PT931060E - N-(aminoiminometil ou aminometil) fenilpropilamidas substituídas - Google Patents

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Kevin R Guertin
Scott I Klein
Heinz W Pauls
Yong Gong
Daniel G Mcgarry
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Description

DESCRIÇÃO "N-(AMINOIMINOMETIL OU AMINOMETIL)FENILPROPILAMIDAS SUBSTITUÍDAS"
Campo da Invenção
Os compostos de fórmula I exibem actividade farmacológica útil e, por conseguinte, são incorporados em composições farmacêuticas e utilizados no tratamento de doentes que sofrem de determinados distúrbios clínicos. Mais especialmente, estes são inibidores do Factor Xa. A presente invenção é direccionada para compostos de fórmula I, para composições contendo compostos de fórmula I e para a sua utilização no fabrico de um medicamento para tratar um doente que sofra ou esteja submetido a, estados que podem ser melhorados pela administração de um inibidor do Factor Xa. 0 Factor Xa é a penúltima enzima na cascata de coagulação. 0 factor Xa livre e o factor Xa reunido no complexo de protrombinase (Factor Xa, Factor va, cálcio e fosfolípido) são ambos inibidos pelos compostos de fórmula I. A inibição do factor Xa é obtida por formação directa de complexo entre o inibidor e a enzima e é, por conseguinte, independente do cofactor antitrombina III plasmático. A inibição eficaz do factor Xa é conseguida administrando os compostos por administração oral, infusão intravenosa contínua, administração intravenosa de bólus ou qualquer outra via parentérica desde que alcance o efeito desejado de prevenção da formação de trombina a partir de protrombina induzida pelo factor Xa. 1 A terapia anticoagulante é indicada para o tratamento e profilaxia de uma diversidade de estados da vasculatura venosa e arterial. No sistema arterial, a formação anormal de trombos está principalmente associada às artérias da vasculatura coronária, cerebral e periférica. As doenças associadas com a oclusão trombótica destes vasos incluem principalmente enfarte agudo do miocárdio (AMI), angina instável, tromboembolismo, oclusão aguda de vasos associada a terapia trombolitica e angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), ataques isquémicos transitórios, acidente vascular cerebral, claudicação intermitente e enxerto de bypass das artérias coronária (CABG) ou periférica. A terapia crónica anticoagulante também pode ser benéfica na prevenção do estreitamento luminal de vasos (restenose) que ocorre frequentemente após ptca e CABG e na conservação da patência do acesso vascular em doentes com hemodiálise prolongada no tempo. Em relação à vasculatura venosa, a formação patológica de trombos ocorre, frequentemente, nas veias das extremidades inferiores após cirurgia abdominal, ao joelho e anca (trombose venosa profunda, DVT). A DVT predispõe ainda o doente a um maior risco de tromboembolismo pulmonar. Uma coagulopatia intravascular sistémica, disseminada (DIC) ocorre geralmente em sistemas vasculares durante choque séptico, determinadas infecções virais e cancro. Este estado é caracterizado por um consumo rápido de factores de coagulação e dos seus inibidores plasmáticos, resultando na formação de coágulos potencialmente fatais ao longo da microvasculatura de vários sistemas de órgãos. As indicações discutidas acima incluem algumas, mas não todas as situações clinicas possíveis em que se justifica uma terapia anticoagulante. Aqueles com experiência nesta área estão bem conscientes das circunstâncias que requerem terapia anticoagulante profiláctica aguda ou crónica. 2
Algumas N-[(Aminoiminometil ou Aminometil)fenil]propil-amidas substituídas inibidoras do Factor Xa são divulgadas no Pedido de Patente Internacional Número WO 97/24118.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção é direccionada para um composto de fórmula I: o qual é:
H
NH
3 H2N^NH . 3
4
5
6
7
8
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Espécies de acordo com a invenção são seleccionadas das seguintes:
9
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, o que significa, utilizados até à data ou descritos na literatura, ou por métodos de acordo com esta invenção aqui incluídos. 0 Esquema A ilustra um método geral de preparação de intermediários para utilização na preparação de compostos de fórmula I de acordo com a invenção. 10
ESQUEMA A
7a CAN.CH,CN/THF depois separar isómeros
7b O Esquema B ilustra um método geral para converter os intermediários preparados de acordo o Esquema A em compostos de fórmula I de acordo com a invenção. 11
ESQUEMA B
0 Esquema C ilustra um método geral para efectuar interconversões entre compostos de fórmula I de acordo com a invenção. 12
ESQUEMA C
46
Além disso, os compostos de fórmula 1 em que R3 é hidroximetilo podem ser convertidos nos compostos de tiolmetilo correspondentes, tratando o álcool com um halogeneto de alquil 13 ou arilsulfonilo e substituindo o alquil ou arilsulfonato com NaSH, os compostos de tiolmetilo podem ser, depois, alquilados ou acilados para dar outros compostos dentro do âmbito da invenção. 0 Esquema D ilustra um método geral para converter um intermediário nitrilo num composto de fórmula I e métodos gerais adicionais para efectuar interconversões entre compostos de fórmula I de acordo com a invenção.
ESQUEMA D
COOU
1. H2S,Et3N piridina -► 2. Mel.2 3. NH4OAc. 2 1. iPrOCOCI, DMAP 2. H2S, E!3N piridina 3. Mel,2 4. NH4OAc, 2
COOEt Ph NH HN /=\
H,N
COOiPr
Ph NH HN /=v 49 51 0 Esquema E ilustra um método geral adicional para efectuar interconversões entre compostos de fórmula I de acordo com a invenção. 14
ESQUEMA E
0 Esquema F ilustra um método geral para preparar compostos de acordo com a presente invenção, em que R4 de fórmula I é fenetilo opcionalmente substituído. 15
Esquema F
0 Esquema G ilustra um método geral para preparar compostos de acordo com a presente invenção, em que R4 de fórmula I é metilo. 16
Esquema G
TFA (Em queP=BOC) H2/CaC03 (P=CBZ (carbobenziloxilo))
1) HCI/MeOH 2) ΝΗ^ΜβΟΗ ou 1) H2S, piridina,EÍ3N 2) Mel 3) NH4OAc nh2 o OMe
CN O Aryl
O Esquema H ilustra um método geral para preparar compostos de acordo com a presente invenção. 17
OH
Esquema Η
OMEM
,CHO 1.ICI ch,ci,
CHO
2. Nal I MEMCI +
Ph,P.
CN
I
Ι.ΝΗ,ΝΜ 2.Et;N. TBTU
O
UPhJV ZnCli 2. Pd/C. H, 3. NIUNÍT Separar
OMEM
OMEM
1. ElOH-HCI 2. MeOH-NHj
Ι.ΝΗ,ΝΗ, 2.EtjN\ TBTU
Ι.ΝΗ,ΝΗ, 2.Et,N, TBTU
O
C(=NH)NH2
C(=NH)NH2
OMEM
O Esquema I ilustra um método geral para preparar de acordo com a presente invenção. compostos 18
Esquema I Ο
OH
CN
Ύ Ν'Λ Br NaH, MEMCI OMEM OMEM F?4 íV excesso Et3N,aquec. —-► fVr N V Pd(OAc)2 V r3 / T catalítico e T o CN P(o-Tol)3 CN N2H4, -► EtOH, refluxo
Será evidente para os especialistas na técnica que determinados compostos de fórmula I podem exibir isomerismo, por exemplo, isomerismo geométrico, e. g., isomerismo E ou Z, e isomerismo óptico, e. g., configurações R ou S. Os isómeros geométricos incluem as formas cis e trans de compostos da invenção possuindo unidades alcenilo. Os isómeros geométricos e estereoisómeros individuais na fórmula I e as suas misturas, estão dentro do âmbito da invenção. 19
Tais isómeros podem ser separados das suas misturas pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo, técnicas cromatográficas e técnicas de recristalização, ou estes são preparados separadamente a partir dos isómeros apropriados dos seus intermediários, por exemplo, pela aplicação ou adaptação de métodos aqui descritos.
Os compostos da presente invenção são úteis na forma de base ou ácido livre ou na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Todas as formas estão dentro do âmbito da invenção.
