KR100804932B1 - 치환된 옥사졸리디논 및 혈액 응고 분야에서의 그의 용도 - Google Patents

치환된 옥사졸리디논 및 혈액 응고 분야에서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈액 응고 분야, 구체적으로 하기 화학식 I의 화합물의 신규 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조 방법 및 질환의 예방 및(또는) 치료용 약제를 위한 활성 물질로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112002019536527-pct00120
혈액 응고, 옥사졸리디논, 혈액 응고 방지

Description

치환된 옥사졸리디논 및 혈액 응고 분야에서의 그의 용도 {Substituted Oxazolidinones and Their Use in the Field of Blood Coagulation}
본 발명은 혈액 응고 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조 방법 및 약제중의 활성 화합물로서의 그의 용도에 관한 것이다.
혈액 응고는 혈관벽의 결손을 신속하고 확실하게 "봉인(seal)"하는 것을 돕는 유기체의 보호 메카니즘이다. 따라서, 혈액 손실을 피하거나, 최소로 유지할 수 있다. 혈관 손상 후의 지혈은 플라즈마 단백질의 복합 반응의 효소적 연속단계가 유발되는 응고계에 의해 주로 이루어진다. 상기 과정과 관련된 수많은 혈액 응고 인자는 각각의 활성화시 후속 불활성 전구체를 그의 활성형으로 각각 전환시킨다. 연속단계의 최종 단계에서 가용성 피브리노겐을 불용성 피브린으로 전환시켜서 응혈을 형성한다. 혈액 응고에서, 전통적으로 고유계 및 접속 반응 경로의 끝인 외래계는 구별된다. 여기서, 전구효소 인자 X로부터 형성되는 인자 Xa는 2개의 응고 경로를 연결하기 때문에 중요 역활을 수행한다. 활성화된 세린 단백질분해효소 Xa는 프로트롬빈을 트롬빈으로 분할한다. 생성된 트롬빈은 이번에는, 피브리노겐을 섬유질/젤라틴질 응고체인 피브린으로 분할한다. 또한, 트롬빈은 마찬가지로 지혈에 두드러지게 기여하는 혈소판 응집의 유력한 작동체이다.
출혈과 혈전증 사이의 정상 지혈의 유지는 복합 조절 메카니즘에 의해 영향받는다. 응고계의 조절되지 않은 활성 또는 활성화 과정의 불완전한 억제는 관(동맥관, 정맥관, 림프관) 또는 심장 강(heart cavity)에서 트롬빈의 국소 형성 또는 색전증을 유발시킬 수 잇다. 이는 심각한 질병, 예를 들면 심근경색증, 협심증(불안정성 협심증 포함), 혈관확장술 또는 대동맥-관상동맥 회로술 후의 재폐색 및 재협착, 발작, 일과성 허혈 발작, 말초 동맥 폐색 질환, 폐색전증, 또는 심부정맥 혈전증을 유도할 수 있다 (이하, 이들 질환을 총괄적으로 혈전색전성 질병으로 칭한다). 또한, 소모성 응고장애의 경우, 과민응고성(hypercoagulability)은 전신에 산포된 혈관내 응고를 일으킬 수 있다.
이들 혈전색전성 질병은 대부분의 산업화된 국가에서 가장 빈번한 질병률 및 사망률을 나타낸다(Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch [clinical dictionary], 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 199 ff, entry "Blutgerinnung" [blood coagulation]; Roempp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry "Blutgerinnung"; Lubert Stryer, Biochemie [biochemistry], Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg, 1990, page 259 ff.).
당업계에 공지된 항응고제, 즉 혈액 응고를 억제하거나 방지하는 물질은 다양하고 종종 심각한 단점을 가진다. 따라서, 실제로 혈전색전성 질병의 유효한 치 료 방법 또는 예방 방법은 매우 어렵고 불만족스럽다.
혈전색전성 질병의 치료법 및 예방법에서, 비경구 또는 피하 투여되는 헤파린이 먼저 사용된다. 보다 유리한 약물동력학 특성 때문에, 오늘날 저분자량 헤파린이 더더욱 바람직하지만, 저분자량 헤파린 조차도, 헤파린 치료와 관련된, 하기 기재되는 공지된 단점을 피할 수 없다. 즉, 헤파린은 경구 투여되는 경우 유효하지 않고, 비교적 짧은 반감기를 가진다. 헤파린이 혈액 응고 연속단계에서 다수의 인자를 동시에 억제하기 때문에, 작용은 비선택성이다. 더욱이, 혈소판감소증, 약물 유도 탈모증 또는 골다공증을 일으킬 수 있는 출혈, 특히 뇌출혈 및 위장관 출혈이 발생할 위험이 높다(Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, entry "Heparin"; Roempp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry "Heparin").
항응고제의 제2 군은 비타민 K 길항제이다. 이들로는 예를 들면 1,3-인다네디온, 및 특히 간장에서 특정 비타민 K-의존성 응고 인자의 다양한 생성물의 합성을 비선택적인 방법으로 억제하는 와파린, 펜프로쿠몬, 디쿠마롤 및 다른 쿠마린 유도체와 같은 화합물이 포함된다. 그러나, 작용 메카니즘 때문에 작용 개시가 매우 늦다(36 내지 48 시간의 작용 개시 잠복 시간). 화합물을 경구 투여할 수 있지만, 출혈 위험이 높고, 좁은 치료 지수 때문에 환자에 대한 시간 소비적인 개인별 조정 및 모니터가 요구된다. 더욱이, 다른 부작용, 예를 들면 위장 장애, 탈모 및 피부 괴사가 문헌(Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 292 ff., entry "coumarin derivatives"; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th edition, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985 - 1996, entry "vitamin K")에 기재되어 있다.
최근, 혈전색전성 질병의 치료 및 예방을 위한 신규 치료 연구가 발표되고 있다. 이러한 신규 치료 연구는 인자 Xa의 억제를 목적으로 한다(참조, WO-A-99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stuerzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 1998, 3, 223; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombotic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63). 동물 모델에서 다양한 펩티드성 및 비(非)펩티드성 화합물 모두는 인자 Xa 억제제로서 유효한 것으로 관찰된 바 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 질병을 조절하기 위해 넓은 치료 스펙트럼을 가진 신규 물질을 제공하는 것이다.
특히, 이들 신규 물질은 상술된 선행 기술의 단점을 적어도 어느 정도 피하 면서, 혈전색전성 질병의 보다 효과적인 예방 및(또는) 치료에 적합하여야 하는데, 이 때 본 발명의 문맥에서 용어 "혈전색전성 질병"은 특히, 심각한 질병, 예를 들면 심근경색증, 협심증(불안정성 협심증 포함), 혈관확장술 또는 대동맥-관상동맥 회로술 후의 재폐색 및 재협착, 발작, 일과성 허혈 발작, 말초 동맥 폐색 질환, 폐색전증 또는 심부정맥 혈전증을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 또다른 목적은 선행 기술로부터 공지된 혈전색전성 질병에 대한 치료상 문제점을 적어도 어느 정도 피하면서, 향상된 선택성으로 혈액 응고 인자 Xa를 억제하는 신규 항응고제를 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 옥사졸리디논, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 프로드러그를 제공한다.
Figure 112002019536527-pct00011
식 중,
R1은 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는, 임의로 벤조 융합된 티오펜(티에닐)을 나타내고,
R2는 임의의 유기 라디칼을 나타내고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내되,
단, 라디칼 R1이 비치환된 2-티오펜 라디칼이고, 라디칼 R2가 동시에 일- 또는 다치환된 페닐 라디칼이고, 라디칼 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 각각 동시에 수소인 화학식 I의 화합물은 제외된다.
