CN101610767A - 经取代的唑烷酮类化合物的组合疗法 - Google Patents

经取代的唑烷酮类化合物的组合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及A)式(I)的唑烷酮类化合物与B)乙酰基水杨酸(阿司匹林)和C)ADP受体拮抗剂特别是P2Y12嘌呤受体阻滞剂的组合，涉及用于制备这些组合的方法和涉及其作为药物的用途，特别地用于预防和/或治疗血栓栓塞性病症。

Description

经取代的唑烷酮类化合物的组合疗法
本发明涉及A)式(I)的噁唑烷酮类化合物(Oxazolidinonen)与B)乙酰基水杨酸(阿司匹林)和C)ADP受体拮抗剂特别是P2Y12嘌呤受体阻滞剂的组合，涉及用于产生这些组合的方法和涉及其作为药物的用途，特别地作为用于预防和/或治疗血栓栓塞性病症的药物的用途。
式(I)的噁唑烷酮类化合物特别用作凝血因子Xa(FXa)的选择性抑制剂和用作抗凝剂(参看WO01/47919)。FXa抑制剂与血小板凝聚抑制剂，抗凝剂，溶纤维蛋白药，降脂药，冠状动脉治疗剂和/或血管扩张剂的组合描述于WO03/000256中。
已经可以证明因子Xa抑制剂在许多动物模型中(参见U.Sinha，P.Ku，J.Malinows ki，B.Yan Zhu，RM.Scarborough，C K.Marlowe，PW.Wong，P.Hua Lin，SJ.Hollenbach，Antithrombotic and hemostatic capacityof factor Xa versus thrombin inhibitors in models of venous andarteriovenous thrombosis，European Journal of Pharmacology 2000，395，51-59；A.Betz，Recent advances in Factor Xa inhibitors，Expert Opin.Ther.Patents 2001，11，1007；K.Tsong Tan，A.Makin，G.YH Lip，Factor Xinhibitors，Exp.Opin.Investig.Drugs 2003，12，799；J.Ruef，HA.Katus，New antithrombotic drugs on the horizon，Expert Opin.Investig.Drugs2003，12，781；MM.Samama，Synthetic direct and indirect factor Xainhibitors，Thrombosis Research 2002，106，V267；ML.Quan，JM.Smallheer，The race to an orally active Factor Xa inhibitor，Recentadvances，J.Current Opinion in Drug Discovery & Development 2004，7，460-469)并且在患者临床研究中(The Ephesus Study，blood 2000，96卷，490a；The Penthifra Study，blood 2000，96卷，490a；The Pentamaks Study，blood 2000，96卷，490a-491a；The Pentathlon 2000 Study，blood 2000，96卷，491a)的抗血栓形成效果。因子Xa抑制剂因此可以优选地用于预防和/或治疗的血栓栓塞性病症的药物中。
选择性的FXa抑制剂显示出宽的治疗范围。在无数动物试验研究中可以发现，FXa抑制剂在血栓形成模型中显示出抗血栓栓塞作用，而不引起或者仅微弱地延长出血时间(参见R.J.Leadly，Coagulationfactor Xainhibition：biological background and rationale，Curr Top Med Chem 2001；1，151-159)。
利伐沙班(BAY 59-7939)是新型的直接因子Xa(FXa)抑制剂，其正在经历临床发展且将用于治疗和预防血栓栓塞性病症。利伐沙班的抗血栓形成效果显示于动物实验研究(Perzborn，E，Srassburger J，Wilmen A，Pohlmann J，Roehrig S，Schlemmer KH，Straub A，In vitro and in vivostudies of  the novel antithrombotic agent BAY 59-7939-an oral，directFactor Xa inhibitor.JTH  2005；3：514-521)和临床研究(Kubitza D，HaasS，Novel factor Xa inhibitors for prevention and treatment ofthromboembolic diseases.Expert Opin Investig Drugs 2006；15：843-855)。
可以在临床研究中证明采用血小板凝聚抑制剂比如阿司匹林(乙酰基水杨酸)(Antithrombotic Trialists Collaboration；Collaborativemeta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention ofdeath，myocardial infarction，and stroke in high risk patients.BMJ 2002；324：71-86)，氯吡格雷(CAPRIE Steering Committee；A randomised，blinded，trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemicevents(CAPRIE).Lancet 1996；348：1329-39)且尤其是其组合(Peters RJ，Mehta SR，Fox KA等.Effects of aspirin dose when used alone or incombination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes：observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent RecurrentEvents(Cure)study.Circulation 2003；108：1682-7；Chen ZM，Jiang LX，Chen YP等.Addition of clopidogrel to aspirin in 45，852 patients with acutemyocardial infarction：randomised placebo-controlled trial.Lancet 2005；366：1607-21)的疗法使得减少缺血事件(例如心肌梗塞、中风)。然而，尽管有明显的改进，采用血小板凝聚抑制剂的疗法效果有限。
现在令人惊讶的发现式(I)的噁唑烷酮类化合物与乙酰基水杨酸和ADP受体拮抗剂特别是P2Y12嘌呤受体阻滞剂的组合具有有吸引力的性能，且比单独的活性成分、式(I)的噁唑烷酮类化合物与乙酰基水杨酸的组合、式(I0的噁唑烷酮类化合物与ADP受体拮抗剂的组合或乙酰基水杨酸和ADP受体拮抗剂的组合更适于预防和/或治疗血栓栓塞性病症。
本发明因此涉及如下的组合
A)式(I)的噁唑烷酮类化合物与
B)乙酰基水杨酸，和
C)ADP受体拮抗剂。
出于本发明的目的，“组合”不只应理解为包含所有成分的剂型(Darreichungsform)(所谓的固定组合)和含有相互分开的成分的组合包装，而且还理解为同时或时间上错开施用的成分——只要它们是用于预防和/或治疗相同疾病即可。
本发明的组合的合适的噁唑烷酮类化合物包括例如式(I)的化合物，
其中：
R1是任选地苯并稠合的噻吩(噻吩基)，其可以任选地被取代一或多次；
R2是任何有机基团；
R3，R4，R5，R6，R7和R8相同或不同且是氢或(C1-C6)-烷基，
和其药学上可接受的盐，水合物和前药。
在这方面优选式(I)的化合物
其中
R1是任选地苯并稠合的噻吩(噻吩基)，其可以任选地被如下基团取代一或多次：卤素；氰基；硝基；氨基；氨基甲基；(C1-C8)-烷基，其可以进而任选地被卤素取代一或多次；(C3-C7)-环烷基；(C1-C8)-烷氧基；咪唑啉基；-C(＝NH)NH2；氨基甲酰基；和单和二-(C1-C4)-烷基氨基羰基，
R2是以下基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：
基团″A″是(C6-C14)-芳基，优选地(C6-C10)-芳基，特别地苯基或萘基，非常特别地优选苯基；
基团″B″是5-或6-元芳族杂环，其包括至多3个杂原子和/或杂链成员，特别地至多2个杂原子和/或杂链成员，所述杂原子和/或杂链成员选自系列S、N、NO(N-氧化物)和O；
基团“D”是饱和或部分不饱和的、单环或二环的、任选地苯并稠合的4到9元杂环，所述杂环包括至多三个选自系列S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链成员；
基团″M″是-NH-，-CH2-，-CH2CH2-，-O-，-NH-CH2-，-CH2-NH-，-OCH2-，-CH2O-，-CONH-，-NHCO-，-COO-，-OOC-，-S-，-SO2-或共价键；
其中
以上定义的基团“A”，“B”和“D”在各种情况下可以任选地由选自如下的基团取代一或多次：卤素；三氟甲基；氧代；氰基；硝基；氨基甲酰基；吡啶基；(C1-C6)-烷酰基；(C3-C7)-环烷酰基；(C6-C14)-芳基羰基；(C5-C10)-杂芳基羰基；(C1-C6)-烷酰基氧基甲基氧基；(C1-C4)-羟基烷基羰基；-COOR27；-SO2R27；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OR30；-NR30R31，(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基进而可以任选地被选自如下的基团取代：氰基；-OR27；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29，
其中：
v是0或1，和
R27，R28和R29相同或不同且彼此独立地是氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C1-C4)-烷酰基，氨基甲酰基，三氟甲基，苯基或吡啶基，
和/或
R27和R28，或R27和R29，和它们键接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的5-7元杂环，具有至多三个，优选地至多两个相同的或不同的选自N，O和S的杂原子，和
R30和R31相同或不同且彼此独立地是氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C4)-羟烷基，(C1-C4)-氨基烷基，二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，-CH2C(NR27R28)＝NR29或-COR33，
其中
R33是(C1-C6)-烷氧基，(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧羰基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-氨基烷基，(C1-C4)-烷氧羰基，(C1-C4)-烷酰基-(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C2-C6)-链烯基，(C1-C8)-烷基，其可以任选地被苯基或乙酰基取代，或是(C6-C14)-芳基，(C5-C10)-杂芳基，三氟甲基，四氢呋喃基或丁内酯，
R3，R4，R5，R6，R7和R8相同或不同且是氢或(C1-C6)-烷基，
和其药学上可接受的盐，水合物和前药。
在该方面也优选通式(I)的化合物
其中
R1是噻吩(噻吩基)，特别地2-噻吩，其可以任选地被选自以下的基团取代一或多次：卤素，优选地氯或溴，氨基，氨基甲基或(C1-C8)-烷基，优选地甲基，其中(C1-C8)-烷基基团可以任选地进而被卤素、优选地氟取代一次或多次，
R2是以下基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：
基团″A″是(C6-C14)-芳基，优选地(C6-C10)-芳基，特别地苯基或萘基，非常特别地优选苯基；
基团″B″是5-或6-元芳族杂环，其包括至多3个杂原子和/或杂链成员，特别地至多2个杂原子和/或杂链成员，所述杂原子和/或杂链成员选自系列S、N、NO(N-氧化物)和O；
基团“D”是饱和或部分不饱和的4到7元杂环，包括至多三个选自系列S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链成员；
基团″M″是-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-或共价键；
其中
以上定义的基团“A”，“B”和“D”在各种情况下可以任选地由选自如下的基团取代一或多次：卤素；三氟甲基；氧代；氰基；硝基；氨基甲酰基；吡啶基；(C1-C6)-烷酰基；(C3-C7)-环烷酰基；(C6-C14)-芳基羰基；(C5-C10)-杂芳基羰基；(C1-C6)-烷酰基氧基甲基氧基；-COOR27；-SO2R27；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OR30；-NR30R31、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基进而可以任选地被选自如下的基团取代：氰基；-OR27；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29，
其中：
v是0或1，和
R27，R28和R29相同或不同且彼此独立地是氢，(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
和/或
R27和R28，或R27和R29，和它们键接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的5-7元杂环，具有至多三个，优选地至多两个相同的或不同的选自N，O和S的杂原子，和
R30和R31相同或不同且彼此独立地是氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C4)-羟烷基，(C1-C4)-氨基烷基，二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷酰基，(C6-C14)-芳基羰基，(C5-C10)-杂芳基羰基，(C1-C4)-烷基氨基羰基或-CH2C(NR27R28)＝NR29，
R3，R4，R5，R6，R7和R8相同或不同且是氢或(C1-C6)-烷基，
和其药学上可接受的盐，水合物和前药。
在这方面特别优选通式(I)的化合物
其中
R1是噻吩(噻吩基)，特别地2-噻吩，其可以任选地被选自以下的基团取代一或多次：卤素、优选地氯或溴，或(C1-C8)-烷基，优选地甲基，其中(C1-C8)-烷基基团可以进而任选地被卤素、优选地氟取代一或多次，
R2是以下基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：
基团“A”是苯基或萘基，特别地苯基；
基团“B”是5-或6-元芳族杂环，其包括至多2个选自系列S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子；
基团“D”是饱和或部分不饱和的5-或6-元杂环，包括至多两个选自系列S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链成员；
基团″M″是-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或共价键；
其中
以上定义的基团“A”，“B”和“D”可以在各种情况下任选地被选自以下的基团取代一或多次：卤素；三氟甲基；氧代；氰基；吡啶基；(C1-C3)-烷酰基；(C6-C10)-芳基羰基；(C5-C6)-杂芳基羰基；(C1-C3)-烷酰基氧基甲基氧基；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OH；-NR30R31；(C1-C4)-烷基；和环丙基，环戊基或环己基，
其中(C1-C4)-烷基和环丙基，环戊基或环己基可以进而任选地被选自以下的基团取代：氰基；-OH；-OCH3；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29，
其中：
v是0或1，优选地0，和
R27，R28和R29相同或不同且彼此独立地是氢，(C1-C4)-烷基或环丙基，环戊基或环己基，
和/或
R27和R28，或R27和R29，可以和它们键接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的5-7元的杂环，所述杂环具有至多两个相同的或不同的选自N，O和S的杂原子，和
R30和R31相同或不同且彼此独立地是氢，(C1-C4)-烷基，环丙基，环戊基，环己基，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C4)-羟烷基，(C1-C4)-氨基烷基，二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C3)-烷酰基或苯基羰基，
R3，R4，R5，R6，R7和R8相同或不同且是氢或(C1-C6)-烷基，
和其药学上可接受的盐，水合物和前药。
在这方面特别优选通式(I)的化合物
其中
R1是2-噻吩，其可以任选地在位置5被选自氯，溴，甲基或三氟甲基的基团取代，
R2是以下基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：
基团“A”是苯基或萘基，特别地苯基；
基团“B”是5-或6-元芳族杂环，其包括至多2个选自系列S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子；
基团“D”是饱和或部分不饱和的5-或6-元杂环，其包括氮原子和任选地其它的选自系列S，SO，SO2和O的杂原子和/或杂链成员；或至多两个选自系列S、SO、SO2和O的杂原子和/或杂链成员；
基团″M″是-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或共价键；
其中
以上定义的基团“A”，“B”和“D”可以在各种情况下任选地被选自以下的基团取代一或多次：卤素；三氟甲基；氧代；氰基；吡啶基；(C1-C3)-烷酰基；(C6-C10)-芳基羰基；(C5-C6)-杂芳基羰基；(C1-C3)-烷酰基氧基甲基氧基；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OH；-NR30R31；(C1-C4)-烷基；和环丙基，环戊基或环己基，
其中(C1-C4)-烷基和环丙基，环戊基或环己基可以进而任选地被选自以下的基团取代：氰基；-OH；-OCH3；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29，
其中：
v是0或1，优选地0，和
R27，R28和R29相同或不同且彼此独立地是氢，(C1-C4)-烷基或环丙基，环戊基或环己基，
和/或
R27和R28，或R27和R29，可以和它们键接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的5-7元的杂环，所述杂环具有至多两个相同的或不同的选自N，O和S的杂原子，和
