JPH029894A - ニツコマイシン誘導体とアゾールからなる抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 関連出願：　「ニッコマイシン化合物及びアゾール抗真
菌剤の抗真菌組成物」の名称で１９８８年１１月９日付
は米国特許出願筒０７／１１８．０７８号。

本発明はニッコマイシン誘導体、ニッコマイシン誘導体
を含む抗真菌性誘導体、殺菌・殺カビ的（ｆｕｎｇｉｃ
ｉｄａｌ）有効量のニッコマイシン誘導体及びアゾール
抗真菌剤からなる抗真菌組成物、かかる組成物の製造並
びにかかる組成物の治療的有効量を投与することによる
菌・カビの感染を処置する方法に関する。

本発明を要約すれば、ニッコマイシン誘導体は動物にお
ける殺菌・殺カビ剤として経口的または非経口的に有効
であることがわかり、該誘導体を単独で、または好まし
くは相乗作用的殺菌・殺カビ効果のために、アゾール抗
真菌剤との組合せにおいて使用し得ることである。

これまでの技術で、菌・カビの細胞壁物質の合成を阻害
する化合物（シンターゼ阻害剤）は、農業の重要な菌・
カビに対して実証し得る効果を有することが最近報告さ
れている（米国特許第４゜３１５．９２２号及び同第４
，１５８．６０８号；また、かかる化合物の製造及び精
製に関しては米国特許第４．５＆５．７６１号及び同第
４，５５２゜９５４号参照）。引用した特許に述べられ
た薬剤、ニッコマイシンは、ポリオキシンとして公知の
同様な薬剤と共に、菌・カビの細胞壁におけるキチンの
合成に妨害作用することが知られている。また人間にと
って医学的に重要な菌・カビはその細胞壁に種々な量の
キチンを有するために、キチンシンターゼ阻害剤がかか
る菌・カビの増殖を抑制し得るか否かを決定する実験が
なされた［ヘクター（Ｈｅｃｔｏｒ）及びパパジアニス
（Ｐａｐｐａｇｉａｎｉｓ）、ジャーナル・オプ・バタ
テリオロジイ（Ｊ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、）、１５４．
４８８〜４９Ｂ　（１９８３）、並びにＨｅｃｔｏｒ及
びブラウン（Ｂｒａｕｎ）　、アンテイミクロビアル・
エイジエンツ・ケモサー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ
　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ）　、２９．３８
９〜３９４　（１９８６）］、これまでの研究において
、ある菌・カビ、例えば鵞口唐カンジダ（Ｃａｎｄｉｄ
ａａｌｂｉｃａｎｓ）はキチン　シンターゼ阻害剤に対
して敏感でないことが報告されている［ナイダー（Ｎａ
ｉｄｅｒ）等、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎ
ｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ。

１１．７８７〜７９６　（１９８３）参照］。その後、
鵞口盾カンジダはポリオキシンよりもニッコマイシンに
対してより敏感であることが見い出された［ヤダン（Ｙ
ａｄａｎ）等、Ｊ、　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、、１６０．
８８４〜８８８　（１９８４）参照］。

驚くべきことに、抗真菌的に活性なｌアゾールとの組合
せにおけるニッコマイシン誘導体は、特に非経口、しか
し、また経口投与によって、人間または動物における菌
・カビ感染を処置する際に有効であることが見い出され
た。

相乗作用研究で示された如く、また達成された殺菌・殺
カビ効果はニッコマイシン誘導体と抗真菌性アゾールと
の組合せに基ずく相乗作用効果である。

従って、本発明は殺菌・殺カビ的有効量のニッコマイシ
ン誘導体及びアゾール抗真菌剤からなる新規なニッコマ
イシン誘導体及び抗真菌組成物に関する。

本発明のニッコマイシン誘導体は一般式（Ｎ）ＨＯＯＨ 式中、Ｒｎは基 を表わし、 ａ）　　ＲｗはＨまたは−ＣＨ２−Ｘを表わし、ここで
、ＸはＨ１アルキル、好ましくは０１〜Ｃ６−アルキル
、アリール、好ましくは０６〜Ｃ１，−アリール、アラ
ルキル、好ましくはＣ６〜Ｃ＋Ｚ−アリール−ｃ１〜Ｃ
６−アルキルまたは他の飽和もしくは不飽和有機基であ
り、そして Ｒｙは−ＣＨ，−Ｘを表わ１２、ここで、Ｘは上記の意
味を有する； ｂ）　　ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは−ＣＨ，−ＣＨ−Ｘ　’を表わし、ここで、Ｘ′
Ｈ２ は飽和または不飽和有機基、特に天然のアミノ酸から誘
導された基である； ｃ）　　ＲｗはＨを表わし、そして ＲＶは基−Ｃ−ｘまたは −ｃ−ｒｃｎ−ｘ　′を表わし、 　　ＮＨ２ ここで、 Ｘは上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有し、そして Ｘ′は天然のアミノ酸Ｇｌｙ１Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、　ｌ
ｉｅ。

Ｓｅｒ、Ａｓｐ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｕ、　Ｈｉｓ、　Ｇ
ｙｓ、　Ｍｅｔ　及びＰｈｅ或いは ＣＨ。

の意味を有し、ここで、 Ｘ　”　ｌ；ｉ　−Ｈ，−ＣＬ　−Ｆ、−Ｎｏ２、−Ｎ
Ｈ２、−０ＣＨ３、ＣＨ，を表わし、 −Ｘ″は−ＣＩ、　−Ｆ、−Ｎｏ□、−ＮＨ，、−０Ｃ
Ｈ，、−ＣＨ。

を表わし、 Ｘ′〜は−Ｈ，−ＣＩ、−Ｆｌ−Ｎｏ□、−ＮＨ，、〜
ＯＣＨ３、Ｃ１ １−）Ｘ −Ｏ−ＣＨ２＝＜　　Ｎ　　を表わす；、＝、／ ｄ）　　ＲｗはＨを表わし、そして ＨＯＯＣ Ｒｙは基 ＣＨ３０Ｈ ＮＲ，１ＲｙＩ の意味を有し、ここで、 ａ’）Ｒｎ’　はＨまｌ；は−ＣＨ２−Ｘを表わし、そ
してＲｖｔ　は−ＣＨ２−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上
記ａ）で述べた意味を有する； １）’）Ｒｎ’　はＨを表わし、そしてＲｖ’はＣＨ２
−ＣＨ−Ｘ　’を意味し、ここで、Ｘ′は上記ＮＨ。

ｂ）で述べた意味を有する： ｃ’）Ｒｎ’はＨを表わし、モしてＲｖ’はＣ−Ｘ及び
−〇−ＣＨ−Ｘ　’を表わし、ココテ、Ｘｏ　　　　　
ＯＮＨｚ 及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述べた意味を有する、 または一般式 ％式％ 式中、Ｒｎは基 を表わし、 ａ）　　ＲｗはＨまたは−ＣＨ２−Ｘを表わし、ここで
、ＸはＨ１アルキル、好ましくは０１〜Ｃ１−アルキル
、アリール、好ましくはＣ，〜Ｃ＋ａ−アリール、アラ
ルキル、好ましくは０６〜Ｃｌ２−アリール−Ｃ３〜Ｃ
，−アルキルまたは他の飽和もしくは不飽和有機基であ
り、そして Ｒｙは−ＣＨ！−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味
を有する； ｂ）　　ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは−ＣＨ２−ＣＨ−Ｘ　’を表わし、ここで、Ｘ′
ＮＨ。

は飽和または不飽和有機基、特に天然のアミノ酸から誘
導された基である； ｃ）　　ＲｗはＨを表わし、そして ここで、 Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述べた意味を有するが
、条件として、Ｘ′は基 の意味をもたぬものとする； ｄ）ＲｗはＨを表わし、そして ＲＹは基 ＣＨ，ＯＨ の意味を有し、ここで、 １’）Ｒｎ’　はＨまたは−ＣＨ，−Ｘを表わし、そし
てＲｖ・は−ＣＨ、−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ
）で述べた意味を有する； ｂ’）Ｒｎ’はＨを表わし、そしてＲｖ’はＣＨ，−Ｃ
Ｈ−Ｘ　’を意味し、ココテ、Ｘ′は上記ＨＩ ｂ）で述べた意味を有する； ｃ’）Ｒｎ’はＨを表わし、モしてＲｖ’　は−Ｃ−Ｘ
及び−Ｃ−ＣＨ−Ｘ　’を表わし、ココテ、Ｘｏ　　　
　　　　　ＯＮＨ。

及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述べた意味を有する、 または一般式（Ｎ　”　） ＮＲｎＩＲｖＩ 式中、Ｒｎは基 を表わし、そして、 ａ）ＲｗはＨまたは−ＣＨ，−Ｘを表わし、ここで、Ｘ
はＨ１アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル、ア
リール、好ましくは０６〜Ｃｌ８−アリール、アラルキ
ル、好ましくはＣ０〜Ｃ１２−アリール−Ｃ１〜Ｃ０−
アルキルまたは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、
そして ＲＶは−Ｃ，Ｈ２−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意
味を有する； ｂ）ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは−ＣＨ２−ＣＨ−Ｘ　’を表わし、ココテ、Ｘ′
ＮＨ。

は飽和または不飽和有機基、特に天然のアミノ酸から誘
導された基である； ｃ）　　ＲｗはＨを表わし、そして ここで、 Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有し； ｄ）　　ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは基 Ｈ３０Ｈ ＮＲｎＩＲｖｌ の意味を有し、ここで、 ａ’）Ｒｎ’及びＲｖ’はＨを表わし；ｂ’）Ｒｎ’　
はＨまたは−ＣＨ，−Ｘを表わし、モしてＲｖ’　は−
ＣＨ！−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）で述べた意
味を有する： ｃ’）Ｒｎ’はＨを表わし、そしてＲｖ・は−ＣＨ，−
ＣＨ−Ｘ　’を意味し、ココテ、Ｘ′は上記Ｈ２ ｂ）で述べた意味を有する； ｄ’）Ｒｎ’はＨを表わし、そしてＲｖ・はＣ−Ｘ及び
−Ｃ−ＣＨ−Ｘ　’を表わし、ココテ、Ｘ０ＮＨ２ 及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述べた意味を有する、 によって表わされる。

Ｘ′が有機基である場合、好ましくは飽和または不飽和
脂肪族基、例えば０１〜ＣＩＧ−アルキル、アルケニル
もしくはアルキニル、炭素原子６〜１２個を有する置換
されたまたは未置換芳香族基、或いは特に式 からなる群の複素環式基である。

本発明の申請した目的は、英国特許第１，３５１．５４
２号、カナダ国特許第２２５．５０４号、カナダ国特許
第９４６．３９１号、オーストラリア国特許第５４２．
１１０号、オーストラリア国特許第５５１，４１１号、
米国特許第４，３０１゜１６６号、米国特許第４．３８
１．３０６号、米国特許第４．２４６，２７４号、米国
特許第４，２３８．４９８号、米国特許第４，２０７，
３２８号、米国特許第３，９６８，２２９号及びドイツ
国特許出願公開第３，２４２．２４９号に更に詳細に記
載されたニッコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤を
含む抗真菌組成物であり、上記の特許を参照として本明
細書に加える。

