KR100375463B1 - 합성흥분성아미노산 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특정 흥분성 아미노산 수용체에 영향을 미치며, 신경 질환 및 정신 질환의 치료에 유용한 신규 화합물을 제공한다.

Description

합성 흥분성 아미노산
포유동물의 중추 신경계(CNS)에서, 신경 펄스의 전달은 송신 뉴론에 의하여 방출되는 신경 전달 물질과 수신 뉴론을 흥분시키는 수신 뉴론상의 표면 수용체사이의 상호 작용에 의하여 조절된다.
CNS에서 가장 많은 신경 전달 물질인 L-글루타메이트는 포유동물의 주요 흥분 경로를 매개하며 흥분성 아미노산(EAA)으로 불리운다. 글루타메이트에 반응하는 수용체는 흥분성 아미노산 수용체(EAA 수용체)로 불리운다[Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges & Cotman, Ann. Rev. Pharmacol Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, & Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990) 참조]. 흥분성 아미노산은 생리적으로 큰 중요성을 가지며 장기간 강화작용(학습 및 기억), 시냅스의 유연성(synaptic plasticity)의 발달, 운동성 조절, 호흡, 심장혈관 조절, 감정 상태 및 감각 인식 등과 같은 다양한 생리적 과정에서 중요한 역할을 한다.
흥분성 아미노산 수용체의 과도하거나 또는 부적당한 자극은 흥분성독성(excitotoxicity)으로 알려진 메카니즘을 통하여 뉴론 세포 손상 또는소실을 초래한다. 이러한 과정은 다양한 상태의 뉴런 퇴화를 매개하는 것으로 제시되어 왔다. 이와 같은 뉴런 퇴화의 의학적 결과는 이러한 퇴화적인 신경학적 과정의 감쇠를 중요한 치료 목표로 삼는다.
흥분성 아미노산 수용체는 두가지의 일반적인 유형으로 분류된다. 뉴런의 세포막에서 양이온 채널의 개구에 직접 결합된 수용체는 "이온영양성(ionotropic)"으로 명명된다. 이와 같은 유형의 수용체는 다시 적어도 3 가지의 하부류로 분류되는데 이들은 선택적인 길항제 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA), α-아미노-3-하이드록시-5-메틸이소옥사졸-4-프로피온산(AMPA) 및 카인산(KA) 의 탈극성 작용에 의하여 정해진다. 두번째 일반적 유형의 수용체는 G-단백질 또는 제 2 전령-결합된 "대사영양성(metabotrophic)" 흥분성 아미노산 수용체이다. 이와 같은 두번째 유형은 높은 포스포이노시타이드 가수분해, 포스포리파제 D의 활성화, cAMP 형성의 증가 또는 감소, 및 이온 채널 기능의 변화를 초래하는 복합 제 2 전령 시스템에 결합된다[Schoepp & Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)]. 두 유형의 수용체는 흥분 경로를 따라 정상적인 시냅스 전도를 매개할 뿐 아니라 생명의 발생 및 존속동안 시냅스 연결의 변경에 관여하는 것으로 보인다[Schoepp, Bockaert, & Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald & Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990)].
대사영양성 글루타메이트 수용체는 복합 제 2 전령 경로에 결합된 글루타메이트 수용체의 매우 이질적인 부류이다. 일반적으로 이들 수용체는 글루타메이트의 시냅스전 방출을 조절하는 기능 및 뉴런 세포의 글루타메이트 흥분에의 시냅스후감응을 매개하는 기능을 한다. 대사영양성 글루타메이트 수용체(mGluR) 는 약리학적으로 두가지의 하부류로 분류된다. 일단의 수용체는 포스포리파제 C 에 양성적으로 결합하며, 이는 세포의 포스포이노시타이드(PI)의 가수분해를 야기한다. 이와 같은 제 1 부류는 PI-결합된 대사영양성 글루타메이트 수용체로 명명한다. 제 2 부류의 수용체는 아데닐시클라제에 음성적으로 결합하는데, 이는 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 의 포스콜린-자극된 축적을 방지한다[Schoepp & Conn, Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)]. 이와 같은 제 2 부류의 수용체는 cAMP-결합된 대사영양성 글루타메이트 수용체로 명명한다. cAMP-결합된 대사영양성 글루타메이트 수용체의 길항제는 급성 및 만성 신경 질환 및 정신 질환의 치료에 유용하여야 한다.
최근에 대사영양성 글루타메이트 수용체에는 영향을 미치지만 이온영양성 글루타메이트 수용체에는 영향을 미치지 않는 화합물이 발견되었다. (1S, 3R)-1-아미노시클로-펜탄-1,3-디카르복실산(1S, 3R-ACPD)은 PI-결합되고 cAMP-결합된 대사영양성 글루타메이트 수용체의 길항제이다[Schoepp, Johnson, True, & Monn, Eur. J. Phar macol., 207, 351 (1991); Schoepp, Johnson, & Monn, J. Neurochem., 58, 1184 (1992)]. (2S,3S,4S)-2-(카르복시시클로프로필)글리신(L-CCG-I)은 선택적인 cAMP-결합된 대사영양성 글루타메이트 수용체 길항제로서 최근에 기술었다. 그러나 높은 농도에서 이 화합물은 PI-결합된 대사영양성 수용체로서의 활성을 가진다[Nakagawa, et al., Eur. J. Pharmacol., 184, 205 (1990); Hayashi et. al., Br. J. Pharmacol., 107, 539 (1992); Schoepp et al., J. Neurochem., 63.,p. 769-772 (1994)].
본 발명은 음성적으로 결합된 cAMP-결합된 대사영양성 글루타메이트 수용체에 선택적으로 영향을 미치는 화합물을 제공한다. 좀 더 구체적으로 본 발명은 하기 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 (CH2)n이고,
R2는 CO2R4이고 R3는 수소이거나, 또는 R2는 수소이고 R3는 CO2R4이며,
R1및 R4는 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고,
n은 1 이다.
또한 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 일반식 (I) 의 화합물을 포함하는 약제를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 일반식 (I) 의 화합물을 투여함을 포함하는, 흥분성 아미노산 수용체와 관련된 신경 질환 또는 정신 질환을 치료하는 방법뿐만 아니라 cAMP-결합된 대사영양성 글루타메이트 수용체에 영향을 미치는 방법에 유용하다. 일반식 (I) 의 화합물로 치료되는 신경 질환의 예로는 심장 바이패스 수술 및 이후의 뇌 결손, 뇌 국소빈혈(예컨대 졸중 및 심장 정지), 척추 건 외상, 머리 외상, 알쯔하이머 질병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색경화증, AIDS-유도된 치매, 근 경련, 편두통, 뇨실금, 경련, 분만기 저산소증, 저혈당성 뉴론 손상, 약물 내성, 중지 및 금단증(즉, 아편, 벤조디아제핀, 니코틴, 코카인 또는 에탄올), 금연증, 시력 손상 및 망막증, 인지 질환, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨 질병, 구토, 뇌 부종, 만성 동통, 수면 장애, 투렛 증후군, 주의 결손 질환, 및 지발성 운동장애 등을 들 수 있다. 일반식 (I) 의 화합물로 치료되는 정신 질환은 정신분열증, 불안 및 관련 질환(예컨대, 공황 발작 및 스트레스-관련 질환), 우울증, 이극성 질환, 정신병, 및 편집 강박성 질환 등을 들 수 있다.
또한 본 발명은 일반식 (I) 화합물의 합성에 유용한 화합물을 제공한다. 특히 본 발명은 하기 일반식의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
상기 식에서,
X는 (CH2)n이고,
n은 1 이며,
R2a는 CO2R4a이고 R3a는 수소이거나, 또는 R2a는 수소이고 R3a는 CO2R4a이고;
R4a는 수소 또는 카르복시 보호기이다.
또한 본 발명은
(1) 하기 일반식의 화합물을 가수분해시키는 단계
[상기 식에서, X는 (CH2)n이고, n은 1 이며, R2a는 CO2R4a이고 R3a는 수소이거나 또는 R2a는 수소이고 R3a는 CO2R4a이고, R4a는 수소 또는 카르복시 보호기이다],
(2) 하기 일반식의 화합물을 알칼리 금속 시아나이드 및 암모늄염과 반응시키고, 생성 중간화합물을 상기 (1) 에서와 같이 가수분해시키는 단계, 또는
[상기 식에서, X, R2a및 R3a는 상기에서 정의한 바와 같다]
(3) 하기 일반식의 화합물을 가수분해시키는 단계
[상기 식에서, R1a는 카르복시 보호기이고, X, R2a및 R3a는 상기에서 정의한 바와 같다], 및
(4) 임의적으로 카르복시 보호기를 제거하는 단계, 및
(5) 임의적으로 하나 또는 모든 카르복시기를 에스테르화하는 단계;
(6) 임의적으로 부분입체이성질체를 분리하고/하거나 거울상이성질체를 분리하는 단계, 및
(7) 임의적으로 일반식 (I) 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 단계를 포함하는, 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
"C1-C10알킬" 은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, n-옥틸, 2,2-티메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 2,3,4-트리메틸펜틸, 노닐, 3,5,5-트리메틸헥실, 데실, 3,7-디메틸옥틸 등을 들 수 있다. "C1-C10알킬" 은 그 범주에 "C1-C6알킬" 및 "C1-C4알킬"을 포괄한다. 전형적인 시클릭 알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. 전형적인C1-C6알킬기로는 메틸, 에틸, n-부틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2 급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실 등을 들 수 있다.
"C2-C10알케닐" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 알킬 사슬, 예컨대, 디엔 및 트리엔 등을 나타낸다. 이들 기는 또한 E 및 Z 이성질체를 포함한다. 이들 기의 대표적인 라디칼로는 비닐, 알릴, 알레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 2-메틸-2-부테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸-1,2-부타디에닐, 3-헥세닐, 2-헥세닐, 4-메틸-3-펜테닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 3-메틸-1-펜텐-3-일, 4-메틸-3-펜테닐, 6-메틸-5-헵텐-2-일, 7-옥테닐, 1-옥텐-3-일, 3-노네닐, 2,4-디메틸-2,6-헵타디에틸, 3,7-디메틸-6-옥테닐, 5-데세닐, 9-데세닐, 2,6-디메틸-7-옥테닐 등을 들 수 있다. "C2-C10알케닐" 은 그 범주에 "C2-C6알케닐" 을 포괄한다.
