KR20090086973A - 치환된 옥사졸리디논의 조합 요법 - Google Patents

치환된 옥사졸리디논의 조합 요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20090086973A
KR20090086973A KR1020097008977A KR20097008977A KR20090086973A KR 20090086973 A KR20090086973 A KR 20090086973A KR 1020097008977 A KR1020097008977 A KR 1020097008977A KR 20097008977 A KR20097008977 A KR 20097008977A KR 20090086973 A KR20090086973 A KR 20090086973A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxo
chloro
methyl
phenyl
oxazolidin
Prior art date
Application number
KR1020097008977A
Other languages
English (en)
Inventor
엘리자베쓰 페르쯔본
Original Assignee
바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39201619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090086973(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20090086973A publication Critical patent/KR20090086973A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 A) 화학식 I의 옥사졸리디논, B)　아세틸살리실산 (아스피린) 및 C) ADP 수용체 길항제, 특히 P2Y12 퓨리노수용체 차단제의 조합물, 상기 조합물의 제조 방법, 의약으로서, 특히 혈전색전성 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
옥사졸리디논, 아세틸살리실산, ADP 수용체 길항제, 조합물, 혈전색전성 장애

Description

치환된 옥사졸리디논의 조합 요법 {COMBINATION THERAPY OF SUBSTITUTED OXAZOLIDINONES}
본 발명은 A) 화학식 I의 옥사졸리디논, B)　아세틸살리실산 (아스피린) 및 C) ADP 수용체 길항제, 특히 P2Y12 퓨리노수용체 차단제의 조합물, 상기 조합물의 제조 방법, 의약으로서, 특히 혈전색전성 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 옥사졸리디논은 특히 응고 인자 Xa (FXa)의 선택적 억제제 및 항응고제로서 작용한다 (WO 01/47919 참조). FXa 억제제와 혈소판 응집 억제제, 항응고제, 혈전용해제, 지질 저하제, 관상동맥 치료제 및/또는 혈관확장제의 조합은 WO　03/000256에 기재되어 있다.
인자 Xa 억제제의 항혈전 효과를 수많은 동물 모델 (문헌 [U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM. Scarborough, CK. Marlowe, PW. Wong, P. Hua Lin, SJ. Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in models of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; K. Tsong Tan, A. Makin, G. YH Lip, Factor X inhibitors, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799; J. Ruef, HA. Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781; MM. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, V267; ML. Quan, JM. Smallheer, The race to an orally active Factor Xa inhibitor, Recent advances, J. Current Opinion in Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469] 참조) 및 환자에서의 임상 연구 (문헌 [The Ephesus Study, Blood 2000, 96, 490a; The Penthifra Study, Blood 2000, 96, 490a; The Pentamaks Study, Blood 2000, 96, 490a-491a; The Pentathlon 2000 Study, Blood 2000, 96, 491a])에서 입증하는 것은 가능하였다. 따라서, 인자 Xa 억제제는 바람직하게는, 혈전색전성 장애의 예방 및/또는 치료용 약제에 사용될 수 있다.
선택적 FXa 억제제는 넓은 치료 범위를 나타낸다. FXa 억제제가 혈전증 모델에서 출혈 시간의 연장 효과 없이, 또는 단지 약간만 연장시키며 항혈전 효과를 나타낸다는 것이 수많은 동물 실험 연구에서 보여지는 것은 가능하였다 (문헌 [R.　J.　Leadly, Coagulationfactor Xa inhibition: biological background and rationale, Curr Top Med Chem 2001; 1, 151-159] 참조).
리바록사반 (BAY　59-7939)은 임상 개발 중에 있으며 혈전색전성 장애의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있는 신규 유형의 직접적 인자 Xa (FXa) 억제제이다. 리바록사반의 항혈전 효과는 동물 실험 조사에서 (Perzborn, E, Srassburger J, Wilmen A, Pohlmann J, Roehrig S, Schlemmer KH, Straub A, In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939- an oral, direct Factor Xa inhibitor. JTH 2005; 3: 514-521) 및 임상 연구에서 (Kubitza D, Haas S, Novel factor Xa inhibitors for prevention and treatment of thromboembolic diseases. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15: 843-855) 나타났다.
아스피린 (아세틸살리실산) (Antithrombotic Trialists Collaboration; Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86), 클로피도그렐 (CAPRIE Steering Committee; A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-39) 및 특히 이의 조합 (Peters RJ, Mehta SR, Fox KA et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (Cure) study. Circulation 2003; 108: 1682-7; Chen ZM, Jiang LX, Chen YP et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607-21)과 같은 혈소판 응집 억제제를 이용한 요법이 허혈성 사건 (예를 들어 심근 경색, 졸중)의 감소를 야기한다는 것을 임상 연구에서 입증하는 것이 가능하였다. 그러나, 명백한 개선에도 불구하고, 혈소판 응집 억제제를 이용한 요법은 제 한된 효과를 갖는다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 화학식 I의 옥사졸리디논, 아세틸살리실산 및 ADP 수용체 길항제, 특히 P2Y12 퓨리노수용체 차단제의 조합물이 흥미로운 특성을 가지며, 개별 활성 성분 단독, 화학식 I의 옥사졸리디논과 아세틸살리실산의 조합물, 화학식 I의 옥사졸리디논과 ADP 수용체 길항제의 조합물 또는 아세틸살리실산과 ADP 수용체 길항제의 조합물보다 혈전색전성 장애의 예방 및/또는 치료에 더욱 적합하다는 것이 밝혀졌다.
그러므로, 본 발명은
A) 화학식 I의 옥사졸리디논,
B) 아세틸살리실산 및
C) ADP 수용체 길항제
의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적상 "조합물"은 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 한, 모든 성분들을 포함하는 투여 형태 (소위, 고정된 조합물(fixed combination)) 및 서로 별개의 성분들을 포함하는 조합 팩 뿐만 아니라 동시에 또는 순차적으로 투여되는 성분들도 의미한다.
본 발명의 조합물의 적합한 옥사졸리디논은 예를 들어 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 전구약물을 포함한다:
Figure 112009026270752-PCT00001
상기 식에서,
R1은 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 임의로 벤조-융합된 티오펜 (티에닐)이고;
R2는 임의의 유기 라디칼이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬이다.
이와 관련하여,
R1이 할로겐; 시아노; 니트로; 아미노; 아미노메틸; 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬; (C3-C7)-시클로알킬; (C1-C8)-알콕시; 이미다졸리닐; -C(=NH)NH2; 카르바모일; 및 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐의 군으로부터의 라디칼에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 임의로 벤조-융합된 티오펜 (티에닐)이고,
R2가 하기 기들 중 하나이고:
Figure 112009026270752-PCT00002
여기서,
라디칼 "A"가 (C6-C14)-아릴, 바람직하게는 (C6-C10)-아릴, 특히 페닐 또는 나프틸, 매우 특히 바람직하게는 페닐이고;
라디칼 "B"가, S, N, NO (N-옥시드) 및 O로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원, 특히 2개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
라디칼 "D"가, S, SO, SO2, N, NO (N-옥시드) 및 O로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노- 또는 바이시클릭, 임의로는 벤조-융합된 4- 내지 9-원 헤테로사이클이고;
라디칼 "M"이 -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -SO2- 또는 공유 결합이고;
상기 정의된 기 "A", "B" 및 "D"가 각각의 경우에, 할로겐; 트리플루오로메틸; 옥소; 시아노; 니트로; 카르바모일; 피리딜; (C1-C6)-알카노일; (C3-C7)-시클로 알카노일; (C6-C14)-아릴카르보닐; (C5-C10)-헤테로아릴카르보닐; (C1-C6)-알카노일옥시메틸옥시; (C1-C4)-히드록시알킬카르보닐; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31; (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬의 군으로부터의 라디칼에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬은 또한 시아노; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) 및 -C(NR27R28)=NR29의 군으로부터의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고,
여기서, v는 0 또는 1이고,
R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C4)-알카노일, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 피리딜이고/거나,
R27과 R28, 또는 R27과 R29는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S의 군으로부터의 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 동일 또는 상이한 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-히드록시알킬, (C1-C4)-아미노알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, -CH2C(NR27R28)=NR29 또는 -COR33이고,
여기서, R33은 (C1-C6)-알콕시, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카르보닐-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-아미노알킬, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일-(C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C1-C8)-알킬 (페닐 또는 아세틸에 의해 임의로 치환될 수 있음), (C6-C14)-아릴, (C5-C10)-헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 테트라히드로푸라닐 또는 부티로락톤이고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬인 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 전구약물이 바람직하다.
또한, 이와 관련하여,
R1이 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소; 아미노; 아미노메틸; 또는 할로겐, 바람직하게는 불소에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 바람직하게는 메틸에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 티오펜 (티에닐), 특히 2-티오펜이고,
R2가 하기 기들 중 하나이고:
Figure 112009026270752-PCT00003
여기서,
라디칼 "A"가 (C6-C14)-아릴, 바람직하게는 (C6-C10)-아릴, 특히 페닐 또는 나프틸, 매우 특히 바람직하게는 페닐이고;
라디칼 "B"가, S, N, NO (N-옥시드) 및 O로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원, 특히 2개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
라디칼 "D"가, S, SO, SO2, N, NO (N-옥시드) 및 O로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 4- 내지 7-원 헤테로사이클이고;
라디칼 "M"이 -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- 또는 공유 결합이고;
상기 정의된 기 "A", "B" 및 "D"가 각각의 경우에, 할로겐; 트리플루오로메틸; 옥소; 시아노; 니트로; 카르바모일; 피리딜; (C1-C6)-알카노일; (C3-C7)-시클로 알카노일; (C6-C14)-아릴카르보닐; (C5-C10)-헤테로아릴카르보닐; (C1-C6)-알카노일옥시메틸옥시; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31; (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬의 군으로부터의 라디칼에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬은 또한 시아노; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) 및 -C(NR27R28)=NR29의 군으로부터의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고,
여기서, v는 0 또는 1이고,
R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬이고/거나,
R27과 R28, 또는 R27과 R29는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S의 군으로부터의 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 동일 또는 상이한 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-히드록시알킬, (C1-C4)-아미노알 킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, (C6-C14)-아릴카르보닐, (C5-C10)-헤테로아릴카르보닐, (C1-C4)-알킬아미노카르보닐 또는 -CH2C(NR27R28)=NR29이고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬인 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 전구약물이 바람직하다.
이와 관련하여,
R1이 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소; 또는 할로겐, 바람직하게는 불소에 의해 1회 이상 또한 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 바람직하게는 메틸에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 티오펜 (티에닐), 특히 2-티오펜이고,
R2가 하기 기들 중 하나이고:
Figure 112009026270752-PCT00004
여기서,
라디칼 "A"가 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이고;
라디칼 "B"가, S, N, NO (N-옥시드) 및 O로부터의 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
라디칼 "D"가, S, SO, SO2, N, NO (N-옥시드) 및 O로부터의 2개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;
라디칼 "M"이 -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- 또는 공유 결합이고;
상기 정의된 기 "A", "B" 및 "D"가 각각의 경우에, 할로겐; 트리플루오로메틸; 옥소; 시아노; 피리딜; (C1-C3)-알카노일; (C6-C10)-아릴카르보닐; (C5-C6)-헤테로아릴카르보닐; (C1-C3)-알카노일옥시메틸옥시; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (C1-C4)-알킬; 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실의 군으로부터의 라디칼에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C4)-알킬, 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 또한 시아노; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) 및 -C(NR27R28)=NR29의 군으로부터 의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고,
여기서, v는 0 또는 1, 바람직하게는 0이고,
R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고/거나,
R27과 R28, 또는 R27과 R29는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S의 군으로부터의 2개 이하의 동일 또는 상이한 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-히드록시알킬, (C1-C4)-아미노알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알카노일 또는 페닐카르보닐이고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬인 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 전구약물이 특히 바람직하다.
이와 관련하여,
R1이 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸의 군으로부터의 라디칼에 의 해 5-위치에서 임의로 치환될 수 있는 2-티오펜이고,
R2가 하기 기들 중 하나이고:
Figure 112009026270752-PCT00005
여기서,
라디칼 "A"가 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이고;
라디칼 "B"가, S, N, NO (N-옥시드) 및 O로부터의 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
라디칼 "D"가, 질소 원자, 및 임의로 S, SO, SO2 및 O로부터의 추가의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하거나; 또는 S, SO, SO2 및 O로부터의 2개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;
라디칼 "M"이 -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- 또는 공유 결합이고;
상기 정의된 기 "A", "B" 및 "D"가 각각의 경우에, 할로겐; 트리플루오로메틸; 옥소; 시아노; 피리딜; (C1-C3)-알카노일; (C6-C10)-아릴카르보닐; (C5-C6)-헤테 로아릴카르보닐; (C1-C3)-알카노일옥시메틸옥시; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (C1-C4)-알킬; 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실의 군으로부터의 라디칼에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C4)-알킬, 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 또한 시아노; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) 및 -C(NR27R28)=NR29의 군으로부터의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고,
여기서, v는 0 또는 1, 바람직하게는 0이고,
R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고/거나,
R27과 R28, 또는 R27과 R29는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S의 군으로부터의 2개 이하의 동일 또는 상이한 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-히드록시알킬, (C1-C4)-아미노알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알카노일 또는 페 닐카르보닐이고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C4)-알킬인 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 전구약물이 특히 바람직하다.
이와 관련하여,
R1이 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸의 군으로부터의 라디칼에 의해 5-위치에서 치환된 2-티오펜이고,
R2가 D-A-이고,
여기서,
라디칼 "A"가 페닐렌이고;
라디칼 "D"가, 질소 원자를 통해 "A"에 결합되고, 결합 질소 원자에 바로 인접하여 카르보닐기가 있으며, 고리 탄소 원이 S, N 및 O로부터의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있는 포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;
상기 정의된 기 "A"가, 옥사졸리디논에의 결합에 대해 메타 위치에서 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 시아노의 군으로부터의 라디칼에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용 되는 염, 수화물 및 전구약물이 매우 특히 바람직하다.