Quando o composto da presente invenção está substituído com uma unidade básica, prepara-se sais de adição de ácido e são, simplesmente, uma forma mais conveniente de utilização; e na prática, a utilização da forma de sal corresponde inerentemente à utilização da forma de base livre. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem, de um modo preferido, aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são não tóxicos para o doente em doses farmacêuticas dos sais, pelo que os efeitos inibidores benéficos sobre o Factor Xa inerentes à base livre não são corrompidos pelos efeitos secundários imputáveis aos aniões. Embora sejam preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos básicos, todos os sais de adição de ácido são úteis como fontes da forma de base livre mesmo que o sal particular, per se, seja apenas desejado como um produto intermediário como, por exemplo, quando o sal é preparado apenas para fins de purificação e identificação, ou quando este é utilizado como intermediário na preparação de um sal farmaceuticamente aceitável por processos de troca iónica. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do âmbito da invenção são 20 aqueles derivados dos seguintes ácidos: ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido sulfâmico; e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido ciclo-hexilsulfâmico, ácido quínico e semelhantes. Os sais de adição de ácido correspondentes compreendem os seguintes: hidro-halogenetos, e. g., cloridrato e bromidrato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartarato, malonato, oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato, metileno-bis-B-hidroxinaftoatos, gentisatos, mesilatos, isetionatos e di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, ciclo-hexilsulfamato e quinato, respectivamente.
De acordo com uma outra particularidade da invenção, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção são preparados pela reacção da base livre com o ácido apropriado, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção são preparados dissolvendo a base livre em solução aquosa ou aquosa-alcoólica ou noutros solventes adequados contendo o ácido apropriado e isolando o sal por evaporação da solução ou fazendo reagir a base livre e o ácido num solvente orgânico, em cujo caso o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.
Os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser regenerados a partir dos sais, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos 21 parentais da invenção podem ser regenerados dos seus sais de adição de ácido por tratamento com um alcali, e. g. solução aquosa de bicarbonato de sódio ou solução aquosa de amónia.
Quando o composto da invenção está substituído com uma unidade ácida, pode preparar-se sais de adição de base e são simplesmente uma forma mais conveniente de utilização; e na prática, a utilização da forma de sal corresponde inerentemente à utilização da forma de ácido livre. As bases que podem ser utilizadas para preparar os sais de adição de base incluem, de um modo preferido, aquelas que produzem, quando combinadas com o ácido livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos catiões não são tóxicos para o organismo do animal em doses farmacêuticas dos sais, pelo que os efeitos inibidores benéficos sobre o Factor Xa inerentes ao ácido livre não são corrompidos pelos efeitos secundários imputáveis aos catiões. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, por exemplo, os sais de metal alcalino e alcalino-terroso, dentro do âmbito da invenção são aqueles derivados das bases seguintes: hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, hidróxido de lítio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco, amónia, etilenodiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N, N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamónio e semelhantes.
Os sais de metal dos compostos da presente invenção podem ser obtidos fazendo contactar um hidreto, hidróxido, carbonato ou composto reactivo semelhante do metal escolhido num solvente aquoso ou orgânico com a forma de ácido livre do composto. 0 22 solvente aquoso utilizado pode ser água ou pode ser uma mistura de água com um solvente orgânico, de um modo preferido, um álcool, tais como metanol ou etanol, uma cetona tal como acetona, um éter alifático, tal como tetra-hidrofurano, ou um éster tal como acetato de etilo. Tais reacções são, normalmente, conduzidas à temperatura ambiente, mas estas podem, se desejado, ser realizadas com aquecimento.
Os sais de amina dos compostos da presente invenção podem ser obtidos fazendo contactar uma amina num solvente aquoso ou orgânico com a forma de ácido livre do composto. Os solventes aquosos adequados incluem água e misturas de água com álcoois, tais como metanol ou etanol, éteres, tal como tetra-hidrofurano, nitrilos, tal como acetonitrilo, ou cetonas, tal como acetona. De um modo semelhante, podem ser preparados sais de aminoácidos.
Os sais de adição de base dos compostos desta invenção podem ser regenerados a partir dos sais, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais da invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de base por tratamento com um ácido, e. g., ácido clorídrico.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais quaternários de alquilamónio inferior. Os sais quaternários são preparados pela alquilação exaustiva de átomos de azoto básicos, incluindo átomos de azoto básicos não aromáticos e aromáticos, nos compostos de acordo com a invenção, i. e., alquilando o par de electrões não ligado das unidades de azoto com um agente de alquilação, tal como halogeneto de metilo, em particular, iodeto de metilo ou sulfato de dimetilo. A quaternarização faz com que 23 a unidade de azoto fique carregada positivamente e possua um contra-ião negativo associado a si.
Como será evidente para os especialistas na técnica, alguns dos compostos desta invenção não formam sais estáveis. No entanto, os sais de adição de ácido são muito provavelmente formados pelos compostos desta invenção com um grupo heteroarilo contendo azoto e/ou em que os compostos contêm um grupo amino como um substituinte. De um modo preferido, os sais de adição de ácido dos compostos da invenção são aqueles em que não existe um grupo sensível a ácido.
Além de serem úteis por si só como compostos activos, os sais dos compostos da invenção são úteis para os efeitos de purificação dos compostos, por exemplo, por exploração das diferenças de solubilidade entre os sais e os compostos parentais, produtos secundários e/ou materiais de partida por técnicas bem conhecidas dos especialistas na técnica.
Os materiais de partida e intermediários são preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo métodos como descritos nos Exemplos de Referência ou os seus equivalentes químicos óbvios ou por métodos de acordo com esta invenção. A presente invenção é ainda exemplificada, mas não se limita aos seguintes exemplos ilustrativos, os quais ilustram a preparação dos compostos de acordo com a invenção.
