CN104327074B

CN104327074B - 含有内酰胺取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途

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Publication number: CN104327074B
Application number: CN201410483189.4A
Authority: CN
Inventors: 文亮; 郑金付; 张瑾; 吴守涛; 袁小凤; 林润锋; 王晓军; 左应林; 张英俊
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2014-09-19
Filing date: 2014-09-19
Publication date: 2016-01-06
Anticipated expiration: 2034-09-19
Also published as: CN104327074A

Abstract

本发明涉及吡唑并哌啶酮类化合物及其药学可接受的组合物及用于制备治疗与Xa因子相关疾病的药物中的用途。特别的，本发明涉及一种新型含有内酰胺取代基的吡唑并哌啶酮类化合物、含有这些化合物的药物组合物及这些化合物在用于制备治疗与Xa因子相关疾病的药物中的用途。

Description

含有内酰胺取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途

技术领域

本发明涉及吡唑并哌啶酮类化合物及其药学可接受的组合物及用于制备治疗与Xa因子相关疾病的药物中的用途。特别的，本发明涉及一种新型含有内酰胺取代基的吡唑哌啶酮并类化合物、含有这些化合物的药物组合物及这些化合物在用于制备治疗与Xa因子相关疾病的药物中的用途。

发明背景

活化的Xa因子的主要的实际作用是通过对凝血酶的限制性蛋白水解产生凝血酶，Xa因子在血液凝固最终的一般通路中占据着中心位置，其联系着内在的和外在的活化机制。凝血酶是产生血纤维蛋白凝块的通路中的最终的丝氨酸蛋白酶。通过形成凝血酶原复合物(Xa因子、因子V、Ca²⁺以及磷脂)来放大凝血酶由其前体的生成。一个Xa因子分子可以产生138个凝血酶分子(Elodi,a.,Varadi,K.:OptimizationofconditionsforthecatalyticeffectofthefactorIXa–factorVIIIcomplex:Probableroleofthecomplexintheamplificationofbloodcoagulation.Thromb.Res.1979,15,617-629)，所以在对凝血系统中的干扰中抑制Xa因子可能比使凝血酶失活更有效。

因此，需要有效和特异的Xa因子抑制剂来作为潜在的有价值的治疗剂以治疗血栓栓塞病症。本发明涉及新的Xa因子抑制剂；优选地具有改善的药理学特性；更优选地具有更高的Xa因子抑制活性和更好的选择性；和/或优选地具有以下优势和改善的特性，但不限于，药学特性(如溶解度、渗透性和对持续释放配方的适应性)、剂量需求(如较低的剂量和/或一天一次的剂量)、降低以峰谷表征的血液浓度的因素(如清除率和/或分布体积)、增加活性药物浓度的因素(如蛋白结合、分布体积)、降低临床药物间相互作用的倾向的因素(如细胞色素P450酶抑制或诱导)、降低不利副作用的可能性的因素(如丝氨酸蛋白酶之外的药理学选择性、可能的化学或代谢反应性、以及有限的CNS渗透性)和改善生产成本或者可行性的因素(如合成的难度、手性中心的数目、化学稳定性以及操作的简便性)。

发明摘要

本发明提供一种化合物或其药物组合物，可以有效抑制Xa因子，治疗与之相关疾病。

一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，R¹为C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(＝O)-、C_1-6烷基-O-C(＝O)-或氨基-C(＝O)-；

各R²独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，C_3-6环烷基或卤素；和

X为-(CH₂)_r-或-CH＝CH-；

r为1、2或3；和

n为0、1、2或3。

在一些实施例中，本发明涉及一种如式(II)所示的化合物或式(II)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

在另一些实施例中，R¹为C_1-4烷基、C_1-4烷基-C(＝O)-、C_1-4烷基-O-C(＝O)-或氨基-C(＝O)-；和

各R²独立地为氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或卤素。

在另一些实施例中，R¹为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、丙基-C(＝O)-、异丙基-C(＝O)-、丁基-C(＝O)-、甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、丁基-O-C(＝O)-或氨基-C(＝O)-；和

