CN104478866A - 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类噁唑烷酮类化合物、及其在制备预防和治疗血栓栓塞病症的药物中的应用。特别的，本发明涉及通式(I))所示的化合物，其中或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)所示的化合物其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药的盐作为药物的用途，尤其是作为用于预防和治疗血栓栓塞病症的药物的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种新的噁唑烷酮类化合物、药物组合物，及其作为制备药物的用途，特别是作为用于制备因子Xa抑制剂的药物的用途和用于治疗血栓栓塞病症的用途。
背景技术
活化的Xa因子的主要的实际作用是通过对凝血酶的限制性蛋白水解产生凝血酶，Xa因子在血液凝固最终的一般通路中占据着中心位置，其联系着内在的和外在的活化机制。凝血酶是产生血纤维蛋白凝块的通路中的最终的丝氨酸蛋白酶。通过形成凝血酶原复合物(Xa因子、因子V、Ca2+以及磷脂)来放大凝血酶由其前体的生成。一个Xa因子分子可以产生138个凝血酶分子(Elodi,a.,Varadi,K.:Optimization ofconditions for the catalytic effect of the factor IXa–factor VIII complex:Probable role of the complex in theamplification of blood coagulation.Thromb.Res.1979,15,617-629)，所以在对凝血系统中的干扰中抑制Xa因子可能比使凝血酶失活更有效。
因此，需要有效和特异的Xa因子抑制剂来作为潜在的有价值的治疗剂以治疗血栓栓塞病症。本发明涉及新的Xa因子抑制剂；优选地具有改善的药理学特性；更优选地具有更高的Xa因子抑制活性和更好的选择性；和/或优选地具有以下优势和改善的特性，但不限于，药学特性(如溶解度、渗透性和对持续释放配方的适应性)、剂量需求(如较低的剂量和/或一天一次的剂量)、降低以峰谷表征的血液浓度的因素(如清除率和/或分布体积)、增加活性药物浓度的因素(如蛋白结合、分布体积)、降低临床药物间相互作用的倾向的因素(如细胞色素P450酶抑制或诱导)、降低不利副作用的可能性的因素(如丝氨酸蛋白酶之外的药理学选择性、可能的化学或代谢反应性、以及有限的CNS渗透性)和改善生产成本或者可行性的因素(如合成的难度、手性中心的数目、化学稳定性以及操作的简便性)。
发明内容
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，可以有效治疗与抑制因子Xa相关的血栓栓塞性疾病。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，X为F、Cl、Br或I；
X1为氢、F、Cl、Br或I；
Q为CH或N；和
R为烷氨基-C1-3亚烷基-、氨基-C1-3亚烷基-、NH2C(＝O)N(CH3)-C1-3亚烷基-、NH2C(＝O)NH-C1-3亚烷基-、环烷基、CH3C(＝O)N(CH3)-C1-3亚烷基-或CH3C(＝O)NH-C1-3亚烷基-，其中所述环烷基任选地被一个选自烷氨基或烷氨基烷基的取代基所取代。
一些实施例中，
R为C1-4烷氨基-C1-3亚烷基-、氨基-C1-3亚烷基-、NH2C(＝O)N(CH3)-C1-3亚烷基-、NH2C(＝O)NH-C1-3亚烷基-、C3-6环烷基、CH3C(＝O)N(CH3)-C1-3亚烷基-或CH3C(＝O)NH-C1-3亚烷基-，其中所述C3-6环烷基任选地被一个选自C1-4烷氨基或C1-4烷氨基C1-3烷基的取代基所取代。
一些实施例中，
R为N-甲氨基-CH2-、N-甲氨基-(CH2)2-、N-乙氨基-CH2-、N-乙氨基-(CH2)2-、N,N-二甲氨基-CH2-、N,N-二甲氨基-(CH2)2-、N,N-二乙氨基-CH2-、N,N-二乙氨基-(CH2)2-、氨基-CH2-、氨基-(CH2)2-、NH2C(＝O)N(CH3)-CH2-、NH2C(＝O)N(CH3)-(CH2)2-、NH2C(＝O)NH-CH2-、NH2C(＝O)NH-(CH2)2-、环丙基、环丁基、CH3C(＝O)N(CH3)-CH2-、CH3C(＝O)N(CH3)-(CH2)2-、CH3C(＝O)NH-CH2-或CH3C(＝O)NH-(CH2)2-，其中所述环丙基、环丁基分别独立任选地被一个C1-4烷氨基或C1-4烷氨-CH2-的取代基所取代。
本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
一方面，本发明还提供了一种含本发明所述的化合物的药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的化合物，及其在药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或所述的药物组合物在制备、预防、处理或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。
在一些实施例中，本发明所述的用途为所述的化合物或所述的药物组合物用于制备治疗弥散性血管内凝血(DIC)的药物的用途。
在另一些实施例中，本发明所述的用途为所述化合物或所述的药物组合物用于制备抑制因子Xa的药物的用途。
本发明另一方面涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明包含本发明化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗患者血栓栓塞性疾病，包括那些本发明所描述的疾病。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物的结合所需的有效治疗量。本发明同样包含有效抑制骨质疏松症的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，苹果酸，2-羟基丙酸，枸橼酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，三氟甲磺酸等等或它们的组合。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，N+(R14)4的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N+(R14)4的盐，如R14是H、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基等，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。也包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",ThomasSorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。一般而言，术语“取代的”，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
“任选”或者“任选地”意味着随后所描述的事件或者环境可以或不必发生，该说明包括该事情或者环境发生或者不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情景和杂环基团不被烷基取代的情景。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)等等。
术语“烷基氨基”，“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个相同或不同的烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“烷氨基烷基”包括被一个或多个烷氨基取代的C1-10直链或支链烷基基团，其中烷氨基具有本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基甲基，N,N-二甲氨基甲基，N-甲氨基乙基，N,N-二甲氨基乙基，N-甲氨基丙基，N,N-二甲氨基丙基。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个本发明所描述的取代基所取代。
术语“卤素”或“卤原子”是指F，Cl，Br或I。
如本发明所描述，取代基X1或R由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基X1或R可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式c代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被R取代。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of theA.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates andPhosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry ofOrganic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明化合物及药物组合物、制剂和用途
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-13的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者血栓栓塞性疾病或作为Xa因子抑制剂。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