"입체이성질체 화합물" 은 일반식 (I) 화합물의 광학 이성질체를 나타낸다. 대표적인 입체이성질체 화합물로는 1S,2S,5R,6S 이성질체, 1R,2R,5S,6R 이성질체, 1S,2R,5R,6S 이성질체, 1R,2S,5S,6R 이성질체, 1S,2S,5R,6R 이성질체, 1R,2R,5S,6S 이성질체, 1S,2R,5R,6R 이성질체 및 1R,2S,5S,6S 이성질체를 포함한다.
"부분입체이성질체 화합물" 은 일반식 (I) 화합물의 2 가지 비-겹침성 입체이성질체의 혼합물을 나타낸다. 대표적인 부분입체 이성질체 화합물로는 1SR,2SR,5RS,6SR 혼합물, 1SR,2RS,5RS,6SR 혼합물, 1SR,2SR,5RS,6RS 혼합물 및1SR,2RS,5RS,6RS 혼합물 등을 들 수 있다. 바람직한 부분입체 이성질체 화합물은 1SR,2SR,5RS,6SR 혼합물이다. 바람직한 거울상이성질체는 1S, 2S, 5R, 6S 이다.
본 명세서에서 사용되는 "카르복시 보호기"는 다른 작용기들상에서 반응이 이루어지는 동안 카르복실산기를 보호하거나 차단하기 위하여 흔히 사용되는 카르복실산기의 에스테르 유도체를 의미한다. 카르복실산기의 보호는 일반적으로 문헌[McOmic, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973 및 Greene & Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons, NY, 1991]에 기술되어 있다. 이와 같은 카르복시 보호기의 예로는 메틸, 에틸, 메톡시 메틸, 메틸티오메틸, 트리페닐메틸, 벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 벤즈히드릴, t-부틸, t-아밀, 트리틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸-실릴, 알릴, 1-(트리메틸실릴메틸)-프로프-1-엔-3-일 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 카르복시 보호기는 메틸 및 에틸과 같은 (C1-C6) 알킬기이다. "보호된 카르복시"는 카르복시 보호기를 가지는 카르복실산기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "질소 보호기" 은 다른 작용기상에서 반응이 수행되는 동안 아미노 작용기를 차단 또는 보호하기 위하여 흔히 사용되는 아미노기 상의 치환체를 의미한다. 아미노기의 보호는 문헌[McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973 및 Greene & Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley & Sons, NY, 1991]에 일반적으로 기술되어 있다. 질소 보호기의 예로는 벤질, t-부틸, 알릴, 트리페닐메틸, t-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴, 포르밀, 트리틸, 프탈이미도, 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, 프탈로일, 2-니트로페녹시아세틸, 벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 2-메틸벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등을 등 수 있다. "보호된 아미노" 는 질소 보호기를 가지는 1 차 또는 2 차 아민을 의미한다.
"C1-C4알콕시" 는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2 급-부톡시, 및 t-부톡시와 같은 기를 나타낸다. "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 등을 나타낸다.
"알콕시카보닐"은 산소 원자를 통하여 카보닐 탄소에 결합된 C1-C6알킬기를 가지는 카르복실기를 의미한다. 이와 같은 기의 대표적인 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, t-부톡시카보닐 등을 들 수 있다. 바람직한 알콕시카보닐기는 메톡시카보닐이다.
본 명세서에서 "치환된 페닐" 은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 알콕시카보닐, 보호된 카르복시, 카르복시메틸, 하이드록시메틸, 아미노, 보호된 아미노, 아미노메틸, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 잔기로 치환된 페닐기를 나타낸다. 치환된 페닐기의 예로는 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-에톡시-페닐, 4-카르복실페닐, 4-(하이드록시메틸)페닐, 4-아미노페닐, 4-프로필페닐, 4-부틸페닐, 4-t-부틸-페닐, 3-플루오로-2-메틸페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 2,4-비스(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-하이드록시-3-메틸-페닐, 3,5-디메틸-4-하이드록시페닐, 4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐, 2-아미노-5-메틸페닐, 4-아미노-3-트리플루오로메틸페닐, 3-아미노-4-하이드록시페닐, 2-메틸-4-니트로페닐, 4-메톡시-2-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 3-시아노-4-니트로페닐 등을 들 수 있다.
"아릴" 은 페닐, 치환된 페닐, 및 나프틸 등과 같은 기를 나타낸다. "아릴알킬" 은 하나 이상의 아릴기를 가지는 C1-C4알킬기를 나타낸다. 이와 같은 기의 대표적인 예는 벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 2-메틸-2-페닐프로필, (4-클로로페닐)메틸, (2,6-디클로로페닐)-메틸, 비스(2,6-디클로로페닐)메틸, (4-하이드록시페닐)-메틸, (2,4-디니트로페닐)메틸, 트리페닐메틸, (4-메톡시페닐)디페닐메틸, 비스(4-메톡시페닐)메틸, α-나프틸디페닐메틸, 비스(2-니트로페닐)메틸 등을 들 수 있다.
"영향을 미치는" 의 의미는 흥분성 아미노산 수용체에서 길항제로서 작용하는 일반식 (I) 화합물을 의미한다. "흥분성 아미노산 수용체" 는 GTP-결합 단백질을 통하여 세포 효과자(effectors)에 결합된 수용체, 대사영양성 글루타메이트 수용체를 의미한다. "cAMP-결합된 대사영양성 글루타메이트 수용체" 는 아데닐레이트 시클라제 활성의 억제에 연관된 대사영양성 수용체를 의미한다.
"신경 질환" 은 급성 및 만성 신경퇴화성 질환 모두를 의미하며, 심장 바이패스 수술 및 이식 후의 뇌 결손, 뇌 국소빈혈(예컨대 심장 정지로 인한 졸중), 척추 건 외상, 머리 외상, 알쯔하이머 질병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색경화증, AIDS-유도된 치매, 분만기 저산소증, 저혈당성 뉴론 손상, 시력 손상 및 망막증, 인지 질환, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨 질병 등을 포함한다. 또한 이 용어는 근 경련, 편두통, 뇨실금, 약물 내성, 중지, 금단증(즉, 아편, 벤조디아제핀, 니코틴, 코카인 또는 에탄올), 금연증, 구토, 뇌 부종, 만성 동통, 수면 장애, 경련, 투렛 증후군, 주의 결손 질환 및 지발성 운동장애 등의 글루타메이트 부전에 의해서 야기되는 다른 신경 질환을 포함한다.
"정신 질환" 은 급성 및 만성 정신 질환 모두를 포함하며, 정신분열증, 불안 및 관련 질환(예컨대, 공황 발작 및 스트레스-관련 심장혈관 질환), 우울증, 이극성 질환, 정신병 및 편집 강박성 질환 등을 들 수 있다.
본 발명은 일반식 (I) 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이들 염은 분자의 산성 또는 염기성 잔기에 결합하여 존재할 수 있으며 산 부가, 1 차, 2 차, 3 차 또는 4 차 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로 존재할 수 있다. 일반적으로 산부가염은 일반식 (I) 의 화합물과 산의 반응에 의하여 제조된다. 알칼리 금속 알칼리 토금속 염은 일반적으로 R1및/또는 R4가 수소인 일반식 (I) 의 화합물과 원하는 금속 염의 수산화물 형태와의 반응에 의하여 제조된다.
이와 같은 염의 형성에 흔히 사용되는 산으로는 염산, 브롬산, 요오드산, 황산 및 인산과 같은 무기산뿐만 아니라 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 카본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과 같은 유기산 및 관련 무기 및 유기산 등을 들 수 있다. 이와 같은 약학적으로 허용 가능한 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 암모늄, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타-포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 히프레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 자일렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, α-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트, 마그네슘, 테트라메틸암모늄, 칼륨, 트리메틸암모늄, 나트륨, 메틸 암모늄, 칼슘 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물은 4 개의 비대칭 탄소 원자를 가진다. 비대칭 중심은 아미노 및 카르복실기를 가지는, 치환된 탄소 원자, R2및 R3가 결합된 탄소 원자 및 두 고리 융합 탄소 원자이다. 비대칭 탄소는 각각 2, 6, 1 및 5 위치에 존재한다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 근본적으로 순수한 광학 이성질체, 두 거울상이성질체(라세미 변형 포함)의 혼합물 및 두부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. R2가 CO2R4이고 R1, R3및 R4가 수소일 경우, 수용체 결합 분석으로 측정하여 생물학적으로 활성이고 가장 바람직한 입체이성질체는 양의 선광도(αD) 을 가진다. 이와 같은 가장 바람직한 거울상이성질체의 X-선 단일 결정 구조는 밝혀졌으며 하기에 도시된 바와 같은 상대적 입체화학 배위를 제공한다.
가장 바람직한 거울상이성질체의 절대 입체화학 배위는 1S, 2S, 5R, 6S 인 것으로 결정되었다. 그러므로 본 발명은 바람직한 입체화학 배위를 가지는 일반식 (I) 입체이성질체 화합물, 바람직한 입체화학 배위(라세미체 포함)를 가지는 거울상이성질체의 혼합물, 및 바람직한 입체화학 배위를 가지는 부분입체이성질체의 혼합물들을 포함한다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물이 음성적으로-결합된 cAMP-결합된 대사영양성 글루타메이트 수용체에 선택적으로 영향을 미치는 것으로 여겨지지만 본 발명의특정 화합물은 이와 같은 용도에 바람직하다. 바람직하게는 R2는 CO2R4이고, R3는 수소이고, R1및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이다. 바람직한 일반식 (I) 화합물의 대표적인 예는 2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산, 디메틸 2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 디에틸 2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 디부틸 2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 디헥실 2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 디페닐 2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 및 디벤질 2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 등을 들 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 cAMP-결합된 대사영양성 글루타메이트 수용체에 영향을 미치는 데 특히 바람직하다. 더욱 바람직하게는 R1및 R4가 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이다. 이와 같은 특히 바람직한 화합물의 대표적인 예로는 2-아미노비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산, 디메틸 2-아미노비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 디에틸 2-아미노비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 디부틸 2-아미노비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 디페닐 2-아미노비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 및 디벤질 2-아미노비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 등을 들 수 있다.
특징 화합물은 cAMP-결합된 대사영양성 글루타메이트 수용체에 영향을 미치는 데 가장 바람직하다. 가장 바람직하게는 R1및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이다. 가장 바람직한 화합물의 대표적인 예로는 2-아미노비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산, 디메틸 2-아미노비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 디에틸 2-아미노비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 디부틸 2-아미노비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 및 디프로필 2-아미노비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 등을 들 수 있다.