各R²独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、氟、氯或溴。

在另一些实施例中，本发明包含以下其中之一的结构：

或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述任何一种化合物。

在一些实施例中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

在另一些实施例方案中，所述药物组合物更进一步地包含非Xa因子抑制的抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂、纤维蛋白溶解剂或其组合。

在另一些实施例方案中，所述的药物组合物，其更进一步地包含第二种Xa因子抑制剂。

另一方面，本发明所述化合物和所述的药物组合物在制备用于预防、治疗、减轻或延缓糖不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合症、初发心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉硬化症、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、和由(a)人工瓣膜或者其它植入物、(b)留置导管、(c)支架、(d)心肺分流术、(e)血液透析或者(f)将血液暴露于促进血栓形成的人工表面的其他过程所导致血栓的药物中的用途。

本发明另一方面涉及式(I)或式(II)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

本发明详细说明

定义和一般术语

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和“March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”和“一个(种)”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTermsMcGraw-HillBookCompany,NewYork,1984；andEliel,E.andWilen,S.,“StereochemistryofOrganicCompounds”,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994.

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2^ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)，也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选地被取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氢、氘、氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、芳氨基、氨基烷基、烷基、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各……独立地为”与“……各自独立地为”和“……独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如结构两者中的R²具体选项相互之间不受影响，同时，在同一结构中出现多个R²的，多个R²之间具体选项互不影响，即R²的具体选项可以相同，也可以不同。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C_1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明的基团单独使用和其与其他基团连接使用时，该基团都具有本发明所述定义。例如，烷基单独使用的定义与烷基-C(＝O)-，烷基-O-C(＝O)-或烷基烷氧基中提到的烷基定义相同，都具有本发明所述定义。

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基、3-己基、正庚基、正辛基等等。

术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

术语“环烷基”表示一价饱和的碳环。环烷基的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基环己基等等。所述环烷基可以任选地被一个多个本发明描述的取代基所取代。

术语“氨基”表示为-NH₂。

术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)或式(II)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C_1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal.,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51,2328-2345。

“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。

可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。

可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。

本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)”，StahlandWermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。

另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、二甲亚砜(DMSO)，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。

如本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式(a)所示)代表取代基R⁵可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式(a)代表W1环或W2环上任何可能被取代的位置均可被取代。

本发明化合物的组合物，制剂和给药

本发明提供了适于药用的、包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。所述药物组合物可以用于预防、治疗、减轻或延缓不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合症、初发心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉硬化症、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、和由(a)人工瓣膜或者其它植入物、(b)留置导管、(c)支架、(d)心肺分流术、(e)血液透析或者(f)将血液暴露于促进血栓形成的人工表面的其他过程所导致血栓，特别地，其对Xa因子有很好的抑制作用。

本发明化合物可单独施用或与一种或多种其他治疗剂组合施用。药物组合物更进一步地包含第二种Xa因子抑制剂和/或非Xa因子抑制的抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂、纤维蛋白溶解剂。

当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)或式(II)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容提供的药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合、依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明化合物，尤其是式(I)或式(II)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。

当本发明内容的组合物包含本发明内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-150％，更优选占正常给药剂量的约10-80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。

用于使用本发明化合物的药物组合物可以便利的以单位剂量形式提供并且可通过本领域众所周知的任何方法制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。通常，药物组合物通过以下方法制备：使活性成分与液态载体或细碎的固态载体或两者均一地且密切地相结合，然后，如果需要，使该产物形成所需要的制剂。在药物组合物中，包含足够的量的活性目标化合物以对疾病的进程或状况产生所期望的效果。

含有活性成分的药物组合物可以是适于口服的形式，例如，作为片剂、锭剂、糖剂、水悬浮液或油悬浮、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或糖浆剂或酏剂。意图用于口服使用的组合物可根据制造药物组合物生产领域公知的任何方法而制备。这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、增味剂、着色剂和防腐剂的试剂，目的是提供药学上雅致的和可口的制剂。

