовину з високим КІ ідентифікували як 2-ізомер (ЗОмг;
О,1їммоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5: 7,55 (дд, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 5,9 (м, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 3,80 (Т, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 3,30 (с, ЗН). ЕІ М5: МІ" 262. 0. (2) -М- І3- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл) -4-піри-дин-3 -ілбензамід (2)-3-(3-Амінопропеніл)-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрил (ЗОмг; 0,11ммоль) в ДМФ (2мл) додають до суміші 4-піридин-З-ілбензойної кислоти (24мг; 0,12ммоль), ТВТИ (ЗОмг; 0,12ммоль) і ЕБМ (12мг; 0,12ммоль) у
ДМФ (0,5мл) та перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин розбавляють водою і екстрагують
СНьоСІЬ (ЗХ). Об'єднані СНЬСІ» шари промивають водою, сушать над Мао»), фільтрують та концентрують. Сирий продукт очищають хроматографією у градієнті 296 Меон/СНоСіІ» з одержанням білої твердої речовини (З5мг; 75 0,079ммоль). Названий вище продукт обробляють газоподібним НСІ в ЕЮН (Омл) протягом 20 хвилин, потім герметизують і перемішують протягом ночі. Після концентрування досуха продукт обробляють насиченим розчином газоподібного МНз3 в Меон (1Омл) при 507С протягом 2 годин. Реакційну посудину герметизують і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Білу тверду речовину збирають і промивають
Меон, Додаткову кількість продукту одержують з фільтрату після концентрування до невеликого об'єму (разом 26мг; 0,07ммоль) . "Н ЯМР (ДМСО, ЗООМГц,) 8: 9,05 (ш.с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), 7,50 (м, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,50 (м, 1Н), 4,17 (ш.с, 2Н). Іонне розпилення, М5:(М НІ) -373,(М2127-187.
Приклад 304
Сполука 304 сч 29 Дитрифторацетат М-І3- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл/|-4-піридин-3-іл)бензаміду Ге) (2)-М-(3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|-4-піридин-3-ілбензамід (22мг; 0,059ммоль) розчиняють в
Меон (10мл) та гідрують при ЗоОфунт/дюйм? (2,109кг/см?) Но протягом 2 годин в присутності 595 Ра/сС. Суміш фільтрують, промивають Мен і концентрують. Продукт очищають за допомогою ВЕРХ, елююючи градієнтом с 1096 Месм/ньо (0,195 ТЕА) -100956 Месм. Ліофілізація фракції дає названу в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (З5мг, 0,05бммоль). ІН яЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 6: 10,6 (ш.с, 1Н), 8,97(ш.с, 2Н), 8,70 (м, «
ЗН), 8,20 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,55 (м, ЗН), 6,90 (д, 1Н), 3,25 (Т, 2Н), 2,60 (Т, 2), 1,78 (9 (м, 2Н) - Іонне розпилення, МУ: (М-117- 375, |М--2127-188.
Приклад 305 ке,
Сполука 305 Ге)
Дитрифторацетат М- ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл/|-4-(1-оксипіридин-4-іл)бензаміду
А. 3-(3- Амінопропіл) - 4 - (2 - метоксіетоксиметокси) бензонітрил (2Е)-3-І3-(1,3-Діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)іпропеніл|-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрил (0,38Г; 0,97ммоль) в 50965 Меон/СН»осіІ» (1Омл) гідрують (посудина, заповнена Но) протягом ночі в присутності 590 «
Рак. Суміш фільтрують, промивають СНоСі» і концентрують. Зазначений вище осад і гідрат МН»ОМНо (0,2Змл; с 4,бммоль) у бутанолі (15мл) нагрівають до 907"С протягом 1 години. Після охолоджування тверду речовину й вилучають фільтруванням, промивають 1-бутанолом. Фільтрат концентрують з одержанням названої в заголовку "» сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,23г; 0,87ммоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5: 7,45 (м, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 3,82 (Т, 2Н), 3,82 (Т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 2,70 (м, 4Н), 1,70 (м, 2Н).
В. Дитрифторацетат М-І3-(5 -карбамімідоїл- 2 -гідроксифеніл)-пропіл|-4-(1-оксипіридин-4-іл)бензаміду (22) 3-(3-Амінопропіл)-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрил (88мг, О,3Зммоль) у ДМФ (0,5мл) додають до суміші бу 4-піридин-4-ілбензойної кислоти (бОмг; 0,Зммоль), ТВТО (106бмг; 0,3Зммоль) і ЕБМ (0,04Змл; 0,03Зммоль) у ДМФ (Імл). Суміш перемішують при 35"С протягом 4 годин. Розчин розбавляють ЕЮАС (20мл), промивають (95) насиченим розчином Мансо» (З3х17мл) і насиченим розчином солі (3х17мл), сушать над Мо9505, фільтрують і їх 50 концентрують. Залишок хроматографують (490 Меон/СньЬсСІ») з одержанням 3-14 -(піридин-4 -іл)бензамідо|Іпропіл-4 -(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрилу (0,09г; 0,20ммоль), забрудненого невідомим 4) побічним продуктом. Сирий продукт (0,08г; 0,18ммоль) розчиняють в СН»оСі» (мл), обробляють МСРВА (57-86960, 92мг) при 0"С і перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Залишок після водної обробки та концентрування обробляють безводним НСІ/ЕЮН з подальшим амонолізом, як описано у прикладі 303, частина
О. Очищення ВЕРХ (10906 МесСм/0,195 ТРА в Но» - 10095 Месм) дає названу в заголовку сполуку (0,007г; о О,О1ммоль). "Н ЯМР (СОЗ3О0, ЗООМГц) 85): 8,94 (ш.с, 1Н), 8,65 (ш.с, 1Н), 8,40 (м, ЗН), 7,90 (м, 6Н), 7,64 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 3,43 (Т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 1,97 (м, 2Н). Іонне розпилення М5 |М117- 391,
ОО Маг» ов, во Приклад 306
Сполука 306
Трифторацетат М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл/|-4-(6-оксо-1, б-дигідропіридин-З-іл) бензаміду
А. 3-І4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензамідо|пропіл)-4 -гідроксибензонітрил 3-(3-Амінопропіл)-4-(2-метоксіетоксимєтил)бензонітрил (0,048Г; О,18ммоль) обробляють б 4-(6-метоксипіридин-З-іл)бензойною кислотою (0,042г; 0,18ммоль), ТВТИ (0,058г; 0,18ммоль) та триетиламіном (0,025мл), як описано у прикладі 305, частина В, з одержанням після хроматографії (СН 5СІ15-596 Меон/СНьесІ»)
3-І4-(б-метоксипіридин-3-іл)бензамідо|пропіл-4-(2-метоксіетоксиметокси)-бензонітрилу. Цю речовину нагрівають з піридинійгідрохлоридом для розплавлення протягом 15 хвилин. Реакційну суміш охолоджують і розбавляють водою (2О0мл); осаджений продукт, 3-(3-І4-(б-метоксипіридин-3-іл)бензамідо|пропіл)-4-гідроксибензонітрил,
Збирають фільтруванням (0,031г; 0,08Зммоль). "ЯН ЯМР (СО300, З0ОМГцЦ) 5: 8,1 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 7,90 (АБ, 2Н), 7,76 (ш.с, 1Н), 7,60 (АБ, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 6,93 (д, 71Н), 6,87 (д, 71Н), 6,67 (д, 1Н), 3,45 (т, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 1,93 (м, 2Н). Іонне розпилення М5|М-1)7- 374.
В. Трифорацетат М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропілі -4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-Зіл)бензаміду 3-13-(4-(6-метоксипіридин-3-іл)бензамідо|пропіл)-4-гідроксибензонітрил перетворюють на зазначену в 70 заголовку сполуку за допомогою НСІ/ЕН з подальшим амонолізом, як описано у прикладі 303, частина 0.
Очищення ВЕРХ (1095 Месм/0,196 ТРА в Н 250-10095 Месм) дає названу в заголовку сполуку (0,018Гг, 0,04бммоль). "Н ЯМР (СОЗ3О0, ЗООМГц) 8: 8,94 (ш.с, 1Н), 8,53 (ш.с, 1Н), 8,0 (дд, 1Н), 7,92 (АБ, 2Н), 7,84 (с, 1), 7,65 (м, ЗН), 7,56 (дд, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 3,42 (Т, 2Н), 2,77 (Т, 2Н), 1,98 (м, 2Н).
Іонне розпилення М5 |М--1) «391. 12 Приклад 307
Сполука 307
Дитрифторацетат М-І(3- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропілі -4-(піридазин- 4- іл) бензаміду
А. 3-13-І4-(Піридазин-4-іл)бензамідо|пропіл)-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрил. 3-(3-Амінопропіл)-4-(2-метоксіетоксиметил)бензонітрил (0,05г; О,19ммоль) обробляють 4-(піридазин-4-іл)бензойною кислотою (0,038г; О0,18ммоль), ТВТИ (0,058г; 0,18ммоль) і триетиламіном (0,035мл), як описано у прикладі 305, частина В, з одержанням після хроматографії (СН 5Сі» - 59о МеОнН/СНоСІі») названої у заголовку сполуки (0,045г, 0,1Оммоль). ІН яЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 8: 9,47 (д, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 7,97 (АБ, 2Н), 7,63 (АБ, 2Н), 7,69(дд, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,50 сч (м, 4Н), 3,35 (с, ЗН), 2,73 (т, 2Н), 1,97 (м, 2Н). Іонне розпилення М5, МАНІ 447.
В. Дитрифторацетат М-|(3- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл) -пропіл|-4 -(піридазин-4 -іл)бензаміду о 3-13-І4-(Піридазин-4-іл)бензамідо|пропіл)-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрил (0,045Г; О,1ОмМмоль) перетворюють на зазначену в заголовку сполуку за допомогою обробки безводним НСІ/ЕН з подальшим амонолізом, як описано у прикладі 303, частина Ю. Очищення ВЕРХ дає зазначену в заголовку сполуку (0,025Гг; «о зо 0,0ббммоль). "Н ЯМР (ДМСО, З0ОМГц) 5: 10,65 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 9,0 (ш.с, 2Н), 8,71 (м,
ЗН), 8,05 (м, 5Н), 7,63 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 3,3 (м, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 1,85 (м, 2Н). Іонне т розпилення, М5 (Мн) -376. со
Приклад 308
Сполука 308 ї-о
Трифторацетат М-ІЗ- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл) -7-хдорбензотіофен-2- карбоксаміду (Се) 3-(3-Амінопропіл)-4-(2-метоксіетоксиметил)бензонітрил (0,05г; О,19ммоль) обробляють 7-хлорбензотіофен-2-карбоновою кислотою (0,044г; 0,02О0ммоль), ТВТО (0,058г; 0,18ммоль) і триетиламіном (0,025 мл), як описано у прикладі 305, частина В, з одержанням після хроматографії (СН о 25С15 - 590 « меон/сСн»еосі») 3-13-(7-хлорбензотіофен-2-карбоксамідо|пропіл)-4--2-метоксіетоксиметокси)бензонітрилу (0,020г; 0,048ммоль). Іонне розпилення М5 ІМНІ -447. Цю речовину обробляють безводним НСІ/ЕЮН з З с подальшим амонолізом, як описано у прикладі 303, частина ОЮ. Очищення ВЕРХ (1095 МесСмМ/0,190 ТЕА в НьЬО - з» 10096 Месм) дає зазначену у заголовку сполуку (0,005г; 0,012ммоль). "Н ЯМР (ДМСО, ЗООМГц) 85: 10,66 (с, 1Н), 9,01 (с, 2Н), 8,78 (м, 71Н), 8,64 (ш.с, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,47 (дд, 21Н), 6,95 (д, 1Н), 3,32 (м, 2Н), 2,65 (Т, 2Н), 1,86 (м, 2Н). Іонне розпилення, М5 |М--1)"-388, 390. б 75 Приклад 309
Сполука 309 (о) Трифторацетат (Е)-М- ІЗ- (5 -карбамімідоїл-2-гідроксифеніл) алілі -4-(6 -метоксипіридин -3 -іл) бензаміду с А. (Е)-3-І3-(1,3-Діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)пропеніл/|-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрил
Розчин 2-бром-4-ціанофенолу (5г, 25ммоль) і МЕМ хлорид (Змл; 2бммоль) у ТГФ (25мл) додають до суспензії ї 50 Ман (6бо9в, 1,1г, 28ммоль) в ТГФ (25мл) при 0"С. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі
Ф протягом 2 годин, концентрують, розбавляють ЕЮАс, промивають 1 М Маон і водою. Органічний шар сушать над Мо5О), і концентрують з одержанням прозорої рідини (6,6бг; 23ммоль). Продукт (5,6г; 20ммоль) обробляють
М-алілфталімідом (4г; 2іммоль), РЯА(ОАс)ь (0,13г; 0,58ммоль), Р(о-(о1)з (0,37г; 1,2ммоль) і ЕБМ (5,бмл, 4О0ммоль).
Реакційну суміш нагрівають при 100"7С у запаяній пробірці протягом ночі, охолоджують, розбавляють Е(Ас та промивають водою (3Х10О0мл). Органічний шар сушать (Ма5О)) і концентрують. Залишок хроматографують
ГФ) (2095-5090 Е(ОАс/гексани) з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (3,5г, г 8,Оммоль). "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5: 7,86 (м, 2Н), 7,72 (м, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,30 (м, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,46 (д, 2Н), 3,80 (д, 2Н), 3,52 (д, 2Н), 3,40 (с, ЗН). во В. (Е)-3 -(3 -Амінопропеніл)-4 -(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрил (Є)-3-ІЗ-(1,3-Діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)пропеніл|-4-(2-метоксіетоксиметокси) бензонітрил (З,1г, 8, ммоль) і МНоМН»-гідрат (0,9бмл; 2Оммоль) в етанолі (10Омл) нагрівають до кипіння із зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Суміш концентрують, обробляють водним розчином Маон та екстрагують
СНьЬСІЬ (ЗХ). СНЬСІ» шар сушать та концентрують з одержанням продукту у вигляді прозорого масла (1,9Гг; бб 7.2мМмоль). ТН ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5: 7,70 (д, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 3,80 (Т, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 3,27 (с, ЗН).
С. Трифторацетат (Е)-М-(3-(5-карбамімідоїл- 2 -гідроксифеніл)аліл)- 4 -(б-метоксипіридин-3 -іл)бензаміду
Розчин (Е)-3-(З-амінопропеніл)-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрилу (0,12г; О4бммоль) у дмМФ обробляють (б-метоксипіридин-3 -іл) бензойною кислотою, ТВТІ та ЕБМ, як описано в прикладі ЗО5, частина В.