가장 바람직하게는 일반식 (I) 의 화합물은 (+)-2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산, 그의 C1-C4알킬, 아르알킬 또는 아릴 에스테르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 일반식 (X) 화합물 모두가 일반식 (I) 화합물의 합성에 유용한 것으로 여겨질지라도 특정 화합물이 바람직하다. 바람직하게는 R2a가 CO2R4a이고 R3a가 수소이다. 더욱 바람직하게는 R4a가 수소 또는 C1-C6알킬기, 예컨대 에틸기이다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물은 일반적으로 식 중 X 가 일반식 (I) 화합물에 대하여 상기에서 정의한 바와 같은 일반식 II 화합물 2-시클로알켄-1-온의 시클로프로판화에 의하여 합성된다. R3가 수소이고 R2가 CO2R4인 일반식 I 화합물은 하기 도식 I 에 도시된 바와 같이 제조된다.
도식 I
일반적으로, 일반식 (II) 의 화합물은 (보호된 카르복시)메틸 디메틸술포늄 브로마이드와 반응하여 R4a가 카르복시 보호기인 일반식 (III)의 비시클릭 화합물을 형성한다. 이 화합물은 스트레커(Strecker) 또는 버체러-버그(Bucherrer-Bergs) 반응에 의하여 아미노산으로 전환된 후 가수분해되고 에스테르화되어 이성질체의 혼합물로서 일반식 (IV) 화합물을 형성한다. 이와 같은 이성질체 혼합물은 분리되어 일반식 (V) 및 (VI) 의 화합물을 형성한다. 그 다음 이들 화합물은 가수분해되어 R2가 CO2R4이고 R1및 R4는 수소인 일반식 (I) 의 화합물을 형성한다.
좀 더 구체적으로 2-시클로알켄-1-온은 (보호된 카르복시) 메틸디메틸술포늄 브로마이드와 반응하여 비시클릭 중간생성물 (III)을 형성한다. 이와 같은 시클로프로판화반응은 아민 염기의 존재하에서 유기 용매 중에서 실시하는 것이 용이하다. 이 반응에 적당한 용매로는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌 등을 들 수 있으며 아세토니트릴 또는 디클로로메탄이 바람직하다. 이 반응에 사용하기 적합한 아민 염기는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데-7-센, 피리딘 및 콜리딘과 같은 비-친핵성 염기이다. 이 반응에 사용하기 적합한 바람직한 아민 염기는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센이다. 바람직하게는 카르보에톡시메틸 디메틸술포늄 브로마이드는 아민 염기와 반응하여 동일 반응기에서 에틸(디메틸술퍼아닐리덴)아세테이트를 형성한다. 생성된 혼합물은 2-시클로알켄-1-온으로 처리한다. 2-시클로알켄-1-온의 예로는 2-시클로펜텐-1-온, 2-시클로헥센-1-온, 2-시클로헵텐-1-온, 및 2-시클로옥텐-1-온 등을 들 수 있다. 반응은 일반적으로 약 25 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 30℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로 약 18 시간 내지 약 3 일후 완료한다.
비시클릭 중간화합물 (III) 는 스트레커 또는 버체러-버그 반응 다음 중간생성물의 가수분해에 의하여 비시클릭 아미노산으로 전환된다[Krauch & Kunz, Organic Name Reactions, 76, (1964)](이 문헌에 포함된 참고 문헌 참조). 바람직하게는 비시클릭 케톤(III)은 시안화 칼륨 또는 시안화 나트륨과 탄산 암모늄의 수성 용액과 반응하여 하이단토인 중간생성물을 형성한다. 이 반응은 전형적으로 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜계 용매중에서 실시한다. 반응은 전형적으로 약 25 내지 약 용매의 환류온도, 바람직하게는 약 50 ℃ 의 온도에서 실시한다. 반응은 일반적으로 약 18 시간 후에 완결된다. 이성질체성 하이단토인은 하기와 같이 단리및 정제할 수 있다. 바람직하게는, 이성질체성 하이단토인의 혼합물은 수산화나트륨을 이용하여 가수분해한 다음 단리 또는 정제과정 없이 일반식 (V) 또는 (VI) 화합물로 에스테르화한다. 이 가수분해 반응은 전형적으로 약 15 내지 약 20 시간동안 용매의 환류 온도에서 실시한다.
가수분해 생성물인 R1이 수소인 일반식 (I) 화합물의 이성질체 혼합물은 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 분리전에 에스테르화 하는 것이 바람직하다. 카르복시 보호기가 가수분해동안에 제거될 경우 디에스테르가 형성된다. 메탄올, 에탄올, i-프로판올 또는 n-부탄올과 같은 알코올 중의 카르복실산 또는 디카르복실산의 용액은 티오닐 클로라이드로 처리하고 환류 가열한다. 전형적으로 가수분해 생성물 용액은 티오닐 클로라이드의 첨가전에 약 0℃ 까지 냉각시킨다. 에스테르화 반응은 일반적으로 약 48 시간후 완료한다.
부분입체이성질체 생성물 일반식 (V) 및 일반식 (VI) 의 화합물은 표준 공정을 이용하여 분리한다. 바람직한 분리 방법은 결정화 및/또는 크로마토그래피이다. 일반식 (V) 및 (VI) 화합물은 옥살레이트 염과 같은 산부가염의 형성에 의하여 선택적으로 결정화될 수 있다. 이 염은 일반식 (V) 및 (VI) 화합물의 혼합물을 함유하는 에틸 아세테이트 용액을 옥살산 및 에탄올로 처리함으로써 제조된다. 부가적인 에탄올을 첨가하여 부분입체이성질체중의 하나의 결정화를 도울 수 있다. 이 공정은 한 이성질체가 풍부한 결정 물질 및 다른 이성 질체가 풍부한 여액(모액) 을 형성한다. 또한 실리카겔 크로마토그래피와 같은, 크로마토그래피를 이용하여 화합물을 더 정제할 수 있다.
일반식 (V) 및 (VI) 화합물은 필요할 경우 가수분해하고 카르복시 보호기를 제거하여 R1및 R4가 수소인 일반식 (I) 의 화합물을 제조한다. 이 화합물은 전형적으로 테트라하이드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 일반식 (V) 또는 일반식 (VI) 화합물의 용액을 수산화나트륨과 같은 수성 염기로 처리함으로써 가수분해된다. 이 가수분해 반응은 전형적으로 실온에서 이루어지며 완료하기까지 약 18 시간이 소요된다. 카르복시 보호기는 표준합성 방법으로 제거한다[McOmie & Greene & Wuts 참조].
중간생성물인 (V) 및 (VI) 화합물의 각 부분입체이성질체 쌍의 거울상이성질체는 표준 분리 방법으로 분리할 수 있다[Jacques, Collet, & Wilen, Enantiomers, Racemates, & Resolutions (1991) 참조]. 거울상이성질체의 분리에 바람직한 방법은 라세미 변형체과 광학적으로 활성(키랄)인 분리제 간의 부분입체 이성질체 염의 형성이다[Jacques, Collet, & Wilen Cap. 5]. R4a가 카르복시 보호기인 일반식 (V) 및 (VI) 화합물은 산성 키랄 분리제를 이용하여 분리할 수 있다. 적당한 산성 키랄 분리제의 예로는 (+)-캄포르산, (+) 및 (-)-디벤조일타르타르산, 디아세톤케토굴론산, 라살로시드, (+) 및 (-)-만델산, (+) 및 (-) 말산, (+) 및 (-)-퀸산, (+) 및 (-) 타르타르산, (+)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및 (-)-디-p-톨루오일-L-타르타르산 등을 들 수 있다. R4a가 카르복시 보호기인 일반식 (V) 및 (VI) 화합물의 분리에 바람직한 산성 분리제는 (+)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및(-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산이다. R4a가 수소인 일반식 (V) 및 (VI) 화합물은 염기성 키랄 분리제를 이용하여 분리할 수 있다. 염기성 키랄 분리제로는 (S)-1-페닐에틸아민을 들 수 있다.
다른 한편으로는 비시클릭 일반식 (III) 화합물은 하기 도식 (II)에 도시된 바와 같이 부분입체이성질체 하이단토인의 혼합물로 전환할 수 있다.
도식 II
상기 기재된 바와 같이 제조된 비시클릭 중간화합물 III을 시안화 칼륨 또는 시안화 나트륨 및 탄산 암모늄의 용액과 반응시켜 부분 입체 이성질체 하이단토인 중간화합물, 일반식(VII) 및 일반식(VIII) 화합물을 제조한다. 상기 반응은 전형적으로 물과 알콜(예;메탄올 또는 에탄올)의 혼합물중에서 수행한다. 상기 반응은 약 55℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행하고 일반적으로 약 18 시간 내지 약 4일이 지난 후에 완결된다. 부분 입체 이성질체 생성물은 결정화 및/또는 크로마토그라피와 같은 표준 기술을 사용하여 분리한다. 바람직하게는 일반식(VII) 및 (VIII)화합물을 결정화에 의해 분리한다.
R4a가 수소인 일반식(VII) 및 (VIII) 화합물은 염기성 키랄 분리제를 사용하여 분리할 수 있다. 염기성 키랄 분리제의 예로는 (R)-1 -페닐에틸아민이 있다.
일반식(VII) 또는 (VIII) 화합물인 하이단토인 중간화합물은 가수분해에 의해 R1및 R4가 수소인 일반식(I) 화합물로 전환된다. 하이단토인기 및 에스테르기는 수성 염기(예컨대 수산화나트륨)또는 수성 산(예컨대 염산)을 사용하여 가수분해한다. 이러한 가수분해는 전형적으로 약 100℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 수행한다. 생성된 일반식(I) 화합물은 이온 교환 크로마토그라피를 사용하여 정제한다.
R2가 수소이고, R3가 CO2R4a인 일반식(I) 화합물은 도식 III에 나타낸 바와 같이 제조한다.
도식 III
2-시클로알켄-1-온을 카르복시 보호된 (디메틸설푸라닐리덴) 아세테이트와 반응시켜 이성체 비시클릭 중간화합물(III 및 IV)를 제조한다. 약 45℃ 내지 약 85℃의 온도에서 유기 용매중에서 이러한 시클로프로판화를 수행한다. 적합한 용매에는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 아세토니트릴이 포함된다. 바람직하게는 상기 반응은 50℃의 벤젠 중에서 수행한다. 부분입체 이성질체 생성물은 실리카겔 크로마토그라피를 사용하여 분리한다. 일반식(IX) 화합물은 일반식(III) 화합물의 전환에 대한 상기 기재된 절차를 사용하여 일반식(I) 화합물들로 전환시킨다.