本发明化合物可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊(其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方)，丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内(大丸剂或者输液)，腹膜内，皮下或者肌肉内的形式施用，所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。
本发明化合物的给药方案将随已知的各种因素而不同，如特定试剂的药动学特征及其模式和施用途径；接受者的种族，年龄，性别，健康状况，医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行的治疗的种类；治疗的频率；施药的途径，病人的肾和肝功能，和希望达到的效果。一个医师或者兽医可以作出决定并开出有效量的药物来预防、抵销或者阻止血栓栓塞疾病的发展。
根据一般的指导原则，为了达到指定的效果，所使用的每一种活性成分的日口服剂量的范围为大约0.001到1000mg/kg体重之间，优选地，在大约0.01到100mg/kg体重之间。而且，最优选地，在大约1.0到20mg/kg体重/天之间。对于静脉内的施用，在常规速率的输液过程中最优选的剂量范围为大约1到大约10mg/kg体重/分钟。本发明化合物可以以每日一次来施用，或者可以以每日分两次，三次或者四次进行施用。
典型地，该化合物与根据施用的形式和常规的药学实践来选择的合适的药物稀释剂，赋形剂，或者载体(在此是指药物载剂)混和施用，施用方式可以是口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆等等。
例如，对于以片剂或者胶囊形式口服施用，活性药物组分可以和一种口服的、非毒性的、药学上可接受的惰性载剂结合，如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖、甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等等；对于以液体形式口服施用，口服药物组分可以和任何口服的、非毒性的、药学上可以接受的惰性载剂结合，如乙醇，甘油，水等等。而且，当需要或必需时，合适的粘合剂、滑润剂、分解试剂以及着色剂也可以加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或者β-乳糖，玉米甜味剂，天然的和合成的树胶如阿拉伯胶，黄芪胶，或者藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯乙二醇，蜡等等。在这些剂型中应用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。分解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，等等。
适于施用的剂型(药物组合物)的每一单位剂量，可以含有大约1mg到大约100mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的重量一般将占组合物的总重量的大约0.5-95％。
明胶胶囊可以含有活性成分以及粉末载剂，如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸，等等。可以使用类似的稀释剂制作压缩片剂。可以制造片剂和胶囊作为可持续释放的产物来提供在一段时间内连续释放的药物。压缩的片剂可以加糖衣或者包上一层薄膜来掩盖任何不愉快的味道而且使片剂与空气隔绝，或者加上肠溶性的包被以用于在肠胃消化道中选择性地分解。
口服施用的液体剂型可以含有着色剂和调味料以提高病人的接受度。
其中本发明的化合物与其它的抗凝试剂组合，例如，对于每千克病人体重，一种日剂量可以是大约0.1到100mg的式(I)的化合物和大约1到7.5mg的第二抗凝剂。对于一种片剂剂型，本发明的化合物一般可以是每个剂量单位有大约5到10mg，而且第二抗凝集剂的量是每个剂量单位有大约从1到5mg。其中，其它的抗凝试剂具体包括，但不限于，阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、贝曲沙班、达比加群、贝米肝素、依诺肝素钠、亭扎肝素钠、达那肝素钠、戊聚糖钠、那屈肝素钙、阿地肝素钠、帕肝素钠等等。
根据一般的指导原则，本发明化合物与一种抗血小板试剂组合施用，一般的日剂量可以是每公斤病人体重大约0.01到25mg的式(I)的化合物和大约50到150mg的抗血小板试剂，优选大约0.1到1mg的式(I)的化合物和大约1到3mg的抗血小板试剂。当式(I)的化合物与溶栓剂组合施用时，一般的日剂量可以是每公斤病人体重大约0.1到1mg的式(I)的化合物，而且在溶栓剂存在的条件下，与溶栓剂单独施用时的一般剂量相比，当溶栓剂与式(I)的化合物一起施用时，溶栓剂的剂量可以降低大约70-80％。
当两个或者多个前述的第二治疗剂与式(I)的化合物一起施用时，一般地，考虑到联合施用时治疗剂的附加的或者协同的效果，在典型的日剂量和典型的剂型中的每一个组分的量，相对于单独施用时的通常剂量，可以有所下降。
一旦了解本公开内容，这些以及其它的使本发明的联合产物的组分间的接触最小化的方法对于本领域技术人员是很明显的，无论它们是以单一剂型施用或者以分离的形式施用，但是是在相同的时间或以相同的方式施用。
本发明涉及的化合物或者其药用盐或其水合物能有效用于预防、处理、治疗或减轻患者血栓栓塞性疾病，特别是能有效治疗心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。
本化合物的一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如凌凯医药，Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，N,N-二甲基乙酰胺和石油醚是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13或DMSO-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
| 时间(min) | A(CH3CN，0.1％HCOOH) | B(H2O，0.1％HCOOH) |
| 0-3 | 5-100 | 95-0 |
| 3-6 | 100 | 0 |
| 6-6.1 | 100-5 | 0-95 |
| 6.1-8 | 5 | 95 |
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CDC13 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
LiAlH4 氢化铝锂
BH3 硼烷
g 克
mg 毫克
CuI 碘化亚铜
CH3NH2 甲胺
THF 四氢呋喃
NaN3 叠氮化钠
NBS N-溴代丁二酰亚胺
TFA 三氟乙酸
NaBH4 硼氢化钠
Boc 叔丁氧羰基
mol 摩尔
mmol 毫摩尔
mL 毫升
FXa 因子Xa
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP 二甲氨基吡啶
DIEA,DIPEA N,N-二异丙基乙胺
合成方案
合成方案1：
中间体3a可以通过合成方案1描述的方法制备得到，Q和X1具有如本发明所述的含义。
原料1a在还原剂(如硼烷)的作用下生成中间体2a；中间体2a在溴化试剂(如NBS)的作用下生成溴代中间体3a。
合成方案2：
中间体3a可以通过合成方案2描述的方法制备得到，其中，Q和X1具有如本发明所述的含义。
原料4a在还原剂(如NaBH4，BH3，LiAlH4)的作用下生成中间体3a。
合成方案3：
中间体7a可以通过合成方案3描述的方法制备得到，其中，Q和X1具有如本发明所述的含义。
中间体3a与甲基磺酰氯在碱的作用下生成中间体5a；中间体5a在甲胺作用下生成中间体6a；中间体6a在Boc酸酐的作用下生成中间体7a。
合成方案4：
中间体7a可以通过合成方案4描述的方法制备得到，其中，Q和X1具有如本发明所述的含义。
中间体5a在NaN3的作用下，在DMF溶液中加热生成中间体8a；中间体8a在三苯基膦的作用下，THF/H2O的混合溶剂中生成中间体9a；中间体9a在Boc酸酐的作用下生成中间体10a；中间体10a在碘甲烷与碱的作用下生成中间体7a。
合成方案5：
目标产物16a、17a和18a可以通过合成方案5描述的方法制备得到，其中，Q、X1和X具有如本发明所述的含义。
中间体7a与原料11a在碘化亚铜，配体(如N,N'-二甲基乙二胺)和碱(如碳酸钾)存在下，在溶剂中经高温进行偶联反应，得到中间体12a；中间体12a在甲胺作用下，于乙醇中脱保护，生成中间体13a；中间体13a与酸14a进行缩合反应得到中间体15a；中间体15a在酸(如HCl/EtOAc,TFA)的作用下脱去Boc保护基得到目标化合物16a；化合物16a与氰酸钾反应得到目标化合物17a和18a。
合成方案6：
中间体22a可以通过合成方案6描述的方法制备得到，其中，Q、X1具有如本发明所述的含义。
原料20a在Boc酸酐的作用下生成中间体21a；中间体21a在碘甲烷与碱的作用下生成中间体22a。
合成方案7：
中间体22a可以通过合成方案7描述的方法制备得到，其中，Q、X1具有如本发明所述的含义。
原料23a在还原剂(如硼烷)的作用下生成中间体24a；中间体24a与甲基磺酰氯在碱的作用下生成中间体25a；中间体25a在甲胺作用下生成中间体26a；中间体26a在Boc酸酐的作用下生成中间体22a。
合成方案8：
目标产物31a可以通过合成方案8描述的方法制备得到，其中，Q、X1和X具有如本发明所述的含义。
中间体22a与原料11a在碘化亚铜，配体(如N,N'-二甲基乙二胺)和碱(如碳酸钾)存在下，在溶剂中经高温进行偶联反应，得到中间体27a；中间体27a在甲胺作用下，于乙醇中脱保护，生成中间体28a；中间体28a与酸14a进行缩合反应得到中间体29a；中间体29a在酸(如HCl/EtOAc,TFA)的作用下脱去Boc保护基得到目标化合物30a；化合物30a与氰酸钾反应得到目标化合物31a.