Nos espectros de ressonância magnética nuclear (RMN), os desvios químicos são expressos em ppm em relação ao tetrametilsilano. As abreviaturas têm os significados seguintes: 24 s=singuleto; d=dupleto; t=tripleto; m=multipleto; dd=dupleto de dupletos; ddd=dupleto de dupletos de dupletos; dt=dupleto de tripletos, b=largo. EXEMPLO de Referência 56 Composto 56
A uma solução de N-a-Boc-D-Fenilalanina (38 mmol) em 80 mL de tetra-hidrofurano seco é adicionada N-metilmorfolina (38 mmol) numa única porção, seguida de cloroformato de isobutilo (38 mmol) de um modo semelhante, a -20 °C. A mistura reaccional é agitada durante 10 minutos, a -20 °C e filtrada para uma solução etérea preformada de diazometano (—70 mmol) a 0 °C. A solução resultante é deixada em repouso, a 0 °C, durante 20 minutos. O diazometano em excesso é decomposto pela adição, gota a gota, de ácido acético glacial e os solventes são removidos in vacuo. O óleo resultante é dissolvido em 150 mL de metanol seco. É lentamente adicionada uma solução de benzoato de prata (8 mmol) em 17 mL de trietilamina sob agitação, à temperatura ambiente. A mistura reaccional preta resultante é agitada durante 45 minutos, à temperatura ambiente. O metanol é removido in vacuo e o resíduo refeito em 700 mL de acetato de etilo. A mistura é filtrada através de celite e lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado (3x150 mL), água (1x150 mL), bissulfato de potássio 1 N (3x150 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1x150 mL) . A camada 25 orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash (hexanos:acetato de etilo 3:1). exemplo de Referência 57
Composto 57 NHBoc /k^COOCH 3 0 composto 57 é preparado utilizando o processo descrito para o Composto 56, substituindo N-a-Boc-D-alanina. EXEMPLO de Referência 58
Composto 58
NHBOC
0 composto 58 é preparado utilizando o processo descrito para o Composto 56, substituindo N-a-Boc-D-homofenilalanina. 26 EXEMPLO de Referência 62
Composto 62
Uma solução de Composto 56 (11 mmol) em 70 mL de tetra- hidrofurano seco é arrefecida até -78 °C e é adicionada uma solução de hexametildissilazano de litio em tetra-hidrofurano (33 mmol) via seringa a uma velocidade tal que a temperatura não aumente a mais de -60 °C. A mistura reaccional é aquecida até -25 °C ao longo de 40 minutos e rearrefecida até -78 °C. É adicionada uma solução de brometo de 3-cianobenzilo (27 mmol) em 20 mL de tetra-hidrofurano via seringa, a uma velocidade tal que a temperatura não aumente a mais de -60 °C. A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. São adicionados 125 mL de bicarbonato de sódio saturado e o tetra-hidrofurano é removido in vacuo. O material remanescente é partilhado entre 500 mL de acetato de etilo e 150 mL de bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica é ainda lavada com bicarbonato de sódio saturado (2x100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrada in vacuo. O resíduo é triturado com 40 mL de hexanos:acetato de etilo 4:1. O material sólido é filtrado e rejeitado. O filtrado, contendo o produto desejado, é concentrado in vacuo. 21 EXEMPLO de Referência 63
Composto 63 NHBoc
O composto 63 é preparado seguindo o método descrito para o Composto 62, substituindo o produto obtido no Exemplo 57. EXEMPLO de Referência 64
Composto 64
CN O composto 64 é preparado seguindo o método descrito para o Composto 62, substituindo o produto obtido no Exemplo 58. 28 EXEMPLO de Referência 68
Composto 68
CN A uma solução de Composto 62 (5 mmol) em 60 mL de cloreto de metileno são adicionados 20 mL de ácido trifluoroacético, gota a gota a 0 °C. A solução resultante é agitada durante 2 horas a 0 °C. Os solventes são removidos in vacuo e o resíduo purificado por HPLC de fase inversa utilizando um gradiente de 30% a 70% acetonitrilo em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético. O acetonitrilo é removido in vacuo e o material remanescente partilhado entre bicarbonato de sódio saturado e acetato de etilo. A camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo e as camadas orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. 29 EXEMPLO de Referência 69
Composto 69
O composto 69 é preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 68, substituindo o produto obtido no Exemplo 63. EXEMPLO de Referência 70
Composto 70
O composto 70 é preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 68, substituindo o produto obtido no Exemplo 64. 30 EXEMPLO de Referência 74
Composto 74 COOCH3
F
Solução (A): A uma solução de 11,8 mL de n-butil-lítio em hexanos (19 mmol) em 13 mL de tetra-hidrofurano é adicionada uma solução de l-bromo-2-fluorobenzeno (19 mmol) em 2 mL de tetra-hidrofurano, gota a gota, via seringa, a -78 °C. A agitação a -78 °C continua durante 1 hora. É adicionada uma solução de cloreto de zinco (19 mmol) em 38 mL de tetra-hidrofurano ao longo de 2 minutos, a -78 °C. A solução resultante é deixada aquecer até à temperatura ambiente, ao longo de 40 minutos.
Solução (B) : A uma solução de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (1 mmol) em 11 mL de tetra-hidrofurano é adicionado hidreto de diisobutilalumínio (1 mmol) como uma solução em hexanos, à temperatura ambiente, seguida de iodobenzoato de metilo (16 mmol) numa única, porção à temperatura ambiente. A solução (A) é adicionada à solução (B) e a mistura reaccional deixada agitar, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional é diluída com 300 mL de éter dietílico e lavada com ácido clorídrico 1 N (3x75 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. 31 EXEMPLO de Referência 77
Composto 77
O composto 77 é preparado de acordo com o método descrito no EXEMPLO 74, substituindo 3,4-etilenodioxi-bromobenzeno na preparação da Solução (A). EXEMPLO de Referência 93 Composto 93
F A uma suspensão de Composto 74 (1,6 mmol) em 10 mL de metanol e 20 mL de tetra-hidrofurano são adicionados 10 mL de hidróxido de sódio 2 N, gota a gota, à temperatura ambiente. A solução resultante é deixada agitar, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Os solventes orgânicos são removidos in vacuo e o resíduo diluído com 20 mL de água e trazido até pH 2 com ácido clorídrico 1 N. O material sólido é filtrado e seco sob vácuo. 32 EXEMPLO de Referência 96
Composto 96
0 composto 96 é preparado de acordo com o método descrito para o Composto 93, substituindo o produto obtido no Exemplo 77. EXEMPLO de Referência 99
Composto 99
COOH
BocHN O composto 99 é preparado de acordo com o método descrito para o Composto 93, substituindo o produto obtido no Exemplo 82. 33 EXEMPLO de Referência 107
Composto 107
A uma solução de Composto 96 (2 mmol) em 10 mL de DMF é adicionada diisopropiletilamina (2 mmol) numa única porção à temperatura ambiente, seguida de tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (2 mmol), de um modo semelhante. A mistura reaccional é agitada durante 2 minutos à temperatura ambiente e é adicionada uma solução de Composto 70 (2 mmol) em 15 mL de dimetilformamida numa única porção. A agitação continua, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluida com 300 mL de acetato de etilo e lavada sequencialmente com ácido clorídrico 1 N (3x75 mL), água, bicarbonato de sódio saturado (3x75 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. 34 EXEMPLO de Referência 114
Composto 114
O composto 114 é preparado utilizando o mesmo processo descrito para o Composto 107, substituindo o Composto 96 pelo Composto 99 e substituindo Composto 70 pelo Composto 68. EXEMPLO de Referência 123 Composto 123
O composto 123 é preparado utilizando o mesmo processo descrito para o Composto 107, substituindo Composto 96 pelo 99 e substituindo Composto 70 pelo Composto 69. 35 EXEMPLO de Referência 129
Composto 129
A uma solução de Composto 107 (1,2 mmol) em 10 mL de metanol e 10 mL de tetra-hidrofurano são adicionados 10 mL de hidróxido de sódio 2 N, gota a gota, a 0 °C. A solução é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada, à temperatura ambiente, durante 2,5 horas. A solução é arrefecida até 0 °C e é adicionado ácido clorídrico 1 N até o pH ser 7. Os solventes orgânicos são removidos in vacuo e o resíduo diluído com 25 mL de água. É adicionado ácido clorídrico 1 N para trazer o pH até 2 e a mistura é extraída com acetato de etilo (3x75 mL) . Os extractos orgânicos reunidos são secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, concentrados e secos sob vácuo. O ácido (1,1 mmol) é dissolvido em 15 mL de tetra-hidrofurano e arrefecido até -20 °C. É adicionada N-metilmorfolina (1,45 mmol) numa única porção, seguida de cloroformato de isobutilo (1,45 mmol), gota a gota, via seringa. A mistura reaccional é deixada agitar, a -20 °C, durante 20 minutos. A mistura reaccional é filtrada para uma solução de boro-hidreto de sódio (11 mmol) em 20 mL de água a 0 °C. A agitação continua durante 1,5 horas a 0 °C. A mistura reaccional 36 é diluída com 300 mL de acetato de etilo e lavada com água (3x100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O álcool resultante é purificado por cromatografia flash (acetato de etilorhexanos 2:3). EXEMPLO de Referência 159a
Composto 159
A uma solução de Composto 129 (1 mmol) em 50 mL de metanol seco são adicionados peneiros moleculares 3 Á triturados (aproximadamente 1 g) . A mistura é agitada durante 10 minutos, a 0 °C e é borbulhado cloreto de hidrogénio gasoso através da mistura reaccional durante 10 minutos, a 0 °C. A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. É borbulhado azoto gasoso através da mistura reaccional durante 5 minutos e o metanol é removido in vacuo. O resíduo é seco sob vácuo para eliminar todos os vestígios de cloreto de hidrogénio, em seguida novamente misturados com 75 mL de metanol seco. A mistura é, depois, arrefecida até 0 °C e é borbulhado amoníaco gasoso 37 através da mistura reaccional durante 10 minutos. A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente, em seguida, aquecida a 60 °C, durante 3 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, é borbulhado azoto gasoso através da reacção durante 5 minutos e a mistura é filtrada através de celite, concentrada in vácuo e purificada por HPLC de fase inversa utilizando um gradiente de 20% a 80% acetonitrilo em água tamponada com 0,1% de ácido trifluoroacético. O acetonitrilo é removido in vacuo e a fase aquosa liofilizada para proporcionar o produto desejado como o seu sal de trifluoroacetato. EXEMPLO de Referência 159b
Composto 159
RMN de XH (300 M Hz, d6 DMSO) δ 9, 21 (s, 2H), 9,01 (S, 2H), 8,22 (d, 1H , J=9,6 : Hz), 7,85 (d, 2H, J=7, 2 Hz), 7, 70 (d, 2H, J=7, 2 Hz) , 7,62-7,38 (m, 4H), 7,25 -7, 05 (m, 7H), 6,93 (d, 1H, oo II 4 Hz) , 4,90-4,65 (m, 1H), 4,24 (s , 4H), 4,18-4,05 (m, 2H), 38 2,78-2,63 (m, 2H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,08-1,75 (m,3H). MS, LRFAB, calc. 591, observado 592 (M+H)+.