X가 CH2인 일반식(III)의 화합물은 도식 IV에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
도식 IV
일반식(XI)의 화합물을 (보호된 카르복시)메틸 디메틸술포늄 브로마이드와 반응시켜, R4a가 카르복시 보호기인 일반식(XII)의 화합물을 제조한다. 일반식(II)의 화합물의 시클로프로판화에 대하여 본원에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 상기 반응을 수행하는 것이 편리하다. 이어서 생성된 일반식(XII)의 화합물을 예컨대 160 내지 500℃, 바람직하게는 180 내지 300℃ 범위의 온도로 가열함으로써 일반식(XIII)의 화합물로 전환시킨다. 일반식(XII)의 화합물을 가열하여 시클로펜타디엔을 유리시킨다. 질소와 같은 불활성 가스 분위기 하에서 디클로로벤젠과 같은 불활성 유기 용매의 존재하에 상기 방법을 수행하는 것이 편리하다. 이어서 일반식(XIII)의 생성된 화합물을 환원, 예를 들면 목탄상 팔라듐의 존재하에 수소화에 의해 일반식(III)의 화합물로 전환시킨다. 0 내지 50℃범위의 온도에서 환원시키는 것이 편리하다. 환원을 위한 적합한 용매에는 알코올(예컨대 에탄올), 에스테르(예컨데 에틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예컨대 톨루엔) 및 아미드(예컨대 디메틸포름아미드)가 포함된다. 출발 물질로서 일반식(XI)의 광학 활성 화합물을 사용함으로써 일반식(III)의 광학 활성 화합물을 수득할 수 있음을 알 것이다. 일반식(XIII)의 화합물은 신규한 것으로 생각되며, 본 발명의 추가의 양태로서 제공된다.
일반식(XI)의 화합물(광학 활성 형태 포함)은 클룬더 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1986, 27, 2543] 및 다까노 등의 문헌[Synlett 1991, 636]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
R1및 R4가 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 아릴 또는 아릴알킬인 일반식(I)의 화합물은 R1및 R4가 수소인 상응하는 화합물로부터 제조한다. 이러한 화합물들은 일반적으로 표준 합성 방법을 사용하여 제조한다. 전형적인 실례에서, R1및 R4가 수소인 일반식(I)의 화합물을 산의 존재하에 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 아릴 또는 아릴알킬 알코올과 반응시켜, 상응하는 에스테르를 제조할 수 있다. 전형적으로, 상기 반응은 촉매량의 농축 황산의 존재 하에 과량의 알코올과 반응시킨다.
R1및 R4가 동일하지 않은 일반식(I)의 화합물은 표준 합성 유기화학 기술을 사용하여 R1및 R4가 수소인 이산(diacid)으로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 글루탐산 및 아스파르트산의 카르복실기의 선택적 작용화에 대해 연구개발되어온 화학을 적용할 수 있다. 별법으로, 하이단토인기에 대한 가수분해 조건하에서 안정한 일반식(X) 화합물 상의 카르복시 보호기를 선택함으로써 카르복실기를 선택적으로 처리할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 특정 대사영양성 흥분성 아미노산 수용체의 작용 물질이다. 구체적으로, 일반식(I)의 화합물은 음성적으로 결합된 cAMP-결합된 대사영양성 글루타메이트 수용체의 작용 물질이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 일면은 조절된 흥분성 아미노산 신경전달을 필요로 하는 포유동물에게 약학적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 흥분성 아미노산 수용체에 영향을 주는 방법에 관한 것이다. "약학적 유효량"이란 용어는 흥분성 아미노산 수용체에 영향을 줄 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 나타내는데 사용한다. 영향을 줌으로써 본 발명의 화합물은 작용 물질로서 작용한다. 본 발명의 화합물이 작용 물질로서 작용하면, 상기 화합물과 EAA 수용체와의 상호 작용은 상기 수용체와 그의 중성 리간드(즉, L-글루타메이트)의 상호작용의 반응과 흡사하다.
투여된 화합물의 특정 양은 물론 투여된 화합물, 투여 경로, 치료할 특정 상태, 및 유사한 고려사항을 비롯하여 경우에 따른 특정 상황에 의해 결정될 것이다. 상기 화합물들은 구강, 직장, 경피, 피하, 정맥, 근육내 또는 비강내 경로를 비롯하여 각종 경로로 투여할 수 있다. 별법으로, 상기 화합물은 연속 주입물에 의해 투여할 수 있다. 전형적인 일일 투여량은 약 0.001mg/kg 내지 약 100mg/kg의 본 발명의 활성 화합물을 함유할 것이다.
바람직하게, 일일 투여량은 약 0.05mg/kg 내지 약 50mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.1mg/kg 내지 약 20mg/kg일 것이다.
각종 생리적 기능들은 과도하거나 또는 부적당한 흥분성 아미노산 전달의 자극에 의해 영향을 받음이 밝혀졌다. 본 발명의 일반식(I) 화합물은 예를 들면, 심장 바이패스 수술 및 이식후의 뇌 결손, 뇌 국소빈혈(예; 졸중 및 심장 정지), 척수 건 외상, 머리 외상, 분만기 저산소증 및 저혈당성 뉴론 손상과 같은 급성 신경계 질환을 비롯하여 이러한 상태와 관련된 포유동물의 각종 신경계 질환을 치료하는 능력을 갖고 있다고 생각된다. 일반식(I) 화합물들은 알쯔하이머 질병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색경화증, AIDS-유도된 치매, 시력 손상 및 망막증, 인지 질환 및 특발성 및 약물-유도된 파킨슨 질병과 같은 각종 만성 신경계 질환을 치료하는 능력을 갖는다고 생각된다.
본 발명의 일반식(I) 화합물은 또한 근 경련, 경련, 편두통, 뇨실금, 정신병, 약물 내성, 중지, 및 금단증(즉 아편, 벤조디아제핀, 니코틴, 코카인 또는 에탄올), 금연증, 불안 및 관련 질환(예 공황 발작 및 스트레스-관련 질환), 구토, 뇌부종, 만성 동통, 수면 장애, 투렛 증후군, 주의 결손 질환, 및 지발성 운동장애를 비롯하여 글구타메이트 기능부전에 관련된 포유 동물에서의 각종 기타 신경계 질환을 치료하는 능력을 갖는다고 생각된다.
본 발명의 화합물들은 cAMP-결합된 대사영양성 글루타메이트 수용체의 작용 물질이다. 이러한 화합물들은 수용체를 통해 아데닐 시클라제에 음성적으로 결합되어 시클릭 아데노신 모노포스페이트의 형성을 억제한다. 따라서 본 발명의 일반식(I) 화합물들은 정신분열증, 불안 및 관련 질환(예컨대 공황 발작 및 스트레스 관련 질환), 우울증, 이극성 질환, 정신병 및 편집 강박성 질환과 같은 각종 정신의 학적 질환을 치료하는 능력을 갖는다고 생각된다.
흥분성 아미노산 수용체에 영향을 주는 일반식(I)의 화합물의 능력을 입증하기 위해 실험하였다. 대사영양성 글루타메이트 수용체에 대한 화합물의 친화성은 쥐(rat)의 뇌 세포막에 결합시킨 (1S, 3R)-1-아미노시클로펜탄-1,3-디카르복실산-민감성[3H]글루타메이트의 선택적 치환에 의해 입증되었다. 소에프 및 트루의 문헌에 기재된 바와 같은 쥐 전뇌의 불순한 막과 [3H]글루타메이트([3H]Glu)를 결합시켰다[Schoepp and True, Neuroscience Lett., 145, 100-104 (1992) 및 Wright, McDonald and Schoepp, J. Neurochem, 63, 938-945 (1994) 참조]. 결합의 50%가 억제된 일반식(I) 화합물의 농도(IC50) 또는 일반식(I) 화합물의 10μM 또는 100μM 농도에서 [3H]Glu의 치환율%는 하기 표 I에 나타나 있다.
표 I. 일반식(I) 화합물의 수용체 결합
a실험 단락으로부터의 화합물 번호이다
b거울상 이성질체의 혼합물로서 시험한 화합물
c순수한 거울상 이성질체로서 시험한 화합물
d부분입체 이성질체의 혼합물로서 시험한 화합물
화합물 3, 6, 7 및 8은 모두 디카르복실산이다. 일반적으로, 에스테르 유도체(R1및 R4중 하나 또는 둘 다 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물)가 수용체 결합 시험에서 불활성임을 알아냈다.
그러나, 이러한 화합물들은 상응하는 산으로 생체내에서 가수분해가능하므로 약물 전구체로서 작용할 수 있다고 생각된다. 본 발명은 활성 디카르복실산 뿐만 아니라 생체 내에서 활성 산을 생성시킬 수 있는 임의의 약물 전구체 형태도 제공한다.
일반식(I) 화합물은 cAMP-결합된 대사영양성 글루타메이트 수용체에 영향을 주는데 효과적이다. 대표적인 화합물들은 쇼에프 및 존슨[Schoepp and Johnson,Neurochem. Int., 22, 277-283 (1993)]의 문헌에 기재된 방법을 이용하여 쥐의 해마(hippocampus) 및 쥐 대뇌 피질에서의 포스콜린-자극된 cAMP 형성을 감소시키는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 이러한 실험들의 결과는 표 II에 나타나 있다.
표 II. 포스콜린-자극된 cAMP 형성의 억제
불안 또는 관련 질환을 치료하는 일반식(I) 화합물의 능력은 데이비스의 문헌[Psychopharmacology, 62:1,1979] 및 리스터의 문헌[Psychopharmacol, 92:180-185;1987]에 각각 기재된 잘 알려진, 불안에 대한 잠재적으로 공포감을 주는 깜짝 놀라게 하는 모델(fear potentiated startle model) 및 공중에 설치된 미로 모델(elevated plus maze model)을 사용하여 입증할 수 있다.
잠재적으로 공포감을 주는 깜짝 놀라게 하는 모델에서, 동물들을 충격과 같은 유해 자극(비조절된 자극)과 함께 빛과 같은 자연적 자극(조절된 자극)에 대해 노출시킨다. 조절한 후, 동물들에게 시끄러운 청각적 자극을 줄 때, 빛에 의해 깜짝 놀라는 자극이 먼저 일어나면 보다 크게 깜짝 놀라는 반응이 유도된다.
공중에 설치된 미로 모델은 높이 및 개방된 공간에 대한 설치류의 자연스런 혐오감을 기초로 한 것이다.
임상적으로 증명된 불안제거제인 디아제팜 및 염산부스파이론은 잠재적으로공포감을 주는 깜짝 놀라게 하는 모델에서 빛과 관련된 공포감(깜짝 놀라는 반응이 증가함)을 감소시키고, 공중에 설치된 미로 모델에서 개방된 공간에 대한 공포감을 감소시키는데 효과적이다.