또한, 이와 관련하여, 하기 화학식을 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 전구약물이 매우 특히 바람직하다:
Figure 112009026270752-PCT00006
현재까지, 옥사졸리디논은 본질적으로 항생제로서만 기재되어 있고, 몇몇 경우에 MAO 억제제 및 피브리노겐 길항제로서도 기재되어 있으며 (문헌 [Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9(5), 625] 검토), 작은 5-[아실아미노메틸]기 (바람직하게는, 5-[아세틸아미노메틸])가 항균 효과에 필수적인 것으로 밝혀졌다.
일치환 또는 다치환된 페닐 라디칼이 옥사졸리디논 고리의 N 원자에 결합될 수 있고, 옥사졸리디논 고리의 5-위치에 비치환된 N-메틸-2-티오펜카르복사미드 잔기를 가질 수 있는 치환된 아릴- 및 헤테로아릴페닐옥사졸리디논, 및 항균 활성을 보유한 물질로서의 이의 용도는 미국 특허 US-A-5　929　248, US-A-5　801　246, US-A-5　756　732, US-A-5　654　435, US-A-5　654　428 및 US-A-5　565　571에 개시되어 있다.
또한, 벤즈아미딘-함유 옥사졸리디논은 인자 Xa 억제제 또는 피브리노겐 길항제의 합성에서 합성 중간체로서 공지되어 있다 (WO 99/31092, EP 623615).
화학식 I의 화합물은 치환 패턴에 따라 이미지와 거울 이미지로서 관련되어 있거나 (거울이성질체) 이미지와 거울 이미지로서 관련되어 있지 않은 (부분입체이성질체) 입체이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 거울이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 각각의 혼합물 모두가 포함된다. 부분입체이성질체와 마찬가지로 라세미 형태도 공지된 방식으로 입체이성질적으로 순수한 성분으로 분리될 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이는 당업자에게 공지되어 있으며, 이러한 화합물 또한 포함된다.
생리적으로 허용되는, 즉, 제약상 허용되는 염은 무기산 또는 유기산과 본 발명의 화합물의 염일 수 있다. 바람직한 염은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산과의 염, 또는 유기 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산 또는 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌디술폰산과의 염이다.
또한 언급할 수 있는 제약상 허용되는 염은 통상적인 염기와의 염, 예를 들어 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염), 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민 또는 메틸피페리딘으로부터 유도된 암모늄 염이다.
"수화물"은 물과의 수화를 통해 고체 또는 액체 상태인 분자 화합물 (용매화물)을 형성하는 상기 화학식 I의 화합물의 형태를 의미한다. 수화물에서, 물 분자는 분자간 힘, 특히 수소 결합에 의해 이차 원자가를 통해 부착된다. 고체 수화물 은 화학양론적 비율로 소위 재결정수로서 물을 함유하며, 상기 물 분자는 그의 결합 상태 면에서 등가일 필요는 없다. 수화물의 예는 세스퀴수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물이다. 본 발명의 화합물의 염의 수화물도 또한 동등하게 적합하다.
"전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성일 수 있거나, 또는 비활성이지만 (예를 들어 대사적으로, 가수분해에 의해 또는 다른 방법으로) 상응하는 생물학적 활성형으로 전환될 수 있는 상기 화학식 I의 화합물의 형태를 의미한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다. 염소 또는 불소가 바람직하다.
(C 1 -C 8 )-알킬은 탄소 원자가 1 내지 8개인 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 언급될 수 있는 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이다. 예를 들어 (C1-C6)-알킬 및 (C1-C4)-알킬과 같이 더 적은 수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 알킬기는 이 정의로부터 유사하게 유도된다. 통상적으로는, (C1-C4)-알킬이 바람직한 것이 사실이다.
예를 들어 알킬술포닐, 히드록시알킬, 히드록시알킬카르보닐, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알카노일알킬, 아미노알킬 또는 알킬아미노알킬의 경우에서와 같은 다른 더 많은 복합 치환체들 중의 상응하는 성분의 의미도 상기 정의로부터 유도된다.
(C 3 -C 7 )-시클로알킬은 탄소 원자가 3 내지 7개인 시클릭 알킬 라디칼이다. 언급될 수 있는 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시 클로헵틸이다. 예를 들어 (C3-C5)-시클로알킬과 같이 더 적은 수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 시클로알킬기는 이 정의로부터 유사하게 유도된다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
예를 들어 시클로알카노일과 같은 다른 더 많은 복합 치환체들 중의 상응하는 성분의 의미도 상기 정의로부터 유도된다.
(C 2 -C 6 )-알케닐은 탄소 원자가 2 내지 6개인 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이다. 탄소 원자가 2 내지 4개인 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이 바람직하다. 언급될 수 있는 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 n-부트-2-엔-1-일이다.
(C 1 -C 8 )-알콕시는 탄소 원자가 1 내지 8개인 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼이다. 언급될 수 있는 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, n-헵톡시 및 n-옥톡시이다. 예를 들어 (C1-C6)-알콕시 및 (C1-C4)-알콕시와 같이 더 적은 수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 알콕시기는 이 정의로부터 유사하게 유도된다. 통상적으로는, (C1-C4)-알콕시가 바람직한 것이 사실이다.
예를 들어 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬 및 알콕시카르보닐과 같은 다른 더 많은 복합 치환체들 중의 상응하는 성분의 의미도 상기 정의로부터 유도된다.
모노- 또는 디-(C 1 -C 4 )-알킬아미노카르보닐은 1개의 직쇄 또는 분지형 알킬 치환체 또는 2개의 동일 또는 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환체 (각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)를 갖는, 카르보닐기를 통해 결합된 아미노기이다. 언급될 수 있는 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노 및 N-t-부틸-N-메틸아미노이다.
(C 1 -C 6 )-알카노일은 1-위치에 이중 결합된 산소 원자가 있고 1-위치를 통해 결합된, 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 언급될 수 있는 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, i-부티릴, 피발로일, n-헥사노일이다. 예를 들어 (C1-C5)-알카노일, (C1-C4)-알카노일 및 (C1-C3)-알카노일과 같이 더 적은 수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 알카노일기는 이 정의로부터 유사하게 유도된다. 통상적으로는, (C1-C3)-알카노일이 바람직한 것이 사실이다.
예를 들어 시클로알카노일 및 알카노일알킬과 같은 다른 더 많은 복합 치환체들 중의 상응하는 성분의 의미도 상기 정의로부터 유도된다.
(C 3 -C 7 )-시클로알카노일은 탄소 원자가 3 내지 7개이고 카르보닐기를 통해 결합된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다.
(C 1 -C 6 )-알카노일옥시메틸옥시는 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지형 알카노일옥시메틸옥시 라디칼이다. 언급될 수 있는 예는 아세톡시메틸옥시, 프로피오녹시메틸옥시, n-부티록시메틸옥시, i-부티록시메틸옥시, 피발로일옥시메틸옥시, n-헥사노일옥시메틸옥시이다. 예를 들어 (C1-C3)-알카노일옥시메틸옥시와 같 이 더 적은 수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 알카노일옥시메틸옥시기는 이 정의로부터 유사하게 유도된다. 통상적으로는, (C1-C3)-알카노일옥시메틸옥시가 바람직한 것이 사실이다.
(C 6 -C 14 )-아릴은 탄소 원자가 6 내지 14개인 방향족 라디칼이다. 언급될 수 있는 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐 및 안트라세닐이다. 예를 들어 (C6-C10)-아릴과 같이 더 적은 수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 아릴기는 이 정의로부터 유사하게 유도된다. 통상적으로는, (C6-C10)-아릴이 바람직한 것이 사실이다.
예를 들어 아릴카르보닐과 같은 다른 더 많은 복합 치환체들 중의 상응하는 성분의 의미도 상기 정의로부터 유도된다.
S, O, N 및/또는 NO (N-옥시드)로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 갖는 (C 5 -C 10 )-헤테로아릴 또는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로사이클은 헤테로방향족계의 고리 탄소 원자를 통해, 임의로는 헤테로방향족계의 고리 질소 원자를 통해서도 결합된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로방향족계이다. 언급될 수 있는 예는 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐이다. 예를 들어 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클과 같이 더 작은 크기의 고리를 갖는 상응하는 헤테로사이클은 이 정의로부터 유사하게 유 도된다. 통상적으로는, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피리미딜, 피리다지닐, 푸릴 및 티에닐과 같은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이 바람직한 것이 사실이다.
예를 들어 (C 5 -C 10 )-헤테로아릴카르보닐과 같은 다른 더 많은 복합 치환체들 중의 상응하는 성분의 의미도 상기 정의로부터 유도된다.
S, SO, SO 2 , N, NO (N-옥시드) 및/또는 O로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로쇄 원을 갖는 3- 내지 9-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노- 또는 바이시클릭, 임의로는 벤조-융합된 헤테로사이클은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있고, 모노- 또는 바이시클릭일 수 있으며, 벤젠 고리가 2개의 인접한 고리 탄소 원자에 융합될 수 있고, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클이다. 언급될 수 있는 예는 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리닐 N-옥시드, 티오모르폴리닐, 아제피닐, 1,4-디아제피닐 및 시클로헥실이다. 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐이 바람직하다.
예를 들어 5- 내지 7-원 시클릭계와 같은 더 작은 크기의 고리를 갖는 상응하는 시클릭계는 상기 정의로부터 유사하게 유도된다.
화학식 I의 화합물은 WO　01/47919에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:
조합으로 사용하기에 바람직한 화학식 I의 화합물 A)는 실시예　44의 화합물인 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드 (리바록사반)이다.
ADP 수용체 길항제의 바람직한 화합물 C)는 P2Y12 퓨리노수용체 차단제이다.
ADP 수용체 길항제, 특히 P2Y12 수용체 차단제의 바람직한 화합물 C)는 티에노피리딘, 예를 들어 클로피도그렐 (플라빅스(Plavix)) 또는 프라수그렐, 또는 아데닌 뉴클레오티드 유사체, 예를 들어 칸그렐로이다.
ADP 수용체 길항제, 특히 P2Y12 수용체 차단제의 특히 바람직한 화합물 C)는 클로피도그렐 (플라빅스)이다.
그러므로, 본 발명은 바람직하게는
A) 화학식 I의 옥사졸리디논,
B) 아세틸살리실산 및
C) 클로피도그렐, 프라수그렐 또는 칸그렐로
의 조합물에 관한 것이다.
그러므로, 또한 본 발명은 바람직하게는
A) 화학식 I의 옥사졸리디논,
B) 아세틸살리실산 및
C) 클로피도그렐
의 조합물에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명은 매우 특히 바람직하게는
A) 하기 화학식
Figure 112009026270752-PCT00007
의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드 (리바록사반),
B) 아세틸살리실산 및
C) 클로피도그렐
의 조합물에 관한 것이다.
아세틸살리실산 및 ADP 수용체 길항제, 예를 들어 클로피도그렐과 조합된 저용량 FXa 억제제, 예를 들어 리바록사반 (실시예　44)은 강력한 상승적 항혈전 효과를 야기하고, 화학식 I의 옥사졸리디논과 아세틸살리실산의 조합물 또는 화학식 I의 옥사졸리디논과 ADP 수용체 길항제의 조합물, 및 아세틸살리실산과 ADP 수용체 길항제의 조합물 단독의 효과보다 우수하다. 단독으로 사용시 항혈전 효과가 없는 투여량으로 투여된 리바록사반은 아세틸살리실산 및 P2Y12 수용체 차단제 (ADP 수용체 길항제)인 클로피도그렐과 조합시 혈전증 모델에서 혈소판 응집 억제제의 항혈전 효과의 효력을 상당히 증가시킨다.
본 발명의 조합물은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
"혈전색전성 장애"는 본 발명의 맥락에서 특히 ST 분절 상승이 있는 심근경 색증 (STEMI), ST 분절 상승이 없는 심근경색증 (비-STEMI), 안정 협심증, 불안정 협심증, 혈관성형술 또는 대동맥관상동맥 회로수술과 같은 관상동맥 시술 후의 재폐색 및 재협착, 말초동맥 폐쇄성 질환, 폐색전증, 심정맥(deep vein) 혈전증 및 신정맥(renal vein) 혈전증, 일과성 허혈 발작, 및 혈전성 및 혈전색전성 졸중과 같은 장애를 포함한다.
따라서, 본 발명의 조합물은 급성, 간헐성 또는 지속성 심장 부정맥, 예를 들어 심방세동을 앓는 환자 및 심율동전환술을 받은 환자에서 심장병으로 인한 혈전색전증, 예를 들어 뇌경색증, 졸중 및 전신 혈전색전증, 및 허혈을 예방 및 치료하는데 및 심장 판막 질환을 앓는 환자 또는 인공 심장 판막을 가진 환자에서 심장병으로 인한 혈전색전증, 예를 들어 뇌경색증, 졸중 및 전신 혈전색전증, 및 허혈을 예방 및 치료하는데 또한 적합하다.
본 발명의 조합물은 또한, 파종성 혈관내응고 (DIC)의 치료에 적합하다.
혈전색전성 합병증은 또한, 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 혈액투석과 같은 체외순환 및 심장 판막 인공삽입물에 관련하여 발생한다.
추가로, 본 발명의 조합물은 또한 죽상경화성 혈관 장애 및 염증성 장애, 예를 들어 근골격계의 류마티스 장애의 예방 및/또는 치료, 또한 마찬가지로 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
추가로, 본 발명의 조합물은 종양 성장 및 전이 형성을 억제하기 위해, 미세혈관병증, 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신병증 및 다른 미세혈관 장애를 억제하기 위해, 및 종양 환자, 특히 큰 수술 또는 화학요법 또는 방 사능요법을 받은 종양 환자에서의 혈전색전성 합병증, 예를 들어 정맥 혈전색전증의 예방 또는 치료를 위해 사용할 수 있다.
상기 조합물의 개별 활성 성분은 문헌에 개시되어 있으며, 대부분 시판된다. 화학식 I의 옥사졸리디논과 같이 이들도 적절하다면 치료 유효량보다 낮은 양으로 사용될 수 있다.
통상의 모든 투여 형태가 본 발명의 조합물을 투여하는데 적합하다. 투여는 바람직하게는, 경구, 설측, 설하, 협측, 직장, 국소 또는 비경구 (즉, 장관을 피하는 경로, 즉, 정맥내, 동맥내, 심장내, 피내, 피하, 경피, 복막내 또는 근육내)로 행해진다.
