HU228195B1 - Pirazolo-piridin gyûrût tartalmazó laktámok és származékaik, valamint az ezeket tartalmazó Xa faktor gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények - Google Patents

Pirazolo-piridin gyûrût tartalmazó laktámok és származékaik, valamint az ezeket tartalmazó Xa faktor gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU228195B1
HU228195B1 HU0402463A HUP0402463A HU228195B1 HU 228195 B1 HU228195 B1 HU 228195B1 HU 0402463 A HU0402463 A HU 0402463A HU P0402463 A HUP0402463 A HU P0402463A HU 228195 B1 HU228195 B1 HU 228195B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
compound
phenyl
compounds
ring
Prior art date
Application number
HU0402463A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald Pinto
Mimi Quan
Michael Orwat
Yun-Long Li
Wei Han
Jennifer Qiao
Patrick Lam
Stephanie Koch
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23262376&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228195(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HUP0402463A2 publication Critical patent/HUP0402463A2/hu
Publication of HUP0402463A3 publication Critical patent/HUP0402463A3/hu
Publication of HU228195B1 publication Critical patent/HU228195B1/hu
Priority to HUS1300014C priority Critical patent/HUS1300014I1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/03—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for pills or tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
    • B65D81/3216—Rigid containers disposed one within the other
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány olyan, laktámtartalmú vegyületekre és származékaikra vonatkozik, amelyek a tripszinszerö szerin-proteáz enzimek, különösen az Xa-faktor inhibitorai. A találmány kiterjed a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint throaafooemboliás rendellenességeknek a vegyületek mint antikoaguláns szerek alkalmazásával végzett kezelési eljárásaira is.
A WO 94/20460. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben
általános képlett angi-otenzin II vegyületeket ismertetnek, amelyek képletében X különféle szubsztituenseket jelent, és Hét nitrogéntartalmú heterobiciklusos csoportokat jelent. A wó 94/204S0. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben azonban tesznek említést az Xa-faktor gátlásáról, illetve a bejelentésben példaszerűen nem szerepel egyetlen jelen találmány szerinti vegyölet sem.
A WÖ 96/12720. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben
általános képletű vegyületeket írnak le, amely vegyületek a es típusú főszfödiészteráznak és a TNF termelésnek az ínhibitoA A raiként funkcionálnak, és amelyek. képletében X például oxigéní 7 atomot jelenthet, valamint R* és R különféle szubsztituenseket. , köztük heterociklusos csoportot, heteroclkloalkil-csoportot és fenilcsoportot jelenthet. Azonban a jelen találmány szerinti vegyűletek eltérnek a Wö 96/12720,, számon közzétett nemzetközi szabadalmi .bejelentés szerinti vegyület éktől. Ezenkívül a WO 96/12720. számon. közzétett nemzetközi szabadalmi, bejelentésben nincs utalás az Xa-faktor gátlására.
A WO 98/52948. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben a ceramíd-mediált szignál transzdukció inhibitorait részletezik. Az ilyen inhibitorok egyik típusát a
R2 !
¥f általános képletö. vegyületek alkotják, amelyek képletében Yi például >N-R§ általános képletö csoportot jelenthet, amelyben R§ például s-zubsztituálatlan aril -alkil-csoport vagy szubsztituélatlan heterociklil-alkil-csoport lehet, és Rí például szubsztituált fenilcsoportot jelenthet. A. Wö 98/52948. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben nem tesznek említést az Xa~ -faktor gátlásáról, illetve nem mutatnak be olyan vegyületeket, amelyek a jelen találmány szerinti vegyületekbe2 hasonlóak vo'l365 459., a 3 340 269
423 414. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban
R3 \
r II s
X
S.
»
(.·♦ « * általános képletű gyulladáséi lenes inhibitorokat ismertetnek, amelyek képletében A 2-3 szénatomot jelent, X például oxigénatomot jelent, valamint Rx és R's jelentése például adott esetben s-zubsztituált aromás csoportok lehet. Az említett szabadalmi leírások egyikében sem írnak le példaszerűen, olyan vegyületeket., amelyek a jelen találmány szerinti vegyületek körébe tartoznának .
A Wö 99/3247?'., számon közzétett nemzetközi szabadalmi beje1éntétben olyan.,
általános képletű Xa-faktor inhibitorokat ismertetnek, amely inhibitorok legalább .három, aril- vagy heterociklusos csoportot tartalmaznak <C és B gyűrű, valamint R~) , és az említett csoportokat két kőtöcsoportot CE és D) választja el egymástól.. Az ilyen típusé vegyületek nem képezik a jelen találmány részét.
A Wö· 0-0/39131.. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan heterobiciklusos Xa-faktor inhibitorokat ismertet ne k, ame1yek a
r
Gt7s Ö általános képlettel írhatók le, ahol a képletben S jelentése szén- vagy nitrogénatom, G jelentése mono- vagy biciklusos csoport, A egy gyűrűs csoportot jelent, és B egy házikos csoportot vagy egy gyűrűs csoportot jelent. A WG 00/33131. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben konkrétan ismertetett vegyüietek nem tartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
A VJO 98/282697, a WÖ 98/28282. és a WO 89/32454, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, valamint a 6 (520 357, és a 6 271 237. számú amerikai. egyesült államokbeli szabadalmi leírásban η—t-RÍ3 lXEÜO~VÍp ^Á'S általános képlett Xa-faktor inhibitorokat ismertetnek, amelyek, képletében M jelentése heterociklusos csoport, 2 jelentése kötőcsoport, A egy gyűrűs csoportot, jelent, B egy bázikus vagy gyűrűs csoportot jelent, D egy bázikus csoportot jelent, és S egy gyűrűs csoportot jelent, A WO 98/28269,, a WO 98/28282. és a WO 99/32454, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, valamint a 6 020 357, és a δ 271 237, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett konkrét vegyüietek nem képezik a jelen találmány részét.
A WO 98/57951, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben általános képletü Xa-faktor inhibitorokat írnak le, amelyek képletében M különféle heterociklusos csoportokat jelenthet, és a D-S gyűrűk egy heteröbicíklusos csoportot jelentenek. A WO 98/.57351, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett konkrét vegyüietek nem tartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
A WO 98/57934. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben és a 6 060 491. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban
Dáltalános képletü Xa-faktor inhibitorokat írnak le, amelyek képletében M egy hattagú heteroaril-csoportot jelent, 2 egy kötőcsoportot jelent, A egy gyűrűs csoportot jelent, H egy bázikus vagy gyűrűs csoportot jelent, D egy bázikus csoport jelent, és s egy gyűrűs csoportot jelent. A Wö 98/57934, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben és a 6 060 491. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett konkrét vegyületek nem tartoznak a jelen találmány oltalmi körébe,
A WO 98/57937. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben és az 5 998 424, számú amerikai egyesült államokbeli szahadalmi lei r ásbán általános képletü Xa-faktor inhibitorokat. írnak le, amelyek képletében M különféle gyűrűs csoportokat jelent, D egy aromás gyűrűt jelent, valamint R és E nem-bázikus csoportokat jelent. A WO 98/57937. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bej elöntésben és az 5 998 424, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett konkrét vegyületek nem tartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
A WO 99/50255. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben és a 6 191 159. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
N.
Ο'Ύ^δ
Qíö // \Y
M Y M .£. J)s
3t>
általános képíetű pirázolin és triazolin Xs-faktor inhibitorokat írnak le, A WÖ' S9/50255, számon, közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben és a 6 ISI 159. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett konkrét vegyületek nem tartoznak a jelen találmány oltalmi körébe,
A. WO ÖÖ/599Q2, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben
általános képíetű Xa-fáktor inhibitorokat ismertetnek, amelyek képletében M különféle gyűrűs csoportokat jelenthet., amelyek mindegyike x-A-3 általános képíetű csoporttal szubsztítuált, ahol 2 egy kötő csoportot, jelent, A egy gyűrűs, csoportot jelent, 3 egy szulfonil-tartalmú. heterobiclklusos csoportot jelent, és a 3-S gyűrűk egy heterobiciklusos csoportot vagy egy hattagú gyűrűs csoportot jelentenek,· A W 00/59902. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett konkrét vegyületek nem tartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
A WO öl/32628. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan ciano-pirrolokat, ciano-imídazolokat, ciano-pirazolokat és ciano-triazolokat ismertetnek., amelyek Xa-faktor inhibitorok, A WO öl/32628. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett konkrét vegyületek nem tartoznak a jelen találmány -oltalmi körébe.
A WO 01/05784. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben
A ÍC /b. 1 általános képletű Xa-faktor inhibitorokat ismertetnek, amelyek képletében Z jelentése szén- vagy nitrogénatom, G jelentése, mono-· vagy biciklosos W gyűrő, A kötőcsoportot jelent, és B egy bázikus vagy gyűrűs csoportot, jelent. A WO 01/05784... szárion közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben Ismertetett konkrét vegyületek nem tartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
A WO QQ/39.108 , számon közzétett nemzetközi szabadalmi, bejelentésben s j élfcalános képletű Xa-faktor inhibitorokat ismertetnek,, amelyek képletében M különféle heterociklusos csoportokat jelenthet, és a gyűrűk egy heterofo-icikiusos csoportot jelentenek. A WO
D0/39108. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett konkrét vegyületek n« tartoznak a jelen találmány oltalmi k ör éhe.
A WO 01/13798. szárion közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben
A~Q~D~E™G~J-~X általános képletű Xa-faktor inhibitorokat ismertetnek, amelyek képletében A, Ό, G és X feni!-- vagy heterociklusos csoportot, jelenthet. A WO 01/19738. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben -azonban a jelen találmány szer inti v egyikét sem írják le, illetve a jelen találmány szerinti vegyületek még utalásszerűén sem. szerepelnek az említett nemzetközi szabadaImi 'bej elöntésben.,
Az aktivált Xa-faktor, amelynek legfőbb -gyakorlati szerepe az, hogy a protrombin korlátozott, pr-oteolízisével trornbinfc hoz létre, egy olyan, központi pozíciót tölt be, amely kapcsolatot teremt, a véralvadás végső közös folyamatában lévő belső (intrinszik) és külső (extrinszik} aktivációs mechanizmusok között. A fibrin rög/ialvadók kialakulásának a folyamatában a végső szerin-proteáznak., a trombinnak a prekursorából történő- kialakulását a protrombináz komplex {Xa~faktor, V-faktor, Ca2* és foszfolipád’* képződése amp-lifíkálja. Mivel kiszámították, hogy az Xa-.faktor egyetlen molekulája. 138 molekula trombint képes létrehozni ISlodi, S., Va-radi, K.: -Optimizetíon of condifcíons fór tóé catalytíc effect of tóé facfcor ZXa-factór vili .Complexv Probahls rc-Ie o-f the complex in tó-e empiification of biccd e-oagulafcíon, Tkröms. Rés., , 15, 61.7-62.9 (.1979} ], az Xa-faktor gátlása lényegesen hatékonyabb lehet, mint a véralvadási rendszer megszakítása esetén a tromb-in inaktiválása.
A tromboembóliát rendellenességek, kezeléséhez ténylegesen hasznos terápiás hatóanyagokként az Xa-.faktor hatékony és specifikus inhibitoraira van szükség. Ezért jelentős igény van arra, hogy új Xa-faktor inhibitorokat ismerjünk fel. Ezenkívül arra is szükség van, hogy olyan új vegyületeket találjunk, amelyek jobb farmakolégiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az ismert Xafaktor inhibitorok, Például előnyös lenne olyan új vegyületeket együletek >* * $ ► ♦ * * , * * * ♦ ♦*-♦·♦*&** . * ♦ * * * X ** találni, amelyek más sz-erin-proteázokhoz (például a tripszinhe:s.) képest jobb Xa-faktor gátló aktívításúak és az Xa-faktorra nézve nagyobb szelektivitásúak. Ugyancsak kívánatos és előnyős lenne olyan új vegyülefeket találni, amelyek — egyebek mellett — a. kővetkező kategóriák közül egyben vagy többen a korábbiaknál előnyösebb és jobb tulajdonságokat mutatnak: (a) gyógyszerészeti tulajdonságok (például, oldhatóság, permeábilitás és alkalmasság tartós hatóanyag-felszabadításé készítmények előállítására) ; (b) adagolási követelmények (például kisebb dózisok és/vagy naponta egyszeri beadás); (c) olyan, tényezők, amelyek csökkentik a vérkoncentráció csúcs /mélypont jellemzőit? (d) olyan tényezők., amelyek a receptornál növelik a hatóanyag koncentrációját (például proteínkötés, eloszlási térfogati; (e) olyan tényezők, .amelyek csökkentik a klinikai hatóanyag-hatóanyag- kölcsönhatások valószínűségét (például citokróm P45Ö enzim gátlás vagy indukció); (f) olyan tényezők, .amelyek csökkentik a hátrányos mellékhatások előfordulásának a veszélyét (például a szerin-proteázokon túli farmakológiai szelektivitás, potenciális kémiai és métábólikus reaktivitás, valamint korlátozott központi idegrendszeri penetráció) ; és (g; olyan tényezők, amelyek javítják a gyártási költségeket, illetve a gyártás megvalósíthatóságát (például a szintézis bonyolultsága, a királis centrumok száma, a kémiai stabilitás ss az egyszerű kezelhetőség),
A jelen találmány egyik, tárgyát Xa-faktor inhibitorokként hasznosítható új lakta®tartalmú vegyüietek és származékaik, valamint -gyógy» zerészetileg elfogadható sóik és proőrugjaik képezik .
-?3. 4.5 3/30
A találmány tárgyát képezik az olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és gyógyászatilag hatásos mennyiségben legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak vagy legalább egy találmány szerinti vegyület gyógyszerészetileg elfogadható só vagy prodrug formáját tartalmazzák.
A találmány tárgyét képezi egy eljárás tromboembóliás rendellenességek kezelésére, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő alanynak beadjuk legalább egy találmány szerinti vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható só vagy prodrug formájának gyógyászatilag hatásos mennyiségét.
A találmány tárgyát képezi egy új eljárás tromboembóliás rendellenesség kezelését igénylő betegek kezelésére, amelynek során egy találmány szerinti vegyületnek vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható· só formájának egy tromboembóliás rendellenesség kezelése szempontjából hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány tárgyát képezi egy új eljárás, amelynek során egy találmány szerinti végyületnek vagy ennek agy gyógyszerészetileg elfogadható só formájának egy tromboembóliás rendellenesség kezelése szempontjából hatásos mennyiségét adjuk be..
A találmány tárgyát képezik gyógyászati felhasználásra szol.gálő új laktámtartalmú vegyületek és származékaik.
A. találmány tárgyát képezi új laktámtartalmű vegyületeknek az alkalmazása tromboembóliás rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmánynak az előbbiekben említett, valamint az alábbi részletes leírásból .megismerhető további tárgyait a feltalálók 73.433/30' azon felismerése tette megvalósíthatóvá, amely szerint a
- P~M~S$4 { X ) általános képletü, laktamtartalmú vegyüíetek — amelyek képletében P4, P, M és ^4 jelentése az alábbiakban meghatározott — vagy gyógyszerészetilég elfogadható só vagy prodrug formáik hatásos Xa-fakior inhibitorok.
I ál taláros képletü új vegyületekre vagy sztereói zomereik^é vágyj |gyógy szerezet Heg elfogadható sóikra vonatkozik, amé^fek képle jt ében jelentése Y^IO szénatomos· karbociklusos o4oport vagy 4-löj Z :agú heterociklusos csoport, amely szénatomokból és a követ-:j kezök közül kiválasztott 1-1 héteroátómból, áll: oxigénatom, j >S(O)p. általános képletü csoport/ nitrogéné tóm. és >N2Ú álta- | lános képletü csoporti éZ az M gyűrű adott esetben /e^eljebb három Rlia csoporttal és adott esetben legfeljebb két ka\bonilcsoporttal szubsztituált, és az M gyűrübén adott esetbeh^legfeljebb három kettős kötés van;
az M gyürühöZ kondenzált, és jelentése\5, 6 vagy 7 tagú kafbociklu^s csoport vagy 5, 6 vagy 7 tag& heterociklusos / .X csooort/ amely szénatomokból és a Következők kö\ül kiválás 2· z
tott/l-.l heteroatoítból áll: oxigénatom, >S(0)p\általán.os csopo”6s ni“03énatOT:és /&. P gyűrű adott esetben legfeljebb nárom R1 csoporttal és ^áott..„esetben legfeljebb .
A találmány rendelkezésre bocsát egy O
/
Πι képletü vegyületet vagy ennek gyógyszerészevileg elfogadható sóját. 11} Az egyik -találmány szerinti megoldás .olyan
P4-P-M~M4 általános képletü űj vegyülebekre vagy sztereóizomereikre vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek képletében M jelentése 3-10· szénetomos karbociklusos csoport vagy 4-10 tagú 'heterociklusos csoport, amely szénatomokból és a kővetkezők közül kiválasztott 1-3 heteroatomből áll: oxigénatom.
>S(O)p általános képletü csoport, nitrogénatom és tbió általános képletü csoport; és
adott esetben legfeljebb két karbonilcso.porttal szubsztituált, és az hl gyűrűben adott esetben legfeljebb három kettős kötés van;
az M gyűrűhöz kondenzált, és jelentése 5, 6 vagy 7 tagú karbociklusos csoport vagy 5, 6 vagy 7 tagú heterociklusos csoport, amely szénatomokból és a következők közűi kiválasztott 1-3 heteroatombó-l áll: oxigénatom, >S (Ο) -o általános képletü csoport és nítrogénatorp és a 1 gyűrű adott esetben legfeljebb három 8“ * csoporttal és adott esetben legfeljebb két karbcnllcsoporttai szubsztitu12 ált, és a r gyűrűben adott esetben legfeljebb három kettős kötés van; vagy alternatív módon gyűrű nincs jelen, és P4 közvetlenül az M gyűrűhöz kapcsolódik, aszal a megkötéssel, hogy ha a ? gyűrű nincs jelen, akkor P4 és M4 az M gyűrű 1,2-, 1,3- vagy 1,4-pozíciójábos kapcsolódik;
és M4 egyikének a jelentése -Z-A-B általános képletű csoport, és a másik -ΰχ-G általános képletű csoport;
er entese íJXbl
S Ha} általános képleté csoport;
gyűrű, amely magában foglalja az E gyűrűnek azt a két atomját, amelyhez kapcsolódik, egy olyan 5-6 tagú gyűrűt jelent, amely szénatomokból és adott esetben a következők közül kiválasztott legfeljebb 2 heteroatomból áll: oxigén-, nitrcgénatom és >SíO)p általános képletű csoport; és a D gyűrű adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztítuált, és a D gyűrűben adott esetben legfeljebb három kettős kötés van;
jelentése fenii-, píridil-, pirimád!ni1-, pirazinil- vagy piridazínilcsoport, és az E gyűrű egy vagy két R csoporttal szubsztituáit; vagy alternatív módon.
gyűrű nincs jelen, és jelentése fenéi-, píridil-, pírimíáinil--, pirazinil-, piridazinil-, pirroiil-, pirazolil-, imidazol.il-, ízoxazoiil-, oxazolil-, triazol.il-, tienil- vagy tiazolílcsoport, és az :s ♦ .»*♦
XX % gyűrű egy vagy két R csoporttal szutosztituált; vagy alternatív módon
D gyűrű nincs felen, és
E jelentése fenil~, piridil-, pírimidinll-, pirazinil-, piridázinil-, pirrolíl-, pirazolil-, imidazolil-, izoxazolil-, oxazoli'l-, tríasolil-, tienil- vagy tiazolilcsoport, és az E gyűrű egy R csoporttal és egy olyan 5-6 tagó heterociklusos csoporttal szubsztiteáit, amely szénatomokból és az oxigén--, nitrogénatom és >S(O)p általános képleté csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll,· ahol az 5-6 tagú heterociklusos csoport adott esetben egy 'karbonilcsoporttal és egy vagy két R csoporttal szabsztituált, és amelyben adott esetben legfeljebb három gyűrű kettős kötés van;
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatóm, hidroxi-, metoxí-, etoxi-, izopropoxi-, .propoxi-, cianocsoport, ~C (~NR8 iNR/R9, -NEC < «NR8)NR7R9 f
- ONHC {=NR8 5 ER! Ry-NR 8CH ξ -NR ’} á 11 a 1 ános képleté csoport, aminocsoport, (1-3 szénatomos alkil)-amino-csoport, diíl-3 szénatomos alkil) -amino-csoport, antidino-, amíno-metil-csoport, [ (1-3 szénatomos alkil) -aáino] -metíl-csoport , ídí íl-3 szénatomos alkili -amino'] -metil-csoport, 2-amin.o-etíi-csoport, 2-Π1-3 szénatomos alkil;--amíno)-etil-csoport, 2~[di~ S 3 (1-3 szénatomos a.lkxl)--amíno·}-etil-csoport, - (Cx R*)tC(O)H,
R í tC(ö}RZ - (CR 8x9 Ϊ ű'Sif ... - i.tR x\ / t.t (0} NR.!
CR' R* } •:;NR;C;O ki - (C X X ) f.UX , · ( K X ; tb \ -U \ -x rí· tvs ·' } pxnn
..... S_ 9 Cx R 1 rNR’ S ! Q ipR7; - ?......8„ í,tX i? Q. 5 § . λ ri tSR , - (CR R- } rS íöi R- , - 8 (CR x
-SiQiyR' általános képleté csoport vagy trifluor-metoxí-cső- · t . x , * » * í » *’ » ;
• S.v» «»*♦ ·' ÍV port; vagy alternatív módon ha két & csoport szomszédos atomokhoz kapcsolódik, a két R. csoport együtt metilén-díoxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez;
jelentése
3.-1Ö szénatomos karbociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb két r csoporttal S2ubs2tituált, vagy 5-12 tagú heterociklusos csoport., amely szénatomokból és as oxigén-, nitrogénatom és >8(0) P általános képleté csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatombol áll, és adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztituáit;
azzal a megkötéssel, A jelentése dihidro-benzopiranil-csoporttól eltérő;
-X,
yi jelentése- általános képletü csoport; azzal a megkötéssel, hogy z és 3 eltérő atomokhoz kapcsolódik az An, és hogy az A-X-N általános képletü egység jelentése N-N-.N csoporttól eltérő;
azzal a megkötéssel, hogy 3 jelentése adott esetben szubsztituált triazolonil-, klnol.on.il~ vagy isokinolinilcsoporttól eltérő;
jelentése karbonil- vagy szülfenllcsoport;
gyűrű egy olyan 4-8 tagú monociklusos vagy biciklusoe csoportot jelent, amely a képletben látható általános képletü csoporton kívül szénatomokból és adott esetben az általános képletü csoport, oxigén-, kénatom, ssulfinil- és szül főni lesöpört közül kiválasztott legfeljebb két üszbo ·' r .heteroatomból áll, ahol a gyűrűn belül adott esetben, legfeljebb két kettős van, és a gyűrű adott esetben legfeljebb két csoporttal szubszti.teáit; vagy alternatív módon gyűrű egy olyan 4-8 tagú monocxklnsos vagy bi ciklusos csoportot jelent, amelyhez egy másik gyűrű van kondenzálva, ahol a 4-7 tagú gyűrű a képletben látható amídcsoporton. kívül szénatomokból ás adott esetben az >NR általános képlett csoport, oxigén-, kénatom, sznlfin.il- és szül főni lesöpört közül kiválasztott legfeljebb két heteroatomból áll, és a gyűrűn belül adott esetben legfeljebb két kettős van; a kondenzált gyűrű feni lesöpört vagy agy 5--S tagú heteroaromás csoport, -amely széna tömőkből és az általános képletű csoport, oxigén--, kénatom, szulfinil- és szulfonilcsoport közül kiválasztott, egy vagy két heteroatómból áll; a 4-7 tagú gyűrűt és a kondenzált gyűrűt magában foglaló Q gyűrű adott esetben legfeljebb három R*® csoporttal szubsztituált; vagy alternatív módon gyűrűinek egyikén lévő két nem szomszédos atomot a következő atomok közül kiválasztott egy vagy két atom híddal köt őszsze: szénatom, >^7° általános képletű csoport, oxigén-, kénatom, sznifxn.il- és szulfonílesöpörtf aszal a megkötéssel, hogy a kötések 0-0 képletű, SiOtó-Q, S(O)p-S(O)p általános képletű, K-0 képletű és K-S(O)P általános képletű kötéstől eltérőek;
nincs jelen vagy jelentése - <ΟΡΛΡ.Λ<*} x-y-, -CEtóCtóR'^KCHjj ,-χ χ általános képletű csoport , karbon!lesöpört, ~C (~NR'~C >. -, .2.
CR‘'ÍNR~’R4')-, ~CRtíOR“}~; -CR <SR -C{O)CR~R
1R2RZ21..
általános képletű csoport., szülfio.il-, szulfonilcsopert,
-SCRZR2a(Q)CR2R2a•S (O^CR^K* •CRaR^S (0)-, •CR*R*aS (0)2-, ~S ÍO)2NRZCRZR2a' -NR2S(O>2CR2R2a-z -RR2S ÍÖ) ~®2S (0)2-, ~CR2R2aNR2S· (0) 2~ /
-C ÍO}NRZCR2RZa~ 'NR2CÍG
R2R2a~, -CRzR‘iaNRzCíG)~, ~N$rfCR*P/a- vagy -ÖCR*Rza- általá nos xep
Π8 4 Ο ώ «Sin Z f* ! Λ _ WÖ* .«·£> * » “ „2_ 2,á.
c csoport;
nincs jelen vagy jelentése -(CR^R'^fi-s·
Ő λ -χ -¾ ‘3 Λ <CR~sr } Ö-2CR CíT \CR R } q~ í CH3R-a > ö~2C~e (CR3R’ía) ö -2~ .
(CR3R3a)uC(Oí (CR3R3a) w-; - (CR3R3a} üC{O}O (CR3R3aU' (CP/R· 'Ί UOC (0) ÍCR R }w~ , - (CR R } UQ (CRR) w~ , λ 'X&. vO n <n t CR“ R ) ,.jNR ί GR Rt~Ί« sks, .,p3„3av {GR-' R* a > UC {0) NR ~ (CR·' R*' ~w ~ , ,3^3&v w~ (€κ'κ·ΊυΝίΤ~€ <0) (CR~'RJ)W~, - (CR3R3s >u0C <0)NR3°<CR3R3a)
- {cA3a}uNR3bC (0)0 (CR5E3a) w~,
3 λ 'H 3 b 3 b 3
- (CRR } UNR' € IG) ŰR” C (O5 NE” (CRRt) w~ ,
3« 3b 'b 3 ·<« 3 3.» J 3« ·· (GR' C{S}RR”· (CRR Gwn - (CR^R l^S ÍCR'R íw- ,
- CCR3R3a}uS (01 ~(CR3RzS}aS (G)2 ÍCK3Rza1w-f
- íCR'WuS (0) HR3° ;CR'R3a! w~ , ~ iCR3R3s) uNR3bS (01 2 (CE3R3si w- ,.
- .(CR3R3a j US í 0) íNR 5(CR3R3a) w~ , ,CRjR3a)^NRíbs{0) 2^R3fc ,cr3r3s)w _ , _ (cAa) uRR3e(CR3Ra}w-í a,
- (CRJR':>a)uC (CG íCR^R·30} yCíö) (CPV*),,-, •, > £> < 3 .fV 3 a ( CR-'R'3a} UNR JW {CR^R4’) »C < 0}NE J~ í CRUR') , (CR„R„,,, C(;Q) fcp'5n''a} uc(ö ! (CR'R“‘<a)^~,
3,-$ ,3 3« 3 b 3 3 a (CH R )UC{OI (CRtR !UC (OJNR CCR-R )w-, (CR'5RSd:·.oír^c(0) t';Rt<5'sb.:cío) nr3o(Cr-;r·5*}w~, i C E R 5 a ; US {01 NR. 3 °G (O; ( C R 3 R 3 a 5 w - ,
- (CR3R3a)uC íöíNR3bS (0} 2 (CR3R3a) w~ vagy
- (CR'iRia) qS (0) 2NR3'°ü (ö) NR'Í~Í(CR’>R33') w- általános képletü csoport , ahol u + w összege Ö, 1, 2, 3 vagy 4, aszal a megkötéssel, hogy Gi egyik kapcsolódó csoporttal sas képez N-S, ^CH2N, NCH20 vagy NCR2S képletü kötést?
.· y ' 3 Λ *'** jeiente.se kémiai kötés, - (CR i-43 3 ?« 3» V 't-->
- iCRVDqOlCR R ígr, ~ (CR R“ JgNR (CR R ?qx~..
< O'· 3 <<=> 4 '-· 3?>
(C n R ) qC (0) (CR R ) öl “ f ~ < CR R j «C10) 0 í CR R } 5^3a.
öl’ >
3e 3 3» 3. 3-» nx 3 3«,
- ÍCR“R ) q0C(05 (CR-R Ui~ , - (CR R ) «C (0) NR (CR R }Qi~,
- (CRRiS}qNR3foCiO} íCR3R3e)qi~, - (cA3®) qOC (0) 0 (cA3s ; ql-;
- í CRR 5 qOC (0 } NR í CR'' R v,
- (CR3R”'®} qNR3feC {0} 0 (CR JRe j qi - ,
- (CR5R3s)qC (O) íCR3R'e)qC(0)<CRJR3®; ,·χ - .
Λ 3 X -S A 3 >s φ A £S
- (CR-R ) „NR (CR a ~j QC (0) RR (CRR'') ql~ ,
- <C.R5R5e)qNR35°C(O} (CR3R3e) QC (0) (CR3R3íO qi-,
- (CR3 R3 6} gC (0}(CR3 P? S} gC (O} NR3 b (C F? R 3 e) q 1 - , ~ íCRVS)<^P?bC(0) (CR'3R^e:<íC(O}NR5i:í(CR3R3e}q2~ ,
- (CR3R3e)qS (CR/V* í ~·.·.. f ~ íCE';R3i%S (0) <CE3RS} qX' f
ÍV. Λ 5R3s)qs(0)2(CR3R‘3S)ql- , - 5CR3»3®)qS{C)2NR3c(CR3R3ei qx-,
- (CrA®;yOC°S (0? χ (CR'^R'V qx- ,
- (CR3R30) qS (0) hAc (0) (CrV*) ql - ,
- (CRR3iVqS (GínAs (0) 2 íe:A3~) qx- vagy
- (CR^R^^íqNR^S (01 2NR5ÖC (0) (CR3R3e; qi- általános kép le tő csőahol g ·*· ql Összege 0, 1, 2, 3 vagy 4, ; 3 .43 3/80 ,* *· * la azzal a megkötéssel, hogy 2 egyik kapcsolódó csoporttal sa képez N~S, ^CH2Nf NCHgO vagy NÜH2S képietű kötést; azzal a megkötéssel, hogy B-A-2 a következő csoportoktól eltérő csoportokat képez; (piridonil-fenil) -metil-, (piridonil-piridil) -metil- vagy {piridoníl-pirimidinil}'-metil-cso.port, amelyekben a piridonil-, fénil-, pirídil- és pirimxöinilesöpörtok adott esetben szubsztituáltak; jelentése hidrogénatom, -S (0) 2lIHR~b, ~CíO)R3b, -C(O)NHRjb, -CCCOQrJ --SÍQrgR'5*' általános képlett csoport, adott esetben legfeljebb két R~a csoporttal szubsztituált
1.-6 szénátomos alkilcsoport, adott esetben legfeljebb két 1 a
R..... csoporttal szubsztituált 2-6 sz.énatornos elkeni lesöpört: z
Ί adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoport, C3-1Ö szénát omo s. karbocik-lil)~{ö-4 szénatomos alkil}-csoport, amelyben a karbooiklusós csoport adott esetben legfeljebb három R csoporttal szubsztituált, vagy (5-10 tagú beterocikiils-(0-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyben a heterociklusos csoport adott i Ö.
esetben legfeljebb három R csoporttal szubsztituált, és amely szénatomokból és a nitrogén--, oxigénatom és >S (O)-ö általános képietű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatómból áll jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom.
- ίοΛ3δ) 2. 1b ^a •R , -;CR R }r- cA? bp 1b
- (CR^R-53) r~ •Q~ (CR3R3sj r-R1&, ':· <-v — A- - (2-6 s zóna tomo s a1keni1én) -
RLo- (2-6 s: ^énatomos alkini i éri} - 7 CR3 A) r-C (=NRlb:)NR3A,
WcsV &F ; c 3 3 a 1;- !. , -OÜR-R R , •xzxr't 12''&> ; 1\ · rc,
l.fo * * * * « * ♦ *
Μ «.«.* *·Χ *
Ab ,3a. ,-,_3_,3a. ~lb
-NR {CR'R”^} 2<CR R'·') hR '~C (O)ÜR {CR“R >2 <CR'R ) tR‘fc , -CO2 (CR3R3a) 2 (CR^R^hK0, -O ÍCfAr3*} 2 (CRJRJa> >;Rifc,
...i.C ΐ ί Ο Ϊ v, f CR JR Ja! . -O f CR ’r3a)
-S CCR3R3a) 2 ÍCR'5?/) tR':\ -S{Ö>g<eRJR~'a}rR^, ~O (CRJRJa) rR'\ -NR·* Í CR'^R·'’3} rR0, -ÖC (O? NR° í CR3RSa) rRid,
-NR°C(OrtJR3 (€RdR3alrRiet, ~NR3C (Oj 0{CRJRJa) rRiÖ vagy -NR3C (OH'CRJR3a'} rR3·^ általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy Rla N-Kal, N-S, 0-0 vagy N-CN képletű kötéstől eltérő kötést képez?
vagy alternatív módon, ha két R'lra csoport szomszédos atomokήο·ζ Kapcsolódik, a két Rcsoport azokkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódik, agy olyan 5-7 tagú gyűrűt képez, amely szénatomokból és adott esetben a nitrogén-, oxigénatom és >S(O)p általános képletű csoport közül kiválasztott legfeljebb két he teres tómból áll, és a gyűrű adott esetben legfeljebb két Rí4 csoporttal szubsztítuált, és a gyűrű adott esetben legfeljebb három kettős kötést tartalma z ?
jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsöpört, fluor-.
klór-, brórn-, jődatom. ciano-, nitro-, formilesöpört, í C?2 > rCF <, - í C I rOR2 , -NR2R2a,
- Ofe
-C(0)R , -CQaR , •ocío:
<CF2)rCO2R2a,
Ο~2b
-NR& (CH2>röH\ cí-NR 2 C}NR2R2a, -NR2C(0)R2b,
-NR~'C (0) 2Ria,
-&R“CÍQ)NHR ,
-C(0)dR2(CH2}rGR2, •NR^SOgR', -C lOINR^SösR·'· általános képletű csoport, adott 4b esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztítuált 3-6 szénatomos karbociklusos csoport, vagy 5-10 tagú heterociklusos csoport, amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigén-0C{0)KR2R2’3 2 xri-\ (
- C ( 0 } ΝΚ2ηώ€ί
3Q2NRzR2,a, atom és >S(O)p általános' képletű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatorából áll, és a gyűrű adott esetben legfeljebb két R^° csoporttal szabsztitűéit, b
azzal a megkötéssel, hogy R..... 0-0, N-Hal, N-S vagy N-CN képlete kötéstől eltérő kötést képez;
jelentése hidrogénatom, -CH (CH2ÓR2) 2 .· ~C(O}R4C, -C íO}NR2R2a,
-S<O)-R2, -SiO^R* vagy ~S:Q2NR2R2<s általános képleté csoport? Rx' jelentése adott esetben legfeljebb két R* csoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos karbocíkiusos csoport, vagy 5- 10 tagú heterociklusos csoport, amely szénatomokból és a nitrogén-,. oxigénatom és >S(O)p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll, és a gyűrű adott esetben λ b legfeljebb két R/4* csoporttal szubsstituált, h Aj azzal a megkötéssel, .hogy N-S képletű kötéstől eltérő kötést képez;
R jerentese valamennyi eiöfordurasi nelyen. hidrogénatom,· trí.fiuor-metíi-csoporfc, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, <3-10 szénatomos karbocíklili - {CH2) r~ általános képiétű csoport, amelyben a karbocíkiusos csoport adott esetben, legfeljebb két R csoporttal szabszti teáit, vagy (5-10 tagú heterocíkiil) - (CHg) általános képletű csoport, amelyben a. heterociklusos csoport adott esetben legfeljebb két :R'‘ ' csoporttal sznhsztituált, és amely szénatomokból és a nitrogén- , oxigénatom és >S(O)Q általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 hateroatomból áll;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, tríflucr-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsooort. beuzílcso2 =· port, (3-10 .szénatomos karbocíklil} - (CHjj r- általános képletö csoport, amelyben a karbociklusos csoport adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztituált, vagy (5--10 tagú heterocikl.il}~ (CH2} r~ általános képletö csoport , amelyben a heterociklusos csoport adott esetben legfeljebb két R* csoporttal szubsztituált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(0|o általános képletö csoport közül kiválasztott .1-4 he tér őst ómtól áll; vagy alternatív módon és R'is4 azzal az atommal együtt, amelyhez és R** kapcsolódik, egy öt- vagy hattagú, telített, részlegesen telített vagy telítetlen gyűrűt képez, amely gyűrő adott esetben légfeljebb két R csoporttal szubsztituált, és amely gyűrű adott esetben a nitrogén-, oxigénatom és >S(O}p általános képletö csoport közül kiválasztott további egy heteroatomot tartalmaz;
jelentése valamennyi előfordulási helyen trifluor-metil-csoport, adott esetben legfeljebb két R* csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben legfeljebb két R' csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3.-1:0 szénatomot» karbocíklil) - ((¾) r- általános képletö csoport, amelyben a karbociklusos csoport adott esetben legfeljebb két. R' csoporttal szubsztituált» vagy [o-ΊΟ tagú heterocíklil)-(CH2; r- általános képletö csoport, amelyben a heterociklusos csoport adott esetben legfeljebb két Rx csoporttal szubsztituált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(Oíp általános képletö. csoport kiválasztott 1-4 heteroatomból áll;
73.433/:30 közül « * «« «4>
R~
PÍ jelentése valamennyi előfordulási helyen trifluor-metil- , hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxxcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos aikoxícsoport, adott, esetben Λ legfeljebb két R* csoporttal szubsztituált 1~6 szénatomos alkilcsoport, (3-1G szénatomos karbociklil) ~ (CH^).r- általános képletű csoport, amelyben a karbociklusos csoport adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztituált, vagy Í5-10 tagú heteroeiklíl)-(CHs)r~ általános képletű csoport, amelyben a heterociklusos csoport adott esetben legfeljebb két csoporttal szubsztituált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(0)p általános képletű csoport közül kiválasztott 1.-4 heterostombói áll;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, menüt il-, izobut.il-, szex-
etil-, propi1 -, . izopropil-,
-butil-, benzil- vagy
amennyi előfordulási
etil-, ΠνΆίΛΊ *3 w U* ; . izopropil-,
.-, tere· -butil-, benzil- vagy
bufc.il-, izobutil-, székrc-butil-, benzil- vagy fenilcsoport; vagy alternatív modor.
és R azzal a nítrogénatömmal együtt, amelyhez Fi és R a kapcsolódik, egy őt- vagy hattagú., telített, részlegesen telítetlen vagy telítetlen gyűrűt képez, amely gyűrű szénatomokból, abból a nitrogéné tombol, amelyhez RJ és R5<* kapcsolódik, és adott esetben a nitrogén, oxigénatom és >S<0;P általános képletű csoport közül kiválasztott további he tér oafc ombó1 áll;
egy jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, adott „la esetben legfeljebb két R'csoporttal szubsztituált 1-6 szénafcomos alkilcsoport, adott esetben legfeljebb két
Ja
UC .ÍG csoporttal szubsztituált 2~S szénatomom alkenilesoporfc, adott esetben legfeljebb két íT& csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos aikinilcsoport, {S--10 tagú karboeiklil}-(0—4 szénatomos alkil)-csoport, amelyben a karbociklusos csoport adott esetben, legfeljebb három csoporttal szubsztituált, vagy (5-10 tagú hét érceikül! - (Q~4 széna tomos aikíl)-csoport, amelyben a heterociklusos csoport adott esetben légfeljebb három R csoporttal szubsztituált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(O)p általános képlett csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatombúl áll; jelentése valamennyi előfordulási helyen metil-, etil-, propil~, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil~, benzil- vagy fenilcsoport?
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, raetil“, etil-, prop.il-, izopropil-, butil-, izobutil-, szék-butil-csoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy -Cí-OJR' általános képletü. csoport;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, -SÍQüNHR3, -SO^SR^R', -C{0)RJ, ~C<ö}NHR'\ -C{O)OR3£, y ·' X j'
-S(O>R“, -3(0)2^“· általános képletü csoport, adott esetben n· , v legfeljebb két R csoporttal szubsztituált 1-6 .szénatomos alkilcsoport, adott esetben legfeljebb két Rxa csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos elkenilesöpört, adott esetben legfeljebb két RJ“' csoporttal szubsztituált 2-6 szénátomos a 1 k i ni 1 cs op o r t karbociklil)-(0-4 , (5-10 tagú karbociklil)-(0-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyben a. karbocikiusos csoport adott esetben legfeljebb bárom R~a csoporttal szubsztituáít, vagy (5-1.0 tagú 'heteroeikl.il)-{0-4 szénatomos alkil) -csoport, amelyben a heterociklusos· csoport, adott esetben legfeljebb három csoporttal szubsztituáít, és amely szénatomokból és a. nitrogén-, oxigénatom és >S(O)P általános képletü csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll;
jelentése valamennyi, előfordulási helyen adott esetben lég. , i» , reriebb két R‘~ csoporttal szubsztituáít szénátomos a 1 ·· .<·»*£
X ki.lesöpört, adott esetben, legfeljebb két Rxc: csoporttal szubsztituáít 2-6 szénatomos alkenilesöpört, adott esetben legfeljebb két csoporttal szubsztituáít 2-6 szénatomos alkinilcsoport, (5-10 tagú karbociklil) - (0-4 szénatomos alkil)-csoport. amelyben a karbocikiusos csoport adott esetben legfeljebb három Rla csoporttal szubsztituáít, vagy (5-10 tagú heterocikl.il) - (0-4 szénatomos alk.il)-csoport, -amelyben a heterociklusos csoport adott esetben legfeljebb három RJ‘a csoporttal szubsztituáít, és amely szénabonokból és a nitrogén···, oxigénatom és >S(0)p általános képletü csoport közül kiválasztott 1-4 hetero-atomból áll;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxocsoport, -(CR3R'iaj rOR*· általános képletü csoport, fluor-, klór-, hrőm-, jódatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
- (cA5a) rüh, - (CRJRia) rd02 - ~ (CR'V*) rNRW3,· ,ia “ w ' t··’ /.A ura - Ί» ·'
- rC (0) Rzc, - - (CRJRJ) rC (O >NR.R',:\
- (CR3'R3a í X$RZC (O)NR^R2a, - (CkW*) rC (~NR2 ) KR2R2a ,
73.458/30
ÍCR4R3a) rC ;-NS (0) - ícAY rNHC C«NR2 )NR2R2a , y χ£ 3.
·. TC?O <CRYa}:rC{O)NRC{rtNR*)W?RA!\ - {ORV*} rSÖa^R**.
ÍCR-YY rNK2SO2NAza, -<CR3F?a}rTY.SO2'-U -4 szánatomos al kiin - (CEYM x-NK^SOaR3, - ÍCRR3a· rS (O) pR^,
- íeA3a}r ÍCF2MCF3, -ΝΕΟΗ^κΥ -QChjY^ ~SCB2Rlc, ?' 1X 1 k
-TíH{CH2}'2-XH2)tP7 , -0 (CK2) 2 (0¾} tR , -S vCHo) 2 (CH2) fcR általános képíetű csoport, (5-6 tagú kartoo-cikl.il) - íCR''R'J,a)r~ általános képletú csoport, amelyben a. karbociklusos csoport adott esetben legfeljebb egy R~' csoporttal szubsztítuált, vagy {5-6 tagú heterocikMi)- (CR’-rYr- általános képletú csoport, amelyben a heterociklusos csoport adott esetben legfeljebb egy Rs csoporttal szubsztítuált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom ás >S(O)P általános képlett csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatómból áll;
& - ✓ ·
R· jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogén-atom, oxoCSöport, - :CR3R3s) r0R2, -<CR3R->'S)rF, - (CR3R3aí rBr,
- {CP/E“'“)-rCl általános képíetű csoport, 1-4 szénatomos a!~ , ry~3~i3í
3» } .-Ό
KI lesöpört, -1CR R jra< -<CR R }rR02, -{CO )r® R , (CR~'R’'1X) rC íOíMM - (CRYa)rh'A íö) R2fc, - (CR3R3a) rC (O)NR2&2e,
3rt 3 7
JCR R írH-CHÖR , - (CSC ,3„3a, - 'CR3R3aM-C<OjMH{CH2).2í?R2R2a,
Xü /CR-íR~a j ..nrM (0j NR Ya, - (CRY* j rC (=NRé ? NR~R
3—.oa ΐ ·κ·ν**(z.. 2’.^.
(t:K R t rbCnhK R
3 a ? ? ?a (CR R: ) rNMSOjNR R , (CHjeY rNRz'SO2- Π -4 szénatomos alki 1)-,
ÍCRYY^CHOáNKSÖs·· d-4 szénatomos alkil), (,,R.;R2&, rNR^S02:Rb, _ (CR'R5a;rS ÍQÍjY, - <CR3R5a} r (C'Fs) rCFj, 5-6 tagú kartoocíklil)- (CRkY r- általános- képlett csoport.
amelyben a karbociklusos csoport adott esetben legfeljebb íb egy R csoporttal szubsztituált,· vagy (5-6 tagú heterocik, 3 Όliij-CCR R~~|r- általános képletü csoport, amelyben, a heterociklusos csoport adott esetben legfeljebb egy R? csoporttal szubsztituált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, Oxigénatom és >SÍO}P általános képletü csoport közül kiválasztott 1-4. heteroatomból áll;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxocsoport, ~í>CH2}rOF?, -iCH2)rF, ~{CH2}rCl, -vCH2)rSr, -{CK2)rI általános képletü csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
- í CH2} rCN, - í CH2) rW ,· - (CH2) rNR3R3a, - (CH2} CG} R3,
3r:
<CH2 írGÍOjOE', -CCHsírNR^CíGjR^, - (CK2) rC (0) NR ,4c
-cch2)rsnrcíö}b?rír~, -(cH2ixC{=®J}ffiVa,
- CCH2) rMfPc (=NR35NR3R3ö; - (CHsI sSO^NR^R^^,
- íCH2)rNR3SO.2NR3R3a, - <CH2*r^Aü2~ (1-4 szénatomos alkiU ,
-íCR2)rKRáSO2CF3, -(CH2)rNR3SO2-feni!, -{CH2)rS í0}pCF3,
-{CHg}rS(0)p~(i~4 szénetomos aikil), -(CH2)rS{Olp-fenil vagy
- {CK2 í r (CP2 I rCld általános képletü csoport;
jelentése valamennyi előfordulási helyen, hidrogénatom, oxocsoport , 1-4 szénatomos alkilcsoport, - (CR3R'53; r2GR2,
j.Ja, ,3 „,3 a
- :CRR^ai xpr, - iCR''R-'''b:t.-.Sr; - (CR^R) r'Cl, -iCrR'lpjOt
- {CRJRáa} r;i.N02, - {€Ε4Ε?®} riNR2RZa, - (CR3R3a) rC<0) R2c,
- iCR;>R''3} :c-5.NEzC<0; Rz::j - ;CR~R5iG
ÍCR3R3a) r-iN^CHOR3, - ÍCR.V8} rC (ö) NR {CE2 ί2ΝΚώE** ,
-(CRRja) rlN-R'C (0®?R4a, - (CR-R^.) ri.C Í-NR* ) ·· {CR3R >a}r iNHC(-NR2)HRzR2a, ~ (CR3R3a) rSO2NP?Rz!a, ·> 7 Λ Ί: O ·> Λ '>
-{CR R |riNR“SO2®ARA . - íCu'R' } rlR!R S02~ <1 -4 szénatomot a:
,3 . .
§ , 11 kil), - ÍCR3R~a) HAíO)^HS02~ í 1~4 széna-tomos- alkíl}.
,3„3a..
- (CR’JR!'3jr'iNR“S02R;J f - ÍCFGr^} rSCO/pR^, - ÍCR5R5a} r (CF2) rCF3 (5-6 tagú karbociklil)- (CR-R''*;:E- általános képletű csoport, amelyben a karbociklusos csoport adott esetben legfeljebb egy K5 csoporttal szubsztltuált, vagy (5-6 tagú heterocik.111) - {CR^R5*; r- általános képletű csoport, amelyben a hete£ rociklusos csoport adott esetben legfeljebb egy R'' csoporttal szubsztltuált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(O}p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 hetéroatombol áll;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, oxocsoport, -{CH2}rOR^ általános képletű csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, ciano-, nit-
©csoport,
•\ ·>
(CK25 - ;gh2 > ; rC (01 R, - CCH2) rC i 0 i 0R'ic,
(CH2}rNR?e(G}R~ tv (CR2} rC (0) , - I CHS) rKR'C
(CK2)rCH(^OR3d }, - 3 3 3a (CH2 1 r-C( -NR Ϊ NO ,
(CH2) r^R3C(~rf ! NR3 R^a, -ÍCH2:)rSÖ2RR~R3a,
...... 3 „ja
- (CH2Í rNR'5SO2~ (1-4 szénatomos aikil),
- {CH2 ) rKRJSO2CF3 > ~ í-CHs) rWsö2-feni.l- (CHg) rS (OípCFi,
- (CH2?rS(0)p~(1-4 szénatomos alkil), -(CH2}rS(O)p-fenil, ~iCF2}rCF3 általános képletű csoport, adott esetben legfeljebb két Rfc csoporttal szubsztltuált fenilcsoport, adott esetben legfeljebb két R? csoporttal szubsztitusit naftilesöpört, vagy adott esetben legfeljebb két r'·5 csoporttal szubsztltuált benzilcsoport;
R; J jelentése valamennyi előfordulási helyen 1-6 szénatomos a.lkilesöpört, >c ~ICH2)rGR-\ - (CH2 }rNS“S'a, - ( CR2 ) :rC (0) RÍ, - (CK2 } rC (0 5 0R'>v ,
R' ~ íCH2} rHR-JC<ö}R^a( - ÍCH2}rCÍO)bR'iR'“f -(CF2)rCFs általános kép 1 e t ű c sopo r t,
A adott esetben, legfeljebb két R csoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben legfeljebb két R° csoporttal szuí>sztitnált naftilcsoport, vagy adott esetben legfeljebb két
A
Rv csoporttal szubsztituált benzilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy nem képez S-N képletű vagy S(O)p-Cíö) általános képletű kötést;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom,· hidroxiesoport, ~ (CH2} jOR általános képletű csoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciano-, nitrocsoport, -(CH2.)rNRz'R2a, -JCH2)rC|O) R2í5, ~NR2C(O}R20, -NR2C (O) NR2R2a általános képleté csoport, amidino-, amidino-amíno-csoport, -SÖ2^R2Ra<*, ~NR2S02NR4R^a vagy -NE/'SOs- (1-4 szénatomos alk.il) általános képletű csoport?
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, hidroxiesoport. 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos alkil) ~karbon.il-csoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, feni!- (CH2>n~ általános, képletű csoport, (1-4 szénatomos alkoxi ) -karbon! 1-csoport, (6-10 .szénatomos aril.) -oxicsoport , [(6-10 szénatomos aril; -oxi} -karbon.il-csoport, (6-10 szénatomos aril)-acetii-csoport, [{((1-4 szénatomos alkil)-karbonil]-oxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)}-karbon!1-csoport, ({{{6-10 szénatomos aril} -karbonil.) -oxi) - (1-4 szénatomos alkoxi )}-karbon!I-csoport, {(1-6 szénatomos alkil}-aminoI-kar29 honi1-csoport, anilíno-karbonil-csoport vagy [fen.il-(.1-4 szénatomos alkíl}1-karboníl-csoport;
S
R jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy f.eni'l-(CH2)n~ általános képletű csoport; vagy alternatív módon -7 , a
R es R' na ugyanahhoz a nitrogénatomhoz kapcsolódik., együttesen egy olyan 5-10 tagú heterociklusos csoportot képez, amely szénatomokból és adott esetben a nitrogén-, oxigénatom és >Suö)p általános képletű csoport közül, kiválasztott további legfeljebb két heteroatombol áll;
R- jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy feníl-(CHa)n- általános képletű n értéke valamennyi előfordulási helyen öf 1, 2 vagy 3;
p értéke valamennyi előfordulási helyen Ό, 1 vagy 2;
r értéke valamennyi előfordulási helyen 0, I, 2, 3, 4, 5 vagy o;
rl értéke valamennyi előfordulási helyen 1, 2, 3, 4, 5 vagy δ;
SS t értéke valamennyi előfordulási, helyen 0r 1, 2 vagy 3 ; azzal a megkötéssel, hogy (a) ha az M gyűrű fenilcsoport és 1,2-helyzetben M4 és P4 csoporttal szubsztituáit, valamint Gi jelen van, akkor 2-A jelentése tenoi1-amino-, (tienil-metil)-amino-, (benzotieníl-karbonil)-amino- és {benzotiení1-metil} -amino-csoporttői eltérő; és
Cb) ha B jelentése 2-oxo-l-pirrolidiníl-csoport. és a P-M gyűrűk
jelentése- 1,7-dihidro.“2~m-etiI-SH-purin-6~on, akkor G-Gx jelentése szubszti tuálatlan. fenilesöpörttói eltérő.
£21 Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás olyan
{XX >
általános képletű új vegyül etekre vagy sztereói zomer-eikre vagy gyógyszerészetileg elfogadbató sóikra vonatkozik, amelyek képletében
M gyűrő, amely magában, foglalja a , P2>- és M? csoportot, egy 5, 6 vagy 7 tagú karbociklusos csoportot vagy 5, 6 vagy 7 tagú heterociklusos csoportot jelent, amely heterociklusos csoport szénatomokból és a következők közül kiválasztott 1-3 heteroatomból ái.1: oxigénatom, >S(O}P általános képletű csőport, nitrogénatom és >N2~ általános képletű csoport; az M gyűrű adott esetben legfeljebb két Ri,a csoporttal és adott esetben legfeljebb két karbonil-csoporttal szubszti tűéit, és az M gyűrűben adott esetben legfeljebb három kettős kötés van;
P gyűrű, amely magában foglalja a Ft, Pg és Pj csoportot, egy 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoportot jelent, amely szénatomokból és a következők, közül kiválasztott 1-3 hétéreatomból áll; oxigénatom, >S(0)-p általános képletű csoport és .nítrogénatom,· vagy alternatív módon
P gyűrű, amely magában foglalja a Ρχ, Ρχ és Pg csoportot, egy 5 vagy S tagú dihidro-aromás heterociklusos csoportot je~ lent, amely szénatomokból és a következők közül kiválasztott 1-3 beteroatomhól áll: oxigénatom, >S(O)p általános képletü csoport és nitrogénatom; és a P gyűrű adott esetben legfeljebb két s-1® csoporttal szubsztituáit;
jelentése
CXXM i n«) általános képletü csoport;
gyűrű, amely magában foglalja as S gyűrűnek azt a két atomját, amelyhez kapcsolódik, egy olyan 5-6 tagú gyűrűt jelent, amely szénatomokból és adott esetben a kővetkezők közül kiválasztott legfeljebb 2 heteroatomból áll: oxigén-, nítrogénatom és >S(0)s általános képletü csoport; és a D gyűrű adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztituáit, és a D gyűrűben adott esetben legfeljebb három kettős kötés van;
jelentése fenii-, píridil-·, piri.midin.il~, pirazinil- vagy piridazinilesöpört, és az Ξ gyűrű egy vagy két R csoporttal szubsztituáit; vagy alternatív módon gyűrű nincs jelen, és jelentése fenii-, plridil-, pirimídinil-, pirazinil-, piridazinil”, pirrolil-, pirazol.il-, imidazolil-, izoxazoiil-, oxazoiil-, triazolil-, tienil- vagy tiazolilesöpört, és az s gyűrű egy vagy két R csoporttal szubsztituáit; vagy alternatív módon kjyUi U * ♦· «««τ* * * ** jelentése fenil~, pirídil- vagy tienilcsoport, és az B gyűrű egy R csoporttal és egy olyan öttagú heterociklusos csoporttal szubsztituált, amely szénatomokból és az oxigén™, nitrogénatom és >S(Ojp általános képletű csoport közöl kiválasztott 1-4 heteroatomból áll, ahol az öttagú heterociklusos csoport adott esetben egy karbonilcsoporttai és egy vagy két R. csoporttal szuhsz ti tuált, és amelyben adott esetben legfeljebb három gyűrő kettős kötés van;
jelentése hidrogénatom,, 1-4 szénatomos alkilesöpört, fluor™, klóratom, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, Izopropoxi-, ciano-, amidino-, íT-hidroxi-amidino-, J^-metoxi-amidino-, aminocso™ port, íl--3 szénatomos alkil)--amino-csoport, di(I~3 szénatomos alki.l) -amino-csoport, amidino-, amino-metil-csoport, {'{1-3 szénatomos alkí 1}.-aminoi -metil-csoport, [di(1-3 szénatomos alkil)-amino3-metil-csoport, -(CR.SR§)tNR’R8,
-CH.2S ÍOjpNR'Rb,
-C<Q)NR-R~, -CH2C<0« R , -S(ö}pNR'R , “SO^R általános képletű csoport vagy trifluor-metoxi-csoporc; vagy alternatív módon ha két R csoport szomszédos atomokhoz kapcsolódik, a két R csoport együtt metilén-dioxí- vagy etílén-díoxi-esoportot képez;
jelentése
5-1Ö szénatomos karbociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb két R4 csoporttal szabsztituált, vagy 5-10 tagú heterociklusos csoport, amely szénatomokból és az oxigén-, nitrogénatom és >S(O)p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-1 heteroatomból áll, és adott esetben ;> ..1 * i ζ ... « ’ , . . . χ .«»., * ;
Ο... **»·Ή » '»» legfeljebb két Rl csoporttal szubsztituált;
azzal a megkötéssel, A jelentése dihi.dro-benzopl.ran.il-csoporttól eltérő;
S21 » jelentése általános képletü csoport; azzal a megkötéssel, hogy ü és S eltérő atomokhoz kapcsolódik az A~ n, ás hogy az A-X-R általános képletü egység jelentése 3S3-N~^ csoporttól eltérő;
azzal a megkötéssel, hogy s jelentése adott esetben .szubsztituált tria.zo.loni 1-, kinolonil- vagy ízokinolinilcsoporttől eltérő;
jelentése karhoni.1- vagy szülfőnilesöpört?
gyűrű egy olyan 4-7 tagú monociklusos vagy bici'klu-sos csoportot jelent, amely a képletben látható általános képletü csoporton kívül szénatömőkből és adott esetben az >N.R·'' általános képletü csoport, oxigén-, kén-atom, szultáni!- és szulfonilcsoport közül kiválasztott legfeljebb két he ter-oa tómból áll, ahol a gyűrűn belül adott esetben legfeljebb két kettős van, és a gyűrű adott esetben legfeljebb két R*a csoporttal szubsztituált; vagy alternatív módon
Q gyűrű egy olyan 4-7 tagú gyűrűs csoportot jelent, amelyhez egy másik -gyűrű van kondenzálva, ahol a 4-7 tagú gyűrű a képletben látható amidcsoporton kívül szénatomokból -és adott esetben az általános képletü csoport, oxigén-, kénatom, szulfinil- és szülfőnilesöpört közül kiválasztott legfeljebb két bet©rostomból áll, és a gyűrűn belül adott esetben legfeljebb egy kettős van; a kondenzált gyűrű fenilcsoport vagy egy 5-6 tagú heteroaromás csoport, amely s-zénatomo-kból és az >NR4v' általános képletö csoport, oxigén- és kénatom közül kiválasztott egy vagy két heteroatombél áll;
a 4-7 tagú gyűrűt és a kondenzált gyűrűt magában foglaló Q •gyűrű adott esetben legfeljebb három. R4a csoporttal szabsz tituált;
nincs jelen vagy jelentése -tCíCX )1-4-, karbon.11 csoport,
-C{Q)CRVe-·, -CR2R2a-c(0)- általános képleté csoport, szulfonilcsoport, -S (0) 2CR2R2a-, -CR?R2aSC0> 2~, ~NR2S (0) 3- , -NíCCkV*- vagy -OCR2R2a- általános képletö csoport; jelentése kémiai kötés, -CKg-, -CKjCHs-, -OCHg-, >C(0), >NH, -CH3NH-, -NRCH2-, -CRsCiGs·-, -CCOK'Hj-, ~CÍÖ}NB~, ~NHC(0) - , ~NRC(Q)CH2CCO)NH~, >S(0)2, -CH^SíOís,
-S(0)2<CH2)-, -SO2NH- vagy -RHSOy- képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy Z egyik kapcsolódó csoporttal sem képez N-S, NCHjfN,. NCH'2'0 vagy NCb’aS képletö kötést; jelentése hidrogénatom, 1-4 ssénatomos alkilcsoport, feni!-, •\ V\. '*5 4— Ú. -p benzllesoport, , ~S(Q)R vagy -SlOlgR általános képletű csoport;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom,
- <CH2) r-Vnl - (CB (CH3) ] x—Fd°, - [C(CH3)2;r-RiD, -NHCKgR10, le ,'b ,lfc ~0CH2R~ ', -SCH^R ', -HH · CH?) pej } tX'' vagy -0 (CH^ ! 2 1¾ ) tX általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy d-H&l, M--S vagy N-'CN képletű kötéstől eltérő kötést képez;
» > >· ,» * vagy alternatív módon, ha két R'-<a csoport szomszédos atomokhoz kapcsolódik, a két R csoport azokkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy olyan 5-7 tagú gyűrűt képez, amely szénatomokból és adott esetben a nitrogén-, oxigénatom és >3(0’!p általános képletű csoport közül kiválasztott legfeljebb két heteroatomból áll, és a gyűrű adott esetben legfeljebb két Rw csoporttal szubsztítuált, és a gyűrű adott esetben legfeljebb három kettős kötést tartalmaz;
jelentése hidrogénatom, metll-, etil-, propil-, isopropilcsoport, fluor-, klór-, brórn-, jődatom, ei-ano-, tormil-, trifiuor-meti1-csoport,
-OR2, ? 2b
-NR“R , ~C{Ö}R ,
2b
CO2R ,
R >
-OC{O)R , -etpR ,
-S(O}pR‘
-nr2c;0)NHR2, -NR2C{0}2R2a,
-C (G) NR2 (CH2)r0RZ, csoport, vagy 5-10
-NR2(CHsIrÖR2,
-0C(0)MR2RZa, •NR2C (0}R2fo, -C ÍG) NR2R2a,
SGaNR^R , -NR^SOsR* általános képletű ;agú heterociklusos csoport, amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(0)c általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll, és a gyűrű adott esetben legfeljebb két R K' csoporttal szűnsztítuált, aszal a megkötéssel, hogy R 0-0, h~Hal, N-S vagy N-CN kepietü kötéstől eltérő kötést képez?
jelentése hidrogénatom, -CHCCRgöR2) ?, -C(O}Rzc, -C(O)NRzRza, ff, á y>> & / * κ R a..
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, trif luor-meti 1-, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-·, izohutil-:, szék-buti 1-, terc-butil-, benzi lesöpört, adott ~S(Ö}'R :,· -SCölsR' vagy -3.02^“'^“'^ általános képletű csoport;
3.4 7·<
,4b tben legfeljebb két R csoporttal szubsztituáít 5-6 ,2s ,2 szénatomos karbocikiusos csoport, adott esetben legfeljetob két R”3 csoporttal szubsztituáít (5-6 szénatomos karbociklíl) -metil-csoport, vagy 5-6 tagú heterociklusos csoport, a V* amely adott esetben legfeljebb két R^ csoporttal szubsztxtuált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(O)p általános képletü csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, trx£ luor-metil-, metál-, etil-., propil.-, izopropil-, butil-, .izobutil-, szek-butil-, terc-butil~, benzilcsoport, adott esetben legfeljebb két Rt* csoporttal szubsztituáít 5-6 szénatomos karbocikiusos csoport, vagy 5-6 tagú heterociklusós csoport, amely adott esetben legfeljebb két x csoporttal szubsztituáít, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(O}p általános képletü csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomből. áll; vagy alternatív módon ,2a ,
R ás R ~ azzal az atommal együtt, -amelyhez R* és R kapcsolódik, egy öt- vagy hattagú, telített, részlegesen telített vagy telítetlen -gyűrűt képez, amely gyűrű adott esetben legfeljebb két R'iö csoporttal szubsztituáít, és amely gyűrű, adott esetben a nitrogén-, oxigénatom és >S(Ö)p általános képletü csoport közül kiválasztott további egy heteroatomot jelentése valamennyi előfordulási helyen tríflu-or-meti 1-csoport, 1-4 szénatomos- alkoxics-opo-rt, met.il-, etil-,- propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szsk-hutil~, terc-but.il-, * κ « 4> ♦» ,zc benzilesöpört, adott esetben legfeljebb két E*0 csoporttal szubsztituált 5--S szénatomos karbociklusos csoport, vagy 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb • · 4 b két R ' csoporttal szubsztituált, es amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >SK»P általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll;
jelentése valamennyi előfordulási helyen trifluor-metil-, hidroxicsoport, 1-4 szénatömés alkoxicsoport, metil-, etil-, propi!izopropil-, butil-, izofeutil-, szek-butíl-, tereIL· butil-, benzilesöpört, adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztituált 5-6 széna romos karboeiklusos csoport,, vagy 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb két R ~ csoporttal szubsztituált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(O)p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll;
előfordulási helyen hidrogénatom, meizopropil-, benzil- vagy fenilcsoport?
jelentése valamennyi til~, etil-, propi!-, jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, metxl~, etil-, propi!-, vagy alternatív módon izopropil-, benzil- vagy fenilcsoport?
,3a
R és R”'x azzal a óitrogénatómmal együtt, amelyhez R' és R kapcsolódik, egy öt- vagy hattagú, telített, részlegesen telítetlen vagy telítetlen gyűrűt képez, amely gyűrű szénatomok5 v hói, abból a nitrogénatomból áll, amelyhez R~ és R-5® kapcsolódik ;
R~^ jelentése valamennyi előfordulási helyen metil-, etil-, propil-, izopropil-, benzil- vagy fenilcsoport;
,3α
R' „«áss jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, metil-, eill-, prepái--, izopropil-, benzii-, fenetilesöpört vagy «-ΟΡ/” általános képletű csoport;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxocsoport, -OH2, -CHaOR2, -(CH2120Rz általános képletű csoport, fluor-, klór-, bróm~, jódatóm, 1-4 szénatomom alkílcsopórt, ciano--, nitroesoport,
2NR2R2a, “C(O)R2c, -NP/c (0) RZÖ, ~C Íö}NB/rX -SOsFRX
-S{O>pRja általános képletű csoport, trifluor-metil-, tr.i~ fluor-metil-csoport, adott esetben R3 csoporttal egyszeresen szabsztituált 5-6 tagú. karbociklusos csoport, vagy 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely heterociklusos csoport adott 5 esetben R' csoporttal egyszeresen szubsztituált, es amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(ö)p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomfeól áll; jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxocsoport, ~CH20R\ -0R általános képletű csoport, fluor-metil-csopór't, fluoratom, brőm-metíl-csoport, brómatom, klór-metil-csoport, klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciano~metíi~, ciano-, nitro-metíl-, nitroesoport, -CH2NR2R2a, -NECÍO5R , (CHj) rS02.NR2R2a,
Λ\χΧ “ ,4--¾ »Λ .SKAie»XV^OS SCXi-l? , ”NR S02^ * rj z z
- iCH2/ rS (0)pR“” általános képletű csoport, 2,2 ,:2-trifluoretil-, trífluor-metil-csoport, (5-6 tagú karbocikli 1)-metál-csoport, amelyben, a karbociklud.
sos csoport adott esetben legfeljebb egy R' csoporttal szub-
-HR2R2a, -tCH2Í-CK :;R2C, -C( ö)R2c
7 7 '·> ~ \ p /.fO V \-xx2 * v -NR2C(Oif 0 a *
> -> > 4 ?
, -NR~ SOg”(1~ 4 széna
7S, 4ű§.·'
-NR2R2a, -CH2NR2RZa, ,2_2u ♦ ♦ R4fc sztituált, adott esetben R” csoporttal egyszeresen szubszti.tuált 5-6 tagú karbociklusos csoport, vagy (5-6 tagú heterociklll)-metil-csoport, amelyben a heterociklusos csoport adott esetben legfeljebb egy R5' csoporttal szubsztituáit, és amely szénatomokból és a nitrogén- , oxigénatom és >S(O)p általános képletü csoport közül kiválasztott 1-4 he-teroatomből áll, vagy 5-S tagú heterociklusos csoport, amely adott esettben legfeljebb egy R csoporttal szubsztituáit, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(0|p általános képletü csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll, vagy jeléntése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxocsoport, -GR , -CH2OR' általános képletü csoport, fluor™, klóratom,, metil-, etil-, p-ropil-, izopropil-, butil-, izofeutil~, szek-butil-, terc-butil-, cíano-, nitrocsopo.rt,
-nA3í\
CH2NR':R3a,
-C<ö)R3, -CHzCCölK2
-CH2C(O)0R3C, -RR^CtGJR3*, -CH2NR3C íO) R3a,
-C (0) GR~'C, --C{G)NR3RJa, •CH's'Cf.O'jm^R4^,
R k R Λ.
-eC^NR-lNR-R ,
CWt {-NR 5 NíTR ,
-NRJC (ÖíNrt·5® , »CH2C<-NR3W.3R3a, -SOyNR^R36
-CH.2RR3C (G) NR3F?a,
-NR3C (=NR~ } NR^R'5^ , ••CH2SO?NR3R3a,
-NR^SOzNR-V5*, ~CH2l^' so2NRoR'''a, -nrwsö2- (1-4 szénatomos alkil)-, -CH'2iíR3SO2·- (1-4 szénatomos alkil), -NR3SÖ2CF3., -C^K^SOiCFr, -NR3SO2-fenii, -CRbNR^SQa-f eni 1, -S'CÖlpCFa, ~CH2S (GipCFj , --S (0;p·· (1-4 szénatomos aikii), -CH2S (O) p~ (1-4 ssénatomos alkil), -S (0) p-fen.il, -CH2 SÍ ö>p-fenii általános képlett csoport, trifluor-metil- vagy 2,2,2~trifluor-etil-csoport,se jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, metil~, etil-, propil-, izopropil-, butil-.. izobutil- ·, szék” -butil-, tero-buti1-csoport, -CH2OR2 általános képletü csoport, fluor-metil-, bróm~m.eti.i~, kior-metil-, ciano-metil-, n í t r o - me ti 1 -· csoport, - CHgí®* 'R*
CH2bR“Ü(0) R.....,
CH2NR2C(O) nA2\
-C(O)
ÍQ)R“\ - (CH2) -GfOjR*-, -CHgC;O;NR2R2a,
NR R ,
-CH2SO2NRÜ2s\
-CH'2NR2S02~ (1 ~ 4
R~ »: z én a tomo s alkil;, -C(0)HHSOj-(1-4 szénatomos alkil), -Ü^C ÍOíNHSöy··· íl~4 szénatomos alkil), -CH^NR^sesR3, -3(·0)ρΗ^, -CH2S(O)pRaa általános képletü csoport, trifluor-metil-, .2,2,2-trifluor-etil-csoport, adott esetben Rb' csoporttal egyszeresen szabsztituált 5-6 tagú karbociklusos csoport, adott esetben R5 csoporttal egyszeresen szubsztituált (5-6 tagú karboeiklil)-metil-csoport, 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb egy F? csoporttal szubsztituált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(O)p általános képletü csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll, vagy (5--6 tagú heterocikül) -metil-csoport, amelyben a heterociklusos csoport adott esetben legfeljebb egy Rs csoporttal szubsztituált, és amely .szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(0;P általános képletü csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból all.;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, 0x0-, sieti 1-, etil-, propil-, izopropil·· , butil-, izobutil-, szel-butil-, terc-butil-csoport, -0R, -CIHyOR'* általános képletü csoport, fluor-, ki óra tóm., ciano-, nitrocsoport, -NR3R3“, ~CR2NR3R3a, -nAíGí R3®, -CÍ-NR !RR'5RJa
-cco;ir3:, .· Ο ’-W·
-C(O)HRJRja,
ÍG)R’', ~CÍÖ)GP?c, ~CH2C{'G)ÖP/^,
-NR3C (O)NR3R3s,
-5 Ú3
-CH (=NÖR > , . 3_,3·^
-NR-'C C-RR~' } ΝΡΐ’Ε'Χ -SOaNR-'R·^, -KRJSG2.NRJr<iC\ *5
NR'SO2“íl~4 szénatomos· alkil) , -NR'ÍSOsCEj, -NR^SOs-fenil,
S(O)pCP3, ~S(G}P-(1-4 szénatomos alkil), -S(O?p-feníl aiános képletö csoport, trifiuor-metil-csoport, adott esetben f
legfeljebb két R' csoporttal szubsztituáit fenilcsoport, £ adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztituáit naftílcsoport, vagy adott esetben legfeljebb két R° csoporttal szubsztituáit benzilcsoport; és jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom., hídroxrcsoport, -OR“ általános képletö csoport, fluor-, klóratom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, szék-buti!-, terc-butil-, ciano-, nitrocsoport, -WR , .2_2a *·* 5***<
-· f Γ\ v o A*’
-CH2®‘R‘“, ~CÍO)Ee -CR2C iO)R2b; -NR2C (0) R2b, -NR*C[G)NR*1 általános képletö csoport, amidino-, amiálno-amino-esoport, -SG^NR^R2®, ~NR2SG2^R2R2a vagy -RR2SO2-i 1-4 szénatomos alkil) á11 a1ános képie tű csoport.
[31 Egy további előnyös találmány szerinti megoldás olyan új együletekre vonatkozik, amelyekben gyűrű adott esetben legfeljebb két R'“’a csoporttal, szúbsztituált, és M a következő csoportok közül kerül kiválasztásra;
,2,-, ,4_2a jú > ^-Al * ü >
V M, >>'/ * 1 o
li i
~Y~á V vkX'“·
< X \\ >ó~l
Q ^4
»** *
1~rr
Ü
Υ
Ö
~νΖ^
V, Ν.
-γ Μ4
>4
-Q
4-/ V°
Ί 1
Λ γ χ2 c > Ι! ί
ΑΧ )
/
Λ.
,— ι / \Χ / >χ\
Λ γ Μ* Ö ,χ—γ
V,
-νΗ χ
/
-η
V χ
Μ.
/ ,—--Λ 7-¾ \ ν< ,··'^4ί \Λ-^Ζ *Aj A ff
ΊΑ ο
ί;
-X
- X >».V ^νΖ V^U μ4 > ,ζ·*-*·®
X ϊ \Χ/'
-Α „S____'X
Χ\ ύ \Χ/
5 \\ X
X,
ΊΑ ν χ
Ά ~ιΑ 1
Ν„ ?2
JW ν'?.
Λ'
Ί f χΧ χ2
X χ-γ· %Α
Η» ‘W \\ χ.
Ί·γ A X/f
Λ z2
Z* !t k/^w λ\
--MZ $
ο
A.
zN
XX
3_/ a /? -13-<
A .-* ->
V /' h?
4-/ A ' ki f
JX/x /4
-|~N> \ A “Ν'
X
A v
-'X
A /X
4—/ > !? t A * x<
b
A
A A...
> a \\
X \
/X
Λ o
X
o..
,Ο-Ά \\
A
M,
Ύ \V
Z'S
Μλ
4L *♦ « *
Rc
5_/Z i X, %
.
Z^N
Ιλ ’i 7.
!k/ »
-í
ΛΖ / ?
O**~—\ \ / Λ1 ,,r z2 p n-~(
Mi
4~Z
K
Kz s <
ο H <v* ö,
V
X /'·
Xm,
-/· v
Z2 z\
A
N v*·X z\ >
2» általános képletü csoport?
gyűrű, amely magában foglalja a Ρχ, Pz, P3 és P4 csoportot, a következő csoportok közül kerül kiválasztásra:
ts
R*
X-A
Z íi f ·.':>
k, r\
- /7< 7 1, v-AÍ f ?
A
3*730
3.438-/00 « » J :♦ *r « * » ' **'
általános képletű csoport? ?4 és M4 egyikének a jelentése és a másik -Gx~G általános
cépletű csoport;
ν'
so-ch3
& ,SO2CH3 X^SG-
?fS ás
Hö
ÓCH,
,ÖH
Afs'^ %J··'
A
L·/
V, <-J.
hí .TH, xÁ^ τ Vo .
»-ii N~“ sí?
zy < ‘Utó
XR,m> I nh3
:<%S
ex öcs.
m>
, -XH y=^ t x
X X í K '•X^k^KÍ
Jl js^o í'í'-VV
»< Βλ W.
i I x Γ
F*
V*Y'
NHi
ÍÍK,
NK,
NHa
A~. —. v .--7 í j | (Ο Ϊ SKj ΑχΑ.^^-0Η.;ΝΗ,5 ?g,43S/6O
cx
h
COf
bW^SÍM-i yA
SOjCHj ''<P- X, cH,m,
C (Ο)ίϊΗ,
Xsf' vz \x ·
^^-'Ά-γ.··
Υ,Α-ν^·
C < 0} SH,
Í&
?8.4 >δ·/ΒΌ
438/30
képletü csoport;
Gi nincs, jelen vagy jelentése
- (CR^R^uC ÍO) (C'F?R3aU’-/ - <CR*«3a) üO(CR3R3s)
3 ·Λ 3H 3 '$<3. 3 b \-3
- (CR R )yNR (CR R·' )w~, - (CR~R )UC(O)RR (CR'S '}»- , (C.R*R3aUNR3beCQ}: (CRJR3aíw-- (CR3'R3a)uRR3öC'CO> (CR3R'3öUC(O)S5R.-3°(CR4R5a)w-,
- (CirVbuS<CR3Rja)w~, - (CR3R3a)vSS(O) (CR3R3a)
W’ f
.....(CR^R^uS (Oí 2 (CR^R^U-, - (CR4R^a)US(Ö)NRJb(CR4RJ'a) w~ ,
- (CR3R3a) uRR~$bS (0)2 (CRJR3a) w~ vagy
- (CR'íR~a)US (0) 2W3b£Or^~>a) w- általános képletü csoport, ahol. u w összege 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel,, hogy Gi egyik kapcsolódó csoporttal se» képez M~S, NCHglí, NCR2.Ö vagy BÜH2S. képletü kötést; a következő, adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztituáít karbocikiusos vagy heterociklusos csoportok egyikét jelenti: fen.il-, piperídil-, piperazin.il-, piridil-, pirinidin.il-, fur.il-, morfolin.ll-, tien.il-, pirrol.il-, pirrol.idini.l-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolii-, izot.iazolil-, pirazolil-, imidazolil-, 1,2,3-oxa.diaz.olii-, 1,2,4-oxadiazo111--, 1,2,5-oxadiazol.il- s 1,3,4-oxadiazclil-, 1,2,3-tiadiazolii- , 1,2,4-tiadíazolil-, 1,'2,5-tiadiazol.il-, 1,3,4-tiadiazolil-, .1,2, 3-triazoliI-, 1,2,4-triazolil --, 1,2,5-triazo1,3,4-triazolil-, benzoturáni!~, benzotiofuranilindolirx.il-, indöl il-, benzimidazolil-, benzoxazolil···, benztia· * X zolil-, indazolil-, benzizoxazolil-, henzizotiazolil izoindazolilcsoport;
jelentése általános képletű csoport; azzal a megkötéssel,· hogy 2 és 3- eltérő atomokhoz kapcsolódik az A-n,azzal a megkötéssel, hogy 3- jelentése adott esetben, sztbsztituált triaz-olonil-, kinolonil- vagy izokinolinilcsoporttői eltérő;
Öl jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport;
Q gyűrű egy olyan 5-7 tagú gyűrűs csoportot jelent, amely a képletben látható általános képletű csoporton kívül
Λ ....
szénatomokból és adott esetben, az >NR“' általános képletű csoport, oxigén-, kénatom, szul.fin.il- és szulfoni 1-csoport közül kiválasztott legfeljebb két het-eroatómból áll, ahol a gyűrűn belül adott esetben legfeljebb két kettős van, és a *x gyűrű adott esetben legfeljebb két F? csoporttal szu.bszt.ituált; vagy alternatív módon
Q gyűrű egy olyan 5-7 tagú gyűrűs csoportot jelent, amelyhez egy másik gyűrű van kondenzálva, ahol az S~? tagú gyűrű a képletben látható amidcsopo.rton kívül szénatomokból és adott esetben az >NF?C általános képletű csoport, oxigén-, kénatom., szulfinil- -és szulfoni lesöpört közül kiválasztott legfeljebb két heieroatomból áll, és a gyűrűn belül adott esetben egy kettős van;
a kondenzált gyű más csooort, amely szénatomokból és az >3R fenilcsoport vagy egy 5-6 tagú heteroaro4 c :aianos .<eplet δ csoport, oxigén- és kénatom. közül kivála két heteroatomfoől all;
az 5-7 tagú gyűrűt és a kondenzált gyűrűt magában foglaló Q
Λ *ϊ>
xöott esetben, legfeljebb három r'*'- csoporttal szubsztítuált
H* jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, -pAü,
y.b
CHÍCHa-CB2R0 vagy -CHgCBjR'”'' általános képletű cső azzal a megkötéssel, hogy R':a H-kai, N-.S vagy N-CN képletű kötéstől eltérő kötést képez.?
>1 fc vagy alternatív módon, ha két R*'a csoport szomszédos atomokhoz kapcsolódik, a két Ra csoport azokkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy olyan 5~ő tagú gyűrűt képez, amely szénatomokból és adott esetben a nitrogén-, oxigénatom és >${0>p általános képletű csoport közül kiválasztott legfeljebb két he farostomból áll, és a gyűrű adott
4b , , ...
esetben regreijebő két x csoporttal szubs-ztxtuáit, es a gyűrű adott esetheti legfeljebb három kettős kötést tartalmaz ;
jelentése hidrogénatom, metil-, etiícsoport, fluor-, kiőr-, brőmatom, ciano-, formíl-, trifluor-metíl-csoport, -0Rá,
KR'2Rza, ~CtO)R20, -C02R2b, -OC(Ö)R2,
2~2
XüE s to) tvA /
-NR2 íeH^jpoR2, ~NR2C(O}R2J3, általános képletű csoport,
-C(0)NR*R*~, -SÖ2NR*Rza, -NR*SÖ2R* adott esetben legfeljebb két H csoporttal szubsztítuált fenilesöpört, vagy 5-6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >StO)r> általános képletű csoport közül kivé·’? 5 lasztott 1-4 heteroatomból áll, és a gyűrű adott esetben legfeljebb két R.4**' csoporttal szubsztltuált, azzal a megkötéssel, hogy R~ö 0-0, N-Hal, N-S vagy N-CN képletű kötéstől eltérő kötést képez?
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, trifluor-meti.1-, met.il-, etil-, propil-, izopropi .lesöpört, adott, esetben legfeljebb két R ' csoporttal szubsztltuált fenilesöpört, adott esetben legfeljebb két R*~ csoporttal szubsztltuált benzilcsoport, vagy 5-6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztltuált.. és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S'(O)p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4. heteroatómból áll;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, trífluor-metil-, ben z .1 .1. c s cpo r t, metil-, etil-, propil-, ízopropil-, hí adott esetben legfeljebb két R* csoporttal
-ο ζ. rs.
szubsztltuált feni'lcsoport, vagy 5-6 tagú aromás heterocikλ lusos csoport, amely adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztltuált, és amely szénatomokból, és a nitrogén-., oxigénatom és >S(G}p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatómból áll; vagy alternatív módon.
és R azzal az atommal együtt, amelyhez R* és RA kapcsolódik, egy öt-- vagy hattagú, telített, részlegesen, telített vagy telítetlen gyűrűt képez, .amely gyűrű adott esetben ieg . , 4b teljanb x.et R csoporttal szubsztltuált, ás amely gyűrű adott esetben a nitrogén-, oxigénatom és >S(ö)-p általános kéoletű csoport közül kiválasztott további eqv heteroatomet
Ζ£· ,43.
jelentése valamennyi, előfordulási helyen trifluor-metil-csoport, 1.-4 szénatomos alkoxicsoport, metil-, etil-, propil-, isoprop.il-, benzilcsoport, adott esetben legfeljebb két . -o csoporttal szubsztituált fenilcsoport·, vagy 5-6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb két 4 k?
R‘ csoporttal szubsztituált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(O}p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll;
jelentése valamennyi előfordulási helyen trifluor-metil hidroxi-, metoxl-, etoxi-,· propoxi-, i.zopropoxi -, metil-, etil-,, propil-, izopropil-, benzilcsoport, adott esetben legfeljebb két R* csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 5-6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb két R’ csoporttal szubsztituált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(O)p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból ín ,
i. t jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxocsoport, -CHaORó, ~ ÍC«2}2·0Εώ, -OH általános képletű csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutíi--, szek-butxl-, tere-butil-, ciano-, nítrocsoport, -NR2R2s, -CH2NR2R3a, - (0¾) 2NR2R2a,
-NrCC ÍOHr0, -C íOiNR2R2a, -SCpnA2* általános kéoietü csoport, trifluor-metil csoport;
V dv y J <ό , Λ. k. a- X X» -k ‘-Z· ·...· i. <- üjelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxocsoport, -CH^OR4, -0Rz általános képleté csoport, fluor-, klór-, brómatom, metíl-, etil-, propii-, izopropil-, butil-, izobutil-, szék--butil-, terc-butil~, ciano-, nitrocsoport,
CÍO)R2c, ~NR2C{Ö)R2b, -C{O;NR2R2a,
-N.FTC(0sNR'R4* , -SOgNR^R' általános képietű csoport vagy t r i fluor -me 111 - c söpört.;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxoj, ?
csoport, -0R, ~CH2QR~ általános kepletü csoport, fluor-, klőratom, metíl-, etil-, .propii-·,. izopropil-, ciano-, nitrocsoport, ~ER~R , -CH2NR.-R -CE2CÍ0)0RJc,
3„3a
-KR't <0)R3a, „3a
CC01R·3, -CHaCCOfR3, -C<G)0R3c, -CHaNR^C {0) R3a, ~C í O) NR R3a,
-CR^CiONR-'R'^, - SOyRR-’R'X ~CK-2SÖ2NR^a, -NRJSÜ2“U-4 szénatomot alkil), -CH2NR3S:ö2~ (1-4 széna tomos alkil), ~NE3SÖ2~ -feni!, -CH2NR3SÖ2~ienil, -S(0)pCF3, -Cü2S(0)PC?3, -S<0)p~(l-4 szénatomos alkil), ~CH2S(0)o~(1-4 szén&tcmos alkil), -S(ö)p-fenil, -CH2S(0)p-fenil általános képietű csoport vagy tri £1uor-met i1-csoport,jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, metil~, etil-, propii-, izopropil-, butil-, isobut.il-, szék-butil-·, terc-buti.l-csoport, általános képietű csoport, fluor-metíl-, hróm-metil-, klór-metíl-, ciano-metii-, ni t ro-met i1-csoport, <íbNR4RZÍ
-C ! 0) Ra , - (CH2 ) - £ (0) P? , ű:b
-CR2RRCíö)R'X -C COJéíR^R4'0, -CHjC (0) NRT°, -SOsNR^R2’3 , -CH2SO'2^k‘'Ri,a, -S{O)pR'ia, -CHfSiOJprX általános képietű csőc.
port, trifluor-metil-csoport, adott esetben R'z csoporttal egyszeresen. 3 zubs-z tárnáit feni lesöpört, vagy adott esetben
R~ csoporttal egyszeresen szabsz ti teáit benzilcsoport;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxo~, met.il-, etil-, propil-, izopropi.lesöpört, -OS', -CHgOR'^ általános képletű csoport, fluor-, klóratom, ciano-» nitrocs-oport,. -NRR'\ --CHyNR'XX --C (0) R”’, -CH^CCOjR·, -C (0 ; QR”~·, .3 _3a
-WÍOXTÚ -NXCíÖírX -0 11111 -^ΙόΝίΓίΓΛ -NR^SÖa-{1-4 szénatomos alkii), -hR^SOsCfh, -NR^SOg-fenil, -SidpCFa, ~S{O)p~ (1-4 szénafomos alkii},. ~S(Op-fenil általános képletű csoport, trifluor--m-etil-csoport, adott esetben legfeljebb két R° csoporttal szubsztítuált fenílcsoport, „ £ aaott esetben. legfeljebb két Rw csoporttal ssubss: ti tusit naf ti ι-csoport , vagy aoott esetben xegrelgebb két R. csoporttal szubsztítuált benzilesöpört; és
S' jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, hidroxiesoport, -0Rz általános képletű csoport, fluor-, klóratom, metil-, etil.-, propil-, izoprop.il-, ciano-, nitrocsoport, -NRiiRiaí -CH2NR2Rza, -C<O}R2°, ~CH2C{0}R2d, -NR^C (0;R^, -SOsNRŰpX vagy ~NEZSO'2~ {1-4 szénatomos alkii} általános képletű csoport.
(43 Sgy további előnyös találmány szerinti megoldás, olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyekben
M gyűrű adott esetben legfeljebb- két R~“ csoporttal szubsztituált, és M a következő csoportok közül kerül kiválasztásra;
o
V.
N.
vV w
yX
V.
M.
V !,jX. a. á o
Ma
!.4M.
t;-0
Λ
Η
\Υ ο
«* ac «
./ ö-s.
)—-ö γ
/h ,N
V X'
XX svp
-O ~w ’ u
HN— </ /
,N □
kV £*~~/ 1 V, í
í
I
JM
O
H
·>
H
;alárws képletü csoport.
A > *
XXcs„ 'ÖÍ'TOS ‘•HC'ks
-AxJLA
L <! I s h
-Há 'VW z I ®Ηί$εΚΟ.
f-m
KÜí χο-γΧχχ·^ * ~aJ\A k : '
A
-'XXyX
Χ\ΧΥ
ΉΚ
A:
'X^'^'X'' \V, • ií !
.¾¾
'ΉΚ %Αγ3 ?YH εΗΟΟ í
-X
AA*1? fX^'-X'''^
-AÁ.^ ;X Ύ< χ. Η
X%
OS A|?:
ÜO'-OS
Xsc x% £m?ós·^ %·Α\γίΗ
Á?H χΛ
H'-H
xq \
z~ ίΚΧΟΧ γ
Wos\X r
SHOO xU ϊΗ«χ.^Χ<,Χ Ο τ·>
A χΚ
RM-.s o<X. Η ΚΑ ί
ΑΑ
}
Hí$£s;
XX· ΐ
s χχ -X
Χ^Χ:
W8
χΆ· \A , 8 . 'Κ^ΧχγΧ Ó * jX% s?mXΧΧ^Χ ΑΑ / „COeH
Χθθ xk tors?
Aöőho
Íj
Ή ΧΰΧ ''jV'· aa'JsHO' A' \Χχ x\ s· : L r
X-?
^ϊ-ΪΛ^ί i
AA τΑχΑ
ÜÍU <A
-X X Y \Χ
Í5S33USYSÍ ,'grodos-o nqeqdsx soupyeq'fq q.~ >frssu t yxoöoso ηγρχΰργ soustvito &~γ~ tsexusTeC « χθπ^χτλβ© sa íqrodoso ηοδχάΘγ soutTRixp ** ** **** ->*»* * * * * „ ♦ X ♦ * * * f ΑΆ Φ ♦ ♦ *
// ΊΓ t
H <11
H zMk w
8R2 λΑ» °\\ b í
képletü csoport;
nincs jelen vagy jelentése -0¾-, •cb2o- ..
>C(0), >NK; -CHsNH-, -NHCH2-, -CHaCÍÖ}-, ~CÍ0)CK2~-C(G)N«-, -'NKC(G)-, -NHC(O}CH3C(O)NK-, >3(0)2·· -CH2S (0) g,
-3(ö) 2 (3¾} - , -SO2NH- vagy -NHSQy- képletü csoport, azzal a megkötéssel, hogy egyik kapcsolódó csoporttal sem képez b~S, NCkjN, NCH2O vagy .NCH28 képletü kötést; jelentése feni!-, piridil- vagy plrímidlniicsoport, amelyek mindegyike adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztituált;
Qi seientese általános képletü csoport; azzal a megkötéssel, hogy 2 és 3 eltérő atomokhoz kapcsolódik az A-n,azzal a megkötéssel, hogy .8 jelentése adott esetben szuhsztituált triazolonil-, kinolonil- vagy isokinolínilcsoporttói el tér ó;
jelentése karfeonil- vagy szülfőnilesöpört;
gyűrű egy olyan 6-7 tagú gyűrűs csoportot jelent, amely a képletben látható >N~Qx- általános képletü csoporton kívül