수컷의 롱 에반스(Long Evans) 쥐(180 내지 400g) 또는 수컷의 NIH 스위스 생쥐(18 내지 35g)를 미합중국 인디애나 컴버랜드 소재의 할랜 스프라그-돌리(Harlan Sprague-Dawley)사에서 구입하여 시험하기 이전에 3일 이상동안 익숙하게 하였다. 동물들을 23±2℃(상대습도 30 내지 70%)에 가두고, 퓨리나 서티파이드 로덴트 챠우(Purina Certified Rodent Chow)사료와 물을 임의량 공급하였다. 광주기는 12시간 빛을 주고, 12시간 어둠을 주는 것이며, 어둡게 하는 것은 대략 1800시간째에 개시하였다.
시험 화합물을 정제수의 비히클에 용해시키고, 적용할때 5N NaOH를 사용하여 pH를 7 내지 8로 중화시켰다. 디아제팜(몬타나 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니, Sigma Chemical Company)을 트윈(Tween) 80을 적가하여 정제수에 현탁시켰다. 대조용 동물들에게 각각의 비히클을 주입하였다.
잠재적으로 공포감을 주는 깜짝 놀람: SL-LAB(캘리포니아 산 디에고 소재의 산 디에고 인스트루먼츠(San Diego Instruments))챔버를 사용하여 기간(session)을 조정하고, 깜짝 놀라는 반응을 발생시켜 기록하였다. 종래의 조정 절차는 깜짝 놀라는 반응의 상승효과를 발생시키는데 사용하였다. 간단히 말하면, 처음 2일째에는 쥐들을 충격 그리드가 설치된 깜짝 놀라게 하는 어두운 챔버에 넣었다. 익숙해진 5분후에, 5초 간 빛(15watt)을 주어 각각의 쥐에게 1mA 전기 충격(500ms)을 주며,충격을 주는 동안에는 빛을 비추었다. 각각의 조정된 기간중에 10회 빛을 비추어 충격을 주고, 쥐에게 물 중의 시험 화합물의 용액을 위관으로 주입하고, 깜짝 놀라게 하는 시험 기간을 수행하였다.
청각적으로 깜짝 놀라게 하는 10회 연속적인 자극(110dB, 빛을 주지 않은 한 쌍)의 차단은 자극에 대한 초기의 신속한 습관 상태에 최소로 영향을 주기 위해 기간 초기에 제시하였다. 교대로 20회 잡음만을 시도하거나 빛을 주면서 잡음을 주었다. 초기에 시도하는 차단을 제외하고는, 각각의 시도 유형에 대한 깜짝 놀라는 반응 정도(잡음만을 주는 것 : 빛과 잡음)는 전체 시험 기간에 걸쳐 각각의 쥐에 대해 평균화하였다. 데이터는 잡음만을 주는 것과 빛+잡음을 주는 것의 차이로서 제시되어 있다. 결과는 표 III에 나타나 있다.
표 III. 잠재적으로 공포감을 주는 깜짝 놀람
* 가장 높은 투여량에서 시험함, 10mg/kg 경구투여
공중에 설치된 자동화된 미로: 공중에 설치된 미로의 제작은 마우스를 위해 리스터(Lister, 1987)가 확인한 디자인을 기초로 한 것이다. 전체 미로는 투명한 플렉시유리로 제조되어 있다.
미로는 2개의 개방된 암(30×5×0.25cm) 및 2개의 밀폐된 암(30×5×15cm)으로 이루어져 있다. 각각의 미로 암의 바닥은 결을 제공하기 위해 주름져 있다. 암은 중앙 플랫폼으로부터 연장되어 있으며, 서로 90°의 각도를 이루고 있다. 미로는 바닥위로 45cm 떨어져 올라가 있고, 적색 빛이 비추고 있다. 별도의 적외선 광전지를 각각의 미로 암을 따라 장착시켜 밀폐되거나 개방된 곳에서 또는 코를 들이댔을 때의 행동을 모니터하였다. 마우스를 미로의 중앙 플랫폼 상에 개별적으로 놓고, 밀폐된 암 및 개방된 암의 갯수 및 코를 들이 대는 횟수(미로의 밀폐
된 암으로부터 개방된 암으로 머리를 들이댐)를 기록하고, 시험기간 5분에 걸친 미로의 다양한 섹션에서 소요된 시간 및 암출입 횟수로 사용하였다.
1, 3 및 10mg/kg의 화합물 6을 경구투여하면 개방된 암에서의 행동이 크게 증가하였다. 코를 들이댄 횟수는 3mg/kg에서 크게 증가하였음을 나타내었다. 밀폐된 암에서의 행동 횟수는 화합물 6의 어떠한 투여량에서도 크게 변화하지 않았다.
약제를 제거하거나 중단하는 효과로부터 온혈동물을 보호하기 위한 일반식(I) 화합물의 능력은 청각을 깜짝 놀라게 하는 모델을 사용하여 설명할 수도 있다. 이러한 모델에서, 동물들에게 약제(니코틴 또는 디아제팜)를 투여하고, 이어서 투여를 중단시켰다. 약제 투여를 중단하면 청각 자극에 대해 깜짝 놀라는 반응이 증가하였다. 이어서 시험 화합물을 동물들에게 투여하여 이들이 깜짝 놀라는 반응의 증가를 약화시킬 수 있는지를 결정하였다.
롱 에반스 쥐(200 내지 400g; 인디애나 컴버랜드 소재의 할랜스프라그 돌레이)를 12시간의 빛과 어둠의 주기로 조절된 환경에 개별적으로 가두고, 먹이(퓨리나 로덴트 챠우) 및 물에 자유롭게 접근하게 하였다. 쥐를 이소플루란으로 마취시키고, 알제트(Alzet) 삼투압 펌프(알자 코포레이션, Alza Corporation)를 피하로삽입하였다.
시험 화합물을 정제수 비히클에 용해시키고, 적용할 때 5N NaOH를 사용하여 pH를 7 내지 8로 중화시켰다. 디아제팜(시그마 케미칼 캄파니, 몬타나 세인트 루이스 소재)을 40%의 PEG 300, 10%의 EtOH, 2%의 벤질 알콜, 1%의 트윈 80 및 47%의 정제수로 이루어진 비히클에 현탁시켰다. 니코틴(매사추세츠 나틱크 소재의 리써취 바이오케미칼즈 인코포레이티드(Research Biochemicals Inc.))을 염수에 용해시켰다. 대조용 동물에게 각각의 비히클을 주입하였다.
니코틴 제거: 펌프를 충진시켜 니코틴(6mg/kg/일, s.c.), 디아제팜(10mg/kg/일, s.c.), 시험 화합물(0, 1, 3, 10mg/kg, s.c.) 또는 비히클을 전달시켰다. 펌프를 피하에 삽입시킨지 12일째, 래트를 이소플루란으로 마취시키고, 펌프를 제거하였다. 제거하는 동안(펌프를 제거한후), 개개의 쥐의 청각적으로 깜짝 놀라는 반응(피크 크기, Vmax)을 산 디에고 인스트루먼츠의 깜짝 놀라게 하는 챔버(캘리포니아 산 디에고)를 사용하여 기록하였다. 깜짝 놀라게 하는 기간은 70±2 dBA의 백그라운드 잡음에서 5분간 적응시킨후 8초 간격으로 25회 청각 자극(120±2dBA 잡음, 50ms 지속기간)을 주었다. 이어서 피크 깜짝 놀람 정도를 각각의 기간동안 모두 25회 자극한 것에 대해 평균을 내고, 모든 데이타를 전체 기간중의 평균으로 나타내었다. 청각적으로 깜짝 놀라는 반응을 제거한지 1, 2, 3, 4 또는 5일째 매일 평가하였다. 깜짝 놀라는 반응의 기준선을 12일째 펌프 제거하기 이전에 평가하였다.
칭각적으로 깜짝 놀라는 반응은 물이 주입된 대조용 쥐와 비교하여 오랜 동안의 니코틴 노출을 중단한 후 처음 3일동안은 크게 증가하였다. 0.03mg/kg 또는 그보다 많은 니코틴으로 대체시켜 복강내 투여한 쥐는 니코틴으로 대체시키지 않은 동물에서 나타난 반응과 동일한 강화된 깜짝 놀라는 반응을 나타내지 않았다.
화합물 6으로 예비 처리하면 제거로 인한 깜짝 놀라는 반응의 증가가 투여량에 의존하여 차단되었다. 강화된 깜짝 놀람이 크게 약화되는 것은 니코틴 대조물과 비교(ED50=0.7mg/kg, 복강내 투여)하는 경우 3mg/kg의 화합물 6을 경구 투여할 때 명백하였다.
디아제팜 제거 : 청각적으로 깜짝 놀라는 반응은 비히클이 주입된 대조용 쥐와 비교하여 오랜 동안의 디아제팜 노출을 중단한 후 처음 4일 동안은 크게 증가하였다. 3 내지 10mg/kg의 디아제팜으로 대체시켜 복강 내 투여하면 증가된 깜짝 놀라는 반응은 차단되지 않았으며, 몇몇의 경우에서는 내성을 나타내는 반응성이 증가하였다. 깜짝 놀람 반응을 평가하기 이전에 매일 60분 동안 30mg/kg의 디아제팜으로 대체시켜 복강 내 투여한 래트는 디아제팜 대조물과 비교하여 1일 내지 4일째 디아제팜을 중단한 후 반응성이 증가하지 않았다. 화합물 6으로 예비 처리하면 디아제팜 노출을 중단한 후 예상되는 깜짝 놀라는 반응의 증가는 차단되었다. 0.1 및 0.3mg/kg의 화합물 6을 경구 투여하면 대조용 반응(ED50=0.1mg/kg, 경구투여)과 비교하여 향상된 깜짝 놀람이 크게 약화되었다.
본 발명의 화합물은 투여하기 이전에 제형화시키는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 태양은 일반식(I)의 화합물을 하나이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 제제이다. 본 발명의 약학 제제는 공지되고 쉽게 이용 가능한 성분들을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조한다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어, 활성 성분은 일반적으로 담체와 혼합되거나, 담체로 희석되거나, 담채내에 둘러싸이거나, 캡슐, 샤셰(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있다. 담체를 희석제로 사용하는 경우, 활성 성분용 비히클, 부형제 또는 매질로 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체물질일 수도 있다. 본 조성물은 정제, 환제, 분제, 로젠지, 샤셰, 카셰, 엘릭서, 현탁제, 유화제, 용액, 시럽, 에어로졸, 예컨대 10중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질의 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액, 피부 패취, 피하 삽입물, 및 멸균 포장된 분제의 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 몇 가지 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 검(gum), 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 물 시럽, 메틸 셀룰로즈, 메틸 및 프로필 하이드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 광물성유가 있다. 제제는 추가로 윤활제, 습윤제(계면활성제), 유화제 및 현탁제, 방부제, 감미제 또는 풍미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분을 신속하게, 서서히 또는 지연되어 방출되도록 하기 위해 제형화할 수도 있다.