本発明の好ましい具体例は以下の節に述べたニッコマイ
シン誘導体及びアゾール抗真菌剤を含む抗真菌組成物で
ある。

ａ）一般式 Ｈ Ｘ Ｈ２Ｙ 式中、Ａは窒素原子またはＣＨ基を表わし、Ｂは窒素原
子またはＣＨ基を表わし、 Ｘは水素またはアルキルを表わし、 Ｙはアルキル、或いはＸが水素を表わす場合、アルケニ
ル、アルキニルまたは随時置換されていてもよいベンジ
ルを表わし、そしてＲは随時置換されていてもよいフェ
ニルまたは基 Ａｌｋ’ Ｒ’−Ｃ Ａｌｋ” を表わし、ここで Ａｌｋ’はアルキルを表わし、そして Ａｌｋ”はア°ルキルを表わすか、またはＡｌｋ’及び
Ａｌｋ２は一緒になって環式脂肪族環を表わし、 Ｒ１はアルキル、アルケニルまたは各々の場合に随時置
換されていてもよいフェニル、フェニルアルキル、フェ
ノキシ、フェニルチオ、フェノキシアルキル、フェニル
チオアルキル、ベンジルオキシもしくはベンジルチオを
表わす、 のジアゾリルアルキル−カルビノール及びその生理学的
に許容し得る酸付加塩。

式（１）の化合物は時には２個の不斉炭素原子を有する
。この場合、該化合物は２種の幾何異性体型で存在する
ことができる。

式（１）の置換されたジアゾリルアルキル−カルビノー
ルは式 ％式％ 式中、Ｂ、Ｒ％Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 のアゾリルオキシランを希釈剤の存在下において、そし
て適当ならば、塩基の存在下において式式中、Ａは上記
の意味を有する、 のアゾールと反応させる方法によって得られる。

好ましくは、式（Ｉ）において、 Ａは窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｂは窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｘは水素または炭素原子１〜６個を有する直鎖状または
分枝鎖状アルキルを表わし、 Ｙは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル；またはＸが水素を表わす場合、各々炭素原子３
〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニルもしく
はアルキニル或いはフェニル部分に同一もしくは相異な
る置換基で随時、−置換、二置換または三置換されてい
てもよいベンジルを表わし、挙げ得る置換基はノ＼ロゲ
ン、炭素原子１〜４個を有するアルキル、各々炭素原子
１〜４個を有するアルコキシ及びアルキルチオ、各々の
場合に炭素原子１個または２個及び１〜５個の同一もし
くは相異なる／％ロゲン原子、例えば好ましくはフッ素
及び塩素原子を有するハロゲノアルキル、ノ）ロゲノア
ルコキシ及びハロゲノアルキルチオ、ニトロ並びにシア
ノであり；そして Ｒは同一もしくは相異なる置換基で随時−置換、二置換
または三置換されていてもよいフェニルを表わし、挙げ
得る好ましい置換基はハロゲン、炭素原子１〜４個を有
するアルキル、各々炭素原子１〜４個を有するアルコキ
シ及びアルキルチオ、各々の場合に炭素原子１個または
２個及び１〜５１’ｉｌの同一もしくは相異なるノ１０
ゲン原子、例えば好ましくはフッ素及び塩素原子を有す
るハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲノ
アルキルチオ、ニトロ、ンアノ、ヒトａキンル、ヒドロ
キシカルボニルアルキル部分に炭素原子１〜４個を有す
るアルコキシ力Ｊレボニル、炭素原子１〜４個を有する
ヒドロキシイミノアルキル、各々アルキル部分に炭素原
子１〜４個を有するアルコキシイミノアルキノ呟並びに
各々ハロゲン及び／または炭素原子１個もしくは２個を
有するアルキルで随時置換されていてもよいフェニル、
ベンジル及びベンジルオキシであり；或いは Ｒは好ましくは基 Ａｌｋ’ Ｒ’−Ｃ− Ａｌｋ２ を表わし、ここで、 Ａｌｋ’は炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキルを表わし；そして Ａｌｋ２は炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキルを表わすか；或いはＡｌｋ’及びＡｌｋ”
は、これらが結合した炭素原子と一緒になって、３〜７
員の環式脂肪族環を表わし；そして Ｒ１は炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキル、炭素原子２〜４個を有するアルケニル、或い
はフェニル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を存する
フェニルアルキル、フェノキン、フェニルチオ、アルキ
ル部分に炭素原子１〜４個を有するフェノキシアルキル
、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するフェニルチ
オアルキル、ベンジルオキシまたはベンジルチオを表わ
し、その各々はフェニル部分に同一もしくは相異なる置
換基で随時−置換、二置換または三置換されていてもよ
く、好ましい可能な置換基はＲに対してすでに述べたフ
ェニルにおける置換基である。

式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、 Ａが窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｂが窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｘが水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖状または
分枝鎖状アルキルを表わし、 Ｙが炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル；またはＸが水素を表わす場合、またアリル、メ
タリル、プロパルギル、メチルグロパルギル或いはフェ
ニル部分に同一もしくは相異なる置換基で随時−置換ま
たは二置換されていてもよいベンジルを表わし、挙げ得
る置換基はフッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル
、Ｌｅｒ（、、−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
メチルチオ、ニトロ及びシアノであり： Ｒが同一もしくは相異なる置換基で随時−置換まｊ；は
二置換されていてもよいフェニルを表わし、挙げ得る置
換基はフッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、ｔ
ｅｒｔ、−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
チオ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカル
ボニル、メトキンカルボニル、エトキシカルボニル、ヒ
ドロキシイミノメチル、１−ヒドロキンイミノエチル、
メトキシイミノメチル、１−メトキシイミノエチル並び
に各々フッ素、塩素またはメチルで随時置換されていて
もよいフェニル、フェノキン、ベンジル及びベンジルオ
キシであり：或いは Ｒが基 Ａｌｋ’ Ｒ’　−Ｃ− Ａｌｋ” を表わし、ここで、 Ａｌｋ’はメチルまたはエチルを表わし、Ａｌｋ２はメ
チルまたはエチルを表わすか：或いは Ａｌｋ’及びＡｌｋ”は、これらが結合した炭素原子と
一緒になって、シクロブチル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシルを表わし；そしてＲ１はメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ネオペンチ
ル、或いは各々フェニル部分に同一もしくは相異なる置
換基で随時−置換または二置換されていてもよい７エニ
ル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、フェニルチオ
、フェノキシメチル、フェノキシエチル、フェニルチオ
メチル、フェニルチオエチル、ベンジルオキシまたはベ
ンジルチオを表わし、可能な置換基はＲに対してすでに
述べたフェニルにおける置換基である、 化合物である。

酸と置換基ＡＢＸＹ及びＲがこれらの置換基に対して好
ましいものとしてすでに述べた意味を有する式（１）の
置換されたジアゾリルアルキル−カルビノールとの付加
物はまた本発明における好ましい化合物である。

ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）、において述べたアゾ
ールに付加し得る好ましい酸にはハロゲン化水素酸、例
えば塩化水素酸及び臭化水素酸、殊に塩化水素酸、更に
、リン酸、硝酸、−官能性及び二官能性カルボン酸及び
ヒドロキシカルボン酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハ
ク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソル
ビン酸及び乳酸、並びにスルホン酸、例えばｐ−１−ル
エンスルホン酸及び１．５ す７タレンジスルホン酸が 含まれる。

ｂ）一般式 式中、Ａｌｋ’は直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わ
し、そして Ａｌｋ”は直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わすか、
或いは Ａｌｋ’及びＡｌｋ”は−緒になって、環式脂肪族環を
表わし、 Ｘは窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｙは窒素原子またはＣＨ基を表わし、そしてＲは各々の
場合に随時置換されていてもよいフェニル、フェニルア
ルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェノキシアルキ
ル、フェニルチオアルキル、ベンジルオキシまＩ；はベ
ンジルチオを表わす、 の置換された１、３−ジアゾリル−２−プロパツル及び
その生理学的に許容し得る酸付加塩。

式（Ｉ′）の置換された１、３−ジアゾリル−２−プロ
パツールは式 式中、Ａｌｋ’、Ａｌｋ”、Ｒ及びＸは上記の意味を有
する、 ２−アゾリルメチルーオキンランを希釈剤の存在下にお
いて、そして適当ならば、塩基の存在下において式 式中、Ｙは上記の意味を有する、 のアゾールと反応させる方法によって得られる。

適当ならば、次にかくして得られた式（■′）の化合物
に酸を付加させることができる。

更に、Ｒが各々随時置換されていてもよいフェニルチオ
、フェニルチオアルキルまたはベンジルチオを表わす一
般式（■′）の化合物を普通の方法で対応するＳｏまた
はＳｏ、誘導体に酸化することができる。

式（Ｉ′）は本発明の節ｂ）における置換された１、３
−ジアゾリル−２−プロパツールの一般的な定義を示す
ものである。好ましくは、この式Ａｌｋ’は炭素原子１
〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし
；そして Ａｌｋ”は炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキルを表わすか：或いはＡｌｋ’及びＡｌｋ”
は−緒になって、３〜７員の環式脂肪族環を表わし、 Ｘは窒素原子またはＣＨ基を表わし； Ｙは窒素原子またはＣＨ基を表わし；そしてＲは各々の
場合にフェニル部分に同一もしくは相異なる置換基で随
時−置換、二置換または三置換されていてもよいフェニ
ル、アルキル部に炭素原子１〜４個を有するフェニルア
ルキル、フェノキシ、フェニルチオ、アルキル部分に炭
素原子１〜４個を有するフェノキシアルキル、アルキル
部分に炭素原子１〜４個を有するフェニルチオアルキル
、ベンジルオキシまたはベンジルチオを表わし、挙げ得
る好ましい置換基はハロゲン、炭素原子１〜４個を有す
るアルキル、各々炭素原子１〜４個を有するアルコキシ
及びアルキルチオ、各々炭素原子１個または２個及び１
〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原子、好ましく
は７ツ素及び塩素を有するハロゲノアルキル、ハロゲノ
アルコキシ及びハロゲノアルキルチオ、ニトロ、シアン
、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルキル部分に
炭素原子１〜４Ｉ１１を有するアルコキシカルボニル、
アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルコキシイ
ミノアルキル、並びに各々ハロゲン及び／または炭素原
子１個もしくは２個を有するアルキルで随時置換されて
いてもよいフェニル、フェノキシ、ベンジル及びベンジ
ルチオである。