X szénatomokból és adott, esetben as >NR'4'' általános képletü csoport, oxigén-, kénatom, szulfínil- és szulfonilcsoport közül .kiválasztott legfeljebb egy heteroatomból áll, ahol a gyűrűn belül adott esetben legfeljebb két kettős van, és a gyűrű adott esetben legfeljebb két R'*a csoporttal szubszti tuált; vagy alternatív módon gyűrő egy olyan 5-7 tagú gyűrűs csoportot jelent, amelyhez egy másik gyűrű van kondenzálva, ahol az 5-7 tagú gyűrű a képletben látható amidcsoporton kívül szénatomokból és adott esetben az >nX' általános képletű csoport, oxigén.-, kénatom, szuifini.1- és szül főni lesöpört közül kiválasztott legfeljebb egy heteroatomból áll, és a gyűrűn belül adott esetben egy kettős van;
a kondenzált gyűrű, fenilcsoport;
az 5-7 tagú gyűrűt és a kondenzált gyűrűt magában foglaló Q gyűrű adott esetben legfeljebb két •V %'Sfc csoporttal szubsztr tuált ?
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, ~R‘ , -CH (CHj) 2«”' vagy -CH^R·* általános képletű csoport , azzal a megkötéssel, hogy R>a N-Hal, N~S vagy N~CN képletö kötéstől eltérő kötést képez;
jelentése hidrogénatom., met.il-, etílcsoport, fluor-, klór-.
brómatóm, t *1 p1 ·».
ciano™, trifluor-metil-csoport, -OK“, -iffTR ,
2b <2b .2_2, ,2.,.2 a
-C(O)X'Ú -CO2EX -C02-Xa, -SíöípXh ~C íOÍNRX'X -S02HRV“, -NEÚSOgR'· általános képletö csoport, vagy 5-6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(G)p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatómból áll, és a gyűrű adott esetben legfeljebb két R'0 csoporttal, szubsztituált, »-V azzal a megkötéssel, hogy PX O~G, N-Hal, N-S vagy N-CN képlett kötéstől eltérő kötést képez;
•jelentése -valamennyi előfordulási helyen hidrocénaton, re7 &..4ő ,2 a
R... , .. . w , , . a H etil-, propil-, xzopropibesöpört, aaott esetten R csoporttal egyszeresen szubsztituált fenílcsoport, adott esetben RA csoporttal egyszeresen szubsztituált benzilesöpört, vagy 5-6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben csoporttal egyszeresen szubsztituált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >.S(0)p általános képletü csoport, közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll;
jelentése valamennyi előfordulási helyen 'hidrogénatom, síéül-, etil-, propil-, izopropil-, benzilcsoport, adott esetoen R csoporttal egyszeresen szubsztituált fenílcsoport, vagy 5-6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben r4í> csoporttal egyszeresen, szubsztituált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S{0)p általános képletü csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll; vagy alternatív módon
R4, és RA azzal az atommal együtt, amelyhez Rz és Rza kapcsolódik, egy öt- vagy hattagú, telített, részlegesen telített vagy telítetlen gyűrűt képez, amely gyűrű adott esetben Ra'b csoporttal egyszeresen szubsztituált, és amely gyűrű adott esetben a nitrogén-, oxigénatom és >S(OiP általános képletü csoport közül, kiválasztott további egy het.eroatomot tartalmaz ;
jelentése valamennyi előfordulási helyen metoxi-, etoxi-, propoxi-., izopropoxi-, me.til-, etil-, propil.-, izopropil-, benzilcsoport, adott esetben PA csoporttal egyszeresen szubsztituált fenílcsoport., vagy 5-6 tagú aromás heterocik2b ,2e ,4 a lusos csoport, amely adott esetben R csoporttal egyszeresen szubsztituált, és- amely széna tömőkből és a nitrogén- , oxigénatom és- >S(0)p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatosbél áll;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidroxi-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, met.il-, etil-,- pr opíl~, izopropil-, benzilcsoport, adott esetben R^ csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport. vagy 5-6 tagú aromás jft heterociklusos csoport, amely adott esetben R*' csoporttal egyszeresen- s-zubsztituált, és -amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S{0}p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 hetercatomból áll;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidroxicsoport,
CR2ÖR ,- -· (CH2) 2'0Rw' általános képletű csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatcm, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butxl-, irobutii-' , s-zek-buti 1 -, terc-butil-csoport, -NR R““, -CR2NR2R2a, - (CH2í2NR2R2a általános képletű csoport, trifluor-metil- vagy 2,2,2-t.rif luor-etil—csoport;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxocsoport, ~CH2OR“, -OBI általános képletű csoport, fluor-., klór-, brómatóm, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, s zek-butil -, terc-butil-csoport,. -CH.2NRz'R2a, ár ta1-ános képletű csoport vagy trí fluor-metál-csoport; jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxo-CH2GR' általános képletű csoport, fluor-, etil-, propil-·, izopropil-, ciano-, nitro·1λ¥'! -CíO;R2<1 -NR2CiOSRZb, -€(O?NR2R2a, ~SO2NR2R2a
csoport, f \ ΤΟ ' ·'
klőratom, , méti
se
csoport,
3» •NR R'·'.
-CK2NR3R3&, ~-C(Ö)R3
-C (0)0)
JC ,4 c
R'
-NF?CÍCOrY -C{0)ffiVa, ~S02NRYa; ~NR3SG2- {1-4 szénatomos alkil), NR'5SÖ2~£e.niX, --5(0)^-(1-4 szénatomos alkil), -SÍOjp-fenil általános képíetű csoport vagy trirluor-metil-csoport;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, me,, .5 tix~, etücsoport, aaott esetben R csoporttal egyszeresen szubsztítuált fenilcsoport, vagy adott esetben Ra csoporttal egyszeresen szubsztítuált benzilesöpört;
jelentése valamennyi, előfordulási helyen hidrogénatom, oxo~,
Λ metál-, etil-,· propil-, izopropilesöpört, -OS*, -CHyOE'' általános képíetű. csoport, fluor-, klóratom, ciano-, nitrocso-
port, ~NR3R3a, rYrY -C<0)RX -C (0 5 ÖR c, -NR 3C (0) R3 a
~C{O)NR3R3a, SOjNR ,Ya, -HR3S02~(1-4 s z én a t ox?,o s alkil)
~RR'1SC'2 -feni .1, -S (0 )p-(1-4 szénatomos alkil), -S (O)p-feni:
általános képi .et ü csoport , tri fluor-; ae ti 1 - c s opo r t, ado-t
esetben legfel jebb két R* csoporttal szubsztítuált fen.il
csoport, adó 11 esetben léc ^feljebb két R6' csoporttal szufo
atom, metil· sztitűéit nafti.lcsoporfc, vagy adott esetben legfeljebb két R^ csoporttal szubsztítuált benzlicsoport; és jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, hidroxiesoport, -OR~ általános képíetű csoport, fluor-, klóretil-, propil-, ízopropii-, ciano-, nítrocso2 2» ’/b 2S 2 2C :H2NJTR .· ~CÍÖ)R , -CH2C{G)R , -NR C(0)R port, -®Ya, -CH vagy -SO2kR2R2a' általános képletö csoport.
Egy további előnyös találmány szerinti megoldás olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyekben
6?
gyűrű adott esetben pX csoporttal egyszeresen szubsztítu ált, és M a következő csoportok közül kerül kávái \\ A
X' zX >
% ✓ C. y o
V.
x_ lasztasra:
,<x ν' Zi?
Μ»
ΊΧ n
t. X-V .X x
G •t,, ..-A
O í X ,
V J TCMWf l· 1 ü 1
X / ,\V
Q >—/ '1. · xXf o
A
x.
HH
M.
Z--X \\
Hbl·
O· zV \
í
X $*
G . /' \
Ή Xc
X X xS M4
G
P
HN-*{
4V λν ~NH
V v° —Q.
Ű
ZV Z
XX
XV
-.0
A^Xf4
Ö át
o
c . 4 /> & / tv'i * * * ♦ ΦΦ * * ,* >♦*« * * ♦„/
1-γ·' 1 ο
--Λ
X2 /ΚΜ .-te
Μ.
'4 %<χ
X ν\ ‘4
Ο
4—Ν te
-|~Ν
V,
X
4~~γ \\
4—Ν <
;|ν^4 λύ '>3
Μ,
Μ,
Ma
Ν.
Χ!
Ma |-Ν te t Ο
Ma < ,/tey 4—I \ ’ te \z zX Ntef
Ο
\ u
x' i z rl
X' ~NH k
Ma zV ^· f
-H,
Ma
HN
4-/ > d >K
X v ' X ;XteJ.
M4
Λ—$
X ,a
HN/
Ma
NR *>·—/ te
XZ ;O te te
5«4 általános képletű csoport;
gyűrű, amely magában foglalja a Fi, Fj,
P.3 és F4 csoportot kővetkező csoportok közül kerül kiválasztásra:
N \
Ν' /Xf te
0Λ>
V í / ? Fa
-F x
jya
V
X
Ül
Ά
KX < Ί /
P4
X i <3'‘ 30
59
R‘« í R5® X
A γίΑ / *’\A X
%/ A x Λ 5 r
1 e4 P4
általános képletű -csoport;
és M4 egyikének a jelentése -A--B általános képletű csoport, és a másik -G általános kéoletű csoport?
jelentése
Ϊ x
ÖCH,
v /AA Αχ.
'CKam, :h,ííh.
XHjÍJKj / 'f I
Cl w; %/
OCHχΑχΑΧ %A/k,
ΧΧ^Α,-Χ
Α\Ζ®Λ
AJ
X /¼ χΑ>>
NHj XT ^8¾ Y ϊ%γ \
Cl
Cl / >r '/-vCl /¼¾¾ χ f
X x ^\χΗ«Λ
Cl
ÖCH·,
Cl
\XX\ ¥ Α-·°
Cl
Αχχ
3ö,sm, o2ch5 xaLxx^ h^ísh·»
C (0} R3, χΧχϊΑ
X’U
íkhw.
χχ/χ x
UkA™
CíWHíSÍHo χχχ :Χν%·
X. I ^AXíX^i a
cr
χΧΧχ/ χχχιχ' fX
χΑΑΑ^ •>2CH3 'CHgK .. 'ué
C (0χγ% A\Á
képletü csoport;
jelentése fenii-, 2--piridil-, 3-piridil-, 2-pirimidinil-, 2-kler-fenil-, 3-klór-feni1-, 2-fluor-fenii-. 3-fluor-fenii-,
2-metíl-fenil-, 2-amino-feniX- vagy 2-metoxi-fenil-csoport egy eltérő atomhoz .kapcsolódik az A-n., mint az M, és δ jelentése
BO
Ο
4a
7-7
•>4ő
ϊ<ί»
Ο.
\2££££ϊ/
Ο
Ο
kj··.·-.. / ο
X.
-R-
Η
ο ίί :/
. . rs&s
Ν
.4»
W ; 4“'R4a ί jl k
V” \
Ν' /
't-R48
Ί /
Ο
4&
általános képletü csoport; ι
R~“ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, fluor-metil-, klór-metil-csoport, foróma tóm, brőm-metil-, ciano-, ciano~metii~, trifiuor-mefcil-, 2,2,2-trifluor-etil-, reetoxi-, hidroxi-met.il-, i-hidroxi-l-metil-etil-, raetoxi-metil-, amino-, amino~met.il-, metii-amino-, (metil-amino)-metil-, dimetil-amino-, (dimeti1-amino) -metil-, karboxi-, acetil-, metoxí-karbon!1-, {metoxi-karbon!1) -metil-, metil-tio--, (metil-tio)-metil-, metii-szulfinil-, (metil-szuifin.il)-metil-, metil-szulfon.il-, {met.il.-szulfon.il) -metil-, karbamoil-, karbamoil-metii-, s-.sulfamoi.l-, szulf.amoil-met.il-, (metil-szulronii) -ami.no-, f {reetii-szul.fon.il) -amino]-metil- , 2-p.iridi.l-, 3-piridil-, 4-pirid.il-, 2-piridil-N-oxid-, 3-piridil-N~
7f; . ál»./
-oxid~, 4-piridil -JV-oxíd- , 1-imidazoiil-, í1--imidazoiil) -aetíl-, 4-metil-2-oxa.zolii-, 4-'( {dimetix-amino) -metil) -2-oxazolil- , 1/2,3,4-tetrazol-i-il- , 1,2,3,4-tét.rázol-5-il™, (1, 2,3,4-teferazol-l -il> -metil- vagy {1,2,3, 4-fcetrazol-5-il5 -metí1-csoport, azzal a megkötesse!, hogy R'N-S vagy N-CN képletű kötéstől eltérő kötést képez;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, me• \ > < *Ί fi tix-, etix~, propxl-, xzopropi.i csoport, adott esetben R csoporttal egyszeresen szuhsztituált fenilcsoport, adott
4μ· esetben R'~ csoporttal egyszeresen szabsztituált benzilesöpört, vagy öttagú aromás heterociklusos csoport, amely adott
4jfo z esetben R csoporttax egyszeresen szubsztxtualt, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom, és >3(0}p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll; jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport,- vagy alternatív módon és R“ azzal az atommal együtt, amelyhez Rz' és kapcsolódik, egy öt- vagy hattagú, telített, részlegesen telített • 4 1b vagy telítetlen gyűrűt képez, amely gyűrű adott esetben R ' csoporttal egyszeresen szubsztituált, és amely gyűrű adott esetben a nitrogén™, oxigénatom és >S<0>p általános képletű csoport közöl kiválasztott további egy heteroatomot fc jelentése valamennyi előfordulási helyen metoxi-, etoxi-, metil- vagy etílesoport;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidroxi-. metoxi-, ,4a ,4 b
Retoxi-, metil- vagy etiícsoport;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxo csoport, metil-, etil-, propil-, ízopropil-, butil-, izobu til~, szek-butil- vagy terc-butil-csoport;
jelentése valamennyi, előfordulási helyen hidrogénatom, oxo
Λ 3 csoport, -ÖR“, -CHgOR általános képletű csoport, fluorklóratom, metil-, etiícsoport, -NR3R5a, -CH2NR3R3a, -CfOIR3 ~C(0>OR3c, -NR3CiO)R3a, -C(GjNR3R3a, -SO2NR3R3a, -NR3SO2~fe nii általános képletű csoport, metil-szulfonil-, feni1-szül fonil- vagy trifluor-metil-csoport?
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxometil-, etilcsoport, ~0R~', -CRjQR'* általános képletű cső port, fluor-, klóratom, -HP/Rt , i„3a
-CHsNR3R3S, - C {0}: R3 -CÍO)GR';Ü -NR'CÍOíR, -C (0) MFTR41*, -SG2NR3R3a, -NR3SO2~(1szenatomos alx.xi) , -WSöa-feniX általános kepletű csoport metil-szulfönil-, fenil-szülfonil- , trifluor-metii-csoport adott esetben legfeljebb két R° csoporttal szubsztítuált fe nilcsoport, adott esetben legfeljebb két Sö csoporttal szub sztituált naftlicsoport, vagy adott esetben legfeljebb ké &
R csoporttal szubsztítuált bentilesöpört; és
R jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, hid r-οχι csoport, ~öR' általános képletű csoport, fluor-, klót atom, metil-, etiícsoport, -NR2Rija,
-CHxNE2Rza, -C{O}P?b
-CüjC (0) R2b, -NR^C 50) vagy -SOsbiÜR*'0 általános képl< csoport,
Egy további előnyős találmány szerinti megoldás
Ν'
Ν~
Ν.
'Μ.4
V.0
Ν—-γξ V k ti V χ μ4 ν μ«
V ν\ k °
Ν' ti \\
Λ
λ.
Ν' i
,.Ν \
X ν f
Η—*< // b ίΐ k
zp
X yX
Η—rf // V \ k .·> ^4 í 3 ‘ t>‘z // «ξ ,s-Χ
V ί
r _/Νχ
ΗΝζ
Ν.
Ν~ ζ>
Ν }
ϊ>.
“\ >
!
Λ tv \ /ró / * ί / %γ ί
Ν *4
R^-'C Υ
V t
Pa
.. zP . /X
N~~f \ // K\ k4í 5-Ά. Mi
N
HX.......\ \
/ y Ύ m« ó, Ö
HY »!«
Ν'
N
P„
HN~ /
rí
N xk
Sr
Λ° \
Ο\ í
í
X *s!í>
o
Ο·**>*\.
X · ti 'ú X,,K .9 \
<
/
X
N—/ /,< \\ f , // Vi x ΧχΧ * xr v r 7 ü // * ti 'i 'X' ii ”**
Ö
P —7 / k
A J
Α.Χ Χ*Χ Ν; Τ
-X.
χ.
Μλ p?rt x /\^ο Α\ χ\ χΚ.
X XX Ρλ
^Αχ .xL ΧΝ
Ύ
Ρώ
X χΑ. .,·Ν χχ X. X ' ΐ ,ζ}
X
általános képletű új vegyüietekre vonatkozik, amelyek képlete bem : elitese általános képletű csooort
3^/.
. <
XX
VS'
X ZNH „NH ο
VVj, Λ·ΧχΧ;
V Xo
X'X X'X/
V*VX a^A^
X\
Xx
N xx, Jk
XX
Q
HH
VX/
/\ g X
1 f
X >X M \xNX
XxA^xX, .0 . Ί xx>
X*X
Oa **&< XX xSv ! H ^2 xx x \Α>·
N
Ös
V XZ X x^x o2
<a ki
02
Sv
N W k^/XA %,
o.
x^X ‘A XlH
X' o3
X
Ν' képlett csoport.
t?3 Egy további előnyös találmány szerinti megoldás
általános képletü. új vegyületekre vonatkozik,, amelyek képletében P4 jelentése -G általános képletü csoport:
; b . ΌΧ:
Ml jelentése -Α-Β általános képletü csoport; ás
A-B jelentése
képletü csoport.
[8'1 Egy további előnyös találmány szerinti megoldás á követ 'késő új vegyületekre vonatkozik:
3~metoxí~l~ { 4 -metoxi -fenil}-6 - (4- (2-oxo-l-piperidi 1}-feni!]
-1,4,5 ,-6-tét rabiGró- 7H~pirazo' lo í 3,i-c}piridin-?~on
- 1-{4-metoxi- fén! 1) - 3 - [ (metil-^ amino) ~met.il] -$.-·[4- (2 -oxo-1-
-piperidil(- fenil]-1 ,4,5,6-te trabidro-7d-pirazoio( 3,4-
~cjpiridin-7-on;
1- {3~klőr--4~£luor~fen.il 1 -6- {4- í2-oxo-i-píperidili-fenil] -3-{friiluor-meti1(-1,4,5, 6~tecrahidro-7H~pírazoio(3,4~e]piridin-7-ön?
1-(3- (amino-metil) -4~fiuor-fenil ] -6- [4- (2-oxo-l-piper.idil) -fenil]-3-<trífluor-metil)-1,4,5,6-tetrahidro~7H-pirazolo(3,4-e]piridin~7-on,·
1- (3-aitino-l, 2-benrizoxazol-5-il; -6- [4- (2-oxo-l-piperidil í · --fenil ] -3- í trifluor-metil ( -1,4 , 5, 6-tetrahídro-7H~
-pirazoloí3, 4~ejpiridin-?~onj
1-(4-metoxi-fenil}-6-(4 -(2~oxa-l~píperidii)-fenil]-3 - (trifluor--íretil (-1,1, 5,6-tetrábidro-777-p'irazoloI3,4~ ~c]piridin~7~on?
1-<4-metoxi-feni1}-fi-(4-(2-oxo-bexahidro-ld-azepín-i~ii;-fenil3-3- {tri fluor-met11)-1,4,5,6-tetrahidro-7.H~
-pirazolo[3,4-c]piridin-7~on;
1-(4-metoxí-fenil)-6-[4-(2-oxo-l-piperazinÜ)-fenil]-3-(trifluor-metil)-1,4,5,5-tetrahidro-7H~pirazölo[3,4-c3piridin~7-on?
1— <4-metoxi-f enil3 -6- f4- (2~oxo-i-imidazol.idi.nil) -feni!3~3- {-tríf luor-metil )-1,4,5,6~t-etrsh.iáro~7'-H-pirazoio [3,4-ej pi r idin-7-on;
1— 14~metoxi-fen.il) -6-[4~ (2-oxo-tetrahidro-l Í2H) -pirimidin.il)-fenil):-3- (trifluor-metil) -1,4,5,6-tetrahídro-VH-pirazolod, 4-c]pi.ridin-7-on;
6-14- (3-etü2-oxo-2,3-dih.i.dro-Iíf~Í~benzimida2Olil) -f enil] -1-(4-metoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-1,4,5,6-te-trahidro-7.H-pÍrazolo [3,4-clpiridin-7~on,1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-l-piperidil) -fen.il3 -4,5,6,7 -t-etrahidro-lH-plrazolo£ 3,4-c]pi.r.idin-3 -karbon!tri.1 1— (4-metoxi-fenil) -6- (4- <2-oxo-1-piperidil) -fenil] - 3- (1)7-5--tetrazolil) -1,4,5,6-tetrahi.dro-7H-pi.razoio(3,4-.c3p.i.ridin-71— (4-metoxi-fenil ) -7-oxo~6~ (4- (2-oxo-l-piperidil) -fenil J-4.5, £.·,7-tetrahidro~i.h~piraz.ole~ [3,4-c3piridin~3~karboxamid? 3-bromo-1- (4-metoxi-fenil )-6-(4- (2:.-oxo-1 -piperidil) -fenil] -1,4,5,6-tetrahidro-7H--pirazolo.[3,4- c]piridin-7-on?
1-(4-metoxi-fenil)-6-{4-(2-oxo-l-piperidil)-fenil]-3~ (4-piridil) -1,4,5,6-tetrahidro-7R-pirazolo[3,4~-c3pi.ridiri-7-on.? 1- (4-metoxi-fenil) -6- (4- (2-oxo-l~piperid.il3--fenil] -3- (4-piridil-iV-oxid)-2,4,5, 6-tetrahidro-?H~pirazolo (3,4* A A ♦ A *
-ej pzriain-7~on;
1~ (4 -metoxi-fenil3 -6- [4- (2~oxo~l-piperídí1) -feni! j -3-(3-piridi.1) -1,4,5, $-tetrahi.dro-7H-pírazolo [3, 4~c3pirid.ín-7-on; 1-(4~raetcxi~fenil)-6-(4-(2-oxo-l-piperidiI)-feni1)-3-(3-piridi l-jy-oxid) -I,4,.5, 6-tetrahidro-7.Fí-pirazo-io f 3, 4- c 3 p i r. i d i n - 7 - on;
1- (4-metoxi-fenil) -6- (4- (2~oxo-l~piperidil) - feníl )-3-(2-piridil)-1,4,5,€-tetrahidro-7H-pirazoloí3,4-c) 7-on;
1-(4-raetoxl-fenil)-6-[4-(2-oxo-l-piperídí11 -fenil)-1,4,5,6~tetrahidro-7£f~pirazolo(3,4-c)piridin-?-on;
1- (4~met©xi-- feni! 3 -7-oxo-ő- (5- (2-oxo~I~piperid.il) -2-piridil3-4,5,6,7-tetra’ni.dro-1 H-pir-azolo(3,4-c]píridín-3 -karboxamid;
1- (4~raetoxi-fen.il ) -7— oxo-6- [4- (2-oxo-l (2H) -piridil) -fenil) -4,5,6,7-tetrahídro-lK-pirazolo(3,4-cjpíridin~3-ksrboxaxnid? 1- (4~raetoxi~fen.il; -3- (metil-szulfonii} ~S~ [4- (2-oxo-l -piper.iáil3 -feni1)-1,4,5·, 6-tetrahid.ro-7d~pirazolo [.3,4- c ] p i r í d 1 n ~ 7 - on;
1- (4-metox.i-feni 13 -6- [4- (2-oxo-l (2H) -piridil } ~fexrí 1 ) -3 - (2~ -piridil)-I,4, 5,6-tetrahidro-7'ü-pírazolo[3,4-cjpiridin~?-on; 1- [3- (araino-metil) -fenil)-6- [4- (2-oxo-l.-piperidil3 -fenil) -3- (trifluor-metil)-1,4,5,6-tet.rahídro-7H-pirazolo[3,4- c 3 p i r i d í n - 7 ~ on;
3-{7-OXO-6-(4-(2~oxo~l-piperídinil)-feníl)-3-(trifluor-metil )-4,5,6,7-tetrahid.ro-IH-pirazolo [3,4- cjpiridin-l-i1} ~ -toenzaraid?
1- (3-klór-fenil) -7~oxo-6~ [4- (2 ••oxo-l-piperidll} -fenil] * 4
-4, S,. 6,7 -tetrahidro-lH-pirazolo[3,4~o]piridin-3~karboxsmdr 1 {3-klór-f-en.il)-7-οχο-β- [4- <2-οχο~1 Í2H} -piridil) -fénil J-4,5,6,7-fcetrahidro-líf-pirazolo-[3 ,· 4-e]piridin~3-karboxamidr 1- (3-klőr-fenil)~Xjy-dimetil-7'-oxo-S- [4- {2-ox-o-l-piperidil) -fen.ilJ -4, 5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c}piridin-.3--karboxamid;
1-'(.3'-klór-4-fluor-fénil) -7-oxo-6- [4- (2-oxo.-X-piperidil) --fénil ] -4,5,6,7-tetrabiöro-lK-pirazolo [3 , 4~c,'jpiridin-3-karboxaraid;
1- (4-metoxi-fénil) -7-oxo-6- (4- (2-oxo-l (2tf) -piridil) ~fen.il J ~ -4,5,6,7-tetrahidro-XH-pirazolo(3,4-c]p.iri-din~3~karbonitri.l X-'(3-amino-lí?~5~indazoliX) -7~οχο-β-14- (2-oxo-l-piperidil) -fénil 1 -4,5,6, 7-tetrahi.dro-lS-pir-azolo(3,4~-c3p-iridin~3-karboxamid;
1-13-and no-1,2 -bénái . zoxazol-5-il) ~'7~oxo-6- H~ (2-oxo-l-piperi-d.il) -fénil]-4,5,6,7-tetrahidro~lH-pira.zolp[3,4~c} píridin-3-ka rbo xamid;
1- (2,3 -dihídro-lH-6 -indolil) -6-(4-- (2-oxo-l (2H) -piridil) -fénil]-3 -(trífluor-metil)-1,4,5,6-tefcrahidro-7H-pirazolo(3,4--e3plridin-7~on;
1- (2,3-dihidro-lH~6-indolÍl)-6-[4-<2-oxo-l-piperidi1)-fénil]-3-(trifluor-mefí1)-1,4,5,6-tetrahidro-7H~
-pirazolo [ 3 , 4 --cJpir.idin-7-on;
- (2 ,3-dihidro-In-5-iooíndolil) -6- i 4- ·:2-oxo-2íf-l-piridil) -fénil]-3-(trífluor-metil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo(3,4- c] pír idin-- 7 -os;
2- (4-metox.i- feni!) - 6- f4 - (2-oxo-l -piperidil) - feni 1 ] - 3 - {2- [ ti* χ X « > * « * ♦«
-pírrólidinii j-metil]-fenil}-1,4,5,6-tetrahidro~pi.razo.lo(3,4 -cjpii'ídin-7-οπ;
etil-1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo~6- (4-(2-oxo-I (2#) -piridil) -feni!}-4,5,6,7-tetráhidro-iH-pirazolo(3, 4-c]piridin-3-karboxilát?
1- (4-metoxi- feni!) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-l <2.H) -piridi 1) - feni! ] > -4,5,6,7~tetrahídro~XJí-pira.znlo(3,4-o]piridin-3~karbons-av; I- (4-metoxi~fenil) -N,17-dimetíl-7-oxo-6-H~ (2-oxo-l (21!) -piridil)-fenil]-4,5,6,7-fefcrahidro-l#~pira2olol3,4-c]piridin-3 -karboxamid;
1- ({!··· (4-metoxi-fenil}-7-oxo-ő~ (4- (2-oxo-l (2Hi -piridil) -f.en-.il] -4, 5,6,7-tetrahidro-Ín~pirazolo(3,4~c}piridi.n-3-i!)-karbon! 1 ) -metánszuifonsamid;
1— (4-hidroxi-fenil) -7-oxo-6- (.4- (z-oxo-I-piperidi 1 ) -fenil)-4, 5,6,7 -tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridln-3-karboxaíaid 1- (4-metoxi-fenil ) - 6- [4 - (2-oxo-l (2íO -piridil} ~fen.il] - 3- (l£f ~5~tetrasolil} -1,4,5,6-tetrehidro-7H-pirazolo [ 3,4-c]píridij -7-o.n;
3- (4- (dimetil-amino) -metil} -1, 3-oxazol-2-il} -1- (4-metoxi-feni!} -6- (4- (2-oxo-l (2H) -piridil)-fenil)-1,4,5,6tetrabidro-7.«-pirazolo [3,4-ejpírídin-7~on;
3- (4- ídimetil-arrdno) -metil ) -1, 3-oxazol-2-.il} -!- (4-m.etoxi-fenil )-6-14-( 2-oxo-l-piperi.dil) -fenil )-1,4,5,6-tetrahidro· -1H- p i raz o 1 o (34 - c} pi r ídin -7 - os;
1- (4-metoxí-f enil -7-oxo-6- (4- (2-oxo-l-pipemzin.il ) -fen.il) -4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirazolo [3,4-c]piridin-3-karboxamld
- (4-metoxi-f enil-3- (metil-szulfonil) -6-14- (2-oxo-I381
-píperaziní1} -f eni 1J-1,4 , 5, 6-tetrahídro~7K-pirazolo (3,4-c]pi r i dín-7 -on;
1— (4-metoxi-fenil }·· 3- :(4~metil-2-oxazolii} ~6~ [4- (2-oxo-i-piperidil ) ~fen.il ] -1,4,5 , 6-tetrahidro-pirazolo(3,4- c} p i r i din- 7 - on
1- (4-metoxi-feni 1} -3- (4-metil~2-oxazolil.) -6- [4- (2-oxo-2H'-l-pirídil) -fánál] -1,4,5, 6-tetrahidro-pirazolo [3,4-c3piridxn-7-on;
3-acetil-l- (4~metoxi-fenil} -6- (4- .(2-o.xo-2.H-l-piridil} ~fenil} -1,4,5,6-tetrahxdro-pxra.zola[3,4~e}piridin-7-on;
3- (4,5-dihidro-lH-2~xíftidazolil5 -1- (4-metoxi-fenil} -6- [4- (2-oxo-zH-l-piridil)-feni!1-1,4,5,6-totrahidro-pírazolo[3,4-clpiridin-7-on;
- (4-metoxi-feni 1) -3- (1 -metil - 4,5-dxhidro~'iH-2-imxdazolil)
-6- [4- <2-oxo- 1-pipe.rxdiI} -fenil] -1,4,5,6-tetrahidro~pirazolo[3,4-c]piridin~?~on;
1- (4-metoxi-fen.il} -3- (i~metíl~Íí3-2-ímida zolil) -6- (4- (2-oxo· ·· i-piperidil} ~ten.il ] -1,4 ,.5, 6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on;
1- (4-metoxi-fenil) -3-metil-f- [4- (2~oxo-l-piperid.il) -fenil] -1.4, 5, 6-tetrahidro-pirazolo[3,4-o]pxridxn-7-on;
3~ (hidroxí-metil ) -1 - (4-metoxi- fen.il} -6- [4- (2-oxo~2H-l-piridil)-fenil}~1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-ejpiridín
3~- (l-hidroxi-I-iaetil-etil! -1- (4-metoxi-ienil) -6- [4~ (2-oxo-:
-píperidill-fenil]-1,4,5,S-tetrahídropirazolo[3,4-c)piridi:
* * * *
Ό < ν '· · χ 4 ν < φ /ν ;
♦ **** -·τ· ·.
3- (l-hidroxi-l-metil-etil) -1- (4--xaetoxí-fenil) -6- [4- (2-οχο-2n-í~piridil) -fenil j -X, 4,5, β-tetrahidro-pirazoio {3,4-ojpiridin-7-on;
2- (dimetil-amino) -fc~ [ (1- (4-metoxi--feni!) -7-οχο-δ-[4- (2-oxo~ -X-piperidil)- fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lf?-pirazoio [3,4-c}piridin~3-íl) -rnetil J -ff-metil-acetamid.;
2- (dimetil-ami.no) -37- í {1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-6~(4- (2-oxo~21f-l-piridil) -f erűi ] -4,5 , 6, 7-tetrahidro~l/x-pi.razolo [3,4-c]pirídin-3-Íl)-metil]-acetamid;
N- H 1~ (4-metoxi-fenil) --oxo-S~ [ 4- C2-oxo-l -piperidi 1) -fenil)-4,5, 6,7-tetrabidro-lH-pi.razolo[3,· 4~e]piridin-3~il}~ -metil] ~2~ 52 --piriáil) -acetamid;
M- {{!-- (4.-metoxi-feni 1) ~7-oxo-6~ [4- (2-oxo-l-piperidil) -fenil j -4,5,6,7-tetrabidro-lH-pirazolo[3 ,.4-c]piridin-3-il>-raefcil] -2-- (l-oxi-2-piridil )· -acetamid;
6-[4-(1,l-dioxo~116-izotiazolidin-2-il) -fenil]-1-(4-metoxi-fenil) -7-0X0-4,5,6,7- tetrahidro-lff-pirazolo [3.4- c] piridin -3-karboxamid?
ff-hídroxi-3~{?-oxo~S-<4- (2:-oxo-2ff-l-piridil) ~fen.il) -3- (trifluor-mefil) -4,5f 6,7-tetrahidro-pirazolo{3,4-ejpiridin -1-il]-bensamidin;
iV-metoxi-3-<?~pxo~6~ [4- (.2-Qxo~2ff-l-piridiX.} - fenil ] -3-(trifluor-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo [3, 4~c]piridin
-1-il] -benzamidin.;
1~(3-ciano-4-fluor-fenil)“7-οχο-δ-Γ4-(2-oxo-l-piperidil)-fenil) -4,5, 6,7-tetrahidro-lff-pirazo.lo [3,4-c]pirídin-3-karboxamid;
1- [3- (amino-metil) ~4~f luor-íenil] -7-οχο~δ~{4~ (2-oxo-l~
-piperidill -feni!] -4, 8,6.. 7-te:trahidro-lH-pirazolo [3,4-clpíridín-3-karboxamid;
2- <7-oxo-6~[4-(2-oxo-l-piperidii)-fenil}-3~(trifluor-metil) -4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4c]pirí din-1 - i 1} - benzolszulf onami d;
- {7-oxo·-S~ [4 - {2-oxo-2.H-1 -pirídil 5 -fenil ] - 3- (trif luor-metil )-4,5,6,7- tetrahidro-pirazolo {'3,4-ejpirídin~l-i 1} -ben z ο 1 s z ο 1. f onamid;
Λ- aceti 1 -2-{7~oxo - 6 - (4-(2- oxo - 2 Η-1 -p í r idi 1 )· - f eni 1 ] - 3 - (trifluor-meti 1) -4,5,6·,7-t.etrahidro-pirazolo('3,4-cJpi.ridin·· ~ I - i 11-benzolszülfonazd d;
X- (3-klór-feni 1} -3- {metil-szülfőni! 1 -S- (4- (2-ox.o-l~piperidi.il - feni 1}-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4- c ] p.i r í din-- 7 - on ;
1- (3-klór-fen.il) -3- (metii-szulfonil1 -6- (4-{2-oxo-2.H-1-piridil) -fenil] -1,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c'jpíridin•zagy
- {3 -k.lőr-feni 1) -3- {1-hidroxi-l-metil~etil 1-6-(4-(2-- oxo-1 -piperidil) -fenil] -1,4,5·, 6-tetrahidro-pirazolo [3,4-cJpirídin-7-on; és
3'-{7-oxo-6- (4- (2-OXO-2H-l-piridil 1 -fenil] -3- (trifluor-metil1-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3 , 4-cJpiridin-l-íl} -behzamid?
gyógyszerészet Heg elfogadható sóik, [9] agy további előnyös: találmány szerinti megoldás olyan
(xxxa) (xxxfe) (χχχσ) általános képletű gyogyszerészeti lég új el vegyületekre vagy sztereoiz fogadható sóikra vonatkozik, lomereikre vagy amelyek képleM gyűrű jelentése, amely M gyűrű magában foglalja az Μχ, az 0% és ha jelen van, az M3 csoportot, fenílcsoport, 3-10 szénatomos karboci ki tsos: csoport vagy 4-10 tagú heterociklusos csoport, amely szénatomokból és a következők közül kiválasztott 1-3 heteroatomból áll: oxigénatom, >SCO)p általános képletű csoport, nitrogénátom és >Β2' általános képletű csoport. ; és az .M gyűrű adott esetben legfeljebb három R’:* csoporttal és adott esetben legfeljebb két karbönilcsoporttal szubsztitűált, és az M gyűrűben adott esetben legfeljebb bárom kettős kötés van;
?4 és M4 egyikének a jelentése -Z-&-B általános képletű csoport, és a másik ~Gx~G általános képletű csoport;
G jelentőse
4-ÖL ŰJ (XXa) (xxb) általános képlett csoport;
♦ *
D gyűrű, amely magában foglalja az E gyűrűnek azt a két. atomját, amelyhez kapcsolódik, egy olyan 5-6 tagú gyűrűt jelent., amely szénatomokból és adott esetben a következők közül kiválasztott legfeljebb 2 heteroatomből áll: oxigén-, nitrcgénatom és >S(Q,;p általános .képletű csoport; és a D gyűrű adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztituáit, és a D gyűrűben adott esetben legfeljebb három kettős kötés van;
jelentése feni!-, pirid.il-, pírimíáinil-, pirazinil- vagy píridazinilcsoport, és az E gyűrű egy vagy két R csoporttal szubsztituáit? vagy alternatív módon
D gyűrű nincs jelen, és
E jelentése fenil-, píridil-, pirimidínil- vagy tienilesöpört, és az S gyűrű egy vagy két R csoporttal szubsztituáit; vagy alternatív módon
D gyűrű nincs jelen, és jelentése fenil-, píridil- vagy tienilesöpört, és az S gyűrű egy R csoporttal és egy olyan öttagú heterociklusos csoporttal szubsztituáit., amely szénatomokból és az oxigén-, nitrcgénacom és >S{O)p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatombói áll, ahol az öttagú heterociklusos csoport adott esetben egy karfoonilcsoporttai és egy vagy két R csoporttal szubsztituáit, és amelyben adott esetben legfeljebb három gyűrű kettős kötés van;
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klóratóm, hidroxi-, metoxí-, etoxi-, ízopropoxi-, ciano-, amídino-, 1Γ-hidroxi-amidíno-, hó-metoxí-amidino, aminocso89
port, fi-3 szénatomos aikilJ -amino--csoport, di'Cl-3 szénatomos aikil) -.amino-csoport, amidino-, amino-metil-csoporb, [(1-3 szénatomom alki.1)-amino]-metil-csoport, [di(l-3 szénatomos alkii)-aminoJ-metíl-csoport, ~<CR8R9jtNH7R8,
-C(O)NR?Rá, -CHsC(O)NR'R8, -S(0)pNR7R8, -CK2S(0)pNR7RS, -SOjR' általános képletű csoport vagy trifluor-metoxi-csoport·; vagy alternatív módon ha két R csoport szomszédos atomokhoz kapcsolódik, a két R csoport együtt metíién-dioxi - vagy etilén-dioxí-csoportot képet ?
jelentése
5-10 szénatomom karbociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb két R~ csoporttal szubsztítuált, vagy 5-10 tagú heterociklusos csoport, amely szénatomokból és az oxigén-, nitrogénatom és >S(O)p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4. beteroatómból áll, és adott esetben
A legfeljebb két R* csoporttal szubsztítuált;
azzal a megkötéssel, A jelentése dihxdro-benzopiranil-csöporttól eltérő;
általános képletű csoport; azzal a jerenoese
megkötéssel , hogy z
n, és hogy az A-X-N
csoporttól eltérő;
azzal a mec ^kötéssel
B jelentése adott esetben szubsztituált triazolon.il-, kinolonil- vagy izokinolinilcsoporttől ♦ *
Οϊ ü χ eltérő;
jelentése karbonil- vagy szül főni lesöpört;
gyűrő egy olyan. 4-7 tagú .monociklusos. vagy foiciklusos csoportot jelent, amely a képletben látható >N-Qx~ általános képíetű csoporton kívül szénatomokból és adott esetben az általános képleté csoport, oxigén-, kénatom, szulfinil- és szolfőnilesöpört közül kiválasztott legfeljebb két heteroatómból áll, ahol a .gyűrűn belül adott esetben legfeljebb két kettős van, és a gyűrű adott esetben, legfeljebb két Rí csoporttal s-zubsztituált; vagy alternatív módon gyűrű egy olyan 4-7 tagú gyűrűs csoportot jelent, amelyhez egy másik gyűrű van kondenzálva, ahol a 4-7 tagú gyűrű a képletben látható amiden opor tón kívül szénatomokból és adott esetben az uNR*'*' általános képleté csoport, oxigén-, kénatom, szulfinil- és szulfonilcsoport. közül kiválasztott legfeljebb két feeteroatomból áll, és a gyűrűn belül adott esetben legfeljebb egy kettős van; a kondenzált gyűrű fenilcsoport vagy egy 5-6 tagé héterősremás csoport, amely szénatomokból és az »&&'*'*' általános képlete csoport, oxigén- és kénatom közül kiválasztott egy vagy két heteroatombol áll;
a 4-7 tagú gyérét és a kondenzált gyűrűt magában foglaló Q gyűrű adott esetben legfeljebb három R*3 csoporttal szufosztituált;
nincs jelen vagy jelentése -íCFÖRl H-4”, karbon!lesöpört, -C (0)CrY3- , ~CRAR‘a-C(0; ·· általános képleté csoport, szolφφ * φ
ΦΧ fonilcsoport, -S (O) 2CRzRza- , -CRzR2aS (0) 3-> -NR2S (O)2-f
..2„2a
-NR2CR2R2a- vagy -0CR2R23- általános képietű csoport; jelentése kémiai kötés, ~CH2-, -CH^CHa-·, -CH2O-. ~ÖÜH2~, >C(0), >.NH, -CHsHH-, -NHCH2~, -CH2CÍO)-, ~0£0}€Η2-,
-C (0)NH~, -NHC (0) - , -NHC (0j f ~NHC (0) 0*2-0 (Ο) NH-,
-CÍOíNHS (Oh---., >S(0}2, -CHsSÍOH:, ~.S (0) 2 (0¾.) ~ , ~-Sö2NH~ vagy -NHS02- képietű csoport, azzal a megkötéssel, hogy 2 -egyik .kapcsolódó csoporttal sem képez N-S, NCH2.N,· NCH2Ö vagy NCHgS képietű kötést; jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-, benzilcsoport, -0(0)Κ~Ύ -S(O)R8^ vagy ~S(O)2R3f általános k ép1etü csoport;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, ,1c
- (CH2')r-Rlb> ~ (CH(CH3) j r-Rlb, - [C £0¾) 2] r-R~b,
-0C«2R1C/ -SCH2R1C, -ΜΗ í CH2 ) 2Ű0S2 ) tRib vagy ---Ο(£Κ2}2 (CH2) X általános képietű csoport, azzal a megkötéssel, hogy axa R-Hal, N-S' vagy N--CN képleté kötéstől eltérő kötést képez; vagy alternatív módon, ha két Rxa hoz kapcsolódik, a két Rla csoport szomszédos atomokcsoport azokkal az atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy olyan 5-7 tagú gyűrűt képez, amely szénatomokból és adott esetben, a nitrogén-, oxigénatom és >S(O)p általános képietű csoport közül kiválasztott legfeljebb két hefceroatomből áll, és a gyűrű adott esetben legfeljebb két R4b csoporttal szubsztituált, és a •yörü. adott esetben legfeljebb három kettős kötést tártál92 >: r··
Rte jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport, fluor-, klór-, torom-, jődatom, ciano-, forrni!-, trif luor-metil-csoport, -OK2., -NR2R2a, ~C<G}RZÖ, -COgR213, ~QC{Ö)RZ, -C02-Rza, -S(O}PR2, -NR2 (CH2) r'ORZ , -NR2C (O) R2to,
-hXcíOÍNHR3, -NR2CiO)2F2af -O€ÍO)NE2R2X -C {0}'NR2R2a, -C (OÍNR2 (CH2)rOR2, ~SÖ2NR2E2a, -NR2SO2R2 általános képletű csoport, vagy 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(O}p általános képletű csoport körül kiválasztott 1-4 heteroatombói áll, és a gyűrű adott esetben legfeljebb két R. csoporttal szübsatitűéit, azzal a megkötéssel, hogy EÖfa 0-0, N-Hal, N-S vagy N-CH képletű kötéstől eltérő kötést képes;
R?c jelentése hidrogénatom, -CH(CHa-OR2H, -C(0)R2c, -C(C}NR2R2a,
-SCOR4, -5(0-)2^ vagy -S02NEzR2a általános képletű csoport;
R~ jelentése valamennyi élőtördőlési helyen hidrogénatom., trifluor-metil-, metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, ízobutil-, ssek-butil-. tere-butíl-, benzilesöpört, adott 4 b esetben legfeljebb két R csoporttal szufesztitűéit 5-6 s2énatomos karbocíkiusos csoport, adott esetben legfeljebb két E'**'· csoporttal szubsztiteáit (5-6 szánatomos kartoocíklí.l)-metél-csoport, vagy 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb két R'44 csoporttal szubsztituált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(O)p általános képletű csoport közül kiválasztott .1.-4 heteroatombói áll;
R2a jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, tri7s.4n m.
fluor-metil -, metil-, etil-, propil-, izopropil but.il-, izobutil-, szek-butil-. terc-butil-, benzllcsoport, adott esetben legfeljebb két R4h csoporttal szubsztituáit 5-6 szénatomos karbociklusos csoport, vagy 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb két R<o csoporttal szubsztituáit, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(O)p általános képletü csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll; vagy alternatív módon
.. Z 3 »s κ azzal az atommal együtt, amelyhez R* és K* kapcsolódik, egy öt- vagy hattagú, telített, részlegesen telített vagy telítetlen gyűrűt képez, amely gyűrű adott esetben legfeljebb két csoporttal szubsztituáit, és amely gyűrű adott esetben a nitrogén-, oxigénatom és >S{0)p általános képletü. csoport közül kiválasztott további egy heteroatomo-t tar t aImaz;
r jelentése valamennyi előfordulási helyen trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butíl-, terc-butil-, 4fe benzllcsoport, adott esetben legfeljebb két R’1' csoporttal szubsztituáit 5-5 ssénatomos karbociklusos csoport, vagy 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb két R'ifc> csoporttal szubsztituáit, és amely szénatomokból és a. nitrogén-, oxigénatom és >S(01p általános képletü csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll;
jelentése valamennyi előfordulási helyen trifluor-met.il-, hi droxicsoport, 1-4 s z énatomos a1koxIcsoport, met11-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, Izobutil-, szek-butil-, tereR~ butil-, benzi1csoport, adott esetben legfeljebb két R csoporttal szubsztítuált 5-6 szénatomos karbociklusos csoport, vagy 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb két R*' csoporttal szubsztítuált, és amely szénatomokból és a nitrogén-» oxigénatom és >S(ö}p általános képletű csoport körül kiválasztott 1-4 'heteroatomból áll; jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, metál-» etil-,· propil-, izopropil-, benzil- vagy fenílcsoport; jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, setil-, etil.-, propil-» izopropil-, benzil- vagy fenílcsoport; vagy alternatív módon > 5 -3,
R’'' azzal a nxtrogenatommal együtt, amelyhez R‘ es R kapcsolódik, egy öt- vagy hattagú, telített, részlegesen telítetlen vagy telítetlen gyűrűt képez, amely gyűrű, szénatomokból, abból a nitrogénatombol áll, amelyhez R5 és R‘>a kapcsolódik ;
jelentése valamennyi előfordulási helyen metll-, etil-, propil.-, izopropil-» benzil- vagy fenílcsoport; jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, metil~, etil-, propil-, izopropil-, benzil-, fenetlicsoport vagy -Cí-ökR2' általános képletű csoport;
R’ jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxocsoport, -OR4, -OH^OR*» - íCHy)20Rz általános képletű cso.ία
port, flu< sr~, klór- •, brórn- , jódatcm. 1-4 s z éna t omo s a 1 k i
csoport, ciano-, nltrocsoport, -NR2R2a, -CH^NR2^
-{CH.2) 2dRZ Rza, -C{Ö} 2 c 2 2b R , -NR C(O}R , -CÍO}tJRZR2a, ~SÖ2NR2R*
s \ O } r;R a1talanos képletű csoport, trifluor-metil-, tz
£luor-metil-csoport, adott esetben R csoporttal egyszeresen szubsztituáit 5-6 tagú karbo-ciklusos csoport, vagy 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely heterociklusos csoport adott ς, esetben R csoporttal egyszeresen, szubsztituáit, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(0)p általános képletű csoport közül, kiválasztott 1-4 he tér csatomból áll; jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom,. oxo~ csoport, -CH2OR, -GR' általános képletű csoport, fluor-ntet i1-csopor t, £1uoratcm, br óm-meti1-csoport, bróma tóm, klór~raeti1-csoport, klóratom, 1-4 szénátoraos alkilcsoport, cia/ 7 .<3 no-metil-, ciano-, nitro-metíi-, nitrocsoport, -CH2KR“R , <CH2)-C.<O)R2c; ~C(O}rA -NR'C(O)R2b, . 2... 2a .zúza
- iChs) rC (O)NW1, -NfGe (OÍ NRV4·0, - (CH2 ) rS02.B‘RiQ,
-RR2SO2NRzR2a, -hAsGy-U-i szénatomos alkil}, -RuRVCcF?, c.a z
- (CH27rS<0}pR általános képletű csoport, 2,2,2-crifluor-etil-, trí£Ivor-metil-csoport, (5-6 tagú karbociklíl) -metil-csoport, amelyben a karbooiklusos csoport adott esetben legfeljebb egy csoporttal szufo5 sztituált, adott esetben R csoporttal egyszeresen szubsztituálfc 5-6 tagú karbaciklusos csoport, vagy (5-6 tagú beterőcikl.il}-metil-csoport, amelyben a heterociklusos csoport s adott esetben legfeljebb egy R csoporttal szubsztituáit, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(O)p általános képletű csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomből áll, vagy 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben legfeljebb egy Ft' csoporttal szubsztituáit, és amely szénatomokból és a. nitrogén-, oxigénatom és >S(0}D általános ♦·>
,4b képletü csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomből áll.? jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxo-
csoport, -OR·5, ·> 'CHjOB.' általános képletü es· oport, fluor-
klóratom, metil- ·, etil-, propil-, izopropil-, ba t i 1 - , i zobtv
til-, ezek-bút 11-, tsrc-butí 1- ciano-, nitrocsoport.
~NR3R~a, -ch2i; F£F~' — .·' / Ο V —- ti,', iv t f -CH2C (0 3R- -C{0}OP?c
-CH2CíO|QR3c> -NR“'C(O)R3a, -C H2RRJC.(O)R3a, -C{O)NR3R3st
~CK2CfOW3R3a, -NR3Ü (Ö)NRRF *3t l , -CR í2NR3C(O)NR3R3a.
~C í =NR~‘) NR'R·5®, -ch2c «ή® £3 'R , -NR i3Cí^NRJ)NR5R3a
-CH2NR3C{-NR3}NR .0 ·**.. -**A «Ά » · ,„3„3a líir . .. f -CH2SO.2'NR3R3a
~NRJSO2NR3R3'3·, - CH2^R3SÖ2W3RJa, -NR3SO2-(1-4 szénatomos al
kilí, -CH^NRÓSC’s-Π-4 szénatomos· aikil) , -NR^SC^CFg, -CHzSaAösCFs, -NR3SŐ2~f en.il., -CR2NR3Sö2-f enil , -.S(O)pCP3, -CHyS(0)pC?3, -S(0)p-(í~4 szénatomos alk.il), -CK-2S (0)p- (1-4 szénatomos aikil), ~S (0)p-fenil, -CH2S<O)p-fenil általános képletü csoport, trifluor-metil- vagy 2,2,2-trifluor-etil~
-csoport;
jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, metil~, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, szék-butil-, terc-butil-esoport, -CH2-0F/ általános képleté csoport., fluo.r-meti.l~, bróm-metíl-, klór-metil-, ciano-met.il-, nrtro-metii-csoport.
? ^b ~ch2nr c ;o)r , zw,2a
-CEpRR R -c lomV*.
„2c
C{Ö)R, -- (CHc)-CÍO)R.....
-CH2^CHömZKZa, •SG?®Va, ~€H2C (0) NR*R*a, ~CH2SO2NR2R2a,
-CH^NF/SCbNP/r· ,2
CH2NR S-O2-(í-4 szénatomos aikil).
•C{O)NHSO2-{1-4 szénatomos aikil), -CH2C(O)NHSO·?-(1-4 szénét okos aikil3,
-CHcNR SÜOR. -:.2:0 , -CH:>3 í ö) r.R általános képletü csoport, trif luor-metil-, 2,2 s ,2-trífluor~eti.X -csoport, adott esetben E' csoporttal egyszeresen szubsztltualt 5-6 tagú karboeiklusos csoport, adott esetben R~ csoporttal egyszeresen szubsztltuált (5-6 tagú karbociklil) -metil-csoport, S-6 tagú heterociklusos csoport, amely adott et esetben legfeljebb egy R csoporttal szubsztltuált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(CQP általános képletü csoport, késül kiválasztott 1-4 'heteroatomból áll, vagy (.5-6 tagú heterocikliX) -metil-csoport, amelyben a heterociklusos csoport, adott esetben legfeljebb egy Rw csoporttal szubsztltuált, és amely szénatomokból és a nitrogén-, oxigénatom és >S(0)p általános képletü csoport közül kiválasztott 1-4 heteroatomból áll;
.jelentése valamennyi előfordulási helyen hidrogénatom, oxo-, metíl-, etil-, prop.il-, izopropil-, butil-, izobutil-, szék-butil-, terc-butil-csoport, -OR*, -CH2OR3 általános képletü csoport, fluor-, klórafcom, ciano-, nitrocsoport, ~NR.x5,áj
-Cí^NeVA -G<Ö}R3, -CH2C(Ö)R3, -C(0)0R3C,
-CH2C(O}O'P?C, 3d,
-MrccojRA -eíöW’R , -nAcíojw'r·' , ~ch.(=nor ), ja ~CXNR~}NR“R , -NE^C (-NRJ)WR , -SÖRNE K - --WSösNEA -·ΝεΆ02~ í 1-4 szénatomos alkil? , -NR3SO2CE5,· -NRl'SOs-fenil,
-S(0;püF3 , —S (ΟΧ- (1-4 szénatomos alkil), ~S (ObD-fenil ál lábos kspletű csoport, trífluor-metil-csoport, adott esetben legfeljebb két R- csoporttal .szubsztltuált fenilcsoport, adott esetben legfeljebb két R° csoporttal szubsztltuált naftilcsoport, vagy adott esetben legfeljebb: két Rv csoporttal szubsztltuált benzilesöpört; és jelentése valamennyi elő·fordulási helyen, hidrogénatom, hí <3 roxxcsoport, -ORZ általános képletü -csoport, fluor-, klór atom, metil-, etil-, propil-, izoprop.il-, butil~, izobutilszek-buti1tere-üutii-, exano-·, nxtrocsoport, -NR“R
-CH2NRZRza, -C(O}R2a, -CHjCCO·} R215, -NR2C'(O}.R'2fo, -NR2C (OJNrV általános képletü csoport,, amxdxno-, amidino-amíno-osoporfc -SC^NRAA, -NR2SO2^R2R.i'a vagy -$R2Sö-2-Π-4 -szénatomos aikí! általános képletü csoport.
—Egy tóvacol excn5^AiaTal'many™“szeríTrtAuríegeldas—©ü-y?£ vegyületekre vonatkozik, amelyekben / gyűrű, amely M gyűrű magában foglalja az Mi, az $2 és je len van, az Mj csoportot',· a kővetkező gyűrök egyik-ét jelen cl; benzol, pírról, furán, bioién, pi.razol., imáclazo.1, izo .xazol, oxazol, i z-o tiazol., tiazo-l, 1,2,3-trikói, 1,2,4-tri azol, 1,3,4-triazol, 1,2,3-oxadiazol/' 1,2,4-oxadiazol 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-txadx.a.zoi, 1, S/í-tiadiazol, 1,3,4-ti adiazol, 1,2,3,4-tetrazol, 1,2,3,/^^tetrázol, piran, tiopi rán, tiopiran-1,1-dío-xid, piri/^n^. pirimidin, piridazin, pi ráz in, 1,2, 3-tríazin, 1/3,4-triasin, 1,2,3,4-tetrazin. dihidro-pirrol, dihidrocífurán, dihidro-tiofén, dihidro-píra zol, dihidro-ímidazol/ dihidro-xzoxazol, dihidro-oxazol, dl hldro-izetiazol, dxhídro-tiazol, ölhrdro-1, 2,-.3-triazol, di hidro-1,2,4-'triazol, dihidro-1, 3,4--triazol , dihidro-1,2,3 -oxadiazoldihidro-1,2,4-oxadiazol, dihidro-1,3,4~oxadia zol, dihidro-1,2,3-t'iadiazo-1. dihidro-1,2,4-tiadiazol, di . / hidpo-i ,3,4- t.xadiazol, dxhxdro-1,3,3,4-tetrazoi, dihidro 2.3 , 5-Hhrra^eA—áé^idro,ep±rcirr: drRTHrc- tiopTf'ánr—dihid-re:
$ * X* általános képletű cs<^ör ttolerféTfq
Egy további találmány szerinti megoldás egy olyan, új gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely gyögyszerészetileg elfogadható hordozót és gyógyászatilag hatásos mennyiségben egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz vagy egy találmány szerinti vegyület gyógyszerészetilég elfogadható só formáját tartalmazza.
Egy további megoldásban a találmány tárgyát képezi egy eljárás tromboembóliás rendellenességek kezelésére, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő alanynak beadjuk egy találmány szerinti vegyületnek vagy gyögyszerészetileg elfogadható só formájának -gyógyászatilag hatásos mennyiségét.
Egy további előnyös megoldásban a találmány egy olyan, űj eljárásra vonatkozik, amelyben a tromboemhóliás rendellenesség a következő rendellenességek egyike: artériás tromboembóliás cardiovascuiaris rendellenességek, vénás cardiovascuiaris tromboembőiias rendellenességek, valamint a szívkamrákban előforduló tromboembóliás rendellenességek.
Egy további előnyös megoldásban a találmány egy olyan, űj eljárásra vonatkozik, amelyben a tromboemból iás rendellenesség a következő rendellenességek egyike: instabil angina, egy akut coronaria szindróma, első szívizominfarktus, kiújuló szívizominfarktus, ischaemiás hirtelen halál, átmeneti ischaemiás roham, stroke, atherosclerosis, perifériás occlusiv artériás betegség, vénás trombózis, mélyvénás trombózis, thrombophlebitis., artériás embólia, coronaria artériás trombózis, cerebraiis artériás trombózis, cerebraiis embólia, veseembólia, tüdőembólia és a következők miatt fellépő trombózis; (a> mesterséges szívbi1lentyűk ?S. «3.8/3Ο
vagy más implantátumok, (b) állandó (bent maradó) katéterek, (c) tágí.tók/rögzítők (.s-tents) , (d) cardiopulmonall-s bypass, te) haemodialysis, vagy {£} egyéb eljárások, amelyekben a vér egy trombózist elősegítő mesterséges felülettel érintkezik.
Egy további megoldásban, a találmány tárgyát képezi egy űj eljárás tromboembóliás rendellenesség kezelését igénylő betegek kezelésére, amelynek során egy találmány szerinti vegyüleinek vagy ennek egy győgyszerészetileg elfogadható só formájának egy tromboembóliás rendellenesség kezelése szempontjából hatásos mennyiségét adjuk be·.
Egy további megoldásban a találmány tárgyát képezi egy új eljárás, amelynek során egy találmány szerinti vegyületnek vagy ennek egy gyógyszerészeti lég elfogadható só formájának egy tróntboembóliás rendellenesség kezelése szempontjából hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy további megoldásban a találmány tárgyát képezi egy eljárás tromboembóliás rendellenességek kezelésére, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő- -alanynak beadjuk egy első és egy második terápiás, hatóanyag gyógyászati lag hatásos mennyiségét, ahol az első terápiás hatóanyag egy találmány szerinti vegyüiet vagy ennek egy gyógys-zerészetileg elfogadható só formája, és a második terápiás hatóanyag a következő hatóanyagok, közül kiválasztott legalább egy hatóanyag; egy második xa-faktor inhibitor. egy -antikóag-uláns hatóanyag, anti tromo-bocita (anti-p.iate.let)· hatóanyag, egy thrombol.ytocus hatóanyag és egy fíbrinolyticus hatóanyag..
Egy további előnyös megoldásban a találmány egy olyan, új eljárásra vonatkozik, amelyben a második hatóanyag a következő hatóanyagok közül kiválasztott legalább egy hatóanyag: warfarin, frakciohálatlan heparin. kis molekulatömegű heparin, szintetikus pentaszacharid, hirudin, argatrobanas, aszpirin, xbuprofen, napronex, sulindac, indometácin, mefenamate, droxícam, dielofenac, sulfinpyrazone, p-iroxioam, ticl-ópidine, clopi dogrel, tirofibarx, eptifíbatxde, -abciximab, melagatran, disulfatohirudin, szöveti plazminogén aktivátor, módosított. szöveti plazminogén aktivátor, .ardstreplase, urokináz és sztreptoklnáz .>
Egy további előnyös megoldásban a találmány egy olyan, új eljárásra vonatkozik, amelyben a második hatóanyag legalább egy antitromobocxt-a Canti-platelet) hatóanyag.
Bgy további előnyös megoldásban a találmány egy olyan, új eljárásra vonatkozik,- amelyben az antitromobocita (anti-platelet) hatóanyag aszpirin és clopidogrel<
Egy további előnyös megoldásban a találmány egy olyan, űj eljárásra vonatkozik, amelyben az antitromobocita (anti-platelet) hatóanyag elopidogrél.
Egy további megoldásban a találmány egy olyan, új. gyártmányra vonatkozik, amely a következő részekből áll:
(a) egy első tartály;
Úb} egy, az első tartályban elhelyezett gyógyszerkészítmény, ahol .a gyógyszerkészítmény egy találmány szerinti vegyül étből vagy -gyógyszerészetileg elfogadható só formájából álló első terápiás hatóanyagot tartalmaz; és (c) egy csomagban elhelyezett használati utasítás arra, hogy a győ-gys-zerkészífcm-ény egy tromboembóliás rendellenesség kezelésére alkalmazandó.
Egy további előnyös megoldásban a találmány egy olyan, új gyártmányra vonatkozik, amelynek további részét alkotja (d) egy második tartály;
ahol az (a) és a (bt komponens a második tartályban van elhelyezve, és a (c) komponens a második tartályon belül vagy kívül van elhelyezve,
Egy további megoldásban a. találmány egy olyan, üj gyártmányra vonatkozik, amely a következő részekből állnia} egy első tartály;
fo) egy, az első tartályban elhelyezett gyógyszerkészítmény, ahol a gyógyszerkészítmény egy találmány szerinti vegyület bői vagy gyógyszerészetileg elfogadható só formájából álló első terápiás hatóanyagot tartalmaz; és (c) egy csomagban elhelyezett használati utasítás arra, hogy a gyógyszerkészítmény egy második terápiás hatóanyaggal kombinálva egy tromboembóliás rendellenesség kezelésére alkalmazandó .
Egy további előnyös megoldásban a találmány egy olyan, űj gyártmányra vonatkozik, amelynek. további részét alkotja (d) egy második tartály;
ahol az (a) és a (b) komponens a második tartályban van elhelyezve, és a (c) komponens a második tartályon belül vagy kívül van elhelyezve.
Egy további megoldásban a találmány tárgyát a gyógyászati felhasználásra szolgáló, fentiekben ismertetett vegyületek képeEgy további megoldásban a találmány tárgya a fentiekben ismertetett új vegyületeknek az alkalmazása tromboembbliás rendel leneeeégek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények eiőállitá~ z
sara.
. Anélkül, hogy a jtaL-t apvero”n-3?rsrtxy^»t^
isagaXQl eltérnénk, a találmányt más egyedi formákb§j3K^s megva-|: lósithatjük. ^^raláumany magában foglalja ^--jelen leírásban ismentetett előnyös megoldások vaia^enfryi lehetséges kombináció játj is. Hangsúlyozni kivánjuk,^hbgy^gy vagy több előnyös megoldási kombinálásával továbbá, még előnyösebb me^sldások is megvalósít .m hatók. Hangsú^ryozn.i kívánjuk, továbbá, hogy az előn^ös^megoldásokj . , Imxnaejjx'egyes egvedx eleme ónmagaoan xs egy előnvös megoldásfcj
...................
A jelen leírásban, ismertetett vegyületeknek aszimmetrián centrumaik lehetnek. Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek egy aszimmetrikusan szubsztítuált atomot tartalmaznak, optikailag aktív vagy racém formákban. izolálhatjuk. A szakterületen jól ismert, hogy hogyan lehet előállítani optikailag aktív formákat, például a racém formák rázolválásával vagy optikailag aktív kiindulási vegyületekből végzett szintézissel. A jelen leírásban ismertetett vegyületekben az olefinek, a C-N kettős kötések számos geometriai izomerei is jelen lehet; valamennyi ilyen, stabil izomer a találmány oltalmi körébe tartozik. A leírásban ismertetjük a találmány szerinti vegyületek geometriai cisz- és transz-izomereit, amelyeket izomerkeverékekként vagy szeparált izomer formákban izolálhatunk, Anélkül, hogy minden esetben konkrétan megadnánk a specifikus sztereokémiát vagy az « » '· » ** ν «♦.·»·» «*>* * * “ΑΑ Λ* * * adott izomer formát, a találmány kiterjed egy adott szerkezet valamennyi királis, diasztereomer, racém formájára és az összes geometriai izomer formájára. A találmány szerinti vegyületek és az intermedierek előállítására alkalmazott valamennyi eljárás a találmány részét képezi, Ugyancsak a találmány részét képezi a bemutatott vagy ismertetett vegyületek' valamennyi tautomere.
A találmány szerinti vegyületek molekulatömege előnyösen kisebb, mint körülbelül 50Ü, 550, 600, 65ü, 700, 7 50 vagy 800 gramm/mol. Előnyösen a molekulatömeg kisebb, mint. körülbelül 800 gramm/mol. Még előnyösebben a molekulatömeg kisebb, mint körülbelül 750 gramm/mol. Még ennél is előnyösebben a molekulatömeg kisebb, mint körülbelül 700 gramm/mol.
A jelen leírásban alkalmazott szubsztituáit kifejezés azt jelenti, 'hogy a jelzett atom egy vagy több hidrogénatomját egy, a megadott csoportól kiválasztott szubsztituens helyettesíti, azzal a megkötéssel, hogy a jelzett atom normál vegyértékei, megmaradnak, és hogy a szubsztitúció egy stabil vegyületet eredményez. Amennyiben a szubsztituens ketocsoport {-·£}}, akkor az atomon két hidrogénatom kerül helyettesítésre. Aromás csoportokon szubsztituensként nincsenek, ketocsoportok. A jelen leírásban alkalmazott ”gyűrű kettős kötések kifejezés olyan kettő kötéseket jelöl, -amelyek két szémszédos gyürűatom között .alakulnak ki
(például C-C, C- N vagy kettős kő
α·αλΧ·*!Λ térjed ki az olyan szármáz
portokat tártaim aznak, amilyen példái
az SQjn csoport.
A t alálmány kitérj ed a találmány
forduló atomok valamennyi izotópjára is. Az izotópok körébe olyan atomok tartoznak, amelyek azonos a tömsz áramai, de eltérő tömegszámmal rendelkeznek. Egyebek mellett például a hidrog izotópjai magukban foglalják, a tríciumot és a deutériumot.. A szén izotópjai közé tartozik a X'5C és a. *C,
Amennyiben agy vegyület képletében bármely változó (például egynél többször is előfordul,, az adott változó jelentése minden egyes előfordulási helyen független attól, hogy bármely más előfordulási helyen mi ugyanennek a változónak a jelentése. Például ha egy csoport adott, esetben legfeljebb két Rc csoporttal szubsztituált lehet, akkor az adott csoport szubsztituálatlan, egyszeresen szuhsztituált vagy kétszeresen szubsztituált lehet., és az definícióján belül Rb jelentése minden egyes előfordulási helyen egymástól függetlenül kerülhet kiválasztásra.
Amennyiben egy képletben egy szubsztituens kötése keresztez egy olyan kötést, amely egy gyűrű két atomját köti össze, akkor ez azt jelenti, hogy az adott szubszti tuens a gyűrű bármely atomjához kapcsolódhat. Amennyiben egy szubsztituens úgy kerül felsorolásra, hogy meg lenne adva az az .atom, amelyen keresztül a .szubsztituens egy adott képletű vegyület további részéhez kapcsolódik. akkor a2 ilyen szubsztituens a -szubsztituensben lévő bármely atomon keresztül kapcsolódhat, A szubsztituensek és/vagy a változók kombinálása csak abban az esetben megengedett,· ha a kombináció stabil vegyületeket eredményez.
Azokban az esetekben, amelyekben a találmány szerinti vegyülő teken. ami nők vannak, az aminek oxidálós zenekkel [például 3-kiór-perbenzoesawal (MCPBA) és/vagy hidrogén-peroxíddal) reá-
gálta.tva amin-íA-oxidokká konvertálhatók, és így további találmány szerinti v-együleteket nyerhetünk. A leírásban bemutatott és az igénypontokban szereplő valamennyi amin úgy értendő, hogy az magában foglalja mind magát az amint, mind pedig az amínnak az k’-oxid (N-oOj származékát.
A jelen leírásban alkalmazott alkilcsoport kifejezés a megadott szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú, telített alifás szérshidrogéncs-oportokat foglalja magában. Az 1-6 széna tomos alkilcsoport kifejezés 1, 2, 3,4, 5 és 6 szénatomot tartalmazó alk.ilcsoporto.kra vonatkozik. Az. alkilcsoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: metil-, etil-, n~ propil-, izoprop.il-, n-butii-, szek-butí 1-, terc-butíl-,· n~ pent.il-, szek-pentil-csoport stfo. A halogén-alkil-csoport kifejezés olyan, megadott szénatomszámú, egyenes va.gy elágazó láncú, telített alifás széhhidrogéncsoportokra vonatkozik, amelyekben egy vagy több hidrogénatomot halogénatom helyettesit [például ~CVFW általános képietű csoport, amelyben V értéke 1, 2 vagy 3, és w értéke l~től {zv+l)~íg terjed], A halogén-alkil-csop-ortok. példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők; trifluor-metil-., triklór-metil-, pentafluor-etil- és pentaklóretil-csoport. Az *alkoxlcsoport” kifejezés egy olyan, fentiekben meghatározott, megadott szénatomszámú alkilcsoportokát jelöl., amelyek egy oxigénhídon keresztül kapcsolódnak a molekula további részéhez. Az 1-6 szénatomos aikoxícsoport kifejezés 1, 2, 3, 4, 5 és 6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokra vonatkozik. Az aikoxicsoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők.; metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, ízopropoxí-, n-butoxi-.
?s. 433/ao· szek-butoxi-, terc-butoxi- , n-pentii-o-xi- és szek—enti.l-~oxi-csoport. A “cikloalkilcsoport* kifejezés telített, gyűrűs csoportokat jelöl, amilyen például a ciklopropil-, a eiklobutil- vagy a oiklopentilcsoport. A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport kifejezés 3, 4, 5, 6 és 7 szénatomot tartalmazó eikloalkilesoportokra vonatkozik. Az alkenilcsoport* kifejezés olyan, egyenes vagy elágazó- láncú szénhidrogéncsoportokát jelöl, amelyek a lánc bármely stabil pontjánál égy vagy több telítetlen szén-szén kötést tartalmasnak, amilyen például a vínil- és a propenilesöpört. A 2-6 szénatomos· alkenilcsoport 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilcsoportokra vonatkozik, portokra vonatkozik. Az alkinilcsoport kifejezés olyan, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportokat jelöl, amelyek a. lánc bármely stabil pontjánál egy vagy több szén-szén hármas kötést tartalmaznak, amilyen például az etinil- és a propinilcsoport. A 2~6 szénatomos alkinilcsoport 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkinílesöpörfokra vonatkozik.
A jelen leírásban alkalmazott halogénétóm“ kifejezés (vagy “Hal”, illetve Haló” rövidítésű fluor-, klór··, bróm- és jódatomot jelöl. Az “elleni-ón” kifejezést kisméretű, negatív töltésű ionok jelölésére alkalmazzuk, amilyenek például a kiorid-, bromíd-, hidroxid-, acetát- és szulfátionok.
A jelen leírásban alkalmazott “karbociklusos csoport” vagy “karbociklilesöpört* kifejezés olyan, stabil, 3, 4, 5, 6 vagy 7 tagú monociklusos vagy biciklusos, illetve 7, £, 9, 10, 1' vagy 13 tagú biciklusos vagy trlciklusos csoportokra vonatkozik, amelyek mindegyike telített, részlegesen telítetlen vagy telítetlen (aromás) lebet. A karbociklusos csoportok példái közé (aromás) lehet.
tartoznak — egyebek mellett .....- a következők: ciklopropil-, cikcíklobuteníí~, cikiopentil; ciklopentenil-, ciki éhezi!-, ciklbheptenil-, cikio-hepfil-, ciklohept.en.il -, adamantil-, ciklooktil-, ciklooktenil-, ciklooktadienil-, bícíklo[3.3,Óloktil~, bícíklo{413 . öjnonanil--, bícíklo(4.4 «O]decil-, biciklo[22.2:)oktil-, fluorenil-, fenil-, naftil-, indanil-, adamantil és tetrahidro-naftil-csoport. Amint. az az előbbiekből látható, a karbocíklusos vegyületek kiterjednek az áthidalt gyűrűs vegyületekre is (például biciklol2.2.2)oktán), Áthidalt gyűrűk akkor fordulnak elő, amikor egy vagy több szénatom, két nem .szomszédos szénatomhoz kapcsolódik. Az előnyös hidak egy vagy két szénatomosak. Megjegyzendő, hogy egy hid egy monocíklusos gyűrűt mindig egy triciklusos gyűrűvé alakit át. Amennyiben a gyűrű áthidalt, a gyűrű esetén megadott szubsztituensek a hídcsoportban is jelen lehetnek.
A jelen leírásban alkalmazott heterociklusos csoport vagy heterocikülcsoport kifejezés olyan, stabil, 5, 6 vagy 7 tagé monocíklusos vagy biciklusos, illetve 7, 3, 9 vagy 10 tagú biciklusos- heterociklusos csoportokra vonatkozik, amelyek mindegyiké telített, részlegesen telítetlen, vagy telítetlen íaromás.) lehet, és amelyek szénatomokból, valamint a nitrogén-, oxigénés kénatom közül egymástól függetlenül kiválasztott .1, 2, 3 vagy 4 gyűrű héteroatómból állnak, és az ilyen csoportok körébe tartoznak azok a biciklusos csoportok is, amelyekben a fentiekben meghatározott heterociklusos gyűrűk bármelyike egy benzolgyűrűRá-·? kondenzált. A nitrogén és kén heteroatomok adott esetben oxidáltak lehetnek (N-oO és S(O)cJ, A nitrogénatom szubsztituá·
latlan vagy szubsztítuált lehet vagy NR, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy más szubsztituens) . A heterociklusos gyűrű bármely olyan heteroatömön vagy szénatomon keresztül hozzákapcsolódhat a molekula további részéhez, amely stabil szerkezetet eredményez. A jelen leírásban ismertetett heterociklusos gyűrűk szénatomokon vagy ni trogéna tömőkön hordozhatnak szübsztituensekét, feltéve, hogy az így kialakult vegyület stabil. A heterociklusos vegyületben lévő nitrogénatom adott esetben kvaternerizá'lt lehet. Abban az esetben, ha. a heterociklusos vegyül etben lévő kén- és oxigénatomok száma nagyobb, mint 1» akkor ezek a heteroatomok. előnyösen nem szomszédosak egymással. Előnyösen a heterociklusos vegyületben lévő kén- és oxigénatomok száma legfeljebb 1. A jelen leírásban alkalmazott aromás heterociklusos csoport vagy heteroaril-csoport” kifejezés olyan, stabil, 5, 6 vagy 7 tagú monociklusos vagy hiciklusos, illetve 7, 8, 9 vagy lö tagú hiciklusos aromás heterociklusos csoportokra vonatkozik, amelyek szénatomokból, valamint a nitrogén-, oxigén- és 'kénatom közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2, 3 vagy 4 gyűrű heteroatomból állnak. A nítrogénatom szubsztituálatlan vagy szubsztítuált lehet (N vagy NR, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy más sz-üosztituens) .. A nitrogén és kén heteroatomok adott esetben oxidáltak lehetnek (N~~>0 és SíCűp] . Megjegyzendő,, hogy az aromás heterociklusos csoportokban a kén- és az oxigénatomok számának az összege legfeljebb 1. A heterociklusos csoportok magukban foglalják az áthidalt gyűrűs csoportokat is. Áthidalt gyűrűk akkor fordulnak elő, amikor egy vagy több atom (például szén, oxigén-, nitrogén- vagy kénatom} két nem. szom<<
szédos szénatomhoz kapcsolódik. Az előnyös hidak — egyebek mellett — például egy .szénatomból, két szénatomból, egy nitrogénatomból, két nitrogénatomból vagy egy állnak. Megjegyzendő, hogy egy híd egy dig egy triciklusos gyűrűvé alakít át, dalt, a gyűrű esetén megadott szubsztít j e I en 1 ehe tnek, szén-nitrogén csoportból monocxklusos -gyűrűt .minAmennyiben a gyűrű áthiuensek a hídcsoportban is
A heterociklusos csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő csoportok: akridin.il-, azocinll-, benzxmida2olil-, benzofuran.il-, benzotiofuranil- , benzotiofenii-, benzoxazolii-, benzoxazolinxl-, benztiazolíl-, benztriazolil-, benztetrazolíl-, benzizoxazolil-,. benzi zotiazoli.1-, benzímidazoliníl~, karbazoül-, 4aff-karbazoi.il -, karbolinii-, kromanil-, kromen.il-, cinnolin.il -, dekahidrokinolinil-, 2ff, 6ff-l 5,2-dit.iaziníl~, dihidrofu.ro (2,3-b] tetrahidrofuranil-, furil-, furazanil-, imidazol.idi.nil-, imidazolinil-, xmidazolil-, Iff-.indazolil-, indolenil-, indolinil-, indolizinii-, indolil-, 3ff-indolil-, izatinói! izobenzofuraníl-, izokromanil-, xzoindazolil-, izoindolinil-, izoind.oi.il-, izokinolinil - ·, izotiazolil-, i zoxazolil-, {meti.ién-díoxi)-feni!-, morfolíníi--, naf tíridínil-, oktahiőroízckinolxnil-, cxadiazol.il-, 1,2,l-oxadíazolil-, 1,2,4.~oxadiazo111-, 1,2,5-oxadi.azoli.l-, 1,3,4-oxadiazclxl-, oxazclidinii-, oxazolii-, oxindoiii-, pxrimidinil-, fenantridin.il-, fenantrolini!-, fenazinil-, fenotiazinxl-, fenoxatin.il-, fenoxazxnil-, ftalazxnxl-piperazin.ll-, piperidil-, pxperidonil-, 4-piperidonxl~, piperonii-, pterxdinxl-, purin.il-, piranil-, pirazin.il-, pirazolidinxlpirazolin.il-, pira20l.il-, piridazinil-, piridopxrxoxazolil-, piridoimidazolil-pirídotiazolil-, piridil-, dil~, pirimidinil-, pirrolidinil-, pírról inil-, .2H-pirrolil-, p.ir.rolil-, kinazolinil-, kinolinil-, 4H~kinolizinil~, kinoxalinil-, kinuklidin.il-, tetrahidrofuranil-, tetrahidroi zokinolxnil~, tetrahidrokinoiinil-, tetrazolil-, §H~1<2,5-tiadiazinil~,
1., 2,3 -tiadiazolil-, .1,2 , 4- tiadiazolil- , 1,2,5 - tiadiazolil-,
1,3,4-tiadiazolil-, tiantrenil-, tiazolil~, tienil-, tienot iazo-lil-, tienooxazolii-, tienoimidazolil-, tiofenil-, tria2inil~,
1.2.. 3-triazolil-, 1,2,4-triazoliI-, 1,2,5-triazolil-, 1,3,4-triazolil- és xanfeni1csöpört.
A jelen leírásban alkalmazott “gyógyszerészetilég elfogadható kifejezés olyan vegyületekkel, anyagokkal, kompozíciókkal és./vagy dózis f ormákkal kapcsolatban alkalmazzuk, amelyek az általános orvosi megítélés szerint alkalmasak arra, hogy túlzott to-xioitás, ir rí ráció, allergiás reakció vagy más probléma vagy komplikáció- nélkül, ésszerű előny/kockázat arány mellett alkalmasak arra, hogy humán és állati szövetekkel érintkezésbe kerülhessenek .
A jelen leírásban alkalmazott “gyógyszerészeti lég elfogadható sók kifejezés az ismertetett vegyületek olyan származékaira vonatkozik, amelyekben az alapvegyület-et savakkal vagy bázisokkal a vegyület megfelelő sóivá módosítjuk. A gyógyászatilag elfogadható sók körébe tartoznak — egyebek mellett — például a kővetkezők: bázikus csoportok, például aminek ásványi vagy szerves savakkal alkotott sói? savas csoportok, például karbonsavak alkálifémekkel vagy szerves bázisokkal alkotott sói? stb. A gyógyászati lag elfogadható sok körébe tartoznak az alapvegyület
V olyan, hagyományos nem toxikus sói vagy kvaterner asanóniuxnsói, amelyeket például nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal képezünk. Például az ilyan hagyományos nem toxikus sók körébe tartoznak azok a származékok, amelyeket szervetelen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromíddal, kénsavval, szül£sstinsawal, foszforsawal, salétromsavval stb. képezünk; valamint az olyan sók, amelyeket például a következő szerves savakkal alakítunk ki; ecetsav, propionsav, borostyánkő-sav, gliko.1sav, sztearinsav, tejsav, almasav, borkős-av, citromsav,· ászkorbinsav, pamoinsav, maleinsav, hidroxi -male insav, feníl-ecet sav, glutaminsav, benzoesav, szalicilsav, szulfanlisav, 2-aeetoxib-enzoesav, fumársav, toiuolssulfonsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, oxálsa.v, izetíonsav stb.
A bázikus vagy savas csoportot tartalmazó alapvegyületekbői hagyományos kémiai eljárásokkal állíthatjuk elő a találmány szerinti gyógyszerészetileg elfogadható- sókat. Az ilyen sókat általában úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületek szabad sav vagy bázis formáit vízben és/vagy egy szerves oldószerben a megfeleld bázis vagy sav sztöchiometrikus mennyiségével reagálhatjuk. Általában előnyösek az olyan, nem vizes közegek, amilyen például a dl etil-éter, az etil-acetát, az etanol, az izopropil-alkohol vagy az acetonitrií. Az alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható sókra vonatkozó további, információk például a .következő helyen találhatók; xemington's Pbsrmseeucicái Sciences, 17th ed., Mack .Publ.is.híng- Company, Sasion, PA, p. 1418 (1985) .
Mivel ismert, hogy a proörugok a gyógyszerek számos kívánatos tulajdonságát (például oldhatóságát, biohasznosithatőságát, r
előállítását.) javítják, a találmány szerinti vegyül eteket prodrog formában is előállíthatjuk, illetve alkalmazhatjuk. A találmány tehát kiterjed a találmány szerinti vegyületek prodrugjaira, ezek előállítási és alkalmazási eljárásaira, valamint a prodrugokat tartalmazó kompozíciókra is. A prodrugok körébe olyan, kovalensen kötött hordozok tartoznak., amelyek egy emlős alanynak történő beadás esetén ín vivő egy találmány szerinti hatóanyagot tesznek szabaddá. A találmány szerinti prodrugokat úgy állítjuk elő, hogy az alapvegyületben lévő funkciós csoportokat úgy módosítjuk, hogy a módosított vegyületek rutinszerű beavatkozással vagy ín vivő az alapvegyületté hasíthatok legyenek. A prodragok körébe tartoznak az olyan találmány szerinti vegyületek, amelyekben egy hídroxi-, amino- vagy merkaptocsoport egy olyan csoporthoz van. kötve,· amely a találmány szerinti prodrngnak egy emlős alanynak történő beadása esetén lehas-ad,· és így egy szabad hídroxi csoportot, szabad aminocsoportot vagy szabad merkaptocs-oport alakul ki,
A jelen leírásban alkalmazott ''stabil vegyület vagy stabil szerkezet kifejezés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek elegendően nagy ellenálló képességűek ahhoz, hogy károsodás nélkül elviseljék a reakciókeverékbol megfelelő tisztaságban történő izolálást, illetve a hatékony terápiás hatóanyaggá történő formálást. A találmány szerinti vegyületek előnyösen nem tartalmaznak N~Hal, SíOj^H vagy SíO;R csoportot,
A jelen leírásban alkalmazott szubsztítuált’' kifejezés azt jelenti, hogy a jelzett atom egy vagy több hidrogénatomját egy, a megadott csoportéi kiválasztott szubsztituens helyettesíti, azzal a megkötéssel, hogy a jelzett atom normál vegyértékei megm. ow
ϊ maradnak, és hogy a szubsztitúció egy stabil vegyüietet eredményez. Amennyiben a szubsztitnens ketocsoport (=0) , akkor az atomon két hidrogénatom kerül helyettesítésre.
A jelen leírásban alkalmazott kezelés® kifejezés egy emlősben, különösen emberben előforduló betegség kezelésére vonatkozik. amely magában foglalja a következőket: (sí a betegség előfordulásának a megelőzése egy emlősben, különösen ha az emlős hajlamos sz adott betegségre, de a betegben még nem diagnosztizálták a .betegséget; (bí a betegség gátlása, például a betegség kialakulásának a feltratóztatása; -és/vagy (c) a betegség enyhítése, például a betegség visszafordítása.
A jelen leírásban alkalmazott “gyógyászatilag (terápiásán) hatásos mennyiség kifejezés egy találmány szerinti, vegyület azon mennyiségét jelöli., amely önmagában vagy kombinációban beadva hatásosan gátolja az xa-faktort. A “gyógyászatilag (terápiásán)· hatásos mennyiség”' kifejezés kiterjed a találmány szerinti vegyületek kombinációjának azon mennyiségére is, amely hatásosan gátolja az Xa-faktort.. A vegyületek kombinációi előnyösen szinergetikus kombinációk. Szinergia, (lásd például: Chou and Talalay, Aov. Eszyw Rsout., 22, 27-55 (1934} ] akkor fordul elő, amikor a vegyületek hatása (ebben az esetben az Xa-faktor gátlása) kombinációban történő beadáskor nagyobb, mint az egyetlen ható-
anyagként önmagukban. beadott vegyületek adc
bán a szinerge'tikus hatás a vegyületek szül
dóinál igazolható a legegyértelműbben. Az
összehasonlítva a szinergia vonatkozhat
eito-toxicításra, a f< bínáció néhány más el okozott antitrombot .önyös hatására. ikus
?£..-43$/S0 •V· Λ V i.
A találmány szerinti vegyületeket a szerves szintézisek területén jártas szakember számára ismert számos úton előállíthatjuk. A találmány szerinti vegyül eteket az -alábbiakban ismertetett eljárásokkal és a szintetikus- szerves kémia területén jártas szakember számára ismert előállítási eljárás-ókkal, illetve ezeknek az ezen a területen, jártas szakember számára, kézenfekvő változataival állíthatjuk' elő. Az előnyös eljárások körébe tartoznak — egyebek mellett — az alábbiakban ismertetett eljárások. A reakciókat az alkalmazott reagensek és- anyagok számára megfelelő és a végrehajtandó átalakításokra alkalmas oldószerekben hajtjuk végre, A szintetikus szerves kémia területén jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a molekulában lévő funkciós csoportoknak a kívánt átalakításokkal összeférd®tőknek, kell lenniük. Ez bizonyos esetekben szükségessé teszi a szintézislépések sorrendjének a megváltoztatását, vagy azt, hogy a kívánt találmány szerinti vegyüiet előállításához az egyik lehetséges- eljárást előnyben részesítsük egy másik lehetséges eljárással szemben.
Ugyancsak megemlítendő, hogy a szintezi.suták megtervezésekor kiemelt figyelmet kell szentelni a jelen leírásban ismertetett vegyületekben lévő reaktív funkciós csoportok védésére alkalmazott védőcsoportok kiválasztására. A. gyakorló .szakember a lehetséges alternatívák mérvadó ismertetését megtalálhatja — egyebek mellett — például a következő kézikönyvben: Greene and Wuts, Profective Groups in Organíc Ch-emístry, Wiley and Sons (1991) .
A találmány szerinti vegyü le beknek az A--.B intermedier alkalmazását magukban foglaló szintéziseit az ezen a területen jártas szakember ismert, standard eljárások útján valósítjuk meg. Az ilyen típusú metodológiát magában, foglaló általános reakciőutat az 1. reakcióváslaton mutatjuk be.
.1» reaktióvázl&t
G-Gi——Z-A-B
H) (Χϊί K
ΝΗ,-Α-Β, HO-A-B, BS-A-B, ClCB2-A-B Standard kapcsodások (savklc-rid, sav, szulfonil-klorid. amino, alkil-haloganíd, stb. }
Az A-B intermediereket az alábbi reakciővázlátokén :ott bIlmán- vagy Suchwalö-eljárásokkal állíthatjuk elő.
2. reakcióvázlat toemutaR’
A/
HN Z
-Ö!
Cul, K3CO3, DMSO 130 °C Ullxsan vagy kd2 (dha} 3, NsCkSü
B->N
Buchwald
Azokat az A-3 intermediereket, amelyekben a. 3 csoport egy oxidálható csoportot tartalmaz, oxidációval, például egy tiocsoportnak egy száléinál- és s-zulfonllcsoporttá történő oxiöálás-ával állíthatjuk elő, A piridon analógokat Ullman-eljárással is előállíthatjuk. Az Uliman-kapcsolást felhasználhatjuk a karbamxd analógoknak a 3. reakcíóvázlaton. bemutatott előállítására is.
A piperídon A-B analógokat a 4, reakcióvázlaton részletezett ?i j árás sál állíthatjuk elő.
4, reakcióvázlat
Az A-3 amino-píridí1ami no -p ír í mi dini .1 - ana I ógoka t
76.438/50
a 2-4. reakcióváslat szerinti eljárásokhoz hasonló reakció alkalmazásával is előállíthajuk.
A fentiekben bemutatott piperidon. A-3 analógoknak számos ezen a területen jártas szakember számára ismert eljárással ténő további átalakításával más találmány szerinti vegyület állíthatunk elő {lásd például az 5 reakcióvázlafcot>.
>utak az
O y ~· :eket
További A-B intermediereket a fentiekben ismertetett v« letek, aminoosoportjának a kémiai módosításával állíthatunk (lásd a 6. reakcióvázlatofc).
ggyü; elő
438/30 •Ά
6« reakciővázlat
Η,Ν
1. Diasótálás
2. KI, vagy sav vagy HSR és vagy oxidálás vagy n-BuL±
BíOiBrly,
se, so2ei,
Egyéb lehetséges A~B intermediereket a 7. reakciővázlaton látható' eljárásokkal állíthatunk elő. A jód-észtér kőztiterméket állmán-féle és/vagy Sncfewló-féle kapcsolási eljárással A-3 intermedierekké alakíthatjuk át. Ereket az intermediereket ezt követően Arndt—Eister-eijárással homologizálva további A-B intermediereket nyerhetünk. Alternatív módon az észter funkciós csoportot a megfelelő alkohollá redukálhatjuk, amit viszont az ezen a területen jártas- szakember számára jól ismert- eljárásokkal különféle A-B intermedierekké konverátIhatunk.
tó
HS ,h2r ,«r 'V%
1. LiOH, THE/ VÍZ
2. IBCB, SfcjH . SaSH4,- OSF/ viz Ȓr
1,. ti OH, THF/viz
2, Oxalil-klorid
3. Diazometán , Ag,o víz
Amint az a 8. reaktióvázlato-h látható,, nem aromás íntermed: ereket az ezen -a területen jártas szakember számára ismert elj<
rásokkal állíthatunk elő.
8, reakcióvázlat
Alternatív módon nem aromás köztiterméksket például a 9. reakcióvázlaton bemutatott, az ezen a területen jártas szakember számára ugyancsak ismert eljárásokkal is előállíthatunk. Ezeket az intermediereket például a korábbiakban ismertetett eljárások
Λ ->
útján egy R'itt csoport beépítésével tovább alakíthatjuk. Az észter funkciós csoport további módosításait a fentiekben ismertetett eljárások alkalmazásával hajthatjuk végre.
reakcióvázlat
EtO2C^1. EOBu,
StOyC
Ci s z / transz
A A A
Ja
Λ
o
X\
AA
ΑγΑ o xa^A, ^4a
K~ OH, SH, NHS,
Br .. fesztet, sth •reakcióvázlat azoknak az
A-B intermediereknek az előáll t&sát mutatja be, amelyeket más megfelelő köt ti termékekkel kapcsolva kialakíthatjuk a találmány szerinti vegyületeket. a fentiekben látható reakcióvázlatokon bemutatott halogénezett intermedierek az Ullman- vagy 3uchwa.ld~Goldman-kapcs©Iása a találmány szerinti vegyületeket eredményezi..
Azokban az esetekben, amelyekben egy találmány szerinti intermedier egy reaktív csoporttal rendelkezik, az Ullman- vagy a Suchwald-Soldman-kapcso.lást. szokásosan a szintézis egyik korábbi fázisában hajtjuk végre. Az így nyert intermedieren a találmány szerinti vegyületeket eredményező- módosításokat az ezen a területen jártas szakember később is elvégezheti (lásd a lö. reakcióvázlatot) .
10reakc i óváz 1 at
? %. 4á S/B.C *♦>* *”*2* '**
A találmány szerinti vegyületek. előállításához az Ullmann.vagy a Buchwald-kapcsolás az olyan találmány szerinti vegyül etekkel is végrehajtható, amelyekben az A-B szubsztituens B alegysége egy hetero-szubsztituált ciklikus amid.
11, reakcíóváriét
4a /
2>
k 4 kivagy s, S0f
SCU vagy HR
4c
Cul, K2CO3, DMSO 130 °C vagy CuX, K2CO3,
v
Hasonló módon a 12, reakeióvszlaton ismertetett UXXmannvagy Buchwald-eljárással olyan találmány szerinti vegyületeket is előállíthatunk, amelyekben B egy ciklikus karbamidot jelent. Az ezen a területen jártas szakember számára ismert további átalakításokkal állíthatók elő a találmány szerinti vegyületek.
’?$, ή'58.··'£·Ο
Μ* ♦ φ ♦ ♦* * * » * * -Λί * *
Α 13, reakcióvázlat egy alternatív megoldást mutat be az olyan találmány szerinti vegyületek előállítására, amelyek (Ij általános képietében az A-B csoport B alegysége egy biciklusos csoport. Az ezen .a területen jártas szakember számára ismert további átalakításokkal állíthatók elő a találmány szerinti vegyületek.
vagy Xanthphos, Pd 2 (dba)3
CDI. bázis
c r
N.
CRia, vagy
A 2~13, reakcíóvázlat azt mutatja be, hogy hogyan állíthatjuk elő a találmány szerinti A~B egységeket., és hogy a találmány szerinti vegyületek előállításához ezeket hogyan kapcsolhatjuk. Az előbbi reakcíévázlatban a 2 csoport vagy jelen van, vagy pedig nincs jelen, attól függően, hogy ez A-B csoportot hogyan *'S , 4.Ϊ 8 ··' :>v k ♦ í * *
V* 4 kapcsoljuk. Az A-B csoport kapcsolódó részét (a) lecserélhetjük a bejövő 2 vagy M csoporttal, Sb) -átalakíthatjuk a 2 csoporttá, vagy (c) beépíthetjük az M gyűrűbe.
A találmány szerinti vegyületek további részeit az ezen a területen jártas szakember számára ismert eljárások alkalmazásával. állíthatjuk elő. Azokhoz a vegyűlefcekhez, amelyekben a P gyűrű nincs jelen, és az X gyűrű egy 5, 6 vagy 7 tagú gyűrű, az ezen. a területen jártas szakember a következő' szabadalmi dokumentumokban találhatja meg azokat a kiindulási vegyületeket és intermediereket, amelyekhez, a jelen
Ά-8 csoportok hozzákapcsolhatók;
057 342., 6 187 737., 6 020 357.
131 159. amerikai egyesült államol
98/57951., WO 99/32454., WO 00/0
01/32628,, WO 01/005785. számon köz.;
bejelentés., 09/892,319., 60/313,552.
sorozatszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés. Azokhoz a vegyü letekhez, amelyekben a P gyűrű áz M gyűrűhöz kondenzált (azaz a P gyűrű és az M gyűrű egy biciklusos· egységet képez), az ezen· a területen, jártas szakember a következő .szabadalmi dokumentumokban találhatja meg azokat a kiindulási vegyületeket és intermediereket, amelyekhez a jelen leírás szerinti B és/vagv A-B csoportok hozzákapcsolhatók: WO 00/39131, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, 60/248,125,, 60/292,665., 60/278,173., 60/278,165. és 09/887,850. sorozatszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés.
Azokhoz a vegyületekhez, amelyekben a Q gyűrű egy oszikus h . 4 ?. 8 / 30 exrás- szerinti B esVvagy
939 418... 5 325 635. , jí-Í *-* * $ * • $ » » » »♦ · ? **F **» ü *' egységgel szubsztituáít, az. ezen a -területen jártas szakember a következő szabadalmi dokumentumokban találhatja meg azoknak a G~ -Gi~P~M-2, G-Gi-M-P-2, G~Gi~P-M~Z~A és/vagy Ű~Gj~M~P-2~A általános- képletü vegyül eteknek a kialakítására alkalmas kiindulási vegyületeket és intermediereketf amelyekhez a jelen, leírás szerinti B és/vagy A-8 csoportok hozzákapcsolhatók; 5 939 418., 5- 925 635., 6 05? 342., 6 187 797., δ 02-0 357., 6 060 491 ., 6 191 159, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, WO 98/57951., WO 99732454., WO 00/05990.2,, WG 01/32628., WG 00/39131. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, 09/892,319., 60/313,552., 60/246,108.., 50/246,125., 60/292,665,, 60/278,173. és 60/278,165. sorozatszámú. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés. Azokhoz a vegyületekhez, amelyekben a G gyűrű egy nem bázikus egységgel szubsztituáít, az ezen a területen jártas szakember a következő szabadalmi dokumentumokban találhatja meg azoknak a G-Gi-P-H-2., G-Gi-M-P-2, G-Gi-P-M-Z-A és/vagy G-Gi-M- P-2-A általános képletü vegyül eteknek a kialakítására alkalmas kiindulási vegyületeket és intermediereket, amelyekhez a jelen leírás szerinti 3 és/vagy A-B csoportok, 'hozzákapcsolhatók; 5 938 424. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, WO 00/39131., WO 007058902., WO 01/32628. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, 09/892,319,, 50/31.3,552., 60/246,108,, 60/246,125., 60/292,665., -60/278,173. és 697273,165. sorozatszámú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés. Azokhoz a vegyületekhez, amelyekben G egy bi~ ciklusos egységet jelent, az ezen a területen jártas .szakember a következő szabadalmi dokumentumokban, találhatja meg azoknak -a G~ /:3., 42&/SO £ « *
,. Μ· ·*Γ Art
-Gl-P-M-Z, Ö-Gi-M-R-Z, G-Gt --P-M-z-A és/vagy G-Gi-H-P-2-Α általános képletű vegyületeknek a kialakítására alkalmas kiindulási vegyüisteket és intermediereket, amelyekhez a jelen leírás szerinti S és ./vagy A-3 csoportok hozzákapcsolhatók: WO 98/57351«, WO 0Q/0391Q8,, Wö 00/39131. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, 09/892,319., 60/313,552., 60/246,108« ,
60/246,125,, 60/292,665., 60/278,173. és 60/278,165, sorozatszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés. Azokhoz a vegyületekhez, amelyekben A egy índolint vagy egy ehhez hasonló biciklusos egységet jelent, az ezen a területen jártas szakember a Wö 01/005785. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, találhatja meg azokat a kiindulási vegyületeket és intermediereket> amelyekhez a jelen leírás szerinti B csoport hozzákapcsolható, vagy amelyekből a jelen leírás szerinti A-B csoportok kialakíthatók.
A 14. reakcióvázlat a találmány szerinti vegyületek előállítására felhasználható nagyszámú pírról intermedier néhány péidáz , -7
3at mutatja be (EJ a 2-A-3 kapcsolódási pontja; R jelentése hidrogénatom, védőcsoport, vagy egy 2 vagy 2-A általános képletű csoporttá, 2, 2-A vagy A általános képletű csoporttá módosítható csoport). Ezeket az intermediereket az előbbiekben hivatkozott szabadalmi dokumentumokban írják le.
R / \ .V'x,
NR,
R £h~G RőüC &
S fi 1
RQgü. /¾ ~-/1 la
Λ » χ <>_,/ Λ τι
B '£ <ö3 ΟΗ ϊ
Η
RG,C
503Η ,GX~G
G, -G bcúg
G,~G
Χ'-'χ
Η,Ν .G,~G
Sr„
HS
FT
H
Ö, -3 la ?XPS , J/ Ι&'Ζ'Χ,
R~
A. 15. reakcióváziat a találmány szerinti vegyületek előállítás éra felhasználható nagyszámú imidazo, triazol és t.etrazol intermedier néhány példáját mutatja he. Ezeket az intermediereken az előbbiekben hivatkozott szabadalmi dokumentumokban írják le A 15. reakció-vázlatban V jelentése nitro-, amino-, merkaptohidroxi-, szulfonsav-. szulfonsavészter-klór-szulfonil-, ész tér-, savcsoport vagy halogénatom. A 15. reakcióvázlatban U jelentése aldehid-, észter-, sav-, araid-, amino·-, merkapto-, hídroxi-, szutfonsav-, 1 o gén - me t í 1 - c s opo r t szulfonsavészter-, klór-sz
3nn vagy ha.
R4 rk la
Β<
π\
Ύ CCuMe £02£ΐ
G:
CO->He
V 'C0->£t !
Ct G ,„Ιχ χΚ
S »,
ÖEt
N~ő, ík.
GOGH
Γ» G1
Λ
Λ/1
G<G
OEfc
Nn—N ff Ír \N- ÓOÜ-le 1 cio,s· (OEt)
$—N N~R
!í V\ ő’ \\
S^v0Et Rt x1' N
1 Ui‘3 2 G,G
R'R >« s\
N~K >í rt r
G,S
N SH h NH·
A 16, reakcióvázlat a találmány szerinti vegyületek előállítására felhasználható nagyszámú pirazol intermedier néhány példáját mutatja he. Ezeket az intermediereket az előbbiekben hivatkozott szabadalmi dokumentumokban írják le.
Cö-üt,
R“ n k ¥ COyEt
G,G StO2C· /7 \\ ff \\
COgSt γ^ΰ
G,G
RW
R' la
0>\\3 \_U ΐΧ
CÖ,Etv ,Br h. Xr r
Rla ,G GOGH
<y & N. > N
L3.&
OMe \™Z tiX
EtG2Cv ,-G^G R
2/ XOsBt
Boc Boc » %
N. X,-, „
N Gju BOC
GOK 'zÁg^G
G,G
Y~ γ\ ka
Boc
JC
A 17. reakcióvázlat a találmány szerinti vegyületek előállítására felhasználható- nagyszámú oxazol, tiazol, izoxszol, oxadiazol és tíadiasoi intermedier néhány példáját mutatja be. Ezeket az intermediereket az előbbiekben hivatkozott szabadalmi dokumentumokban írják le. A .17. reakcióvázlatban V jelentése nítro-» amin-ο-, észter- vagy savcsoport,
78.43S/SŰ
Λ72
17. reakcióvázlat la % //
G.gA--xv
Is.
'R13 RÍK''
Ö x?
r 7 7
Ela^ >
hf V \„y
G~g( COzEt sIa ,'Ά . RiS •z'Y^
N V
CO2St G-G, G-α NE ,N.
ö„g' vCÖsBt G~GÍ OOjSt ,»s
S K
\.
,st S x’
ÓL
V^Y xS< Sí ,K %_ij /
zCx U N t '» z <3_<3 'CO2.Et G-Qx COjSfc G~G\ COjSt G-Gj. 'COjSt
A. 18. reakcióvázlat az olyan találmány szerinti vegyüietek előállítására felhasználható két intermediert mutat be, amely találmány szerinti vegyületekfoen a P gyűrű az M gyűrűhöz kondenzált. A 18. reakcióvázlatón látható továbbá néhány olyan foioikluso-s vegyül et is, amelyek ezekből az intermedierekből vagy származékaikból állíthatók elő.
18. reakc1óváa1at
7,433/80
Α~Β
Α-Β
G-θχ Ο
A 19. reakcíóvázlat egy, az olyan találmány szerinti vegyületek előállítására f elhasznál ha tő további Intermediert mutat be, amely találmány szerinti vegyöletekben a P gyűrű az M gyűrűhöz kondenzált. A 19. reakcióvázlaton látható továbbá néhány olyan bíciklusos vegyület. is, amelyek ebből az intermedierből vagy származékaiból (például a megfelelő cíklohexenonból) állíthatók elő. A 19. reakciővázlafcban. ü jelentése hídroxi- vagy aor•1 folinilcsoport. és V jelentése hidrogénatom vagy ~ΰ(Ο)Α0 általános képletü csoport. Ezeket az intermediereket, származékaikat és módosításaikat az előbbiekben hivatkozott szabadalmi dokumentumokban írják le.
19♦ reakcióvázlat V'Y7' ó
P7
A
N. íS •~v
Ala la
1«
N 1 '1 N A.,.b G~Á Ö ~X5 /•'y /> n h 1 n
f A~B i
B ir ;-ö„ la .N„ . A-B
78.4 3-8 / 30
SÓ
Rla
G-Ö, o r» /·* 'ί Fi ·’· ·]Ί.-ι; o
R'1
N, . x .X·» x ' Λ
b.
>—? z*í ^“’-h
FY a-s
A-B
z § A~B G-G, O
A 20. reakció-vázlat egy, az olyan találmány szerinti vegyületek előállítására felhasználható további intermediert mutat be, amely találmány szerinti vegyöletekben a P gyűrű az M gyűrűhöz kondenzált, A 20, reakcióvázlaton látható továbbá néhány olyan biciklusos vegyület is, amelyek ebből az intermedierből vagy származékaiból állíthatók elő. Ezeket az intermediereket, származékaikat és módosításaikat az előbbiekben hivatkozott szabadalmi dokumentumokban írják le.
n ~ 0~2
n
n
η - 0-1
Η ϊ>ϊ
II 'I te χ “ ü,s<oh,teP vagy Cl· n-O-i
A 2.1, reakcióváziat számos további olyan biciklusos gyűrt mutat be, amelyek a jelen leírás szerinti biciklusos csoport, a P-M gyűrűk részei lehetnek, A 21, reakcióvázlat bemutat egy olyan eljárást is, amellyel a gyűrűk a találmány szerinti vegyületekké konvertálhatók,. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az eljárás felhasználható más, a reakcióvázlaton nem látható heteroblcíkluso'k esetén is.
A/ >
<') 4
N-te,te 0
ΛΓΛ c
. K' és te B-A~S{ÖR>· /' n ) te
Cu{OAc?2 /bázis q oldósaer/ xsolekulár í s szurbk &-B pg u.Xs te
Gx-G-BCOH);
te, < J teCufOACjj / bázis A-G oldószer/ asolefeuláris szúrok €jte°
N
H § ' H
A-z ő
te
Z*£ . te 1 H < ΰ K J a ír-γΑ 6 zs
Vrtejte
Ó te,7k,Z2 é I ¥ V'te'te a « Λ K ö
/ X zT ? \ <.i 7 & \~Ν, Z> }· \ \ u / F Xte Λ Vte tetess o J
x </ 0 S 0 K H κ fv * s g Ή
/Ύ°Ί
H ,N
7% . 4 ’JS / $<;
A 22. reakciővázlat további dl ereket mutat be, amelyekben. Gj.
olyan, hasznos pirazol intermeegy ami dót jelent. Azokat, a találmány szeri;
vegyületeket, amelyekben Οχ jelentése amidcsoporttől á tál aki. például zet'közí eltérő, a szakterületen ismert eljárásokkal egyszerűen /hatjuk más kötő funkciós csoportokká (ilyen eljárásokat a WO 98/28269., és a WO 98/28282. számon közzétett neaszabadalmi bejelentésben ismertetnek).
is
MH, (CO,Et);
Reálux AcOH i t! *
A CC^Et £Ö,Sfc
Br
Me3A2
JSÜH, r
3r
EH a
OíH,
1. Binner
2, (NKO.xCG
AsXá
Βϊ ♦ ** * ♦·♦ * « * « * * * ♦ ♦ **
A 23, reakciővázlat a találmány szerinti vegyületek előáll£ tására felhasználható nagyszámú hattagú aromás gyűrűs intermadi er néhány példáját mutatja be, A 23. reakcióvázlatban V jelenté se nitrocsoport, védett szulfonamidocsoport vagy észtercsoport és -a találmány szerinti 2 csoportnak egy prekurzx ;ora.
3. raafcc ióvázlat ,1a
G~.«z
d.
Gnő w
X v la la u
ö^3', V la /“V //
-f~>
«1
N~~N Xa—^z /
<_ > G-d r,la Λ
G,N~
N
G- z ~R iSL
...k™N Λ- \x M Si ./ ·»?>......í
N~N y W.
G~~z
A találmány szerinti benzokondenzált dihidro-piridin ínter medi ereket könnyen hozzáférhető- kiindulási vegyületékből, a 24 reakciővázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
reakTovábbi benzó-biciklusOS vegyületeket cíóvázlatnak megfelelően állíthatunk elő.
5, reakclóváz I &fc
R .RR.>
CtsSfc Br
BH{0$
Λ <Z^Í‘
3Γ-!3 r5^
Λ a BOC-^O 2< LíöH, ZŰR . CXCO-COC1 4. Aril-amiu
Rist
an2
CÖbSfc Sl-G
Suzuki körűiménvek
x = xt na, o, s, SXCOR <5. raakciővázlat
3(OH),
R-‘
'CO.,31
Br
Suzuki condítions
OnBt
§ . ·$ <ζ> .·· §{(>
« φ * • £· ,« * νκ2
1, Me3Al, CH2C12 i
2, TsCl, Piridin I
3, N&H, THF
Azokat a találmány szerinti A-δ általános képietű intermediereket, amelyekben A indolint jelent, a 27, reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Az ilyen típusú intermediert a korábbiakban ismertetett eljárásokkal kapcsolhatjuk hozzá a .kívánt vegyület további részéhez. Sgy alternatív megoldás értelmében az indolint a laktámgyürű kialakítása előtt is hozzákapcsolhatjuk a kívánt vegyület másik feléhez.
27, re&kcíóvázXat
« * * * φ X « * « φ ««♦' *** * *
« « ♦ « * ♦
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben P nincs jelen, és M gyűrű egy hattagú gyűrűt jelent, a 28. reakció-vázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Az ilyen, típusú vegyül eteket kereskedelmi forgalomban kapható antranilsavakból vagy andraniIátokból állíthatjuk elő. Az anfcranilsavakat vagy nitró-prekurs-oraikat bázis, például, trietil-amin, piridin vagy 4-{dime~ ti 1-.amino) •-piridin (DMA?) jelenlétében kapcsolhatjuk egy alkalmas B-A-V általános képletű vegyüle-ttel (amelyben γ egy amino funkciós csoportot jelent). Egy megfelelő savkloriádal vagy anilinnel vagy amino-pirídinnel végzett ezt követően kapcsolás a találmány szerinti vegyületeket eredményezi.
1. [H] majd kapcsolás S-C(0)Cl-hoz, DMAP vagy
2. Kapcsolás 0-C{05Cl-hoz, PMAP
Analóg módon kapcsolhatjuk az antraniIátokat egy alkalmas aminnal, anilinnel vagy amino-pírínidinnel, amelynek eredményeként -a megfelelő ben zárni dót nyerjük, A benzamidokat ezt követőéi egy megfelelő B-A-V általános képletű. vegyülő ttel kapcsolhat ju)
(.amelyben V egy savkXoríd- származék, egy alkil-halogenid vagy egy szulf onil-kloríd> , és így további találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő (lásd a 2.9. reakcióvázlatot) ,
Ja
•COOS
w.
B-A-V
XMAS
A fentieknek megfelelően olyan, kereskedelmi forgalomban kapható M gyűrűs származékokat is derivatizálhatunk, amelyek nitro- és .aminocsoportot hordoznak, és így például bis2amid-ana~ lógókat nyerhetünk... Ebben az esetben az anilint egy megfelelő B-A~V általános képletü vegyüiettel kapcsolhatjuk (amelyben V egy savklorid-származék,· egy alkil-halogenid vagy egy szulfonil-klorid) , majd az így kapott intermediert alkalmas bázis, például 4- (dimetíl-amino) -píriáin (DMA?) jelenlétében egy megfelelő G~U általános képletü vegyüiettel reagál tathat juk (.amelynek képletében U egy savkioridot vagy egy alkil-halogenidet jelent) . Megjegyzendő, hogy a B-A-V és a G-U általános képletü vegyület reakciójának a. sorrendje felcserélhető, és így további találmány szerinti vegyületek állíthatók elő (lásd a 3Q. reakcióvázlatot).
30. reakcióvázlafc ·> .’X· fi
Λ. . Uf M
Megjegyzendő, hogy az előbbiekben bemutatott szintézist mó » I-r
X» * dosí thatjuk egy olyan kapcsolási intermedier alkalmazásával, amilyen például egy jéd-A-V -általános képletű vegyület, amelyben V egy savkloridot, amint, aikil-halogenídet vagy szulfonil-klorido-t jelent. Az így kapott köztitermékeket ezt követően egy G~ü általános képletű vegyület tel kapcsolhatjuk, A jód-intermediert a következő lépésben a fentiekben ismertetett Ullman- vagy Bu.chwaid-kapcsolásban alkalmazhatjuk kiindulási vegyül étként, amelynek eredményeként találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő. A jód-intermediert standard Buchwald-féle körülmények, között egy aminná is átalakíthatjuk, és így a megfelelő· anilino-intermediert nyerjük. Az utóbbi köztiterméket ezt követően a korábbiakban ismertetetteknek megfelelően kapcsolhatjuk, amelynek eredményeként találmány szerinti vegyületeket állíthatunk e 1 ö,
Amennyiben h egy nem aromás- gyűrűt jelent, az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületeket a korábbiakban ismertetettekhez hasonló eljárásokkal állíthatjuk elő. Egy (I) általános képletű vegyület egyik diasztereomere nagyobb aktivitást mutathat, mint a másik diasztereomere. A következő sztereokémiái struktúrák mindegyike a találmány részét képezi.
fi la.s—í «Xla ‘”>”2 ( M í RuXJ,>73.-438/-50 ♦ ·♦ * X
Kívánt esetben a racém anyag elválasztását például királi-s oszlop alkalmazásával végzett. HPLC-vel, vagy rezolválószerek, például kámforsavkl-orid alkalmazásával végzett rezolválással {lásd például; Wilen, S. K. , Tables of Resolving Agenfcs and Qpfeical .Resolutions, p. 308 (1972)1, vagy enantiomeresen tiszta savak és bázisok alkalmazásával, hajthatjuk végre. Egy (I) általános képletű kiráüs vegyületet kírális katalizátorok vagy kiralis ligandok alkalmazásával [lásd. például: Jacobsen, S., Acc. Ch-em. Rés., 33, 421-431 (200011,- illetve az aszimmetriáé szintézisek területén jártas szakember számára ismert más enantio-· és diasztereoszeléktív reakciók és reagensek alkalmazásával közvetlenül is -előállíthatunk.
A találmány szerinti vegyületek Ka-faktor inhibitorok, és így antíkoagulánsokként felhasználhatok emlősökben tromboembóliás rendellenességek (azaz Ka-faktorral kapcsolatos rendellenességek) kezelésére vagy megelőzésére. A tromboembóliás rendellenességek általában vérrögök által okozott keringési betegsége (például fíbrinképződés-t, trombocita-aktivációt és/vagy trombocita-aggregációt magukban foglaló betegségek). A jelen leírásban alkalmazott *’ 'tromboembóliás rendel lenes.s égek kifejezés -...... egyebek. mellett — például a következőket foglalja magában.: artériás tromboembóliás oardiovascularis rendellenességek, vénás cardiovas-cularis tromboembóliás rendellenességek, valamint a szívkamrákban előforduló tromboembóliás rendellenességek. A jelen leírásban alkalmazott tromboembóliás rendellenesséoek kifejezés magában foglalja — egyebek mellett — például a kővetkező konkrét rendellenességeket is: instabil angina vagy más akut coronaria. szindróma, első vagy kiújuló szívizomínfarktus, ischaemiáshirtelen halál, átmeneti ischaemiás- roham, stroke, atherosclerosis, perifériás occiusiv artériás betegség, vénás, trombózis, mélyvénás trombózis, thro-mbophlebítis, artériás embólia, coronaria artériás trombózis, cerebralis artériás trombózis, cerebralis embólia, veseembólia, tüdöembolia és a következők miatt fellépő trombózis: (a) mesterséges szívbillentyűk vagy más implantátumok, (b) állandó (bent maradó) katéterek, (c) fcágítók/rögzítök (stents), Cd) cardíopulmonalis bypass, (e) haemodialysis, vagy (£} egyéb eljárások, amelyekben a vér egy trombózist elősegítő mesterséges felülettel érintkezik. Megjegyzendő, hogy a trombózis magában foglalja az elzáródást (például a bypass utáni okklóziót) és a visszazáródást (például a perku.tán transluminalís coronaria angioplastíca ideje alatti vagy utáni reokklűziót) is. A tromboeffibóliás rendellenességek olyan állapotokból is kialakulhatnak, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: atheroselerosis, műtéti vagy sebészeti komplikációk, tartós immobilizáció, artériás fibrilláció, oongenitalis thrombophiiia, rák, diabetes, gyógyszerek vagy hormonok hatásai, valamint terhességi komplikációk. A találmány szerinti vegyületek antikoaguláns hatása véleményünk szerint az Xa-faktor vagy a trombin gátlásának az eredménye.
A találmány szerinti vegyületeknek mint Xa-faktor inhibitoroknak a hatékonyságát tisztított humán Xa-faktor és szintetikus szuósztrát alkalmazásával határoztuk meg. A találmány szerinti * X vegyületek nélkül és a taláírná.ny szerinti vegyületek jelenlétében megmértük az S.2222 kromogén szubsztrát '(Dxapharma/Chromogenix, West Cfc.estér, obio, Amerikai Egyesült Államok) Xa-faktor hidrolízisének a sebességét. A szubsztrat hidrolízise pNA felszabadulást eredményezett, amit spektrofotometriásán, a 4Ö5 n®es abszorbanoxa növekedésének a mérésével követtünk nyomon. Az inhibitor jelenlétében a 405 nm-e.s ábssorbáné?·.aváltozás sebességének a csökkenése jelzi az enzimgátlást. A vizsgálat eredményeit a gátlásx állandó (xnhibxto-ry constant; K<) formájában fejezzük ki.
Az xa-faktor meghatározásokat 0,20 M NaCl-ot és 0,5 % REG 8QO0~et tartalmazó 0,10 M nátrium-foszfát-pufferben (pH 7,5) végeztük. A szubsztrát hidrolízis· Míchaelxs-állandóját (Knv 25 °Con, Lxneweaver és Surk módszerének az alkalmazásával határoz tűk. meg. A értékeket úgy határoztuk meg, hogy az inhibitor jelenlétében 0,2-0,5 nM humán Xa-faktort (Ensyme Research Laboratories, South Send, Indiana, Amerikai Egyesült Államok) 0,20--1 mM szub'sztráttal reagál tettunk. A reakcióidő 30 perc volt, és a sebességeket (abssorbánéia --változás aránya versus idő) a 25. perc. és a 30. perc közötti időtartományban mértük. A Kj. értékek kiszámításához az alábbi összefüggést alkalmaztuk:
(Vo - vs) / Vs = 1 / [Kj (1 + S/Kjról ahol vo az inhibitor nélküli kontroli sebessége?
Vs az inhibitor jelenlétében mért sebesség;
I 32 inhibitor koncentrációja?
Kj. az enzim/inhibitor komplex, disszociációs állandója;
78.4.W/SO » * # * ♦ ♦
X Μ ♦ *
S a szubsztrát koncentrációja; és
Mm a Michaelis-állandó,
A fenti vizsgálatban tesztelt -vegyületeket akkor tekintjük aktívnak, ha a Kj. értékük legfeljebb- 10 μΜ {Χχ < 10 μΜ) . Az előnyös találmány szerinti vegyületek esetén K| < 1 μΜ.. A még előnyösebb találmány szerinti vegyületek esetén Κχ < 0,1 μΜ, A még ennél is előnyösebb találmány szerinti vegyületek esetén K$ < 0,01 μΜ. Az egészen előnyős, találmány szerinti vegyületek ese-
tón K| ü O.,ÖÖ1 pM. . Az előbb lekben ismertetett
mazásával számos találmány szerinti vegyület
kisebb ki értéket mértünk, ami azt bizonyít ja.
szerinti vegyület ek hatéko; iy Xa~ faktor inhib
síthatók,
A találmány szerinti vegyületek antithrombo-tícus hatását egy nyúl -arteriovenosus (AVI sön.t trombózis modellben demonstrálhatjuk, A modellben 2-3 kg tssttömegü. xilasin (xylazine) (10 mg/kg i.m,) és ketamin <5-0 mg/kg i.m.) keverékkel anes-z tét izéit nyálakat alkalmazunk. Egy fiziológiás sóoldattal (sáliné) töltött AV sönt eszközzel összekötjük a combcs-onti (femoralis) artériás és a combcsonti vénás kanüiöket, Az AB sönt eszköz egy selyemszál darabot, tartalmazó, 6 cm-es Tygon’ csőből áll. A vér a femoralis asrtér.iából, az AV-sönton keresztül áramlik a femoralis vénába. A véráramban -a selyemszá.1 hatása s-zignifikáns tbrombusképződést indukál. .Negyven perc elteltével a söntöt megszakítjuk, és lemérjük a thrombussal borított selyemszá.1 tömegét., A tesztelt hatóanyagokat vagy a vivőanyagot (intravénásén, intraperitonealisan, szubkután vagy orálisan) az AV-sönt megnyitása előtt adjuk
be. Minden egyes kezelési
búsképződés száza lékos gát
képződés 5C 1 %~os gátlását
résszíóval becsüljük meg.
A találmány s2er.in.ti vegyüle-teket szerin-proteások, nevezetesen a humán trombin, a VIXa-faktor, a IXa-faktor, a Xla-faktor, az urokináz, a plazma kall ikrein és a plazmin inhibitoraiként is hasznosíthatjuk.. Inhibitor hatásuk miatt a vegyületeket felhasználhatjuk az említett enzimosztály által katalizált fiziológiás reakciók, véralvadás és gyulladás megelőzésére vagy kezelésére. .Konkrétabban, a vegyületeket hatóanyagokként felhasználhatjuk fokozott trombin. aktivitásból származó betegségek., például szívizominfarktus kezelésére, illetve a vér vérplazmává történő feldolgozásában antikoagulánsokként alkalmazott reagensekként a vegyüíetek felhasználhatók diagnosztikai és más kereskedelmi célokra is.
Néhány találmány szerinti vegyület esetén egy tisztított rendszerben, kimutattuk, hogy azon képességük révén, amellyel gátolják a kis molekulájú szubsztrátoknak a fcrombin általi lehasxtását, a vegyüíetek a szerín-proteáz trombin közvetlenül ható inhibitorai. Az ín vítro gátlás! állandókat a következő helyen ismertetett eljárással határoztuk meg; Kettner et al., j. Bxct. Cksm, , 2SS, 18289-18297 (1990). Ezekben a vizsgálatokban az S2238 kromogén szubsstrát (Heléna Laboratories, S-eaumont, Texas, Amerikai .Egyesült Államok) trombin-medíált hidrolízisét spektrofotometriásán követtük nyomon. Egy inhibitornak a vizsgálati keverékhez történő hozzáadása az abszorbancia. csökkenését eredmé-
nyezi, ami a trombin gátlását jel sí. 0,20 K NaCl-ot és OJ 5 % PBG
6 0 0 ü-et tartalmazó Q, 10 N nátrium fos zfát ~pufSerben (,p3 R 7, ,5) 0,2
nM burná ,n trombint (Bnsyme Researc h Laboratories, South Bead, In-
diana. Amerikai Egyesült Államok) 0,20 mM és 0,-02 mM k Ö2Ö1 ttí kü-
lönböző szubsztrát-koncentrációk) tál inkubáltunk. 25- 30 per
inkubálás után a trombin aktivitást a 405 nm-es abszorbanciának a szubsztrát hidrolízis- miatti növekedési arányának a megfigyelésével értékeltük, A gáti ás-i állandókat Lineweaver és 3urk standard eljárásának az alkalmazásával, a reakciósebességnek a szubsztrát-koncentráció függvényében felvett reciprok diagramjából állapítottuk meg.. Néhány találmány szerinti vegyületet az előbbiekben ismertetett metodológia alkalmazásával, értékeltünk, és azt találtuk, hogy a vegyüíetek 10 μΜ-náI kisebb Kj. értéket mutatnak, ami azt bizonyítja, hogy a találmány szerinti vegyüle~ tek hatásos trombin inhibitorokként alkalmazhatók.
A vegyületeket gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be egy emlősnek, A gyógyászatilag -(terápiásán) hatásos mennyiség kifejezés egy találmány szerinti vegyület azon mennyiségét jelöli, amely egy emlősnek önmagában vagy egy további terápiás hatóanyaggal alkotott kombinációban beadva hatékonyan kezel egy tromboembőliás állapotot vagy betegséget.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk önmagukban, illetve egy vagy több további terápiás hatóanyaggal kombinálva, a kombinációban történő (vagy kombinált) beadás, illetve a kombinációs (kombinált) terápia kifejezés azt jelenti, hogy egy találmány szerinti vegyületet ás egy vagy több további terápiás hatóanyagot párhuzamosan adunk be a kezelendő emlősnek. A kombi'?3.4B3/BO nációban történő beadáskor ss egyes komponenseket beadhatjuk egyidejűleg, vagy különböző időpontokban, tetszőleges sorrendben egymás után. Ennek megfelelően az egyes komponenseket beadhatjuk szeparál tan, de időben egymáshoz elég közel áhhoz, hogy a kívánt terápiás hatást még biztosítsák a hatóanyagok*
A további terápiás hatóanyagok körébe — egyebek mellett — például a következők tartoznak: más antikoagnláns vagy koaguléciógátiő hatóanyagok, antitromobo-cita (antl-piatelet .) vagy trontboci tagét ló hatóanyagok, trombin inhibitorok, thrombolyti-cumok vagy fibrinolyticumok, anfciarrhytmiás hatóanyagok, hipertenziőellenes hatóanyagok, (L·-típusú és T~ típusú) kalciumcsatorna-blokkolők, szívglikosidok, diuretikumak, mineralokortikoid receptor antagonisták, fos-zfodiészteráz inhibitorok, koleszterincsőkkentő/lipídcsökkentő hatóanyagok és lípid profil terápiák, antidiábeticus hatóanyagok, antidepresszánsok, (szteroid és nem sz tereid)· gyűli adás el lenes hatóanyagok, osteoporosis-ellenes hatóanyagok, hormonpótlás! terápiák, orális fogamzásgátlók, elhízás el lenes hatóanyagok, szorongásoldó hatóanyagok, antiproliferatív hatóanyagok, tumoréi lenes hatóanyagok, fekély elleni és gastrooe-sophagialis reflux betegség elleni hatóanyagok, növekedési hormon és/vagy növekedési hormon secretagógok, thyreoid mi~ metikumok (köztük thyreoid receptor antagonisták.) , infekcióellenes hatóanyagok, vírusellenes hatóanyagok, antibakteriális hatóanyagok és antifungalis hatóanyagok.
A találmány szerinti vegyü letekkel kombinálva alkalmazható· egyéb antikoagulánsok (vagy koagulációgátló ható-anyagok) körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következő hatóanyagok 78.438/BO is: warfarin és heparin (frakcionálatlan heparin vagy bármely, kereskedelmi forgalomban kapható- kis molekulatömegö heparin> , szintetikus pentaszacharid, közvetlen hatású tromb-in inhibitorok, hiru.öin és argatrobanas, valamint más Xa-faktor inhibitorok, például a fentiekben a technika állásának a leírásánál hivatkozott dokumentumokban ismertetett Xa-faktor inhibitorok.
A ί el ex leírásban alkalmazott ’^ntxiromonocxta (antx-platelet) vagy trombocitagátló hatóanyagok kifejezés olyan hatóanyagokra vonatkozik, amelyek például a trombociták aggregácxójának, adhéziójána-k vagy grannláris szekréciójának a gátlásával gátolják a trombioita működést. Ilyen hatóanyagok — egyebek mellett — például a következők: különféle ismert nemsztereid gyűlladásellenes hatóanyagok (hSAlD-kj, például aszpirin, ibuprofem, napronex, sulindac, indometacin, mefenamate, droxicam, diclofenac, suliinpyrazone, piroxicam., valamint ezek gyógysz.erészetileg elfogadható sói és prodrugjai. Az NSATD~k közöl előnyös az aszpirin (acetil-szalicilsav vagy ASA) és a piroxicam. Más alkalmas trombooítagátló hatóanyagok — egyebek mellett — például a következők: ilb/xixa antagonisták (például tirofiban, eptifibatide és abciximáb)· ,· tromboxán~A2-receptor antagonisták (például if-etrobsn), tromboxán-A2-szintetáz inhibitorok, PDE-m inhibitorok (például, dipyridamole) , valamint ezek győgyszerészetileg elfogadható sói és prodrugjai.
A jelen leírásban alkalmazott antitromobo-cita (anti-platelet) vagy trombocitagátló: hatóanyagok kifejezés- kiterjed az ADP (adenozin-difoszát) receptor antagonistákra, előnyösen a. ?2'x'i és , még előnyös ebben -a P2Y22 purine-rg receptor antago* φ ** φ * « φ ♦* * φ»χ-« **»» » * * * « ** nistaira is. Az előnyös PgYxy purinerg receptor anfcagonisták körébe tartozik — egyebek mellett — például a ticlodipine és a clopídogrel, valamint ezek győgyszerészetileg elfogadható sói és prodrugjai. Még előnyösebb hatóanyag a clopídogrel., A tíclodipine és a clopídogrel azért is előnyös hatóanyag, mert ismert, hogy alkalmazás esetén egyik, hatóanyag sem irritálja a gastroimtestinalis tractust.
A jelen leírásban alkalmazott trombin inhibitorok’1 (vagy antitrombin hatóanyagok”} kifejezés a szerin-profceáz trombin inhibitorait jelöli, A trombin gátlásával megszakíthatok a különféle trombin-mediált folyamatok, amilyen például a trombin-mediált trombocíta-aktiváció· (azaz például a. trombociták aggregációja és/vagy a plazminogén aktívékor inhibitor-! és/vagy a szerotonin granulárís szekréciója} és/vagy a fibr inképződés.. Az ezen a területen jártas szakember számos trombin inhibitort ismer, amely inhibitorok mindegyike felhasználható a találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációkban. Ilyen inhibitorok — egyebek mellett — például a következők; boroarginin-származékok, boropeptidek, heparinok, hirudin, argatroban és mélagatran,· valamint as előbbiek gyógyszerészeti lég elfogadható sói és prodrugj-aí. A boroarginin-származékok és a boropeptidek körébe tartoznak — egyebek mellett — a boronsav N-acetil- és peptidszármazékai, amilyenek például a lizin, az ornitin, az argínin, a homcarginin és ezek© megfelelő ízofciourónium-analógjainak a C-terminál is a-amino~boronsav-származékai. A jelen leírásban alkalmazott hirudin kifejezés a hirudin alkalmas származékait és analógjait (összefoglaló néven; hirulógokat} jelöli, amilyen
például a dísulfatohirudin,
A jelen leírásban, alkalmazott thrombolyticus vagy fibrínolytícus hatóanyagok (vagy thrombolytícumok vagy £ibrinolyticumok) kifejezés olyan hatóanyagokra vonatkozik, amelyek oldják a vérrögöket (thrombusokat). Ilyen hatóanyagok — egyebek mellett — például a következők; (természetes vagy rekombínáns). szöveti plazminogén aktivátor és módosított formái, anísztrepláz (a.ulstreplase), urokináz, sztreptokináz, tenektepláz (tenectepiaaé, TNKj , lanotepláz (lanoteplase, nF&l, Vlla-faktor inhibitorok, PAI-1 inhibitorok (azaz a szöveti plazmínogén aktivátor inhibitorok inakéivátorai), alfa2-antiplam.ín inhibitorok és anizoírezeit plazmínogén sztreptokináz aktivátor komplex, valamint ezek gyógyszerészetilég elfogadható sói és prodrugjai. A jelen leírásban alkalmazott anísztrepláz kifejezés az anizoiiezett plazmin-ogén sztreptokináz aktivátor komplexre vonatkozik, am.it például a özö 489. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek. A jelen leírásban alkalmazott urokináz kifejezés a kettős
és egyes láncú u rokinázt egyaránt magában foglalja (az egyes
láncú urokínázt pr ourokínáz} rak is nevezik).
A ta • lálmány szerinti vegyüietekkei ai ko to 11 komé inác ióban
történő f elhasználásra alkr slmas antíarrhytm iás hatóanyagok, pél-
dái közé — egyebe ik mellett — a következők tartoznak; I. oszta-
lyű hatón .nyagok ·(; peresül ρ; ropafenone); II. ss z tályú hatóanyagok
(p e dau z ca.rvadio 1 és propranolol) .,· III. osztályú hatóanyagok
(például sotalol. ΟΟΓΘΐ i .:..1. de, am 1 odarone, asimilíde és ibuti-
üde) ; IV. osztályú
K* csatorna nyitók, 7-S.43-S/3O hatóanyagok (például dítlazem és például Iftch inhibitorok és lyur verapamii·;
inhibitorok
V
(például a WO 01/40231. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben .ismertetett vegyül et ék) .
A találmány szerinti vegyületekkel alkotott .kombinációban történő felhasználásra alkalmas anfeihipertenzív hatóanyagok példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak; alfa-aöl·renerg blokkolók? béta-adrenerg blokkolók.? kalciumcsatorna blokkolók (például dilt.ia.zem, verapamil, nifedipine, am'lodipime és mybefradil.) ? diruetioumok (például chlorotfoiazide, hydrochlorothiazíde, flumefchiazide, hydrofiumethiazide, bendrof lumefchiazide., methylohlorotfoiazide, trí chlo-romethiazide, polythiazide·, foenzthiazide, ethacrynsav tricrynafen, chlorthalidone, furosemide, musolimine, bnmetam.de„ triamtrenene, amiloride, spironolactone); renin inhibitorok? ÁCS inhibitorok (például captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, . delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril)? AT-1 receptor antagonisták (például losartan, irbesartan, val-sartan) ? ET receptor antagonisták (például sitaxsentan, atxsentan, valamint az 5 612 350. és a S 043 265. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyüietek); kettős ET/Ati antagonisták (például a WO 00/01383. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyüietek) ; neutrális endopeptidáz (W) inhibitorok; vaz-opepszidáz inhibitorok (kettős NÉP-ÁCS inhibitorok) (például omapatrilat, gemopatriiat és nitrátok) ,
A találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra alkalmas (L-tipusú és T~típusú) kalciumcsatorna-blokkolók példái, közé........ egyebek mellett — a kővetkezők f
X Φ «♦ ♦ x tartoznak: di.ltiazem, verapamil, nifedipine, amlodipine és mybeA találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra alkalmas szívglikozidok példái közé tartozik — egyebek mellett — a digitális és az oubain.
A találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra alkalmas diuretikumok példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: chlorothiazi.de, hydrcchlorothiazide, f lumethiazide, hydrof lumethiazide, bendroflumethiazide, methyl-chloro thiazide, trichioromethiazide, polythiazide, benzt'hiazide, ethacrynsav triorynafen, chlorthalidone, furosemide, musolimíne, bnmetani.de., tríam.trenene, ami lóridé és spironolactone.
A találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra alkalmas mineraloko-rtikoid receptor ant-&~ gonisták példái közé tartozik — egyebek mellett — a sp.ironola.c~ tone és az eplirinone.
A találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra alkalmas foszfodiészteráz inhibitorok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a PDE Hl inhibitorok (amilyen például a cilostazol) és a IDE V inhibitorok (amilyen például a sildenafíl).
A találmány szerinti vegyül, etekkel alkotott, kombinációban történő felhasználásra alkalmas koleszterincsökkentő/lipidcsökkentö hatóanyagok példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: KbG-KoA reduktáz inhibitorok [például pravastatin, lovas tat in, atorvastatin, simvasfatin, f luvastatin, .NK.-.104 (más ♦ < -X » néven itavastatin, vagy nisvas-tátin vagy nisbastatin) és SD-4522 {más néven rosuvastatin, vagy atavastatin vagy visastatin) ] . ; szkvaién-szintetáz inhibitorok; fibrátok; epesav sz-ekvesztránsok (például gues-tran); ACAT inhibitorok; MTP inhibitorok.; lipooxigenáz inhibitorok; koleszterinabszorpcló inhibitoroks; és köles'z tér inészter transzfer protein inhibitorok (például. CF-529414) .
A találmány szerinti v-együletekkel alkotott kombinációban történő felhasznál ásra alkalmas antidiabeticus hatóanyagok példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak; bi-guanidok (például metforrnia); glukozidáz inhibitorok (például acarbosej; inzulinok (köztük inzulin secretagogok vagy inzolin szenzlbilizátorok) ; meglitinidek (például repaglinide); szulfonxl-karbamidok (például glimepiride, glyburide és glípizide); biguanid/glybúr ide kombinációk (például glucovance) , tiazoüdindiono'k (például fcroglitasone, rosigiitazone és pioglitazone), RPAR-alfa ágon isták, PPASgamma. agonisták, PPAR alfa/'gamma kettős agóniaták, SGLT2 inhibitorok, zsxrsavkötö protein (aP2) inhibitorok, például a W 00/59506. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett hatóanyagok, giükagonszerű peptid~l (GLR-1), és dipeptxdil-peptidáz IV (DP4) inhibitorok.
A találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra alkalmas antidepresszánsok példái közé tartozik ....... egyebek mellett — a nafazodone és a sertraline.
A találmány szerinti vegyületekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra alkalmas gyulladáséilenes hatóanyagok példái közé ....... egyebek mellett — a következők tartoznak: predni.? Sl· 4 Ő: §,· Bv sone; dexamethasone; enbrel; protein tiro'^in-kináz (PTK) inhibitorok; ciklooxigenáz inhibitorok (köztük NSAXD~k,· valamint COX-1 és/vagy COX-2 inhibitorok) ; aszpirin; indomethacin; íbuprofen.; prioxicam; nsproxen; ceiecoxib; és /vagy rofecoxíb.
A találmány szerinti vegyüietekkel alkotott kombinációban, történő felhasználásra alkalmas osteoporosis-ellenes hatóanyagok példái közé tartozik — egyebek mellett — az alendronate és a.
raloxifene.
A találmány szerinti vegyüietekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra, alkalmas hormonpótlási terápiák, példái közé tartozik — egyebek mellett — az. ősztregén (például konjugáit ősztrogének) és as ösztradiol.
A találmány szerinti vegyüietekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra alkalmas antíkoagulánsok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a heparinok (például a frakcionálatlan és a kis no lekül a tömegű heparinok, amilyen például az enoxaparin és a dalteparin).
A találmány szerinti vegyüietekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra alkalmas elhízásellenes ható-anyagok példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: orlistát és aP2 inhibitorok (például a WO 00/59506. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett hatóanyagok),
A találmány szerinti vegyüietekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra alkalmas szorongásoldó hatóanyagok példái közé — egyebek mellett — a kővetkezők tartoznak; diazepam, lóra zepam, buspirone és hydroxyzine pamoate.
A találmány szerinti vegyüietekkel alkotott kombinációban ? δ . 4 3 δ / &G történő felhasználásra alkalmas antiprolíferatív hatóanyagok példái közé — egyebek mellett. — a következők tartoznak: cyclospo-rín A, paclitaxel, adriamycin, epíthilones, cisplatin és cárboplatin.
A találmány szerinti vegyül etekkel alkotott kombinációban történő felhasználásra alkalmas fekély elleni és gastrooesopha— gialis reflux betegség elleni hatóanyagok példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: famotidine, ranifcidine és omept szolé,
A találmány szerinti vegyületeknek (mint első terápiás hatóanyagoknak) legalább egy további terápiás hatóanyaggal (második terápiás hatóanyaggal) kombinált beadása előnyösen jobb hatékonyságot eredményez, mint a vegyületek és· a hatóanyagok önmagukban történő beadása, előnyösen mivel a kombinációs beadás lehetőséget nyújt az egyes hatóanyagok kisebb -dózisainak az alkalmazására (szinergetikus kombináció). Egy kisebb dózis minimalizálja a potenciális mellékhatásokat, miáltal nő a biztonsági határt Előnyösen a terápiás hatóanyagok legalább egyikét a terápiás dózisnál kisebb (szubterápiás)· dózisban adjuk be, Még előnyös-ebben a terápiás hatóanyagok mindegyikét a terápiás dózisnál kisebb (szubterápiás) dózisban adjuk be. A szubterápiás dózis egy terápiás hatóanyag olyan mennyisége, amely a kezelendő állapot vagy betegség esetén önmagában nem biztosítja a kívánt terápiás hatást. Egy szinergetikus kombináció esetében a kombináció megfigyelt hatása nagyobb, mint az önmagukban beadott egyedi hatóanyagok hatásának az összege (azaz kombináció szinergetikus hatása nagyobb, mint az egyedi hatóanyagok additív hatása).
* V **
A találmány szerinti vegyületeket standard,· illetve referencia ^összehasonlító) vegyületekként, például minőségi standardként vagy kontrollként is felhasználhatjuk az Xa-faktor gátlását magukban foglaló tesztekben vagy vizsgálatokban. Az ilyen vegyületeket például az Xa-faktort magukban foglaló gyógyszerészeti kutatásokban történő felhasználásra szolgáló kereskedelmi készletekben (kit) alkalmazhatjuk. Például egy találmány szerinni vegyületet referencia vegyülétként alkalmazhatunk egy olyan vizsgálatban, amelyben egy ismeretlen aktivitású vegyület hatását a találmány szerinti vegyület ismert aktivitásával hasonlítjuk össze, ily módon a kísérletet végző személy megbizonyosodhat arról,, hogy a vizsgálatot megfelelően hajtotta végre, valamint a találmány szerinti vegyület összehasonlítása alapot képezhet, különösen, ha a tesztvegyület a referencia -vegyületnek egy származéka. Új vizsgálatok vagy protokollok kifejlesztésekor a találmány .szerinti vegyületeket felhasználhatjuk a vizsgálatok, illetve a protokollok hatékonyságának a tesztelésére.
A találmány szerinti vegyületeket az Xa~faktort magukban foglaló diagnosztikai vizsgálatokban is felhasználhatjuk. Például egy ismeretlen mintában meghatározhatjuk az .Xa-faktor jelenlétét, amelynek során a tesztmintát tartalmazó oldatsorozathoz hozzáadjuk az S2222 kromogén .szübsztrátot és adott esetben a találmány szerinti vegyületek egyikét. Ha a tesztmintát tartalmazó oldatokban. pNA képződés észlelhető, de egy találmány szerinti vegyület jelenlétében nem képződik pHA, akkor megállapítható, hogy a mintában Xa-faktor volt, •A találmány szerinti vegyületeket ezenkívül diagnosztikai
χ.
♦ φ «. fc ♦ · -’ ♦ ·*Λ*> % · s * ν V. *<
szerekként és járulékos anyagokként is felhasználhatjuk. Például a találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk arra. hogy a teljes vagy frakcionált vért az analitikai és biológiai tesztekhez szükséges folyékony fázisban tartsuk.
A találmány tárgyát képezi egy gyártmány (article of manu•facture) is. A jelen leírásban alkalmazott “gyártmány kifejezés készletekre (kite)· és csomagokra (packages) vonatkozik. A találmány szerinti gyártmány a következő részekből áll; (a) egy első tartály? <b) egy, az első tartályban elhelyezett gyógyszerkészítmény, ahol a -gyógyszerkészítmény egy találmány szerinti vegyületből vagy gyógyszerészetileg elfogadható só formájából állő első terápiás hatóanyagot tartalmaz; és (c) egy csomagban elhelyezett használati utasítás arra, hogy a gyógyszerkészítmény egy -{fentiekben meghatározott) tromboembóliás rendellenesség kezelésére alkalmazandó. Egy másik megoldásban a csomagban elhelyezett használati utasítás arra utal, hogy a gyógyszerkészítmény egy második terápiás hatóanyaggal (a fentiekben meghatározott módon) kombinálva alkalmazandó- egy tromboembóliás rendellenesség kezelésére. Adott, esetben a gyártmány további részét alkotja -Cd) egy második tartály; ahol az (a) és a (b) komponens a második tartályban van elhelyezve, és a (c) komponens a második tartályon belül vagy kívül van elhelyezve. Az első és második tartály belsejében történő elhelyezés azt jelenti, hogy a megfelelő tartály az adott anyagot a tartályt alkotó határfelületeken, belül tartalmazza .
Az első tartály egy gyógyszerkészítmény tárolására alkalmazott gyűjtőedény. .Ez a tartály szolgálhat az előállításra, a táVi , 434VSC <·*> 'ír rolásra, a szállításra és/vagv az egyedi/ömlesztett eladásra» Az első tartály például palack, korsó, fiola, lombik., fecskendő, cső (például krém készítményeknél) vagy bármely más olyan tartály lehet, amelyet szokásosan alkalmaznak a gyógyszerészeti termékek előállításánál, tartásánál,, tárolásánál vagy elosztásánál .
A második tartály az első tartály és adott esetben a csomagban elhelyezett használati utasítás tárolására alkalmazott tartály. a második tartály — egyebek, mellett — például a következő formákban lehet: dobozok (például karton- vagy műanyagdobozok), szállítókosarak, kartonok, zacskók (például papír- vagy műanyagzacskók) , tasakok és zsákok.,. A csomagban elhelyezett használati utasítás például ragasztószalaggal, ragasztóval, fémkapcsokkal vagy más rögzítőeszközzel fizikailag az első tartály külsejéhez lehet rögzítve, illetve elhelyezhető a második tartály belsejében is, anélkül, hogy fizikailag hozza lenne rögzítve az első tartály külsejéhez. Alternatív módon a. csomagban elhelyezett használati utasítás a második tartály külsején is lehet, Amenynyíben a csomagban elhelyezett használati utasítás, a második tartály külsején van, előnyösen a. használati utasítást például ragasztószalaggal, ragasztóval, féstkapcsokkal vagy más rögzítőeszközzel fizikailag a második tartály külsejéhez rögzítjük. Alternatív módon a használati utasítás fizikai rögzítés nélkül lehet a második tartály külseje mellett, illetve azzal érintkezve.
A csomagban elhelyezett használati utasítás például egy olyan jelzés, toldalék, markor stb- formájában, lehet, amely az első tartályban elhelyezett gyógyszerkészítményre vonatkozó in>
? 3.3 ·' 30' z*' formációkat tartalmas. Az említett információ tartalmát szokásosan az határozza meg, hogy ezzel kapcsolatban milyen követelményeket támaszt annak az országnak a megfelelő hatósága (például az Amerikai Egyesült Államokban a United States Food and Drug Administration) , ahol a gyártmányt forgalmazni kívánjuk. A csomagban elhelyezett használati utasítás előnyösen felsorolja azokat az indikációkat, amelyek esetén a gyógyszerkészítmény alkalmazása már engedélyezett. A csomagban elhelyezett használati utasítás bármilyen olyan anyagból készülhet, amely lehetővé teszi, hogy a benne., illetve rajta közölt információk olvashatók legyenek. Előnyösen a csomagban elhelyezett használati utasítás egy nyomtatható anyagból (például papírból, műanyagból, kartonból., fóliából, ragasztós hátoldalé papírból vagy műanyagból stb.) áll, amelyen {például nyomtatással vagy felvitellel! kialakítjuk a kívánt információk olvasható formáját.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk például olyan orális dózisformákban, amilyenek — egyebek mellett — például a következők; tabletták, kapszulák (amelyek mindegyike tartós hatóanyag-felszabadításé vagy időben késleltetett hatóanyag-felszabaditású készítmény is lehet), pirulák, porok, granuiak, elixírek, tfaktúrák, szuszpenziók, szirupok és emulziók, A találmány szerinti vegyületeket az. ezen a területen jártas szakember számára jól ismert dózisformák alkalmazásával beadhatjuk intravénásán (foolus vagy infúzió formájában) , .intraperitonealisan, szubkufcán vagy íntramuszkulárísan is. A találmány szerinti ve.~ ?S.43S/SQ « # **· gyületeket beadhatjuk önmagukban is, de előnyösen ágy járunk el, hogy a találmány szerinti vegyületeket a választott beadási formának és a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelő hordozóval együtt adjuk be,
A találmány szerinti vegyületek adagolási rendje természetesen számos ismert tényezőtől függ, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: a konkrét hatóanyagnak, valamint a beadási módjának és útjának a farmakodinamikai jellemzői? a recipiens faja, kora, neme, egészségi állapota és testtömege; a tünetek jellege és súlyossága; a párhuzamos kezelések típusa? a kezelés gyakorisága; a beadás útja, a beteg vese- és májfunkciója, valamint a kívánt hatás, A kezelést végző orvos, illetve állatorvos határozhatja meg és írhatja elő a hatóanyagnak azt a hatásos .mennyiségét, ami a tromboembólíás rendellenesség előrehaladásának a megelőzéséhez, kivédéséhez vagy feltartóztatásához szükséges.
Az általános útmutatás szerint a jelzett hatásokhoz az egyes hatóanyagok napi orális dózisa körülbelül 0,001-1000 mg/fcesttömeg-kg/nap, előnyösen, körülbelül 0,01-100 mg/fcesttömeg-kg/nap, és legelőnyösebben körülbelül 1,0-20 mg/testtömeg-kg/nap, Intravénásán egy állandó sebességű onfúsiő ideje alatt a legelőnyösebb dózis körülbelül 1-10 mg/kg/perc. A. találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk egyetlen napi dózisban, illetve a teljes napi dózismennyiséget beadhatjuk napi két, három vagy négy dózisra osztva.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmas intranasalis eszközök alkalmazásával intranasalis úton is beadhatjuk, illetve
Ϊ3.433/&0
transdermalis bőrtapaszok alkalmazásával transderamlís úton is alkalmazhatjuk.. Transdermai is eszközökkel végzett alkalmazás esetén a kezelés ideje alatt a hatóanyag bejuttatása természetesen főleg folyamatosan történik.
A találmány szerinti vegyületeket jellemzően a kívánt beadási formának megfelelően kiválasztott alkalmas -gyógyszerés-ezbi hígítókkal, vivőanyagokksl vagy hordozókkal, {együttes néven: gyógyszerészeti hordozókkal} összekeverve, például a hagyományos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelő orális tabletták, kapszulák, elixírek, szirupok stb. formájában adjuk be.
Például tabletták vagy kapszulák formájában történő orális beadáshoz a hatóanyag-komponenst olyan, orális, nem toxikus, gyögyszerészetileg elfogadható, inért hordozókkal kombinálhatjuk amilyenek — egyebek mellett — például a következők: .laktóz, keményítő, szacharóz, glükóz, metil-cellulóz, magnézium-sztearát, dikalcium-foszfát, kalcium-szulfát, mannit, szőreit stb.; folyékony formában történő orális beadáshoz .az orális hatóanyag-komponenst orális, nem toxikus, gyögyszerészetileg elfogadható, inért hordozókkal, például etanollal. glicerinnel, vízzel stb kombinálhatjuk, .Ezenkívül, kívánt vagy szükséges esetben a keverékbe alkalmas kötőanyagokat, Iubrikánsokat, dezintegránsokac és szín.ezőszereket is beépíthetünk, Alkalmas kötőanyagok — egyebek mellett — például a következők: keményítő, zselatin, természetes cukrok, például glükóz vagy béta-laktóz, kukorica édesítőszerek, természetes és szintetikus gumik, például akácmézga, tragakantmézga, vagy nátrium-algínát, {karboxi-met.il.)-cellulóz, polietilénglikol, viaszok stb. Az említett dózisformákban alkalmazott *fíá: ♦ ♦ lubrikánsok körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők : nátrium-oleá.t ,· nátrium-sztearát, magnézium-sztearáfc, nátrium-benzoát, nátrium-acetát, nátrium-klorid stb. A dezíntecgránsok — egyebek mellett — például a következökat foglalják magukban; keményítő, metil-cellulóz, agar, bentonit, xantángunú.
stb.
A találmány szerinti vegyületeket lipo-szóma szál 11 tőrendszerek. például kis inulamelláris vezikulumok, nagy unilamellárás vezikulumok és muitilamelláris vezikulumok formájában is beadhatjuk. Liposzómákat különféle foszfolipidekből, például koleszterinből, sztearil-aminből vagy foszfatidil-kolinokból alakíthatunk ki .
A találmány szerinti vegyületeket oldható polimerekkel mint hatóanyag-hordozókkal is kapcsolhatjuk. Ilyen polimerek — egyebek mellett — például a. következők; polí(viníl-pírrólidőn), pírén kopolimer, polí (hidroxi-propil) -metakrilamíd-fenol, poli(hidroxi-etil i -a-szpartanúd-fenol vagy palmitoii.csoporto.kkal szubsztltuált polí(etilén-oxid)-políiizin. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületeket a hatóanyag- kontrollált felszabadulását biztosító biodegradálható polimerekkel is kapcsolhatjuk, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: po'litejsav, políglíkolssv, politejsav/poligiikolsav kopolimerek, polí{epszilon-kaproiakton), poli(hidroxi-vajsav), poiio-rtoészterek, poiiacetálok, polidíhiöropiránok, polí (ciano-aciláti-ok, valamint hídrogélek térhálósított vagy amfipatíkus hlokk-kopolimerei.
A beadásra alkalmas dózisformák (gyógyszerkészítmények) dóri segységenként körülbelül 1-100 mg hatóanyagot tartalmaznak. 7S.43S/SO
Ezekben a gyógyszerkészítményekben a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva a hatóanyag általában körülbelül 0,5-95 tömeg-% mennyiségben van jelen,
A zselatin kapszulák a hatóanyag mellett elporítofct hordozókat, például laktózt, keményítőt, cellulózszármazékokat, magnézium-sztearáfcot, sztearinsavafc stb. tartalmazhatnak. Hasonló hígítókat használhatunk a préselt tabletták előállításához. Minda tablettákat, mind pedig a kapszulákat előállíthatjuk olyan, tartós .hatóanyag-felszabadításé termékek formájában is, amely a hatóanyag folyamatos felszabadulását órákon keresztül biztosítani képesek. A préselt tablettákat a kellemetlen íz elfedése, valamint a tablettának a környezettel szembeni védelme érdekében cukorbevonattál vagy filmbevonattal, láthatjuk el, illetve a gast~ rointestinalis traktus meghatározott helyén történő szelektív dezintegráció biztosítása érdekében például bélben oldódó (entericus) bevonatot vihetünk fel a préseit tablettákra.
Annak érdekében, hogy a betegek könnyebben elfogadják a gyógyszert, az orális beadásra szolgáló folyékony dózisformák színező- és ízesitőanyagokat is tartalmazhatnak.
A parentorális· oldatok, esetén általában alkalmas hordozók — egyebek mellett — például a kővetkezők: víz, alkalmas olajok, fiziológiás sóoldat, vizes dextröz- (glükóz-) oldat, más cukrok oldatai, valamint, gliko'lok, például propilénglíkol vagy poiietilénglíkol <. A parehteralis beadásra szolgáló oldatok előnyösen egy vízoldható só formájában lévő hatóanyagot, alkalmas stabil!~ sálószereket és kívánt esetben puffervegyületeket tartalmaznak. Alkalmas stabílizálószerek az olyan, önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazott antioxidánsok, amilyen például a nátrium-hidrogén-szulfit, a nátrium-szulfit vagy az aszkorbinsav. Citromsavat, citromsavsökat és nátrium-EDTA-t is használhatunk. Ezenkívül a parenteralis oldatok prezervatívumokat, például benzalkónium-kloridofc, metíl- vagy propíl-parabént és klór-butanőit is tartalmazhatnak. Az alkalmas gyógyszerészeti hordozok leírása megtalálható a következő,, az ezen a területen standard forrásnak tekintett kézikönyvben: Hemngcon's Pharmaceutícal Sciences, Msek. Pubiishing Companv.
Az alábbiakban bemutatjuk a találmány szerinti vegyüietek beadására felhasználható gyógyszerészeti dózis formák néhány repr ezentat ív példáját.
Kapszulák
Nagyszámú egységkapszulát állíthatunk elő úgy, hogy standard kétrészes kemény zselatin kapszulák mindegyikébe 100 mg elporítotf hatóanyagot, ISO mg iaktózt, 50 mg cellulózt és β mg magnézi um - sz t sarátot töltünk.
Lágy zselatin kapszulák
Előállítjuk a hatóanyagnak és egy emészthető olajnak, például széjababolajnak, gyapotmagolajnak vagy olívaolajnak a keverékét, majd a keveréket egy tértogat-kiszorításos szivattyú segítségével zselatinba injektáljuk, és így olyan, lágy zselatin kapszulákat alakítunk ki, amelyek 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A kapszulákat mossuk és szárítjuk.
Tabletták
Hagyományos eljárásokkal olyan tablettákat álílthatunk elő, amelyek dózis-egységenként 100 mg hatóanyagot, 0/2 mg kolloid
7$.433750
szilícium-díoxidót, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktözt tartalmaznak. A kellemesebb íz biztosításához vagy a felszívódás késleltetéséhez megfelelő bevonatokat vihetünk fel a tablettákra. Injektálható
Injekciós beadásra alkalmas parentaralis kompozíciókat például úgy állíthatunk élő, hogy 1,5 tömeg% hatóanyagot 10 térfogati propilénglikolban vagy vízben keverhetünk.. Az oldatot nátrium-kloriddal iz.otóniássá. kell tenni., valamint sterilezni kell.
Orális beadásra alkalmas olyan vizes szuszpenzíót állíthatunk elő, amely 5 ml-énként 100 mg finoman eloszlatott hatóanyagot, 20ö mg nátrium- (karboxi-metil) -cellulózt, 5 mg nátrinm-benzoátot, 1,0 g szorbitoidatot. íü.S. Pharmacopoeia) és 0,025 mi vaníllínt tartalmaz.
Ahol a találmány szerinti, vegyül eteket más antikoagulánsokkai kombináljuk, a beteg 1 testtömeg-kilogrammjára vonatkoztatott napi dózis például körülbelül 0,1-100 mg (I) általános képlet! vegyül étből és körülbelül 1-7,5- mg második antikoagulánsból áll. Tabletta dózisforma esetén a találmány szerinti vegyületeknek a dózisegységenkénti mennyisége körülbelül 5-10 mg, és a második antikoagulánsnak a dózisegységenkénti mennyisége körülbelül 1-5 mg.
Ahol a találmány szerinti vegyül eteket egy antitromobocita (anti-platóiét) hatóanyaggal kombináljuk, az általános útmutatás szerint a beteg 1 testtömeg-kilogrammjára vonatkoztatott napi dózis például körülbelül 0,01-25 mg (T) általános képlet! vegyü— létből és körülbelül 50-150 mg antítromobocíta hatóanyagból, előnyösen körülbelül 0,1-1 mg (!) általános képletü vegyüietbol és körülbelül 1-3 mg antitromobocita hatóanyagból áll.
Ahol az (1) általános képletü vegyületeket thromtoolytoeus hatóanyaggal kombinálva adjuk be, az (1) általános képletü vegyüietnek a beteg 1 testtömeg-kilogrammjára vonatkoztatott napi dózisa körülbelül 0,1-1 mg, és a thrombolytocus hatóanyagok esetében az Önmagában beadott thrombolytocus hatóanyag szokásos dózisa körülbelül 70-80 %-kal csökkenthető, ha a thrombolytocus hatóanyagot egy Π) általános képletü vegyülettel együtt adjuk be.
Ahol az (1) általános képletü vegyülettel két vagy több előbbi második terápiás hatóanyagot adunk be, a terápiás hatóanyagoknak a kombinációban történő beadásakor jelentkező additív vagy szinergetíkus hatás eredményeként a jellemző napi dózisokban és a jellemző dózis formákban az egyes komponensek mennyisége az önmagában beadott hatóanyag szokásos dózisához képest lecsökkenthető.
Különösen azokban az esetekben, amelyekben egyetlen dózisegységet állítunk elő, fennáll annak a lehetősége, hogy a kombinaJ itőanyagok kémiai kölcsönhatásba lépnek egymással. Ez okból, ha az (I? általános képletü vegyületet és a második terápiás hatóanyagot egyetlen dózisegységben kombináljuk, a hatóanyagokat úgy formáljuk, hogy bár a hatóanyagok egyetlen dózisegységben vannak kombinálva, a hatóanyagok közötti fizikai érintkezést minimalizáljuk (azaz csökkentsük). Például az egyik hatóanyagot entericus bevonattal, láthatjuk el. A hatóanyagok egyikének az entericus bevonata nemcsak a kombinált ható; közötti érintkezést minimalizálja, hanem azt is lehetővé teszi, hogy a gastrointestinalis traktusban a hatóanyagok egyikének a felszabadulása kontrollált legyen, mégpedig oly módon, amelynek eredményeként a hatóanyagok egyike nem a gyomorban, hanem csak a belekben szabadul fel. A hatóanyagok, egyikét bevonhatjuk egy olyan anyaggal is, amely egyrészt befolyásolja a gastroíntestinél is traktus egészében történő tartós hatóanyag-felszabadulást, másrészt minimalizálja a kombinált hatóanyagok közötti fizikai érintkezést. Ezenkívül a tartós hatóanyag-felszabadulásé komponenst további entericus bevonattal is elláthatjuk, és így érmék a komponensnek a felszabadulása csak a belekben történik meg.. Egy további megoldás egy kombinációs termék olyan készítményére vonatkozik, amelyben az egyik komponens egy tartós és/vagy entericus felszabad!tásű polimerrel van bevonva, a másik komponens pedig- a hatóanyagok további szeparálása érdekében egy polimerrel, például kis viszkozitás! fokú {hídr-oxi-propil) -metil-cellulózzal vagy a szakterületen ismert más megfelelő anyaggal is be van vonva. A polimer bevonat arra szolgál, hogy további gátat képezzen a másik komponenssel történő kölcsönhatás megakadályozásához .
A jelen leírás ismeretében az. ezen a területen jártas szakember számára könnyen felismerhető, hogy milyen további módszerekkel lehet minimalizálni. az egyetlen dózis formában beadott, illetve a szeparált dózisformákban, de azonos időben beadott találmány szerinti kombinációs termékek komponensei közötti kontaktust .
?-§ .438,·' 3ö * « ** ♦
A találmány további jellemzői Is megismerhetők a leírás következő részében példákon keresztül, bemutatott megoldásokból. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a példák csak a találmány szemléltetésére szolgálnak, a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
1. pé;
3-MetO3dL~l- (é~mtp3cl~fenll) -S- C4~<2~oxo~i~piperí&il)-fenii] »
-1,4,5, g ~ tatrahldro- 7 B-píra zolo (3,4 - c] plrídín- 7 -on
A. lépés ; 1,. 91 g 4- (dímetí1-amino} -piridín (DMAP) 10 ml metilén-díkloríddal készített és 0 ^C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk
1,4 5 mi (triklór-acetil)-klóridőt. A keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd hozzáadtunk 1,0 g 1--(4-jód-fenii) “4-morfolino-5, S-dihidro-2 (Ifti -piridinont. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót, majd a vizes keveréket dietil-éterrel extraháltuk, A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett, szárítottuk, majd szárazra pároltuk, A maradékként kapott nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
B. lépés: Az A. lépésben kapott nyers terméket hozzáadtuk 20 ml dietil-éter, 1 ml víz és 1 ml tömény sósav keverékéhez. A .reakciókeveréket (65 °C-os olajfürdőben) 3 órán keresztül visszafolyató hő tő alatt forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre hűtött Ük, majd a terméket kiszűrtük. A két lépésre vonatkoztatva 81 %-os kitermeléssel 0,97 g szilárd anyagot nyertünk.
»* > * ♦ * ♦·*'* •fc « (300 MHz, DMSO-dh § (ppmh 7,79 (2H, d, J - 8,7 Hzh 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,89 <2H, t, J = 6,2 Hz), 2,82 <2H, t,
6,2 : 0,5 g (1,09 mmol) előbbiekben előállított -trión”,
0,152 g (1,09 mmol) H-^metoxi-fenil) -hidrazin-hidroklorid és 20 ml tetrahidrofurán keverékéhez hozzáadtunk 0,30 ml érietil-ami:
A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 20 ml 1 M sósavoldatot, Az így nyert keveréket 2 órán keresztül visszafolyafcó hűtő alatt forraltuk, ezt kővetően szobahőmérsékletre hütöttük, majd a terméket kiszűrtök. Ennek eredményeként 84 %-os kitermeléssel 0,42.
*t g szilárd anyagot nyertünk. (300 MKz, DMSO-d§) δ (ppmh
8,78 UH, s>, 8,26 (2H, mh 7,93 <2H, m) , 7,72 (2H, m) , 7,46 (2H, sa}, 4,59 (2H, m) 4,09 <3H, s) , 3,42 (2H, mh LRMS {AP*> 462 / V ‘ \
--ki *
O. lépés: 1,7 8 g (3.,86 mmol? hidroxi-vegyület 20 ml N,A?-dimetil~formásaiddal készített és ö °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk
232 mg (5,79 mmol) 60 tőmeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziőt. A keveréket '30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,36 ml (5,79 attól) metil-jadidot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót, majd a vizes keveréket díetil-éterrel extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szülfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk, A maradékot oszlop.kromatográfiás ütőn tisztítottuk, amelynek eredményeként 91 %-os kitermeléssel 1,67 g 6-- (4~ jód-feníl)--S-metoxi-l--(4-metoxi-feni.l) «« * »* . * * ‘Jy « « >.♦** ΛΛ
A <4 “ ont
-1,4,5, ő-- tetrahidro~7H~pírazoIo( 3,4-c}p.iridín-7-ont izoláltunk. ^H-kkR (3 00 kHz, DMSO-dg) δ (ppm) ; 7,67 {2Ή, d, J = 8,8 Hz) , 7,43 Í2H, d, J = 9,1 Hz), 7,07 {.2K, d, J-8,8Hz}( 6,90 (2H, d, 7 = 9,1 Hz), 4,02 (S'H, m, egy Mromprotonos szingulettei) , 3,80 (3H, s), 2,90 (2.H ,· d, 7 ~ 6,6 Hz).
S« lépési Sgy szárítószekrényben kiszárított, lombikba bemértünk 0,28 g S- (4- jód-fen.il) -l-metoxi-l- (4-metoxi-fen.il) -1,4,5, S-tefcrahídro~~H~pirazolo (3,4-c]piridin-?-ont, 90 mg δ-valerola'ktámot és 70 mg vízmentes (elporított) kálium-karbonátot. A szilárd anyagokat feloldottuk 3 ml levegőmentesített dimetii-szulfoxítóban, majd az oldathoz hozzáadtunk 20 mg réz(1)-jodidot. A lombikra visszafolyató hűtőt illesztettünk, ezt kővetően a reakciókeveréket keverés, közben 12 órán keresztül 120 °c-on melegítettük, majd szobahőmérsékletre hatották. víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót, majd a vizes keveréket etil-acetáttal extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátríum-szulfát felett, szárítottuk, majd betöményitettük. A maradékként kapott sárga, szilárd anyagot KPLC-vel tisztítottuk, amelynek eredményeként a trifluor-eoetsav-só- formájában és 50 mg mennyiig
ségben (15 %-os- kitermeléssel) a címvegyületet í zcü ál tűk
(300 MHz, CD3OD) δ <ppm); 7,38 (2H, d, 7 1,5 H ** t i ' } 'Á s
J -- 1,5 Hz), 7,28 (2H, d, 7 = 10 Hz) , 6,92 (2H, d, u ~
4,06 (2H, fc, 7 * 7,0 Hz), 3,96 ( 3 H, s) 3 7 Q í 7; H, s), 3
t, 7 ~ 5.9 Hz), 2,89 (3H, t, 7 7,0), 2,49 (3H, r . .? ~
1,94 (4Ή, m).
«4 *V * * *
1- (4~Metoxi~feníl)-3-£ (metil-amino) metil) -S-(4- (2-oxo-l-piperidíD-fenilI-lyé» 5, S-tefcrahidro-lg-pirazoloO^é-clpírídin-7-pn
A. lépés: Egy keverőmágnest tartalmazó, szárítószekrényben kiszárított lombikba bemértünk 1,6 g (38 maol) vákuum-szári tószekrényben szárított lítíum-klorídot. és 2,1 g (38 mól) kálium- [tetrahidrido-börát] (1--3 reagenst., Miközben a lombikba nitrogénáramot vezettünk, a szilárd anyagokat feloldottuk 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, est követően 0 °C-ra hű töt tűk, majd a szuszp-enzió keverése közben las-saa hozzáadtuk 3 g (17 mmol) etil-6-(4-jód-feni1)-1-(4-metoxi-feníl3-7-oxo-4,5,6,7-tetr&hid~ ro-If?-pirazolo [3,4-ej.piridin-3-karboxilát 40 ml vízmentes- tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciőkeveréket 12 órán keresztül kevertettük, miközben a hőmérsékletet a kezdeti 0 °C-ről fokozatosan szobahőmérsékletre emeltük. Ezt követően víz hozzáadásával. leállítottuk a reakciót, majd kevés 1 M sősavoldattal ?,G~re állítottuk be a pH-t. A termék kivált az oldatból, a szilárd anyagot kiszűrtük, majd. vákuumban szárítottuk. Ennek eredményeként 83 %-o?s kitermeléssel 6,9 g megfelelő alkoholt nyertünk. LSMS (SS+) 476 (M+H)*.
B. lépés: Egy keverőmágnest tartalmazó, szárítószekrényben kiszárított lombikba bemértük az előbbiekben előállított alkohol
850 mg-ját (1,8 romol) , hozzáadtunk 10 ml metiién-dikloridot, a lombikot nitrogénnel átöblítettük., majd a keveréket 0 °C~ra hűtőt tűk. Ezt követően az oldathoz keverés közben cseppénként hoz78. Í7S/8V < V>*♦ * záadtunk 0,170 ml (1,8 mmol) foszfor(III)~bromidot. A. reakciókeveréket 12 órán keresztül keverhettük, miközben, a hőmérsékletet a kezdeti 0 °C-ról fokozatosan szobahőmérsékletre exnelfcük, ezt követően metilén-dikloriddal meghí-gíróttuk, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd be tömény! tét tűk. Maradékként 1 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) a megfelelő bromidot nyertük. LRMS (ES*) 538, 540 (M, Kél*.
íj Bgy szárítószekrényben kiszárított lombikba bemértük 1 g (2 mmol) S. lépés szerinti bromid 10 ml vízmentes tetrahidro£uránnal készített oldatát. Az oldathoz keverömágnest és ma (10 mól) tetrahidrofur-ános metil-amin-oldatot adtunk. A reakciőkeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt. követően vizet adtunk hozzá, majd a vizes keveréket éti1-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, majd betöményítettük, amelynek eredményeként olaj formájában és 850 mg mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt vegyületet. LRMS (ES*) 483 Í.M+H)*, »». lépés: Egy keverőmágnest tartalmazó, szárítószekrényben kiszárított lombikba bemértük az előbbi reakcióban előállított amin 850 mg-ját (1/7 mmol), majd hozzáadtunk 860 mg (3,5 mmol) di (teroöutil) -dikarbonátof. 1,2 ml (8,7 mmol) trietil-amint és 10 ml metilén-diklor.idot. A reakciőkeveréket 10 percen, keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően hozzáadtunk további
1,2 ml trietil-amint, majd 12 érán. át folytattuk a keverést. Me73.OS/B0
tilén-diklorid és 1 M sósavaidat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes náfcríam-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, az oldatot szűrtük, majd rotációs vákuumbepárlóvai betöményitattűk. Maradékként 490 mg mennyiségben (48 %-os kitermeléssel) a Boc-védett amint nyertük, XH-NMR (löö MHz, CDClg) δ (ppm)u ,6S (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2K, d, J = 8,7 Hz), δ,91 (2H, d, J = 817 Hz), 4,56 (2H, s> , 4,05 pH, t, J = 6,6 Hz) , 3,81 pH, s) , 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz). 2,85 (3H, s), 1,49 (9H, s).
lépés; Sgy keverőmágnest tartalmazó, szárító-szekrényben kiszárított lombikba bemértünk 100 mg (0,17 mól) D. lépésben előállított JV-Boc-amino-vegyül etet, 20 mg (20 mmol) S-valerolaktámot, 4,5-bisz (dífenil-foszf ino) -9,O-dímetil-xantént, 8 mg (30 mmol) palládium-CII) -acetátot és 80 mg {30 mmol) cézium-karbonátot . A szilárd anyagokat feloldottuk 6 ml előzetesen levegőmentesített 1.4-díoxánban, A lombikra visszafolyató hűtőt illesztettünk, majd a reakciők'évereket keverés közben 12 órán keresztül 80 Ί'-cr. melegítettük, víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót, majd -a vizes keveréket etíl-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-kloríd-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban betömény!tettük, Maradékként. 45 mg mennyiségben (47 -%-os kitermeléssel) a megfelelő iaktámot nyertük. LRMS (ES+) 560 (Μ+ΗΓ.
F. lépés: 45 mg {80 mmol} S. lépés szerinti laktam 4 mi kloroformmal készített oldatát bemértük egy keverömágnest tartalmazó,
4C szárítószekrényben kiszárított lomb-ikba, a lombikot átöblítettük nitrogénnel, majd az oldathoz fecskendőből eseppenként hozzáadtunk 1 ml <13 mmo.l) trif luor~eoet.savat (TFA) . A reakciókeveréket 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kever tót tűk., majd meghígítottuk metiléh-dikloriddal és telített., vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal» A szerves fázist telített, vizes nátrium-kiorid-ol-dattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd hetöményítettük, A maradékot RFLC-vel tisztítottuk, amelynek eredményeként 13 mg mennyiségben <26 %-os kitermeléssel.) a címvegyűlet trifluor-ecetsav-sőját izoláltuk. LRMS (ES+) 460 m*H)\ hi-HMR (300 MHz, CDC13)- δ (ppm) : 7,43 <2H, d, J « 8,8 Hzi , 7,38 <2H, d, -J = 8,8 Hz),- 7,30 <2.H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 <2H, a, J = 8,8 Hz), 4,82 (2H, s) , 4,32 <2H, s) , 4,12 <2H, t, J - 6,6 Hz), 3,81 <3H, s), 3,65 <2H, t, J = 5,4 Hz), 3,06 <.2H, t,
J = 6,5 Hz), 2,81 <3H, s), 2,49 <2K, t, J = 6,2 Hz), 1,94 <4H, t, J ~ 3,3 Hz),
1-ξ3-klór-4-fluor-fenil)-6-(4-(2-oxo-l-píperidll)-fenil]~3~ (trifluor-metil) -1,4,5, §tetrahldro-7^-pirawlo[3,4-oJpiridln-7-on lépés: 120 ml etanol és 4 ml 12 M sósav-oldat el egy éhez- egyszerre hozzáadtunk 5,00 g <31,14 mmoM (3-klór-4-fluor-fenil)-hiörazínt és 12,8 g <31,1.4 mmol) 1-<4-jód-fenil) -4-(triflu-or-acetil)-2 ,· .3-piperidindiont. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában egy éjszakán keresztül visszafoiyato hűtő alatt forraltuk, ezt kővetően szobahőmérsékletre, hű töt tűk, majd eltávolítót78 U-438./8Ö tűk az oldószereket, A maradékot feloldottuk 200 ml etil-acetátbán, az oldatot kétszer 100 ml vízzel és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, ezt követően vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betőményí tettük.. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányü. hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Barna, szilárd anyag formájában és 12,5 g mennyiségben (75 %-os kitermeléssel) 1-(3-klór~4--fluor-fenil)~6~ (4- jód-fénil) -3- (trifluor-metil) -1,4,5, 6-tetrahídro-7H-pirazolo[3,4-cJpirid:in~?-ont izoláltunk. LRMS (ES+) 476 {M+H)Y (CDC13) Ó (ppm); 7,72 (d, 2H) , 7,67-7,64 (m, 1H), 7.,49-7,44 <ro, 1H), 7,19 (t, 3H>, 7,06 (d, 2H|, 4,12 (t, 2H), 3,17 (t, 2H).
B, lépés: 5 ml 1.,4-dioxáhhoz hozzáadtunk 0,54 g (1,0 mmol) 1-(3--klór-4-fluor-fénil) -δ- (4-jód-f.enil)~3- (trifluor-metil) -1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-clpíridin-7~ont, 0,12 g (1,2 mmo-l.) δ-valerolaktámot, 11,4 mg (0,1 mmol) 1,2-diamino-ciklöhexánt,
0,42 g (2 mmol) kálium-foszfátot (K3PO4) és 2 mg (0,01 mmol) réz•(I) -jodidot. A reakeiókeveréke-t árgon alatt levegömentesí tettük, ezt követően, nitrogénatmoszférában 48 órán keresztül 110 °C-on kevertettük, majd szobahőmérsékletre hőtő-ttük. A dloxánt el távoli tót tűk, a. maradékot pedig- feloldottuk 100 ml etil-acetétban. Az oldatot 3 0 ml 1 M sósavoldattal, kétszer 50 ml vízzel ás 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd betőményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként. 1:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Snnek eredményeként 80 %-os kitér78 . <538 /80
A.
meléssel 0,41 g kívánt terméket izoláltunk. LEMS (ES+) 507,-1 (Μ-:-Η(\ ·1Η-Μ>® (CDCl3) 5 íppm) ·: 7,68-7,65 <m, 1H) , 7,50-7,45 (re, 1.H) , 7,36-7,16 ín, 5H) , 4,16 (t, 2«) , 3,64-3,62 (m, 2H) , 3,47 (széles, 3.H ) , 3,17 (t, 2.H) , 2,62 (t, 2H) , 1,98-1,96 (®, 3H) ,
1- [3- Cámino-metll) -4-£Iuor-£eail3 ~6~ (4- <2~oxo~t-plperldll) ‘feallj-3-(trifluor-metil)-1,4,5,6-tetrahidro-ejpirldln-7-on és: 15 ni M,M-dimetil-acet&midhoz (DMAG) hozzáadtunk 0,35 g (0,69 nnol) 1 - (3~klőr-4~£Tuor-Xeníl)-6-[4-í2~oxo-l~píperiöil) - fen.i.1 ] ~3~ (trifluor-metil) -1,4,5,ő-tetrahldro-lK-pirazolo [3,4-clpirídin-7-ont, Sí mg (0,69 issnol) cink-clanidót, 63 mg (0,07 nnol) trísz(díbenziiidén-aceton) -dipalládium.(δ) ÍPÖ2 (dba) 3] reagenst, 7? mg (0,14 másol) 1,1’ -bisz(dífeníl-foszfíno) -ferrocént (dppf) és 9 mg (0,1.4 mmol) cinket. A reakerőkeveréket argonét.moszféra alatt ievsgőmentesí tettük, ezt kővetően nitrogénatmoszférában 12 órán keresztül 140 °O--on kever tét tűk, majd szobákémérsékletre- hütöttük, végül pedig hozzáadtunk 75 ml etil-acetátót. A keveréket Ceiite rétegen szűrtük, a szürietet 30 ml telített, vizes nstrium.-hiörogén-karhonát-öldattal, háromszor 30 ml vízzel és .20 ml telített, vizes nétrium-kloríd-oldattal mostuk, est kővetően vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet be tömény! tettük. A. maradékot, szilikagélen gyorskróma.tografálva tisztítottuk, amelynek során aluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oidószerelegyet alkalmaztunk. 50 %-os kitermeléssel 0,17 g 2-fluor-5- (7~oxo~6--
- [4-(2-oxo-l-piperidil} -fenil 1-3-{triflvor-metíl} -4,5, 6,7-tetrahidro-lH-pirazoloI3,4-cjpiridin-l-il}-benzon.itri.lt izoláltunk. LRMS (AP*) 498,2 (M<Hj+. (CDCI3.) δ Cppm) : 7,91-7,85 (ra,
2Hb 7,31 (s, 4H) , 7,28-7,25 Cm, 1H) , 4,16 {t, 2H), 3,63-3,61 Cm, 2H ? , 3,18 (t, 2H) , 2,56 (t, 2H), 1,96-1,93 (m, 4H) .
B. lépés: Egy hidrogénezőlombikban 50 mg A. lépés szerinti terméket feloldottunk 20 ml metanolban. Az oldathoz hozzáadtunk 20 mg 5 tömegVos palládinm/szen katalizátort és egy csepp trífluor-ecetsavat. A reakciókeveréket hidrogénező Parr- rázógépre helyeztük, majd szobahőmérsékleten 5 órán keresztül 345 kPa (5ö ps-i) nyomás alatt hidrogéneztük.» Ezt követően a reakciókeveréket Celite rétégén szűrtük, a szürietet be tömény!téttűk, majd a maradékot HPLC-vel tisztiróttuk [Cl8 fordított fázisú (RP.) osz-
lop, 0,5 tér: £ogat% ?-?·* if luor-ecetsi av, víz/ acetonitril oldószer-
gradi ens], A trif 1 uor -•ecet sav - s ó j ának a formájában és 40 mg
menny í s égben (ö □ % — OS ki t ermelésse 1) izolá ,11 uk a c !mvegyü letet.
LRMS (ESI! 5 02,4 ( K4-H í + . ( CDCi3) δ Cppm): 7,81 (s, ÍR) ,
7,52 íd, 1H) , , 7,38 íd 212), 7.2 5 íd, 2K) , 7,16-7,09 (ra, 1H) ,
4,13 \ t , rí) , . 3,76 {s , 2H) , 3,58 (széles , 2H) , 3,14 (t, 2H) ,
2,48 (széles, 2H) , ( L, 9 3 (széles, 4H ? -
1- (3-ámino-l, 2~feenzízox&zoX-5-il>~6~ [4-(2-oxo-l-piperidil)-fenil] -3 - (trifluór-metil) -1,4,5, S-tetrabidro-7ff~pirazolo [3,4-clpiridin-7-on ml 27,ff-dimetil-formamid és 4 ml víz elegyéhez hozzáadtunk 5.4 mg (0,72 mmol) acetchidroxámsavat és 0,2 g (1,45 mmol) káli'?b.43S/Bö um-karbonátot, A keveréket 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 0,12 g (0,24 mmol) 2-fluor~5-{7~οχο-6- (4- (2-oxo--1-piperidil) -fenil] -3- (trifluor-metil) -4,5,6,7 ~t etrahid.ro-Iff-pirazolo(3,4-c]piridin-l-il}~benz.onit.ril 2 ml Μ,.ΑΓ-dlmetíl-forrnám.ddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevert ettük, majd megosztottuk 40 ml etil-acetát és 20 ml víz között. A szerves fázist háromszor 20 ml vízzel és 20 ml telített, vizes nátrium-kloríd-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szőrieket betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket HPLC-vel tisztítottuk (C18 fordított fázisú (RP.5 oszlop, 0,5 térfogaté trifluor-ecetsav, víz/acetonitril oldós2ergradiensl. A trifluor-ecetsav-sójának a formájában és
1.00 n: gyű. le ig mennyiségbe tét. LRMS (ES ;n (67 %-c: l) 623,4 s kitermeléssel) izoláltuk <M+TFA-H)~.. bi-NMR (CDC13) a δ c ímve íppm)
7,80 (s, 1K> , 7,7 2 (d, IH} , f 7,44 Cd, lü; , 7,34-7,24 ír u 4E)
4,16 (t, 2H) , 3,9 8 <. s 2 c 1 es , 2H) , 3,61 (széles, 2H) , -\ 3 s. 20 (t
2h; , 2,60 (széles. 2ü), 1,98- -1,89 (m, 4H) .
X- (4-Mefcoxá-fenii) -6-<4- (2-oxo-1-piperidil) -fenil] -3~{trífluor»
-metil) -1/ 4, 5·, €~tetr«bidro-7ff~píragolo|3, 4-cj piridín-7-on
A, lépés: 45,82 g (209,2 mmol) 4-jód-anilint és 65,61 ml (470, minői) trietíl-amint feloldottunk 800 ml tetrahidrofuránban. A: oldatot 0 °C-ra hütöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 50,0 < (251,1 mmol) (5-bróm-valeríl)-klorid 200 ml tetrahidrofuránná) készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegí·
438/30 < ♦ ί
Ml tettük, est követően egy éjszakán keresztül kevertettük, majd visszahütöftűk 0 °e-ra, végül pedig lassan hozzáadtunk 70,43 g (627,6 mmol) kálium-terc-butoxídot. A reakcíőkeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, egy éjszakán keresztül keverhettük, majd be tömény.! tettük. A maradékot feloldottuk 500 ml etil-acetát és 500 ml 3 M sósavoldat keverékében, az így nyert keveréket kétszer 250 ml etil-acetáttál extraháltak, majd a szerves oldatokat egyesítettük. Az oldatot háromszor 2 50 ml I M sósavoldafctál és egyszer 250 ml telített, vizes náfcrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva. tisztítottuk, amelynek során eluensként 100:0 -a 0:100 térfogatarányú hexán ~a etíl-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. 81 %-os kitermeléssel 51,03 g kívánt terméket izoláltunk. AH-W (CDC1-j) δ íppm.) : 7,70 ία,
