JPH01153635A - 抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、殺菌・殺カビ有効量のニッコマイシン（ｎｉ
ｋｋｏｍｙｃｉｎ）及びアゾール系抗真菌剤を含有する
抗真菌剤組成物（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ　ｃｏｍｐｏ
ｓｉｔｉｏｎ）、そのような組成物の製造法、及びその
ような組成物の治療学的有効量を投与することによる菌
・カビ類の感染の処置法に関する。

最近筒・カビ類の細胞壁物質の合成を阻害する化合物（
シンターゼ阻害剤）は、農業に重要な菌・カビ類に対し
て著しい効果をもつことが報告されている（米国特許第
４，３１５，９２２号及び第４゜１５８．６０８号：更
にそのような化合物の製造及び精製については米国特許
第４，５８５，７６１号及び第４，５５２．９５４号も
参照）。この引用された特許に言及されている薬剤ニッ
コマイシンは、ポリオキシンとして既知の同様の薬剤と
一緒になって菌・カビ類の細胞壁におけるキチンの合成
を阻害することにより作用することが知られている。人
間にとって医学的に重要な菌・カビ類もその細胞壁に種
々の量のキチンを有するから、キチン・シンターゼ阻害
剤がそのような菌・カビ類の生長を阻害しうるかどうか
を決定する実験が行なわれた［ヘクター（Ｈｅｃｔｏｒ
）及びパパギアニス（Ｐ　ａｐｐａｇｉａｎｉｓ）、Ｊ
、バクチルオル（Ｂ　ａｃｔｅｒｉｏｌ）、１５．４８
８〜４９８（１９８３）、及びヘクター及びブラウン（
Ｂ　ｒａｕｎ）、アンチミクロビアル・エイジエンツ・
ケモセル（Ａ　ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａ　ｇｅｎ
ｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ、）、２９．３８９−３９４（
１９８６）］。

初期の研究では、ある種の菌・カビ類例えば鵞口癒カン
ジダはキチン・シンターゼ阻害剤に鈍感であると報告さ
れた［ネイダー（Ｎａｉｄｅｒ）ら、アンチミクロビア
ル・エイジエンツ・ケモセＪｌ／％　２４５７８７〜７
９６（１９８３）を参照］。続いて鵞口癒カンジダはポ
リオキシンよりもニッコマイシンに対して敏感であるこ
とが見出された［ヤダン（Ｙａｄａｎ）ら、Ｊ、バクテ
リオル、１６０．８８４〜８８８（１９８４）を参照］
が、そのイースト菌を死滅するために要する濃度は、そ
のイースト菌感染に対する化学療法剤としての使用に対
して（毒性の理由から）不向きであった［ヘクター及び
ブラウン、アンチミクロビアル・エイジエンツ・ケモセ
ル、２９．３８９〜３９４（１９８６）］。

全く驚くべきことに、今回ニッコマイシンは抗真菌活性
のアゾールと組合せると、菌・カビ類の感染の処置に効
果的であることが発見された。

達成される抗菌性効果は、相乗作用の研究が示すように
、ニッコマイシンとアゾールの組合せに基づく相乗効果
である。

従って、本発明は殺菌・殺カビ有効量のニッコマイシン
及びアゾールを含有することを特徴とする抗真菌性組成
物に関する。

本発明の好適な目的は、ニッコマイシン及び更に特に本
明細書に参考文献として引用される以下の特許に記述さ
れているアゾールを含有する抗真菌性組成物である（カ
ナダ国特許第９２！５，５０４号及び第９４６，３９１
号；オーストラリア国特許第５４２，１１０号及び第５
ｓｉ、、ｉｚ号：米国特許第４．３０１，１６６号、第
４．３８１．．３０６号、第４．２４６，２７４号、第
４，２３８．４９８号、第４，２０７，３２８号、及び
第３，９６８゜２２９号；及び独国公開特許第３，２４
２．２４９号）。本発明の他の好適な具体例は、ニッコ
マイシン及び下記□のアゾールを含有する抗真菌性組成
物である： ａ）　一般式 ［式中、Ａは窒素原子又はＣＨ基を表わし、Ｂは窒素原
子又はＣＨ基を表わし、 Ｘは水素又はアルキルを表わし、 Ｙはアルキル、或いはＸが水素を表わすならばアルケニ
ル、アルキニル又は随時置換されたベンジルを表わし、
そして Ｒは随時置換されたフェニル又は基 Ａｌｋ’ ■ を表わし、但し Ａｌｋ”はアルキルを表わし、そして Ａｌｋ”はアルキルを表わし、或いは Ａｌｋ’及びＡｌｋ２は一緒になって脂環族環を形成し
、そして Ｒ１はアルキル、アルケニル、或いはそれぞれの場合に
随時置換されたフエ二）呟　フェニルアルキノ呟フェノ
キシ、フェニルチオ、フェノキシアルキル、フェニルチ
オアルキル、ベンジロキシ又はベンジルチオを表わす］
のジアゾリルアルキルカルビノール及びその生理学的に
許容しうる酸付加塩。

式（Ｉ）の化合物は時に２つの不斉炭素原子を有する。

この場合、それらは２つの幾何異性体形乎存在しうる。

式（Ｉ）の置換されたジアゾリルアルキル−カルビノー
ルは、式（Ｉ）のアゾリル−オキシランを、［式中、Ｂ
、Ｒ，Ｘ及びＹは上述した意味を有する］ のアゾリル−オキシランを希釈剤の存在下に及び適当な
らば塩基の存在下に式 ［式中、Ａは上述の意味を有する］ のアゾールと反応させる方法で得るという方法によって
製造される。

好ましくは、式（Ｉ）において Ａは窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｂは窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｘは水素或いは炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル
を表わし、 Ｙは炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル、或いはＸ
が水素を表わす場合それぞれ炭素数３〜６の直鎖又は分
岐鎖アルケニルもしくはアルキニル又はフェニル部分が
同一の又は異なる置換基で随時モノ、ジ、又はトリ置換
されていてよいベンジルを表わし、但し言及しうろこの
置換基はハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、それぞれ
炭素数１〜４のアルコキシ及びアルキルチオ、それぞれ
炭素数１又は２及び同一の又は異なるハロゲン原子例え
ば好ましくは弗素及び塩素原子の数１〜５のハロゲノア
ルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲノアルキルチオ
、ニトロ及びシアノであり；そして Ｒは随時同一の又は異なる置換基でモノ、ジ又はトリ置
換されているフェニルを表わし、但し言及しうる好適な
置換基は、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、それぞ
れ炭素数１〜４のアルコキシ及びアルキルチオ、それぞ
れ炭素数１又は２及び同一の又は異なるハロゲン原子例
えば好ましくは弗素及び塩素原子の数１〜５のノーロゲ
ノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロ、　　ゲノア
ルキルチオ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ
カルボニル、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルコキ
シカルボニル、炭素数１〜４のヒドロキシミノアルキル
、各アルキル部分の炭素数が１〜４のアルコキシミノア
ルキル、及びそれぞれ随時ハロゲン及び／又は炭素数１
又は２のアルキルで置換されていてよいフェニル、フェ
ノキシ、ベンジル及びベンジロキシを表わし； 或いは Ｒは好ましくは基 Ａｌｋ’ を表わし、但し Ａｌｋ’は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキルを表
わし：そして Ａｌｋ”は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキルを表
わし：或いは Ａｌｋ’及びＡｌｋ２はそれらが結合する炭素製子と一
゛緒になって３〜７員脂環族環を表わし；そして Ｒ１は炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル、炭素数
２〜４のアルケニル、或いはそれぞれ随時フェニル部分
が同一の又は異なる置換基でモノ、ジ又はトリ置換され
ていてよいフェニル、アルキル部分の炭素数が１〜４の
フェニルアルキル、フェノキシ、フェニルチオ、アルキ
ル部分の炭素数が１〜４のフェノキシアルキル、アルキ
ル部分の炭素数が１〜４のフェニルチオアルキル、ベン
ジロキシ又はベンジルチオを表わし、なお好適で可能な
置換基はＲに関してすでに言及したフェニルに対する置
換基である。