片剂包含与适于制造片剂的其他非毒性的药学上可接受的赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包覆的，或它们可通过已知技术包覆以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并从而提供较长时间的持续作用。例如，可使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时物质。它们还可通过美国专利号4256108、4160452和4265874中描述的技术而包覆以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。

用于口服使用的制剂还可作为硬明胶胶囊而提供，其中活性成分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固态稀释剂混合；或作为软明胶胶囊而提供，其中活性成分与水或诸如花生油、液态石蜡或橄榄油的油性介质混合。

水悬浮液包含与适于制造水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇如十七乙烯氧基十六醇的缩合产物，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述水悬浮液还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种增味剂和一种或多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。

油悬浮液可通过将活性成分悬浮于诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油中或诸如液体石蜡的矿物油中而配制。油悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加诸如以上提出的那些甜味剂以及增味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂来防腐。

适于通过加水而制备水悬浮液的可分散的粉剂或颗粒剂提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂通过以上已提及的那些来示例性说明。还可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、增味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以水包油乳剂的形式。油相可以是诸如橄榄油或花生油的植物油或诸如液体石蜡的矿物油或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂和得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包括甜味剂和增味剂。

糖浆和酏剂可与诸如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖的甜味剂一起配制。这样的制剂还可包含缓和剂、防腐剂和增味剂与着色剂。

药物组合物可以无菌可注射的水悬浮液或油悬浮液的形式。该悬浮液可根据公知的技术、使用以上已提及的合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂而配制。该无菌可注射的制剂还可以是在无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油在传统上用作溶剂或悬浮介质。因此，可使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸在可注射药物的制备中找到用途。

药物组合物还可以用于药物的直肠施用的栓剂形式或灌肠剂。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合而制备，所述无刺激性的赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体并从而将在直肠中熔化以释放药物。这样的物质包括，例如，可可油和聚乙二醇。

对于局部使用，采用包含本发明化合物的软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油制剂或透皮贴剂。如本文所使用的局部应用还意图包括漱口水和漱口药的用途。

根据一般的指导原则，为了达到指定的效果，所使用的每一种活性成分的日口服剂量的范围为大约0.001到1000mg/kg体重之间，优选地，在大约0.01到100mg/kg体重之间。而且，最优选地，在大约1.0到20mg/kg体重每天之间。对于静脉内的施用，在常规速率的输液过程中最优选的剂量范围为大约1到大约10mg/kg体重每分钟。本发明化合物可以以每日一次来施用，或者可以以每日分两次，三次或者四次进行施用。

然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以变化，并将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用模式和时间、排出速率、药物组合、特定状况的严重性和正经受治疗的宿主。

本发明化合物可与第二治疗剂使用，所述第二治疗剂可用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或状况，包括不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合症、初发心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉硬化症、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、和由(a)人工瓣膜或者其它植入物、(b)留置导管、(c)支架、(d)心肺分流术、(e)血液透析或者(f)将血液暴露于促进血栓形成的人工表面的其他过程所导致血栓。这样的第二治疗剂可通过通常使用的途径并以通常使用的量从而与本发明化合物同时地、顺次地或分开地施用。当本发明化合物与一种或多种其他药物同期使用时，除了本发明化合物，优选包含这样的第二治疗剂。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物还包含一种或多种第二治疗剂。

第二治疗剂包含，但不限于，第二种Xa因子抑制剂和非Xa因子抑制的抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂、纤维蛋白溶解剂或其组合。

其中本发明的化合物与其它的抗凝试剂组合，例如，对于每千克病人体重，一种日剂量可以是大约0.1到100mg的式(I)或(II)的化合物和大约1到7.5mg的第二抗凝剂。对于一种片剂剂型，本发明的化合物一般可以是每个剂量单位有大约5到10mg，而且第二抗凝集剂的量是每个剂量单位有大约从1到5mg。其中，其它的抗凝试剂具体包括，但不限于，阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、贝曲沙班、达比加群、贝米肝素、依诺肝素钠、亭扎肝素钠、达那肝素钠、戊聚糖钠、那屈肝素钙、阿地肝素钠、帕肝素钠等等。