R30和R31相同或不同且彼此独立地是氢，(C1-C4)-烷基，环丙基，环戊基，环己基，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C4)-羟烷基，(C1-C4)-氨基烷基，二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C3)-烷酰基或苯基羰基，
R3，R4，R5，R6，R7和R8相同或不同且是氢或(C1-C4)-烷基，
和其药学上可接受的盐，水合物和前药。
在这方面非常特别优选通式(I)的化合物
其中
R1是2-噻吩，其可以任选地在位置5被选自氯，溴，甲基或三氟甲基的基团取代，
R2是D-A-：
其中：
基团“A”是亚苯基；
基团“D”是饱和5-或6-元杂环
其经氮原子连接至“A”，
其在紧邻所连接的氮原子的位置具有羰基，和
其中环碳成员可以被选自系列S，N和O的杂原子替代；
其中
以上定义的基团“A”可以任选地在相对于与噁唑烷酮的连接处的间位被选自氟，氯，硝基，氨基，三氟甲基，甲基或氰基的基团取代一或两次，
R3，R4，R5，R6，R7和R8是氢，
和其药学上可接受的盐，水合物和前药。
在这方面同样非常特别优选的是具有下式的化合物
Figure G2007800491463D00101
和其药学上可接受的盐，水合物和前药。
迄今，噁唑烷酮类化合物基本上只是被记载作为抗生素，偶尔也作为MAO抑制剂和纤维蛋白原拮抗剂(综述：Riedl，B.，Endermann，R.，Exp.Opin Ther.Patents 1999，9(5)，625)，并且实质上似乎只有5-[酰基氨甲基]一小类(优选5-[乙酰基氨甲基])起着抗菌作用。
美国专利US-A-5929248、US-A-5801246、US-A-5756732、US-A-5654435、US-A-5654428和US-A-5565571中公开了在噁唑烷酮环的N原子上可以连接一或多取代的苯基并且在噁唑烷酮环的5-位内可以具有未取代的N-甲基-2-噻吩甲酰胺残基的经取代的芳基和杂芳基苯基噁唑烷酮类化合物以及其作为抗菌活性物质的用途。
此外，含苯甲脒的噁唑烷酮类化合物在合成因子Xa-抑制剂或纤维蛋白原拮抗剂时作为合成中间体也已公开(WO-A-99/31092、EP-A-623615)。
式(I)化合物可以根据其取代模式而以立体异构体的形式(其是图像和镜像(对映体)相关或者不是图像和镜像(非对映体)相关)存在。本发明既包括对映体或非对映体也包括它们各自的混合物。正如同非对映体，外消旋形式可以以已知的方法分离成立体异构上的纯成分。
式(I)的一些化合物也可以互变异构形式存在。这对于本领域技术人员是已知的，且这些化合物同样包含在本发明内。
生理上没有问题的，即药学上可接受的盐可以是本发明化合物与有机或无机酸的盐。优选的盐是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸的那些盐，或者与有机羧酸或磺酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的盐。
药学上可接受的盐也可被提及为与常规碱的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)或衍生自氨或有机胺的铵盐，所述有机胺例如为二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢松香胺或甲基哌啶。
“水合物”表示通过用水水合形成固态或液态的分子化合物(溶剂化物)的上述式(I)的化合物的那些形式。水合物中，水分子藉由分子间力特别是氢桥键通过副价(nebenvalent)连接。固体水合物包含水作为所谓的结晶水(以化学计量比)，且水分子在其结合状态方面不需要是等同的。水合物的例子有倍半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。同样适合的还有本发明化合物的盐的水合物。
“前药(Prodrug)”指上述式(I)的化合物本身可以为生物活性或惰性、但是可以转变(例如新陈代谢、溶剂解作用或其它方式)为对应的生物活性形式的那些形式。
卤素表示氟、氯、溴和碘。优选是氯或氟。
(C 1 -C 8 )-烷基表示具有1至8个碳原子的直链或支链的烷基。值得一提的例子是：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。由这些定义类似衍生出的具有较少碳原子的相应烷基，如(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基。通常优选(C1-C4)-烷基。
其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如烷基磺酰基、羟烷基、羟烷基羰基、烷氧基-烷基、烷氧基羰基-烷基、烷酰基烷基、氨基烷基或烷氨基烷基。
(C 3 -C 7 )-环烷基表示具有3至7个碳原子的环烷基。值得一提的例子是：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。从这些定义中类似衍生出的具有较少碳原子的相应环烷基，如(C3-C5)-环烷基。优选的是环丙基、环戊基和环己基。
其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如环烷酰基。
(C 2 -C 6 )-链烯基表示具有2至6个碳原子的直链或支链的链烯基。优选的是具有2至4个碳原子的直链或支链的链烯基。值得一提的例子是：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
(C 1 -C 8 )-烷氧基表示具有1至8个碳原子的直链或支链的烷氧基。值得一提的例子是：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基和正辛氧基。从这些定义中也类似衍生出的具有较少碳原子的相应烷氧基，如(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基。通常优选(C1-C4)-烷氧基。
其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如烷氧基-烷基、烷氧基羰基-烷基和烷氧基羰基。
单或二-(C 1 -C 4 )-烷氨基羰基表示经由羰基连接并且各自具有1至4个碳原子的直链或支链的或两个相同或不同的直链或支链的烷基取代基的氨基。值得一提的例子是：甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。
(C 1 -C 6 )-烷酰基表示具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，且其在1-位上双键连接有氧原子并且经1-位连接。值得一提的例子是：甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、正己酰基。从这些定义中也类似衍生出具有较少碳原子的相应烷酰基，如(C1-C5)-烷酰基、(C1-C4)-烷酰基和(C1-C3)-烷酰基。通常优选(C1-C3)-烷酰基。
其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如环烷酰 基和烷酰基烷基。
(C 3 -C 7 )-环烷酰基表示如上定义的具有3至7个碳原子的环烷基且其经由羰基连接。
(C 1 -C 6 )-烷酰氧基甲氧基表示具有1至6个碳原子的直链或支链的烷酰基氧基甲氧基基团。值得一提的例子是：乙酰氧基甲氧基、丙酰氧基甲氧基、正丁酰氧基甲氧基、异丁酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、正己酰氧基甲氧基。从这些定义中也类似衍生出具有较少碳原子的相应烷酰氧基甲氧基，如(C1-C3)-烷酰氧基甲氧基。通常优选(C1-C3)-烷酰氧基甲氧基。
(C 6 -C 14 )-芳基表示具有6至14个碳原子的芳基。值得一提的例子是：苯基、萘基、菲基和蒽基。从这些定义中也类似衍生出具有较少碳原子的相应芳基，如(C6-C10)-芳基。通常优选(C6-C10)-芳基。
其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如芳基羰基。
具有至多3个选自系列S、O、N和/或NO(N-氧化物)的杂原子和/或杂 链成员的(C 5 -C 10 )-杂芳基或5至10元的芳族杂环表示单环或二环杂芳基，且其经由杂芳族化物的环碳原子，任选也经由杂芳族化物的环氮原子连接。值得一提的例子是：吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或异噁唑基、中氮茚基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基。从这些定义中也类似衍生出具有较小环尺寸的相应杂环，如5-或6-元的芳族杂环。通常优选的是5-或6-元芳族杂环，如吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基和噻吩基。
其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如(C 5 -C 10 )-杂芳基羰基。
含有至多三个选自系列S、SO、SO 2 、N、NO(N-氧化物)和/或O的杂 原子和/或杂链成员的饱和或部分不饱和的、单环或双环的且任选苯并稠 合的3-至9-元杂环表示可以含有一个或多个双键且可以是单环或双环的杂环，其中在两个相邻的环碳原子上可以稠合苯环并且其经由环碳原子或环氮原子连接。值得一提的例子是：四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉基-N-氧化物、硫代吗啉基、氮杂基、1，4-二氮杂
Figure G2007800491463D00132
基和环己基。优选的是哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。
从这些定义中也类似衍生出具有较小环尺寸的相应的环，如5至7元环。
式(I)的化合物可以如WO01/47919所述制备。
用于组合的优选的式(I)的化合物A)是5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班)，实施例44的化合物。
ADP受体拮抗剂的优选化合物C)是P2Y12嘌呤受体阻滞剂。
ADP受体拮抗剂的，特别地P2Y12受体阻滞剂的优选化合物C)是噻吩并吡啶，例如氯吡格雷(Plavix)或普拉格雷，或腺嘌呤核苷酸类似物，例如坎格雷洛。
ADP受体拮抗剂，特别地P2Y12受体阻滞剂，的特别优选化合物C)是氯吡格雷(Plavix)。
本发明因此优选地涉及如下的组合
A)式(I)的噁唑烷酮类化合物与
B)乙酰基水杨酸，和
C)氯吡格雷，普拉格雷或坎格雷洛。
本发明因此优选地也涉及如下的组合
A)式(I)的噁唑烷酮类化合物与
B)乙酰基水杨酸，和
C)氯吡格雷。
本发明因此非常特别优选地涉及如下的组合
A)下式的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班)
Figure G2007800491463D00141
与
B)乙酰基水杨酸，和
C)氯吡格雷。
低剂量FXa抑制剂如利伐沙班(实施例44)同乙酰基水杨酸和ADP受体拮抗剂如氯吡格雷相结合导致有效的协同的抗血栓形成效果且优于单独的式(I)的噁唑烷酮类化合物与乙酰基水杨酸的组合或式(I)的噁唑烷酮类化合物与ADP受体拮抗剂的组合，以及乙酰基水杨酸和ADP受体拮抗剂的组合的效果。利伐沙班，以单独使用时没有显示抗血栓形成效果的剂量给予，与乙酰基水杨酸和氯吡格雷(一种P2Y12受体阻滞剂(ADP受体拮抗剂))的组合在血栓形成模型中产生血小板凝聚抑制剂的抗血栓形成效果的显著性能增加。
本发明的组合特别适合治疗和/或预防血栓栓塞性病症。
“血栓栓塞性病症”在本发明范畴内特别是指诸如伴随有ST段抬高(STEMI)和没有ST段抬高(非-STEMI)的心肌梗塞，稳定型心绞痛，不稳定心绞痛，冠状动脉介入如血管成形术或主动脉冠状动脉旁路手术之后的再梗塞和再狭窄，外周动脉闭塞病症，肺动脉栓塞，深静脉栓塞和肾脏静脉栓塞，暂时性缺血发作以及血栓性和血栓栓塞性中风的病症。
因此，本发明的组合也适于针对具有急性、间歇性或持续性心率不齐如心房纤维性颤动和那些要经受心脏复律的患者预防和治疗心源性血栓栓塞，例如脑缺血，中风和全身性血栓栓塞和缺血，还有针对具有心脏瓣膜病症或具有人工心脏瓣膜的患者预防和治疗心源性血栓栓塞，例如脑缺血，中风和全身性血栓栓塞和缺血。
此外，本发明的组合也适于治疗弥散性血管内凝血(DIC)。
在微血管溶血贫血症中、体外血液循环如血液透析时以及心脏瓣膜修复术中也会出现血栓栓塞并发症。
本发明的组合另外也适用于预防和/或治疗动脉粥样硬化的血管病症和炎性的病症比如运动系统的风湿病病症，此外同样适用于预防和/或治疗阿尔茨海默病症。
本发明的组合另外可以用于抑制肿瘤生长和转移形成，用于微血管病，年龄-相关的黄斑变性，糖尿病性视网膜病，糖尿病肾病及其它微血管病症，和适用于预防和治疗血栓栓塞性并发症比如肿瘤患者的静脉血栓栓塞，特别是经历大型外科程序或化学疗法或放射线疗法的那些。
该组合的各活性成分公开在文献中且绝大部分是市售可得的。它们可以视需要，如式(I)的噁唑烷酮类化合物一样，以低于有效治疗的剂量使用。
所有的通常给药形式都适于给药本发明的组合。优选以口服、舌、舌下、颊、直肠、局部或肠胃外的形式(即避开肠道，也即在静脉内、动脉内、心内、皮内、皮下、透皮、腹膜内或肌肉)给药。
本发明包括药物制剂，其除了非毒性的惰性的适合药用的助剂(Hilfsstoff)和/或载体物质之外，含有一种或多种本发明的组合或其由本发明的组合组成，以及还包括了制备这种制剂的方法。
在上述的药物制剂中，本发明的组合意图以为混合物全体约0.1至99.5重量％、优选约0.5至95重量％的浓度存在。
上述的药物制剂除了本发明的组合外还可以含有其它药物活性成分。
上述药物制剂的制备可以以常规方式根据已知方法进行，例如通过混合一种或多种活性成分与一种或多种载体物质。
已经通常证明有益的是以约0.001至100mg/kg、优选约0.01至100mg/kg、特别优选约0.1至10mg/kg体重每24小时的总量，视需要以多种单剂的形式给药本发明的组合，以获得理想的效果。
尽管如此，但是可能任选地需要与前述量有偏差，更确切说就是要根据体重、根据给药途径性质、病症的种类和严重度、根据各人对于药物的行为，根据制剂性质和根据给药进行的时间或间隔。也就是，在某些情况下采用少于上述最小量的量即已足够，而在其它一些情况下则必需超过上述的上限值。例如在以较大量给药的情况下，可推荐使其在一天中分开地给药，更确切说或者采用多个单剂形式或者采用持续输注的形式。
因此，本发明还涉及用于预防和/或治疗病症的如上定义的组合。
本发明还涉及含有至少一种如上定义的组合和视需要的其它药物活性成分的药物。
本发明进一步涉及如上定义的组合用于制备用来预防和/或治疗上述病症的药物的用途，所述病症优选血栓栓塞性病症，特别是伴随有ST段抬高(STEMI)和没有ST段抬高(非-STEMI)的心肌梗塞，稳定型心绞痛，不稳定心绞痛，冠状动脉介入如血管成形术或主动脉冠状动脉旁路手术之后的再梗塞和再狭窄，外周动脉闭塞病症，肺动脉栓塞，深静脉栓塞和肾脏静脉栓塞，暂时性缺血发作以及血栓性和血栓栓塞性中风。
以下实施例中的百分比数据在各种情况中均基于重量；份数是重量计的份数。
实施例
A生理活性评价
1.式(I)的化合物的生理活性
式(I)的化合物特别会起到作为凝血因子Xa的选择性抑制剂的作用并且不会抑制或者只有在明显较高浓度的情况下才会抑制其它丝氨酸蛋白酶如凝血酶、纤溶酶或胰岛素。
当因子Xa抑制作用的IC50值相对于抑制其它丝氨酸蛋白酶，特别是凝血酶、纤溶酶和胰岛素的IC50值100倍小、优选500倍小、特别优选1000倍小的那些凝血因子Xa抑制剂称作具有“选择性”，其中，有关选择性的测试方法的内容参考以下所述的实施例A-1)a.1)和a.2)的测试方法。
式(I)化合物的特别有益的生物学特性通过以下方法确定。
a)测试描述(体外)
a.1)测试因子Xa的抑制性
通过FXa特异性的发色底物的转化来测定人体Xa因子(FXa)的酶活性。其中，Xa因子从发色底物中分解出对硝基苯胺。测定过程在微滴定板中如下进行。
以不同浓度将测试物质溶于DMSO中并用人体FXa(0.5nmol/l，溶于50mmol/l的Tris缓冲液[C，C，C-三(羟甲基)氨基甲烷]，150mmol/l的NaCl，0.1％的BSA(牛血清白蛋白)，pH＝8.3)在25℃培养10分钟。采用纯DMSO作为对照。接着添加发色底物(150μmol/l Pentapharm公司的
Figure G2007800491463D00171
FXa)。于25℃培养20分钟之后，在405nm条件下确定消光度。使含有测试物质的测试批次的消光度与不含测试物质的对照批次比较并从中计算出IC50值。
a.2)选择性的测定
为验证FXa抑制的选择性，检测测试材料对于其它人体丝氨酸蛋白酶如凝血酶、胰岛素、纤溶酶的抑制性。为测定凝血酶(75mU/ml)、胰岛素(500mU/ml)和纤溶酶(3.2nmol/l)的酶活性，将这些酶溶于Tris缓冲液(100mmol/l，20mmol/CaCl2，pH＝8.0)中并用测试物质或溶剂培养10分钟。接着，通过添加合适的特异性发色底物(Boehringer Mannheim公司的Chromozym
Figure G2007800491463D00172
Boehringer Mannheim公司的Chromozym
Figure G2007800491463D00173
Boehringer Mannheim公司的Chromozym
Figure G2007800491463D00174
)引发酶反应并且在20分钟之后在405nm条件下测定消光度。所有测定都在37℃进行。将含有测试物质的测试批次的消光度与不含测试物质的对比样品相比并由此计算出IC50值。
a.3)抗凝血作用的测定
测试物质的抗凝血作用在体外于人体血浆中测定。为此，在0.11摩尔浓度的柠檬酸钠溶液中收集人血，按照柠檬酸钠/血混合比1/9的比例。收集之后将血液彻底混合并在约2000g离心10分钟。通过移液管除去上层液。在存在各种浓度的测试物质或合适溶剂的条件下采用商用的测试套件(Boehringer Mannheim公司的
Figure G2007800491463D00181
)来测定凝血素时间(PT，同义词：促凝血酶原激酶，快速测试)。在37℃下用血浆培养测试化合物10分钟。接着通过添加促凝血酶原激酶启动凝血并测定凝块出现的时刻。计算能起到使凝血素时间翻倍的作用的测试物质的浓度。
2.式(I)的化合物的组合的生理活性
a)大鼠动静脉旁路模型中抗血栓作用的测定
腹膜内给药Rompun/Ketavet溶液(12mg/kg/50mg/kg)来麻痹禁食的雄性大鼠(种类：HSD CPB：WU)。基于PC Wong等人所述的方法(WongPC，Crain EJ，Nguan O，Watson CA，Racanelli A.Antithrombotic actions ofselective inhibitors of blood coagulation factor Xa in rat models ofthrombosis Thrombosis Research 1996；83：117-126)在血栓形成线固定于其中的动静脉旁路中产生血栓。为此，暴露左颈静脉和右颈动脉。8厘米长的聚乙烯导管(PE60，Becton-Dickinson)，随后6厘米长的Tygon软管(R-3606，ID 3.2mm，Kronlab)，其包含被制成双回路的粗糙的，血栓形成的尼龙线(60x0.26mm，Berkley Trilene)，被固定在动脉中。2厘米长的聚乙烯导管(PE60，Becton-Dickinson)固定到颈静脉中且经由6厘米长的聚乙烯导管(PE160，Becton-Dickinson)连接至Tygon软管。在旁路打开之前在软管中填装生理盐水。体外循环保持15分钟。然后除去旁路，立即称重具有血栓的尼龙线。尼龙线的净重在测试之前已经测定。FXa抑制剂(如利伐沙班)静脉内给药于动物，乙酰基水杨酸(ASA)和/或ADP受体拮抗剂(如氯吡格雷)在开始体外循环之前通过管饲法口服给药。
表1：式(I)的噁唑烷酮类化合物与乙酰基水杨酸和ADP受体拮抗剂 的组合的协同的抗血栓形成效果