式（１′）の殊に好ましい化合物は、 Ａ１に’がメチルまたはエチルを表わし；Ａｌｋ”がメ
チルまたはエチルを表わすか；或いは Ａｌｋ’及びＡｌｋ”が、これらが結合した炭素原子と
一緒になって、シクロブチル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシルを表わし、 Ｘが窒素原子またはＣＨ基を表わし； Ｙが窒素原子またはＣＨ基を表わし；そしてＲが各々の
場合にフェニル部分に同一もしくは相異なる置換基で随
時−置換または二置換されていてもよいフェニル、ベン
シル、フェネチル、フェノキシ、フェニルチオ、フェノ
キシメチル、フェノキシエチル、フェニルチオメチル、
フェニルチオエチル、ベンジルオキシまたはベンジルチ
オを表わし、挙げ得る置換基はフッ素、塩素、臭素、メ
チル、イングロビル、ｔａｒｔ、−ブチル、メトキシ、
メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ヒドロキシイミノエチル、■−ヒ
ドロキシイミノエチル、メトキシイミノメチル、ニーメ
トキシイミノエチル、並びに各々フッ素、塩素またはメ
チルで随時置換されていてもよいフェニル、フェノキシ
、ベンジル及びベンジルオキシである、 化合物である。

酸と置換基Ａｌｋ’、Ａｌｋ”、Ｘ、Ｙ及びＲがこれら
の置換基に対して好ましいものとしてすでに述べた意味
を有する式（Ｉ′）の置換された１、３−ジアゾリル−
２−グロパ／−ルとの付加物はまた本発明における好ま
しい化合物である。

Ｃ）式（Ｉ＃） Ｒ Ｈ２ 式中、随時置換されていてもよいアリールまたは随時置
換されてい七もよいヘテロアリールを表わし、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリア
ルキルシリル、随時置換されていてもよいフェニルアル
キルまたはアシル基を表わし、 Ｘは窒素原子またはＣＨ基を表わし、そしてＹは窒素原
子またはＣＨ基を表わす、 の置換されたアゾリルシクロプロピル−アゾリルメチル
−カルビノール誘導体及びその酸付加塩は、本発明に従
って用いた場合、良好な抗微生物（ａｎｉｔｉｍｉｃｒ
ｏｂｉａυ、殊に抗真菌特性を有している。

本発明に従って用いる式（Ｉ　”　）の置換されたアゾ
リルシクロプロピル−アゾリルメチル−カルビノール 好なスペクトルを示す。

置換されたアゾリルシクロプロピル−アゾリルメチル−
カルビノール誘導体は式（■“）によって一般に定義さ
れる。この式において、Ａｒは好ましくは随時１個また
は数個の同一もしくは相異なる置換基をもっていてもよ
いフェニルを表わし、好ましいものとして挙げ得る置換
基はハロゲン：各々炭素原子１〜４個を有するアルキル
、アルコキシ及びアルキルチオ：各々炭素原子１〜２個
及び１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原子、例
えばフッ素及び塩素原子を有するハロゲノアルキル、ハ
ロゲノアルコキシ及びハロゲノアルキルチオ；並びに炭
素原子１個または２個を有するアルキル及び／またはハ
ロゲンで随時置換されていてもよいフェニルまたはフェ
ノキシであり：そして更に、Ａｒはナフチル及び随時１
個または数個の同一もしくは相異なる置換基及びヘテロ
原子として窒素、酸素及び／または硫黄をもっていても
よい５〜６員のへテロ芳香族を表わし、好ましい適当な
置換基は上記のフェニル置換基であり；Ｒは好ましくは
水素、炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキル、各々炭素原子２〜４個を有する直鎖状または
分枝鎖状アルケニル及びアルキニル、アルキル部分に炭
素原子１〜４個を有するトリアルキルシリル、アルキル
部分に炭素原子１〜４個を有するアルキルカルボニルを
表わし、モしてＲはアルキル部分に炭素原子１〜２個を
有する随時１個または数個の同一もしくは相異なる置換
基をもっていてもよいフェニルアルキルを表わし、好ま
しい適当な置換基はＡｒに対してすでに述べたフェニル
置換基であり；そして Ｘ及びＹは本発明の定義において示した意味を表わす。

式（Ｉ“）の殊に好ましい化合物は、 Ａｒが随時１〜３個、殊に１個または２個の同一もしく
は相異なる置換基をもっていてもよいフェニルを表わし
、挙げ得る置換基はフッ素、塩素、メチル、イソプロピ
ル、ｔｅｒｔ、−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
メチルチオ、並びに各々フッ素、塩素及び／またはメチ
ルで随時置換されていてもよいフェニルまたはフェノキ
シであり二叉にＡｒがナフチルを表わし、そして随時１
個または２個の同一もしくは相異なる置換基をもってい
てもよいフリル、チエニル、ピリジニルまたはピリミジ
ニルを表わし、適当な置換基は上記のフェニル置換基で
あり　　： Ｒが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、アリル、プロパルキル、
トリメチルシリル ニル ボ二ノｌｚ，イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカル
ボニル、イソブチルカルボニルを表わし、そして随時１
個または３個、殊に１個または２個の同一もしくは相異
なる置換基をもっていてもよいベンジルを表わし、好ま
しい適当な置換基はＡｒに対してすでに述べたフェニル
置換基であり：そして Ｘ及びＹが本発明の定義において示した意味を表わす、 化合物である。

本発明のこの節における好ましい化合物はまた酸とＡｒ
，Ｒ，Ｘ及びＹがこれらの基に対して好ましいものとし
て、すでに述べた意味を有する式（■“）の置換された
アゾリルシクロプロピルアゾリルメチル−カルビノール
誘導体との付加物である。

ｄ）式（　Ｉ　”　） Ｈ２ 式中、Ａｒは随時置換されていてもよいアリールまたは
随時置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、 Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリ
アルキルシリル、随時置換されていてもよいフェニルア
ルキルまたはアシル基を表わし、 Ｒ２はハロゲン、シアン、チオシアノ、アルキルカルボ
ニルオキシ、アルキルカルボニルチオまたは基−Ｘ−Ｒ
３及び−ＮＲ’Ｒ’、並びにＡｒが随時置換されていて
もよいヘテロアリルを表わす場合、水素を表わし、 Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、随時置換されていてもよい
アリール、随時置換されていてもよいアラルキルまたは
式 ％式％ Ｒ′及びＲ′は同一もしくは相異なるものであり、水素
またはアルキルを表わし、そしてこれらが結合した窒素
原子と一緒になって、随時他のへテロ原子を含んでいて
もよい随時置換されていてもよい環式脂肪族環を表わし
、Ｘは酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ２基を表わし、そし
て Ｙは窒素原子またはＣＨ基を表わす、 の置換されたアゾリルメチル−シクロプロピルカルビノ
ール誘導体及びその酸付加塩は良好な抗真菌特性を有し
ている。

本発明のこの節に従って使用する式（工〜）の置換され
たアゾリルメチル−シクロプロビル−力ルビ／−ル誘導
体はある適用分野において作用の良好なスペクトルを示
す。

本発明における置換されたアゾリルメチル−シクロプロ
ピル−カルビノール誘導体は式（Ｉ′）によって一般的
に定義される。この式において、Ａｒは随時１個または
数個の同一もしくは相異なる置換基をもっていてもよい
フェニルヲ表わし、好ましいものとして挙げ得る置換基
はハロゲン、各々炭素原子１〜４個を有するアルキル、
アルコキシまたはアルキルチオ；各々炭素原子１〜２個
及び１〜５個の同一もしくは相異なる／・ａゲン原子、
例えばフッ素及び塩素原子を有するハロゲノアルキル、
ハロゲノアルコキシ及びハロゲノアルキルチオ；並びに
各々炭素原子ｆｌｉｔまたは２Ｉ’ｌを有するアルキル
及び／またはハＯ’ｒ’ンで随時ｆｆｉ換されていても
よいフェニルまたはフェノキシであり；そして更に、ナ
フチル及び随時１個または数個の同一もしくは相異なる
置換基並びにヘテロ原子として窒素、酸素及び／または
硫黄をもっていてもよい５〜６員のへテロ芳香族を表わ
し、好ましい適当な置換基は上記のフェニル置換基であ
り： Ｒ１は好ましくは水素、炭素原子１〜４個を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル、各々炭素原子２〜４個を有
する直鎖状または分枝鎖状アルケニル及びアルキニル、
各アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するトリアルキ
ルシリル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するア
ルキルカルボニル並びにアルキル部分に炭素原子ｌ　ｆ
ｉ！または２個を有し、そして同一もしくは相異なる置
換基で随時−置換または多置換されていてもよいフェニ
ルアルキルを表わし、好ましい置換基はＡｒに対してす
でに述べたフェニル置換基であり、 Ｒ２は好ましくはフッ素、塩素、臭素、シアノ、チオシ
アノ、アルキル部分に炭素原子Ｉ〜４ｍを有するアルキ
ルカルボニルオキシ、アルキル部に炭素原子１〜４個を
有するアルキルカルボニルチオ、または基−Ｘ−Ｒ３及
び−ＮＲ’Ｒ’を表わし、ここで、 Ｒ３は好ましくは炭素原子１〜１８個を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキル、炭素原子３〜８個を有するンク
ロアルキル、炭素原子２〜１８個を有する直鎖状または
分枝鎖状アルケニル、炭素原子２〜１８個を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキニル、炭素原子１−１８個を有
するヒドロキシアルキル、アルキルチオ部分に炭素原子
１〜６個及びアルキル部分に炭素原子１〜６個を有する
アルキルチオアルキル、アルキル部に炭素原子１−１８
個を有するカルボキシアルキル、アルコキン部分に炭素
原子１〜６個及びアルキル部分に炭素原子１〜６個を有
するアルコキシカルボニルアルキル、及びアルキル部分
に炭素原子１〜２個を有し、各々同一もしくは相異なる
置換基で随時−置換または多置換されていてもよいフェ
ニルまたはフェニルアルキルを表わし、各々の場合に好
ましい置換基はＡｒに対して好ましいものとして述べた
フェニル置換基であり、或いは Ｒ３は式 ％式％ Ｒ４及びＲ５は相互に独立して、好ましくは水素または
炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ルを表わすか、或いは Ｒ４及びＲ５は、これらが結合した窒素原子と一緒にな
って、好ましくは炭素原子１〜４個を有するアルキルま
たはアルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルキル
カルボニルで随時置換されていてもよく、そして更にヘ
テロ原子として酸素、硫黄及び／または窒素を含んでい
てもよい５または６員環を表わし、 Ｘは好ましくは、Ａｒが随時置換されていてもよい５ま
たは６員のへテロ芳香族である場合、水素を表わし、そ
して Ｙは好ましくは窒素またはＣＨ基を表わす。

