JPH07215951A - 抗真菌作用を有する新規なトリアゾール誘導体 - Google Patents

抗真菌作用を有する新規なトリアゾール誘導体

Info

Publication number
JPH07215951A
JPH07215951A JP6033192A JP3319294A JPH07215951A JP H07215951 A JPH07215951 A JP H07215951A JP 6033192 A JP6033192 A JP 6033192A JP 3319294 A JP3319294 A JP 3319294A JP H07215951 A JPH07215951 A JP H07215951A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
methyl
compound
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP6033192A
Other languages
English (en)
Inventor
Hidenori Mochizuki
月 英 典 望
Akira Tomiguchi
口 明 冨
Kazuhiko Takiguchi
口 和 彦 滝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mochida Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP6033192A priority Critical patent/JPH07215951A/ja
Priority to AU11483/95A priority patent/AU1148395A/en
Priority to EP95101379A priority patent/EP0670315A1/en
Priority to CA002141782A priority patent/CA2141782A1/en
Publication of JPH07215951A publication Critical patent/JPH07215951A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/42—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】下記式（Ｉ）（式中、Ａｒは１ないし２個のハ
ロゲン原子で置換されたフェニル基を表し、Ｒ1 および
Ｒ2 は結合する炭素原子と一緒になって形成されるシク
ロプロピリデン基などを表し、Ｒ3 は炭素原子数１ない
し４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基を表し、Ｒ
4 は置換されていてもよい炭素原子数１ないし４の直鎖
または分枝鎖のアルキル基などを表す。波線はＥ型また
はＺ型の結合を表す。）で表される新規トリアゾール誘
導体またはその塩などに関する。 【効果】本発明のトリアゾール誘導体は、インビトロ実
験、およびアスペルギルス感染マウスなどの実験動物モ
デルを用いたインビボ実験においても顕著な治療効果を
示し、安全性も高い。従って、これらのトリアゾール誘
導体は、種々の表在性皮膚真菌症、深在性皮膚真菌症、
深在性真菌症（内臓真菌症）の治療薬として極めて有用
である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規トリアゾール誘導
体またはその塩、該誘導体の製造法、該誘導体を有効成
分とする抗真菌剤ならびに該誘導体の合成中間体として
有用な化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】真菌症はカビや酵母の感染によって生じ
る疾患であり、年々増加の傾向にある。特に、深在性真
菌症に関しては、免疫不全状態において感染が起こりや
すいため、末期癌患者、エイズ患者の増加に伴って、そ
の患者数はますます増加の一途をたどっている。また、
臓器移植の際に用いられる免疫抑制剤によっても、免疫
不全状態が惹起されるため、外科領域においても真菌症
が問題化している。種々の深在性真菌症の治療薬として
は、現在アムホテリシンＢ、フルシトシンおよびアゾー
ル系抗真菌剤、例えば、ミコナゾール、フルコナゾール
およびイトラコナゾールなどが上市され、真菌症の治療
薬として有用であると報告されている。
【０００３】しかし、これらの既存の治療薬は、臨床使
用上、以下のような様々な問題を有している。
【０００４】例えば、アムホテリシンＢは経口投与では
吸収されず、しかもかなり強い毒性を持っている。フル
シトシンは毒性は強くないが抗真菌作用が弱く、十分な
効果を得るためには大量の投与が必要となる。また、耐
性菌が生じやすいことも問題となっている。一方、現在
上市されているアゾール系抗真菌剤にも、種々の問題が
ある。例えば、体内動態、毒性、溶解性および抗真菌活
性スペクトルおよび活性の強度の観点から、いまだ医薬
品として十分なものとは言えない。特に、アスペルギル
ス属に対する効果については、甚だ不十分である。ま
た、末期癌、エイズ、臓器移植等に共通する深刻な問題
として免疫不全状態においては、抗真菌作用が減弱する
という報告がある。最近上市されたイトラコナゾール
は、日本での臨床試験において、アスペルギルス属に対
して有効であると報告されたが、免疫不全状態のカンジ
ダ症や、骨髄移植患者のアスペルギルス症に対しては無
効であるとの報告もある。
【０００５】アスペルギルスを含めて多くの菌に有効性
を示すもの、また免疫不全状態における真菌感染症の治
療において十分な有効性を示す抗真菌剤が存在しないこ
とは、上記のような状況から社会的に大きな問題となっ
ている。また、剤形、吸収性等の観点からみても、既存
の治療薬は、医薬品としていまだ十分なものとは言えな
い。
【０００６】アゾール系抗真菌剤については、上記のよ
うな問題点を解決すべく、種々の誘導体が合成されてい
る。その一分野として、近年、分子内にアルドオキシム
基（アルデヒドから生ずるオキシム基）を有するトリア
ゾール系抗真菌剤の研究が行われており、以下のような
ものが知られている。
【０００７】特開昭６１−９１１７５号公報には、アル
ドオキシム基を有するトリアゾール誘導体がカンジダ感
染マウスの治療において有効であるとの開示があるが、
アスペルギルス属の感染症の治療に対する有効性およ
び、免疫不全状態における真菌感染症の治療に有効であ
るとの記載はない。
【０００８】特開平２−９８６４号公報にも、アルドオ
キシム基を有するトリアゾール誘導体がカンジダ感染マ
ウスの治療において有効であるとの開示があるが、アス
ペルギルス属による感染症の治療に対する有効性およ
び、免疫不全状態における真菌症の治療に有効であると
の記載はない。
【０００９】特開平１−５０８６９号公報にも、抗真菌
活性を有するアルドオキシム基を有するトリアゾール誘
導体についての記載がある。該特許で開示されているの
は、小麦およびイネなどの植物に感染する真菌に対する
抗真菌活性のみであり、動物に感染する真菌に対する抗
真菌活性についての開示はない。
【００１０】特開平１−１５１５６４号公報にも、抗真
菌活性を有するニトリル誘導体の合成原料としてのアル
ドオキシム基を有するトリアゾール誘導体の記載がある
が、アルドオキシム基を有するトリアゾール誘導体その
ものの抗真菌活性の開示はない。
【００１１】特開昭６１−９１１７５号公報の実施例３
７の化合物は、当該先行技術の中で、医薬品としての開
発段階が最も進んだ化合物であり、下記式（Ｐ）で表さ
れるＢａｙ Ｒ ３７８３［（±）−３−（４−クロロ
フェニル）−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタノール−
オキシム Ｏ−メチルエーテル］
【００１２】
【化１０】 として報告されている。この化合物は、抗アスペルギル
ス属活性を有することが、アンチマイクロバイアル・エ
ージェンツ・アンド・ケモセラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ
ｐｙ） ３４巻、４４８頁、（１９９０年）に報告され
ている。Ｂａｙ Ｒ ３７８３のアスペルギルス属に対
する有効性は、イトラコナゾールと同等程度であり、免
疫不全状態におけるカンジダ属による感染症に対する有
効性は記載されていない。また、Ｂａｙ Ｒ ３７８３
は、副作用として肝毒性があることが報告されており、
このため開発が断念されたと報告されている。この副作
用は、アルドオキシムの代謝物であるニトリル誘導体に
起因するものと考えられている。
【００１３】Ｂａｙ Ｒ ３７８３をはじめとする上記
の先行技術は、すべてアルドオキシム誘導体であり、Ｂ
ａｙ Ｒ ３７８３と同様の代謝物が産生されると予想
されるため、副作用としての肝毒性が懸念される。
【００１４】一方、分子内にケトオキシム基（ケトンか
ら生ずるオキシム基）を有する類似化合物に関する先行
技術は存在しない。
【００１５】このような現状から、幅広い抗真菌活性、
特に、アスペルギルス属による感染症の治療に対する効
果を有し、免疫不全状態における真菌症に対しても効果
を示し、なおかつ安全性の高い抗真菌剤が望まれている
が、これらを満足する化合物は得られていないのが現状
である。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前述
のような従来技術における問題点の少なくとも１つを解
決し、すなわち、幅広い抗真菌活性を有し、アスペルギ
ルス感染症をはじめとする従来薬の効果が十分といえな
い病態に有効であり、末期癌、エイズ、臓器移植時の免
疫抑制剤の使用などに伴う免疫不全状態における真菌症
の治療に際し高い有効性を示し、注射剤としても使用で
きる良好な溶解性を示し、安全性が極めて高い等の課題
の少なくとも１つを解決する新規抗真菌剤を提供するこ
とである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の事
情に鑑みて鋭意研究を重ねてきたところ、特定のトリア
ゾール誘導体が、優れた抗真菌活性、特に、アスペルギ
ルス属に対する強い抗真菌活性を示し、免疫不全状態に
おけるすぐれた抗真菌活性を示す等の少なくとも１つの
特徴を示すことを見いだし本発明を完成した。
【００１８】本発明の第一の態様は、下記式（Ｉ）
【００１９】
【化１１】 （式中、Ａｒは１ないし２個のハロゲン原子で置換され
たフェニル基を表し、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれメチル
基を表すか、または、Ｒ1 とＲ2 とが結合する炭素原子
と一緒になって形成されるシクロプロピリデン基を表
し、Ｒ3 は炭素原子数１ないし４の直鎖、分枝鎖または
環状のアルキル基を表し、Ｒ4 は水素原子、ジメトキシ
メチル基、ジメトキシエチル基、または、以下の群から
選ばれる１つの置換基で置換されていてもよい炭素原子
数１ないし４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す；
該置換基は、１ないし２個のメチル基で置換されていて
もよい窒素原子１、２または３個を含有する５または６
員環である単環複素環基、メチルチオ基、メトキシ基、
エトキシ基、メトキシエトキシ基、シアノ基、ハロゲン
原子、エチニル基またはエポキシ基を表す。波線はＥ型
またはＺ型の結合を表す。）で表される新規トリアゾー
ル誘導体またはその塩である。
【００２０】上記式（Ｉ）の化合物において好ましい置
換基の組合せを以下に示すが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。なお、それぞれの置換基の好ましい
態様については、別項で詳述する。
【００２１】Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の組合せとし
ては、Ａｒは、２，４−ジフルオロフェニル基が好まし
く、Ｒ1 およびＲ2 は、Ｒ1 とＲ2 とが結合する炭素原
子と一緒になってシクロプロピリデン基を形成している
ことが好ましく、Ｒ3 は、ｎ−プロピル基またはイソプ
ロピル基が好ましい。
【００２２】この組合せに加え、さらに、Ｒ4 が、メチ
ル基、メトキシメチル基または１Ｈ−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）メチル基であるものが好まし
い。
【００２３】波線の結合は、Ｅ型であるものが好まし
い。
【００２４】また、本発明の第二の態様は、該誘導体の
製法（製法Ａ〜Ｃ）である。
【００２５】（製法Ａ） 下記式（ＩＩ）
【００２６】
【化１２】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および波線は上記式
（Ｉ）と同一の意味を表す。）で表されるオキシム誘導
体に塩基存在下に、下記式（ＩＩＩ） Ｒ4'−Ｘ （ＩＩＩ） （式中Ｒ4'はジメトキシメチル基、ジメトキシエチル
基、または、以下の群から選ばれる１つの置換基で置換
されていてもよい炭素原子数１ないし４の直鎖または分
枝鎖のアルキル基を表す；置換基は、１ないし２個のメ
チル基で置換されていてもよい窒素原子１、２または３
個を含有する５または６員環である単環複素環基、メチ
ルチオ基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエトキシ
基、シアノ基、ハロゲン原子、エチニル基またはエポキ
シ基を表し、Ｘは脱離基を表す。）で表される化合物と
反応させることを特徴とする下記式（Ｉａ）
【００２７】
【化１３】 （式中Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および波線は上記式
（Ｉ）と同一の意味を表し、Ｒ4'は上記式（ＩＩＩ）と
同一の意味を表す。）の化合物またはその塩の製法。
【００２８】（製法Ｂ） 下記式（ＩＶ）
【００２９】
【化１４】 （式中Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および波線は上記
式（Ｉ）と同一の意味を表す。）で表されるオキシラン
誘導体を、塩基存在下に、下記式（Ｖ）
【００３０】
【化１５】 （式中、Ｙは水素原子またはトリアルキルシリル基を表
す。）で表されるトリアゾール誘導体と反応させ、必要
に応じて加水分解することを特徴とする上記式（Ｉ）で
表される化合物またはその塩の製法。
【００３１】（製法Ｃ） 下記式（ＶＩ）
【００３２】
【化１６】 （式中Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は上記式（Ｉ）と同
一の意味を表す。）で表されるケトン誘導体に、下記式
（ＶＩＩ） Ｒ4 −ＯＮＨ2 （ＶＩＩ） （式中Ｒ4 は上記式（Ｉ）と同一の意味を表す。）で表
されるヒドロキシルアミン誘導体を反応させることを特
徴とする上記式（Ｉ）の化合物またはその塩の製法。
【００３３】また、本発明の第三の態様は、上記式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩の少なくとも１つ
を有効成分として含有する新規抗真菌剤である。
【００３４】Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の組合せとし
ては、Ａｒは、２，４−ジフルオロフェニル基が好まし
く、Ｒ1 およびＲ2 は、Ｒ1 とＲ2 とが結合する炭素原
子と一緒になってシクロプロピリデン基を形成している
ことが好ましく、Ｒ3 は、ｎ−プロピル基またはイソプ
ロピル基が好ましい。
【００３５】この組合せに加え、さらに、Ｒ4 が、メチ
ル基、メトキシメチル基または１Ｈ−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）メチル基であるものが好まし
い。本発明は、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基で
あることを特徴とする。さらに、Ｒ4 がメチル基、メト
キシメチル基または１Ｈ−（１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチル基であることを特徴とする。
【００３６】さらに、本発明の第四の態様は、上記式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩を合成するために
有用な下記式（ＩＶ）
【００３７】
【化１７】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および波線は上
記式（Ｉ）と同一の意味を表す。）で表される化合物ま
たはその塩、および、下記式（ＶＩＩＩ）
【００３８】
【化１８】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および波線は上
記式（Ｉ）と同一の意味を表す。）で表される化合物ま
たはその塩である。
【００３９】本発明の上記式（Ｉ）に代表される、式中
に波線を有する式において、アルコキシイミノ基または
ヒドロキシイミノ基におけるＮ−Ｏ結合に関し、各々Ｚ
型異性体（シン（ｓｙｎ）型異性体）またはＥ型異性体
（アンチ（ａｎｔｉ）型異性体）あるいはそれらの混合
物が存在しうるのであるが、本発明は、いずれの異性体
および混合物をも権利範囲に含むものである。
【００４０】また、本発明の上記式（Ｉ）における三級
アルコールの炭素は不斉炭素原子であるため、本発明の
上記式（Ｉ）において、立体配置が（Ｒ）の光学異性
体、（Ｓ）の光学異性体、ラセミ体またはそれらの混合
物が存在する。また、Ｒ3 やＲ4 の置換基においても、
場合によっては不斉炭素原子が存在することがあり、各
々の場合に、光学異性体、ラセミ体またはそれらの混合
物が存在する。例えば、上記式（Ｉ）で、Ｒ3 またはＲ
4 に、不斉炭素原子が存在する場合には、分子内に複数
個の不斉炭素原子が存在することになる。このような場
合には、鏡像異性体とジアステレオ異性体が存在し、光
学活性を有する場合と、光学活性を有しない場合があ
る。本発明は、これらすべての異性体およびそれらの混
合物も権利範囲に含むものである。
【００４１】さらに、上記式（Ｉ）以外にも、上記式
（Ｉａ）、上記式（ＩＩ）で表される化合物など、ま
た、上記式（Ｉ）で表される化合物を合成するために有
用な化合物、例えば、上記式（ＩＶ）、上記式（ＶＩ）
で表される化合物などにも不斉炭素原子が存在し、立体
配置が（Ｒ）の光学異性体、（Ｓ）の光学異性体、ラセ
ミ体またはそれらの混合物が存在する。本発明は、いず
れの異性体およびそれらの混合物も権利範囲に含むもの
である。
【００４２】本発明化合物の比旋光度は、マイナスまた
はプラスを示すか、あるいは分子内または分子間で相殺
されて比旋光度が０となる場合がある。
【００４３】ここで、本発明の化合物における置換基の
態様について詳述する。Ａｒは、１ないし２個のハロゲ
ン原子で置換されたフェニル基を表す。Ａｒが１個のハ
ロゲン原子で置換されたフェニル基の場合には、４−ク
ロロフェニル基であることが好ましい。Ａｒが２個のハ
ロゲン原子で置換されたフェニル基の場合には、ハロゲ
ン原子は、塩素原子またはフッ素原子が好ましく、フッ
素原子がより好ましい。ハロゲン原子の置換位置として
は、２位および４位が好ましい。Ａｒの好ましい具体例
としては、例えば、２，４−ジクロロフェニル基、２，
４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロ
フェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基など
が挙げられる。とりわけ、２，４−ジフルオロフェニル
基であることが好ましい。
【００４４】置換基Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれメチル
基を表すか、Ｒ1 とＲ2 とが結合する炭素原子と一緒に
なってシクロプロピリデン基を表す。
【００４５】置換基Ｒ3 は、炭素原子数１ないし４の直
鎖、分枝鎖または環状のアルキル基である。すなわちメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル置換シクロ
プロピル基、シクロプロピルメチル基またはシクロブチ
ル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、イソ
ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることがで
き、さらに好ましくは、ｎ−プロピル基またはイソプロ
ピル基を挙げることができる。
【００４６】置換基Ｒ4 は、水素原子、ジメトキシメチ
ル基、ジメトキシエチル基、または、以下の群から選ば
れる１つの置換基で置換されていてもよい炭素原子数１
ないし４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。この
ようなアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙
げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基またはｎ−ブチル基が挙げられ、
とりわけ、メチル基が好ましい。
【００４７】Ｒ4 のアルキル基の置換基は、１ないし２
個のメチル基で置換されていてもよい窒素原子１、２ま
たは３個を含有する５または６員環である単環複素環
基、メチルチオ基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシ
エトキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、エチニル基また
はエポキシ基を表す。該単環複素環基としては、好まし
くは、２ないし３個の窒素原子を含有する５員環である
単環複素環基、または１ないし２個の窒素原子を有する
６員環である単環複素環基が挙げられる。前者は、例え
ば、イミダゾリル基またはトリアゾリル基などが挙げら
れ、とりわけトリアゾリル基が好ましい。後者は、例え
ばピリジル基またはピペラジニル基などが挙げられる。
【００４８】具体的にＲ4 として、好ましくは、水素原
子、ジメトキシメチル基、ジメトキシエチル基、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、トリア
ゾリルメチル基、メチル置換トリアゾリルメチル基、ト
リアゾリルエチル基、メチル置換トリアゾリルエチル
基、ピリジルメチル基、メチルチオメチル基、メトキシ
メチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、メ
トキシエトキシメチル基、シアノメチル基、ブロモエチ
ル基、プロピニル基を表し、とりわけメチル基、メトキ
シメチル基またはトリアゾリルメチル基が好ましい。ト
リアゾリルメチル基については、１Ｈ−（１，２，４−
トリアゾール−１−イル）メチル基がより好ましい。
【００４９】置換基Ｒ3 と置換基Ｒ4 の組合せとして、
Ｒ3 がｎ−プロピル基またはイソプロピル基の場合に
は、Ｒ4 はメチル基、メトキシメチル基またはトリアゾ
リルメチル基が望ましい。Ｘは、ハロゲン原子、トシル
オキシ基、メシルオキシ基等の脱離基を表わす。Ｙは水
素原子またはトリアルキルシリル基を表す。波線は、Ｅ
型であるものが好ましい。
【００５０】上述した好ましい置換基の態様は、とりわ
け上記の式（Ｉ）、式（ＩＶ）および式（ＶＩＩＩ）の
化合物において適用される。
【００５１】上記のうち、式（Ｉ）の化合物について
は、Ｒ4 がメチル基またはメトキシメチル基の場合に
は、メタノール溶液を２７℃でナトリウムＤ線を用いて
測定した比旋光度が（−）を示す光学異性体がより好ま
しい。
【００５２】これらの置換基の組合せは、以下に示すも
のが最も好ましい。Ａｒが４−クロロフェニル基の場合
には、Ｒ1 およびＲ2 は、Ｒ1 とＲ2 とが結合する炭素
原子と一緒になってシクロプロピリデン基を形成してい
ることが好ましく、Ｒ3 は、ｎ−プロピル基またはイソ
プロピル基が好ましい。Ｒ4 は、メチル基、メトキシメ
チル基または１Ｈ−（１，２，４−トリアゾール−１−
イル）メチル基が好ましい。波線は、Ｅ型であるものが
好ましい。
【００５３】Ａｒが４−クロロフェニル基である式
（Ｉ）の化合物として好ましいものは、具体的には、
（±）−（Ｅ）−１−［１−［１−（４−クロロフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）エチル］シクロプロピル］−１−
ブタノン Ｏ−メチルオキシム、（±）−（Ｅ）−１−
［１−［１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ
−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
エチル］シクロプロピル］−１−ブタノン Ｏ−（メト
キシメチル）オキシム、（±）−（Ｅ）−１−［１−
［１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチ
ル］シクロプロピル］−２−メチル−１−プロパノン
Ｏ−メチルオキシム、または、（±）−（Ｅ）−１−
［１−［１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ
−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
エチル］シクロプロピル］−２−メチル−１−プロパノ
ン Ｏ−（メトキシメチル）オキシムであることが好ま
しい。
【００５４】Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基の場
合には、Ｒ1 およびＲ2 は、Ｒ1 とＲ2 とが結合する炭
素原子と一緒になってシクロプロピリデン基を形成して
いることが好ましく、Ｒ3 は、ｎ−プロピル基またはイ
ソプロピル基が好ましい。Ｒ4 は、メチル基、メトキシ
メチル基または１Ｈ−（１，２，４−トリアゾール−１
−イル）メチル基が好ましい。波線は、Ｅ型であるもの
が好ましい。
【００５５】Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基であ
る式（Ｉ）の化合物として好ましいものは、具体的に
は、（±）−（Ｅ）−１−［１−［１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］シクロプロ
ピル］−１−ブタノン Ｏ−メチルオキシム、（±）−
（Ｅ）−１−［１−［１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）エチル］シクロプロピル］−１−
ブタノン Ｏ−（メトキシメチル）オキシム、（±）−
（Ｅ）−１−［１−［１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）エチル］シクロプロピル］−１−
ブタノン Ｏ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）メチルオキシム、（±）−（Ｅ）−１−［１−
［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキ
シ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）エチル］シクロプロピル］−２−メチル−１−プロ
パノン Ｏ−メチルオキシム、（−）−（Ｅ）−１−
［１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒ
ドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）エチル］シクロプロピル］−２−メチル−１−
プロパノン Ｏ−メチルオキシム、（±）−（Ｅ）−１
−［１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）エチル］シクロプロピル］−２−メチル−１
−プロパノン Ｏ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシム、（±）−（Ｅ）−１−
［１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒ
ドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）エチル］シクロプロピル］−２−メチル−１−
プロパノン Ｏ−（メトキシメチル）オキシム、また