본 조성물은 단위 투여 형태로 제형화되는 것이 바람직하며, 각각의 투여단위는 바람직하게는 약 1 내지 약 500mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 200mg의활성 성분을 함유한다. "단위투여 형태" 란 용어는 인간 및 다른 포유동물의 경우 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 계산된 예정된 양의 활성 물질을 적합한 약학 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 함유한다. 하기 제형화 예는 단지 예시하는 것이며, 어떠한 방법으로도 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
제형 1
하기
조성에 따라 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
상기 성분을 혼합하고 460 mg 의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제형 2
하기 성분을 이용하여 정제를 제조하였다.
성분들을 혼합하고 압축하여 각각 665 mg 중량의 정제를 형성하였다.
제형 3
하기 성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조하였다.
활성 성분을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 분사제 22 일정량에 첨가하고 -30 ℃ 까지 냉각하고 충전 장치에 넣었다. 그 다음 필요한 양을 스테인레스 스틸 용기에 주입하고 나머지 분사제로 희석하였다. 그 다음 밸브 유니트를 용기에 장착하였다.
제형 4
각각 활성 성분 60 mg 을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45 번 U.S. 체로 통과시키고 철저하게 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성 분말과 혼합한 다음 14 번 U.S. 체로 통과시켰다. 생성된 과립을 50 ℃에서 건조시키고 18 번 U.S. 체로 통과시켰다. 미리60 번 U.S. 체로 통과시킨 소디움 카르복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고 혼합한 후 정제기상에서 압축하여 각각 150 mg 의 정제를 얻었다.
제형 5
각각 활성 성분 80 mg을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 45 번 체로 통과시키고 200 mg 양의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제형 6
각각 활성 성분 225 mg 을 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분을 60 번 U.S. 체로 통과시키고 최소한의 열로 미리 충분하게 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁하였다.
그 다음 혼합물을 표시 용량 2 g 의 좌약 주형 에 주입하고 냉각시켰다.
제형 7
각각 5 ㎖ 투여당 활성 성분 50 mg 을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다.
약제를 45 번 U.S. 체로 통과시키고 소디움 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 물 일부로 희석하고 교반하면서 첨가하였다. 충분한 물을 그 다음 첨가하여 원하는 부피를 만들었다.
제형 8
정맥주사용 제제를 하기와 같이 제조하였다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 이들의 합성 방법을 더욱 상세히 예시한다. 하기 실시예는 어떤 방식으로든지 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 모든 실험은 건조 질소 또는 아르곤의 정압력하에서 수행하였다. 모든 용매 및 시약은 달리 언급하지 않는 한, 시판되는 것을 구입하고, 입수한 그대로 사용하였다. 무수테트라하이드푸란(THF)은 사용전에 소디움 또는 소디움 벤조페논 케틸로부터 증류하여 얻었다. 양성자 핵 자기공명(1H NMR) 스펙트라는 GE QE-300 분광계(300.15 MHz), Bruker AM-500 분광계(500 MHz) 또는 Bruker AC-200P 분광계(200 MHz)상에서 얻었다. 자유원자 충격 질량분광분석(FABMS)은 VG ZAB-2SE 기계 상에서 수행하였다. 장 탈착 분광분석(FDMS)은 VG 70SE 또는 Varian MAT 731 기계상에서 수행하였다. 선광도는 Perkin-Elmer 241 편광계로 측정하였다.
Waters Prep 500 LC 상에서의 크로마토그래피적 분리는 일반적으로 명세서에 표기된 용매의 선형 구배 용매를 사용하여 수행하였다. 상기 반응의 완료는 일반적으로 박층 크로마토그래피(TLC)를 이용하여 모니터하였다. 박층 크로마토그래피는 5 cm x 10 cm, 0.25 mm 두께의 E. Merck Kieselgel 60 F254판을 사용하여 수행하였다. TLC 상의 스폿(spot)은 UV 및 화학적 검출방법[세륨(IV) 암모늄 몰리브데이트 용액(500 ㎖의 10% 황산 수용액중의 75 g의 암모늄 몰리브데이트 및 4 g의 세륨(IV) 설페이트)중에 판을 담그고, 열판 위에서 가열하였다]을 혼합하여 검출하였다. 문헌[Still, et al, Still, Kahn, and Mitra, J. Org, Chem., 43, 2923(1978)]에 기술된 바와 같이 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 탄소, 수소 및 질소에 대한 원소분석은 Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer에서 측정하거나, 또는 Universidad Complutense Analytical Centre(스페인, 마드리드, 패큘타드 데 파르마시아)에서 수행하였다. 융점은 Gallenkamp 고온 공기욕 융점 측정장치 또는 Buchi 융점 측정장치상에서 개방된 유리 모세관에서 측정하고 보정하였다. 화합물 이름 뒤의 괄호내의 숫자는 화합물 번호를 나타낸다.
제조예 1
카르보에톡시메틸 디메틸술포늄 브로마이드
아세톤(500 ㎖)중의 에틸 브로모아세테이트(265 g) 및 디메틸술파이드(114 g)의 용액을 실온에서 교반하였다. 3일 후에, 상기 반응 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 분리하였다. 융점: 88-90℃.
실시예 1
(1SR, 5RS, 6SR) 에틸 2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
톨루엔(350 ㎖)중의 카르보에톡시메틸 디메틸술포늄 브로마이드(45.5 g)의 현탁액을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(30.2 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 2-시클로펜텐-1-온(19.57 g)으로 처리하였다. 18 시간 후에, 반응 혼합물을 1N 염산/염화나트륨 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 모은 에테르 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 10% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 50% 에틸 아세테이트/헥산의 선형 구배 용액을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 22.81 g의 표제화합물을 수득하였다. 융점: 36-38℃
FDMS: m/z=168(M+).
C9H12O3에 대한 원소분석:
계산치 C, 64.27, H, 7.19; 측정치 C, 64.54, H, 7.11.
실시예 2
(1SR, 2RS, 5RS, 6SR) 디에틸 2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (1) 및
(1SR, 2SR, 5RS, 6SR) 디에틸 2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트(2)
실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 화합물의 에탄올(200 ㎖)용액을 물(200 ㎖)중의 칼륨 시아나이드(9.71 g) 및 암모늄 카보네이트(21.2 g) 수용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하였다. 약 18시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수산화나트륨(16.2 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 약 18시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 0℃로 다시 냉각시켰다. 저온 혼합물의 pH를 진한 염산을 첨가하여 pH 1로 조절하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에탄올에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드(80.6 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 약 48 시간 후에, 반응물을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 1 N 수산화나트륨으로 처리하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 모은 에테르 추출층을 탄산칼륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 24.6 g의 표제 화합물 혼합물을 수득하였다.
실시예 3
(1SR, 2SR, 5RS, 6SR) 디에틸 2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (2)
실시예 2에 기술된 바대로 제조한 화합물(20.71 g)의 에틸 아세테이트(200 ㎖) 용액을 에탄올(50 ㎖)중의 옥살산(15.46 g) 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 추가의 에탄올(50 ㎖)로 처리하였다.
18 시간 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공중에서 증발하여 건조시켰다. 잔사를 1N 수산화나트륨으로 처리하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 모은 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드:5% 수산화암모늄/메탄올(97:3)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 15.41 g의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: m/z=242(M+H).
C12H19NO4에 대한 원소분석:
계산치 C, 59.74, H, 7.94, N, 5.81; 측정치 C, 59.78, H, 8.13, N, 5.77
실시예 4
(1SR, 2SR, 5RS, 6SR) 2-아미노- 비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산(3)
2N 수산화나트륨(25 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(25 ㎖) 중의 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조된 화합물(3.1 g) 용액을 실온에서 교반하였다. 약 18 시간 후에, 테트라하이드로푸란을 감압하에서 제거하고, 생성된 용액의 pH를 pH 9로 조절하였다.
표제 화합물을 이온-교환 크로마토그래피(Bio-Rad AG1-X8)를 이용하여 50% 아세트산/물로 용리하여 정제함으로써 2.12 g을 수득하였다. 융점: >250℃(분해).
FDMS: m/z=186(M+H).
C8H11NO4에 대한 원소분석:
계산치 C, 51.89, H, 5.99, N, 7.56; 측정치 C, 51.74, H, 6.15, N, 7.45.
실시예 5
(1SR, 2SR, 5RS, 6SR) 디에틸 2-아미노- 비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트(2) 염산염
실시예 3에 기술된 바와 같이 제조된 화합물(2.41 g)의 디에틸에테르(75 ㎖) 용액을 기체 상태의 염산이 용액 표면 위를 통과하도록 하면서 염이 더 이상 형성되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 5 분 후에, 염을 여과하여 제거하고, 저온의 디에틸 에테르로 세척하고, 진공중 60℃에서 약 18 시간동안 건조시켜, 2.75 g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 189-191℃.
FDMS: m/z=242(M+H).
C12H20ClNO4에 대한 원소분석:
계산치 C, 51.89, H, 7.26, N, 5.04; 측정치 C, 52.03, H, 7.48, N, 5.06.
실시예 6
(-) 디에틸 2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트(4)
실시예 3에 기술된 바대로 제조된 화합물(6.56 g)의 라세미 혼합물의 에틸아세테이트(100 ㎖) 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖)중의 (+)-디-p-톨루오일-D-타르타르산(12.0 g) 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새 방치한 후, 결정질 고체를 여과하여 제거하고 건조시켜 14.7 g을 수득하였다. 여액을 0℃로 냉각시켜 추가의 결정질 고체를 수득하였다. 모은 결정질 고체를 완전히 용해시키기에 충분한 양의 2-프로판올을 함유하는 고온의 에틸아세테이트에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 결정질 고체를 여과 분리하여 95% 이상 거울상이성질체가 풍부한 고체 2.3 g을 수득하였다. 상기 염을 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켜 유리 염기 형태를 수득하였다. 유기상을 분리하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축하여 0.77 g의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: m/z=242(M+H).
선광도: αD=-5.15°(c=1, EtOH)
C12H19NO4에 대한 원소분석:
계산치 C, 59.74, H, 7.94, N, 5.81; 측정치 C, 59.68, H, 8.13, N, 5.58.
실시예 7
(-) 디에틸 2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트(5)
실시예 6으로부터의 모액을 모으고, 진공중에서 농축하였다.