式（Ｉ”’）の殊に好ましい化合物は、Ａｒが同一もし
くは相異なる置換基で随時−置換または三置換、殊に一
置換または二置換されていてもよいフェニルを表わし、
次のものが置換基として挙げられる＝フッ素、塩素、メ
チル、イソプロピル、ｔｅｒｔ、−ブチル、メトキシ、
メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチルチオ、及び各々フッ素、塩素及
び／またはメチルで随時置換されていてもよいフェニル
またはフェノキシであり；そして更に、ナフチルを表わ
し、そして各々同一もしくは相異なる置換基で随時−置
換または二置換されていてもよいフリル、チエニル、ピ
リジニルまたはピリミジニルを表わし、適当な置換基は
上記のフェニル置換基であり：Ｒ２が水素、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、アリル、プロパルギル、トリメチルシリル、メ
チルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカル
ボニル、インブチルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル
、インブチルカルボニル、及び同一もしくは相異なる置
換基で随時−置換または三置換、殊に一置換または二置
換されていてもよいベンジルを表わし、好ましい置換基
はＡｒに対して好ましいものとしてすでに述べたフェニ
ル置換基であり、或いはＲがフッ素、塩素、臭素、シア
ノ、チオシアノ、メチル力ルポニルオキン、エチルカル
ボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ ルオキシ ソブチルカルボニルオキシ、メチルカルボニルチオ、エ
チルカルボニルチオ ルボニルチオ、イソプロピルカルボニルチオ、ｎ−ブチ
ルカルボニルチオ、インブチルカルボニルチオまたは基
−Ｘ−Ｒ”もしくは−ＮＲ’Ｒ’を表わし、ここで、Ｒ
３は炭素原子１〜１５個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキル、炭素原子５〜７個を有するシクロアルキル、
炭素原子２〜１２個を有する直鎖状または分枝鎖状アル
ケニル、炭素原子２〜１２個を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキニル、炭素原子１−１２個を有するヒドロキ
シアルキル、アルキルチオ部分に炭素原子１〜４個及び
アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルキルチオ
アルキル；アルキル部分に炭素原子１〜１２ｍを有する
カルボキシアルキル、アルコキシ部分に炭素原子１〜４
個及びアルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルコ
キシカルボニルアルキル、及び各々殊に好ましいものと
してＡｒに対してすでに述べた同一もしくは相異なる置
換基で随時−置換乃至三置換、殊に一置換または二置換
されていてもよいフェニルまたはベンジルを表わすか、
或いは Ｒ３は式 の基を表わし、 Ｒ４及びＲ６は相互に独立して、水素、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソ
ブチルを表わすか、或いはＲ４及びＲ５は、これらが結
合した窒素原子と一緒になって、各々メチル、エチル、
メチルカルボニルまたはエチルカルボニルで随時置換さ
れていてもよいピペリジニル、ピペラジニルまたはモル
ホリニルを表わし、 Ｘは酸素、硫黄、ＳＯ基またはＳＯ２基を表わし、そし
て更に、 Ｒ２は、Ａｒが上記の随時置換されていてもよいヘテロ
芳香族を表わす場合、また水素を表わし、そして Ｙは窒素またはＣＨ基を表わす、 化合物であり、本発明における他の好ましい化合物は酸
とＡｒ、Ｒ’　　Ｒ”及びＹがこれらの基に対して好ま
しいものとしてすでに述べた意味を有する式（Ｉ”）の
置換されたアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノ
ール誘導体との付加物である。

本発明のこの節に従って使用し得る置換されたアゾリル
メチル−シクロプロピル−カルビノール誘導体及びその
酸付加塩は未だ述べられていない。

これらのものは一般に公知の方法において得ることがで
きる。

ｅ）一般式 ％式％ 式中　Ｒ１はアルキルまたは基Ａｒ−Ｙ−を表わし、 Ａｒは随時置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｙは直接結合または基−ＣＨ２−ｌ−ＣＨ２−Ｃｌ、−
１−ＯＣＲ，−１−ＳＣＨ，−１−ＣＨ＝ＣＨ−または
−Ｃ＝Ｃ−を表わし、 Ｘは窒素原子またはＣＨ基を表わし、 ２は酸素またはＮＯＲ”基を表わし、そしてＲ２は水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル、随時置換されて
いてもよいアラルキルまたは随時置換されていてもよい
シクロアルキルアルキルを表わす、 ヒドロキ／エチル−アゾール誘導体及びその酸付加塩は
本発明の目的に対して良好な抗真菌特性を有している。

式（１″”）の化合物は不斉炭素原子を有し、従って、
２種の光学異性体型で得ることができる。

本発明のこの節に従って使用する式（Ｉ〜）のヒドロキ
シエチル−アゾール誘導体はある適用分野において良好
な作用スペクトルを有する。

式（ｒ〜）は本発明におけるヒドロキシエチル−アゾー
ル誘導体の一般的な定義を示すものである。好ましくは
、この式において、 Ｒ１は炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分校鎖状
アルキルまたは基Ａｒ−Ｙを表わし；Ａｒはナフチル、
或いは同一もしくは相異なる置換基で随時−置換または
多置換されていてもよいフェニルを表わし、挙げ得る好
ましい置換基はハロゲン、炭素原子１〜４個を有するア
ルキル、各々炭素原子１個または２個を有するアルコキ
シ及びアルキルチオ、ニトロ、各々炭素原子１個または
２個及びＩ〜５１！Ｈの同一もしくは相異なるハロゲン
原子、例えば好ましくはフッ素及び塩素を有するハロゲ
ノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲノアルキル
チオ、ＣＨ＝ＮＯＲ”基、並びに各々ハロゲン及び／ま
たは炭素原子１個もしくは２個を有するアルキルで随時
置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、ベンジル
及びベンジルオキンであり：Ｘは窒素原子またはＣＨ基
を表わし： Ｙは直接結合または基−ＣＨ，−１−ＣＨ，ＣＨ！−１
−０ＣＨ，−１ＳＣＨ，−１−ＣＨ＝ＣＨ−または−〇
＝Ｃ−を表わし；Ｚは酸素またはＮ０Ｒ２基を表わし；
そしてＲ２は水素、炭素原子１〜６個を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキル、各々炭素原子２〜６個を有する
アルケニルまたはアルキニル、アルキル部分に炭素原子
１個または２個を有し、そして同一もしくは相異なる置
換基で随時−置換または多置換されていてもよいフェニ
ルアルキルを表わし、フェニルにおける置換基はＡｒの
場合にすでに述べたフェニルにおける置換基であり；或
いはＲ２はシクロアルキル部分に炭素原子５個または６
個を有し、そして炭素原子１〜３個を有する同一もしく
は相異なるアルキル基で随時−置換、二置換または三置
換されていてもよいシクロアルキルメチルを表わす。

式（Ｉ−）の殊に好ましい化合物は、 Ｒ１が炭素原子１〜６個を有する直鎖状アルキルまたは
基Ａｒ−Ｙ−を表わし； Ａｒがナフチルを表わすか、或いは同一もしくま相異な
る置換基で随時−置換、二置換または三置換されていて
もよいフェニルを表わし、挙げ得る置換基はフッ素、塩
素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチルチオ、メトキシイミノメチル、
エトキシイミノメチル及びアリルオキシイミノメチル、
並びに各々塩素及び／またはメチルで随時置換されてい
てもよいフェニル、フェノキシ、ベンジル及びベンジル
オキシであり； Ｘが窒素原子またはＣＨ基を表わし： Ｙは直接結合または基−ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ２−１
−ｏＣＨｚ　−１−５ＣＨ，−１−ＣＨ＝ＣＨ−または
−ＣａＣ−を表わし；そして Ｚが酸素またはＮＯＲ”基を表わし、ここでＲ２は水素
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アリル
またはプロパルギルを表わすか、フッ素、塩素、メチル
、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからな
る群の同一もしくは相異なる置換基で随時−置換、二置
換または三置換されていてもよいベンジルを表わすか、
或いはメチルまたはエチルで随時置換。

されていてもよいシクロヘキシルメチルを表わす、 化合物である。

本発明の他の好ましい具体例は、ニッコマイシンＺｔ、
Ｘｔｓ　Ｂ％ＢｘＳＣ及びＣｘ（米国特許第４゜５８５
．７６１号、同第４．３１５，９２２号、同第４，１５
８，６０８号及び同第４．０４６．８８１号参照）より
なる群からのニッコマイシン誘導体及び抗真菌的に活性
な且つ随時経口的に適用し得るアゾールの殺菌・殺カビ
的有効量からなる組成物である。

更に抗真菌組成物はケトコナゾール、イトラコナゾール
、フルコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、
ビ７才ナゾール、■−（４−クロロフェニル）−２−メ
チル−２−メトキシモーメチル−１−（１，２，４−ト
リアゾル−１−イル−メチル）−１−プロパツール、１
−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−２−（
１，２，４−トリアゾル−■−イルーメチル）−２−ブ
タツル及び４−（フルオロフェニル）−（１−メチルス
ルフィニル−■−シクロプロピル）−（１゜２．４−ト
リアゾル−Ｉ−イル−メチル）−メタノールからなる群
より選ばれるアゾール抗真菌剤からなることが好ましい
。

本発明における抗真菌組成物は殺菌・殺カビ的有効量の
ニッコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤をｌ：ｌ乃
至３０：１．好ましくは３：ｌ乃至１０：１の比で含有
する。

また殺菌・殺カビ的有効量のニッコマイシン誘導体並び
にケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール
、クロトリマゾール、ミコナゾール、ビフォナゾール、
１−（４−クロロフェニル）＝２−メチル−２−メトキ
シモーメチル−１−（１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル−メチル）−１−７’ロバノール、１−　（４−クロ
ロフェニル）３．３〜ジメチル−２−（１，２，４−ト
リアゾル−１−イル−メチル）−２−ブタノール及ヒ４
−（フルオロフェニル）−（１−メチルスルフィニル−
１−シクロプロピル）−（１，２，４−トリアゾル−１
−イル−メチル）−メタノールから選ばれるアゾール抗
真菌剤からなる本発明における抗真菌組成物、そして更
に殺菌・殺カビ的有効量のニッコマイシンＺ誘導体並び
に１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−メト
キシモーメチル−１−（１，２，４−トリアゾル−１−
イル−メチル）−１−プロパツール、１−（４−クロロ
フェニル）−３，３−ジメチル−２−（１，２，４−ト
リアゾル−１−イル−メチル）−２−ブタツル及ヒ／マ
たは４−（フルオロフェニル）−（１−メチルスルフィ
ニル−１−シクロプロピル）−（１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル−メチル）メタノールからなる抗真菌組成
物が好ましい。

更に本発明の具体例は菌・カビに感染した人間または動
物の身体の治療的処置方法に使用する抗真菌的に活性な
且つ随時経口的に適用し得るアシルとの組合せにおける
ニッコマイシンである。

また本発明は、抗真菌的に活性な製薬学的組成物を製造
するための抗真菌的に活性な且つ随時経口的に適用し得
るアゾールとの組合せにおけるニッコマイシン誘導体の
用途、並びにニッコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌
剤が好ましくはｌ：１乃至３０：ｌの比で存在する殺菌
・殺カビ的有効量のニッコマイシン誘導体及びアゾール
抗真菌剤の組合せを固体または液体希釈剤及び／または
担体或いは製薬学的組成物の製造に対して有用な他の補
助剤と混合することからなる抗真菌的に活性な製薬学的
組成物の製造方法に関する。

最後に、また本発明は、菌・カビに感染しｌ；人間また
は動物に治簾的宵効量のニッコマイシン誘導体及びアゾ
ール抗真菌剤を投与することからなる該人間または動物
の処置方法に関する。