は、（−）−（Ｅ）−１−［１−［１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］シクロプロ
ピル］−２−メチル−１−プロパノン Ｏ−（メトキシ
メチル）オキシムが好ましく、とりわけ、（−）−
（Ｅ）−１−［１−［１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）エチル］シクロプロピル］−２−
メチル−１−プロパノン Ｏ−メチルオキシム、また
は、（−）−（Ｅ）−１−［１−［１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］シクロプロ
ピル］−２−メチル−１−プロパノン Ｏ−メトキシメ
チルオキシムが好ましい。本発明の上記式（Ｉ）で表さ
れるトリアゾール誘導体は、下記の反応スキーム１〜７
に示した製造ルートに従って製造することができる。詳
細な製造工程は以下に述べるが、本発明は記載した方法
に限定されるものではなく、これらの方法に準じて製造
することができる。
【００５６】なお、本発明が、光学異性体およびそれら
の混合物も権利範囲に含むことは先に述べたが、それぞ
れの光学異性体は、当業界内において通常用いられる分
離方法、単離方法などを用いることにより得ることがで
きる。例えば、「不斉合成と光学分割の進歩」（大塚、
向山共編、１９８２年、化学増刊９７、化学同人出
版）、「高選択的反応」（野崎、向山、野依共編、１９
８１年、化学増刊９１、化学同人出版）等のテキストを
参照し、カラムクロマトグラフィーによる光学分割法
や、不斉合成法等を用いることにより、目的とする異性
体のみを選択的に得ることが出来る。得られた光学異性
体の抗真菌作用を測定することは当業界内においては一
般的に行われることであり、その方法についても、当業
界内で一般的に用いられる方法による。
【００５７】
【化１９】
【００５８】
【化２０】
【００５９】
【化２１】
【００６０】
【化２２】
【００６１】
【化２３】
【００６２】
【化２４】
【００６３】
【化２５】 上記の反応スキーム１ないし７および以下の各式におい
ては特に断わりが無い限り、Ａｒは１ないし２個のハロ
ゲン原子で置換されたフェニル基を表し、Ｒ1およびＲ
2 はそれぞれメチル基を表すか、または、Ｒ1 とＲ2 と
が結合する炭素原子と一緒になって形成されるシクロプ
ロピリデン基を表し、Ｒ3 は炭素原子数１ないし４の直
鎖、分枝鎖または環状のアルキル基を表し、Ｒ4 は水素
原子、ジメトキシメチル基、ジメトキシエチル基、また
は、以下の群から選ばれる１つの置換基で置換されてい
てもよい炭素原子数１ないし４の直鎖または分枝鎖のア
ルキル基を表す；該置換基は、１ないし２個のメチル基
で置換されていてもよい窒素原子１、２または３個を含
有する５または６員環である単環複素環基、メチルチオ
基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエトキシ基、シ
アノ基、ハロゲン原子、エチニル基またはエポキシ基を
表す。Ｒ4'は、ジメトキシメチル基、ジメトキシエチル
基、または、以下の群から選ばれる１つの置換基で置換
されていてもよい炭素原子数１ないし４の直鎖または分
枝鎖のアルキル基を表す；該置換基は、１ないし２個の
メチル基で置換されていてもよい窒素原子１、２または
３個を含有する５または６員環である単環複素環基、メ
チルチオ基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエトキ
シ基、シアノ基、ハロゲン原子、エチニル基またはエポ
キシ基を表す。Ｒ6 は、トリアルキルシリル基またはト
リアルキルスタニル基を表す。Ｒ7 およびＲ8 は、それ
ぞれ水素原子、炭素原子数１ないし３の直鎖または分枝
鎖のアルキル基を表す。Ｒ7'およびＲ8'は、それぞれ炭
素原子数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルキル基を
表す。Ｒ9 は、メチル基、エチル基またはフェニル基を
表す。Ｒ10は、メチル基またはエチル基を表す。Ｒ’は
ケトンの保護基を表す。具体的には、例えば、それぞれ
がメチル基、エチル基などを表すか、２つのＲ’が一緒
になってメチレン基などを表す。Ｐは、テトラヒドロピ
ラニル（ＴＨＰ）基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メ
トキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基などの水酸基の保護
基を表す。Ｘは、ハロゲン原子、トシルオキシ基、メシ
ルオキシ基等の脱離基を表す。Ｙは、水素原子またはト
リアルキルシリル基を表す。Ｚは、ハロゲン原子を表
す。波線はＥ型またはＺ型の結合を表す。
【００６４】特定の置換基、例えば水酸基、ケトンなど
の保護および脱保護は、既存の方法、例えば、「プロテ
クティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ
ス」（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．グリ
ーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）等著、１９９１年、ワイ
リー カンパニー（Ｗｉｌｅｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）出
版）の第２ないし４章に記載されている方法に準じて行
うことができる。
【００６５】各反応工程について説明すると次の通りで
ある。 ［反応スキ−ム１］ （式（Ｉ）の化合物の製造方法）
【００６６】（製法Ａ）
【化２６】
【００６７】（製法Ｂ）
【化２７】
【００６８】（製法Ｃ）
【化２８】
【００６９】式（Ｉ）
【化２９】
【００７０】（式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 お
よび波線は前記と同一の意味を表す。）に包含され後述
する製法によって得られる先述の式（ＩＩ）
【００７１】
【化３０】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および波線は先述の式
（Ｉ）と同一の意味を表す。）のオキシム誘導体を、芳
香族炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロ
ロエタン等の不活性な含ハロゲン有機溶媒；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
系溶媒；あるいは、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルイミダゾリドンなどのアミド系溶
媒；あるいはジメチルスルホキシド等のスルホキシド系
溶媒中またはこれらの混合溶媒中で；ナトリウムアミ
ド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類；水素
化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素
化物；カリウムｔ−ブチラート、ナトリウムメチラート
などのアルカリ金属アルコラート；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどの水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウムなどの炭酸塩；または水酸化テトラブチルアン
モニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムなど
の水酸化四級アンモニウム塩等の塩基の存在下−７０℃
から溶媒の沸点までの温度で、好ましくは−２０〜１３
０℃で、式（ＩＩＩ） Ｒ4'−Ｘ （ＩＩＩ） （式中Ｒ4'は先述の式（ＩＩＩ）と同一の意味を表
す。）で表される化合物と反応させることにより得られ
る。また、二相系の反応、例えば、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムの固体粉末、または水溶液と固体粉
末の場合はアルカリ金属水酸化物が溶解しない有機溶
媒、例えば、芳香族炭化水素系溶媒、含ハロゲン有機溶
媒、エーテル系溶媒またはアミド系溶媒などの不活性溶
媒、水溶液の場合は水と分離する芳香族炭化水素系溶
媒、含ハロゲン有機溶媒またはエーテル系溶媒などの不
活性溶媒中またはこれらの混合溶媒中で、先述の式（Ｉ
Ｉ）の化合物に対し、触媒量ないし等量の硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム
または塩化ベンジルトリメチルアンモニウムなどの相間
移動触媒の存在下、先述の式（ＩＩＩ）の化合物と反応
させることにより式（Ｉａ）
【００７２】
【化３１】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および波線は式（Ｉ）
と同一の意味を表し、Ｒ4'は上記式（ＩＩＩ）と同一の
意味を表す。）で表される化合物を得ることができる
（製法Ａ）。
【００７３】なお、製法Ａの変法として、先述の式（Ｉ
Ｉ）のオキシム誘導体を、酸性条件下でオルトエステル
誘導体と反応させるか、酸性条件下でビニルエーテル誘
導体と反応させることによっても先述の式（Ｉａ）で表
される化合物を得ることができる。
【００７４】また、先述の式（Ｉａ）の化合物において
Ｒ4'中にアルキレン基を架橋基として有する場合には、
予め、ジハロゲノアルカンを先述の式（ＩＩ）の化合物
と反応させ、生成するハロゲノアルキルオキシム基に、
残余の基（例えば１ないし２個のメチル基で置換されて
いてもよい窒素原子１、２または３個を含有する５また
は６員環である単環複素環基など）を求核置換反応させ
て得ることもできる。
【００７５】後述する製法によって得られる下記式（Ｉ
Ｖ）
【００７６】
【化３２】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および波線は先
述の式（Ｉ）と同一の意味を表す。）で表されるβ−ケ
トオキシム誘導体を、不活性な芳香族炭化水素系溶媒；
エタノール、プロパノール、メトキシエタノールなどの
アルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒；ジエチルケトン、エチルメチルケト
ン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリ
ル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル、プロピオン酸エチ
ル等のエステル系溶媒；あるいはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒中またはこ
れらの混合溶媒中で；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ水酸化物；水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどのアルカリ金属水素化物；カリウムｔ−ブ
チラート、ナトリウムメチラートなどのアルカリ金属ア
ルコラート；あるいはトリエチルアミン、ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）などの
三級アミン塩基存在下、０℃から溶媒の沸点までの温度
で、好ましくは室温〜１５０℃で、下記式（Ｖ）
【００７７】
【化３３】 （式中、Ｙは水素原子またはトリアルキルシリル基を表
わす。）で表される化合物と反応させ、必要に応じて残
存するトリアルキルシリル基を既存の方法に準じて脱保
護することにより上記式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きる（製法Ｂ）。
【００７８】後述する製法によって得られる下記式（Ｖ
Ｉ）
【００７９】
【化３４】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は式（Ｉ）と同一
の意味を表す。）で表されるケトン誘導体を；メタノー
ル、エタノールなどのアルコール系溶媒；水；ピリジ
ン、２，６−ルチジンなどのピリジン系溶媒；あるいは
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミ
ド系溶媒中またはこれらの混合溶媒中；トリエチルアミ
ン、ピリジン、ＤＢＵなどの有機塩基；カリウムｔ−ブ
チラート、ナトリウムメチラートなどのアルカリ金属ア
ルコラート；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩；あるいは酢酸カリウム、酢酸ナトリ
ウムなどのアルカリ金属有機酸塩の存在下、−２０℃か
ら溶媒の沸点までの温度で、好ましくは室温〜１３０℃
で式（ＶＩＩ） Ｒ4 −ＯＮＨ2 （ＶＩＩ） （式中、Ｒ4 は先述の式（Ｉ）と同一の意味をを表
す。）と反応させ先述の式（Ｉ）で表される化合物を得
ることができる（製法Ｃ）。
【００８０】この製法Ｃで得られた先述の式（Ｉ）で表
される化合物において、Ｒ4 が水素の場合は上記式（Ｉ
Ｉ）の化合物の製法となる。また、先述の式（ＩＩ）の
化合物は、先述の式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ4 が保護基である場合は一般的な水酸基の脱保護の方
法に準じて脱保護することにより、先述の式（ＩＩ）で
表される化合物を得ることができる。
【００８１】（式（ＩＶ）の化合物の製造方法）中間体
としての上記式（ＩＶ）で表されるオキシラン誘導体は
下記式（ＶＩＩＩ）
【００８２】
【化３５】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および波線は先
述の式（Ｉ）と同一の意味を表す。）で表されるケトン
誘導体を、式（ＩＸ）
【００８３】
【化３６】 （式中、ｎは０または１の整数を表し、Ｚはハロゲン原
子を表す。）で表されるスルホニウム塩またはスルホキ
ソニウム塩をそれ自体公知の方法で、つまり、水素化ナ
トリウム、ナトリウムエチラートなどの塩基存在下、ジ
メチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどの溶媒中
で、−２０から１００℃で、好ましくは−１０から６０
℃の温度で反応させて得られる。尚、スルホニウム塩に
ついては、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）
１０９巻、３３５３頁、（１９８７年）中の化合物１
１の合成方法（３３５５頁）として記載された方法に準
じて、スルホキソニウム塩については、ジャーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ） １０９巻、１２６９頁、
（１９８７年）のスキームＩＩ（scheme II ）中の化合
物４の合成方法（１２７１頁）に記載された方法に準じ
て実施することができる。
【００８４】（式（ＶＩ）の化合物の製造方法） （製法Ｄ）
【化３７】
【００８５】（製法Ｅ）
【化３８】
【００８６】（製法Ｆ）
【化３９】
【００８７】先述の式（ＶＩ）で表されるケトン誘導体
は、下記式（ＸＩＩＩ）
【００８８】
【化４０】 （式中、Ａｒは先述の式（Ｉ）と同一の意味を表す。）
で表されるケトン誘導体と、それ自体既知の方法、例え
ば、特開昭５８−１３４０７９号公報に記載されている
アルドール反応に準じて、下記式（ＸＩＶ）
【００８９】
【化４１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表す。）で表されるケトン誘導体から得ること
ができる（製法Ｄ）。
【００９０】先述の式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と
下記式（ＸＶ）
【００９１】
【化４２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ6 はトリアルキルシリル基またはトリ
アルキルスタニル基を表す。）で表されるエノール誘導
体を、それ自体公知の反応、例えば、ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ） ９６巻、７５０３頁、（１９
７４年）の化合物９の合成方法（７５０４頁）として記
載されている方法、または、ケミストリー・レターズ
（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ） ８５１頁、
（１９８３年）の化合物３および化合物４の合成（８５
１頁）として記載されている方法に準じて実施すること
により得ることができる（製法Ｅ）。
【００９２】先述の式（Ｉ）で表されるオキシム誘導体
を加水分解により、好ましくは塩酸、硫酸などの鉱酸あ
るいはトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン
酸などの有機酸を触媒とするか等量もしくは等量以上の
大過剰を用いて有機溶媒中または有機溶媒と水の混合溶
媒中、−２０〜１５０℃で、好ましくは、０〜１００℃
で反応させることにより得ることができる（製法Ｆ）。
【００９３】［反応スキ−ム２］ （式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法） （製法Ｇ）
【化４３】
【００９４】（製法Ｈ）
【化４４】
【００９５】（製法Ｉ）
【化４５】
【００９６】（製法Ｊ）
【化４６】
【００９７】後述する方法により合成される下記式
（Ｘ）
【００９８】
【化４７】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および波線は先
述の式（Ｉ）と同一の意味を表す。）で表されるヒドロ
キシオキシム誘導体を、クロロクロム酸ピリジニウム
（ＰＣＣ）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）などの
クロム酸誘導体を用いる方法、例えば、シンセシス（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ） ５６７頁、（１９８１年）の化合
物４の合成方法に記載の方法、または、ジメチルスルホ
キシドおよび塩化オキザリルを用いる方法、例えば、シ
ンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） １６５頁、（１９８
１年）の総説の第２章；アクティベイティド・ジメチル
スルホキサイドリエージェンツ（Activated Dimethyl S
ulfoxide Reagents ）の項に記載されている方法に準じ
て実施することにより得ることができる（製法Ｇ）。
【００９９】後述する方法により得られる下記式（Ｘ
Ｉ）
【０１００】
【化４８】 （式中Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および波線は先述
の式（Ｉ）と同一の意味を表し、Ｒ’は一般的に用いら
れるケトンの保護基を表す。）で表されるオキシム誘導
体を、加水分解、好ましくは塩酸、硫酸のような鉱酸あ
るいはトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸などの有機酸を触媒とする
か、等量もしくは等量以上の大過剰を用いて、有機溶媒
中または有機溶媒と水の混合溶媒中、−２０から２００
℃で、好ましくは、０〜１００℃で反応させることによ
り得ることができる（製法Ｈ）。
【０１０１】それ自体上記式（ＶＩＩＩ）に含まれる下
記式（ＶＩＩＩ’）
【０１０２】
【化４９】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および波線は先述の式
（Ｉ）と同一の意味を表す。）で表されるオキシム誘導
体を先述の式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いて、製
法Ａと同様な方法を実施することにより下記式（ＶＩＩ
Ｉａ）
【０１０３】
【化５０】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および波線は式（Ｉ）
と同一の意味を表し、Ｒ4'は先述の式（Ｉａ）と同一の
意味を表す。）として得ることができる（製法Ｉ）。
【０１０４】下記式（ＸＩＩ）
【０１０５】
【化５１】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は先述の式（Ｉ）
と同一の意味を表す。）で表されるジケトン誘導体に、
先述の式（ＶＩＩ）で表される化合物を用いて、製法Ｃ
と同様な方法を実施することにより得ることができる
（製法Ｊ）。
【０１０６】［反応スキ−ム３および４］ （式（Ｘ）および式（ＸＩ）の化合物の製造方法）先述
の式（Ｘ）または式（ＸＩ）でそれぞれ表される化合物
は後述する方法で合成される下記式（ＸＶＩ）
【０１０７】
【化５２】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は先述の式（Ｉ）
と同一の意味を表す。）で表される化合物または、後述
する方法で合成される下記式（ＸＶＩＩ）
【０１０８】
【化５３】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は先述の式（Ｉ）
と同一の意味を表し、Ｒ’は先述の式（ＸＩ）と同一の
意味を表す。）で表される化合物を、先述の式（ＶＩ
Ｉ）で表される化合物を用いて製法Ｃと同様の方法を実
施することにより得るか、下記式（Ｘ’）
【０１０９】
【化５４】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および波線は先述の式
（Ｉ）と同一の意味を表す。）で表される化合物また
は、下記式（ＸＩ’）
【０１１０】
【化５５】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および波線は先述の式
（Ｉ）と同一の意味を表し、Ｒ’は先述の式（ＸＩ）と
同一の意味を表す。）で表される化合物を、先述の式
（ＩＩＩ）で表される化合物を用いて製法Ａと同様の方
法を実施することにより下記式（Ｘａ）
【０１１１】
【化５６】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および波線は先述の式
（Ｉ）と同一の意味を表し、Ｒ4'は先述の式（Ｉａ）と
同一の意味を表す。）または、下記式（ＸＩａ）
【０１１２】
【化５７】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および波線は先述の式
（Ｉ）と同一の意味を表し、Ｒ4'は先述の式（Ｉａ）と
同一の意味を表し、Ｒ’は先述の式（ＸＩ）と同一の意
味を表す。）として得ることができる。
【０１１３】（式（ＸＩＩ）の化合物の製造方法）先述
の式（ＸＩＩ）で表される化合物は、後述される方法で
合成される先述の式（ＸＶＩ）で表される化合物を製法
Ｇと同様な方法を実施することにより得られる。
【０１１４】［反応スキ−ム５および６］ （式（ＸＶ）の化合物の製造方法）先述の式（ＸＶ）で
表される化合物は例えば、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ） ４３巻、２０７５頁、（１９８７年）
の表１（２０７７頁）および表２（２０８８頁）中の化
合物の合成方法、あるいはシンセティック・コミュニケ
ーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａ
ｔｉｏｎｓ）、１８巻、１６７９頁、（１９８８年）の
表（１６８０頁）中の化合物の合成方法に記載された方
法を実施することにより得られる。
【０１１５】（式（ＸＶＩ）の製造方法）先述の式（Ｘ
ＶＩ）で表される化合物は後述される方法で合成される
下記式（ＸＶＩＩＩ）
【０１１６】
【化５８】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は先述の式（Ｉ）
と同一の意味を表し、Ｐは水酸基の保護基を表す。）で
表される化合物を、一般的な水酸基の脱保護の方法、例
えば、先述のプロテクティブ・グループス・イン・オー
ガニック・シンセシスを参照して、脱保護して得るか、
式（ＸＩＸ） Ａｒ−ＣＨＯ （ＸＩＸ） （式中、Ａｒは先述の式（Ｉ）と同一の意味を表す。）
で表される化合物と、先述の式（ＸＩＶ）または、先述
の式（ＸＶ）で表される化合物とを用いて製法Ｄまた
は、製法Ｅの方法を用いて得ることができる。
【０１１７】（式（ＸＶＩＩ）および式（ＸＶＩＩＩ）
の化合物の製造方法） 下記式（ＸＸ）
【０１１８】
【化５９】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ’は先述の式（ＸＩ）と同一の意味を
表し、Ｒ7 およびＲ8 は同一または異なって、水素原
子、炭素原子数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基を表し、Ｒ9 はメチル基、エチル基またはフェニル
基を表す。）もしくは、下記式（ＸＸａ）
【０１１９】
【化６０】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ’は先述の式（ＸＩ）と同一の意味を
表し、Ｒ7'およびＲ8'は同一または異なって、炭素原子
数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、
Ｒ9 はメチル基、エチル基またはフェニル基を表す。）
で表されるケトスルホキシド誘導体または、下記式（Ｘ
ＸＩＩ）
【０１２０】
【化６１】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は先述の式（Ｘ
Ｘ）と同一の意味を表し、Ｐは先述の式（ＸＶＩＩＩ）
と同一の意味を表す。）もしくは、下記式（ＸＸＩＩ
ａ）
【０１２１】
【化６２】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ’は先述の式（ＸＩ）と同一の意味を
表し、Ｒ7'、Ｒ8'およびＲ9 は先述の式（ＸＸａ）と同
一の意味を表す。）で表されるケトスルホキシド誘導体
を、既知の方法例えば、アルミニウムアマルガム、亜鉛
あるいは沃化サマリウムなどの金属またはその塩を用い
て、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ） １０
４巻、４１８０頁、（１９８２年）の化合物２の合成
（４１８１頁）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ） ５２巻、２３１７頁、（１９８７
年）の化合物１の合成（２３１８頁）、またはジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） ５
１巻、１１３５頁、（１９８６年）の表ＩＩのシクロヘ
キサノンの合成（１１３６頁）について記載されている
方法により得るか、先述の式（ＸＸＩ）
【０１２２】
【化６３】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は先述の式（Ｉ）
と同一の意味を表し、Ｒ’は先述の式（ＸＩ）と同一の
意味を表す。）で表される化合物あるいは、先述の式
（ＸＸＩＩＩ）
【０１２３】
【化６４】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は先述の式（Ｉ）
と同一の意味を表し、Ｐは先述の式（ＸＶＩＩＩ）と同
一の意味を表す。）で表される化合物を製法Ｇと同様の
方法を実施することにより得られる。
【０１２４】（式（ＸＸ）および式（ＸＸＩＩ）の化合
物の製造法） 下記式（ＸＸＩＶ）
【０１２５】
【化６５】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ9 は先述の式（ＸＸ）と同一の意味を
表し、Ｒ’は先述の式（ＸＩ）と同一の意味を表す。）
で表される化合物あるいは、下記式（ＸＸＸＩ）
【０１２６】
【化６６】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ9 は先述の式（ＸＸ）と同一の意味を
表し、Ｐは先述の式（ＸＶＩＩＩ）と同一の意味を表
す。）で表される化合物を下記式（ＸＸＶ） Ｒ7'−Ｘ （ＸＸＶ） （式中、Ｒ7'は先述の式（ＸＸａ）と同一の意味を表
し、Ｘは先述の式（ＩＩＩ）と同一の意味を表す。）で
表される化合物および下記式（ＸＸＶＩ） Ｒ8'−Ｘ （ＸＸＶＩ） （式中、Ｒ8'は先述の式（ＸＸａ）と同一の意味を表