5,9
- 8,4 Hz, 2H) , 7,03 íd, J == 8,3 Hz, 2Ki
Hz, 2Hb 2,56 <t, J ~ 5,7 Hz, 2H) , 2,50-1,88 (m, 4«) ,
B« lépés: 85,17 g (282,8 mmol A. lépés szerinti terméket és 205,31 g (990,0 mmol) foszfor (V):-kloridot feloldottunk 750 mi kloroformban. A reakciókeveréket 3,5 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraltuk,· ezt követően jégre öntöttük, majd további víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket háromszor 400 ml kloroformmal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesitettük, egyszer 400 mi telített, vizes nátrium-klorid-oldatta.1 mostuk, vízmentes· magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betőményítettük. A maradékot feloldottuk 400 ml morfo1inban, ezt követően az oldatot egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd betöményítettük. A maradékot sziílkagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként. 100:0 -> 0:100 térfogatarányú hexán -> etil-acetát eldő-
szergradienst alkalmaztunk. 63 % — OS ki termi siesse! 68 g kívánt.
terméket izoláltunk. XH-NKR (CDi 113) δ (ppm): 7,68 (d, J - 8,8 Hz,
2H? , 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2'Hj, 5,66 ít, J ~ 4,8 Hz, 1H) , 3,82
lt, J ~ 4.8 Hz, 4H) , 3,77 ít, u ~ 6,8 Hz, 2.H) , 2,89 (t, J ~ 4,5
Hz, 4H), 2,53-2,4? (m., 2H) .
C. lépés: 3,52: g (32,01 nsnol) 4- (címetil-amlno) -piridínt feloldottunk 130 ml metilén-dikloridban, az oldatot 0 °C~ra hütőttük, majd hozzáadtunk 4,54 g (32,01 nool) trifluor-ecetsavanhidridet. A keveréket 30 percen keresztül 0 °C-on ke vert ettük,, majd lassan hozzáadtuk 10,25 g (26,68 mmol> B, lépés szerinti morfolinenamin 370 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, egy éjszakán keresztül kever tét tűk, majd be tömény í tettük. A maradékot sziílkagélen kromatografárva tisztítottuk, amelynek során eluensként hexán —» 1:1 térfogatarányú etil-acetát/nexán oldószergradienst alkalmaztunk, Az így Izolált intermediert feloldottuk 50 ml 20 tőmeg%-os sósavoldat és 200 ml dietil-éter keverékében, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevert ettük.
víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót, a vizes keveréket háromszor 100 ml öietíl-éterrel extraháltak, a szerves oldatokat egyesítettük, egyszer 100 ml telített, vizes nátrium-kloríd-oidattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk petroléterben, a szilárd anyagot kiszűrtük, majd a szűrletet betöményitettük, 78 %-os kitermeléssel. 9,S9 g kívánt terméket nyertünk. 'lH-'WR
9,S9 g kívánt ,273
(CDC13.) ö (ppm); 7,77 íd. <1 — - 8,8 Hz, 2H) , 7,1 1 (d, J = 8,8 Hst,
2ΗΪ , 3,93 (t, J = 6,8 Hz, 2 Hí , 2,92 (t, 0 = 6,8 Hz, 2H).
D, lépés: 10,0 g (24, 3 το Tiol) C, 1epés szerinti terméket és 4,2 κ
g (24,3 ®o 1) (4 - me t ox i - f en i 1) ~hi dr a z i n-h i droki or i do t feloldottunk 200 ml í H sösavoidat és 400 ml metanol ©legyében. A raakciökeveréket egy éjszakán, keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttűk, majd víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót., A vizes keveréket háromszor 250 ml etil-acetáttal. extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, -egyszer 250 ml telített, vizes nátr.ium-klorid-oidattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, A nyers terméket .szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensk-ént 100:0 0:100 térfogatarányú. hexán —>
etil -acetát 0Idősre rgradienst alkalmaztunk. 74 % - os ki termei és
se 1 9,28 g kívánt terméket izoláltunk. Ίί· ~NMR (CDCI3) δ (ppm}
7,09 (a, J — 9,4 Hz , 2fí) , 7,45 (cl, J = 8,8 Hz, 2H> , 7,06 (d, J
8,8 Hz, 28} , 6,92 ( d, J ~ 9, 3 Hz, 2H) , 4,11 (t, J « 6,8 Hz, 2H)
3,81 f .·> ”» * V Ib i i? x Ώ, 3,15 (t, J ~ 6,5 Hz. 2H) . Törne :gspektrum: (M*H)
514,3 s« lépés: Egy lombikba bemértünk 0,0-23 g (0,214: mmol) δ-valeroiaktámot, 0,095 g (0,292 mmol) cézium-karbonátot, 0.004 g (0,019 mmol) palládium<ΣΙ)-acetátot és 0,015 g (0,029 mmol) 9,9-dímetil-4,5-bisz(difenil-f-oszfíno) -xantént, majd a lombikot nitrogénnel átöblítettük, A keverékhez fecskendőből hozzáadtuk 0,100 g (0,195 mmol) fenti trifluor-mefcil-intermedier 2 ml 1,4-dioxánnal .készített oldatát, majd a lombikot ismét átöblítettük nitrogénnel. A reakcíőkeveréket egy éjszakán keresztül 100 °C-on ke-
vertettük, ezt követően meghígítottuk 25 ml etil-seetáttal és 25 ml vízzel, majd a. keveréket háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháltuk.. A szerves oldatokat egyesítettük, egyszer 25 ml telített, vizes nátrxum-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. HPI>€ tisztítás és liofilxzálás
(fagyasztva szárítás) i stán 34 %~ os k ítermeléssel 32,4 mg cxmve-
gyűletet nyertünk, ^Η-ΐ ÍME { CDC13) δ í /pprrs) : 7,46 (d, J 8,8 Hz,
2H) , 7,35 (d, J 7,9 Hz f 2H; , 7,24 iö, J = 8, 7 Hz, 2H), 6,93
(ő, J — 9 f x Hí, zH; , 4,15 (t, < 1 = 6..8 Hz, 2H) , 3,82 (s, 3H) ,
3,63-3,60 (m, 2H), 3,1 7 (t , 0 ~ 6, δ Hz, 2H), 2 , 64 {t, , 2Γ ~ 5,7
Hz, 2H>, 1,98-1,94 (m, 4H) , Tömeg spek trum: 485,5.
X— (á-Ketoxí-feall)-6- [4- (2~cxo-hexa&ídro~XB~azepín~l~ll) -fenll] ~
-3- (trxfluor-metil) -1,4, S, g~tefcrahidro~?3?~ címvegyületet .λ» Vv '
tóttűk elő. H-HXR (CDCI3) 6 Cppmí: 7,46 (ö t, J = 9, 9 Hz, 2
í ν'**/ σ - 8,5 Hz, 2H) , 7,21. Cd, J = 8,8 Hz, 2HJ , 6, 52 í v V ,
2H ), 4,14 ít, J = 6,6 Hz, 2H), 3,81 (S, oH) , 3 ,76-3
2H) , r ,16 (t, J - 6,6 Hz, 2H) , 2,74-2,72 Cm, 2Ή) IS 0-1
£ Ή \ Oíl/ > Te >me g sp ek t r um: (Μ··*- H)+ 499,4,
7~on
7$. 43-3/30
V
-
A. lépés: 45,82 g (20:9,2 4-jód-enil int és 65,61 ml (47-0,7 sanol) trietil-amínt feloldottunk 800 ml. tefcrahidrofuráliban. Az oldatot 0 °C-ra hűtőttűk, majd cseppenként hozzáadtuk 50,0 g (251,1 wsolj (5-bróm-valeril)-klorld 200 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, ezt követően egy éjszakán, keresztül keverfcettük, majd. vísssahátöttük 0 ^C-ra, végül pedig lassan hozzáadtunk 70,43 g (627,6 mmol) kálium-terc-bufcoxidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, egy éjszakán keresztül keverhettük, majd betöményítettük, A maradékot feloldottuk. 500 ml etil-acetát és 500 ml 3 M sósavoldat keverékében, az így nyert keveréket kétszer 250 ml. étil-acetáttai extraháltuk, majd a szerves oldatokat egyesítettük. Az oldatot háromszor 250 ml 1 M sósavoldat.tál és egyszer 250 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldatta.1 mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát. felett szárítottuk. A nyers terméket -szilikagélen kromattgrafalva tisztítottuk, amelynek során eluensként 100:0 0:100 térfogatarányú hexán -a eti.l-a-oe-tát oldószergradíenst alkalmaztunk. 81 %-os. kitermeléssel
51,-03 g kívánt terméket izoláltunk. “H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ; 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 1,3 Hz, 2«), 3,62 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,56 (t, J - 5,7 Hz, 2H), 2,50-1,83 (m, 4H),
B. lépés: 85,17 g (282,8 mmol A, lépés szerinti terméket és 205,91 g (330,0 mmol) foszfor(7).-kloridot feloldottunk 750 ml kloroformban. A rea'kci őkever éket 3,5 érán keresztül visssafolyató hütö alatt forraltuk, ezt követően jégre öntöttük, majd további víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket háromszor 400 isi kloroformmal extraháltuk, a szerves oldaté« Ο . * 0 kát egyesítettük, egyszer 400- ml telített, vizes nátrium-kloriö-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményxtettűk. A maradékot feloldottuk 400 ml aorfóliában , ezt követően az oldatot. egy éjszakán keresztül vxsszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd betöményí tettük. A maradékot szílíkagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 100:0 -a 0:100 térfogatarányü hexán —> etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. 63 %-os kitermeléssel 68 g kívánt terméket izoláltunk. J8-l« CCDGX.yí δ (ppm) ; 7,.68 (d, a - 8,8 Hz, 2K), 7,11 (d, 0 ~ 8,8 Hz, 2.H) , 5,66 (t, d ~ 4,8 Hz, 1H) , 3,82 ít, J ~ 4,8 Hz, 4H), 3,77 (t, J ~ 6,8 Hz, 2H) , 2,89 (t, v « 4,5
Hz, 4H), 2,53--2,47 <m, 2H) .
C. lépés: 3,92 g {32,01 mmoU 4-(dimetil-amínc.) -pírídint feloldottunk 130 ml metilén-dikloridban, az oldatot 0 ®C-ra hütöttük, majd hozzáadtunk 4,54 g (32,01 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. A keveréket 30 percen keresztül 0 °C-on kevertettűk, majd lassan hozzáadtuk 10,25 g (26,68 mmol} 3. lépés szerinti morfolxnenamxn 37Ö ml metilén-dikloríddal készített, oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, egy éjszakán keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot szílíkagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként hexán ·--» 1:1 térfogatarányú, etil-acetát/'hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Az így izolált intermediert feloldottuk 50 ml 20 tÖmeg%-os sósavoldat és 200 ml dietíl-éter keverékében, majd a reakciőkeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.» víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót, a vizes keveréket háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháltuk, a szerves oldatokat
7.3 ,5 13 -.3b φ* <
egyesítettük, egyszer 100 ml telített, vizes ná.trium-klorid-ol~ dattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk petrolóterben, a szilárd anyagot kiszűrtök, majd a szürletet betömény!tettük. 78 1H-NMR :, 8 Hz,
%-os kitermeléssé 1 9,99 S kívánt terméket nyertünk.
(CDC13 ) 8 ippm) : 7 ',77 id, J - 8,8 Hz, 2H) , 7,11 (d, J =
2H) , 3 ,93 (t, u ~ 6,8 Hz, 2H} , 2,92 (t, 0 = 6,8 Hz, 2H).
D, lépés: 10,0 g (24,3 írn tol) C. lépés szerinti terméket
g (24, ,3 mmol) (4- -metoxi~ feni 1}-hidrazin-hidrokloridofc £
tünk 2 00 ml iMs ósavoldat és 5· 400 ml metanol el egyében.
ciókeveréket egy éjszakán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre kötöttük, majd víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket háromszor 250 ml etii-acetáttai extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, egyszer 250 ml telített, vizes nátríum-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A. nyers terméket szílikagálen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 100:0 —> 0:100 térfogatarányü hexán —> etíl-acetáfc oldószer-gradienst alkalmaztunk. 74 %-os kitermelés:o.1 se
9,28 g kívánt terméket izoláltunk. ah-HMR (CDC.I3O §
7,69 (d, J = 9,4 Hz, 2.H)·, 7,45 (d, J ~ 8,8 Hz, 2H) , 7,05 (d, J «
8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,11 (t, Ű = 5,8 Hz, 2H); 3,81 (s, 3.H), 3,15 (t, J - 6,5 Hz, 2H) . Tömegspektrum; íM+H) *
5.14,3.
E, lépés: Egy lombikba bemértünk C, 950 g «0,214 mmol) 4-(. (benzii --oxí }-karbon! 1 j -piparazin-2-cnt, 0,095 g (0,292 mmol·} cé2ium-karbonátot, ű,Q04 g (0,019 sutol} palládium(II} -acetátot és § .. 4 0 8 .,·· SG < 4
ν'»
0,015 g (0,029 wjoU 3,9~dimetíl~.4,5-bisz (difenii-foszfino).-xantént, majd a lombikot nitrogénnel étöblítettük. A keverékbe;
fecskendőből hozzáadtuk 0,100 g (0,195 maaol) fenti ;n r i uoir>
metil-intermedier 2 ml 1,4--·dioxánnal készített oldatát, majd a lombikot ismét átőblxtettük nitrogénnel, A reakcxőkevérékét egy éjszakán keresztül 100 °C-on kevertettük, ezt követően meghígí.tottuk 25 ml etil-acetáttai és 25 ml vízzel, majd a keveréket háromszor 25 ml etil-acetáttai extraháltuk, A szerves oldatokat egyesítettük, egyszer 2 5 ml telített, vizes náfcr.xum-kiorid-öldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A 0,0.91 g (0,146 mitől) laktámot feloldottuk 20 ml δ M sósa vo Idát és 5 ml metanol el egyében, majd a. rövid szénláneú alkilcsoportet 2 órán. keresztül visszafolyatö hűtő alatt forraltuk. Ezt követően 20 ml víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A keveréket háromszor 20 ml dietil-éterrel mostuk, ezt követően 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 12~íg meglúgosítottuk, majd háromszor 20 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, egyszer 20 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. HPLC tisztítás és liofilizálás ífagyasztva szárítás) után 1 %-os kitermeléssel 1 mg címvegyületet nyertünk, hi-hMR (CDC13) ó (ppm) : 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,328 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,24-7,18 (m, 25}, 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,05 (t, J
- 6,6 Hz, 2K), 3,73-3,60 (m, 5H), 3,73 (s, 3H) , 3,32 (széles s, 2H) , 3,16 (t, ó - 6,5 Hz, 25). Tömegspektrum; (MMÍ) ~ 486,4,
1-(4(2-οχ©-1«
-7-on
Egy lombikba bemértünk 0,120 g (0,234 mmol) 5. példa D. lépés szerinti trifluor-metil-intermediert, 0,025 g (0,281 mrnol) 2-imidazolidont, 0,081 g (0,257 mmol) kálium-karbonátot, 0,006 g (0,012 mmol) 1, lö-fenant.ralinfc és 6 ml dimetil-szulfoxidot, majd a lombikot 15 percen keresztül levegőmentesítettük, A keverékhez hozzáadtunk 0,007 g (0,012 mmol) réz(I)-jodidot, ezt követően a reakciőkeveréket egy éjszakán keresztül 130 °c-on melegítettük, majd szobahőmérsékletre hütöttük. 20 ml víz és 2 0 ml etil-ecetét hozzáadásával leállítottuk a reakciót, ezt követően a szerves fázist háromszor 20 ml vizei és egyszer 20 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát
felett .szárítottuk. HPLC tiszt ít; ás és liofilizálás után 26
kitermeléssel 29,1 mg c ímvegyí I. e t e t nyertünk. XH-N (CDC.1
ippm): 7,53-7,45 (m, 4H) , 7,28 {< 1, J = 11,0 Hz, 2.H) > 6,92 (
— 3 , X Hr ϊ uH i f , r x v t, j 6 ,8 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 8,1
2H) , 3,81 (s, 3Ή) , 3, S3 +· ,T v , S..I - 5, z Hz, 2H), 3,15 S L- , vJ “
Hz, 2H), Tömegspektrum: (M-í-H· + 47 2 < 5 .
- (4 -Mefcoxi - f eni 1 )-6-(4-(2-oxo- tét rahidro-1 (2R) -pirimidinil) -fenilj -3-(trífluor-metil)-1,4,5, S-fcetrahidro-TM-pir&golo(3,4-c]plrídln-7~on
A oímvegyületet a 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően .433/30
állítottuk e 1 o . *.H -NMA (CSC A; δ (ppm) ; 7,46 íd, J - 8,8 Hz, 4H> ,
7,34-7,24 (m. 2H) , £ O / ,·*5: ,.Τ — 9,1 Hz, 2Hj , 4, 15 (t, J ~ 6„8
Hz, 2H), 3 , 82 is. OH) , 3,88 (t, u — 5,7 HZ, 2H) , 3,63 (t, 0
5,7 Hz, 2H) , 3 : f } Λ. Λ it, J = 6,4 Hz ; 2H) , 2,18-2,09 (m, 2H) «. Tömeg·-
spektrum; ( :m+h •4· ) 4 86,5.
11, példa »XK»>xww»^Umavawa*am^a*^** «metoxí-1,4/5,6M<?
axixtotcuK eio, (cncij) o <p:
(d, J .= ?,3 Bz, iHh 7,16-7,08 (m, (t, J ~ 2,4 Hz, 1H) , 4,14. (t, J ~ 6
Hz, 2H), 3,78 is, 3H), 3,18 (t, J
7,2 Hz, 3H). Tömegspektrum: (K+H) + 548, •7-on
ntí eljárásna k megfelelően
ί * ,58-7,47 (m , 5H}., 7,28
$ 7 t t 1 ,04-6,98 (m , 4H), 6,52
Hz, 2H), 3,9 ·< í q, J - 7,6
6,6 Hz, 2H), •«1 23 (t, J =
< példa
1~(4-Metoxí-feníl)-7”Oxo-6-[4-(2-oxo-l-plperidll)-fenllj
-4,5/6,7: 45,82 g (209,2 mmol) 4~jőd-anilint és 65,61 ml (470,7 wnol) tríetil-amint feloldottunk 800 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot 0 °c-ra hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 50,0 g (251,1 mmol) (5-bróm-valerí1)-klorid 200 ml tetráhídrofuránnal készített oldatát, A reakciók©veréket szobahőmérsékletre melegítettük, ezt követően egy éjszakán keresztül kevertettük, majd vísssahütöttük 0 cc-ra, végül pedig lassan hozzáadtunk '
O .·/*< V.·
70,43 g >*** » (627,6 mól) kálium-tere-butoxidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, egy éjszakán keresztül kevertettük, majd betöményítettük, A maradékot feloldottuk 500 ml etíl-acetét és 5-G'Q ml 3 h sósavoldat, keverékében, az így nyert keveréket kétszer 250 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves oldatokat egyesítettük. AZ oldatot háromszor 250 ml 1 M sósavoldattal és egyszer 250 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett, szárítottuk. A nyers terméket sziíikagéien kromatografálva tisztítottuk; amelynek során eluensként 100:0 0:100 térfogatarányú hexán —> etil-acetát oldőssergradienst alkalmaztunk. 81 %-os kitermeléssel 51,03 g kívánt, terméket izoláltunk, R-NMR (CDClj) S (ppm)-: 7,70 íd, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,62 (t, J = 5,9
Hz, 2H), 2,56 (t, J = 5,7 Hz, 2K5 , 2,50 1,88 ím, 4H) .
B, lépés: 85,17 g (282,8 mmol A, lépés szerinti terméket és 205,81 g (990,0 mmol} foszfor(V)-klorídot feloldottunk 750 ml kloroformban, A reakciőkeveréket 3,5 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraltuk, ezt követően jégre öntöttük, majd további víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket háromszor 400 ml kloroformmal extrahá'ltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, egyszer 400 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk 4 00 mi morfo1inban, ezt követően az oldatot egy éjszakán keresztül vísszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd betöményítettük, A maradékot sziíikagéien kromatografálva tisztítottuk, amelynek során elu-ensként 100:0 0:100 térfogatarányű hexán —> etil-acetát oldó-79 .«79/30 ♦' * * « > * szer gradienst alkalmaztunk. 63 %-os kitermeléssel 68 g kívánt (ppm); 7,68 (d, J ~ 8,8 Ha,
terméket izoláltunk. aH-NMR (CDClk sZ ·
2H) *7 'í ? <' f Ί 1 (d, J = 8/8 Hz, 2H) , 5
(t, J - 4,8 Hz, 4H }, 3,77 (t, J -
Hz, 4H) , 2,53-2,47 (m, 2H).
C. 14»íá«s ; 16 g (Ο, 129 mól) p-aniz
s z í ί·· λ r· k. CÍ ú· x. oldatához r i o zzáadtunk 100
4.
vizet, a keveréket -5 °C-ra hütöttük, majd hozzáadtuk 9,4 g (0,136 mól) nátrium-nítrit 60 ml vízzel készített oldatát. A diazotáiási reakciőkeveréket hidegen 20 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtuk 22 g (0/133 mól) etil-klér-acetoaeetát, 100 ml etanol, 32 g (0,389 mól) nátrium-acetát és· 400 ml víz keverékét.. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük és 2 órán át kevertettük. A kicsapódott fekete, szilárd anyagot kiszűrtük és vákuumban szárítottuk, amelynek. eredményeként 30 g terméket nyertünk. 'lH-NME (CD€.ly) δ (ppm) : 8,.28 (s, 1H) , 7,13 (d, J =· 9,1 Hz, 2Ή), 6,3,0 (d, u = 9,2 Hz, 2H>, 4,41 (g, J « 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H) , 1,42 (t, J 7,3
Hz, 3H),
D, lépés: 30 g (0,117 mól) C. lépésben kapott nyers klór-észter-hidrazen, 29,9 g (0,078 mól) 6, példában kapott jód-morfolin— •enamin, 74 ml (0,53 mól) trietil-amin és 400 ml toluol keverékét 24 órán keresztül vissza folyató· hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre kötöttük, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. .A nyers terméket szílíkagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eminensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerei egyet alkalmaztunk. Az így izolált morfolin intermediert 500 ml metilén-dí•χ*
X V* klór iában 24 órán keresztül 50 ml trifluor-ecetsawal reagál tatztuk, ezt követően a reakciókeveréket vízzel mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Ennek eredményeként 71 %-os kitermeléssel 28,3 g észter/jód-vegyületet nyertünk. Tömegspektrum.; (M+H)* 517,3.
B. lépés: 1 g (19 mmol) ammónium-klorid és 250 ml xiloi keverékéhez hozzáadtunk 13,3 ml (38 mmol) 2 M heptános trimetil-alumínium-oldatot. A keveréket 20 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 9,1 g (17,6 mól) előbbi ,D. lépés szerinti észtert. A reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraltuk, ezt követően ö °C~ra hütöttük, .majd sósav hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket etíl-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített,· vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, Az így nyert amid/nitril keveréket 4ÖÖ ml metíién-dikloridhan 24 órán keresztül 70 ml 30 tÖmeg%-os hidrogénperoxid-oldattal és 150 ml. 10 tömeg-%~os vizes nátrium-hidroxid- oldat tál reagál tat tűk. A vizes fázist metilén-dikloriddal exfcraháituk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, majd vízmentes nátrium-szülfát felett szárítottuk, Ennek eredményeként 2 %-os kitermeléssel 6,18 g amidot nyertünk.. AH-WR (CDCI3) δ rppm); 7,63 íd, J 3,5 Hz, 2H) , 7,47 (d, J « 8,8 Hz, 2H) , 7,09 (d, J - 8,8 Hz, 2H) , 6,95 íd, u « 8,8 Hz, 2Κ), 6,86 (s, 1H) , t, /u ;s,
LH) , 4,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 3,17 (t, J
4,28 ml (55,3 mmol). 17,J7~dimetil-formamid 150 ml acetonitrillel készített és 0 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 3,99 73.03/30 • ··>
s *
4.
ml (46,1 mmol 5 oxalí 1-dík.loridot. A reakciókeveréket a gázfejiodés befejeződéséig kevertettük.^ majd hozzáadtunk 9,0 g (18,4 mmol) előbbi E. lépésben nyert amídot. A keveréket addig kevertettük, amíg teljesen homogénné vált, majd hozzáadtunk 7,45 ml {92,2 mmol) pirídint. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, és 2 órán keresztül kever tét tűk. I M sósavoldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót, majd dietil-éterrel extránál, tűk a keveréket. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klór id-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-
-szulfát felett szárítottuk. Ennek. ersdmér iveként
meléssel 6,54 g nitri11 nyertünk. 1E-WR (CDC13)
<d, J - 8 , 8 Hz, 2-H), 7,45 (d, 3' = 9,2 Hz, 2H) , 7
Hz, 2H) , 6,92 { d, J ~ 8,8 Hz, 2H( A 4,13 (t, J
· i o -y <, ... 3H) , 3 ,17 (t, J = &,6 H 2, 2H). TÖmegs;
470:, 3
G. lépés; Egy li ombikba bemértünk 0 j: O 7 /v f. -A,. (1,276
laktámot, A Γ '7 A 'J f ώ v g (1,5 9 5 mmo 1} cé-z i u® - ka r fooná t o t,
(ppm) -. 7,70 mmol) palládium(.II} -acetátot és 0,092 g (0,159 mmol) 9,9-dímeti 1-4,5~bísz (dífenil-foszííro >--xsntént, majd a lombikot nitrogénnel átőblítettük,, A .keverékhez fecskendőből hozzáadtuk 0,500 g {1,063 mmol) fenti trí f .luor-met.il- intermedier 10 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát, majd a lombikot ismét átőblítettük nitrogénnel, A reakció-keveréket egy éjszakán keresztül 1.00 0C-on kevertettük, ezt követően meghígítottuk 25 ml etil-acetáttal és 25 ml vízzel, majd a keveréket háromszor 25 ml ef.ii-acetátta.1 extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, egyszer '2 5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes·
nát rium-szulfát t e i e 11 szárítottuk. HPLC tisztítás és liofilizá
Iá 5 után 22 %-c js ki termel essél x04( .2 mg c í mvegyü1et e t nyertünk
* Η NMR C€DC13) í § (ppm) : 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , ’’ > 34-7,25 (m
4H) , 6,93 <d, J = 9,2ü z, 2H) , 4,15 ít, -J ~ 6,6 Hz, 2H ), 3,82 is
3H) , 3,64-3,56 <m,- 2H) , 3,17 (t, J i i XX f ü z, 60-2,52 (»i
2H) , 1,38 - .1, 9 0 (m, 4.H) . Tömegspektri. 8B: (M’-rH) 442,3
1-(4-Metoxi
A, lépés: 45,82 g <209,2 mmol) 4-jód-anilint és 65,61 ml (470,7 mmol) trietil-amint feloldottunk 800 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot 0 o'C-ra hűtőt tűk, majd cs-eppehként hozzáadtuk 50,0 g (251,1 mól) (5-bróm-valeriÍ) -klorld 200 ml tétrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcíókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük,- est követően egy éjszakán keresztül kevertettük, majd visszáhütöttük 0 °C~ra, végül pedig lassan hozzáadtunk 70,43 g (627,6 mmöl) kálium-terc~butaxidót. A reakcíókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük., egy -éjszakán keresztül kever tét tűk, majd betöményitettük, a maradékot feloldottuk 500 ml etil-acetát és 500 ml 3 M sósavoldat keverékében, az. így nyert, keveréket kétszer 250 ml etil-ace tát tál. extraháltuk, majd a szerves oldatokat egyesítettük. Az oldatot háromszor 250 ml 1 M sósavoldattai és- egyszer 250 ml telített, vizes nátri.um-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes- nátrium-szulfát felett szárítottuk. A nyers terméket szilikagélen kromafeografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 100:0 0:100 térfogatarányú hexán —> etil•ecetét oldószergradienst alkalmaztunk. 81 %-os kitermeléssel
51,03 g ki .vánt term éket izoláltunk. ak-NME (CDCI3) Ö (ppm) : 7 ,70
(d, J - 8, 4 Hz, 2H) , ?,G3 íd, J = 8,8 Hz, 2H), 3,52 (t, J - 5, 9
Hz, 2H), 2 ,56 ít, J 5,7 Hz, 2H) , 2,50-1,88 (m, 4H: ,
B. lépés: 85,17 g (282,8 mmol A. lépés szerinti terméket és
205,51. g (990,0 mm oi) foszfor ÍV) -kloridot feloldottunk 750 ml
kloroformb an. A reál tciókeveréket 3,5 órán keresztül vissza föl ya~
tó hűtő alatt forraltuk, est követően jégre öntöttük, majd további víz hozzáadáséval leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket háromszor 400 mi kloroformmal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, egyszer 400 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd be töményi tettükA maradékot feloldottuk 400 ml mór fóliában, ezt kővetően az oldatot egy éjszakán, keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd betöményítettük, A maradékot szllíkagéien kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 100:0 —> 0:100 térfogatarányú hexán ··> etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. 63 %-os kitermeléssel 68 g kívánt terméket izoláltunk. 'H-WEE. (CÖCI3I δ (ppm): 7,68 (d, J = 8,8' Hz, 3), 5,66 (t, J - 4,8 Hz, ΪΗ) , 3,82 , J = 6,8 Hz, 2H) , 2,89 ít, J « 4,5
2H) , '7,11 (d. J = 8,8 Hz,
(t, J 4,8 Hz , 4H), 3,77
Hz, 4H), 2,53-2 :,47 (m, 2H)
C, lépés: 16 g (0,129 mól'
S2ített oldatai ioz hostáaöt
hűtöttük, majd hozzáadtuk
: g ubufc mox) natrxum-nxtrit bv mx vízzel készített oldatát. A diazotálásx reakciőkeveréket hidegen 20 percen keresztül kevertettük, ®ajd hozzáadtuk 22 g (0,133
mai} efcíl-klór-acetoacetát, 100 ml etanol, 32 g (0,389 mól} náb~ rium-acetat és 400 ml víz keverékét. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük és 2 órán át keverfcettük. A kicsapódott fekete, szilárd anyagot kiszűrtük, és vákuumban szárítottuk, amelynek eredményeként 30 g terméket nyertünk.. ^-SMR (CbClg) δ (ppm): .8,28 U, 1H) , 7,18 (d, d - 9,1 Hz, 2K}, 6,9,0 (d, J - 9,2 Hz, 2H}, 4,41 (q, J 7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H.), 1,42 (t, <T = 7,3 Hz, 3H).
D. lépés: 30 g (0,117 mól} C, lépésben kapott nyers klőr-észter-hidrazon, 29,9 g (0,078 mól} 6. példában kapott jód- mór föl in~ enamin, 74 ml (0,53 mól) tríetil-amin és 400 ml toluol keverékét 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtőttűk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A nyers terméket szílikagélen kromato-grafálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldős-zerelegyet alkalmaztunk. Az így izolált morfolín intermediert 500 ml m-etilén-dik'loridban 24 órán keresztül. 50 ml. tríf luor-ecetsavval, reagál tattűk, ezt követően a reakciókeveréket vízzel mostuk, majd. vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Ennek eredményeként 71 %-os kitermeléssel 28,8 g észter/jód-vegyületet nyertünk. Tömegspektrum : (M-f-H) * 517,9.
.lépés: 1 g (19 mmol) ammónium-klorid és 250 ml xilol keverékéhez hozzáadtunk 19,3 ml (38 mmol; 2 M heptánca trímetil-alumínium·· oldatot. A keveréket 20 percen keresztül keverfcettük, majd hozzáadtunk 9,1 g (17,6 mmol) előbbi D. lépés szerinti észtert,
A reakcíókeveréket 3 órán keresztül visszafolvat6 hűtő alatt ? 8.4 3 $ /i> 0 forraltuk, ezt követően 0 °C-ra hűtőt tűk, majd sósav hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháltuk,, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid.-oldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az így nyert amíd/nitril keveréket 400 ml ®etálén-diklorídban. 24 órán keresztül 70 ml 30 tömeg%-os hidrogénperoxid-oldattal és 150 ml 10 tomegá-os vizes náirium-.hidroxi<d-•oldattal reagál Láttuk, A vizes fázist metilén-dikloríddal extraháltuk,. a szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Ennek eredményeként 72 %-os kitermeléssel 6,18 g amidet nyertünk. XH~NMR (CDCI3) δ (ppmi : 7,68 Cd, J «· 8,5 Hz, 2H) , 7,47 <d, J « 8,8 Hz, 2H) , 7,09 Cd, J «· 8,8 Hz, 2.H) , 6,95 Cd, J =·· 8,8 Hz, 2K) , 6,86 (s, 1H> ,
5,70 (s, 1H), 4,10 Ct, 7 ~ 6,6 Hz, 2H), 3,82 is, 3H) , 3,17 Ct, J
- 6,6 Hz, 2H).
F. lépés
Lépést 4,28 ml (55,3 mmol} 27,M-dimetll-formamid 150 ml acetonitrillel készített és 0 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 3,99 mi (46,1 mmol? oxalil-dikloridot. A reakciókeveréket a gázfejlődés befejeződéséig keverhettük, majd hozzáadtunk 9,0 g (18,4 mmol} előbbi E„ lépésben nyert amidet. A keveréket addig kevertettük, amíg teljesen homogénné vált, majd hozzáadtunk 7,45 ml <32,2 mmol} pírídint. A reakcí ókeveréket szobahőmérsékletre- melegítettük, és 2 órán keresztül kevertettük. 1 M sósavoldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót, majd dietil-éterrel extrahaltuk a keveréket. A szerves· oldatokat egyesítettük., telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Ennek eredményeként 75 %-os kitér'·· 8:. 410 /3C;
2H) . Tömegspektrum;: (M+H) weléssel 6,54 g nitrílt nyertünk. ^H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 7/70 Cd, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,92 (d, J ~ 8,8 Hz, 2H), 4,13 (t, J « 6,6 Hz, 2H> , 3,83 (s, 3H) , 3,17 (t, J ~ &,6 Hl
470,9.
©, lépés: 0,553 g (8,51 mmol) nátrium-azid 2 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához cseppenként hozzáadtunk 0,142 g (1,06 mmol) tributii~ón~kloridot, majd a keverékhez hozzáadtunk 0,500 g (1,06 mmol) E. lépésben nyert nitrílt. A. reakciókeveréket egy -éjszakán keresztül vísszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre, hütöttük, majd 4 ml 6
M sősavoldat lassú hozzáadásával leállítottuk a reakciót.. A keveréket meghígítottuk 20 ml vízzel és 20 ml etil-acetáttál, majd háromszor 20 ml etil-acetáttaX extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, egyszer 25 mi telített, vizes nátríum-kloríd-oldattai mostuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, 83 %-os kitermeléssel 455 mg kívánt terméket nyertünk. ^H-NMR (CDCI3; δ -(ppm):- 7,69 (d,
2H) , 7,18 (d, 1 = 7,7 Hz, (d, J = 8,8 Hz, 2H.), 4,14 (t, J
- 8,4 Hz, 2H) , 7,44 Cd,
8,7 Hz,
HU 7,01 = 8,4 Hz, 2H), 6,92
6,6 Hz, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,48 (t, J - 6,4 Hz, 2H). Tömegspektrum: (M+H)* 514,0.
H, lépés: 0,42-4 g (0,826 »ol) Q, lépésben nyert tetrazol 10 ml toluo-llal készített oldatához, hozzáadtunk 0,230 g (0,826 mmol) •Ctrifeni.l-metil.)-kloridot és 0,10 mi (0,991 mmol) 10 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcí -ókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd 50 ml víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket háromszor 75 ml ’ Ő . * Jö,' b'A
etil- s-cetáttal extraháltuk, a
egysz sr 50 ml telített, vizes
majd vízmentes nátrium-szulfái
eredményeként a véde 11 te t ra zo1
bxxba bemértünk 0,105 g (1,07
\ s, 3 mmol) cé: κ í um-karbonáfcofc,
um(II }-acetátot és 0,123 g- <0,1
fenil-foszfino) -.xantént, majd a lombikot nitrogénnel átöblítettük. A keverékhez fecskendőből hozzáadtuk 0,676 g (0,895 mmol} fenti védett tetrasol/jód intermedier 10 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát, majd a lombikot ismét átöblítettük nitrogénnel. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül 60 °'C~on melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hű töttűk, meghódítottuk 75 ml etil-acetáttal és 7 5 ml vízzel, majd a keveréket háromszor löö ml etil-acetáttal extraháltűk, A szerves oldatokat egyesítettük, egyszer 75 ml telített, vizes nátrium-kloríd-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A maradékot szilikagéien kromatografálva tisztítottuk, amelynek során elleneként 100:0 -> 0:100 térfogatarányú hexán -> etil-acetát oldőszergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a védett tetrasol/ laktam intermediert izoláltuk, Egy lombikba bemértünk 0.249 g (0,322 mmol) védett tetrasol/laktam intermediert, 5 mi trifluor-ecetsavat, 5 ml vizet és 30 ml tetrahidrofuránt. A reakció-keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk további 20 ml :luor-ecetsavat és 20 reakciókeveréket újabb egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 10 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH IQ-io
meglúgos.ltot tűk. A keveréket háromszor 75 ml metilén-diklorídd&l mostuk, ezt követően a vizes fázist 1 M sósavoldattal pH 3-ig megsavanyítottuk, majd háromszor '75 ml etil-acetáttal extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, egyszer 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oidattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, HPLC tisztítás és líofilizálás után 4 %~os összkitermeléssel 13,4 mg címvegyületet nyertünk. *K~NMR {CD3ÓD) δ <ppm)7,54 (d, ö -« 8,8 Hz, 3'H) , 7,43 (d, J *= 8,8 Hz, 2Ή) , 7,32 (d, J = 8.,8 Hz, 2Hí , 7,.00 <d, J * 9,2 Hz, 2Η) , 4,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,67 (t, J - 5,3 Hz, 2H) , .3,42 (t, J ~ 6,6 Hz, 2H) , 2,5.1 (t, J - 8,1 Hz, 2H) , 1,98-1,.94 (m, 4H). Tömegspektrum: (M-s-H!7 485,3,
1— (3-Amino-l,S-benzizoxazol-S-il)-5-((5-(2-oxo-l-plperidll)-2y3·
-díhldro-lH-l-ináolil ] -karbonll} -1X-3 -pirazolkarboxamid í: Egy lánggal kiszárított egyliteres lombikba bemértünk 130 ml (130 mmol) 1,0 M fcetrahidrofurános lítium- (hexametil-diszilazid) -oldatot {LiHHDS} és 410 ml dietíl-étert, Az így nyert oldatot -78 °C-ra hűtöttük, majd egyszerre hozzáadtunk .14 g ( mmol) 2-acetil-furánt. öt perccel később a keverékhez egy óra alatt cseppenként hozzáadtuk di.{ terc-buti 1) -oxalát 100 ml diétái-éterrel készített oldatát. A reakcíókeveréket 3 óra alatt szobahőmérsékletre melegítettük, ezt követően 20 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd szűrtük. A kiszűrt bézsszínü csapadékot 100 ml dietll-éterrel mostuk, majd a szűröpogácsát vákuum-száritószekrényhen szárítottuk.. Krémszínű, szilárd anyag '? S . 4'.i S / Bt * ··> i. X
formájában ás. 25 g mennyiségben (83 %-os kitermeléssel) lítiurs“1--terc-butoxi-4- (2-Suril) -1, 4~dioxo~2-butén~2-olátot nyertünk.
H-NMR {DMSO-dg} δ (ppm) : 7,75 (fc, IH) , 6,96 (m, IH) , 6,56 <ra,
1H), 3,34 (s, 2 Kb 1,46 (s, g ( 54 mmol} A. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 10 g (54 mmol} 2“f.luor~5-h.idrazin.o~benzonitríl~hidroklorídot és 250 ml eeetsavat. Az így nyert narancssárga keveréket. 20 órán keresztül .szobahőmérsékleten tartottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot felvettük 30::70 térfogat-arányú kloroform/hexán oldószerei egyben, majd a keveréket szűrtük. Világosbarna, szilárd anyag formájában és 18 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel} ferc-butil-1- <3-ciano-4-fluor-f enil) -S~ (2-furíl) - 1K--3-pirazolkarboxilát-ot nyertünk. LC/MS (ESI*} 354,2 (M*Kb. ^K-NMR (CDC13) ő Cppm}: 7,64-7,78 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,05 (s, 1K), 6,45 (s,
ÍH) , 6,30 (s, IH), 1,61 (s, 9H) .
C. lépés: 10 g (28 mól) B. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 125 ml metí lén-dikloridot és 125 ml tríf luor-ecet savat. A képződött fekete oldatot uitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékként kapott szilárd anyagot 4 órán keresztül vákuum-szárítészekréxxyben szárítottuk, amelynek, eredményeként barna, szilárd -anyag formájában 8,4 g mennyis égben (99 %-os kitermeléssel}· az l-(3-cíano-4-fluor-fenil}-5-(2-furil}-Xk-S-pirazolkarbonsavat nyertük. LC/MS (ES1+) 298,1 (K+Rsb 1H-NHR (CD3OD) § (ppm) : 7,90 (m, IH}, 7,75 (m, IH} , 7,51 <s, iHb 7,46 (t, IH} , 6,98 (s, IH) , ( 4 / {.. Í.H) í 6,35 {n\, 1K)
4,1 g (14 mmol} C. lén-és- szerinti termékhez hozzáad'73.4 5 3 ··' B·?
mmol) 2,0 M meti leütünk 23 ml metílén-dikloridot és 10 ml (21 .
-dikicridös oxaiíl-díklorid-oldatot. Miután a barna keverékhez cseppenként hozzáadtunk 10 csepp .¥,^-dimetil-formamidot, 30 percen belül az összes szilárd anyag feloldódott. Amikor a gázfejlődés befejeződött, a barna oldatot betöményítettük. A maradékot feloldottuk 100 mi met.iién-dikloridban, majd az oldathoz kanálon keresztül hozzáadtunk 110 ml (55 mmol) 0,5 M díoxános ammóniaoldatot. Harminc perccel később az így nyert szuszpenziót betörnényítettük, majd a maradékot vízre öntöttük. A vizes fázist háromszor 70 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szülfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot feloldottuk 10 ml metilén-diklorídban, majd az oldathoz hozzáadtunk 50 ml hexánt. A képzösött szuszpenziőt szűrtük, majd a szűrőpogácsát 50 ml hexánnal mostuk. A ssürőp-ogácsát vákuum-szárítószekrényben, szárítottuk, .amelynek eredményeként barna, szilárd, anyag formájában és 2,5 g mennyiségben (62 %-os kitermeléssel) az 1-<3-cÍano~4•f luor-feni 1) -5- (2-furil) -lff-3-pirazolkarboxamidot nyertük.
(széles s, IH) , 6,46 (a, IH)
ÜC/MS (ESI') 297,1 (M+H) . -R-WS (CDClj) ó íppm}; 7,75 (ffl, IH) , 7,64 (m, IH), 7,42 (s, IH) , 7,33 (t, IK) , 7,16 <s, ÍR), 5,79 *,3& (m, IH), 5,5-0 (széles s, ÍH) .
·: 2,5 g (8,3 mmol) D. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 51 ml vizet, 35 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-dihidrcgén-foszfát-oldatot és 51 ml terc-butanolt. Az így nyert keveréket 60 °C-ra melegítettük, majd 10 perc alatt hozzáadtunk 8,0 g (51 omol) káiíum-permanganátot. További tíz perc elteltével a képző2ϊί dött bíborszínű szuszpensiót ö °C-ra hűtőttűk, majd 200 ml telített, vizes nátrium-bídrogén-szulfit-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A keveréket szűrtük, a szúrót 300 ml vízzel mostuk, majd a szűrletet tömény sósavval megsavanyítottuk. A vizes fázist hatszor 10G ml etil-acetáttai extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-kloríd-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szűrtük. A szűrletet betöményítve sárga, szilárd anyag formájában és 1,6 g menny is égben {71 %-os kitermeléssel) a 3-karbamoil-l-(3ciano-4-fluor-fenii) -i»-5-pirazolkarbonsavat nyertük. L-C/MS (ESI*) 275,1 <M+H)\ ^-WR (CD3OD) 6 fppm) : 8,03 {a, 1H) , 7,90 ím, 1H) , 7,5 (t, 1H) , 7,44 (s, 1H) .
F. lépés: 2,5 g (15 mmol) 5-nítro-lH-indolt, 3,-6 g (17 mmol) di (terc-butil.) -dikarbonátot és 190 mg (1,5 mmol) 4-(dimeti'l-amino)-piridint feloldottunk 150 ml tatrahidrofuránban. Az oldatot nitrogénatmoszféra alatt 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betoményítettük. A maradékot felvettük etil-acetátban, majd a keveréket szűrtük. A kiszűrt szilárd anyagot 100 ml hexánnal mostuk, majd szárítottuk, amelynek eredményeként szürkés fehér, szilárd anyag formájában és 3,1 g mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) a terc-butíl-5-nitro-lH-l-indolkarboxí látót nyertük. LRMS (AP*) : 304,2 {M+H-fACW \ iH~NMR (CDC13) § (ppm) ; 8,51 (d, 1H) , 8,23-8,29 <m, 2H) , 7,7 x,71 (s, 9 H} .
S. lépés·: 1,5 g (4,3 mmol) F. lépés szerinti terméket feloldottunk 100 mi metanolban. Az oldathoz hozzáadtunk 100 mg 20 tömeg% palládiumot tartalmazó, Segussa- típusú pailádiumkatal.izátort, ·, o, lu; , t, 'ϊ 3 (d, xa} , majd a keveréket hídrogériatmoszférában 345 kPa (50 psi) nyomás alá helyeztük és erőteljesen rázsttuk. Öt órával később a fekete reakeiökeveréket szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. Maradékként barna olaj formájában és 0,98 g mennyiségben (98 %-os ki termeléssel) a terc-bufc £ 1 - 5 -amino-1 ~ indol inkarboxilátót nyer tűk. LRMS (ESI*): 235,2 (CDC13) § (ppm) : 6,88 (széles m, 3H), 3,96 (m, 2H) , 3,04 (írt, 2H>, 1,55 (széles s, 9H)·. H, lépés: 1,90 g (8,2 mmol) tere-butil-Ő-amíno-í-índoXinkarhcxiláthoz hozzáadtunk 1,4 ml (9,0 mmol) (5~bróm-v.a.leril) -kloriáot és 18 ml tetrahidrofuránt, A keveréket nitrogénatmoszféra alatt 5 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd egyszerre hozzáadtunk 9 ml (9 ieol) 1,0 M tetrahidrofurános káliuan- terc-butoxid-oldatot. Az így nyert, barna oldatot nitrogénatmos-zféra alatt 30 percen keresztül kevertettük, majd további 9 ml (9 mmol) 1,ΰ· M tetrahidrofurános kálium-terc~butoxid~oldatot
.adtunk hozzá. A barna szuszpenziót
tűk, majd tov ábbi 0,1 ml (5-brőm-
(4,5 mmol) 1, 0 M tetrahidrofuráno!
adtunk hozzá. A reakcíókeveréket 3
tűk, majd 80 r ni vízre öntöttük. A
e t i1-acetátta1 extraháltuk, a sze:
zes tasxsc Háromszor ου mi szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szűrtük. A szűrletet betömény! tettük, majd a maradékot radiális kromatogréfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Rózsaszínű szilárd anyag formájában és 1,30 g mennyiségben. (50 %-os kitermeléssel)· a 'Μ terc-butil-5-(2-oxo-l-oíperidiI) ·-1-indolinkarboxilátót izoláltuk. LRMS |AP*> 317.,2 (h-í-H) + ,. ^-NMR (CDCI3) β (ppm) : 7,40-7,80 (széles m, 1H} , 7,01 is, 1H}, 6,97 (d, 1H) , 3,94 (t, 2H) , 3,55 (széles m, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,49 (széles m, 2H) , 1,91 {széles
4H), 1,52 (s, 9H>.
!♦ lépés: 1,30 g <4,2 mmol; K. lépés szerinti terméket feloldottunk 30 ml mstilén-dikloriában, az oldatot nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 30 ml trifluor-eoetsavat. A reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertettük, majd a sárga oldatot betöményítettük. A maradékot feloldottuk 50 ml etil-acetá.tban, majd az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Maradékként bézsszínü, szilárd anyag formájában és 740 mg mennyiségben (81 %-os kitermeléssel} az 1-- (23-dihídro-lH-5-Índolxl) -2-piperidinont nyertük. DC/MS (S3I~) 217,2 (M*H)+. Az így kapott szilárd anyaghoz hozzáadtunk 1,00 g (3,8 w»l) 3-karbamoil-l-(3-ciano-4-fluor-feni.1;-IH-S-pirazolkarbonsavat (lásd a fenti E. lépést}, majd 28 ml piridínt és 6,8 ml JV,A-dimet.il-formamídot. A keverékhez hozzáadtunk 0,53 ml 3,3 mmol) 1.3-diizopropil-karbodiImidet, ezt követően az igv nyert oldatot 14 órán keresztül kevertettük, majd a reakciókeveréket 70 ml 1 M sósavoldatra öntöttük, a vizes keveréket háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháltűk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szűrtük. A szörietet betőményítve maradékként barna, szilárd anyag ** < * formájában és 1,20 g mennyiségben nyers 1~ (3--ciano~4~£ luor-fenil) -5-- { (5- i2~oxo~l~piperidil) -2,3-dihídro-lh~I~indolílj -karbonil}-lR-3’-pxrazolkarboxamidot nyertünk, L-C/MS (ESI4'.) 47.3,2 (M+H) ’ , a maradékot feloldottuk 13 ml 27. 77~direéíI-fomardd és 3 ml víz el egy ében. Az oldathoz hozzáadtunk 1,70 g (13 mmol) kálium-karbonátot és 470 mg (6,2 mmol) acetohidroxámsavat, majd a reakciókeveréket nitrogénatmo-s-zféra alatt 2 órán keresztül 50 °C-on melegítettük. Est követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hű töt tűk és 60 ml etxl-acetátra öntöttük. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és telített, vizes nátrium-klorid^oldattal mostuk, vízmentes nátrium- szülfát felett szárítottuk, majd szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott barna olajt prepáratív bC/MS alkalmazásával tisztítottuk (Cls reverz fázisú oszlop,· eluens-: 0,05 té.rfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril/víz oldószerei egy), amelynek eredményeként a végtermék triflaor-ece-tsav-sóját izoláltuk. A sót feloldottuk 15 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, majd a vizes fázist háromszor 50 ml etil-acetáttal extráié 1 tűk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-kloríd-oidattal mostuk, vízmentes nátrxum-szulfát felett
szár: ítottuk, S 2. űrtűk, majd a szürietet betöményí
ként fehér, sz) tlárd anyag formájában és 150 mg
két lépésre von .atkoz tat va 7,3 %-os kitermeléssel
“l,2-benzizoxa:zol-5-il) -5-( [5- (2-oxo-l-piperidil.) -2, 3-dihidro-IK-l-indolil] -karbonil)-iR-l-pirazoIkarboxámidot nyertük. LC/S-2S (SSI*) 486,2 (DMSO-dg) § Cppm): 3,0-8 (a, 1HJ , 7,81
Cd, 1H5-, 7,85 (s, 1H) , 7,67 (m, 1K), 7,51-7,57 -(széles m, 2H) .
$ , 4 3 S' / 30
(széles 2Ή) s ζ é 1 e s s, 2 Η!
is, 1Κ) ,
3,55 (széles
1,82 (széles s
7,04 (s s, 2H}, , 4h; ,
1H) , 6 ..58 (S, 2H) ,
3,15 (s z él es m, 2 H) ,
4,28
2,36
A címvegyületet 6-mtro akban ismertetett általános elő. LC/MS (ESI*! 486,2 m*Ha korábbiáliítettük
-Iá-indöl alkalmazásával, eljárásoknak megfelelően _ mr? XV***
-azepínll) -2,3~díhídTO~l^~l~índolíi1 ~harbenll>~lir~3és: 140 mg (0,42 mmol )· terc-butíl-5- (2~oxo~hexehid.ro- 1H-1~ -azepinil)-l-indolinkarboxiláthoz (a. vegyületet a 15. példa c. lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy {5-foróm-valeril)-klórid helyett ebben az esetben (6-forőm-hexaroil) -klóridőt: alkalmaztunk] hozzáadtunk IQ ni 4,0· M dioxános hidrogén-dkloríd-oldatot. Az így nyert oldatot nitrogánatmoszféra alatt. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd betöményt tettük. A maradékot feloldottuk 25 ml stil-acetátbun, majd a szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, A vizes réteget kétszer 50 ni etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, 7 S, 4 3 δ .·· Sö
’*<· telített, vizes nátrium-klórid-oldattál mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet betöményí tettük. Barna olaj formájában és .96 mg mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) 1- (2,3 -díhidro-lH-5-índolíl ) -hexahidro-2H~azepin-
nyertünk. LC/MS U ISI4) 231,2 (Μ+Η)\ S í-NMR (CDC13) ;
6,9 (s, 1H 5, 6,79 í d, ÍR) , 6,76 (d, ÍR), 3,98 (széles s
66 (széles m, 2H), 3,52 (t, 2E), 3,01 ít, 2R) , 2,65 (szé·
2H), 1,78 (széles a, . 6H) ,
íS: 35 mg ( 0,41 mmol ) A. lépés szerinti termékhez hozzáad·
i mg (0,34 mmol) 3-4 carbamoi.1-1- (3-cian-o-4-fluor-feni!) -1H-
.zolkarbonsavat, 3,3 ml piridínt és 0,70 ml 27,27-dimeti 1
időt, A ke verékhez hozzáadtunk 0,059 ml { 0,38 mmol) 1,3·
-diizopropíl-karbodíimidet, majd az így nyert oldatot égy órán keresztül kever tét tűk, A vörös reakciókeveréket ezt követően 7 0 ml 1 M sósavoldatra öntöttük, majd háromszor 50 ml etíl-acetáttal extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-kloríd-oldattal. mostuk, vízmentes, nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szűrtük. A szűrletet betöményítettük, majd az így kapott maradékot radiális kromatográfiávai tisztítottuk, amelynek során eluensként 1 ::.99 5:9.5 metanol/metilén-diklorid oldó-szergradienst alkalmaztunk. Barna., szilárd anyag formájában és 88 mg mennyiségben (49 %-os kitermeléssel) az .1-(3-cÍano-4-fluor~feníl)-5-f[5-O-oxo-hexahíáro-lH-l-azepiníl)-2,3-díhidro-lií-l-ixidolil) -karbonil)-l2í-3-pirazoikarboxamidot izoláltuk. LÜ/MS (E.SI+) 487,1 (M4*í)4 XH-1®ER (CD3OQ) 8 (ppm):
8,08 (széles a, iHi , 7,97 (széles d, 1H), 7,87 (széles s, 1H) , /,43 (szeres t, 1H) , /,28 is, ÍR), 7,12 (széles s, ÍR), 7,00 / ö .4:3 8 fiö « * ♦ »♦ *«*· ϊ *** *
(széles ά, ΤΗ), 4,24 (széles ®, 2Η) , 3,73 (széles s, 2Η) , 3,16 (széles m, 2ü) , 2,66 (széles s, 2H>, 1,73 (szeles s, 6H) ,
C« lépés: 32 mg (0,19 mmol) B. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 8,8 ml A,27-dime til·-formám időt és 3,4 ml vizet, A keverékhez hozzáadtunk 130 mg (0,95 mmol) kálium-karbonátot és 3 6 mg (0-,47 mmol) acetohidroxámsavat. A reakciókeveréket nxfcrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül 50 °C-on. melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre kötöttük, majd 50 ml etil-acetátra öntöttük, A szerves fázist kétszer 15 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk,, szűrtük, majd a szűr letet betöményi tettük. A maradékot radiális kromabográf.iával tisztítottuk, amelynek során eluensként 2 fcérfogat% ammónium-hídroxidot tartalmazó 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerei egyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 11 mg mennyiségben (2.2 %-os kitermeléssel) az 1- (3-amíno-l, 2-benzízoxaz.ol-5-il)-5- ((5- (2-oxo-hexahidro-lH-l-azepiηí1)-2,3 -dihídrο-1 Η-1-indo1i1)-karhoni1}-1ff-3-pirazο1karboxamidot izoláltuk. LCZHS (ESI*) 500,2. (HAH)k i- (3-Amino-í, 2-benzízo3cazol-5-il) -5-< [ δ - (2-oxo-hexahidro-lH-l•azeplni 1) -2,3-dihidro- 1H- 1-i.ndoliiJ -karbonll) -1H-3 -pirazolkarboxamíd .Α» lépés: 3,30 g (14 mmol) lábhoz (a vegyületet a 14.
megfelelően állítottuk elő, ként 6-nitro-lk-indolt alku fcarc-buti példa F. lépés szerinti amelynek során kiindulás ma z tünk) ho z s áadtunk 15 0 .dolkarboxi élj árásnák i vegyületml metanolt ** ***♦ **♦* * * és 150 ml etil-acetátot. Az oldat fölé nitrogénáramot vezettünk, majd egyszerre hozzáadtunk 100 mg 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A reakciókeveréket 14 órán keresztül 345 kPa <50 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt hidrogéneztük, ezt kővetően szűrtük, majd a szűrietet betöményítettük. Kvantitatív kitermeléssel 3,34 g barna maradékot nyertünk, amelynek az LC/MS analízise azt mutatta, hogy a termék a terc~butil-6-amino-l~indolinkarboxilátnak és a terc-butil-ő-amino-l-indolkarboxilátnak a 20-:80 arányú keveréke. LC/MS (ESI.*) 233,1 (indol M+H}\ 235,1 (índoi.in m+h) ~.
B. lépés: 400 mg <1,7 mmol) A. lépés szerinti keverékhez hozzáadtunk 0,-26 ml (1,7 mmol) .{6-brőm-hexanoil)--klóridőt és 15 mi tetrahidrofuránt, A keverékhez hozzáadtunk 1,90 ml (1/9 mmöl) 1,0 M tetrahidrofürános kálium-tero-butoxid-oldatót, majd a homályos keveréket 10 percen keresztül kevertettük. Ezt kővetően a reakciókeverékhez hozzáadtunk további 1,90 ml (1,9 mmol.) 1,0 M tetrahidrofurános kálium- terc-butoxid-oldatot, majd a reakciókeveréket agy órán át szobahőmérsékleten tartottuk, végül pedig 70 ml 1 M sósavoidatra öntöttük.. A vizes réteget háromszor 50 ml etí1-acetáttal extraháltuk, a szerves telített, -vizes nátríum-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium;- szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet betömény! tettük, A maradékot radiális kromatográfiával tisztítóttűk, amelynek eredményeként vörös olaj formájában és 340 mg mennyiségben (60 %-os kitermeléssel)- a. terc-butil-6-(2-oxo-hexahidro-IH-l-azepinil s-l-indolinkarboxilát és a fcerc~hut.il-6-{2-oxo~he~ xabídro-lű··X-asepxníli -177-1 -índolkarboxíiát keverékét izoláltuk.
Idátokat egyesítettük,
Λ ··* £ # * * * * - **
7ή*
1C/ES (ESI ) 329,3 (indol K-H)7 331,2 iindolin M-Hi) '.
C. lépés; A S. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 5 ml trífluor-ecetsavat és 260 mg (4,1 mmol) nátrium-Cciano^-trihidrido-borátí(1—) reagenst. Két órával később a reakciókeverékhez hozzáadtunk további 100 mg nátrium- (ciano-trihidrido-borát}(1—) reagenst, ezt követően 14 órán át folytattuk a keverést, majd újabb 100 mg 100 .mg nátrium- (ciano-trihidrido-borát IC 1—} reagenst adtunk a keverékhez. A reakcíókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd betömény!tettük, a maradékot pedig 25 mi 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntöttük. A vizes fázist' háromszor 25 ml éti 1-acetát tál extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szürletet betöményí tét tűk.. A maradékot. radiális kromatográ.fiáva.1 tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 tér fogat arányú metanol Zmetil.én-diklorid oldószer el egyet alkalmaztunk. Sárga hab formájában és 90 mg mennyiségben (38 %-os kitermeléssel) kizárólag az 1-(2,S-őihidro-lB-S-índoli 1 í· hexahidro~2&~azepin~2~ont izoláltuk. XH-NMR CCDCI3) δ (ppm):: 7,24 (d, 1H) . 7,17 (3, 1H) , 7, ÖS (m, 1H) , 3,60-3,85 (m,
2K} , 3,45 (m, ÍH) , 3,18 (m, 2ΗΪ , 2,97 ím, 1H} , 2,69 (széles S, 2R> , 1,82 (széles s, 6«),
D, lépés: 90 mg (0,39 mmol) C. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 89 ®g (0,33 mmol) 3-karbamoíl-l-(3-~cíano~4-fluor-fenil) -!H~ ~5~pirazolkarb.onsavat, 3,0 ml piridint és 1,0 ml 17, iv-dimetil-formamídot. A keverékhez hozzáadtunk 0,096 mi (0,36 mmol) 1,3— “diisopropil-karbodiimidet, majd az Így nyert oldatot 14 órán $ x á 38/Bö $ ♦ fc* * * keresztül kevertettük. A vörös reakciókeveréket ezt követően TG mi 1 M sósavoldatra öntöttük, majd háromszor 50 ml efcil-acefcáfctal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátríum-klorid-oldattal. mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szűrtük. A szűrletet beföményítettük, majd az így .kapott maradékot preparatív 1C/MS alkalmazásával tisztítottuk (C18 reverz fázisú oszlop; eluensx 0,05 térfogata trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril/víz oldószerelegy}, amelynek eredményeként fehér hab formájában és 67 mg mennyiségben (29 %-os kitermeléssel} az 1-(3-ciano-4-fluor-fenil)-5-{ [6- '(2-öxo-hexahidro-lH-l-azepinil.) -2,3-dihidro-lH- 1-indolil) -.karbonil ]-lH-.3-p.irazolkarboxamídot izoláltuk, LC/MS (SSX+) 487,2 (M-Ή) 1, ·: 67 mg <-0,1.1 mmol) D. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 6,3 ml A,Jí-dimetil-formamidot. és 2,5 ml vizet. A keverékhez hozzáadtunk 95 mg (0,59 mmol) kálium-karbonátot és 26 mg (0,34 mmol) acetohidroxámsavat, A. reakció-keveréket nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül 50 °C-on melegítettük, ezt kővetően szobahőmérsékletre hű törtük, majd 50 ml etil-acetátra öntöttük, a szerves fázist kétszer 15 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet betörnényítettük, A barna olajos maradékot, preparatív LC/HS alkalmazásával tisztítottuk (C18 reverz fázisú oszlop? eluens: 0,05 térfogati trífluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril/víz oldószerelegy) , amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában, és 33 mg mennyiségben (40 %-os kitermeléssel) az 1-(3-amÍno-l,. 2••henzizoxazöl-S-il) -5- {(β- {2-oxo-haxahidro-lH-l-azepiniI') -2,3. ι * *»>
J»v *»'
- - r * **
-dihídro-lH-l-indoIii] ~karbon.il) or-ecetsav)-sót izoláltuk. LC/M5 .H-3 •-oírazolkarboxamid- (trifiu(ES1 + ) 500,2 (K+H-TFA)
: 45,82 g (209,2 natol) 4-jód-anilint és 65,61 ml (470/7 mmol) trietil-amint feloldottunk 800 ml tetrahidrof uránban. Az oldatot 0 °C-ra kötöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 5ö,ö g (251,1 mmol) (5-bróm-valeril) -kiorid 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, A reakciőkeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, ezt követően egy éjszakán keresztül kevertettük, majd visszáhütöttűk 0 ®C-ra, végül pedig lassan hozzáadtunk 70,43 g (627,6 rámol) kálium- terc-butoxi dót, A reakciőkeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, egy éjszakán keresztül kevertettük', majd be tömény! tettük. A maradékot feloldottuk 500 ml etil-acetát és 500 ml 3 M sósavoldat keverékében, az így nyert keveréket kétszer 250 ml etil-acetáttál extraháltuk, majd a szerves oldatokat egyesítettük. Az oldatot háromszor 2 50 ml 1 M sósavaidattál és egyszer 250 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldafetal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A nyers terméket szillkagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 100:0 -a 0:100 térfogatarányú hexán -a etil-acetát öldószergradierst alkalmaztunk. 81 %-os kitermeléssel
51,Ö3 g kívánt terméket izoláltunk, '“H-NMR (CDCI3} 6 (ppm): 7,70 (d, u = 8,4 Hz, 2H/; 7,03 (d, J - 8,8 Hz, 2H) , 3,62 (t, J - 5,S Hz, 2H), 2,56 (t, u - 5,7 Hz, 2Hl, 2,50-1,88 (m, 4H? ,
25-y 8. lépés: 85,17 g (282,8 mmol A, lépés szerinti terméket és 205,9.1 g (990,0 rmao-1) foszfor(V)-klorídot f eloldottunk 750 ral kloroformban.. A reakcíókeveréket 3,5 órán keresztül visszafolyttó hűtő alatt forraltuk, ezt követően jégre öntöttük, majd további víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket háromszor 400 ml kloroformmal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, egyszer 400 ml telített, vizes nátrium-kloríd-~oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményi tettük. A maradékot feloldottuk 400 ml morfo1 inban, ezt követően az oldatot egy éjszakán keresztül visszafejlyafeó hűtő alatt forraltuk, majd betöményi tettük. A maradékot -szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként. 100:0 ~v 0:100 térfogatarányú hexán etil-acetát oldószer gradienst alkalmaztunk·. 63 %-os kitermeléssel 68 g kívánt terméket izoláltunk. 7K7E (CDClj) δ (ppm): 7,68 (d, J
2H) , 7,11 (d, e ~ 8,8 Hz, 2H) , 5,6 6 (t, J - 4,8 Hz, (t, J - 4,8 Hz, 4H), 3,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,89 (t, J
Hz, 4H), 2,53-2,47 (m, 2H)
C. lépés: 1-6 g (0,129 mól) p-anizidin 40 ml. tömény sósavval készített .oldatához hozzáadtunk 100 ml. vizet, a keveréket -5 °C~ra hütöttük, majd hozzáadtuk 9,4 -g (0,136 mól) nátrium-nitrát 60 ml. vízzel készített oldatát, A diazofcálási reakcíókeveréket hidegen 20 percen keresztül kevert ettük, majd hozzáadtuk .22 g (0,133 mól) etil-klor-acetoacetáfc, 100 ml etanol, 32 g (0,389 mól) nátrium.-acetát és 400 ml víz keverékét. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük és 2 órán át keverhettük. A kicsapódott fekete, szilárd anyagot kiszűrtük és vákuumban szárítottuk,
8,8 Hz, ), 3,82
4, 5 amelynek eredményeként 30' g terméket nyertünk. CCDCl3} 8
Cppm): 8,23 (s, 1H) , 7,18 <ö, 7 ~ 9,1 Hz, 2K) , 5,9,0 Cd, J ~ .9,2 Hz, 2.H), 4,41 (g, J « 7 Hz, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 1,42 <t, J « 7/3
Hz, 3H).
0» lépés; 0,7 g (2,7 mmol) C. lépés szerinti hidrazon és 0,7 g (1,8 mmol} S. lépés szerinti morfol.invegyül.et 25 mi toluollal készített oldatához hozzáadtunk 2 ml (14,2 mmol) trietil-amint. A reakciókeveréket 6 óráb keresztül refluxhömérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vizet adtunk hozzá. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháltak, a szerves oldatokat egyesítettük, vízzel, 1 M sósavoidattal és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk.. A nyers terméket szílíkagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:2 térfogatarányü hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így izolált mór föl in közti terméket feloldottuk 50 mi metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 2 ml trifluor-ecetsavat. Huszonnégy órával később a reakciókeveréket metilén-dikloríddal meghígítottuk, az oldatot vízzel és telített, vizes nátríum-hidrogén-karhonát-cldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szül fát felett szárítottuk. Ennek eredményeként. 13 %-os kitermeléssel 0,17 g habot nyertünk. (CDCI3} 8 (ppm) : 7,70
Cd, J « 8,5 Hz, 2H) , 7,47' (,d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,09 Cd, ü * 8,8
Hz, 2H), 6,93 Cd, J = 9,2 Hz, 2HJ , 4,49 Cq, J = 6,9 Hz, 2H) ,
4,12 C fc,
H) , 1,4 '5
£. lépés:
6,5 Hz, 2H}, 3,81 (s, 3tí) , 3,34 (t, <3 - 5,6 Hz,
J - 6,9 Hz, 3H) , Tömegspektrum: ESI (MVH)+ 517,9, g (0,043 ool) D, lépés szerinti jódvegyülethez .hoz-
záadtunk 6,7 g <0,067 mól} γ-valerólaktámot, 8 g (0,058 mól) kd1 íum-karbonátot, 100 ml levegőmentasített dimetil-szulfoxidot és .1,84 g (0,009 mól) réz (1') - jodídot. A reakoiókeveréket. 24 árán keresztül 130 °C-on melegítettük, ezt követően lehűtöttük, majd megosztottak etíl-acetát és víz között, A vizes fázist etíl-acetártai extraháltul, a szerves oldatokat egyesítettük, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, A nyers terméket szilíkagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek -során eluensként metilén-diklorid. 10:90 térfogatarányü metanol/metilén-dikiorid oldószergradienst alkalmaztunk. Cserszínű hab formájában és 5 g mennyiségben (21 %-os kitermeléssel) 1- (4,-metoxi-fe-
nil)-7-oxo -6-(4- (2-oxo-l-pÍperidil)-feníl ] -4,5,6,7-tetra hidro-
-ÍH-pirazo le-[3, 4-c]piridin- 3-karboxiIátot izoláltunk.
(CDCly) 6 (ppm): 7,49 (d, d = 9,2 Hz, 2H) 7 - t í r> O = 8,8 Hz,
2H), 7,26 Cd, J = 8,1 Hz, 2.H), 6,32 íd. J -= 8,8 Hz, 2H), 4,49
·-1· ,3 Hz, 2Hj , 4,13 (t, a = 6,6' Hz, 2.H) , 3,81 (s, 3 H} ,
3,53 Cm, 2 H) , 3 ,33 (t, o - 6,6 Hz, 2H) , 2,55 {m, 2H) , 1,91 (m,
4H), 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
F. lépés: 4,8 g (0,009 mól) E. lépes szer inti észterhez hozzáad-
tünk 40 ml .5 töí neg%-os étilenglikolos ammőniaoldatot„ A reakció-
keveréket lezárt lombikban 4 órán keresztül 120 °C-on melegítettük, est követően vizet adtunk hozzá, majd a képződött szilárd anyagot kiszűrtük, A szilárd anyagot szílikagéien kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eiuensként metilén-diklorid —» 10:30 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószer gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként. 3,5 g fehér, szilárd anyagot izoláltunk, amelynek egy részét metilén-diklorid/etil-acetát ol.~ >5-8 dószerelegyből átkristályositva 2,5 g cimvegyületet nyertünk. A szilárd anyag további részét és a szűrletből nyert anyagot isopropil-alkoholból átkristályositva további 0,5 g terméket kaptunk, igy a címvegyül etet Összesen 1,07 g mennyiségben (68 %-os kitermeléssel) állítottuk elő·. Χ8-Μ (CDCI3) δ (ppm): 7,49 (d, J
= 8, ,8 HZ, 2R), 7,37 (d. y V 9,1 Hz, 2H),
2Ή) , 6,98 (s, 1H), 6,95 (d, J - 5 i,2' Hz, 2H
\ <·· í . } m ·“· fs yi P? > Lj. :« *, k. t·' ; .Z » , f £** / 7 γ 31 is, 36 b, 3/61 (
6,6 i i A* ώ A4 ? f Zi í O-) \ M x. A 2 Hz, 2H),. 1,96
6,28 (s, 1H), 4,14 l-Sromo-l- (4-metoxi-fenii) -6- [4-(2-oxo-l-píperldil) -fénil) &,5,g~tefcyahldgo~7ff~piragolo<3,4-cigirídin-7-on A. lépés: 1 ml tömény sósavat tartalmazó vízben 3 g (17 mmol) (4-metoxi-feni 1) -hidrazin-hidrokloridot 3 órán keresztül 1,6 g (17 -mmol) glíoxílsav-monohi órát tál reagál tatfunk, A képződött vörös csapadékot kiszűrtük és szárítottuk, amelynek eredményeként 33 %-os kitermeléssel 3,13 g hidrazont nyertünk.
B« lépés: 20 ml űí,A'-dimetil-formamídhoz hozzáadtunk 3,13 g (16,1 mmol) A. lépés szerinti hidrazont, a keveréket -5 °C-ra hűtöttűk, majd lassan, hozzáadtuk 5,7 g (32 mmol) A-brőm-szukcinímid (NES) 20 ml dimetíl-szulóiddal készített oldatát. A keveréket 15 percen, át szobahőmérsékleten tartottuk, majd hozzáadtunk 4/8 g (16 mmol) 3-mórtólíno-1- (4-nitro-feníl) ~5,6-d.íhidro-2 (1H) -píridinont (1. példa A. lépés). Az így nyert keverékhez cseppenként hozzáadtuk 4,5 ml (32 mmol) trietil-amin 50 ml toluollal készített oldatát. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmér* » sékleten kever tét. tűk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd. szüikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószereiegyet alkalmaztunk. Hab formájában izoláltuk a morfolin-intermedíert.
C, lépés: A B. lépés szerinti morfolin-intermedíert 30 .ml meti1 én-dikloriában 24 órán keresztül 5 ml trifluor-ecetsawal .reagál tattuk. Bzt követően a reakciókeveréket metílén-dikloriddal meghígítottuk, majd az oldatot vízzel és telített, vizes nátrxum-klorid-oldattál mostuk,· végül a. szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk.. 32 %-os kitermeléssel 2,29 g cserszínű habot nyertünk, χΗ~ί®β? (CDCi-j) δ <ppm) : 8,25 (d, J ~
'3,1 Hz, 2H) , 7,51 (d, •j - 8,8 Hz, 2H; ;; í 45 (< 1, J = 9,1 Hz, :
6,94 (d, J 9,2 Hz, 2K >, 4,22 lt. <.« ·— 6,6 Hz, 2H), 3,82
3K), 3,04 (t, 3 - 6,6 Hz, 2Ή) ,
D. lépés- 25 ml méta nolb a bemértünk 0,1 g 5 tömeg%-os pali;
ura/szén katalizátort és ( 5,25- g ammór ti ura- forrni átot, majd a k
rékhez hozzáadtunk 0, 67 g (1,5 mmol) C. lépés szerinti nitro
gyűl etet.. A reakcíókeveré •két 24 órán kar« ssztü 1. rét luxbőmérsé
ten melegítettük, ezt követően lehűtöttük, szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. Maradékként 98 %-os kitermeléssel 0,61 g anilínt nyertünk., Tömegspektrum: őiHk (413-415).
E. lépés; A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy a D. lépés szerinti anilínt sz 1, példa D. lépésében az anüin esetén ismertetett eljárással átalakítottuk a megfelelő laktámmá. 'K.-N'MR (CDCljf δ (ppm) : 7,45 (d, J - 9,1 Hz, 2H) , 7,34 (d, J ~ 3,8 Hz, »♦ * Μ *
2Η), 7,25 (d, J - 8,8 Hz, 2H) , 6.,91 íd,
9,1. Hz, 2H) , 4,3
6.. 6
Hz, 2fí), 3,8 is, 3H) , 3,53 (m, 2H) , 2,98 ít, 6Γ ~ 6,8 Hz, 2Η) , 2,55 (m, 2H) , 1,95 <m, 4H) . HRHS ÍM+K) + összegképletre: 495,1032.
20« példa
1- (4~MetQxi-fenil} -6- [4-(2-omo-í-píparídíl) - fenil] -3- <4-piridll)-Í,4,5z6~tetrahidro~?H~pira%oio[3,4~glpíyldia~7~on·
- (t r i fluor-ecet sav)-só
0,19 g (0,4 mmo.1) nyers 3-bromo-l-(4-metoxi-fenil) -6- [4-(2-οχο-1-piperidil) -feni 1 ] -1,4,5,6-fcetrahidro-7H-pirazolo í 3,4-c] p.iridin-7-önhöz .hozzáadtunk 25 ml toluolt, 10 ml etanolt, 1 ml. 2 H vizes nátrium-karbonát-oidatot és 60 mg (0,48 mmol) (4-piriöil)-boronsavat, A keveréket nitrogénnel 'levegőment esi tettük, majd hozzáadtunk 25 mg tetrakisz (tri fenil fősz f In) -palládium (0) katalizátort. A reakciókeveréket 24. órán keresztül viaszaiolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően szűrtök, majd a szűr le tét betömény!téttök. A maradékot etil-acetáttál extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. HPLC tisztítás és liofilizálás után 4 %-os kitermeléssel 10 mg címvegyületet nyertünk. HHKS (M+H)* CsgHssNsQs őszszegképletre: 494,2183. 'LH~NMR ÍCSCI3 + DMSO--d§) § (ppm); 8,88 (d, J - 6,6 Hz;
68), 6,74 (d, J is, 3H), 3,12 ít,
30-7,06 ím,
H) ; 8,22 (d, J - 6,6 Hz, 1H) ,
8,7 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 2«) , 2,36 {m, 4H), 1,73 (m, 4H) .
§ . 4 ín/ 30 l-(4-Metoxi-fe»il)-6-[4-(2-pxo-l-piperiőíl)-fenil]-3-(4 -jf-oxid) -2,4,5, 6-tsfcrahidro-7H-píra2;olo[3/4-c)piríd.in mg (0,065 mmol) 20. példa szerinti piridinvegyü.let—(tri~ fluor-ecetsav) -sóból telített, vizes náfcrium-hidrogén~karbo.báfc~ -oldattal, felszabadítottuk a szabad bázist. A reakciókeveréket etil-acetáttal extraháltak, a szerves oldatokat egyesítettük, majd vízmentes magnézium--szulfát felett szárítottuk. A piridinvegyületet feloldottuk .metilén-di.kloridhan, majd az oldathoz 50 %-os feleslegben (50 mg) 3-klór-perbenzoesavat adtunk. A reakciókeveréket 3 órán. keresztül kevertettük, ezt követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát.-oldattál mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. HPL-C tisztítás és li.~ ofílizálás után 48 t-os kitermeléssel 16 mg- cí mvegyül etet nyertünk. HRMS (M+H)* C23H28N5O4 összegképletre: 510,2145. 'H-NMR (CDC13.) δ (ppm) ; 8,43 (d, J 6,9Hz, H) , 7,93 (d, J « 7 Hz, 2H) , 7,51 íé, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J 8,3 Hz, 2H; , 6,97 (d, J 8,8Hz, 28), 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,83 is, 3H; , 3,61 (m, 2Η) 3,30 (t, J - 6,6 Hz, 2H) , 2,58 (m,
2H), 1,96 (m, 4H) .
>§-[4~(2-oxo-l-pí
-feníl]-3-(3-pirldil)-1, 4y5»6-tetrahidro-7g~pírazoioI3/4~c3piyídln-7-on— —(trif luor-ecet sav)-só
0,23 g (0,46 mmol) 3-bromo-l-<4-metoxi-fenil)-6-[4- (2-oxo-l· peridil) -feníl] -1,4, 5,6-tet..rahídro-7H-pirazolo 13,4 - cl.piridin<« « 4 ** ~?~onhoz (19. példa) hozzáadtunk 0,222 g (0,61 mmol) 3-ltrxbutíl-sztannil) -piridínt és 25 ml toluolt, A keveréket nitrogénnel 10 percen keresztül levegőmentesítettük, majd. hozzáadtunk 10 mg tétrákisz(trifeníl-fossfin)-palládium(ö) katalizátort. A reakciőkeveréket 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően 1éhütöttük, majd etil-acetáttal meghígítottuk. Az oldatot előbb telített, vizes kálíum-fluorid-oidattal. ezt követően telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A nyers terméket sziíikagéien kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1 térfogat% ammóniát tartalmazó metilén-diklorid -> 5.:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk, A szabad bázist a. trif luor-ecetsav-sóvá. konvertál tok, majd Iioiilízáltuk. Ennek eredményeként 81 %-os kitermeléssel 0,28 g címvegyüietet nyertünk. HRKS (M+H)* €29-828^503 összegképletre: 434,2191, 1H-WH (DMSO-dg) S (ppm); 9,09 íd, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,76. idd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H) .. 8,47 (d, J - 8 Hz, 1H> ,
7,81 (dd, J - 5,2
Hz, 1H), 7,55 id,
8,8 Hz, 2H), 7,39 id.
8,8 Hz, 2H'> , 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,03 (d, J = 9,2
Hz, 2H) , 4,15 it, is, 3H) , 3,62 (t,
- 6,6 Hz, 2H) , •,5 Hz, 2H) (t, J - 6,2 Hz, 2H) , 1,85 (m, 3,30 (t, J - 6,6 Hz,
ΪΗ), 2,41 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,85 (m, 4H),
23, példa
1-Hetoxi-fenil) -$- <2~oxo~l~piperxdil)-feníl] -3 - (3-piridil-JV-Qxíd) -1,4,5,6-tetrahidro-7If~piraaolo£3,4~cÍpIrldía-7-on
A címvegyüietet a 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően
A( ' w - 2-ej - í« * * nf. *:*r * w * * ♦ « X ·* ·>* X » «* * *
állítottuk elő. HEMS (Heh) 029^28^504 összeg 'képletre: 510,2121.
1H-NMR (OMSÖ-dá) δ (p pra.) : 8 ,57 is, IH), 8,25 (d, -J - 7 Hz, 1H> ,
7.91 (m, ÍH) , 7, 71 (ír í, im, 7,54 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7 a p í fx VT γ <„ Χ.*. / Μ
~ 3,3 Hz. 2H) , 7,31 (d, J = 8,8 82, 2H), 7, 02 (d, J - 8,8 Híz,
ζΗ} , 4.. 1.1 (t, u - 6 , 6 Hz, 2K) , 3,8 0 (s, 3H) , 3,58 (t, J 5,5
Hz, 2H) , 3,25 (m , 2Ή) , 2,40 (t, J χ 6 Hz, 2H), : 1,86 (m, 4H) .
24, példa
1-(4-hétoxí-fenil)-6-(2-oxo-l-piperidil)-fenilj-3-(21,4, S, 6-tefcrahidro-7)H-pirazolo [ 3,4-g] 7 -on— (frifluor0-,21 g (0,43 mmol} 3~bromo~i~(4-mefcoxi-fenil}-6-[4- (2-oxo-l-plperídíl) -fenilj-1,4,5, 6-tetrahidr-o~7H-pirazolo[3,4-cjpiridin-7-önhöz (19. példa} hozzáadtunk 0,26 g (0,55 rámol} 2-(tributil~sztann.il)--piridint és 2 5 ml t-oluolt. A keveréket nitrogénnel 10 percen keresztül levegőmentesitettük, majd hozzáadtunk lö mg tetrakísz(trifenil-foszfín)-palladiumC0) katalizátort, A reakciókeveréket 24 órán keresztül vísszafölyató hütő alatt forraltuk, ezt követően lehütöttük, majd etil-acetáttal meghígítottuk. Az oldatot előbb telített, vizes kálium-fluorid-oldattal, ezt követően telített, vizes nátrium-klorid-oldattal .mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, A nyers terméket szllikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1 térfogat% ammóniát tartalmazó metilén-dikl-orid —> 5:95 térfogatarányü metanol/me-tiién-díklorid oldósz-ergradíenst alkalmaztunk. KPLC tisztítás és liofilizálás után 58 %-os kitermeléssel 0,26 g címvegyületet nyertünk. HRMS íM<-R}+ összeg'tó
képletre; 494, 21 91. H-NHR (DMSO-dg) δ ippm) : 8,68 (d. J 4 Ksz
15), 8,05 (d, >j - 8,1 Hz, 1H) , 7,95 ídt, J - 1,8, 7, 7 Hz f 15)
'7 , S i f ™ 8, 3 Hz, 25} , 7,43 ír., 15), 7 ,39 (d, J = 8 ,8
2H) , 7,30 (d. d = 8,8 Hz, 2H) , 7,02 (ö, 0' 9,2 Hz, 2H; 4,1
(t, J 4,3 í íz, 25), 3, SÍ (s, 35), 3,61 { t, J ~ 4,: 3 Hz í' 2H)
3,43 (t, 3 - 6 , 6 Hz, 2.H) , 2 ,41 (t,· J - ő Hz, 2 H} ,· 1,86 ím, 4H
-éetyahídro-TH-pirazolo (3,4~clpíridín~7~on 0,15 g (0,3 w»l) 1- (4.-metoxi-fenil> -6-[4- í 2~0x0-l.-p3.peridíl.) -fenii] -3- í4-plridil-A?-oxid) -2,4,5,.6-tet.rahidro~7H“pirasolo(3,4-c]piridin-?-on (21. példa), 1,5 ml (3 mól) 2 M tefcrahxdrofurános· dimetx 1-^ain-oldat, 83 mg (0,9 mmol) nátrium-terc-butoxid és 7 mg 2-(dxciklohex.il-foszfino). -2 ! - (dímetil-amino) -bifeni 1 keverékéhez hozzáadtunk 15 ml 1:1 térfogatarányű toluol/dioxán oldószerelegyet. A keveréket nitrogénnel levegőmentesítettük, majd frisstdibenzilidén-aceton)-dipalládium(Q)' [Pd2<dba)3) reá-
genst adtunk hozzá. A r eak c iőkeve réket 24 órán keresztül 85 -C
oh melegítettük,, ezt. 1 követően lehűtött ük, etil -acetattal meghí
gxtóttűk, majd Celite^ rétegen szűrtük.. 5PLC ti SZtítáS és lio.fi
lizálás után. 18 %-os kiterm eléssel 25 mg cí mvegyül e t ét nyer tünk
HHJ4S ÍM-i-Na}* C24.H24haI 74O9 ös; b ZGCjKép J. C 3 $ ),1726. ~5-NMR (CDC13)
δ (ppm); 7,59 (S, 15} 'l Λ 7 í ’ í ' id, J 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, 3 ~ 8,8
Hz, 25), 7,2 6 (d, J ~ 9,1 Hz, 25) « .·“ h ' , Ö . 3? £> z ,T _ q ·*> υ-.' ^.\Λ f. W X* f V W J
4,10 (: J - 6,6 52, 25} , 3 ,60 (m, 25}, 3,8 1 (s, 35), 3,03 (t, J
~ 6,6 5z, 25} , 2,57 í r, 25} . , 1,94 ( m, 4H) .
4>Η/&0
Ifid r *τ
Ι- (4-Mefcoxi-fenil)-7-oxo-g- [5- (2-oxo-l-pi;
-4,5, 6 / 7 -tetrahidro-lH-pirazolo [3,4 - cl piridin-3 -k&rboxamid—(tri£luor -ecetsav)-só
5,6 g (55 mmol) valerolaktám kioroformos oldatához hozzáadtunk 34,6 g (166 mmol) foszfor(V)-kloriáot. A reakció-keveréket 24 őrén. keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtőttük, majd víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket kloroformmal extraháltak, & szerves oldatokat egyesítettük, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Ennek eredményeként nyers 3, 3-diklór-2~piperidinont állítottunk elő.
B-. lépés: 55 mmol A. lépes szerinti 3,3-diklór~2-piperidinonhaz hozzáadtunk 250 ml kloroformot és 22 g (166 mmol) alumínium-kló·ridot. A reakcíókeveréket 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtőttük, majd hozzáadtunk 2-30 ml 3 H vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 40 g ammónium-kloridot. A képződött emulziót Celíte' rétégén szűrtük, majd a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháltűk. A szerves oldatokat egyesítettük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Ennek eredményeként 46 %-os kitermeléssel 3,4 g 3-klőr-5,6-dihídro2 UH)-piridinont nyertünk, ;'n~NMR (CDCij) 5 (ppm): 6..80 (t, 3 4,7 Hz, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 3,51 (m, 2H) , 2,51 (m, 2K) ..
C. lépés: 5 ml (34 mmol) trietil-amin, 4 g (15,6 mmol) etil-2 (2) -klór- í (4-metoxi-.fen.il) -hidrazono] -stancát (19 . példa 3. lépés) és 50 ml toluol keverékéhez hozzáadtunk 1,5 g (11,4 mmol) 3-klő.r-5, 6-dihidro-2 (lü) -piridinont < A reakcíőkeveréket 24 órán ? § . 4 3 £ ·' S\>
φ **
A V Φ φ Φ
keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a cserszinü csapadékot kiszűrtük. A szűrletet szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként 1 rl tér foga tarányú hexán/etil-acetát oldószereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként összesen 1,4 g mennyiségben (38 %-os kitermeléssel) etil···!- (4-metoxi-fenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lJí-pirazolo [3,4- ejpiriöinkarboxílatot izoláltunk. XH-»R {CDC13) δ (ppm) : 7,51. (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 6,96 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 5,59 (s, 1H) , 4,48 (q, J = 7,3 Hz, za.
3,35 is, 3H) , 3,56 (dt, J - 3 Hz, 2H) , 3,22 (t, J =
1,44 (t, J - 7 Hz, 3H).
b. lépés: 0,49 g (1,55 naaol) etil-1-(4-meto.xi-fenil) -7-oxo-4,5,6,7-tetrabidro-lH-pirazolo(3,4-c}piridinkarboxilátboz hozzáadtunk 0,7 6 g (2,3 mmol) cézium-karbonátot, 70 mg (0,11 mmol)· 9,9-dimetíl~4,5-bi.sz (difen.il-főszfino) -xantént és 18 mg (0,08 mmol) palládium (II) -acetátot. A keveréket átöblítettük nitrogénnel, majd hozzáadtunk 15 ml dloxánt és 0,315 g (1,55 mmol) 2~ -bróm-5-nitro-píridint. A .reakciőkeveréket 2 4 órán. keresztül 75 °'C-on melegítettük, majd szűrtük. A szűrletet megosztottuk etil-acetát és víz között, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk., amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú. hexán/efc 1.1-acetát oldószerei egyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 8,62 g mennyiségben (92 %-os kitermeléssel) izoláltuk a nitro-vegyületet. Tömegspektrum: (M+H)* 438,1.
B. lépés: 0,61 g (1,4 mmol) D, lépés szerinti nitro-vegyületet , a az, mi ecetsavban 1,5 órán keresztül 90 °C-on 0,9 g (16 mmol)
3'. 4 3 8 / EíO
vasporral redukáltunk. Ezt kővetően- a reakciókeveréket lehűtöfctük, szűrtük, majd a szürletet. betöményi tettük. A maradékot, feloldottuk metilén-dikloridban, az oldatot telített, vizes- nátrdum-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Sárga, szilárd anyag formájában és 0,46 g mennyiségben (81 %-os kitermeléssel) nyertük az anilint. Tömegspektrum: (M+H)~ 408,1.
F. lépés: 0 ,27 g (Q,66 mmol)· S. lépés szerinti aniiínhez hozzáadtunk 0,16 g (0,8- mmol) (5-bróm-valeril)-kloridot, majd a keverékhez hozzáadtuk 0-,23 ml (1,65 mmol) tr.iet.il-amin 20 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát. A reakcíókeveréket 24 órán keresztül kever tét tűk, majd hozzáadtunk 0,24 g (1,39 mmol) káliuniterc-butoxidot. Az így nyert reakciókeveréket 72 órán át keverhet tűk, majd víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket éti 1-acetát.tal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szilikagélen kromatografáltűk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztünk. Fehér, szilárd anyag formájában és 0,17 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) izoláltuk- a laktámot. Tömegspektrum: (M>K)'r 490,2. ö. lépés; 0,17 g (0,34 mmol) F, lépés szerinti laktam 2,5 ml &T,>~dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,14 ml (3,5 mmol) formamidot és 0,5- ml 25 tömeg/térf.ogat%-os metanolos riátríum-metanolát-oldatot. A reakcíókeveréket 24 órán keresztül kevertettük, majd betöményitettük. KPLC tisztítás és iiofxlizálás után 5 %-os kitermeléssel 10 mg címvegyöletet nyertünk. HRM-S (M+H)* Ü24-H2-5Ng'Ö4 összegképletre: 461,1918.
»«9Χ* **>#* * * · * **> ™ «* **
27. példa
1-(4-Metoxi-fenll) -7-oxo-g- (4~ (2-oxo-l(2^)-pirídil) -fenll]
W^W^AMAW.
-4,5> 7-fcetrahldro-ljg-pirazolo[3f <-g3pirlőin-3-karboxamid