更に特定的には、本発明（よニッコマイシン誘導体及び
上記タイプのアゾール抗真菌剤１ａ＋ｇ／ｋｇ体重−１
０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ体重
〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を人間または動物に投与す
る方法に関する。ニッコマイシン及びアゾールを１＝１
乃至３０：１の比で投与することからなる方法が好まし
い。　好ましくは、本発明における組成物を経口的に投
与するが、しかし、非経口的に、またはエアロゾル化し
た調製物の吸入を介して投与することができる。

ニッコマイシン誘導体及び同族体に対する実験部 ニッコマイシン２１０ミリモルをＨ，Ｏ／メタ／−ル混
合物１００　ｍｌ、に溶解し、メタノール２゜−に溶解
したアルデヒドまたはケトン５０−１００ミリモルを加
えた。３０分間撹拌した後、反応混合物にＮａＢＨｓＣ
Ｎ　Ｉ　Ｏ−１５ミリモルを加えた。

混合物を反応が完了するまで一夜撹拌した（ＴＬＣ監視
）。過剰量のＮａＢＨ，ＣＮを氷酢酸の添加によって除
去した。混合物を蒸発によって濃縮乾固させ、エーテル
と共に砕解した。粉状生成物をＬＨ−２０でクロマトグ
ラフィーにかけた（エタノール／Ｈ，Ｏ−１：ｌ）。多
くの場合に、七ノー及びジアルキル化生成物がアルデヒ
ドとの反応において付随して生じた。これらのものをク
ロマトグラフィーによって相互に分離した。

α−アミノアルデヒドによるニッコマイシン２のＮ−ア
ルキル化（第３表） この方法はα−アミノアルデヒドによるニッコマイシン
ＣｚのＮ−アルキル化と同様である（第７表）。

ニッコマイシン２　１０ミリモル及ヒＮ−ＢＯＣ−Ｄ／
Ｌ−α−アミノオクタナール１０ミリモルをメタノール
１５０ｍ１に溶解しく一部懸濁した）、ＮａＢＨ３ＣＮ
１５ミリモルを加えた。酢酸の添加によってｐＨ値を６
〜７に調節した。

溶液を濾過して未反応ニッコマイシンＺを除去し、蒸発
によって濃縮し、ＬＨ−２０でクロマトグラフィーにか
けた（エタノール／Ｈ２Ｏ−１：　ｌ）。

ＢＯＣ保護基をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２　（１：　Ｉ　）
　３　ＯＪ中にて０℃で２時間にわたって開裂させた。

生成物をＬＨ−２０で再びクロマトグラフィーにかけた
（Ｈ１０／アセトール−９９，９：０．１）。

クロマトグラフィ〜にかけた後の収率：３３％。

ニッコマイシンＺ　　１０ミリモル（−４，９５，？）
をＤＭＦ／Ｈ！Ｏ混合物５０ｍ混合物５０ュβで冷却し
ながら、トリエチルアミン１．３８Ｊを加えた（塩によ
ってカルボキシル基の保護）。

次にＤＭＦ５ｍｉ中のＮ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニ
ン−〇ＮＰ−エステル１１ミリモル（＝６．２６１）及
びヒドロキシベンズトリアゾール１．３８１を加えた。

ｎ−プロパツール／　Ｈ２０／酢酸−６０：４０：０．
５または８０：２０：０゜５を用いて、セルロース上で
ＴＬＣを監視した。

混合物を一夜撹拌した。反応が完了した後、ＤＭＦ／Ｈ
，Ｏ混合物を高真空下でストリッピングし、試料を乾燥
した（高真空下）。このものを水に採り入れ、まずエー
テルで、次に酢酸エチルで抽出し、残存ＤＭＦ、ヒドロ
キシベンズトリアゾール及びニトロフェノールを実質的
に除去した（ｐＨ値を６〜７間に保持した）。次に水相
を蒸発によって濃縮し、高真空下で乾燥した。

トリペプチドからＢＯＣ保護基を開裂させるｔ；めに、
生成物を氷で冷却しながらＣＨ＊Ｃ１ｇ／　ＴＦＡ−１
：ｌに溶解し、この溶液を室温にした（ＴＬＣ監視）。

開裂が完了した際、混合物を蒸発によって濃縮し、残存
ＴＦＡをトルエンと共に共沸的に除去し、生成物を高真
空下で乾燥した。

生成物をＬＨ−２０で、エタノール／Ｈ，Ｏ／酢酸−５
０：　５０　：　０．１を用いて（２回）クロマトグラ
フィーにかけ、’　Ｈ−ＮＭＲ−純粋なトリペプチド１
．６５．？　　（収率：２５．７％）が得られた。

同定：　’＋（−ＮＭＲ。

この方法はσ−アミノ酸反応性エステルによるニッコマ
イシンＺのＮ−アシル化と同様である。

ニッコマイシン２１０ミリモルヲＤ　Ｍ　Ｆ　／　Ｈｘ
Ｏ混合物５０−に溶解し、氷で冷却しながら、トリエチ
ルアミン１．３８−を加えた。次に）（ルミチン酸ＯＮ
Ｐエステル１１ミリモル及びヒドロキシベンズトリアゾ
ール１．３８２を加えた。ＬＨ−２０によるクロマトグ
ラフィー（移動相：エタノール）で追跡した収率は４１
％であった。

α−アミノ酸反応性エステルによるニッコマイシンＣ２
のＮ−アシル化（第６表、実施例）ニッコマイシンＣｚ
　ｌ　Ｏミリモル（２，８７１）をＤ　Ｍ　Ｆ　／　Ｈ
２０混合物２０−に溶解し、氷で冷却しながら、トリエ
チルアミン１．３８−を加えた（塩によってカルボニル
基の保護）。次にＤＭＦ５ｍｊ！中（７）　Ｎ−ＢＯＣ
−Ｄ／Ｌ−７ｘ　ニルグリシンｏＮＰエステルｌＯミリ
モル（４，０２２）及びヒドロキシベンズトリアゾール
１．３５７を加えた。

一部沈殿した成分は混合物を一夜撹拌した際に溶解した
。

ｎ−プロパツール／Ｈ２０／酢酸−６０：　４０：０．
５または８０　：　２０　＋　０．５を用いて、セルロ
ース上でＴＬＣを監視した。

反応が完了した際（ｐＨ値を６〜７間に保持）、ＤＭＦ
／Ｈ２０混合物をストリッピングし、試料を高真空下で
除去した。生成物を、α−アミノ酸反応性エステルによ
るニッコマイシンＺのＮ−アンル化に対する方法と同様
にして処理し、そしてＴＦＡを開裂させた。

生成物をＬＨ−２０で、エタノール／Ｈ，Ｏ／酢酸−５
０：　５０　：　０．１を用いてタロマドグラフィーに
かけた。

収量：フラクション７２〜８５：１．１９（やや汚染さ
れている） ８６〜１０５：２．５１ 一総収率７９％ 同定：　’Ｈ−ＮＩＪＲ Ｎ−ＢＯＣホモフェニルアラニンメチルエステル２．９
３２（１０３９モル）を窒素下で無水トルエン２５−に
溶解し、この溶液を一８０°Ｃに冷却した。トルエン中
の２０％ＤＩＢＡ　２０ｍＡを滴下し、温度を保持した
。１．５時間後に反応が完了しなかったために、更に２
０％ＤＩＢＡ　３−を加えた。

鹿屋 メタノールｌ−を添加した後、反応混合物をＨ２Ｏ（０
°Ｃ）６０ｍｇ中の飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液
１０ｍｊ２に加えた。撹拌後、ゼラチン状沈殿物が生成
した。このものを濾別し、エーテルで洗浄した。生成物
を水相から、エーテルを用いて定量的に抽出した。合液
したエーテル及びトルエン相をＮａ　２Ｓｏ　、上で乾
燥し、蒸発によって濃縮した。油が得られ、このものを
小さなシリカゲルカラムによって、ペンタン／酢酸エチ
ル（８５／１５）を用いて分離した。

収率：６０．８％。

ＴＬＣ／シリカゲル：　Ｒｆ＝０．７８　（エステル）
Ｒｒ＝０．６８　（アルデヒド） ＣＯＣｌ２３／メタノール（９／１）；噴霧試薬：　Ｄ
ＮＰ／エタノール 同定：　’Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ） ９．４２　（ＩＨ，ＣＨＯ）；　７．２５　（５Ｈ，ｒ
ｎ、　Ａｒｙｌ）　；　　５．２　（ＩＨ。

ｂｒ％ＢＯＣＮＨ）　；　　４．１８　（ＩＨ，ｂｒ、
　ｍ、　ＮＨ−ＣＨ−ＣＨＯ）　；２．７　（２ＨＳｂ
ｒ、ｍ、−ＣＨｚ−）；　　２．Ｏ（２ＨＳ　ｂｒ、ｆ
ｆｌ。

ｃＨ２−）：　　１−４３　（９Ｈ，ｓ、　　（ＣＨｘ
）３−Ｃ）ニツコマインンＣＺ２ＩＣ７ミリモル）をメ
タノール７０ｍ１に室温で溶解し、メタノール３０−中
のＮ−ＢＯＣ−ホモフェニルアラニナール２゜２２を滴
下した。１５分間撹拌した後、ＮａＢＨ，ＣＮ４４１ｍ
ｇを加えた。−夜撹拌した後、反応が完了した（ＴＬＣ
監視）。過剰量のＮａＢＨ，ＣＮを酢酸によって分解し
た。混合物を蒸発によって濃縮した後、残渣をエーテル
と共に砕解した。

ＢＯＣ基をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡによって０°Ｃ→室温
で開裂させた後（ＴＬＣ監視）、生成物をセファデック
ス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　Ｌ　Ｈ−２０で、エタノール
／Ｈ７０／酢酸（５０：　５０　：　０．１）を用いて
クロマトグラフィーにかけた。カップリング生成物が８
０％の収率で得られた。

ＴＬＣ／シリカゲルニブロバノール／Ｈ！Ｏ／酢酸（８
０／２０１０．５） 同定：　’Ｈ−ＮＭＲ 第１表：Ｄ２０中のジアステレオマー混合物の’Ｈシフ
ト Ｒ−ＣＨ，フェニルの場合における合成を同様の方法で
行った。

ニッコマイシンＣｚのＮ−アルキル化ハ、αアミノアル
デヒドによるニッコマイシンＺのＮアルキル化と同様で
ある。

ニッコマイシンＣＺｌＯミリモルをＨ２０／メタノール
混合物２００■２に溶解し、ホスホノアルデヒドニナト
リウム塩（分子量１５７）２０ミリモルを加えた。混合
物を３０分間撹拌した後、ＮａＢＨｓＣＮ　ｌ　２を加
えた。反応混合物のｐＨ値を酢酸によって５〜６に保持
した。

混合物を一夜撹拌した（ＴＬＣ監視）。反応が完了した
際、過剰量のＮａＢ）ｌ、ＣＮを氷酢酸の添加によって
除去した。混合物を蒸発によって濃縮乾固させた。粉状
生成物をＬＨ−２０でクロマトグラフィーにかけた（エ
タノール／Ｈ，Ｏ−１：　ｌ）。