し、Ｘは先述の式（ＩＩＩ）と同一の意味を表す。）で
表される化合物を用いて自体既知の方法、例えば、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
３１巻、２３５５頁、（１９６６年）の表１中のアル
キル化について、またはジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） ３９巻、７３２頁、（１
９７４年）の化合物４および化合物６の合成として記載
されている方法を用いて実施することにより先述の式
（ＸＸａ）もしくは先述の式（ＸＸＩＩａ）で表される
化合物として得るか、下記式（ＸＸＶＩＩ）
【０１２７】
【化６７】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ’は先述の式（ＸＩ）と同一の意味を
表し、Ｒ10はメチル基またはエチル基を表す。）で表さ
れる化合物または下記式（ＸＸＸＩＩ）
【０１２８】
【化６８】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ10は先述の式（ＸＸＶＩＩ）と同一の
意味を表し、Ｐは先述の式（ＸＶＩＩＩ）と同一の意味
を表す。）で表される化合物を、下記式（ＸＸＶＩＩ
Ｉ）
【０１２９】
【化６９】 （式中、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は式（ＸＸ）と同一の意
味を表す。）で表される化合物とを、既知の方法、例え
ば、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ） ８７
巻、１３４５頁、（１９６５年）の式（Ｉ）中のβ−ケ
トスルホキシドの合成（１３４６頁）またはシンセシス
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） ６４０頁、（１９８０年）の
メチルフェニルスルホキシドのカルバニオンの発生方法
を参照して実施することにより得られる。また、Ｒ7 お
よびＲ8 が共に水素原子、すなわち、上記式（ＸＸＶＩ
ＩＩ）が先述の式（ＸＸＶＩＩＩ’） Ｈ3 Ｃ−ＳＯＲ9 （式中、Ｒ9 は先述の式（ＸＸ）と同一の意味を表
す。）の場合は、それぞれ先述の式（ＸＸＩＶ）あるい
は式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を得ることができ
る。
【０１３０】［反応スキ−ム７］ （式（ＸＸＩ）および式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の製造
方法） 下記式（ＸＸＩＸ）
【０１３１】
【化７０】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ’は先述の式（ＸＩ）と同一の意味を
表す。）で表される化合物または、下記式（ＸＸＸＩＩ
Ｉ）
【０１３２】
【化７１】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｐは先述の式（ＸＶＩＩＩ）と同一の意
味を表す。）で表される化合物に下記式（ＸＸＸ） Ｒ3 −Ｍ （ＸＸＸ） （式中、Ｒ3 は式（Ｉ）と同一の意味を表し、Ｍはリチ
ウム、ナトリウム、マグネシウム誘導体、アルミニウム
誘導体などの金属類、あるいはトリアルキルシリル基を
表す。）で表される化合物を既知の反応、例えば、ジャ
ーナル・オブ・ケミカルソサイエティー・パーキントラ
ンザクションＩＩ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＣｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐａｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃ
ｔｉｏｎＩＩ）、３７２頁、（１９７５年）の化合物２
０の合成方法、あるいは、特開平２−２５６６２７号の
実施例１の合成方法に記載されている方法に準じて実施
することにより得られる。
【０１３３】（式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の製造方法） 下記式（ＸＸＸＩＶ）
【０１３４】
【化７２】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ10は先述の式（ＸＸＶＩＩ）と同一の
意味を表す。）で表される化合物を用い、ケトンの一般
的な保護の方法に準じて実施することにより得られる。
【０１３５】（式（ＸＸＩＸ）および式（ＸＸＸＩＩ
Ｉ）の化合物の製造方法） 下記式（ＸＸＩＸ）
【０１３６】
【化７３】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ’は先述の式（ＸＩ）と同一の意味を
表す。）で表される化合物または、先述の式（ＸＸＸＩ
ＩＩ）で表される化合物は、先述の式（ＸＸＶＩＩ）あ
るいは式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を還元して、
例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ） ４９巻、３７８４頁の化合物１２の合成
方法に記載されている方法に準じて実施して得るか、下
記式（ＸＸＸＶ）
【０１３７】
【化７４】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ’は先述の式（ＸＩ）と同一の意味を
表す。）で表される化合物または、下記式（ＸＸＸＶＩ
Ｉ）
【０１３８】
【化７５】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｐは先述の式（ＸＶＩＩＩ）と同一の意
味を表す。）で表される化合物に還元し、例えば、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
４９巻、３７８４頁の化合物１０の合成方法に記載さ
れている方法に準じて実施した後、製法Ｇと同様な方法
により、酸化して得ることができる。
【０１３９】（式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の製造方法） 下記式（ＸＸＸＩＩ）
【０１４０】
【化７６】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ10は先述の式（ＸＸＶＩＩ）と同一の
意味を表し、Ｐは先述の式（ＸＶＩＩＩ）と同一の意味
を表す。）で表される化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）
【０１４１】
【化７７】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 およびＲ2 は先述の式（Ｉ）と同一
の意味を表し、Ｒ10は先述の式（ＸＸＶＩＩ）と同一の
意味を表す。）で表される化合物の水酸基を、既存の方
法に準じて保護することにより得ることができる。
【０１４２】以上の様にして得られた化合物またはその
塩は、反応終了後、常法に従うか、あるいは独自の方法
で処理し、カラムクロマトグラフィー、再結晶、抽出な
どの単離精製操作に供しても良い。
【０１４３】本発明化合物を医薬として用いる場合、医
薬上許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味
剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸
化防止剤、緩衝剤、保存剤、芳香剤、懸濁化剤または乳
化剤、一般的に用いられる適当な担体または溶媒の類、
例えば必要に応じて滅菌水や植物油、更には生理学的に
許容し得る溶媒や溶解補助剤等を適宜組み合わせて種々
の剤形とすることができる。
【０１４４】こうした剤形とは錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、坐剤、膣坐剤、シロップ剤、吸入剤、軟膏
剤、乳濁剤、懸濁剤、ゲル剤、ゼリー剤、クリーム剤、
粉末剤、溶液剤、スプレー剤、点眼用液剤、水性もしく
は非水性の注射剤、乳濁性もしくは懸濁性の注射剤、用
時溶解、乳濁または懸濁して用いる固形注射剤などがあ
げられ、経口または非経口（例えば静脈内投与、筋肉内
投与、皮下投与、直腸内投与、膣内投与、経皮吸収また
は経粘膜吸収等）を問わず、あるいはペッサリー等に塗
布することにより患者に投与される。
【０１４５】本発明の化合物は強い抗真菌作用を示し、
人および動物の表在性および深在性真菌症に対して有効
である。
【０１４６】具体的には、皮膚糸状菌（トリコフィトン
属、ミクロスポルム属、エピデルモフィトン属）、カン
ジダ属、マラセチア属、アスペルギルス属、クリプトコ
ッカス属、スポロトリックス属、ホンセカエア属による
種々の表在性皮膚真菌症、深在性皮膚真菌症、深在性真
菌症（内臓真菌症）、例えば、体部白癬、股部白癬、手
白癬、足白癬、頭部白癬、ケルスス禿瘡、白癬性毛瘡な
どの白癬、口腔カンジダ症、皮膚カンジダ症、カンジダ
性毛瘡、慢性皮膚粘膜カンジダ症などのカンジダ症、癜
風、マラセチア毛包炎、スポロトリコーシス、クロモミ
コーシス、真菌血症、呼吸器真菌症、消化管真菌症、尿
路真菌症および真菌髄膜炎などに用いることができる。
【０１４７】本発明の化合物の投与量は、症状により異
なるが、通常、成人に対して一日あたり、全身投与（経
口投与および、静脈内投与などの非経口投与）の場合、
約０．１〜１, ０００ｍｇの範囲内で、好ましくは約１
〜６００ｍｇの範囲で、さらに好ましくは、約１０〜４
００ｍｇの範囲で、投与することが好ましいが、患者の
容態等に応じて適宜増減することができる。全量を単回
あるいは２〜６回に分割して経口または非経口投与する
ことや、点滴静注なども可能である。局所投与の場合
も、症状により異なるが、例えば軟膏剤などの場合、本
発明の化合物を基剤１ｇあたり０．１〜１５０ｍｇ含有
する製剤とすることができる。１日に１回ないし数回、
患部に塗布などの方法により適量投与することができ
る。
【０１４８】本発明化合物は、製薬学上許容される無機
酸または有機酸との塩を形成することができる。これら
の塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機
酸との塩、酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタン
スルホン酸塩などの有機酸との塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩などのアミノ酸塩などがあげられる。こ
れらの塩は常法、例えば、当量の遊離の本発明化合物と
所望の酸を含む溶液を混合し、所望の塩を濾取するか溶
媒留去して集める。また、本発明化合物は、製薬学上許
容される溶媒、例えば水、エタノール、グリセリン、酢
酸等種々の溶媒と溶媒和物を形成し得る。
【０１４９】つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用
について述べる。なお、以下の試験に使用する被験化合
物番号は実施例番号を引用した。
【０１５０】実験例１．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 寒天平板希釈法により行った。具体的には、ポテト・デ
キストロース・アガー培地を用いてアスペルギルス・フ
ミガータスＩＦＭ００６３株およびＩＦＭ４９４２株を
２７℃で１０日間培養し、形成された分生子を０．０５
％ツイーン８０を含む滅菌生理食塩水で１０8〜１０9
／ｍｌに懸濁した。これをサブロー・デキストロース・
ブロス培地で１０5 ／ｍｌに調製し、その５μｌを薬物
を含むサブロー・デキストロース・アガー培地に接種
し、３０℃で２日培養した。菌の発育の有無を肉眼で観
察し、菌の発育が阻止された最小濃度をＭＩＣとした。
結果を表１に示す。なお、対照薬としてフルコナゾール
を用いた。
【０１５１】 表 １ ─────────────────────────────────── ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） ＩＦＭ００６３株 ＩＦＭ４９４２株 ─────────────────────────────────── 実施例番号 １ ２５ ２５ ２ ３．１３ ６．２５ ４ １２．５ １２．５ ６ ３．１３ ３．１３ ８ １２．５ ２５ ９ ６．２５ ６．２５ １０ ６．２５ １２．５ １１ ３．１３ ３．１３ １５ １２．５ １２．５ ２１ ３．１３ ３．１３ ２２ １．５６ ３．１３ ２９ ６．２５ １２．５ ３８ １２．５ １２．５ ４０ １２．５ １２．５ ４１ １２．５ １２．５ ４２ ２５ ２５ ４４ １２．５ １２．５ ５１ ３．１３ ３．１３ ５３ １．５６ ３．１３ ５５ ３．１３ ３．１３ ５６ ６．２５ ６．２５ ５９ ６．２５ ６．２５ フルコナゾール ＞１００ ＞１００ ───────────────────────────────────
【０１５２】表１に示したように本発明化合物は、試験
管内実験においてアスペルギルス・フミガータスに対し
て強力な抗真菌活性を示した。これに対し、対照薬とし
て用いたフルコナゾールのＭＩＣは１００μｇ／ｍｌ以
上であった。
【０１５３】実験例２．感染治療実験（１） アスペルギルス・フミガータスを感染させたマウスを用
い、本発明化合物を経口投与して治療効果を測定した。
【０１５４】具体的には、一群１０匹のＩＣＲ系雄性マ
ウス（４週齢）にアスペルギルス・フミガータスＩＦＭ
４１９４４株を１×１０7 細胞／マウス尾静脈内投与
し、感染を惹起した。感染１時間後およびその後１日１
回、４日間連続して、マウスに試験化合物を経口投与し
た。感染当日を感染０日として、感染７日目のマウスの
生存匹数からリッチフィールド−ウィルコクソン（Ｌｉ
ｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）法によりＥＤ50
値を算出し、治療効果の指標とした。結果を表２に示
す。なお、対照薬としてフルコナゾールおよびイトラコ
ナゾールを用いた。
【０１５５】 表 ２ ───────────────────────── ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ） ───────────────────────── 実施例番号 １ ３０．３ ２ ４１．７ ８ ２７．７ ９ ２０．２ ３０ ４３．４ フルコナゾール ＞１００ イトラコナゾール ＞１００ ─────────────────────────
【０１５６】表２に示したように本発明化合物はアスペ
ルギルス・フミガータス感染実験動物モデルにおいて、
良好な抗真菌活性を示した。これに対し、対照薬として
用いたフルコナゾールおよびイトラコナゾールは、いず
れも、この実験系においては、１００ｍｇ／ｋｇまで、
抗真菌活性を示さなかった。
【０１５７】実験例３．感染治療実験（２） カンジダ・アルビカンスを感染させたマウスを用い、本
発明化合物を経口投与して、治療効果を測定した。具体
的には、一群１０匹のＩＣＲ系雄性マウス（４週齢）に
カンジダ・アルビカンスＩＦＭ４０００９株を１×１０
6 細胞／マウス尾静脈内投与し、感染を惹起した。感染
１時間後に１回、マウスに試験化合物を経口投与した。
感染当日を感染０日として、感染７日目のマウスの生存
匹数からリッチフィールド−ウィルコクソン（Ｌｉｔｃ
ｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）法によりＥＤ50値を
算出し、治療効果の指標とした。結果を表３に示す。な
お、対照薬としてフルコナゾールを用いた。
【０１５８】 表 ３−１ ─────────────────────────────────── ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ） ─────────────────────────────────── 実施例番号 １ １．０ ２ ２．６ ４ ０．８ ６ １．４ ７ ８．２ ８ １３．２ ９ ７．５ １０ １０．０ １１ ４．１ ２１ １３．０ ２２ ５．５ ２９ １３．３ ３０ ７．３ ３４ １４．６ ３５ １３．８ ３８ １３．４ ４０ １１．２ ４１ ４．４ ４２ １４．６ ４３ １４．７ ４４ １４．６ ４６ １５．７ ５１ １１．３ ───────────────────────────────────
【０１５９】 表 ３−２ ─────────────────────────────────── ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ） ─────────────────────────────────── 実施例番号 ５３ １３．５ ５５ １４．７ ５６ １４．７ ５８ １３．２ ５９ １０．７ ７２ １３．５ ７３ ５．８ ７４ ８．９ ７５ ８．６ フルコナゾール １１．７ ───────────────────────────────────
【０１６０】表３に示したように本発明化合物は、カン
ジダ・アルビカンス感染実験動物モデルにおいて、対照
薬として用いたフルコナゾールと同等、もしくは、より
強力な抗真菌活性を示した。
【０１６１】実験例４．感染治療実験（３） 実験的に作成した免疫抑制マウスにカンジダ・アルビカ
ンスを感染させ、本発明化合物を経口より投与して、治
療効果を測定した。
【０１６２】具体的には、一群１０匹のＩＣＲ系雄性マ
ウス（４週齢）にシクロホスファミドを１００ｍｇ／ｋ
ｇ腹腔内投与し、さらに４日後に同様にシクロホスファ
ミドを腹腔内に投与することにより実験的な免疫抑制状
態とし、２回目のシクロホスファミド投与と同時にカン
ジダ・アルビカンスＩＦＭ４０００９株を、１×１０6
細胞／マウス尾静脈内投与し、感染を惹起した。感染１
時間後に１回、マウスに試験化合物を経口投与した。感
染当日を感染０日として、感染７日目のマウスの生存匹
数からリッチフィールド−ウィルコクソン（Ｌｉｔｃｈ
ｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）法によりＥＤ50値を算
出し、治療効果の指標とした。結果を表４に示す。な
お、対照薬としてフルコナゾールを用いた。
【０１６３】 表 ４ ─────────────────────────────────── ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ） ─────────────────────────────────── 実施例番号 １ ４．９ ２ ４．９ フルコナゾール ５４．４ ───────────────────────────────────
【０１６４】表４に示したように本発明化合物は、実験
的に好中球を減らし、免疫抑制状態にしたマウスにおけ
るカンジダ・アルビカンス感染に対して、対照薬として
用いたフルコナゾールに比し、１０倍以上の治療効果を
示した。
【０１６５】実験例５．毒性試験 本発明の実施例１の化合物、実施例２の化合物、実施例
９の化合物または実施例３０の化合物を、４週齢のマウ
スに１００ｍｇ／ｋｇ、５日間連続して経口投与した
が、マウスに異常は認められなかった。
【０１６６】以上の実験例１〜４の結果より、本発明化
合物は、市販のアゾール系抗真菌剤の代表であるフルコ
ナゾールが効果を示さない実験系において、アスペルギ
ルス属に対して試験管内実験および感染実験動物モデル
を用いた動物実験において、著明な抗真菌作用を示すこ
とがわかった。また、感染実験動物モデルを用いた動物
実験においては、市販のイトラコナゾールが１００ｍｇ
／ｋｇでも効果を示さないのに対し、本発明化合物は、
著明な抗真菌作用を示した。従って、本発明化合物は、
イトラコナゾールよりも有用な抗真菌剤として期待され
るとともに、実験例５の結果より、アスペルギルス属に
対して、イトラコナゾールと同等程度の抗真菌活性を有
することが報告されているＢａｙ Ｒ ３７８３に比し
ても、より有用な真菌感染症治療薬となることが期待さ
れる。
【０１６７】また、本発明化合物は、カンジダ感染実験
動物モデルにおいても、フルコナゾールと同等程度の抗
真菌活性を示した。さらに、本発明化合物は、クリプト
コッカス属に対しても著明な抗真菌活性を有することを
確認した。内臓真菌症は原因菌の同定が非常に難しく、
治療薬は広い抗真菌スペクトラムを有することが求めら
れる。本発明化合物はこの観点からも、他剤に比して有
効な治療薬となることが期待される。
【０１６８】また、本発明化合物は、トリコフィトン属
をはじめとする皮膚糸状菌に対しても著明な抗真菌活性
を有することを確認した。内臓真菌症にも皮膚真菌症に
も有効性を示すことは、治療薬として好ましい態様であ
る。
【０１６９】さらに、本発明化合物は、実験的に作成し
た免疫抑制状態の実験動物においても、優れた抗真菌作
用を有することが確認された。内臓真菌症の患者の多く
は癌やエイズなどの基礎疾患に基づく免疫不全状態にお
かれていることが多く、治療薬としては、免疫抑制状態
においても抗真菌活性を有することが求められる。本発
明化合物はこの観点からも、他剤に比して有効な治療薬
となることが期待される。
【０１７０】なお、本発明化合物は、実験動物に連続投
与した場合においても、実験動物に異常は認められなか
った。また、本発明化合物は、真菌のエルゴステロール
生合成に対する特異性が高く、毒性が低いことが期待さ
れる。さらに、本発明化合物は、ケトオキシム誘導体ゆ
え、肝毒性を発現するとされるニトリル誘導体に代謝さ
れにくいので、極めて安全な治療薬となることが期待さ
れる。
【０１７１】また、実施例３０の化合物をはじめとする
本発明の化合物は、注射剤としても使用できる良好な溶
解性を示し、塩とすることによって、より高い溶解性を
得ることも可能である。
【０１７２】以上より、本発明のトリアゾール誘導体
は、インビトロにおいてアスペルギルス属に対して優れ
た抗真菌活性を示すこと、アスペルギルス感染マウスの
インビボの実験動物モデルを用いた動物実験において顕
著な治療効果を示すこと、カンジダ感染マウスのインビ
ボの実験動物モデルを用いた動物実験において顕著な治
療効果を示すこと、免疫不全状態のカンジダ感染マウス
のインビボの実験動物モデルを用いた動物実験において
顕著な治療効果を示すこと、注射剤としても使用できる
良好な溶解性を示すこと、および、安全性が高いことが
明らかとなった。本発明のトリアゾール誘導体は、これ
らのうち少なくともいずれか一つ以上について優れてい
ることが明らかとなった。
【０１７３】従って、これらのトリアゾール誘導体は；
種々の表在性皮膚真菌症、例えば体部白癬、股部白癬、
手白癬、足白癬、頭部白癬、ケルスス禿瘡、白癬性毛瘡
などの白癬；口腔カンジダ症、皮膚カンジダ症、カンジ
ダ性毛瘡、慢性皮膚粘膜カンジダ症などのカンジダ症；
癜風、マラセチア毛包炎など；深在性皮膚真菌症、例え
ば、スポロトリコーシス、クロモミコーシスなど；およ
び、深在性真菌症（内蔵真菌症）、例えば、真菌血症、
呼吸器真菌症、消化管真菌症、尿路真菌症および真菌髄
膜炎などの治療薬として極めて有用である。
【０１７４】
【実施例】つぎに本発明をさらに詳細に説明するために
参考例および実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定
されるものではない。
【０１７５】なお、本発明においては、中間体化合物の
実施例を参考例と表記し、最終化合物について実施例と
表記した。
【０１７６】参考例および実施例の化合物は特に記載の
ない場合はすべてラセミ体である。ＮＭＲは、ジョエル
ＦＸ９０Ｑ（ＪＥＯＬ ＦＸ９０Ｑ） ＦＴ−ＮＭ
Ｒ、ジョエル ＦＸ９０Ａ（ＪＥＯＬ ＦＸ９０Ａ）
ＦＴ−ＮＭＲ（データに＊を表示、いずれも日本電子
（株）製）またはジョエル ＪＮＭ−２７０（ＪＥＯＬ
ＪＮＭ−２７０） ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）
を、ＩＲはニコレット５ＤＸ（Ｎｉｃｏｌｅｔ ５Ｄ
Ｘ） ＦＴ−ＩＲ（データに＊を表示、Ｎｉｃｏｌｅｔ
（株）製）またはホリバ（ＨＯＲＩＢＡ） ＦＴ−２０
０（（株）堀場製作所製）を、融点はメトラー（Ｍｅｔ
ｔｌｅｒ） ＦＰ８００（メトラー（株）製）を、旋光
度はホリバ（ＨＯＲＩＢＡ） ＳＥＰＡー３００
（（株）堀場製作所製）を、高速液体クロマトグラフィ
ーはトライローター（ＴＲＩＲＯＴＯＲ）−ＶＩ（日本
分光（株）製）をそれぞれ用いて測定した。またＮＭＲ
のデータ中において、ジアステレオマーの場合において
混合物のデータ中それぞれの化学シフトが一致しないと
きは、次の例のように表記する。 例：７．００ｐｐｍおよび７．１２ｐｐｍにそれぞれ一
重線で合わせて水素１個分が観測される時、「７．００
及び ７．１２（ｓ，１Ｈ）」と表記する。ただし、
表中では「７．００ ａｎｄ ７．１２（ｓ，１Ｈ）」
と表記する。比旋光度は、溶媒にメタノールを、測定温
度は２７℃でナトリウムＤ線を用いて測定した値を表記
した。
【０１７７】（参考例１）エタノール（３５０ｍｌ）に
氷水冷下、水素化ほう素ナトリウム（４．７８ｇ）を加
え、窒素雰囲気下、同温で１０分さらに室温で５０分撹
拌した。反応液に−４０℃で１−（２，４−ジフルオロ
ベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸エチル（５７．
９ｇ）のエタノール（１８０ｍｌ）溶液を３０分で滴下
し、同温で３０分、−２０℃で１時間、さらに−１０℃
で２時間撹拌した。内温を０℃に保ちながら１Ｎ塩酸で
ｐＨを酸性とし、減圧濃縮した。残留物に水（５００ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチル（５００ｍｌ×３）で抽出し、
有機層を水（３００ｍｌ）および飽和食塩水（３００ｍ
ｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を濾過して除き、溶媒を減圧濃縮乾固し、図１に示す１
−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチ
ル］シクロプロパンカルボン酸エチル（６１．１ｇ）を
無色油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．５２−１．
０４（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．４１（ｍ，５Ｈ），
３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９３−
４．３２（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
６Ｈｚ），６．５６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３２
−７．７０（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３４５６，１７０７，１５０
２，１２７７，１１４２，１０９５，１０３２，９６６
【０１７８】（参考例２）参考例１と同様にして１−
（２，４−ジクロロベンゾイル）シクロプロパンカルボ
ン酸エチルを用い、図１に示す１−［（２，４−ジクロ
ロフェニル）ヒドロキシメチル］シクロプロパンカルボ
ン酸エチルを無色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．３８−０．４
６（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．８６（ｍ，１Ｈ），
１．１０−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３６
（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．
２８（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），７．２３−
７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３４４４，１７２２，１７０
５，１４７１，１３７３，１１４７，１０３８
【０１７９】（参考例３）参考例１と同様にして３−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−