Стандартна обробка і хроматографія дають бажаний 3-713-(4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензамідо|пропіл)-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрил (0,22Г; 0,4бммоль). Частину бензонітрилу (0,09г; 0,19ммоль) перетворюють на бензамідин за допомогою обробки безводним НСІ/ЕЮН з подальшим амонолізом, як описано у прикладі 303, частина Ю. Продукт очищають за допомогою ВЕРХ, елююючи за допомогою градієнта 1095 Месм/ньо (0,195 ТЕА) -100965 МесмМ з одержанням 70 названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,05г; 0,12ммоль). ТН ЯМР (СОзО0, ЗО0МГЦ) 5: 8,43 (д, 1Н), 7,95 (м, 4Н), 7,70 (д, 2Н), 7,55 (дд, 1Н), 6,90 (м, ЗН), 6,53 (м, 1Н), 4,18 (д, 2Н), 3,95 (с,
ЗН). Іонне розпилення М5 |М'-1) 403.
Приклад 310
Сполука 310
Трифторацетат (Е)-М-І3- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|-4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл) бензаміду (Е)-3-13-І4-(б-метоксипіридин-3-іл)бензамідо|пропеніл)-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрил (0,12г, 0,25ммоль), отриманий як описано у прикладі 309, частина С, обробляють піридиній хлоридом, як описано у прикладі 306, частина А, з одержанням білої твердої речовини (0,087г, 0,24ммоль). Матеріал обробляють безводним НСІ/ЕЮН з подальшим амонолізом, як описано у прикладі 303, частина ОЮ. Сирий продукт очищають за допомогою ВЕРХ, елююючи за допомогою градієнта 10956 МесСм/ньо (0,195 ТЕА)-100956 МесмМ з подальшою перекристалізацією (СНУСМ/Меон) і одержанням названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,03г, 0,077ммоль). "Н ЯМР (ДМСО, ЗООМГЦ) 5: 11,92 (ш.с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 9,03 (с, 2Н), 8,82 (т, 1Н), 8,65 (с, 2Н), 7,85 (м, 5Н), 7,65 (д, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,42 (м, 2Н), 4,08 (т, 2Н). Іонне розпилення, М5 |М-н11"-389. сч 29 Приклад 311 Ге)
Сполука 311
Трифторацетат І3-(5- карбамімідоїл -2 - гідроксифеніл)аліл) аміду (Е) -біфеніл-4-карбонової кислоти
Розчин (Е)-3-(З-амінопропекіл)-4-(2-мехоксіетоксиметокси)бензонітрилу (0,04г, 0,2ммоль) у ДМФ (0,5мл) обробляють біфеніл-4-карбоновою кислотою (0,042г, 0,21ммоль), ТВТО (0,07г, 0,22ммоль) і ЕЄ ЗМ (бОмл, о
О,44ммоль) впродовж 4 годин при З5"С, потім протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш «І розбавляють етилацетатом (8мл), промивають водою (З3х2мл) і концентрують до осаду в потоці азоту. Осад обробляють абсолютним етанолом (5мл), охолоджують і насичують газоподібним НС; контейнер з реакційною о сумішшю запечатують і розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник і надлишок НСІ «о вилучають в потоці азоту; залишок розчиняють у Меон (Б5мл), охолоджують і насичують газоподібним МН з.
Контейнер з реакційною сумішшю запечатують і розчин перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. і-й
Розчинник і надлишок МНуз вилучають у потоці азоту. Залишок очищають ВЕРХ, елююючи за допомогою градієнта 10965 Месм/ньо (0,190 ТЕА) - 10095 Месм. Ліофілізація відповідної фракції дає названу в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,012г, 0,032ммоль). "Н ЯМР (СбО0300, ЗООМГц) 6: 8,84 (Т, 1Н), 7,92 « 20 (м, ЗН), 7,70 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,42 (м, ЗН), 6,92 (м, 2Н), 6,50 (м, 1Н), 4,20 (Т, 2Н). -в с Іонне розпилення М5 |М--11 372.
Так само у спосіб, описаний у прикладі 311, одержують сполуки прикладів 312-320: з Приклад 312
Сполука 312
Дитрифторацетат (Е)-М- |3- (5 -карбамімідоїл-2-гідроксифеніл) аліл/)-4 - піридин -3 - ілбензаміду б Названу в заголовку сполуку одержують з (Е)-3-(3 -амінопропеніл)-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрилу і 4-піридин-З-ілбензойної кислоти. ІН яЯМР (ДМСО, ЗООМГц) 6: 10,87 (с, 1Н), 9,05 (с, 2Н), 9,00 (с, 1Н), 8,90
Ф (т, 71), 8,73 (с, 2Н), 8,61 (д, 71Н), 8,25 (д, 1), 8,00 (д, 2Н), 7,85 (м, ЗН), 7,57 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), (95) 6,70 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 4,08 (Т, 2Н). Іонне розпилення, М5 |М'-117-373, ІМя-2127-187. їх 50 Приклад 313
Сполука 313 4) Дитрифторацетат (Е) -М- ІЗ - (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл) аліл/)-4 - піридин- 4 - ілбензаміду
Названу в заголовку сполуку одержують з (Е)-3 -(З-амінопропеніл)-4-(2-метоксіетоксиметокси) бензонітрилу і 4-піридин-4-ілбензойної кислоти. ІН яЯМР (203500, ЗООМГцЦ) 5: 8,97 (Т, 1Н), 8,80 (д, 2Н), 8,22 (д, 2Н), 8,00 22 (М, 5Н), 7,55 (дд, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,55 (м, 1Н), 4,22 (Т, 2Н). Іонне розпилення, М5 |Ма-1)7-373, (Ма2127-187.
ГФ) Приклад 314
Сполука 314 о Трифторацетат 4-13- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл) аліл| амід)З-аміду (Е) - біфеніл -34 -дикарбонової кислоти 60 Названу в заголовку сполуку одержують з (Е)-3-(3З-амінопропеніл)-4-(2-метоксіетоксиметокси) бензонітрилу і
З-аміду біфеніл-3,4"-дикарбонової кислоти. ІН ЯМР (СбО300, ЗООМГц) 5: 8,87 (Т, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,96 (д, 2Н), 7,85 (м, 5Н), 7,55 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 6,53 (м, 1Н), 4,21 (Т, 2Н). Іонне розпилення, М5 |М'-11"-415.
Приклад 315 65 Сполука 315
Трифторацетат (Е)-4- трет-бутил -М- (3- (5- карбамімідоїл-2 -гідроксифеніл)аліл| бензаміду
Названу в заголовку сполуку одержують з (Е)-3-(3З-амінопропе-ніл)-4- (2-метоксіетоксиметокси) бензонітрилу і 4 -трет -бутилбензойної кислоти. "Н ЯМР (СбО300, ЗООМГЦ) 6: 8,72 (Т, 1), 7,90 (д, 1), 7,78 (д, 2Н), 7,50 (м, ЗН), 6,90 (м, 2Н), 6,50 (м, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 1,34 (с, 8Н). Іонне розпилення М5 |М-1) -352.
Приклад 316
Сполука 316
Дитрифторацетат (Е)-М- І3-(5- карбамімідоїл-2-гідроксифеніл) аліл/|-4- (ЗН-імідазол-4- іл) бензаміду
Названу в заголовку сполуку одержують з (Е)-3-(З-амінопропеніл)-4- (2-метоксіетоксиметокси)бензонітрилу та 4 - (ЗН-імідазол-4-іл)бензойної кислоти. ІН ЯМР (СбО300, ЗООМГЦ) 5: 8,90 (м, 2Н), 8,00 (м, ЗН), 7,90 (д, 70 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,57 (дд, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 6,53 (м, 1Н), 4,20 (Т, 2Н). Іонне розпилення, М5 |М'-11 7-362,
ІМя-2127-181,4.
Приклад 317
Сполука 317
Трифторацетат 4- 1І3- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|іамідм"- аміду (Е)- біфеніл-4 4" т5 -дикарбонової кислоти
Названу в заголовку сполуку одержують з (Е)-3-(З3-амінопропеніл)-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрилу і 4"-аміду біфеніл-4,4" -дикарбонової кислоти. ІН ЯМР (СбО0300, ЗООМГцЦ) 5: 8,87 (Т, 1Н), 7,96 (м, 5Н), 7,79 (м,
АН), 7,55 (д, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,50 (м, 1Н), 4,22 (Т, 2Н). Іонне розпилення, М5 (М'-1)" 5415.
Приклад 318
Сполука 318
Дитрифторацетат (Е)-М- ІЗ- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|ц-4 - (1Н-імідазол - 2- іл) бензаміду
Названу в заголовку сполуку одержують з (Е)-3-(3 -амінопропеніл)-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрилу і 4-(1Н-імідазол-2-іл)бензойної кислоти. ІН ЯМР (20300, ЗООМГц) 5: 9,02 (Т, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 8,00 (д, 28), су 7,90 (д, 1Н), 7,67 (с, 2Н), 7,53 (дд, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,53 (м, 1Н), 4,19 (Т, 2Н). Іонне розпилення, М5 (М--117-362, о
ІМ-2127-181,6.
Приклад 319
Сполука 319
Трифторацетат ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліліаміду (Е)-3-оксо-2,3-дигідротієно ІЗ,2-с) ке, піридазин -6- карбонової кислоти «
Названу в заголовку сполуку одержують з (Е)-3-(З3-амінопропеніл)-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрилу і 3З-оксо-2,3-дигідротієно|З,2-с|Іпіридазин-б-карбонової кислоти. ІН яЯМР (СбО300, ЗООМГц) 6: 7,90 (д, 1Н), 7,74 о (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,49 (м, 1Н), 4,13 (д, 2Н). Іонне розпилення, М5 (М--117-370. (Се)
Приклад 320
Сполука 320 і
Дитрифторацетат І|З-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл| аміду (Е)-5-піридин-2-ілтіофен-2-карбонової кислоти
Названу в заголовку сполуку одержують з (Е)-3-(З3-амінопропеніл)-4-(2-метоксіетоксиметокси)бензонітрилу і «
Б-піридин-2-ілтіофен-2-карбонової кислоти. "Н ЯМР (СО30О0, ЗООМГц) 6: 8,97 (ш.с, 1Н), 8,50 (м, 2Н), 7,87. с (м, ЗН), 7,70 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 6,89 (м, 2Н), 6,47 (м, 1Н), 4,15 (д, 2Н). Іонне розпилення. М5 й ІМа117-379, (Ма2127-190, ,» Приклад 321
Сполука 321
Дитрифторацетат (Е)-М- І(3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл) аліл|-4- (1- оксипіридин-4- іл) бензаміду (о) А. 4--1-Оксипіридин-4-іл)бензойна кислота.
Метиловий ефір 4-піридин-4-ілбензойної кислоти (0,32г; 1,6бммоль) в СНьЬСіІ» (ЗОмл) обробляють МСРВА (22) ол; . . не . ни . (50-6095, О,88г) при 07С і перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш гасять 1 М (95) маон; СНьЬсСІ» шар промивають НьО, сушать та концентрують з одержанням твердого метилового ефіру 4- 1» 50 (1-оксипіридин-4-іл)бензойної кислоти (0,23г, 1,0ммоль). Цю речовину обробляють 1 М Маон (мл) в мМеонлтФф/ноьо (Тмл/ Імл/ Змл) при кімнатній температурі протягом З годин, потім нейтралізують 1 М НСІ до рН 4) -6. Не зовсім білу тверду речовину збирають і промивають ацетоном з одержанням 4-(1-оксипіридин- 4-іл)бензойної кислоти (0,12г; 0,5бммоль). ІН яЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5: 8,27 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н). 29 В. Дитрифторацетат (Е)-М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|- 4-41-оксипіридин-4- іл)бензаміду
ГФ! Цю сполуку одержують з (Е)-3-(3-амінопропеніл)-4-(2-метоксіетоксиметокси) бензонітрилу і 4-(1-оксипіридин-4-іл)бензойної кислоти, по суті як описано у прикладі 303, частина 0. "Н ЯМР (ДМСО-дв, о ЗООМГцЦ) 5: 8,98 (ш.с, 1Н), 8,50 (ш.с, Н), 8,42 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,95-7,88 (м, 5Н), 7,56 (дд, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 4,18 (д, 2Н). АРСІ М5, МАНІ -389. 60
Приклад 322
Сполука 322
Трифторацетат І3-(5- карбамімідоїл-2- гідроксифеніл)пропіл) аміду біфеніл -4 - карбонової кислоти
Трифторацетат (|З-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл| аміду (Е)-біфеніл-4-карбонової кислоти (0,00бг; 0,0012ммоль), отриманий, як описано у прикладі 311, розчиняють у метанолі (бмл), обробляють каталітичною 65 кількістю, що дорівнює 1095, паладію на вугіллі і перемішують в атмосфері газоподібного водню протягом ночі.
Тверду речовину вилучають фільтруванням; фільтрат концентрують за допомогою потоку азоту. Залишок очищають ВЕРХ, елююючи градієнтом 1095 Месм/ньо (0,195 ТЕА) -10095 Месм. Ліофілізация відповідної фракції дає названу в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,006г; 0,012ммоль). "Н ЯМР (СО3О0,
ЗООМГц) 5: 7,90 (д, 2Н), 7,70-7,60 (м, 5Н), 7,54-7,35 (м, 4Н), 6,90 (д, 1Н), 3,43 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 1,97 (м, 2Н). АРСІ М5 (М-н117-374.
Так само, за допомогою методу, описаного у прикладі 322, одержують сполуки прикладів 323-328:
Приклад 323
Сполука 323
Трифторацетат М-ІЗ- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл)-4- (б-метоксипіридин- 3- іл) бензаміду
Названу в заголовку сполуку одержують при відновленні трифторацетату (Е)-М-(3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл)-4-(б-метоксипіридин-3З-іл) бензаміду. НО ЯМ, (СОзО0,
ЗООМГцЦ) 5: 8,93 (ш.с, 1Н), 8,50 (м, 2Н), 8,00 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,68 (д, 2Н), 7,64 (д, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 6,92 (д, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 3,44 (т, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 1,97 (м, 2Н) - АРСІ М5 |М-117-405.