収率ニ ア　７％ （モノアルキル化生成物） 第２表：アルデヒド及びケトンによるニツコマイニツコ
マイシンＸｌ ００ミ リモルを酢酸／Ｈ。

０　　（１：　　ｌ） ３０ｍｊ２に溶解した。

この溶液を新し く還元したＰＯ２ １２と共に水素添加し く６時間、 室温、 ３バール） そして処理した。

次にこのも のをＬＨ−２０で、 水及び０．１％酢酸を用いて クロマトグラフィ にかげた。

クロマトグラフィーにかけた後の収率：４５％。

本発明におけるニッコマイシン誘導体を次の表−ＣＨ。

ＣＨ。

において明確に述べる： ２Ｈ６ ＣＪｓ Ｃ，Ｈ。

Ｃ，Ｈ７ −Ｃ，Ｈ。

−Ｃ，Ｈ。

物理データ 物理データ ＣＨ。

（ＣＨ２）　ｓ　−ＣＨ５ ＣＨ＝ＣＨ。

ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＩ Ｈ −ＣＨｚ−（Ｃ＝Ｃ）２ Ｈ ＣＨｚ　−（Ｃ−Ｃ）　ｚ　−ＣＨｓ Ｈ ＣＨ２−（Ｃ＝Ｃ）２ ＣＨ。

Ｈ （ＣＨ□）１゜ −（ＣＨｚ）ｚ Ｐ−（ＯＣＪｓ）ｚ −（ＣＩ、）−Ｐ （ＯＣ２Ｈｓ）ｚ 第３表ニ アミノアルデヒドによるニツコマイ 第４表：α−アミノ酸反応性エステルによるニラＨＮ−
ＣＨ−ＣＩ−Ｒｚ ０　　ＮＨ。

ＮＨ２の立体配置 物理データ によって確認 Ｃ−ＣＨＩ Ｄ／Ｌ ６Ｈ１３ Ｄ／Ｌ −（ＣＨｚ）＋−ＮＨｚ ＣＨ２−ＣＨ２−５−ＣＨ。

−ＣＨ，−ＣＯＯＨ 第５表：反応性エステルによるニッコマイシンＺ（ＣＨ
ｚ）３−ＮＨｚ −（ＣＨｚ）＊−ＮＨｚ （ＣＨｚ）＊−ＮＨｚＸＣＦｘＣＯＯＨ（ＣＨ２）３−
Ｎ−Ｃ ｊｌ 物理デ ー（ＣＨ＝ＣＨ）ｚ−ＣＨｘ −（ＣＨｚ）ＩＯ−ＮＨ２ 第６表：α アミノ酸反応性エステルによるニラ ｚ α−ＮＨ２ の立体配置 物理データ ＨＯＯＨ ｚ α−ＮＨ２ の立体配置 物理データ ｃｕ２−（〉−Ｆ Ｄ／Ｌ によって確認 ＣＨ。

ＣＨ，−５−ＣＨ。

（ＣＨｚ）ｘ−ＣＬ 第７表ニ アミノアルデヒドによるニツコマイ ＯＨ ＯＨ３ 追加的に； ｚ α−ＮＨ２ の立体配置 物理デ タ Ｃ６Ｈ，。

Ｄ／Ｌ によって確認 ＣＨ。

５−ＣＨ２−ＣＨ２ ＨＯＯＨ Ｒｚ α−ＮＨ２ の立体配置 物理デ タ Ｈ Ｘ） ジアステレオマーの混合物 Ｈ （Ｒ，Ｒ−立体配置） 第８表：ニッコマイシンＣｚのＮ−アルキル化第９表：
ヌクレオシドのプロトンにおける置換による誘導体 Ｏ Ｈ 物理デ タ Ｒｚ 物理データ （ＣＨｚ）２−Ｐ−（ＯＣｚＨｓ）ｚ ニッコマイシンＸ （ジアルキル化） ○Ｈ ＴＦＡ 本発明ｌ：おける組成物は本発明に従って用いることが
でき、抗微生物作用、殊に強い抗真菌作用を示す。該組
成物は、特に皮ふ糸状菌（ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅｓ
）及び酵母菌並びに２相菌・カビ（ｂｉｐｈａｓｉｃｆ
ｕｎｇｉ）に対して、例えばカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄ
ａ）の変種、例えば鳶口迩カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ　
ａｌｂｉｃａｎｓ）、皮ふ糸状菌類（Ｅｐｉｄｅｒｍｏ
ｐｈｙｔｏｎ）の変種、例えば有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉ
ｃｌｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、ア
スペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）の変種、例
えば黒色コウジ菌クロカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　
ｎｉｇｅｒ）及び明色コウジ菌ケムカビ（Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓ　ｆｕｎ＋ｉｇａｔｕｓ）、白跡菌属（Ｔｒ
ｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）の変種、例えば毛Ｉ白鮮菌（Ｔ
ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅ
ｓ）、小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ）の変種、
例えば猫小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ　ｆｅｌｉ
ｎｅｕｍ）並びにトルロプシス属（Ｔｏｒｕ　１ｏｐｓ
　ｉｓ）の変種、例えばトルロプシス・ゲラブラタ（Ｔ
ｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａｂｒａｔａ）に対して極め
て広い抗糸状菌作用スペクトルを示す。これらの微生物
にリストは決して防除し得る細菌の限定を含むものでは
なく、単なる説明のためのものである。またかかる菌・
カビにはコクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉ
ｏｉｄｅｓ　１ｍｍ１ｔｉｓ）　、ヒストプラズマ拳カ
ブスラタム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ　ｃａｐｓｕｌａ
ｔｕｍ）　、プラストミセス・デルマテイテイデス（Ｂ
ｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ　ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）及
びバラコクシジオイデス・プラジリエンシス（Ｐａｒａ
ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）
が含まれる。

医薬における適用分野の挙げ得る例は次のものである：
毛麿白解菌及び白層菌属の他の変種、小胞子菌属の変種
、有毛表皮糸状菌、酵母菌、及び２相菌・カビ並びにカ
ビ（ｍｏｕ　ｌｄ）及びカンジダ属の変種に起因する皮
ふ糸状菌症及び全身的糸状菌症。

獣医薬における適用分野の挙げ得る例は次のものである
：特に上記の病原体に起因する全ての皮ふ糸状菌症及び
全身的糸状菌症。

本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による活
性化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方
法が含まれる。

また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が側々の部分の形態、例えば錠剤
、糖衣光、カプセル剤、火剤、坐薬及びアンプル剤でる
ことを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投薬量
の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個々の
投薬量の１．２．３または４倍或いは個々の投薬量の％
、Ａ１または×を含有することができる。個々の投薬量
は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そして通
常１日当りの投薬量の全部、半分、ＡまたはＺに対応す
る量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種種の
調製物用補助剤であると理解されたい。

好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣光、カプセル
剤、火剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤
、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤並びにスプ
レーを挙げることができる。

錠剤、糖衣光、カプセル剤、火剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン
、（Ｄ吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、
（ｇ）ｉＡ剤、例えばエチルアルコールまたはグリセリ
ンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えＩｉカカオン
及びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、
ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシ
ウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは（ａ）
〜（１）に示した物質の混合物。

錠剤、糖衣光、カプセル剤、火剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数種のみを、或いは
主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出するような
組成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は
重合体状物質及びロウである。

また活性化合物またはその複数種を随時上記の１種また
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくる
ことができる。

生薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、複
数の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣ３６−脂肪酸にヨルｃ　ｌ　４−アルコー
ル）、またはこれらの物質の混合物を含ませることがで
きる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフィン、殿粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール
、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息
香酸ベンジル、プロピレングリコール、１．３−ブチレ
ングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油
、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ
油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
コール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁剤、例
えばエトキシル化されたインステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタン
エステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．
５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。

また本発明には、上記の病気の予防、回復及び／または
治癒のために医薬及び獣医薬における本発明による活性
化合物及び１種またはそれ以上の本発明による活性化合
物を含む製薬学的調製物の用途が含まれる。

活性化合物または製薬学的調製物を局部的、経口的、非
経口的、腹腔内及び／または肛門部に、好ましくは非経
口的に、そして殊に静脈内に投与することができ、そし
てエアロゾル化することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて２４時間当り合計約ｌ
Ｏ〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５０〜２００＋
ｎｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であることが
わかった。

しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、
特にそのことは処置を受ける患者の性質及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投
与を行う時点または間隔に依存するであろう。かくして
、ある場合には活性化合物の上記の最少投薬量より少な
い量を用いて十分であり、一方、他の場合には活性化合
物の上記量を超えなければならないこともある。活性化
合物の特定の必要な最適投薬量及び投与タイプは当該分
野に精通せる者にとってはその専門知識に基ずき容易に
決定することができる。

次の式は本発明における化合物を示す。かっこ内の数字
は鵞口逅カンジダに感染したマウスにおけるその効果を
表わす。ＣＦＷ−１マウスに鵞口渣カンジダ６　Ｘ　１
０　’ｃｆｕを静脈内に感染させた。

活性物質１００ｍｇ／ｋｇを経口的ｌこ１日２回、感染
の日から出発して３日間投与した。対照動物の８０〜９
０％が死亡した際、１２〜１４日後にデータを測定した
。

効果を次の如く定義した：２は化合物が活性を示すこと
を意味し、３は良好な活性を意味し、そして４は極めて
良好な効果を表わす。

Ｏ ＯＨ Ｏ ＯＨ ＨＣ−ＮＨ。

ＯＨ２ Ｏ ＯＨ Ｏ ７′＼ ＣＨ，ＯＨＣＨ２０Ｈ Ｃ，Ｈ。

Ｃ，Ｈ。

ＨＣ−ＮＨ。

ＣＨ ＼ Ｏ ＣＨ ｘ　ＣＦ３ＣＯＯＨ ＯＯＨ ＨＣ−ＮＨ２ ＣＨ。

ＣＨ １＜、Ｓ ＣＨ ＣＨ。

ＣＨ−ＮＨ。

（ＣＨ２）３−ＮＨ２ ＮＨ，−ＣＨ ＨＣ−ＮＨ。

ＣＣＨｘ）４−ＮＨｘ　　　ｘ　ＣＦ３ＣＯ０１（ニッ
コマイシン誘導体及びアゾールの相乗作用の能力を試験
するために、試験管内評価分析におけるチエツクボルド
を酵母菌鵞口逅カンジダを用いで行った。

原料及び方法 鵞口厘菌株Ｂ５１１をグルコース−酵母エキス汁中で一
夜増殖させ、洗浄し、所望の密度に＃Ｉｍし　ｔこ　。

増殖媒質としてデキストロース及びアスパラギンを有す
る酵母窒素を用いて、試験を９６−ウェル・マイクロタ
イター（９６−ｔｒｅｌｌ　ｍ１ｃｒｏＬｉｔｅｒ）プ
レートで行った。試験物質を溶解し、無菌的に希釈し、
次に、最終濃度がニッコマイシンに対しては０．０２〜
１ミリモル及びアゾールに対しては０．０６〜６４紹範
囲になるように、マイクロタイタープレートの適当なウ
ェルに移した。全ウェルにｉｏ、ｏｏｏ細菌／−（最終
濃度）を接種し、このプレートを３０’Ｃ！で４８時間
培養した。