３−オキソプロピオン酸メチルを用い、図１に示す３−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピオン酸メチルを無色油状物とし
て得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：１．１５（ｓ，
６Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．
７４（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈ
ｚ），６．６３−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２６−
７．６１（ｍ，１Ｈ） ＊ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３４８０，１７１８，１６
１７，１５０６，１１３４，９６７
【０１８０】（参考例４）１−［（２，４−ジフルオロ
フェニル）ヒドロキシメチル］シクロプロパンカルボン
酸エチル（６１．１ｇ）およびジヒドロピラン（１０７
ｍｌ）のジクロロメタン（８４０ｍｌ）溶液に、氷水冷
下、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４３４ｍｇ）を
加え、同温で１０分、さらに室温で２．５時間撹拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍ
ｌ）を加え、抽出した。さらにジクロロメタン（１００
ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ水（２００ｍｌ）お
よび飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧
濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：３％酢酸エチル−ヘキサン）に供して精製し
た。目的物の分画を集めて減圧濃縮し、図１に示す１−
［（２，４−ジフルオロフェニル）［（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］シクロプロ
パンカルボン酸エチル（７８．３ｇ）のジアステレオマ
ー混合物を無色油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．５６−２．
１６（ｍ，１３Ｈ），３．０８−４．２２（ｍ，４
Ｈ），４．３０−４．４８ 及び ４．８５−５．０６
（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．５９−７．
００（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．５９（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２６，１５０２，１２７
７，１１４０，１０２６，９６６
【０１８１】（参考例５）参考例４と同様にして参考例
２の化合物を用い、図１に示す１−［（２，４−ジクロ
ロフェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）オキシ］メチル］シクロプロパンカルボン酸エチル
を無色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．３３−０．４
０（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．６７（ｍ，１Ｈ），
０．８２−０．８９（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．２０
（ｍ，１Ｈ），１．１９ 及び １．２４（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０−１．８１（ｍ，６Ｈ），
３．２４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．２０
（ｍ，３Ｈ），４．３８−４．４１ 及び ４．９５−
４．９７（ｍ，１Ｈ），５．８７ 及び ６．００
（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，３Ｈ）， ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７２４，１４７０，１３７
３，１２８２，１１７４，１１４４，１０２６
【０１８２】（参考例６）参考例４と同様にして参考例
３の化合物を用い、図１に示す３−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸メ
チルを無色油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．９３−１．
２３（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．８０（ｍ，６Ｈ），
３．０３−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７０ 及び
３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２９−４．４４ 及び
４．６５−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．２１ 及び
５．３７（ｓ，１Ｈ），６．６０−７．０２（ｍ，２
Ｈ），７．１７−７．６８（ｍ，１Ｈ） ＊ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７４１，１６１８，１５
０３，１２６８，１１３４
【０１８３】（参考例７）テトラヒドロフラン（２２０
ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（１６２ｍｌ）溶液
に６０％水素化ナトリウム（１３．３ｇ）を加え、６０
〜６５℃で２．５時間撹拌した。氷水冷下、１−
［（２，４−ジフルオロフェニル）［（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］シクロプロ
パンカルボン酸エチル（７８．３ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（２１０ｍｌ）溶液を３０分間で滴下した。反応液
は同温で１時間撹拌した後、氷水に注ぎ、飽和クエン酸
水でｐＨ４に調整した後、酢酸エチル（５００ｍｌ×
３）で抽出し、有機層を合わせて水（４００ｍｌ）およ
び飽和食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除いた後、溶媒を減
圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜５％メタ
ノール−酢酸エチル）に供して精製した。目的物の分画
を集め、減圧濃縮し、図１に示す１−［１−［（２，４
−ジフルオロフェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）オキシ］メチル］シクロプロピル］−２
−メチルスルフィニルエタノン（７０．３ｇ）を橙色油
状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．５２−２．
１９（ｍ，１０Ｈ），２．６７ 及び ２．６９（ｓ，
３Ｈ），３．１６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６９−
４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．４６ 及び
４．７６−４．９８（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．９２
（ｍ，１Ｈ），６．６５−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．
１６−７．６６（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６８４，１６１８，１５０
２，１２７３，１１１９，１０７６，１０２６，９６６
【０１８４】（参考例８）ジイソプロピルアミン（０．
６７ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）溶液に、
−７８℃でｎ−ブチルリチウム （３．８８ｍｌ：１．
６Ｍヘキサン溶液）を ３分間で滴下し、０℃で１５分
撹拌した。反応液に−７８℃でエチルフェニルスルホキ
シド（０．９２ｇ）を５分間で滴下し、−７８℃で１時
間撹拌した。この反応液に１−［１−（２，４−ジクロ
ロフェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）オキシ］メチル］シクロプロパンカルボン酸エチル
（２．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を
−７８℃で１０分間かけて滴下した。反応液は同温で８
０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液
（２０ｍｌ）を−７８℃で加え室温に昇温し、酢酸エチ
ル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて水（２
０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除いた
後、溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：ヘキサン／アセトン＝４０／
１〜３０／１）に供して精製した。目的物の分画を集
め、減圧濃縮し、図１に示す１−［（１−［（２，４−
ジクロロフェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル）オキシ］メチル］シクロプロピル］−２−フ
ェニルスルフィニル−１−プロパノン（１．２６ｇ）を
淡黄色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．１５−１．９
０（ｍ，１３Ｈ），３．２５−５．００（ｍ，３Ｈ），
５．８０−６．４２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．９４
（ｍ，８Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６８４，１４４４，１３７
８，１１１９，１０４５，９７８
【０１８５】（参考例９）参考例７と同様にして参考例
６の化合物を用い、図１に示す４−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル）オキシ］−３，３−ジメチル−１−メチルス
ルフィニル−２−ブタノンを黄色油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．９０−１．
２４（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．９０（ｍ，６Ｈ），
２．７７（ｓ，３Ｈ），３．０６−４．７８（ｍ，５
Ｈ），５．１１−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．６３−
７．６２（ｍ，３Ｈ） ＊ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７０２，１６１８，１５
０３，１２６５，１０３６
【０１８６】（参考例１０）ジメチルスルホキシド（６
５ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム（２．０１ｇ）を加
え、窒素雰囲気下６０〜７０℃で２時間撹拌した。室温
に冷却し、１−［１−［（２，４−ジフルオロフェニ
ル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキ
シ］メチル］シクロプロピル］−２−メチルスルフィニ
ルエタノン（１７．０ｇ）のジメチルスルホキシド（５
０ｍｌ）溶液を室温で２０分間かけて滴下した。反応液
は同温で２０分撹拌した後、ヨウ化メチル（３．１９ｍ
ｌ）を２０〜２５℃に保ちながら３０分で滴下し、同温
で６０分撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル
（２００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて水（２
００ｍｌ）および飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除い
た後、溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／アセトン＝４／
１〜３／１）に付して精製した。目的物の分画を集め、
減圧濃縮し、図１に示す１−［１−［（２，４−ジフル
オロフェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシ］メチル］シクロプロピル］−２−メチル
スルフィニル−１−プロパノン（１５．５ｇ）を淡黄色
油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．５４−２．
０４（ｍ，１３Ｈ），２．２８−２．５９（ｍ，３
Ｈ），３．１８−４．９８（ｍ，４Ｈ），５．５８−
５．９９（ｍ，１Ｈ），６．６２−７．０３（ｍ，２
Ｈ），７．１８−７．６８（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６８２，１６１６，１５０
２，１２７１，１１１９，１０２６，９６６
【０１８７】（参考例１１）ジメチルスルホキシド（２
３０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（６．８０
ｇ）を加え、窒素雰囲気下６０〜７０℃で２時間撹拌し
た。室温に冷却し、１−［１−［（２，４−ジフルオロ
フェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）オキシ］メチル］シクロプロピル］−２−メチルス
ルフィニルエタノン（６０．３ｇ）のジメチルスルホキ
シド（１８０ｍｌ）溶液を室温で３０分間かけて滴下し
た。反応液は同温で３０分撹拌した後、ヨウ化メチル
（１０．６ｍｌ）を２０〜２５℃に保ちながら３０分で
滴下し、同温で３０分撹拌した。この反応液を、予め用
意したジムシルアニオン溶液（ジメチルスルホキシド
（２３０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（６．８
０ｇ）を加え、窒素雰囲気下６０〜７０℃で２時間撹拌
して調製した。）に、２０〜２５℃に保ちながら３０分
かけて添加した。反応液は同温で３０分撹拌した後、さ
らに、ヨウ化メチル（１０．６ｍｌ）を２０〜２５℃に
保ちながら３０分で滴下し、同温で３０分撹拌した。反
応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍｌ×３）で抽
出し、有機層を合わせて水（４００ｍｌ）および飽和食
塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤を濾過して除いた後、溶媒を減圧濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に供して精製し
た。目的物の分画を集め、減圧濃縮し、図１に示す１−
［１−［（２，４−ジフルオロフェニル）［（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］シク
ロプロピル］−２−メチル−２−メチルスルフィニル−
１−プロパノン（７０．３ｇ）を黄色油状物として得
た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．５５−１．
９４（ｍ，１６Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，３Ｈ）
３．０７−３．６１ 及び ３．７７−４．０３（ｍ，
２Ｈ），４．１７−４．４３ 及び ４．６８−４．９
２（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．８２（ｍ，１Ｈ），
６．６３−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．６４
（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６７８，１６１８，１５０
２，１２７１，１１２０，１０２４，９６４
【０１８８】（参考例１２）参考例１０と同様にして参
考例７の化合物およびヨウ化メチルの代わりにヨウ化エ
チルを用い、図１に示す１−［１−［（２，４−ジフル
オロフェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシ］メチル］シクロプロピル］−２−メチル
スルフィニル−１−ブタノンを淡黄色油状物として得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６０−２．７
０（ｍ，１８Ｈ），３．２０−６．１０（ｍ，５Ｈ），
６．７０−７．６０（ｍ，３Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６８０，１５０２，１２７
３，１１１９，１０２６，９６６
【０１８９】（参考例１３）参考例１０と同様にして参
考例９の化合物を用い、図１に示す１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチル−４−メチ
ルスルフィニル−３−ペンタノンを淡黄色油状物として
得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６０−２．
１０（ｍ，１７Ｈ），０．２２−２．７０（ｍ，３
Ｈ），２．９８−５．５８（ｍ，３Ｈ），６．６０−
７．６２（ｍ，３Ｈ） ＊ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６９２，１６１８，１５０
３，１１２０，１０５４，１０３２，９６４
【０１９０】（参考例１４）亜鉛末（３７．０ｇ）の水
（３６０ｍｌ）懸濁液に６５℃で３０％水酸化ナトリウ
ム（１８７ｍｌ）を１０分で滴下し、同温で２０分間撹
拌した。この反応懸濁液に、１−［１−［（２，４−ジ
フルオロフェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル）オキシ］メチル］シクロプロピル］−２−メ
チル−２−メチルスルフィニル−１−プロパノン（３
９．１ｇ）のトルエン（６６０ｍｌ）溶液を６５℃で３
０分かけて添加し、同温で２時間撹拌した。反応液を冷
却し、濾過して不溶物を除き、濾液を抽出し、さらにエ
ーテル（２００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ
水（２００ｍｌ）および飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して
除き、溶媒を減圧濃縮乾固し、図１に示す１−［１−
［（２，４−ジフルオロフェニル）［（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］シクロプロ
ピル］−２−メチル−１−プロパノン（３２．２ｇ）を
淡黄色油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６０−１．
２３（ｍ，１０Ｈ），１．２３−１．９２（ｍ，６
Ｈ），２．３８−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０９−
３．６６ 及び ３．７２−４．０８（ｍ，２Ｈ），
４．２９−４．４７ 及び４．７１−４．９８（ｍ，１
Ｈ），５．７５ 及び ５．８３（ｓ，１Ｈ），６．５
９−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．６５（ｍ，
１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６９１，１６１８，１５０
２，１２７３，１１２０，１０２６，９６６
【０１９１】（参考例１５）参考例１４と同様にして参
考例７の化合物を用い、図１に示す１−［１−［（２，
４−ジフルオロフェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−イル）オキシ］メチル］シクロプロピル］−
１−エタノンを無色油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６０−２．
４０（ｍ，１０Ｈ），２．０４ 及び ２．１９（ｓ，
３Ｈ），３．１２−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．２６−
４．４８ 及び ４．８１−５．００（ｍ，１Ｈ），
５．７２ 及び ５．８１（ｓ，１Ｈ），６．６０−
７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．５９（ｍ，１
Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６９１，１５０２，１１３
８，１１１９，１０２４，９６６
【０１９２】（参考例１６）参考例１４と同様にして参
考例１０の化合物を用い、図１に示す１−［１−
［（２，４−ジフルオロフェニル）［（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］シクロプロ
ピル］−１−プロパノンを無色油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．５０−１．
２８（ｍ，７Ｈ），１．２８−２．０２（ｍ，６Ｈ），
２．１５−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．６６
及び ３．６６−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２０−
４．４６ 及び４．７４−５．０６（ｍ，１Ｈ），５．
７３ 及び ５．８２（ｓ，１Ｈ），６．６１−６．９
９（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．６４（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６９３，１６１８，１５０
２，１２７３，１１２０，１０２６，９６６
【０１９３】（参考例１７）参考例１４と同様にして参
考例１２の化合物を用い、図１に示す１−［１−
［（２，４−ジフルオロフェニル）［（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］シクロプロ
ピル］−１−ブタノンを無色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６２−１．２
８（ｍ，７Ｈ），１．４３−１．８４（ｍ，８Ｈ），
２．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３３−
２．５６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．９６（ｍ，２
Ｈ），４．３５−４．８９（ｍ，１Ｈ），５．７５ 及
び ５．８３（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．８９（ｍ，
２Ｈ），７．３１−７．５２（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６９１，１５０２，１２７
３，１１１９，１０２４，９６６
【０１９４】（参考例１８）参考例１４と同様にして参
考例８の化合物を用い、図１に示す１−［１−［（２，
４−ジクロロフェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）オキシ］メチル］シクロプロピル］−１
−プロパノンを無色油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．２８−２．
０４（ｍ，１３Ｈ），２．１２−２．８５（ｍ，２
Ｈ），３．０８−３．６９ 及び ３．６９−４．１１
（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．４０ 及び ４．７５−
４．９４（ｍ，１Ｈ），６．００ 及び ６．１６
（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．６８（ｍ，３Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６９３，１４６８，１３７
９，１１２０，１０２４，９８０
【０１９５】（参考例１９）参考例１４と同様にして参
考例９の化合物を用い、図１に示す４−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）オキシ］−３，３−ジメチル−２−ブタ
ノンを黄色油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．８７−１．
１７（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．８３（ｍ，６Ｈ），
２．２５ 及び ２．３４（ｓ，３Ｈ），３．００−
３．９６（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３５ 及び
４．５６−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．１７ 及び
５．３６（ｓ，１Ｈ），６．６３−７．６２（ｍ，３
Ｈ） ＊ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７０８，１６１８，１５
０３，１２６６，１１２０，１０３４
【０１９６】（参考例２０）参考例１４と同様にして参
考例１３の化合物を用い、図１に示す１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチル−３−ペ
ンタノンを黄色油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．８６−１．
７７（ｍ，１５Ｈ），２．４６−２．８８（ｍ，２
Ｈ），３．０６−３．８９（ｍ，２Ｈ），４．２２−
４．４１ 及び ４．４７−４．７４（ｍ，１Ｈ），
５．１８ 及び ５．３４（ｓ，１Ｈ），６．６１−
７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．６１（ｍ，１
Ｈ） ＊ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７０６，１６１８，１５
０３，１２６５，１１２０，１０３１，９６５
【０１９７】（参考例２１）１−［１−［（２，４−ジ
フルオロフェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル）オキシ］メチル］シクロプロピル］−２−メ
チル−１−プロパノン（３２．２ｇ）のメタノール（２
９０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
（１．８１ｇ）を加えて１．５時間室温で撹拌した。反
応液を減圧濃縮し、残留物をエーテル（６００ｍｌ）に
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍ
ｌ）、水（２００ｍｌ）および飽和食塩水（２００ｍ
ｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を
濾過して除き、溶媒を減圧濃縮し、図２に示す１−［１
−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチ
ル］シクロプロピル］−２−メチル−１−プロパノン
（２５．０ｇ）を黄色油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６９−１．
２９（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１
６−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｓ，１Ｈ），