R1은 할로겐; 시아노; 니트로; 아미노; 아미노메틸; 일부가 할로겐에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬; (C3-C7)-시클로알킬; (C1-C8)-알콕시; 이미다졸리닐; -C(=NH)NH2; 카르바모일; 및 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬-아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는, 임의로 벤조 융합된 티오펜 (티에닐)을 나타내고,
R2는 A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B- 중 하나의 기를 나타내고,
라디칼 "A"는 (C6-C14)-아릴, 바람직하게는 (C6-C10)-아릴, 특히 페닐 또는 나프틸, 특히 바람직하게는 페닐을 나타내고; 라디칼 "B"는 S, N, NO (N-옥사이드) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하, 특히 2개 이하의 헤테로원자 및( 또는) 헤테로 쇄 구성원을 함유한 5원 또는 6원 방향족 헤테로환을 나타내고; 라디칼 "D"는 S, SO, SO2, N, NO (N-옥사이드) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자 및(또는) 헤테로 쇄 구성원을 함유한, 포화 또는 부분 불포화된 단환식- 또는 이환식의 임의로 벤조 융합된 4원 내지 9원 헤테로환을 나타내고; 라디칼 "M"은 -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2 -, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- , -SO2- 또는 공유 결합을 나타내고,
상기 정의된 라디칼 "A", "B" 및 "D"는 할로겐; 트리플루오로메틸; 옥소; 시아노; 니트로; 카르바모일; 피리딜; (C1-C6)-알카노일; (C3-C7)-시클로알카노일; (C6-C14)-아릴카르보닐; (C5-C10)-헤테로아릴카르보닐; (C1 -C6)-알카노일옥시메틸옥시; (C1-C4)-히드록시알킬카르보닐; -COOR27; -SO2R27 ; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, (C1 -C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 각각 임의로 일- 또는 다치환될 수 있고,
상기 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬은 그 일부가 시아노; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) (여기서, v는 O 또는 1임) 및 -C(NR27R28)=NR29로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C4)-알카노일, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 피리딜을 나타내고(내거나),
R27과 R28, 또는 R27과 R29는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 부분 불포화된 5원 내지 7원 헤테로환을 형성하고,
R30 및 R31은 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C 4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C 4)-히드록시알킬, (C1-C4)-아미노알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, -CH2C(NR 27R28)=NR29 또는 -COR33을 나타내고,
R33은 (C1-C6)-알콕시, (C1-C4)-알콕시-(C1 -C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카르보닐-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-아미노알킬, (C1-C4 )-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알카노일-(C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C6)-알케닐 또는 (C1-C8)-알킬 (이들 기는 페닐 또는 아세틸에 의해 치환될 수 있음)이거나, (C6-C14)-아릴, (C5-C10 )-헤테로아릴, 트 리플루오로메틸, 테트라히드로푸라닐 또는 부티롤락톤을 나타내고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내되,
단, 라디칼 R1이 비치환된 2-티오펜 라디칼이고, 라디칼 R2가 동시에 일- 또는 다치환된 페닐 라디칼이고, 라디칼 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 각각 동시에 수소인 화학식 I의 화합물은 제외되는 것
을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 프로드러그가 바람직하다.
R1은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 아미노, 아미노메틸 또는 (C1-C8)-알킬, 바람직하게는 메틸에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 티오펜 (티에닐), 특히 2-티오펜을 나타내고, 이 때, (C1-C8)-알킬 라디칼은 그 일부가 할로겐, 바람직하게는 불소에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있고,
R2는 A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B- 중 하나의 기를 나타내고,
라디칼 "A"는 (C6-C14)-아릴, 바람직하게는 (C6-C10)-아릴, 특히 페닐 또는 나프틸, 특히 바람직하게는 페닐을 나타내고; 라디칼 "B"는 S, N, NO (N-옥사이드) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하, 특히 2개 이하의 헤테로원자 및(또는) 헤테로 쇄 구성원을 함유한 5원 또는 6원 방향족 헤테로환을 나타내고; 라디칼 "D"는 S, SO, SO2, N, NO (N-옥사이드) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자 및(또는) 헤테로 쇄 구성원을 함유한, 포화 또는 부분 불포화된 4원 내지 7원 헤테로환을 나타내고; 라디칼 "M"은 -NH-, -CH2-, -CH2CH 2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- 또는 공유 결합을 나타내고,
상기 정의된 라디칼 "A", "B" 및 "D"는 각각의 경우에 할로겐; 트리플루오로메틸; 옥소; 시아노; 니트로; 카르바모일; 피리딜; (C1-C6)-알카노일; (C3-C 7)-시클로알카노일; (C6-C14)-아릴카르보닐; (C5-C10)-헤테로아릴카르보닐; (C1-C6)-알카노일옥시메틸옥시; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR 29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30 ; -NR30R31, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있고,
상기 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬은 그 일부가 시아노; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) (여기서, v는 O 또는 1임) 및 -C(NR27R28)=NR29로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고(내거나),
R27과 R28, 또는 R27과 R29는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 부분 불포화된 5원 내지 7원 헤테로환을 형성하고,
R30 및 R31은 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C 4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C 4)-히드록시알킬, (C1-C4)-아미노알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C 4)-알카노일, (C6-C14)-아릴카르보닐, (C5-C10)-헤테로아릴카르보닐, (C1-C4)-알킬아미노카르보닐 또는 -CH2C(NR27R28)=NR29를 나타내고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내되,
단, 라디칼 R1이 비치환된 2-티오펜 라디칼이고, 라디칼 R2가 동시에 일- 또는 다치환된 페닐 라디칼이고, 라디칼 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 각각 동시에 수소 인 화학식 I의 화합물은 제외되는 것
을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 프로드러그가 바람직하다.
R1은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 또는 (C1-C8)-알킬, 바람직하게는 메틸에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 티오펜 (티에닐), 특히 2-티오펜을 나타내고, 이 때 (C1-C8)-알킬 라디칼은 그 일부가 할로겐, 바람직하게는 불소에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있고,
R2는 A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B- 중 하나의 기를 나타내고,
라디칼 "A"는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 나타내고; 라디칼 "B"는 S, N, NO (N-옥사이드) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 방향족 헤테로환을 나타내고; 라디칼 "D"는 S, SO, SO2, N, NO (N-옥사이드) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자 및(또는) 헤테로 쇄 구성원을 함유한, 포화 또는 부분 불포화된 5원 또는 6원 헤테로환을 나타내고; 라디칼 "M"은 -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2 -, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- 또는 공유 결합을 나타내고,
상기 정의된 라디칼 "A", "B" 및 "D"는 각각의 경우에 할로겐; 트리플루오로메틸; 옥소; 시아노; 피리딜; (C1-C3)-알카노일; (C6-C10)-아릴카르보닐; (C5-C6)-헤 테로아릴카르보닐; (C1-C3)-알카노일옥시메틸옥시; -C(NR27R28)=NR 29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31, (C1-C4 )-알킬; 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있고,
상기 (C1-C4)-알킬, 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 그 일부가 시아노; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R 28) (여기서, v는 O 또는 1, 바람직하게는 0임) 및 -C(NR27R28)=NR29로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내고(내거나),
R27과 R28, 또는 R27과 R29는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 이하의 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 부분 불포화된 5원 내지 7원 헤테로환을 형성할 수 있고,
R30 및 R31은 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C 4)-알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C 4)-히드록시 알킬, (C1-C4)-아미노알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1 -C4)-알킬 또는 (C1-C3)-알카노일 또는 페닐카르보닐을 나타내고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내되,
단, 라디칼 R1이 비치환된 2-티오펜 라디칼이고, 라디칼 R2가 동시에 일- 또는 다치환된 페닐 라디칼이고, 라디칼 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 각각 동시에 수소인 화학식 I의 화합물은 제외되는 것
을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 프로드러그가 바람직하다.
R1은 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 5번 위치에서 임의로 치환될 수 있는 2-티오펜을 나타내고,
R2는 A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B- 중 하나의 기를 나타내고,
라디칼 "A"는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 나타내고; 라디칼 "B"는 S, N, NO (N-옥사이드) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 방향족 헤테로환을 나타내고; 라디칼 "D"는 질소 원자와, 임의로 S, SO, SO2 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 및(또는) 헤테로 쇄 구성원을 함유하거나 또는 S, SO, SO2 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자 및(또는) 헤테로 쇄 구성원을 함유하는, 포화 또는 부분 불포화된 5원 또는 6원 헤테로환을 나타내고; 라디칼 "M"은 -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- 또는 공유 결합을 나타내고,
상기 정의된 라디칼 "A", "B" 및 "D"는 각각의 경우에 할로겐; 트리플루오로메틸; 옥소; 시아노; 피리딜; (C1-C3)-알카노일; (C6-C10)-아릴카르보닐; (C5-C6)-헤테로아릴카르보닐; (C1-C3)-알카노일옥시메틸옥시; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31, (C1-C4)-알킬; 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있고,
상기 (C1-C4)-알킬, 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 그 일부가 시아노; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R 28) (여기서, v는 O 또는 1, 바람직하게는 0임) 및 -C(NR27R28)=NR29로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내고(내거나),
R27과 R28, 또는 R27과 R29는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 이하의 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 부분 불포화된 5원 내지 7원 헤테로환을 형성할 수 있고,
R30 및 R31은 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C 4)-알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C 4)-히드록시알킬, (C1-C4)-아미노알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1 -C4)-알킬, (C1-C3)-알카노일 또는 페닐카르보닐을 나타내고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내되,
단, 라디칼 R1이 비치환된 2-티오펜 라디칼이고, 라디칼 R2가 동시에 일- 또는 다치환된 페닐 라디칼이고, 라디칼 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 각각 동시에 수소인 화학식 I의 화합물은 제외되는 것
을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 프로드러그가 특히 바람직하다.
R1은 염소, 브롬, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 5번 위치에서 치환된 2-티오펜을 나타내고,
R2는 D-A-를 나타내고,
라디칼 "A"는 페닐렌을 나타내고; 라디칼 "D"는 질소 원자를 통해 "A"에 결합되고, 결합 질소 원자에 바로 인접한 카르보닐기를 가지고, 1개의 탄소 고리원이 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체될 수 있는, 포화된 5원 또는 6원 헤테로환을 나타내고;
상기 정의된 라디칼 "A"는 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해, 옥사졸리디논에 결합된 위치에 대하여 메타 위치에서 임의로 일- 또는 이치환될 수 있고,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소를 나타내는 것
을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 프로드러그가 매우 특히 바람직하다.