Figure G2007800491463D00191
Figure G2007800491463D00192
Clopi＝氯吡格雷，ASA＝乙酰基水杨酸(阿司匹林)
如表1所示，利伐沙班(实施例44)与乙酰基水杨酸、ADP受体阻滞剂如氯吡格雷的组合实现了协同效应，即三种组分具有互相加强的效果。单独剂量的利伐沙班(实施例44)没有效果，两个凝血抑制剂的组合也无效或具有仅仅非常弱的效果。对比起来，三种化合物的组合导致高度显著的血栓重量减少。因此可通过组合式(I)的噁唑烷酮类化合物与乙酰基水杨酸和ADP受体阻滞剂来显著地改进抗血栓形成疗法。
B制备例
原料化合物
3-吗啉酮的制备描述于US5349045中。
在J.-W.Chern等的Tetrahedron Lett.1998，39，8483中记载了N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的制备。
通过使例如4-氟代硝基苯、2，4-二氟代硝基苯或4-氯代硝基苯与合适的胺或酰胺在存在碱的条件下反应，可以得到取代苯胺。这一过程也可以在采用Pd催化剂如Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu(Tetrahedron Lett.1999，40，2035)或铜(Renger，Synthesis，1985，856；Aebischer等，Heterocycles 1998，48，2225)的条件下进行。可以首先使不含硝基的卤代芳族化合物以完全相同的方式转化为相应的酰胺，从而接着使其在4-位上硝酸化(US3279880)。
I.4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯
在2l的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中溶解2mol(202g)吗啉-3-酮(E.Pfeil，U.Harder，Angew.Chem.79，1967，188)。然后在2h的时间内逐份添加88g(2.2mol)的氢化钠(60％于石蜡中)。在氢释放完毕之后，冷却条件下在室温下于1h内滴加282g(2mol)的4-氟代硝基苯并且使反应混合物再搅拌过夜。接着，在12mbar和76℃条件下蒸馏出1.7l的液体体积，将残余物倒入2l水中并用每次1l的乙酸乙酯萃取该混合物两次。在用水洗涤合并后的有机相之后，在硫酸钠上干燥并且真空馏去溶剂。通过硅胶上采用己烷/乙酸乙酯(1∶1)色谱分离并接着从乙酸乙酯中结晶来进行提纯。得到理论值17.6％的78g无色至浅棕色固体的产品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.86(m，2H，CH2CH2)，4.08(m，2H，CH2CH2)，4.49(s，2H，CH2CO)，7.61(d，2H，3J＝8.95Hz，CHCH)，8.28(d，2H，3J＝8.95Hz，CHCH)
MS(r.I.％)＝222(74，M+)，193(100)，164(28)，150(21)，136(61)，117(22)，106(24)，90(37)，76(38)，63(32)，50(25)
类似的合成以下化合物：
3-氟-4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯
4-(N-哌啶酮基)硝基苯
3-氟-4-(N-哌啶酮基)硝基苯
4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯
3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯
II.4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺
Figure G2007800491463D00211
在高压釜中，将63g(0.275mol)4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯溶于200ml的四氢呋喃中，添加3.1g Pd/C(5％)并且在70℃和50bar的氢气压力下氢化该混合物8h。过滤催化剂之后，真空馏去溶剂并通过结晶从乙酸乙酯中提纯产物。得到理论值37.6％的20g无色至浅棕色固体产品。
也可通过在硅胶上用己烷/乙酸乙酯色谱分离进行提纯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.67(m，2H，CH2CH2)，3.99(m，2H，CH2CH2)，4.27(s，2H，CH2CO)，6.68(d，2H，3J＝8.71Hz，CHCH)，7.03(d，2H，3J＝8.71Hz，CHCH)
MS(r.I.％)＝192(100，M+)，163(48)，133(26)，119(76)，106(49)，92(38)，67(27)，65(45)，52(22)，28(22)
类似的合成以下化合物：
3-氟-4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺
4-(N-哌啶酮基)苯胺
3-氟-4-(N-哌啶酮基)苯胺
4-(N-吡咯烷酮基)苯胺
3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)苯胺
通过1-氟-4-硝基苯和1-氯-4-硝基苯与伯胺或仲胺反应并接着还原来制备4-取代的苯胺的一般方法
Figure G2007800491463D00212
等摩尔量的氟代硝基苯或氯代硝基苯和胺溶于二甲亚砜或乙腈中(0.1M至1M溶液)并在100℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，用醚稀释反应混合物并用水洗涤。有机相在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。若在反应混合物中出现沉淀，则将其滤去并用醚或乙腈洗涤。若在母液中也发现了产物，则如上所述用醚和水后处理产物。粗产物可以通过在硅胶上(二氯甲烷/环己烷和二氯甲烷/乙醇混合物)色谱分离而提纯。
为接着进行还原反应，将硝基化合物溶于甲醇、乙醇或乙醇/二氯甲烷混合物中(0.01M至0.5M的溶液)，与负载于碳上的钯(10％)相混并在氢气下于常压搅拌过夜。接着过滤并浓缩。可以通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇混合物)上色谱分离或制备性的反相HPLC(乙腈/水混合物)来提纯粗产物。
备选地，作为还原剂也可以采用铁粉。为此，将硝基化合物溶于乙酸(0.1M至0.5M溶液)中并且在90℃下在10-15min内逐份添加六当量的铁粉和水(0.3至0.5倍的乙酸体积)。在90℃下又过了30min之后过滤混合物并浓缩滤液。残留物用乙酸乙酯和2N的氢氧化钠水溶液萃取后处理。有机相在硫酸镁上干燥，将其过滤并浓缩。可通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色谱分离或制备性反相HPLC(乙腈/水混合物)来提纯粗产物。
以类似的方式制得以下的原料化合物：
III-1.1-(4-氨基苯基)-L-脯氨酸叔丁基酯
MS(ESI)：m/z(％)＝304(M+H+MeCN，100)，263(M+H，20)；
HPLC(方法4)：rt＝2.79min。
III-2.1-(4-氨基苯基)-3-哌啶羧酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.59min。
III-3.1-(4-氨基苯基)-4-哌啶羧酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.57min。
III-4.1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮
MS(ESI)：m/z(％)＝191(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.64min。
III-5.1-(4-氨基苯基)-L-脯氨酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝206(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.72min。
III-6.[1-(4-氨基苯基)-3-哌啶基]甲醇
MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.60min。
III-7.[1-(4-氨基苯基)-2-哌啶基]甲醇
MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.59min。
III-8.1-(4-氨基苯基)-2-哌啶羧酸乙酯
MS(ESI)：m/z(％)＝249(M+H，35)，175(100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
III-9.[1-(4-氨基苯基)-2-吡咯烷基]甲醇
MS(ESI)：m/z(％)＝193(M+H，45)；
HPLC(方法4)：rt＝0.79min。
III-10.4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)苯基胺
由2-甲基六氢-2H-吡咯并[3，4-d]异噁唑出发(Ziegler，Carl B.等；J.Heterocycl.Chem.；25；2；1998；719-723)
MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，50)，171(100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.54min。
III-11.4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯胺
MS(ESI)：m/z(％)＝231(M+H，100)；
HPLC(方法7)：rt＝3.40min。
III-12.3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯胺
MS(ESI)：m/z(％)＝197(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.78min。
III-13.5-氨基-2-(4-吗啉基)苯甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝222(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.77min。
III-14.3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯胺
MS(ESI)：m/z(％)＝209(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.67min。
III-15.1-[5-氨基-2-(4-吗啉基)苯基]乙酮
MS(ESI)：m/z(％)＝221(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.77min。
通过1-氟-4-硝基苯与酰胺反应并接着还原从而制备4位-取代苯胺的一般方法
Figure G2007800491463D00241
将酰胺溶于DMF中并混入1.5当量的叔丁醇钾。所述混合物在室温下搅拌1h，然后逐份加入1.2当量的1-氟-4-硝基苯。反应混合物在室温下搅拌过夜，用醚或乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。可通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色谱分离来提纯粗产物。
为接着进行还原反应，将硝基化合物溶于乙醇中(0.01M至0.5M的溶液)，与负载于碳上的钯(10％)相混并在氢气下常压搅拌过夜。接着过滤并浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇混合物)上色谱分离或制备性反相HPLC(乙腈/水混合物)来提纯粗产物。
备选地，作为还原剂也可以采用铁粉。为此，将硝基化合物溶于乙酸(0.1M至0.5M溶液)中并且在90℃下在10-15min内逐份添加六倍当量的铁粉和水(0.3至0.5倍的乙酸体积)。在90℃下又过了30min之后过滤混合物并浓缩滤液。残留物用乙酸乙酯和2N的氢氧化钠水溶液萃取后处理。有机相在硫酸镁上干燥，将其过滤并浓缩。可通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇混合物)上色谱分离或制备性反相HPLC(乙腈/水混合物)来提纯粗产物。
以类似的方式制得以下的原料化合物：
IV-1.1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-2-吡咯烷酮
MS(ESI)：m/z(％)＝245(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.98min
IV-2.4-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-3-吗啉酮
MS(ESI)：m/z(％)＝261(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.54min。
IV-3.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-3-吗啉酮
MS(ESI)：m/z(％)＝227(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝1.96min。
IV-4.4-(4-氨基-2-甲苯基)-3-吗啉酮
MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.71min。
IV-5.5-氨基-2-(3-氧代-4-吗啉基)苄腈
MS(ESI)：m/z(％)＝218(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝1.85min。
IV-6.1-(4-氨基-2-氯代苯基)-2-吡咯烷酮
MS(ESI)：m/z(％)＝211(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.27min。
IV-7.4-(4-氨基-2，6-二甲基苯基)-3-吗啉酮
由2-氟-1，3-二甲基-5-硝基苯出发(Bartoli等，J.Org.Chem.1975，40，872)；
MS(ESI)：m/z(％)＝221(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.77min。
IV-8.4-(2，4-二氨基苯基)-3-吗啉酮
由1-氟-2，4-二硝基苯出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝208(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.60min。
IV-9.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-2-甲基-3-吗啉酮
由2-甲基-3-吗啉酮出发(Pfeil，E.；Harder，U.；Angew.Chem.1967，79，188)：
MS(ESI)：m/z(％)＝241(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.27min。
IV-10.4(4-氨基-2-氯代苯基)-6-甲基-3-吗啉酮
由6-甲基-3-吗啉酮出发(EP350002)：
MS(ESI)：m/z(％)＝241(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
合成例
以下实施例1至13，17至19和36至57涉及方法变体[A]。
实施例1
制备5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00261
将(5S)-5-(氨甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)(0.45g，1.52mmol)，5-氯代噻吩-2-甲酸(0.25g，1.52mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.3g，1.3当量)溶于9.9ml DMF中。添加0.31g(1.98mmol，1.3当量)N’-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDCI)并在室温下滴加0.39g(0.53ml，3.05mmol，2当量)二异丙基乙基胺(DIEA)。室温下搅拌混合物过夜。添加2g硅胶并真空蒸发该批料直至干燥。在硅胶上采用甲苯/乙酸乙酯梯度来色谱分离残留物。得到0.412g(理论值的61.5％)的熔点(Smp.)为197℃的目标化合物。
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.29(原料物＝0.0)；
MS(DCI)440.2(M+H)，Cl模式；
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.95(m，4H)，3.6(t，2H)，3.72(m，4H)，3.8(dd，1H)，4.12(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.05(t，1H)，7.15-7.2(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.68(d，1H)，8.95(t，1H)。
实施例2
5-氯-N-{[(5S)-3-(4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00271
类似地，从4-吗啉代苯基氨基甲酸苄基酯出发经由(5S)-5-(氨甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例1)获得。
熔点：198℃；
IC50＝43nM；
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.24。
实施例3
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷(thiazinan)-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00272
类似地，由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680)得到。
熔点：193℃；
收率：82％；
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.47(原料物＝0.0)。
实施例4
5-溴-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00281
类似的从5-溴噻吩-2-甲酸得到。
熔点：200℃。
实施例5
N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00282
类似地从5-甲基噻吩-2-甲酸得到。
熔点：167℃。
实施例6
5-氯-N-{[(5S)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00283
类似地由(5S)-5-(氨甲基)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见EP-A-785200)制得。