５．３３（ｂｓ，１Ｈ），６．５６−７．００（ｍ，２
Ｈ），７．３４−７．６６（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４６６，１６８２，１６１
８，１５０２，１２７１，１０９５，９６６
【０１９８】（参考例２２）参考例２１と同様にして参
考例１５の化合物を用い、図２に示す１−［１−
［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシキシメチ
ル］シクロプロピル］−１−エタノンを無色油状物とし
て得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６６−１．
３２（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），３．７５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．６０−７．０８（ｍ，２Ｈ），
７．３８−７．６８（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３４６９，１６８２，１５０
２，１４２７，１１４０，１０４９，９６４
【０１９９】（参考例２３）参考例２１と同様にして参
考例１６の化合物を用い、図２に示す１−［１−
［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシキシメチ
ル］シクロプロピル］−１−プロパノンを無色油状物と
して得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．５９−１．
３８（ｍ，７Ｈ），１．９８−２．３７（ｍ，２Ｈ），
３．８２（ｂｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），
６．６０−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．６４
（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３４３３，１６８２，１６１
８，１５０２，１２７１，１０９７，９６６
【０２００】（参考例２４）参考例２１と同様にして参
考例１７の化合物を用い、図２に示す１−［１−
［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシキシメチ
ル］シクロプロピル］−１−ブタノンを無色油状物とし
て得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７２−０．７
８（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９１（ｍ，３Ｈ），
０．９６−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２８
（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．
０３−２．２１（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），
６，７２−６，８０（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９１
（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３４５３，１６８２，１６２
０，１５０４，１１４０，１０９５，９６６
【０２０１】（参考例２５）参考例２１と同様にして参
考例１８の化合物を用い、図２に示す１−［１−
［（２，４−ジクロロフェニル）ヒドロキシキシメチ
ル］シクロプロピル］−１−プロパノンを無色結晶とし
て得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．４２−０．５
０（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．９４（ｍ，１Ｈ），
１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０５−
１．１６（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，１
Ｈ），２．１７−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂ
ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２
８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３９，１６７０，１４６
０，１３６９，１０６６，１０３８，９７０ ｍ．ｐ．：８３．３〜８８．８℃
【０２０２】（参考例２６）参考例２１と同様にして参
考例１９の化合物を用い、図２に示す４−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチ
ル−２−ブタノンを無色結晶として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：１．０６（ｓ，
３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３
Ｈ），３．２９（ｂｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１
Ｈ），６．６３−７．６５（ｍ，３Ｈ） ＊ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４６５，１６９１，１６０
９，１５００，１２６６，９６７ ｍ．ｐ．：５５．８〜５８．３℃
【０２０３】（参考例２７）参考例２１と同様にして参
考例２０の化合物を用い、図２に示す１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ル−３−ペンタノンを白色針状晶として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．９５−１．
１９（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．１４
（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．
４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．２８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．６１−７．０２（ｍ，２
Ｈ），７．２８−７．６０（ｍ，１Ｈ） ＊ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４４０，１６９９，１６１
９，１５０７，１１４２，１０９３，９６７ ｍ．ｐ．：５９．３〜６０．４℃
【０２０４】（参考例２８）ジイソプロピルアミン（４
０．８ｍｌ）のエーテル（７００ｍｌ）溶液に、−６０
℃でｎ−ブチルリチウム（１８２ｍｌ：１．６Ｍヘキサ
ン溶液）を２０分間で滴下した。同温で３０分間撹拌
後、室温で４０分撹拌した。反応液に室温でジシクロプ
ロピルメタノン（５８．３ｇ）のエーテル（４５０ｍ
ｌ）溶液を２０分間で滴下し、同温で１．５時間撹拌し
た。反応液に、室温で２，４−ジフルオロベンズアルデ
ヒド（３７．６ｇ）のエーテル（８７０ｍｌ）溶液を２
時間で滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応液を氷と
１Ｎ塩酸の混合液に注ぎ抽出し、さらにエーテル（５０
０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて水（５００ｍｌ）
および飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減
圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜６
／１）に供して精製した。目的物の分画を集め減圧濃縮
乾固し、図２に示すシクロプロピル［１−［（２，４−
ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］シクロプロピ
ル］メタノン（１９．７ｇ）を無色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７５−１．１
２（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．６０（ｍ，３Ｈ），
３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．４５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７１−６．９２
（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４４４，１６６４，１６１
８，１５０２，１４０２，１０９５，９６４
【０２０５】（参考例２９）参考例２８と同様にしてジ
シクロプロピルメタノンの代わりにｔ−ブチルシクロプ
ロピルメタノンを用い、図２に示す１−［１−［（２，
４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］シクロプ
ロピル］−２．２−ジメチル−１−プロパノンを黄色油
状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７３−１．
５４（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），４．１１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６１−７．０１（ｍ，２Ｈ），
７．２３−７．５８（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３２，１６８４，１６１
６，１５０２，１２７３，１０９５，１０５９，９６６
【０２０６】（参考例３０） （１−［１−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メト
キシメトキシ）メチル］シクロプロピル］−３−メチル
−１−ブタノンの合成） ａ）１−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メトキシ
メトキシ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エチルの
合成 ６０％水素化ナトリウム（４．３７ｇ）に、アルゴン雰
囲気下１−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキ
シメチル］シクロプロパンカルボン酸エチル（２３．７
ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を室温で
１５分間で滴下し、１時間加熱還流した。この反応液を
室温に戻しクロロメチルメチルエーテル（７．４５ｇ）
のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を２０分間で滴
下し、１．５時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、
エーテル（２００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ
飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）に供して精製
した。目的物の分画を集めて減圧濃縮し、図２に示す１
−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メトキシメトキ
シ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エチル（１３．
７ｇ）を黄色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７１−０．７
６（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０８（ｍ，１Ｈ），
１．１７−１．２７（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｓ，３
Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．５７（ｓ，１Ｈ），６．７
３−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，
１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２６，１５０４，１１５
１，１１４２，１０３９，９６６
【０２０７】ｂ）１−［（２，４−ジフルオロフェニ
ル）（メトキシメトキシ）メチル］シクロプロパンメタ
ノールの合成 １−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メトキシメト
キシ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エチル（１
３．７ｇ）のトルエン（１２５ｍｌ）溶液に、アルゴン
雰囲気下−７８℃でジイソブチルアルミニウムハイドラ
イド（３２ｍｌ：１．５Ｍヘキサン溶液）を５分間で滴
下し、同温で３０分間撹拌した。反応液に−７８℃で１
Ｎ塩酸（６０ｍｌ）を２０分で滴下し、室温に昇温し一
夜撹拌した。反応懸濁液をエーテルで抽出し、さらにエ
ーテル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて１Ｎ
塩酸（１００ｍｌ×２）、水（１００ｍｌ）および飽和
食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧濃縮乾固
し、図２に示す１−［（２，４−ジフルオロフェニル）
（メトキシメトキシ）メチル］シクロプロパンメタノー
ル（１２．６ｇ）を黄色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．３６−０．７
６（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｂｓ，１Ｈ），３．１３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．４１（ｓ，３
Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．
４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８６（ｓ，１Ｈ），６．７
４−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，
１Ｈ），７．３７−７．５３（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３９０，１６１８，１５０
２，１０９９，１０９０，１０４１，９６４
【０２０８】ｃ）１−［（２，４−ジフルオロフェニ
ル）（メトキシメトキシ）メチル］シクロプロパンカル
ボキシアルデヒドの合成 塩化オキザリル（９．５７ｇ）のジクロロメタン（９０
ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７０℃でジメチルスル
ホキシド（１２．３ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）溶液を２０分で滴下し、同温で２５分間撹拌した。
反応液に１−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メト
キシメトキシ）メチル］シクロプロパンメタノール（１
２．６ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液を同温
で３０分間で滴下し、同温で２０分、さらに−３０℃に
昇温し８０分間撹拌後、トリエチルアミン（１７．７
ｇ）を同温で１０分で滴下し、同温で３０分間撹拌し
た。反応液に−３０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（６０ｍｌ）を加え抽出した。水層をジクロロメタン
（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて水（１００ｍ
ｌ）および飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き溶媒を
減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）に供
して精製した。目的物の分画を集めて減圧濃縮し、図２
に示す１−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メトキ
シメトキシ）メチル］シクロプロパンカルボキシアルデ
ヒド（７．３５ｇ）を淡黄色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７８−０．９
０（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２５（ｍ，３Ｈ），
３．３８（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
５．４９（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．９３（ｍ，２
Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，１Ｈ），９．２０
（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７１６，１６１８，１５０
２，１１５１，１１４０，１０９０，１０４１，９６４
【０２０９】ｄ）１−［１−［（２，４−ジフルオロフ
ェニル）（メトキシメトキシ）メチル］シクロプロピ
ル］−３−メチル−１−ブタノールの合成 １−（２，４−ジフルオロフェニル）（メトキシメトキ
シ）メチル］シクロプロパンカルボキシアルデヒド
（９．５０ｇ）のエーテル（１９０ｍｌ）溶液に、−１
０〜−５℃でイソブチルマグネシウムブロミド（マグネ
シウム（１．９８ｇ），イソブチルブロミド（８．０１
ｍｌ）からエーテル（９５ｍｌ）中で調製した。）溶液
を３０分間で滴下し、同温で１０分および室温で１時間
撹拌した。反応液は砕氷（３００ｇ）に注ぎ、希硫酸で
ｐＨを２〜３に調整した後、抽出した。さらに、エーテ
ル（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせ、水
（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（１００ｍ
ｌ）および飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き溶媒を
減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／８）に供し
て精製した。目的物の分画を集めて減圧濃縮し、図２に
示す１−［１−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メ
トキシメトキシ）メチル］シクロプロピル］−３−メチ
ル−１−ブタノール（６．８４ｇ）を無色油状物として
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．０６−０．２
２ 及び ０．４２−０．６５（ｍ，４Ｈ），０．８５
−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．１７−１．４０及び
１．５２−２．００（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．３８
及び ３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４０
及び ３．４４（ｓ，３Ｈ），４．４６−４．５９
（ｍ，２Ｈ），５．２２ 及び ５．３３（ｓ，１
Ｈ），６．７４−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．３１−
７．４４（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６１８，１５０２，１２７
１，１１５１，１１３８，１０９０，１０３６，９６４
【０２１０】ｅ）１−［１−［（２，４−ジフルオロフ
ェニル）（メトキシメトキシ）メチル］シクロプロピ
ル］−３−メチル−１−ブタノンの合成 塩化オギザリル（４．６６ｇ）のジクロロメタン（４３
ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７０℃でジメチルスル
ホキシド（５．９７ｍｌ）のジクロロメタン（１１ｍ
ｌ）溶液を２０分で滴下し、同温で３０分間撹拌した。
反応液に１−［１−［（２，４−ジフルオロフェニル）
（メトキシメトキシ）メチル］シクロプロピル］−３−
メチル−１−ブタノール（７．００ｇ）のジクロロメタ
ン（１８１ｍｌ）溶液を同温で２０分間で滴下し、同温
で１０分、さらに−１５〜−１０℃に昇温し３０分間撹
拌後、トリエチルアミン（８．６３ｇ）を同温で１０分
で滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応液に−２０℃
で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）を加え抽
出した。水層をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、
有機層を合わせて水（１００ｍｌ）および飽和食塩水
（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過して除き溶媒を減圧濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エ
チル／ヘキサン＝１／２０）に付して精製した。目的物
の分画を集めて減圧濃縮し、図２に示す１−［１−
［（２，４−ジフルオロフェニル）（メトキシメトキ
シ）メチル］シクロプロピル］−３−メチル−１−ブタ
ノン（５．６１ｇ）を無色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６１−０．６
９（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），０．９５−１．２７（ｍ，３Ｈ），２．１０−
２．２３（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），４．５
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．７８（ｓ，１Ｈ），６．７
４−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，
１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６９１，１６１８，１５０
２，１２７１，１１５３，１０９０，１０３２，９６４
【０２１１】ｆ）１−［１−［（２，４−ジフルオロフ
ェニル）ヒドロキシメチル］シクロプロピル］−３−メ
チル−１−ブタノンの合成 １−［１−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メトキ
シメトキシ）メチル］シクロプロピル］−３−メチル−
１−ブタノン（５．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（３
２ｍｌ）溶液に、水（３２ｍｌ）および６Ｎ塩酸（８０
ｍｌ）を加え、５０〜６０℃で４時間加熱撹拌した。反
応液を室温に冷却し、飽和食塩水（１５０ｍｌ）を加
え、エーテル（１５０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合
わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水（１００ｍｌ）、水
（１００ｍｌ）および飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して
除き溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／
１９）に供して精製した。目的物の分画を集めて減圧濃
縮し、図２に示す１−［１−［（２，４−ジフルオロフ
ェニル）ヒドロキシメチル］シクロプロピル］−３−メ
チル−１−ブタノン（４．２３ｇ）を無色油状物として
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６８−０．８
１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９
６−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），１．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），２．０５−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．９１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．３８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７１−６．９１（ｍ，２Ｈ），
７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３３，１６７８，１６１
８，１５０２，１１３８，１０９５，９６４
【０２１２】（参考例３１） ａ）（Ｚ）−１−［１−［（２，４−ジフルオロフェニ
ル）ヒドロキシメチル］シクロプロピル］−２−メチル
−１−プロパノン オキシムの合成 １−［１−［（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキ
シメチル］シクロプロピル］−２−メチル−１−プロパ
ノン（２０．７ｇ）のピリジン（２００ｍｌ）溶液に、
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８．２ｇ）を加え、４時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル（５
００ｍｌ）および２Ｎ塩酸（３００ｍｌ）を加えて抽出
した。さらに、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し有機
層を合わせ、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）、水（１００ｍ
ｌ）および飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒
を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜７
／１）に供して精製した。目的物の分画を集めて減圧濃
縮し、図２に示す（Ｚ）−１−［１−［（２，４−ジフ
ルオロフェニル）ヒドロキシメチル］シクロプロピル］
−２−メチル−１−プロパノン オキシム（８．７６
ｇ）を無色結晶として得た。 ＊ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ［ｐｐｍ］：０．４８−
１．２７（ｍ，４Ｈ），０．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．９１−２．３２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ），６．８９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３４
−７．６６（ｍ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２９２，１６１６，１５０
２，１４２９，１２７３，１１４２，１０９９，９６６ ｍ．ｐ．：９５．８〜１０３．６℃