하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 프로드러그가 매우 특히 바람직하다.
Figure 112002019536527-pct00012
상기 화학식 I의 화합물에서, 라디칼 R1은 특히, 할로겐; 시아노; 니트로; 일부가 할로겐에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬; (C3-C 7)-시클로알킬; (C1-C8)-알콕시; 이미다졸리닐; -C(=NH)NH2; 카르바모일; 및 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬-아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는, 임의로 벤조 융합된 티오펜 (티에닐)을 나타낼 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, 라디칼 R1은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 또는 (C1-C8)-알킬, 바람직하게는 메틸에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 티오펜 (티에닐), 특히 2-티오펜을 나타내는 것이 바람직하고, 이 때, (C1-C8)-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 라디칼은 그 일부가 할로겐, 바람직하게는 불소에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, 라디칼 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 특히 수소 또는 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 수소 또는 (C1-C 4)-알킬, 특히 바람직하게는 수소를 나타낼 수 있다.
라디칼 R2, 즉 유기 라디칼은 특히 하기 목록의 치환기로부터 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서,
라디칼 R2는 특히 하기 화학식의 기를 나타낼 수 있다.
Figure 112002019536527-pct00013
(식 중,
m은 0 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이고,
n은 O 또는 1이고,
p는 0 내지 3, 바람직하게는 0 또는 1의 정수이고,
o1은 O 또는 1의 정수이고,
o2는 O 또는 1의 정수이고,
R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소; (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 메틸; (C1-C4)-알콕시, 바람직하게는 메톡시; (C3-C7)-시클로알킬; 히드록실 또는 불소를 나타내고,
X 및 X'는 동일하거나 상이하며, 각각은 O; N-R11 (여기서, R11은 H; (C1-C 4)-알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타냄) 또는 공유 결합을 나타내고,
Y는 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자 및(또는) 헤테로 쇄 구성원을 임의로 함유한, 포화 또는 부분 불포화된 3원 내지 7원 환식 탄화수소 라디칼을 나타내고,
상기 Y는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 임의로 함유한, 포화 또는 부분 불포화된, 5원 또는 6원 방향족 또는 3원 내지 7원 환식 탄화수소 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이 때, Y는 그 일부가 시아노; 히드록실; 할로겐; (C1-C4)-알킬; -C(=NR12)NR 13R13'; 및 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고;
R13 및 R13'은 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C 4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고(내거나)
R13 및 Rl3'은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이하의 추가 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는, 5원 내지 7원 헤테로환을 형성하고,
Rl4 및 R15는 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C 4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C1-C5)-알카노일을 나타내고(내거나);
상기 라디칼 Y는 옥소; 시아노; 티오노; 할로겐; -ORl6; =NR16; -NR16R l7; - C(=NR18)NR19R19' 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고, 이 때, 상기 (C1-C4)-알킬은 그 일부가 히드록실; 시아노; -NR16Rl7 및 -C(=NR18)NR19R19'로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R16 및 R17은 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C 4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C1-C3)-알카노일을 나타내고;
R18은 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고;
R19 및 R19'는 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C 4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고(내거나);
R19 및 R19'는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이하의 추가 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 헤테로환을 형성한다)
R2가 하기 화학식의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
Figure 112002019536527-pct00014
(식 중,
m은 0 내지 3의 정수이고,
n은 O 또는 1의 정수이고,
p는 0 또는 1의 정수이고,
o1은 O 또는 1의 정수이고,
o2는 O 또는 1의 정수이고,
R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소; 메틸; 메톡시; 히드록실 또는 불소를 나타내고,
X 및 X'는 동일하거나 상이하며, 각각은 O; N-R11 (여기서, R11은 H 또는 메틸을 나타냄) 또는 공유 결합을 나타내고,
Y는 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자 및(또는) 헤테로 쇄 구성원을 임의로 함유한, 포화 또는 부분 불포화된 5원 내지 7원 환식 탄화수소 라디칼, 특히 시클로헥실, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디아제피닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 나타내고,
상기 Y는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이하의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 임의로 함유한, 포화 또는 부분 불포화된, 5원 또는 6원 방향족 또는 3원 내지 7원 환식 탄화수소 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이 때, Y는 그 일부가 시아노; 히드록실; 불소; 염소; (C1-C4)-알킬; -C(=NR12)NR 13R13'; 및 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내고;
R13 및 R13'은 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내고(내거나)
R13 및 Rl3'은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이하의 추가 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는, 5원 내지 7원 헤테로환을 형성하고,
Rl4 및 R15는 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또는 아세틸을 나타내고(내거나);
상기 라디칼 Y는 옥소; 시아노; 티오노; 불소; 염소; -OH; -OCH3; =NR16; -NH2; -N(CH3)2; -C(=NR18)NR19R19' 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 추가 치환될 수 있고, 이 때, 상기 메틸은 그 일부가 히드록실; 시아노; -NR16Rl7 및 -C(=NR18)NR19R19'로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R16 및 R17은 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, 메틸, (C3 - C7)-시클로알킬 또는 아세틸을 나타내고;
R18은 수소, 메틸 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고;
R19 및 R19'는 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고(내거나);
R19 및 R19'는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이하의 추가 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 헤테로환, 특히 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 형성한다)
마찬가지로, 화학식 I의 화합물에서 라디칼 R2는 하기 화학식의 기를 나타낼 수 있다.
Figure 112002019536527-pct00015
(식 중,
s는 1 내지 6의 정수이고,
t는 O 또는 1이고,
R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록실 또는 불소를 나타내고,
Z는 시아노; -C(NR22R23)=NR24; -CO(NH)uNR22R23 (여기서, u는 O 또는 1, 바람직하게는 O임); 및 -NR25R26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고,
R22, R23 및 R24는 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고(내거나),
R22 및 R23은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이하의 추가 헤테로원자 및(또는) 헤테로 쇄 구성원을 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 헤테로환을 형성하고,
R25 및 R26은 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C 4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 이 때 상기 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬은 그 일부가 히드록실 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있다)
또한, 화학식 I의 화합물에서
라디칼 R2은 A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B- 중 하나의 기를 나타내고,
라디칼 "A"는 (C6-C14)-아릴, 바람직하게는 (C6-C10)-아릴, 특히 페닐 또는 나프틸, 특히 바람직하게는 페닐을 나타내고; 라디칼 "B"는 S, N, NO (N-옥사이드) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하, 특히 2개 이하의 헤테로원자 및(또는) 헤테로 쇄 구성원을 함유한 5원 또는 6원 방향족 헤테로환을 나타내고; 라디칼 "D"는 S, SO, SO2, N, NO (N-옥사이드) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자 및(또는) 헤테로 쇄 구성원을 함유한, 포화 또는 부분 불포화된 4원 내지 7원 헤테로환을 나타내고; 라디칼 "M"은 -NH-, -CH2-, -CH2CH 2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- 또는 공유 결합을 나타내고,
상기 정의된 라디칼 "A", "B" 및 "D"는 각각의 경우에 할로겐; 트리플루오로메틸; 옥소; 시아노; 니트로; 카르바모일; 피리딜; (C1-C6)-알카노일; (C3-C 7)-시클로알카노일; (C6-C14)-아릴카르보닐; (C5-C10)-헤테로아릴카르보닐; (C1-C6)-알카노일옥시메틸옥시; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR 29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30 ; -NR30R31, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있고,
상기 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬은 그 일부가 시아노; -OR27; - NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) (여기서, v는 O 또는 1임) 및 -C(NR27R28)=NR29로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고(내거나),
R27과 R28, 또는 R27과 R29는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 부분 불포화된 5원 내지 7원 헤테로환을 형성하고,
R30 및 R31은 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C 4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C 4)-히드록시알킬, (C1-C4)-아미노알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C 4)-알카노일, (C6-C14)-아릴카르보닐, (C5-C10)-헤테로아릴카르보닐, (C1-C4)-알킬아미노카르보닐 또는 -CH2C(NR27R28)=NR29를 나타낼 수 있다.
또한, 라디칼 R2가 A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B- 중 하나의 기를 나타내고,
라디칼 "A"는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 나타내고; 라디칼 "B"는 S, N, NO (N-옥사이드) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 방향족 헤테로환을 나타내고; 라디칼 "D"는 S, SO, SO2, N, NO (N-옥사이드) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자 및(또는) 헤테로 쇄 구성원을 함유한, 포화 또는 부분 불포화된 5원 또는 6원 헤테로환을 나타내고; 라디칼 "M"은 -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2 -, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- 또는 공유 결합을 나타내고,
상기 정의된 라디칼 "A", "B" 및 "D"는 각각의 경우에 할로겐; 트리플루오로메틸; 옥소; 시아노; 피리딜; (C1-C3)-알카노일; (C6-C10)-아릴카르보닐; (C5-C6)-헤테로아릴카르보닐; (C1-C3)-알카노일옥시메틸옥시; -C(NR27R28)=NR 29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31, (C1-C4 )-알킬; 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있고,
상기 (C1-C4)-알킬, 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 그 일부가 시아노; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R 28) (여기서, v는 O 또는 1, 바람직하게는 0임) 및 -C(NR27R28)=NR29로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 임 의로 치환될 수 있고,
R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내고(내거나),
R27과 R28, 또는 R27과 R29는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 이하의 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 부분 불포화된 5원 내지 7원 헤테로환을 형성할 수 있고,
R30 및 R31은 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소, (C1-C 4)-알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C 4)-히드록시알킬, (C1-C4)-아미노알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1 -C4)-알킬 또는 (C1-C3)-알카노일 또는 페닐카르보닐을 나타내는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
마찬가지로, 화학식 I의 화합물에서 라디칼 R2는 하기 화학식의 기를 나타낼 수 있다.