A. lépés: 0,57 o (1,1 mmol) etil-6- (4-jód-feni1) -1-(4-metoxi-fenil) “7-oxo- 4,5,6,7-- tefc.rahidro-lH-pirazolo(3,4-c]piridin-3 -karboxilát, 0,125 g (1,3 mmol) 2-hidroxi-plridin, 0,18 g (1,3 mmol) kálium-karbonát és 5 mi dimetil-szulfoxid keverékét nitrogénnel levegőment esi tettük, majd hozzáadtunk 41 mg (0,21 mmol) réz{.I>-jodídot. A reakciőkeveréket 24 órán keresztül 130 °'C-on melegítettük, ezt követően híg ammőnium-hidroxid-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót, majd a vizes keveréket szűrtük. A szűrletet etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, ezt követően vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid -~> 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek, eredményeként 70 mg mennyiségben (13 %-os kitermeléssel) izoláltuk az észtert. Tömegspektrum: (M+H)485,2.
». lépés: 0,07 g (0,144 mmol) A. lépés szerinti észter 4 ml formamíd és 3 ml A,JV-dimetil-formamid elegyével készített oldatához hozzáadtunk 1 csepp 25 tömeg/térfogat%:-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot. A reakciőkeveréket 48 órán keresztül .kevertettük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között, A vizes fázist etíl-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd HPLC-vel tisztítottuk. 38 %-os kitermeléssel 25 mg cimvegyületet izoláltunk. (DMSO~d$) ö íppm) : 7,49 (d, J
•X >
φ *
A 9 « * „ * ♦ *
'7 , 7 (8 (m, 2H) , 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2.H1, 7,40 (m, 1H K / -i 7,28 (rt,
1H> , 6,96 (d. J -f- 9,2 Hz, 2H) , 6.<9ö (s, 1H) , 6,69 (d, J 8,3
Ez, 1H), 6,27 (t, J - 6 Hz, 1H) , 5,55 Cs, 1H), , 4,19 (t, J = 6,6
Hz, 2 H) 3,83 (S, 3.H) , 3,43 ít, 0 ··---- 6,6 Hz, 2H)
(2-οχο-1-píperidxl)
A. lépés: 4/39 g (.3,6 nool.) p-anizióín 9.,2 ml tömény sósav és 20 ml víz elegyével készített és 0 °'C-ra hűtött oldatához lassan hozzáadtuk 2,58 g í3,7 mmol) nátriym-nítrit 20 ml vízzel készített oldatát. A .reakciókeveréket 10 percen keresztül hidegen kevertettük, majd 6,-1 g (3,5 mmol) 3-[ (klór-metil) ~szulfon.il];-aceton IGross-ert et al., Cms, 0, -Chex. , 62, 798 (1984)], 50 ml acélon, 6,7 g <8,2 moll nátrium-ecetét és .100 ml víz 'keverékére öntöttük. A reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a csapadékot kiszűrtük és szárítottuk. Vörös, szilárd, anyag formájában és 5,28 g mennyis égben (57 %-os kitermeléssel) nyertük a hidrazont. *H-BR (CDCl^)
1H), 7,1.2 (d, J - 9,2 Hz, 2.H), 6,31 (d, J (s, 3H), 3,23 (s, 3H).
B·, lépés: Ö,7 8 g (2,9 mmol) A. lépés szerinti hídrazon és 0,9 g (2, 9 mmol) 3-morfolino-l- (i-nitrc-feníl) ~5,6-dihidro-2 (1H) -piri-dinen 30 ml toluoila! készített oldatához hozzáadtunk 1 ml (7,2 mmol) tríetil-amint. A reakciókeveréket 18 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre hütöttük, majd eltévedi tettük a trí £luor-ecetsav feleslegét. 24 ·;;. 4 · t; ,-so
S (ppm) : 8,05 (3, 8,8 Hz, 2H5, 3,80 órával később a reakcíókeveréket etil-acetáttal meghígítottuk, az oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk', majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, végűi pedig szílikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányű hexán/etíl-acetáfc oldószereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 48 %-os kitermeléssel 0,63 g cserszínü habot izoláltunk. (CDCI3) δ (ppm); 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 2H> , 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 2«), 7,46 Cd, J - 3,8 Hz, 2H) , 6,97 (d, J - 8,8 Hz, 2H) , 4,24 (t, J = 6,6 Hz,, siH,s , 3,83 {s3H) , 3,41 i, t, o — 6,6 Hz, 2H) , 3,32 (s, 3H) . Tömegspektrum: SSX (M+H)* 556,1.
C, lépés: EtanoVetil-acetát/sósav keverékben. 0,63 g B. lépés szerinti ni tro-vegyülő tét 20 mg 10 tómeg%-os palládium/'szén katalizátor jelenlétében 3 órán keresztül 310 kPa (45 psi) nyomás alatt hidrogéneztünk. Ezt követően a reakcíókeveréket szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük., amelynek eredményeként az amint nyertük. 400 mg előbbi amin 20 ml tetrahidrof uránnal készített oldatához hozzáadtunk 0,14 ml. (1,0 mmol} (5-bróm-valeril)-kloridot és 0,32 mi (2,2 mmol) trietil-amínt, A keveréket 24 órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 0,33 g (2,6 mmol) kálium·-tere-butoxi dót. A reakciókeveréket 72 órán keresztül kevertéttűk, majd víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd .szilikagélen krómatografáivá tisztítottuk, amelynek során eluensként eiont '·' t·, 4 o2S· / 3C* térfogatarányű hexán/etil-acetát, ezt követően pedig
* «·· *
*
2:38 térfogatarányú metanol./metilén-dí kiorid oldószerei egyet alkalmaztunk. Az így izolált terméket izopropil-alkoholból átkrístályosítottuk, amelynek eredményeként 23 %-os kitermeléssel 0,1 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 243-245 °C. (CDC1?)
β (ppm) : 7,49 (d, J 8 ,8 Hz, 2.H; , 7,34 (d, J - 9,1 Hz, 2Ή) , ' 7, 27
(d , ij — 8,7 H z, 2H;. 6 , .95 (d, J ~ 8,8 Hz, 2H) , 4,16 (t, J = 6 z 6
Hz , 2H) , , 3,82 (S, 3H) , 3,61 (t, J - 5,9 Hz, 2H) , 3,57 (t, J -
Sí 6 Hz, 2H) , 3,31 (s, 3H), 2,57 (t, J - 5,5 Hz, 2H), 1,35 Cm,
4ü } v
1- (4-Wtoxi-ienli)-6- (4 - ξ 2-oxo-l -piridil) - fenil}-3- (2(trifluor-eoetsav) - só : 3 g (17 mmol) (4-metoxi-feníl) -hidrazin—hidroklorid 28 mi vízzel készített oldatát 2 órán keresztül 1,6 g (17 mmol) glíoxilsav-monohidrát 20 ml víz és 1,8 ml tömény sósav elegyével .készített oldatával reagáitattűk. A képződött vörös csapadékot kiszűrtük és szárítottuk, amelynek eredményeként 89 %-os kitermeléssel 3 g hidrazont nyertünk, ra! 27, iv-dimetil -formamidhoz hozzáadtunk
S. lépés: 10 ral 27,
mmol) A. lépés szer:
tűk, maid lassan ho
UViSO,} J. v i •ni dimet.il-
percen át szobahömér
í 5,0 mmol 1 3-morf o.l
oont. Az igy nyert ;
(32 mmol) trietíl-amín 25. ml toluollal készített oldatát. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten, kevertettük, maid etil-acetáttal extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az így nyert, mór föl in intermediert 30 ml metilén-diklorióbán 24 órán keresztül 5 ml trifluor-ecetsawal .reagáltattuk. Est követően a reakciókeveréket meghígítottuk metilén-dikloriddal, az oldatot vízzel, és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az így nyert habot szilikagéien kromatografálva tisztítottuk, amelynek, során eluens-ként 2:1 térfogatarányú, hexán/etil-acetáf oldészerelegyet alkalmaztunk, majd az izolált terméket metilén-diklorid/hexán oldószerelegyból átkris-tályosí to-ttuk. Ennek eredményeként 55 %-os kitermeléssel 1,4 g kívánt terméket, nyertünk., Tömegspektrum: ÍM*B) * 524-526 ,
C,. lépés: 0,32 g (0,.6 mmol) B. lépés szerinti vegyület, 35 mg (0,36 mmol) 2'-hidroxi-piridin, 0,135 g (0,97 mmol) kálium-karbonát és 5 ml dimetil-szulfoxid keverékét nitrogénnel 1evegőmentesítettük, majd hozzáadtunk 23 mg (0,12 imnol) réz(I)-jodidot. a reakciókeveréket 24 órán keresztül 130 °C-on melegítettük, ezt követően híg ammóníum-hidroxid-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót, majd a vizes keveréket szűrtük. A szűrletet etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, ezt követően vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szilikagéien kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid —> 2:98 térfogatarányú metanol/métáién-diklorid -oldószeruradi-enst alkalmaztunk. Ennek eredményeként art gyűl etet.. Tömegspektrum: (M+H) 503,3-515,2,
X>. lépés; 0,13 g (0,26 mmol) C. lépés szerinti vegyülethez hozzáadtunk Ο',Ιδ g (0,34 mmol) 2-(trifeutil-sztannil) -p-iridint és 25 ml. toluolt. A keveréket nitrogénnel 10 percen keresztül levegő mentesítettük, majd hozzáadtunk 10 mg tetrakísz (tríf-enil-fossfin)-palládium(0) katalizátort. A reakeíőkeveréket 24 órán keresztül 'visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt kővetően lehőtöttük, majd etil-acetáttal meghígítottuk. Az oldatot előbb telített, vizes kálium-fluoríd-oldattal, ezt követően telített, vizes nátrium-klorid-oióattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, A nyers terméket szílikagélen kromatografáivá, tisztítottuk, amelynek során eluensként 1 téríogat'% ammóniát tartalmazó metilén-diklorid —» 5:95 térfogatarányü metanol /metilén-diklorid oldószer-gradienst alkalmaztunk, HPLC tisz-
títás és liofilízálás után 12 %-os k itermeléssel 0,2*3 x tg cxmve
gyűletet nyertünk. HRM.S CM*K) ’f' C23H2 4N5O3 összeg: képletre
490,1888 ., (CSÜl 3) δ (ppm) : 8, 85 (m, 1H) , 8,11 (m, 2H)
7,57 íd. J ~ 3,2 HZ, 2H), 7,55 (ra, 2H) , 7,51 (d, J - * 9,1 Hz
2H) , 7,4 2 (ü, 2' ~ 8,8 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H) , 6,97 (d, j ~ 8,
Hz, 2«), 6,84 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 6,42 (m, Itf) , 4,24 í p ,7 V <. -k»'
6,6 Hz, : 2H>, 3,83 <s, 3H) , 3,47 (t, J ~ 6,6 Hz, 2H;.
1-[3-(Amino-metil)-fenil]-S-[4-(2-oxo-l-piperidil)-fenil]-3- < trífluor-meti1)-1,4,5, 6 - tetrahídro-7i(-plrazolo [ 3 , 4-o] piridin7-on—(trifluor-ecetsav)-só
A nitril-prekurzort a megfelelő (trifluor-metil) -híárason és a 3, példában ismertetett morfolin-enamin alkalmazásával, az általános Í3+2) eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A S-valerolaktonnal végzett ülImán-kapcsolás a kívánt nitríl-prekurzort eredményezte, A benzonitrilnek a 4. példa B. lépése szerinti redukciójával, majd az ezt követő· preparatív HPLC-s tisztítással a kívánt benzil-amin analógot állítottuk, elő, 1RMS 484 (M*H>,
3-<7-oxo-6-i<~(2-oxo-l-
fenil ] - 3 ~ < trifluor-aaet i 1)
A 30. példa szerinti benzonitríl prekurzort. nátrium-hidroxídban hidrogén-peroxiddal. hxdrolizálva a címvegyületet nyertük. A nyers terméket preparatív 'HPLC-vel tisztítottuk, és így <
tiszta terméket izoláltuk, LRMS 498 (1 R H) ' ,
32x példa
1-(3-Klór~fattiÍ>-7~oxo-6-(4-(2-oxo-l -piperidil)-fanil]-4,5,6 ,7-
“tetr&hidro-iii-pirazoXo [3,4-c) piridin-3-karboxamid
A címvegyü letet a fentiekben is? lertetett általános eljá rás-
nak megfelelően állítottuk elő, HRMS (ESI*): 464,1497 (MrH)A '**·?
-NMR (CDC13) δ íppn); 7,60 (s, IH) , 7,50 (d, Ik) , 7,39-7,25 (m,
SH), 6,36 (s, IH) , 5,96 (s, IK), 4 ,13 tfc, 2H) , 3,62 ít, 2H) ,
3,37 (t, 2Hh 2 ,57 (fc, 2H;, 1,96-1,93 (m, 4H).
~ C 3 - KI ór ~ f eni 1) -V-cmo-S(2~öxö~-1<2H>
A címvegyületet a fentiekben ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő. HRMS {ESI*}: 460,1156 (M+H)*. ~H-NMR ÍCD3OD} δ ipp-t! : 7,85 ís, 1H; , 7,72 (s, 1H} , 7,71-7,44 (m, 8H}, 6,64 (d, 2H), 6,48 ít, 1H}, 4,20 (t, 2K) , 3,37 ít, 2H).
1- (3-Klér-£enil} ~^,N-dím.etí 1-7-oxo-6- [4-(2-oxo-l-plperláil)
-fenil] -4,5,6, ?-tefcrab.idro~-lK-pirazolo[3f4-c] piridin-3......— — ··.; -r*—-· (ftn-j·.·.—— --f.— ——r*-—- iiiiiii·..' i—n-r.*”**—ffrj.'f tii rrmuni. .-.-r/
A címvegyületet a fentiekben ismertetett. általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő. HRMS {ESI*}·; 492,1807 íüR-H}*, H-« {CD3OD} δ (ppm): 7,67 is, 1H) , 7,57-7,53 <m, 1K} . 7,47-7,40 (m, 4ΚΪ, 7,32 (d, 2H) , 4,14 ít, 2H}, 3,67 {t, 2.K) , 3,33 is, 3«),
3,19 (t, 2Hí , 3,14 is, 3H}, 2,53 (t, 2ΗΪ, 1,97-1,95 {m, 4H) .
3S. példa
1- {3-Klőr-4-fiuor-fenil} -7-oaso-S- (4-(2-oxo-Í-piperidii) -fenil] A címvegyületet a fentiekben ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő. LRMS {ESI*} ; 482,3 (M+H)+. 4H-W. CCDCI3} δ {ppm.}:; 7,68-7,65 ím, 1H} , 7,52-7,46 {m, 1H; , 7,34 íd,
2.H) , 7,28 í'd, 2H) , 7,17 ít, 1H} , 6,86 is, 1K) , 5,74 is, 1H; ,
4,13 (t, 2H) , 3,62 ít, 2H) , 3,38 ít, 2H; , 2,58 (t, 2H5 , 1,96-1,94 im, 4H).
S U3ÍU3Ö «
l-<4-Metoxi-fenll)-7~oxo-5-«- (2-οχο-1<2Η)-piridil)-fenil] ~4,5,6,7 - tetrabidro-l3?~pír&aoXo (3, 4- c] piridín- 3 -karbon.it r 11
0,2 ml (2,6 rámol) M,N-dimetil-formamid 20 ml aoetonitrillel.
készített és 0 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 0,23 ml (2 „6 mmol) oxalil-dikloridot. A keveréket 30 percen keresztül kever tettük., majd hozzáadtuk a 27. példa szerinti ami dót. A reakciókeveréket fél órán keresztül hidegen kevertettük, majd hozzáadtunk 0,37 mi (4,0 mmol) píridint. A reakcíókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük és 24 órán keresztül kevertettük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítottük, a maradékot pedig megosztottuk, metiién-diklorid és 1 H sósavoldat között, A fázisokat elkülönítettük, a vizes réteget 1 M vizes nátrium-hidroxid-oidsttal meg lúgos í tót tűk, majd etil-acetáttal extraháltuk.. A szerves oldatokat egyesítettük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során, eluensként 3:9? térfogatarányú mefcanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, majd az izolált terméket metilén-diklorid/hexán oldó.szerelegybó-1 átkristályosítottűk. Ennek eredményeként 89 %-os kitermeléssel 117 mg címvegyületet nyertünk. XH-NMR ÍCDülj) δ (ppm): 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,44 (m, 5H), 7,31 (m, 1K) , 6,97 (d, J , ? 1 ί d, o ~
2'.H) , 3,85 (.s,
9,2 Hz, 2H), ,5 Hz. 2K) , 6,28 (r, L;(; . 4,24 (t, J ~ 6,6 Hz,
7. 3,24 U, J 6,6 Hz, 2H) , LRMS (M-i-K) ~ 438,4.
««
1- (3-Amino-lff~5-lndazolxl)-7-oxo-g~ [4- (S-oxo-l-plperidll? -feníl] -4,,5, g, 7-fcetrah,idro-lA-glrazolo [3,4~c] piridln-3-karboxamd mg 1-O-ciano-^-fluor-fenil) -6~ (4- jód-fenil) -7-oxo~5~i4- (2-oxo-l-piperidil) ~fen.il]-4,5,6,7~tetrahidro-lH-pirazolo:(3,4-cjpiridin-3-ka.fboxamidot (a vegyületet: a 3-5. példában, ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő) feloldottunk 5 ml 1 -butanolban, majd az oldathoz, hozzáadtunk 0,5 ml hictrazin-monohidrátot. A reakciókeveréket 4 órán keresztül vísszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt kővetően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd eltávolítottak az oldószert. A maradékot fordított fázisú (RP) , gradiens HPI»C-vel tisztítottuk, amelynek eredményeként 25 mg. mennyiségben (42 %-os kitermeléssel) a triflaor- ecetsav-sójának a formájában, nyertük a címvegyül etet, KEMS (ESI) 485,2050 (M+H) \ a-NMR (CD3ÖS; δ íppzü : 8,06 (a, ÍH) , 7,78 (d, 2HI, 7,74 (d, 1.H) , 7,44-7,40 (m, ,3H) , 7,30 (d, 2H) ,
4,18 (t, 2H) , 3,65 (t,
-1,96 (m, 4H).
2K), 3,38 (t, 2H) , 2,52 (t, 2H), o o..
l-(3~Amíno-l,2~benzizcxazol~5-il) -7-oxo-g~ [4- (2-oxo-l-piperidil) -fenií]-4,5> e,7-tefcraMdro-lK-píragplo(3/4-clpirídín-3-karboxamid
A címvegyületet a megfelelő (korábban a 3-5. példában ismertetett} 4~f luor-3-cí.ano-int.ermedieréből állítottuk elő, HRMS (SSIA 486,1885 (M+-H) * . ;R--bKR (CD3OD) δ (ppm); 7,99 (s, la).
φ .78 (d, 1Η) , 7,48-7,40 ím, 4H) , 7,30 Cd, 2H) , 4,26 (t, 2H> , ,65 (t, 2H), 3,31 (t, 2H) , 2,50 (t, 2H) , 1,96-1,94 (m, 4H) .
5~Klór~j^~ g5-klór-3~mefco3d>~2- (< jé- (g-oxo-l-pipsridil}-fenilj
L}· «2-pi
A. lépés: Met 11 -4-jód-benzoát-oldathoz hozzáadunk 1 -ekvivalens δ-valerolaktámot, '1,5 -ekvivalens cézium-karbonátot, majd katalitikus mennyiségű réz ti}.-jodidofc. a reakciőkeveréket egy -éjszakán keresztül 100 -°c-on melegítjük, ezt követően lehűtjüki, majd váz hozzáadásával leállítjuk' a reakciót. A vizes keveréket sti.l-ac.etáttal extráháljuk, a szerves -oldatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket sziíikagéien kromatografálva tisztítjuk, amelynek során eluensként hexán/etil-acetát oldószerei egyet alkalmazunk. Ennek -eredményeként a kapcsolt terméket izoláljuk.
Β» lépés: Az A. lépés szerinti termék tetrahi-drofurános oldatához 1 ekvivalensnyí feleslegben lítium-hidroxidót és vizet adunk. A reakciőkeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd híg sósavoldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk, amelynek eredményeként a kívánt karbonsav intermediert nyerjük.
Cl lépés: A B. lépés szerinti termék met.ilén-díkloridos oldatához katalitikus mennyiségű N, Ν'-di metíl-formami -ddal együtt hozzáadunk 1 ekvivalens szülfinil-klóridc-t (tíoni.'l-klorid} - A reakciőkeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetΊ,.Ζ? > .·/ jük, majd betöményítjük, Maradékként a [4-(2-oxo-l~piperidil>-benzol11-kloridot nyerjük.
D. lépés: (2-rdtro-5-klör-benzoíl)-klórrá metilén-diklorídos oldatához hozzáadunk 1 ekvivalens 2-smíno-S-klór-pirídint és 2 ekvivalensnyi feleslegben 4- (dímetii-amino) -piridínt (DMA?). A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül -szobahőmérsékleten kevertétjük, ezt követően víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót, majd a vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szülfát felett szárítjuk. Az oldat bepárlása után a kapcsolt, terméket nyerjük.
Έ. lépés; Az A. lépés szerinti terméket feloldjuk etil-acetátbán, majd az oldathoz hozzáadunk 3 ekvivalens őn-klorídot. < A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertetjük, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, szárítjuk, majd bepároljuk, Maradékként az aniiino-származékot nyerjük.
F. lépés: A B. lépés szerinti termékét, feloldjuk metilán-dikloriában, majd az oldathoz hozzáadunk 1 ekvivalens í4~(2-oxo-i-píperídil) -benzol 1} -kloridot és 2 ekvivalensnyi feleslegben 4-í.dimetil-amíno)-pirídint (DMA?). A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kever tét jük., majd betoményítjük, a .maradékként kapott nyers terméket fordított fázisú preparatív
HPLC
V c.
ísztítjuk íaeetonícril/viz/trífluor-ecetsav), amelynek eredményeként a cimvsgyületet izoláljuk.
5-Klór-éF- [5~Któr~3~mefcoxi-2~(< [4- (2-οχο
-amino}-k&rboniX}-feníl]-2
-piridíl)
A. lépés: Metil-4-jód-benzoát-oldathoz hozzáadunk X ekvivalens
2-hidroxi-pirlöint< 1,5 ekvivalens cézium-karbonátot, majd katalitikus mennyiségű réz(I)-jodidot< A reakciókeveréket egy éjszakán. keresztül 100 °C~on melegítjük, ezt követően lehűtjük!, majd váz hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket szílikagéien kromatografálva tisztítjuk, amelynek során eiuensként hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmazunk. Ennek eredményeként a kapcsolt terméket izoláljuk .
B. lépés: Az A. lépés szerinti termék tetrahidrofurános oldatához 1 ekvivalensnyi feleslegben lítium-feidroxídot és vizet adunk, A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverhetjük, majd híg sósavoidat hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A vizes keveréket, etíl-acetáttal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk, amelynek eredményeként a kívánt karbonsav intermediert nyerjük,
C. lépés: A s. lépés szerinti termék metilén=di.klo-ridos oldatához katalitikus mennyis égő N, A^-dimetil-formamiddal együtt hozzáadunk 1 ekvivalens szuifiníl-kloridot <tionil-klorid}. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertétjük, majd betömény!tjük. Maradékként a [4~ {2-oxo~l-piparid.il} -bensői1)-klóridőt nyerjük.
S . 4.Í 3 .·' :><.·
♦ ♦
D.« lépés: {2-nítro~5-klór-benzoi'i) -klorid metilén-dikloridos oldatához hozzáadunk 1 ekvivalens 2-amino-5-klór-piridint és 2 ekvivalensnyi feleslegben 4-ídimetií-amino) -píridint (DMAPj , A reakcí őkever.éket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverte tjük, ezt követően víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót, majd. a vizes keveréket efil-acetáttal extrábóljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldat bepárlása után. a kapcsolt terméket nyerjük.
£„ lépés: Az A. lépés szerinti terméket feloldjuk etil-acetátbán, majd az oldathoz hozzáadunk 3 ekvivalens ón-kloridot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverhetjük, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A vizes keveréket etil-acetáttál extrahál jük, a szerves oldatokat egyesítjük, szárítjuk, maj-d bepároljuk. Maradékként az anilinó-származékot nyerjük.
F. lépés: A B. lépés szerinti terméket feloldjuk metiléh-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadunk. 1 ekvivalens (4-(2-oxo-l-piperidil}-benzol!]-kloridot és 2 ekvívalensnyi feleslegben 4.-(dimetil-amino)-piridint (DMA?) . A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverhetjük, majd betőményí tjük. A maradékként kapott nyers terméket fordított fázisú preparatív HPLC-vel tisztítjuk {acetonítril/víz/trífluor-ecetsav), amelynek eredményeként a cimvegyületet izoláljuk.
41-53. példa
A 41-53·. példa szerinti, alábbiakban bemutatott vegyületeket a 37-33. példa szerinti eljárásnak megfelelőén állíthatjuk elő.
Μ X ·* *
XI „-A H KH ö' o pkp' H2NyA'ANA\’‘J Wk H
NH
Cl
0'
-í~\ Μ ί 1Ϊ γγγγ
1« J *5 **
NH g*SA o \sAXt>* b
o Arcl °
VÁ, H NH o*Sfh 0 v0
XI
H
NH oSq 0
0¾
χϊΐΗ jpy KA c2s^nk ° ,n.
MH f A Ύ .Aa .o
o
Meö-XHN
54-70
HA
Az 54-70. példa szerinti, alábbiakban bemutatott vegyülete két kereskedelmi forgalomban beszerezhető amino-ni'kotinsavak al kalmazásával, a 37-38. példa szerinti eljárásnak megfelelően ál
• ♦«»» **ϊ· *«.
Metil-2- (2-fluor-4- (2~oxo~f (2ff) -píriöil) -feni 1 ] -3- [ 1- <4-metoxi-fenil) -3- (frifluor-metil) -IH-S-plrazolil} -S-oxo-propíonát A, lépés: Egy lánggal kiszárított lombikba bemértünk 1,4 liter vízmentes metanolt, 25 g <14-0 mmol) <4-metoxi-feni 1)-hidrazin-hidrokloridot, 30 g (140 mmol) 4,4,4~trif.lnor-l-(2--.furil>-1/3'?S ,43Sí/SŐ
7.·^
·. ♦ >r “Ρ ~
-butándionfc és 1,1 ml (14 mmol) trifluor-ecefcsavafc, Az így nyert vörös szuszpenzíőfc 14 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd hozzáadtunk 500 ml. 1:1 térfogatarányú izopropi!-alkohol /víz oidószerelegyet. A keveréket 5 percen keresztül erőteljesen .kever tét tök, majd szűrtük. A szúr létből állás közben további szilárd anyag vált ki, ezért az új keveréket is szűrtük. További 3 óra elteltével az így nyert szürletet harmadszor is szűrtük, majd a bézsszínű, szilárd anyagokat egyesítettük és vákuum-szárítószekrényben szárítottuk. Világosbarna, szilárd anyag formájában és 42 g mennyiségben (96 %-os kitermeléssel) az 5-(2~f úri1)-1-í 4-metoxi-fenil)-3-<trifluor-metil)-IK-pir&zolt nyertük, ^R-NMR (CDCi3:) δ (ppm.) : 7,42: (m, 1H) , 7,35 (d, 28), 6, 98 (d, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 6,33 (dd, 1H) , 5,90 (ö, 1H) , 3,88 (s,
3H) .
B. lépés: 20 g (65 mmol.) B. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 410' ml vizet, 270 ml. 5 tömeg%-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot és 410 mi terc-butanolt. Az így nyert keveréket 60 °C-ra melegítettük, majd 10 perc alatt hozzáadtunk 63 g (4 00 woi} kálium-permanganátot. További tíz perc elteltével a képződött bxhorszínö szuszpenziót ö °C-ra hűtőttűk, majd 400 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-szulfit-öldafc hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A képződött barna szuszpenziót szűrtük., a szűrőt 500 ml vízzel mostuk, majd a szűrletet tömény sósavval pH 1-ig megsavanyítottuk. A vizes fázist hatszor 150 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-olőattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szűrtük. A szűrletet betöményítve viiáXSó'· gossárga, szilárd anyag formájában és 16 g mennyiségben (85 %-os kitermeléssel ί az 1- (4-metoxl-fenil) -3- (trif luor-metil) -l/í-S-pirazolkarbonsavat nyertük. MS· (APCI+í : 328,2 (M+H+CH3CN). *.
(CDClg) , ? ο» Ί XJ V \ M / *
Cppm) : 7,37 (d, 2H), 7,32 (s, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 3,88
C, lépés: 50 g (210 mmol) 2-fluor-4-jód-1-meti.l-benzol 490 ml vízmentes acetonnai készített oldatához hozzáadtunk <2 g (230 mmol) IV-brőm-szukcinimídet és 100 ng (0,60 moli 2,2’-azo-bisz(izobutíronitril)-f. Az. így nyert oldatot .refluxbőmérsékl-etre melegítettük, ezt követően 5 érán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd 1 ehütöttük és betöményítettük. A maradékot szűrtük, majd a szűrletet bet öményí tét tűk. A söt-étvörös maradékot gyorskromatográfiás oszlopon, tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Vörös, szilárd anyag formájában és 58 g menynyiségben egy olyan, 4:1 arányú keveréket izoláltunk, amely 49 g (73 %) 1- (brőm-metil-2-fluo.r-4-jód-benzolból és 9 g (17 %) 2-fluor-4-jód-1-metil-benzolból állt. Termék XH-NMR (CDCI3) Ő (pprnn 7,40-7,49 (m, 2H), 7,13 Ct, 1H), 4,45 (s, 2H).
D. lépés: 58 g (140 mmol) C. lépés szerinti termék, 500 ml tóiról és 500 ml víz keverékéhez hozzáadtunk 34 g (700 mmol) nátrium-cián ido-t és 23 g (70 mmol) (tetrabutil-ammóniám) -bromidot, A reakciókeveréket ref luxbőmérsékletre melegítettük, majd 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt kővetően a sötétbarna keveréket lehűtöttük, majd a. áfzisokat elkülönítettük. A vizes réteget 200 ml etil-acetáttal extraháltak, a. szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát?8.43«/BO
-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A szerves· fázist bet öményí tettük, majd a maradékot gyorskromatográfiás oszlopon tisztítottuk, amelynek során eltiensként 10:90 térfogatarányú etíl-acefeát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. sárga, szilárd anyag formájában és 2 0 g mennyiségben (54 %-os kitermeléssel} (2-fluor~4-jód-fenil) -acetonitrilt izoláltunk. H-NMR (CSCl.3) δ (ppm): 7,.54 (ad, IH) , 7,49 {ad, IH) , 7,13 (t, IH.) , 3,72 (s, 2H),
S, lépés: 20 g (77 mól) D. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 470 ml etanolt, 230 ml vizet és 31 g (770 natol) nátrium-hidroxidot. A reakci őkever éket ref luxhömérsékletre melegítettük, ért követően 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehütöttük és betöményítettük. A maradékot tömény sósavval pH 1-ig megsavanyítottuk, ezt követően gy nyert Keveréket szűrtük, majd a kiszűrt szilárd anyagot vákuum-száritőszekrényben szárítottuk. Sárga, szilárd anyag formájában és 21 g mennyiségben (96 %-os kitermeléssel}: 2-(2-fluor-4-jód-fenil) -ecetsavat nyertünk. ~H~HKR {CDCI3} § (ppm) : 7,43-7,48 (m, 2H} , 7,00 (t,
IH), 3,67 (s, 2H).
F. lépés: 10 g (36 »o'U E. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 25 ml metanolt és 250 ml benzolt. Az Így nyert oldatot 0 °C-ra bűtöttük, majd 15 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 9 ml (38 mmol) 2,0 M hexános {trimetil-szilil} -díazo-metán-oldatot. Egy órával később a reakciókeveréket foetőményítettük, majd a kapott maradékot gyors kromatográfiás oszlopon tisztítottuk, amelynek, során eluens.ként 10:90 -> 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldőszergradienst alkalmaztunk. Sárga, olaj formájában és 6,9 g
o. Ιϊδ .·· 3·?
menny1s égben (66 %-os kitermeléssel) meti.1-2- (2-fluor-4-jód-fe-
nil)-acetátot izoláltünk, (CPCly) S (ppm) : 7,42-7,47 (hb,
2H) , 7,00 (t. 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,63 (s, 2H)-
δ, lépés; '1,0 •g (3,4 mmol) metil-2- (2-£ luor-4-jód-fenil)-acélát
68 ml dimetii- -szulfoxiddsl készített oldatához hozzáadtunk 1,9 g
(14 mmol)· kálium-karbonátot és 650 mg (6,8 mmol) 2-hidroxi-pirl
dint. Az így nyert keveréket váltakozó vákuum/nitrogén három-
szőri alkalma: zásával levegőmentesítettűk, majd egyszerre hozzá-
adtunk 650 mg (3,4 mmol) réz (I) - jodidot. A világos zöld keveréket
i smé t 1 ev eg-őm-í sn-tesítettük (vákuum/nitrogén) , majd 125 °C-ra me-
légitéttűk. Ti .zennégy órával később a barnásfekete keveréket le-
tűk, A maradékot radiális kromatográfiával tisztítottuk, amely-
nek során éli Jenaként 20;80 térfogatarányú etil-acetát/bexán —>
etil-acetát o( Ldószergradienst alkalmaztunk. Zöldesbarna, szilárd
anyag formája) □an és 340 mg mennyiségben (3 9 %-os kitermeléssel)
metil-2-{2-fii ior-4-1'2-οχθ-l í2H) -pirídii) -fenil}-acetátot izolál-
(s, SH).
(0,21 mmol) (trimetil-aeetíl)-kloridot, 0,058 ml (0,4:2 mmol)
trietil-amint és 2,6 mi dieti.1 -étertmaid az Így nyert oldathoz
-3-(tri fluor-metil)'-1H-5-pirazolkarbonsavat. Az így nyert fehér szuszpenzíót 23 °C-ra melegítettük, majd 1,5 órán. keresztül kever tettük. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot részlegesen feloldottuk 2 mi dietil-éterhen, majd. ismét szűrtük. A szőriét betöményítésével viszkózus olaj formájában a 2,2:-dimetil~'propionsav és az l-<4-metoxi - feni 1) -3- (tri.fluor-met.il.} -1 .ff-5 -pirazolkarbonsav vegyes anhidridjét nyertük,
Egy lánggal kiszárított másik lombikba bemértünk 0,80 ml tetrahldrofuránt, 0,80 ml hexametil-foszforsav-triamidot és 0,050 mi (0,36 mmol) diízopropii-amint, Az oldatot -78 °C-ra fűtöttük, majd egyszerre hozzáadtunk 0,176 ml (0,44 mmol) n-bútII-lítiumot. Húsz perccel később a keverékhez fecskendőből hozzáadtuk 110 mg (0,42 mmol) metíl-2- (2-f.luo.r-4~ jód-fenil)--acetát (F. lépés) 1,0 mi tetrahidrof uránnal készített oldatát, majd az így nyert vörös keveréket 20 percen keresztül -78 °C-on tartottuk. A 2,2-d.ímeti1-propionsav és az 1-{4-metoxi-fenil}-3-{trifluor-metil) · 1 A- 5-pirazolkarbonsav előbbiekben előállított vegyes anhidridjét feloldottuk 1,5 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot kanülön keresztül hozzáadtuk az előbbi, -78 Cc-os keverékhez. Az így nyert világossárga keveréket 23 °C-ra melegítettük, majd két órával később 50 ml 1 H .sósavoldatra öntöttük, A vizes keveréket .háromszor 50 mi etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes ná.trium.-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítéttűk. Az így nyert maradékot radiális kromatográfiávai tisztítottuk, 1:99' -a 5:95 térfogatarányú metanol/metiíf .·
lén-diklorid oldószergradienst. alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában és 54 mg mennyiségben (49 %-os kitermeléssel) nyertük a metil-2- [2-£luor-4~ (2~oxo~l (2H)· -píridil) -fenil] -3-(1- (4-metoxí-fenil) -3- ítrifluor-metil) -W-S-pirazolil] -3-oxö-propionátot. LC/MS (ESI ) 53.0,1 (M*H?
példa
1-(3-Fluor-4-{2-(1-(4-metoxí-fenil)-3- (trifluor-mefcxl) -1H-S-pirazolil3 -2-oxo-efcll} - fenil ? -2 (1S0 -plrldlnon &» lépés: 24 mg (0/045 mmol) met.ii-2-(2-f.luör-4-(2-oxo-l (2H)-piridi'i) -feníl]-3- (1- (4-metoxi-fenil.) -3- ( trifluor-metil) -ΙΗ-5-pirazolil]-3-oxo-propionáthoz (71. példa H. lépés) hozzáadtunk 2,3 ml metanolt és .0,048 ml tömény, vizes dihidrogén-szulfát-oldatót. Ezt követően a reakciókeveréket refluxhőmérsékletre melegítettük, majd visszafolyató hűtő· alatt forraltuk. Negyvennyolc órával később az LC/MS vizsgálat {Cl8 révére fázisú oszlop; eluans; ö,Ö5 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonit.ril./víz oldószerelegy) azt mutatta, hogy a reakoiókeverekben még a kiindulási vegyület 90 %-a jelen volt. A reakciókeverékhez hozzáadtunk. további 0,80 ml 4 M vizes dihidrogén-szulfát-oldatot, majd 6 órán keresztül folytattuk a visszafolyató hűtő alatti forralást. Ezt követően a reakciókeveréket 0 eC-ra hütöttük, majd a képződött fehér csapadékot kiszűrtük. Fehér, szilárd anyag formájában és 11 mg mennyiségben (52 %-os kitermeléssel) nyertük
1- (3-fluor-4-(2- [1- (4-metoxí-fenil) -3- (trifluor-metii) -lH-5-pirazol.il] -2-oxo-etil3-feníl)-2 (lüj-piridínont. L-C/ES (SSX+) 472/1 (M-fH)*. Enol-forma bi-EHR {CDgOD) δ (ppm): 7,70 (s, *·&. 43c/S<>
ί·
IH), 7,60 (n y 2H) , 7,43 (t, IH) , 7,28 (m, 3H) , 7,20 (m, IH) ,
6,98 (ís, 2H) , -5,62 (ά, IH) , 6,44 (t, IH) , 4,42 (S 0,5H) , 4,39
(széles s, 0, ,5K), 3,81 (s, 3H),
1- (4-(2- [1- (3-Amiao-l,Ű-benzizoxazol-S-xl) -3- (trifluor-metil)
-IH-S-pirazolil] -2-oxo-efciX> -3 ~fluor-íenll) -2 (IH) -plridinon— —(fctifluor-ecetsav) -só λ, lépés: Egy lánggal kiszárított lombikba bemértünk 0,021 mi (0,1? mmol) {trimetí1-acetil)-klorxdot, 0,071 ml (0,51 mmol) trietxl-amint és 3,4 ml dxetil-étért, majd az így nyert oldathoz keverés közben hozzáadtunk 51 mg (0,17 mmol) 1-(3-ciano-4-fluor-feni!) -3-(tríf luor-meti.l.) - 1.H-5-pi rázol karbonsavat,. Az így nyert fehér szuszpenziót 23 °C~ra melegítettük, majd 1,5 órán keresztül kever tettük. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A. maradékot részlegesen feloldottuk. 5 mi dietil-éterben, majd ismét szűrtük. A szűrlet betöményxtésével a 2,2-dimetil-propionsav és az 1-(3-ciano-4-fluor-feni!)-3- {trifluor-metil:;s -l.H-5-pirazolkarbonsav vegyes anhidrídjét nyertük ..
Sgy lánggal kiszárított másik lombikba bemértünk 2,8 ®1 tétrahidrofuránt, 1,4 ml haxametil-fosaiorsav-triamidot és 0,052 ml (0/37 mmol) dxizopropxl-amxnt. Az oldatot -78 °C-ra hűtöttűk, majd egyszerre hozzáadtunk 0,142 ml (0,35 mmol) n-foutil-lítrumot. Húsz perccel később a keverékhez fecskendőből hozzáadtuk 88 mg (0,34 mmol) metil-2-{2-fluor-4-[2-oxo-l(2í0 -piridí11-feni!}-acetát (71, példa G. lépés) 1,5 ml tetrahidrofuránnal készített <χ.{· oldatát, majd az így nyert vörös keveréket 20 percen keresztöl -78 °C-on tartottuk. A 2,2~dimeti.l-propionsav és az l~(3~ci&no~ -4-fluor-fenii) -3- ( trif luor-metil) ~lH~5-pirazolkarbonsav előbbiekben előállított vegyes anhidridjét feloldottuk 1,5 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot kanülön keresztül hozzáadtuk az előbbi, -78 °C-os keverékhez. Az így nyert világossárga keveréket 23 °C~ra melegítettük, majd egy órával később 50 ml víz és etil-acetát keverékére öntöttük, A szerves oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményí tettük. Az így nyert maradékot radiális kromatogr-áfiával tisztítottuk, .15:85 40: 60 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradíenst alkalmaztunk. Tiszta olaj formájában és 22 mg mennyiségben (2.3 %-os kitermeléssel) nyertük a meti 1 - 3- (1- (3-ciano-4-fluor-fenil > -3- (trífluor-metil> -IH-5-pirazolil] -2-(2-fluor-4- (2-oxo-l (2ííí -piridil) -fenil} -3 -oxo-propíonátot. bC/MS (ESI*) 543,ö (M+H)*.
». lépés: 22 mg (0,040 mmol) A. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 0,72 ml metanolt és 0,24. ml 4 H vizes dihidrogén-szulfát-oldatot.. A reakcíókeveréket ref luxhőmérsékletre melegítettük, majd visszafoíyató hütö alatt forraltuk. Huszonnégy órával később a reakcíókeveréket 0 °C-ra hűtöttük, majd a képződött fehér csapadékot kiszűrtük. Fehér, szilárd anyag .formájában és 12 mg mennyiségben (61 %-os kitermeléssel} nyertük a 2-fluor·-5-(5-Π2-f luor-4 - (2-oxo-l (2.ff) -piridil) - feni! ]-acetil} -3- (trifluor-metil} ~IH-l~pirazol.il} -benzonitrilt. LC/MS (ESI*) 485,1 •{M+H}*. ΧΗ-NMR (-CDCl-j) ó (ppm): 7,62-7,71 <m, 2H) , 7,46 (s, IH.) , 7,35· lm,· IH) , 7,33 <m, 3H! , 7,22 (m, 2H) , 6,57 (d, IH) , 6,27 (t, IH) ,
X * /A
Αχ
4,30 is, 2H).
C. lépés: 10 mg (0,.040 »ol) s. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 0,50 ml M, A’-dimetil-formamidot, 0,50 ml vizét és 29 .mg (0,20 .mmol) kálium-karbonátot,. A keverékhez egyszerre hozzáadtunk 3,5 mg (-0,046 mmol) acetohidroxámsavat, majd a képződött sárga keveréket 50 °C-ra melegítettük. Két órával később a reakció-keveréket szobahőmérsékletre: hütöttük, majd prepáratív LC/MS alkalmazásával tisztítottuk (C18 reverz. fázisú oszlop? eluens: 0,05 térfogati trif luor-ecet savat tartalmazó acetonitril/ví z oldószerei egy) . Sézsszrnű, szilárd anyag formájában és 8,0 rag menny is égben (67 %-os kitermeléssel) izoláltuk az 1- (4-(2-(1--(3-amino-1,2-benzizoxazol-S-il) -3- (trifluor-metil) -lH-5~pirazo~
1x1} -2~oxo-etil}-3-fluor-fenii) -2 (IH) -piri.dinon—(.trxfluor-ecefeSav)-SÓt. LC/MS (BSI + ) 498,0 (M+H--TFA) * . Ti-MR (CD3OD) 6 (ppm): 7,83 (d, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,.52-7,62 (m, 3K) , 7,40-7,48 (ra,
2H) , 7,16-7,26 (m, 2H) , 6,-60 (d, 1H), 6,40 <t, 1H) , 4,4í
2H)
S - Π2-Fluor-4-(2-oxo-1((
4» példa ül3 -fenil} -acefcil}~1~(4 -metoxi
ΊΗ-3-pi
A, lépés: Egy lánggal kiszárított egyliteres lombikba bemértünk 130 ml (130 mmol) 1,0 M tetrahídrofuráros lítium-(hexametil-diszilasxd)-oldatot (LiHHDS) és 41.0 ml dieti 1-étert, Az így nyert oldatot -78 °C-ra hütöttük, majd egyszerre hozzáadtunk 14 g (12 mmol) 2-acetil-furánt. öt perccel később a keverékhez egy óra alatt -cseppenként hozzáadtuk di(terc-butil)-oxaláfc 100 ml di78 . 4 ,3 3 .·’
etil-éterrel készí tett oldatát •x Λ reakciókeveréket 3 óra alatt
szobahömérsék1et r e mel égi tét tü. k, e: tt követően 20 órán keresztül
szobahömérséklet en tartottuk, majd szűrtük. A kiszűrt bézsszínü
csapadékot 100 ml dietíl-éter rel mostuk, majd a szü rőpogácsát
vákuum-száritőszekrényben szárítottuk. Krémszínű, szilárd anyag formájában és 25 g mennyiségben (83 %-os kitermelésselí lítium-1 -terc-butoxi-4- (2-furil) -1, i-díoxo-2-feutén---2-olátot nyertünk.
Φ'-ΝΜΚ (1 bSQ dg) δ (ppm:; 7,75 (t, 1H} , 6 ,96
1H) , 3,34 (S; , 2H) , 1,46 (s; 9H) .
B„ lépés: 1, 0 g (4 , 6 mmol) A, lépés szeri -ψ* Λ Í.SVA·
tünk 480 mg (2,8 mmol) ( 4-met ox i-feni1} - .. >*> 4 ,*s;v
és 15 ml jégecetet. Az így nyer t naranc s s á rga
malégitét tűk , majd másfél órával később S ZOO’
törtük. Ezt követben a reakciőkeveréket 100 ml telített, vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oidatra öntöttük, majd a vizes fázist háromszor 50 ml éti 1-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk, A vörösesfekete maradékot hexánból átkristályosítva sárga-narancssárga, szilárd anyag formájában és 870 mg mennyiségben (93 %-os kitermeléssel) a terc-butíl~5-<2-furil}~l-(4-metoxi-fenil}-1H-3-piratolkarfcoxílátót nyertük. XMfflK. (.CDCI3} δ (ppm) : 7, 40 (széles s, 1H) , 7,35 (d, 2HL 7,07 (s, 1H>, 6,96 (d, 2'H) , 6,30 (m, 1H) ,· 5,86 (d, 3H) , 3,86 Cs, 3H) , 1,62 (s, 9H) ,
C. lépés: 1,0 g (3,0 mmol; terc-butil-5-'(2-fnrílí-1 - ( 4-metoxí-f enil: -ΙΗ-3-pirazolkarboxiláthoz hozzáadtunk 7 mi metilén-diklorídot és 7 ml trifluor-eoetsavat, Az így nyert fekete oldatot /3 ..4 í o ·· yo oh *< « » nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékként .kapott keveréket kloroformmal eldörzsöltük, majd a szilárd anyagot 1:1 térfoga tarányú hexán/kloroform oldőszereleggyel mostuk, világosbarna, szilárd anyag formájában, és 800 mg mennyiségben (96 %-os kitér-
meléssel .) az 5- (2-fur.il 5 -1 - (é-metoxí'-fenil) ~ la-3-pi ra zolkarfoon-
savat ny . ÍDMSC >-dg.) δ (ppm): 7, 75 (széles m, 1H>,
7,41 (d, 2H) , 7,10 íd, 2Ή), 7,09 (s, 1H) , 6, 51 (széles m, 1H) ,
6,09 íd, 1Kb 3,54 {s, 3K).
D, lépés : 800 mg (2,8 .mmol) C. lépés szerinti termékhez hozzáad-
tünk 50 ml metiién-dikloridot és 2,1 ml (4,2 mmol) 2,0 M metilén-díkloridos oxalil-diklo-rid-oidatot. Miután a barna keverékhez hozzáadtunk 2 csepp at, AAdimet il-formamídot, gáz fejlődés történt, majd a keverék 30 perc alatt kitisztult. Ezt követően a barna oldatot betöményítettük.. A maradékot feloldottuk 50 ml meti lén-dikloridban, majd az oldathoz kanüiön keresztül hozzáadtunk 23 ml (11 mmol) 0,5 M dioxános ajroéniaoldatot. Harminc perccel, később a képződött bézs színű szuszpenziót 80 ml vízre öntöttük. A vizes fázist, háromszor 50 m.l metilén-dxkloriddal extraháltuk, ezt kővetően a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szül fát felett szárítottuk, majd betöményí tét tűk, Bézsszínű, szilárd anyag formájában és 650 mg mennyiségben (82 %-os kitermeléssel) az 5-{2-furil)“l-{4-metoxi-feníl)“lH-3-pirazolkarfooxamídofc nyertük. Lü/MS (SSX*j 284,1 CM-H; b (CDyOB) S (ppm) : 7,52 (s, 1H> , 7,35 (d, 2H) , 7,07 (s, 1H) , 7,05 {d, 2H), 6,3 3 {széles m, 1HÍ, 5,96 (d, ÍR) , 4,88 (s, 3Ή).
S. lépés: 2,0 g (6,5 mmol) 5-C2~furil)-1-(4-metoxi--fenil)-1H-.378.
* ♦ * « «·.♦ *Α« »
-pxrazolkarboxamxdhoz hozzáadtunk 1,6 ml (20 mmol} pirídint és 66 ml dioxánt,. A keverékhez 2 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 1,9 ml (13 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet, majd a képződött szuszpenzxót 40 percen keresztül kevertettük. Az ekkorra már tiszta,, vörös oldatot 70 ml víz és 70 ml etíl-acetát keverékére öntöttük, majd a fázisokat elkülönítettük. A szerves réteget kétszer 50 ml I M sósavoídattai és telített, vizes nátr.íum-klorxd-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítetfcük, A maradékot radiális kromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eiuensként 20:80 80:20 térfogatarányú. etíl-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Narancssárga, szilárd anyag formájában és 1,4 g mennyiségben (74 % - os kit erme léssel) 5 - (2 - f úr i 1} -1 - (4 - me t oxi - feni 1} -1H- 3 -p i r a zol karbonitri.lt izoláltunk, bC/MS (ESI*} 266,0 (M+K)*. ΧΗ-®Ε .Fac ··? £ :
) '(ppm}': 7, 4 4 ( szél es m, 1H), 7,34 (d
2.H) , 6,34 (m, 1H) , 5,92 (d, 1K? , 3,8
: 1,4 g (4 0,9 s rmoi} E. lépés szerint)
ml vizet, «·> Λ X X ml 5 tömeg%-os vizes
-oldatot é. s 30 ml t erefou t sno 11. Az
melegétét tűk f majd öt perc alatt he
Az Így nyert keverékei mmol) kálium-permanganátot. További öt perc elteltével a képződött bíborszínű szuszpenziót ö cC-ra hűtőt tűk, majd 50 ml telített, vizes nátrium~hidrogén-sz.ulfit-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A képződött barna keveréket szűrtük, a. szűrőt 100 ml vízzel mostuk, majd a szűrletet 6 M sósavoídattai megsavanyltottűk. Az így nyert keveréket szűrtük, amelynek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában, és 300 mg mennyiségben (25 ί
Α * ♦ « ♦ * » *«>·> ♦ ♦ * * » %-os kitermeléssel) '3-ciano-l- (4-metoxi-feníl) -ΙΗ-5-pirazolkarbonsavat kaptunk, A vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttsü. extraháltuk, amelynek eredményeként sárga olaj formájában és további 215 mg mennyiségben (18 %-os kitermeléssel) szennyezett 3-ciano-1-(4 - mefc ox i-feni1)-1 H~ 5-pí razο1karbons ava t nyertünk. LC7MS (ESI*) 244/1 Csapadék H-NHR (CDC13) δ (ppm): 7,42 (S, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,98 (d, 2K), 3,87 (s, 3K) .
<3. lépés: Egy lánggal kiszárított lombikba bemértünk 0,087 ml (0,70 mmol) (triiaetil-acetil)-kloridot, 0,290 ml (2,1 mmol)· trietil-amint és 14 ml dietil-étert,· majd az így nyert oldathoz keverés közben hozzáadtunk 170 mg (0/70 mmol) 3-ciano-l-{4-metoxi- fénil) -ΙΗ-5-pirazolkarbonsavat, Az így nyert fehér szuszpenzíót 23 °C~ra melegítettük, majd 1,5 órán keresztül kever tét tűk. Ezt követően a. reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet betőményítettük. A maradékot részlegesen, feloldottuk 15 ml dietil-éterben, majd ismét szűrtük, A szűr let betőményítésével viszkózus olaj formájában a 2,2-dimetil-propionsav és a 3-ciano-í-(4-metoxi~.fénil):-l£f-5~pirazolkarbonsav vegyes anhidridjét nyertük.
Egy lánggal kiszárított másik lombikba bemértünk 8,0 ml tetrahidrofuránt, 6,0 ml hexametil-foszforsav-triamidot és 0,200 ml (1,5 mmol) diizopropil-amint. Az oldatot -78 °C-ra hűtöttük, majd egyszerre hozzáadtunk. 0,560 ml (1,4 mmol) n~butil-lítiumot. Húsz perccel később a keverékhez fecskendőből hozzáadtuk 3 50 mg (1,4 mmol) metil-2~{2~fluor~4~ (2-oxo-l (2,7) -piridil] -fenil}·-acetát (71, példa «3. lépés) 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a.2 így nyert vörös keveréket 20 percen keresztül -78 °C-on. tartottuk. A 2,2-dímetil-propionsav és a 3.-ci.ano-l~ {4-metoxi-fenii>-lΗ-5-pírazolkarbonsav előbbiekben előállított vegyes ahbidridjét feloldottuk 5 ml tatrahidrofuránban, majd az oldatot kanülön keresztül hozzáadtuk az előbbi, -78 °C~cs keverékhez. Az igy nyert világossárga keveréket 23 °c-ra melegítettük, majd 12 órával később 50 ml víz és 75 ml. etil-aeetát keverékére öntöttük. A szerves oldatot telített., vizes nátrium-klorid-oldattál mostuk, vízmentes nátrium-szül fát felett szárítottuk, majd be tömény! tettük., Az így nyert, maradékot radiális kromato-gráfiával tisztítottuk,. 50:55 -> 60:40 térfogatarányú etil-acetát/hexán öldószergradienst alkalmaztunk, szilárd hab formájában és 131 mg mennyiségben (40 %-os kitermeléssel) nyertük a 3-(3-ciano-l-(4-metoxi-fenii) -lH-5-pirazolíiI -2~ (2-fluor-4- (2-oxo-l (2/0 -piridil)-fenii]-3-oxo-propionátot. LC/MS (ESx’’’} 487,0 (M+H) *.
H. lépés; 100 mg (0,210 mmol) 3-(3-ciano-l-(4-metoxi-fenil}-1H~ -S-pirazolilj-2-{2-fluor-4-(2-oxo-l<2/0-piridil)-fenii]-3-oxo-propionáthoz hozzáadtunk 1,5 ml metanolt és 0,50 ml 4 M vizes dihidrógén-szulfát-oldatot. A reakciókeveréket refluxhömérszékletre melegítettük, majd vissza folyató- hűtő alatt forraltuk. Hegy nappal később a. reakciókeveréket. 23 ®€-ra .hűtöt tűk, majd az így nyert fehér szuszpenziót 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén--karbonát-oldat és 50 ml. etil-a-cetát keverékére öntöttük. A fázisokat elkülönítettük, majd vizes réteget háromszor 25 ml etil-acetáttal. extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Halványsárga olaj formájában és 75- mg mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) 5£ iuor-4- (2-oxo-l (2H) -piridil i - fenii 1 -ac.etil} -1- (4-metoxi £
dU
Λ ~£enil} --ΙΑ-3-pirazolkarbonitrilt nyertünk. LC/MS ÍSSl’r) 429,0 (M-i-K; + .
I» lépés: 75 mg (0,175 mmol) 5-{ (2~fluor-4- (2-oxo-l (2H) -pirxdili -feníl] -aoet.il}-1-(4-metoxi-feníl} -ΙΗ-3-pirazolkarbonitril·· hez hozzáadtunk 4,5 ml tömény, vizes dihidrogén-szulfát-oldatot. Két órával később a reakcíőkeverékt 50 ml etíl-acetát és 50 ml víz keverékére öntöttük, majd a fáziso.kar elkülönítettük. A szerves réteget 50 ml telített., vizes nátrium-klorid-oidattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk, A maradékot radiális krc-matográf iával tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/métáién -diklorid oidószerelegyet alkalmaztunk. Az így izolált terméket 10 térfogat%-os vizes acetonitriíoldatból liofilizáltuk, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 32 mg .mennyiségben. (41 %-os kitermeléssel.} nyertük az 5-{(2-fluor-4- {2-oxo-lÍ2H} -pirídil) -feníl] -acetíl }-l- (á-metoxi-fenil)-1/1-3-pirazolkarboxamidot. LC/MS (BSIÜ 448,2 (M+H)*. ~k-nmr (CD3OD·) § (ppm) : 7,70 (s, 1H>, 7,60 Cm, 2H) , 7,43 (t, 1H) , 7,16-7,32 (m, 4H), 6,97 <d, 2H), 6,60 (d, lü) , 6,45 ít, 1H) , 4,40 (s, 2H) ,
3,33 is, 3H).
1- (3-Amino-i, 2-benzizoxazol~5-ll )-5-( (5- (2-oxo-l(2H) -piridil) -2, 3-dihidro-llí-l-indolíl ] -karbonil} -ílf-3-plrazolkarboxamid
A., lépés: 13 g (54 mmol) l.í.tixmi~l-terc-butoxí~4~(2-furil}~l,4“dioxo-2-bután-2-oláthoz (74. példa A, lépés) hozzáadtunk 10 g (54 mmol.) 2-fInor-S-hidrazíno-berzcnitríl.--hidroklorídot. Az így >►· V •v ,· ♦
>9 • ·. V * ’ÍW '' «» nyert narancs-sárga keveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd. szárazra pároltuk, A maradékot 30:70 térfoga tar ányü kloroform/hexán oldószerelegyben felvettük, majd a keveréket szűrtük. Világosbarna, szilárd anyag formájában és 18 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) rere-butíl-l-(3~ciano~4~ ~£luor-fenil} -5- (2-furil)-lH-3-pirazolkarboxilátot nyertünk.
LC/MS (SSI+) 354,2 m-Hi) u ah-i 4MR (ÜDC13) δ (ppm) : 7,64-7,7 8 (me
3H.) , 7,42 (s , ló) , 7,05 is, : 1H) , 6,45 (s, 1H), 6,30 (s, 1H> ,
X ~ X ÍS, SH) ,
g (28 mmol) A. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 125 ml metilén-dikloridot és 125 ml. trifluor-ecetsavat, Az így nyert fekete oldatot nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül szobahőmérsékleten, tartottuk, majd szárazra pároltuk,. A maradékként kapott keveréket kloroformmal eldörzsöltük, majd a szilárd anyagot vákuum-szárítószekrényben szárítottuk. Világosbarna, szilárd anyag formájában és 5,3 g mennyiségben (6.3 %-os kitermeléssel) az l~ í3-eianö-4-£Iuor-fen.iI) -5- (2~furil) -l.ff-3-pirazol-
karbonsavat nyertük. LC/M5 (ESI*) 29 8,1 (M+H)
(ppm) : 7,90 ím, 1H), 7,75 (m, 1H) , Z, o i í s,
6,98 (s, 1H) 6,47 (m, 1H) , 6,35 (m, 1«) .
C. lépés: 4,1 g (14 mmol) C. lépés szerinti
tünk 23 ml metilén-dikloridot és 10 ml (21 mmol) 2,0 M metilén-dikiorídos oxalil-diklorid-oldatot. Miután a barna keverékhez cseppenként hozzáadtunk 10 csepp M, A-áiraetil-formamidot, 3 0 percen belül az összes szilárd anyag feloldódott. Amikor a. gázfejiödés befejeződött, a barna oldatot betöményítettük, A maradékot feloldottuk 100 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz kanüiön keresztül hozzáadtunk 110 ml (55 mól) 0,5 M dioxános ammóniaoldatot. Harminc perccel később az így nyert szuszpenziót betörnényitettük, majd a maradékot vízre öntöttük. A vizes fázist háromszor ?ö ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-kloriő-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szürietet betöményítettük. A maradékot feloldottuk 10 ml metilén-díklörídb&n, majd az oldathoz hozzáadtunk 50 ml hexánt, a képzősött szusspenziót szűrtük, majd a szűröpogácsát 50 ml hexánnal mostuk, A szürőpogécsát vákuum-szárítószekrényben szárítottuk, amelynek eredményeként barna, szilárd anyag formájában
1-(3-ciano-é·
-os kitermeléssel) az •fluor-fenil) -5- (2-furiI) -lrí-3-pírazoikarboxamidot
LC/MS (S.SI+) 297,1 {M+H)*.. (CDCly) § Cppm): 7,75 (m, 1H) ,
7,64 (m, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,33 (t, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 6,79 (széles s, ,1H), 6,46 Cm, 1K), 6,3& (m, 1H.), 5,50 (széles s, 1H) . b. lépés: 2,5 g (8,3 mmol) C. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 51 ml vizet, 35 ml 5 tömeg%~os vizes nátrium-dihidrogén~ fősz fát-oldatot és 51 ml terc-butanolt. Az így nyert keveréket 60 °C~ra melegítettük, majd 10 perc alatt hozzáadtunk 8,0 g (51 mmol) káiíum-permanganátot, További tíz perc elteltével a képződött bíborszína szusspenziót Q °G~ra hűtöttük, majd 200 ml telített, vizes nátríum-hidrogén-szulfít-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A keveréket szűrtük, a szűrőt 300 ml vízzel mostuk, majd a szürietet tömény sósavval megsavanyitottuk. A vizes fázist hatszor 100 ml. etil-acetáttal extraháltak, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-kiorid-oldattal >· ΐ
- kar bamo í 1-1-(3 - nyertük. LC/MS szített narancssár mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szűrtök. A szűrletet betöményítve sárga, szilárd anyag formájában és 1,6 g mennyiségben (71 %-os kitermeléssel) ciano-4-fluor-feni1)-In—5-pirazolkarbonsavat (esi) 275,1 (Μ+Η)\ xH~WR (CD3OD) 8 (ppm):: 8,03 (a, 1H), 7,90
Cm, XH) , 7,5 (t, 1H) , 7,44 (s, 1H):...
6,0 g (25 mmol) 5-jőd-lH-indol 35Ö ml jégecet tel kéül darához keverés közben egyszerre hozzáadtunk 1,54 g (25 mmol) nátrium-(ciano-trihidrido-borát] (1-} reagenst, Huszonnégy órával később a narancssárga oldatot betömdnyítettük, majd a vörös maradékhoz hozzáadtunk előbb 250 ml tefcrahidrofuránt és 16 g (74 mmol) di ( tere-butil) -dikarbonátot, ezt követően pedig 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A reakciókeveréket '24 órán keresztül kevertettük, majd 70 ml 1 M sósav-oldatra öntöttük. A fázisokat elkülönítettük, majd a vizes réteget háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháltuk... A szerves oldatokat egyesítettük, 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményí tettük. A maradékot feloldottuk 1QG ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz hozzáadtunk 6 ml (55 mmol} ben.zil-amint. A reakciókeveréket. 1,5 órán keresztül kevertettük, majd 70 ml 1 M sósavoldatra öntöttük. A fázisokat elkülönítettük, majd a vizes réteget háromszor 50 ml etil-acetáttal -extraháltuk, A szerves oldatokat egyesítettük, 50 mi telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítéttűk. A maradékot gyorskromatográfiás oszlopon tisztítottuk, amelynek során -eluensként 5:95 ?··§'. ·$ 5: í /
A térfogatarányú etil-acetát/bexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában és 3,9 g mennyiségben (45 %-os kitermeléssel) a terc-butil-5-jőd-l-indolinkarboxilátot izoláltuk. LC/MS (ESI*) 346,1 (M+H)*. H-HMR (CDCIy δ (ppm); 7,75 (ra, 1H) , 7,64 (m, ÍR)., 7,42 (s, 1H) , 7,33 (t, iH) , 7,16 (s, 1H) ,
6,79 (széles s, 1H); 6,45 (m, ÍR), 6,36 (m, 1H) , 5,50 (széles s, XH) .
F. lépés: 1,65 g (4,8 .mmol) E. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 59 ml dimetil-szulfoxidot, 910 mg (9,6 mmol) 2-hidroxi-plridint és 2,6 g (19 mmol) kálium-karbonátot. Az így nyert keveréket váltakozó vákuum/nitrogén háromszori alkalmazásával levegőmentesítettük, majd egyszerre hozzáadtunk 910 mg (4,8 mmol) .réz (1)-jodidot. Az ekkorra, világos zöld keveréket ismét levegőmentesítettük (vákuum/nitrogén), majd 122 °'C-ra melegítettük. Három órával később a keveréket lehűtötték, majd 100 ml telített, vizes ammónium-hidroxid-oldat és 200 ml etil-acetát keverékére öntöttük. A. fázisokat elkülönítettük, a vizes réteget egyszer 50 ml etíl-acetáttal extraháltak, a szerves oldatokat egyesítettük, kétszer 50 mi vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd bet öményí.t ettük. A maradékként kapott olajt radiális kromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán —> etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Sárga, szilárd anyag formájában és 660 mg mennyiségben (44 %-os kitermeléssel) terc-butil-5-(2-oxo-1 (2H) -piridíl í -l-indolinkarboxilátot izoláltunk. LC/MS' (ESI*) 113,2 <M+H}*. (CDCl^) δ (ppm): 7,41 (dd, 1H) , 7,34 (dd, /7
A'
1Η) , 7,25 (5, 1Η): , 7,18 (d. 1Β) , 6,73 (d, 1'Η) , 5,23 (t, 1Κ), (széles s, 2Η) , 3,16 (t, 2Κ) , 1,68 is, 9Η) . ás: 610 mg (2,0 mmol) F. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 6 ml metilén-dikloridot és 6 ml trifluor-ecetsavat. Húsz perccel később a reakcíókeveréket. szárazra pároltuk, a. maradékhoz pedig hozzáadtunk 15 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A fázisokat elkülönítettük., majd a vizes réteget kétszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szülfát felett szárííszeles
majd be t ömény í t e t tűk. , Marat ékként 9 9 %-os kitermeléssel
' 1.-(2. . 3-dihidro-l.S-5- indolil ) -2 (l.k) -pi .rídinont nyertünk.
(ESI4) 213,1 (MkK)*. (CDC13) δ (ppm): 7,55-8,09
re, 18 , 7,30-7,40 (n ü 2H) , 'Tf Λ X < Z , 4.¾ i ö f 1H) , 6,95 (d, 1H) ,
:l, 1H) , 6,54 (d, 1M) , 6,19 ( dt, 1H), 3,62 (t, 2K) , 3,08
ít, 2H).
H. lépés: 274 mg (1,30 mmol) G. lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 390 mg (1,4 mmol) 3-karhamoil-l-(3-ciano-4-fluor~fenil>lH-5-pirazolkarbonsavat, majd 11 ml píridint és 4,0 ml iV,27-dimetil-formamidot. A keverékhez hozzáadtunk 0,242 ml (1,6 mmol.)
I, 3-diízopropil-karfeodiImidet, majd az így nyert oldatot 14 órán keresztül kevertettük.. A vörös reakcíókeveréket ezt követően 70 ml 1 M sósavoldatra öntöttük, majd 60 ml etil-acetáttal extraháltuk.. A szerves oldatokat egyesítettük, háromszor 25 ml 1 M sősavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szűrtük. A szűrletet betöményítettük, majd az így kapott maradékot 6 mm-es szilikagéllemezen végzett radiális kromatográfiával tisztítót? :í?.. 4 3¾. / Hö
tűk, amelynek sorén eluensként 5:95 tér fogat arányú metanol/metálén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Vörös olaj formájában és 620 mg mennyiségben (62 %-os kitermeléssel) részlegesen tiszta 1-(3-ciano-4-fluor-fenil)-5-([5-(2-oxo-l(2H) -piridil)-2,3-dxhidro-lH~l-indol.il.] -karbon!1} -ΙΗ-3-pirazolkarboxamidot izoláltunk. Az így nyert terméket feloldottuk 10 ml. A, H'-dimetil-formamidban, majd hozzáadtunk 910 mg (6,6 mmol) kálium-karbonátot és 3,0 ml vizet. Az így nyert keverékhez egyszerre hozzáadtunk 1.10 mg (1,5 mmol) acetohidroxámsavat, majd az így kapott sárga reakciókeveréket 50 °C-ra melegítettük. Másfél órával később a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hütöttük, majd betöményítettük. A maradékot meghígítottuk 10 ml etil-acetáttal, majd a keveréket szűrtük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 100 mg mennyiségben (16 %-os kitermeléssel) az 1-(3-amino-l,2-benzizoxazol-5-il ) -5- ([5·· (2-oxo-l (2H) -piridil) -2,3-dihidro-lH-
1 j - karbon! 1} -1 Η-3-pírazolkarboxamidc >t nyertük, LC/MS
2,1 (M-f-H}+, (DMSO-dg) ó (ppm) 3,09 (s, 1 ,H) , 8,01
7,85 is, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,46-7, 62 (m, 3H) , ‘7 3 & ' f s v (d,
5 (széles d, 1H), 6,58 (s, 1H) , 6,( 15 (d, 1H) , 6,29 (t,
: (széles t, 2H), 3,22 (széles t, 2H;
1-(2,3-Dlhidro-lH-6-indolll)-6- (4~(2~οχο~1<2Η>-piridil) -fenil]
-3-(trlfluoy-mefcil)-1,4,5,t etrahidro-jTH-pyrazoioli,4-c3pirxdxn-7-og-(trxfluor-ecefcsay?-ao
2,40 g (10,85 mmol) 6~amino~l-benzii-ináol.in és 25 ml tömény sósav 0 °C~ra hűtött oldatát nitrooénatmoszféra alatt ke4. j o / SO
V vertettük, majd cseppenként, lassan hozzáadtuk 0,743 g (10,85 romol) náfcrium-nitrít 2 mi vízzel készített és előre lehűtött oldatát, A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket reakciókeveréket 40 percen keresztül 0 °C-on kevertettük, majd a 0 °Cos oldathoz keverés közben lassan hozzáadtuk 6,10 g (2,5 ekvivalens). ón(II)-klorid—dihidrát 7 ml tömény sósavval készített oldatát. A reakciókeveréket 0 °C-on 30 percen keresztül erőteljesen kevertettük, majd még mindig ö °C~on részletekben hozzáadtuk 4,20 g (1,02 romol} 1-(4-jód-fenil} -4-(2,2,2-trifluor-acetil) ~p.i~ peridin-2,3-trión 30 mi metanollal készített szuszpenzióját. A reakciókeveréket fokozatosan felmelegítettük, ezt követően 2 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 5 órán át 50 °C-on kevertettök, Az LC-bS vizsgálat szerint ekkorra a reakció teljesen lejátszódott. Az oldószereket lepároltuk, a maradékot pedig vizes nátrium-hidroxid.'-oldattal meglúgosítottuk. A keveréket etil-acetáttsl extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett, szárítottuk, majd be tömény! tettük. .A maradékot s z Ili kagélos zlopon -gyo-rskromatograf álva t i sz titóttűk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk.. Világos narancssárga kristályok formájában és 2,05 g mennyiségben (31 %-os kitermeléssel) X-íl-henzil-2,3-dihidro-lH-6-indolil) -6- {4-jód-fenil} -3- {trí fluor ~roet.il )-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazo~
o [3 , 4~e]píriái n-7-ont izoláltunk :. XH-WR (CDC13) δ (ppm):
dd. J « 8,5, X .,9 Hz, 28), 7,34-7 25 (m, 6H), 7,0 8 (dd, u -
·> Hz, 2 H) , 6 ,76 (dd, J = 7,7, 1, 8 Hz, 1K) , S, ss {a, j =
:z, ÍHí , 4,26 (S, 2S), 4,10 (t, ű ~ 6,6 Hz, 28) , 3,35 (t,
ú. X O
19.
8,4 Hz, 2H ) , 3,13 (t, J 6,6 Hz, 2H) , 2 ,97 U, J
í-k. -WIR . (C :dc I3) δ (ppm) : 15 6,4, 152,9 , 141,4,
“s .—7 , 8 , 132 Q f , 131,3, 128,6, 127,9, 127, 3, 127,2,
115 , ö, 104 , o , 91,0, 53,6, 53 ·, '1, 50,6, 23,3, 20,
(CD C.l-3) δ ( PP •m): -51,4. LC-MS (ESI) 615,2 (M-i-H.) ,
B. lén* * 0, 33 g (0,54 mmol) A. 1epés szerinti
(1, 37 x írtől λ 2-hídroxi-piridin , 0,20 g { 1,45 mmol
nát és 1,5 ml dimetil-szulfoxíd keverékét nitrogénatmoszféra alatt .szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk. 44 mg (0,23 a®ol) réz(I)-jodidot és 4G mg «3,23 mmol) 1, IQ-fenantrolint. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 2,5 őrén keresztül 140 °C~on kevertéttűk. Az LC-MS vizsgálat azt mutatta,· hogy ekkorra teljesen eltűnt az A, lépésből származó kiindulási vegyület a reakciókeverékből. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd etíi-acetát.ot adtunk hozzá. A keveréket vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményí tettük. A maradékként kapott nyers 1-(I-hensii-2, 3~-díhidro-lH-6~ín~
dolil?-6- [4-(2-oxo -1 (2n)-píridi feni1}-3- - (trif luor- mefcil)
-1,4,5,6- tetrahidro- ?H~pirazol.o [3, 4-c) pirií w 7 ·“ oht b
tisztítás nélkül, közvetlenül f e' 1használt γΐ Xl· Cy következő
ben. bH--NHR (CDCI3 ! ő (ppmí : 7, 50- 1,22 (m, 9W z 7,09 (d, J
HZ, 2H) , 6,85 idd y *? j .· 2 Hz, 1K) , 6,78 (d, J - 8
ÍHí, 6,73 (d, J - J. ,2 Hz. 1H) 6 ,37 (td, J ··= ' > f £ f 1,2 Hz
4,29 (s. 2H), 4,1 9 (c, 0' - 6 3 Hz, 2H) , 3,39 {t., V.1 ,w í»»
2n) , 3,17 í t, J = 6 ,3 Hz, 2 HÓ '··> , 95 (t, J - 8 S Hz , 2H$ .
(ESI) 582 , 2 (M+H) .
»Μ * (m, 2H) , 6,45 (d, u ~
1H):, 4,25 (t, J = 6,6
C. lépés: 0.33 g (0,57 mól) B. lépés szerinti termék, 0,17 g (1,14 mmol) nátrium.- jodid, -0.,10 ml (1,8 ekvivalens) (1-klór-etil)-klór-forrniát és 2 ml aceton keverékét nitrogénatxaoszf éra alatt 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Est követően az oldószert lepároltuk, a maradékot feloldottuk 4 ml metanolban, majd az oldatot egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, A maradékot preparatív Lü-MS alkalmazásával tisztítottuk (5:95 98:2 acetonitril/víz; tízperces futtatásnál
Cr - 4,18 perc), a megfelelő- frakciókat egyesítettük és liofilizálfeuk. Ennek eredményeként 1- (2,3-dihidro~lH-6~indclil)-6~ [4- (2-oxo-l (2H) -piridí.l) -fenil] -3- (trif luor-metil.) -1,4,5, δ-tetrah.idro-7/f-pi rázol o [ 3,4-c] piridin--7-ont nyer tünk, {CD.3COCD3)
S <ppm) : 7,56-7,41 (m, ÓH), 7,07 (d, J « 7,8 Hz, ,2H) , 6,78-6,72 8,8 Hz, 1H) , 6,23 (td, J = 7,0, 1,5 Hz,
Hz, 2H) , 3,55 <t, J (t, J ~ 6,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 8,1 Hz, 2H). LC-HS (ESI) 492,4
8,1 Hz, 2H) , 3,17
77, példa
1- (2^3-DlhidrOlH-g~-índolíl) -ó- (4-(2~oxo-l-píperídíl)-fenil]-3- (tri fluor-metil) -1,4,5, S-tefrabldro-lH-pirazolo [ 3>4~c] pirídin-7-on—(trifluor-ecetsav)-só
A, lépés: 0,89 g (1,45 mmol) 71- példa A. lépés szerinti termék, 0,20 g (2,02 mmol) ó-valerolaktám, 0,41 g (2,97 mmol) kálium-karbonát és 5 ml dimetil-ssulfoxíd keverékét nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 86 mg (0,45 rend) rés(I}-jodidot és
78.438/80 mmol fenant.rolint. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt egy éjszakán keresztül 130 °G~on kevertettük, ezt követően szobahőmérsékletre kötöttük, majd etil-a-cetátot adtunk hozzá. A keveréket telített, vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd be tömény! tettük. A maradékot s z.í 1 ikagél ősz lopon gyorskr oma tografál va t is z ti tót tűk, amelynek során eluensként előbb· metilén-dikloridot, majd 10:3 térfogatarányú metilén-diklorid/etí 1-acetát oldószerelegy© t alkalmaztunk. A visszanyert kiindulási vegyülebre vonatkoztatva 68 %-os kitermeléssel 0, 51 g kívánt terméket, azaz 1- (l-bemzil-2, 3-dihidro-lH-6-indoli 1 i ~6~ (4- (2-ox.o-l-piperidi.l; -fenill -3- (trifluor-metil) -1,4,5, 6~tetrahidro-7H~piraz.olo(3,4-e'jpiridin~-7-ont izoláltunk. (CDCI3) δ (ppm): 7,16-7,22 (m, 8H) , 7,06 <d, <7 ~
7,7 Hz, .1H) , 6,76 (dd, J ~ 7,7, 1,8 Hz, 25 1H) , 6,59 '{d, J ~ 1,8
Hz, is, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,34 (t, J
8,4 Hz, 2H), 3,12 <t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,96 (t, Ü « 8,4 Hz, 2H) , 2,56 (m, 2H), 1,93 (m, 4H). LC-MS ÍSSI) 586,4 (M+H).
B. lépés: 0,51 g (0,87 mmol) A. lépés szerinti termék, 0,26 « {1,74 mmol) nátrium--jodid, 0,16 ml (1,8 ekvivalens) (2-klór-etilj-klór-forrniát és 5 ml aceton keverékét nitrogénatmoszféra alatt 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt kővetően az oldószert lepároltuk, a maradékot pedig szilikagélosziopon gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként előbb metilén-dikloridot, ezt követően etil-acetátot, végül pedig 10:1 térfogatarányü etil-acetát7mstanoi oldőszerelegyet alkalmaztunk. Az intermedier karbamátot tartalmazó frakciókat egyesítettük, betömény!tettük, majd a terméket 10 percen kérész7s,m/so
tül vákuumban szárítottuk, A karbamát intermediert feloldottuk 3 0 ml metanolban, majd az oldatot nitrogénatmoszférában egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A maradékot prepa rativ L-C-MS alkalmazásával tisztítottuk (35:65 —> 98:2 acetonifcril/víz; tízperces futtatásnál tp. - 2,24 perc). A megfelelő frakciókat egyesítettük és liofílizáltuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában i-(2,3-dihidro-lH~6-indo'lil)-δ~|4-<2~ -oxo-1 --piperidil)-fenil) -3-(trifluor-metil) -1,4,5,6-tetrahidro-7.H~pira.z0lo (3,. 4-c>piridin-7-ont nyertünk. 1H-WR (CD3COCD3} δ (ppm): 7,3-3 <ΑΑ*ΒΒ\ J ~ 9 Hz, 4H) - 6,82 (d, J =
6,79 (m, 2H), 4,68 (t, J « 6,6 Hz, 2H) , 3,67 (t
2H) , 3,58 (t, J « 8,4 Hz, 2H) , ít, J =: 8,1 Hz), 2,40 (t, J =?,7 Hz, IH) ,
J - 6,6 Hz,
3,16 (t, J « 6,6 Hz, 2H) , 3,00
6,1 Hz, 2H) , 1,91 (m, 4H) .. LC-MS (ESD 496,4 (H+H)
1- (2,3-Dih.ídro~iH-5-í zoindolil) -6- £4- t2-oxo-2K-l~piridil)
- fenil 1 ~ 3~ (trlfluor-met xl)-lz4,5,6-tetrahidro~pírazolot3,4-cípiridin-7-on—(trifluor-ecetsav)-só
·.: 38,64 g -(255,9 mmol) 4-nitro-o-xiiol, 91,1 g (511,8 mmol) iV-foróm-s-zukcinírníd (N3S) , 1,239 g (5,118 mmol) benzoil-peroxíd. és 400 ml szén--tetrakloríd -oldatát egy órán keresztül, visszafoíyató hűtő alatt forraltuk, majd 2 napon át szobahőmérsékleten kevertettük, Ezt kővetően a szilárd anyagot kiszűrtök és szén-tetrakloriddal mostuk. A szőrletet bepárolva 80 g nyers dibróm-terméket kaptunk. 20 g dibróm-vegyületet feloldottunk 17 0 ml acélon és 45 ml víz ©legyében, ezt követően lassan 43,1 g 7 S . 4 3 &/S0
(407 mmol) nátrium-karbonátot adtunk hozzá, majd így nyert keverékhez hozzáadtuk 7,05 ml (64,6 mmol) benzil-amin (BnHHj) 22 ml acetonnal készített oldatát, Tíz órával később az oldatot az eredeti térfogatának a negyedére tömény!téttűk, majd a szilárd sót kiszűrtük, a szűrletet pedig bepároltuk. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, az oldatot vízzel és telített, vizes náfcrium-klorid-oldattal .mostuk, vízmentes nátrium-szülfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a. szürletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográf iás úton tisztítottuk, amelynek eredményeként .5,4.1 g mennyiségben (a két lépésre vonatkoztatva 33 %-os kitermeléssel) a megfelelő 2-benzil-5-nitro-2,3-dihidro-lH-izo-indott nyertük. Ri-NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppra ) : 8,11 (d, IH} , 8,04. is, 1H>, 7,48-7,20 (ra, 6H) , 4,02 U, 4H), 3,92 (s, 3H) ,
5,40 g (21,3 mmol} 2-benzil-5-nítro-2,3-dihidro-l£f-izoindol 266 ml etanollal készített oldatához nitrogénatmoszférában hozzáadtunk 3,00 g (4.25 «ol| 20 tőmeg%-os palládiuméIX) -hiőroxid/szén katalizátort. A reakciókeveréket egy órán keresztül 310 kPa (45 psi) nyomáé alatt hidrogéneztünk, A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatta., hogy a nítrocsoport redukálódott, a .benzilcsoport viszont még intakt maradt. Ezért a reakc.iókeverékhez hozzáadtunk 1,6 ml (13,1 mmol) tömény sósavat, majd a hidrogénezést 345 kPa. (50 psi} nyomás alatt egy éjszakán, keresztül folytattuk. Szt követően a reakciókeveréket. Célite' rétegen szűrtük, a szűrőt metanollal mostuk, majd. a szürletet az eredeti térfogatának az egynegydére töményítettük. A csapadékot kiszűrve 1,32 g mennyiségben (36 %—os kitermeléssel) az 5-amino-izoindól-hidrokloridot nyertük. Ti-WR (500 MHz, CDClR 5 (ppra): 73.438/BC
9,83 (s, széles, 2H) , ;,00 (d,
les, 2Ή) , 4,32 (s , 2H) , 4,28 is
C, lépés: 700 mg (4,11 mmol} 5
bahömérsékleten í eloldo ttunk 4,
ωιο - izeinuoi-nicm οχ±or xqos 20~ ml 6 X sósavoldatban. Az oldatot. 0 ^G-ra hütöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 340 mg (4,93 mmol) nátríum-nitrit 0,8 ml vízzel készített oldatát, miközben a hőmérsékletet mindvégig 5 cC alatt tartottuk. Negyven. perccel, később 1,4 ml ecet savat adtunk a keverékhez, majd az így nyert keverékhez ö <JC~on cseppenként hozzáadtuk .1,79 (9,44 mmol) ón(Il)-klorid 2,7 ml tömény sósavval készített oldatát. A reakciókeveréket 10 °C-ra melegítettük, 2 órán keresztül keverhettük, majd hozzáadtuk 1,78 g (4,31 mmol) 3-hidro.xi-l~i4-jód-fer,il)-4-(2,2,2-trifluor~acetil)-5,ő-díhidro-lh-pirídin-s-on 16 ml metanollal készített oldatát. A reakcíókeveréket 16 órán keresztül
5Ü °C~on melegítettük, ezt követően a metanolt vákuum alatt eltávolitottuk, majd a szilárd anyag kiszűrésével 2,07 g mennyiségben (86 %-os kitermeléssel.) az ecetsav só formájában, jód-benzollal az 1- (2,3-őiki őr o-IH-5-izoin.doi.il) -6-metil-3- (trifluor-metíl) -1,4,5,6~tetrahidro-pi.ra.zolo[3,4-c]piriőin-7-on vegyületet nyertük. Ή-ΝΜΒ. (500 MHz, DMSQ-ö§) δ (ppm); 9,82 (s, széles, 2K) , 7,75 (d, 2H): , 7,66-7,62 (m, 2H) , 7,51 (d, lő) , 7,19 (d, 2.H), 4,56 (m, 4h) , 4,11 (t, 2H), 3,12 (t, 2H) , ESI. MS mZz
585
P, lépés: 1,43 ml (.1,03 mmol) trietil-amín és 225 mg (1,03 mmol) 3oo--anhídríd (BocyG) 5,2' ml tetrahidrofuránnal készített szobahőmérsékletű oldatához hozzáadtunk 540 mg (1,03 mitől) C. lépés szerinti terméket. Két és fél órával később az oldószert vákuum41 £ / Síi)
f bán eltávolítottük, a maradékot pedig oszlopkromatográflés úton tisztítottuk, amelynek eredményeként 272 mg mennyiségben (42 %os kitermeléssel) jód-benzollal a tere-butil-5-{6-metii-7-oxo-3- (t rí fluor-metil) -4,5, 5, 7-tetrabidro-pirazolo [3 4~c3pirídin-il> ~ -i,3~dihidro-2-íz.oindolkarboxilát vegyületet nyertük, XH-NMR (300 MHz, CDC13) § (ppm) : 7,69 (d, 2H) , 7,45-7,26 <m, 3Ή) , 7,06 (d,
2H) , 4,68· (m, 4H) , 4,13 (t, 2Ή; , 3,17 ít, 2H) , 1,51 (s, 9Ή) . l9P~ ~NMR (282 MHz, CDCI3) δ (ppm): -61,8.
E. lépés: 102 mg (163 pmol) D, lépés szerinti termék, 19 mg (196 pmol) 2-hidroxi-pirldin, 25 mg <20 pmol) kálium-karbonát, 3 reg (IS pmol) 1.,10-fenantrolin, 4 mg (20 gmol) réz (!)-jodid és 0,3 ml dimetil-szulfoxid keverékét argonatmoszféra alatt 24 őrén keresztül 110-120 cC~on melegítettük. Ezt követően a reak.ciókeveréket me.tilén-dikloriddai meghígítottuk, az oldatot 1 M sősavoldafctal kétszer, telített, vizes nátrium-klorxd-oldattal egyszer mostuk, vízmentes· nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrietek vákuumban betöményxtettük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton. tisztítottuk, amelynek eredményeként 17 mg megfelelő biaril-laktámot nyertünk, amit 21 ml trifluor-ecetsavval reagáltettunk. Félpreparatív HFLC-vel végzett tisztítás után 3,8 mg mennyiségben (a három lépésre vonatkoztatva 4 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyül etet, azaz az 1- (2,3-dihzdro-Í.H-5-ízoindolil) -6- (4- (2-oxo~2H-l~pirídil> ~fen.il 1 -3- (trifiuor-metil) -1,4,5,6- tetrahidro-pírazolo [3,4 -cIpiridxn-7-on— (trxfluor-ecetsav)-sót. Sí-WR (300 MHz, CDC1.3.) δ (ppm): 9,77 (s, széles, 2H), , 63-7,34 (m, 8«), 7,10 (d, 1H), 6, 63 (d, 1H) , 6,45 (t, IK) , 4,21 tt, 2H) , 4,07 ts, 2H) , 3,2 0 (t, 2H) , 1,31 (m, 2H) , 'F-NHR (282 MHz, C.DCÍ3) δ (ppm) : -62.,0, m~CF3CÖ2H+H) \
76,2. ESI MS m/z 492
2-<4-Bíetoxi-fenil) -6- (4-(2- oxo -1 -piperldí 1) ~feni 11 -3-(2- £<Xo*M*M>*MM****M**M,**e*eeeeeMeMiMe<Mw>AAMAMMflmeee«6eeMoooooeoeiMe>»i««>MAAAM««MMAAMMM0m>eMeeee««ee«eeMwwiSivwww28MwwtfMMwwieMiMMeee0oeoQQQQoeiM0>MMeMewwwkMwww^^
-pirazoio £3,4-d
-7-on :: Egy keverőmágnest tartalmazó 250 ml-es lombikba tünk 3 g (17 mmol) '(4-metoxi-f'enil)-hidrazin-hidrokloridot és 25 ml vizet.. Az oldathoz keverés közben adagolótölcsérből, cseppenként hozzáadtuk 1,6 g (17 mmol) glioxilsav-wnohidráfc 15 ml vízzel készített oldatát. A reagenseidet beadagolása után a reakcí őkever ék vörösbarnává vált. A reakció-keveréket 3 órán keresztül. szobahőmérsékleten kevertettük, miközben csapadékki válás történt. A szilárd anyagot Süchner-tölcséren kiszűrtük, majd háromszor 1 M sósavoldattal és háromszor vízzel mostuk. Sötétbarna, szilárd anyag formájában és 2,7 g (14 mmol) mennyiségben (82 %-os kitermeléssel) a hidrazont izoláltuk.
B-. lépés; Egy keverömágnest tártain® zó 250 ml-es lombikba bemértünk 1,0 g (5,1 mmol.) A. lépés szerinti hidrazont és .10 ml N,N~ -dimeti 1-formamidot. A keveréket 0 °C~ra hötőttük, majd a rendszert átöblítettük nitrogénnel. A keverékhez fecskendőből cseppenként hozzáadtuk 1,8 g (10 mmol) Ar~brőm-szükcinimid 2 ml Λ?,Μ-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reagens beadagolásakor gáz fejlődött. A reakciőkeveréket 15 percen keresztül 0 °C~on kevertettük, majd 0 °c-on hozzáadtunk előbb 3 g (7,7 mmol) jód-morfolin-enamint, ezt követően pedig a 0 °C hőmérsékletű keve-
>{ .· * * * rékhez hozzáadtuk 1,4 mi (10 mmol} trxefc.il-amin 20 ml fcoluollal készített oldatát.. A reakciókeveréket -egy éjszakán keresztül kever tettük, miközben szobahőmérsékletre melegítettük. .Az oldatot meghígítottuk vízzel és etil-acetáttal, majd a keveréket rázótöicsérbe töltöttük. A vizes fázist elkülönítettük, majd etil-acetáttál háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert rotációs vákuumbepárlévai eltávolitettük. Narancssárga, szilárd anyag formájában a morfolin intermediert nyertük. A nyers terméket szílíkagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányü hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 38 %-os kitermeléssel 1,2 g (2,0 mmol} tiszta jód-morfolin intermediert izoláltunk.
C, lépés: Egy keverömágnest tartalmazó 100 ml-es lombikba bemértünk. 1,2 g (2,0 mmol) jód-morfolín intermediert és 10 ml metilén-díkloridot> A keverékhez fecskendőből cseppenként hozzáadtunk. 1 ml trifluor-ecetsavat.. A rendszerbe folyamatosan nitrogént vezettünk, miközben a. reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldatot meghígítottuk metilén-dikloriddal és telített, vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal, a keveréket .rázótölcsérbe töltöttük, majd a vizes fázist elkülönítettük. A vizes réteget metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szürletből r<
V' tácios vákuumbepárlóval eltávolítottak az oldószert. Narancssárga, szilárd anyag formájában a 3-foróm-pirazolt nyertük. A nyers reakcióterméket gyorskromatográfíás úton tisztítottuk, amelynek 53 %-os kitermeléssel 560 mg (1,1 mmol) tiszta 3-bróm-pirazolt izoláltunk.
P. lépés; Egy keverőmégnest tartalmazó, szárítószekrényben, kiszárított lombikba bemértünk. 860 mg (1,6 mmol) 3-brómápirazolt, 230 mg (2,5 ejl) γ-valerolaktámo-t, 270 mg kálium-karbonátot és 10 ml levegömentesítetfe KüV-dímetil-formamidot. A keverékhez hozzáadtunk 62 mg (0,33 mmol) réz(l)-jodidot, a lombikra visszafolyató· hűtőt illesztettünk, majd a reakciőkeveréket keverés közben egy éjszakán keresztül 120 °C-on melegítettük, miközben egész idő alatt nitrogént vezettünk a rendszerbe. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd megbígítottuk etil-acetáttal és vízzel. Az oldatot választótöicsérbe. töltöttük, majd a vizes réteget etil-a-cetát tál háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel háromszor és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, az oldatot szűrtük, majd a szürletet rotációs vákuumbepárlőn szárazra pároltuk. A maradékként kapott nyers terméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek eredményeként 150 mg (0,3 mmol) mennyiségben (19 %-os kitermeléssel) izoláltuk a bróm-laktámot.
B. lépés: Egy keverömégnest tartalmazó, szárítószekrényben kiszárított 100 ml-es lombikba bemértünk 90 mg (0,18 mmol) bróm-laktámot, {2-formil-fen.il)-boronsavat és 60 mg {Q-,54 mmol) nátrium-karbonátot. A szilárd anyagokat feloldottuk 3 ml 2:1 térfogatarányú levegőmentesített tetrahidrofurán/víz oldószerelegyV >
ben. Az oldathoz hozzáadtunk 10 mg (0,01 mmol) tetrakisz (triíenil-fcszfín)—palládium(Q) katalizátort, majd a lombikra visszafolyató hűtőt illesztettünk és rendszerbe folyamatosan nitrogén vezettünk. A reakciőkeveréket keverés közben egy éjszakán keresztül 110 °c-on melegítettük, ezt kővetően, szobahőmérsékletre hűtöttük, majd meghígítottuk vízzel és et il-acetáttal. Az oldatot választótölcsérbe töltöttük, majd a vizes réteget etil-acetát tál extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-kioríd-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd rotációs vákuumbepárl ón el távoli tettük, az- oldószert. Maradékként 70 mg (0,13 mmol) mennyiségben (74 os kitermeléssel) a nyers, kívánt 3-aril-pira:zolt kaptuk.
?, lépés; Egy keverőmégnest tartalmazó, szárítószekrényben kiszárított 100 mi-es lombikba bemértünk 70 mg (0,13 mmol) 3-aril-pirazolt és 30 mi 1:1 térfogatarányú metanol/tetrahidrofurán oldószerelegyet. A rendszerbe folyamatosan nitrogént vezettünk, majd a keverékhez fecskendőből hozzáadtunk 60 μΐ pírrólidint. A reakciókeveréket 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk előbb 130 μΐ (0,06 mmol) 2 M tét tahidra furános. cink-klorid-oldatot, ezt kővetően pedig 10 mg (0,16 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1-0 reagenst. A reakciókeveréket egy éjszakán, keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etíl-acetáttal és vízzel. A vizes fázist elkülönítettük, a szerves réteget pedig telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldatot szűrtük, és a szűrletet vákuumban betömenyitettük, A maradékként kaoott nvers terméket HPLC-vel t.isz» * títottuk, majd liof ilizáltuk. A trif luor-eeetsav-só formájában, nyertük a kívánt amint. ESI MS m/r 576 (M+H) .
S-klór-^- (5-kIóf~2-piridil) -2 -< [4~(2-oxo-l-piperídiX> -benzoil 1
129 mg (l/ö mmol) 2-amino-4-klór-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készített és -78 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 4,0 ml 0,5 m toluolos kálium- thexametil-diszilazid)-oldatot CKHMD-S) . A reakciókeveréket nitrogénatmoszxéra alatt 30 percen keresztül -7 8 °C~on kever tét tűk, majd hozzáadtuk 198,0 mg (1,0 mmol) 5-klór-2H~3,I-benzoxazih-2,· 4<1H)-dión (5-chloro-isatoic anhydrídé) tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az így nyert reakciókeveréket fokozatosan szobahőmérsékletre melegítettük és 10 órán keresztül kever tettük. Ezt követően, telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót, az oldószer legnagyobb részét lepároltuk., a maradékot pedig meghígítottuk éti1-acetáttal. Az oldatot telített, vizes nátrium-kloríd-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szülfát felett szárítottuk, majd el távol ltot tűk az oldószert.. A maradékot szilikagélen kromatografáltűk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Világosbarna, szilárd anyag formájában a kívánt 2--amin.o-5-klór-M-(5-klór~2-piridil) -benzamid terméket izoláltuk. MS mért: ' 282,2.