Приклад 324
Сполука 324
Трифторацетат 2 -13-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл| амід| 3- аміду біфеніл -3,4"-дикарбонової кислоти
Названу в заголовку сполуку одержують при відновленні трифторацетату 720 4'-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|амід)З-аміду (Е)-біфеніл-3,4"-дикарбонової кислоти. "Н ЯМР (СО3О0,
ЗООМГЦ) 6: 8,17 (с, 1Н), 7,94-7,76 (м, 6Н), 7,65-7,52 (м, ЗН), 6,92 (д, 1), 3,44 (Т, 2Н), 2,75 (Т, 2Н), 1,97 (м, Н). АРСІ М5 (Ман1) 5417.
Приклад 325 с
Сполука 325 о
Трифторацетат 4- трет- бутил-М- І3- (5- карбамімідоїл -2-гідроксифеніл) пропіл)| бензаміду
Названу в заголовку сполуку одержують при відновленні трифторацетату (Е)-4-трет-бутил-М-ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл) аліл) бензаміду. "Н ЯМР (СОЗО0, ЗООМГц) 8: 7,74 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 6,89 (д, 1Н), 3,39 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н). АРСІ М5 |М'-1)-354. іс),
Приклад 326 «
Сполука 326
Дитрифторацетат ІЗ-(5- карбамімідоїл- 2 - гідроксифеніл) пропіл)|-4-(ЗН-імідазол-4- іл) бензаміду со
Названу в заголовку сполуку одержують при відновленні дитрифторацетату с (Е)-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)алілІ-4-(ЗН-імідазол-4-іл) бензаміду. "НН ЯМР (СбО0300, ЗООМГц) 6: 8,97 (с, 1), 8,65 (Т, 1Н), 7,99 (м, ЗН), 7,84 (д, 28), 7,64 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 3,44 (м, 2Н), о 2,76 (Т, 2Н), 1,98 (м, 2Н). АРСІ М5 |М-1) 364.
Приклад 327
Сполука 327 «
Дитрифторацетат М-ІЗ- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл)|-4-(1Н- імідазол -2-іл) бензаміду 7 70 Названу в заголовку сполуку одержують при відновленні дитрифторацетату с (Е)-м-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|-4-(1Н-імідазол-2-іл) бензаміду. "Н ЯМР (СбО0300, ЗООМГц) 5: 8,77 :з» (Т, 1Н), 8,06 (м, 4Н), 7,69 (с, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 3,44 (м, 2Н), 2,76 (Т, 2Н), 1,97 (м, 2Н). АРСІ М5 |М-1) 364.
Приклад 328
Ф Сполука 328
Дитрифторацетат |З- (5- карбамімідоїл-2 - гідроксифеніл)аліл| аміду 5-піридин-2-ілтіофен-2-карбонової
Ме кислоти 2) Названу в заголовку сполуку одержують при відновленні дитрифторацетату
ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліліаміду. (Е)-5-піридин-2-ілтіофен-2-карбонової кислоти. "Н ЯМР (СОзО0, е ЗООМГцЦ) 6: 8,92 (ш.с, 1Н), 8,50 (м, 2Н), 7,90 (м, 2Н), 7,68 (м, 2Н), 7,60 (д, 71), 7,54 (дд, 1Н), 7,34 (м,
І) 1Н), 6,89 (д, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 1,97 (м, 2Н). АРСІ М5 Мат) -381.
Приклад 329
Сполука 329
Дитрифторацетат М-|3- (5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл|-4-піперидин-4- ілбензаміду о Дитрифторацетат (Е)-М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)-аліл|-4-піридин-4-ілбензаміду обробляють, як описано у прикладі 322, потім піддають впливу газоподібного водню при тиску БОфунт/дюйм? (3,515кг/см), о після фільтрування, сушки фільтрату концентруванням одержують (0,005г, О,008ммоль) названої в заголовку сполуки. "Н ЯМР (СОЗ3О0, ЗООМГЦ) 5: 8,50 (ш.с, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,37 (д, бо 2Н), 6,93 (д, 1Н), 3,5-2,9 (м, 7Н), 2,75 (т, 2Н), 2,1-1,9 (м, 6Н). Іонне розпилення М5 (Ма-117-381, (Ма-2127-191,
Приклад 330
Сполука 330
Трифторацетат 2- (3З-карбамімідоїлбензил)-3- І4- (1-оксипіридин-4-іл)бензоїламіно)| масляної кислоти б5
(в)
Й яв Я шо ж--о
ХУ / Мне М /
Гідрохлорид метилового ефіру 2-(3-карбамімідоїлбензил)-3-І(4-(1-оксипіридин- 4-іл)бензоїламіно|масляної кислоти (0,60г; 1,1ммоль) розчиняють в 1596 МесмМ/Н о і обробляють 1,0 М Маон (бмл). Суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім підкислюють ТЕА. Сирий продукт очищають за допомогою 70 ВЕРХ, елююючи градієнтом 1095 Месм/НьоО (0,190 ТЕА) - 10095 МесСм. Фракції продукту ліофілізують з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,43г; 0,92ммоль). НН ЯМР (ДМСО-а,, З0ОМГц) 6: 9,25 (с, 2Н), 9,0 (с, 2Н), 8,38 (д, 1Н), 8,28 (д, 2Н), 7,92-7,80 (м, 5Н), 7,60-7,46 (м, 4Н), 4,40 (м, 1Н), 2,94 (м, ЗН), 1,23 (д, ЗН). Раб М5 МАНІ 5433.
Приклад 331 19 Сполука 331
Трифторацетат метилового ефіру 2 (К)- (З-карбамімідоїлбензил) -3 (К)-(3'-нітробіфеніл-4-карбоніл) аміно)масляної кислоти о ни Меб 7 МО» й нм шк я х / х МНнСО
Трифторацетат метилового ефіру 2(К)-(3-карбамімідоїлбензил)-3(К) -КЗ-нітробіфеніл-4-карбоніл)аміномасляної кислоти одержують за допомогою процедур, по суті подібних до (о) методів, описаних вище, виходячи з відповідних матеріалів. ІН яЯМР (ДМСО-йав, ЗООМГц) 5: 8,40-8,52 (м, 2Н), 8,15-8,30 (м, 2Н), 7,85-8,0 (м, 4Н), 7,75-7,82 (м, 71Н), 7,52 (с, 1Н), 4,35-4,51 (м, 7Н), 347 (с, ЗН), 3,04-3,15 (м, 1Н), 2,90-3,03 (м, 2Н), 1,23 (д, ЗН). Іонне розпилення, М5 МАН) -490. (се)
Приклад 332 «
Сполука 332
Дитрифторацетат метилового ефіру 2(К)- (З-карбамімідоїлбензил)-3 (К)- (4-піридин-2-ілбензоїламіно) с масляної кислоти
Ге) (Се) но Ме (Се) чи ? Мат
У / «
Дитрифторацетат метилового ефіру 2(К)-(3-карбамімідоїлбензил)-3(К)-(4-піридин-2-ілбензоїламіно)масляної в с кислоти одержують за допомогою процедур, по суті подібних до методів, описаних вище, виходячи з відповідних "» матеріалів. "Н ЯМР (СО3О0, ЗООМГц) 8: 8,68 (д, 2Н), 7,92-8,11 (м, 6Н), 7,47-7,68 (м, 5Н), 4,40-4,55 (м, п 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,02-3,18 (м, ЗН), 1,32 (д, ЗН). Іонне розпилення, М5 |М'-117 5431.
Приклад 333
ФУ Сполука 333
Трифторацетат метилового ефіру 2 (К)-(3-карбамімідоїлбензил) -3(К) -І4- (1- оксипіридин-2-іл) (о) бензоїламіно|масляної кислоти (9) (95) нем Мао. нм їз ра Мч нм -052Их Я и а вд,
Трифторацетат метилового ефіру 2(К)-(3-карбамімідоїлбензил)-3(К)-І(4 59 -(1-оксипіридин-2-ілубензоїламіномасляної кислоти одержують за допомогою процедур, по суті подібних до
ГФ) методів, описаних вище, виходячи з відповідних матеріалів. ІН яЯМР (СбО0300, ЗООМГцЦ) 5: 8,46 (д, 1Н), 7,92 т (м, 4Н), 7,67-7,77 (м, 2Н), 7,45-7,66 (м, 5Н), 4,40-4,55 (м, 71Н), 3,60 (с, ЗН), 3,02-3,18 (м, ЗН), 1,34 (д,
ЗН). Іонне розпилення, М5 |М--11" 5447. во Приклад 334
Сполука 334
Дитрифторацетат 2-4- І|З- (З-карбамімідоїлфеніл) -2(К) -метоксикарбоніл-1(К) -метилпропілкарбамоїл феніл) -1-метилпіридинію б5
(в)
Нм Ме. ай н-
Дитрифторацетат 2-(4-І3-(3-карбамімідоїлфеніл)-2(К)-метоксикарбоніл-1 (К) -метилпропілкарбамоїл)| феніл) -1 -метилпіридинію одержують за допомогою процедур, по суті подібних до методів, описаних вище, виходячи з 70 відповідних матеріалів. ІН яЯМР (СбО300, ЗООМГц) 5: 9,04 (д, 1Н), 8,66 (м, 1Н), 8,02-8,18 (м, 4Н), 7,79 (д, 2Н), 7,45-7,70 (м, 4Н), 4,38-4,50 (м, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 3,03-3,18 (м, ЗН), 1,38 (с, ЗН). Раб М5 (М 445.
Приклад 335
Сполука 335
Трифторацетат метилового ефіру 2 (к) - (3-карбамімідоїлбензил)-3(К) -4(34 -диметоксибіфеніл-4-карбоніл)аміно|масляної кислоти (в! ня у ОМе
Трифторацетат метилового ефіру 2 (к- (3-карбамімідоілбензил) -З(КО-(3'4-диметоксибіфеніл-4-карбоніл)аміноїмасляної кислоти одержують за допомогою процедур, по суті подібних до методів, що використовувались для одержання сполуки 212, виходячи з відповідних матеріалів. тн с
ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5: 8,32 (д, 1), 7,82-7,9 (м, 2Н), 7,71-7,78 (м, 2Н), 7,61 (с, 1), 7,52 (м, 2Н), о 7,22-71,30 (м, 2Н), 7,06 (д, 71Н), 4,08-4,35 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 3,50 (с, ЗН), 3,03-3,13 (м, 1Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 1,25 (д, ЗН). Іонне розпилення, М5 МАН) -490.
Приклад 336
Сполука 336 іш
Трифторацетат метилового ефіру 2(к)- (З -карбамімідоїлбензил)-3(К) -44- оч (і-оксипіридин-2-іл)тіофен-2-карбонілі| аміно) масляної кислоти с (о; нм Ме со дач - в (Се) х / г мно у / й «
М
/ с. ші с щи ц Трифторацетат метилового ефіру 2(к)-(3 -карбамімідоїлбензил)-3(К)-(4 "» -(1-оксипіридин-2-іл)тіофен-2-карбоніл|Іаміно)думасляної кислоти одержують за допомогою процедур, по суті подібних до методів, описаних вище, виходячи з відповідних матеріалів. ІН ЯМР (20300, ЗООМГц) 6: 8,73 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,37 (м, 2Н), 7,92-7,98 (м, 1Н), 7,42-7,68 (м, 5Н), 4,35-4,48 (м, 1Н), 3,60 (с, ЗН), б» 3,01-3,20 (м, ЗН), 1,32 (д, ЗН). Іонне розпилення, М5 (М--1)7- 453.
ФО Приклад 337
Сполука 337 о Дитрифторацетат 2- (5-ІЗ-(3-карбамімідоїлфеніл) -2(К) їз 20 -метоксикарбоніл-1(К)-метилпропілкарбамоїлі|гіофен-3-іл). -1-метил-піридинію в) що На Мео
НМ ші Я 5 д Мне є. хи МІ, їх) М. / 60 шт
Дитрифторацетат 2-(5-І3-(3-карбамімідоїлфеніл)-2(К)-метокси-карбоніл-1(К)-метилпропілкарбамоїлігіофен-3-іл)-1-метил-піридинію одержують за допомогою процедур, по суті подібних до методів, описаних вище, виходячи з відповідних б5 матеріалів. ІН яЯМР (СОЗО0, ЗО0МГц) 5: 8,99 (д, 71Н), 8,60 (м, ІН), 8,28 (с, 1Н), 8,02-8,17 (м, ЗН), 7,А5-7,68 (м, 4Н), 4,38-4,50 (м, 1Н), 4,32 (с, ЗН), 3,55 (с, ЗН), 3,02-3,15 (м, ЗН), 1,34 (д, ЗН). Раб М5 М 451.
Приклад 338
Сполука 338
Трифторацетат метилового ефіру 2(к)- (3-карбамімідоілбензил) -З(К)-(оксипіридин-З-іл)тіофен-2-карбоніл)аміно)масляної кислоти ном МеО. Р нм -6О Я 5
Ж то ; ЧИ 7
Се заз
Трифторацетат метилового ефіру 2 (К)-(3-карбамімідоїлбензил)-3(К)-(оксипіридин-3-іл)тіофен-2-карбоніл)іаміно)думасляної кислоти одержують за допомогою процедур, по суті подібних до методів, описаних вище, виходячи з відповідних матеріалів. ІН ЯМР (СО300, З0ОМГЦ) 5: 8,67 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,30 (дд, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,А5-7,68 (м, 4Н), 4,37-4,51 (м, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 3,02-3,18 (м, ЗН), 1,32 (д, ЗН). Іонне розпилення, М5 МАН) 453.
Приклад 339
Сполука 339
Дитрифторацетат 3- 15-ІЗ-(З3 -карбамімідоїлфеніл) -2(К)-метоксикарбоніл-1(К)-метилпропілкарбамоїлі|гіофен-3-іл)у. -1-метил-піридинію о с ре Мео о нм -прТ КУ 8 5у- ША, (Се) /Х. « 7 со
Дитрифторацетат 3 - 15-І3-(3-карбамімідоїлфеніл)-2(К)-метоксикарбоніл-1 (К) -метилпропілкарбамоїл тіофен-з3-іл) -1 -метил-піридинію одержують за допомогою процедур, по суті подібних до методів, описаних вище, о виходячи з відповідних матеріалів. ІН яЯМР (СбО300, ЗООМГЦ) 6: 9,34 (с, 1Н), 8,80-8,88 (м, 2Н), 8,36 (с, (се) 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,09-8,17 (м, 1Н), 7,48-7,68 (м, 4Н), 4,46 (с, ЗН), 4,37-445 (м, 1Н), 3,58 (с, ЗН), 3,02-3,18 (м, ЗН), 1,33 (д, ЗН). Іонне розпилення М5, М" -451.