【０２１３】ｂ）（Ｅ）−１−［１−［（２，４−ジフ
ルオロフェニル）ヒドロキシメチル］シクロプロピル］
−２−メチル−１−プロパノン オキシムの合成 上記参考例におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーの精製を上記の条件に引き続き行い、溶出液をヘキサ
ン／酢酸エチル＝７／１〜５／１の割合に変化させて溶
出し、目的物の分画を集めて減圧濃縮し、図２に示す
（Ｅ）−１−［１−［（２，４−ジフルオロフェニル）
ヒドロキシメチル］シクロプロピル］−２−メチル−１
−プロパノン オキシム（９．２３ｇ）を無色結晶とし
てそれぞれ得た。 ＊ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ［ｐｐｍ］：０．５７−
０．８８（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），２．６５−３．０９（ｍ，１Ｈ），５．１１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．３９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８８−７．２５（ｍ，２Ｈ），
７．３５−７．７１（ｍ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３０９，１６２０，１５０
２，１２７３，１０９５，１０５１，９６６ ｍ．ｐ．：９０．４〜９５．３℃
【０２１４】以上のように、上記参考例の反応および類
似の反応即ち、ケトンとヒドロキシルアミンまたはアル
コキシルアミンを用いた反応においては（Ｅ）体および
（Ｚ）体が分離取得される。本発明においては、（Ｅ）
体、（Ｚ）体の判別は、各一般式におけるＲ3 のアルキ
ル基中のオキシムに対してα位のプロトンのＮＭＲでの
ケミカルシフトの高低をもって行い、低磁場側の異性体
を（Ｅ）体、高磁場側の異性体を（Ｚ）体とした。以下
の参考例並びに実施例においては特に断らない限り、分
離取得された（Ｅ）体の物理データを掲載する。
【０２１５】（参考例３２〜参考例４６）参考例３１と
同様に操作して図３に示す各化合物を合成し、物性デー
タを表５に示した。表中の略号において、ｔ−Ｂｕはｔ
−ブチル基、ｉ−Ｂｕはイソブチル基、ｉ−Ｐｒはイソ
プロピル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基、Ｅｔはエチル
基を表す。
【０２１６】
【表１】
【０２１７】
【表２】
【０２１８】
【表３】
【０２１９】
【表４】
【０２２０】
【表５】
【０２２１】（参考例４７）塩化オキザリル（０．５４
ｍｌ）のジクロロメタン（８．８ｍｌ）溶液に、窒素雰
囲気下、−７０℃でジメチルスルホキシド（１．０ｍ
ｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応液に１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−３−ペンタノン（１．１０ｇ）のジクロロメタ
ン（３６ｍｌ）溶液を同温で２０分で滴下し、１０分撹
拌後−２０℃に昇温し１時間撹拌した。反応液にトリエ
チルアミン（１．９８ｍｌ）を−２０℃で滴下し、同温
で３５分間撹拌した。反応液に−２０℃で飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え抽出した。水層を
ジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合
わせて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き溶媒を減圧濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）に供して
精製した。目的物の分画を集めて減圧濃縮し、図４に示
す１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメ
チル−１，３−ペンタンジオン（１．０４ｇ）を無色油
状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．８４−１．
１８（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４３
（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．６５（ｍ，２Ｈ），６．
６５−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．９１
（ｍ，１Ｈ） ＊ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６８５，１６１２，１４
９８，１４２５，１２６６，１０９７，９７４
【０２２２】（参考例４８）参考例４７と同様にして参
考例２３の化合物を用い、図４に示す１−［１−（２，
４−ジフルオロベンゾイル）シクロプロピル］−２−メ
チル−１−プロパノンを無色油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：１．０１（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５８（ｓ，４Ｈ），２．
３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６３−７．１
０（ｍ，２Ｈ），７．７３−８．０９（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６７８，１６１０，１４２
９，１３１３，１２７１，１０９９
【０２２３】（参考例４９）１−［１−［（２，４−ジ
フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］シクロプロピ
ル］−２−メチル−１−プロパノン オキシム（９．２
０ｇ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液に、
０℃で６０％水素化ナトリウム（１．３７ｇ）を加え室
温に昇温し３０分間撹拌した。この反応液を再び氷水冷
し、クロロメチルメチルエーテル（２．５７ｍｌ）のジ
メチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を１０分で加え、同
温で２０分および室温で３０分撹拌した。反応液を氷水
に注ぎ１Ｎ塩酸でｐＨを２付近に調整し、酢酸エチル
（１００ｍｌ×２）で抽出し、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、
水（５０ｍｌ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して
除き、溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１
／８）に供して精製した。目的物の分画を集めて減圧濃
縮し、図４に示す１−［１−［（２，４−ジフルオロフ
ェニル）ヒドロキシメチル］シクロプロピル］−２−メ
チル−１−プロパノンＯ−（メトキシメチル）オキシム
（７．２０ｇ）を無色油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．４３−１．
４５（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３
９−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），
３．５２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
６．６２−７．００（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．７０
（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４４２，１６２０，１５０
２，１１４０，１０９３，９９９，９６６
【０２２４】（参考例５０〜参考例５７）参考例４９と
同様に操作して図４に示す化合物を合成し、物性データ
を表６に示した。表中の略号において、ｔ−Ｂｕはｔ−
ブチル基、ｉ−Ｂｕはイソブチル基、ｉ−Ｐｒはイソプ
ロピル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基、Ｅｔはエチル基
を表す。
【０２２５】
【表６】
【０２２６】
【表７】
【０２２７】
【表８】
【０２２８】
【表９】
【０２２９】（参考例５８）塩化オキザリル（４．７５
ｇ）のジクロロメタン（４４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気
下、−７０℃でジメチルスルホキシド（６．０８ｍｌ）
のジクロロメタン（４４ｍｌ）溶液を１０分で加え、同
温で２０分間撹拌した。反応液に１−［１−［（２，４
−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］シクロプロ
ピル］−２−メチル−１−プロパノン Ｏ−メトキシメ
チルオキシム（７．１０ｇ）のジクロロメタン（１８４
ｍｌ）溶液を同温で１０分で加え、同温で２０分、さら
に−２０℃に昇温し１時間撹拌後、トリエチルアミン
（１２．１ｍｌ）を−２０℃で１０分で滴下し、同温で
２０分間撹拌した。反応液に−２０℃で飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え抽出した。水層を
ジクロロメタン（７０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合
わせて飽和食塩水（７０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き溶媒を減圧濃
縮乾固し、図４に示す（２，４−ジフルオロフェニル）
［［（１−メトキシメトキシイミノ−２−メチル）プロ
ピル］シクロプロピル］メタノン（７．６２ｇ）を無色
油状物として得た。尚、参考例５８〜７４は上述した製
法Ｇにより製造した。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．９５（ｄ，
６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３２−１．６５（ｍ，４
Ｈ），２．６０−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３６
（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．７０−７．
０４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．９９（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６８７，１６１０，１３０
３，１２７１，１１４７，１１０７，９９５
【０２３０】（参考例５９〜参考例７４）参考例５８と
同様に操作して図４及び５に示す各化合物を合成し、物
性データを表７に示した。表中の略号において、ｔ−Ｂ
ｕはｔ−ブチル基、ｉ−Ｂｕはイソブチル基、ｉ−Ｐｒ
はイソプロピル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基、Ｅｔは
エチル基を表す。
【０２３１】
【表１０】
【０２３２】
【表１１】
【０２３３】
【表１２】
【０２３４】
【表１３】
【０２３５】
【表１４】
【０２３６】（参考例７５）１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２，２−ジメチル−１，３−ペンタンジオ
ン（３．４６ｇ）のエタノール（１２０ｍｌ）溶液に、
塩酸−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（１．０８ｇ）お
よびピリジン（１．４０ｍｌ）を加えて４時間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／エーテル＝１
８０／１）に供して精製した。目的物の分画を集めて減
圧濃縮し、図５に示す１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−メトキシイミノ−２，２−ジメチル−１−ペ
ンタノン（１．８４ｇ）を無色油状物として得た。尚、
参考例７５及び７６は、上述した製法Ｊにより製造し
た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：１．０８（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４１（ｓ，６Ｈ），２．
０５−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），
６．６８−７．００（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．７５
（ｍ，１Ｈ） ＊ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７０１，１６１１，１５
０１，１２５９，１０９９，１０５２，９８１
【０２３７】（参考例７６）参考例７５と同様にして参
考例４８の化合物を用い、図５に示す１−［１−（２，
４−ジフルオロベンゾイル）シクロプロピル］−１−プ
ロパノン Ｏ−メチルオキシムを無色油状物として得
た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７８−１．
０８（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．５７（ｍ，４Ｈ），
１．９４−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３
Ｈ），６．７０−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．５９−
７．９０（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６８４，１６１０，１４２
５，１３０２，１２７１，１１０１，１０５１，９９７
【０２３８】（参考例７７）窒素雰囲気下、６０％水素
化ナトリウム（２．１６ｇ）をｎ−ヘキサンで洗浄し、
ジメチルスルホキシド（８３．０ｍｌ）を加え、６０〜
７０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に放冷し、よう
化トリメチルスルホキソニウム（１９．８ｇ）を加え、
２時間撹拌後、（２，４−ジフルオロフェニル）
［［（１−メトキシメトキシイミノ−２−メチル）プロ
ピル］シクロプロピル］メタノン（７．５６ｇ）のジメ
チルスルホキシド（５５．０ｍｌ）溶液を２０〜２５℃
で加えて、室温で２４時間撹拌した。反応液を氷に注
ぎ、エーテル（１５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を
合わせて水（８０ｍｌ）および飽和食塩水（８０ｍｌ）
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を
濾過して除き、溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：５％酢酸エチル／
ヘキサン）に供して精製した。目的物を含む分画を集め
て減圧濃縮乾固し、原料を若干含んだ混合物として、図
５に示す１−［１−［２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）オキシラン−２−イル］シクロプロピル］−２−メ
チル−１−プロパノン Ｏ−（メトキシメチル）オキシ
ム（４．８２ｇ）を無色油状物として得た。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６４−１．
０３（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），２．５５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．０１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．２５（ｓ，３Ｈ），４．９３
（ｓ，２Ｈ），６．６１−７．００（ｍ，２Ｈ），７．
３３−７．６３（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６２０，１５０６，１２７
１，１１４６，１１０３，９９７
【０２３９】（参考例７８〜参考例９５）参考例７７と
同様に操作して図５〜７に示す各化合物を合成し、物性
データを表８に示した。表中の略号において、ｔ−Ｂｕ
はｔ−ブチル基、ｉ−Ｂｕはイソブチル基、ｉ−Ｐｒは
イソプロピル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基、Ｅｔはエ
チル基を表す。
【０２４０】
【表１５】
【０２４１】
【表１６】
【０２４２】
【表１７】
【０２４３】
【表１８】
【０２４４】
【表１９】
【０２４５】
【表２０】
【０２４６】（参考例９６）１−［１−［１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］シク
ロプロピル］−１−プロパノン Ｏ−メチルオキシム
（１６ｍｇ）のアセトン（０．６３ｍｌ）の溶液に、４
Ｎ塩酸（０．３３ｍｌ）を加えて、４時間還流した。反
応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（１０ｍｌ）お
よび水（１０ｍｌ）を加えて抽出した。さらに、酢酸エ
チル（１０ｍｌ）で抽出し有機層を合わせ、水（１０ｍ
ｌ）および飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を
減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）に供し
て精製した。目的物の分画を集めて減圧濃縮し、ヘキサ
ンとエーテルの混合液より結晶化して、図７に示す１−
［１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒ
ドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）エチル］シクロプロピル］−１−プロパノン
（１１ｍｇ）を無色結晶として得た。尚、参考例９６〜
１０１は上述した製法Ｆにより製造した。 ＊ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．８７−１．
４８（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），２．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．９８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．４１（ｓ，１Ｈ），６．
５５−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．６３
（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，
１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２３４，１６８７，１６１
２，１４９７，１４１６，１１４２，９６６ ｍ．ｐ．：１１８．２−１２０．８℃
【０２４７】（参考例９７〜参考例１０１）参考例９６
と同様に操作して図７に示す各化合物を合成し、物性デ
ータを表９に示した。表中の略号において、ｔ−Ｂｕは
ｔ−ブチル基、ｉ−Ｂｕはイソブチル基、ｉ−Ｐｒはイ
ソプロピル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基、Ｅｔはエチ
ル基を表す。
【０２４８】
【表２１】
【０２４９】
【表２２】
【０２５０】（実施例１）アルゴン雰囲気下、カリウム
ｔ−ブトキシド（３．１４ｇ）のジメチルホルムアミド
（３３ｍｌ）溶液に室温で１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール（３．７９ｇ）を加え、同温で１０分撹拌した。反
応液に１−［１−［２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）オキシラン−２−イル］シクロプロピル］−２−メ
チル−１−プロパノン Ｏ−（メトキシメチル）オキシ
ム（４．４６ｇ）を加え、９０〜９５℃で２時間撹拌し
た。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍｌ×
２）で抽出し、有機層を合わせて水（１００ｍｌ）およ
び飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
酢酸エチル／ヘキサン＝１／２〜２／３）に供して精製
した。目的物の分画を集めて減圧濃縮し、ヘキサンとエ
ーテルの混合液より結晶化して、図８に示す１−［１−
［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキ
シ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）エチル］シクロプロピル］−２−メチル−１−プロ
パノン Ｏ−（メトキシメチル）オキシム（４．１３
ｇ）を無色結晶として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７４−０．９
６（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５
７−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），
４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．９９−
５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
５．３１（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．８５（ｍ，２
Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７１
（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２４８，１６１０，１５０
０，１４２１，１２７９，１１４４，１０９０，１０５
３，９９９ ｍ．ｐ．：１２１．０−１２３．３℃
【０２５１】（実施例２）実施例１と同様にして、参考
例８６の化合物を用い、図８に示す１−［１−［１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチ
ル］シクロプロピル］−２−メチル−１−プロパノン
Ｏ−メチルオキシムを無色結晶として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７１−０．９
４（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５
２−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），
４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．０６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３０（ｓ，１
Ｈ），６．６３−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．４４−
７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．０
９（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１１１，１６１４，１５１
８，１５００，１２７７，１１４７，１０３９，９７０ ｍ．ｐ．：８９．７−９０．９℃
【０２５２】（実施例３）実施例１で得た化合物を光学
異性体分離カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商品名）
Ｏ．Ｄ． ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ，ダイセル化学工業
（株）製］を用いる高速液体クロマトグラフィー（移動
相：ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１９：１）に
より分離した。流速１ｍｌ／分で１６分から１８分のピ
ークを数回繰り返して分取し、減圧濃縮乾固して、図８
に示す（＋）−１−［１−［１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）エチル］シクロプロピル］
−２−メチル−１−プロパノンＯ−（メトキシメチル）
オキシムを無色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７３−０．９
７（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５
３−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），
４．４８−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．１０
（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｂｓ，１Ｈ），６．６５−
６．８１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，１
Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３９８，１６１６，１５０
０，１２７５，１１４２，１０８６，９９３，９６６ 比旋光度： ＋４３．１°（ｃ＝０．３２）
【０２５３】（実施例４）実施例３で用いた分離に引き
続いて３１分から３５分のピークを数回繰り返して分取
し、減圧濃縮し、ヘキサンとエーテルの混合液より結晶
化して、図８に示す（−）−１−［１−［１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］シク
ロプロピル］−２−メチル−１−プロパノン Ｏ−（メ
トキシメチル）オキシムを無色結晶として得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７５−０．９７
（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５
７−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），
４．４８−４．５５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．１０
（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．
８０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，１Ｈ），
７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１３４，１６２０，１４９
８，１２７３，１１１１，１０８０，９９９ ｍ．ｐ．：５９．０−６２．７℃ 比旋光度： −４６．６°（ｃ＝０．１５）
【０２５４】（実施例５）実施例３で用いた分離条件と
同じ方法で実施例２の化合物を用いて１１分から１２．
５分のピークを数回繰り返して分取し、減圧濃縮し、ヘ
キサンとエーテルの混合液より結晶化して、図８に示す
（＋）−１−［１−［１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）エチル］シクロプロピル］−２−
メチル−１−プロパノン Ｏ−メチルオキシムを無色結
晶として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７２−０．９
２（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５