次にプレートを調べ、各ウェルに対する増殖の程度を書
き留めた。増殖の完全な制御を示す最少濃度として、端
点を各列に対して測定した。データを、単一化合物に対
する端点並びに種々な組合せに対する端点を示すイソボ
ロダラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）としてプロットし
た。

漿困 評価分析に対するデータを第１図乃至第４図に示した。

知ることができるように、アゾールＲ３７８３に対して
、ニッコマイシン誘導体の添加は単一試薬に対する端点
と比較して、端点の劇的な降下をもたらした。−例とし
て、第１図はＲ３７８３単独に対して６４Ｍ１／ｌｌ１
１及び組合せニツフマイ／ンに対して１．０ミリモルの
端点を示す。驚くべきことに、この例に用いた組合せの
濃度によッテ、少なくとも０６１２５ｍＭニッコマイシ
ンＲ５１２４及びアゾールＲ３７８３の０．１２５周／
ｍβを含むウェルにおいては増殖が検出されなかった。

かくして、組合せに対する端点はアゾール端点に関して
最少６００倍減少し、これらの２群の薬剤に対する明白
な相乗作用を示した。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、殺菌・殺カビ的有効量のニッコマイシン誘導体及び
随時アゾール抗真菌剤からなることからなる抗真菌性組
成物。

２、殺菌・殺カビ的有効量のニッコマイシンＺ１Ｘ、Ｂ
、Ｂｘ、Ｃ及びＣｘのニッコマイシン誘導体からなる群
より選ばれるニッコマイシン並びに随時抗真菌的に活性
な且つ随時経口的に適用し得るアゾールからなる上記１
に記載の抗真菌性組成物。

３、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾー
ル、クロトリマゾール、ミコナゾール、ビ７才ナソール
、１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−メト
キシモーメチル−１−（１゜２．４−トリアゾル−１−
イル−メチル）−１＝プロパツール、１−（４−クロロ
フェニル）−３゜３−ジメチル−２−（１，２，４−ト
リアゾル−Ｉ−イル−メチル）−２−ブタノール及び４
−（フルオロフェニル）−（１−メチルスルフィニル１
〜シクロプロピル）−（１，２，４−トリアゾルｌ−イ
ル−メチル）−メタノールからなる群より選ばれるアゾ
ール抗真菌剤からなる上記１及び２に記載の抗真菌性組
成物。

４、殺菌・殺カビ的有効量のニッコマイシンＺ誘導体並
びにケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾー
ル、クロトリマゾール、ミコナゾール、ビフオナゾール
、１−（４−クロロフェニル）＝２−メチル−２−メト
キシモーメチル−１−（１，２，４−１−リアゾル−１
−イル−メチル）＝１−プロパツール、！−（４−クロ
ロフェニル）−３，３−ジメチル−２−（１，２，４−
トリアゾル−１−イル−メチル）−２−ブタノール及び
４−（フルオロフェニル）−（１−メチルスルフィニル
−１−シクロプロピル）−（１，２，４−１−リアゾル
−１−イル−メチル）−メタノールからなる群より選ば
れるアゾール抗真菌剤からなる上記１．２及び３に記載
の抗真菌性組成物。

５、殺菌・殺カビ的有効量のニッコマイシンＺ誘導体並
びに１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−メ
トキシモーメチル−１−（１，２゜４−トリアゾル−１
−イル−メチル）−１−プロパツール、１−（４−クロ
ロフェニル）−３，３−ジメチル−２−（１，２，４−
トリアゾル−１−イル−メチル）−２−ブタノール及び
／または４−（フルオロフェニル）−（１−メチルスル
フィニル−１−シクロプロピル）−（１，２，４−トリ
アゾル−１−イル−メチル）−メタノールからなる上記
１，２．３及び４に記載の抗真菌性組成物。

６、殺菌・殺カビ的有効量のニッコマイシン誘導体及び
アゾール抗真菌剤をｌ：１乃至３０：ｌ。

好ましくは３：１乃至１０：ｌの比で含有する上記１〜
５に記載の抗真菌性組成物。

７、菌・カビに感染した人間または動物の身体の治療的
処置方法に使用する抗真菌的に活性な且つ随時経口的に
適用し得るアゾールとの組合せにおけるニッコマイシン
誘導体。

８、抗真菌的に活性な製薬学的組成物を製造するための
抗真菌的に活性な且つ随時経口的に適用し得るアゾール
との組合せにおけるニッコマイシン誘導体の使用。

９、殺菌・殺カビ的有効量のニッコマイシン誘導体及び
アゾール抗真菌剤の組合せを固体または液体希釈剤及び
／または担体或いは製薬学的組成物の製造に対して有用
な他の補助剤と混合するこトカらなり、該ニッコマイシ
ン誘導体及びアゾール抗真菌剤が好ましくはｌ：１乃至
３０：１の比で存在することからなる抗真菌的に活性な
製薬学的組成物の製造方法。

１０、菌・カビに感染した人間または動物に治療的有効
量のニッコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤を投与
することからなる該人間または動物の処置方法。

１１、ニッコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤１　
ｍｇ　／　ｋｇ体重−１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好まし
くは１０ＩＩ＋ｇ／ｋｇ体重〜ｌｏｏ＋Ｉ１ｇ／ｋｇ体
重／日を人間または動物に投与する上記１０に記載の方
法。

１２、＝７コマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤をｌ
：ｌ乃至３０：Ｉの比で投与する上記１１に記載の方法
。

１３、ニッコマイシン及びアゾール抗真菌剤を経口的に
投与する上記ｌＯ〜２０に記載の方法。

１４、ニッコマイシン誘導体をニッコマイシンＸ　％　
Ｚ　％　Ｂ　％　Ｂ　Ｘ　ｚ　Ｃ及びＣｘの誘導体から
なる群より選び、そしてアゾール抗真菌剤をケトコナゾ
ール、イトラコナゾール、フルコナゾール、クロトリマ
ゾール、ビ７オナゾール、１−（４−クロロフェニル）
−２−メチル−２−メトキシモーメチル−１−（１，２
，４−トリアゾル−１−イル−メチル）−１−プロパツ
ール、■−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル
−２−（１，２゜４−トリアゾル−１−イルメチル）−
２−ブタツル及び４−（フルオロフェニル）−（１−メ
チルスルフィニル−１−シクロプロピル）−（１゜２．
４−トリアゾル−１−イル−メチル）−メタノールから
なる群より選ぶ上記ｌＯ〜１４に記載の方法。

１５、ニッコマイシン誘導体がニッコマイシン２誘導体
であり、そしてアゾールをケトコナゾール、イトラコナ
ゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾ
ール、ビフオナゾール、１−（４−クロロフェニル）−
２−メチル−２−メトキシモーメチル−１−（１，２，
４−トリアゾル−１−イル−メチル）−１−プロパツー
ル、１（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−２
−（１，２，４−トリアゾル−１−イル−メチル）−２
−ブタノール及び４−（フルオロフェニル）−（１−メ
チルスルフィニル−１−シクロプロピル）−（１，２，
４−１−リアゾル−１−イル−メチル）−メタノールか
らなる群より選ぶ上記１０〜１５に記載の方法。

１６、一般式（Ｎ） ＨＯＯＨ 式中、Ｒｎは基 を表わし、 ａ）　　ＲｗはＨまたは−ＣＨ２−Ｘを表わし、ここで
、ＸはＨ１アルキル、好ましくは０１〜Ｃ６−アルキル
、アリール、好ましくはＣ１〜Ｃ１８−アリール、アラ
ルキル、好ましくはＣ６〜Ｃ，２−アリール−０１〜Ｃ
６−アルキルまたは他の飽和もしくは不飽和有機基であ
り、そして Ｒｙは−ＣＨ２−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味
を有する； ｂ）ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは−ＣＨ２−ＣＨ−Ｘ　’を表わし、ココテ、Ｘ′
ＮＯ。

は飽和または不飽和有機基、特に天然のアミノ酸から誘
導された基である： ｃ）　　ＲｗはＨを表わし、そして ここで、 Ｘは上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有し、そして Ｘ′は天然のアミノ酸Ｇｌｙ、　Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、　
＋１６１Ｓｅｒ、　Ａｓｐ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｕ、　Ｈ
ｉｓｓ　ＧｙｓＳＭｅｔ及びＰｈｅ或いは の意味を有し、ここで、 Ｘ“は−Ｈ，−Ｃ１，−Ｆ、−Ｎｏ、、−ＮＨ，、−０
ＣＨ３、ＣＨ，を表わし、 −Ｘ〜は−ＣＬ　−Ｆ、−Ｎｏ、、−ＮＨ，、−０ＣＨ
，、−ＣＨ。

を表わし、 −Ｘ″＃は−Ｈ，−ＣＩ、　−Ｆ、−Ｎｏ２、−ＮＨ，
、−０ＣＨ，、ｄ）　　ＲｗはＨを表わし、モして Ｒｙは基 ＣＨ，ＯＨ ＮＲｎ１ＲｖＩ の意味を有し、ここで、 ＣＨ。

ａ’）Ｒｎ’　はＨまたは−ＣＨ２−Ｘを表わし、そし
てＲｖ’　は−ＣＨ２−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記
ａ）で述べた意味を有する； ｂ’）Ｒｎ’はＨを表わし、そしてＲｖ・は−ＣＨ２−
ＣＩ−Ｘ　’を意味し、ココテ、Ｎ′は上記Ｈ２ ｂ）で述べた意味を有する； ｃ’）Ｒｎ’はＨを表わし、そしてＲｖ・は−Ｃ−Ｘ及
び−Ｃ−ＣＨ−Ｘ　’を表わし、ここで、ＸＱ　　　　
　ＯＮＨ。

及びＮ′は上記ａ）及びｂ）で述べた意味を有する、 のニッコマイシン誘導体。

１７、一般式（Ｎ′） 式中、Ｒｎは基 を表わし、 ａ）ＲｗはＨまたは−ＣＨ！−Ｘを表わし、ここで、Ｘ
はＨ１アルキル、好ましくはＣＩ〜Ｃ６−アルキル、ア
リール、好ましくはＣ６〜Ｃ１−アリール、アラルキル
、好ましくはＣ１〜Ｃ１２−アリール−ＣＩＮＣ６−ア
ルキルまたは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、そ
して Ｒｙは−ＣＨ，−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味
を有する； ｂ）ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは−ＣＨ，−ＣＨ−Ｘ　’を表わし、ココテ、Ｘ′
Ｈ２ は飽和または不飽和有機基、特に天然のアミノ酸から誘
導された基である； ｃ）ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙ　ハ基−Ｃ−Ｘまたは−Ｃ−ＣＨ−Ｘ　’を表わし
、Ｑ　　　　　　ＯＮＨ。