Numa solução de Composto 129 (1 mmol) em 20 mL de piridina e 4 mL de trietilamina é borbulhado sulfureto de hidrogénio durante 10 minutos, à temperatura ambiente. A solução é deixada agitar, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. É borbulhado azoto gasoso através da reacção durante 5 minutos e os solventes são removidos in vacuo. O resíduo é seco sob vácuo, em seguida dissolvido em 15 mL de acetona seca. A esta solução são adicionados 5 mL de iodeto de metilo e esta solução é aquecida a 50 °C, durante 1 hora, depois concentrada in vacuo. O resíduo é dissolvido em 20 mL de metanol e é adicionado acetato de amónio (2 mmol) numa única porção, à temperatura ambiente. A mistura reaccional é aquecida a 65 °C, durante 2 horas. Depois de arrefecer, o metanol é removido in vacuo e o resíduo purificado por HPLC de fase inversa utilizando um gradiente de 20% a 80% acetonitrilo em água tamponada com 0,1% de ácido trifluoroacético. O acetonitrilo é removido in vacuo e a fase aquosa liofilizada para proporcionar o produto desejado como o seu sal de trifluoroacetato.
Os compostos seguintes são preparados a partir dos materiais de partida apropriados por processos essencialmente semelhantes aos processos descritos acima. 39 EXEMPLO de Referência 239
Composto 239
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo o 99 por ácido benzimidazole-5-carboxilico 99. EXEMPLO de Referência 240
Composto 240
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido quinolina-7-carboxilico. 40 EXEMPLO de Referência 241
Composto 241
cooch3
CN
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido N-(4-piridil)-piperidina-4-carboxilico. EXEMPLO de Referência 242
Composto 242
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 2-(1-piperazinil)-piridina-5-carboxílico. 41 EXEMPLO de Referência 243
Composto 243
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 2-(4-piridinil)-1,3-tiazole-4-carboxilico. EXEMPLO de Referência 244
Composto 244
NH
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 4-(5-(1,2,4-tiadiazolil))benzóico. 42 EXEMPLO de Referência 245
Composto 245
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 2-(2-piridil)tiofeno-5-carboxilico. EXEMPLO de Referência 246
Composto 246
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 2-(3-piridil)tiofeno-5-carboxilico. 43 EXEMPLO de Referência 247
Composto 247
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 2-(4-piridil)tiofeno-5-carboxilico. EXEMPLO de Referência 248
Composto 248
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 3-(2-piridil)tiofeno-5-carboxilico. 44 EXEMPLO de Referência 249
Composto 249
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 3-(3-piridil)tiofeno-5-carboxilico. EXEMPLO de Referência 250 Composto 250
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 3-(4-piridil)tiofeno-5-carboxilico. 45 EXEMPLO de Referência 251
Composto 251
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 4-(1-imidazolil)benzóico. EXEMPLO de Referência 252
Composto 252
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 4-(4-imidazolil)benzóico. 47 EXEMPLO de Referência 253
Composto 253
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 4-(2-imidazolil)benzóico . 48 EXEMPLO de Referência 254
Composto 254
O
NH
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 3-(1-imidazolil)benzóico . 49 EXEMPLO de Referência 255
Composto 255
NH
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 2-(1-imidazolil)-piridina-5-carboxilico. EXEMPLO de Referência 256 Composto 256
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 2-(1-pirrolil)-piridina-5-carboxilico. 50 EXEMPLO de Referência 257
Composto 257
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 4-(l-pirrolil)benzóico. EXEMPLO de Referência 258
Composto 258
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 5-(3-piridil)-1,3-tiazole-2-carboxilico. 51 EXEMPLO de Referência 259
Composto 259
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 2-fenil-5-metil-1,2,3-triazole-4-carboxilico. EXEMPLO de Referência 260 Composto 260
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 2-(2,4-difluorofenil)-1,3-tiazole-4-carboxilico. 52 EXEMPLO de Referência 261
Composto 261
CN
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 2-(2,3-diclorofenil)-1,3-tiazole-4-carboxilico. EXEMPLO de Referência 262 Composto 262
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 3-fenil-5-metil-l, 2-diazole-4-carboxilico. 53 EXEMPLO de Referência 263
Composto 263
CN
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 1,2-ftalimida-4-carboxilico. 54 EXEMPLO de Referência 264
Composto 264
NH
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 3-aza-b-carbolina-4-carboxilico. 55 EXEMPLO de Referência 265
Composto 265
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 123 e substituindo 99 pelo ácido 2-metil-l-aza-indolizina-3-carboxilico. EXEMPLO de Referência 266
Composto 266 NHBoc
Bn0\xJN^COOCH 3
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 56 e substituindo N-a-Boc-O-benzil-D-serina. 56 EXEMPLO de Referência 267
Composto 267
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 62 e substituindo o Composto 266. EXEMPLO de Referência 268
Composto 268
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 68 e substituindo o Composto 267. 57 EXEMPLO de Referência 269
Composto 269
BocHN
3
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 114 e substituindo o Composto 268. EXEMPLO de Referência 270
Composto 270
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 129 e substituindo o Composto 269. 58 EXEMPLO 271
Composto 271
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 239. MS: (M+H)+ 395. EXEMPLO 272
Composto 272
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 240. MS: (M+H)+ 406. 59 EXEMPLO 273
Composto 273
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 241. MS: (M+H)+ 439. 60 EXEMPLO 274
Composto 274
NH-L ^COOCH
3 H2N^ NH
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 242. MS: (M+H)+ 440. EXEMPLO 275 Composto 275
3 π2ιν inH
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 243. MS: (M+H)+ 439. 61 EXEMPLO 2 76
Composto 276
NH✓L XOOCH
3 H2N NH
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 244. MS: (M+H)+ 439. EXEMPLO 277 Composto 277
3 H2fT ^NH
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 245. RMN de :Η 62 (DMSO-d6) δ 8,56-8, 50 (m, 1H), 7, 94-7,82 (m, 2H), , 7,70 (s, 2H), 7,66-7,46 (m, 4H), 7,38-7,30 (m, 1H), 4,46-4,32 (m, 1H), 3,60 (S, 3H), 438 . 3,13-2,95 (m, 3H), 1,32 (d, J=7,2 Hz, 3H).MS: i (M+H)+ EXEMPLO 2 78 Composto 278
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 246. RMN de 1 (DMSO-de) δ 9,06 (s, 1H), 8,68-8,62 (m, 1H), 8,53 (d, J=8,4 Hz 1H), 7, 85-7, 78 ( :m, 1H), 7,75 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,68 (d J=3,6 Hz, 1H), 7, 65- -7,45 (m, 4H), 4 , 48-4,33 (m, 1H) , 3,57 (s 3H), 3,13-3,00 (m, 3H), 1,32 (d, J=7,2 Hz, 3H). MS: (M+H)+ 438. 63 EXEMPLO 279