본 발명은 제약상 적합한 무독성의 불활성 부형제 및/또는 담체 이외에 1종 이상의 본 발명의 조합물을 포함하는 제약 제제 또는 본 발명의 조합물로 구성된 제약 제제, 및 이러한 제제의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 조합물은 전체 혼합물의 약 0.1 내지 99.5 중량％, 바람직하게는 약 0.5 내지 95 중량％의 농도로 상기 언급된 제약 제제에 존재하도록 의도된다.
상기 언급된 제약 제제는 본 발명의 조합물 이외에, 추가의 활성 제약 성분을 또한 포함할 수 있다.
상기 언급된 제약 제제는 공지된 방법으로, 예를 들어 활성 성분(들)을 담체(들)과 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
목적하는 결과를 달성하기 위해서, 24시간마다 체중 kg 당 약 0.001 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 100 mg, 특히 약 0.1 내지 10 mg의 총량으로, 적절하다면 복수개의 단일 투여량 형태로 본 발명의 조합물을 투여하는 것이 유리하다고 일반적으로 입증되었다.
그럼에도 불구하고, 적절한 경우, 특히 체중, 투여 경로의 특성, 장애의 유형 및 중증도, 약제에 대한 개개인의 거동, 제형의 특성, 및 투여 시간 또는 간격에 따라 상기 언급된 양을 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만을 투여하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 언급된 상한을 초과해야만 한다. 예를 들어 비교적 다량이 투여되는 경우, 특히 복수개의 단일 투여량 또는 연속 주입으로 하루에 걸쳐 투여하는 것이 타당할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 정의된 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 상기 정의된 조합물 하나 이상, 및 적절한 경우, 추가의 활성 제약 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 상기 기재된 장애, 바람직하게는 혈전색전성 장애, 특히 ST 분절 상승이 있는 심근경색증 (STEMI), ST 분절 상승이 없는 심근경색증 (비-STEMI), 안정 협심증, 불안정 협심증, 혈관성형술 또는 대동맥관상동맥 회로수술과 같은 관상동맥 시술 후의 재폐색 및 재협착, 말초동맥 폐쇄성 질환, 폐색전증, 심정맥 혈전증 및 신정맥 혈전증, 일과성 허혈 발작, 및 혈전성 및 혈전색전성 졸중의 예방 및/또는 치료용 약제 제조를 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
하기 실시예에서의 퍼센트 데이터는 각각의 경우에 중량을 기준으로 하며, 부는 중량부이다.
A. 생리 활성의 평가
1. 화학식 I의 화합물의 생리 활성
화학식 I의 화합물은 특히 응고 인자 Xa의 선택적 억제제로서 작용하며, 트롬빈, 플라스민 또는 트립신과 같은 다른 세린 프로테아제를 억제하지 않거나, 또는 뚜렷하게 높은 농도에서만 이를 억제한다.
응고 인자 Xa의 억제제는 인자 Xa의 억제에 대한 그의 IC50 값이 다른 세린 프로테아제, 특히 트롬빈, 플라스민 및 트립신의 억제에 대한 IC50 값보다 100 배, 바람직하게는 500 배, 특히 1000 배 더 적은 경우에 "선택적"이라고 지칭되며, 선택성에 대한 시험 방법에 관해서는 하기 기재되는 실시예 A-1) a.1) 및 a.2)의 시험 방법을 참조로 한다.
화학식 I의 화합물의 특히 유리한 생물학적 특성은 하기 방법으로 확인될 수 있다.
a) 시험 설명 (시험관내)
a.1) 인자 Xa 억제의 측정
인간 인자 Xa (FXa)의 효소적 활성은 FXa-특이적 발색 기질의 전환을 통해 측정하였다. 이 경우, 인자 Xa는 발색 기질로부터 p-니트로아닐린을 제거한다. 측정은 하기와 같이 미세적정 플레이트에서 수행하였다.
시험 기질을 DMSO 중에 다양한 농도로 용해시키고, 인간 FXa (50 mmol/l의 트리스 완충액 [C,C,C-트리스(히드록시메틸)-아미노메탄], 150 mmol/l의 NaCl, 0.1％ BSA (소 혈청 알부민) 중에 용해된 0.5 nmol/l, pH = 8.3)와 함께 25℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 순수한 DMSO는 대조군으로서 작용한다. 이어서, 발색 기질 (펜타팜(Pentapharm)사로부터의 페파크롬(Pefachrome; 등록상표) FXa, 150 μmol/l)을 첨가하였다. 25℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 405 nm에서 흡광을 측정하였다. 시험 물질을 함유하는 시험 혼합물의 흡광을 시험 물질이 없는 대조군 혼합물과 비교하고, 이로부터 IC50 값을 계산하였다.
a.2) 선택성 측정
트롬빈, 트립신, 플라스민 등과 같은 다른 인간 세린 프로테아제의 시험 물질에 의한 억제를 연구함으로써, FXa의 선택적 억제를 입증하였다. 트롬빈 (75 mU/ml), 트립신 (500 mU/ml) 및 플라스민 (3.2 nmol/l)을 트리스 완충액 (100 mmol/l, 20 mmol/l의 CaCl2, pH = 8.0) 중에 용해시키고, 시험 물질 또는 용매와 함께 10분 동안 인큐베이션하여 상기 효소들의 효소적 활성을 측정하였다. 이어서, 적절한 특이적 발색 기질 (베링거 만하임(Boehringer Mannheim)사로부터의 크로모짐 트롬빈(Chromozym Thrombin; 등록상표), 베링거 만하임사로부터의 크로모짐 트립신(Chromozym Trypsin; 등록상표), 베링거 만하임사로부터의 크로모짐 플라스민(Chromozym Plasmin; 등록상표))을 첨가하여 효소적 반응을 개시하고, 20분 후에 405 nm에서 흡광을 측정하였다. 모든 측정은 37℃에서 수행하였다. 시험 물질을 함유하는 시험 혼합물의 흡광을 시험 물질이 없는 대조군 샘플과 비교하고, 이로부터 IC50 값을 계산하였다.
a.3) 항응고 효과의 측정
시험 물질의 항응고 효과를 인간 혈장에서 시험관내 측정하였다. 상기 목적을 위해, 1/9의 혼합비의 시트르산나트륨/혈액 중 0.11 몰 시트르산나트륨 용액에 인간 혈액을 수집하였다. 수집한 직후 혈액을 철저히 혼합하고, 약 2000 g으로 10분 동안 원심분리하였다. 상등액을 피펫으로 제거하였다. 시판용 시험 키트 (베링거 만하임사로부터의 네오플라스틴(Neoplastin; 등록상표))을 이용하여 시험 물질 또는 적절한 용매의 농도를 변경시키면서 프로트롬빈 시간 (PT, 동의어: 퀵(Quick) 시험)을 측정하였다. 시험 화합물을 혈장과 함께 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 트롬보플라스틴을 첨가하여 응고를 유도하고, 응고 시작 시간을 측정하였다. 프로트롬빈 시간이 2 배가 되는 시험 물질의 농도를 실측하였다.
2. 화학식 I의 화합물의 조합물의 생리 활성
a) 래트에서의 동정맥 단락(shunt) 모델에서 항혈전 효과의 측정
절식 수컷 래트 (종: HSD CPB:WU)를 롬펀/케타베트(Rompun/Ketavet) 용액 (12 mg/kg/50 mg/kg)으로 마취시켰다. PC　Wong 등에 의해 기재된 방법 (Wong PC, Crain EJ, Nguan O, Watson CA, Racanelli A. Antithrombotic actions of selective inhibitors of blood coagulation factor Xa in rat models of thrombosis Thrombosis Research 1996; 83: 117-126)을 기초로, 혈전형성성 실(thrombogenic thread)이 고정된 동정맥 단락에서 혈전을 생성시켰다. 상기 목적을 위해, 좌 경정맥 및 우 경동맥을 노출시켰다. 8 cm 길이의 폴리에틸렌 카테터 (PE 60, 벡톤-디킨슨(Becton-Dickinson)), 이어서 이중 루프로 된 거친 말단의 혈전형성성 나일론 실 (60　x　0.26　mm, 버클리 트릴렌(Berkley Trilene))을 함유하는 6 cm 길이의 타이곤(Tygon) 튜브 (R-3606, ID 3.2 mm, 크론랩(Kronlab))를 동맥에 고정시켰다. 2 cm 길이의 폴리에틸렌 카테터 (PE 60, 벡톤-디킨슨)를 경정맥에 고정시키고, 6 cm 길이의 폴리에틸렌 카테터 (PE 60, 벡톤-디킨슨)를 통해 타이곤 튜브로 연결시켰다. 튜브에 생리식염수를 채운 후 단락을 개방하였다. 체외 순환을 15분 동안 유지하였다. 이어서, 상기 단락을 제거하고, 즉시 혈전이 있는 나일론 실의 중량을 재었다. 나일론 실의 공중량은 실험을 개시하기 전에 측정하였다. 체외 순환을 설정하기 전에, 동물에게 FXa 억제제 (예를 들어 리바록사반)를 정맥내 투여하고, 아세틸살리실산 (ASA) 및/또는 ADP 수용체 길항제 (예를 들어 클로피 도그렐)를 급식에 의해 경구로 투여하였다.
Figure 112009026270752-PCT00008
표 1에서 나타난 바와 같이, 리바록사반 (실시예　44)과 아세틸살리실산 및 ADP 수용체 차단제, 예를 들어 클로피도그렐의 조합물로 상승적 효과가 달성되며, 즉, 3개의 성분이 상호 증강 효과를 갖는다. 개별 투여량으로 리바록사반 (실시예　44)은 유효하지 않고, 2개의 응집 억제제의 조합물 또한 유효하지 않거나 단지 매우 약한 효과만을 갖는다. 반대로, 3개의 화합물의 조합물은 매우 유의한 혈전 중량 감소를 야기한다. 그러므로, 화학식 I의 옥사졸리디논, 아세틸살리실산 및 ADP 수용체 차단제를 조합함으로써 항혈전 요법을 상당히 개선시키는 것이 가능하다.
B. 제조예
출발 화합물
3-모르폴리논의 제조는 US 5 349 045에 기재되어 있다.
N-(2,3-에폭시프로필)프탈이미드의 제조는 문헌 [J. -W. Chern et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483]에 기재되어 있다.
치환된 아닐린은 예를 들어 염기의 존재 하에서 4-플루오로니트로벤젠, 2,4-디플루오로니트로벤젠 또는 4-클로로니트로벤젠을 적절한 아민 또는 아미드와 반응시켜 수득할 수 있다. 이는 또한, Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu와 같은 Pd 촉매 (문헌 [Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035]) 또는 구리 (문헌 [Renger, Synthesis 1985, 856; Aebischer et al., Heterocycles 1998, 48, 2225])를 사용하여 수행할 수 있다. 니트로기가 없는 할로방향족 화합물은 먼저 정확히 동일한 방법으로 상응하는 아미드로 전환시킨 후 4-위치에서 니트로화시킬 수 있다 (US3279880).
I. 4-(4-모르폴린-3-오닐)니트로벤젠
Figure 112009026270752-PCT00009
모르폴린-3-온 (문헌 [E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188]) 2 mol (202 g)을 N-메틸피롤리돈 (NMP) 2 l 중에 용해시켰다. 이어서, 수소화나트륨 (파라핀 중의 60％) 88 g (2.2 mol)을 2시간에 걸쳐 여러번으로 나누어 첨가하였다. 수소 발생이 중지된 후, 실온에서 1시간 동안 냉각시키면서 4-플루오로니트로벤젠 282 g (2 mol)을 적가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 액체 부피 1.7 l를 12 mbar 및 76℃에서 증류하고, 잔류물을 물 2 l 중에 주입하고, 상기 혼합물을 매회 에틸 아세테이트 1 l로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증류제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한 후, 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 생성물을 무색 내지 갈색 고체 78 g (이론치의 17.6％)으로서 수득하였다.
Figure 112009026270752-PCT00010
이와 유사하게 하기 화합물들을 합성하였다:
3-플루오로-4-(4-모르폴린-3-오닐)니트로벤젠
4-(N-피페리도닐)니트로벤젠
3-플루오로-4-(N-피페리도닐)니트로벤젠
4-(N-피롤리도닐)니트로벤젠
3-플루오로-4-(N-피롤리도닐)니트로벤젠
II. 4-(4-모르폴린-3-오닐)아닐린
Figure 112009026270752-PCT00011
4-(4-모르폴린-3-오닐)니트로벤젠 63 g (0.275 mol)을 오토클레이브에서 테트라히드로푸란 200 ml 중에 용해시키고, Pd/C (5％) 3.1 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 bar의 수소 압력 하에서 8시간 동안 70℃에서 수소화시켰다. 촉매를 여과한 후, 용매를 진공 하에 증류하고, 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 정제하였다. 생성물을 무색 내지 청색빛의 고체 20 g (이론치의 37.6％)으로서 수득하였다.
헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제할 수도 있었다.
Figure 112009026270752-PCT00012
이와 유사하게 하기 화합물들을 합성하였다:
3-플루오로-4-(4-모르폴린-3-오닐)아닐린
4-(N-피페리도닐)아닐린
3-플루오로-4-(N-피페리도닐)아닐린
4-(N-피롤리도닐)아닐린
3-플루오로-4-(N-피롤리도닐)아닐린
1-플루오로-4-니트로벤젠 및 1-클로로-4-니트로벤젠을 1급 또는 2급 아민과 반응시킨 후 환원시켜 4-치환된 아닐린을 제조하는 일반적 방법
Figure 112009026270752-PCT00013
등몰량의 플루오로니트로벤젠 또는 클로로니트로벤젠 및 아민을 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴 (0.1 M 내지 1 M 용액) 중에 용해시키고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물에서 침전물이 수득되는 경우, 이를 여과제거하고 에테르 또는 아세토니트릴로 세척하였다. 또한, 생성물이 모액(mother liquor)에서 발견되는 경우, 기재된 바와 같이 에테르 및 물로 후처리하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/시클로헥산 및 디클로로메탄/에탄올 혼합물)로 정제할 수 있었다.