Figure 112002019536527-pct00016
(식 중,
R32는 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고,
W는 S, NH 또는 O, 바람직하게는 S를 나타낸다)
더욱이, 화학식 I의 화합물에서 라디칼 R2는 하기 화학식의 기일 수 있다.
Figure 112002019536527-pct00017
마지막으로, 화학식 I의 화합물에서 라디칼 R2는 하기 화학식의 기일 수 있다.
Figure 112002019536527-pct00018
오늘날까지, 옥사졸리디논은 단지 항생제, 및 각각의 경우에, 또한 MAO 억제제 및 피브리노겐 길항제로만 실질적으로 기재되어 왔으며 (개설: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625) 이 문헌에서는 작은 5-[아실-아미노메틸]기 (바람직하게는 5-[아세틸아미노메틸])가 항균 활성에 중요한 것으로 여겨진다.
일- 또는 다치환된 페닐 라디칼이 옥사졸리디논 고리의 N 원자에 결합될 수 있고, 옥사졸리디논 고리의 5번 위치에 비치환된 N-메틸-2-티오펜카르복스아미드 라디칼을 가질 수 있는, 치환된 아릴- 및 헤테로아릴페닐옥사졸리디논, 및 그의 항 균 물질로서의 용도가 미국 특허 US-A-5 929 248, US-A-5 801 246, US-A-5 756 732, US-A-5 654 435, US-A-5 654 428 및 US-A-5 565 571로부터 공지되어 있다.
또한, 벤즈아미딘 함유 옥사졸리디논은 인자 Xa 억제제 및(또는) 피브리노겐 길항제의 합성에서 합성 중간체로서 공지되어 있다(WO-A-99/31092,EP-A-623615).
치환 패턴에 따라, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 유사상 및 거울상 (거울상 이성질체), 또는 유사상 및 거울상이 아닌(부분입체 이성질체) 입체 이성질체형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 및 이들 각각의 혼합물 모두에 관한 것이다. 부분입체 이성질체와 같은 라세미체형은 공지된 방법으로 입체이성질체적으로 균등한 성분으로 분류될 수 있다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 토토머형으로 존재할 수 있다. 이는 당업자에게 공지되어 있고, 이와 같은 화합물은 마찬가지로 본 발명의 범위 내에 속한다.
생리학상 허용되는, 즉 제약상 상용가능한 염은 본 발명에 따른 화합물의 무기산 또는 유기산과의 염일 수 있다. 무기산 염, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산과의 염, 또는 유기 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 또는 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌디술폰산과의 염이 바람직하다.
언급될 수 있는 다른 제약상 상용가능한 염은 통상의 염기와의 염, 예를 들면 알칼리 금속 염 (예, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토 금속 염 (예, 칼슘 또는 마그네슘 염), 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들면, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민 또는 메틸피페리딘으로부터 유도되는 암모늄 염이다.
본 발명에 따르면, "수화물"은 물로 수화시켜서 고상 또는 액상의 분자 화합물(용매화물)을 형성하는 상기 화학식 I의 화합물을 형태이다. 수화물에서, 물 분자는 분자 간력, 특히 수소 가교에 의해 2차 원자가를 통해 결합된다. 고상 수화물은 소위 결정수로서 물을 물 분자가 그의 결합 상태에 대하여 등가일 필요가 없는 화학량론 비로 함유한다. 수화물의 예에는 삼이수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물이 있다. 본 발명에 따른 화합물의 염의 수화물도 동등하게 적합하다.
본 발명에 따르면, "프로드러그"는 화학식 I의 화합물의 일부가 생물학적으로 활성이거나, 또는 불활성이지만 상응하는 생물학적 활성형으로 전환(예, 대사 방식, 가용매분해 방식 또는 다른 방식으로)될 수 있는 화학식 I의 화합물을 형태이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 염소 또는 불소가 바람직하다.
(C 1 -C 8 )-알킬은 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 있다. 보다 소수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 알킬기, 예를 들면 (C1-C6)-알킬 및 (C1-C4)-알킬은 상기 정의로부터 유사하게 유도된다. 일반적으로, (C1-C4)-알킬이 바람직하다.
다른 보다 복잡한 치환체의 상응하는 성분, 예를 들면 알킬술포닐, 히드록시알킬, 히드록시알킬카르보닐, 알콕시-알킬, 알콕시카르보닐-알킬, 알카노일알킬 , 아미노알킬 또는 알킬아미노알킬의 의미는 마찬가지로 상기 정의로부터 유도된다.
(C 3 -C 7 )-시클로알킬은 탄소 원자수 3 내지 7의 환식 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 있다. 보다 소수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 시클로알킬기, 예를 들면 (C3-C5)-시클로알킬은 상기 정의로부터 유사하게 유도된다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
다른 보다 복잡한 치환체의 상응하는 성분, 예를 들면 시클로알카노일의 의미는 마찬가지로 상기 정의로부터 유도된다.
본 발명의 문맥에서, (C 2 -C 6 )-알케닐은 탄소 원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼을 나타낸다. 탄소 원자수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이 바람직하다. 언급될 수 있는 예로는 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 n-부트-2-엔-1-일이 있다.
(C 1 -C 8 )-알콕시는 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, n-헵톡시 및 n-옥톡시가 있다. 보다 소수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 알콕시기, 예를 들면 (C1-C6)-알콕시 및 (C1-C4)-알콕시는 상기 정의로부터 유사하게 유도된다. 일반적으로, (C1 -C4)-알콕시가 바람직하다.
다른 보다 복잡한 치환제의 상응하는 성분, 예를 들면 알콕시-알킬, 알콕시카르보닐-알킬 및 알콕시카르보닐의 의미는 마찬가지로 상기 정의로부터 유도된다.
모노- 또는 디-(C 1 -C 4 )-알킬아미노카르보닐은 카르보닐기를 통해 결합되고, 각각의 경우에 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 하나의 직쇄 또는 분지형, 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환체를 가지는 아미노기를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노 및 N-t-부틸-N-메틸아미노가 있다.
(C 1 -C 6 )-알카노일은 1번 위치에 이중 결합된 산소 원자를 가지고, 1번 위치를 통해 결합되는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, i-부티릴, 피발로일, n-헥사노일이 있다. 보다 소수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 알카노일기, 예를 들면 (C1-C5)-알카노일, (C1-C4)-알카노일 및 (C1-C 3)-알카노일은 상기 정의로부터 유사하게 유도된다. 일반적으로, (C1-C3)-알카노일이 바람직하다.
다른 보다 복잡합 치환체의 상응하는 성분, 예를 들면 시클로알카노일 및 알카노일알킬의 의미는 마찬가지로 상기 정의로부터 유도된다.
(C 3 -C 7 )-시클로알카노일은 상기 정의된 바와 같이 카르보닐기를 통해 결합되는 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬 라디칼을 나타낸다.
(C 1 -C 6 )-알카노일옥시메틸옥시는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지형 알카노일옥시메틸옥시 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 아세톡시메틸옥시, 프로피온옥시메틸옥시, n-부티록시메틸옥시, i-부티록시메틸옥시, 피발로일옥시메틸옥시, n-헥사노일옥시메틸옥시가 있다. 보다 소수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 알카노일옥시메틸옥시기, 예를 들면 (C1-C3)-알카노일옥시메틸옥시는 상기 정의로부터 유사하게 유도된다. 일반적으로, (C1-C3)-알카노일옥시메틸옥시가 바람직하다.
(C 6 -C 14 )-아릴은 탄소 원자수 6 내지 14의 방향족 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 페닐, 나프틸, 페난트레닐 및 안트라세닐이 있다. 보다 소수의 탄소 원자를 갖는 상응하는 아릴기, 예를 들면 (C6-C10)-아릴은 상기 정의로부터 유사하게 유도된다. 일반적으로, (C6-C10)-아릴이 바람직하다.
다른 보다 복잡한 치환체의 상응하는 성분, 예를 들면 아릴카르보닐의 의미도 마찬가지로 상기 정의로부터 유도된다.