B. lépés: 213 mg (1,0 mmol) 4- (2-oxo-l-piperidil) -benzoesav metilén-dikloridöal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,1 ml
X « xV,27-dímetil-formamidot, majd 2,0 mmol oxalil-dikloridot, A reateciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül keverhettük, majd eltávoli tóttűk az oldószert, A maradékot vákuumban szárítottuk, és így a megfelelő acil-kloridot nyertük. 124 rag (0,44 mmol) A. lépés szerinti termék, 0,25 ml trietil-amin, 11,.0 mg 4- (dimetíl-amino) -piridin és metilén-diklorid keverékéhez ö °G-on hozzáadtuk az előbbi acil.-klorid metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket nítrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán keresztül keverhettük. Ezt követően a reakciókeveréket vízzel mostuk, majd fordított fázisú HPLC-vel tisztítottuk (20:80 tér foga t arányú .acetonitríl/vis, 40 ml/perc)„ Világosbarna, szilárd anyag formájában izoláltuk a kívánt terméket. ESI MS m/z (M-ti}* - 483,0.
g-klór-jff- (5-klór-2-píridíl) ~ 2 - { (4 - (2 -oxe-1 ·
-benzol1]
ertetett eljárással analóg
szilárd anyag fo rmáj ában
).-2-( Ϊ4- (2-oxo-1-piridi1)-
(HAl/ = 479,0.
nyertük az S-klor-át- (5-kiór-2-pirít -benzol 1! -amino)-benzamidot. ESI MS m/'z (M«-X>
(5-kiór-2-pirídil) ~2~{ [4~(2-oxo-l-pifferxdíl)-benzoíl]-amino)-5-metoxi-bent amid anyag
A címvegyületet a 80. példában ismertetett eljárással analógmódon állítottuk elő. Világcssárga, szilárd anyag formájában
„ ***« * nyertük a kívánt terméket, ESI MS m/r (M+l)
479,1
A cxmvegyületet a 80. példában ismertetett eljárással analóg módon állítottuk elő. Világossárga., szilárd anyag formájában nyertük az Δ?~(5-klör-2-pirldil) -2~{ [4- (2-oxo-l-piridil) -benzo.11 ] -amino} ~5-metoxi-benzam.ido-t. ESI. MS m/z <M+1)
0,2, (5-Klór-2{2-oxo-l-píperidll}-benzoil] -aminél·
A címvegyületet a 80, peldaoan x
ódon állítottuk elő . Fehér, szilárd
..Ivánt terméket, ESI MS in/z (Md)+ -
mentetett eljárással analóg anyag- formájában nyertük a a?~<5~&Lór-2 benzol1}-amlno}-SA címvegyületet módon állítottuk el<
kívánt terméket. ESI MS m/z (M+l) a SS, példában ismertetett eljárással analóg . Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a
459,2
1-(3-Klor-fenll)-3-{metil-szulfonll)-6- [4- (2-oxo~2H-l-plridil) -fenil} -1, 4,5, g-tetrahxdro-pirazolo(3 f 4 -c} pirldln-7-on <és; Jéghideg 1 M sósavoldathoz csepp énként hozzáadtunk előbb 5,00 g (39,2 Λοί) 3~kiőr~anilínt, majd 4 ml 12 M sósavoldatot. Az így nyert oldathoz lassan hozzáadtuk 3,00 σ (43,1 mmol) nátrium-nitrit 4 ml vízzel készített jéghideg oldatát, miközben a reakciókeveré'k belső hőmérsékletét mindvégig 5 °C alatt tartottuk. Az így nyert oldatot 45 percen keresztül 0 °C-.on kevertettük, miközben esapadékképződés játszódott le. A keverékhez hozzáadtunk 1 ml jégecetet, amenynek. hatására a csapadék feloldódott. A pH 4-es értékre történő beállításához az oldathoz hozzáadtunk körülbelül 2 g szilárd nátrium-acetátot, ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 10 ml jéghideg acetont, majd l-klór-l-(metil-szulfonil)-propán-2-on 10 ml acetonnal készített jéghideg oldatát adtuk a keverékhez. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre melegítettük és 14. órán keresztül kevertettük. Az Oldószermennyiség némi csökkentése érdekében nitrogénáramot vezettünk az oldatba. A szilárd csapadékot kiszűrtük, vízzel kétszer mostuk, majd 40 °C~on vákuumban szárítottuk, világos narancssárga, szilárd anyag formájában és 8,47 g mennyiségben (81 %-os kitermeléssel) ·[£/- (3-klőr-fenil)-1- (metil-szulfonil) -metánhidrazonoil3-klóridőt nyertünk,
8,47 g (31,7 mmol) metánhidrazinoíl-kloridot és 12,17 g (31,7 mmol) 1-(4-jód-fenii) -3-morfolino-5, f-díhidro-lH-piridin-2-ont feloldottunk vízmentes toluolban, ezt követően az oldatot 70 °C~ra melegítettük, majd cseppénként hozzáadtunk 13,2 ml (95,1 mmol) tríeti1-amint. A beadagolás befejezése után a reakció-keveréket- 90 °C-ra melegítettük, majd 14 órán át ezen a hőmérsékleten kevertettük. Az LC/MS analízis- az 1-(3-klór-fenil)78.438/30
-6-(4-jód-fení 1) -3- (rostíl-szülfőni!)-7a-siorf olino~l, 3a, 4, 5,6,7 a-hexahidro-girazolo[3,4-ejpíridín-7-on kialakulása gyakorlatilag teljesen lejátszódott, az átaiakulatlan kiindulási 1-(4-jód-fenil; -3-morfolino-S, 6-dihidro-ln-piridin-2-on vegyület mennyisége 5 %-nál kisebb volt. Az oldószert vákuumban el távolitettük, majd a maradékként kapott viszkózus olajhoz hozzáadtunk előbb 50 ml metilén-dikloridot, ezt követően pedig 30 ml trif luor-ecetsavat;.. A reakciókeveréket 4 órán keresztül vísszafölyató hűtő alatt forraltuk, majd el távoli tót tűk az oldószert. A maradékot gyorskromatográfiás oszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként hexán -» 40:60 tér fogat arányú etil-acetát/hexán oldőszergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 64 %-os kitermeléssel. 10,65 g 1-(3-klór-feni1)-6-(4-jód-fenil)-3-(metil-szulfonii)-1,4,5,6-tetrah.idro-pira.zolo (3 , 4~clpiridin~7~ont izoláltunk.
B. lépés: Egy gömblombikba bemértünk 1,00 g (1,89 romol} 1-(3-klór-fenil.} -6- {4-jőd-fenil} -3-(metil-szulfonil} -1,4, 5, S-tetrahidro-pirazolo{3,4-ejpiridin-?-ont, 0,3-6 g (3,19 mmol) δ-valeroiaktámot, 1,05 g (7,58 romol) vízmentes (elborított) kálium---karbonátot, 0,072 g (0,38 mmol} réz(I)-jodidot és 0,0S8 g (0,38 romol; 1, lü-fenantro-lint, majd a lombikba folyamatosan argont vezettünk,. A keverékhez hozzáadtunk lö ml levegőment esi tett dinétll-szulfoxídot, majd a reakciókeveréket 120 °C-ra melegítettük; Miután a vékonyréteg-krpmatográfía vagy az LC/'MS analízis szerint a reakció teljesen lejtásződott, a reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hűtottük, majd hozzáadtunk 50 rol 3 M aromáulum-hidroxid'-o.ldatot ss 50 ml metilén-dikloridot . A fázisokat elkülönítettük, majd a vizes réteget további 30 mi metiién-díkloriddal extraháltak.
négyszer vízzel tál mostuk. Az
máj d
A metilén-dikloridos egyesítettük, és egyszer telített, vizes nátrium-klorid-oldatoddá tót vízmentes nátrium-szülfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet pott olajt gyors'kromatográfiás oss bepároltuk, A maradékként kazlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Színtelen, szilárd anyag formájában és 0,424 g mennyiségben (45 %-os kitermeléssel 5 nyertük az 1- (3-klór-.fenil) -3- ímetí 1-szül főni 1) -6- (4- (2-o.xo-2h-1-piridil) -fen.il* -1,4,5, β-tetrahidro-pirazolo (3,4-clpiridin-7-
-ont. A t érmékét acetonitr. ilből
(DMSÖ- -dg) í í (ppm) : 7,73 (£, 1K, 0
7,32 (A3q, 4H, J : = 21,3 Hz), 4,10
2H, J ... K — -s Hz}, 3, 36 (s, 3H) , , 3,19
2H, J = 5 Ϊ íz), 1,8 3 (m, 4H). LC/MS
zat ) ! SLSD szerint >95 % tisz tusán)
átkristályosíthat jul( :. H-HMR
= 2 Hz), 7,63-7,43 (m, 3H) ,
(£, 2H, 0 ~ δ Hz), 3,58 ífc,
(t, 2H, J ~ 6 Hz) , 2,37 (t,
(ES*): 498,9/500,9 ( Cl mintá-
5-(5-Alór~2-piridll)-g-metoxi-2- [4- {2-oxo-l-piperidil) -fenxi] ~
-3H-kin&zoIin-4-on mg .(0,04 mmol) 82. példa szerinti termék és 5 ml 4 fc dioxános hidrogén-klorid-bldat keverékét keverés közben 3,5 órár keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraltuk. Ezt kővetően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hütöttük, majd KPLC-vel tisztítottuk (.15:85 térfogatarányú acetonitrií/víz, 20 ml/perc) . Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. ESI M£ •4* &/z íM-d.í ~ 461,1.
♦ «
5-(5kIór-2-pigidíl) -g-metoxi-S- (4- (2-oxo-l~pígldíl) -fenil] -3H-kinazolin-4-on
A címvegyületet módon állítottuk ele kívánt terméket. ESI a 8'?. példában ismertetett eljárással analóg . Fehér, szilárd anyag formájában nyertük' a MS m/z (H-í-IJ* « 457,1.
példa
Bt il -i - (4 -metoxi - fenil) - 7 -oxo- 6 - (4 - < 2-oxo- 1 (2B) -pirídl 1) - feni 1} -4,5,6*7 -tefcgahidro-lg-plrazclo [3 , 4~o] plridln-3 -karboxllát >Λ>
példa. ^T. lépésében állítottuk elő, Nagyi elbontásé. töíaegspektrum: C27H25N4O5 összegképletre (M>H)*
485,1827,
90, példa i- (4-Mefcoxl-feafl)-7-o»o-6~ [4- <2-oxo-i(2H) -piridil) -fenil] -4, 5,6, ?tetrahidrOXH-pirarolo[l? 4-c]píridin-3-~karbonsav
0,5 g (1,03 mmol.) etil-l- {4-metoxx-fenIl'}-7-oxo-6- [4- (2~oxo~ -1 (2H) -piridil) - fenil )-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pir.azolo [3,4-c3pi.~ ridi.n-3-karboxilátot 5 ml metanol, 25 mi tetrahídrofurán és 25 ml víz elegyében 24 órán keresztül. 0,13 g (3 mmol) lítium-hídroxiddal hídrólizáltünk. A reakcíókeveréket tömény sósavval megsavanyítottuk, .majd a képződött szilárd anyagot kiszűrtük. A terméket 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/hexán oldószerei egyben szuszpendáltuk, ezt követően a szuszpenziót szűrtük, majd a kiszűrt szilárd anyagot száritettük. Fehér, szilárd anyag formájában és -0,37 g mennyiségben (79 %-os kitermeléssel) nyertük a
78.08/530
címvegyületet. T-ömegspektrum: (M*H) 457,3.
A. «» * 'X 25 l~(4~Etefcoagl- fenil) -<
'fenil]-4,5,S,?-tetrahiörö-lH-pi;
-0X0
113,4 “ c] pirldin- 3 <
0,35 g (4,3 mmol) dímetíl-amin-hidroklorid 20 ml metílén-ddkloriddal készített és 0 °c~ra hütött oldatához hozzáadtunk 2,2 ml (4,3 mmol) 2 N hexános trimetíl-alumínium-öldatot. Fél órával később a keverékhez hozzáadtunk 0,42 g (0,86 mmol) ecil~l~í4~ -metoxi-fenil)-7-oxo~6-(4-(2-oxo-l(27)-piridil)-fenil)-4,5,5,7-teferahidro-lH-pirazolo(3,4-c}piriőin-3~karbóxiI.átot. A reakciókeveréket 24 érán keresztül kevertettük, majd híg sösavoidat és jeges víz keverékére öntöttük. A. vizes keveréket metilén-dikiorúddal extraháltuk., a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, végül .pedig az így izolált, terméket metilén-diklorid/hexán oldószerele-gyfoől. átkristályosíto-ttuk. Ennek eredményeként 81 %-os kitermeléssel 34 0 mg címvegyületet nyertünk. Nagyfelbontású tömegspektrum: C27H26N5O4 összegképletre ÍM+K}* 484,1960.
< <1- (4-Metexi~fen.il) -7-oxo-S-(4- <2~oxe~í (2H) -piridil) - fenil] ~ (3 mmol mecox:
;eni.
oxc (4- (2' „ Μ* ♦-* *
-οχο-ί (2H) -piridil) -fenil] -4,5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-pirazO'lo [3,4-c]piridin-3-karbonsav 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 0,1 g <0,5 mmol) l-(3-{dimetil-amino)-propil3-3-etíl-karbodiimid-hídroklcridot (DEC) és 0,18 g (1,3 mmol) trietíl-amint. A reakciókeveréket 15 percen keresztül kevertedtűk, majd hozzáadtunk 71 mg (0,5 mmol) 1-hidroxi-benzotríazolfe> A reakciókeveréket 15 percen keresztül kevertéttűk, majd hozzáadtunk 0,125 g (1,3 mmol) metánszulfonamidot és 1 ml ±V-dimetil-formamídot, A reakciókeveréket 72' órán keresztül kever tettük, majd eltávolítottük az oldószereket. HPLC tisztítás és líofilizálás után 33 %-os kitermeléssel 75 mg fehér,· szilárd anyagot nyertünk. Magyfelbontásé tömegspektrum; C2gH24^50gS összegképletre (M+H)+ 534,1468.
1- (4-Hidroxi-fenil) -7-oxo~S- [4- (2-oxo-1-plperidíl) -fenil] -4, S, 6,7“tetrahídro-lM”pirazolo(3,4“Olpiridin-3~karbO2£amid wftmraM««>»«w«MvwwwMwwMMmiw»meMe«ee«mowm>AwwiwMMKMmKSiMM«aw««w»NM>Mw^^
0,2' g (0,4 mmol) etil-1-(4-metoxí-fenil) ~7-oxo~6- í 4-(2-oxo-1 (2H) -piridil) - fenil] - 4,. 5,8,7--tetrahidro-l.H-pirazolo[3,4-c]piridin~3~karhoxiXát 30 ml metílén-dikloriddal készített és ö °Cra hűtött oldatához hozzáadtunk 0,05 ml (0,5 mmol) bór-tríbromidot. A reakciókeveréket 3 órán keresztül kevert ettük, majd eltávolítottak az oldószert. A maradékhoz hozzáadtunk 20 ml metanolt és 0,1 ml tömény sósavat, majd a visszaészteresí.téshoz & reakciőkeveréket 24 órán keresztül visszafoiyató hűtő alatt forraltuk. .Ezt követően el távoli tót tűk az oldószert, majd a maradékként kapott nyers észtert hozzáadtuk 4 ml olyan etiléngükolhoz, / 8 . .4 í 8 ··',Βυ
amely 10 tömeg% ammóniát, tartalmazott. A reakciókeveréket egy lezárt lombikban 1,5 órán keresztül 85 °C-on .melegítettük, észt követően lehűtöttük, vízre öntöttük, majd a vizes keveréket etil-acetáttal extraháifcuk. HFLC tisztítás és líofiliaálás után 6 %-os kitermeléssel 11 mg fehér, szilárd anyagot nyertünk.. Nagyfelbontású tömegspektrum: C24H24N5O4 összegképletre (M+h)”*’
446,1840.
0,1 g (0,29 mmol) 1-(4-metoxi-fenil)-V-oxo-ó- (4-(2--oxo~ -1 (2.H) -pirídil) -fenil] -4,5,6,7-tetrahi.dro-lH~pírazolo(3,4-cIpi~ rídin-3-karbon!tril 2 ml Ν,Ν-dímetíl-forrnamiddal készített oldatához hozzáadtunk 19 mg (0,29 mmol) nátrium-azidot és 21 mg <0,38 mmol) ammónium-kloriöofc. A reakciókeveréket 24 órán keresztül 105 °C-on melegítettük, ezt kővetően lehűtöttük, majd hozzáadtunk 1 ml vizet. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk., A szilárd .anyagot hozzáadtuk 1 ml A, N-dimetil-formamidhez, majd a keverékhez hozzáadtunk 60 mg (0,2 mmol) tritíl-klorídot és 0,2 ml piridint, A reakciókeveréket 24 őrén keresztül kevertettük, majd víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót, A vizes keveréket etil-acetáttal extraháifcuk, a szerves oldatokat egyesítettük, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A szilikagéien végzett tisztítás nem volt eredményes. A vegyületet metílén-dik'lorídban 0,5 ml trifluor-ecetsawal 2 órán át reagáltatva el tévőÜtöttük a trítiicsooortct, Az oldószert ej ;ávolítottuk, maid a
HPL
-vei tisztítói ezt követően pedig iiofilizáltuk. Ennek léssel 1.0· mg fehér, szilárd anyagot meg sp skt rum: C2 5¾ i'NgOs ős s z egképlet
G.X’
- nyertünk .re (M+H}~ ént 9 %-os ki terme. Nagyfelbontású tö~ 481,1749.
-2-ilJ-lfenil ]~1,4,5, g-tetrahidro-7^~ f 4 » o]piridin-?-on >6-(4~<2«oxo~l<W ~pi
0,161 g (0,35 mmol} 1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo~6-(4-(2-oxo-1 (2H} -piridil} -fenil] -4,5,6,· 7-tet'rahidro-lH~pirazolo [3,4~c]piridín-3-karboxamidhoz feleslegben (0,5 g} 1,3-díkiór-acetont adtunk. A reakciókeveréket 24 órán. keresztül 130 °C-on melegítettük, ezt követően lehütöt tűk, majd feleslegben 40 tömeg%-os vizes dimetil-amin-oldatot. adtunk kossá. A reakciókeveréket 48 órán keresztül kevertettük, ezt követően az -oldószert eltávolítót tűk, majd a maradékot kromatograf ál tűk, amelynek során eluensként 1 térfogat% ammóniát tartalmazó 5:35 térfogatarányú mecanol/metiién-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, Ennek eredményeként 36 mg cser színű, szilárd anyagot .izoláltunk, ami a klór-intermediernek tűnt. A szilárd anyagot hozzáadtuk 1 mi étiiénglikol és 1,5 mi 40 tÖmeg%~os vizes dimetll-amin-oldat keverékéhez. A reakci ókeveréket 3 órán keresztül. 80 °C-on melegítettük, ezt követően 1 ehütöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk., risztítas és liofilizálás után %-os kitermeléssel 11 mg
Hi-'LC fehér, szilárd anyagot nyertünk, Nagyfelbontású' tömegspektrum CS0H28N5O4 összegképletre (M+K}~ 537,2268.
A*
3-(4- (Pimetll-aimlnp) -metil) -1,3-oxazoi-S-il}~t- <4”m.efexí-fanil) -6-(4-(2-oxo-1-píperidi1)-feni11-1,4,5,6
0,142 g (0,31 mmol) 1-(4-m.etoxi-fenil)-7-oxo~6-{4-(2-oxo··-l-piperidil) -fenil] -4,5,6, 7-tetrabidro-lH-pirazolo(3,4~c]pxrxdin-3-karboxamidhoz feleslegben (0,2 g) 1,3-dxklőr-acetont adtunk. A reakciókeveréket 24 órán keresztül 130 °C-.on melegítettük, ezt kővetően lehűtötték, majd feleslegben. 40 tömeg%-os vizes dimetil-amin-oldatot adtunk hozzá. A reakciőkeveréket 48 órán keresztül kevertéttűk. Kétszeri HPLC tisztítás és liofilizálás után 1,2 %-os kitermeléssel 2 mg fehér, szilárd -anyagot nyertünk. Nagyfelbontású tömegspektrum: G33H33^504 -összegképletre (M+H)+ 541,2582.
97, példa
-4, S, 6,7-tetrahídro-lH-pírazolo(3,4-cIpirídin3~karboxamid A. lépés: 0,52 g (1,0 mmol) eti!-6~ (4-jód-fenil)-1-(4-metoxi-feni! ) -7'-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo(3,4-c]piridin-3-kar~ boxamid, 0,32 g (1,4 mmol) 4-( (benzil-oxi) -karbonil) -piperazin-2-on és 0,22 g (0,6 mmol) kálium--karbonát keverékéhez hozzáadtunk 5 ml dimetil-szulfoxidot. Az ígv nyert keveréket nitrogén-
hozzá adtunk 3-8 mg (0, 2 m mól) réz-
t .18 órán keresztül I 30 °C-on me-
etil -.acetáttal és vís tzei , A vizes:
V * keveréket etll-acetáttai extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, majd vízmentes· magnézium-szulfát felett szárítottuk. A nyers terméket szíiikagélen kromatografálva tisztitott.uk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol /meti.lén-diklorid oldőszerelegyet alkalmaztunk, Ennek eredményeként 33 %-os kitermeléssel ö,3 g habot izoláltunk. Tömegspektrum: (M-+H)·* 624,5.
u 0,2 g (0,32 mmol) A, lépés szerinti terméket 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 24 órán keresztül 276 kPa -(4--0 psi) nyomás alatt hidrogéneztünk. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, majd hozzáadtuk 5 tömeg% ammóniát tartalmazó etilénglikolhoz., A reakciókeveréket lezárt lombikban 1,5 órán keresztül 80 °C~on melegítettük, ezt követően meghígítottuk vízzel, majd etil-acetátfal extraháltuk. HPLC tisztítás és liofilizálás után 16 %-os kitermeléssel 30 mg fehér., szilárd anyagot nyertünk. Nagyfelbontású tömsgspektrum: összegképletre (M/H) ’* 461,1938 .
98, példa *w'wvwwAw*weeee««»OW i-(4-Metoxl-feníl)-3-(metil-szulfonil)-8 ~[4-(2-oxo-l0,55 g (1,0- mmol) til-szulfonil )-4,5,6,7-on, 0,35 g (1,4 mmol és 0,23 g (1,6 mmol) ml dimetil-szulfoxidot
6-(4-jód-fenil)-1-(4 •tetrahidro~?H~pirázol ) 4-[(benzil-oxi)-kar
-metoxi-feni1)-3 -(meo [3,4-c)píridin~7•bonil ] -piperazín-2 -on kálium-karbonát, keverékéhez hozzáadtunk 5 . Az igy nyert keveréket nitrogénnel leve«•V* * : . ♦ « » » : . : . »*«.:* ·*{* **ϊ* Λ «ο *» gőment esi tettük., majd hozzáadtunk 39 mg (0,21 mmol) réz (I) ~ jodxdót. A reakciókeveréket 18 őrén keresztül 130 °C~on melegítettük, majd meghígítettük etil-acetáttal és vízzel. A. vizes keveréket etil-acetáttal extraháltuk,- a szerves oldatokat egyesítettük, majd vízmentes magnézium- szül fát felett szárítottuk. A nyers terméket sziíikagéien kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként. 5:95 tér fogat arányú metanol/metilén-diklorid oldószerei egyet alkalmaztunk. Ezt követően refluxáló triflu-or-ecetsavban eltávolítottuk a védőcsoportot. HPLC tisztítás és liofilizálás után 27 %-os kitermeléssel 175 mg fehér, szilárd anyagot nyertünk. Nagyfelbontású tömeg-spektrum: C24.H2sN6O5-.S- őszszegképletre (M+H)T 496,1650,
1- (4 -Hetoxi - f enil)-3- (4-metil-2-oxazoiil )-€- [4- (2-oxo-l··
-piperidil)-fenil] -X, 4,5,6-tetrahidro-pírazolo [3,4-e]pirldin-7-on
A, lépés: 1 g (2 mmol) 1-(4-metoxí-f-enil)-7-oxo~6~(4- {2-oxo-l-piperidil) -fan.il) -4,5,6,.7-tetrahxdro-l.H-pirazolo[3,4~c)piridin-3-karboxamidhos .feleslegben (2 g) 1,3-diklór-acetont adtunk. A reakciókeveréket 24 órán keresztül 130 °C-on melegítettük, ezt követően lekötöttük, majd kromatográfiás utón tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid -·> 3:97 térfogatarányú metanol/metílén-áiklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 42 %.....os kitermeléssel 0-,53 g fehér, szilárd anyagot nyertünk, AH-KMR (CDClj) δ (ppm): 7,-75 (s, 1H), 7,53 (d, o = 8,3 Hz, 2H) , 7,37 íd, J = 3,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J - 8,8 Hz, 2H),
L * χ.' * * * ; . * » »·.; »
6/93 (d, J - 9,1 Hz, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 4.19 {fc, J ~ 6,6 Hz,
2H), 3,81 <3H, s), 3,60 (m, 2HJ , 3,42 (t, J =· 6,6 Hz, 2H) , 2,57 <m, 2.H), 1,95 {m, 4H) .
8» lépés: 73 mg {0,13 mmol) A, lépés szerinti termékhez hozzáadtunk 15 mg lö tömegű-ős palládium/sz-én katalizátort és 35 ml etanolt« A reakció-keveréket 276 kPa {40 p.si) nyomás alatt 1,5
.... , ,, .. . , ® . oran Keresztül Hidrogéneztük, rnago Ceiite rétégén szűrtük. A szűrlec'oöl az oldószert 1©pároltuk, a maradékot pedig HPLC-vel tisztítottuk, majd liofilizáltuk, Ennek eredményeként 53 %-os .kitermeléssel 40 mg fehér, szilárd anyagot nyertünk. Nagyi elbontásé tömegspektrum; CssHygNsóM összegképletre (M+H) * 498,2126.
0,1 g (0,20 mmol) 1 - (4-metoxi-fenil)-7-oxo-6~ [4- (2-oxo-l (2,97 -piridíl) - feni 1 )-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirazolc [3,4-cjpiridin-3~karboxamidböz feleslegben (2 g) 1,3-dikiór-acetont adtunk. A reakciőkeveréket 24 órán keresztül 130 ®c-on melegítettük, ezt kővetően lehűtötfcük, majd kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-dikioríd > * Cl +J Ler·' fogatarányú metanolZmetilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 69 %-os kitermeléssel 0,08 g cs-erszínü, szilárd anyagot nyertünk.
S. lépés: 80 mg (0,15 mmol) A. lépés szerinti termékhez hozzáad-
tünk 20 mg 10 tőwegVos pállj ádium/s-zén ka te lizátort és 35 ml
etanolt. A reakciőkeveréket 2' 7 6 kPa (40 psi } nyomás -alatt 20
percen keresztül hidrogéneztük, majd Celíte® rétegen szűrtük, A szűrlétből az oldószert lepároltuk, a maradékot pedig KPLC-vel tisztítottuk, majd liofílizáltuk, Ennek eredményeként 13 %-os kitermeléssel 10 mg fehér, szilárd anyagot nyertünk. Nagyfelbontású tomegspektrum: C28H24N5Ö3 összegképletre (M+H)r 494,1829, •6~ (S-oxo-SB-l-pixi ~1 ? 4,5, δ-tét rabidro-pí '7~nn
0,11 g {0,22 mól) 3-bróm-1- (4-metoxi-fenil) -§~ (4-(2-oxo-1(2H)-piridil)-fenil)-1,4,5,ö-tetrahidro-lR-pirazolo[3,4-clpiridín-7-onhoz hozzáadtunk 25 ml tetrahidrofuránt, 0,078 ml <0,23 .mmol) 1 - {etoxi-vin.ilI-t.ribut.il-ónt és 27 mg (0.-65 mmol) lítium-kloridot. A keveréket 15 percen keresztül nitrogénnel levegőmentesítettük, majd hozzáadtunk 12 mg (0,01 mmol) tetrakisz(trifeníl-foszfin)-palládium(O) katalizátort. A reakciőkeveréket 24 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 24 órán keresztül 1 M sósavoldattal rea-gáltattuk. A. reakciőkeveréket etil-acetáttal extraháltuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A terméket először kálium-fluoriddal kevert szílikagélen kromatografáivá tisztítottuk, amelynek során sluensként metilén-diklorid ™> 3:37 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, majd az így izolált vegyületet HPLC-vel tovább tisztítottuk, Ennek eredményeként 6 %-os kitermeléssel 6 mg címvegyületet izoláltunk. Nagyfelbontású tömegspektrum: C26H23N4O4 összegképletre {Μ+ηΓ 455,1713,
78.43S73O
102, példa
3-(4 f 5-Plhldro-lH-2-lmidazoIil) ~1~ (4-mefcoxi-fenil )-g- (4~ (2-oxo-1,4,5, S-tefcrahidro-pirazolo £ 3,4 - e) piridín-7-on
0,4. ml (6 mmol) étilén-diamin 25 mi bo.luollal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 1 ml {2 mmol) 2 M heptános trimétil-aluminium-oldatot. A keveréket 20 percen keresztül kever tettük, majd hozzáadtunk 0,1 g {0,2 mmol) etil-l- (4-metoxi-ieníl) ~7-oxo-'6-14- (2-oxo-1 (2H) -pirídil) - fenil)-4,5,6,7-tetra™ hidro-lH-pi.razolo (3,4-c]pirídin~.3-karboxilátot. A reakcíókeveréket 24 órán keresztül 60 °C~on melegítettük, majd víz és metanol hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A keveréket vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet betöményi tét tűk. HP1C tisztítás és li.ofilizálás- után 12 %-os kitermeléssel 15 mg fehér, .szilárd anyagot nyertünk. Nagyfelbontású tömegspektrum: C27H25N6.O3 öszssegképletre (Χ+Ή) * 481,2003,
103.
1- (4-Metoxi-fenil) -3- (l-metii-4,g-díhídrOl.H~2™lmidazoill)
-C2-oxo• fenil) -1,4,S, 4 - tetrahi dro-pirazolo [3,4-clpiridin-7-on
0,47 mi {5 mmol) H-metil-etilén-diamin 25 ml toluoilal készített és 0 °C-ra hűtött, oldatához hozzáadtunk 2,7 ml (5 mmol). .2 M heptános trimetii-alumínium-olöatot. A keveréket 20 percen keresztül kevertettük, majd. hozzáadtunk 0/88 g (1,8 mmol) etil-1 —(4-metoxi-fenil)-?-oxo-O-[4-(2-oxo-1-piperidil)-fenil]- óól
-4,5.6, 7-tetrahiáro-lH-pirazolo(3,4-cj piriáin-3~karboxilátot. A reakciókeveréket 24 órán keresztül 100 °C~on melegítettük, majd víz és metanol hozzáadásával leállítottuk a. reakciót. A keveréket vízmentes, náfcrium-szuífát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot, etil-aeetátban szuszpendáltuk. majd a szuszpenziót szűrtük, HPLC tisztítás és líoxilísálás után 11 %-os kitermeléssel 120 mg fehér, szilárd anyagot nyertünk, Tőmegspektrum; (M+H)* 499,3.
104. példa
1- C4-Metoxi-fenll) -3- Cl-mefcil-lg-2-iadaaaolíl) -S- (4- (2-oxo-i-plperídii) -fenil} ~1,4,5,6-tetrahidrc-plrazolo [3* 4~c1plri&in-7“QS
0,085 g (0,14 mmol) 103, példa szerinti termék 15 ml dioxánnai készített oldatához hozzáadtunk 48 mg (0,3 mmol) kálium-permanganátot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 100 °C~on melegítettük, majd a reakció gyorsítása érdekében feleslegben kálium-permanganátot adtunk hozzá. A reakci resztül melegítettük, majd szűrtük. HPLC lás után 11,7 %-os kitermeléssel 10 mg nyertünk. Tömegs'pektrumx 497,3, ókeveréket 24 órán ketisztítás és liofilizáfehér, szilárd anyagot
10S. példa
1- (4-Mefoxi-fenil) -S-metil-S-14~ (2-oxo-l-píperldll) -feníll -1,4,g-tetrahidro-pirazolo(3,4-c)pirídín-7-oa
0,59 g (1,2 mmol)
1-piperidi1ϊ-feni11-4 etil-I- (4· ~metoxi-fen.il) -7~oxo-S-l4~ (2-oxo5,S,7-tetrahidro-iH-pirazoloΓ34-c]píri73.4 d I η - 3 - ka rboxi lát ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadtunk. 0,96 ml (1,9 mmol) 2 K tetrahidrofurános lífciuts-(tetrahidrido-borátl(1-)-oldatot, majd a reakclókeveréket 2,5 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraltuk. A nyers alkoholhoz hozzáadtunk 25 ml metilén-dikloridot és 0,14 ml foszfox(.111) -bromidot, ezt követően a reakciókeveréket 24 órán keresztül kevertettük, majd kloroformmal extráháltük. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk., vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az így kapott nyers· bróm-vegyület, 15 ml ecetsav és 0,39 g (6 mmol) aktivált cink keverékét 24 órán kereszteli 120 °C-on melegítettük. HPLC tisztítás és liofilizálás után 11,7 %-os kitermeléssel 10 mg fehér, szilárd anyagot nyertünk. Nagyfelbontású tömegspektrum; Q25H27N4O3 összegképletre <M+H} * 431,2092.
ÍÜ6. példa ~ CHidroxi~met.il) -1-<4-metoxi-fenii) -6-(4- (2-oxo-2^~i-piridíl) ~fen.il] -1,4,5, S-tetrahidro-piragolotS/4-c]piridin-7-on
0,2 g (0,4 mmol) etil~l~(4-metoxi-f.enii)~7-oxo~6~[4-(2-oxo-2H-1-píridil). -fenii) -4,5,6,7--tetrahidro-lH-pirazolo [3,4~c)piri~ din-3-karboxilát 25 mi tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadtunk 0,31 mi (0,66 mmol) 2 N tetrahidrofurános lítium-·-(tetrahidr ido-borát) (1-) -oldatot., majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyatö hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket etil-acetáttai extraháltuk., a. szerves oldatokat egyesítettük, majd vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A termék állás közben, kikristályosodott. Nagyfelbontású
X* tömegspektrum: C25Ü23N4G4 összegképletre (Μ*-.Η) 443,1730.
107, példa
3-(1- Hidroxi -1 -sast 11 -ebi1)-1~(4 -metoxi - fenil )-6-(4-(2- οχο -1plperidíXh-feníl] -1,4,5, g-tetrahidropirazolo [3,4-c] piridin-7~oa
0,1 g (0,2 mmol) etll-1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-6-(4-(2-oxo-1-piperídil) -fenil )-4.5,6,7-tetrahídro-lH-pirazolo(3,4-clpíridín-3-karboxiláfc 15 mi tetrahidrofuránnal készített és 0 oC-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 0,21 isi. (0,6 rámol.) metíl-megnézíum-bromidot, A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót, H-P-LC tisztítás- után 48 %-os kitermeléssel 47 mg fehér, szilárd anyagot nyertünk. Tömegspekfcrum: (M+H)* 475.
1Q8. példa
- {l-Hidroací-1-metíl-etxl) ~1~ (4-metoxi-fenil) -6- [4~ <2~oxe~2ff~l~
-piridi!) -fenil]-1,4, S, g~feefcrahldre~plr&zoXet3,4~<?lpírídín~?~onA c í mvegy ü|-etet a 10/. példában alkalmazott -eljárásnak meg.jtA. ólodéi :elelő-en¥áil ltot tűk elő. ESI MS m/z 471 (Μ+Έ) .
103. példa
2- {Pimefcil-amino) -ií- ({1-(4-metoxi-fenil)-?-oxo-6- [4- (2-oxo-l............................................................................................................................................ | |(> trna a ícuOíiliiTirrj-inriAnririiviwrjj«χμμμμκ- r í cc [[ a0»iwinriririruj jfijirrrr.-rrrrj.rr......--rnrt'-ini].
-plperidil) - fenil] -4, 5, S, V-tetrahidro-l^-nirazolo [3 f 4-<?]piridin......................................................................................... Τ«»η»·····»»»ί>»ί»Ι.·· 1111.11111 in r—wJaLw.»»»»»».1.1.1. .»., fi . | ]1ji^nj1^Tf-~^T-f.TffiTJinn!TrWLnjTnnnf ******·-ff-ffirírrOMWlJJ.
-met i1-acetamid—hidroklorid
A. lépés: 5 nil)-7-oxo-4, xilát, 1,5 g g (9,7 mmol) etil~6~(45,6,7-tet.r.ahidro--líf-pirazo (110 minő 1) káli a- ka rbon-á ΐ j ód- f en í .1 )-1-(4 -metoxi - félő [3, 4~e]pirídír·--3~karbG1,2 g (11,6 mmol) pipe•:3, x 5'3 -<3C·
rídin-2-on, 228 mg {1,2 mmol) réz (1)-j'odid és 10 ml dimetil-szulfoxíd keverékét 24 órán. keresztül 140 űC~on melegítettük. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékletre hűtőttűk, etil-acetáttal .maghígítottuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szűrtük, A szűrietet bepároltuk, majd a maradékot osziopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek eredményeként 1,3 g mennyiségben <28 %-os kitermeléssel) nyertük a megfelelő aril-laktámofcESI MS m/z 489 (MtR)\
B. lépés: Süö mg <1,02 mmol) A., lépés -szerinti észter 5 ml tétrahídrorurán, 3 ml metanol és 2 ml víz elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 52 mg (1,2 mmol) lítium-hidroxidot. A reakciókeveréket egy órán keresztül kever tettük, majd Dowex-5W-a+ ioncserélő gyantával megsavanyítottuk. A keveréket szűrtük, majd -a szűrietet hepároltuk, amelynek eredményeként 471 mg mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) a megfelelő savat nyertük, amit további tisztítás nélkül használtünk fel a következő reakcióban, ESI MS m/z 461 (M+H)*.
C. lépés: 500 mg <1,09 mmol) 3, lépés .szerinti sav 10 ml tetrahidrofuránnal .készített és 0 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk, előbb 0,1? ml (1,2. mmol) trietil-amint, majd 0,16 ml (1,2 mmol) izobutil-(.klór-formiát)-of, A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 82 mg <2,2 mmol) nátrium-(tetrahidrido-borát'l (I-) reagenst. Harminc perccel később egy kis darab jeget adtunk a reakciókeverékhez, majd további két órán át folytattuk a keverést.. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk etil-acetáttal, az oldatot 0,1 M sósavoldattai és teli?S., /30
tett, vizes nátrium-klorid-oldattal. mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett .szárítottuk., szűrtök, majd a szűri etet betörnényitefctük. A maradékot szílikagéien kromatografálva tisztítottuk, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 317 mg mennyiségben (71 %-os kitermeléssel) izoláltuk a megfelelő alkoholt. ESI MS rn/2 447
O. lépés: 317 mg (0,71 mmol) C. lépés szerinti alkohol 7 ml metilén-dikloríddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 0,78 m.1 (ö;?S mmol) 1. M metilén-dikloridos foszfor (III) -bromid-oldatot.. A hűtőfürdöt el távolítottak, ezt követően a reakciőkeveréket 3 órán keresztül kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal, A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szőrieket betőményítettük. Maradékként 369 mg mennyiségben (> 99 %-os kitermelésselí a megfelelő bróm-metil-vegyületet nyertük, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben... ESI MS m/z 509, 511 (M+Hp.
E. lépésí 489 mg. (0,96 mól) Ώ. lépés szerinti bróm-met.i.1-vegyület és 67 mg (1,1 mmol) nátrium-azid 10 ml .AZ,AZ-dimetil-formamiddal készített oldatát egy éjszakán, keresztül 60 °C~cn melegítettük. Szt követően a reakciókeveréket -szobahőmérsékletre hűtöttük, meghígítottuk etil-acetáttal, az oldatot 1 tömeg%~os vizes lítium-klorid-oldattal mostuk,· vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűr letet betöményítettük. Fehér hab formájában, és 450 mg mennyiségben (93 %-os kitermeléssel) nyertük a megfelelő azidot. ESI MS m/z 472 (M+H)
F. lépés: 213 mg (0,45 mmol) S, lépés szerinti azidot feloldot-
tünk 5 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 30 mg (10 mol%) 10 tőmeg%--os palládium./szén katalizátort.. A reakci ókever ékét ballonnyomásű 'hidrogénatmoszféra alá helyeztük, majd 3 őrával később celite rétegen szűrtük. A szűr letet 'betöményí tettük, a maradékot pedig szílikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek eredményeként 151 mg mennyiségben (75 %-os kitermeléssel) a megfeleld amino-metii-vegyüietet izoláltuk. ESI MS m/z 446
ö. lépés; 127 mg (1,2 mmol) k, N-dimstii-glicin, 0,36 mi (2,1 mmol) AT,í?-diiz.opropil-etil-amin (Hünig-foázis) , 237 mg (1,2 mmol) 1-(3-( dimetil-amino) -propi 1} - 3 -éti 1 -k&rbodiimid-hidroklorid (EDGl) , katalitikus mennyiségű ecetsav és 1,6 ml metilén-diklorid oldatához hozzáadtunk 367 mg (0,82 mmol) F. lépés szerinti amino-metii-vegyületet. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevert ettük, majd meghigítottuk etil-acetáttal. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet betöményí tettük. A maradékot szílikagélen kromatografáltuk, ezt követően az így izolált terméket 2 H sósavoldattal reagál tat tűk..,, majd. liofiiizálást követően a címvegyületet nyertük. ESI MS m/z 531 (H+H)+,
110» példa
2- (bimetil-amino) [<l- (4-metoxi-feni1) -7-oxo-6- (4- (S-oxo-a/g-l-4,5,6,7 - tetrahidro- iH-pirazolo [ 3,4 - c] piridin- 3 · •il?-metiiJ-acetamid—hidroklorid
A címvegyületet a 109. példában .ismertetett eljárásnak megi yb/’SO felelően állítottuk elő. ESI MS m/z 527 + ,
111
3A- [<1- (4~Mefcoxi-feaíX) 7-oxo-S-[4-(2-oxo-l-píperídil} -fenil]~ ,weeeeee*WW**WM«WWMMAMÍ*M««e»«Ée»eOOeeWTO>»»^WWM»WAMMAAMAW««W»«íeMeMO^WTOiW^^^^W^^»*A*A***M««»»*#eí*MeeeeOo8e«OwRwOaWa«WWWWWWWViA«A«*WÍ*»«W**eMeeeeOeWW<
-4,5,6,7 -tetrahidro-lJg-pí razolo [3,4~c] piridin 3-111 “aetil] -2 - (2 A címvegyületet a 109. példában ismertetett élj .felelően állítottuk elő, ESI MS m/z 565 (M+H}A megüt
Hl~ <4~Hetoxi~ffenlX) ~7~oxo—g~ [4- (2-oxo •4,5,6,7 ~tetrabidro-lg-plragolo[3,4
~gxí~2· •acefcsiaid
A címvegyületet a 109'. példában, ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. APCI MS m/z 581 (M+H) \
113.
5-Klór(-3~matoxl-2 { (4- (S-oxo-l-piperidil)
A. lépés: 10,0' g (0,038 mól) metíi-4-jőd-bensoát, 4,53 g (0,046
mól) δ -valeró1akt ám, 0,76 g (4.,20 mmol) PNT , 5,80 g (0,042 mól)
káli iá -karbonát és 20 ml dimeti1 -s sül foxi d keverékéhez hozzáad-
tűrik C ,87 g (4,58 mmol) réz(I)-jodídot. A r ea'ke1ókeveréket 2 4
érán 2 /ereszt ül 110 °C-on melegítettük, ma; d szobahőmérsékletre
hütött lk, Az oldat t i I én - dl ki or i dda 1 meghígítotfcuk, teli-
tett , vizes nátrium -kiőri d-oldattál mostuk. ví zmentes magnéziurn-
vt· k« U* «k. át felett szárított uk, szűrtük, majd a szűrletet bepárol-
78,40.8/30
X * tűk. A maradékot osslopkrcmetográfíás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 98:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 3,4 g menny is égben (38 %-os kitermeléssel)· a megfelelő laktámot nyeri tűk. H-NMR (300 MHz, CDC13) ó (ppm): 8,05 (d, 2H), 7,35 (d, 2H} ,
3,91 (s, 3H5, 3,70 (fi, 2H) , 2,58 (m, 2H) , 1,96 (m, 4H>. AFCI MS m/z 234
B, lépés; 1,0 g (4,29 mmol) A. lépés szerinti észter 16 ml tetrahidrofurán és 4 mi víz elegyével készített és 0 °C-ra hűtött •oldatához hozzáadtunk 198 mg (4,72 mmol) lítium-hidroxidót. A reakciókeveréket .14 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk etil-acetát és 2 M sósavoldat között, A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet betöményí cet tűk. Fehér, szilárd anyag formájában és
5 20 mg mennyiségben 1 (56 %-os kitermeléssel ) a megfelelő
nyertük. ^H-NMR. (3 00 S ®z, PMSO-dg.) δ (ppm) : 12,95 (s, IH),
(d, 2H), 7,57 (d, 2H), 3,81 {m, 2H), 2,57 (m ϊ, 2H) , 2.00 <m,
ES1 MS m :/z 220
C. lépés: 0,21 g íö,56 mmol.) B, lépés -szerinti sav 5 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenzíójához hozzáadtunk 0,21 ml (2,89 xrunoll szulfínil-klöridot (SOCI2) , A reakcíókeveréket .3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd. betöményítéttűk. Fehér, szilárd anyag formájában a nyers savkloridot nyertük. A nyers savkloridot további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználtuk a következő reakcióban,
P. lépés: 150 mg (0,48 mmol) 2-ami no-5 --klór-A- {5-klór-2-piri?S ..43S/-B-Q *♦·*♦ ** ** dil}~.3-raeto.xi~benzamid, 24 mg (0,13 mmol} 4-(díroetil-amino)-pi~ ridin és .95 mg (1,21 .mmol} piridin 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtuk a c. lépés szerinti savklorid 5 ml metílén-dikloriddaX készített oldatát, A reakciókeveréket. 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meti'lén-dxkloridda'l meghígítottuk.. Az oldatot vízzel, 0,25 M vizes nátrium-hidroxid-oldafet.al és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szürletet bet öményí tettük, A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag .formájában és 93 mg mennyiségben (40 %-os kitermeléssel) a címvegyületet izoláltuk, xH-bMR (300: MHz, DMSO-dg) δ Cppm.}: 10,78
is, IH) , 9, 73 ís, IH), 8,36 (d, IH), 7,99 (d, IH), 7,87 (m, ,3H> ,
7,33 (m, 3H), 7,2 7 (d, IKí , 3,85 (s, 3.H) 3,64 (m, 2H} , 2,41 Cm,
2H), 1,85 (ra, 4H , ESI MS m/Z' 513 ihr H) ‘ .
114. példa
S-Klór-ffj?- (S-kldr-2 -pxridll) -3~metoxí- < [4- (2-oxo-2H-l-pí ridíl} -benzol!1-amino)-bensamid
A címvegyületet a 1 09. példában 1H-hMR (300 ismertetett eljárásnak MHz, DMSQ-dg} Ó (ppm) : meg 10,8.
feleiden ál Ütöttük elő.
(s, IH}, 9,89 (s, IH!, $ ,37 (d, l.H), 8,09 (d, IH) , 8, ö0 (d, 2H}
7,88 (dd, . IH} , 7,67 (dd. , IH), 7,52 (m, 3H), 7,39 (d, IH}, ’·> -f-S; • / ul
id, IH.) , 6,50 (d, IH), 6,35 (dt, 1H( k 3,89 (s, 3«}. ESI M; S m./
503 ÍM-i-H)
<2
115» példa
6~ [4- (l,i-Dloxo-116~izofclagoXldía-2~il) -fenil) -1 - < <-atefcoxi 0,35 -g (0,86 mmol) etil-6~<4-amino-fenii)-1-(4-metoxd~ -fenil}-?-oxo~4,5,6,7-tefcrahidro-1 H-pírazolo[3,4-e)piridín-3-karboxilát és 0,125 mi (1 mmol) [ (3-klór-propil) -s-zulfónil3 -klorid 20 ml tetrahldrofuránnal készített oldatához hozzáadtunk
0,.144 ml (1 mmol.) trietil-amint. A reakcíókeveréket 24 órán keresztül kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 0,-31 g (2,5 mmol) kálium- terc-butoxidot, majd az így nyert reakcíőkeveréket 24 órán at keverhettük.. Az észtert kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:99 —> 5:95 térfogatarányü metanol/metilén-dikloríd oldószargradienst alkalmaztunk.
Β» lépés: 10 tömeg ammóniát tartalmazó etilénglik-oiho-z hozzáadtuk az A. lépés szerinti észtert. A reakcíókeveréket lezárt Lom-
bí kban 3 órán keresztül 80 °C~on melegítettük. ezt követően le-
hűtöttűk , maji d víz hozzáadás áva1 iear iitoctux a reakciót. A ví -
zes keve' rákét etil-acetáttal extr aháltuk, HPte tisztítás és lio-
fílizálás után 4,6 %-os kitermeléssel 19 mg fehér, szilárd anyagot nyertünk. Nagyfelbontású tömegspektrum; O^H'^N^OgS összegképletre (M+H)~ 482,1493 .
116» példa
M-hidroxí-3-<?Oxo-6~ (4- (2-oxO2H~í-píridll) -fenlll -3- (trifluor-metil) -4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo (3 , 4~o] piridln-1-lX ? -benzamiúiu »** *
A. lépés: 0,403 g <0,793 mtol) 3~{6~<4~jőd~fenil}-?~oxo~3~('trdfluor-metil.) -4,5,6,7-te-trahidro-pirazolo [3,4 -cjpiridí n~l~.il} -benzonitrii oldatához hozzáadtunk 0,226 g -{2,38 mmol) 2-hidroxi-piridínt, 0,328 g (2,38 mmol) kálium-karbonátot és 3 mg .réz(I) - jodidot. A reakciőkeveréket 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően keh majd 1 M sósavoldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A keveréket kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháituk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betömény.ítettük. Maradékként a kívánt nyers terméket kaptuk. ESI tömegspektrum 476 <M+n).
8. lépés: 0,18 g <0,3? mmol) A. lépés szerinti .nyers termék 10 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0,04 g <0,57 mmol) hidroxil-amin-hidrokioridot és feleslegben (0,5 ml) trietil-amint adtunk. A reakciőkeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot fordított fázisú HPLC-vél tisztítottuk, amelynek eredményeként 40 %~ os kitermeléssel 78 mg címvegyüietet izoláltunk. ESI tömegspektrum 509 (H-i-H) .
117 ^-Metoxí-3-(7- oxo - - oxq - 2Ή-1 -pl rí dl 1) - f enilj -3 - (fcrífluor 0,2 g .116. példa A. lépés szerinti terméket ml metanolban. Az oldatba 5 percen keresztül gázt buborékoltettunk, majd lezártuk a lombikot feloldottunk 10 hídrogén-klóríd. A reakciókévá'V 4 3 8/550 /%·7
W'
rákét 24 órán keresztül s zobahőmérsékl
töményítettük, A félszi lárö maradékot
bán, majd az oldathoz hozzáadtunk ö,
~h i dr ok 1 a r í önt : és 1 ml tríetil-amínt,
keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd betöményítettük. A maradékot HPLC-vei tisztítottuk. Színtelen kristályok formájában nyertük a címvegyületet. ESI tömegspektrum 523 (M+H)...
X1S* példa
1-(3-Ciano-4-fluor-feníl)-7-oxo-5- [4-(a-oxo-l-píperídíi)- feni!] ~
-4,5,6,7 ~tetrahidro-iH-pirazolo (3,4 -clpirídln- 3 -karboxamid
A (3-klór-4~£luor-fenil)-hidrazín és az 1- (4-jód-fenil)-3-morfolino-S, 6-dihídro--l.H~píridín~2-on kondenzációja 1- (3-klör-4~fluor-fen.il) - 6- (3-jód-fenil) -3- (trifluor-metil) -1,4,5,6-tetrahxdro-pirazolo|3,4-clpiridin-7-ont eredményezett. Az így nyert vegyületet az Uilman-reakció krülményei között 2-hidroxi-piridinnel reagáltatva az 1-(3-klór-4-flu.or-fenil)-6-[4-(.2-οχο-2Η-1~ -piridil) -fenil} ~3~ (trifluor-metil) -1,.4,5,5~-téttahidrö-plrázöloΓ3,4-c]pirídín-?-ont állítottuk elő. SSI tömegspektrum 482 (M+H). A klóratom cianocsoporttá történő átalakítását cink-cianid alkalmazásával végzett, palládiumkatalizált cíanálási eljárással hajtottuk végre. MS (AP*); 472,2 {M+H).
1—(3-(Amíno-metll)-4-fluor-fenil}-7~oxo~g-(4-(2-ono-l-piperidií)·-fenil I -4,5,6,7-tetr^xídro-lH-p£razolo(3,4”C)pirídin-.3 -karboxemid ?S . <£'<?{ /?V\ «X-··
Με
A 118, példa szerinti termék' cíanocsoportját hidrogénezéssel (Farr-rázégép, metanol, 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor, ecetsav) redukáltuk benzi1-aminná. A nyers terméket HPLC-vel tisztítottuk. ESI tömegspektrum 477 (h+H)„
120. példa
2-{7-Oxo-§- [4- (2-oxo-l-piperidil) -fenil] -3- (trifluor-metil) A címvegyületet a 6, példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy (4-raetoxi-fenil) -hidrazin-hidroklorid helyett ebben az esetben (2-szulfamo.il-fenil) -hidrazint alkalmaztunk. MS {AF*}; 534,1 (M+H).
2-(7-Oxo-6-<4-(2-oxo-2H-2-pírídil) ’3-(trifluor-metil>
-4,5 ,S,7-tetrahldro-plrazolo £3,4 -c)piridim-1-ii)A címvegyületet a 6
Ütöttük elő, azzal az zin-hidroklorid. helyett
-hidrazint alkalmaztunk.
. példa szerinti eljáráshoz eltéréssel, hogy (4-met oxi ebben az esetben (2~szül
MS <AÜ): 53 0,1 (hü) .
hasonlóan ál-fenil}-hidra. f amo i 1 - £ eni 1') 122.
•Acetll-2-(?-oxo-f- [4— (2-θ3£θ-22Γ-1'
-metil}“4,5,8,7-tetrahidro’ •fenil 1 ~3~ (trif luor4 - cjpiridin-l-il >
78.4S8/SSÖ ·>· ϊ /*
A .121. példa szerinti szulfonamid ecetsavanhidriddel végzett acet élezésével állítottuk elő- a cimvegyületet. MS (ES*) : 572„1
1-<3~KX6r-fenil)-3- (metál-szulfonil) £4- <2“·οχο~28~1~ρ1χί<ϋ1} -‘fenil] »1^4, Sz 6-fcetgahidgo-píragolo[3,4~olpirldín~7~oa
A cimvegyületet a 36, példa A. és B, lépésében, ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy δ- val ero-1 aktám- helyett ebben az esetben 2-piridont alkalmaztunk. ^H-NME (CEClj) δ (ppm): 7,61 <t, IH, J = 2 Hz), 7,51-7,28 {«t,
9H) , 6,66 (d, IH, J = 9 Hz}, 6,26 (td, IH, J = 7, 1 Hz) , 4,21 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 3,3:8 {t, 2.H, J = 7 Hz) , 3,33 is, 3.K) . EC/MS (ES ): 494,9/496,9,9 (Cl mintázat) (ELSD szerint > 95 %-) .
1-(4-Metoxi-fenil)-3-metll-6-£4-(2-pxo~3ff~Í~p£rí&il?-fenil]- X,4,5,6-tetrahldro-pirazoXo[3,4-c]pirídin-7-pn 65 mg (0,15 mmol} 3-(hidroxi-metil)-1-{4-metoxi-fenil)-6-[4- {2-oxo-2H-l-piridil} -fenéi}-1,4,56-tetráhídro-pirazolo[3,4-c} ~ piridin-7~on .10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 8,1 ml tríetil-s-zilant és -0,05 ml trifluor-ecetsavat. Két órával később a reakciókeverékhez hozzáadtunk további 0,2 ml trietil-szilánt és 0,1 mi tri fluor-ecet savat, majd 72 órán át folytattuk a keverést, A reakció nem haladt előre, ezért az oldószert vákuumban eltávolítottuk, ezt követően a maradékhoz 10 ml ecet savat, 0,5 ml trietil-szilánt és 0,1 trif luor-ecetsavat
78.433/50 «« » « adtunk, majd a reakciókeveréket 24 órán keresztül 80 °C-on. melegítettük. A tömegspektrum csak. a képződött acetil-terméket mutatta.. Eltávolítóttűk az oldószert, majd a maradékot tetrahidrofurán /víz oldászerelegyben 3 órán keresztül 0,1 g lítium-hidroxiddal kevertetve eltávolltottűk az acetilcsoportot. 1 M sósavoldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót, majd a keveréket etii-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az így nyert alkohol kloroformos oldatához foszfor{III;-bromidot adtunk, a reakciókeveréket 24 órán keresztül kevertettük, majd jeges víz hozzáadásával leállítottuk a. reakciót. A keveréket etíl-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A nyers bromidhoz hozzáadtunk 80 mg- aktivált cinket és 18 ml ecetsavat., majd a reakciókeveréket 24 órán keresztül 120 °c-on melegítettük. A terméket előbb szíiikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid ---» 3:97 térfogatarányü metanol /metilén-diklorid oldőszergradienst alkalmaztunk., majd aoetonítríl/víz oidősserelegyböl átkristályosítottuk. 35 %-os kitermeléssel 22 mg címvegyületet nyertünk. Tömegspektrum {M+H}* 427,3.
125. példa
1-(4-Eetoxí-fenil)-5-[4-<2~oxe-2ff~i~pírldll)-fenil]-3,S,8,7-tetrahídro-[X,2,3]fcriazoio[4,5-clpírídín-4-on A. lépés: 7 g para-anizidint feloldottunk 10 mi trifluor-ecetsavban, majd az oldatot Q °C-ra hűtöttük. A jéghideg oldathoz
csepp -énként 4,8 g nátrium-nitrit vizes oldatát.. Harminc perccel később a keverékhez hozzáadtuk 4,43 g nátrium-azid vizes oldatát. A reakció exotermé vált. A reakciókeveréket további 2 órán keresztül keverhettük, majd 1 liter víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket kétszer 180 ml metilén-dikloriddai extraháltuk, a szerves oldatokat, egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményí tettük. A maradékként kapott kívánt azidőt azonnal feloldottuk 100 ml toivóiban, majd az oldathoz hozzáadtunk 21,85 g 1-{4-jód-fenil)-3-morfolino-5 , 6~díhidro~lH~pir.ídin~2-ont. A reakciókeveréket 48 órán keresztül visssafolyatő bűtó alatt enyhén forraltuk, majd lepároltuk a toluo'it. A maradékot közvetlenül egy szilikagéloszlopra vittük, majd kromatografáltűk, amelynek során eluensként 7:3 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Hozzávetőleg 1,2 g 5-(4-jód-fenil)-1-{4-metoxi-fenil}-3,5.6 -, 7-tetrahídro- (1,2,3.1 triazol o [4,5 --ej piridin- 4-ont izolál tünk, ESI tőmegspektrum m/z 447 (M-rH) , lépés: 0,41 g A. lépés szerinti vegyületet a korábbiakban ismertetett UlImán-féle reakciókörülmények között 2-hídroxi-piridínnel reagáltettunk. 50 mg címvegyületet nyertünk. ESI tömegspektrum m/z 414 (N-s-H).
1-(4-Metoxi-fenil)-5-(4-(2-oxo-l-piperldíl)-fenil]-3,5,6,7-tetrahídro-(1,2,3}triazolo[4, 5°
A ö~valerolaktám alkalmazásával végzett, korábbiakban, ismertetett üllman-féle kapcsolási eljárással állítottuk elő a címve·· ?3.oe/sc gyűletet. A nyers
rerméket szilikagélen kromatografáivá tiszti· róttuk.. ESI tÖmegspektrum 418 (M+H)
127. példa
3-(3-Klór-feníl)-5-H- {2-oxo-l-plperidil)-fenil3-3,5,8^7-tetrahiüre-[1^2,3]tríazolo[4,5-c}píridin-4-on
A para-metoxí-triazolo-analógok esetén sál azonosan állítottuk elő a méta-klór-fen:
tömegspektrum 422 {αΊ-η-Ο .
smertetet t e1j árás -címvegyületet, ESI
128, példa
3-{3-Klór-fenil)-5-í4-{2-oxo-2jar-í-pirldil)-feaiX3 ~3,5,β,7~
-tetráhidro-(1,2,3]triazolo[4,5-clplridin-4-on A para-metoxi-triazolo-analógok esetén ismertetett eljárással azonosan állítottuk elő a meta-klőr-feni 1-címvegyületet. ESI fcömegspektrum 418 <M+h).
129. példa
1- (3-Klór-feníl) -3- (l-hidroxí-l-metil-etil) [4-<2-oxo~2K-l-piridll)-feníl]-1,4,5,€-tetrahidro-pirazolg<3,4-0)páriáin-?-on
0,098 g <0,21-6 mól)
-oxo-2H~'l-pirídil} “feníl} -4, piridin~3 -karhoxílát 10 ml hoz cseppenként hozzáadtunk um-bromídot. A reakciókever mérsékleten kevertettük, ma val leállítottuk a reakció:
í 2 $/se etil-1-(3-klór-feni1)-7-oxo-6-14-(25-, 6 ,· 7-tefcrahi.dro-lH-pirazoloí.3,4-c] tatrabi ár o furánná1 kés zített oIdatá0,179 ml (0,539 mmol) meti1-magnéziéket egy éjszakán keresztül szobahőjd 100 ml 1 M sósavoldat hozzáadásé;. A vizes keveréket négyszer 50 ml
etil-acetáttal extraháltuk.,, a szerves oldatokat egyesítettük, egyszer 50 ml. telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk,. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluénéként előbb 0:100 100:0 térfogatarányú etil-acetát/hexán, majd öt 100 100:0 térfogatarányü metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Snnek eredményeként 54,6 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) izoláltuk a cimvegyületet. (CDCI3) δ (ppm) : 7,59 (s, 1H) , 7,48-7,37 Cm, 7H), 7,33-7,28 Cm, 2Ή) , 6,66 Cd, J = .9,2 Hz, 1H) ,· 6,25 <dt, J ~ 1,1 Hz, 6,6 Hz, 1H) , 4,16 Cfc, •J « 6,6 Hz, 2Η) , 3,19 (t, J - 6,6 Hz, 2H) , 1,68 (s, 6H) ♦ ESI tömeg-spektrum. 475,3- (MtH) <
130, példa
1- (3-klór-fenil) -3- < 1-hídroxi-l-mefcíl-efeil) -6- (4- (2-oxo-l^piperidil) - fenil] -1,4,5, 6-tetrahidro-pirazolo (3, é-dpiridin-?'
-on
-0,036 g (0,078 mmol) méta-klór-Xaktám-etil-észter 6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához cseppenként hozzáadtunk 0,07 ml (0,196 mmol) metil-magnézium-bromidot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 50 ml 1 M sósavoldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket négyszer 25 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, egyszer 25 ml telített, vizes- nátrium-klor iá-oldattal mostuk, majd vízmentes ma-gnéz ium- szül fát felett szárítottuk, A terméket szilikagélen kromatografalva tisztítottuk, amelynek, során eluensként eldob 0:100 100:0 tértogatará3.4Ϊ8/30 nyű etil-acetát/hexán, majd 0:100 ~e 100:0 térfogatarányü metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk, Ennek eredményeként 15,? g mennyiségben (42 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyül etet. 1H-WR (CDC13) S (ppm) : 7,59 (s, 1H) , 7,47-7,43 (m, 1H) , 7,30-7,24 (m, 6H) , 4,12 (t, 3 ~ 6,6 Hz, 2H), 3,65-3,55 (m, 2H; , 3,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,60-2,49 (m, 2H) , 1,36-1,93 (m, 4H) , 1,6? (s, 6H) , Tömegspektrum: (M+H)4 479,3.
3-{7<
131. példa (2-oxo~2H~Xplrldll)-fenii) -3- (trifluor-metil >
-4, s, §, 7-tetr&hídro-pírazoio (3,4-c]piridín-l-il > -benzamid
0,05 g 116. példa A. lépés szerinti terméket feloldottunk 10 ml met il-én-dí klór idban. Az oldathoz hozzáadtunk 5 ml 1 M vizes uátrium-hidroxid-oidatot, 3 ml hídrogénperoxidot és 0,01 g (tet.rabutil -ammónium) -hidroxídot. A reakciókeveréket 24 órán. keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. .50 ml. víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót, majd a vizes keveréket kétszer 50 ml etil-acetáttal. extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket preparatív HPLC-vei tisztítottuk,, amelynek eredményeként színtelen, szilárd -anyag formájában izoláltuk a címvegyületet. ESI tömegspektrum 494 (M4-H) és 492 (M-H).
132
S-Klór-lff- (1,2-clsz-((4-(2-oxo-l <270 -pirídil)-benzol!J -amino}
-ciklohexil) - 1^-6-indo Ikarboxamid jis/n:
w
35-1' ; 0,44 g (2,05 nsrso-l) (4- (2'-oxo-2H~l-piridil) -benzol 1.1 -kloríd 10 mi metilén-dikloriddal készített oldatát nifcrogénafcmoszféra alatt szobahőmérsékleten, kevertettük, majd a kevertetett oldathoz egyszerre gyorsan hozzáadtunk 0,5 mi (4,17 mmol) cisz-l, 2:~diamino-cíkiohexán.t. A reakciókeveréket 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd híg sósavoldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket etil-acetáttal kétszer extraháltuk, a vizes fázist pedig 1 M vizes náfcrium-hidroxid-oldattal meglúgpsitöttuk, majd etil-acetáttal kétszer extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot s z í likagélos z lopon gyorskromatograf ál va t is-zt í tót tűk, .amelynek során eluensként metilén-dikloridot, majd etil^-acetátot alkalmaztunk. 84 %-os kitermeléssel 0,54 g tiszta A-oísz-1,2-(2-amino-ciklóhexil) -4- (2~oxo-2H-I-piridil) -benzamidot izoláltunk. B, lépés: 50 mg (0,16 mmol) A. lépés szerinti termék 0,5 ml h,N~ -dimetil-formamíddal készített oldatához hozzáadtunk előbb 47 mg (0,24 mmol) 3-kiór-IH-6-índolkarbonsavat, ezt követően pedig 80 mg (0,2:1 mmol) {<?-<7^a.za-l~benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametii-urónium} -hexafluoro-foszfátot (HATÓ) és 0, OS mi (0,46 mmol) h,lA-diizopropil-etil-amint (DXEA), majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A maradékot meghígítottuk metanollal, majd LC/MS alkalmazásával tisztítottuk, Ennek eredményeként 14 mg mennyis égben <18 %-os kitermeléssel) izoláltuk a kívánt 3-kiór-Ar-(l, 2-císz-{ (4-(2-oxo-l <2H)-piridil) -benzol 1) -amino} -ciklohexil) -1H- δ -índolkarboxamiöot. LC/MS ♦ * X *
SSI 489,4
ÍM+H).
133. példa iwAMflmmeeMeoeeoeiSoeeouiMMMWwwwwt
5-Klór-g- (1,2-clan-2- <{<-<2-ono-l(2H) -piridil) Pengői 1] - amino 1 -cikiobexil) -lH-2-indolkarboxamid A címvegyületet a 132. példában ismertetett eljárásnak meg felelően állítottuk elő. LC/MS EBI (M*H) 489,6.
~&Iór~M~ (1 * 2 ~ olag- 2-<[4-{2 -exo- 1 ( 2H) -piridil) -bensői11 -amino) -clklobexii)-2-tlofénkarboxamid
A címvegyületet a 132. példában ismertetett, eljárásnak meg felelően állítottuk elő. LC/MS· ESI + 456,6.
135. példa
S - Klór - < 1,2 - oi gg~ 2- < [ 4 ~ (2 -oxo -piraain-1 {2H) - i 1) -benzol 1) -amino)
-tiofánkarboxamid
A címvegyületet a 132. példában ismertetett eljárásnak meg felelően állítottuk elő. LC/MS ESI (N+H) * 457,4.
135. példa
S~Ki.ór~>~ (l,2-c?igg~2-{ |4-(2-oxo-plrasin-i{2H)~il) -bonsoiXl -amino)-clklobexll)-lff~2 -índolkarbomamid
A címvegyületet a 132. példában ismertetett eljárásnak meg felelően, állítottuk elő. LC/.MS SSI 490,4.
* ♦ ♦**
137, példa
3-klőr-N” (X/2CÍsz-2~( (4- (2-oxo-plrazin-l (2/0 -11) -bengoil} -amino} -ciklohexil) -IH-S-índolkarbpxawiő.
A címvegyületet a felelően állítottuk elő
132. példában ismertetett . LC/MS ESI (M+H) * 490,4...
eig urasnak meg138
5-Klór-N- <1,2-cisz-2- ((4-(2-oxo-l-plperídll) -benzol1] -amíno}-ciklohexíl}-2-tiofénkarboxamid
A címvegyületet a felelően állítottuk elő
132. példában ismertetett eljárásnak meg. LC/MS ESI (M+H) * 457,4.
139.
- Klór- N- (1,2 - cl e z- 2 - { £ 4 - (2 -oxo-1 -píper idi 1) -benzol 1 ] - amino } -clkloheail)-1//-2 -iaőolkarbexamld,
A címvegyületet. a 132. példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. LC/MS ESI (M+H)* 493,4.
140. példa
3-Klér-N- (1,2~glsz~2-{ (4- (g-oxo-l-piperidil) -benzol! 3 -amino} ~ ~ c iklofaexi1) - 1B- S-Indolkarboxamld A címvegyületet a 132. példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. LC/MS ESI ÍM*H)* 493,4,
Az alábbi táblázatokban összefoglaljuk a reprezentatív találmány szerinti példákat.. Minden egyes táblázat minden egyes sora a táblázat előtti általános képletek mindegyikével összepá78.'538/:Se β ♦ ·» * ·« * '' « X ♦ * ♦ * * * * * * * * * Λ 1
·.. *♦:· **ϊ* *« ’*♦ rosítható. Például a:z 1. táblázatban az 1-1, példa a bemutatót általános képletek mindegyikéhez hozzáilleszthető. A táblásatok bán megadott A csoportok ©setén a következő nómenklatú-rát alkal sigzzux;
fenil3-piridil-
Z~\ \/
2-fenil- 2-F~fenil~ piperidínil-
H .hk 'nx
N—í // \\ k.. .,
V Aí i o s
Η i s <%>
~1 z?
A
'.i ·» » * * v<y·· *
1-26« 2.-piridil- 2-karbaanoi1-4-met oxi -feni1- .................. ........
1-27, 3-piridil- 2 - ka rbamo il - 4 - me t oxi - f en i 1 -
1-28, 2-pirimidiní1- 2 - karbamo i 1 - 4 -rae t ox i - f en i 1 -
1-29, 2-klór-fenil- 2 -karbamoi 1 - 4 -metoxi - feni 1 - J
1-30, 2-fluor-fenil- 2 -karhamoil - 4 -mefcoxi - feni 1
1-31, (fenil- 3-karbamoil-fenil-
8.. 2: S / SO
X * *
* * ♦ * «
X*
1-83« Γ2-klór-feni1- 14-amíno-S- -ki na zol 11- s
1-84« p-fluor-fenil- p-amino-6- -kinazoll1- 1 $
3 3 / 30 ·> ,ώζ’ί’*
Példa ................,,0,,0,,,.,,..,-,......... Λ G
1-85. fenil- 4-amino-7 -kinazο1i1-
1-88. 2-piri.dil- 4-amino-7-kinazο1i1-
1-87. 3-piridil.- 4-amino-?-kinazol11-
1-88. 2-pirimidinil- 4 - ami.no - 7 - k i na z o i i 1 -
1-89. 2-klór-fenil- 4 - aíai.no - 7 - ki na z ο 1 i 1 -
1-88. 2 - f I uor- fenil ·· 4-amino-7 -kinazο1i1-
1-91. fenil- 3-amino-5-benzi zoxazolil-
1-92. 2-piridil- 3 - amino-5-benzí s oxazο1i1-
1-93. 3-piridil- 3-amino-5-benz izoxa zolii-
1-94. 2 - pi r ind d in i 1 - 3-amino-5-benzizoxezο1i1-
1-9S. 2-klór-fenil- 3 --amino-5-benzizoxa zo1i1-
1-98. 2-fluor-fenil- 3-amino-5-benz iz oxa zo1i1-
1-97. fenil- 3 -amino-6-ben z izoxasoli1-
1-98. 2-piridil- 3-amiuo-6-benzizoxazolii-
1-99. 3-piridil- 3-amino-6-benzi zoxazolí1-
1-100. 2 - p i r i mi d in i 1 - 3 - and no- 6 -- ben z i z oxa s ο 1 i 1 -
1-181» 2-klór-fenil- 3 - ami η o - 6 - ben z i z oxa z ο 1 i 1 -
1-182. 2-flaor-fenil- 3-amino-6-benzizoxazolil-
1-103. fenil- ;3-aaino-5-indazolil-
1-104. ;2-piridil- 3 - sm i no - ö - i nda z ο 1 i 1 -
1-105. ;3-piridil- 3-amino-5-índazol i 1 -
1-10S. 2-pirímidiníÍ~ 3-amino-5-indazο1í1-
1-107. 2-klór-fenil- 3 - amino - 5 - .indazolii-
1-108. 2 -f1uo r-f en i1- 3-amino-5-indazolii-
Η 1-189. fenil- 3-amino-6-inda zo li1-
Η 1-110. 2-piridil- 3-amino-6-inda zο1i1-
Η 1-111. 3-piridil- 3 - amino - 6 - indazol i 1 -
?δ·, 43S/SO
Λ fi
2-pirimidinil -kiőr-feni12-fluor-fenil·
-amino-6-indazol.il·
-ami no-β-indárólil3~amino-6-índ&zolil fenil índolinil-
1-116» 2-piridil- |5—indolinil-
1-117». 3-piridil- I5-indolinil- ; í <|
1-1X8. 2-pi rimi di ni1- 5-índoIinil-
1-1X9. 2-klór~fenil- 5-indolinil-
1-128. 2 - fluor- feni .1 - 15-indolinil-
1-121. 1................................. fen.il - |S-indolInil
1-122» 2-piridil- .......| .....*............. .....................~......... i; 6-indolínil- j
........... ; Ί
1-123« 3-piridil- i6-indolinil- j
1 1-124. 2 '-pirimidin.il - 6-indolínil-
1-125. 2-klór-feni1- 6~indolinil~
I 1-126. 2-fluor-fenil- 6-Índolinil-
| 1-127. feni.;. 2-na ft.il- |
I 1-128« 2-piridil- 2-naftil-
1-129. 3-piridil- 2-naftíI-
1-130. 2-pirimidinil- 2-aaftii- ;
1-131« 2-klór-feni1- 2-naftil-
1-132. 2-fluor-fenil- 2-naftil-
1-133. fenil- 3-karbamoi1-2-naft i1- j
1-134. 2-piridil- 3-karbamoil-2-naftil- |
1-135. 3-piridil- 3-karbamoi1-2-naf t i1- j
1 1-136* $ ί 2-piri.midinil- .... 3-karbamoil-2-naftil -
1-137 klór·- feni ( 3 -karbamoil - 2 -naf t i 1 -·
1 j ..... ~ ; ' * ‘ ~ ~ ~ ' £
1-138. l?~riu or-feníl- i 3 -k&rbarr oi.l-2-naf til-
Példa A Ö 1
1-139« feni1- 3 - (metil-szülfőni 1) -2-nafril-
ί 1-140. i........................... 2-pirídil- 3- (metil-szulfoníl) ~2~n&ftíl~
( ΐ 1-141« í__ 3-piridil- 3- (metil-s-zulfoníl) -2-naftil-
1-142, 2-pirimidiníl ·· 3- (metil~szulfon.il) -2-naftil-
1-143. 2-klór-feni1- 3 - (meti 1 - s zul főni 1)- 2 -naf til-
1-144. 2-fluor-feníl- 3 - (metil-szül főni 1) - 2 -naf t i 1 -
1-145. feni 1- 3- (amino-metil)-2-naftil-
1-146. 2-pirídil- 3 - £ami no-met i1}-2-ma f ti1-
1-14?. 3-pirídil · 3-(amino-metil)-2-naftil-
1-148. 2 -pi r i mi dini I - 3 - (amino-met il 5 - 2 -naf t i 1 -
1-143. 2-klór-fenil- 3- <amino-met.il) -2-naftil-
1-153« 2. - f 1 u o r - f en i 1 - 3-(amino-metil) -2-naftil-
1-151. fenil- 3-fluor-2-naffil-
1-152. 2-piridil- 3 -fluor-2-naftil-
1-153» 3-pirídil- 3-fluor-2-naftil-
1-154. 2 - p i r im í d i n i 1 - 3- fluor-2-naf 111 -
1-155. i2-klór-fenil- 3-fluor-2-nafti1-
1-155. 2-fluor-fenil- 3 - fluor - 2 - na f t i 1 -
1-157. fenil- 3-ciano-2-naf til-
1-158. 2-pirídil- 3 -ciano-2-na f ti1-
1-159. 3-piridil- 3-ciano-2 -nafti1 -
1-160» 2-pírimidinil- 3-ciano-2-naf ti1-
1-161. 2-klőr-fenil~ 3~cíano~2~nafti1-
1-162. 2 - f.luor-f enil- 3-ciano-2-nafti1-
1-163. fenil- 3 - s zul. f amo il-2-naftil-
1-164. 2“piridil- 3 -szulfamo i1 -2 - na ft i1-
1-165, 3 --piridil- 3-s zu1famoi1-2-nafti1-
73.453/30
ί Példa A G
ί 1-166, 2 -pirimiáinil- 3 - s zul f amo í 1 - 2 - na f t í 1 - 1
1-167. { -klór-fenil- |.3-szulfam©il~2-naft.il -
| 1-168χ ί 1 ό 1 -· f. luor-f enil- 3 -- szül f amo i 1 - 2 -na f t i 1 - ;
ί 1-169. 5............ i enil- •6-klór-2-.naf til-
Ι i
1-170. l2 -pirídii- 6-kiőr-2-naf t i1-
1-171. (3 -piridíl- 6-klór-2-naftil-
1 1-172. j 2 -píriMÍdinÍ.1- 6~klór~2-naftil- |
| 1-173. t ’V { k -klór-fenil- ;6-klór-2-naft.il-·
[ 1-174» i -fluor-fenil- 6-klór-2-naftil-
«ΟΟΟΟΟΜΟΜβΟΟΟβΟΟβΟΜ»
4 f
Példa A KMMMMMMMli<MMWWWM60OO0a»OOOOMOM'9QOMWWtf0WWMMW'ANMMNVWWMMMAM«MMMMAMMMMMftMMeAMeeeeeeOM G
2-S. 2-pirid.il- 2-(aroíno-metíl)-fenil-
2-10. 3-piridil- 2 -(aroíno-roe fcí1}~ íeni1~
2-11. 2 ~pi ríxn.idinil- 2 - (aroí no -me fc í 1.) - fenil -
2-12. 2-klór-fenil- 2- (aroino-roet.il) -fenil-
2-13. 2-fluor-f eni1- 2-(amino-mefci1}-f eni1-
2-14. piperidi1- 2-(aroino-roetil)-fenil-
2-15. feni 1 - 3 -(aroino-mefc11)-feni1-
2-15. 2-piridí1- 3-íamino-roetil)-fenil-
2-17. 3-piridil- 3-í aroino-roe ti1)-feni1-
2-18. 2-pírimídiníi 3-(aroino-roetii)-fenil-
2 -19. 2-klór-fenil- 3-(amino- met i1)-f eni1-
2-20. 2-fluor-fen11- 3 - (ami no -roe fc í 1) - f eni 1 -
2-21. piperidíl- 3-(aroino-roetil)-fenil-
2-22. feni1- 2 ~kaxbarooíl-fenil-
2-23. 2-pírídii- 2-karbamoi1-fenil-
2-24. 3-pírídil~ 2 -karbaroo i1-f enil-
2-25. 2 -pi rimidini1- 2-karharoo ίI-feni1-
2-25. 2-klór-fenil- 2-karbamoi 1 - feni .1 -
2-27. 2-fiuor-fenil- 2-karbamoil-fenil-
2-28. piperí á.i.1 - 2: - karbamo i 1 - f en i 1 -
2-29« feni1- 2: -karharooi 1 - 4 -roefoxi - f eni 1 ~
2-30. 2-pirídxi- 2-karbarooil -4-metoxi-f eni 1-
2-32. 3-piridil- 2-karbamoi1-4-mefcoxi -feni 1-
2-32. 2 - p í r im i d. i η í 1 - 2 -karbamoi i - 4 -ro.et.oxi - feni 1 -
2-33. 2~k.lór~ fenil- 2 -ka.rbaro.oil -4-metoxi- feni 1 -
2-34. 2-fluor-fenil- 2 -karbamoi .1 - 4 -raefc oxi - f eni 1 -
2-35. piperid.il- 2 - karharoo i 1 - 4 - roe t ox i - f en i 1 -
”8.4.53/30 t , <
Példa A ö
2-3«. fenil- 3 ·· karbamoi 1 - feni 1 -
2 “37, 2-piridil- 3 - kar baw i 1 - f eni 1 -
2-38. 3-piridil- 3-karfoamoi1-f eni1-
2-39. 2-plrimidinil- 3 - ka rbamo i 1 - f eni 1 -
2-40. 2-klór -fenil 3 -karbamoi1-fenil-
2-42. 2-fluor-fenil- 3 -karhamoi1- £ en i1 -
2-42, piperidil- 3 · -ksrbamoí1-r ení1-
2-43. fenil - 3-klór-fenil-
2-44. 2-piridil- 3-klór-fenil-
2-45. 3-piridil- 3-klór-fenil-
2-46. 2-plrímidini1- 3-klór-fenil-
2-47. 2 -klór - f ení 1 - 3-klór-fenil-
2-48. 2 - f 1 uor ·· f. enil- 3-klór-fenií-
2-49, piperidil- 3-klór-fenil-
2-50, fenil- 3-smino-i-klör-fenil-
2-51. 2-piridil- 3~amino-4~kl6r~fenil -
2-52. 3-piridil- 3 - am i no - 4 - k 1 ő r - f en í '1 -
2-53. 2-pirimidiní1~ 3-amino-4-klór-fenil-
2-54. 2-klór-fenil- 3 -amino-4-klór-f eni1-
2-55. 2-fluor-£ení1- 3 - amino-4 - .ki őr - feni 1 -
2-56, piperidil- 3- amino-4-k1ór-feni1-
1 2-57. > fenil- 2 - szül faraoil- fenil-
2-58. 2-piridil- 2-szül famoi.l-fenil-
2-59. 3-piridil- 2- szálfáméi 1~ fenil --
2-68. 2-pirimidini1- 2-szel fáméi!~fenil-
2-61. 2-klőr-f enil · 2-szu1famoi1-feni1-
2-62, 2-f luor-fenil - 2 - s z e 1 £ amo i 1 - £ en i 1 -
•?S,« jS/SO »* * *
Példa 1 A G 1
2-63, | piperidil- 2-szu1iamoi1-fení1-
2-64» |fenil- 2 -szül famoil-4-metoxi-f eni I-
2-65. |2-piridil- 2-szul f amoii -4 -metoxi - fenil-
2-66. |3-piridil- 2 - s zu 1 f amo i 1 - 4 - me t ox i - f eni 1 - 1
2-67. 2 pirimidinil-- 2-s zol£ amo i 1 - 4 -me fcoxi - f enil-
2-68 ♦ 2-klőr-fenil- 2-s zni f amoii-4-metoxi'-fen.il- j
f 2-69. i2~fluor-fenil- ; 2-sznlf amoii-4 -metoxi --fenil-
2-70. ϊpiperidil- 2 - s zol f amo i 1 - 4 -metoxi - f enil -
2-71:
· (5-oxo-1,2,4--triazoIin-3 - il) -fenilfenil --
2-piridil
3- í5-oxo-1,2,4-triazolin-3-il) -fenil2-73
3-pitid!
3-45-oxo-l, 2(4-tríazolin-3~ii) -fenil2-ηírimidini1
3- {5-oxo-l,2,4-tríazolin-3-il) -fenil2-75. 2-klór-fenil2-76.
i2-fluor-fenil
2-pirimidinil
3-15-oxo-l, 2,4-ti -fenil1-amino- 6 - i z okino1í { l-amino-S-izokinolil
1-amino-6-i zokino1i(
- í 5-oxo-1, 24- t.rxazolín-3-fenil3- (5-oxo-l., 2 , 4-triazolin-3 -fenil1 -amino- 5 - i sokínol í
2-klór-fenil
2-fluor-feni'
1-amino-6-ítokinolí11-amino-6 -izofcinolil piperidil
1-amino-6 ~ izokinolil
7g,43 3/go !}oww<wmwvmwmn«m i fenil·
2-pxridi)
3-piridil x-oxrimxdxnxi
2-klór·- fenilx-arai:
-izokinolil1-araino-7-izokinoliI·
1-amino-7-izokinoli1 -&Π£ΠΟμ *x & \«/ ΪΚ» -i· jó x, X.
1-amino-7-izokinolil-
*
2-SO
2-fluor-feni
1-amino-7-izokino1
2-S1, piperidil·
1-amino-7-izokinolxlrenxx
- arai no - S -kinazo 1 i .1 2-33.
2- piridil
3- oxrídiI
-amino-6-kinazol i 1 ·
- amino- 6 -kinazol i 1 4-araino-β-kinazolil-
2-klór-fenil·
4-amino-6-ki na ζο1
2-fluor-feni
- ami no-6-kinazo1i
2-100. |2-piridil·
-amino-6-kinazolxx
4~amino-7-kinazolil
4-amino-7-Rínazolil
2-101.
3-piridil
-amino- 7 -kinazol i .1 ·
2-102. 2-pirimidinil- 4-amino-7-kxnazoxi1-
2~XQ3Φ í.......... 2 - ki őr - f eni 1 - 4-araino-7-kinazolil-
1 2-104. 2 - fluor-f enil- --, 4-amino-7-kxnazolil-
j 2-105. piperidil- ; 4-araino-7-kinazolil-
2-10S. fenil- 3 - amino - 5 - ben z i zoxa zol i 1 - !
| 2-107, 2-piridil- 3-amino-5-benzizoxazoli1-
73.433/80 :
:.ί.
Példa A G
2-112. piperidil- 3 - am i no -5-benz i s oxa zo 1 i 1 -
2-113. fenil- 3 - araino- - 6 - ben z i s oxa z ό 1 i i ~
2-114. 2-piridil- 3-araino-6-benzizoxazolii-
2-115, 3~piríáil~ 3 - araino - 6 - ben z í s oxa zolil-
2-X1S, 2~pirimidinil- 3 - araino 6 - ben síz oxa zolil-
2-117. 2-klor-fenil- 3 -araino-6-ben zi zoxazolil-
2-118. 2-fIuor-fenil- 3- araino-6-benz1soxazolil-
2-X1S. piperidil- 3 - araino - 6 -hertz í zoxa zol i 1 -
2-120. fenil- 3-araino-5-lndazolil-
2-121, 2-piridil- 3-araino-5-indazolil-
2-122. 3-piridil- 3 - ami no - 5 - indazol.il -
2-123, 2-pirímidini1- 3-amino-5-indazolil-
2-124, 2-klór-fenil- 3-araino-5-indazo1i1-
2-125. 2-fluor~fenil- 3-araino-5-indazoli1-
2-126. piperidil- 3 -araino-S-indazοIi1-
2-127, fenil- 3-araino-6-indasolil -
2-125, 2~píridil~ 3 - ami no - 5 - i nda z ο 1 i 1 -
2-129. 3-piridil- 3-araino- 6 - inda zο1i1-
2-138. 2 -píriraídinü- 3-araino-6-índazolí1-
2-131. 2-klór-fenil- 3-araíno-6-indazolil-
2-132, '2 - f 1 uo.r - f en i 1 - 3 --araino - 6 - i nd a zol i 1 -
2-133. piperidil- 3-araino-6-inda zο1í1-
2-134. fenil- 5-indoIinil-
2-135, 2-piridil- 5-indolínil-
2-136» 3-piridil- 5-indolinil-
2-137, 2-piriraidinil- 5-indolínil-
2-138. 2-klór-fenil 5-inbólinil-
1«. ίΟΐΟδΟ
I Példa A ö
2-139, 2 -£luor-feni1- 5-indolin.il -
2-140. piperidil- 5-indoiinil-
1 2-141. fenil- 6-indol.inÍl-
2-142. 2-piridil- 6-inöolínil-
ί 2-143. 3-píridil- 6-indolíni1-
2-144. 2-pírimidini1- 6-indolini1-
( 2-145. 2-kiér-fenii- β-indolinil-
2-145. 2 - £ I u or - £ en i 1 - 8-indolini1~
| 2-147. piperidil- 8-indolini1-
i 2-148. fenil- 2-naftil-
1 2-149. 2-píridil- 2-naftil-
1 2-150. 3-píridil- 2-naftil-
| 2-ISI. 2 -pirImidini1- 2-naftil-
1 2-152. 2-klór-feni!- 2-aaftil-
| 2-153. 2-fluor-fenil- 2-naftil-
I 2-154. piperidil- 2-naftil-
I 2-155. fenil- .3 -karbamoí1 -2 -naftil-
| 2-156, 2-piridil- 3 -karhamoil-2-nafti1-
| 2-157. 3-píridil- 3 -karbsmoí1-2-naftil-
[ 2-158. 2-pírírnidini1- 3-karbamoi1-2-naf ti1-
| 2-159. 2-klór-fenil- 3 - karbaw i 1 - 2 -na £ t i 1 -
| 2-160. ί2-fluor-fenil- 3-karbamoil-2-naftil-
1 2-181. (piperidil- |3-karbamoil-2~naftil- |
i S ** X SS > |_____..._ Ϊfeníl- 13- (.metil-azulfonil) -2-naftil- |
2-163. {2-piridil- |3-(matil-szulfonil)-2-naftil-
I 2-164. ί 5 -r-»λ v'n ·.·' ^»· U2. X· ·χ. .4. \i. |3-(metil-szulfoníl)-2-naftil- |
k-oirimrairr | .5 íraot· í ,η! Ρλπ > Ί $ _ O ~ r>::: f b·! !
*·· « ♦ * x < ♦ ♦*χί ♦ ** |2-kIór-fenil3-{metil-szülfőni1)-2-naftil
2-fluor~fen.il' piperidil-
I 2-167.
3-{metil-szülfőni1)-2-nafti1-
2-180.
2-klór-fenil
3-fluor-2-naftil·
- £luor-2-naf ti 1
2-175
2-176. 4. 1·
2-177. ; 2-178. 2- piridil- 3- piridil-
i 2-175. ' ..................... ; 2-pirimidinil-
2-181. 2-fluor-fenil- ; 3-fluor-2-nafti1- 1
2-182. piperidil- 3-fluor-2-naftii-
2-183. |fenil2-184.
- rv4 r j 4 Ί -V Λ. 4, v\ -k 4s
2-oirimidínil ·· 'Ο X- X Jk (IX J.
~ V Ί Λr - f/ősr-.4 Ί
2*» ·ί 4^· v4 — λ· v.· j. <$. .a* .x·
2-fluor-fenil3-ciano-2-naftil:3-ciano~2-naftil ~
- c i ano- 2-naftil·’
3-ciano-2-naffcíl3-tiano~2-naftil
3-ciano-2-naftil-
| 2-189. piperidil- 5 |3-ciano-2-naftil-
2-180. fenil- {3-s: 2ulfamoil-2-naft.il-
1 2-151. 2-piridil- i 3 ~ s z u1fa»il-2-naftil-
2-192.
; J-pU'UU
-szu'l f amoi 1 - 2-naftil73.433/30
A 3-1. példától a 3-6090. példáig a 2. táblázatban megadott szerkezeteket és a 2, táblázat 1.-203, példája -szerinti megfelelő A és G csoportokat alkalmazzuk.
3-1. példától 3-203. példáig, Rla jelentése etilcsoport.;
3-204. példától 3-406. példáig, Rx<* jelentése trif luor-metil-csoport ;
3-407. példától 3-609. példáig,- jelentése metil-tio-csoport;
3-610. példától 3-812. példáig, Rid jelentése metil-szulfini 1-csoport;
3-813. példától 3-1015·. példáig, Ria jelentése metil-szuifoníl-csoport;
3-1016. példától 3-1218. példáig, R~'a jelentése klóratom;
73.433/80
- >hT - .»,»♦·* ♦ * ** **
3-1213, / Is példától 3-1421. példáig, R ‘a jelentése fluoratom;
3-1422. Ί '3 példától 3-1624. példáig,. R~ jelentése metoxi-kar
honiI-csoport;
3-1625. példától 3-1827. példáig, R4-3 jelentése metoxi-me
ti1-csoport,·
3-1828. példától 3-2030. példáig, RiaS jelentése karbamoíl
csoport;
2 **« λ *5 i példától 3-2233 . példáig, R~'a jelentése cianocso
port;
3-2234. példától 3-2436. példáig, R4-3 jelentése {metil-ami
no) -sieti X -csoport;
3-2437. példától 3-2639 1 » percéig, Rjelentése í (metil
-szülfőni!) -< amino}-met 1. .1 -csoport ?
3-2640. példa tél 0“ -2842. példáig, R'!'a jelentése (1-imidazo
111) -metil-c.í söpört ?
3-2843 . példától 3- 3Ö45.. példáig, R‘a jelentése brőmafcom;
3-3046. példától 0 -3248. példáig., R' ~ jelentése 5~tefcr&zo
líl-csoport;
3-3249. példától 3- 3451. példáig, Ria jelentése dimetil-ami
no-csoport?
3-3452. példától 3- 3654. példáig, Rxel jelentése rnetil-amino
-csoport ?
3-3 6 55. példától 3 - -3857. '1 λ példáig, R'1 jelentése sznlfamoil
csoport;
3-3858, példától 3 -4060. példáig, R4-3 jelentése 2-píridil
-csoport;
3-4061. példától 3 -4263. példáig, R4-3 jelentése 3-pirídil
< * * í >·.♦ ♦ *
- - í. « * „ « » ♦ * *« * w » *· * ♦ > ♦ <· * * * * c j&k * -k * * * * * ' * -V*
-csoport;
.3-4264 . példától 3-4466. példáig, R.la jelentése 4-piridil
v~*'«* í\T> m ν' * ♦ vb V V v i. k. f
3--4467 , példától 3 -48 7 2 . pé .1 dá í g, .ÍÓ5 R jelentése JV-oxid-2
-piridil-csppo.rt;
3-4873 . példától 3-5075. példáig, -r k< jelentése N-oxid-3
-piridi1-cs oport;
•j _ ς η c c . példától 3-5287, példáig, 13. K jelentése 17-oxi d-4
^,47*5 1 «.rcn^yí* > λΑ. \λ*Λ>» Λ, Χχ. »!£ X/V’ ά· V f
3-5283 . példától 3-5481. példáig. 87 3 jelentése metoxicső
port;
3-5482 . példától 3-5-684. példáig, Y jel eittése {[(metil
-amino)- -karbonil] -oxi > -m.eti1-csoport;
3-5685 , példától 3-5887. példáig, TX -i. ÍS jelentése [(metoxi
-karbonil)- amino]-meti 1-csoport;
3-5888 , példától 3-6090. példáig, Y& jelentése (Γ ímetil
-amino)-kar 7 : 1 »» mm > y> övül %*· j v*.htAÍ» .0} -meti1-csoport ; és
3-6091 , példától 3-6293. példáig, R.U jelentése hidrogén
atom.
G
-il \
V <3
/ /
N-—\
C kV' : O <3
Os
O,
I Példa | S
| 4-1» | 4-metoxi-fenil-
4-2« | 2-<-axnino~íaetil) -fenil-
i í ’ 4-3. 3 - (amino-metil) -fenil-
4-4» 2-karbamoil-fenil-
4-5 x * 2-karbamoxl-4-metoxi-fen.il-
4-5. 3 - karbamo í .1 - f ení 1 -
4-7» l-klőr-feníl-
4-8» 3-amino-4-klór-feni1~
4-8. 2-szulfamoíl-fenil- j
1 4-10» .2 - a zni f arnox 1-4 -met oxi - f eni 1 -
1 4-11. 3- (5-oxo-1,.2,4.-triazoli.n-.3-xl) -fenil·- j
j 4-12» l-amxno-6-xzokxnolxl-
4-13. 1-amino-7-xzokino.lil -
4-amíno-S-kinazolil4 ~ ami no ·· 7 -kina zol i 1 3 -amino- 5 -ben zoxazoli1
3-amxno-b-oenzoxazoix1
- amino - 5 - i ndaz ο 1 x.
S-amíno-ö-indazolil·
5-indolini1 ? r>. '< 5 3 / 3C
'* r “r
Példa ö |
4-21. S-indolinii- 1
----- -——----------—--—|
4-23. 2-naftxl- 1
4-23. 3 -karbamoi1~ 2 ~na£ t í1~
4-24. 3~(metil-szulfonil)-2-naftxl-
4-25. 3~(amino-metxl)-2-naftil-
4-26. 3~fluor-2-naftí1- j
4-27. 3-klór-2-naftil-
4-28. 3-szül fáraói! ~ 2-naftil-
4-29. 6-kIór-2~naftil-
Példa „la G J
5-4. 5-5. metil-tio- 4-metoxi-feni1-
metil-szülfini1- 4-metoxi-£ eni1- j
5-5. me t i 1 - s zul f on 1.1 - 4-metoxi-fenil-
5-7. [klór- 4-metoxi - feni1-
| 5-S. |fluor- 4-aet ox í- £ eni1- 4-metoxi-fenil- }
5-9. metoxi-karbon!1-
: 5-10·. |metoxi-metil- 4-metoxi-fenil-
5-11. 5-12. karbamoil- “Ί 4-metoxz-f enil-
ciano- 4-metoxi ~ fenil-
5-13, amlno-metil- 4-metoxi-fenil-
1 5-14. í (metíl-szulfonil)-amino]-metil- 4-metoxi-fenil-
[5-15. {l~imidazol.il) -metil- 4 -metoxi - f ení .1 -
5-16. 5 l-tetrazol.il) -metil- 4-metoxi-feni1- '
5-17. brórn- i4-metoxi-feni1- !
5-18. 5-tetrazolil- |4-metoxi-fenil- )
5-J
I. d Íme fc i 1 -ami no á-metoxa :er
4-metoxr5-28» |metil-amino· 5-21« : szül famo 1.1 p-pirídii·
; N-oxid-2-piridilI 5-26♦ U-oxid~3-piridíl| 5-27. : f?-oxid-4-pirirídiII 5-28'. metoxi44-metoxi
MtOXl
4-metoxi a-metoxi
4-metoxi metoxi metoxi
14-metoxi-fenil-
{ [ {metil-amin©} ~karhor.il} -oxi } -met
-metoxi-feni | 5-38. i[(matoxí-karboníi)-amino}-metil4 - me t ox i - f en ί 1
Ó77 -
Példa Rla j ö
5-31« {({metil-aj id.no) -karbonii] -amino}-metil- J 4-metoxi- -fenil-
5-32. hidrogén-- KM>Meeee0MOe«M0OOeeeWMaM«MWVWMA j4-retoxi- -fenil- 1
5-33. példától 5-64« példáig, G jelentése 2- (amino-metil> -fenil-csoport, és R~a jelentése az 5-1. példától az 5-32, példáig meghatározott;
5-65. példától 5-96. példáig, G jelentése 3- (amino-metil) -feníl-csoport, és R ~ jelentése az 5-1. példától az 5-32. példáig meghatározott;
5-97, példától 5-128. példáig, G jelentése 2-karbaxnoil-fenil-csoport, és Rirt jelentése az 5-1. példától az 5-32. példáig meghatározott;
5-129. példától 5-160. példáig, G jelentése 2-karbamoil-4-metoxi-fenil-csoport, és R~~ jelentése az 5-1, példától az 5-32.. péIdáig méghatározót t
5-161. példától 5-192. példáig, G jelentése 3-karbam.oil-feni 1 •csoport, és R~” jelentése az 5-1, példától az 5-32. példáig meghatározott;
5-193, példától 5-224. példáig, G jelentése 3-klór-feni1- csoport, és R*a jelentése az 5-1. példától az 5-32.. példáig meghatározott ;
5-225. példától 5-256. példáig, G jelentése 3-amino.-4-kiór-fenil-osoport, és jelentése az 5-1. példától az 5.-32. példáig meghatározott;
5-257. példától 5-288. példáig. G jelentése 2-sznlfaxnoil-fe, 1 a nn-csQport, es R ' geientese az. 5-1.
példától az 5-32, példáig
DL
Φ * Μ * «* $ « meghatározott;
5-289, példától 5-320. példáig, G jelentése 2~szul£amoil~4-metoxi-fenil-csoport, és R'“: jelentése az 5-1. példától, az 5-32. példáig meghatározott;
5-321. példától 5-352. példáig, G jelentése 3-{5-oxo-l,2,4- tríazo.li.n-3-il) - -remi-csoport, és Rla jelentése az 5-1. példától, az. 5-3-2. példáig, meghatározott;
5-353. példától 5-334. példáig, G jelentése l-amino-6-izokij nolil-csoport, és RA<* jelentése az. 5-1, példától az 5-32. példáig méghatározot c;
5-385. példától 5-416, példáig,. G jelentése l-amino-7-izo-ki.·? £ nolil-csoport, ás R~ jelentése az 5-1« példától az 5-32« példáig meghatározott;
5-417. példától 5-448. példáig, G jelentése 4-amíno-6-kin-o111-csoport, és R~ jelentése az 5-1. példától a-z 5-32. példáig méghatározót t;
5-449. példától 5-480« példáig, G jelentése 4-amíno-7~kinos ...
lil~csoport, és R‘líS jelentése az 5-1. példától az 5-32. példáig megha t áro zo 11;
5-481. példától 5-512. példáig, G jelentése 3~amino~5-foenz~ izoxazolil-csoport, és RJ példáig meghatározott;
jelentése az 5-1. példától az 5-32
5-513, példától 5-544. példáig, G jelentése 3~amxno-6-benzxzoxazol.il-csoport, es R~ ^eiente-se az 5-1. példától az 5-32.
példáig meghatározott;
5-545. példától 5-576. példáig, G jelentése 3-amlno-·5-indala zoiil-csoport, és R jelentése az 5-1 78.4Í8Z8Ö példától az 5-32. példáig *V * * * ' * £ í * * *»/ * * *. * *' * 1f « * A ?
mégha tározótt;
5-577. példától 5-608. példáig, G jelentése 3-amino-6--indaj >
zolil-csoport, és R‘ jelentése az 5-1. példától az 5-32. példáig meghatározott;
5-609, példától 5-640. példáig, G jelentése 5-indolinil-csoport, es FÓ jelentése az 5-1. példától az 5-32. példáig meghatározott;
5-641. példától 5-672. példáig, G jelentése 6-indoiínil-csoport, és R~a jelentése az 5-1. példától az 5-32, példáig meghatározott;
5-673. példától 5-704. példáig, G jelentése 2-naftti-csoport, és R~a jelentése az 5-1, példától az 5-32. példáig meghatározott;
5-705, példától 5-736. példáig, G jelentése 3-karbamoil-2-naft.il-csoport, és jelentése az 5-1. példától az 5-32. példa i g méghat ározott;
5-737. példától 5-768. példáig, G jelentése 3-(metil-szulfonil}-2-naftil-csoport, és Fx Λ jelentése az 5-1, példától példáig meghatározott?
5-769, példától 5-600, példáig, G jelentése 3-·{ amino-metii)- 2-naf til-csoport, és FÍa jelentése az 5-1, példától az 5-32. pé1dá1g méghatározott;
5-801. példától 5-632, példáig, G jelentése 3-fIuor-2-naf1 s til-csoport, és R'' jelentése az 5-1. példától az 5-32, példáig meghatározott;
5-833, példától 5-864, példáig. G jelentése 3-klór-2-naftil-csoport, és Ri=! jelentése az 5-1, példától az 5-32, példáig meg-