후속적 환원에 대해, 니트로 화합물을 메탄올, 에탄올 또는 에탄올/디클로로메탄 혼합물 (0.01 M 내지 0.5 M 용액) 중에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐 (10％)과 혼합하고, 대기압의 수소 하에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 혼합물) 또는 분취용 역상 HPLC (아세토니트릴/물 혼합물)로 정제할 수 있었다.
별법으로, 철 분말을 환원제로서 사용할 수도 있다. 상기 목적상, 니트로 화합물을 아세트산 (0.1 M 내지 0.5 M 용액) 중에 용해시키고, 90℃에서 6 당량의 철 분말 및 물 (아세트산 부피의 0.3 내지 0.5 배)을 10 내지 15분에 걸쳐 여러번으로 나누어 첨가하였다. 90℃에서 추가의 30분 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 2 N 수산화나트륨 용액으로 추출하여 후처리하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 혼합물) 또는 분취용 역상 HPLC (아세토니트릴/물 혼합물)로 정제할 수 있었다.
유사한 방식으로 하기 출발 화합물을 제조하였다:
Ⅲ-1. tert-부틸 1-(4-아미노페닐)-L-프롤리네이트
MS (ESI): m/z (％) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (방법 4): rt = 2.79분.
Ⅲ-2. 1-(4-아미노페닐)-3-피페리딘카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 220 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.59분.
Ⅲ-3. 1-(4-아미노페닐)-4-피페리딘카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 220 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.57분.
Ⅲ-4. 1-(4-아미노페닐)-4-피페리디논
MS (ESI): m/z (％) = 191 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.64분.
Ⅲ-5. 1-(4-아미노페닐)-L-프롤린아미드
MS (ESI): m/z (％) = 206 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.72분.
Ⅲ-6. [1-(4-아미노페닐)-3-피페리디닐]메탄올
MS (ESI): m/z (％) = 207 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.60분.
Ⅲ-7. [1-(4-아미노페닐)-2-피페리디닐]메탄올
MS (ESI): m/z (％) = 207 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.59분.
Ⅲ-8. 에틸 1-(4-아미노페닐)-2-피페리딘카르복실레이트
MS (ESI): m/z (％) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (방법 4): rt = 2.43분.
Ⅲ-9. [1-(4-아미노페닐)-2-피롤리디닐]메탄올
MS (ESI): m/z (％) = 193 (M+H, 45);
HPLC (방법 4): rt = 0.79분.
Ⅲ-10. 4-(2-메틸헥사히드로-5H-피롤로[3,4-d]이속사졸-5-일)페닐아민
2-메틸헥사히드로-2H-피롤로[3,4-d]이속사졸로부터 출발함 (문헌 [Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723]):
MS (ESI): m/z (％) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (방법 4): rt = 0.54분.
Ⅲ-11. 4-(1-피롤리디닐)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
MS (ESI): m/z (％) = 231 (M+H, 100);
HPLC (방법 7): rt = 3.40분.
Ⅲ-12. 3-클로로-4-(1-피롤리디닐)아닐린
MS (ESI): m/z (％) = 197 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.78분.
Ⅲ-13. 5-아미노-2-(4-모르폴리닐)벤즈아미드
MS (ESI): m/z (％) = 222 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.77분.
Ⅲ-14. 3-메톡시-4-(4-모르폴리닐)아닐린
MS (ESI): m/z (％) = 209 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.67분.
Ⅲ-15. 1-[5-아미노-2-(4-모르폴리닐)페닐]에타논
MS (ESI): m/z (％) = 221 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.77분.
1-플루오로-4-니트로벤젠을 아미드와 반응시킨 후 환원시켜 4-치환된 아닐린을 제조하는 일반적 방법
Figure 112009026270752-PCT00014
아미드를 DMF 중에 용해시키고, 1.5 당량의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 1.2 당량의 1-플루오로-4-니트로벤젠을 여러번으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에테르 또는 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 혼합물)로 정제할 수 있었다.
후속적 환원에 대해, 니트로 화합물을 에탄올 (0.01 M 내지 0.5 M 용액) 중에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐 (10％)과 혼합하고, 대기압의 수소 하에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 혼합물) 또는 분취용 역상 HPLC (아세토니트릴/물 혼합물)로 정제할 수 있었다.
별법으로, 철 분말을 환원제로서 사용할 수도 있다. 상기 목적상, 니트로 화합물을 아세트산 (0.1 M 내지 0.5 M 용액) 중에 용해시키고, 90℃에서 6 당량의 철 분말 및 물 (아세트산 부피의 0.3 내지 0.5 배)을 10 내지 15분에 걸쳐 여러번으로 나누어 첨가하였다. 90℃에서 추가의 30분 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 2 N 수산화나트륨 용액으로 추출하여 후처리하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 혼합물) 또는 분취용 역상 HPLC (아세토니트릴/물 혼합물)로 정제할 수 있었다.
유사한 방식으로 하기 출발 화합물을 제조하였다:
IV-1. 1-[4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피롤리디논
MS (ESI): m/z (％) = 245 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.98분
IV-2. 4-[4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-모르폴리논
MS (ESI): m/z (％) = 261 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.54분.
IV-3. 4-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-모르폴리논
MS (ESI): m/z (％) = 227 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 1.96분.
IV-4. 4-(4-아미노-2-메틸페닐)-3-모르폴리논
MS (ESI): m/z (％) = 207 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.71분.
IV-5. 5-아미노-2-(3-옥소-4-모르폴리닐)벤조니트릴
MS (ESI): m/z (％) = 218 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 1.85분.
IV-6. 1-(4-아미노-2-클로로페닐)-2-피롤리디논
MS (ESI): m/z (％) = 211 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.27분.
IV-7. 4-(4-아미노-2,6-디메틸페닐)-3-모르폴리논
2-플루오로-1,3-디메틸-5-니트로벤젠으로부터 출발함 (문헌 [Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 872]):
MS (ESI): m/z (％) = 221 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.77분.
IV-8. 4-(2,4-디아미노페닐)-3-모르폴리논
1-플루오로-2,4-디니트로벤젠으로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 208 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 0.60분.
IV-9. 4-(4-아미노-2-클로로페닐)-2-메틸-3-모르폴리논
2-메틸-3-모르폴리논으로부터 출발함 (문헌 [Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188]):
MS (ESI): m/z (％) = 241 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.27분.
IV-10. 4-(4-아미노-2-클로로페닐)-6-메틸-3-모르폴리논
6-메틸-3-모르폴리논으로부터 출발함 (EP 0 350 002):
MS (ESI): m/z (％) = 241 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.43분.
합성예
하기 실시예 1 내지 13, 17 내지 19 및 36 내지 57은 변형 방법 [A]에 관한 것이다.
실시예 1
5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복사미드의 제조
Figure 112009026270752-PCT00015
(5S)-5-(아미노메틸)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (제조에 대해서는 문헌 [S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673] 참조) (0.45 g, 1.52 mmol), 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (0.25 g, 1.52 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 히드레이트 (HOBT) (0.3 g, 1.3 당량)를 DMF 9.9 ml 중에 용해시켰다. N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (EDCI) 0.31 g (1.98 mmol, 1.3 당량)을 첨가하고, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 0.39 g (0.53 ml, 3.05 mmol, 2 당량)을 실온에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실리카 겔 2 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공 하에 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔-에틸 아세테이트 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 융점이 197℃인 표적 화합물 0.412 g (이론치의 61.5％)을 수득하였다.
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1) = 0.29 (전구물질 = 0.0);
MS (DCI) 440.2 (M+H), Cl 패턴;
Figure 112009026270752-PCT00016
실시예 2
5-클로로-N-{[(5S)-3-(4-모르폴리노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00017
(5S)-5-(아미노메틸)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온의 단계 (실시예 1 참조)를 통해 벤질 4-모르폴리노페닐카르바메이트로부터 유사하게 수득하였다.
융점: 198℃;
IC50 = 43 nM;
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1) = 0.24.
실시예 3
5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00018
(5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (제조에 대해서는 문헌 [M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680] 참조)으로부터 유사하게 수득하였다.
융점: 193℃;
수율: 82％;
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1) = 0.47 (전구물질 = 0.0).
실시예 4
5-브로모-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00019
5-브로모티오펜-2-카르복실산으로부터 유사하게 수득하였다.
융점: 200℃.
실시예 5
N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-메틸-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00020
5-메틸티오펜-2-카르복실산으로부터 유사하게 수득하였다.
융점: 167℃.
실시예 6
5-클로로-N-{[(5S)-3-(6-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00021
(5S)-5-(아미노메틸)-3-(6-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (제조에 대해서는 EP-A-785 200 참조)으로부터 유사하게 수득하였다.
융점: 247℃.
실시예 7
5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00022
6-[(5S)-5-(아미노메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 (제조에 대해서는 EP-A-738 726 참조)으로부터 유사하게 수득하였다.
융점: 217℃.
실시예 8
5-클로로-N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-(4-피리디닐)피페라지노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00023
(5S)-5-(아미노메틸)-3-{3-플루오로-4-[4-(4-피리디닐)피페라지노]페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온 (문헌 [J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727]과 유사하게 제조함)으로부터 유사하게 수득하였다.
MS (ESI) 516 (M+H), Cl 패턴.
실시예 9
5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸피페라지노)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00024
(5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸피페라지노)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 유사하게 수득하였다.
실시예 10
5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00025
(5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (제조에 대해서는 상기 인용된 WO-A-93/23384 참조)으로부터 유사하게 수득하였다.
융점: 184℃;
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1) = 0.42.
실시예 11
5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00026
메틸렌 클로라이드 중에서 실시예 12를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112009026270752-PCT00027
실시예 12
5-클로로-N-[((5S)-3-(2,4'-바이피리디닐-5-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00028
(5S)-5-아미노메틸-3-(2,4'-바이피리디닐-5-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-2-온 (제조에 대해서는 EP-A-789 026 참조)으로부터 유사하게 수득하였다.
Rf (SiO2, 에틸 아세테이트/에탄올 1:2) = 0.6;
MS (ESI) 515 (M+H), Cl 패턴.
실시예 13
5-클로로-N-{[(5S)-2-옥소-3-(4-피페리디노페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00029
5-(히드록시메틸)-3-(4-피페리디노페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (제조에 대해서는 DE 2708236 참조)으로부터 메실화시키고, 칼륨 프탈이미드와 반응시키고, 히드라진분해시키고, 5-클로로티오펜-2-카르복실산과 반응시킨 후에 수득하였다.
Rf (SiO2, 에틸 아세테이트/톨루엔 1:1) = 0.31;
융점: 205℃.
실시예 17
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00030
1-(4-아미노페닐)피롤리딘-2-온 (제조에 대해서는 문헌 [Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209] 참조)으로부터 공지된 합성 반응식 (문헌 [S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673] 참조)과 유사하게 벤질옥시카르보닐 클로라이드와 반응시킨 다음 R-글리시딜 부티레이트와 반응시키고, 메실화시키고, 칼륨 프탈이미드와 반응시키고, 메탄올 중에서 히드라진분해시키고, 최종적으로 5-클로로티오펜-2-카르복실산과 반응시킨 후에 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드를 수득하였다. 이러한 방식으로 수득된 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드는 4 nM의 IC50을 갖는다 (상기 기재된 실시예 A-1. a.1) "인자 Xa 억제의 측정"에 따른 IC50에 대한 시험 방법).
Figure 112009026270752-PCT00031
상기 기재된 실시예 17의 합성 중 각각의 전구물질을 이용한 각 단계는 하기와 같다:
벤질 클로로포르메이트 4.27 g (25.03 mmol)을 테트라히드로푸란 107 ml 중 1-(4-아미노페닐)피롤리딘-2-온 4 g (22.7 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 3.6 ml (28.4 mmol)에 -20℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테이트 0.5 l를 첨가하고, 유기 상을 NaCl 포화 용액 0.5 l로 세척하였다. 제거된 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 감압 여과하였다. 융점이 174℃인 벤질-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐카르바메이트 5.2 g (이론치의 73.8％)을 연한 베이지색 결정으로서 수득하였다.
헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 (BuLi) 용액 7.27 ml를 테트라히드로푸란 200 ml 중 이소아밀 알콜 1.47 g (16.66 mmol)에 아르곤 하에서 -10℃에서 적가하고, 첨가된 N-벤질리덴벤질아민 지시약의 색이 변화될 때까지 BuLi 용액 8 ml를 더 적가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, 벤질 4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐카르바메이트 용액 4.7 g (15.14 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 지시약의 색이 분홍색으로 변화할 때까지 n-BuLi 용액 4 ml를 더 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, R-글리시딜 부티레이트 2.62 g (18.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다.
상기 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고, 물 200 ml를 혼합물에 첨가하고, THF 내용물을 진공 하에 증발시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 500 ml로 연화처리하고, 분리한 결정을 진공 하에서 감압 여과하였다.
융점이 148℃이고 Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1)가 0.04 (전구물질 = 0.3)인 (5R)-5-(히드록시메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 3.76 g (이론치의 90％)을 수득하였다.
(5R)-5-(히드록시메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 3.6 g (13.03 mmol) 및 트리에틸아민 2.9 g (28.67 mmol)을 교반중인 0℃의 디클로로메탄 160 ml 중에 도입하였다. 교반하면서 메탄술포닐 클로라이드 1.79 g (15.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물로 세척하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 1회 이상 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 이어서, 잔류물 (1.67 g)을 아세토니트릴 70 ml 중에 용해시키고, 칼륨 프탈이미드 2.62 g (14.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 오븐 내의 밀폐된 용기에서 45분 동안 180℃에서 교반하였다.
상기 혼합물을 불용성 잔류물로부터 여과제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물 (1.9 g)을 메탄올 중에 용해시키고, 히드라진 수화물 0.47 g (9.37 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 비등시키고, 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 총 2 l의 메틸렌 클로라이드로 6회 추출하였다. 조 (5S)-5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온의 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
최종 단계로서, 상기 제조된 (5S)-5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 0.32 g (1.16 mmol), 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (0.19 g, 1.16 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 히드레이트 (HOBT) (0.23 g, 1.51 mmol)를 DMF 7.6 ml 중에 용해시켜 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드를 제조하였다. N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (EDCI) 0.29 g (1.51 mmol)을 첨가하고, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 0.3 g (0.4 ml, 2.32 mmol, 2 당량)을 실온에서 적가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다.