熔点：247℃。
实施例7
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00291
类似地由6-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(制备过程参见EP-A-738726)制得。
熔点：217℃。
实施例8
5-氯-N-[((5S)-3-{3-氟-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪并]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00292
类似地由(5S)-5-(氨甲基)-3-{3-氟-4-[4-(4-哌啶基)哌嗪并]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程类似J.A.Tucker等的J.Med.Chem.1998，41，3727)制得。
MS(ESI)516(M+H)，Cl模式。
实施例9
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪并)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00301
类似地由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪并)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮获得。
实施例10
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00302
类似地由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见已经引述过的WO-A-93/23384)。
熔点：184℃；
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.42。
实施例11
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00311
通过实施例12与三氟乙酸在二氯甲烷中反应制得。
IC50＝140nM；
1H-NMR[d6-DMSO]：3.01-3.25(m，8H)，3.5-3.65(m，2H)，3.7-3.9(m，1H)，4.05-4.2(m，1H)，4.75-4.9(m，1H)，7.05-7.25(m，3H)，7.5(dd，1H)，7.7(d，1H)，8.4(宽s，1H)，9.0(t，1H)。
实施例12
5-氯-N-[((5S)-3-(2，4’-联吡啶基-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00312
类似地由(5S)-5-氨甲基-3-(2，4’-联吡啶基-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见EP-A-789026)得到。
Rf(SiO2，乙酸乙酯/乙醇1∶2)＝0.6；
MS(ESI)515(M+H)，Cl模式。
实施例13
5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-(4-哌啶并苯基)-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
由5-(羟甲基)-3-(4-哌啶并苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见DE2708236)在甲磺酰基化后，与苯邻二甲酰亚胺钾反应，肼解作用和与5-氯噻吩-2-甲酸的反应而得到。
Rf(SiO2，乙酸乙酯/甲苯1∶1)＝0.31；
熔点：205℃。
实施例17
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮(制备过程参见Reppe等，Justus LiebigsAnn.Chem.；596；1955；209)出发，类似于已知的合成方案(参见S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)在与苄氧基羰基氯化物反应之后，接着与R-缩水甘油基丁酸酯反应，甲磺酰基化，与苯邻二甲酰亚胺钾反应，在甲醇中肼解并与5-氯噻吩-2-甲酸反应，最后得到5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。以此方式制得的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺具有的IC50＝4nM(IC50的测试方法根据之前所述的实施例A-1，a.1)“因子Xa抑制性的测定”)。
熔点：229℃；
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.05(原料物：＝0.0)；
MS(ESI)：442.0(21％，M+Na，Cl模式)，420.0(72％，M+H，Cl模式)，302.3(12％)，215(52％)，145(100％)；
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.05(m，2H)，2.45(m，2H)，3.6(t，2H)，3.77-3.85(m，3H)，4.15(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，7.69(d，1H)，8.96(t，1H)。
先前所述的具有各前体的实施例17的合成过程各个步骤如下：
在-20℃且在107ml四氢呋喃中缓慢地添加4.27g(25.03mmol)的氯代甲酸苄基酯到4g(22.7mmol)1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮和3.6ml(28.4mmol)N，N-二甲基苯胺中。-20℃搅拌混合物30分钟并接着使其达到室温。添加0.5l的乙酸乙酯并用0.5l的饱和NaCl溶液洗涤有机相。用MgSO4干燥分离的有机相并真空蒸发溶剂。残余物用二乙醚研制并经抽滤。得到5.2g(理论值的73.8％)作为浅米色结晶形式且熔点为174℃的4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸苄酯。
在氩气氛下于-10℃将7.27ml 2.5M的正丁基锂(BuLi)的己烷溶液滴加到溶于200ml四氢呋喃中的1.47g(16.66mmol)异戊醇中，并且还需要8ml BuLi溶液直至所加入的指示剂N-苯亚甲基苄基胺的突变。-10℃搅拌混合物10分钟，冷却到-78℃并缓慢加入4.7g(15.14mmol)4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸苄基酯的溶液。接着再添加4ml的正丁基锂溶液直至指示剂颜色突变为粉红色(rosa)。在-78℃搅拌混合物10分钟并添加2.62g(18.17mmol)R-缩水甘油基丁酸酯并在-78℃再搅拌混合物30分钟。
将混合物放置过夜达到室温，向该批料中加入200ml水并真空蒸去THF部分。含水残留物用乙酸乙酯萃取，有机相用MgSO4干燥并真空蒸发浓缩。用500ml二乙醚研制残留物并真空抽滤所析出的晶体。
得到3.76g(理论值的90％)熔点为148℃且Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.04(原料物＝0.3)的(5R)-5-(羟甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮。
0℃下边搅拌边将3.6g(13.03mmol)(5R)-5-(羟甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮和2.9g(28.67mmol)三乙胺引入160ml的二氯甲烷中。搅拌条件下添加1.79g(15.64mmol)的甲磺酰氯并在0℃下搅拌混合物1.5小时以及室温下搅拌3h。
反应混合物用水洗涤并且含水相再用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥并蒸发浓缩。接着，将残余物(1.67g)溶于70ml乙腈中，混入2.62g(14.16mmol)的邻苯二甲酰亚胺钾并在封闭容器内于微波炉中在180℃下搅拌45分钟。
过滤该批料除去不溶的残留物，滤液真空蒸发浓缩，残留物(1.9g)溶于甲醇中并加入0.47g(9.37mmol)水合肼。混合物蒸煮2小时，冷却，加入饱和的碳酸氢钠溶液并用总共2l的二氯甲烷萃取六次。粗制(5S)-5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮的合并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空蒸发浓缩。
通过将0.32g(1.16mmol)上述制备的(5S)-5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮、5-氯噻吩-2-甲酸(0.19g；1.16mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.23g，1.51mmol)溶于7.6ml的DMF中，制备得到最终阶段，5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。添加入0.29g(1.51mmol)的N’-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDCI)并在室温下滴加0.3g(0.4ml；2.32mmol，2当量)二异丙基乙基胺(DIEA)。室温下搅拌混合物过夜。
真空蒸发该批料至干燥，将残留物溶于3ml的DMSO中并在RP-MPLC上用乙腈/水/0.5％TFA-梯度进行色谱分离。从合适的级分中蒸发出乙腈部分并将所析出的化合物抽滤。得到0.19g(理论值的39％)的目标化合物。
以类似方式制得：
实施例18
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
类似于实施例17，由4-吡咯烷-1-基苯胺(Reppe等，Justus LiebigsAnn.Chem.；596；1955；151)出发，得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。
IC50＝40nM；
熔点：216℃；
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.31(原料物：＝0.0)。
实施例19
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
类似地，由N，N-二乙基苯基-1，4-二胺(US-A-2 811 555；1955)得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。
IC50＝270nM；
熔点：181℃；
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.25(原料物＝0.0)。
实施例36
5-氯-N-({(5S)-3-[2-甲基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由2-甲基-4-(4-吗啉基)苯胺制得(J.E.LuValle等，J.Am.Chem.Soc.1948，70，2223)：
MS(ESI)：m/z(％)＝436([M+H]+，100)，Cl模式；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.77(98)。
IC50：1.26μM
实施例37
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氯-4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
由3-氯-4-(4-吗啉基)苯胺出发(H.R.Snyder等J.Pharm.Sci.1977，66，1204)：
MS(ESI)：m/z(％)＝456([M+H]+，100)，Cl2模式；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.31(100)。
IC50：33nM
实施例38
5-氯-N-({(5S)-3-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(4-吗啉基磺酰基)苯胺出发(Adams等，J.Am.Chem.Soc.1939，61，2342)：
MS(ESI)：m/z(％)＝486([M+H]+，100)，Cl模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.07(100)。
IC50：2μM
实施例39
5-氯-N-({(5S)-3-[4-(1-吖丁啶基磺酰基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(1-吖丁啶基磺酰基)苯胺出发：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝473([M+NH4]+，100)，Cl模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.10(100)。
IC50：0.84μM
实施例40
5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
由4-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺出发(I.K.Khanna等，J.Med.Chem.1997，40，1619)：
MS(ESI)：m/z(％)＝444([M+H]+，100)，Cl模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.22(100)。
IC50：90nM
用酰氯酰基化5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮的一般方法
Figure G2007800491463D00361
氩气氛中于室温下将约0.1摩尔浓度的5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(来自实施例45)(1.0当量)和纯吡啶(约6当量)在纯二氯甲烷中的溶液滴加到合适的酰基氯(2.5当量)中。室温下搅拌混合物约4h，然后添加约5.5当量的PS-三羟甲基氨基甲烷(Trisamine)(Argonaut Technologies)。轻微搅拌悬浮液2h，用二氯甲烷/DMF(3∶1)稀释之后过滤(树脂用二氯甲烷/DMF洗涤)并浓缩滤液。所得的产物视需要通过制备性RP-HPLC提纯。
以下以类似方法制备：
实施例41
N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
LC-MS(方法6)：m/z(％)＝386(M+H，100)；
LC-MS：rt(％)＝3.04(100)。
IC50：1.3μM
由5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮和羧酸制备酰基衍生物的一般方法
将合适的羧酸(约2当量)和纯二氯甲烷/DMF(约9∶1)的混合物添加到2.9当量的结合树脂的碳二亚胺(PS-碳二亚胺，ArgonautTechnologies)。在室温下约15min的略微振荡之后，添加5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(来自实施例45)(1.0当量)并且将混合物振荡过夜，然后滤去树脂(用二氯甲烷洗涤)并浓缩滤液。所得的产物视需要通过制备性RP-HPLC提纯。
以下以类似方式制备：
实施例42
5-甲基-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝400(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.23(100).
IC50：0.16μM
实施例43
5-溴-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝466(M+H，100)；
LC-MS(方法5)：rt(％)＝3.48(78)。
IC50：0.014μM
实施例44
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00381
a)2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：
使2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮(A.Gutcait等，Tetrahedron Asym.1996，7，1641)(5.68g，27.9mmol)和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(5.37g，27.9mmol)在乙醇-水(9∶1，140ml)中形成的悬浮液回流14h(沉淀溶解，一段时间后又会形成沉淀)。滤去沉淀(所需的产物)，用二乙醚洗涤三次并干燥。合并后的母液真空浓缩并在添加了第二份2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2.84g，14.0mmol)后悬浮于乙醇-水(9∶1，70ml)中并回流13h(沉淀溶解，一段时间后又会形成沉淀)。滤去沉淀(所需的产物)，用二乙醚洗涤三次并干燥。总收率：10.14g，理论值的92％。
MS(ESI)：m/z(％)＝418([M+Na]+，84)，396([M+H]+，93)；
HPLC(方法3)：rt (％)＝3.34(100)。
b)2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：
氩气氛中于室温下将N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)和二甲基氨基吡啶(催化量)加入到氨基醇(3.58g，9.05mmol)于四氢呋喃(90ml)中形成的悬浮液中。反应悬浮液在60℃搅拌12h(沉淀溶解，一段时间后又会形成沉淀)，加入第二份的N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)并在60℃下再搅拌混合物12h。滤去沉淀(所需的产物)，用四氢呋喃洗涤并干燥。滤液真空浓缩并利用快速色谱分离法(二氯甲烷-甲醇混合物)提纯其它产物。总收率：3.32g，理论值的87％。
MS(ESI)：m/z(％)＝422([M+H]+，100)；
HPLC(方法4)：rt(％)＝3.37(100)。
c)5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺：
室温下逐滴将甲基胺(40％于水中，10.2ml，0.142mol)加入到噁唑烷酮(4.45g，10.6mmol)于乙醇(102ml)中形成的悬浮液中。反应混合物回流1h并真空浓缩。不经进一步提纯过程将粗产物用于下一反应中。
氩气氛中于0℃下将5-氯噻吩-2-甲酰氯(2.29g，12.7mmol)滴加到胺的吡啶溶液(90ml)中。去除冰浴冷却并在室温下搅拌反应混合物1h并添加水。添加二氯甲烷且相分离之后，用二氯甲烷萃取水相。干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩合并的有机相。所需的产物利用快速色谱分离法(二氯甲烷-甲醇混合物)提纯。总收率：3.92g，理论值的86％。
熔点：232-233℃