特に好適なものは、 Ａが窒素原子又はＣＨ基を表わし； Ｂが窒素原子又はＣＨ基を表わし； Ｘが水素或いは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル
を表わし： Ｙが炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、
或いはＸが水素を表わす場合にはアルル、メタリル、プ
ロパギル、メチルプロパギル又は随時フェニル部分が同
一の又は異なる置換基でモノもしくはジ置換されていて
よいベンジルも表わし、なおこの言及しうる置換基は弗
素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオルメチル、ト
リフルオルメトキシ、トリフルオルメチルチオ、ニトロ
又はシアノであり；Ｒが随時同一の又は異なる置換基で
モノ又はジ置換されていてよいフェニルを表わし、なお
こ・　の言及しうる置換基は弗素、塩素、臭素、メチル
、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、メチル
チオ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、ト
リフルオルメチルチオ、トリフルオルメトキシ、トリフ
ルオルメチルチオ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒ
ドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ヒドロキシミノメチル、ｌ−ヒドロキシミノ
エチル、メトキシミノメチル、ｌ−メトキシミノエチル
、８びそれぞれ随時弗素、塩素又ハメチルで置換されて
いてよいフェニル、フェノキシ、ベンジル及びベンジロ
キシであり；或いはＲが基 ｌｋｌ 喝 を表わし、但し Ａｒｋ’がメチル又はエチルを表わし、そしてＡｌｋ２
がメチル又はエチルを表わし、或いはＡｌｋ’及びＡｌ
ｋ２がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロ
ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表わし、
そしてＲ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｌ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ネオペンチル、或いはそれぞれ随時
フェニル部分が同一の又は異なる置換基でモノ又はジ置
換されていてよいフェニル、□ベンジノ呟　フェネチル
、フェノキシ、フェニルチオ、フェノキシメチル、ベン
ジロキシ又はベンジルチオを表わし、なおこの可能な置
換基は一１１＝ Ｒに関してすでに言及したフェニルに対する置換基であ
る、 上式の化合物である。

置換基Ａ、ＢＸＸ、Ｙ及びＲがこれらの置換基に対して
好適なものとしてすでに言及した式（１）の酸付加生成
物及び置換ジアゾリルアルキル−カルビノールも本発明
による好適な化合物である。

付加しうる好適な酸は、ハロゲン化水素酸例えば塩化水
素酸及び臭化水素酸、特に塩化水素酸、及び更に燐酸、
硝酸、単官能性及び二官能性カルボン酸及びヒドロキシ
カルボン酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び
乳酸、そしてスルホン酸例えばｏ−’）ルエンスルホン
酸及び１゜５−ナフタレンジスルホン酸を含む。

ｂ）　一般式 ［式中、Ａｌｋ’は直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、
そして Ａｌｋ２は直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは Ａｒｋ’及びＡｌｋ”は−緒になって脂環族環を表わし
、 Ｘは窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｙは窒素原子又はＣＨ基を表わし、そしてＲはそれぞれ
随時置換されたフェニル、フェニルアルキル、フェノキ
シ、フェニルチオ、フェノキシアルキル、）１エニルチ
オアルキル、ベンジロキシ又はベンジルチオを表わす］
の置換１．３−ジアゾリル−２−プロパノール及びその
生理学的に許容しうる酸付加塩。

式（Ｉ’）の置換１．３−ジアゾリル−２−プロパノー
ルは、式 ［式中、Ａｌｋ’、Ａｌｋ２、Ｒ及びＸは上述の意味を
有するコ の２−アプリ４メチルーオキシランを、希釈剤の存在下
に及び適当ならば塩基の存在下に式［式中、Ａは上述の
意味を有する］ のアゾールと反応させる方法によって製造される。

適当ならば、続いてこのようにして得た式（Ｉ′）の化
合物に酸を付加させることができる。

更にＲがそれぞれ随時置換されたフェニルチオ、フェニ
ルチオアルキル又はベンジルチオを表わす一般式（１′
）の化合物は常法により対応するＳＯ又はＳ０２誘導体
に酸化することができる。

式（Ｉ′）は本発明に従って有用な置換されたｌ。

３−ジアゾリル−２−プロパノールの一般的な定義を与
える。好ましくは、この式において、Ａｌｋ’は炭素数
１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし；そして Ａｌｋ２は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキルを表
わし；或いは Ａｌｋ’及びＡｌｋ２それらが結合する炭素原子と一緒
になって３〜７員脂環族環を表わし；Ｘは窒素原子又は
ＣＨ基を表わし：そしてＲはそれぞれ随時フェニル部分
が同一の又は異なる置換基でモノ、ジ又はトリ置換され
ていてよいフェニル、アルキル部分の炭素数が１〜４の
フェニルアルキル、フェノキシ、フェニルチオ、アルキ
ル部分の炭素数が１〜４のフェノキシアルキル、アルキ
ル部分の炭素数が１〜４のフェニルチオアルキル、ベン
ジロキシ又はベンジルチオを表わし、なお言及しうる好
適な置換基はハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、それ
ぞれ炭素数１〜４のアルコキシ及びアルキルチオ、それ
ぞれ炭素数１又は２及び同一の又は異なるハロゲン原子
例えば好ましくは弗素及び塩素原子の数１〜５のハロゲ
ノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲノアルキル
チオ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボ
ニル、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルコキシ力ル
ポニル、炭素数１〜４のヒドロキシミノアルキノ１各ア
ルキル部分の炭素数が１〜４のアルコキシミノアルキル
、及びそれぞれ随時ハロゲン及び／又は炭素数１又は２
のアルキルで置換されていてよいフェニル、フェノキシ
、ベンジル及びベンジロキシを表わす。