合成方案9：
目标产物42a可以通过合成方案9描述的方法制备得到，其中Q、X具有如本发明所述的含义。
原料32a上的氨基经过重氮化反应转变为溴代中间体33a；中间体33a在碱(如NaH)的作用下与1,2-二溴乙烷反应生成中间体34a；中间体34a在还原剂(如NaBH4)的作用下生成中间体35a；中间体35a与甲基磺酰氯在碱的作用下生成中间体36a；中间体36a与NaN3在溶液中反应生成中间体37a；中间体37a在三苯基膦的作用下，于THF/H2O的混合溶剂中生成中间体38a；中间体38a在甲醛与氰基硼氢化钠的作用下生成双甲基化中间体39a；中间体39a与原料11a在碘化亚铜，配体(如N,N'-二甲基乙二胺)和碱(如碳酸钾)存在下，在溶剂中经高温进行偶联反应，得到中间体40a；中间体40a在甲胺作用下，于乙醇中脱保护，生成中间体41a；中间体41a与酸14a进行缩合反应得到目标化合物42a。
合成方案10：
目标产物48a可以通过合成方案10描述的方法制备得到，其中Q、X具有如本发明所述的含义。
中间体34a在碱的作用皂化生成羧酸中间体43a；中间体43a在叠氮磷酸二苯酯的作用经过curtis重排得到中间体44a；中间体44a在甲醛与氰基硼氢化钠的作用下生成双甲基化中间体45a；中间体45a与原料11a在碘化亚铜，配体(如N,N'-二甲基乙二胺)和碱(如碳酸钾)存在下，在溶剂中经高温进行偶联反应，得到中间体46a；中间体46a在甲胺作用下，于乙醇中脱保护，生成中间体47a；中间体47a与酸14a进行缩合反应得到目标化合物48a。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例1：(S)-5-氯-N-((3-(5-氯-4-((1-甲基脲基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:(2-氯噻吩-3-基)甲醇
在0℃下，向2-氯-3-噻吩甲酸(4.0g,24.6mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.0M,56mL)，在0℃下搅拌15分钟后移至室温下搅拌半小时。加入甲醇(10mL)淬灭，减压蒸去溶剂。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得无色油状物(3.5g,95.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:131(M+1-OH).
步骤2:(5-溴-2-氯噻吩-3-基)甲醇
在(2-氯噻吩-3-基)甲醇(2.0g,13.46mmol)的醋酸(40mL)溶液中,加入N-溴代丁二酰亚胺(2.87g,16.15mmol)。加热至56℃搅拌30分钟。加入饱和碳酸钠(100mL)溶液淬灭，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得黄色固体(2.5g,81.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:210(M+1-OH).
步骤3:(5-溴-2-氯噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯
将(5-溴-2-氯噻吩-3-基)甲醇(2.5g,11.0mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL),在-5℃下加入甲基磺酰氯(2.5g,21.8mmol),在-5℃下下搅拌1小时后移至室温搅拌3小时，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得无色油状物(2.6g,86.1％)。直接投下一步。
步骤4:3-(叠氮甲基)-5-溴-2-氯噻吩
将(5-溴-2-氯噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯(2.5g,9.67mmol)和叠氮化钠(2.41g,29.01mmol)溶于DMF(5mL)中，加热至70℃搅拌6小时。冷至室温后，加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得白色固体(2.1g,86.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:253.9(M+1).
步骤5:(5-溴-2-氯噻吩-3-基)甲胺
将3-(叠氮甲基)-5-溴-2-氯噻吩(2.0g,7.92mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(4mL)的混合溶液中，加入三苯基膦(3.0g,11.8mmol)。在室温下搅拌过夜，减压蒸去溶剂，得黄色固体。直接投下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:227(M+1).
步骤6:((5-溴-2-氯噻吩-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-溴-2-氯噻吩-3-基)甲胺(1.0g,4.41mmol)和DMAP(0.1g,0.458mmol)溶于氯仿(20mL)，加入二碳酸二叔丁酯(1.18mL,4.86mmol)。在室温下搅拌1小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得白色固体(1.1g,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ6.93(s,1H),4.83(bar,1H),4.19(s,2H),1.47(s,9H).
步骤7:((5-溴-2-氯噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气保护下，将((5-溴-2-氯噻吩-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,3.37mmol)和氢化钠(161mg,4.04mmol)溶于DMF(20mL)中,在-5℃下加入碘甲烷(0.52g,3.7mmol)，搅拌1小时后移至室温下搅拌2小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(10mL×2)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得白色固体(0.71g,61.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:285(M+1-56).
步骤8:(S)-((2-氯-5-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
氮气保护下，向50mL的密封罐中依次加入(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.43g,1.76mmol)、((5-溴-2-氯噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.47mmol)、碳酸钾(0.68g,4.4mmol)、碘化亚铜(28.5mg,0.15mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.033mL,0.295mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，加热至110℃搅拌5小时。冷至室温，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(320mg,43％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:530(M+Na).
步骤9:(S)-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氯噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将甲胺(40％水溶液,2.5mL)加入到(S)-((2-氯-5-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.32g,0.63mmol)的乙醇(10mL)溶液中，加热至95℃搅拌1小时。减压蒸去溶剂，粗产品直接投下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322(M+1-56).
步骤10:(S)-((2-氯-5-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向50mL的两口圆底烧瓶中依次加入2-氯噻吩-5-甲酸(0.155g,0.95mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.33mL,2.0mmol)、DMF(20mL)、HATU(0.36g,0.95mmol)和(S)-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氯噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,0.8mmol)。在室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(0.36g,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:544(M+Na).