Composto 279
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 247. RMN de (DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,52 (d, J=9,6 Hz, 1H) , 8,18-8,08 (m, 1H), 7, 96 (d, J=3,6 Hz, 1H) Csj OD Γ" (d, J=3, 6 Hz, 1H) , 7, 65-7, 45 (m, 4H) , 4, 50- -4,35 (m, 1H) , 3,57 (s, 3H), 3,13-3,02 (m, 3H), 1,34 (d, J=7,2 Hz, 3H) . MS : (M+H)+ 438. EXEMPLO 280
Composto 280
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 248. RMN de (DMSO-d6) δ 8, S C-i II 0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20-8,11 (m, 1H) , 8, 04 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7, 65- -7, 44 (m, 5H) , 4,50-4,35 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 3H), 1,33 (d, J=7,2 Hz, 3H) . MS : (M+H)+ 438. 65 EXEMPLO 281
Composto 281
Este material ( o composto 159a e (DMSO-d6) δ 9,15-9, J=8,4 Hz, 1H), 8,22 7,45 (m, 4H) , 4,50 3H), 1,35 (d, J=7,2 3 preparado seguindo o processo descrito para substituindo o Composto 249. RMN de XH ,02 (m, 1H), 8,75-8,61 (m, 1H), 8,54 (d, (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,88-7,78 (m, 1H), 7,65--4,35 (m, 1H), 3,57 (s, 3H) , 3,17-3,02 (m,
Hz, 3H). MS: (M+H)+ 438. 66 EXEMPLO 282
Composto 282
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 250. RMN de *Η (DMSO-de) δ 8,78 (S, 2H) , 8,67 (s, 1H), 8,35 (S, 1H) , 8,25 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7, 65-7, 45 (m, 4H), 4,50-4,38 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 3H), 1,35 (d, J=7,2 Hz, 3H). MS: (M+H)+ 438. EXEMPLO 283 Composto 283
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 251. RMN de :Η 67 (DMSO-d6) δ 9,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,1 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,9 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 4,4 -4,6 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,0-3,2 ( !m, 3H), 1,4 (d, J=5,0 Hz, 3H) . MS: (Μ+Η)+ 421. EXEMPLO 284 Composto 284
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 252. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9, 0 (s, 1H), 8,5 (d, J=5, 0 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, J=5, 0 Hz, 2H), 7,9 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,5-7,7 (m, 4H), 4,4- 4, 6 (m, 1H), 3, 6 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 3H), 1,4 (d, J=5,0 Hz, 3H) . . MS: (M+H) + 421. 68 EXEMPLO 285
Composto 285
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 253. RMN de :H (DMSO- d6) δ 8,5 (d, J=5, 0 Hz, 1H), 7, 80-8,10 (m, 4H), 7,8 (d, C-i II C_n O Hz, 2H), 7,5-7 ,7 (m, 4H) , 4,4-4 ,6 (m, 1H) , 3,6 (s, 3H), 00 1 O 00 1 ( m, 3H), 1,4 (d, J=5,0 Hz, 3H). MS: (M+H)+ 421. 69 EXEMPLO 286
Composto 286
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 254. MS: (M+H)+ 421. 70 EXEMPLO 287
Composto 287
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 255. MS: (M+H)+ 422. 71 EXEMPLO 288
Composto 288
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 256. MS: (M+H)+ 421. 72 EXEMPLO 289
Composto 289
NH
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 257. MS: (M+H)+ 420. EXEMPLO 290 Composto 290
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 258. MS: (M+H)+ 439. 73 EXEMPLO 291
Composto 291
h2n nh
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 259. MS: (M+H)+ 436. EXEMPLO 292 Composto 292
H2N^ ^ NH
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 260. MS: (M+H)+ 473. 74 EXEMPLO 293
Composto 293
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 261. MS: (M+H)+ 507. EXEMPLO 294
Composto 294
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 262. MS: (M+H)+ 434. 75 EXEMPLO 295
Composto 295
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 263. MS: (M+H)+ 421. 76 EXEMPLO 296
Composto 296
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 264. MS: (M+H)+ 444. 77 EXEMPLO 297
Composto 297
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159a e substituindo o Composto 265. MS: (M+H)+ 408. 78 EXEMPLO 298
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159b e substituindo o Composto 269. EXEMPLO 299
Este material é preparado seguindo o processo descrito para o composto 159b e substituindo o Composto 270. 79 EXEMPLO 300
Composto 300
A uma solução de composto 298 (1 mmol) em 20 mL de CH2C12 são adicionados 5 mL de TFA a 0 °C sob agitação. A agitação continua durante 1 hora, a 0 °C e todos os solventes são removidos in vacuo. 80 EXEMPLO 301
Composto 301
A uma solução de composto 300 (1 mmol) em 25 mL de metanol é adicionada, aproximadamente, 50 mg de paládio a 10% sobre carvão. A mistura é agitada, sob uma pressão positiva de hidrogénio (55 psi) durante 24 horas e filtrada. O filtrado é
concentrado in vácuo e purificado por HPLC de fase inversa. RMN de XH (DMSO-de) δ 8,3 (d, C-i II Oh o INI 1H), 8,0 (d, O LO II •“D Hz, 2H) 7,8 (d, J=5,0 Hz, 2H) , 7, II v~~~ 0 Hz, 2H), 7 ,4-7,7 (m, 6H) 4,3-4,5 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 3, 8 (d, J=4,0 Hz , 2H), 3,7 (s 3H), 3,2-3,4 (m, 3H), 3,1- 3,2 ( m, 2H) . MS: (M+H)+ 475 . 81 EXEMPLO 302
Composto 302
O composto 302 é preparado de um modo idêntico ao composto 300, partindo do composto 299. 82 EXEMPLO 303
Composto 303
301, 0 composto 303 é preparado partindo do composto 302. de um modo idêntico RMN de XH (DMSO-d6 ao composto ) δ 8,4 (d, C-i II Cn 0 Hz, 1H), 8,0 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,8 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J=4,0 Hz, 2H), 7,5-7,7 (m, 6H), 4,2 (s, 2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 4,0 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 3, 8 (s, 2H) , 3,7 (dd, J=8,0, 2, 0 Hz, 1H), 3 ,0 (d, J=5,0 Hz, 2H), 2,2-2,4 (m, H) . MS: (M+H)+ 448 . 83 EXEMPLO 304
Composto 304
O composto 304 é preparado por processos essencialmente semelhantes aos utilizados para preparar o composto 301, partindo dos materiais apropriados. RMN de 1H (CD3OD) δ 7,94 (d, J=10,8 Hz, 2H) , 7, 85-7, 72 (m, 4H) , 7, 70-7, 45 (m, 6H) , 4,32-4,23 m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,62 (s, 3H) , 3, 83-3,55 (m, 2H), 3,18- 3,02 (m, 3H), 0,94 (t, J=8,4 Hz, 3H). MS: (M+H)+ 474. 84 EXEMPLO 305
Composto 305
NH
O composto 305 preparado por processos essencialmente semelhantes aos utilizados para preparar o composto 301, partindo dos materiais apropriados. RMN de 1H (CD3OD) δ 7,94 (d, J=10,8 Hz, 2H), 7,85-7,72 (m, 4H), 7,68-7,45 (m, 6H). , 4,42-4,30 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3, 61 (s, 3H), 3,15-3 ,02 (m, 3H), 1,72- 1,58 (m, 2H) , 1,51-1,32 ( :m, 2H), 0,93 (t, J=8,4 Hz , 3H) . MS: (M+H)+ 488. 85 EXEMPLO 306
Composto 306
O composto 306 é preparado por processos essencialmente semelhantes aos utilizados para preparar o composto 301, partindo dos materiais apropriados. RMN de (CD3OD) δ 7,93 (d, J=10,8 Hz, 2H) , 7, 85-7, 72 (m, 4H) , 7, 70-7, 45 (m, 6H) , 4,42-4,30 (m, 1H), 4,22 (s, 2H) , 3,62 (s, 3H), 3,14-3,02 (m, 3H) , 1,78- 1,60 (m, 2H), 1, 45-1,25 (m, 4H), 0,90 (t, J=8,4 Hz, 3H) . MS: (M+H)+ 502.