４−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），
４．４５−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．０９
（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ，１Ｈ），６．６４−
６．８０（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，１
Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１３１，１６２０，１５０
０，１２７３，１１４０，１１０９，１０３８，９６６ ｍ．ｐ．：１３３。８−１４９．６℃ 比旋光度： ＋５２．５°（ｃ＝０．０８）
【０２５５】（実施例６）実施例５で用いた分離に引き
続いて２２分から２４．５分のピークを数回繰り返して
分取し、減圧濃縮し、ヘキサンとエーテルの混合液より
結晶化して、図８に示す（−）−１−［１−［１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチ
ル］シクロプロピル］−２−メチル−１−プロパノン
Ｏ−メチルオキシムを無色結晶として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７４−０．９
３（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５
４−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），
４．４４−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．０９
（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ，１Ｈ），６．６４−
６．８０（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，１
Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１１１，１６１４，１５１
８，１５００，１１４７，１０３９，９７０ ｍ．ｐ．：１００．３−１０３．９℃ 比旋光度： −５６．０°（ｃ＝０．１５）
【０２５６】（実施例７〜実施例２２）実施例１と同様
に操作して図８及び９に示す各化合物を合成し、物性デ
ータを表１０に示した。表中の略号において、ｔ−Ｂｕ
はｔ−ブチル基、ｉ−Ｂｕはイソブチル基、ｉ−Ｐｒは
イソプロピル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基、Ｅｔはエ
チル基を表す。
【０２５７】
【表２３】
【０２５８】
【表２４】
【０２５９】
【表２５】
【０２６０】
【表２６】
【０２６１】
【表２７】
【０２６２】
【表２８】
【０２６３】
【表２９】
【０２６４】（実施例２３）１−［１−［１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］シク
ロプロピル］−２−メチル−１−プロパノン Ｏ−（メ
トキシメチル）オキシム（３．９１ｇ）のジクロロメタ
ン（８５ｍｌ）溶液に、ブロモジメチルボラン（２．９
ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（１３ｍｌ）溶液を−
７０〜−６５℃に保ちながら、アルゴン雰囲気下で滴下
した。反応液は同温で２時間および−４０℃で１時間撹
拌し、再び−７０℃に冷却した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（１４７ｍｌ）およびテトラヒドロフ
ラン（２９３ｍｌ）の混合液に氷水冷下３０分で滴下
し、室温で２時間撹拌し抽出した。さらにエーテル（１
００ｍｌ×２）で抽出し有機層を合わせ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（１４７ｍｌ）、水（１００ｍｌ）お
よび飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１〜３／２）に付して
精製した。目的物の分画を集めて減圧濃縮し、析出結晶
を集めてエーテルおよびヘキサンの混液で洗浄し、図９
に示す１−［１−［１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）エチル］シクロプロピル］−２−
メチル−１−プロパノン オキシム（３．１５ｇ）を無
色結晶として得た。 ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ［ｐｐｍ］：０．６３−
０．７３（ｍ，１Ｈ），０．８４−１．１２（ｍ，３
Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０
２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６３−２．７６
（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈ
ｚ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．
７２（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，１Ｈ），
７．０３−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５
（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，
１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２８０，１６１６，１５１
４，１４９７，１１３４，１０８２，９６８ ｍ．ｐ．：１５２．１−１５３．９℃
【０２６５】（実施例２４〜実施例２９）実施例２３と
同様に操作して図９及び１０に示す各化合物を合成し、
物性データを表１１に示した。表中の略号において、ｔ
−Ｂｕはｔ−ブチル基、ｉ−Ｂｕはイソブチル基、ｉ−
Ｐｒはイソプロピル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基、Ｅ
ｔはエチル基を表す。
【０２６６】
【表３０】
【０２６７】
【表３１】
【０２６８】
【表３２】
【０２６９】（実施例３０）１−［１−［１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］シク
ロプロピル］−２−メチル−１−プロパノン オキシム
（２００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液
に、氷水冷下６０％水素化ナトリウム（５９．２ｍｇ）
を加え同温で１時間撹拌した。この反応液に氷水冷下、
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル
クロリド塩酸塩（１０９ｍｇ）を加え、同温で２時間撹
拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチル（２０ｍｌ×
３）で抽出し、水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０
ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤を濾過して除き、溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢
酸エチル／ヘキサン＝２／１）に供して精製した。目的
物の分画を集めて減圧濃縮し、図１０に示す１−［１−
［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキ
シ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）エチル］シクロプロピル］−２−メチル−１−プロ
パノン Ｏ−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）メチル］オキシム（２２２ｍｇ）を白色結晶と
して得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６８−０．９
１（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），２．５６−２．７５（ｍ，１Ｈ），４．３３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．９７−５．０３
（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，
２Ｈ），６．５６−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．３８−
７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７
９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３０
（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４０４，１６１４，１５１
０，１２７９，１１４０，１０２４，９６８ ｍ．ｐ．：１０４．４−１０８．３℃
【０２７０】（実施例３１〜実施例４３）実施例３０と
同様に操作して図１０及び１１に示す各化合物を合成
し、物性データを表１２に示した。表中の略号におい
て、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基、ｉ−Ｂｕはイソブチル
基、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピ
ル基、Ｅｔはエチル基、ＭＥＭはメトキシエトキシメチ
ル基を表す。
【０２７１】
【表３３】
【０２７２】
【表３４】
【０２７３】
【表３５】
【０２７４】
【表３６】
【０２７５】
【表３７】
【０２７６】
【表３８】
【０２７７】
【表３９】
【０２７８】（実施例４４）１−［１−［１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］シク
ロプロピル］−２−メチル−１−プロパノン オキシム
（２００ｍｇ）の１，２−ジブロモエタン（０．４ｍ
ｌ）およびトルエン（１ｍｌ）溶液を、２０℃でトルエ
ン（３ｍｌ）および５０％水酸化ナトリウム水溶液
（０．０６ｍｌ）の乳濁液に５分で滴下した。同温で３
０分撹拌後、１，２−ジブロモエタン（０．４ｍｌ）お
よび５０％水酸化ナトリウム水溶液（０．０６ｍｌ）を
加え３０分間撹拌した。さらに、この２種類の試薬の追
加およびその後の撹拌の操作を２回行い、水（３ｍｌ）
を加え抽出した。さらに、酢酸エチル（５ｍｌ×２）で
抽出し有機層を合わせ、水（１０ｍｌ）および飽和食塩
水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸
エチル／ヘキサン＝１／３）に供して精製した。目的物
の分画を集めて減圧濃縮し、図１１に示す１−［１−
［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキ
シ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）エチル］シクロプロピル］−２−メチル−１−プロ
パノン Ｏ−（２−ブロモエチル）オキシム（１５０ｍ
ｇ）を無色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７１−０．９
１（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５
９−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ），４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ），４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１４．２Ｈ
ｚ），５．０４−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．１８
（ｓ，１Ｈ），６．６４−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．
４７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），
８．０６（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４１２，１６１６，１５０
０，１２７５，１１４０，１０１１，９６８
【０２７９】（実施例４５）１−［１−［１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］シク
ロプロピル］−２−メチル−１−プロパノン Ｏ−（２
−ブロモエチル）オキシム（０．１０ｇ）および １Ｈ
−１，２，４−トリアゾール（０．０６ｇ）のジメチル
ホルムアミド（２ｍｌ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド
（２５．２ｍｇ）を加え、８０〜８５℃で１．５時間撹
拌した。さらに、カリウムｔ−ブトキシド（３０ｍｇ）
を加え、同温で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、
酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせ
て水（１０ｍｌ）および飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して
除き、溶媒を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）に
供して精製した。目的物の分画を集めて減圧濃縮し、図
１２に示す１−［１−［１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）エチル］シクロプロピル］−２
−メチル−１−プロパノン Ｏ−［２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］オキシム
（７２ｍｇ）を無色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６９−０．９
２（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５
６−２．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４９（ｍ，
５Ｈ），５．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１４．２
Ｈｚ），５．１６（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．８２
（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．７．５６（ｍ，１Ｈ），
７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．０
１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３１，１６１６，１５０
２，１２７５，１１４０，１０４３，９６６
【０２８０】（実施例４６〜実施例５９）実施例３０と
同様に操作して図１２及び１３に示す各化合物を合成
し、物性デ−タを表１３に示した。表中の略号におい
て、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基、ｉ−Ｂｕはイソブチル
基、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピ
ル基、Ｅｔはエチル基、ＭＥＭはメトキシエトキシメチ
ル基を表す。
【０２８１】
【表４０】
【０２８２】
【表４１】
【０２８３】
【表４２】
【０２８４】
【表４３】
【０２８５】
【表４４】
【０２８６】
【表４５】
【０２８７】
【表４６】
【０２８８】（実施例６０）実施例５５の化合物（７５
ｍｇ）および ４−メチルピペラジン（８５０ｍｇ）の
混合液を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。反応液
を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１〜５％トリエ
チルアミン−（塩化メチレン／メタノール＝９／１））
に供して精製した。目的物の分画を集めて減圧濃縮し、
図１３に示す１−［１−［１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）エチル］シクロプロピル］−
１−プロパノン Ｏ−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）エチル］オキシム（７２ｍｇ）を淡褐色結晶
として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７２−１．０
１（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．７０−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１４−
２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４
５−２．７３（ｍ，８Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１２．５Ｈ
ｚ），５．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１２．５Ｈ
ｚ），５．３３（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．８３
（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．７．５６（ｍ，１Ｈ），
７．７４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
０Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１０５，１６１２，１５０
０，１２７９，１１４４，１１０９，１０３９，９６８ ｍ．ｐ．：８０．９−８４．９℃
【０２８９】（実施例６１）４−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−２−
ペンタノン（２００ｍｇ）のエタノール（２．５０ｍ
ｌ）溶液に、室温でピリジン（２５６ｍｇ）およびＯ−
エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３１６ｍｇ）を加
え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エ
チル（３０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加えて
抽出した。さらに、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し有
機層を合わせ、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）
および飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、減圧濃縮
し、析出結晶を集めてヘキサンで洗浄し、図１３に示す
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−３，３−ジメチル−２−ペンタノンＯ−エチルオキシ
ム（１８４ｍｇ）を白色結晶として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：１．１６（ｓ，３
Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１．２
７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８９（ｓ，３
Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．３６−
４．４２（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．６，１４．２Ｈｚ），５．４８（ｓ，１Ｈ），６．
５９−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８３
（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．
７２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１７４，１６１２，１５０
２，１２７３，１１０３，１０４７，９４７ ｍ．ｐ．：１１０．０−１１２．６℃
【０２９０】（実施例６２〜実施例７１）実施例３０と
同様に操作して図１３及び１４に示す各化合物を合成
し、物性データを表１４に示した。表中の略号におい
て、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基、ｉ−Ｂｕはイソブチル
基、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピ
ル基、Ｅｔはエチル基、ＭＥＭはメトキシエトキシメチ
ル基を表す。
【０２９１】
【表４７】
【０２９２】
【表４８】
【０２９３】
【表４９】
【０２９４】
【表５０】
【０２９５】（実施例７２）１−［１−［１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］シク
ロプロピル］−２−メチル−１−プロパノン オキシム
（９０．１ｍｇ）のオルトギ酸メチル（０．２８ｍｌ）
懸濁液に、室温で１０％塩酸−メタノール（３滴）を添
加し、同温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水
（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出
し、有機層を合わせて水（１０ｍｌ）および飽和食塩水
（１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：２％メタノー
ル−塩化メチレン）に供して精製した。目的物の分画を
集めて減圧濃縮し、図１４に示す１−［１−［１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチ
ル］シクロプロピル］−２−メチル−１−プロパノン
Ｏ−（ジメトキシメチル）オキシム（４０．０ｍｇ）を
無色結晶として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６５−０．９
８（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５
７−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），
３．３９（ｓ，３Ｈ），４．４８−４．６１（ｍ，１
Ｈ），５．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１４．２Ｈ
ｚ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），
６．６４−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５９
（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，
１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２６７，１６１２，１５０
０，１２７５，１１９８，１１４４，９８７ ｍ．ｐ．：１０１．３−１０３．０℃
【０２９６】（実施例７３）実施例７２と同様にして、
オルトギ酸メチルの代わりにオルト酢酸メチルを用い、
図１４に示す１−［１−［１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）エチル］シクロプロピル］−
２−メチル−１−プロパノン Ｏ−（１−ジメトキシエ
チル）オキシムを無色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７２−０．９
２（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５
６（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６７（ｍ，１Ｈ），
３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），４．５
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．９２−５．０
２（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），６．６４−
６．８２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，１
Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３９８，１６１６，１５０
０，１１４２，１１０７，９６６
【０２９７】（実施例７４）１−［１−［１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］シク
ロプロピル］−２−メチル−１−プロパノン オキシム
（９０．１ｍｇ）のイソプロペニルメチルエーテル
（１．５ｍｌ）懸濁液に、室温で無水硫酸マグネシウム
（５１．４ｍｇ）を加えて、氷水冷下ｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物（１．３ｍｇ）を添加し、同温で１時
間、室温に昇温し３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水
（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽
出し、有機層を合わせて水（１０ｍｌ）および飽和食塩
水（１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧濃縮後、シリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：メ
タノール／塩化メチレン＝１／５０）に供して精製し
た。目的物の分画を集めて減圧濃縮し、図１４に示す１
−［１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）エチル］シクロプロピル］−２−メチル−１
−プロパノンＯ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）
オキシム（９５．０ｍｇ）を無色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６４−０．８
８（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），０．９５−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０６
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（ｓ，３
Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．６１
（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｄ，
１Ｈ， Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．９０−５．００
（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｂｓ，１Ｈ），６．６７−