Приклад 340 «
Сполука 340
Трифторацетат метилового ефіру 2 (К) - (3 - карбамімідоїлбензил) -3К) -4 - (б-оксо -1,6 т с -дигідропіридин-3 - іл) бензоїламіно)| масляної кислоти "» А. Етиловий ефір 4-(б-метоксипіридин-3-іл)бензойної кислоти. " 1,66М Розчин пВшиїі у гексані (9,5Змл; 15,24ммоль) краплями додають до перемішуваного розчину 5-бром-2-метоксипіридину (2,72г; 14,52ммоль) у ТГФ (5Омл) при -78"С. Отриману суміш перемішують протягом 15 хвилин при -78"С. До суміші додають 0,5 М розчин 7пСі» у ТГФ (29,04мл; 14,52ммоль) і отриманій суміші (22) дають підігрітись до кімнатної температури. У окремій колбі перемішують тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)
ФО (0,58г; О,5О0ммоль) у ТГФ (10мл). До суміші додають 4-етилийодбензоат (3,61г; 13,07ммоль). Вміст двох колб об'єднують і перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. При перемішуванні додають 595 розчин о аміаку у воді (15Омл). Суміш екстрагують ЕАс (ЗХ). Органічні екстракти об'єднують і сушать над Мо5О»,, їз 20 фільтрують та концентрують. Сирий продукт очищають за допомогою флеш-хроматографії (2,590
ЕЮАс/гексан-595 ЕІЮАс/гексан) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (2,43г; 9,44ммоль). /Н щи ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5: 8,41 (д, 1), 8,08 (д, 2Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 4,38 (кв, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 1,40 (т, ЗН).
В. 4 -(6 -метоксипіридин-3 - іл)бензойна кислота. 25 1 М Розчин гідроксиду натрію (20мл) додають до суміші етилового ефіру 4-(б-метоксипіридин-3-іл)бензойної
ГФ) кислоти (2,43г; 944ммоль) у Меон (20мл) і ТГФ (20мл) та перемішують протягом 1 години. Реакційну суміш юю охолоджують і додають 1 М розчин НС, аж доки рН не сягне «4. Осад відділяють фільтруванням і сушать у вакуумному ексикаторі з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (2,03г; 8,8бммоль). "НН ЯМР во (ДМСОСО-йв, ЗООМГц) 5: 8,57 (д, 1Н), 8,08 (дд, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 7,82 (д, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 3,89 (с, ЗН).
С. Метиловий ефір 2(К)-(3-ціанобензил)-3(К)-(4-(б-метокси-піридин-3 -іл)бензоїламіно|масляної кислоти
До перемішуваного розчину 4-(б-метоксипіридин-3-іл)бензойної кислоти (0,67г; 2,54ммоль) у ДМФ (5мл) додають ПОІРЕА (0,44мл; 2,54ммоль), тв (0,91г; 2,54ммМолЬ) і метиловий ефір 2(К)-(3-ціанобензил)-З(К)-аміномасляної кислоти (0,59г; 2,54ммоль). Розчин перемішують протягом ночі при 65 кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють ЕЮАс і промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (ЗХ), насиченим розчином солі, сушать над М9505, фільтрують і концентрують. Сирий продукт очищають за допомогою флеш-хроматографії (5090 ЕЮАс/гексан - 6095 Е(ОАс/гексан) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (0,83г; 1,87мМмоль). ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 65: 8,43 (д, 1), 7,92 (д, 2Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,30-7,55 (м, 4Н), 6,87 (д, 1Н), 4,42-4,53 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН), 2,85-3,08 (М, ЗН), 1,28 (д, ЗН).
О. Метиловий ефір 2(К)-(3-ціанобензил)-3(К)-І(4-(6-оксо-1,6- дигідропіридин-3 - іл) бензоїламіно| масляної кислоти
Суміш метилового ефіру 2(К)-(3-ціанобензил)-3(К)-(4-(6-метоксипіридин-3-іл) бензоїламіно|Імасляної кислоти (0,80г; 1,805ммоль) і гідрохлориду піридину (3,37г; 21,6бммоль) нагрівають протягом 10 хвилин при 160760. 70 Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають воду (40мл). Отриману суміш розподіляють між метиленхлоридом і насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (2Х), насиченим розчином солі, сушать над Ма5О»5, фільтрують та концентрують з одержанням сирого продукту у вигляді жовтувато-коричневої піни (0,82г). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 6: 7,78-7,95 (м, ЗН), 7,65-7,73 (м, 1Н), 7,28-7,57 (м, 6Н), 6,45 (д, 1Н), 4,41-4,54 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 2,82-3,07 (м,
ЗН), 1,28 (д, ЗН).
Е. Трифторацетат метилового ефіру 2(К)-(3-карбамімідоілбензил)-3(К) - Ід- (6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензоїламіно|масляної кислоти
Цю сполуку одержують за допомогою процедур, по суті подібних до тих, що описані вище, виходячи з метилового ефіру 2(К)-(3-ціанобензил)-3(К)-І(4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензоїламіно|масляної кислоти. "Н ЯМР (ДМСО-й5, ЗООМГЦ) 5: 8,32 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,81-7,83 (м, 2Н), 7,65-7,69 (м, 2Н), 7,55-7,63 (м, 2Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 6,45 (д, 1Н), 4,32-4,48 (м, 1Н), 3,48 (с, ЗН), 3,01-3,11 (м, 1Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 1,22 (д, ЗН). Іонне розпилення, М5 (М--11, -447.
Приклад 341
Сполука 341 сч 29 Метиловий ефір 2- (5-карбамімідоїл-2-гідроксибензил)-3- (4-(піридин-3-іл бензоїламіно)пропіонової кислоти Го) (в) нм со (Се) «Й -к чо Мне Чу, в со он (Се)
А. трет-Бутиловий ефір 3-(4-(піридин-3-іл)бензоіламіно)-пропіонової кислоти (Се)
До суспензії 4-(піридин-З-іл)/бензойної кислоти (1,32г; б,бммоль) в СНоСі» (2бмл) додають ДМФ (8мл;
О,5Бммоль) з подальшим доданням оксалілхлориду (б,бмл; 2М в СН 25СіІ»). Отриману суспензію перемішують протягом З годин, потім концентрують під вакуумом. До залишку додають « трет-бутил-(3-аміно)пропіонатгідрохлорид (1,089г; бммоль). Суміш розбавляють СН»Сі» (26бмл), охолоджують до 40. 0"С, потім додають ЕБМ (3,Змл; 24ммоль). Отриману суміш перемішують протягом З годин, потім розбавляють - с сумішшю етилаце-тат:СНоСі» (приблизно 2:1), промивають водою (ЗХ), потім насиченим розчином солі, сушать а над Мо5зоО, і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (6095 етилацетат в СНоСі») я з одержанням 1,22г названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»5) а: 1,49 (с,
ОН), 2,59 (Т, 9У-7ГЦ, 2Н), 3,73 (кв, 9У-7ГЦц, 2Н), 6,98 (ш.т, 9-7 Гу, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,67 (д, У-8Гц, 2Н), 7,89 (м, ЗН), 8,63 (Щщ.д, 1Н), 8,88 (ш.с, 1Н). М5 т/2 327 (МНН). б» В. трет-Бутиловий ефір 2-(5-йод-2-(2-метоксіетоксиметокси)бензил)-3- (4- (піридин-3- л) бензоїламіно) о пропіонової кислоти
До охолодженого (-157С) розчину діізопропіламіну (1,бмл; 11,5ммоль) у ТГФ (20мл) додають краплями п-Ви| і і95) (4,б6мл, 2,5М у гексані). Отриманий розчин перемішують протягом 10 хвилин, потім охолоджують до -787С ї» 50 протягом 10 хвилин. До розчину додають розчин трет-бутилового ефіру 3-(4-(піридин-3З-іл)бензоїламіно)пропіонової кислоти (1,65г; бБммоль) у ТГФ/ОМРИ (бмл, 1,1). По закінченні 4; додання реакційну суміш нагрівають до -407С протягом 15 хвилин. До розчину додають розчин броміду (2,13Г; 5,Зммоль) у ТГФ (10мл). Реакційну суміш перемішують протягом 20 хвилин, потім додають НСЇІ (5мл, 1М). Суміш розбавляють етилацетатом, промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над Мо5О, і концентрують.
Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елююючи 8095 етилацетатом у гексанах) з одержанням
Ф! 3,03г названої у заголовку сполуки у вигляді піни. "Н ЯМР (СОСІ»з) 5: 1,40 (с, 9Н), 2,81 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,06 (м, 71Н), 3,47 (с, ЗН), 3,54 (м, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,91 (м, 2Н), 7,40 (м, о 1Н), 7,47 (М, 2Н), 7,66 (д, У-8Гц, 2Н), 7,89 (м, 2Н), 8,64 (ш.д, 1Н), 8,88 (ш.с, 1Н). М5 т/г 647 (МАН).
С. Метиловий ефір 2- (5-йод-2-гідроксибензил) -3- (4- (піридин-3- іл) бензоїламіно) пропіонової кислоти 60 До розчину трет-бутилового ефіру 2-(5-йод-2-(2-метоксіетоксиметокси)бензил)-3-(4-(піридин-3-іл)бензоїламіно)пропіонової кислоти (3,03Г; 4,69ммоль) у СНьЬСІ» (25мл) додають ТЕА (мл). Отриманий розчин перемішують протягом 19 годин, потім концентрують приблизно до половини первісного обсягу. До розчину додають толуол (20мл). Розчин концентрують під пониженим тиском. Залишок розчиняють у ТГФ (20мл) і охолоджують до -102С. До розчину бо додають МаОМе (2,Змл, 25956 за вагою у МеонН). Після перемішування протягом 10 хвилин реакційну суміш доводять до рН б соляною кислотою (1М). Суміш розбавляють етилацетатом, промивають водою, насиченим розчином солі, сушать над Маоа5О) та концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елююючи 8095 етилацетатом у гексанах) з одержанням 2,13г названої в заголовку сполуки. "Н ЯМР (СОСІ») 8: 3,01 (м, ЗН), 3,68 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 6,67 (д, 9У-8ГЦ, 1Н), 7,39 (м, ЗН), 7,48 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,85 (м,
ЗН), 8,6 (дд, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 9,40 (ш.с, 1Н). М5 т/2 517 (М.Н).
О. Метиловий ефір 2-(5-ціано-2-гідроксибензил)- 3- (4- (піридин-3-іл)бензоїламіно)пропіонової кислоти
До суміші метилового ефіру 2-(5-йод-2-гідроксибензил)-3-(4-(піридин-3-іл)бензоїламіно)пропіонової кислоти (2.1г; 4,07ммоль) (РАзР)Ра (46бОмг; О,4ммоль) і 2пСМе» (1,42г; 12,2ммоль) додають ДМФ (20мл). Отриману суміш 70 дегазують і насичують аргоном, потім приміщують на масляну баню з температурою, що підтримується на рівні 7376. Реакційну суміш перемішують при цій температурі протягом 90 хвилин, потім охолоджують, розбавляють етилацетатом і промивають водою. Водну фракцію екстрагують сумішшю етилацетат:СНоСіІ» (4:1, ЗХ).
Об'єднаний органічний екстракт сушать над Мо5зО); і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елююючи 9095 етилацетатом в СНоСі»о) з одержанням 1,53г названої в заголовку 75 сполуки. "Н ЯМР (СОСІз) 8: 3,03 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 3,68 (м, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 6,93 (д, 9У-8Гц, 1Н), 7,39 (м, ЗН), 7,50 (д, У-8Гц, 2Н), 7,95 (м, ЗН), 8,6 (дд, 1Н), 8,71 (д, 1Н). М5 т/2 416 (МН).
Е. Метиловий ефір 2 -(5-карбамімідоїл-2-гідроксибензил)-3-(4-(піридин-3-іл)бензоїламіно)пропіонової кислоти
Метиловий ефір 2-(5-ціано-2-гідроксибензил)-3 -(4-(піридин-3 -іл)бензоіламіно)пропіонової кислоти (623мг; 1,5ммоль) розчиняють у насиченому розчині НОСІ в метанолі (15мл). Розчин перемішують протягом 5 годин, потім концентрують під пониженим тиском. Залишок збирають в насичений розчин МНу в Меон (10мл) і перемішують протягом 18 годин, потім концентрують під пониженим тиском. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (елююючи 195 ЕБМ/1095 ЕЮАс в СНоСІ») з одержанням 34Змг названої у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. ІН ЯМР (СбО300, ЗООМГцЦ) 5: 2,88 (м, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,67 (с,
ЗН), 3,68 (м, 1Н), 6,68 (д, У-8ГЦ, 1Н), 7,50 (м, ЗН), 7,78 (д, У-8Гц, 2Н), 8,0 (д, 9У-8ГцЦ, 2Н), 8,14 (м, 1Н), сч 7295 8,55(Д, 1Н), 8,86 (ш.с, 1Н). М5 т/2 433 (М'нН). о
Приклад 342
Сполука 342
Метиловий ефір 2 (кО- (3-карбамімідоїл-б-гідроксибензил) -3 (кО-
І4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензоїламіно|масляної кислоти ї-о о « на мес.
М. Ф ям я в - о (Се) м Мне: «о ; ЧИ у / Я й он «
За допомогою методів, що їх описано вище, одержують метиловий ефір 40. 2(г)-(3-карбамімідоїл-б-гідроксибензил)-3(К)-І(4-(6б-оксо-1,6-дигідропіридин-3 -іл)бензоїламіно|масляної кислоти. в) с Сполуки, молекули яких описано тут, інгібують згортання крові завдяки їх здатності інгібувати "» передостанній фермент у каскаді коагулювання, фактор Ха, а не тромбін. Інгібується як вільний фактор Ха, так " і фактор Ха у складі протромбіназного комплексу (фактор Ха, фактор Ма, кальцій і фосфоліпід). Інгібування фактора Ха відбувається за допомогою прямого утворення комплексу між інгібітором та ферментом і тому не залежить від кофактора антитромбіну ПІ плазми. Ефективне пригнічення фактора Ха досягається шляхом
Ме, введення сполук чи шляхом орального прийому, або шляхом безперервного внутрішньовенного вливання, б внутрішньовенного введення болюса, або будь-яким іншим парентеральним шляхом введення, при якому досягається бажаний ефект запобігання утворенню тромбіну з протромбіну, що спричинюється фактором Ха. і Терапія антикоагулянтами показана для лікування і профілактики ряду патологічних станів, пов'язаних з ї» 20 тромботичними станами як венозних, так і артеріальних судин. В артеріальній системі аномальне тромбоутворення передусім асоціюється з артеріями коронарної, церебральної та периферійної судинної м. системи. Захворювання, пов'язані з тромботичною оклюзією цих судин, головним чином включають гострий інфаркт міокарда (ГІМ), нестабільну стенокардію, тромбоемболію, гостре закупорення судини, пов'язане з терапією тромболітиками і черезшкірною транслюмінальною коронарною ангіопластикою (РТСА), транзиторними 22 ішемічними нападами, ударом (інсульт), переміжною кульгавістю та обхідним шунтуванням коронарних (САВС)
Ф! чи периферійних артерій. Хронічна терапія антикоагулянтами може бути також сприятливою при профілактиці звуження просвіту судин (рестеноза), що часто має місце після РТСА і САВО, та при підтриманні відкритого о доступу до судини у пацієнтів при довгостроковому гемодіалізі. Що стосується венозної системи, патологічне тромбоутворення часто відбувається у венах нижніх кінцівок після хірургічного втручання в черевній порожнині 60 на колінному суглобі та стегні (тромбоз глибоких вен, ЮМТ). МТ, крім того, робить хворого схильним до високого ступеню ризику легеневої тромбоемболії. Системна дисемінована внутрішньо-судинна коагулопатія (ОТО) часто трапляється в обох судинних системах при септичному шоку, деяких вірусних інфекціях і раку.