As moléculas aqui descritas inibem a coagulação do sangue devido à sua capacidade para inibir a penúltima enzima da cascata de coagulação, factor Xa, em vez da trombina. São inibidos o factor Xa livre e o factor Xa reunido no complexo de protrombinase (Factor Xa, Factor Va, cálcio e fosfolipido). A inibição do factor Xa é obtida por formação directa do complexo entre o inibidor e a enzima e é, por conseguinte, independente do cofactor antitrombina III plasmático. A inibição efectiva do factor Xa é conseguida administrando os compostos por 86 administração oral, infusão intravenosa continua, administração intravenosa de bólus ou qualquer outra via parentérica de modo a conseguir o efeito desejado de prevenção da formação de trombina a partir da protrombina induzida pelo factor Xa. A terapia anticoagulante é indicada para o tratamento e profilaxia de uma diversidade de estados trombóticos das vasculaturas venosa e arterial. No sistema arterial, a formação anormal de trombos está, principalmente, associada às artérias da vasculatura coronária, cerebral e periférica. As doenças associadas com a oclusão trombótica destes vasos incluem principalmente enfarte agudo do miocárdio (AMI), angina instável, tromboembolismo, oclusão aguda de vasos associada a terapia trombolitica e angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), ataques isquémicos transitórios, acidente vascular cerebral, claudicação intermitente e enxerto de bypass das artérias coronária (CABG) ou periférica. A terapia crónica anticoagulante também pode ser benéfica na prevenção do estreitamento luminal de vasos (restenose) que ocorre frequentemente após PTCA e CABG, e na conservação da patência do acesso vascular em doentes com hemodiálise prolongada no tempo. Com respeito à vasculatura venosa, a formação patológica de trombos ocorre frequentemente nas veias das extremidades inferiores após cirurgia abdominal, ao joelho e anca (trombose venosa profunda, DVT). A DVT predispõe ainda o doente a um maior risco de tromboembolismo pulmonar. Uma coagulopatia intravascular sistémica, disseminada (DIC) ocorre geralmente em sistemas vasculares durante choque séptico, determinadas infecções virais e cancro. Este estado caracteriza-se por um consumo rápido de factores de coagulação e dos seus inibidores plasmáticos resultando na formação de coágulos potencialmente fatais ao longo da microvasculatura de vários sistemas de 87 órgãos. As indicações discutidas acima incluem algumas, mas não todas, as situações clinicas possíveis em que se justifica uma terapia anticoagulante. Os especialistas na técnica com experiência nesta área estão bem conscientes das circunstâncias que requerem terapia anticoagulante profiláctica aguda ou crónica.
Estes compostos podem ser utilizados sozinhos ou em associação com outros agentes de diagnóstico, anticoagulantes, antiplaquetários ou fibrinolíticos. Por exemplo, a administração auxiliar de inibidores de factor Xa com heparina corrente, heparina de baixa massa molecular, inibidores directos da trombina (i. e. hirudina), aspirina, antagonistas do receptor de fibrinogénio, estreptocinase, urocinase e/ou activadores do plasminogénio de tipo tecidular pode resultar numa maior eficácia ou eficiência antitrombótica ou trombolítica. Os compostos aqui descritos podem ser administrados para tratar complicações trombóticas numa diversidade de animais, tais como primatas, incluindo humanos, ovelhas, cavalos, gado, porcos, cães, ratos e ratinhos. A inibição do factor Xa é útil não só na terapia anticoagulante de indivíduos com patologias trombóticas mas também é útil sempre que for necessária a inibição da coagulação de sangue, tais como para prevenir a coagulação de reservas de sangue e para prevenir a coagulação noutras amostras biológicas para ensaio ou conservação. Assim, qualquer inibidor de factor Xa pode ser adicionado ou posto em contacto com qualquer meio que contenha ou que se suspeite conter factor Xa e no qual é desejado inibir a coagulação de sangue.
Além da sua utilização na terapia anticoagulante, os inibidores de factor Xa podem encontrar utilidade no tratamento ou prevenção de outras doenças nas quais esteja implicada a 88 produção de trombina como desempenhando um papel patológico. Por exemplo, foi proposto que trombina contribui para a morbidade e mortalidade de doenças crónicas e degenerativas, tais como artrite, cancro, aterosclerose e doença de Alzheimer devido à sua capacidade para regular muitos tipos diferentes de células através da dissociação e activação especifica de um receptor de trombina da superfície celular. A inibição do factor Xa bloqueará eficazmente a produção de trombina e neutralizará, desse modo, quaisquer efeitos patológicos da trombina em vários tipos de células.
Por conseguinte, a invenção proporciona um método de inibição do factor Xa compreendendo pôr em contacto uma quantidade inibidora de factor Xa de um composto de fórmula I com uma composição contendo Factor Xa. De acordo com uma outra particularidade da invenção, é proporcionado um método de inibição da formação de trombina compreendendo pôr em contacto uma quantidade inibidora do Factor Xa de um composto de fórmula I com uma composição contendo Factor Xa.
De acordo com uma outra particularidade da invenção é proporcionado um método para o tratamento de um doente, humano ou animal que sofre ou que está submetido a estados que podem ser melhorados pela administração de um inibidor de Factor Xa, por exemplo condições como descritas atrás, o qual compreende a administração ao doente de uma quantidade eficaz de composto de fórmula I ou de uma composição contendo um composto de fórmula I. "Quantidade eficaz" pretende descrever uma quantidade de composto da presente invenção, eficaz na inibição do Factor Xa e que produz, desse modo, o efeito terapêutico desejado. 89 A presente invenção também inclui no seu âmbito formulações farmacêuticas que compreendem, pelo menos, um dos compostos de Fórmula I em associação com um veiculo ou revestimento farmaceuticamente aceitável.
Na prática, os compostos da presente invenção podem ser geralmente administrados por via parentérica, intravenosa, subcutânea, intramuscular, colónica, nasal, intraperitoneal, rectal ou oral.
Os produtos de acordo com a invenção podem estar presentes em formas que permitem a administração pela via mais adequada e a invenção, também se refere a composições farmacêuticas contendo pelo menos um produto de acordo com a invenção, as quais são adequadas para utilização em medicina humana ou veterinária. Estas composições podem ser preparadas de acordo com métodos correntes, utilizando um ou mais adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os adjuvantes compreendem, inter alia, diluentes, meios aquosos estéreis e os vários solventes orgânicos não tóxicos. As composições podem ser apresentadas na forma de comprimidos, pílulas, granulados, pós, soluções ou suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires ou xaropes, e podem conter um ou mais agentes escolhidos do grupo compreendendo edulcorantes, aromatizantes, corantes ou estabilizantes para obter preparações farmaceuticamente aceitáveis. A escolha de transportador e do teor de substância activa no transportador são geralmente determinados de acordo com a solubilidade e propriedades químicas do produto, o modo de administração particular e os estados a serem observadas na prática farmacêutica. Por exemplo, excipientes, tais como 90 lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e desintegrantes, tais como amido, ácidos alginicos e determinados silicatos complexos combinados com lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco podem ser utilizados para preparar comprimidos. Para preparar uma cápsula, é vantajoso utilizar lactose e polietilenoglicóis de elevado peso molecular. Quando são utilizadas suspensões aquosas, elas podem conter emulsionantes ou agentes com suspensão facilitada. Também podem ser utilizados diluentes, tais como sacarose, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerol e clorofórmio ou as suas misturas.
Para administração parentérica são utilizadas emulsões, suspensões ou soluções dos produtos de acordo com a invenção em óleo vegetal, por exemplo óleo de sésamo, óleo de amendoim ou azeite, ou soluções aquosas-orgânicas, tais como água e propilenoglicol, ésteres orgânicos injectáveis, tal como oleato de etilo, bem como soluções aquosas estéreis dos sais farmaceuticamente aceitáveis. As soluções dos sais dos produtos de acordo com a invenção são especialmente úteis para administração por injecção intramuscular ou subcutânea. As soluções aquosas, também compreendendo soluções dos sais em água destilada pura, podem ser utilizadas para administração intravenosa, com a condição de que o seu pH seja adequadamente acertado, que estas sejam sensatamente tamponadas e tornadas isotónicas com uma quantidade suficiente de glucose ou cloreto de sódio e que estas sejam esterilizadas por aquecimento, irradiação ou microfiltração.