式（■′）の特に好適な化合物は、 Ａｌｋ’がメチル又はエチルを表わし、そして Ａｌｋ２がメチル又はエチルを表わし、或いは Ａｌｋ’及びＡｌｋ２がそれらが結合する炭素原子と一
緒になってシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘ
キシルを表わし、 Ｘが窒素原子又はＣＨ基を表わし； Ｙが窒素原子又はＣＨ基を表わし：そしてＲがそれぞれ
随時フェニル部分が同一の又は異なる置換基でモノ又は
ジ置換されていてよいフェニル、ベンジル、フェネチル
、フェノキシ、フェニルチオ、フェノキシメチル、べン
ジロキシ又はベンジルチオを表わ′シ、なおこの言及し
うる置換基が弗素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル
、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリフル
オルメチル、トリフルオルメトキシ、トリフルオルメチ
ルチオ、トリフルオルメトキシ、トリフルオルメチルチ
オ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボ
ニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒド
ロキシミノメチル、ｌ−ヒドロキシミノエチル、メトキ
シミノメチル、■−メトキシミノエチル、及びそれぞれ
随時弗素、塩素又はメチルで置換されていてよいフェニ
ル、フェノキシ、ベンジル及びベンジロキシである、 ものである。

置換基Ａｌｋ’、Ａｌｋ”、Ｘ、Ｙ及びＲがこれらの置
換基に対して好適なものとしてすでに言及した意味を有
する式（■′）の酸付加生成物及び置換１．３−ジアゾ
リル−２−プロパノールも本発明の好適な化合物である
。

Ｃ）式 ［式中、Ａｒは随時置換されたアリール又は随時置換さ
れたヘテロアリールを表わし、Ｒは水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、トリアルキルシリル、随時置換
されたフェニルアルキル又はアリール基を表わし、Ｘは
窒素原子又はＣＨ基を表わし、モしてＹは窒素原子又は
ＣＨ基を表わす］ の置換されたアゾリル−シクロプロピル−アゾリルメチ
ル−カルビノール誘導体及びその酸付加塩は良好な抗微
生物性、特に抗真菌性を有する。

本発明に従って使用しうる式（■“）の置換されたアゾ
リルシクロプロピル−アゾリルメチルカルビノール誘導
体はある指摘する分野において良好な作用スペクトルを
示す。

置換されたアゾリルシクロプロピル−アゾリルメチルカ
ルビノールは一般に式（Ｉ′）によって定義される。こ
の式において、　　　１ Ａｒは随時１つ又はいくつかの、同一の又は異なる置換
基を有するフェニルを表わし、但しこの好適なものとし
て言及しうる置換基はハロゲン、それぞれ炭素数１〜４
のナルキル、アルコキシ及びアルキルチオ；それぞれ炭
素数１又は２及び同一の又は異なるハロゲン原子例えば
弗素及び塩素原子の数１〜５のハロゲノアルキル、ハロ
ゲノアルコキシ及びハロゲノアルキルチオ；並びにそれ
ぞれ随時炭素数１又は２のアルキル及び／又はハロゲン
で置換されたフェニル又はフェノキシであり、そして更
にナフチル或いは随時１つ又はいくつかの、同一の又は
異なる置換基及びペテロ原子として窒素、酸素及び／又
は硫黄を有する５〜６員へテロ芳香族を表わし、但しこ
の好適である適当な置換基は上述したフェニル置換基で
あり； Ｒは好ましくは水素、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖ア
ルキル、それぞれ炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルケ
ニル及びアルキニル、各アルキル残基の炭素数が１〜４
のトリアルキルシリル、アルキル残基の炭素数が１〜４
のアルキルカルボニルを表わし、そして随時１つ又はい
くつかの同一の又は異なる置換基を有するアルキル残基
の炭素数が１〜２のフェニルアルキルを表わし、但しこ
の好適である適当な置換基はＡｒに対してすでに言及し
たフェニル置換基であり；そしてＸ及びＹは本発明の定
義において示した意味を表わす。

式（Ｉ″）の特に好適な化合物は、 Ａｒが随時１〜３つ、特にｌ又は２の同一の又は異なる
置換基を有するフェニルを表わし、但しこの言及しうる
置換基は弗素、塩素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオルメチル
、トリフルオルメトキシ、トリフルオルメチルチオ、及
びそれぞれ随時弗素、塩素及び／又はメチルで置換され
たフェニル又はフェノキシであり；更にナフチルを表わ
し及び随時ｌ又は２つの、同一の又は異なる置換基を有
するフリル、チエニル、ピリジニル又はピリミジニルを
表わし、但しこの適当な置換基は上述したフェニルの置
換基であり； Ｒ１が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、アリル、プロパギル、
トリメチルシリル、メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボ二ノ
呟ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルを表わ
し、そして随時１〜３つ、特にｌ又は２つの同−又は異
なる置換基を有するベンジルを表わし、但しこの好適で
ある適当な置換基はＡｒに対してすでに言及したフェニ
ル置換基であり、そしてＸ及びＹが本発明の定義におい
て示した意味を表わす、 ものである。

本発明による好適な化合物は、Ａｒ％Ｒ，Ｘ及びＹがこ
れらの基に対してすでに好適なものとして言及した意味
を有する式（Ｉ“）の酸付加塩及び置換アゾリルシクロ
プロピル−アゾリルメチル−カルビノール誘導体である
。

ｄ）　式（Ｉ”’） ［式中、Ａｒは随時置換されたアリール又は随時置換さ
れたヘテロアリールを表わし、Ｒ１は水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、トリアルキルシリル、随時置
換されたフェニルアルキル又はアシル基を表わし、Ｒ２
はハロゲン、シアノ、チオシアノ、アルキルカルボ二ロ
シキ、アルキルカルボニルチオ、又は基−Ｘ−Ｒ３及び
−ＮＲ’Ｒ’並びにＡｒが随時置換されたヘテロアリー
ルを表わす時水素を表わし、 Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、随時置換されたアリール、
随時置換されたアラルキル、又は式 ％式％ Ｒ４及びＲ５は同一でも異なってもよく且つ水素又はア
ルキルを表わし、そしてそれらが結合する窒素原子と一
緒になって随時能のへテロ原子を含有する随時置換され
た脂環族環を表わし、 Ｘは酸素、硫黄、ＳＯ又はＳ０２基を表わし、そして Ｙは窒素原子又はＣＨ基を表わす］ ゛　の置換されたアゾリル−メチル−シクロプロピル−
カルビノール誘導体及びその酸付加塩は良好な抗微生物
性、特に抗真菌性を有する。

本発明に従って使用しうる式（Ｉ”’）の置換されたア
ゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘導体は
良好な作用スペクトルを示す。