상기 혼합물을 진공 하에 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 DMSO 3 ml 중에 용해시키고, 아세토니트릴/물/0.5％ TFA 구배로 RP-MPLC 상에서 크로마토그래피하였다. 아세토니트릴 내용물을 적절한 분획으로부터 증발제거하고, 침전된 화합물을 감압 여과하였다. 표적 화합물 0.19 g (이론치의 39％)을 수득하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 18
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
4-피롤리딘-1-일아닐린 (문헌 [Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151])으로부터 실시예 17과 유사하게 화합물 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드를 수득하였다.
IC50 = 40 nM;
융점: 216℃;
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1) = 0.31 [전구물질: = 0.0].
실시예 19
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
N,N-디에틸페닐-1,4-디아민 (US-A-2　811　555; 1955)으로부터 유사하게 화합물 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드를 수득하였다.
IC50 = 270 nM;
융점: 181℃;
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1) = 0.25 [전구물질: = 0.0].
실시예 36
5-클로로-N-({(5S)-3-[2-메틸-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
2-메틸-4-(4-모르폴리닐)아닐린으로부터 출발함 (문헌 [J. E. LuValle et al. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2223]):
MS (ESI): m/z (％) = 436 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 1): rt (％) = 3.77 (98).
IC50: 1.26 μM
실시예 37
5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복사미드
3-클로로-4-(4-모르폴리닐)아닐린으로부터 출발함 (문헌 [H. R. Snyder et al. J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1204]):
MS (ESI): m/z (％) = 456 ([M+H]+, 100), Cl2 패턴;
HPLC (방법 2): rt (％) = 4.31 (100).
IC50: 33 nM
실시예 38
5-클로로-N-({(5S)-3-[4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
4-(4-모르폴리닐술포닐)아닐린으로부터 출발함 (문헌 [Adams et al. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2342]):
MS (ESI): m/z (％) = 486 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 4.07 (100).
IC50: 2 μM
실시예 39
5-클로로-N-({(5S)-3-[4-(1-아제티디닐술포닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
4-(1-아제티디닐술포닐)아닐린으로부터 출발함:
MS (DCI, NH3): m/z (％) = 473 ([M+NH4]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 4.10 (100).
IC50: 0.84 μM
실시예 40
5-클로로-N-[((5S)-3-{4-[(디메틸아미노)술포닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
4-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아미드로부터 출발함 (문헌 [I. K. Khanna et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1619]):
MS (ESI): m/z (％) = 444 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 4.22 (100).
IC50: 90 nM
카르보닐 클로라이드로 5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 아실화하는 일반적 방법
Figure 112009026270752-PCT00032
무수 디클로로메탄 중 5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 45로부터) (1.0 당량) 및 무수 피리딘 (대략 6 당량)의 대략 0.1 몰 용액을 아르곤 하에서 실온에서 적절한 산 클로라이드 (2.5 당량)에 적가하였다. 상기 혼합물을 약 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 대략 5.5 당량의 PS-트리스아민 (아르고너트 테크놀로지스(Argonaut Technologies)사)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 2시간 동안 약하게 교반하고, 디클로로메탄/DMF (3:1)로 희석한 후에 여과하고 (수지는 디클로로메탄/DMF로 세척함), 여과액을 농축시켰다. 생성된 생성물을 적절한 경우, 분취용 RP-HPLC로 정제하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 41
N-({2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00033
5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 카르복실산으로부터 출발하여 아실 유도체를 제조하는 일반적 방법
Figure 112009026270752-PCT00034
적절한 카르복실산 (대략 2 당량) 및 무수 디클로로메탄/DMF (대략 9:1)의 혼합물을 2.9 당량의 수지-결합된 카르보디이미드 (PS-카르보디이미드, 아르고너트 테크놀로지스사)에 첨가하였다. 실온에서 약 15분 동안 약하게 진탕시킨 후, 5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 45로부터) (1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 진탕시킨 후에 수지를 여과제거하고 (디클로로메탄으로 세척함), 여과액을 농축시켰다. 생성된 생성물을 적절한 경우, 분취용 RP-HPLC로 정제하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 42
5-메틸-N-({2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00035
실시예 43
5-브로모-N-({2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00036
실시예 44
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00037
a) 2-((2R)-2-히드록시-3-{[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온:
에탄올/물 (9:1, 140 ml) 중 2-[(2S)-2-옥시라닐메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (문헌 [A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641]) (5.68 g, 27.9 mmol) 및 4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논 (5.37 g, 27.9 mmol)의 현탁액을 14시간 동안 환류하였다 (침전물은 용해되나, 얼마 후에 침전물이 다시 새롭게 형성됨). 침전물 (목적하는 생성물)을 여과하고, 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조시켰다. 합한 모액을 진공 하에 농축시키고, 2-[(2S)-2-옥시라닐메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (2.84 g, 14.0 mmol)의 두번째 분량을 첨가한 후에 에탄올/물 (9:1, 70 ml) 중에 현탁시키고, 13시간 동안 환류하였다 (침전물은 용해되나, 얼마 후에 침전물이 다시 새롭게 형성됨). 침전물 (목적하는 생성물)을 여과하고, 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조시켰다. 총 수율: 10.14 g, 이론치의 92％.
MS (ESI): m/z (％) = 418 ([M+Na]+, 84), 396 ([M+H]+, 93);
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.34 (100).
b) 2-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온:
N,N'-카르보닐디이미다졸 (2.94 g, 18.1 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (촉매량)을 테트라히드로푸란 (90 ml) 중 아미노 알콜 (3.58 g, 9.05 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에서 실온에서 첨가하였다. 반응 현탁액을 60℃에서 12시간 동안 교반하고 (침전물은 용해되나, 얼마 후에 침전물이 다시 새롭게 형성됨), N,N'-카르보닐디이미다졸의 두번째 분량 (2.94 g, 18.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가의 12시간 동안 교반하였다. 침전물 (목적하는 생성물)을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 건조시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 추가의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다. 총 수율: 3.32 g, 이론치의 87％.
MS (ESI): m/z (％) = 422 ([M+H]+, 100);
HPLC (방법 4): rt (％) = 3.37 (100).
c) 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드:
메틸아민 (물 중의 40％ 농도, 10.2 ml, 0.142 mol)을 실온에서 에탄올 (102 ml) 중 옥사졸리디논 (4.45 g, 10.6 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 반응에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (2.29 g, 12.7 mmol)를 아르곤 하에서 0℃에서 피리딘 (90 ml) 중 아민의 용액에 적가하였다. 냉각용 얼음을 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 첨가하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리한 다음, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 목적하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다. 총 수율: 3.92 g, 이론치의 86％.
Figure 112009026270752-PCT00038
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 45
5-메틸-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 831 ([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66);
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.65 (100).
IC50: 4.2 nM.
실시예 46
5-브로모-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 480 ([M+H]+, 100, Br 패턴);
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.87 (100).
IC50: 0.3 nM.
실시예 47
5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00039
6-[(5S)-5-(아미노메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-3-이소프로필-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (EP 738726) 200 mg (0.61 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.26 ml (1.83 mmol) 및 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드 132 mg (0.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 50/1 → 20/1)로 단리하였다. 목적하는 화합물 115 mg (이론치의 43％)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z (％) = 436 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.78분.
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112009026270752-PCT00040
Figure 112009026270752-PCT00041
하기 실시예 20 내지 30 및 58 내지 139는 변형 방법 [B]에 관한 것이며, 실시예 20 및 21은 전구물질의 제조를 기재하였다.
실시예 20
N-알릴-5-클로로-2-티오펜카르복사미드의 제조
Figure 112009026270752-PCT00042
무수 피리딘 14.2 ml 및 무수 THF 14.2 ml 중 알릴아민 2.63 ml (35 mmol)의 빙냉 용액에 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (7.61 g, 42 mmol)를 적가하였다. 냉각용 얼음을 제거하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 물을 상기 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 7.20 g (이론치의 99％);
MS (DCI, NH4): m/z (％) = 219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32);
HPLC (방법 1): rt (％) = 3.96분 (98.9).
실시예 21
5-클로로-N-(2-옥시라닐메틸)-2-티오펜카르복사미드의 제조
Figure 112009026270752-PCT00043
디클로로메탄 10 ml 중 N-알릴-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 2.0 g (9.92 mmol)의 빙냉 용액에 메타-클로로퍼벤조산 (3.83 g, 대략 60％의 순도)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반한 다음 10％ 중황산나트륨 용액으로 세척하였다 (3회). 유기 상을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고 (2회), 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다.
수율: 837 mg (이론치의 39％);
MS (DCI, NH4): m/z (％) = 253 (M+NH4, 100), 218 (M+H, 80);
HPLC (방법 1): rt (％) = 3.69분 (대략 80).
5-클로로-N-(2-옥시라닐메틸)-2-티오펜카르복사미드로부터 출발하여 치환된 N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 유도체를 제조하는 일반적 방법
Figure 112009026270752-PCT00044
1,4 디옥산, 1,4-디옥산/물 혼합물, 또는 에탄올, 에탄올/물 혼합물 (대략 0.3 내지 1.0 mol/l) 중 1급 아민 또는 아닐린 유도체 (1.5 내지 2.5 당량)의 용액에 5-클로로-N-(2-옥시라닐메틸)-2-티오펜카르복사미드 (1.0 당량)를 실온 또는 80℃ 이하의 온도에서 여러번으로 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 내지 6시간 동안 교반한 후에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물, 디클로로메탄/메탄올 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 혼합물)하여 반응 혼합물로부터 생성물을 단리할 수 있었다.
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 22
N-[3-(벤질아미노)-2-히드록시프로필]-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 325 (M+H, 100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 3.87분 (97.9).
실시예 23
5-클로로-N-[3-(3-시아노아닐리노)-2-히드록시프로필]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 336 (M+H, 100);
HPLC (방법 2): rt (％) = 4.04분 (100).
실시예 24
5-클로로-N-[3-(4-시아노아닐리노)-2-히드록시프로필]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 336 (M+H, 100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 4.12분 (100).
실시예 25
5-클로로-N-{3-4-(시아노메틸)아닐리노]-2-히드록시프로필}-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 350 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt (％) = 3.60분 (95.4).
실시예 26
5-클로로-N-{3-[3-(시아노메틸)아닐리노]-2-히드록시프로필}-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 350 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt (％) = 3.76분 (94.2).
실시예 58
tert-부틸 4-[(3-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]벤질카르바메이트
tert-부틸 4-아미노벤질카르바메이트로부터 출발함 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926]):
MS (ES-pos): m/z (％) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (％) = 438 (M-H, 100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 4.08 (100).
실시예 59
tert-부틸 4-[(3-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]페닐카르바메이트
N-tert-부틸옥시카르보닐-1,4-페닐렌디아민으로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 4.06 (100).
실시예 60
tert-부틸 2-히드록시-3-{[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]아미노}프로필카르바메이트
1-(4-아미노페닐)-2-피롤리디논으로부터 출발함 (문헌 [Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204]):
MS (DCI, NH3): m/z (％) = 350 (M+H, 100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 3.57 (97).
실시예 61
5-클로로-N-(3-{[3-플루오로-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복사미드
4-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-모르폴리논 800 mg (3.8 mmol) 및 5-클로로-N-(2-옥시라닐메틸)-2-티오펜카르복사미드 700 mg (3.22 mmol)을 에탄올 15 ml 및 물 1 ml 중에서 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 처리한 후에 분리한 결정을 감압 여과하고, 모액을 크로마토그래피하여 표적 화합물 276 mg (이론치의 17％)을 생성하였다.
Rf (에틸 아세테이트): 0.25.
실시예 62
(N-(3-아닐리노-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
아닐린으로부터 출발함:
MS (DCI, NH3): m/z (％) = 311 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.79 (100).
실시예 63
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}프로필)-2-티오펜카르복사미드
4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논으로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 410 ([M+H]+, 50), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.58 (100).
실시예 64
N-[3-({4-[아세틸(시클로프로필)아미노]페닐}아미노)-2-히드록시프로필]-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
N-(4-아미노페닐)-N-시클로프로필아세트아미드로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 408 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.77 (100).
실시예 65
N-[3-({4-[아세틸(메틸)아미노]페닐}아미노)-2-히드록시프로필]-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
N-(4-아미노페닐)-N-메틸아세트아미드로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 382 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.31분.
실시예 66
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]아미노}프로필)-2-티오펜카르복사미드
4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린으로부터 출발함 (문헌 [Bouchet et al.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2; 1974; 449]):
MS (ESI): m/z (％) = 378 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.55분.
실시예 67
tert-부틸 1-{4-[(3-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]페닐}-L-프롤리네이트
MS (ESI): m/z (％) = 480 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.40분.
실시예 68
1-{4-[(3-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]페닐}-4-피페리딘카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 437 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.39분.
실시예 69
1-{4-[(3-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]페닐}-3-피페리딘카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 437 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.43분.
실시예 70
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[4-(4-옥소-1-피페리디닐)페닐]아미노}프로필)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 408 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.43분.
실시예 71
1-{4-[(3-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]페닐}-L-프롤린아미드
MS (ESI): m/z (％) = 423 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.51분.
실시예 72
5-클로로-N-[2-히드록시-3-({4-[3-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]페닐}아미노)프로필]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 424 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.43분.
실시예 73
5-클로로-N-[2-히드록시-3-({4-[2-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]페닐}아미노)프로필]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 424 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.49분.
실시예 74
에틸 1-{4-[(3-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]페닐}-2-피페리딘카르복실레이트
MS (ESI): m/z (％) = 466 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.02분.
실시예 75
5-클로로-N-[2-히드록시-3-({4-[2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]페닐}아미노)프로필]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 410 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.48분.
실시예 76
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[4-(2-메틸헥사히드로-5H-피롤로[3,4-d]이속사졸-5-일)페닐]아미노}프로필)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 437 (M+H, 100).
HPLC (방법 5): rt = 1.74분.
실시예 77
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[4-(1-피롤리디닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}프로필)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 448 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.30분.
실시예 78
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}프로필)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 462 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.50분.
실시예 79
5-클로로-N-(3-{[3-클로로-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％)= 444 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.26분.
실시예 80
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}프로필)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 478 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.37분.