步骤11:(S)-5-氯-N-((3-(5-氯-4-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
在氮气保护下，将(S)-((2-氯-5-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.57mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯(2.0mL,4M)溶液，在室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂，得白色固体(320mg,99.0％yield)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.9(M+1).
步骤12:(S)-5-氯-N-((3-(5-氯-4-((1-甲基脲基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
在氮气保护下，将氰酸钾(2.32g,28.55mmol)的甲醇溶液(10mL)加入到(S)-5-氯-N-((3-(5-氯-4-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(100mg,0.24mmol)的醋酸(2mL)溶液中，在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(15mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得白色固体(57mg,17.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.1(M+1).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝5.8Hz,1H),7.68(d,J＝4.1Hz,1H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),6.23(s,1H),5.96(s,2H),4.92(m,1H),4.27(s,2H),4.12(t,J＝8.9Hz,1H),3.79(dd,J＝8.9,6.4Hz,1H),3.62(t,J＝5.6Hz,2H),2.73(s,3H).
实施例2：(S)-5-氯-N-((3-(4-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:(5-溴噻吩-3-基)甲醇
在-5℃下，向5-溴噻吩-3-羧酸(3.0g,14.49mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.0M,40mL)，在-5℃下搅拌15分钟后移至室温下搅拌3小时。加入甲醇(10mL)淬灭，减压蒸去溶剂。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得无色油状物(2.5g,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,1H),7.05(s,1H),4.60(s,2H),2.15(s,1H).
步骤2:(5-溴噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯
将(5-溴噻吩-3-基)甲醇(1.2g,6.22mmol)和三乙胺(1.9mL,13.6mmol)溶于二氯甲烷(10mL),在0℃下加入甲基磺酰氯(0.57mL,7.46mmol),在0℃下搅拌1.5小时后移至室温搅拌5小时，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得无色油状物(1.0g,59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.18(m,1H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),4.54(s,2H).
步骤3:1-(5-溴噻吩-3-基)-N-甲基甲胺
将甲胺(40％水溶液,8.8mL)加入到(5-溴噻吩-3-基)甲基甲磺酸酯(1.5g,5.53mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得无色油状物(1.1g,96.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:207.9(M+1).
步骤4:((5-溴噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(5-溴噻吩-3-基)-N-甲基甲胺(1.5g,7.28mmol)和三乙胺(2.8mL,20mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在0℃下加入二碳酸二叔丁酯(1.91g,8.73mmol)。在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)，得黄白色固体(2.0g,89％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:306.1(M+1).
步骤5:(S)-((5-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.
氮气保护下，向50mL的密封罐中依次加入2-((5-氧代吡咯烷-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.80g,7.18mmol)、((5-溴噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g,6.53mmol)、碳酸钾(1.81g,13.06mmol)、碘化亚铜(0.24g,0.13mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.15mmL,1.44mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，加热至110℃搅拌5小时。冷至室温，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体(2.1g,68.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:416.0(M+1-56).
步骤6:(S)-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将甲胺(40％水溶液,4.0mL)加入到(S)-((5-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.10g,4.45mmol)的乙醇(10mL)溶液中，加热至回流搅拌2小时。减压蒸去溶剂，得无色油状物(1.0g,65.8％),粗产品直接投下一步。
步骤7:(S)-((5-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.93mmol)溶于干燥的DMF(5mL)溶液中，加入HATU(1.5g,4.5mmol),DIEA(1.5mL,9mmol)和2-氯噻吩-5-甲酸(0.57g,3.51mmol)。在室温下搅拌5小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(0.91g,61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:386.0(M+1-56).
步骤8:(S)-5-氯-N-((3-(4-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
在氮气保护下，将(S)-((5-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,1.48mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯(5mL,3.8M)溶液，在室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂，加入氢氧化钠(20mL,1M)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝15/1)，得白色固体(300mg,52.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:386.0(M+1).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(d,J＝4.1Hz,1H),7.18(s,1H),7.03(d,J＝4.1Hz,1H),6.66(d,J＝1.6Hz,1H),5.01(td,J＝9.8,5.5Hz,1H),4.22(t,J＝9.0Hz,1H),4.13(s,2H),3.96(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.86–3.68(m,2H),2.71(s,3H).
实施例3：(S)-5-氯-N-((3-(4-((1-甲基脲基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
在氮气保护下，将氰酸钾(2.1g,25.91mmol)的甲醇溶液(10mL)加入到(S)-5-氯-N-((3-(4-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(250mg,0.64mmol)的醋酸(2mL)溶液中，在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(15mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得白色固体(870mg,31.5％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:429.0(M-1)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(d,J＝4.1Hz,1H),7.02(d,J＝4.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.49(d,J＝1.5Hz,1H),4.95(s,1H),4.37(s,2H),4.17(t,J＝9.1Hz,1H),3.89(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),3.72(d,J＝5.1Hz,2H),2.84(s,3H).
实施例4：(S)-5-氯-N-((3-(5-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
步骤1:((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-溴噻吩-2-基)甲胺(2.2g,10mmol)和碳酸钾(4.15g,30mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入二碳酸二叔丁酯(2.6g,12mmol)。在室温下搅拌12小时。用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)，得黄色油状物(1.0g,35.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:236.1(M+1-56).
步骤2:((5-溴噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气保护下，将((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.5mmol)和60％的氢化钠(170mg,4.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,在0℃下搅拌30分钟后加入碘甲烷(0.65g,4.6mmol)，移至室温下搅过夜。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(10mL×2)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝60/1)，得黄色油状物(1.03g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:329.9(M+Na).
步骤3:(S)-((5-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
氮气保护下，向50mL的密封罐中依次加入(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g,4.1mmol)、((5-溴噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.13g,4.4mmol)、碳酸钾(1.0g,7.4mmol)、碘化亚铜(141mg,0.74mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(65mg,0.74mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，加热至110℃搅拌7小时。冷至室温，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)，得黄色固体(1.52g,87.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:372.1(M+1-Boc).
步骤4:(S)-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将甲胺(40％水溶液,5.0mL)加入到(S)-((5-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.54g,3.3mmol)的乙醇(8mL)溶液中，加热至95℃搅拌1小时。减压蒸去溶剂，粗产品直接投下一步。
步骤5:(S)-((5-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向50mL的两口圆底烧瓶中依次加入2-氯噻吩-5-甲酸(0.878g,5.4mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.16g,9.0mmol)、DMF(20mL)、HATU(2.57g,6.75mmol)和(S)-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.54g,4.5mmol)。在室温下搅拌4小时，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)，得白色固体(720mg,32.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:386.2(M+1-Boc).
步骤6:(S)-5-氯-N-((3-(5-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
在氮气保护下，将(S)-((5-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.41mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯(0.47mL,4M)溶液，在室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂，得白色固体(60mg,38.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:356.0(M+1-NHMe).