本発明による置換されたアゾリルメチル−シクロプロピ
ル−カルビノール誘導体は一般に式（１”’）によって
定義される。この式において、Ａｒは随時１つ又はいく
つかの、同一の又は異なる置換基を有するフェニルを表
わし、但しこの好適なものとして言及しうる置換基はハ
ロゲン、それぞれ炭素数１〜４のアルキル、アルコキシ
及びアルキルチオ：それぞれ炭素数１又は２及び同一の
又は異なるハロゲン原子例えば弗素及び塩素原子の数１
〜５のハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロ
ゲノアルキルチオ；並びにそれぞれ随時炭素数１又は２
のアルキル及び／又はハロゲンで置換されたフェニル又
はフェノキシであり、そして更にナフチル或いは随時１
つ又はいくつかの、同一の又は異なる置換基及びヘテロ
原子として窒素、酸素及び／又は硫黄を有する５〜６員
へテロ芳香族を表わし、但しこの好適である適当な置換
基は上述したフェニル置換基であり； Ｒ１は好ましくは水素、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖
アルキル、それぞれ炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アル
ケニル及びアルキニル、各アルキル残基の炭素数が１〜
４のトリアルキルシリル、アルキル残基の炭素数が１〜
４のアルキルカルボニルを表わし、そして随時１つ又は
いくつかの同一の又は異なる置換基を有するアルキル残
基の炭素数が１〜２のフェニルアルキルを表わし、但し
この好適である適当な置換基はＡｒに対してすでに言及
したフェニル置換、基であり；そして Ｒ２は好ましくは弗素、塩素、臭素、シアノ、チオシア
ノ、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルカルボ二
ロシキ、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルカル
ボニルチオ、又は基−Ｘ−Ｒ３及び−ＮＲ’ＲＳを表わ
し、 Ｒ３は好ましくは炭素数１〜１８の直鎖又は分岐鎖アル
キル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜１８
の直鎖又は分岐鎖アルケニル、炭素数２〜１８の直鎖又
は分岐鎖アルキニル、炭素数１−１８のヒドロキシアル
キル、アルキルチオ部分の炭素数が１〜６及びアルキル
部分の炭素数が１〜６のアルキルチオアルキル、アルキ
ル部分の炭素数が１−１８のカルボニルアルキル、アル
コキシ部分の炭素数１〜６及びアルキル部分の炭素数が
１〜６のアルコキシカルボニルアルキル、そしてそれぞ
れ随時同一の又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換
されたフェニル又はアルキル部分の炭素数１又は２のフ
ェニルアルキルを表わし、但しこの好適な置換基はＡｒ
に対して好適なものとして言及したフェニルの置換基で
あり、或いは Ｒ３は式 ％式％ Ｒ４及びＲ５は互いに独立に好ましくは水素或いは炭素
数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、好ましくは随時炭素数１〜４のアルキル又はアルキ
ル部分の炭素数が１〜４のアルキルカルボニルで置換さ
れ且つ酸素、硫黄及び／又は窒素を更なるヘテロ原子と
して含有していてよい、５又は６員環を表わし、そして Ｘは好ましくはＡｒが随時置換された５又は６員へテロ
芳香族を表わす時水素を表わし、また Ｙは好ましくは窒素又はＣＨ基を表わす。

式（Ｉ”’）の特に好適な化合物は、 Ａｒが随時同一の又は異なる置換基で七ノ〜トリ置換、
特にモノ又はジ置換されていてよいフェニルを表わし、
但し次のものが置換基として言及でき二弗素、塩素、メ
チル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、メ
チルチオ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ
、トリフルオルメチ′　　ルチオ、及びそれぞれ随時弗
素、塩素及び／又はメチルで置換されたフェニル又はフ
ェノキシ、そしてＡｒは更にす７チルを表わし、またそ
れぞれ随時同一の又は異なる置換基でモノ又はジ置換さ
れていてよいフリル、チエニル、ピリジニル又はピリミ
ジニルを表わし、但しこの適当な置換基は上述したフェ
ニルの置換基であり； Ｒ２が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、アリル、グロパギル、
トリメチルシリル、メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、ｎ−プロピルカルボニル、イツプロビル力ルポニル
、ｎ−ブチルカルボニル、インブチルカルボニル、及び
随時同一の又は異なる置換基で七ノ〜トリ置換、特にモ
ノ又はジ置換されたベンジルを表わし、但しこの好適な
置換基はＡｒに対して好適なものとしてすでに言及した
フェニルの置換基であり、Ｒ２が弗素、塩素、臭素、シ
アノ、チオシアノ、メチルカルボニロキシ、エチルカル
ボニロキシ、ｎ−プロピルカルボニロキシ、イソグロビ
ルカ′ルポニロキシ、ｎ−ブチルカルボニロキシ、イソ
ブチルカルボニロキシニルチオ、ｎ−プロピルカルボニ
ルチオ、イソプロピルカルボニルチオ、ｎ−ブチルカル
ボニルチオ、インブチルカルボニルチオ或いは基−Ｘ−
Ｒ３又はーＮＲ’Ｒ’を表わし、但し Ｒ３は好ましくは炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖アル
キル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数２〜１２
の直鎖又は分岐鎖アルケニル、炭素数２〜１２の直鎖又
は分岐鎖アルキニル、炭素数１−１２のヒドロキシアル
キル、アルキルチオ部分の炭素数が１〜４及びアルキル
部分の炭素数が１〜４のアルキルチオアルキル、アルキ
ル部分の炭素数が１−１２のカルボニルアルキル、アル
コキシ部分の炭素数１〜４及びアルキル部分の炭素数が
１〜６のアルコキシカルボニルアルキル、そしてそれぞ
れ随時同一の又は異なる置換基でモノ置換〜トリ置換、
特にモノ又はジ置換されたフェニル又はベンジルを表わ
し、但しこの適当な置換基はＡｒに対して好適なものと
してすでに言及したフェニルの置換基であり、或いは Ｒ３は式 ％式％ Ｒ４及びＲ５が互いに独立に水素、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチル
を表わし、或いはＲ４及びＲ５がそれらが結合する窒素
原子と一緒になって、それぞれ随時メチル、エチル、メ
チルカルボニル又はエチルカルボニルで置換されたピペ
リジニル、ピペラジニル又はモルフオリニルを表わし、
そしてＸが酸素、硫黄、ＳＯ基又はＳＯ２基を表わし、
そして更に Ｒ２がＡｒが上述した随時置換されたヘテロ芳香族の１
つを表わす場合水素を表わし、そして Ｙが窒素又はＣＨ基を表わす、 ものである。

本発明を行なうのに有用な他の好適な化合物は、Ａｒ、
Ｒ’、Ｒ２及びＹがこれらの基に対して好適なものとし
てすでに言及した意味を有する式ＣＩ＃′）の酸付加生
成物及び置換されたアゾリルメチル−シクロプロピル−
カルビノール誘導体である。

付加しうる好適な酸は、ハロゲン化水素酸例えば塩化水
素酸及び臭化水素酸、特に塩化水素酸、及び更に燐酸、
硝酸、硫酸、単官能性及び二官能性カルボン酸及びヒド
ロキシカルボン酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸
、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン
酸及び乳酸、そしてスルホン酸例えば０−）ルエンスル
ホン酸、１．５−ナフタレンジスルホン酸及びカンファ
スルホン酸を含む。

［式中、Ｒ１はアルキル又は基Ａｒ−Ｙ−を表わし、 Ａｒは随時置換されたアリールを表わし、Ｙは直接結合
又は基−ＣＨ２−１−ＣＨ，−ＣＨ，−１−０ＣＨ，−
１−３ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ＝Ｃ−を表わ
し、Ｘは窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｚは酸素又はＮ０Ｒ２基を表わし、そしてＲ２は水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、随時置換されたア
ラルキル又は随時置換されたシクロアルキルアルキルを
表わす］のヒドロキシエチル−アゾール誘導体及びその
酸付加塩は本発明を行なうために有用である良好な抗微
生物、特に抗真菌性活性を有する。