根据一般的指导原则，本发明化合物与一种抗血小板试剂组合施用，一般的日剂量可以是每公斤病人体重大约0.01到25mg的式(I)或(II)的化合物和大约50到150mg的抗血小板试剂，优选大约0.1到1mg的式(I)或(II)的化合物和大约1到3mg的抗血小板试剂。

当本发明化合物与溶栓剂组合施用时，一般的日剂量可以是每公斤病人体重大约0.1到1mg的式(I)或(II)的化合物，溶栓剂的剂量可以降低大约70-80％。

当两个或者多个前述的第二治疗剂与式(I)或(II)的化合物一起施用时，一般地，考虑到联合施用时治疗剂的附加的或者协同的效果，在典型的日剂量和典型的剂型中的每一个组分的量，相对于单独施用时的通常剂量，可以有所下降。

特别地，当作为一个单一的剂量单位提供时，存在着组合的活性成分之间发生化学反应的可能性。由于这一原因，当式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂在一个单一的剂量单位中被联合时，它们的配制方法要使活性成分间的物理接触最小化(即是，减少)，尽管活性成分组合在一个单一的剂量单位内。例如，一种活性成分可以是肠溶衣包被。通过肠溶衣包被一种活性成分，有可能不仅仅使联合的活性成分间的接触最小化，而且还有可能控制这些成分中的一种在胃肠道中的释放以便这些组分的一种并不在胃中释放而在小肠中释放。活性成分的一种也可以包裹上影响其在胃肠道中的持续释放而且也可用于减少联合的活性成分间的物理接触的材料进一步，持续释放的组分也可以额外地用肠溶衣包被以便于这一成分只在肠道中发生释放。还有另一个方法涉及联合产物的配方，其中的一个组分用一种持续的和/或肠溶释放的聚合物包被，而且另一个组分也用多聚物如一种低粘性级别的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)或者其它的合适的在该领域内已知的材料包被，以达到进一步分离活性成分的目的。聚合物包被对与其它组分的反应形成了一种额外的阻碍。

一旦了解本公开内容，这些以及其它的使本发明的联合产物的组分间的接触最小化的方法对于本领域技术人员是很明显的，无论它们是以单一剂型施用或者以分离的形式施用，但是是在相同的时间或以相同的方式施用。

本发明化合物与第二活性成分的重量比可改变并将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每种有效剂量。本发明化合物与其他活性成分的组合通常还将在前述范围内，但在每种情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。

本发明化合物和药物组合物的用途

在本发明提供了本发明的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于抑制Xa因子。所述药物可以用于预防、治疗、减轻或延缓不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合症、初发心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉硬化症、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、和由(a)人工瓣膜或者其它植入物、(b)留置导管、(c)支架、(d)心肺分流术、(e)血液透析或者(f)将血液暴露于促进血栓形成的人工表面的其他过程所导致血栓。

包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者给第二种Xa因子抑制剂、非Xa因子抑制的抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂、纤维蛋白溶解剂或其组合。

本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。

本发明的化合物(在本文中，表述方式“式(I)或式(II)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物和药学上可接受的盐及前药”可以统称为“本发明的化合物”)，可以用于生产医药产品用于预防、治疗、减轻或延缓不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合症、初发心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉硬化症、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、和由(a)人工瓣膜或者其它植入物、(b)留置导管、(c)支架、(d)心肺分流术、(e)血液透析或者(f)将血液暴露于促进血栓形成的人工表面的其他过程所导致血栓，包括那些本发明所描述的。进一步地，本发明的化合物可以用于抑制Xa因子。由此，本发明的化合物可以用于生产一种医药品用来减轻、阻止、控制或治疗Xa因子所介导的病症。由此，本发明的化合物可以用作药物组合物的活性成分，该药物组合物可以包括式(I)或式(II)所代表的化合物，还可以进一步包含至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物。