ここで、 Ｘ及びＮ′は上記ａ）及びｂ）で述べた意味を有するが
、条件として、Ｎ′は基 Ｈ ＯＨＣＨｓ の意味をもたぬものとする； ｄ　）　　Ｒｗ　ｌ１ｉＨを表わし、そしてＲｙは基 ＣＨ，ＯＨ ＮＲｎノ　Ｒｖｌ の意味を有し、ここで、 ａ’）Ｒｎ・はＨまたは一〇Ｈ，−Ｘを表わし、そして
Ｒｖ・は−ＣＨ２−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）
で述べた意味を有する； ｂ’）Ｒｎ’はＨを表わし、モしてＲｖ’はｃｕｔ−ｃ
ｏ−ｘ　’を意味し、ココテ、Ｎ′は上記ＮＨ。

ｂ）で述べた意味を有する； ｃ′）Ｒｎ′はＨを表わし、モしてＲＶ　／は０　　　
　　　　０　Ｎｌ２ 及びＮ′は上記ａ）及びｂ）で述べた意味を有する、 のニッコマイシン誘導体。

１８、一般式（Ｎ“） ＨＯＯＨ 式中、Ｒｎは基 を表わし、そして、 ａ）ＲｗはＨまたは−ＣＨ，−Ｘを表わし、ここで、Ｘ
はＨ１アルキル、好ましくはＣ□〜０６〜アルキル、ア
リール、好ましくは０６〜ＣＩＪ−アリール、アラルキ
ル、好ましくはＣ０〜Ｃ＋Ｚ−アリール−Ｃ８〜Ｃ６−
アルキルまたは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、
そして Ｒｙは−Ｃ）！２−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意
味を有する； ｂ）ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは−ＣＨ２−ＣＨ−Ｘ　’を表わし、ここで、Ｘ′
Ｈ２ は飽和または不飽和有機基、特に天然のアミノ酸から誘
導された基である； ｃ）ＲｗはＨを表わし、そして ここで、 Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有し； ｄ）ＲｗはＨを表わし、そして ＲＶは基 ＣＨ，ＯＨ の意味を有し、ここで、 ａ’）Ｒｎ□及びＲｖ’はＨを表わし；ｂ’）Ｒｎ’　
はＨまたは−ＣＨ，−Ｘを表わし、そしてＲｖ・は−Ｃ
Ｈ２−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）で述べた意味
を有する； ｃ’）Ｒｎ ＣＨ，−ＣＨ−Ｘ　’を意味し、ここで、Ｘ′は上記Ｈ
２ ｂ）で述べた意味を有する； ｄ’）Ｒｎ・はＨを表わし、モしてＲｖ’は−Ｃ−Ｘ及
び−〇−ＣＨ−Ｘ　’を表わし、ココア、Ｘｌ）１１ ０　　　　０　ＮＨ２ 及びＸ′有する、 のニッコマイシン誘導体。

１９、菌・カビに感染した人間または動物に上記１６項
、第１７項及び第１８項に定義した如きニッコマイシン
誘導体（Ｎ）の治療的有効量を投与することからなる該
人間または動物の処置方法。

２０、上記１６項、第１７項及び第１８項に定義した如
きニッコマイシンの殺菌・殺カビ的有効量からなること
からなる抗真菌性組成物。

２１、殺菌・殺カビ的有効量の上記１６項、第１７項及
び第１８項に定義した如きニッコマイシン誘導体並びに
アゾール抗真菌剤からなる抗真菌性組成物。

【図面の簡単な説明】

第１図は評価分析に対するデータを示す。 第２図は評価分析に対するデータを示す。 第３図は評価分析に対するデータを示す。 第４図は評価分析に対するデータを示す。 第１図 ニソコマインンーアソール１：対する１東ｎ用ｇ代Ｂ０
、＋　　　０．２　０．３　０．４　０．５　０６　０
．７　０．８　０．９Ｒ５１２４濃５　　（ｍＭ） Ｒ３６６１１Ｘｆｉ　　［ｍＭｌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、殺菌・殺カビ的有効量のニツコマイシン誘導体及び
   随時アゾール抗真菌剤からなることを特徴とする抗真菌
   性組成物。 ２、菌・カビに感染した人間または動物の身体の治療的
   処置方法に使用する抗真菌的に活性な且つ随時経口的に
   適用し得るアゾールとの組合せにおけるニツコマイシン
   誘導体。 ３、抗真菌的に活性な製薬学的組成物を製造するための
   抗真菌的に活性な且つ随時経口的に適用し得るアゾール
   との組合せにおけるニツコマイシン誘導体の使用。 ４、殺菌・殺カビ的有効量のニツコマイシン誘導体及び
   アゾール抗真菌剤の組合せを固体または液体希釈剤及び
   ／または担体或いは製薬学的組成物の製造に対して有用
   な他の補助剤と混合することからなり、該ニツコマイシ
   ン誘導体及びアゾール抗真菌剤が好ましくは１：１乃至
   ３０：１の比で存在することを特徴とする抗真菌的に活
   性な製薬学的組成物の製造方法。 ５、菌・カビに感染した人間または動物に治療的有効量
   のニツコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤を投与す
   ることを特徴とする該人間または動物の処置方法。 ６、一般式（Ｎ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｎ） 式中、Ｒｎは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、 ａ）ＲｗはＨまたは−ＣＨ＿２−Ｘを表わし、ここで、
   ＸはＨ、アルキル、好ましくはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ル、アリール、好ましくはＣ＿６〜Ｃ＿１＿２−アリー
   ル、アラルキル、好ましくはＣ＿６〜Ｃ＿１＿２−アリ
   ール−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまたは他の飽和もしく
   は不飽和有機基であり、そして Ｒｙは−ＣＨ＿２−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意
   味を有する； ｂ）ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、こ
   こで、Ｘ′ は飽和または不飽和有機基、特に天然のアミノ酸から誘
   導された基である； ｃ）ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは基▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼を表わし、 ここで、 Ｘは上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有し、そして Ｘ′は天然のアミノ酸【遺伝子配列があります】【遺伝
   子配列があります】及び Ｐｈｅ或いは −ＣＨ＿３、▲数式、化学式、表等があります▼（−Ｎ
   Ｈ＿２においてＤ−立体配置）、−Ｃ＿３Ｈ＿７、　−
   Ｃ＿６Ｈ＿１＿３、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ の意味を有し、ここで、 −Ｘ″は−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２
   、−ＯＣＨ＿３、ＣＨ＿３を表わし、 −Ｘ′″は−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２、−
   ＯＣＨ＿３、−ＣＨ＿３を表わし、 −Ｘ″″は−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿
   ２、−ＯＣＨ＿３、−ＣＨ＿３、▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼を表わす； ｄ）ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（立体配置Ｓ，Ｓ，
   Ｓ） の意味を有し、ここで、 ａ′）Ｒｎ′はＨまたは−ＣＨ＿２−Ｘを表わし、そし
   てＲｖ′は−ＣＨ＿２−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記
   ａ）で述べた意味を有する； ｂ′）Ｒｎ′はＨを表わし、そしてＲｖ′は▲数式、化
   学式、表等があります▼を意味し、ここで、Ｘ′は上記 ｂ）で述べた意味を有する； ｃ′）Ｒｎ′はＨを表わし、そしてＲｖ′は▲数式、化
   学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があ
   ります▼を表わし、ここで、Ｘ 及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述べた意味を有する、 のニツコマイシン誘導体。 ７、一般式（Ｎ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｎ′） 式中、Ｒｎは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、 ａ）ＲｗはＨまたは−ＣＨ＿２−Ｘを表わし、ここで、
   ＸはＨ、アルキル、好ましくはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ル、アリール、好ましくはＣ＿６〜Ｃ＿１＿２−アリー
   ル、アラルキル、好ましくはＣ＿６〜Ｃ＿１＿２−アリ
   ール−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまたは他の飽和もしく
   は不飽和有機基であり、そして Ｒｙは−ＣＨ＿２−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意
   味を有する； ｂ）ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、こ
   こで、Ｘ′ は飽和または不飽和有機基、特に天然のアミノ酸から誘
   導された基である； ｃ）ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは基▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼を表わし、 ここで、 Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述べた意味を有するが
   、条件として、Ｘ′は基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の意味をもたぬものとする、 ｄ）ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（立体配置Ｓ，Ｓ，
   Ｓ） の意味を有し、ここで、 ａ′）Ｒｎ′はＨまたは−ＣＨ＿２−Ｘを表わし、そし
   てＲｖ′は−ＣＨ＿２−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記
   ａ）で述べた意味を有する； ｂ′）Ｒｎ′はＨを表わし、そしてＲｖ′は▲数式、化
   学式、表等があります▼を意味し、ここで、Ｘ′は上記 ｂ）で述べた意味を有する； ｃ′）Ｒｎ′はＨを表わし、そしてＲｖ′は▲数式、化
   学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があ
   ります▼を表わし、ここで、Ｘ 及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述べた意味を有する、 のニツコマイシン誘導体。 ８、一般式（Ｎ″） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｎ″） 式中、Ｒｎは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、そして ａ）ＲｗはＨまたは−ＣＨ＿２−Ｘを表わし、ここで、
   ＸはＨ、アルキル、好ましくはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ル、アリール、好ましくはＣ＿６〜Ｃ＿１＿２−アリー
   ル、アラルキル、好ましくはＣ＿６〜Ｃ＿１＿２−アリ
   ール−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまたは他の飽和もしく
   は不飽和有機基であり、そして Ｒｙは▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、こ
   こで、Ｘは上記 の意味を有する； ｂ）ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、こ
   こで、Ｘ′ は飽和または不飽和有機基、特に天然のアミノ酸から誘
   導された基である； ｃ）ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは基▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼を表わし、 ここで、 Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有し； ｄ）ＲｗはＨを表わし、そして Ｒｙは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（立体配置Ｓ，Ｓ，
   Ｓ） の意味を有し、ここで、 ａ′）Ｒｎ′及びＲｖ′はＨを表わし； ｂ′）Ｒｎ′はＨまたは−ＣＨ＿２−Ｘを表わし、そし
   てＲｖ′は−ＣＨ＿２−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記
   ａ）で述べた意味を有する； ｃ′）Ｒｎ′はＨを表わし、そしてＲｖ′は▲数式、化
   学式、表等があります▼を意味し、ここで、Ｘ′は上記 ｂ）で述べた意味を有する； ｄ′）Ｒｎ′はＨを表わし、そしてＲｖ′は▲数式、化
   学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があ
   ります▼を表わし、ここで、Ｘ 及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述べた意味を有する、 のニツコマイシン誘導体。 ９、菌・カビに感染した人間または動物に特許請求の範
   囲第６項、第７項及び第８項に定義した如きニツコマイ
   シン誘導体（Ｎ）の治療的有効量を投与することを特徴
   とする該人間または動物の処置方法。 １０、特許請求の範囲第６項、第７項及び第８項に定義
   した如きニツコマイシンの殺菌・殺カビ的有効量からな
   ることを特徴とする抗真菌性組成物。 １１、殺菌・殺カビ的有効量の特許請求の範囲第６項、
   第７項及び第８項に定義した如きニツコマイシン誘導体
   並びにアゾール抗真菌剤からなることを特徴とする抗真
   菌組成物。