Даний стан характеризується швидкою витратою факторів коагулювання і їх інгібіторів у плазмі, що веде до утворення загрозливих для життя рівнів тромбіну в мережі мікросудин деяких систем органів. Показання, що бо обговорюються вище, включають деякі, але не всі, з можливих клінічних ситуацій, коли виправданою є анти-коагулянтна терапія. Досвідчені фахівці у цій галузі добре поінформовані про обставини, що вимагають або термінової, або хронічної профілактичної антикоагулянтної терапії.
Дані сполуки можуть використовуватися окремо або в поєднанні з іншими діагностичними, антикоагулянтними, антитромбоцитарними і фібринолітичними агентами. Наприклад, додаткове введення інгібіторів фактора Ха з стандартним гепарином, гепарином з низькою молекулярною вагою, прямими інгібіторами тромбіну (тобто гірудин), аспіріном, антагоністами фібриногенових рецепторів, стрептокіназою, урокіназою та/або активатором тканинного плазміногену може давати в результаті більш високу антитромботичну або тромболітичну активність чи ефективність. Описані тут сполуки можуть вводитись для лікування тромботичних ускладнень у ряду тварин, таких як примати, включаючи людей, вівці, коні, велика /о рогата худоба, свині, собаки, щури і миші. Інгібування фактора Ха є корисним не лише при антикоагулянтній терапії у індивідуумів з тромботичними станами, але корисним в усіх випадках, коли необхідно інгібування коагулювання крові для запобігання згортанню суцільної крові, що зберігається, і для запобігання згортанню в інших біологічних зразках, призначених для тестування чи зберігання. Таким чином, будь-який інгібітор фактора
Ха може додаватися або приводитися у контакт з будь-яким середовищем, що містить фактор Ха, або в якому 7/5 його наявність припускається, і в якому бажаним є пригнічення коагулювання крові.
На додаток до їх використання при антикоагулянтній терапії інгібітори фактора Ха можуть знайти застосування при лікуванні або профілактиці інших захворювань, при яких, як розуміється, утворення тромбіну відіграє патологічну роль. Наприклад, тромбін, як припускають, сприяє захворюваності і смертності при таких хронічних і дегенеративних захворюваннях, як артрит, рак, атеросклероз і хвороба Альцгеймера, через його
Здатність регулювати життєдіяльність багатьох різних типів клітин шляхом специфічного розщеплення і активації тромбінових рецепторів поверхні клітин. Інгібування фактора Ха, як видно, ефективно блокує утворення тромбіну і тому нейтралізує будь-які патологічні ефекти тромбіну на різні типи клітин.
Відповідно, винахід надає спосіб інгібування (пригнічення) фактора Ха, який включає контактування кількості сполуки формули І, що пригнічує фактор Ха, з композицією, яка містить фактор Ха. Згідно з сч о додатковою ознакою, винахід надає спосіб пригнічення утворення тромбіну, який включає контактування кількості сполуки формули І, що пригнічує фактор Ха з композицією, що містить фактор Ха. і)
Згідно з наступною ознакою винаходу надається спосіб лікування пацієнта, людини або тварини, який страждає на патологічний стан, або є схильним до стану, що може бути полегшеним шляхом введення інгібітора фактора Ха, наприклад, стани, описані тут раніше, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки Ге зо формули І або композиції, яка містить сполуку формули І. Термін "ефективна кількість" означає кількість сполуки даного винаходу, що є ефективною для інгібування фактора Ха і, таким чином, яка дає бажаний « терапевтичний ефект. со
Цей винахід також включає до свого обсягу фармацевтичні лікарські форми, що містять, принаймні, одну з сполук формули І у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм або покриттям. ісе)
На практиці сполуки даного винаходу можна в основному вводити парентерально, внутрішньовенно, (3 підшкірно, внутрішньом'язово, в ободову кишку, назально, внутрішньочеревно, ректально або перорально.
Продукти відповідно до цього винаходу можуть бути представлені в формах, які надають можливість введення найбільш підхожим шляхом, і даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять, принаймні, один продукт відповідно до винаходу, які придатні для застосування на людях чи у ветеринарії. Дані «
Композиції можна одержати за звичайними методами з використанням одного чи більше фармацевтично в с прийнятних ад'ювантів чи ексципієнтів (наповнювачів або основ). Ад'юванти включають, серед інших, розріджувачі, стерильне водне середовище і різні нетоксичні органічні розчинники. Композиції можуть бути ;» представлені у формі таблеток, пілюль, гранул, порошків, водних розчинів чи суспензій, ін'єкційних розчинів, еліксирів або сиропів і можуть містити один чи більше агентів, вибраних з групи, яка складається з підсолоджувачів, речовин, які корегують смак і запах, речовин, що забарвлюють, або стабілізаторів, для
Ге» одержання фармацевтично прийнятних препаратів. Вибір носія і вмісту активної речовини в носії як правило визначається згідно з розчинністю і хімічними властивостями продукту, конкретного способу введення і умов, що
Ме, їх повинні дотримуватися у фармацевтичній практиці. Наприклад, для виготовлення таблеток можуть 2) використовуватися наповнювачі, такі як лактоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, дикальцій фосфат, і дезинтегрувальні речовини, такі як крохмаль, альгінові кислоти і деякі комплексні силікати у поєднанні з о змащувальними речовинами, такими як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк. Для одержання капсул
Ф здебільшого використовують лактозу і поліетиленгліколи з високою молекулярною вагою. Коли використовуються водні суспензії, вони можуть містити емульгувальні агенти, що полегшують суспендування.
Також можуть використовуватись розріджувачі, такі як сахароза, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, дв Гліцерин і хлороформ, або їх суміші.
Для парентерального введення використовуються емульсії, суспензії або розчини продуктів відповідно до (Ф, винаходу в рослинному маслі, наприклад, кунжутному маслі, арахісовому маслі або оливковому маслі, або ка розчини у водно-органічних розчинниках, таких як вода і пропіленгліколь, органічні складні ефіри, що ін'єкуються, такі як етилолеат, а також стерильні водні розчини фармацевтично прийнятних солей. Розчини бо болей продуктів відповідно до винаходу особливо підходять для введення шляхом внутрішньом'язових або підшкірних ін'єкцій. Водні розчини, включаючи також розчини солей у чистій дистильованій воді, можуть використовуватися для внутрішньовенного введення за умови, що відповідно регулюється їх рН і що вони відповідно буферуються та робляться ізотонічними за допомогою достатньої кількості глюкози чи хлориду натрію, і вони стерилізуються шляхом нагрівання, опромінення або мікрофільтрування. 65 Підхожі композиції, що містять сполуки винаходу, можуть готуватись за допомогою звичайних засобів.
Наприклад, сполуки винаходу можуть розчинятися або суспендуватись у відповідному носії для використання в розпилювачі чи суспензії, або розчині для аерозолю, або можуть абсорбуватися чи адсорбуватись на відповідному твердому носії для використання в інгаляторі з сухим порошком.
Тверді композиції для ректального введення включають супозиторії, що їх сформували за відомими методами, і які містять, принаймні, одну сполуку формули І.
Процентний вміст активного інгредієнта у композиціях винаходу може змінюватись, причому необхідно, щоб він становив таку частину, щоб одержувалося підхоже дозування. Очевидно, що приблизно одночасно може вводитися кілька дозованих лікарських форм. Доза, що застосовується, визначається лікарем і залежить від бажаного терапевтичного ефекту, шляху введення, тривалості лікування і стану пацієнта. Дози для дорослих як /о правило дорівнюють приблизно від 0,01 до 100, більш прийнятно приблизно від 0,01 до 1Омг/кг ваги тіла на добу для введення шляхом інгаляції, приблизно від 0,01 до 100, більш прийнятно 0,1-70, особливо 0,5-1Омг/кг ваги тіла на добу для перорального прийому, і приблизно від 0,01 до 50, більш прийнятно 0,01-10мг/кг ваги тіла на добу для внутрішньовенного введення. У кожному конкретному випадку дози будуть визначатися згідно з факторами, характерними для суб'єкту, якому необхідне лікування, такими як вік, вага, загальний стан здоров'я /5 та інші характеристики, що можуть впливати на ефективність медичного продукту.
Продукти відповідно до винаходу можуть вводитися так часто, як це необхідно для одержання бажаного терапевтичного ефекту. Деякі пацієнти можуть швидко реагувати на більш високі чи більш низькі дози, а можна виявити адекватним підтримання значно більш слабких доз. Для інших пацієнтів може бути необхідним більш тривале лікування з частотою введення 1-4 разів на добу згідно з фізіологічними потребами кожного конкретного 2о пацієнта. Як правило, активний продукт можна приймати перорально 1-4 разів на добу. Саме собою зрозуміло, що для інших пацієнтів треба буде прописувати не більш одного чи двох введень на добу.
Сполуки даного винаходу можуть готуватись у вигляді лікарських форм для використання в поєднанні з іншими терапевтичними агентами, або в поєднанні із застосуванням терапевтичних методик для спрямування на фармакологічні умови, які можуть бути покращені шляхом застосування сполуки формули І, яку описано тут. сч
Сполуки даного винаходу можуть використовуватися в поєднанні з будь-яким антикоагулянтом, антитромбоцитним, антитромботичним або фібринолітичним агентом. Часто пацієнтам проводять супутню і) терапію перед різними процедурами із втручанням в організм, під час їх і після них за допомогою агентів даних класів, щоб безпечно виконати процедуру втручання, або щоб відвернути шкідливі ефекти тромбоутворення.
Деякі приклади класів агентів, які відомі як антикоагулянти, антитромбоцитарні, антитромботичні чи Ге зо фібринолітичні агенти, включають будь-які лікарські форми з гепарином, гепаринами з низькою молекулярною вагою, пентасахаридами, антагоністами фібриногенових рецепторів, інгібіторами тромбіну, інгібіторами фактора -
Ха або інгібіторами фактора МПа. со
Сполуки даного винаходу можуть використовуватися в поєднанні з будь-яким антигіпертензивним засобом або засобом, що регулює холестерин чи ліпідний обмін, або паралельно при лікуванні рестенозу, атеросклерозу ісе)
Зв ЧИ високого тиску крові. Деякі приклади засобів, корисних у поєднанні з сполукою відповідно до винаходу при «о лікуванні високого кров'яного тиску, включають сполуки таких класів: бета-блокатори, інгібітори АСЕ, антагоністи кальцієвих каналів і антагоністи альфа-рецепторів. Деякі приклади засобів, корисних у поєднанні з сполукою відповідно до винаходу при лікуванні пацієнтів з підвищеним рівнем холестерину або порушенням регуляції рівня ліпідів, включають сполуки, що відомі як інгібітори НМОСОА редуктази, сполуки класу фібратів. «
Зрозуміло, що даний винахід включає поєднання сполук даного винаходу з одним чи більше з терапевтичних пл») с агентів зазначених вище класів.
Сполуки, що входять до обсягу даного винаходу, виявляють помітну фармакологічну активність згідно з ;» тестами, описаним в літературі і нижче, результати яких, як вважають, корелюють з фармакологічною активністю у людей та інших ссавців.
Ферментні аналізи:
Ге» Здатність сполук даного винаходу діяти як інгібітори фактора Ха, тромбіну, трипсину, активатору тканинного плазміногену (ЕРА), активатору урокіназного плазміногену (ц-РА), плазміну та активованого
Ме, протеїну С оцінюється шляхом визначення концентрації інгібітора, що веде до 5095 втрати активності ферменту 2) (ІСво) при використанні очищених ферментів.
Усі ферментні аналізи проводяться при кімнатній температурі в 96 - коміркових мікротитрувальних платах з ве використанням кінцевої концентрації ферменту, яка дорівнює НМ. Концентрації фактора Ха і тромбіну
Ф визначають шляхом титрування активного сайта, і концентрації всіх інших ферментів грунтуються на концентрації протеїну, що поставляється виробником. Сполуки відповідно до винаходу розчиняють у ДМСО, розбавляють відповідними буферами і аналізують при максимальній кінцевій концентрації ДМСО, що дорівнює дво 1,2570. В комірки, що містять буфер і фермент та які заздалегідь урівноважені протягом 5-30 хвилин, додають ряд розведень сполуки. Ферментативні реакції ініціюються доданням субстрату, і колір, що розвинувся внаслідок
Ф) гідролізу пептид-пара-нітроанілідних субстратів, безперервно контролюється протягом 5 хвилин при 405нм на ка зчитувальному пристрої для мікроплат Мтах (Моїесшаг ЮОемісев). За цих умов при всіх аналізах утилізується менше 1095 субстрату. Для розрахування кількості інгібітора, що веде до 5095 зниження контрольної швидкості бо ЧІСво) використовуються зміряні початкові швидкості. Потім визначають уявні значення Кі за рівнянням
Ченг-Прусофф (ІСво-КІ 4(5)УКті), припускаючи кінетики конкурентного пригнічення.