一般合成过程

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或式(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,Inc.,ArcoChemicalCompany和AlfaChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC1₃、DMSO-d₆、CD₃OD或丙酮-d₆为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doubletofdoublets，两个双峰)，dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数J单位为赫兹(Hz)。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和aG1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315BDAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315DDAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

以上两种光谱仪都配备了AgilentZorbaxSB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：

表1

时间(min)	A(CH₃CN,0.1％HCOOH)	B(H₂O,0.1％HCOOH)
			0-3	5-100	95-0
3-6	100	0

时间(min)	A(CH₃CN,0.1％HCOOH)	B(H₂O,0.1％HCOOH)
			6-6.1	100-5	0-95
6.1-8	5	95

化合物纯化是通过Agilent1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，ZorbaxSB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。

下面简写词的使用贯穿本发明：

g克

mg毫克

mmol毫摩尔

ml,mL毫升

L升

℃摄氏度

¹HNMR氢1核磁共振波谱

¹³CNMR碳13核磁共振波谱

MS质谱

MHz兆赫兹

Hz赫兹

DMSO-d₆氘代二甲亚砜

CDCl₃氘代氯仿

CD₃OD氘代甲醇

pos.ion正离子

neg.ion负离子

ESI电喷雾电离

m/z质量电荷比

PT血浆凝血酶原时间

APTT活化的部分凝血活酶时间

FXa活化凝血因子十

反应方案1

化合物6可以通过反应方案1描述的方法制备得到。其中R²具有本发明所述定义。

化合物1和化合物2在三甲基铝存在下进行关环反应，生成化合物3。化合物3与化合物4在碱(如碳酸铯，碳酸钾)，酮盐(如碘化亚铜)和配体(如8-羟基喹啉)存在下，溶剂(如二氧六环，二甲基亚砜)中加热反应得化合物5。化合物5经过氨解得化合物6。

中间体

1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯

步骤1)3,3-二氯哌啶-2-酮

在-5℃下，将2-氮己环酮(30g,303mmol)溶解于氯仿(500mL)中，加入五氯化磷(150g,757.5mmol)，在-5℃下搅拌10分钟后加热回流2小时。冷至室温，加入冰水(300mL)，在室温下搅拌12小时。加入二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(50mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得淡黄色固体(22g,43.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:168.0(M+1).

步骤2)3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮

将3,3-二氯哌啶-2-酮(22.0g,131.7mmol)溶解于吗啉(80mL)中。然后加热至140℃搅拌12小时。冷至室温，减压蒸去溶剂。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得白色固体(13g,55％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:182.2(M+1).

步骤3)(E)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)肼叉)乙酸乙酯

在-5℃以下，将亚硝酸钠(12.2g,176.8mmol)溶解于水(60mL)中后，逐滴加入到对甲氧基苯胺(20g,162.4mmol)和浓盐酸(41.4mL)的乙醇(41.4mL)溶液中。在-5℃下搅拌20分钟后，加入醋酸钠(36.42g,444mmol)，随后滴加2-氯乙酰乙酸乙酯(30mL)溶解于(乙醇/水(v/v)＝9/1)(450mL)的混合溶液。滴加完毕后在-5℃下搅拌20分钟。过滤，滤饼用水洗涤。用乙醇/水(v/v)＝9/1混合液重结晶，得白色固体(25g,65％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:257.0(M+1).

步骤4)1-(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉基-7-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯

将(E)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)肼叉)乙酸乙酯(10.1g,39.5mmol)溶解于乙酸乙酯(80mL)中，冷却至5℃，加入3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(6.0g,33mmol)。再缓慢加入三乙胺(18.5mL,132mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液。升至室温搅拌0.5小时后，继续加热回流搅拌12小时。冷至室温后，加入冰水(50mL)。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得黄色固体(6.55g,55％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:403.1(M+1).