实施例5：(S)-5-氯-N-((3-(5-((1-甲基脲基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
在氮气保护下，将氰酸钾(543mg,0.33mmol)的水溶液(2mL)加入到(S)-5-氯-N-((3-(5-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(120mg,0.33mmol)的甲醇(6mL)溶液中，在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(15mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得白色固体(36mg,25.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:429.0(M+1-NHMe).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.52(d,J＝4.0Hz,1H),6.95(d,J＝4.0Hz,1H),6.74(d,J＝4.0Hz,1H),6.38(d,J＝4.0Hz,1H),4.98–4.92(m,1H),4.54(s,2H),4.17–4.10(m,1H),3.86(dd,J＝9.2Hz,6.4Hz,1H),3.73(d,J＝5.2Hz,2H),2.87(s,3H)ppm.
实施例6：(S)-5-氯-N-(3-(4-氯-5-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
步骤1:(3-氯噻吩-2-基)甲醇
在0℃下，向3-氯噻吩-2-羧酸(1.62g,10.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.0M,11.0mL,11.0mmol)，在室温下搅拌5小时。加入甲醇(10mL)淬灭，减压蒸去溶剂。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得无色油状物(1.42g,95.55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:148.9(M+1).
步骤2:(5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲醇
在(3-氯噻吩-2-基)甲醇(3.3g,22.2mmol)的醋酸(40mL)溶液中,加入N-溴代丁二酰亚胺(4.35g,24.4mmol)。加热至65℃搅拌10分钟。加入饱和碳酸钠(100mL)溶液淬灭,用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)，得黄色油状物(2.3g,45.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:226.9(M+1).
步骤3:(5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲基甲磺酸酯
将(5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲醇(2.3g,10.1mmol)和三乙胺(3.1g,30.6mmol)溶于二氯甲烷(15mL),在0℃下加入甲基磺酰氯(2.3g,20.2mmol),在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得无色油状物(3.04g,99％)。直接投下一步。
步骤4:1-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-N-甲基甲胺
将甲胺(40％水溶液,10.0mL)加入到(5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲基甲磺酸酯(3.34g,10.9mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得无色油状物(2.42g,99.78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:239.9(M+1).
步骤5:((5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-N-甲基甲胺(2.42g,10.87mmol)和三乙胺(2.2g,21.7mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入二碳酸二叔丁酯(2.85g,13.1mmol)。在室温下搅拌4小时。用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)，得黄色油状物(3.7g,100％)。
步骤6:(S)-((3-氯-5-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
氮气保护下，向50mL的密封罐中依次加入2-((5-氧代吡咯烷-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.30g,5.28mmol)、((5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g,4.40mmol)、碳酸钾(1.22g,8.8mmol)、碘化亚铜(0.167g,0.88mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(77mg,0.88mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，加热至110℃搅拌7小时。冷至室温，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得黄色固体(1.1g,49.41％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:406.0(M+1-56).
步骤7:(S)-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-氯噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将甲胺(40％水溶液,5.0mL)加入到(S)-((3-氯-5-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.10g,2.10mmol)的乙醇(8mL)溶液中，加热至回流搅拌1小时。减压蒸去溶剂，得无色油状物(670mg,84.76％),粗产品直接投下一步。
步骤8:(S)-((3-氯-5-(5-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将2-氯噻吩-5-甲酸(580mg,3.56mmol)溶于氯化亚砜(4.0mL)，加热至回流搅拌1.5小时。冷至室温，减压蒸去溶剂。在0℃下将蒸干后的粗产品加入(S)-((5-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-氯噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(670mg,1.78mmol)和三乙胺(536mg,5.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，升至室温搅拌2小时。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得白色固体(712mg,77.07％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.9(M+1-56).
步骤9:(S)-5-氯-N-(3-(4-氯-5-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
在氮气保护下，将(R)-((3-氯-5-(5-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(712mg,1.37mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯(1.3mL,6.86mmol,4M)溶液，在室温下搅拌3小时。减压蒸去溶剂，得白色固体(420mg,69.24％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:390.9(M+1-NHMe).
实施例7：(S)-5-氯-N-((3-(4-氯-5-((1-甲基脲基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
在氮气保护下，将氰酸钾(386mg,4.76mmol)的水溶液(1mL)加入到(S)-5-氯-N-(3-(4-氯-5-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(100mg,0.24mmol)的醋酸(6mL)溶液中，在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(15mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得白色固体(16mg,14.39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.1(M+1).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.44(d,J＝4.0Hz,1H),6.83(d,J＝4.0Hz,1H),6.14(s,1H),4.90-4.86(m,1H),4.47(s,2H),3.77-3.70(m,1H),3.64-3.59(m,3H),2.86(s,3H)ppm.
实施例8：(S)-5-氯-N-((3-(4-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:(2-溴噻唑-4-基)甲醇
将2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(11.8g,50.0mmol)溶于无水乙醇(100mL)中，加入硼氢化钠(3.8g,100mmol)，在室温下搅拌4小时后，加热至70℃搅拌4小时。冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)，得浅黄色油状物(8.85g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:194.0(M+1).
步骤2:(2-溴噻唑-4-基)甲基甲磺酸甲酯
将(2-溴噻唑-4-基)甲醇(8.85g,45.6mmol)和三乙胺(14mL,100mmol)溶于二氯甲烷(120mL),在-5℃下加入甲基磺酰氯(10.45g,91.21mmol),在室温下搅拌2小时，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得无色油状物(11.2g,91％)。直接投下一步。
步骤3:1-(2-溴噻唑-4-基)-N-甲基甲胺
将甲胺(40％水溶液,20.0mL)加入到(2-溴噻唑-4-基)甲基甲磺酸甲酯(11.2g,41.2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1)得无色油状物(8.0g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:207.0(M+1).
步骤4:((2-溴噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(2-溴噻唑-4-基)-N-甲基甲胺(8.0g,38.6mmol)和三乙胺(14mL,100mmol)溶于二氯甲烷(120mL)，在-5℃下加入二碳酸二叔丁酯(10.3g,90mmol)。在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)，得黄色油状物(10.0g,84.4％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:307.1(M+1).
步骤5:(S)-((2-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
氮气保护下，向50mL的密封罐中依次加入(R)-2-((2-氧代恶唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.95g,12.0mmol)、((2-溴噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g,10.0mmol)、碳酸铯(6.52g,20.0mmol)、碘化亚铜(0.38g,2.0mmol)、1,10-菲罗啉(0.36g,2.0mmol)和DMF(30mL)，加热至80℃搅拌24小时。冷至室温，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得白色固体(1.5g,31.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:473.2(M+1).