실시예 81
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[3-메틸-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}프로필)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 424 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.86분.
실시예 82
5-클로로-N-(3-{[3-시아노-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 435 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.10분.
실시예 83
5-클로로-N-(3-{[3-클로로-4-(1-피롤리디닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 414 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.49분.
실시예 84
5-클로로-N-(3-{[3-클로로-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 428 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.39분.
실시예 85
5-클로로-N-(3-{[3,5-디메틸-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％)= 438 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.84분.
실시예 86
N-(3-{[3-(아미노카르보닐)-4-(4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 439 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.32분.
실시예 87
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[3-메톡시-4-(4-모르폴리닐)페닐]아미노}프로필)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 426 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.32분.
실시예 88
N-(3-{[3-아세틸-4-(4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％)= 438 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.46분.
실시예 89
N-(3-{[3-아미노-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 425 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.45분.
실시예 90
5-클로로-N-(3-{[3-클로로-4-(2-메틸-3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 458 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.44분.
실시예 91
5-클로로-N-(3-{[3-클로로-4-(2-메틸-5-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 458 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.48분.
실시예 91a
5-클로로-N-[2-히드록시-3-({4-[(3-옥소-4-모르폴리닐)메틸]페닐}아미노)프로필]-2-티오펜카르복사미드
4-(4-아미노벤질)-3-모르폴리논으로부터 출발함 (문헌 [Surrey et al.; J. Amer. Chem. Soc.; 77; 1955; 633]):
MS (ESI): m/z (％) = 424 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.66분.
치환된 N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 유도체로부터 출발하여 3-치환된 5-클로로-N-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드 유도체를 제조하는 일반적 방법
Figure 112009026270752-PCT00045
무수 THF (대략 0.1 mol/l) 중 치환된 N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 유도체 (1.0 당량)의 용액에 카르보디이미다졸 (1.2 내지 1.8 당량) 또는 유사한 포스겐 등가물을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온, 또는 적절하다면 승온 (70℃ 이하)에서 2 내지 18시간 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 혼합물 또는 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제할 수 있었다.
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 27
N-[(3-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
MS (DCI, NH4): m/z (％) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (방법 1): rt (％) = 4.33분 (100).
실시예 28
5-클로로-N-{[3-(3-시아노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복사미드
MS (DCI, NH4): m/z (％) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (방법 2): rt (％) = 4.13분 (100).
실시예 29
5-클로로-N-({3-[4-(시아노메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 376 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 4.12분.
실시예 30
5-클로로-N-({3-[3-(시아노메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 376 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 4.17분.
실시예 92
tert-부틸 4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]벤질카르바메이트
실시예 58로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 4.51 (98.5).
실시예 93
tert-부틸 4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐카르바메이트
실시예 59로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 4.41 (100).
실시예 94
tert-부틸 2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸카르바메이트
실시예 60으로부터 출발함:
MS (DCI, NH3): m/z (％) = 393 (M+NH4, 100);
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.97 (100).
실시예 95
5-클로로-N-({3-[3-플루오로-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00046
5-클로로-N-(3-{[3-플루오로-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복사미드 (실시예 61로부터) 260 mg (0.608 mmol), 카르보닐이미다졸 197 mg (1.22 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 7 mg을 디옥산 20 ml 중에서 5시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 이어서, 아세토니트릴 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 오븐 내의 밀폐된 용기에서 30분 동안 180℃에서 교반하였다. 상기 용액을 회전식 증발기에서 농축시키고, RP-HPLC 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 표적 화합물 53 mg (이론치의 19％)을 수득하였다.
Figure 112009026270752-PCT00047
실시예 96
5-클로로-N-[(2-옥소-3-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
실시예 62로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 359 ([M+Na]+, 71), 337 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 4.39 (100);
IC50: 2 μM.
실시예 97
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
실시예 63으로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 458 ([M+Na]+, 66), 436 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.89 (100);
IC50: 1.4 nM.
실시예 98
N-[(3-{4-[아세틸(시클로프로필)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
실시예 64로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 4.05 (100);
IC50: 50 nM.
실시예 99
N-[(3-{4-[아세틸(메틸)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5- 클로로-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.66분.
실시예 100
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.77분.
실시예 101
tert-부틸 1-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-L-프롤리네이트
MS (ESI): m/z (％) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 5.13분.
실시예 102
1-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-4-피페리딘카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.51분.
실시예 103
1-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-3-피페리딘카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.67분.
실시예 104
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(4-옥소-1-피페리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC (방법 4): rt = 3.44분.
실시예 105
1-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-L-프롤린아미드
MS (ESI): m/z (％) = 449 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.54분.
실시예 106
5-클로로-N-[(3-{4-[3-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 450 (M+H, 100);
HPLC (방법 5): rt = 2.53분.
실시예 107
5-클로로-N-[(3-{4-[2-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 450 (M+H, 100);
HPLC (방법 5): rt = 2.32분.
실시예 108
에틸 1-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-2-피페리딘카르복실레이트
MS (ESI): m/z (％) = 492 (M+H, 100);
HPLC (방법 5): rt = 4.35분.
실시예 109
5-클로로-N-[(3-{4-[2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 436 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.98분.
실시예 110
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(1-피롤리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 474 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 4.63분.
실시예 111
5-클로로-N-({3-[4-(2-메틸헥사히드로-5H-피롤로[3,4-d]이속사졸-5-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.56분.
실시예 112
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 488 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.64분.
실시예 113
5-클로로-N-({3-[3-클로로-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 470 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.41분.
실시예 114
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 504 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.55분.
실시예 115
5-클로로-N-({3-[3-메틸-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 450 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.23분.
실시예 116
5-클로로-N-({3-[3-시아노-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 461 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.27분.
실시예 117
5-클로로-N-({3-[3-클로로-4-(1-피롤리디닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 440 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.72분.
실시예 118
5-클로로-N-({3-[3-클로로-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 454 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.49분.
실시예 119
5-클로로-N-({3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 464 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.39분.
실시예 120
N-({3-[3-(아미노카르보닐)-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 465 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.07분.
실시예 121
5-클로로-N-({3-[3-메톡시-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 452 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.86분.
실시예 122
N-({3-[3-아세틸-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 464 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.52분.
실시예 123
N-({3-[3-아미노-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 451 (M+H, 100);
HPLC (방법 6): rt = 3.16분.
실시예 124
5-클로로-N-({3-[3-클로로-4-(2-메틸-3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 484 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.59분.
실시예 125
5-클로로-N-({3-[3-클로로-4-(2-메틸-5-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 484 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.63분.
실시예 125a
5-클로로-N-[(2-옥소-3-{4-[(3-옥소-4-모르폴리닐)메틸]페닐}-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 450 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.25분.
또한, 아민을 이용하여 에폭시드를 개환시킨 다음 고리화하여 상응하는 옥사졸리디논을 수득하는 경로로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112009026270752-PCT00048
Figure 112009026270752-PCT00049
하기 실시예 14 내지 16은 임의적인 산화 공정 단계, 즉, 적절한 경우에 수행하는 단계의 예시적 실시양태이다.
실시예 14
5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-1[람다] 4 ,4-티아지난-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00050
메탄올 (0.77 ml) 중 실시예 3으로부터의 5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드 (0.1 g, 0.22 mmol)를 물 (0.54 ml) 중 나트륨 퍼요오데이트 (0.05 g, 0.23 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 나트륨 퍼요오데이트 50 mg을 더 첨가한 후, 실온에서 다시 한번 밤새 교반하였다. 이어서, 물 50 ml를 상기 혼합물에 첨가하고, 불용성 생성물을 감압 여과하였다. 물로 세척하고, 건조시켜 결정 60 mg (이론치의 58％)을 생성하였다.
Figure 112009026270752-PCT00051
실시예 15
5-클로로-N-({(5S)-3-[4-(1,1-디옥소-1[람다] 6 ,4-티아지난-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드의 제조
Figure 112009026270752-PCT00052
2-메틸-2-프로판올 중 2.5％ 농도의 사산화오스뮴 용액 0.1 ml 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO) 80 mg (0.66 mmol)을 물 1부와 아세톤 3부의 혼합물 3.32 ml 중 실시예 3으로부터의 5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드 (0.1 g, 0.22 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NMO 40 mg을 더 첨가하였다. 추가의 밤 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 50 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 및 증발시켜 23 mg을 생성하였고, 수성 상으로부터의 불용성 고체를 감압 여과하여 표적 화합물 19 mg을 생성하였다 (총 이론치의 39％).
Figure 112009026270752-PCT00053
실시예 16
5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복사미드 N-옥시드
실시예 1로부터의 5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2- 옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복사미드를 모노퍼옥시프탈산 마그네슘 염으로 처리하여 수득하였다.
MS (ESI): 456 (M+H, 21％, Cl 패턴), 439 (100％).
하기 실시예 31 내지 35 및 140 내지 147은 임의적인 아미딘화 공정 단계, 즉, 적절한 경우에 수행하는 단계에 관한 것이다.
시아노메틸페닐-치환된 5-클로로-N-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드 유도체로부터 출발하여 아미딘 및 아미딘 유도체를 제조하는 일반적 방법
특정 시아노메틸페닐-치환된 5-클로로-N-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드 유도체 (1.0 당량)를 피리딘 (대략 0.05 내지 0.1 mol/l) 중 황화수소의 포화 용액에서 트리에틸아민 (8.0 당량)과 함께 1일 내지 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 희석하고, 2 N 염산으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다.
조 생성물을 아세톤 (0.01 내지 0.1 mol/l) 중에 용해시키고, 메틸 요오다이드 (40 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 내지 5시간 동안 실온 (RT)에서 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다.
상기 잔류물을 메탄올 (0.01 내지 0.1 mol/l) 중에 용해시키고, 비치환된 아미딘을 제조하기 위해서는 아세트산암모늄 (3 당량) 및 염화암모늄 (2 당량)을 첨가하였다. 치환된 아미딘 유도체는 1급 또는 2급 아민 (1.5 당량) 및 아세트산 (2 당량)을 메탄올성 용액에 첨가하여 제조하였다. 5 내지 30시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 RP8 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (물/아세토니트릴 9/1 - 1/1 + 0.1％ 트리플루오로아세트산)로 정제하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 31
N-({3-[4-(2-아미노-2-이미노에틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 393 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.63분.
실시예 32
5-클로로-N-({3-[3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 419 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.61분.
실시예 33
5-클로로-N-[(3-{3-[2-이미노-2-(4-모르폴리닐)에틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.70분.
실시예 34
5-클로로-N-[(3-{3-[2-이미노-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 447 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.82분.
실시예 35
N-({3-[3-(2-아미노-2-이미노에틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 393 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.60분.
실시예 140
5-클로로-N-({3-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 419 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.65분.
실시예 141
5-클로로-N-[(3-{4-[2-이미노-2-(4-모르폴리닐)에틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.65분.
실시예 142
5-클로로-N-[(3-{4-[2-이미노-2-(1-피페리디닐)에틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 461 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.83분.
실시예 143
5-클로로-N-[(3-{4-[2-이미노-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 447 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.76분.
실시예 144
5-클로로-N-[(3-{4-[2-(시클로펜틸아미노)-2-이미노에틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 461 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.89분.
실시예 145
5-클로로-N-{[3-(4-{2-이미노-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 475 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.79분.
실시예 146
N-({3-[4-(2-아닐리노-2-이미노에틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 469 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.83분.
실시예 147
5-클로로-N-[(3-{4-[2-이미노-2-(2-피리디닐아미노)에틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 470 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 2.84분.
하기 실시예 148 내지 151은 BOC 아미노 보호기의 제거에 관한 것이다:
Boc 보호기 (tert-부틸옥시카르보닐)를 제거하는 일반적 방법:
Figure 112009026270752-PCT00054
클로로포름 또는 디클로로메탄 중 tert-부틸옥시카르보닐- (Boc)-보호된 화합물의 빙냉 용액 (대략 0.1 내지 0.3 mol/l)에 수성 트리플루오로아세트산 (TFA, 대략 90％)을 적가하였다. 약 15분 후, 냉각용 얼음을 제거하고, 혼합물을 실온에서 약 2 내지 3시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시키고, 고진공 하에서 건조시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄 또는 디클로로메탄/메탄올에 녹이고, 중탄산나트륨 포화 용액 또는 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 소량의 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 적절한 경우, 에테르 또는 에테르/디클로로메탄 혼합물로부터 결정화하여 정제하였다.
적절한 Boc-보호된 전구물질로부터 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 148
N-({3-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
실시예 92로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100);
HPLC (방법 1): rt (％) = 3.68 (98).
IC50: 2.2 μM
실시예 149
N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
실시예 93으로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (％) = 352 (M+H, 25);
HPLC (방법 1): rt (％) = 3.50 (100).