(C 5 -C 10 )-헤테로아릴, 또는 S, O, N 및 NO(N-옥사이드)로 이루어진 군으로부 터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자 및(또는) 헤테로 쇄 구성원을 갖는 5원 내지 10원 헤테로환은 헤테로방향족의 탄소 고리 원자, 또는 적절하다면 헤테로방향족의 질소 고리 원자를 통해 결합되는 단환식- 또는 이환식 헤테로방향족을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐이 있다. 보다 작은 크기의 고리를 갖는 대응하는 헤테로환, 예를 들면 5원 또는 6원 방향족 헤테로환은 상기 정의로부터 유사하게 유도된다. 일반적으로, 5원 또는 6원 방향족 헤테로환, 예를 들면 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피리미딜, 피리다지닐, 푸릴 및 티에닐이 바람직하다.
다른 보다 복잡한 치환체의 상응하는 성분, 예를 들면 (C 5 -C 10 )헤테로아릴카르보닐의 의미도 마찬가지로 상기 정의로부터 유도된다.
S, SO, SO 2 , N, NO (N-옥사이드) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자 및(또는) 헤테로 쇄 구성원을 갖는, 포화 또는 부분 불포화된 3원 내지 9원 단환식- 또는 이환식의 임의로 벤조 융합된 헤테로환은 벤젠 고리가 2개의 인접한 탄소 고리 원자에 융합될 수 있고, 탄소 고리 원자 또는 질소 고리 원자를 통해 결합되는 단환식- 또는 이환식일 수 있는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있는 헤테로환을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 피 페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리닐 N-옥사이드, 티오모르폴리닐, 아제피닐, 1,4-디아제피닐 및 시클로헥실이 있다. 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐이 바람직하다.
보다 작은 크기의 고리를 갖는 상응하는 환, 예를 들면 5원 내지 7원 환은 상기 정의로부터 유사하게 유도된다.
또한, 본 발명은
[A] 하기 화학식 II의 화합물을, 불활성 용매 중에서 적절하다면 활성화제 또는 커플링제 및(또는) 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 카르복실산 또는 대응하는 카르보닐 할라이드, 바람직하게는 카르보닐 클로라이드, 또는 대응하는 화학식 III의 카르복실산의 대칭 또는 혼합 무수 카르복실산과 반응시켜서 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는
[B] 하기 화학식 IV의 화합물을 불활성 용매중에서 적합한 선택성 산화제를 사용하여 대응하는 하기 화학식 V의 에폭시드로 전환시키고, 불활성 용매 중에서 적절하다면 촉매의 존재하에 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜서 하기 화학식 VII의 화합물을 먼저 제조하고, 이어서 불활성 용매 중에서 포스겐 또는 포스겐 균등물, 예를 들면 카르보닐디이미다졸(CDI)의 존재하에 고리화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 이어서,
상기 방법 [A] 및 [B]에서,
R2가 N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 부분 불포화된 3원 내지 7원 환식 탄화수소 라디칼을 포함하는 경우, 선택성 산화제로 산화시켜 대응하는 술폰, 술폭시드 또는 N-옥사이드를 수득하는 단계가 수반될 수 있고(거나),
상기 방법 [A] 또는 [B]에 따라 제조된 화합물이 분자 중에 시아노기를 가지는 경우, 이 시아노기를 통상의 방법에 의해 아미딘화(amidination)시키는 단계가 수반될 수 있고(거나),
상기 방법 [A] 또는 [B]에 따라 제조된 화합물이 분자 중에 BOC(부틸옥시카르보닐) 아미노 보호기를 가지는 경우, 상기 BOC 아미노 보호기를 통상의 방법에 의해 제거하는 단계가 수반될 수 있고(거나),
상기 방법 [A] 또는 [B]에 따라 제조된 화합물이 분자 중에 아닐린 또는 벤질아민 라디칼을 가지는 경우, 이 아미노기를 카르복실산, 무수 카르복실산, 카르보닐 클로라이드, 이소시아네이트, 술포닐 클로라이드 또는 알킬 할라이드 등의 다양한 시약과 반응시켜서 그에 대응하는 유도체를 수득하는 단계가 수반될 수 있고(거나),
상기 방법 [A] 또는 [B]에 따라 제조된 화합물이 분자 중에 페닐 고리를 가지는 경우 클로로술폰산과 반응시키고, 이어서 아민과 반응시켜서 그에 대응하는 술폰아미드를 수득하는 단계가 수반될 수 있는,
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방벙을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112002019536527-pct00019
Figure 112002019536527-pct00020
Figure 112002019536527-pct00021
Figure 112002019536527-pct00022
Figure 112002019536527-pct00023
Figure 112002019536527-pct00024
Figure 112002019536527-pct00025
(식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 제1항에 정의된 바와 같다)
본 발명에 따른 방법을 하기 반응식에 의한 예시 방식으로 설명할 수 있다.
[A]
Figure 112002019536527-pct00026
[B]
Figure 112002019536527-pct00027
임의로는, 상술된 산화 단계를 하기 반응식에 의한 예시 방식으로 설명할 수 있다.
Figure 112002019536527-pct00028
상술된 방법에 적합한 용매는 반응 조건하에서 불활성인 유기 용매이다. 이들에는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에틸렌 또는 트리클로로에틸렌, 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄 올, 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산 또는 시클로헥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 피리딘, 헥사-메틸포스포릭 트리아미드 또는 물이 포함된다.
또한, 상술된 용매의 용매 혼합물을 사용하는 것도 가능하다.
상술된 방법에 적합한 활성화제 또는 커플링제는 이러한 목적을 위해 통상적으로 사용되는 시약, 예를 들면 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드ㆍHCl, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸ㆍH2O 등이다.
적합한 염기는 통상의 무기 염기 또는 유기 염기이다. 바람직하게는, 이들에는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 소듐 메톡시드 또는 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 에톡시드, 포타슘-tert-부톡시드, 아미드, 예를 들면 소듐 아미드, 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드, 또는 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 4-N,N-디메틸아미노-피리딘 또는 피리딘이 포함된다.
염기는 본 명세서에서 화학식 II의 화합물 1 몰을 기준으로 하여 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다.
반응은 일반적으로 -78 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 환류 온도에서 수행된다.
반응은 대기압, 승압 또는 감압(예, 0.5 내지 5 바아)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
에폭시드의 제조와, 술폰, 술폭시드 또는 N-옥사이드를 수득하기 위한 임의의 산화 모두에 대하여 적합한 선택성 산화제로는 m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 소듐 메타퍼이오데이트, N-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO), 모노퍼옥시프탈산 또는 사산화오스뮴이 있다.
에폭시드의 제조와 관련하여, 상기 목적에 대해 통상적인 제조 조건이 사용된다.
술폰, 술폴시드 또는 N-옥사이드를 수득하기 위한 최적 산화에 대한 보다 상세한 공정 조건에 관해서는, 문헌(M. R. Barbachyn 등, J. Med. Chem. 1996, 39, 680 및 WO-A-97/10223)을 참조한다.
또한, 하기 실험부에 주어진 실시예 14 내지 16을 참조한다.
최적 아미드화(amidation)는 통상의 조건하에 수행된다. 보다 상세하게, 실시예 31 내지 35 및 실시예 140 내지 147을 참조한다.
화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 VI의 화합물은 당업자에게 그 자체로 공지되어 있거나, 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 옥사졸리디논의 경우, 특히, 5-(아미노메틸)-2-옥소옥사졸리디논이 요구된다(참조, WO-A-98/01446; WO-A-93/23384; WO-A-97/03072; J. A. Tucker 등, J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner 등, J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory 등, J. Med. Chem. 1989, 32, 1673).
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 예상할 수 없는 유용한 약리학상 활성 스펙트럼을 가지고, 따라서 질병의 예방 및 치료에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(화학 생성물 보호차원에서 포기되어 제외되는 화합물들을 포함함)은 특히 항응고제로서 작용하고, 따라서 바람직하게는 혈전색전성 질병의 예방 및(또는) 치료용 약제에 사용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 "혈전색전성 질병"에는 특히, 심근경색증, 협심증(불안정성 협심증 포함), 혈관확장술 또는 대동맥-관상동맥 회로술 후의 재폐색 및 재협착, 발작, 일과성 허혈 발작, 말초 동맥 폐색 질환, 폐색전증 또는 심부정맥 혈전증과 같은 질병이 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(화학 생성물 보호차원에서 포기되어 제외되는 화합물들을 포함함)은 파종성 혈관내 응고증(DIC)의 치료에 적합하다.
마지막으로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(화학 생성물 보호차원에서 포기되어 제외되는 화합물들을 포함함)은 죽상경화증 및 관절염의 예방 및(또는) 치료, 및 추가로 알쯔하이머 병 또는 암의 예방 및(또는) 치료에 또한 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(화학 생성물 보호차원에서 포기되어 제외되는 화합물들을 포함함)은 특히 혈액 응고 인자 Xa의 선택적 억제제로서 작용하고, 다른 세린 단백질분해효소, 및 트롬빈, 플라스민 또는 트립신을 억제하지 않거나 단지 상당히 고농도로 사용하는 경우에만 억제한다.