步骤6:(S)-((2-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将甲胺(40％水溶液,7.0mL)加入到(S)-((2-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,3.2mmol)的乙醇(40mL)溶液中，加热至回流搅拌1小时。减压蒸去溶剂，得无色油状物(1.09g,100％),粗产品直接投下一步。
步骤7:(S)-((2-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将5-氯-2酰氯噻吩(1.16g,6.4mmol)加入(S)-((2-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,3.2mmol)和三乙胺(1.5mL,10mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，升至室温搅拌2小时。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得白色固体(325mg,21％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:487.1(M+1).
步骤8:(S)-5-氯-N-((3-(4-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
在氮气保护下，将(S)-((2-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(325mg,0.624mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯(10mL,3.5M)溶液，在室温下搅拌2小时。减压蒸去溶剂，加入氢氧化钠(20mL,1M)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝15/1)，得白色固体(200mg,76.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:387.1(M+1).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝4.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.89(d,J＝4.0Hz,1H),5.01–4.97(m,1H),4.34–4.22(m,2H),3.99(d,J＝7.9Hz,2H),3.77(dd,J＝18.1,5.3Hz,2H),3.44–3.37(m,1H),2.61(s,3H).
实施例9：(S)-5-氯-N-((3-(4-((1-甲基脲基)甲基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
在氮气保护下，将氰酸钾(420mg,5.2mmol)的水溶液(0.5mL)加入到(S)-5-氯-N-((3-(4-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(200mg,0.52mmol)的醋酸(5mL)溶液中，在室温下搅拌24小时。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(15mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得白色固体(100mg,44.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.1(M+1).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(d,J＝4.0Hz,1H),6.86(d,J＝4.0Hz,1H),6.83(s,1H),4.97(s,1H),4.41–4.24(m,3H),4.07(dd,J＝10.5,6.7Hz,1H),3.74(d,J＝5.0Hz,2H),2.95(s,3H).
实施例10：(S)-5-氯-N-((3-(5-氯-4-((1-甲基脲基)甲基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，和实施例11：(S)-5-氯-N-((3-(5-氯-4-((N-甲基乙酰氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:(2-溴-5-氯噻唑-4-基)甲醇
将2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸乙酯(27.0g,100mmol)溶于无水乙醇(250mL)中，加入硼氢化钠(11.3g,300mmol)，在室温下搅拌4小时后，加热至回流搅拌3小时。冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，得浅黄色油状物(4.4g,19.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:229.2(M+1).
步骤2:(2-溴-5-氯噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯
将(2-溴-5-氯噻唑-4-基)甲醇(2.3g,10.0mmol)和三乙胺(2.0g,20mmol)溶于四氢呋喃50mL)，在-5℃下加入甲基磺酰氯(1.7g,15mmol),在室温下搅拌2小时，减压蒸去溶剂，得无色油状物(3.04g,99％)。粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得黄色油状物(2.6g,85％)。
步骤3:1-(2-溴-5-氯噻唑-4-基)-N-甲基甲胺
将甲胺(40％水溶液,10.0mL)加入到(2-溴-5-氯噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯(3.0g,10mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得无色油状物(1.0g,41.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:242.1(M+1).
步骤4:((2-溴-5-氯噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(2-溴-5-氯噻唑-4-基)-N-甲基甲胺(0.96g,4.0mmol)和三乙胺(1.12mL,8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入二碳酸二叔丁酯(1.05g,4.8mmol)。在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得黄色油状物(0.9g,66.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.1(M+1).
步骤5:(S)-((5-氯-2-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
氮气保护下，向50mL的密封罐中依次加入(R)-2-((2-氧代恶唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.604g,1.77mmol)、((2-溴-5-氯噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.522g,2.13mmol)、碳酸钾(0.732g,5.31mmol)、碘化亚铜(67mg,0.354mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(31.2mg,0.354mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，加热至110℃搅拌过夜。冷至室温，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(0.4g,44.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:507.1(M+1).
步骤6:(S)-((2-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5-氯噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将甲胺(40％水溶液,5.0mL)加入到(S)-((5-氯-2-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,0.8mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加热至回流搅拌1小时。减压蒸去溶剂，得无色油状物直接投下一步。
步骤7:(S)-((5-氯-2-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将5-氯噻吩-2-甲酰氯(0.35g,1.6mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液加入(S)-((2-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5-氯噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.32g,0.8mmol)和三乙胺(0.3mL,2.0mmol)的氯仿(20mL)溶液中，在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得白色固体(0.3g,72.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:521.1(M+1).
步骤8:(S)-5-氯-N-((3-(5-氯-4-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
在氮气保护下，将(S)-((5-氯-2-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(325mg,0.624mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯(10mL,3.5M)溶液，在室温下搅拌2小时。减压蒸去溶剂，得白色固体(150mg,57.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.0(M+1).
步骤9:(S)-5-氯-N-((3-(5-氯-4-((1-甲基脲基)甲基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺和(S)-5-氯-N-((3-(5-氯-4-((N-甲基乙酰氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
在氮气保护下，将氰酸钾(38mg,0.475mmol)的水溶液(0.5mL)加入到(S)-5-氯-N-((3-(5-甲基-4-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(100mg,0.237mmol)的醋酸(5mL)溶液中，在室温下搅拌24小时。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(15mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)，得白色固体(S)-5-氯-N-((3-(5-氯-4-((1-甲基)甲基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(40mg,36.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.0(M+1).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝4.0Hz,1H),6.87(d,J＝4.0Hz,1H),4.97(m,1H),4.36(s,2H),4.28–4.19(m,1H),4.01(dd,J＝10.4,6.3Hz,1H),3.67-3.74(m,2H),3.36–3.33(m,1H),2.94(s,3H)和白色固体(S)-5-氯-N-((3-(5-氯-4-((N-甲基乙酰氨基)甲基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(25mg,22.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.0(M+1).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.36(m,1H),6.92-6.95(m,1H),5.01-5.10(m,1H),4.60-4.71(m,1H),4.40-4.48(m,1H),4.30-4.37(m,1H),3.90-3.97(m,2H),3.70-3,76(m,1H),3.98-3.08(m,3H),2.14-2.29(m,3H).
实施例12：(S)-5-氯-N-((3-(4-(1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸乙酯
在-20℃下，将2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯(1.00g,5.37mmol)加入溴化铜(1.44g,6.45mmol)和亚硝酸特丁酯(0.830g,8.05mmol)的乙腈(20mL)溶液中，升至室温下反应2小时。用乙醚(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1/2.5)，得黄色油状物(0.32g,24％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:251.9(M+1).
步骤2:1-(2-溴噻唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯
将2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸乙酯(0.32g,1.3mmol)溶于干燥的DMSO(30mL)，加入氢化钠(0.26g,6.5mmol,60％)，在0℃下搅拌1小时后，加入1,2-二溴乙烷(0.48g,2.6mmol)，移至室温搅拌直至反应完全。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(0.23g,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:278.0(M+1).