산 부가 염을 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하므로써 유리 염기 형태로 전환하였다. 유기상을 분리하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고,진공중에서 농축하여 3.7 g의 오일을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트(100 ㎖)중의 (-)-디-p-톨루오일-L-타르타르산(7.14 g)으로 처리하였다. 실온에서 밤새 방치한 후에, 결정을 여과하여 수집하고 건조시켰다. 결정질 고체를 완전히 용해시키기에 충분한 양의 2-프로판올을 함유하는 고온의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 분리함으로써 95% 이상 거울상이성질체가 풍부한 표제 화합물 2.25 g을 수득하였다. 유리 염기 형태의 표제 화합물을 실질적으로 상기 기술한 바와 같이 수득하여 0.74 g을 얻었다.
FDMS: m/z=242(M+H).
선광도 : αD=7.22°(c=1, EtOH)
C12H19NO4에 대한 원소분석:
계산치 C, 59.74, H, 7.94, N, 5.81; 측정치 C, 59.81, H, 7.88, N, 5.76.
실시예 8
(+) 2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (6)
실시예 6에 기술한 바와 같이 제조한 화합물(0.69 g)의 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 용액을 1N 수산화나트륨(10 ㎖)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 며칠후에, 표제 화합물을 50% 아세트산/물로 용리하는 음이온 교환 크로마토그래피(Bio-Rad AG1-X8)로 분리하여 0.53 g의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: m/z=186(M+H).
선광도: αD=21.32°(c=1, 1N HCl)
C8H11NO41.25H2O에 대한 원소분석:
계산치 C, 46.26, H, 6.55, N, 6.74; 측정치 C, 46.68, H, 6.47, N, 6.49.
실시예 9
(-) 2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (7)
실시예 7에 기술한 바와 같이 제조한 화합물(0.59 g)로부터 실질적으로 실시예 8에 기술한 바대로 표제 화합물을 제조하였다.
며칠 후에, 표제 화합물을 50% 아세트산/물로 용리하는 음이온 교환 크로마토그래피(Bio-Rad AG1-X8)로 분리하여 0.45 g의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: m/z=186(M+H).
선광도: αD=-22.72°(c=1, 1N HCl)
C8H11NO4H2O에 대한 원소분석:
계산치 C, 47.29, H, 6.45, N, 6.89; 측정치 C, 47.50, H, 6.62, N, 6.31
실시예 10
(1SR, 2SR, 5RS, 6SR) 2-아미노비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (8)
(1SR, 2SR, 5RS, 6RS) 디에틸 2-아미노비시클로-[3.1.0]핵산-2,6-디카르복실레이트로부터 실질적으로 실시예 3 및 4에 기술한 방법대로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11
(+)-디에틸-2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 염산
무수 디에틸 에테르(75 ㎖)중의 실시예 6의 화합물 0℃ 용액의 표면 위로 무수 HCl 기체 스트림을 침전 형성이 정지될 때까지 통과시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(100 ㎖)로 희석하고, 진공하에서 고체를 여과하였다. 상기 고체를 Et2O(250 ㎖)로 세척하고, 70℃ 진공하에서 4 시간동안 건조시켜 표제 화합물(2.32 g, 8.4 mmol)을 수득하였다. 77%, 융점: 138-140℃.
FDMS =242(M++1).
C12H20NClO4에 대한 원소분석:
계산치 C, 51.89, H, 7.26, N, 5.04; 측정치 C, 51.61, H, 7.32, N, 4.99.
선광도 [α]D=+35.52°(c=0.09, H2O).
실시예 12
(+)-[1R-(1a,1aα,1bβ,2b,5a,5aβ,6aα)]-1,1a,1b,2,5,5a,6,6a-옥타하이드로-6-옥소-2,5-메타노시클로프로프[a]인덴-1-카르복실산, 에틸 에스테르
질소 분위기하의 실온에서, 27 ㎖ 아세토니트릴중의 카르보에톡시메틸 디메틸술포늄 브로마이드(8.46 g, 36.9 mmol)의 슬러리를 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(5.52 ㎖, 36.9 mmol)으로 처리하였다. 1 시간동안 교반한 후에, 생성된 황색 혼합물을 고체 (3aR)-3aα,4,7,7aα-테트라하이드로-4α,7α-메타노-1H-인덴-1-온(3,60 g, 24.6 밀리몰) 여러 분획으로 3 분동안에 걸쳐 처리하였다. 갈색 반응물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응물을 5% HCl(13 ㎖)로 급냉시키고, 염수(50 ㎖)로 희석하고, 메틸t-부틸 에테르(3 x 50 ㎖)로 세척하였다. 모은 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공중에서 농축하여 갈색 오일(5.98 g)을 얻었다. 상기 정제전 오일을 크로마토그래피(100 g의 플래쉬 실리카겔, 8:1 및 2:1의 헥산/에틸 아세테이트)처리하여 무색 오일 형태의 표제화합물 5.0 g(88%)을 얻었고, 이 것을 HPLC 분석하여 단일의 부분입체이성질체인 것을 확인하였다.
[α]D 25=+112°(c=1.39, MeOH);
Rf=0.55(헥산:에틸 아세테이트/2:1);
IR(CHCl3) 2982 (w), 2983 (w), 1720 (s), 1276 (m), 1185 (m), 1048 (w) cm-1;
1H NMR (CDCl3) δ 6.18 (dd, 1H, J= 5.6, 2.9 Hz), 6.07(dd, 1H, J=5.6, 2.9 Hz), 4.14(q, 2H, J=7.1), 3.24(br s, 1H), 3.13(br s, 1H), 2.86(dd, 1H, J=6.9, 4.1 Hz), 2.64(dd, 1H, J=6.9, 5.1Hz), 2.21-2.16(m, 2H), 1.88(t, 1H, J= 3.0 Hz), 1.57 및 1.37(AB 사중선, 2H, J= 8.5 Hz), 1.26(t, 3H, J= 7.1Hz);
13C NMR (CDCl3) δ 213.31, 170.78, 135.59, 134.16, 61.56, 51.47, 51.17, 46.45 (2 탄소), 44.20, 39.76, 32.75, 25.76, 14.56.
C14H16O3에 대한 원소분석:
계산치 C, 72.39, H, 6.94, 측정치 C, 72.63, H, 7.08.
실시예 13
(+)-[1(R)5(S),6(R)]-비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-온-6-카르복실산 에틸 에스테르
14 ㎖의 건조 디메틸 술폭사이드 중의 실시예 12의 생성물(4.89 g, 21.1 mmol) 용액을 24 시간동안 교반하면서 가열 환류시키고, 유리되는 시클로펜타디엔을 제거하기 위하여 질소로 퍼징하였다(표면 아래 니이들 사용). 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메틸 t-부틸 에테르(100 ㎖)로 희석하고, 물(1 x 50 ㎖)로 세척하였다. 수성 층을 메틸 t-부틸 에테르(1 x 25㎖)로 세척하고, 모은 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공중에서 농축하여 연황색 고체를 수득하였다. 정제전 시클로펜텐온을 핵산-메틸 t-부틸 에테르로 결정화하여 1.91 g(55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 96-98℃;
[α]D 25=+251°(c=1.12, MeOH);
Rf=0.49(헥산:에틸 아세테이트/2:1);
IR(KBr) 2997 (w), 1728 (s), 1747 (s), 1696 (s), 1292 (m), 1266 (s), 1190 (s), 1177 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (dd, 1H, J= 56, 2.5 Hz), 5.74(d, 1H, J=5.6 Hz),4.15 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 2.96-2.94(m, 1H), 2.62(br t, 1H, J= 3.9 Hz), 2.26(t, 1H, J= 2.8 Hz), 1.27(t, 3H, J= 7.1 Hz);
13C NMR (CDCl3) δ 203.56, 168.28, 159.96, 129.99, 61.70, 46.19, 30.39, 29.28, 14.49.
C9H10O3에 대한 원소분석:
계산치 C, 65.05, H, 6.07; 측정치 C, 64.78, H, 6.24.
실시예 14
(-)-[1(R),5(S),6(R)]-비시클로[3.1.0]헥산-2-온-6-카르복실산 에틸 에스테르
질소하에서, 35 ㎖의 95% 에탄올중의 실시예 13의 생성물(1.73 g, 10.4 mmol) 용액을 10% Pd/C(87 mg, 5 중량%)로 처리하였다. 플라스크를 수소로 퍼징하고, 5 시간동안 수소 대기(풍선압력)하에서 계속 교반하고, 이 동안에 추가의 10% Pd/C 35 mg(2 중량%)을 가했다. 상기 혼합물을 50 분동안 추가로 수소분위기 하에서 교반하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 및 세척액을 진공중에서 농축하여 황색 고체(1.75 g)를 수득하였다. 정제전 고체를 헥산-메틸 t-부틸 에테르로 결정화하여 1.38 g(79%)의 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 63-65℃;
[α]D 25=-60°(c=1.34, MeOH);
Rf=0.49(헥산:에틸 아세테이트/2:1);
IR(KBr) 2987(w), 1722(s), 1410 (m), 1193 (s), 1009 (m), 827 (m) cm-1;
1H NMR (COCl3) δ 4.16 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 2.52 (q, 1H, J= 4.9 Hz), 2.29-2.22(m, 2H), 2.17-2.00 (m, 4H), 1.28(t, 3H, J= 7.1 Hz);13C= NMR (CDCl3) δ 212.07, 170.80, 61.64, 36.17, 32.30, 29.59, 26.91, 22.87, 14.56.
C9H12O3에 대한 원소분석 :
계산치 C, 64.27, H, 7.19, 측정치 C, 64.10, H, 7.31.
실시예 15
(+)-[1(R),2(R),5(S),6(R),5'(R)]-2-스피로-5'-하이단토인비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르
7.1 ㎖ 의 95% 에탄올중의 실시예 14의 생성물(1.20 g, 7.13 mmol), 시안화칼륨 (511 mg, 7.85 mmol) 및 암모늄카보네이트(1.37 g, 7.13 mmol)와 2.9 ㎖의 물의 혼합물을 36℃에서 10 시간동안 및 실온에서 13시간동안 교반하였다. 뿌연 황색 반응물을 0℃로 냉각시키고, 7.8 ㎖의 냉수로 희석하였다. 1.5 시간동안 교반한 후에, 백색 고체를 수집하고, 냉수(2 × 5 ㎖)로 세척하였다. 상기 고체를 진공중에서 건조시켜 1.17 g(69%)의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 HPLC 분석하여 단일의 부분입체이성질체인 것을 확인하였다.