본 발명의 문맥에서, 인자 Xa 억제에 대한 IC50 값이 다른 세린 단백질분해효 소, 특히 트롬빈, 플라스민 또는 트립신의 억제에 대한 IC50 값보다 인자 100, 바람직하게는 인자 5OO, 특히 인자 1000 만큼 낮은 혈액 응고 인자 Xa의 억제제는 선택도 시험 방법을 고려하여 "선택성"인 것으로 칭하며, 후술되는 실시예 A-1), a.1) 및 a.2)의 시험 방법을 참조한다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(화학 생성물 보호차원에서 포기되어 제외되는 화합물들을 포함함)은 생체외 예를 들면 인자 Xa를 함유한 저장 혈액(banked blood) 또는 생물학적 샘플에 대한 응고 방지용으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히 인자 Xa의 예기치 않고, 강하고, 선택적인 억제를 달성하는 화학식 I의 옥사졸리디논을 제공하고, 이는 또한 화학 생성물 보호차원에서 포기되어 제외되는 화합물에도 적용된다.
본 발명은 상술된 증세에 사용될 수 있는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 1종 이상과, 약리학상 허용되는 1종 이상의 보조제 또는 부형제를 포함하는 약제 및 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(화학 생성물 보호차원에서 포기되어 제외되는 화합물들을 포함함)을 사용하여, 인간 또는 동물 신체의 질병, 특히 상술된 질병의 예방 및(또는) 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 시험관내 혈액, 특히 인자 Xa를 함유한 저장 혈액 또는 생물학적 샘플의 응고를 방지하기 위한 방법을 포함하며, 이 방법은 화학식 I의 화합물(화학 생성물 보호차원에서 포기되어 제외되는 화합물들을 포함함)을 첨가하는 것을 특징으로 한다.
모든 통상의 투여 형태가 본 발명에 따른 화합물의 투여에 적합하다. 투여는 바람직하게는 경구, 설면, 설하, 구강, 직장, 비경구(즉, 정맥내, 동맥내, 심장내, 피부내, 피하, 경피, 복강내 또는 근육내로의 장관 우회)로 수행된다. 경구 및 정맥내 투여가 특히 적합하다. 경구 투여가 특히 바람직하며, 이는 당업계의 혈전색전성 질병의 치료에 대하여 더욱 유리하다.
화학식 I의 신규 활성 화합물은 불활성 무독성의 제약상 적절한 부형제 또는 용매를 사용하여, 공지된 방식으로 통상의 제제, 예를 들면 정제, 당의정, 환제, 과립제, 에어로졸제, 시럽제, 에멀젼제, 현탁제 및 용액제로 전환될 수 있다. 본 명세서에서, 치료 활성 화합물은 각각의 경우에 총 혼합물의 약 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 90 중량%, 특히 1 내지 85 중량%의 농도로, 즉 지시된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양으로 존재하여야 한다.
그럼에도 불구하고, 적절하다면 즉 체중 또는 투여 경로의 유형, 약제에 대한 개개인의 반응, 제제화 방식, 및 투여 시간 또는 간격에 따라 언급된 양을 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 몇몇 경우에, 상술된 최소량보다 적은 양으로 유지하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 언급된 제한량을 초과해야 한다. 비교적 많은 양을 투여하는 경우에, 투여량을 하루에 걸쳐 수회의 개별적인 투여로 나누는 것이 타당할 수 있다.
제제는, 적절하다면 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여 용매 및(또는) 부형제로 활성 화합물의 양을 증량하여 제조하고, 예를 들면 사용되는 희석제가 물인 경우 보조 용매로서 유기 용매를 임의로 사용하는 것이 가능하다.
일반적으로, 정맥내 투여의 경우 유효한 결과를 달성하기 위해 약 0.001 내지 1O mg/ 체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 10 mg/ 체중 kg, 특히 약 0.1 내지 8 mg/ 체중 kg의 투여량으로 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
일반적으로, 경구 투여의 경우 유효한 결과를 달성하기 위해 약 0.01 내지 5O mg/ 체중 kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 mg/ 체중 kg, 특히 약 0.5 내지 8 mg/ 체중 kg의 투여량으로 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
그럼에도 불구하고, 적절하다면 정맥내 또는 경구 투여의 경우에 즉 체중 또는 투여 경로의 유형, 약제에 대한 개개인의 반응, 제제화 방식, 및 투여 시간 또는 간격에 따라 언급된 양을 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 몇몇 경우에, 상술된 최소량보다 적은 양으로 유지하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 언급된 제한량을 초과해야 한다. 비교적 많은 양을 투여하는 경우에, 투여량을 하루에 걸쳐 즉, 수회의 개별적인 투여 또는 지속적인 주입으로 나누는 것이 타당할 수 있다.
혈전색전성 질병을 치료하기 위한 통상의 제제와 비교하여, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(화학 생성물 보호차원에서 포기되어 제외되는 화합물들을 포함함)은 인자 Xa의 선택적인 억제에 의해 보다 넓은 치료 범위가 달성된다는 사실을 통해 특히 구별된다. 환자의 경우, 이는 출혈에 대한 보다 낮은 위험을 의미하고, 치료 의사의 경우 이는 환자가 보다 쉽게 순응하게 함을 의미한다. 더욱이, 상기 메카니즘 때문에 작용의 개시가 보다 신속해진다. 그러나, 무엇보다도 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 치료의 추가적 이점인 경구 투여 형태를 가능케 한다.
본 발명을 하기 실시예로 설명하지만, 이들 실시예가 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한함을 의미하지 않는다.
A. 생리학적 활성의 평가
1. 일반 시험 방법
본 발명에 따른 화합물의 특히 유리한 생물학적 특성을 하기 방법으로 측정할 수 있다.
a) 시험 설명(시험관내)
a.1) 인자 Xa 억제의 측정
인간 인자 Xa (FXa)의 효소 활성을 FXa에 대하여 특이적인 색원 물질의 전환을 사용하여 측정하였다. 인자 Xa는 색원 기질로부터 p-니트로아닐린을 분할한다. 하기와 같이 미량역가판에서 측정하였다.
시험 물질을 DMSO중에 다양한 농도로 용해시키고, 25 ℃에서 인간 FXa 0.5 nmol/L (50 mmol/L의 트리스 완충액 [C,C,C-트리스(히드록시메틸)-아미노메탄], 150 mmol/L의 NaCl, 0.1% BSA (소 혈청 알부민) (pH = 8.3)중에 용해됨)와 10분 동안 인큐베이션하였다. 순수 DMSO를 대조군으로 사용하였다. 이어서, 색원 기질(펜타팜(Pentapharm)제 페파크롬(Pefachrome(등록상표)) FXa 150 μmol/L)을 첨가하였다. 25 ℃에서 20분 인큐베이션한 후, 405 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 시 험 물질을 함유한 시험 혼합물의 흡광도를 시험을 물질을 함유하지 않은 대조군 혼합물과 비교하고, IC50 값을 이들 데이타로부터 산출하였다.
a.2) 선택도의 측정
선택적인 FXa 억제를 평가하기 위해, 시험 물질을 다른 인간 세린 단백질분해효소, 예를 들면 트롬빈, 트립신 및 플라스민의 억제에 대하여 조사하였다. 트롬빈 (75 mU/ml), 트립신 (500 mU/ml) 및 플라스민 (3.2 nmol/L)의 효소 활성을 측정하기 위해, 이들 효소를 트리스 완충액(100 mmol/L, 20 mmol/L CaCl2, pH = 8.0)에 용해시키고, 10분 동안 시험 물질 또는 용매와 인큐베이션하였다. 이어서, 효소 반응을 상응하는 특이 색원 기질{베링거 만하임(Boehringer Mannheim)제의 크로모짐 트롬빈(Chromozym Thrombin(등록상표)), 베링거 만하임제의 크로모짐 트립신(Chromozym Trypsin(등록상표)), 베링거 만하임제의 크로모짐 플라스민(Chromozym Plasmin(등록상표))}을 첨가하여 개시하고, 20분 후에 405 nm에서 흡광도를 측정하였다. 모두 37 ℃에서 측정하였다. 시험 물질을 함유한 시험 혼합물의 흡광도를 시험물질을 함유하지 않은 대조군 샘플과 비교하고, IC50 값을 이들 데이타로부터 산출하였다.
a.3) 항응고제 작용의 측정
시험 물질의 항응고제 작용을 인간 플라즈마 중에서 시험관내 측정하였다. 이 때문에, 인간 혈액을 리시버(receiver)로서 0.11 mol의 시트르산나트륨 용액를 사용하여 시트르산나트륨/혈액을 1/9의 혼합물 비율로 채취하였다. 혈액을 채취한 직후 완전히 혼합하고, 약 2000 g을 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 피펫으로 따라내었다. 시판 시험 키트 (베링거 만하임제 네오플라스틴(Neoplastin(등록상표)))를 사용하여 다양한 농도의 시험 물질 또는 상응하는 용매의 존재하에서 프로트롬빈 시간(PT, 동의어: 트롬보플라스틴 시간(속성 시험)을 측정하였다. 시험 화합물을 37 ℃에서 10분 동안 플라즈마와 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 트롬보플라스틴을 첨가하여 응고를 개시하고, 응고가 일어나는 시간을 측정하였다. 프로트롬빈 시간이 2배가 되는 시험 물질의 농도를 측정하였다.