步骤3:1-(2-溴噻唑-4-基)环丙烷甲酸
将氢氧化钠溶液(20mL,1.5M)加入1-(2-bromothiazol-4-基)环丙烷甲酸乙酯(0.23g,0.83mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加热至95℃搅拌1小时。冷至室温，加入冰水(20mL)，用1M的盐酸调至pH＝1，二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(10mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得黄色固体(0.18g,0.73mmol,87％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:247.9(M-1).
步骤4:(1-(2-溴噻唑-4-基)环丙基)甲醇
在冰浴下，向1-(2-溴噻唑-4-基)环丙烷甲酸(1.54g,6.21mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.0M,12.4mL,12.0mmol)，在冰浴下搅拌1.5小时后，移至室温搅拌过夜。加入甲醇(10mL)淬灭，减压蒸去溶剂。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得白色固体(1.14g,78.4％)。
步骤5:(1-(2-溴噻唑-4-基)环丙基)甲基甲磺酸酯
将(1-(2-溴噻唑-4-基)环丙基)甲醇(1.14g,4.87mmol)、三乙胺(1.48g,14.6mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.057g,0.47mmol)溶于二氯甲烷(50mL),在0℃下加入甲基磺酰氯(0.189g,1.65mmol),在室温下搅拌过夜，减压蒸去溶剂，得白色固体(1.52g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:311.9(M+1).
步骤6:4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)-2-溴噻唑
将(1-(2-溴噻唑-4-基)环丙基)甲基甲磺酸酯(1.52g,4.87mmol)和叠氮化钠(10g,153.82mmol)溶于DMF(40mL)中，加热至100℃搅拌1小时。冷至室温后，加水(40mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷(v/v)＝10/1)，得白色固体(0.88g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:258.9(M+1).
步骤7:(1-(2-溴噻唑-4-基)环丙基)甲胺
将4-(1-(叠氮基甲基)环丙基)-2-溴噻唑(0.88g,3.4mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入三苯基膦(1.78g,6.79mmol)。在室温下搅拌过夜，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得白色固体(0.79g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:234.9(M+1).
步骤8:1-(1-(2-溴噻唑-4-基)环丙基)-N,N-二甲基甲胺
将(1-(2-溴噻唑-4-基)环丙基)甲胺(1.86g,7.98mmol)、冰乙酸(0.958g,0.921mL,16.0mmol)、乙酸钠(1.04g,0.681mL,12.4mmol)溶于甲醇(60mL)，加入氰基硼氢化钠(2.51g,39.9mmol)的甲醇(15mL)溶液和40％的甲醛水溶液(2.77mL,115mmol)。在室温下搅拌过夜，用碳酸氢钠固体调至pH＝9。用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1.5)，得黄色固体(0.508g,24.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:261.0(M+1).
步骤9:(S)-2-((3-(4-(1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
氮气保护下，向50mL的密封罐中依次加入(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.476g,1.94mmol)、1-(1-(2-溴噻唑-4-基)环丙基)-N,N-二甲基甲胺(0.507g,1.94mmol)、碳酸钾(0.806g,5.83mmol)、碘化亚铜(0.074g,0.39mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.068g,0.085mL,0.77mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，加热至115℃搅拌10小时。冷至室温，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(475mg,57.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.1(M+1).
步骤10:(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-(1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)噻唑-2-基)噁唑烷-2-酮
将甲胺(40％水溶液,1.11mL)加入到(S)-2-((3-(4-(1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.475g,1.11mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加热至95℃搅拌1.5小时。减压蒸去溶剂，得黄色固体(330mg,100％)。粗产品直接投下一步。
步骤11:(S)-5-氯-N-((3-(4-(1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向50mL的两口圆底烧瓶中依次加入2-氯噻吩-5-甲酸(0.217g,1.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.736mL,4.45mmol)、二氯甲烷(20mL)、HATU(0.635g,1.67mmol)和(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-(1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)噻唑-2-基)噁唑烷-2-酮(0.33g,1.1mmol)。在室温下搅拌6小时，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得淡黄色固体(0.152g,31.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:441.1(M+1)；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.96(t,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝3.9Hz,1H),7.19(d,J＝3.9Hz,1H),7.03(s,1H),5.02–4.91(m,1H),4.28(t,J＝9.4Hz,1H),3.97(dd,J＝9.7,6.6Hz,1H),3.75–3.56(m,2H),2.34(s,6H),1.24(s,2H),0.87(dd,J＝14.1,6.6Hz,4H).
实施例13：(S)-5-氯-N-((3-(4-(1-(二甲基氨基)环丙基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:1-(2-溴噻唑-4-基)环丙基胺
将叠氮磷酸二苯酯(3.67g,13.3mmol)加入1-(2-溴噻唑-4-基)环丙烷甲酸(2.76g,11.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.33mL,16.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。在室温下搅拌过夜，加入浓盐酸(5mL)和水(5mL)。加热至回流搅拌6小时。冷至室温，用1N的氢氧化钠溶液调节至pH＝10。用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(3.24g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:221.0(M+1).
步骤2:1-(2-溴噻唑-4-基)-N,N-二甲基环丙基胺
将1-(2-溴噻唑-4-基)环丙基胺(5.03g,23.0mmol)、冰乙酸(2.65mL,45.9mmol)、乙酸钠(3.12g,22.5mmol)溶于甲醇(60mL)，加入氰基硼氢化钠(7.21g,115mmol)的甲醇(15mL)溶液和40％的甲醛水溶液(7.98mL,115mmol)。在室温下搅拌过夜，用碳酸氢钠固体调至pH＝9。用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(40mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1.5)，得黄色油状物(1.25g,22.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:249.1(M+1).
步骤3:(S)-2-((3-(4-(1-(二甲基氨基)环丙基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
氮气保护下，向50mL的密封罐中依次加入(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.34g,5.44mmol)、1-(2-溴噻唑-4-基)-N,N-二甲基环丙基胺(1.35g,5.46mmol)、碳酸钾(2.26g,16.4mmol)、碘化亚铜(0.208g,1.09mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.192g,2.18mmol)和1,4-二氧六环(25mL)，加热至120℃搅拌10小时。冷至室温，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得黄色固体(290mg,12.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:413.1(M+1).
步骤4:(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-(1-(二甲基氨基)环丙基)噻唑-2-基)噁唑烷-2-酮
将甲胺(40％水溶液,0.71mL)加入到(S)-2-((3-(4-(1-(二甲基氨基)环丙基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.29g,0.70mmol)的乙醇(10mL)溶液中，加热至95℃搅拌1.5小时。减压蒸去溶剂，得黄色固体(200mg,100％)。粗产品直接投下一步。
步骤5:(S)-5-氯-N-((3-(4-(1-(二甲基氨基)环丙基)噻唑-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向50mL的两口圆底烧瓶中依次加入2-氯噻吩-5-甲酸(0.138g,0.849mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.468mL,2.83mmol)、二氯甲烷(20mL)、HATU(0.403g,1.06mmol)和(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-(1-(二甲基氨基)环丙基)噻唑-2-基)噁唑烷-2-酮(0.200g,0.708mmol)。在室温下搅拌6小时，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(丙酮/二氯甲烷(v/v)＝1/5)，得白色固体(0.078g,26％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.0(M+1)；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.97(t,J＝5.7Hz,1H),7.69(d,J＝4.0Hz,1H),7.18(d,J＝4.0Hz,1H),7.07(s,1H),5.02–4.88(m,1H),4.25(t,J＝9.4Hz,1H),3.94(dd,J＝9.8,6.7Hz,1H),3.73–3.56(m,2H),2.17(s,6H),1.02(q,J＝10.9Hz,2H),0.72(s,2H).