６．８１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，１
Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，１６１６，１５０
０，１２７３，１２１５，１１０７，１０７２，９６６
【０２９８】（実施例７５）実施例７４と同様にして、
イソプロペニルメチルエーテルの代わりにメチルビニル
エーテルを用い、図１４に示す１−［１−［１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］シ
クロプロピル］−２−メチル−１−プロパノン Ｏ−
（１−メトキシエチル）オキシムを無色油状物として得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．７３−１．１
５（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），１．２４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３７及び
１．３９（ｓ，１Ｈ），２．５４−２．７２（ｍ，１
Ｈ），３．２９−３．４２（ｍ，３Ｈ），４．４８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．８０−５．４６
（ｍ，２Ｈ），５．２６ 及び ５．２８（ｓ，１
Ｈ），６．６３−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．４４−
７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．０
８ 及び ８．１０（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３９４，１６１６，１５０
０，１２７５，１１４２，１１０５，９６６
【０２９９】（実施例７６）実施例３０と同様にして、
図１４に示す（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）メチルクロリド塩酸塩の代わりにブロモメチルエ
チルエーテルを用い、１−［１−［１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］シクロプロ
ピル］−２−メチル−１−プロパノン Ｏ−（エトキシ
メチル）オキシムを無色結晶として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ［ｐｐｍ］：０．６８−１．０
３（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１
３−１．２６（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．７２（ｍ，
１Ｈ），３．５０−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．４５−
４．６４（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．０５（ｍ，１
Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３０（ｓ，１
Ｈ），６．６５−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．４５−
７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．１
１（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２６９，１６１０，１５０
０，１１９５，１１０６，１０５１，９９３ ｍ．ｐ．：１０７．６−１１８．６℃
【０３００】［製剤実施例］つぎに、本発明の化合物を
含有する製剤の実施例を実施例Ａ〜Ｃにおいて示すが、
本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【０３０１】（実施例Ａ 錠剤） 実施例４の化合物 １００ｇ ポリエチレングリコール６０００ １００ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５ｇ コーンスターチ ３０ｇ 乳糖 ２５０ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
【０３０２】上記成分を秤量した後、ポリエチレングリ
コール６０００を７０〜８０℃に加温し、これに本発明
化合物、ラウリル硫酸ナトリウム、コーンスターチ及び
乳糖を加え、混合後そのまま冷却する。固化した混合物
を粉砕器にかけ造粒する。本顆粒をステアリン酸マグネ
シウムと混合後、圧縮打錠して重量２５０ｍｇの錠剤と
する。
【０３０３】（実施例Ｂ 注射剤） 実施例３０の化合物 １ｇ 塩化ナトリウム ９ｇ 注射用滅菌蒸留水 １０００ｍｌ
【０３０４】上記成分をそれぞれ秤量した後、注射用滅
菌蒸留水に溶解し、濾過滅菌後１０ｍｌアンプルに５ｍ
ｌずつ分注し、熔封して注射剤とする。
【０３０５】（実施例Ｃ カプセル剤） 実施例６の化合物 １００ｇ 乳糖 ２５０ｇ コーンスターチ ５０ｇ 微結晶セルロース ９５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
【０３０６】上記成分をそれぞれ秤量した後、ステアリ
ン酸マグネシウム以外の４成分を均一に混合する。ステ
アリン酸マグネシウムを加えたのちさらに数分間混合す
る。混合分体をカプセル封入器にてＮｏ．１のハードカ
プセルに２５０ｍｇづつ充填し、カプセル剤となす。
【０３０７】（実施例Ｄ 錠剤） 実施例１の化合物 ２００ｇ ポリエチレングリコール６０００ １００ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５ｇ コーンスターチ ３０ｇ 乳糖 １５０ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
【０３０８】上記成分を秤量した後、ポリエチレングリ
コール６０００を７０〜８０℃に加温し、これに本発明
化合物、ラウリル硫酸ナトリウム、コーンスターチおよ
び乳糖を加え、混合後そのまま冷却する。固化した混合
物を粉砕器にかけ造粒する。本顆粒をステアリン酸マグ
ネシウムと混合後圧縮打錠して重量２５０ｍｇの錠剤と
する。
【０３０９】（実施例Ｅ 坐剤） 実施例２の化合物 ５０ｇ ポリエチレングリコール１５００ ２００ｇ ポリエチレングリコール４０００ ２００ｇ
【０３１０】実施例２の化合物を乳鉢にて十分に研磨し
て微細な粉末とした後、溶融法によって１ｇずつの坐剤
とする。
【０３１１】
【発明の効果】本発明のトリアゾール誘導体は、幅広い
抗真菌活性を有すること、インビトロにおいてアスペル
ギルス属に対して優れた抗真菌活性を示すこと、アスペ
ルギルス感染マウスのインビボの実験動物モデルを用い
た動物実験において顕著な治療効果を示すこと、カンジ
ダ感染マウスのインビボの実験動物モデルを用いた動物
実験において顕著な治療効果を示すこと、免疫不全状態
のカンジダ感染マウスのインビボの実験動物モデルを用
いた動物実験において顕著な治療効果を示すこと、注射
剤としても使用できる良好な溶解性を示すこと、およ
び、安全性が高いことが明らかとなった。本発明の化合
物は、これらの活性のうち少なくともいずれか一つ以上
について優れていることが明らかとなった。
【０３１２】従って、これらのトリアゾール誘導体は；
種々の表在性皮膚真菌症、例えば体部白癬、股部白癬、
手白癬、足白癬、頭部白癬、ケルスス禿瘡、白癬性毛瘡
などの白癬；口腔カンジダ症、皮膚カンジダ症、カンジ
ダ性毛瘡、慢性皮膚粘膜カンジダ症などのカンジダ症；
癜風、マラセチア毛包炎など；深在性皮膚真菌症、例え
ば、スポロトリコーシス、クロモミコーシスなど；およ
び、深在性真菌症（内蔵真菌症）、例えば、真菌血症、
呼吸器真菌症、消化管真菌症、尿路真菌症および真菌髄
膜炎などの治療薬として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 参考例１〜２０の化合物の構造を示す図であ
る。
【図２】 参考例２１〜３１の化合物の構造を示す図で
ある。
【図３】 参考例３２〜４６の化合物の構造を示す図で
ある。
【図４】 参考例４７〜６１の化合物の構造を示す図で
ある。
【図５】 参考例６２〜７９の化合物の構造を示す図で
ある。
【図６】 参考例８０〜９４の化合物の構造を示す図で
ある。
【図７】 参考例９５〜１０１の化合物の構造を示す図
である。
【図８】 実施例１〜１２の化合物の構造を示す図であ
る。
【図９】 実施例１３〜２４の化合物の構造を示す図で
ある。
【図１０】 実施例２５〜３４の化合物の構造を示す図
である。
【図１１】 実施例３５〜４４の化合物の構造を示す図
である。
【図１２】 実施例４５〜５６の化合物の構造を示す図
である。
【図１３】 実施例５７〜６６の化合物の構造を示す図
である。
【図１４】 実施例６７〜７６の化合物の構造を示す図
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 251/54 8829−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 303/36 401/12 ２４９ 403/12 ２３３ 405/12 ２４９ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:30 249:08） (Ｃ０７Ｄ 403/12 233:58 249:08） (Ｃ０７Ｄ 405/12 249:08 303:12）

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａｒは１ないし２個のハロゲン原子で置換され
    たフェニル基を表し、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれメチル
    基を表すか、または、Ｒ1 とＲ2 とが結合する炭素原子
    と一緒になって形成されるシクロプロピリデン基を表
    し、Ｒ3 は炭素原子数１ないし４の直鎖、分枝鎖または
    環状のアルキル基を表し、Ｒ4 は水素原子、ジメトキシ
    メチル基、ジメトキシエチル基、または、以下の群から
    選ばれる１つの置換基で置換されていてもよい炭素原子
    数１ないし４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す；
    該置換基は、１ないし２個のメチル基で置換されていて
    もよい窒素原子１、２または３個を含有する５または６
    員環である単環複素環基、メチルチオ基、メトキシ基、
    エトキシ基、メトキシエトキシ基、シアノ基、ハロゲン
    原子、エチニル基またはエポキシ基を表す。波線はＥ型
    またはＺ型の結合を表す。）で表される化合物またはそ
    の塩。
  2. 【請求項２】Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基であ
    り、Ｒ1 とＲ2 とが結合する炭素原子と一緒になってシ
    クロプロピリデン基を形成し、Ｒ3 がｎ−プロピル基ま
    たはイソプロピル基である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ4 がメチル基、メトキシメチル基または
    １Ｈ−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル
    基である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】波線の結合がＥ型である請求項１ないし３
    のいずれか１つに記載の化合物。
  5. 【請求項５】下記式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ａｒは１ないし２個のハロゲン原子で置換され
    たフェニル基を表し、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれメチル
    基を表すか、または、Ｒ1 とＲ2 とが結合する炭素原子
    と一緒になって形成されるシクロプロピリデン基を表
    し、Ｒ3 は炭素原子数１ないし４の直鎖、分枝鎖または
    環状のアルキル基を表し、波線はＥ型またはＺ型の結合
    を表す。）で表されるオキシム誘導体を塩基の存在下
    に、下記式（ＩＩＩ） Ｒ4'−Ｘ （ＩＩＩ） （式中、Ｒ4'はジメトキシメチル基、ジメトキシエチル
    基、または、以下の群から選ばれる１つの置換基で置換
    されていてもよい炭素原子数１ないし４の直鎖または分
    枝鎖のアルキル基を表す；該置換基は、１ないし２個の
    メチル基で置換されていてもよい窒素原子１、２または
    ３個を含有する５または６員環である単環複素環基、メ
    チルチオ基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエトキ
    シ基、シアノ基、ハロゲン原子、エチニル基またはエポ
    キシ基を表し、Ｘは脱離基を表す。）で表される化合物
    と反応させることを特徴とする下記式（Ｉａ） 【化３】 （式中、Ａｒは１ないし２個のハロゲン原子で置換され
    たフェニル基を表し、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれメチル
    基を表すか、または、Ｒ1 とＲ2 とが結合する炭素原子
    と一緒になって形成されるシクロプロピリデン基を表
    し、Ｒ3 は炭素原子数１ないし４の直鎖、分枝鎖または
    環状のアルキル基を表し、Ｒ4'はジメトキシメチル基、
    ジメトキシエチル基、または、以下の群から選ばれる１
    つの置換基で置換されていてもよい炭素原子数１ないし
    ４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す；該置換基
    は、１ないし２個のメチル基で置換されていてもよい窒
    素原子１、２または３個を含有する５または６員環であ
    る単環複素環基、メチルチオ基、メトキシ基、エトキシ
    基、メトキシエトキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、エ
    チニル基またはエポキシ基を表す。波線はＥ型またはＺ
    型の結合を表す。）の化合物またはその塩の製法。
  6. 【請求項６】下記式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ａｒは１ないし２個のハロゲン原子で置換され
    たフェニル基を表し、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれメチル
    基を表すか、または、Ｒ1 とＲ2 とが結合する炭素原子
    と一緒になって形成されるシクロプロピリデン基を表
    し、Ｒ3 は炭素原子数１ないし４の直鎖、分枝鎖または
    環状のアルキル基を表し、Ｒ4 は水素原子、ジメトキシ
    メチル基、ジメトキシエチル基、または、以下の群から
    選ばれる１つの置換基で置換されていてもよい炭素原子
    数１ないし４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す；
    該置換基は、１ないし２個のメチル基で置換されていて
    もよい窒素原子１、２または３個を含有する５または６
    員環である単環複素環基、メチルチオ基、メトキシ基、
    エトキシ基、メトキシエトキシ基、シアノ基、ハロゲン
    原子、エチニル基またはエポキシ基を表す。波線はＥ型
    またはＺ型の結合を表す。）で表されるオキシラン誘導
    体を、塩基存在下に、下記式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｙは水素原子またはトリアルキルシリル基を表
    す。）で表されるトリアゾール誘導体と反応させ、必要
    に応じて加水分解することを特徴とする請求項１記載の
    式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の製法。
  7. 【請求項７】下記式（ＶＩ） 【化６】 （式中、Ａｒは１ないし２個のハロゲン原子で置換され
    たフェニル基を表し、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれメチル
    基を表すか、または、Ｒ1 とＲ2 とが結合する炭素原子
    と一緒になって形成されるシクロプロピリデン基を表
    し、Ｒ3 は炭素原子数１ないし４の直鎖、分枝鎖または
    環状のアルキル基を表す。）で表されるケトン誘導体
    に、下記式（ＶＩＩ） Ｒ4 −ＯＮＨ2 （ＶＩＩ） （式中、Ｒ4 は水素原子、ジメトキシメチル基、ジメト
    キシエチル基、または、以下の群から選ばれる１つの置
    換基で置換されていてもよい炭素原子数１ないし４の直
    鎖または分枝鎖のアルキル基を表す；該置換基は、１な
    いし２個のメチル基で置換されていてもよい窒素原子
    １、２または３個を含有する５または６員環である単環
    複素環基、メチルチオ基、メトキシ基、エトキシ基、メ
    トキシエトキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、エチニル
    基またはエポキシ基を表す。）で表されるヒドロキシル
    アミン誘導体を反応させることを特徴とする請求項１記
    載の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の製法。
  8. 【請求項８】下記式（Ｉ） 【化７】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および波線は前
    記と同一の意味を表す。）で表される化合物またはその
    塩の少なくとも１つを有効成分として含有する抗真菌
    剤。
  9. 【請求項９】Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基であ
    り、Ｒ1 とＲ2 とが結合する炭素原子と一緒になってシ
    クロプロピリデン基を形成し、Ｒ3 がｎ−プロピル基ま
    たはイソプロピル基である請求項８に記載の抗真菌剤。
  10. 【請求項１０】Ｒ4 がメチル基、メトキシメチル基また
    は１Ｈ−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチ
    ル基である請求項９に記載の抗真菌剤。
  11. 【請求項１１】下記式（ＩＶ） 【化８】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および波線は前
    記と同一の意味を表す。）で表される化合物またはその
    塩。
  12. 【請求項１２】下記式（ＶＩＩＩ） 【化９】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および波線は前
    記と同一の意味を表す。式中、Ａｒは１ないし２個のハ
    ロゲン原子で置換されたフェニル基を表し、Ｒ1および
    Ｒ2 はそれぞれメチル基を表すか、または、Ｒ1 とＲ2
    とが結合する炭素原子と一緒になって形成されるシクロ
    プロピリデン基を表し、Ｒ3 は炭素原子数１ないし４の
    直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基を表し、Ｒ4 は水
    素原子、ジメトキシメチル基、ジメトキシエチル基、ま
    たは、以下の群から選ばれる１つの置換基で置換されて
    いてもよい炭素原子数１ないし４の直鎖または分枝鎖の
    アルキル基を表す；該置換基は、１ないし２個のメチル
    基で置換されていてもよい窒素原子１、２または３個を
    含有する５または６員環である単環複素環基、メチルチ
    オ基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエトキシ基、
    シアノ基、ハロゲン原子、エチニル基またはエポキシ基
    を表す。波線はＥ型またはＺ型の結合を表す。）で表さ
    れる化合物またはその塩。
JP6033192A 1994-02-04 1994-02-04 抗真菌作用を有する新規なトリアゾール誘導体 Withdrawn JPH07215951A (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6033192A JPH07215951A (ja) 1994-02-04 1994-02-04 抗真菌作用を有する新規なトリアゾール誘導体
AU11483/95A AU1148395A (en) 1994-02-04 1995-01-31 Novel triazole derivatives having antimycotic activity
EP95101379A EP0670315A1 (en) 1994-02-04 1995-02-01 Triazole oxime derivatives having antimycotic acitivity
CA002141782A CA2141782A1 (en) 1994-02-04 1995-02-03 Triazole derivatives having antimycotic activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6033192A JPH07215951A (ja) 1994-02-04 1994-02-04 抗真菌作用を有する新規なトリアゾール誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07215951A true JPH07215951A (ja) 1995-08-15

Family

ID=12379627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6033192A Withdrawn JPH07215951A (ja) 1994-02-04 1994-02-04 抗真菌作用を有する新規なトリアゾール誘導体

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0670315A1 (ja)
JP (1) JPH07215951A (ja)
AU (1) AU1148395A (ja)
CA (1) CA2141782A1 (ja)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3334779A1 (de) * 1983-09-26 1985-04-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hydroxyethyl-azol-derivate
DE3436452A1 (de) * 1984-10-05 1986-04-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotisches mittel
DE3724911A1 (de) * 1987-07-28 1989-02-09 Bayer Ag Verwendung von hydroxyethyl-azolyl-derivaten zur bekaempfung von pseudocercosporella herpotrichoides
DE3725396A1 (de) * 1987-07-31 1989-02-09 Bayer Ag Hydroxyethyl-azolyl-oximether
EP0315861B1 (de) * 1987-11-09 1992-01-29 Bayer Ag Antimycotische Zusammensetzungen aus Nikkomycin-Verbindungen und antimycotischem Azol
JPH029684A (ja) * 1988-06-29 1990-01-12 Jujo Paper Co Ltd 感熱記録シート
GB9107055D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JP3050982B2 (ja) * 1991-12-13 2000-06-12 富山化学工業株式会社 新規なトリアゾール誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
EP0670315A1 (en) 1995-09-06
CA2141782A1 (en) 1995-08-05
AU1148395A (en) 1995-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0440372B1 (en) Triazole antifungal agents
AU602638B2 (en) Triazole antifungal agents
US6300353B1 (en) Azoles for treatment of fungal infections
JPH03275666A (ja) ヘテロ環を有するフェニルカルボン酸誘導体
EP0106515B1 (en) Triazole anti-fungal agents
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
JPH07502022A (ja) トリアゾール抗真菌剤
KR870001379B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
HU190545B (en) Process for preparing antifungal triazole-derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
US6306880B1 (en) Triazole antifungal agent
HU194838B (en) Process for producing 1,3-bis/1,2,4-triazol-1-yl/-2-aryl-butan-2-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2002066465A1 (fr) Fongicide triazole hydrosoluble
JPH07215951A (ja) 抗真菌作用を有する新規なトリアゾール誘導体
JP3622882B2 (ja) トリアゾール誘導体を含有する医薬
Katritzky et al. Asymmetric induction using chiral 1, 2, 4-triazole and benzimidazole derivatives
US7271185B2 (en) Optically active azole derivative and process for producing the same
US4421758A (en) Anti-microbial diazole derivatives
CA2317691C (en) Triazole derivatives having antifungal activity
AU621815B2 (en) 1-(1-aryl-2-hydroxyethyl)-imidazoles and salts thereof, processes for the preparation thereof, medicaments containing these compounds, and the use thereof
JPH0138785B2 (ja)
JPS6346075B2 (ja)
JPH08333350A (ja) トリアゾール抗真菌剤
SE442401B (sv) Sett att framstella nya 2,4-diklorfenyl-imidazolyl-etanoner(oler)
JPH10279567A (ja) トリアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20010508