式（■“″）の化合物は不斉炭素原子を有し、従って２
つの光学的異性体形で得ることができる。

本発明に有用である式（■””）のヒドロキシエチル−
アゾール誘導体は良好な作用スペクトルを有する。

式（■““）は本発明によるヒドロキシエチルーアゾー
ル誘導体の一般的な定義を与える。好ましくはこの式に
おいて、 Ｒ１は炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル又は基Ａ
ｒ−Ｙを表わし； Ａｒは随時同一の又は異なる置換基でモノ又はポリ置換
されていてよいナフチル又はフェニルを表わし、但し言
及しうろこの好適な置換基はハロゲン、炭素数１〜４の
アルキル、それぞれ炭素数１又は２のアルコキシ及びア
ルキルチオ、ニトロ、それぞれ炭素数１又は２及び同一
の又は異なるハロゲン原子、好ましくは弗素及び塩素原
子の数１〜５のハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ
及びハロゲノアルキルチオ、−Ｃ’　Ｈ＝　Ｎ　ＯＲ”
基、及びそれぞれ随時ハロゲン及び／又は炭素数１又は
２のアルキルで置換されたフェニル、フェノキシ、ベン
ジル及びベンジロキシであり；Ｘは窒素原子又はＣＨ基
を表わし、 Ｙは直接結合或いは基−ＣＨ２−１−ＣＨ，−ＣＨ２−
１−０ＣＨ，−１−３ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−又は−
Ｃ＝Ｃ−を表わし、２は酸素又はＮ０Ｒ２基を表わし、
そしてＲ２は水素、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アル
キル、それぞれ炭素数２〜６のアルケニル又はアルキニ
ル、或いはアルキル部分の炭素数が１又は２であり且つ
随時同一の又は異なる置換基でモノ又はジ置換されてい
てよいフェニルアルキルを表わし、但しこのフェニルに
対する可能な置換基はＡｒの場合にすでに言及したフェ
ニルの置換基であり、またＲ２はシクロアルキル部分の
炭素数が５又は６であり且つ随時同一の又は異なる炭素
数１〜３のアルキル基でモノ、ジ又はトリ置換されてい
てよいシクロアルキルメチルを表わす。

式（Ｉ““）の特に好適な化合物は、 Ａｒがナフチルを表わし、或いは随時同一の又は異なる
置換基でモノ、ジ又はトリ置換されていてよいフェニル
を表わし、但し言及しうる置換基は弗素、塩素、メチル
、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、トリノ
ルオルメチルチオ、メトキシミノメチル、エトキシミノ
メチル及びアリロキシミノメチル、及びそれぞれ随時塩
素及び／またはメチルで置換されたフェニル、フェノキ
シ、ベンジル及びベンジロキシであり、 Ｘが窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｙが直接結合又は基−ＣＨ２−１−ＣＨ２０Ｈ２−１−
０ＣＨ２−１−３ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ＝
Ｃ−を表わし、そしてＺが酸素又はＮＯＲ”基を表わし
、但しＲ２が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピノ呟ｎ
−ブチル、アリル又はプロパギルを表わし、或いは随時
同一の又は異なる、弗素、塩素、メチル、トリフルオル
メチル及びトリフルオルメトキシからなる群からの置換
基でモノ、ジ又はトリ置換されていてよいベンジルを表
わし、或いは随時メチル又はエチルで置換されていてよ
いシクロヘキシルメチルを表わす、ものである。

本発明の他の好適な具体例は、ニッコマイシンＺ、Ｚ、
、ＺＨＳＤ、Ｘ’、、Ｂ、ＢＸ、Ｃ及びＣｘからなる群
から選択されるニッコマイシンの殺菌有効量及び抗真菌
活性の且つ随時経口的に適用しうるアゾールを含んでな
る組成物である。

更にケトコナゾーＪｌ、ｌ、イトラコナゾール、フルコ
アゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、ビフオナ
ゾーＪ呟　１−（４−クロルフェニル）−２−メチル−
２−メトキシミノ−メチル−１−（１，２，４−１−リ
アゾル−１−イル−メチル）−１−プロパノーノ呟　１
−（４−クロルフェニル）−３，３−ジメチル−２−（
１，２，４−１−リアゾル−１−イル−メチル）−２−
ブタノール及び４−（フルオルフェニル）−（１−メチ
ルスルフイニル−１−シクロプロピル）−（１，２，４
−）リアゾル−１−イル−メチル）−メタノールからな
る群から選択されるアゾールを含んでなる抗真菌性組成
物は好適である。

本発明による抗真菌性組成物は殺菌有効量のニッコマイ
シン及びアゾールを１：ｌ〜３０：１゜好ましくは３：
１−１０：１の比で含有する。

殺菌有効量のニッコマイシン２及びケトコアゾール、イ
トラコナゾール、フルコナゾーノ呟りロトリマゾール、
ミコナゾール、ビフォナゾール、■−（４−クロルフェ
ニル）−２−メチル−２−メトキシミノ−メチル−１−
（１，２，４−トリアゾル−１−イル−メチル）−１−
プロパノール、■−（４−クロルフェニル）−３，３−
ジメチル−２−（１，２，４−）リアゾル−１−イル−
メチル）−２−ブタノール及び４−（フルオルフェニル
’）−（１−メチルスルフイニル−１−シクロプロピル
）−（１，２，４−トリアゾル−１−イル−メチル）−
メタノールからなる群から選択されるアゾールを含んで
なる抗真菌性組成物、そして更に殺菌有効量のニッコマ
イシンＺ及び１−（４−クロルフェニル）−２−メチル
−２−メトキシミノ−メチル−１−（１，２，４−）リ
アゾール−１−イル−メチル）−１−プロパノール、■
−（４−クロルフェニル）−３，３−ジメチル−２−（
１，２，４−トリアゾル−１−イル−メチル）−２−ブ
タノール及び／又は４−（フルオルフェニル）−（１−
メチルスルフイニル−１−シクロプロピル）−（１，２
，４−１−リアゾル−１−イル−メチル）−メタノール
を含んでなる抗真菌性組成物も好適である。

本発明の更なる具体例は、抗真菌性活性を有し且つ随時
経口的に適用しうるアゾールと組合せた、菌に感染した
人間又は動物を治療学的に処置するために用いるための
ニッコマイシンである。

更に本発明は、抗真菌性活性の且つ随時経口的に適用し
うるアゾールと組合せたニッコマイシンの、真菌性活性
の製薬学的組成物の製造に対する使用法に関し、並びに
殺菌有効量のニッコマイシン及びアゾールの組合せ物を
、製薬学的組成物の製造に有効な担体又は他の助剤と混
合することを含んでなり、但し該ニッコマイシンとアゾ
ールが好ましくはｌ：１〜３０：１の比で存在する、抗
真菌性活性の製薬学的組成物の製造法に関する。

更に本発明は、人間及び人間以外の動物に、治療学的有
効量のニッコマイシン及びアゾール抗真菌剤を投与する
ことを含んでなる菌に感染した人間又は人間以外の動物
の処置法に関する。