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：9.05-8.90(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝4.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝4.1Hz，1H)，4.93-4.75(m，1H)，4.27-4.12(m，3H)，4.02-3.91(m，2H)，3.91-3.79(dd，J＝6.1Hz，9.2Hz，1H)，3.76-3.66(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)；
MS(ESI)：m/z(％)＝436([M+H]+，100，Cl模式)；
HPLC(方法2)：rt(％)＝3.60(100)；
[α]21 D＝-38°(c 0.2985，DMSO)；ee：99％。
IC50：0.7nM
以下以类似方法制备：
实施例45
5-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝831([2M+H]+，100)，416([M+H]+，66)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.65(100)。
IC50：4.2nM
实施例46
5-溴-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝480([M+H]+，100，Br模式)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.87(100)。
IC50：0.3nM
实施例47
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
将200mg(0.61mmol)6-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-异丙基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮氢氯化物(EP738726)悬浮于5ml的四氢呋喃中并混合入0.26ml(1.83mmol)三乙胺和132mg(0.73mmol)5-氯噻吩-2-甲酰氯。室温下搅拌反应混合物过夜，接着浓缩。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙醇＝50/1至20/1)分离产物。得到115mg(理论值的43％)的理想化合物。
MS(ESI)：m/z(％)＝436(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.78min。
以类似方法制备以下化合物：
Figure G2007800491463D00411
以下实施例20至30和58至139涉及方法变体[B]，其中实施例20和21描述了前体的制备。
实施例20
制备N-烯丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00431
将5-氯噻吩-2-甲酰氯(7.61g，42mmol)滴加入冰冷却的2.63ml(35mmol)烯丙基胺于14.2ml纯吡啶和14.2ml纯THF中形成的溶液中。去除冰浴冷却并在室温下搅拌混合物3h，然后真空浓缩。将水加入残留物并滤去固体。通过在硅胶(二氯甲烷)上进行快速色谱分离法提纯粗产物。
收率：7.20g(理论值的99％)；
MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝219(M+NH4，100)，202(M+H，32)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.96min(98.9)。
实施例21
制备5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00432
添加间-氯代过苯甲酸(3.83g，约60％)到2.0g(9.92mmol)的N-烯丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺于10ml二氯甲烷中形成的冰冷却溶液。搅拌混合物过夜，并且温热到室温，接着用10％的硫酸氢钠溶液洗涤(三次)。用饱和的碳酸氢钠溶液(两次)和用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯1∶1)上利用色谱分离法提纯产物。
收率：837mg(理论值的39％)；
MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝253(M+NH4，100)，218(M+H，80)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.69min(约80)。
由5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺制备取代的N-(3-氨基-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物的一般方法
室温下或在不超过80℃的温度下逐份向伯胺或苯胺衍生物(1.5至2.5当量)于1，4-二噁烷、1，4-二噁烷-水混合物或乙醇、乙醇-水混合物(约0.3至1.0mol/l)形成的溶液中加入5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺(1.0当量)。搅拌混合物2至6小时，然后浓缩。可由反应混合物通过在硅胶上(环己烷/乙酸乙酯混合物，二氯甲烷/甲醇混合物或二氯甲烷/甲醇/三乙胺混合物)的色谱分离分离得到产物。
以下以类似方法制备：
实施例22
N-[3-(苄氨基)-2-羟丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝325(M+H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.87min(97.9)。
实施例23
5-氯-N-[3-(3-氰基苯胺并)-2-羟丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝336(M+H，100)；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.04min(100)。
实施例24
5-氯-N-[3-(4-氰基苯胺并)-2-羟丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝336(M+H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.12min(100)。
实施例25
5-氯-N-{3-[4-(氰基甲基)苯胺并]-2-羟丙基}-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝350(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt(％)＝3.60min(95.4)。
实施例26
5-氯-N-{3-[3-(氰基甲基)苯胺并]-2-羟丙基}-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝350(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt(％)＝3.76min(94.2)。
实施例58
4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-苄基氨基甲酸叔丁基酯
由4-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯出发(Bioorg.Med.Chem.Lett.；1997；1921-1926)：
MS(ES-pos)：m/z(％)＝440(M+H，100)，(ES-neg)：m/z(％)＝438(M-H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.08(100)。
实施例59
4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-苯基氨基甲酸叔丁基酯
由N-叔丁氧基羰基-1，4-亚苯基二胺出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝426(M+H，45)，370(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.06(100)。
实施例60
2-羟基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯
由1-(4-氨基苯基)-2-吡咯烷酮出发(Justus Liebigs Ann.Chem.；1955；596；204)：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝350(M+H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.57(97)。
实施例61
5-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基}-2-噻吩甲酰胺
回流条件下在15ml乙醇和1ml水中加热800mg(3.8mmol)4-(4-氨基-2-氟代苯基)-3-吗啉酮和700mg(3.22mmol)5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺6小时。真空蒸发浓缩混合物，抽滤在用乙酸乙酯处理之后析出的结晶并通过母液的色谱分离得到276mg(理论值的17％)的目标化合物。
Rf(乙酸乙酯)：0.25
实施例62
(N-(3-苯胺并-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺)
由苯胺出发：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝311([M+H]+，100)，Cl模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.79(100)。
实施例63
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮出发；
MS(ESI)：m/z(％)＝410([M+H]+，50)，Cl模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.58(100)。
实施例64
N-[3-({4-[乙酰基(环丙基)氨基]苯基}氨基)-2-羟丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由N-(4-氨基苯基)-N-环丙基乙酰胺出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝408([M+H]+，100)，Cl模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.77(100)。
实施例65
N-[3-({4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}氨基)-2-羟丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由N-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝382(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.31min。
实施例66
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯胺出发(Bouchet等；J.Chem.Soc.PerkinTrans.2；1974；449)；
MS(ESI)：m/z(％)＝378(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.55min。
实施例67
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-L-脯氨酸叔丁基酯
MS(ESI)：m/z(％)＝480(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.40min。
实施例68
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-4-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.39min。
实施例69
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-3-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
实施例70
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝408(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
实施例71
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-L-脯氨酸酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝423(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.51min。
实施例72
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[3-(羟甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
实施例73
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[2-(羟甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.49min。
实施例74
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-2-哌啶羧酸乙酯
MS(ESI)：m/z(％)＝466(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.02min。
实施例75
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝410(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.48min。
实施例76
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)-苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100)。
HPLC(方法5)：rt＝1.74min。
实施例77
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝448(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.30min。
实施例78
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝462(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.50min。
实施例79
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝444(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.26min。
实施例80
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝478(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.37min。
实施例81
5-氯-N-(2-羟基-3-{[3-甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.86min。
实施例82
5-氯-N-(3-{[3-氰基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝435(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.10min。
实施例83
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝414(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.49min。
实施例84
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝428(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.39min。
实施例85
5-氯-N-(3-{[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝438(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.84min。
实施例86
N-(3-{[3-(氨基羰基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝439(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.32min。
实施例87
5-氯-N-(2-羟基-3-{[3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝426(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.32min。
实施例88
N-(3-{[3-乙酰基-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝438(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.46min。
实施例89
N-(3-{[3-氨基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝425(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.45min。
实施例90
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝458(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.44min。
实施例91
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝458(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.48min。
实施例91a
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