IC50: 2 μM
상기 화합물의 별법의 순수한 거울상이성질체 합성은 하기 반응식에 도시된다 (또한 문헌 [Delalande S. A., DE 2836305, 1979; Chem. Abstr. 90, 186926] 참조):
Figure 112009026270752-PCT00055
실시예 150
5-클로로-N-({3-[4-(글리실아미노)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
실시예 152로부터 출발함:
Figure 112009026270752-PCT00056
실시예 151
5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 60으로부터 출발함:
Figure 112009026270752-PCT00057
하기 실시예 152 내지 166은 다양한 시약을 이용한 아닐린- 또는 벤질아민-치환된 옥사졸리디논의 아미노기-유도체화에 관한 것이다:
실시예 152
5-클로로-N-({3-[4-(N-tert-부틸옥시카르보닐글리실아미노)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00058
DMF/CH2C12 (1:1) 15 ml 중 Boc-글리신 751 mg (4.3 mmol), HOBT (1-히드록시-1H-벤조트리아졸 x H2O) 870 mg (6.4 mmol), HBTU [O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트] 1790 mg (4.7 mmol) 및 N-메틸모르폴린 1.41 ml (12.9 mmol)의 용액에 N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 (실시예 149로부터) 754 mg (2.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 수율: 894 mg (이론치의 79.7％);
Figure 112009026270752-PCT00059
실시예 153
N-[(3-{4-[(아세틸아미노)메틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00060
무수 THF 1.5 ml 및 무수 디클로로메탄 1.0 ml 중 N-({3-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 (실시예 148로부터) 30 mg (0.082 mmol) 및 무수 피리딘 0.02 ml의 혼합물에 아세트산 무수물 (0.015 ml, 0.164 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르를 첨가하고 결정화한 후에 생성물을 수득하였다. 수율: 30 mg (이론치의 87％),
Figure 112009026270752-PCT00061
실시예 154
N-{[3-(4-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00062
디클로로메탄 1.0 ml 중 N-({3-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 (실시예 148로부터) 30 mg (0.082 mmol)의 혼합물에 트리메틸실릴 이소시아네이트 0.19 ml (0.82 mmol)를 실온에서 적가하였다. 에테르를 첨가하기 전후에 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하여 생성물을 수득하였다. 수율: 21.1 mg (이론치의 52％),
Figure 112009026270752-PCT00063
카르보닐 클로라이드로 N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복사미드를 아실화하는 일반적 방법
Figure 112009026270752-PCT00064
무수 디클로로메탄/피리딘 (19:1) 중 N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 (실시예 149로부터) (1.0 당량)의 대략 0.1 몰 용액을 아르곤 하에서 적절한 산 클로라이드 (2.5 당량)에 적가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반한 후, 대략 5 당량의 PS-트리스아민 (아르고너트 테크놀로지스사) 및 무수 디클로로메탄 2 ml를 첨가하였다. 1시간 동안 약하게 교반한 후에 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 생성물을 적절한 경우, 분취용 RP-HPLC로 정제하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 155
N-({3-[4-(아세틸아미노)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00065
실시예 156
5-클로로-N-[(2-옥소-3-{4-[(2-티에닐카르보닐)아미노]페닐}-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00066
실시예 157
5-클로로-N-[(3-{4-[(메톡시아세틸)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00067
실시예 158
N-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-3,5-디메틸-4-이속사졸카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00068
실시예 159
5-클로로-N-{[3-(4-{[(3-클로로프로필)술포닐]아미노}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00069
N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 (실시예 149로부터) 35 mg (0.1 mmol)을 무수 디클로로메탄 3.5 ml 중 3-클로로-1-프로판술포닐 클로라이드 26.4 mg (0.15 mmol) 및 트리에틸아민 0.03 ml (0.2 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 30분 후, 냉각용 얼음을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, PS-트리스아민 (아르고너트 테크놀로지스사) 150 mg (대략 5.5 당량) 및 디클로로메탄 0.5 ml를 첨가하였다. 상기 현탁액을 2시간 동안 약하게 교반하고, 여과하고 (수지는 디클로로메탄/메탄올로 세척함), 여과액을 농축시켰다. 생성물을 분취용 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 19.6 mg (이론치의 40％),
Figure 112009026270752-PCT00070
실시예 160
5-클로로-N-({3-[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00071
DMF 0.2 ml 중 5-클로로-N-{[3-(4-{[(3-클로로프로필)술포닐]아미노}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복사미드 (실시예 159로부터) 13.5 mg (0.027 mmol) 및 탄산칼륨 7.6 mg (0.055 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올, 95:5)로 정제하였다. 수율: 1.8 mg (이론치의 14.4％),
Figure 112009026270752-PCT00072
실시예 161
5-클로로-N-[((5S)-3-{4-[(5-클로로펜타노일)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00073
N-{[(5S)-3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 (실시예 149로부터) 0.5 g (1.29 mmol)을 테트라히드로푸란 27 ml 중에 용해시키고, 5-클로로발레릴 클로라이드 0.2 g (1.29 mmol) 및 트리에틸아민 0.395 ml (2.83 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 톨루엔/에틸 아세테이트 = 1:1 → 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 고체 315 mg (이론치의 52％)을 수득하였다.
융점: 211℃
실시예 162
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00074
액체 파라핀 중의 60％ NaH 30 mg을 불활성 조건 하에서 DMSO 5 ml에 첨가하고, 기체 발생이 중지될 때까지 상기 혼합물을 75℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 5 ml 중 5-클로로-N-[((5S)-3-{4-[(5-클로로펜타노일)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드 (실시예 161로부터) 290 mg (0.617 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 중지하고, 혼합물을 물 100 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 증발된 유기 상을 RP-8 컬럼에서 크로마토그래피하고, 아세토니트릴/물로 용리하였다. 표적 화합물 20 mg (이론치의 7.5％)을 수득하였다.
Figure 112009026270752-PCT00075
실시예 163
5-클로로-N-[((5S)-3-{4-[(3-브로모프로피오닐)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00076
실시예 149로부터 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예 164
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-아제티디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00077
NaH/DMSO를 사용하여 실시예 163으로부터 열린 사슬 브로모프로피오닐 화합물을 고리화함으로써 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI): m/z (％) = 406 ([M+H]+, 100), Cl 패턴.
IC50: 380 nM
실시예 165
tert-부틸 4-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-3,5-디옥소-1-피페라진카르복실레이트
Figure 112009026270752-PCT00078
DMF와 디클로로메탄과의 혼합물 (1:1) 6 ml 중 N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 300 mg (0.85 mmol)을 Boc-이미노디아세트산 199 mg (0.85 mmol), HOBT 300 mg (2.2 mmol), N-메틸모르폴린 0.66 ml (6 mmol) 및 HBTU 647 mg (1.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 디클로로메탄으로 희석하기 전후에 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 물, 염화암모늄 포화 용액, 중탄산나트륨 포화 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 98:2)로 정제하였다. 수율: 134 mg (이론치의 29％);
Figure 112009026270752-PCT00079
실시예 166
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-아미노-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009026270752-PCT00080
N2-(tert-부톡시카르보닐)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-D-메티오닌아미드
N-BOC-D-메티오닌 429 mg (1.72 mmol), N-{[(5S)-3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 605 mg (1.72 mmol) 및 HOBT 수화물 527 mg (3.44 mmol)을 DMF 35 ml 중에 용해시킨 다음, EDCI 히드로클로라이드 660 mg (3.441 mmol)을 적가한 다음 N-에틸디이소프로필아민 689 mg (5.334 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 감압 여과하고, 잔류물을 DMF로 세척하였다. 합한 여과액을 소량의 실리카 겔과 혼합하고, 진공 하에 증발시키고, 톨루엔 → T10EA7의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 융점이 183℃인 표적 화합물 170 mg (이론치의 17％)을 수득하였다.
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 = 1:1): 0.2.
Figure 112009026270752-PCT00081
tert-부틸 (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-2-옥소-3-피롤리디닐카르바메이트
N2-(tert-부톡시카르보닐)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-D-메티오닌아미드 170 mg (0.292 mmol)을 DMSO 2 ml 중에 용해시키고, 트리메틸술포늄 요오다이드 178.5 mg (0.875 mmol) 및 탄산칼륨 60.4 mg (0.437 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 고진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 세척하였다. 표적 화합물 99 mg을 얻었다.
Figure 112009026270752-PCT00082
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-아미노-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸) -2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-2-옥소-3-피롤리디닐카르바메이트 97 mg (0.181 mmol)을 메틸렌 클로라이드 4 ml 중에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 1.5 ml를 첨가한 후에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, RP-HPLC (아세토니트릴/물/0.1％ TFA의 구배)에서 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 융점이 241℃인 표적 화합물 29 mg (이론치의 37％) (분해됨)을 생성하였다.
Figure 112009026270752-PCT00083
하기 실시예 167 내지 170은 페닐-치환된 옥사졸리디논으로의 술폰아미드기의 도입에 관한 것이다:
5-클로로-N-[(2-옥소-3-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드로부터 출발하여 치환된 술폰아미드를 제조하는 일반적 방법
Figure 112009026270752-PCT00084
5-클로로-N-[(2-옥소-3-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드 (실시예 96으로부터)를 아르곤 하에서 5℃에서 클로로술폰산 (12 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 빙수를 첨가하였다. 분리한 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
이어서, 상기 물질을 아르곤 하에서 실온에서 테트라히드로푸란 (0.1 mol/l) 중에 용해시키고, 적절한 아민 (3 당량), 트리에틸아민 (1.1 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 목적하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 167
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(1-피롤리디닐술포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 492 ([M+Na]+, 100), 470 ([M+H]+, 68), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 4.34 (100).
IC50: 0.5 μM
실시예 168
5-클로로-N-[(3-{4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 499 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 2): rt (％) = 3.3 (100).
실시예 169
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(1-피페리디닐술포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 484 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 2): rt (％) = 4.4 (100).
실시예 170
5-클로로-N-[(3-{4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)술포닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복사미드
MS (ESI): m/z (％) = 500 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): rt (％) = 3.9 (100).
실시예 171
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00085
tert-부틸 1-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}프롤리네이트 780 mg (1.54 mmol)을 디클로로메탄 6 ml 및 트리플루오로아세트산 9 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르 및 2 N 수산화나트륨 용액과 함께 교반하였다. 수성 상을 농축시키고, 에테르 및 2 N 염산과 함께 교반하였다. 상기 추출물로부터의 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOH/농축된 NH3 수용액 = 100/1/0.1 내지 20/1/0.1)하였다. 생성물 280 mg (이론치의 40％)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z (％) = 406 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): rt = 3.81분.
상기 실시예에 기재된 HPLC 및 LC-MS 데이터에 대한 HPLC 파라미터 및 LC-MS 파라미터 (체류 시간 (rt)의 단위는 분임):
[1] 컬럼: 크로마실(Kromasil) C18, L-R 온도: 30℃, 유속 = 0.75 mlmin-1, 용리액: A = 0.01 M HClO4, B = CH3CN, 구배: → 0.5분 98％ A → 4.5분 10％ A → 6.5분 10％ A
[2] 컬럼: 크로마실 C18 60*2, L-R 온도: 30℃, 유속 = 0.75 mlmin-1, 용리액: A = 0.01 M H3PO4, B = CH3CN, 구배: → 0.5분 90％ A → 4.5분 10％ A → 6.5분 10％ A
[3] 컬럼: 크로마실 C18 60*2, L-R 온도: 30℃, 유속 = 0.75 mlmin-1, 용리액: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, 구배: → 0.5분 98％ A → 4.5분 10％ A → 6.5분 10％ A
[4] 컬럼: 시메트리(Symmetry) C18 2.1 x 150 mm, 컬럼 오븐: 50℃, 유속 = 0.6 mlmin-1, 용리액: A = 물 l 당 30％ HCl 0.6 g, B = CH3CN, 구배: 0.0분 90％ A → 4.0분 10％ A → 9분 10％ A
[5] MHZ-2Q, 인스트러먼트 마이크로매스 콰트로(Instrument Micromass Quattro) LCZ
컬럼 시메트리 C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛, 온도: 40℃, 유속 = 0.5 mlmin-1, 용리액 A = CH3CN + 0.1％ 포름산, 용리액 B = 물 + 0.1％ 포름산, 구배: 0.0분 10％ A → 4분 90％ A → 6분 90％ A
[6] MHZ-2P, 인스트러먼트 마이크로매스 플랫폼(Platform) LCZ
컬럼 시메트리 C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛, 온도: 40℃, 유속 = 0.5 mlmin-1, 용리액 A = CH3CN + 0.1％ 포름산, 용리액 B = 물 + 0.1％ 포름산, 구배: 0.0분 10％ A → 4분 90％ A → 6분 90％ A
[7] MHZ-7Q, 인스트러먼트 마이크로매스 콰트로 LCZ
컬럼 시메트리 C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛, 온도: 40℃, 유속 = 0.5 mlmin-1, 용리액 A = CH3CN + 0.1％ 포름산, 용리액 B = 물 + 0.1％ 포름산, 구배: 0.0분 5％ A → 1분 5％ A → 5분 90％ A → 6분 90％
고상-보조 합성에 의해 화학식 B의 옥사졸리디논을 제조하는 일반적 방법
다양한 수지-결합된 생성물과의 반응은 한 세트의 분리된 반응 용기 안에서 일어났다.
5-(브로모메틸)-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (A) (US 4128654의 실시예 2와 유사하게 크실렌 중 LiBr/Bu3PO를 이용하여 에피브로모히드린 및 4-플루오로-3-니트로페닐 이소시아네이트로부터 제조함) (1.20 g, 3.75 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (DIEA, 1.91 ml, 4.13 mmol)을 DMSO (70 ml) 중에 용해시키고, 2급 아민 (1.1 당량, 아민 성분 1)과 혼합하고, 55℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 텐타겔(TentaGel) SAM 수지 (5.00 g, 0.25 mmol/g)를 상기 용액에 첨가하고, 75℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 수지를 여과하고, 메탄올 (MeOH), 디메틸포름아미드 (DMF), MeOH, 디클로로메탄 (DCM) 및 디에틸 에테르로 반복적으로 세척하고, 건조시켰다. 수지 (5.00 g)를 디클로로메탄 (80 ml) 중에 현탁시키고, DIEA (10 당량) 및 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드 [DCM (20 ml) 중에서 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (5 당량)과 1-클로로-1-디메틸아미노-2-메틸프로펜 (5 당량)을 실온에서 15분 동안 반응시켜 제조함]와 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 생성된 수지를 여과하고, MeOH, DCM 및 디에틸 에테르로 반복적으로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 수지를 DMF/물 (v/v 9:2, 80 ml) 중에 현탁시키고, SnCl2*2H2O (5 당량)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 수지를 다시 MeOH, DMF, 물, MeOH, DCM 및 디에틸 에테르로 반복적으로 세척하고, 건조시켰다. 상기 수지를 DCM 중에 현탁시키고, DIEA (10 당량)와 혼합하고, 0℃에서 산 클로라이드 (5 당량의 산 유도체 1)와 혼합하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응시키기 전에, 실온에서 15분 동안 DCM 중에서 1-디메틸아미노-1-클로로-2-메틸프로펜 (카르복실산을 기준으로 1당량)과 반응시켜 카르복실산을 상응하는 산 클로라이드로 전환시켰다. 수지를 DMF, 물, DMF, MeOH, DCM 및 디에틸 에테르로 반복적으로 세척하고, 건조시켰다. Fmoc-보호된 아미노산을 산 유도체 1로 사용하는 경우, 실온에서 15분 동안 피페리딘/DMF (v/v, 1/4)와 반응시킴으로써 최종 반응 단계에서 Fmoc-보호기를 제거하였고, 수지를 DMF, MeOH, DCM 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 생성물을 트리플루오로아세트산 (TFA)/DCM (v/v, 1/1)으로 고상에서 분리하고, 수지를 여과제거하고, 반응 용액을 증발시켰다. 실리카 겔 (DCM/MeOH, 9:1)을 통해 조 생성물을 여과하고, 증발시켜 한 세트의 생성물 (B)를 수득하였다.