更に特に本発明は、人間又は人間以外の動物に、上記の
種類のニッコマイシン及びアゾール抗真菌剤を１日当り
ｌ−１０００ｍ＆　／に＆　、好ましくはｌＯ〜１００
ｍＪ？／に＆投与することを含んでなる方法、並びにニ
ッコマイシン、及びアゾール抗真菌剤をｌ＝１〜３０：
１の比で投与することを含んでなる方法に関する。

好ましくは本発明の組成物は経口的に投与されるが、非
経口的に又はエーロシル化調製物の吸入により投与する
ことができる。

本発明による組成物は、皮膚糸状菌及びイースト菌並び
に２相菌に対して、特にカンジダ属の亜種例えば鵞口癒
カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）、エピ
デルモフィトン・フロックサム（１：ｐｉｄｅｒｍ。

ｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｕｓｕｍ）の亜種、アスベル
シラス（Ａｓｐｅｒｃｉｌｌｕｓ）属の亜種例えばアス
ベルシラス・ニガー（ｎｉｇｅｒ）及びアスペルシラス
・フミガタス（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、トリコフィトン
（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）属の亜種例えばトリコフ
ィトン・メンタグロフイ＝４０− テス（ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、ミコルスポロ
ン（Ｍｉｃｏｒｓｐｏｒｏｎ）の亜種例えばトルルプシ
ス・ゲラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａｂｒａ
ｔａ）及びコクシジオイデス拳インミチス（Ｃｏｃｃｉ
ｄｉｏｉｄｅｓ　１ｍｍ１ｔｉｓ）　、ヒストプラズマ
書カブスラタム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ　ｃａｐｓｕ
ｌａｔｕｍ）及びプラストマイセス・デルマチチジス（
Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ　ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）
に対して非常に広い抗真菌性作用スペクトルを有する。

これらの微生物の列挙は、いずれの具合いにも駆除しう
る微生物の限定を意味せず、単なる例示である。

人間の医薬において効用のある分野の言及しうる例は、
トリコフィトン・メンタグロフィテス及びトリコフィト
ン属の他の亜種、ミクロスポロンの亜種、エピデルモフ
ィトン・フロックサム、イースト菌及び２相菌、並びに
カビによって引き起こされる皮膚真菌症及び全身的真菌
症である。

獣医薬の分野で言及しうる用法の例は、すべて皮膚真菌
症及び全身的真菌症、特に上述の病原菌によって引き起
こされるものである。

本発明には、無毒性で不活性な製薬学的に適当な賦形剤
の他に、本発明による１つ又はそれ以上の活性化合物を
含有する、或いは本発明による１つ又はそれ以上の活性
化合物からなる製薬学的処方物並びにこれらの処方物の
製造法を含む。

また、本発明は投与単位における製薬学的調製物を含む
。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠剤、被覆
された錠剤、カプセル剤、先割、坐薬及びアンプル剤で
あることを意味し、その活性化合物の含有量が個々の投
薬量の分数または倍数に対応する。投薬単位は例えば個
々の投薬量の１．２．３又は４倍或いは個々の投薬量の
１／２．１／３または１／、を含有することができる。

個々の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物の
量、そして通常１日当りの投薬量の全部、半分、１／３
または１／、に対応する量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。

好ましい製薬学的調製物として錠剤、被覆された錠剤、
カプセル剤、先割、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液
、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤並
びにスプレーを挙げることができる。

錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、先割及び粒剤は活
性化合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含有
することができる：、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、
例えば殿粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マ
ンニトール及びシリカ、（ｂ）結合剤、例えばカルボキ
シメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリ
ビニルピロリドン、（Ｃ）付湿剤、例えばグリセリン、
（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び炭酸ナ
トリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ
）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ
）湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリセリンモ
ノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベ
ントナイト、並びに（１）潤滑剤、例えばタルり、ステ
アリン酸カルシウムもしぐはステアリン酸マグネシウム
及び固体のポリエチレングリコ−ル、或いは（ａ）〜（
ｉ）に示した物質の混合物。

錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、先割及び粒剤には
随時不透明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与え
ることができ、また活性化合物またはその複数のみを、
或いは主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出する
ような組成物であることができ、この場合に使用し得る
埋め込み組成物は重合体状物質及びロウである。

また活性化合物またはその複数は随時上記の１種または
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形で存在して
いてもよい。

坐薬には活性化合物またはその複数に加えて、普通の水
溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル（例え
ばＣｌ６−脂肪酸によるＣ１．−アルコール）或いはこ
れらの物質の混合物を含ませることができる。

軟こう、塗布剤、クリーム及びゲルは、活性化合物又は
その複数に加えて通常の賦形剤例えば動物及び植物脂、
ワックス、パラフィン、殿粉、トラガカント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベン
トナイト、シリカ、タルク及び酸化亜鉛又はこれらの物
質の混合物を含有しうる。

粉剤及びスプレーは、活性化合物又はその複数に加えて
通常の賦形剤例えばラクトース、タルク、シリカ、水酸
化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末又
はこれらの物質の混合物を含有しうる。スプレーは更に
通常の噴射剤、例えばクロロフルオロカーボンを含むこ
とができる。

溶液及び乳液は通常の賦形剤例えば溶媒、可溶化剤及び
乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸
ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレング
リコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、南
京豆油、モロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴ
マ油、グリセロール、グリセロールホルマール、テトラ
ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール
及びソルビタンの脂肪酸エステル、或いはこれらの物質
の混合物を活性物質又はその被覆に加えて含有しうる。

非経口投与のために、溶液及び乳液は無菌及び血液等張
形で作ってもよい。

懸濁液は通常の賦形剤例えば液体希釈剤、例えば水、エ
チルアルコール、プロピレングリコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビトールエステル及びソルビタンエステル
、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、
ベントナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質
の混合物を活性物質又はその複数に加えて含有しうる。

上記の調製物形は、着色剤、保存剤、更に臭い改良及び
風味改良添加剤、例えばペパーミント油及びユーカリ油
、そして甘味料、例えばサッカリンを含有していてもよ
い。

治療的に活性な化合物は好ましくは全混合物の０．１〜
９９．５重量％、好ましくは０．５〜９５重量％の濃度
で上記の製薬学的調製物中に存在すべきである。

また、上記の製薬学的調製物には本発明による化合物に
加えて他の薬剤的に活性な化合物を含ませることができ
る。

上記の薬剤調製物は普通の方法に従って、例えば活性化
合物またはその複数を賦形剤またはその複数を混合する
ことによって製造される。

本発明は更に上述した病気の予防、軽減及び／又は治療
のために、人間医薬及び獣医薬において本発明の活性化
合物を及び本発明の活性化合物１つ又はそれ以上を含有
する製薬学的処方物を使用することを含む。