由4-(4-氨基苄基)-3-吗啉酮出发(Surrey等，J.Amer.Chem.Soc.；77；1955；633)：
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.66min。
由取代的N-(3-氨基-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物制备3-取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物的一般方法
Figure G2007800491463D00501
在室温下将碳二咪唑(1.2至1.8当量)或堪相比较的碳酰氯等价物加入到取代的N-(3-氨基-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物(1.0当量)于纯THF(约0.1mol/l)中形成的溶液中。室温下或视需要在更高的温度下(不超过70℃)搅拌混合物2至18小时，然后真空浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇混合物或环己烷/乙酸乙酯混合物)上色谱分离可以提纯产物。
以下以类似方法制备：
实施例27
N-[(3-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝372(M+Na，100)，351(M+H，45)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.33min(100)。
实施例28
5-氯-N-{[3-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝362(M+H，42)，145(100)；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.13min(100)。
实施例29
5-氯-N-{[3-[4-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝376(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝4.12min
实施例30
5-氯-N-({3-[3-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝376(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝4.17min
实施例92
4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苄基氨基甲酸叔丁基酯
由实施例58出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝488(M+Na，23)，349(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.51(98.5)。
实施例93
4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基氨基甲酸叔丁基酯
由实施例59出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝493(M+Na，70)，452(M+H，10)，395(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.41(100)。
实施例94
2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
由实施例60出发：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝393(M+NH4，100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.97(100)。
实施例95
5-氯-N-({3-[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00521
在回流条件下于20ml二噁烷中蒸煮260mg(0.608mmol)5-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺(来自实施例61)，197mg(1.22mmol)羰基咪唑和7mg二甲基氨基吡啶5小时。接着添加20ml乙腈并在微波炉中且在封闭容器中于180℃下搅拌30分钟。在旋转蒸发器中浓缩溶液并在RP-HPLC柱上色谱分离。得到53mg(理论值的19％)的目标化合物。
NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝3.6-3.7(m，4H)，3.85(dd，1H)，3.95(m，2H)，4.2(m，1H)，4.21(s，2H)，4.85(m，1H)，4.18(s，2H)，7.19(d，1H，噻吩)，7.35(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.67(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CONH)。
实施例96
5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
由实施例62出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝359([M+Na]+，71)，337([M+H]+，100)，Cl模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.39(100)。
IC50：2μM
实施例97
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由实施例63出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝458([M+Na]+，66)，436([M+H]+，100)，Cl模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.89(100)。
IC50：1.4nM
实施例98
N-[(3-{4-[乙酰基(环丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由实施例64出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝456([M+Na]+，55)，434([M+H]+，100)，Cl模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.05(100)。
IC50：50nM
实施例99
N-[(3-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝408(M+H，30)，449(M+H+MeCN，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.66min。
实施例100
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝404(M+H，45)，445(M+H+MeCN，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.77min。
实施例101
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酸叔丁基酯
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H-56，25)，506(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝5.13min。
实施例102
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-4-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.51min。
实施例103
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.67min。
实施例104
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝434(M+H，40)，452(M+H+H2O，100)，475(M+H+MeCN，60)；
HPLC(方法4)：rt＝3.44min。
实施例105
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酸酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝449(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.54min。
实施例106
5-氯-N-[(3-{4-[3-(羟甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法5)：rt＝2.53min。
实施例107
5-氯-N-[(3-{4-[2-(羟甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法5)：rt＝2.32min。
实施例108
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-哌啶羧酸乙酯
MS(ESI)：m/z(％)＝492(M+H，100)；
HPLC(方法5)：rt＝4.35min。
实施例109
5-氯-N-[(3-{4-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝436(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.98min。
实施例110
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝474(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝4.63min。
实施例111
5-氯-N-({3-[4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.56min。
实施例112
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝488(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.64min。
实施例113
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝470(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.41min。
实施例114
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝504(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.55min。
实施例115
5-氯-N-({3-[3-甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.23min。
实施例116
5-氯-N-({3-[3-氰基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.27min。
实施例117
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝440(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.72min。
实施例118
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝454(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.49min。
实施例119
5-氯-N-({3-[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝464(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.39min。
实施例120
N-({3-[3-(氨基羰基)-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝465(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.07min。
实施例121
5-氯-N-({3-[3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝452(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.86min。
实施例122
N-({3-[3-乙酰基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝464(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.52min。
实施例123
N-({3-[3-氨基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝451(M+H，100)；
HPLC(方法6)：rt＝3.16min。
实施例124
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝484(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.59min。
实施例125
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝484(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.63min。
实施例125a
5-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]苯基}-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.25min。
另外，经由采用胺的环氧化物开环和接着环化成相应噁唑烷酮类化合物的途径还能制得以下化合物：
Figure G2007800491463D00571
以下实施例14至16都是任选地、即视需要进行的氧化方法步骤的实施例。
实施例14
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧代-1[λ]4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00592
在0℃将溶于甲醇(0.77ml)中的来自实施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)加入到高碘酸钠(0.05g，0.23mmol)于水(0.54ml)中形成的溶液中并且在0℃下搅拌3h。接着添加1ml DMF并在室温下搅拌混合物8h。添加了又50mg高碘酸钠之后再在室温下搅拌过夜。接着添加50ml的水到该批料并抽滤不溶的产物。在用水洗涤和干燥之后得到60mg(理论值的58％)的晶体。
熔点：257℃
Rf(硅胶，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.54(原料物＝0.46)；
IC50＝1.1μM；
MS(DCI)489(M+NH4)，Cl模式。
实施例15
制备5-氯-N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-1[λ]6，4-噻嗪烷-4-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00601
在3.32ml的1份水和3份丙酮的混合物中将来自实施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)与80mg(0.66mmol)的N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和0.1ml 2.5浓度的四氧化锇于2-甲基-2-丙醇中形成的溶液混和。室温下搅拌混合物过夜并再添加40mg的NMO。再搅拌过夜之后，将该批料置于50ml水中并用乙酸乙酯萃取三次。由有机相中在干燥和蒸发浓缩之后得到23mg并且从水相中在抽滤不溶固体之后得到19mg(总共理论值的39％)的目标化合物。
熔点：238℃
Rf(甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.14(原料物＝0.46)；
IC50＝210nM；
MS(DCI)：505(M+NH4)，Cl模式。
实施例16
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉并苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺N-氧化物
通过用单过氧化邻苯二甲酸镁盐处理来自实施例1的5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺而得到。
MS(ESI)：456(M+H，21％，Cl模式)，439(100％)。
以下实施例31至35和140至147涉及任选地、即视需要进行的脒化方法步骤。
由氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物制备脒和脒衍生物的一般方法
室温下，在硫化氢于吡啶中形成的饱和溶液(约0.05-0.1mol/l)中搅拌各个氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物(1.0当量)与三乙胺(8.0当量)一到两天。反应混合物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释并用2N的盐酸洗涤。有机相用MgSO4干燥、过滤并真空蒸发浓缩。
粗产物溶于丙酮中(0.01-0.1mol/l)并添加甲基碘(40当量)。反应混合物在室温(RT)下搅拌2至5h并接着在真空中浓缩。
残余物溶于甲醇中(0.01-0.1mol/l)并且添加乙酸铵(3当量)和氯化铵(2当量)以制备未经取代的脒。为制备取代的脒衍生物，向甲醇溶液中添加伯胺或仲胺(1.5当量)和乙酸(2当量)。5-30h后真空除去溶剂并通过在RP8-硅胶柱上色谱分离而提纯残余物(水/乙腈9/1-1/1+0.1％三氟乙酸)。
以下以类似方式制备：
实施例31：
N-({3-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝393(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.63min
实施例32：
5-氯-N-({3-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝419(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.61min
实施例33：