步骤5)1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯

将1-(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉基-7-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-乙酸乙酯(6.4g,16mmol)溶解于乙酸乙酯(100mL)中，冷却至5℃。逐滴加入稀盐酸(30mL,4M)，滴加完毕后在5℃下搅拌4小时。减压蒸去溶剂，用二氯甲烷(50mL×4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(5.1g,95.0％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:316.1(M+1)。

实施例1

6-(4-(2,4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯

步骤1)3-(4-碘苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮

在氮气保护下，将4-碘苯胺(219mg,1.00mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三甲基铝(216mg,3.00mmol)。在室温下搅拌20分钟，加入(Z)-3-乙酰氨基丁-2-烯酸甲酯(190mg,1.2mmol)，在室温下搅拌5小时。加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得白色固体(274mg,84％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:327.0(M+1).

步骤2)6-(4-(2,4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯

氮气保护下，向50mL的两口圆底烧瓶中依次加入1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(252mg,0.80mmol)、3-(4-碘苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(326mg,1.00mmol)、8-羟基喹啉(44mg,0.30mmol)、碳酸钾(223mg,1.60mmol)、碘化亚铜(57mg,0.3mmol)和二甲基亚砜(15mL)，加热至140℃搅拌7小时。冷却至室温，加入水(30mL),用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黄色固体(133mg,26％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:514.2(M+1).

实施例2

6-(4-(2,4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

向50mL的密封罐中依次加入6-(4-(2,4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-乙酸甲酯(262mg,0.5mmol)、甲醇(20mL)、氨水(25％,0.38mL,5.0mmol)，加热至90℃搅拌20小时。冷却至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得白色固体(550mg,30.8％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:460.2(M+1)；

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ1.84(m,4H),2.38(t,2H,J＝6.48Hz),3.21(t,2H,J＝6.66Hz),3.60(t,2H,J＝5.52Hz),3.80(s,3H),4.05(t,2H,J＝6.62Hz),6.98-7.28(m,4H),7.33-7.48(m,4H).

实施例3

6-(4-(2-环丙基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯

步骤1)(Z)-3-(环丙基甲酰氨基)丁-2-烯酸甲酯

在0℃下，在(Z)-3-氨基丁-2-烯酸甲酯(1.10g,9.57mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入吡啶(1.56mL,19.13mmol)。缓慢滴加环丙基甲酰氯(0.65mL,9.57mmol)，在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(500mg,28.5％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:184.0(M+1).

步骤2)2-环丙基-3-(4-碘苯基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮

在氮气保护下，将4-碘苯胺(600mg,2.73mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三甲基铝的甲苯溶液(2M,4mL,8.0mmol)。在室温下搅拌30分钟，加入(Z)-3-(环丙基甲酰氨基)丁-2-烯酸甲酯(500mg,2.73mmol)，在室温下搅拌36小时。加入饱和氯化铵(5mL)溶液淬灭，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黄色固体(260mg,27.9％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:353.0(M+1).

步骤3)6-(4-(2-环丙基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯

氮气保护下，向10mL的两口圆底烧瓶中依次加入1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(80.4mg,0.255mmol)、2-环丙基-3-(4-碘苯基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(60mg,0.171mmol)、8-羟基喹啉(10.0mg,0.035mmol)、碳酸钾(70mg,0.51mmol)、碘化亚铜(10.0mg,0.035mmol)和二甲基亚砜(3mL)，加热至140℃搅拌7小时。冷却至室温，加入水(30mL)，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体(71mg,77％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:540.2(M+1).

实施例4

6-(4-(2-环丙基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

向50mL的密封罐中依次加入6-(4-(2-环丙基-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(60.0mg,0.111mmol)、甲醇(20mL)、氨水(25％,1.0mL,13.0mmol)，加热至80℃搅拌7小时。冷却至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得白色固体(10.6mg,18.67％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:511.2(M+1)；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.50-7.45(m,5H),7.28(s,1H),6.99-6.94(d,2H),6.86(bar,1H),6.18(s,1H),5.48(bar,1H),4.20-4.17(t,2H),3.83(s,3H),3.42-3.39(t,2H),2.21(s,3H),1.17-1.15(m,1H),0.83-0.81(m,4H).