本活性化合物又は製薬学的処方物は、局所的に、経口的
に、吸入的に、非経口的に、腹腔内に及び／又は直腸的
に、好ましくは非経口的に及び特に静脈内に投与するこ
とができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、活性化合物または複数を随時数回に分けて約
ｌＯ〜約３００、好ましくは５０〜２００　ｍｇ／　ｋ
ｇ体重／２４時間の合計量で投与することが有利である
ことがわかった。しかしながら、上記の投薬量からはず
れる必要があり、特にそのことは処置を受ける患者の性
質及び体重、病気の性質及び重さ、調製物及び薬剤の投
与の特質並びに投与を行う時点または間隔に依存するで
あろう。

かくして成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量よ
り少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には活性
化合物め上記量を超えなければならないこともある。特
定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは当
該分野に精通せる者にとってはその専門知識に基づき容
易に決定することができる。

第１〜１１図は抗菌的に有効なニッコマイシン／アゾー
ル組成物に対する相乗作用の検討を示す。

ニッコマイシンとアゾールが相乗的に作用する能力を試
験するために、イースト菌鵞口逅カンジダを用いて試験
管内評価を行なった。

材料と方法 鵞ロ痢カンジダ種Ｂ５１１をグルコースーアースト抽出
物汁中で夜通し生長させ、洗浄し、そして所望の密度に
調節した。

試験はイースト窒素性をデキストローズ及びアスパラギ
ンと共に生長媒体として用いることにより、９６ウエル
（Ｗｅｌｌ）の力価板で行なった。試験材料を溶解し、
血清的に希釈し、次いで力価板の適当なウェルに移し、
最終濃度がニッコマイシンに対して０．０２〜１ミリモ
ル濃度及びアゾールに対して０．０６〜６４ｍ１の範囲
となるようにした。すべてのウェルにｌ　ｍＱ　（最終
濃度）当りｌｏ、ｏｃｉｏの有機体を接種し、これを室
温で４８時間接種した。次いで力価板を検査し、各ウェ
ルに対する生長の程度を記録した。各列に対して終点を
、生長の完全な禁止を示す最小濃度として示す。データ
を、単一化合物に対する終点並びに種々の組合せに対す
る終点を示すイソポロダラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ
）としてプロットした。

糀至 分析に対するデータを第３〜１１図に示す。理解される
ように、すべてのアゾールに対して、ニッコマイシンの
添加は単独薬剤に対する終点に比ベて終点を劇的に低下
させた。例として第３図はクロトリマゾール単独に対す
る終点が２〜４ｍ７／ｍＩ２であり、そしてニッコマイ
シンに対するそれが０．２５〜０．５ミリモル濃度であ
ることを示す。

驚くべきことに、この実施例に対して用いた組合せ物の
濃度の場合、いずれのウェルにおいても生長が検知でき
ず、これは最小のｏ、ｏａｍ９のアゾール−０，０２ミ
リモル濃度のウェルを示した。

斯くして組合せ物に対する終点はアゾールの終点に関し
て最小値を５０倍減少させた。これはこれら２種類の薬
剤に対する相乗作用の明白な証拠である。

ネズミのカンジダ症という動物モデルにおけるニッコマ
イシンＸ及びＺの効果。

材料及び方法 異系交配したＣＦＷ、マウスに鳶口癒カンジダを６　Ｘ
　Ｉ　Ｏ５ｃｆｕ静脈内感染させた。感染と同時に経口
治療を開始した。試剤は供給針により０．５ｒｒｌａの
容量で１回供給した。

アゾールを試験するためにしばしば用いられている敗血
性のネズミのカンジダ症のモデルにおいて、感染の日に
両調製物を２Ｘｌ　００ｍｆＩ／ｋｐ投与することによ
り、感染と同時に動物の処置を開始した。この方法は致
死的動力学に僅かな遅れしかもたさなかった（第１表）
。

ニッコマイシンＺ　　　２Ｘ１００　　　１０　　　　
６　　　　５改良された効果は、処置期間を３日まで延
長することによって達成することができる（第１図）。

これらの試験条件下に、ニッコマイシンＺの１００叶／
ｋＩ？の効果はケトコアゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏ
ｌｅ）又はビブラゾール（Ｖｉｂｒａｚｏｌｅ）　２５
　ｍ９７　ｋｌｌのそれに匹敵した。

ニッコマイシンＺの効率のかなりの増加が１４日間の処
置だけで達成された（第２図）。この場合３日間にわた
る投与の２　Ｘ　Ｉ　Ｏ０ｍ９／に＆　（第１、２図）
よりも２　Ｘ　１０　ｍｌｌ／ｋｌｌの毎日の投与の方
が効果的であった。

第３〜１１図は効果的なニッコマイシン／アゾール組成
物の抗菌性試験に対する相乗作用の検討を示す。

ニッコマイシン及びアゾールの相乗作用の能力を試験す
るためそこ、イースト菌鵞口癒カンジダを用いて試験管
内試験を行なった。

上記開示から、同業者にはその変化が想起できるものと
思われる。従って上記実施例は例示として見なすべきで
あり、また本明細書に開示される本発明は特許請求の範
囲によってのみ制限されるべきであると考える。

本発明の瞳徴と態様は以下の通りである：１、殺菌・殺
カビ有効量のニッコマイシンを含有する経口的又は非経
口的に施用しうる抗真菌剤。

２、殺菌・殺カビ有効量のニッコマイシン及びアゾール
抗真菌剤を含有する抗真菌性組成物。

３、ニッコマイシンＺＳＺいＺ）Ｉ、Ｘ１Ｘ、、Ｂ、Ｂ
、、Ｃ及びＣ０からなる群より選択されるニツコマイシ
ンの殺菌・殺カビ有効量及び抗真菌活性の且つ随時経口
的に適用しうるアゾールを含有する上記２の抗真菌性組
成物。

４、ケトコアゾール、イトラコナゾール、フルコアゾー
ル、クロトリマゾール、ミコナゾール、ビフオナゾール
、１−（４−クロルフェニル）−２−メチル−２−メト
キシミノ−メチル−１−（１，２，４−トリアゾル−１
−イル−メチル）−１−プロパノ−）ｋ、１−Ｃ４−ク
ロルフェニル）−３，３−ジメチル−２−（１，２，４
−トリアゾル−１−イル−メチル）−２−ブタノール及
び４−（フルオルフェニル）−（１−メチルスルフイニ
ル−■−シクロプロピル）−（１，２，４−トリアゾル
−１−イル−メチル）−メタノールからなる群より選択
されるアゾールを含有する上記２又は３の抗真菌性組成
物。

５、殺菌・殺カビ有効量の、ニッコマイシンＺ及びニッ
コマイシンＸから選択されるニッコマイシン、及びケト
コアゾール、イトラコナゾール、フルコアゾール、クロ
トリマゾール、ミコナゾール、ビフオナゾール、１−（
４−クロルフェニル）＝２−メチル−２−メトキシミノ
−メチル−１−（１，２，４−）リアゾル−１−イル−
メチル）−１−プロパノール、１−（４−クロルフェニ
ル）−３，３−ジメチル−２−（１，２，４−）リアゾ
ル−１−イル−メチル）−２−ブタノール及び４−（フ
ルオルフェニル）−（１−メチルスルフイニル−１−シ
クロプロピル）−（１，２，４−トリアゾル−１−イル
−メチル）−メタノールからなる群より選択されるアゾ
ールを含有する上記２．３又は４の抗真菌性組成物。