융점 : 247-249℃;
[α]D 25=+23°(c=1.05, MeOH);
IR(KBr) 3504 (m), 3262 (m), 2983(w), 2766 (w), 1771(m), 1723(s), 1415(m), 1182(w) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.06(q, 2H, J= 7.1 Hz), 2.08-2.01(m, 1H), 1.94-1.83(m, 4H), 1.79(dd, 1H, J=13.9, 8.5 Hz), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.20(t, 3H, J= 7.1 Hz);
13C NMR (DMSO-d6) δ 178.30, 172.62, 157.01, 69.52, 61.04, 33.86, 30.37, 28.27, 26.49, 20.95, 14.93
C11H14N2O4에 대한 원소분석:
계산치 C, 55.46, H, 5.92, N, 11.76; 측정치 C, 55.76, H, 5.95, N, 11.84.
실시예 16
(-)-[1(R),2(R),5(S),6(R)]-2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
8.2 ㎖의 3N NaOH중의 실시예 15의 생성물(976 mg, 4.10 mmol) 용액을 24 시간동안 교반하면서 환류시켰다. 실온으로 냉각시키자마자, 반응물을 이온 교환 컬럼(50 g의 Bio-Rad AG 1-X8 아세테이트 수지를 50 ㎖의 1N NaOH 및 50 ㎖의 물로차례로 세척하고, 반응 혼합물을 가한 후에 추가의 50 ㎖의 1N NaOH로 세척하여 제조)에 직접 가하고, 1:1/물:아세트산으로 용리시키고, 50 ㎖ 분획으로 수집하였다. 생성물을 함유하는 분획 2 및 3을 모으고, 진공중에서 농축하여 770 mg의 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 4 ㎖의 물로 슬러리화하고, 여과하고, 물(1 × 4 ㎖)로 세척하였다. 이 고체를 진공중에서 40℃에서 건조시켜 백색 분말인 표제 화합물 634 mg(76%)을 수득하였다.
IR(KBr) 3235 (br,s), 2971(m), 2016(br, w), 1694(m), 1613(s), 1509(m), 1217(m)(cm-1);
1H NMR(트리플루오로아세트산-d) δ2.76-2.74(m, 1H), 2.65-2.52(m, 3H), 2.38-2.31(m, 2H), 1.96-1.88(m, 1H);
3C NMR(트리플루오로아세트산-d) δ 179.43, 175.63, 69.53, 34.92. 31.75, 31.66, 27.63, 23.04.
물로부터 결정화하여 분석 시료를 제조하였다.
융점 : 277-280℃(분해);
[α]D 25=-23°(c=1.35, 1N HCl).
실시예 17
2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
25 내지 30℃에서 60 g의 에틸 2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트및 300 ㎖의 1 N 수산화나트륨 혼합물을 교반하였다. 2.5 시간 후에, 진한 염산을 가해 pH를 0.8 내지 1.2로 조절하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 정제전 물질 49.1 g(98%)을 얻었다. 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 123.5-128℃;
FDMS: m/z=140(M+);
C7H8O3에 대한 원소분석:
계산치 C, 60.00, H, 5.75, 측정치 C, 60.14, H, 5.79.
실시예 18
2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산과 (S)-1-페닐에틸아민의 염
에틸 아세테이트중의 25% 에탄올 140 ㎖중의 실시예 17의 화합물 14 g의 용액을 (S)-1-페닐에틸아민(1 당량)과 혼합하였다. 밤새 교반한 후에, 침전된 염을 여과하여 분리하고 건조시켜 11.87 g(45.4%)의 원하는 염을 수득하였다. 부분적으로 분리된 2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산을 실시예 17의 방법에 의해 전환하고 분석한 결과 68% 과량의 거울상이성질체를 갖는 것으로 나타났다. 거울상이성질체 과량(enatiomeric excess)은 디아조메탄을 사용하여 메틸 에스테르로 전환한 후 40℃에서 키랄팩(Chiralpak) AS 컬럼상에서 키랄 HPLC(1 ㎖/분의 속도로 10% 이소프로판올/90% 헥산으로 용리하고 210 nm에서 검출한다)를 수행하므로써 측정하였다.
실시예 19
(+)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
실시예 18의 생성물 1.31 g 및 1N 염산 10 ㎖의 혼합물을 5분동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 0.61 g을 수득하였다. 융점: 110-115℃. 생성물을 키랄 HPLC 분석(실시예 18의 방법)하여 68% 거울상이성질체 과량인 것으로 측정되었다.
FDMS: m/z=141(M+H).
선광도 αD=49.85°.
실시예 20
(-)-2-스피로-5'-하이단토인비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
실시예 19에 기술된 바와 같이 제조된 화합물(68% ee, 1 당량)의 용액, 칼륨 시아나이드(1.25 당량), 및 암모늄 카보네이트(2.5 당량)를 혼합하고, 25℃에서 40 시간동안 에탄올/물중에서 교반하였다. 상기혼합물을 6 N 염산으로 산성화하고, 농축하고, 물로 희석시킨 다음 여과하여 79% 수율의 90:10 혼합비의 부분입체이성질체를 수득하였다. 융점: 286-290℃. 상기 부분입체이성질체 혼합물을 이소프로판올/물로부터 재결정하여 100% 부분입체이성질체 순도 및 100% 거울상이성질체 순도인 표제 화합물을 48% 수율로 수득하였다(거울상이성질체 비율은 4.6 × 150 mm의 키랄셀(Chiralcel) OD-H 컬럼상에서 1 ㎖/분의 속도로 15% 이소프로판올/85% 헥산으로 용리하고 40℃에서 220 nm에서 검출하는 키랄 HPLC로 측정하였고; 부분입체이성질체 비율은 40℃에서 조르박스(Zorbax) SB-패널 컬럼상에서 90:10 완충액/아세토니트릴로 2 ㎖/분의 속도로 용리하고 220 nm에서 검출하여 측정하였다(완충액=인산으로 pH 2.1로 조절된 0.1 M 이염기 인산나트륨 1수화물)).
FDMS: m/s=211(M+H);
선광도: αD=-25.98°;
C9H10N2O4에 대한 원소분석:
계산치 C, 51.43, H, 4.79, N, 13.33, 측정치 C, 51.38, H, 4.80, N, 13.26.
실시예 21
에틸 2-스피로-5'-하이단토인비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
5.05 g의 에틸 2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트, 2.15 g의 칼륨 시아나이드, 5.77 g의 암모늄 카보네이트, 30 ㎖의 2B-3 에탄올, 및 12 ㎖의 물의 혼합물을 35℃에서 반응이 HPLC 분석시 완료될 때까지 교반하였다. 15 시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 33 ㎖의 물을 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 2 시간 후에, 침전물을 여과하여 분리하고 건조시켜 5.23 g(73%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 217-220℃.
FDMS: m/z=238.1(M+);
C11H14N2O4에 대한 원소분석:
계산치 C, 55.46, H, 5.92, N, 11.76; 측정치 C, 55.74, H, 5.88, N, 11.50.
실시예 22
2-스피로-5'-하이단토인비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
실시예 21의 생성물 16.32 g 및 2N NaOH 137 ㎖의 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 1 시간 후에, 진한 염산을 가해 pH를 1.0으로 조절하였다. 생성된 침전을 여과하여 분리하고 건조시켜 13.70 g(95%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 277-279℃.
FDMS: m/z=210.1(M+);
C9H10N2O4에 대한 원소분석:
계산치 C, 51.43, H, 4.79, N, 13.33; 측정치 C, 51.70, H, 4.93, N, 13.43
실시예 23
2-스피로-5'-하이단토인비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산, (S)-1-페닐에틸아민 염
실시예 22의 생성물 1.05 g 및 16.6 ㎖의 아세톤:물 1.6:1 용액의 혼합물을 25℃에서 교반하면서 1.53 g의 R-(+)-1-페닐에틸아민을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반했다. 결정을 여과하고, 아세톤으로 헹구고, 건조시켜 0.74 g(45%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 205-212℃.
선광도: αD=-31.88°(c=1, 메탄올).
실시예 24
(-)2-스피로-5'-하이단토인비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
실시예 23의 생성물 0.74 g 및 물 10 ㎖의 혼합물을 25℃에서 교반하고, 1N HCl을 사용하여 pH를 6.81로부터 1.0으로 조절하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 생성물을 여과하여 수집하고, 건조시켜 0.35 g(75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
융점 310℃(분해);
FDMS: 210.1 (M+)
선광도: αD=-24.22°(c=1, 메탄올).
C9H10N2O4에 대한 원소분석:
계산치 C, 51.43, H, 4.80, N, 13.33; 측정치 C, 51.67, H, 4.87, N, 13.61.
실시예 25
(+)-2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2.6-디카르복실산
184 g의 (-)-2-스피로-5'-하이단토인비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 및 1750 ㎖의 3N NaOH 용액을 HPLC에 의한 반응 완료까지 가열 환류시켰다. 28 시간 후에, 용액을 실온으로 냉각시키고, 유리종이를 통해 여과하여 미량의 불용성 물질을 제거하였다. 진한 염산을 사용하여 용액의 pH를 3.0으로 조절하였다.
반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고, 170 ㎖의 냉수로 세척하고, 건조시켜 152.5 g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: m/z=186.1(M+1);
선광도: αD=23.18°(c=1, 1N HCl).

Claims (5)

  1. 하기 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염
    상기 식에서,
    X는 (CH2)n이고,
    R2는 CO2R4이고 R3는 수소이거나, 또는 R2는 수소이고 R3는 CO2R4이며,
    R1및 R4는 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이고;
    n은 1 이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기에 도시된 바와 같은 상대적 입체화학 배위를 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    (+)-2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산인 입체이성질체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 심장 바이패스 수술 및 이식후의 뇌 결손, 뇌 국소빈혈(졸중 및 심장 정지를 포함함), 척추 건 외상, 머리 외상, 알쯔하이머 질병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색경화증, AIDS-유도된 치매, 근 경련, 편두통, 뇨실금, 경련, 분만기 저산소증, 저혈당성 뉴론 손상, 약물(아편, 벤조디아제핀, 니코틴, 코카인 또는 에탄올을 포함함) 내성, 중지 및 금단증, 금연증, 시력 손상 및 망막증, 인지 질환, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨 질병, 구토, 뇌 부종, 만성 동통, 수면 장애, 투렛 증후군, 주의 결손 질환, 지발성 운동장애, 정신분열증, 불안 및 관련 질환(공황 발작 및 스트레스-관련 질환을 포함함), 우울증, 이극성 질환, 정신병 및 편집 강박성 질환 치료용 약제.
  5. 하기 일반식의 화합물
    상기 식에서,
    X는 (CH2)n이고,
    R2a는 CO2R4a이고 R3a는 수소이거나, 또는 R2a는 수소이고 R3a는 CO2R4a이며,
    R4a는 카르복시 보호기이고,
    n은 1 이다.
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