Claims (2)

  1. X.
    R
    OTPV
    határozott 5-865 . példától -naftái-cs oport, és dáig mégha tárózott; 5-897 . példacó·r -csoport, ... V es k ;s?
    dát árazott .
    jelentése az 5-1. példától az 5-32. pélA fenti kitanítás alapján számos módosításra és változtatásra. lehetőség nyílik. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a gyakorlatban a találmány — a mellékelt szabadalmi igénypontok által meghatározott oltalmi körön belül — az ismertetett konkrét megoldásoktól eltérő módon is megvalósítható.
    • » « * «, «.·« X
    Szafeadai
    Ο.
    \\ \χ-Ν képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyet az (1) képlet ábrázol.
    3. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz egy gyógyszerésztiieg elfogadható hordozót és az 1. igénypont szerinti (I) képletei vegyület vagy gyógyszerészetilég elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét.
    4.. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz egy gyógyszerészéi lég elfogadható hordozót és a 2. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét.
    5. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti vegyület gyógyászatban való alkalmazásra.
    6. A 3. vagy 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény gyógyászatban való alkalmazásira.
    7. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti vegyület thromnoembolíás zavar kezelésében való alkalmazásra.
    •
    8. A 3. vagy 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény throraboemboliás zavar kezelésében való alkalmazásra.
    9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyüiet alkalmazása thromboemboliás zavar kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására,
    10. A 3. vagy 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása thromboembol iás zavar kezelésére szolgáló- gyógyszer előállítására,
    11. Thromboemboliás zavar kezeléséiben való alkalmazásra szolgáló 7. igénypont szerinti vegyüiet vagy egy vegyüietnek a
    9. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a thromboemboliás zavar az artériás thromboemboliás cardíovascnlaris zavarok, vénás cardío-vascularis thromboemboliás zavarok, valamint a szivkamrákban előforduló thromboemboliás zavarok által alkotott csoportból kiválasztott thromboemboliás zavar.
    12. Thromboemboliás zavar kezelésében való alkalmazásra szolgáló , igénypont szerinti vegyüiet vagy egy vegyüietnek a
    9. igénypont, szerinti alkalmazása, ahol a thromboemboliás zavar az instabil angina, akut coronaria szindróma, első szivizomln-farktus, kiújuló szivizominrarktus, isehaemiás hirtelen halál, átmeneti isehaemiás roham, stroke, atherosclerosis, perifériás ocelosiv artériás betegség, vénás trombózis, mélyvénás trombózis, thrombophlebitis, artériás embólia, coronaria artériás trombózis, oerebralis artériás trombózis, oereb ralis embólia., veseembóiia, tüddemböiia és a következők miatt fellépő trombózis: (a) mesterséges szivbillentyük vagy más implantátumok, (b) állandó (bent maradó) katéterek, (c) tágitők/rögziiők (stents), (d) oardíopolmonalis bypass, <e). haemodiaiysis, vagy (f> egyéb
    08,838/SŐ eljárások, amelyekben a vér egy trombózist elősegítő mesterséges felülettel érintkezik, által alkotott csoportból kiválasztott.
    thromboemboiiás zavar,
    13. Thromboemboiiás zavar kezelésében való alkalmazásra szolgáló 12. igénypont szerinti vegyület vagy egy vegyületnek a
    12. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a thromboemboiiás zavar akut coronaria szindróma...
    14. Thromboemboiiás zavar kezelésében való alkalmazásra szolgáló 12. igénypont szerinti vegyület vagy egy vegyületnek a
    12. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a thromboemboiiás zavar ischaem.iás hirtelen halár, átmeneti ischaemiás roham, vagy stroke.
    15. Thromboemboiiás zavar kezelésében való alkalmazásra szolgáló 12. igénypont szerinti vegyület vagy egy vegyül·ebnek a 12. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a th-romboembolíás zavar mélyvénás trombózis,
    16. Thromboemboiiás zavar kezelésében való alkalmazásra szolgáló 12. igénypont szerinti vegyület vagy egy vegyületnek a
    12,. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a thromboemboiiás zavar éüdőembó1ia,
    17. Thrombo-emboliás zavar kezelésében való alkalmazásra szolgáló S. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény vagy egy gyógyszerkészítménynek a 10. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a thromboemboiiás zavar az artériás thromboemboiiás oardiovasouiaris zavarok, vénás oardiovascalaris thromboemboiiás zavarok, valamint a szívkamrákban előforduló thromboemboiiás zavarok által alkotott csoportból kiválasztott thromboemboiiás zavar.
    73. anyss « «««« *♦ ♦ ΐ ít ♦ * · * ♦*» ** *
    6 » X * * <
    « X X X * * ♦ ♦ '♦ ♦'
    18. Thromboemboiiás zavar kezelésébe való alkalmazásra szolgáló 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény vagy egy gyógyszerkészítménynek a 10. igénypont szerinti, alkalmazása, ahol a thromboemtíoliás zavar az instabil angina, akut coronaria szindróma, első szivizominiarktus, kiújuló szivizominfarktus, ischaemiás hirtelen halál, átmeneti isohaeztás roham, síroké, atheroscterosis, perifériás occiusiv artériás betegség, vénás trombózis, mélyvénás trombózis, thrombophlebitis, artériás embólia, coronaria artériás trombózis, cerebralís artériás trombózis, cerebralís embólia, veseembőlia, tübbenbólia és a következők miatt fellépő trombózis: (a) mesterséges szivbil lentyük. vagy más implantátumok, (b; állandó (bent maradó? katéterek, (c· táoltók/röyzitök (stents) , (d; záróiopulmona1is bypass, (e) haemodialysis, vagy {£} egyéb eljárások, amelyekben a vér egy trombózist elősegítő mesterséges felülettel érintkezik, által alkotott csoportból kiválasztott tbromboembolíás zavar.
    19. Thromboemboiiás zavar kezelésében való alkalmazásra szolgáló 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény vagy egy gyógyszerkészítménynek a 18. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a tbromboembolíás zavar akut coronaria szindróma.
    20. Thromboemboiiás zavar kezelésében való alkalmazásra szolgáló 18.. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény vagy egy gyógyszerkészítménynek a 18. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a thromboemboiiás zavar i.schaeml.ás hirtelen halál, átmeneti ischaemiás roham, vagy soroké.
    2.1. Thromboemboiiás zavar kezelésében való alkalmazásra szolgáló 18. igénypont szerinti győgyszerkészitmbny vagy egy
    78.rz8/ao alkalmazása, alkalmazásra gyógyszerkészítménynek a 13. igénypont szerinti «hol a thromboemboliás zavar. méiyvénás trombózis.
    22. Thromboemboliás zavar kezelésében való szolgáló 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény vagy sgy gyógyszerkészítménynek a 18. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a thromboemboliás zavar rüóőembőiia.
    23. ügy vegyület és egy második terápiás hatóanyag tbrombolitikns zavar kezelésében való alkalmazásra, ahol a vegyüiet a 2. igénypont szerinti vegyület, és a második terápiás hatóanyag a kővetkező hatóanyagok közül kiválasztott legalább egy hatóanyag: egy második Xa-fakkor inhibitor, egy antikoaguiáns hatóanyag, antitromobocita ianti-piatelet} hatóanyag, egy trombin inhibitor, egy thrombolytícos hatóanyag és egy fibrinolytzoas hatóanyag.
    24. Egy vegyület és egy második terápiás hatóanyag alkalmazása thrombolitíkas zavar kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, ahol sí vegyület a 2. igénypont szerinti vágyóiét, és a második terápiás hatóanyag a következő hatóanyagok közül kiválasztott legalább egy hatóanyag: egy második Xa~faktor inhibitor, egy antikoagnláns hatóanyag, antitromobocita (anti-plazeiet; hatóanyag, egy trombin inhibitor, egy thrombolytieus hatóanyag és egy fibrínolyticus hatóanyag.
    25. Egy 23. igénypont szerinti vegyület és második terápiás hatóanyag thrombolitíkas zavar kezelésében való alkalmazásaa vagy egy vegyóietnek és egy második terápiás hatóanyagnak a 24. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a második terápiás hatóanyag a következő hatóanyagok közül kiválasztott legalább egy ?S.<;8/SO hatóanyag: warfarin, f rakcionálatlan heparin, kis raolekolatömagtí heparin, szintetikus pentaszacharid, hirndin, argatroban, aszpirin, ibuprofen, naproxen, sulindeo, indometaoln., mefenamate, drozicam, diclofenac, suli inpyrazone, piroxicsm, t lelopd, diné, clopidogrei, Pirosában, sptifihatide, abciximab, melagatran, dásnifatohirndin, szöveti, plazminogón aktivátor, módosított szöveti plazminogén aktivátor, anistreplase, nrokináz és sztrsptokináz.
    26. Egy 23. igénypont szerinti vegyület és második terápiás hatóanyag thromhoiitikas zavar kezelésében való alkalmazásra vagy egy vegyeseinek és egy második terápiás hatóanyagnak a 24. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a második terápiás hatóanyag legalább egy antitrozi-obocita lanti-piatelet} hatóanyag,
    27. Egy 26. igénypont szerinti vegyület és második terápiás hatóanyag tárómból!ti kos zavar kezelésében való alkalmazásra vagy egy vagya letnak ás egy második terápiás hatóanyagnak a 16. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a második terápiás hatóanyag legalább egyike az aszpirinnak ás a clopidogrel-nek.
    28. Egy 27, igénypont szerinti, vegyület és második terápiás hatóanyag thrombolitikus zavar kezelésében való alkalmazásra vagy egy vegyülelnek és egy második terápiás hatóanyagnak a 27, igénypont szerinti alkalmazása, ahol az antitromobooita (antípiatelet; hatóanyag ο1opídogrei.
  2. 2:9. Egy 27, igénypont szerinti vagyaiét és második terápiás hatóanyag thrombolitikns zavar kezelésében való alkalmazásra vagy egy vegyületnek és egy második terápiás hatóanyagnak a 27, *·** *
    ·** géaypont szerinti alkalmazása, slatelet) hatóanyag aszpirin.
    az antitromobócita (anti
HU0402463A 2001-09-21 2002-09-17 Pirazolo-piridin gyûrût tartalmazó laktámok és származékaik, valamint az ezeket tartalmazó Xa faktor gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények HU228195B1 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUS1300014C HUS1300014I1 (hu) 2001-09-21 2013-04-24 Pirazolo-piridin gyûrût tartalmazó laktámok és származékaik, valamint az ezeket tartalmazó Xa faktor gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32416501P 2001-09-21 2001-09-21
PCT/US2002/029491 WO2003026652A1 (en) 2001-09-21 2002-09-17 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0402463A2 HUP0402463A2 (hu) 2005-04-28
HUP0402463A3 HUP0402463A3 (en) 2011-07-28
HU228195B1 true HU228195B1 (hu) 2013-01-28