As composições adequadas contendo os compostos da invenção podem ser preparadas por meios convencionais. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser dissolvidos ou suspensos num 91 veículo adequado para utilização num nebulizador ou num aerossol de suspensão ou solução, ou podem ser absorvidos ou adsorvidos num veículo sólido adequado para utilização num inalador de pó seco.
As composições sólidas para administração rectal incluem supositórios formulados de acordo com métodos conhecidos e contendo, pelo menos, um composto de fórmula I. A percentagem de ingrediente activo nas composições da invenção pode ser variada, sendo necessário que constitua uma proporção de modo a obter-se uma dosagem adequada. Obviamente, podem ser administradas várias formas de dosagem unitárias, aproximadamente, ao mesmo tempo. A dose utilizada será determinada pelo médico e depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento, e do estado do doente. No adulto, as doses são geralmente desde cerca de 0,01 a cerca de 100, de um modo preferido, cerca de 0,01 a cerca de 10, mg/kg de peso corporal por dia por inalação, desde cerca de 0,01 a cerca de 100, de um modo preferido, 0,1 a 70, mais especialmente 0,5 a 10, mg/kg de peso corporal por dia por administração oral e desde cerca de 0,01 a cerca de 50, de um modo preferido, 0,01 a 10, mg/kg de peso corporal por dia por administração intravenosa. Em cada caso particular, as doses serão determinadas de acordo com os factores característicos do indivíduo a ser tratado, tais como a idade, peso, estado físico geral e outras características que podem influenciar a eficácia do produto medicinal.
Os produtos de acordo com a invenção podem ser administrados tão frequentemente quanto necessário para se obter o efeito terapêutico desejado. Alguns doentes podem responder 92 rapidamente a uma dose maior ou menor e podem ser adequadas doses de manutenção muito mais fracas. Para outros doentes, pode ser necessário efectuar tratamentos a longo prazo a uma taxa de 1 a 4 doses por dia, de acordo com as necessidades fisiológicas de cada doente particular. Em geral, o produto activo pode ser administrado por via oral 1 a 4 vezes por dia. É evidente que, para outros doentes, será necessário prescrever mais do que uma ou duas doses por dia.
Os compostos da presente invenção também podem ser formulados para serem utilizados em combinação com outros agentes terapêuticos, tais como agentes ou em ligação com a aplicação de técnicas terapêuticas para tratar estados farmacológicos que podem ser melhorados através da aplicação de um composto de fórmula I, como aqui descrito.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em associação com qualquer agente anticoagulante, antiplaquetários, antitrombótico ou fibrinolitico. Frequentemente os doentes são concorrentemente tratados antes, durante e após processos invasivos com agentes destas classes para realizar de modo seguro o processo invasivo ou para prevenir os efeitos prejudiciais da formação de trombo. Alguns exemplos de classes de agentes conhecidos como sendo agentes anticoagulantes, antiplaquetários, antitrombóticos ou profibrinoliticos, incluem qualquer formação de heparina, heparinas de baixa massa molecular, pentassacáridos, antagonistas do receptor de fibrinogénio, inibidores de trombina, inibidores do Factor Xa ou inibidores do Factor vila.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em associação com qualquer agente anti-hipertensivo ou agente 93 regulador de colesterol ou de lípidos, ou habitualmente no tratamento de restenose, aterosclerose ou tensão arterial elevada. Alguns exemplos de agentes que são úteis em associação com um composto de acordo com a invenção no tratamento de tensão arterial elevada, incluem compostos das classes seguintes; bloqueadores beta, inibidores de ace, antagonistas do canal de cálcio e antagonistas do receptor alfa. Alguns exemplos de agentes que são úteis em associação com um composto de acordo com a invenção no tratamento de níveis elevados de colesterol ou níveis desregulados de lípidos, incluem compostos conhecidos como sendo inibidores da HMGCoA-redutase, compostos da classe do fibrato.
Entender-se-á que a presente invenção inclui associações de compostos da presente invenção com um ou mais dos agentes da classe terapêutica supramencionada.
Os compostos no âmbito da presente invenção exibem actividades farmacológicas acentuadas de acordo com testes descritos na literatura e abaixo, em que se julga que os resultados dos testes correlacionam com a actividade farmacológica em humanos e outros mamíferos. Ensaios enzimáticos: A capacidade dos compostos na presente invenção para actuarem como inibidores do factor xa, trombina, tripsina, activador do plasminogénio de tipo tecidular (t-PA), activador de urocinase-plasminogénio (u-PA), plasmina e proteína C activada é avaliada determinando a concentração de inibidor que resulta numa perda de 50% da actividade enzimática (IC50) utilizando enzimas purificadas. 94
Todos os ensaios enzimáticos são realizados à temperatura ambiente em placas microtitulo de 96 poços utilizando uma concentração final de enzima de 1 nM. As concentrações do factor Xa e da trombina são determinadas por titulação do sitio activo e as concentrações de todas as outras enzimas baseiam-se na concentração de proteína fornecida pelo fabricante. Os compostos de acordo com a invenção são dissolvidos em DMSO, diluídos com os seus respectivos tampões e analisados a uma concentração final máxima de DMSO de 1,25%. As diluições do composto são adicionadas a poços contendo tampão e enzima e pré-equilibradas durante entre 5 e 30 minutos. As reacções enzimáticas são iniciadas pela adição de substrato e a cor desenvolvida pela hidrólise dos substratos de péptido-p-nitroanilida é continuamente verificada durante 5 minutos a 405 nm num leitor de placas Vmax (Molecular Devices). Nestas condições, é utilizado menos do que 10% do substrato em todos os ensaios. As velocidades iniciais medidas são utilizadas para calcular a quantidade de inibidor que resultou numa redução de 50% da velocidade do controlo (IC50) . Os valores de Ki aparente são então determinados segundo a equação de Cheng-Prusoff (IC50 = Ki [i+[S]/Km]) assumindo cinéticas de inibição competitivas.
Pode ser utilizado um ensaio in vitro adicional para avaliar a potência de compostos de acordo com a invenção no plasma humano normal. O tempo parcial de tromboplastina activada é um ensaio baseado em plasma que assenta na produção in situ de factor Xa, na sua ligação no complexo de protrombinase e na geração subsequente de trombina e fibrina, as quais, por último, levam à formação de um coágulo como critério de avaliação do ensaio. Presentemente, este ensaio é utilizado clinicamente para seguir os efeitos ex vivo do fármaco anticoagulante habitualmente utilizado, a heparina, bem como de agentes 95 antitrombina de actuação directa em avaliação clínica. Portanto, a actividade neste ensaio in vitro é considerada como um marcador sucedâneo para a actividade anticoagulante in vivo.
Ensaio de Coagulação com Base em Plasma Humano:
Os tempos de coagulação parcial de tromboplastina activada são determinados em duplicado num equipamento mLA Electra 800. Um volume de 100 pL de plasma humano normal combinado, citratado (George King Biomedical) é adicionado a uma cuveta contendo 100 pL de um composto de acordo com a invenção em tampão de Tris/NaCl (pH 7,5) e colocado no equipamento. Após um período de aquecimento de 3 minutos o equipamento adiciona automaticamente 100 pL de reagente de cefaloplastina activada (Actin, Dade) seguidos de 100 pL de CaCl2 0, 035 M para iniciar a reacção de coagulação. A formação de coágulo é determinada espectrofotometricamente e medida em segundos. A potência do composto é quantificada como a concentração necessária para duplicar o tempo de coagulação de controlo medido com plasma humano na ausência do composto de acordo com a invenção.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser avaliados quanto à sua eficácia antitrombótica in vivo em dois modelos experimentais animais bem estabelecidos de trombose vascular aguda. Um modelo de trombose da veia jugular em coelho e um modelo de trombose da artéria carótida em rato são utilizados para demonstrar a actividade antitrombótica destes compostos em paradigmas distintos de modelo animal da trombose venosa e trombose arterial humanas, respectivamente. 96
Modelo Experimental de Trombose Venosa In Vivo em Coelho:
Este é um modelo bem caracterizado de trombose venosa rica em fibrina que está validado na literatura e que foi demonstrado que é sensível a vários fármacos anticoagulantes incluindo a heparina (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, 0. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen e U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis 71, 214-219 (1994). 0 objectivo de utilizar este modelo é o de avaliar a capacidade de compostos para prevenir a formação de trombos (coágulos) venosos in vivo produzidos num sítio de lesão e a estase parcial na veia jugular.