６、殺菌・殺カビ有効量の、ニッコマイシンＺ及びニッ
コマイシンＸから選択されるニッコマイシン及び１−（
４−クロルフェニル）−２−メチル−２−メトキシミノ
−メチル−１−（１，２，４−トリアゾル−１−イル−
メチル）−１−プロパノール、１−（４−クロルフェニ
ル）−３，３−ジメチル−２−（１，２，４−１−リア
ゾル−１−メチル）−２−ブタノール及び／又は４−（
フルオルフェニル）−（１−メチルスルフイニル−１−
シクロプロピル”）−（１，２，４−）リアゾル−１−
イル−メチル）−メタノールを含有する上記２゜３．４
又は５の抗菌性組成物。

７、殺菌・殺カビ有効量のニッコマイシン及びアゾール
抗真菌剤を１：ｌ〜３０：ｌ、好ましくは３：１−１０
：１の比で含有する上記２〜６のいずれかの抗真菌性組
成物。

８、菌・カビ類に感染した人間又は動物の治療的処置法
に用いるための、抗真菌活性の且つ随時経口的に適用し
うるアゾールと組合せたニッコマイシン。

９、抗真菌活性の製薬学的組成物の製造のための抗真菌
活性の且つ随時経口的に適用しうるアゾールと組合せた
ニッコマイシンの使用。

１０、殺菌・殺カビ有効量のニッコマイシン及びアゾー
ルの組合せ物を、製薬学的組成物の製造に有効な担体又
は他の助剤と混合することからなり、該ニッコマイシン
とアゾールが好ましくは１：ｌ〜３０：１の比で存在す
る抗真菌性活性の製薬学的組成物の製造法。

１１、人間及び人間以外の動物に、治療学的有効量のニ
ッコマイシン及びアゾール抗真菌剤を投与することから
なる菌・カビ類に感染した人間又は人間以外の動物の処
置法。

１２、人間又は人間以外の動物に、ニッコマイシン及び
アゾール抗真菌剤を１日当り１〜１０００＋Ｊ／に＆、
好ましくは１０−１００ｍ、？／ｋｊ？投与することか
らなる上記１１の方法。

１３、ニッコマイシン及びアゾール抗真菌剤を１＝１〜
３０：ｌの比で投与することからなる上記１１の方法。

１４、ニッコマイシン及びアゾール抗真菌剤を経口投与
することからなる上記１１〜１２のいずれかの方法。

１５、ニッコマイシンをニッコマイシンＸ１Ｘ１．２，
２．、Ｚ、、ＢＳＢ、、Ｃ及びｃ、からなる群より選択
し且つアゾールをケトコアゾール、イトラコナゾール、
フルコアゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、ビ
フオナゾール、１−（４−クロルフェニル）−２−メチ
ル−２−メトキシミノ−メチル−１−（１，２，４−１
−リアゾル−１−イル−メチル）−１−プロパノール、
■−（４−クロルフェニル）−，３，３−ジメチル−２
−（１，２，４−トリアゾル−１−イル−メチル）−２
ニブタノール及び４−（フルオルフェニル（１−メチル
スルフイニル−１−シクロプロピル）−（１，２．４−
１−リアゾル−１−イル−メチル）−メタノールからな
る群より選択する上記１１〜１４のいずれかの方法。

１６、ニッコマイシンをニッコマイシンＺ及びニッコマ
イシンＸから選択し且つアゾールをケトコアゾール、イ
トラコナゾール、フルコアゾール、クロトリマゾール、
ミコナゾール、ビフオナゾール、１−（４−クロルフェ
ニル）−２−メチル−２−メトキシミノ−メチル−１−
（１．２．４−トリアゾル−ｌ−イル−メチル）−１−
プロパノール、■−（４−クロルフェニル）−３．３−
ジメチル−２−（１．２．４−１−リアゾル−１−イル
−メチル）−２−ブタノール及び４−（フルオルフェニ
ル’）−　（１−メチルスルフイニル−１−シクロプロ
ピル）−（１，２，４−トリアゾル−１−イル−メチル
）−メタノールからなる群より選択する上記１１−１４
のいずれかの方法。

【図面の簡単な説明】

第１〜１１図は抗菌的に有効なニッコマイシン／アゾー
ル組成物に対する相乗作用の検討結果を示すグラフであ
る。 第１図は減少した感染投与量を用いるネズミ・カンジダ
症の動物モデルにおける種々の抗真菌剤の対比試験を示
し、 第２図は鵞口癒カンジダの感染後１４日間の処置を示し
、そして 第３図〜第１１図はニッコマイシン−アゾールに対する
相乗作用の検討を示す。 特許出願人　バイエル・アクチェンゲゼルシャフト ＝ツコマイシン　　　ｔ　（ＩＴＭン ；・リコマイシン　　Ｘ（ｒｒ？−１ンＦＩＧ、ＬＦ ＦＩＧ、テ ≦ツコマイシン　　２（州） ＳＹＮＥＲＧＹ　’５ＴＵＤＹ　　ＦＯＲＮＩＫＫＯＭ
Ｙ口ＩＮ−臼ＺＯＬＥＦＩ６．６ ＦＩＧ、７ ニックマイ５ン　２（餡ン ＦＩＧ、８ ＦＩＧ、９ ≦・リコマイシン　　２（ｎｆ４ン ；・１コマイシン　　２（餡ン ＦＩＧ、１０　　　’ メーＩコマイシシ　　×　（…纂） ＦＩＧ、１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、殺菌・殺カビ有効量のニツコマイシンを含有するこ
   とを特徴とする経口的又は非経口的に施用しうる抗真菌
   剤。 ２、殺菌・殺カビ有効量のニツコマイシン及びアゾール
   系抗真菌剤を含有することを特徴とする抗真菌性組成物
   。 ３、ニツコマイシンＺ、Ｚｔ、Ｚ＿Ｈ、Ｘ、Ｘｔ、Ｂ、
   Ｂｘ、Ｃ及びＣｘからなる群より選択されるニツコマイ
   シンの殺菌・殺カビ有効量及び抗真菌活性の且つ随時経
   口的に適用しうるアゾールを含有する特許請求の範囲第
   ２項記載の抗真菌性組成物。 ４、ケトコアゾール、イトラコナゾール、フルコアゾー
   ル、クロトリマゾール、ミコナゾール、ビフオナゾール
   、１−（４−クロルフェニル）−２−メチル−２−メト
   キシミノ−メチル−１−（１，２，４−トリアゾル−１
   −イル−メチル）−１−プロパノール、１−（４−クロ
   ルフェニル）−３，３−ジメチル−２−（１，２，４−
   トリアゾル−１−イル−メチル）−２−ブタノール及び
   ４−（フルオルフェニル）−（１−メチルスルフイニル
   −１−シクロプロピル）−（１，２，４−トリアゾル−
   １−イル−メチル）−メタノールからなる群より選択さ
   れるアゾールを含有する特許請求の範囲第２又は３項記
   載の抗真菌性組成物。