Для оцінки активності сполук відповідно до винаходу можна застосувати додаткове дослідження іп мйго у нормальній плазмі крові людини. Активований частковий тромбопластиновий час є дослідженням утворення зсідка на основі плазми, що залежить від регенерації іп зйи фактора Ха, його включення до протромбіназного 65 Комплексу і подальшої генерації тромбіну та фібрину, що врешті-решт дає утворення зсідка як кінцеву точку аналізу. Цей аналіз зараз використовується в клініці для контролю дії ех мімо антикоагулянтних ліків, що звичайно використовуються, гепарину, а також антитромбінових препаратів прямої дії, які проходять клінічну оцінку. Тому активність у даному аналізі іп міго вважається сурогатним маркером антикоагулянтної активності іп мімо.
Аналіз утворення зсідка в плазмі людини
Активований частковий тромбопластиновий час утворення зсідка визначають дублікатно на приладі МА
ЕІесіга 800. Об'єднану нормальну плазму людини (Сеогоде Кіпод Віотеадаісаї) об'ємом 100мкл додають у кювету, що містить 100мкл розчину сполуки відповідно до винаходу в Трис/Масі буфері (рН 7,5), і приміщують в прилад.
Після З-хвилинного періоду підігрівання прилад автоматично додає 100мкл активованого цефалопластинового /о реагенту (Асііп, Оаде) з подальшим доданням 100мкл 0,035М Сасі», для ініціювання реакції утворення зсідка.
Утворення зсідка визначається спектрофотометрично і вимірюється в секундах. Активність сполуки визначається кількісно як концентрація, необхідна для подвоєння контрольного часу утворення зсідка, що його виміряно з плазмою людини за відсутності сполуки відповідно до винаходу.
Сполуки відповідно до винаходу можна також оцінити на їх антитромботичну ефективність іп мімо на двох 7/5 Чілком встановлених експериментальних моделях гострого судинного тромбозу у тварин. Модель тромбозу яремної вени у кролика і тромбозу сонної артерії у щура використовують для демонстрації антитромботичної активності цих сполук на різних прикладах моделей на тваринах тромбозу вен і артерій людини, відповідно.
Експериментальна модель тромбозу вен іп мімо на кроликах
Ця модель є добре охарактеризованою моделлю тромбозу вен при великій кількості фібрину, і показано, що 2о вона чутлива до деяких антикоагулянтних лікарських препаратів, включаючи гепарин (Апійпготроїїс ЕпПесі ої
Кесотрбіпапі Тгипсаїед Тізвцие Расіог Раїйпжау Іппірйог (ТЕРРІ 1-161) іп Ехрегітепіаї Мепоиз Тпиготрбровів - а
Сотрагізоп м/йй ом Моїіесшаг МУеідні Нерагіп, У. Ноїівїі, В. Ііпабіаад, ОО. Вегодмівї, 0. Могагапод, Р.В.
Овіегдаага, 9У.0.Ї. Рефегзеп, С. Мівівеп апа О. Недпег. Тиготровів апа Наетозіавів, 21/ 214-219 (1994). Мета використання даної моделі полягає в оцінці здатності сполук запобігати утворенню тромбів (зсідків) іп мімо, сч г що генеруються іп мімо в місцях пошкодження, і частковому стазу в яремній вені.
Самців і самиць новозеландських білих кроликів вагою 1,5-2,0кг анестезують ЗБмг/кг кетаміну і Бмг/кг і) ксилазину в об'ємі Імл/кг (в.м.). У праву яремну вену вставляють канюлю для вливання анестетика (кетамін/ксилазин 17/2,5мг/кг/год при швидкості приблизно 0,5мл/год) і введення випробуваних речовин. У праву сонну артерію вставляють канюлю для реєстрації артеріального тиску крові і відбору зразків крові. Температуру Ге зо тіла підтримують на рівні 39"С за допомогою ЗАУМАК Т-РОМР. Ліву зовнішню яремну вену ізолюють і все бокові гілочки вздовж відкритих (експонованих) 2-3 см судини перев'язують. У внутрішню яремну вену вставляють - канюлю безпосередньо над біфуркацією загальної яремной вени, і кінчик канюли вводять проксимально у с загальну яремну вену. Сегмент в їсм вени ізолюють за допомогою нетравматичних судинних зажискачів, а відносний стеноз утворюється шляхом зав'язування лігатури навколо вени за допомогою голки 180 ісе) з5 безпосередньо нижче найбільш дистального затискача. Це створює ділянку зниженого потоку і часткового стазу (у в місці пошкодження. Ізольований сегмент обережно прополаскують фізіологічним розчином 2-3 рази через канюлю у внутрішній яремній вені. Після цього ізольований сегмент заповнюють 0О,бмл 0,595 ефіру поліоксіетилену (МУ-1) протягом 5 хвилин. М/-1 є детергентом, який руйнує вистильний шар ендотелі-альних клітин сегменту, створюючи таким чином тромбогенну поверхню для ініціювання утворення тромбу. Через 5 «
Хвилин М/-1 вилучають з сегменту і сегмент знову обережно прополаскують фізиологічним розчином 2-3 рази. пт») с Судинні затискачі потім вилучають, відновлюючи кровотік через цю частину судини. Зсідку дають можливість . утворитися і рости протягом ЗО хвилин, після чого вену розрізають нижче стенозної лігатури і досліджують на и?» кровотік (відсутність кровотоку реєструється як повна оклюзія). Потім на весь ізольований сегмент вени накладають лігатуру і утворений зсідок вилучають і зважують (волога вага). Вплив випробуваних речовин на
Кінцеву вагу зсідка використовується як первинний кінцевий результат. Тварин підтримують протягом ще
Ге» тридцяти хвилин для одержання кінцевого фармакодинамічного вимірювання антикоагулянтної дії. Введення ліків починають за 15 хвилин до пошкодження судини МУ-1 і продовжують протягом періоду утворення і
Ме, визрівання зсідка. Для оцінки гемостатичних параметрів одержують три зразки крові (по Змл): один 2) безпосередньо перед введенням МУ-1; другий через 30 хвилин після вилучення судинних затискачів і третій у
Кінці експерименту. Антитромботичну ефективність виражають у вигляді зниження кінцевої ваги зсідка в о препаратах, оброблених сполукою відповідно до винаходу у порівнянні з контрольними тваринами, яким
Ф вводили носій.
Експериментальна модель тромбозу артерій іп мімо на щурах
Антитромботичну активність інгібіторів фактора Ха щодо тромбозу артерій при великій кількості тромбоцитів дв Можна оцінити при використанні добре охарактеризованої моделі тромбозу сонної артерії, викликаного Ресі», У щурів (Зирегіог Асіїмйу ої а Тпготрохапе Кесеріог Апіадопізї аз Сотрагедй м/йй Аврігіп іп Каї Моадеїв ої (Ф) Апегіаї апа Мепоиз Тпготбровів, МУ,А. 5спутаспег, С.І. Негап, Т.Е. 5(еіпраспег, 5. Моиввеї апа М./. Одіе(гее. ка У9оигпаі ої Сагаїомазсціаг РПаптасоїоду, 22, 526-533 (1993); Каї Моде!ї ої Агпегіаї Тиготровів Іпаисей Бу
Реїтіс СпПіогіде, К.О. Ки, В.М/. Маїп, апа с.Е. ЗапдизКу. Тиготровіз Кезеагсі, 60, 269-280 (1990); Те во ЕПесі ої Тиготбіп Іппірбйоп іп а Каї Апегіаї Тиготровзіз Модеї. К.). Вгоегета, Ї.МУ. Киїспег апа ЕЕ.
Нетіпдег. Тпготровів Кезеагсп 64, 405-412 (1991). Ця модель широко використовується для оцінки антитромботичної! дії різних речовин, включаючи гепарин і інгібітори тромбіну прямої дії.
Щурів Зргадоие ЮаумЛеу вагою 375-450г анестезують пентобарбіталом натрію (5Омг/кг, в.п.). По досягненні прийнятного рівня анестезії вентральну поверхню шиї виголяють і готують для асептичної хірургії. Під'єднують 65 електроди для зняття електрокардіограми і Іва ІЇ контролюють протягом всього експерименту. У праву стегенну вену і артерію вставляють канюлю з катетером РЕ-50 для введення сполуки відповідно до винаходу і для одержання зразків крові та контролю тиску крові, відповідно. Роблять розріз по серединній лінії на вентральній поверхні шиї. Відкривають трахею та інтубують за допомогою катетера РЕ-240 для забезпечення розкритого стану дихальних шляхів. Праву сонну артерію ізолюють і навколо судини приміщують дві шовкові до НИТКИ 4-0, щоб полегшити інструментальний доступ. Електромагнітний датчик потоку (з просвітом 0,95-1,0мм) приміщують навколо судини для вимірювання кровотоку. Дистально до датчику під судину приміщують смужку параплівки (рагайт) 4х4мм для ізоляції її від навколишнього м'язового ложа. Після того як зроблено вимірювання вихідного потоку, смужку фільтрувального паперу 2х5мм, заздалегідь просочену 3595 Ресі », приміщують зверху судини нижче за потоком крові від датчика на десять хвилин і потім вилучають. Вважається, /у/0 що БесСі» дифундує у підлеглий сегмент артерії і спричинює дезендотелізацію, що веде до гострого тромбоутворення. Після накладення просоченого БеСі о фільтрувального паперу контролюють тиск крові, кровотік в сонній артерії і серцебиття протягом періоду спостереження в 60 хвилин. Після оклюзії судини (що визначається як досягнення нульового кровотоку) або Через 60 хвилин після накладення фільтрувального паперу, якщо прохідність зберігається, артерію перев'язують проксимально і дистально відносно до зони /5 пошкодження, і судину вирізають. Тромб вилучають і одразу ж зважують та реєструють як первинний результат дослідження.
Після хірургічного інструментального втручання відбирають контрольний зразок крові (В1). Всі зразки крові відбирають Через артеріальний катетер і змішують з цитратом натрію для запобігання згортанню. Після відбору кожного зразка крові катетер промивають О,5мл 0,995 фізіологічного розчину. Сполуку відповідно до винаходу
Вводять внутрішньовенно (в.в.), починаючи за п'ять хвилин до застосування ГРесі». Час між застосуванням Ресі» і моментом, коли кровотік сягає нульового значення, реєструється як час до оклюзії (те (о оссіивіп - ТО).
Для судин, які не закупорюються через 60 хвилин, ТТО приписується значення 60 хвилин. Через п'ять хвилин після застосування РБесСі 5 відбирають другий зразок крові (82). Через 10 хвилин експозиції з Ресі» фільтрувальний папір вилучають з судини і стан тварини контролюють протягом решти експерименту. По с об досягненні нульового кровотоку відбирають третій зразок крові (В3) і зсідок вилучають та зважують.
Вимірювання звичайного часу кровотечі здійснюють на подушечці пальця передньої кінцівки одночасно з і) одержанням зразків крові. Характеристики (профілі) ксагулювання, які складаються з активованого часткового тромбопластинового часу (АРТТ) і протромбінового часу (РТ) визначають на всіх зразках крові. В деяких випадках сполуку відповідно до винаходу можна вводити перорально. Щурів утримують руками, застосовуючи (й зо стандартні способи, і сполуки вводять за допомогою шлункового зонда, використовуючи вигнуту голку 18 розміру для введення дози (об'єму, що дорівнює Ббмл/кг). Через 15, хвилин після введення дози у шлунок тварин - анестезують і діють, як описано вище. Потім виконують експерименти за описаною вище методикою. со
Як приклад, сполука 184 дає значення Кі, які дорівнюють 27,ОНМ, 1,72мкМ і 2,71мкМ, в аналізах з фактором
Ха, трипсином і тромбіном, відповідно. Сполука 45 дає значення Кі, які дорівнюють 94,ОнНМ, 129НМ і 477нМ, в ре) аналізах з фактором Ха, трипсином і тромбіном, відповідно. Сполука 167 дає значення Кі, які дорівнюють «о 19,ОнНМ, 46НнМ і 1,228мкМ в аналізах З фактором Ха, трипсином і тромбіном, відповідно.
Даний винахід можна втілити в інших конкретних формах, не виходячи за рамки його суті або його істотних ознак. « с 70

Claims (61)

  1. Формула винаходу 8 :з» 1. Сполука формули: Ба З и (), КЕ, е Ф Нам - МееСОве (22) а (95) де ї 50 тТВ-5 - - являє собою одинарний чи подвійний зв'язок; Я») Ка являє собою водень, гідрокси або аміно;
    Ку та Ко являють собою водень або, взяті разом, являють собою -МКо;
    Ез являє собою водень, -СОоКв, -«С(О)Кв, -«СОМЕ»Р, -«СНЬОК» або -СНЬЗК»;
    Ку являє собою водень, алкіл, О-алкіл чи тіогетероцикліл, або групу формули:
    А або ;
    (Ф) 4 у.
    ТАК о п В
    60 Ко являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероцикленіл, сконденсований арилциклоалкіл, сконденсований гетероарилциклоалкіл, сконденсований арилциклоалкеніл, сконденсований гетероарилциклоалкеніл, сконденсований арилгетероцикліл, сконденсований гетероарилгетероцикліл, сконденсований арилгетероцикленіл, сконденсований гетероарилгетероцикленіл, арил, сконденсований циклоалкеніларил, сконденсований циклоалкіларил, сконденсований гетероцикліларил,
    бо сконденсований гетероцикленіларил, гетероарил, сконденсований циклоалкілгетероарил, сконденсований циклоалкенілгетероарил, сконденсований гетероцикленілгетероарил, сконденсований гетероциклілгетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, аралкеніл, гетероаралкеніл, аралкініл або гетероаралкініл; Ке являє собою водень або нижчий алкіл; КУ являє собою водень, нижчий алкіл, Аг(нижчий алкіл), нижчий ацил, ароїл або гетероароїл; Ка являє собою водень або нижчий алкіл; Ко являє собою водень, К1002С-, К100-, НО-, ціано, К1оСО- , НСО-, нижчий алкіл, нітро або У1аугам-; Ко являє собою алкіл, аралкіл або гетероаралкіл; Уа і уг2а являють собою незалежно водень або алкіл; 70 А та В являють собою водень або, взяті разом, є зв'язком; ОС являє собою В7О- чи В75-, або У'У2М-; У їх? являють собою незалежно водень, алкіл, арил чи аралкіл, або один з У17їм2 являє собою ацил чи ароїл, а інший з 112 являє собою водень, алкіл, арил або аралкіл; Аг являє собою арил чи гетероарил; і п дорівнює 0, 1 чи 2; або її фармацевтично прийнятні солі, сольват чи проліки.