生物活性测试
人类FXa酶抑制实验
人类凝血因子Xa(FXa)的酶活性通过对于FXa特异性的生色底物的转化测定。对此，因子Xa从生色底物中裂解掉对-硝基苯胺。该测定如下述在微孔滴定板上进行。
将测试物按不同浓度溶于10％的二甲亚砜中，取化合物5μL与人类FXa(10nM溶于50mMTris，150mMNaCl，pH＝8.3)10μL混合，在25℃恒温培养箱中孵育15min，孵育后加入FXa发色底物(800μM,sigma)5μL，于25℃405nm处动力学测试吸光度值。将含有测试物质的测试混合物和不含测试物质的对照混合物比较并由这些数据计算得到IC50值。
体外抗凝作用测试
化合物延长兔血浆的凝血时间
1.各浓度化合物的配制
取4μL各化合物工作液(100mM)，用二甲亚砜液稀释成各个浓度的工作液。
2.血浆样品的制备
取若干只兔，耳缘静脉注射3％戊巴比妥溶液(30mg/kg)麻醉，用含3.8％枸橼酸钠0.2mL的真空采血管腹主动脉采血至2mL，收集多管，上下颠倒混匀数次，静置10min，于3000rpm离心10min，吸取各管血浆，将所有血浆混至同一离心管，1.6mL每管分装，迅速置入-80℃冰箱保存备用。
3.加样及测定凝血时间PT和APTT
准备好1.5mL EP管，每管加入180μL血浆标本；向各管血标本中分别加入4μL相应浓度的药物，对照组加入4μL二甲亚砜溶液，震荡混匀，37℃孵育5min；用Sysmex CA1500全自动血凝仪测定PT以及APTT；绘制量效曲线，对曲线进行拟合，由此计算出使凝血时间加倍的测试化合物的浓度(CT2)。
化合物对人FXa活性的抑制作用与体外抗凝作用
A：1.00nM-10nM；B：10.01nM-50nM；C：50.01nM-1.00μM；D：1.01μM-50.00μM
结论：本系列化合物具有较好的凝血因子Xa抑制活性，同时具有延长凝血时间的作用。
化合物的溶解度测试
往15mL锥形管中加入水(10mL)，边振荡边加入样品，直至样品停止溶解，37℃恒温水浴振摇24h，振摇速度40rpm。振摇结束后，将样品经水系微孔滤膜(0.45μm，Φ13mm)过滤，弃去初滤液，精密移取续滤液(500μL)，加入稀释液乙腈-水(500μL，v/v＝60/40)，二者混匀，即得供试品溶液。
取供试品溶液(40μL)，采用HPLC检测，通过外标一点法计算样品浓度：
| 编号 | 化合物溶解度(mg/mL) |
| 实施例1 | 0.68 |
| 实施例2 | 1.28 |
| 实施例3 | 0.69 |
| 实施例4 | 1.11 |
| 实施例5 | 0.75 |
| 实施例6 | 1.25 |
| 实施例7 | 0.78 |
| 实施例8 | 1.32 |
| 实施例9 | 0.56 |
| 实施例10 | 0.41 |
| 实施例11 | 0.57 |
| 实施例12 | 1.39 |
| 实施例13 | 1.15 |
结论：本系列化合物具有较好的溶解度。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (9)
1.一种化合物，具有如式(I)所示的化合物，或式(I)化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，X为F、Cl、Br或I；
X1为氢、F、Cl、Br或I；
Q为CH或N；和
R为烷氨基-C1-3亚烷基-、氨基-C1-3亚烷基-、NH2C(＝O)N(CH3)-C1-3亚烷基-、NH2C(＝O)NH-C1-3亚烷基-、环烷基、CH3C(＝O)N(CH3)-C1-3亚烷基-或CH3C(＝O)NH-C1-3亚烷基-，其中所述环烷基任选地被一个选自烷氨基或烷氨基烷基的取代基所取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R为C1-4烷氨基-C1-3亚烷基-、氨基-C1-3亚烷基-、NH2C(＝O)N(CH3)-C1-3亚烷基-、NH2C(＝O)NH-C1-3亚烷基-、C3-6环烷基、CH3C(＝O)N(CH3)-C1-3亚烷基-或CH3C(＝O)NH-C1-3亚烷基-，其中所述C3-6环烷基任选地被一个选自C1-4烷氨基或C1-4烷氨基C1-3烷基的取代基所取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其中
R为N-甲氨基-CH2-、N-甲氨基-(CH2)2-、N-乙氨基-CH2-、N-乙氨基-(CH2)2-、N,N-二甲氨基-CH2-、N,N-二甲氨基-(CH2)2-、N,N-二乙氨基-CH2-、N,N-二乙氨基-(CH2)2-、氨基-CH2-、氨基-(CH2)2-、NH2C(＝O)N(CH3)-CH2-、NH2C(＝O)N(CH3)-(CH2)2-、NH2C(＝O)NH-CH2-、NH2C(＝O)NH-(CH2)2-、环丙基、环丁基、CH3C(＝O)N(CH3)-CH2-、CH3C(＝O)N(CH3)-(CH2)2-、CH3C(＝O)NH-CH2-或CH3C(＝O)NH-(CH2)2-，其中所述环丙基、环丁基分别独立任选地被一个C1-4烷氨基或C1-4烷氨-CH2-的取代基所取代。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，包含以下其中之一的结构，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
5.一种药物组合物，包含权利要求1-4任一项所述的化合物，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其任意的组合。
6.一种权利要求1-4任一项所述的化合物或权利要求5所述的药物组合物在制备预防、处理、治疗或减轻患者血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。
8.根据权利要求7所述的用途，所述用途为权利要求1-4任一项所述的化合物或权利要求5所述的药物组合物用于制备治疗弥散性血管内凝血(DIC)的药物的用途。
9.根据权利要求7所述的用途，所述用途为权利要求1-4任一项所述化合物或权利要求5所述的药物组合物用于制备抑制因子Xa的药物的用途。
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| CN101610767A (zh) * | 2006-11-02 | 2009-12-23 | 拜耳先灵制药股份公司 | 经取代的唑烷酮类化合物的组合疗法 |
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2014
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