生物活性测试

人类FXa酶抑制实验

人类凝血因子Xa(FXa)的酶活性通过对于FXa特异性的生色底物的转化测定。对此，因子Xa从生色底物中裂解掉对-硝基苯胺。该测定如下述在微孔滴定板上进行。

将测试物按不同浓度溶于10％的二甲亚砜中，取化合物5μL与人类FXa(10nM溶于50mMTris，150mMNaCl，pH＝8.3)10μL混合，在25℃恒温培养箱中孵育15min，孵育后加入FXa发色底物(800μM,sigma)5μL，于25℃405nm处动力学测试吸光度值。将含有测试物质的测试混合物和不含测试物质的对照混合物比较并由这些数据计算得到IC₅₀值。

体外抗凝作用测试

化合物延长兔血浆的凝血时间

1.各浓度化合物的配制

取4μL各化合物工作液(10mM)，用二甲亚砜液稀释成各个浓度的工作液。

2.血浆样品的制备

取若干只兔，耳缘静脉注射3％戊巴比妥溶液(30mg/kg)麻醉，用含3.8％枸橼酸钠0.2mL的真空采血管腹主动脉采血至2mL，收集多管，上下颠倒混匀数次，静置10min，于3000rpm离心10min，吸取各管血浆，将所有血浆混至同一离心管，1.6mL每管分装，迅速置入-80℃冰箱保存备用。

3.加样及测定凝血时间PT和APTT

准备好1.5mLEP管，每管加入180μL血浆标本；向各管血标本中分别加入4μL相应浓度的药物，对照组加入4μL二甲亚砜溶液，震荡混匀，37℃孵育5min；用SysmexCA1500全自动血凝仪测定PT以及APTT；绘制量效曲线，对曲线进行拟合，由此计算出使凝血时间加倍的测试化合物的浓度(CT₂)。

化合物对人FXa活性的抑制作用与体外抗凝作用

A：1.00nM-50.00nM；B：50.01nM-100nM；C：100.01nM-1.00μM；D：1.01μM-10.00μM

结论：本系列化合物具有较好的凝血因子Xa抑制活性，同时具有延长凝血时间的作用。

化合物的溶解度测试

往15mL锥形管中加入水(10mL)，边振荡边加入样品，直至样品停止溶解，37℃恒温水浴振摇24h，振摇速度40rpm。振摇结束后，将样品经水系微孔滤膜(0.45μm，Φ13mm)过滤，弃去初滤液，精密移取续滤液(500μL)，加入稀释液乙腈-水(500μL，v/v＝60/40)，二者混匀，即得供试品溶液。

取供试品溶液(40μL)，采用HPLC检测，通过外标一点法计算样品浓度：

编号	化合物溶解度(mg/mL)
		实施例2	0.63
实施例4	0.15

结论：本系列化合物具有较好的溶解度。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种化合物，其具有如式(II)所示的结构，或式(II)所示的化合物的药学上可接受的盐，

其中，R¹为氨基-C(＝O)-；和

各R²独立地为氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，

R¹为氨基-C(＝O)-；和

各R²独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、环丙烷基、环丁烷基或环戊烷基。

3.根据权利要求1-2任一所述的化合物，包含以下其中之一的结构：

或其药学上可接受的盐。

4.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-3中任一项所述的化合物。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、媒介物或其组合。

6.根据权利要求5所述的药物组合物,其更进一步地包含非Xa因子抑制的抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂、纤维蛋白溶解剂或其组合。

7.根据权利要求4-6中任一项所述的药物组合物，其更进一步地包含第二种Xa因子抑制剂。

8.一种权利要求1-3中任一项所述的化合物或权利要求4-7中的任一项所述的药物组合物在制备用于预防、治疗、减轻或延缓不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合症、初发心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉硬化症、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、和由(a)人工瓣膜或者其它植入物、(b)留置导管、(c)支架、(d)心肺分流术、(e)血液透析或者(f)将血液暴露于促进血栓形成的人工表面的其他过程所导致血栓的药物中的用途。