b) 항혈전 활성의 측정(생체내)
b.1) 동정맥 단락 모델(Arteriovenous shunt model) (래트)
체중이 200 내지 250 g인 금식시킨 수컷 래트 (종: HSD CPB:WU)를 롬푼/케타베트(Rompun/Ketavet) 용액 (12 mg/kg / 50 mg/kg)을 사용하여 마취시켰다. 문헌(Christopher N. Berry 등, Br. J. Phamacol. (1994), 113, 1209-1214)에 기재된 방법에 따라 동정맥 단락에서 혈전 형성을 개시하였다. 이 때문에, 좌측 경정맥 및 우측 경동맥을 노출시켰다. 두개의 관을 길이 10 cm의 폴리에틸렌 튜브 (PE 60)를 사용하는 체외 단락으로 연결하였다. 중간에 상기 폴리에틸렌 튜브를, 배열되어 고리를 형성하는 나일론 실을 함유한 길이 3 cm의 추가 폴리에틸렌 튜브 (PE 160)에 붙여서 트롬보겐 표면(thrombogenic surface)을 형성하였다. 체외 순환을 15분 동안 유지하였다. 이어서, 단락을 제거하고, 혈전을 지닌 나일론 실을 즉시 칭량하였다. 나일론 실 자체의 중량을 실험 개시 전에 측정하였다. 체외 순환을 개시하기 전에 시험 물질을 깨어있는 상태의 동물에게 꼬리 정맥을 통하여 정맥내 투여하거나, 식도를 통하여 경구 투여하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
경구 또는 정맥내 투여 후에 동정맥 단락 모델(래트)의 항혈전 활성
실시예 ED50 [mg/kg] 경구 투여 ED50 [mg/kg] 정맥내 투여
1 10
17 6
44 3
95 3
114 3
115 3
123 3
162 3

b.2) 동맥 혈전증 모델 (래트)
금식시킨 수컷 래트 (종: HSD CPB: WU)를 상술한 바와 같이 마취시켰다. 래트의 평균 체중은 약 200 g이었다. 좌측 경동맥을 노출시켰다(약 2 cm). 동맥 혈전 형성을 문헌(K. Meng 등, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119)에 기재된 방법에 따라 기계적으로 혈관을 손상시켜서 유도하였다. 이 때문에, 노출된 경동맥을 혈류로부터 클램핑시키고, 금속 통에서 -12 ℃로 2분 동안 냉각시키고, 혈전의 크기를 표준화시키고, 동시에 200 g의 체중을 이용하여 압착시켰다. 이어서, 혈류를 혈관의 손상 부위로부터 이격된 경동맥 주위에 배치한 클립으로 추가적으로 감소시켰다. 가장 가까운 클램프를 제거하고, 상처를 봉하고 4시간 후에 재개봉하여 혈관의 손상 부위를 꺼내었다. 상기 혈관의 손상 부위를 세로로 개봉하고, 혈전을 혈관의 손상 부위로부터 꺼내었다. 혈전의 수분 중량을 즉시 측정하였다. 시험 물질을 실험 개시 때 깨어 있는 상태의 동물에게 꼬 리 정맥을 통하여 정맥내 투여하거나, 식도를 통하여 경구 투여하였다.
b.3) 정맥 혈전증 모델 (래트)
금식시킨 수컷 래트 (종: HSD CPB: WU)를 상술한 바와 같이 마취시켰다. 래트의 평균 체중은 약 200 g이었다. 좌측 경정맥을 노출시켰다(약 2 cm). 정맥 혈전 형성을 문헌(K. Meng 등, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119)에 기재된 방법에 따라 기계적으로 혈관을 손상시켜서 유도하였다. 이 때문에, 노출된 경정맥을 혈류로부터 클램핑시키고, 금속 통에서 -12 ℃로 2분 동안 냉각시키고, 혈전의 크기를 표준화시키고, 동시에 200 g의 체중을 이용하여 압착시켰다. 혈류를 재개봉하고, 상처를 봉하였다. 4시간 후에 상처를 재개봉하여 혈관의 손상 부위로부터 혈전을 꺼내었다. 혈전의 수분 중량을 즉시 측정하였다. 시험 물질을 실험 개시 때 깨어 있는 상태의 동물에게 꼬리 정맥을 통하여 정맥내 투여하거나, 식도를 통하여 경구 투여하였다.
B. 제조예
출발 물질
3-모르폴리논의 제조는 US 제5 349 045호에 기재되어 있다.
N-(2,3-에폭시프로필)프탈이미드의 제조는 문헌(J.-W. Chern 등, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483)에 기재되어 있다.
치환된 아닐린은 예를 들면, 4-플루오로니트로-벤젠, 2,4-디플루오로니트로벤젠 또는 4-클로로니트로벤젠을 적절한 아민 또는 아미드와 염기의 존재하에 반응 시켜서 수득할 수 있다. 또한, 이는 Pd 촉매, 예를 들면 Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035) 또는 구리 (Renger, Synthesis 1985, 856; Aebischer 등, Heterocycles 1998, 48, 2225)를 사용하여 수행될 수 있다. 마찬가지로, 니트로기를 가지지 않은 할로겐화된 방향족을 대응하는 아미드로 먼저 전환시키고, 이어서 4번 위치를 질화시킬 수 있다(US 제3279880호).
I. 4-(4-모프폴린-3-오닐)니트로벤젠
Figure 112002019536527-pct00029
2 mol(202 g)의 모르폴린-3-온(E. PfeiI, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188)을 2 L의 N-메틸피롤리돈 (NMP)에 용해시켰다. 2 시간 경과후에, 88 g (2.2 mol)의 수소화나트륨 (파라핀 중에 60%)을 단번에 조금 첨가하였다. 수소 발생이 그친 후, 1 시간에 걸쳐 282 g (2 mol)의 4-플루오로니트로벤젠을 실온에서 냉각하면서 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 76 ℃ 및 12 밀리바아에서 1.7 L의 액상물을 증류제거하고, 잔사를 2 L의 물에 붓고, 상기 혼합물을 각각의 경우 1 L의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물로 세척하고, 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 및 후속하는 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 정제하였다. 이로써, 이론치 수율의 17.6%인 무색 내지 갈색의 고상물로서 78 g의 생성물을 수득하였다
Figure 112002019536527-pct00030
하기 화합물을 유사하게 합성하였다.
3-플루오로-4-(4-모르폴린-3-오닐)니트로벤젠
4-(N-피페리도닐)니트로벤젠
3-플루오로-4-(N-피페리도닐)니트로벤젠
4-(N-피롤리도닐)니트로벤젠
3-플루오로-4-(N-피롤리도닐)니트로벤젠
II. 4-(4-모르폴린-3-오닐)아닐린
Figure 112002019536527-pct00031
오토클레이브에서, 63 g (0.275 mol)의 4-(4-모르폴린-3-오닐)니트로벤젠을 200 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 3.1 g 의 Pd/C (57%ig)와 혼합하고, 70 ℃ 및 50 바아의 수소압에서 8 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고, 이어서 용매를 감압하에서 증류제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정하시켜 정제하였다. 이론치 수율의 37.6%인 무색 내지 청색의 고상물로서 20 g의 생성물 을 수득하였다.
헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제할 수 있었다.
Figure 112002019536527-pct00032
하기 화합물을 유사하게 합성하였다.
3-플루오로-4-(4-모르폴린-3-오닐)아닐린
4-(N-피페리도닐)아닐린
3-플루오로-4-(N-피페리도닐)아닐린
4-(N-피롤리도닐)아닐린
3-플루오로-4-(N-피롤리도닐)아닐린
1-플루오로-4-니트로벤젠 및 1-클로로-4-니트로벤젠을 1급 또는 2급 아민과 반응시키고, 환원시켜서 4-치환된 아닐린을 제조하는 일반 방법
Figure 112002019536527-pct00033
등몰량의 플루오로니트로벤젠 또는 클로로니트로벤젠, 및 아민을 디메틸 술폭시드 또는 아세토니트릴 (0.1 M 내지 1 M 용액)에 용해시키고, 혼합물을 1OO ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 침전물이 반응 혼합물에 형성되는 경우, 침전물을 여과해내고, 에테르 또는 아세토니트릴로 세척하였다. 또한, 모액이 생성물을 함유하는 경우, 에테르 및 물을 사용하여 상술된 바와 같이 처리하였다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/시클로헥산 및 디클로로메탄/에탄올 혼합물)로 정제할 수 있었다.
후속 환원의 경우, 니트로 화합물을 메탄올에 용해시키고, 에탄올 또는 에탄올/디클로로메탄 혼합물(0.01 M 내지 0.5 M 용액)을 탄소상 팔라듐 (1O%)과 혼합하고, 수소압 분위기하에 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올 혼합물) 또는 예비 역상 HPLC(아세토니트릴/물 혼합물)로 정제할 수 있었다.