Figure 112009026270752-PCT00086
고상-보조 합성에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 172
N-({3-[3-아미노-4-(1-피롤리디닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00087
유도체 B를 제조하는 일반적 절차와 유사하게, 텐타겔 SAM 수지 5 g (1.25 mmol)을 아민 유도체 1로서의 피롤리딘과 반응시켰다. SnCl2*2H2O로 환원시킨 후에 수득된 아닐린을 추가의 아실화 단계 없이 고상으로부터 제거하고, 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트와 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기 상을 NaCl로 석출하고, 경사분리한 다음 건조상태로 증발시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 진공 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트, 3:1 - 1:2)로 정제하였다.
Figure 112009026270752-PCT00088
실시예 173
N-[(3-{3-(β-알라닐아미노)-4-[(3-히드록시프로필)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00089
유도체 B를 제조하는 일반적 절차와 유사하게, 텐타겔 SAM 수지 5 g (1.25 mmol)을 아민 유도체 1로서의 아제티딘 및 산 유도체 1로서의 Fmoc-β-알라닌과 반응시켰다. 제거 후에 수득된 조 생성물을 실온에서 48시간 동안 메탄올 중에서 교반하고, 건조상태로 증발시켰다. 상기 조 생성물을 물/TFA/아세토니트릴 구배로의 역상 HPLC로 정제하였다.
Figure 112009026270752-PCT00090
실시예 174
N-({3-[4-(3-아미노-1-피롤리디닐)-3-니트로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00091
유도체 B를 제조하는 일반적 절차와 유사하게, 텐타겔 SAM 수지 130 mg (32.5 μmol)을 아민 유도체 1로서의 tert-부틸 3-피롤리디닐카르바메이트와 반응시켰다. 5-클로로티오펜카르복실산으로 아실화시킨 후에 수득된 니트로벤젠 유도체를 고상으로부터 제거하고, 증발시켰다. 상기 조 생성물을 물/TFA/아세토니트릴 구배로의 역상 HPLC로 정제하였다.
Figure 112009026270752-PCT00092
실시예 175
N-({3-[3-아미노-4-(1-피페리디닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00093
유도체 B를 제조하는 일반적 절차와 유사하게, 텐타겔 SAM 수지 130 mg (32.5 μmol)을 아민 유도체 1로서의 피페리딘과 반응시켰다. 환원시킨 후에 수득된 아닐린을 추가의 아실화 단계 없이 고상으로부터 제거하고, 증발시켰다. 상기 조 생성물을 물/TFA/아세토니트릴 구배로의 역상 HPLC로 정제하였다.
Figure 112009026270752-PCT00094
실시예 176
N-({3-[3-(아세틸아미노)-4-(1-피롤리디닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드
Figure 112009026270752-PCT00095
유도체 B를 제조하는 일반적 절차와 유사하게, 텐타겔 SAM 수지 130 mg (32.5 μmol)을 아민 유도체 1로서의 피롤리딘 및 산 유도체 1로서의 아세틸 클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트와 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기 상을 NaCl로 석출하고, 경사분리한 다음 건조상태로 증발시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 진공 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트, 1:1 - 0:1)로 정제하였다.
Figure 112009026270752-PCT00096
상기 일반적 절차와 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112009026270752-PCT00097
Figure 112009026270752-PCT00098
Figure 112009026270752-PCT00099
Figure 112009026270752-PCT00100
Figure 112009026270752-PCT00101
Figure 112009026270752-PCT00102
Figure 112009026270752-PCT00103
Figure 112009026270752-PCT00104
Figure 112009026270752-PCT00105
Figure 112009026270752-PCT00106
Figure 112009026270752-PCT00107
Figure 112009026270752-PCT00108
Figure 112009026270752-PCT00109
Figure 112009026270752-PCT00110
Figure 112009026270752-PCT00111
고상-보조 합성의 모든 생성물들을 LC-MS로 특징분석하였다. 이를 위해, 하기 분리 시스템을 일상적으로 사용하였다: UV 검출기 (208 내지 400 nm)가 장착된 HP 1100, 40℃의 오븐 온도, 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18 컬럼 (50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛), 이동상 A: 99.9％ 아세토니트릴/0.1％ 포름산, 이동상 B: 99.9％ 물/0.1％ 포름산; 구배:
Figure 112009026270752-PCT00112
물질들은 마이크로매스 콰트로 LCZ MS에 의해 검출하였으며, 이온화는 ESI 양성/음성이었다.
상기 상술한 구조에 존재하는 라디칼(들)
Figure 112009026270752-PCT00113
는 항상
Figure 112009026270752-PCT00114
관능기를 의미한다.

Claims (11)

  1. A) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 전구약물 또는 그의 혼합물,
    B) 아세틸살리실산 및
    C) ADP 수용체 길항제를 포함하는 조합물:
    <화학식 I>
    Figure 112009026270752-PCT00115
    상기 식에서,
    R1은 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸의 군으로부터의 라디칼에 의해 5-위치에서 치환된 2-티오펜이고,
    R2는 D-A-이고:
    여기서,
    라디칼 "A"는 페닐렌이고;
    라디칼 "D"는, 질소 원자를 통해 "A"에 결합되고, 결합 질소 원자에 바로 인접하여 카르보닐기가 있으며, 고리 탄소 원이 S, N 및 O로부터의 헤테로원자에 의 해 대체될 수 있는 포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;
    상기 정의된 기 "A"는, 옥사졸리디논에의 결합에 대해 메타 위치에서 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 시아노의 군으로부터의 라디칼에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있고,
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물 A)가 하기 화학식의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 전구약물 또는 혼합물인 것을 특징으로 하는 조합물.
    Figure 112009026270752-PCT00116
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, ADP 수용체 길항제가 P2Y12 퓨리노수용체 차단제인 것을 특징으로 하는 조합물.
  4. 제3항에 있어서, P2Y12 퓨리노수용체 차단제가 클로피도그렐, 프라수그렐 또 는 칸그렐로인 것을 특징으로 하는 조합물.
  5. 제3항에 있어서, P2Y12 퓨리노수용체 차단제가 클로피도그렐인 것을 특징으로 하는 조합물.
  6. 화학식 I의 옥사졸리디논, 아세틸살리실산 및 ADP 수용체 길항제를 적합한 방식으로 조합 또는 제조하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 조합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물, 및 적절한 경우, 추가의 활성 제약 성분을 포함하는 약제.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물, 및 하나 이상의 약리적으로 적합한 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약제.
  10. 혈전색전성 장애의 예방 및/또는 치료용 약제 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  11. ST 분절 상승이 있는 심근경색증 (STEMI), ST 분절 상승이 없는 심근경색증 (비-STEMI), 안정 협심증, 불안정 협심증, 혈관성형술 또는 대동맥관상동맥 회로수술과 같은 관상동맥 시술 후의 재폐색 및 재협착, 말초동맥 폐쇄성 질환, 폐색전증, 심정맥(deep vein) 혈전증 및 신정맥(renal vein) 혈전증, 일과성 허혈 발작, 및 혈전성 및 혈전색전성 졸중의 예방 및/또는 치료용 약제 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
KR1020097008977A 2006-11-02 2007-10-19 치환된 옥사졸리디논의 조합 요법 KR20090086973A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006051625.7 2006-11-02
DE102006051625A DE102006051625A1 (de) 2006-11-02 2006-11-02 Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157007667A Division KR20150038742A (ko) 2006-11-02 2007-10-19 치환된 옥사졸리디논의 조합 요법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090086973A true KR20090086973A (ko) 2009-08-14

Family

ID=39201619

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157007667A KR20150038742A (ko) 2006-11-02 2007-10-19 치환된 옥사졸리디논의 조합 요법
KR1020097008977A KR20090086973A (ko) 2006-11-02 2007-10-19 치환된 옥사졸리디논의 조합 요법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157007667A KR20150038742A (ko) 2006-11-02 2007-10-19 치환된 옥사졸리디논의 조합 요법

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20100120718A1 (ko)
EP (1) EP2099453B1 (ko)
JP (1) JP5379012B2 (ko)
KR (2) KR20150038742A (ko)
CN (1) CN101610767B (ko)
CA (1) CA2668068C (ko)
CY (2) CY1119546T1 (ko)
DE (1) DE102006051625A1 (ko)
DK (1) DK2099453T3 (ko)
ES (1) ES2644489T3 (ko)
HK (1) HK1139858A1 (ko)
HU (2) HUE034869T2 (ko)
LT (2) LT2099453T (ko)
LU (1) LUC00063I2 (ko)
PL (1) PL2099453T3 (ko)
PT (1) PT2099453T (ko)
SI (1) SI2099453T1 (ko)
WO (1) WO2008052671A2 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102006051625A1 (de) 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
WO2009018807A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
PL2498731T3 (pl) * 2009-11-11 2020-07-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Sposoby leczenia lub zapobiegania zakrzepicy w stencie
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
CN104693139B (zh) * 2011-01-07 2017-04-19 浙江九洲药业股份有限公司 一种合成利伐沙班中间体的新工艺
UA114601C2 (uk) * 2011-05-06 2017-07-10 Егіш Дьйодьсердьяр Нільваношан Мюкеде Ресвеньтаршашаг Спосіб одержання ривароксабану та проміжних сполук, які одержано в даному способі
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
AU2013250801A1 (en) 2012-04-16 2014-11-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN102746287B (zh) * 2012-06-21 2014-05-28 成都苑东药业有限公司 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN104402876A (zh) * 2014-11-25 2015-03-11 沈阳药科大学 噁唑烷酮类化合物及其应用
CN104447730B (zh) * 2014-12-05 2017-11-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447728B (zh) * 2014-12-05 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478866B (zh) * 2014-12-05 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104497008B (zh) * 2014-12-09 2016-11-16 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104557900A (zh) * 2014-12-23 2015-04-29 中国药科大学 噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
US11260071B2 (en) 2017-06-23 2022-03-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Method of preventing of systemic-to-pulmonary-artery shunt thrombosis
US10828310B2 (en) * 2018-02-02 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Reducing the risk of cardiovascular events
CN110172060A (zh) * 2018-12-27 2019-08-27 苏州二叶制药有限公司 利伐沙班、合成及精制方法
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2811555A (en) * 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) * 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) * 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) * 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) * 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) * 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5654285A (en) * 1991-04-06 1997-08-05 Astra Pharmaceuticals Limited ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation
KR100257418B1 (ko) * 1991-11-01 2000-05-15 로렌스 티. 마이젠헬더 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논
US5349045A (en) * 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
ES2134870T3 (es) * 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
BR9607017A (pt) * 1995-02-03 1997-10-28 Upjohn Co Composto e uso do mesmo
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
US5798375A (en) * 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
DE19524765A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
FR2744918B1 (fr) 1996-02-19 1998-05-07 Sanofi Sa Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique
DE19747261A1 (de) * 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
US20010029351A1 (en) * 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
PT1077718E (pt) * 1998-05-18 2002-12-31 Upjohn Co Melhoramentos da actividade de agentes antibacterianos de oxazolidinona por derivados de arginina
DE19842753A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
KR20020063609A (ko) * 1999-12-28 2002-08-03 아지노모토 가부시키가이샤 아스파탐 유도체 결정
DE10105989A1 (de) * 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) * 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
RU2345993C2 (ru) 2001-09-21 2009-02-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани ЛАКТАМСОДЕРЖАЩЕЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
AU2003270861A1 (en) 2002-10-02 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
US20090075949A1 (en) * 2004-10-25 2009-03-19 Wolfgang Eisert Use of dipyridamole in combination with antithrombotics for treatment and prevention of thromboembolic diseases
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
US20060222640A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102006051625A1 (de) 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
CY2018004I2 (el) 2018-09-05
KR20150038742A (ko) 2015-04-08
CA2668068A1 (en) 2008-05-08
PL2099453T3 (pl) 2018-01-31
LUC00063I2 (ko) 2018-03-28
ES2644489T3 (es) 2017-11-29
CY1119546T1 (el) 2018-03-07
WO2008052671A2 (de) 2008-05-08
CN101610767B (zh) 2013-03-13
LUC00063I1 (ko) 2018-02-12
LTPA2018006I1 (lt) 2018-02-26
SI2099453T1 (sl) 2017-11-30
CA2668068C (en) 2013-12-17
HUS1800011I1 (hu) 2018-03-28
DE102006051625A8 (de) 2008-10-09
CN101610767A (zh) 2009-12-23
WO2008052671A3 (de) 2008-07-03
JP5379012B2 (ja) 2013-12-25
CY2018004I1 (el) 2018-09-05
PT2099453T (pt) 2017-10-31
JP2010508366A (ja) 2010-03-18
HK1139858A1 (en) 2010-09-30
HUE034869T2 (en) 2018-03-28
DE102006051625A1 (de) 2008-05-08
US20100120718A1 (en) 2010-05-13
US20160303138A1 (en) 2016-10-20
EP2099453A2 (de) 2009-09-16
LT2099453T (lt) 2017-11-10
DK2099453T3 (da) 2017-11-06
EP2099453B1 (de) 2017-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5379012B2 (ja) 置換オキサゾリジノン類の併用療法
KR100904138B1 (ko) 복합 요법을 위한 치환된 옥사졸리디논
KR100804932B1 (ko) 치환된 옥사졸리디논 및 혈액 응고 분야에서의 그의 용도
KR20080067647A (ko) 미세혈관병증의 치료 및 예방
KR20080059283A (ko) 뇌 순환 장애의 예방 및 치료를 위한 치환된옥사졸리디논을 포함하는 조합요법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015101000918; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20150223

Effective date: 20160817

J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016201007688; APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL

WITB Written withdrawal of application
J121 Written withdrawal of request for trial
J302 Written judgement (patent court)

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016201007688; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20161017

Effective date: 20170511