  2. 2. Сполука за п.1,де ---- є одинарним зв'язком, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  3. 3. Сполука за п. 1,де ---- є подвійним зв'язком, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  4. 4. Сполука за п. 1, де Ка. являє собою водень, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  5. 5. Сполука за п. 1, де Ка являє собою гідрокси або аміно; ще більш прийнятно гідрокси, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  6. 6. Сполука за п. 1, де Ку та К», взяті разом, являють собою -МК о, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. с
  7. 7. Сполука за п. 1, де К. і К», взяті разом, являють собою -МН, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. і9)
  8. 8. Сполука за п. 1, де Кз є воднем, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  9. 9. Сполука за п. 1, де Кз являє собою -СО Кб, -С(О)Кв, -СНЬОК; або -СНЬЗК», або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. (Те)
  10. 10. Сполука за п. 1, де Кз являє собою -СО Кб, -«СНЬОКУ або -СНоЗК», або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. в
  11. 11. Сполука за п. 1, де Кз являє собою -СО2Рв або -СНоОК», або її фармацевтично прийнятна сіль сольват с чи проліки.
  12. 12. Сполука за п. 1, де Кз являє собою -СО2Р5 і Ко є нижчим алкілом, або її фармацевтично прийнятна сіль, о сольват чи проліки. Ге)
  13. 13. Сполука за п. 1, де Кз являє собою -СН 20ОК; або -СНЬЗК; і К; є воднем або нижчим алкілом, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  14. 14. Сполука за п. 1, де Ку. являє собою водень, алкіл чи О-алкіл, або групу формули: « А , А ші с п » їй Щи або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  15. 15. Сполука за п. 1, де Ку; являє собою нижчий алкіл або групу формули: А , Ф Аг (22) п (95) В , , . . , , де А і В являють собою водень, а п дорівнює 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. ї-
  16. 16. Сполука за п. 1, де Ку. являє собою О-алкіл, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. Ф
  17. 17. Сполука за п. 1, де К.; являє собою К/О(нижчий алкіл)-, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  18. 18. Сполука за п. 1, де Ку. являє собою тіогетероцикліл, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  19. 19. Сполука за п. 1, де Ко являє собою алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероцикленіл,
    (Ф. сконденсований арилциклоалкіл, сконденсований гетероарилциклоалкіл, сконденсований арилциклоалкеніл, г сконденсований гетероарилциклоалкеніл, сконденсований арилгетероцикліл, сконденсований гетероарилгетероцикліл, сконденсований арилгетероцикленіл, сконденсований гетероарилгетероцикленіл, во сконденсований циклоалкеніларил, сконденсований циклоалкіларил, сконденсований гетероцикліларил, сконденсований гетероцикленіларил, сконденсований циклоалкілгетероарил, сконденсований циклоалкенілгетероарил, сконденсований гетероцикленілгетероарил, сконденсований гетероциклілгетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, аралкеніл, гетероаралкеніл, аралкініл або гетероаралкініл; ще більш прийнятно, сконденсований циклоалкеніларил, сконденсований циклоалкіларил, сконденсований гетероцикліларил, бе сконденсований гетероцикленіларил, сконденсований циклоалкілгетероарил, сконденсований циклоалкенілгетероарил, сконденсований гетероцикленілгетероарил або сконденсований гетероциклілгетероарил, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  20. 20. Сполука за п. 1, де К;о являє собою циклоалкіл, гетероцикліл, аралкіл або аралкініл, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  21. 21. Сполука за п. 1, де К5 являє собою арил або гетероарил, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  22. 22. Сполука за п. 1, де К5 являє собою феніл, нафтил або гетероарил, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  23. 23. Сполука за п. 1, де К5 являє собою фенілзаміщений феніл, гетероарилзаміщений феніл, фенілзаміщений /о Гетероарил або необов'язково гетероарилзаміщений гетероарил, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  24. 24. Сполука за п. 1, де К; являє собою нижчий алкіл, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  25. 25. Сполука за п. 1, де СО) являє собою К7О-, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  26. 26. Сполука за п. 1, де К; являє собою водень чи нижчий алкіл, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  27. 27. Сполука за п. 1, де К7 являє собою Аг(нижчий алкіл) чи гетероароїл, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  28. 28. Сполука за п. 1, де Ка являє собою водень, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  29. 29. Сполука за п. 1, де Ко являє собою водень, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  30. 30. Сполука за п. 1, де А, В, Ка і Ко являють собою водень, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  31. 31. Сполука за п. 1, де Ко являє собою нижчий алкіл, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. сч
  32. 32. Сполука за п. 1, де п дорівнює 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  33. 33. Сполука за п. 1, де фрагмент і)
    Кк. в.
    ню. (Те)
    с. й перебуває в метаположенні відносно до положення приєднання фенільного фрагмента до фрагмента «І Іа! , с й (Се) (Се) кАСОоР, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  34. 34. Сполука за п. 1, де Ка являє собою гідрокси або аміно, що знаходиться в параположенні відносно до « фрагмента т В, ші с М. 2» Нам який перебуває в метаположенні відносно до положення приєднання фенільного фрагмента до фрагмента ва , ? й (22) мні ввСОв, їз й Й або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. ФО
  35. 35. Сполука за п. 34, де Ка являє собою гідрокси, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  36. 36. Сполука за п. 1, де Аг являє собою арил, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  37. 37. Сполука за п. 1, де Аг являє собою феніл, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  38. 38. Сполука за п. 1, яка являє собою (Ф, соОоМе | соОМме о Нам зи РИ Нам шир / іч "й б5 сооме ' сооМме ном шир Нам шо РЙ МН Нм МН НИ о о (8) ; 6) ; сосну сосну о пен пен С ях ЩІ ях с с ном МІН ном МН ЩВ ; дід сі » сосну о ши - Сай ї о се « со НМ МН (се) Ге) ; 8) ; -- те; МН ч- МН що сосну СОН» « 79 С я | дя | -
    с . й с І» Н 15 Н.М нам МН Фо ЩО) ; (8) ; 0 -Я 65-Х - оз МН -Щн- МН сопжн са.н ї» 50 Кі» З ї з с шк | ШЕ с ст Ф) ном МІН нм МН ко 60 65 о ; г а ще С сожн.
    ЩІ оо на МН г сооме 7 зей МН Нм що М й х о сОооме Нм РН Зди сч й о у ; не) сооме сОоОМе ном РИ Нім РП З МН нм Що МН Нм щі Ф хх й 5 а ІЧ о ІЧ (Се) сооме | сооме Нам ном з со РИ 2 и, « 10 Нм - нм не МН М Мін - 5 й а (8) Ой / ще сооМме сооМе нам ном о 2 зи Й 2 сі г МН Нм 7 МН Нм - х й ї» о о о ії; , , сОооме ! соомМе нм Нм 7 зи Й 2 -- РИ нн се и ОО, КІ й ; Я 20-- бо 65 сооме | сооме ' ном Нм ; 2 до Ен 2 зер Й й пу НІ о соОоМе НМ 2 зи Й Ніч о сОоОоМме нм 2 ся РН Нм й Оо-о-» о їй Мей (о) сОоОоМме нам з ї зи Й (Со) « ни и а со 9 со (се) сОоомМе нам 2 си Й « МІН НІ ШИ - с І» о сОоОомМе НМ о 2 ши » нин и о Го) їз в Фо , СсОоОоМме НМ 5Б т зи (Ф) МН Нм а ю й х бо 65 сОоОоМме | теомег Зно нм Нм 2 з 2 са я -- а у й а а ко Ф сооме Ще З до
    Н.М по й йо: 4 дО | сооме | : с хи Фф сноон соом Нам ве 2 зи Й сч в НМ МН пу- 0-0 о МН 7-7 в) о со , , СНоОМе СНобАс « нм нм МН НМ МІН НМ (се) (се) о о СНоОАс | соон « ни ги Нам ги Жунт Ж шщ :з» о о о 45 соОіРе | СОЇ нм нм Ф 2 зи Й 2 зи Й я Мн НМ Ф Мн НМ Ф 13 7 о о св сооме сооме Ньм Й! Нм й! о й ко Го) бо 65
    (779 орто , о а я фі Ф о Що о 70 ІН МН т й й Ге Ток ще я на й НА Н | з Е ; Е ; й я (8) ЩІ Ге
    МН о щі Одес МН о; Одес Шк з Шк дО | Шк со на МН -4 о 2 (Се) на МН сг но | З б шт но) з - - а а "з ше ше МН МН соосн Ф тод з Ф Ше Ше с | й | й їз 50 й на Мн на МН
    Ф) о бо 65 те ; сно : о сно ЩІ (Я (Я МН МН
    С Оде й оОде зе не нан на МН й сно ХЕ ше : сну Ще й т Ще і о чн о МН он тан со со нм МН ее, нм МН (Се) МНАс : Мн, : Г й « о "(о | з с б ші г» о о ІН ІН Ф - - б» он он о їз 50 Ф німОТМН НО
    (Ф) По) бо 65 ан ; МНАс ; Ше | ще -ш- -е ТВ а ж МН й МН то зх он сх "он Ше ше нам Н на її МН НО ; 2 | з п ши Ма - о с о ст | МН о Я Дон а он й: тон с со зо й: - «І - со на МН се нм Н |се) оз мо, го « п | й | - с - (8) - о ;» МН щ МН п "ан он о ее -- Ф | | р сю -
    їх Н МН На чн Ф З
    Ф) ко бо б5
    НЯМ. с на чн. : дО з й НЕ (8) щ МН чн 16 сх он он Ще Ще ле ре нан нам МН мо, Мн, : що Що ще ЩЕ й Ф МН ФІ чн о тон ан Те) ! З : со На Н На Н се) МНАс ден ; ке, і Ще « ЩІ дО о - с о МН з» Фф МН ен тан п Ф ій А Г г) на МН їз Н Ф На
    (Ф; юю 60 65 хай
    М. М ж Й і б о о МН МН ан тон | о | - ше? со ст п нами МН нам МН мн, те сч о же дян ЖК о сну соосн, те зо МН « тон | : с с Ф по ре) -а на МН сон на МН « ; ; - х (Я "з НОМ Нам кра ф о | ще о Ф МН МН Ф сосну сосну що Ше Ше - Фо о 4 на МН нам он (Ф, о 60 б5
    ' т А о - я
    МН МН соосн, соосн,
    п | у ще р.
    нами МН нами МН - ; К ; ни Її а п о А МН см в соосн, соосна о те сх щЕ | ікс, зо щ- « нат на МН о Те) Мн, ; Мн, ; (Се) у у ч | о | р в т с - хз» МН МН -т шт 15 ан С Он о, о с м ще Ф | р ре г)
    ь нм МН На МН Ф
    (Ф) о) бо б5
    ; а ; й -004 д - чно ря о - СтОоМе МН МН За МН, сно шк у -
    на МН ІЧ а ; а ; 200 с- мно - МН о ОА оце МН ОА оце МН и МН, и МН, сч
    - - і) О- Й Он ) ; о - 7оМме Мн - ЖІ с шЕ у МН, со їй : ше о : їх а 705 ЗО п - - 8) І» МН | -7 ТОоме МН КО МН : с щ : І | мн; (22) На Шк Ф (95) ; а , ОО, -00 с В, Й ХХ ро 7 тоМе МОН : ОомМе МН ; шк МН : | 2 о й: он, ще о Боня 60 б5
    , о , х -90 МІ а - МН о 0-ОУух АЖ - МН о т са Ї Ам мон у Мн, й | Ши С, ж І (8) , , Ох лог с що ГИ Р - ТомМе Мн рирари нч щі ги 27 тоМме Мн 20 | МН. ї - Мн. ка сн ; с
    25. М а М Он «Ся й - МН М рах ій зо ги тон МН соосн, ї-о : « чу се Фо - (г) 35 іс), Н МН де щ / й че | , « 40 Б шо М т с чн 1 ;» соосн, МН с соосн, Ф діт Ф (25) Н МН їз 20 2
    Ф н. МН іФ) хе) 60 бо ну и і М - у Зо тн
    М. ня соосно МН соосн. з | т Ше -щ- Н МН т н, МН т. , ЕЕ , ч " що, оф -- й щ МН соосн соосн. з сч і Я 7 - шк Те) зо н, МН Н МН й че , 8 Іо) , со Що; се тех в о м МН щу - соосн Ф чн х й р соосна / з « с ш - с | р :з» н. Н Н МН Ф в а в а Ф ХА ХА с що МН що МН вою м. сосну С соосн. ід й ЩА ЩІ Ще ЕЕ ЕЕ о н. н н. н юю 60 65
    Тк НМ не; ? МН МН соосн, соосн, й-х ще н, МН НАМ ; М ; С г мА ще М ж МН Я соосн, МН сч ре соосну що 7 ше (Се) 3о н, ен «
    н. Н Га) . . (Се) ж Зо ' М х (се) М сш М шт 1 1 М, М МН МН ч то соосн, соосн, З с й Що Що - - Ф (о) н. ІН н. ІЧН о п ок ; т ь с ще М | 5 о 4) | а ле с М МН МН сосну о соосн, Ше о) | с | р 6о -Е Н МН н. ІН б5
    Фі ЕЕ де | , М о М о й то мч" ва пот шк М -- ІН Е ни МН соосн. соосн, 70 | Ше | Шк ше ло Н МН ве
    ; ІМ ; Дт м Ге її с і я 7 що н і МН Її сшевасн соосн, з - с де (о) осн, ц чт н.
    МН 2 (се) зо а ; ; ч НМ о со ни - (се) о МН | я «о сосна в М МН соосна ч - с :з» . нг ОсМН
    Ф НА ОМН Ге) ; ; 73 о нам 1» 50 Й І дО ХА» | о Ф то МН МН стосну Ви спаосн.