5-氯-N-[(3-{3-[2-亚氨基-2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.70min
实施例34：
5-氯-N-[(3-{3-[2-亚氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝447(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.82min
实施例35：
N-({3-[3-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝393(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.60min
实施例140：
5-氯-N-({3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝419(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.65min
实施例141：
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.65min
实施例142：
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(1-哌啶基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.83min
实施例143：
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝447(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.76min
实施例144：
5-氯-N-[(3-{4-[2-(环戊基氨基)-2-亚氨基乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.89min
实施例145：
5-氯-N-{[3-(4-{2-亚氨基-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝475(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.79min
实施例146
N-({3-[4-(2-苯胺并-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝469(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.83min
实施例147：
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝470(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.84min
以下实施例148至151涉及BOC氨基保护基团的脱去：
脱去Boc-保护基(叔丁氧基羰基)的一般方法：
Figure G2007800491463D00631
将三氟乙酸水溶液(TFA，约90％)滴加到叔丁氧基羰基-(Boc)保护的化合物在氯仿或二氯甲烷中形成的冰冷却溶液(约0.1至0.3mol/l)中。在约15min之后去除冰浴冷却并且在室温下搅拌混合物约2-3h，然后浓缩溶液并在高真空下干燥。在二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇中吸收残余物并用饱和的碳酸氢钠溶液或1N的氢氧化钠溶液洗涤。有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，在少量硫酸镁上干燥和浓缩。视需要再通过从醚或醚/二氯甲烷混合物结晶而进行提纯。
以下以类似方法从合适的Boc-保护的前体制备：
实施例148
N-({3-[4-(氨甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
从实施例92出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝349(M-NH2，25)，305(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.68(98)。
IC50：2.2μM
实施例149
N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由实施例93出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝352(M+H，25)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.50(100)。
IC50：2μM
这种化合物的对映体纯的备选合成路径列于以下方案中(也参见Delalande S.A.，DE2836305，1979；Chem.Abstr.90，186926)：
Figure G2007800491463D00651
实施例150：
5-氯-N-({3-[4-(甘氨酰氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
从实施例152出发：
MS(ES-pos)：m/z(％)＝408(100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.56(97)。
IC50：2μM
实施例151：
5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮
由实施例60出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝276(M+H，100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝2.99(100)。
IC50：2μM
以下实施例152至166涉及采用各种试剂使苯胺-或苄基胺-取代的噁唑烷酮类化合物进行氨基衍生化反应
实施例152：
5-氯-N-({3-[4-(N-叔丁氧基羰基-甘氨酰氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00661
在0℃将754mg(2.1mmol)的N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例149)加入到751mg(4.3mmol)Boc-甘氨酸、870mg(6.4mmol)HOBT(1-羟基-1H-苯并三唑x H2O)、1790mg(4.7mmol)HBTU[O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐]和1.41ml(12.9mmol)N-甲基吗啉于15mlDMF/CH2Cl2(1∶1)中形成的溶液中。室温下将混合物搅拌过夜，然后用水稀释。滤去析出的固体并干燥。收率：894mg(理论值的79.7％)；
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝526(M+NH4，100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.17(97)。
实施例153
N-[(3-{4-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00662
在0℃将乙酸酐(0.015ml，0.164mmol)加入30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例148)于1.5ml纯THF和1.0ml纯二氯甲烷、0.02ml纯吡啶中形成的混合物。室温下搅拌混合物过夜。在添加了醚和结晶之后得到产物。收率：30mg(理论值的87％)。
MS(ESI)：m/z(％)＝408(M+H，18)，305(85)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.78(97)。
IC50：0.6μM
实施例154
N-{[3-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺
室温下将0.19ml(0.82mmol)的三甲基甲硅烷基异氰酸酯滴加到30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例148)于1.0ml二氯甲烷中形成的混合物中。搅拌混合物过夜，然后在添加了醚之后通过过滤获得产物。收率：21.1mg(理论值的52％)。
MS(ESI)：m/z(％)＝409(M+H，5)，305(72)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.67(83)。
IC50：1.3μM
采用酰氯酰基化N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺的一般方法：
Figure G2007800491463D00672
在氩气氛中，将N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例149)(1.0当量)于纯二氯甲烷/吡啶(19∶1)中形成的约0.1摩尔浓度溶液滴入到合适的酰基氯(2.5当量)中。搅拌该混合物过夜，然后添加约5当量的PS-三羟甲基氨基甲烷(ArgonautTechnologies)和2ml纯二氯甲烷。轻微搅拌1h后，过滤并浓缩滤液。视需要通过制备性RP-HPLC来提纯产物。
以下以类似方式制备：
实施例155
N-({3-[4-(乙酰基氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝394(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.25(100)。
IC50：1.2μM
实施例156：
5-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基}-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝462(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.87(100)。
IC50：1.3μM
实施例157：
5-氯-N-[(3-{4-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝424(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.39(100)。
IC50：0.73μM
实施例158
N-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3，5-二甲基-4-异噁唑甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝475(M+H，100)。
IC50：0.46μM
实施例159：
5-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00681
将35mg(0.1mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例149)加入到26.4mg(0.15mmol)3-氯-1-丙磺酰氯和0.03ml(0.2mmol)三乙胺于3.5ml纯二氯甲烷中形成的冰冷却的溶液中。30min后去除冰浴冷却并在室温下搅拌混合物过夜，然后添加150mg(约5.5当量)PS-三羟甲基氨基甲烷(Argonaut Technologies)和0.5ml二氯甲烷。轻微搅拌悬浮液2h，过滤(用二氯甲烷/甲醇继续洗涤树脂)并浓缩滤液。通过制备性RP-HPLC提纯产物。收率：19.6mg(理论值的40％)。
LC-MS：m/z(％)＝492(M+H，100)；
LC-MS(方法5)：rt(％)＝3.82(91)。
IC50：1.7μM
实施例160：
5-氯-N-({3-[4-(1，1-二氧(dioxido)-2-异噻唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00691
在100℃加热由13.5mg(0.027mmol)5-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺(来自实施例159)和7.6mg(0.055mmol)碳酸钾于0.2ml DMF形成的混合物2h。冷却之后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。干燥并浓缩有机相。通过制备性薄层色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)提纯残余物。收率：1.8mg(理论值的14.4％)，
MS(ESI)：m/z(％)＝456(M+H，15)，412(100)；
LC-MS(方法4)：rt(％)＝3.81(90)。
IC50：0.14μM
实施例161：
5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(5-氯代戊酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00701
将0.5g(1.29mmol)N-{[(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例149)溶于27ml四氢呋喃中并添加0.2g(1.29mmol)5-氯戊酰氯以及0.395ml(2.83mmol)三乙胺。真空蒸发该批料并在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯＝1∶1-＞乙酸乙酯-梯度色谱分离。得到315mg(理论值的52％)的固体。
熔点：211℃
实施例162：
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
惰性条件下向5ml DMSO中加入30mg 60％的在石蜡油中的NaH并在75℃加热该混合物30min直至放气终止。接着滴加290mg(0.617mmol)于5ml二氯甲烷中的5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(5-氯代戊酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(来自实施例161)并室温下搅拌该混合物过夜。终止反应并将混合物导入100ml水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发后的有机相在RP-8柱上色谱分离并用乙腈/水洗出。得到20mg(理论值的7.5％)的目标化合物。
M.p.：205℃；
NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.85(m，4H)，2.35(m，2H)，3.58(m，4H)，3.85(m，1H)，4.2(t，1H)，4.82(m，1H)，7.18(d，1H，噻吩)，7.26(d，2H)，7.5(d，2H)，2.68(d，1H，噻吩)，9.0(t，1H，CONH)。
IC50：2.8nM
实施例163：
5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(3-溴代丙酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00711
以类似方法由实施例149得到。
实施例164：
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吖丁啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以类似方法利用NaH/DMSO通过来自实施例163的开链溴代丙酰基化合物的环化制得。
MS(ESI)：m/z(％)＝406([M+H]+，100)，Cl模式。
IC50：380nM
实施例165
4-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3，5-二氧-1-哌嗪甲酸叔丁基酯
将于DMF和二氯甲烷(1∶1)形成的6ml混合物中300mg(0.85mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺加入到199mg(0.85mmol)Boc-亚氨基二乙酸、300mg(2.2mmol)HOBT、0.66ml(6mmol)N-甲基吗啉和647mg(1.7mmol)HBTU的溶液中。混合物搅拌过夜，然后在用二氯甲烷稀释之后采用水、饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。粗产物在硅胶(二氯甲烷/甲醇98∶2)上通过色谱分离来提纯。收率：134mg(理论值的29％)；
MS(ESI)：m/z(％)＝571(M+Na，82)，493(100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.39(90)。
IC50：2μM
实施例166
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸酯
Figure G2007800491463D00721
N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-D-蛋氨酸酰胺
将429mg(1.72mmol)的N-BOC-D-蛋氨酸、605mg(1.72mmol)的N-{[(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺和527mg(3.44mmol)HOBT-水合物溶于35ml DMF中，添加660mg(3.441mmol)EDCI氢氯化物和接着逐滴添加689mg(5.334mmol)N-乙基-二异丙基胺。室温下搅拌两天。抽滤得到的悬浮液并用DMF洗涤残留物。合并的滤液混和一些硅胶，真空蒸发浓缩并在硅胶上以甲苯-＞T10EE7-梯度色谱分离。得到170mg(理论值的17％)的熔点为183℃的目标化合物。
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯＝1∶1)：0.2。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-1.95(m，2H)，2.08(s，3H，SMe)，2.4-2.5(m，2H，被DMSO部分覆盖)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，4.15(m，2H)，4.8(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.42(d，AB体系的一部分，2H)，7.6(d，AB体系的一部分，2H)，7.7(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CH2NHCO)，9.93(bs，1H，NH)。
(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯
将170mg(0.292mmol)N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-D-蛋氨酸酰胺溶于2ml DMSO中并添加178.5mg(0.875mmol)的三甲基锍碘化物以及60.4mg(0.437mmol)碳酸钾并在80℃下搅拌混合物3.5小时。接着在高真空中蒸发浓缩并用乙醇洗涤残留物。留下99mg目标化合物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-2.05(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，3.7-3.8(m，3H)，3.8-3.9(m，1H)，4.1-4.25(m，1H)，4.25-4.45(m，1H)，4.75-4.95(m，1H)，7.15(1H，噻吩)，7.25(d，1H)，7.52(d，AB体系的一部分，2H)，7.65(d，AB体系的一部分，2H)，7.65(d，1H，噻吩)，9.0(宽s，1H)。
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸酯/盐
将97mg(0.181mmol)(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯悬浮于4ml二氯甲烷中，添加1.5ml三氟乙酸后在室温下搅拌1小时。接着真空蒸发浓缩混合物并在RP-HPLC上提纯(乙腈/水/0.1％TFA梯度)。在蒸发浓缩相关的级分之后得到29mg(理论值的37％)的熔点为241℃(分解)的目标化合物。
Rf(SiO2，EtOH/TEA＝17∶1)0.19。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.92-2.2(m，1H)，2.4-2.55(m，1H，被DMSO峰部分覆盖)，3.55-3.65(m，2H)，3.75-3.95(m，3H)，4.1-4.3(m，2H)，4.75-4.9(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.58(d，AB体系的一部分，2H)，7.7(d，AB体系的一部分，2H)，7.68(d，1H，噻吩)，8.4(宽s，3H，NH3)，8.9(t，1H，NHCO)。
以下实施例167至170涉及在苯基取代的噁唑烷酮类化合物中引入磺酰胺基团：
制备来自5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺的取代磺酰胺的一般方法
Figure G2007800491463D00741
氩气氛中且于5℃将5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(来自实施例96)加入到氯磺酸(12当量)中。室温下搅拌反应混合物2h并接着加入到冰水中。过滤所析出的沉淀，用水洗涤并干燥。
接着在氩气氛中且与室温下溶于四氢呋喃(0.1mol/l)中并添加合适的胺(3当量)、三乙胺(1.1当量)和二甲基氨基吡啶(0.1当量)。反应混合物搅拌1-2h并接着真空浓缩。利用快速色谱法提纯所需的产物(二氯甲烷/甲醇混合物)。
以下以类似方法制备：
实施例167
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝492([M+Na]+，100)，470([M+H]+，68)，Cl模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.34(100)。
IC50：0.5μM
实施例168
5-氯-N-[(3-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝499([M+H]+，100)，Cl模式；
HPLC(方法2)：rt(％)＝3.3(100)。
实施例169
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝484([M+H]+，100)，Cl模式；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.4(100)。
实施例170
5-氯-N-[(3-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝500([M+H]+，100)，Cl模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.9(100)。
实施例171
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00751
将780mg(1.54mmol)1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}脯氨酸叔丁基酯溶于6ml的二氯甲烷和9ml的三氟乙酸中并在40℃下搅拌混合物两天。然后浓缩反应混合物并搅拌入醚和2N的氢氧化钠水溶液。水相经浓缩并与醚和2N的盐酸搅拌。该萃取的有机相在MgSO4上干燥、过滤并浓缩。粗产物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2/EtOH/浓缩的NH3水溶液＝100/1/0.1至20/1/0.1)。
得到280mg(理论值40％)的产物。
MS(ESI)：m/z(％)＝406(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.81min。
前述实施例中所述的HPLC和LC-MS数据中的HPLC参数和LC-MS 参数(停留时间(rt)的单位为分)：
[1]柱：Kromasil C18，L-R温度：30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脱液：A＝0.01M HClO4，B＝CH3CN，梯度：-＞0.5min 98％A-＞4.5min 10％A-＞6.5min 10％A
[2]柱：Kromasil C18 60*2，L-R温度：30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脱液：A＝0.01M H3PO4，B＝CH3CN，梯度：-＞0.5min 90％A-＞4.5min10％A-＞6.5min 10％A
[3]柱：Kromasil C18 60*2，L-R温度：30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脱液：A＝0.005M HClO4，B＝CH3CN，梯度：-＞0.5min 98％A-＞4.5min10％A-＞6.5min 10％A
[4]柱：对称C182.1x150mm，柱箱：50℃，流速＝0.6mlmin-1，洗脱液：A＝0.6g 30％HCl/l水，B＝CH3CN，梯度：0.0min 90％A-＞4.0min10％A-＞9min 10％A
[5]MHZ-2Q，Instrument Micromass Quattro LCZ
柱：对称C 18，50mm x 2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脱液A＝CH3CN+0.1％甲酸，洗脱液B＝水+0.1％甲酸，梯度：0.0min10％A-＞4min 90％A-＞6min 90％A
[6]MHZ-2P，Instrument Micromass Platform LCZ
柱：对称C18，50mm x 2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脱液A＝CH3CN+0.1％甲酸，洗脱液B＝水+0.1％甲酸，梯度：0.0min 10％A-＞4min 90％A-＞6min 90％A
[7]MHZ-7Q，Instrument Micromass Quattro LCZ
柱：对称C18，50mm x 2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脱液A＝CH3CN+0.1％甲酸，洗脱液B＝水+0.1％甲酸，梯度：0.0min 5％A-＞1min 5％A-＞5min 90％A-＞6min 90％A
通过固相辅助的合成制备通式B的噁唑烷酮类化合物的一般方法
与各种结合树脂的产物的反应在一套分开的反应容器中进行。
将5-(溴甲基)-3-(4-氟-3-硝基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮A(由表溴醇和4-氟-3-硝基苯基异氰酸酯与LiBr/Bu3PO在二甲苯中反应类似于US4128654的实施例2制得)(1.20g，3.75mmol)和乙基二异丙基胺(DIEA，1.91ml，4.13mmol)溶于DMSO(70ml)中，混和入仲胺(1.1当量，胺成分1)并在55℃反应5h。向该溶液中加入TentaGel SAM树脂(5.00g，0.25mmol/g)并在75℃下反应48h。过滤树脂并反复用甲醇(MeOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、MeOH、二氯甲烷(DCM)和二乙基醚洗涤并将其干燥。将树脂(5.00g)悬浮于二氯甲烷(80ml)中，混入DIEA(10当量)和5-氯噻吩-2-羧酰氯[通过5-氯代噻吩-2-羧酸(5当量)和1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基丙烯(5当量)在DCM(20ml)中于室温下反应15分钟而制得]，并且室温下反应5h。过滤所得的树脂并反复以MeOH、DCM和二乙醚洗涤并干燥。接着将树脂悬浮于DMF/水(v/v 9∶2，80ml)中，混和以SnCl2*2H2O(5当量)并在室温下反应18h。树脂再反复以MeOH、DMF、水、MeOH、DCM和二乙醚洗涤和将其干燥。该树脂悬浮于DCM中，混入DIEA(10当量)并在0℃混入酰基氯(5当量酸衍生物1)并在室温下反应过夜。羧酸在反应前通过与在DCM中的1-二甲基氨基-1-氯-2-甲基丙烯(1当量，以羧酸计)室温下反应15min而转变为相应的酰基氯。反复用DMF、水、DMF、MeOH、DCM和二乙醚洗涤和干燥树脂。若使用Fmoc-保护的氨基酸作为酸衍生物1，则在最后的反应步骤中通过与哌啶/DMF(v/v，1/4)在室温下反应15分钟而脱去Fmoc-保护基团，并且用DMF、MeOH、DCM和二乙醚洗涤树脂和将其干燥。接着用三氟乙酸(TFA)/DCM(v/v，1/1)从固相中分离产物，滤去树脂并蒸发浓缩反应溶液。在硅胶上过滤粗产物(DCM/MeOH，9∶1)并蒸发以得到一组产物B。
通过固相辅助合成法制得的化合物：
实施例172
N-({3-[3-氨基-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使5g(1.25mmol)TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的吡咯烷酮反应。与SnCl2*2H2O反应之后的苯胺无需进一步酰基化步骤就能从固相分离并蒸发浓缩。使粗产物分配于乙酸乙酯和NaHCO3溶液之间，用NaCl使有机相脱盐，将其滗析并蒸发浓缩至干燥。通过在硅胶(二氯甲烷/乙酸乙酯，3∶1-1∶2)上的真空-快速色谱法提纯该粗产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.95-2.08，br，4H；3.15-3.30，br，4H；3.65-3.81，m，2H；3.89，ddd，1H；4.05，dd，1H；4.81，dddd，1H；6.46，dd，1H；6.72，dd，1H；6.90，dd，1H；6.99，dd，1H；7.03，dd，1H；7.29，d，1H。
实施例173
N-[(3-{3-(β-丙氨酰氨基)-4-[(3-羟丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00792
类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使5g(1.25mmol)的TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的吖丁啶和作为酸衍生物1的Fmoc-β-丙胺酸反应。消除后得到的粗产物在室温下于甲醇中搅拌48h并蒸发浓缩至干燥。通过反相HPLC用水/TFA/乙腈梯度提纯该粗产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：2.31，tt，2H；3.36，t，2H；3.54，t，2H；3.62，t，2H；3.72，dd，1H；3.79，dd，1H；4.01，dd，1H；4.29，dd，2H；4.43，t，2H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；4.48-7.55，m，2H；7.61，d，1H；7.84，d，1H。
实施例174
N-({3-[4-(3-氨基-1-吡咯烷基)-3-硝基苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00801
类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯反应。借助5-氯噻吩羧酸酰基化之后得到的硝基苯衍生物从固相中脱去并蒸发。通过反相HPLC用水/TFA/乙腈梯度提纯该粗产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)：2.07-2.17，m，1H；2.39-2.49，m，1H；3.21-3.40，m，2H；3.45，dd，1H；3.50-3.60，m，1H；3.67，dd，1H；3.76，dd，1H；3.88-4.00，m，2H；4.14-4.21，t，1H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；7.11，d，1H；7.52，d，1H；7.66，dd，1H；7.93，d，1H。
实施例175
N-({3-[3-氨基-4-(1-哌啶基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00802
类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的哌啶反应。还原反应之后得到的苯胺无需进一步酰基化步骤就能从固相中脱去并蒸发。通过反相HPLC用水/TFA/乙腈梯度提纯该粗产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)：1.65-1.75，m，2H；1.84-1.95，m，4H；3.20-3.28，m，4H；3.68，dd，1H；3.73，dd，1H；3.90，dd，1H；4.17，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.05，dd，1H；7.30-7.38，m，2H；7.50，d，1H。
实施例176
N-({3-[3-(乙酰基氨基)-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure G2007800491463D00811
类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的吡咯烷和作为酸衍生物1的乙酰氯反应。使粗产物在乙酸乙酯和NaHCO3溶液之间分配，用NaCl使有机相脱盐，将其滗析出并蒸发浓缩至干燥。通过在硅胶(二氯甲烷/乙酸乙酯，1∶1-0∶1)上的真空快速色谱法提纯该粗产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)：1.93-2.03，br，4H；2.16，s，3H；3.20-3.30，br，4H；3.70，d，2H；3.86，dd，1H；4.10，dd，1H；4.14，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.07，d，1H；7.31，dd，1H；7.51，d，1H；7.60，d，1H。
类似于该一般操作步骤制备以下化合物。
Figure G2007800491463D00812
Figure G2007800491463D00821
Figure G2007800491463D00831
Figure G2007800491463D00841
Figure G2007800491463D00851
Figure G2007800491463D00861
Figure G2007800491463D00871
Figure G2007800491463D00881
Figure G2007800491463D00891
Figure G2007800491463D00911
Figure G2007800491463D00921
Figure G2007800491463D00941
Figure G2007800491463D00951
利用LC-MS来表征固相辅助合成法的所有产物。为此，常规地采用以下的分离体系：具有UV探测器的HP 1100(208-400nm)，40℃炉温，水-对称C18柱(50mm x2.1mm，3.5μm)，流动相A：99.9％乙腈/0.1％甲酸，流动相B：99.9％水/0.1％甲酸；梯度：
  时间  A：％   B：％   流速
  0.00   10.0   90.0   0.50
  4.00   90.0   10.0   0.50
  6.00   90.0   10.0   0.50
  6.10   10.0   90.0   1.00
  7.50   10.0   90.0   0.50
利用Micromass Quatro LCZ MS，离子化；ESI正/负来检测物质。
在上面详述的结构中存在的基团
Figure G2007800491463D00952
或-O，总是指
Figure G2007800491463D00953
Figure G2007800491463D00954
或-OH官能团。

Claims (11)

1.组合，包括
A)式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、前药或其混合物
Figure A2007800491460002C1
其中
R1是2-噻吩，其在位置5被选自氯、溴、甲基或三氟甲基的基团取代，
R2是D-A-：
其中：
基团“A”是亚苯基；
基团“D”是饱和5-或6-元杂环，其经氮原子连接至“A”，
其在紧邻所连接的氮原子的位置具有羰基，和
其中环碳成员可以被选自系列S、N和O的杂原子替代；
其中
以上定义的基团“A”可以任选地在相对于与噁唑烷酮的连接处的间位被选自氟，氯，硝基，氨基，三氟甲基，甲基或氰基的基因取代一或两次，
R3、R4、R5、R6、R7和R8是氢，
B)乙酰基水杨酸
和
C)ADP受体拮抗剂。
2.如权利要求1所述的组合，其特征为化合物A)是下式的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，
Figure A2007800491460003C1
其药学上可接受的盐、水合物、前药或其混合物。
3.如权利要求1或2所述的组合，其特征为ADP受体拮抗剂是P2Y12嘌呤受体阻滞剂。
4.如权利要求3所述的组合，其特征为P2Y12嘌呤受体阻滞剂是氯吡格雷、普拉格雷或坎格雷洛。
5.如权利要求3所述的组合，其特征为P2Y12嘌呤受体阻滞剂是氯吡格雷。
6.用于制备如权利要求1至5任一项所述的组合的方法，其特征为式(I)的噁唑烷酮类化合物、乙酰基水杨酸和ADP受体拮抗剂以合适的方式组合或准备。
7.权利要求1至5任一项所述的组合，用于预防和/或治疗病症。
8.药物，包括权利要求1至5任一项所述的组合和视需要的其它药物活性成分。
9.药物，包括权利要求1至5任一项所述的组合和一种或多种药理学上可接受的助剂和/或载体。
10.权利要求1至5任一项所述的组合用于制备用以预防和/或治疗血栓栓塞性病症的药物的用途。
11.权利要求1至5任一项所述的组合用于制备用以预防和/或治疗伴随有ST段抬高(STEMI)和没有ST段抬高(非-STEMI)的心肌梗塞，稳定型心绞痛，不稳定心绞痛，冠状动脉介入如血管成形术或主动脉冠状动脉旁路手术之后的再梗塞和再狭窄，外周动脉闭塞病症，肺动脉栓塞，深静脉栓塞和肾脏静脉栓塞，暂时性缺血发作以及血栓性和血栓栓塞性中风的药物的用途。
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