Family

ID=23262376

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0402463A HU228195B1 (hu) 2001-09-21 2002-09-17 Pirazolo-piridin gyûrût tartalmazó laktámok és származékaik, valamint az ezeket tartalmazó Xa faktor gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények
HUS1300014C HUS1300014I1 (hu) 2001-09-21 2013-04-24 Pirazolo-piridin gyûrût tartalmazó laktámok és származékaik, valamint az ezeket tartalmazó Xa faktor gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS1300014C HUS1300014I1 (hu) 2001-09-21 2013-04-24 Pirazolo-piridin gyûrût tartalmazó laktámok és származékaik, valamint az ezeket tartalmazó Xa faktor gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények

Country Status (40)

Country Link
US (11) US7338963B2 (hu)
EP (2) EP2105436B1 (hu)
JP (2) JP4249621B2 (hu)
KR (2) KR100909141B1 (hu)
CN (5) CN110894196A (hu)
AR (2) AR037092A1 (hu)
AT (2) ATE544750T1 (hu)
AU (2) AU2002341693B2 (hu)
BE (1) BE2011C034I2 (hu)
BR (1) BRPI0212726B8 (hu)
CA (2) CA2461202C (hu)
CH (1) CH1427415H1 (hu)
CL (1) CL2008002717A1 (hu)
CO (1) CO5560567A2 (hu)
CY (2) CY1110509T1 (hu)
DE (2) DE60233335D1 (hu)
DK (1) DK1427415T3 (hu)
ES (1) ES2329881T3 (hu)
FR (1) FR11C0042I2 (hu)
GE (1) GEP20074098B (hu)
HK (1) HK1061973A1 (hu)
HR (2) HRP20040280B1 (hu)
HU (2) HU228195B1 (hu)
IL (3) IL160693A0 (hu)
IS (2) IS3006B (hu)
LT (1) LTPA2011012I1 (hu)
LU (1) LU91888I2 (hu)
ME (2) ME00384B (hu)
MX (1) MXPA04002526A (hu)
MY (1) MY137830A (hu)
NO (4) NO328558B1 (hu)
NZ (1) NZ531616A (hu)
PL (2) PL204653B1 (hu)
PT (1) PT1427415E (hu)
RS (2) RS51444B (hu)
RU (2) RU2345993C2 (hu)
SI (1) SI1427415T1 (hu)
UA (1) UA78232C2 (hu)
WO (1) WO2003026652A1 (hu)
ZA (1) ZA200402184B (hu)

Families Citing this family (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
JP4331595B2 (ja) * 2001-08-09 2009-09-16 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
TWI320039B (en) * 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
MXPA04002526A (es) 2001-09-21 2004-05-31 Bristol Myers Squibb Co Compuestos que contienen lactama y sus derivados como inhibidores del factor xa.
TW200738672A (en) 2001-12-10 2007-10-16 Bristol Myers Squibb Co Intermediated for the preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
WO2004058722A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
MXPA05006989A (es) 2002-12-25 2005-09-22 Daiichi Seiyaku Co Derivados de diamina.
JP4630267B2 (ja) * 2002-12-25 2011-02-09 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
US7135469B2 (en) * 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
US7205318B2 (en) * 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200523253A (en) * 2003-07-22 2005-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
BRPI0413452A (pt) 2003-08-13 2006-10-17 Takeda Pharmaceutical composto, composição farmacêutica, kit, artigo de fabricação, e, métodos de inibir dpp-iv, terapêutico e de tratar um estado de doença, cáncer, distúrbios autoimunes, uma condição einfecção por hiv
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
TW200512181A (en) * 2003-09-26 2005-04-01 Tanabe Seiyaku Co Amide-type carboxamide derivatives
US20050119266A1 (en) * 2003-10-01 2005-06-02 Yan Shi Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor Xa inhibitors
WO2005032490A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic diamines and derivatives as factor xa inhibitors
KR101290951B1 (ko) 2004-02-24 2013-07-29 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 살충제 조성물
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004318013B8 (en) 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1926114B (zh) * 2004-03-23 2011-08-24 艾尼纳制药公司 用于制备经取代n-芳基-n′-′3-(1h-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7396932B2 (en) 2004-09-28 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
CN101068812B (zh) * 2004-09-28 2010-09-29 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的有效合成
US7304157B2 (en) 2004-09-28 2007-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Efficient synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
US20060069085A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Rulin Zhao Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
US7388096B2 (en) 2004-09-28 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US7381732B2 (en) * 2004-10-26 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors
SA05260357B1 (ar) * 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
DE102004059219A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Pyrazindicarbonsäureamide und ihre Verwendung
TW200634011A (en) * 2004-12-15 2006-10-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms of a factor xa inhibitor
EP2805953B1 (en) 2004-12-21 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20060160841A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-20 Chenkou Wei Crystallization via high-shear transformation
EP1954696B1 (en) 2005-01-19 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
JP2006298909A (ja) * 2005-03-25 2006-11-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
WO2007002635A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7728008B2 (en) 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
US20070191306A1 (en) * 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200734304A (en) 2005-11-08 2007-09-16 Astellas Pharma Inc Benzene derivative or salt thereof
US20090227598A1 (en) * 2006-01-24 2009-09-10 Buser-Doepner Carolyn A Ret Tyrosine Kinase Inhibition
WO2007087246A2 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Jak2 tyrosine kinase inhibition
SG171681A1 (en) 2006-05-18 2011-06-29 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
AU2007254244C1 (en) * 2006-05-18 2014-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
USRE45336E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
DE102006025315A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-pyrrolopyridin-, Tetrahydro-pyrazolopyridin-, Tetrahydro-imidazopyridin- und Tetrahydro-triazolopyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006025314A1 (de) 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102006051625A1 (de) 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2102189B1 (en) 2006-12-15 2015-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008128647A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Sanofi-Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007032344A1 (de) 2007-07-11 2009-01-15 Bayer Healthcare Ag Prodrug-Derivate von 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-carboxamid
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
WO2009080226A2 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Sanofis-Aventis Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
CA2722938A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Fredrik Almqvist New peptidomimetic compounds
WO2010062323A2 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2011100402A1 (en) 2010-02-11 2011-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor xia inhibitors
CN109602713A (zh) * 2010-02-25 2019-04-12 百时美－施贵宝爱尔兰控股公司 包含药物组合物的片剂或胶囊剂
EP2665751A1 (en) 2011-01-19 2013-11-27 Bayer Intellectual Property GmbH Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
US8884016B2 (en) 2011-06-10 2014-11-11 Dipharma Francis S.R.L. Apixaban preparation process
ITMI20111047A1 (it) * 2011-06-10 2012-12-11 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di apixaban
EP2554159A1 (en) 2011-08-04 2013-02-06 ratiopharm GmbH Dosage forms comprising apixaban and content uniformity enhancer
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
US9079929B2 (en) 2011-10-14 2015-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
JP6033319B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ＸＩａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
CN202271910U (zh) * 2011-10-31 2012-06-13 潘磊 一种多功能汽车后视镜
CN103242310A (zh) * 2012-02-10 2013-08-14 苏州迈泰生物技术有限公司 吡唑并吡啶酮类化合物及其在制备抗凝血药物中的用途
RU2696572C2 (ru) 2012-03-07 2019-08-05 Инститьют Оф Кансер Ресёрч: Ройял Кансер Хоспитал (Зе) 3-арил-5-замещенные соединения изохинолин-1-она и их терапевтическое применение
JPWO2013146963A1 (ja) * 2012-03-28 2015-12-14 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CA2873949A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Ratiopharm Gmbh Dosage forms comprising apixaban and matrix former
PL2882734T3 (pl) 2012-08-03 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropirydon jako inhibitory czynnika XIA
EA028581B1 (ru) 2012-08-03 2017-12-29 Бристол-Маерс Сквибб Компани ДИГИДРОПИРИДОН Р1 В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
WO2014044107A1 (zh) * 2012-09-18 2014-03-27 上海恒瑞医药有限公司 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
BR112015005995A2 (pt) * 2012-09-26 2017-07-04 Bristol Myers Squibb Co formulações líquidas de apixaban
CN104797580A (zh) * 2012-10-10 2015-07-22 广东东阳光药业有限公司 阿哌沙班的晶型或无定形及其制备工艺
US9499539B2 (en) 2012-11-05 2016-11-22 Nantbioscience, Inc. Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
CZ304846B6 (cs) 2012-11-13 2014-12-03 Zentiva, K.S. Způsob přípravy APIXABANU
EP2752414A1 (en) 2013-01-04 2014-07-09 Sandoz AG Crystalline form of apixaban
EP2948187B1 (en) * 2013-01-24 2019-10-16 Universita' Degli Studi di Bari Heterocycles and their radiolabeled analogs useful as cox-1 selective inhibitors
CN103539795A (zh) * 2013-03-18 2014-01-29 齐鲁制药有限公司 阿哌沙班的多晶型及其制备方法
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
CN104109165A (zh) * 2013-04-19 2014-10-22 四川海思科制药有限公司 4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮衍生物、其制备方法以及应用
CZ2013305A3 (cs) 2013-04-23 2014-11-05 Zentiva, K.S. Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy
US20160113912A1 (en) 2013-06-18 2016-04-28 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of apixaban and intermediates thereof
CN104370902A (zh) * 2013-08-12 2015-02-25 药源药物化学（上海）有限公司 一种阿哌沙班新晶型及其制备方法
ES2666729T3 (es) 2013-09-11 2018-05-07 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) Compuestos de isoquinolin-1-ona 3-aril-5-sustituida y su uso terapéutico
CN104650072B (zh) * 2013-11-18 2016-03-16 成都苑东生物制药股份有限公司 一种吡啶类衍生物
WO2015092713A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
US9777001B2 (en) 2014-01-31 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles with aromatic P2′ groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (hu) 2014-01-31 2018-03-10
CN103923080B (zh) * 2014-04-04 2016-06-22 苏州景泓生物技术有限公司 一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法
CN105085515B (zh) * 2014-05-22 2019-02-01 华北制药股份有限公司 作为凝血因子Xa抑制剂的酰肼类化合物
KR102412045B1 (ko) * 2014-05-22 2022-06-22 놀스 차이나 파마수티칼 컴퍼니., 엘티디. 혈액응고인자 Xa 억제제로서의 히드라지드 화합물
WO2015177801A1 (en) * 2014-05-23 2015-11-26 Symed Labs Limited Novel process for the preparation of a lactam-containing compound
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HU231122B1 (hu) 2014-08-06 2020-11-30 Egis Gyógyszergyár Zrt Eljárás apixaban előállítására
CA2959987C (en) * 2014-09-02 2023-05-09 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and their anti-thrombosis effect
CN104311555B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311557B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含有二酮取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104277040B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 含有酰基哌嗪酮取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104327074B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含有内酰胺取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311541B (zh) * 2014-09-19 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 含取代的甲酮的吡唑类化合物及其组合物及用途
CN104277039B (zh) * 2014-09-19 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 含有取代丁炔基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104277041B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含取代甲基的芳香环取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
NO2721243T3 (hu) 2014-10-01 2018-10-20
HU230991B1 (hu) 2014-11-19 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Eljárás és köztitermék apixaban előállítására
US9603846B2 (en) 2014-11-25 2017-03-28 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of apixaban
CN104530080B (zh) * 2014-12-10 2017-01-11 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104513239B (zh) * 2014-12-10 2017-08-22 沈阳药科大学 吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7‑酮类化合物及其应用
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
CN104892601B (zh) * 2015-06-09 2017-09-19 江苏中邦制药有限公司 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
ES2834490T3 (es) 2015-06-15 2021-06-17 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Reguladores de NRF2
MX2017016405A (es) 2015-06-15 2018-05-22 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Reguladores de nrf2.
WO2016205482A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
ES2871111T3 (es) 2015-07-29 2021-10-28 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que contienen un grupo P2' no aromático
CN108137549B (zh) 2015-08-05 2021-07-20 百时美施贵宝公司 取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂
CN114591212A (zh) 2015-10-01 2022-06-07 拜奥克里斯特制药公司 人类血浆激肽释放酶抑制剂
WO2017060854A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators
WO2017088841A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Zentiva, K.S. Preparation of a drug form containing amorphous apixaban
CN109195973A (zh) 2016-03-02 2019-01-11 百时美施贵宝公司 具有因子xia抑制活性的二酰胺大环类化合物
WO2017221209A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Lupin Limited Pharmaceutical formulations of apixaban
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
KR20230156818A (ko) * 2016-10-03 2023-11-14 시질론 테라퓨틱스, 인크. 화합물, 장치, 및 이의 용도
CN107064367B (zh) * 2017-04-20 2019-09-13 青岛理工大学 一种环境水样中四种杂环类农药的分析检测方法
CN106940355B (zh) * 2017-04-24 2018-08-24 中国药科大学 一种布洛芬、其钠盐及其制剂有关物质的检测方法
WO2019123194A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Pi Industries Ltd. Anthranilamides, their use as insecticide and processes for preparing the same.
JP7273951B2 (ja) 2018-09-12 2023-05-15 ノバルティス アーゲー 抗ウイルス性ピリドピラジンジオン化合物
KR102188341B1 (ko) 2018-10-24 2020-12-08 하나제약 주식회사 아픽사반의 제조방법
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EA202191890A1 (ru) 2019-01-18 2022-02-03 Астразенека Аб Ингибиторы pcsk9 и способы их применения
EP3753924A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-23 AnaMar AB New tricyclic 5-ht2 antagonists
KR20220070005A (ko) 2019-09-26 2022-05-27 노파르티스 아게 항바이러스성 피라졸로피리디논 화합물
JOP20220130A1 (ar) 2019-12-06 2023-01-30 Vertex Pharma مجموعات تترا هيدروفيوران بها استبدال في صورة عوامل تعديل لقنوات الصوديوم
WO2021207308A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 Disarm Therapeutics, Inc. Condensed pyrazole derivatives as inhibitors of sarm1
UY39800A (es) 2021-06-04 2023-01-31 Vertex Pharma N–(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio
NL2029536B1 (en) 2021-10-27 2023-05-26 Pharma Data S A Apixaban suspension and preparation method
WO2023072967A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Pharma-Data S.A. Apixaban suspension and preparation method
WO2024084217A1 (en) * 2022-10-19 2024-04-25 Kalvista Pharmaceuticals Limited 3a,4,5,6-tetrahydro-1 h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(7ah)-one derivatives as factor xiia inhibitors

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3340269A (en) 1964-09-08 1967-09-05 Ciba Geigy Corp 1-substituted 4-acyl-2, 3-dioxo-piperidine
US3365459A (en) 1964-09-08 1968-01-23 Ciba Geigy Corp Certain tetrahydro pyrazolo-pyridine and pyrazolo-piperidine derivatives
US3423414A (en) 1966-01-13 1969-01-21 Ciba Geigy Corp Pyrazolopyridines
DE3065190D1 (en) 1979-11-05 1983-11-10 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
WO1994020460A1 (en) 1993-03-11 1994-09-15 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
NZ292991A (en) 1994-10-20 1999-02-25 Pfizer Bicyclic tetrahydropyrazolopyridines that are selective inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv or the production of tnf and pharmaceutical compositions containing them
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5939418A (en) 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
US5925635A (en) 1996-04-17 1999-07-20 Dupont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl) cyclourea analogs as factor XA inhibitors
US6057342A (en) 1996-08-16 2000-05-02 Dupont Pharmaceutical Co. Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
US6020357A (en) 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
EP0946528B1 (en) 1996-12-23 2003-04-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company OXYGEN OR SULFUR CONTAINING 5-MEMBERED HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
DE69739593D1 (de) 1996-12-23 2009-11-05 Bristol Myers Squibb Pharma Co Stickstoffhaltige heterocyclen als faktor xa-hemmer
US6548512B1 (en) 1996-12-23 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
EE9900584A (et) 1997-06-19 2000-08-15 Dupont Pharmaceuticals Company Neutraalse P1 spetsiifilisusrühmaga faktori Xa inhibiitorid
CA2293824A1 (en) 1997-06-19 1998-12-23 Mimi Lifen Quan (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors
US6060491A (en) 1997-06-19 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
DE69821985T2 (de) 1997-12-19 2005-05-04 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien
JP2001526268A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての、オルト−置換Ｐ１を有する、窒素含有複素環式芳香族化合物
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
ES2230841T3 (es) 1998-03-27 2005-05-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pirazolinas y triazolinas disustituidas como inhibidores del factor xa.
PL203771B1 (pl) 1998-07-06 2009-11-30 Bristol Myers Squibb Co Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu
US6249205B1 (en) * 1998-11-20 2001-06-19 Steward, Inc. Surface mount inductor with flux gap and related fabrication methods
PT1140941E (pt) 1998-12-23 2005-02-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co Heterociclicos que contem azoto como inibidores do factor xa
FR2787708B1 (fr) * 1998-12-23 2002-09-13 Oreal Procede de teinture mettant en oeuvre un compose a methylene actif et un compose choisi parmi un aldehyde, une cetone, une quinone et un derive de la di-imino-isoindoline ou de la 3-amino-isoindolone
CA2348740A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
US6858616B2 (en) 1998-12-23 2005-02-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors
CA2368630A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Ruth R. Wexler Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
DE19932813A1 (de) 1999-07-14 2001-01-18 Bayer Ag Substituierte Phenyluracile
CN1454211A (zh) 1999-07-16 2003-11-05 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Xa因子抑制剂的含氮杂双环化合物
MX228790B (es) 1999-09-17 2005-06-30 Millennium Pharm Inc Inhibidores del factor xa.
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
WO2001032628A1 (en) 1999-11-03 2001-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
DK1156569T3 (da) * 2000-05-19 2003-08-18 Usm Holding Ag Kabelføring til modulært møbelsystem
DE10112768A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
US6960595B2 (en) 2001-03-23 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 5-6 to 5-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
EP1379244A4 (en) 2001-04-18 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co 1,4,5,6-TETRAHYDROPYRAZOLO-3,4-C] -PYRIDINE-7-ONE AS FACTOR XA HEMMER
WO2002085356A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Bristol-Myers Squibb Company 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrazolo-[3, 4-c]-pyrid in-7-ones as factor xa inhibitors
WO2003009108A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Compulaw, Llc Method and apparatus for management of court schedules
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
MXPA04002526A (es) 2001-09-21 2004-05-31 Bristol Myers Squibb Co Compuestos que contienen lactama y sus derivados como inhibidores del factor xa.
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
TW200738672A (en) 2001-12-10 2007-10-16 Bristol Myers Squibb Co Intermediated for the preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
AU2003273179A1 (en) 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
US6927187B2 (en) 2003-07-11 2005-08-09 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Synthesis of silicoaluminophosphates

Also Published As

Publication number Publication date
CY2011016I2 (el) 2017-11-14
HUS1300014I1 (hu) 2017-10-30
EP1427415A1 (en) 2004-06-16
ATE439360T1 (de) 2009-08-15
HRP20080382A2 (en) 2008-12-31
IL160693A (en) 2011-06-30
ZA200402184B (en) 2005-07-27
IS3006B (is) 2018-11-15
NO20041163L (no) 2004-05-03
US8188120B2 (en) 2012-05-29
CL2008002717A1 (es) 2009-01-09
CY2011016I1 (el) 2017-11-14
FR11C0042I1 (hu) 2011-04-11
KR100908176B1 (ko) 2009-07-16
CO5560567A2 (es) 2005-09-30
AU2002341693B2 (en) 2008-05-29
US20120201816A1 (en) 2012-08-09
HK1061973A1 (en) 2004-10-15
CN110894196A (zh) 2020-03-20
CA2461202C (en) 2011-07-12
HRP20040280A2 (en) 2007-09-30
IL203533A (en) 2011-12-29
US7691846B2 (en) 2010-04-06
US20140113892A1 (en) 2014-04-24
KR100909141B1 (ko) 2009-07-23
DE122011100050I1 (de) 2012-03-15
CN102617567A (zh) 2012-08-01
US20050267097A1 (en) 2005-12-01
IS8803A (is) 2009-02-26
US20170050964A1 (en) 2017-02-23
KR20040041167A (ko) 2004-05-14
AR067965A2 (es) 2009-10-28
CY1110509T1 (el) 2015-04-29
CN104744461A (zh) 2015-07-01
IL160693A0 (en) 2004-08-31
HUP0402463A3 (en) 2011-07-28
US20200140436A1 (en) 2020-05-07
US7531535B2 (en) 2009-05-12
MY137830A (en) 2009-03-31
JP2005507889A (ja) 2005-03-24
EP2105436B1 (en) 2012-02-08
EP1427415B1 (en) 2009-08-12
PT1427415E (pt) 2009-10-29
NO2011021I1 (no) 2011-09-26
CN1578660B (zh) 2010-11-24
DE60233335D1 (de) 2009-09-24
BR0212726A (pt) 2004-08-03
JP4889705B2 (ja) 2012-03-07
JP2009079059A (ja) 2009-04-16
RU2004112191A (ru) 2005-10-10
LU91888I2 (fr) 2011-12-19
CA2726702A1 (en) 2003-04-03
MXPA04002526A (es) 2004-05-31
BRPI0212726B1 (pt) 2015-11-24
PL204653B1 (pl) 2010-01-29
US9975891B2 (en) 2018-05-22
EP2105436A1 (en) 2009-09-30
ATE544750T1 (de) 2012-02-15
PL204263B1 (pl) 2009-12-31
ME00090B (me) 2010-10-10
SI1427415T1 (sl) 2009-12-31
CN101357914A (zh) 2009-02-04
US7338963B2 (en) 2008-03-04
WO2003026652A1 (en) 2003-04-03
LU91888I9 (hu) 2019-01-03
MEP8708A (en) 2010-06-10
AU2008207537B2 (en) 2010-11-04
IS2824B (is) 2013-03-15
GEP20074098B (en) 2007-05-10
NO2011021I2 (no) 2012-06-25
NO20083684L (no) 2004-05-03
RS20080517A (en) 2009-07-15
US20080090807A1 (en) 2008-04-17
US20150210691A1 (en) 2015-07-30
HUP0402463A2 (hu) 2005-04-28
NO328558B1 (no) 2010-03-22
BRPI0212726B8 (pt) 2021-05-25
AR037092A1 (es) 2004-10-20
MEP58108A (en) 2011-05-10
US20090176758A1 (en) 2009-07-09
KR20080075927A (ko) 2008-08-19
HRP20040280B1 (hr) 2013-09-30
NZ531616A (en) 2006-12-22
US20100119510A1 (en) 2010-05-13
NO2023030I1 (no) 2023-08-17
BE2011C034I2 (hu) 2021-11-22
CA2461202A1 (en) 2003-04-03
AU2008207537B8 (en) 2011-12-08
DK1427415T3 (da) 2009-11-23
EP1427415A4 (en) 2005-11-02
IS7184A (is) 2004-03-16
US8470854B2 (en) 2013-06-25
JP4249621B2 (ja) 2009-04-02
US20180244673A1 (en) 2018-08-30
ES2329881T3 (es) 2009-12-02
PL373299A1 (en) 2005-08-22
UA78232C2 (uk) 2007-03-15
US20110212930A1 (en) 2011-09-01
RU2008134413A (ru) 2010-02-27
AU2008207537A1 (en) 2008-09-18
RU2345993C2 (ru) 2009-02-10
RS20040227A (en) 2006-12-15
CH1427415H1 (de) 2023-12-21
LTPA2011012I1 (lt) 2012-07-25
CN1578660A (zh) 2005-02-09
RS51444B (sr) 2011-04-30
FR11C0042I2 (fr) 2013-01-11
US7960411B2 (en) 2011-06-14
ME00384B (me) 2011-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228195B1 (hu) Pirazolo-piridin gyûrût tartalmazó laktámok és származékaik, valamint az ezeket tartalmazó Xa faktor gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények
TWI331526B (en) Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
JP6545199B2 (ja) ３−アミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インドール−４−オン類
EP3033336B1 (en) Inhibitors of plasma kallikrein
CA2935867C (en) Heteroaryls and uses thereof
CA3027498A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
TW200305400A (en) Glycinamides as factor XA inhibitors
AU2002341693A1 (en) Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
TW201109331A (en) Pyridine and pyrimidine derivatives having ttk-inhibiting activity
TW200302225A (en) Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
AU2044401A (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
CA3140017A1 (en) Polyaromatic urea derivatives and their use in the treatment of muscle diseases
KR20230157981A (ko) 인자 xiia 저해제
US20230365551A1 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus
US20230271956A1 (en) Amide derivatives
TW202409010A (zh) 人類呼吸道融合病毒及人類間質肺炎病毒之抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: APIXABAN AND IT'S PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS IN ANY FORM PROTECTED BY THE BASIC PATENT; REG. NO/DATE: EU/1/11/691/001-005 20210518

Spc suppl protection certif: S1300014

Filing date: 20130424

Expiry date: 20220917

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: APIXABAN OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/11/691/001-005 20110520

Spc suppl protection certif: S1300014

Filing date: 20130424

Expiry date: 20220917

Extension date: 20260520

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: S1300014

Filing date: 20130424

Expiry date: 20220917

Extension date: 20260520

GB9A Succession in title

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB CO., US

HC9A Change of name, address

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND UNLIMITE, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB CO., US; BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH

QB4A Exploitation contract

Name of requester: PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS, IE