Coelhos brancos machos e fêmeas da Nova Zelândia com 1,5-2 kg de peso são anestesiados com 35 mg/kg de cetamina e 5 mg/kg de xilazina num volume de 1 mL/kg (i.m.). A veia jugular direita é canulada para infusão de anestésico (cetamina/xilazina 17/2,5 mg/kg/h a uma velocidade de aproximadamente 0,5 mL/h) e administração das substâncias de ensaio. A artéria carótida direita é canulada para medir a tensão arterial e colher amostras de sangue. A temperatura corporal é mantida a 39 °C com uma GAYMAR T-PUMP. A veia jugular externa esquerda é isolada e todos os ramos laterais ao longo de 2-3 cm de vasos expostos são ligados. A veia jugular interna é canulada, imediatamente acima da bifurcação da jugular comum e a ponta da cânula é introduzida proximal à veia jugular comum. Um segmento de 1 cm da veia é isolado com grampos vasculares não traumáticos e é formada uma estenose relativa apertando uma ligadura em torno da veia com uma agulha 18G imediatamente abaixo do grampo mais distai. Isto cria uma região de caudal reduzido e estase parcial no local de 97 lesão. 0 segmento isolado é cuidadosamente lavado 2-3 vezes com soro fisiológico através da cânula na jugular interna. Subsequentemente, o segmento isolado é cheio com 0,5 mL de éter de polioxietileno a 0,5% (w-1) durante 5 minutos. O w-1 é um detergente que rompe o revestimento das células endoteliais do segmento, proporcionando assim uma superfície trombogénica para iniciação da formação de coágulo. Após 5 minutos, o W-1 é retirado do segmento e o segmento é novamente lavado cuidadosamente 2-3 vezes com soro fisiológico. Os grampos vasculares são então retirados, restabelecendo o fluxo sanguíneo nesta porção do vaso sanguineo. A formação de coágulo é deixada ocorrer e crescer durante 30 minutos, após o que a veia é cortada imediatamente abaixo da ligadura estenótica e inspeccionada em relação ao fluxo sanguineo (a ausência de fluxo sanguineo é registada como oclusão completa). Todo o segmento de veia isolado é, em seguida, ligado e o coágulo formado é removido e pesado (peso húmida). O efeito dos agentes de ensaio nos pesos finais do coágulo é utilizado como o critério de avaliação principal. Os animais são mantidos durante mais trinta minutos para se obter uma medição farmacocinética final da anticoagulação. A administração de fármaco é iniciada 15 minutos antes da lesão vascular com W-1 e continua ao longo do período de formação e maturação do coágulo. São colhidas três amostras de sangue (3 mL cada) para avaliação dos parâmetros hemostáticos: uma imediatamente antes da administração de W-1; uma segunda 30 minutos após remoção dos grampos vasculares e uma terceira no final da experiência. A eficácia antitrombótica é exprimida como uma redução no peso final do coágulo nas preparações tratadas com um composto de acordo com a invenção em relação a animais de controlo tratados com transportador. 98
Modelo Experimental de Trombose Arterial In Vivo em Rato: A eficácia antitrombótica dos inibidores de factor Xa contra trombose arterial ricas em plaquetas pode ser avaliada utilizando um modelo bem caracterizado de trombose da artéria carótida de rato induzida por FeCl2 (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, t.e. Steinbacher, S. Youssef e m.l. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of
Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main, e G.E. Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990);
The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher e E.F. Heminger. Thrombosis Research 64 405-412 (1991). Este modelo é muito utilizado para avaliar o potencial antitrombótico de uma diversidade de agentes incluindo a heparina e os inibidores de trombina de actuação directa.
Os ratos Sprague Dawley com 375-450 g de peso são anestesiados com pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p.). Depois de atingir um nivel aceitável de anestesia, a superfície abdominal do pescoço é rapada e preparada para cirurgia asséptica. São ligados eléctrodos de electrocardiograma e a corrente II é verificada ao longo da experiência. A veia femoral a artéria direitas são canuladas com tubo PE-50 para administração de um composto de acordo com a invenção e para obter amostras de sangue e monitorizar a tensão arterial, respectivamente. É feita uma incisão central na superfície abdominal do pescoço. A traqueia é exposta e intubada com tubo PE-240 para garantir a patência da via aérea. A artéria carótida direita é isolada e 99 são colocadas duas suturas de seda 4-0 em torno do vaso sanguíneo para facilitar a intervenção. É colocada uma sonda electromagnética de fluxo (0,95-1,0 mm de lúmen) em torno do vaso sanguíneo para medir o fluxo sanguíneo. Distai em relação à sonda, é colocada uma tira 4x4 mm de "parafilm" por debaixo do vaso para isolá-lo do leito de músculo circundante. Depois de terem sido feitas medições dos fluxos de referência, é colocada uma tira de 2x5 mm de papel de filtro anteriormente saturado em FeCl2 a 35% por cima do vaso sanguíneo a jusante da sonda durante dez minutos e em seguida retirado. Julga-se que o FeCl2 difunde para o segmento que está por baixo da artéria e provoque eliminação de endotélio resultando na formação aguda de trombo. Após aplicação do papel de filtro impregnado de FeCl2, a tensão arterial, o fluxo sanguíneo da artéria carótida e o ritmo cardíaco são verificados durante um período de observação de 60 minutos. Após oclusão do vaso sanguíneo (definido como a obtenção de um fluxo sanguíneo nulo) ou 60 minutos após aplicação do papel de filtro se se mantiver a patência, a artéria é ligada proximal e distai à área de lesão e o vaso é extirpado. O trombo é removido e pesado imediatamente e registado como o critério de avaliação principal do estudo.
Após intervenção cirúrgica é recolhida uma amostra de sangue de controlo (Bl). Todas as amostras de sangue são colhidas do cateter arterial e misturadas com citrato de sódio para impedir a coagulação. Após cada amostra de sangue, o cateter é lavado com 0,5 mL de soro fisiológico a 0,9%. É administrado um composto de acordo com a invenção é por via intravenosa (i.v.) começando 5 minutos antes da aplicação de FeCl2. O tempo entre a aplicação de FeCl2 e o tempo ao qual o 100 fluxo sanguíneo da carótida atingiu zero é registado como tempo de oclusão (TTO) . Para os vasos que não obstruíram em 60 minutos, é atribuído um valor de TTO de 60 minutos. Cinco minutos após aplicação de FeCl2, é recolhida uma segunda amostra de sangue (B2). Após 10 minutos de exposição a FeCl2, o papel de filtro é retirado do vaso sanguíneo e o animal é monitorizado durante o resto da experiência. Ao atingir um fluxo sanguíneo de zero é recolhida uma terceira amostra de sangue (B3) e o coágulo é retirado e pesado. São realizadas medições do tempo de sedimentação nos dedos dos membros anteriores ao mesmo tempo que são recolhidas amostras de sangue. São efectuados perfis de coagulação consistindo do tempo parcial de tromboplastina activada (APTT) e do tempo de protrombina (PT) em todas as amostras de sangue. Nalguns casos, o composto de acordo com a invenção pode ser administrado por via oral. Os ratos são dominados manualmente utilizando técnicas correntes e os compostos são administrados por sonda esofágica intragástrica utilizando uma agulha de dosagem encurvada de calibre 18 (volume de 5 mL/kg). Quinze minutos após administração intragástrica, o animal é anestesiado e intervencionado como anteriormente descrito. As experiências são em seguida realizadas, de acordo com o protocolo descrito acima.
Lisboa, 29 de Janeiro de 2010 101

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I, o qual é:
    1
    2
    3
    4
    5
    6 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é
    7 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
  3. 3. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Utilização de um composto da fórmula I como reivindicado nas reivindicações 1 ou 2 para o fabrico de um medicamento para utilização como um anticoagulante sanguíneo. Lisboa, 29 de Janeiro de 2010 8
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