    о ше Хе) щ- во НОМ Н чн 65
    Нам т | а - МН на соосн,
    то Н МН нам а - МН НО с зв тан о Ге)
    Н МН т со Ге) Нам що (се) а - МН « на тан - с :з»
    (о) Н МН Ф г) тою нм щ Ф щ | а МН соосн, Ф) о) бо Н МН 65
    НМ - | а -- МН р соосн, то Н МН ю НМ - а -- МН ще соосн, сч о Ге) Н МН З , со на Мей о , со А У МН на Мей о ' « МО - с НМ В -- хз» Й нсо чу НМ мео. 9 ' Ф що нсо оо ' у. х й їх , на мМеО о Ще ' Ф -о х Нм і; 7М--
    й
    Ф. , Н о ; НМ - Т-- щ Й чнСО щі Ще 65
    НЯ ме. 09 ' ОомМе НМ г Оле) НА Н о ; то «у -- І МнеО М--о7 - у, у / ни мео а '
    ни х в чно х і а Ї М й хм НА Ше й с
    НМ А- в (о) І МмнСО у; / Ф М то ЩЕ: «т - со ни ме а ' ее, Нм ; (Се) Е 5 МчнНСО у і « 7 Й М о- що с пня 2»
    чнСО Ф й (95) їз 70 й тран Ф -- На мо (Ф) Й Мне -5-0- іме) І ан во (2-М-І(3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|-4-піридин-3-ілбензамід; дитрифторацетат М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл/|-4-піридин-3-іл)бензаміду; дитрифторацетат М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл/|-4-(1-оксипіридин-4-іл)бензаміду; трифторацетат М-ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл|-4-(б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензаміду; дитрифторацетат М-ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл|-4-(піридазин-4-іл)бензаміду; 65 трифторацетат М-ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл|-7-хлорбензотіофен-2-карбоксаміду; трифторацетат (Е)-М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|-4-(б-метоксипіридин-3-іл)бензаміду;
    трифторацетат (Е)-М-І(3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл/|-4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензаміду; трифторацетат ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліліаміду (Е)-біфеніл-4-карбонової кислоти; дитрифторацетат (Е)-М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|-4-піридин-3-ілбензаміду; дитрифторацетат (Е)-М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|-4-піридин-4-ілбензаміду; трифторацетат 4-413-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліліамід)-3-аміду (Е)-біфеніл-3,4"-дикарбонової кислоти; трифторацетат (Е)-4-третбутил-М-ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|бензаміду; дитрифторацетат (Е)-М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл)-4-(ЗН-імідазол-4-іл)бензаміду; 70 трифторацетат 4-(3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)-алілІіамід)-4и-аміду (Е)-біфеніл-4 4"-дикарбонової кислоти; дитрифторацетат (Е)-М-І3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл)|-4-(1Н-імідазол-2-іл)бензаміду; трифторацетат (|3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|аміду (Е)-3-оксо-2,3-дигідротієно|3,2-с|Іпіридазин-б-карбонової кислоти; дитрифторацетат ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліліаміду (Е)-5-піридин-2-ілтіофен-2-карбонової кислоти; трифторацетат ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіліаміду біфеніл-4-карбонової кислоти; трифторацетат М-ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл|-4-(б-метоксипіридин-3-іл)бензаміду; трифторацетат 4-413-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіліамід)-3-аміду біфеніл-3,4"-дикарбонової 2о КИСЛОТИ; трифторацетат 4-третбутил-М-ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл|бензаміду; дитрифторацетат ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропілІ-4-(ЗН-імідазол-4-іл)бензаміду; дитрифторацетат М-ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл)-4-(1Н-імідазол-2-іл)бензаміду; дитрифторацетат (|З-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл|Іаміду 5-піридин-2-ілтіофен-2-карбонової кислоти сч ов або дитрифторацетат ІМ-ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл|-4-піперидин-4-ілбензаміду, або її і) фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  39. 39. Сполука за п. 1, що являє собою шЕ | ' шо « НАМ с о со (Се) МН (Се) спосНнУ се « ре т с :» Н МН або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. Ф 45
  40. 40. Сполука за п. 1, що являє собою й о , 3-0 с - МН а ю АК т- - тОоМме МН 4) - Г Ше МН. же о або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. бо її ф Й і і
  41. 41. Сполука за п. 1, що являє собою іме) 60 б5
    М ГОЮ , Ом - МН о й АЖ Н омМе Мн й: мн, ле або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  42. 42. Сполука за п. 1, що являє собою (8) , й Ух ох мно ОА ом в. МН й: мн, ше або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  43. 43. Сполука за п. 1, що являє собою ГО с ! х о) чЧ-- ЦО) Ззо- й ро - т ОоМе МН
    : І. о те Мн, Ге) же (се) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  44. 44. Сполука за п. 1, що являє собою 7 Я їх 8-30 о с - МН о . .» АЖ у в МОН пу Мн. Ф ше (22) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. о
  45. 45. Сполука за п. 1, що являє собою їх ІЧ (в; , Ох 42) - МН о шини МН : й Ф) Мн, іме) во або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  46. 46. Сполука за п. 1, що являє собою б5
    8 ЩВ) , М МН 2 сЯтосну і я ЩІ 70 ве н. Н або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  47. 47. Сполука за п. 1, що являє собою 8 (8) , / МН Що соосн К з р Щі я сч н. щі або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  48. 48. Сполука за п. 1, що являє собою (Се) ре ' « ни -щ- со ні Ф МН (Се) сапаВаосн, « ші с ;» н, МН або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. (2)
  49. 49. Сполука за п. 1, що являє собою б фтн ' (95) щч- що їз | а ле св МН схВЯосн, Ф) | 7а іме) шніх 60 н, мн або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  50. 50. Сполука за п. 1, що являє собою б5 нам - | о Ж ІН на спаосн. Н МН або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  51. 51. Сполука за п. 1, що являє собою нам т о Б: сч МН (о) слтосн. (Се) « со Н МН (Се) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. (Се)
  52. 52. Сполука за п. 1, що являє собою НМ ч 2 я | ші с шо о ;» МН ря слтосн. (22) (22) (95) е Н МН м, щ - ! ! або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  53. 53. Сполука за п. 1, що являє собою трифторацетат метилового ефіру 2(К)-(3-карбамімідоїлбензил)-3(К)-І4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензоїламіно|масляної кислоти, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. (Ф)
  54. 54. Сполука за п. 1, що являє собою метиловий ефір ГІ 2(К)-(3-карбамімідоїл-6-гідроксибензил)-3(К)-І4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензоїламіно|масляної кислоти, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки. во
  55. 55. Сполука за п. 1, що являє собою трифторацетат І-ІЗ-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)пропіл)-4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензаміду, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  56. 56. Сполука за п. 1, що являє собою трифторацетат (Е)-М-(3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл)-4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензаміду, або її 65 фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  57. 57. Сполука за п. 1, що являє собою дитрифторацетат
    (Е)-М-(3-(5-карбамімідоїл-2-гідроксифеніл)аліл)-4-(1-оксипіридин-4-іл)бензаміду, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват чи проліки.
  58. 58. Фармацевтична композиція, яка включає фармацевтично прийнятну кількість сполуки за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.
  59. 59. Спосіб лікування пацієнта, який страждає на хворобливий стан, який можна модулювати шляхом інгібування продукування фактора Ха, що включає введення названому пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
  60. 60. Спосіб інгібування фактора Ха, який включає контактування кількості сполуки за п. 1, що інгібує 7/0 фактор Ха, з композицією, що містить фактор Ха.
  61. 61. Спосіб інгібування утворення тромбіну, який включає контактування кількості сполуки за п. 1, що інгібує фактор Ха, з композицією, що містить фактор Ха. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/5 Мікросхем", 2004, М 5, 15.05.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) « (зе) (Се) (Се) -
    с . и? (о) (о) (95) щ» 4) іме) 60 б5
UA99031713A 1997-06-27 1998-06-26 Заміщені n-[(аміноімінометил або амінометил)феніл]пропіламіди, фармацевтична композиція, способи лікування, інгібування фактора ха та інгібування утворення тромбіну UA66346C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/884,405 US6080767A (en) 1996-01-02 1997-06-27 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
PCT/US1998/013550 WO1999000356A1 (en) 1997-06-27 1998-06-26 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA66346C2 true UA66346C2 (uk) 2004-05-17

Family

ID=25384556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99031713A UA66346C2 (uk) 1997-06-27 1998-06-26 Заміщені n-[(аміноімінометил або амінометил)феніл]пропіламіди, фармацевтична композиція, способи лікування, інгібування фактора ха та інгібування утворення тромбіну

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6080767A (uk)
EP (1) EP0931060B1 (uk)
JP (1) JP4107687B2 (uk)
KR (1) KR100567148B1 (uk)
CN (1) CN1221529C (uk)
AP (1) AP1061A (uk)
AT (1) ATE449759T1 (uk)
AU (1) AU741173B2 (uk)
BG (1) BG64867B1 (uk)
BR (1) BR9806060B1 (uk)
CA (1) CA2264556C (uk)
CZ (1) CZ299399B6 (uk)
DE (1) DE69841300D1 (uk)
DK (1) DK0931060T3 (uk)
EA (1) EA002358B1 (uk)
ES (1) ES2335825T3 (uk)
HK (1) HK1022685A1 (uk)
HU (1) HU228982B1 (uk)
IL (1) IL128653A (uk)
NO (1) NO314758B1 (uk)
OA (1) OA10981A (uk)
PL (1) PL191115B1 (uk)
PT (1) PT931060E (uk)
SI (1) SI0931060T1 (uk)
SK (1) SK286615B6 (uk)
UA (1) UA66346C2 (uk)
WO (1) WO1999000356A1 (uk)
ZA (1) ZA985664B (uk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
EP1159264A2 (en) * 1999-02-11 2001-12-05 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
DE10012732A1 (de) 2000-03-18 2001-09-20 Aventis Behring Gmbh Thrombin-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
GB0108903D0 (en) * 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US20020183519A1 (en) * 2001-03-13 2002-12-05 Herbert Nar Antithrombotic carboxylic acid amides
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1474395B1 (en) * 2002-02-12 2007-10-17 Smithkline Beecham Corporation Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1394159A1 (fr) * 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
GB0230162D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Metris Therapeutics Ltd Compounds useful in inhibiting angiogenesis
JP4589919B2 (ja) * 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
MXPA05009502A (es) * 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
ATE406364T1 (de) 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
JP4795022B2 (ja) * 2003-09-30 2011-10-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
AU2005228899A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
US7563780B1 (en) * 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
JP4874958B2 (ja) 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
EP2327696A1 (en) * 2006-06-26 2011-06-01 Warner Chilcott Company, LLC Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
US8183264B2 (en) * 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
CN102702185A (zh) * 2007-04-27 2012-10-03 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的盐的结晶
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
CN110483499A (zh) 2009-11-05 2019-11-22 圣母大学 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法
PL2547678T3 (pl) * 2010-03-18 2016-10-31 Związki przeciwzapalne
MX342324B (es) 2011-03-29 2016-09-23 Sanofi Sa Formulaciones de otamixaban con estabilidad mejorada.
KR101852226B1 (ko) * 2011-03-29 2018-04-25 사노피 오타믹사반의 벤조산염
CA2841905A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
US9120776B2 (en) 2011-09-22 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
EP3328382A4 (en) 2015-09-17 2018-12-19 Marvin J. Miller Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
EP0906094B1 (en) * 1996-01-02 2003-06-25 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted n- (aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Also Published As

Publication number Publication date
BR9806060A (pt) 1999-08-31
KR20000068367A (ko) 2000-11-25
AU8177198A (en) 1999-01-19
NO990854D0 (no) 1999-02-23
CZ299399B6 (cs) 2008-07-16
CZ64799A3 (cs) 2000-06-14
HUP0202655A2 (hu) 2002-11-28
BR9806060B1 (pt) 2010-06-29
IL128653A (en) 2004-07-25
AU741173B2 (en) 2001-11-22
EP0931060A1 (en) 1999-07-28
US6080767A (en) 2000-06-27
HK1022685A1 (en) 2000-08-18
DK0931060T3 (da) 2010-03-29
BG103264A (en) 2000-01-31
EP0931060B1 (en) 2009-11-25
BG64867B1 (bg) 2006-07-31
PL331985A1 (en) 1999-08-16
JP4107687B2 (ja) 2008-06-25
JP2001500532A (ja) 2001-01-16
AP1061A (en) 2002-04-24
CA2264556C (en) 2009-12-01
ATE449759T1 (de) 2009-12-15
DE69841300D1 (de) 2010-01-07
AP9901467A0 (en) 1999-03-31
WO1999000356A1 (en) 1999-01-07
NO314758B1 (no) 2003-05-19
HUP0202655A3 (en) 2003-03-28
EA199900239A1 (ru) 1999-08-26
CN1221529C (zh) 2005-10-05
CA2264556A1 (en) 1999-01-07
PL191115B1 (pl) 2006-03-31
SK286615B6 (sk) 2009-02-05
OA10981A (en) 2001-11-01
NO990854L (no) 1999-04-23
CN1236358A (zh) 1999-11-24
IL128653A0 (en) 2000-01-31
EP0931060A4 (en) 2004-10-06
ES2335825T3 (es) 2010-04-05
PT931060E (pt) 2010-02-05
ZA985664B (en) 1999-01-13
KR100567148B1 (ko) 2006-04-04
SI0931060T1 (sl) 2010-03-31
EA002358B1 (ru) 2002-04-25
SK22099A3 (en) 2000-10-09
HU228982B1 (en) 2013-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA66346C2 (uk) Заміщені n-[(аміноімінометил або амінометил)феніл]пропіламіди, фармацевтична композиція, способи лікування, інгібування фактора ха та інгібування утворення тромбіну
EP1425010B1 (en) Substituted indoles and their use as integrin antagonists
KR100375463B1 (ko) 합성흥분성아미노산
JP5551711B2 (ja) 脂質レベルを減少させるための化合物、組成物および方法
EP0906094B1 (en) Substituted n- (aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
EA023649B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
AU2002243692A1 (en) Substituted indoles and their use as integrin antagonists
SK13397A3 (en) Synthetic excitatory amino acids, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same
JP2004510764A (ja) 代謝共役型グルタミン酸受容体拮抗剤
WO2009039635A1 (en) Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
EA002817B1 (ru) Соединения сульфоновой кислоты или сульфониламино-n-(гетероаралкил)азагетероциклиламида
EP2760830A1 (en) Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
Guo et al. Molecular hybrid design, synthesis, in vitro and in vivo anticancer evaluation, and mechanism of action of N-acylhydrazone linked, heterobivalent β-carbolines
Suh et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. New orally active antihypertensive (mercaptoalkanoyl)-and [(acylthio) alkanoyl] glycine derivatives
HUE031664T2 (en) 7-methyl-2- [4- (trifluoromethyl) 4-methyl-6- [phenyl] pyrimidine-2-yl] -l, 7-diazaspiro [4.4] nonan-6-one
AU768918B2 (en) Vitronectin receptor antagonists
KR20230154231A (ko) 클로스트리디움 디피실레의 치료에 유용한 디아제핀 유도체
CA2390858C (en) N-acylpyrrolidin-2-ylalkylbenzamidine derivatives as inhibitors of factor xa
CN109096264B (zh) Ret抑制剂及其制备方法、组合物和用途
JP2022529959A (ja) ＸＩａ因子阻害剤としての大環状誘導体
MX2008003747A (en) Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
FR2715654A1 (fr) Dérivé de N-[3-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)-propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.