또는, 사용되는 환원제가 철 분말일 수도 있다. 이 때문에, 니트로 화합물을 아세트산 (0.1 M 내지 0.5 M 용액)에 용해시키고, 90 ℃에서 6 당량의 철 분말 및 물(아세트산 부피의 0.3 내지 0.5 배)을 10 내지 15 분에 걸쳐 동시에 조금 첨가하였다. 90 ℃에서 추가 30분 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 2N 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 혼합물) 또는 예비 역상 HPLC (아세토니트릴/물 혼합물)로 정제할 수 있었다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
III-1. tert-부틸-1-(4-아미노페닐)-L-프롤리네이트
MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.79 분.
III-2. 1-(4-아미노페닐)-3-피레리딘카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.59 분.
III-3. 1-(4-아미노페닐)-4-피레리딘카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.57 분.
III-4. 1-(4-아미노페닐)-4-피레리디논
MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.4 분.
III-5. 1-(4-아미노페닐)-L-프롤린아미드
MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.72 분.
III-6. [1-(4-아미노페닐)-3-피페리디닐]메탄올
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100):
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.60 분.
III-7. [1-(4-아미노페닐)-2-피페리디닐]메탄올
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.59 분.
III-8. 에틸 1-(4-아미노페닐)-2-피레리딘카르복실레이트
MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.43 분.
III-9. [1-(4-아미노페닐)-2-피롤리디닐]메탄올
MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H,45);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.79 분.
III-10. 4-(2-메틸헥사히드로-5H-피롤로[3,4-d]이속사졸-5-일)페닐아민
2-메틸헥사히드로-2H-피롤로[3,4-d]이속사졸로부터 출발함(Ziegler, Carl B., 등; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723)
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H,50), 171 (100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.54 분.
III-11. 4-(1-피롤리디닐)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100);
HPLC (방법 7): 체류시간 = 3.40 분.
III-12. 3-클로로-4-(1-피롤리디닐)아닐린
MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.78 분.
III-13. 5-아미노-2-(4-모르폴리닐)벤즈아미드
MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.77 분.
III-14. 3-메톡시-4-(4-모르폴리닐)아닐린
MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.67 분.
III-15. 1-[5-아미노-2-(4-모르폴리닐)페닐]에타논
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.77 분.
1-플루오로-4-니트로벤젠을 아미드와 반응시키고, 이어서 환원시켜서 4-치환된 아닐린을 제조하는 일반 방법.
Figure 112002019536527-pct00034
아미드를 DMF에 용해시키고, 1.5 당량의 포타슘 tert-부톡시드와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1.2 당량의 1-플루오로-4-니트로벤젠을 동시에 조금 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에테르 또는 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올혼합물)로 정제할 수 있다.
후속하는 환원에 대하여, 니트로 화합물을 에탄올(0.01 M 내지 0.5 M 용액)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐 (10%)과 혼합하고, 수소 대기압하에서 밤새 교반하 였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 혼합물) 또는 예비 역상 HPLC(아세토니트릴/물 혼합물)로 정제할 수 있다.
또는, 사용되는 환원제가 철 분말일 수도 있다. 상기 방법의 최종 단계에서, 니트로 화합물을 아세트산 (0.1 M 내지 0.5 M 용액)에 용해시키고, 90 ℃에서 6 당량의 철 분말 및 물(아세트산 부피의 0.3 내지 0.5 배)을 10 내지 15 분에 걸쳐 동시에 조금 첨가하였다. 90 ℃에서 추가 30분 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 2N 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 혼합물) 또는 예비 역상 HPLC (아세토니트릴/물 혼합물)로 정제할 수 있다.
하기 출발 물질을 유사한 방법으로 제조하였다.
IV-1. 1-[4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피롤리디논
MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.98 분
IV-2. 4-[4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-모르폴리논
MS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.54 분.
IV-3. 4-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-모르폴리논
MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 1.96 분.
IV-4. 4-(4-아미노-2-메틸페닐)-3-모르폴리논
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.71 분.
IV-5. 5-아미노-2-(3-옥소-4-모르폴리닐)벤조니트릴
MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 1.85 분.
IV-6. 1-(4-아미노-2-클로로페닐)-2-피롤리디논
MS (ESI): m/z (%) = 211 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.27 분.
IV-7. 4-(4-아미노-2,6-디메틸페닐)-3-모르폴리논
2-플루오로-1,3-디메틸-5-니트로벤젠으로부터 출발함 (Bartoli 등, J. 0rg. Chem. 1975, 40, 872):
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.77 분.
IV-8. 4-(2,4-디아미노페닐)-3-모르폴리논
1-플루오로-2,4-디니트로벤젠으로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 0.60 분.
IV-9. 4-(4-아미노-2-클로로페닐)-2-메틸-3-모르폴리논
2-메틸-3-모르폴리논으로부터 출발함(Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967,79, 188):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.27 분.
IV-10. 4-(4-아미노-2-클로로페닐)-6-메틸-3-모르폴리논
6-메틸-3-모르폴리논으로부터 출발함(EP 350 002):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.43 분.
<합성예>
실시예 1 내지 13, 17 내지 19 및 36 내지 57은 방법 [A]를 참조한다.
실시예 1
5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드의 제조
Figure 112002019536527-pct00035
(5S)-5-(아미노메틸)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온(제법 참조, S. J. Brickner 등, J. Med. Chem. 1996, 39, 673) (0.45 g, 1.52 mmol), 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (0.25 g, 1.52 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조 트리아졸 히드레이트 (HOBT) (0.3 g, 1.3 당량)를 9.9 ml의 DMF에 용해시켰다. 0.31 g (1.98 mmol, 1.3 당량)의 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드(EDCI)를 첨가하고, 0.39 g (0.53 ml, 3.05 mmol, 2 당량)의 디이소프로필에틸아민 (DIEA)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2 g의 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 톨루엔/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 크로마토그래피를 하였다. 이로써, 융점(m.p.)이 197 ℃인 목적 화합물 0.412 g (이론치의 61.5%)을 수득하였다.
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1))=0.29 (출발 물질= 0.0);
Figure 112002019536527-pct00036
실시예 2
5-클로로-N-{[(5S)-3-(4-모르폴리노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00037
표제 화합물을 벤질 4-모르폴리노페닐카르바메이트로부터 (5S)-5-(아미노메틸)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 중간체를 경유하여 유 사하게 수득하였다(실시예 1 참조).
M.p.: 198 ℃;
IC50 값 = 43 nM;
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1))=0.24.
실시예 3
5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00038
표제 화합물을 (5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 유사하게 수득하였다 (제법 참조, M. R. Barbachyn 등, J. Med. Chem. 1996, 39, 680).
M.p.: 193 ℃;
수율: 82%;
Rf (SiO2. 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1)) = 0.47 (출발 물질=0.0)
실시예 4
5-브로모-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸 리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00039
표제 화합물을 5-브로모티오펜-2-카르복실산으로부터 유사하게 수득하였다.
M.p.: 200 ℃;
실시예 5
N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-메틸-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00040
표제 화합물을 5-메틸티오펜-2-카르복실산으로부터 유사하게 수득하였다.
M.p.: 167 ℃.
실시예 6
5-클로로-N-{[(5S)-3-(6-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5- 일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00041
표제 화합물을 (5S)-5-(아미노메틸)-3-(6-메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 유사하게 수득하였다(제법 참조, EP-A-785 200).
M.p.: 247 ℃.
실시예 7
5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00042
표제 화합물을 6-[(5S)-5-(아미노메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온으로부터 유사하게 수득하였다(제법 참조, EP-A-738 726).
M.p.: 217 ℃.
실시예 8
5-클로로-N-[((5S)-3-{3-플루오로-4-[4-(4-피리디닐)피페라지노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00043
표제 화합물을 (5S)-5-(아미노메틸)-3-{3-플루오로-4-[4-(4-피리디닐)피페라지노]페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 유사하게 수득하였다(문헌(J. A. Tucker 등, J. Med. Chem. 1998, 41, 3727)에 유사하게 제조함).
MS (ESI) 516 (M+H), Cl 패턴.
실시예 9
5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸피페라지노)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00044
표제 화합물을 (5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸피페라지노)페 닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 유사하게 수득하였다.
실시예 10
5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00045
표제 화합물을 (5S)-5-(아미노메틸)-3-[3-플루오로-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온(제법은 이미 인용된 WO-A-93/23384 참조)으로부터 유사하게 수득하였다.
M.p.: 184 ℃;
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 (1:1))=0.42.
실시예 11
5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘- 5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00046
표제 화합물은 실시예 12의 화합물을 트리플루오로아세트산과 염화메틸렌 중에서 반응시켜서 수득하였다.
IC50 값=140 nM;
Figure 112002019536527-pct00047
실시예 12
5-클로로-N-[((5S)-3-(2,4'-비피리디닐-5-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00048
표제 화합물을 (5S)-5-아미노메틸-3-(2,4'-비피리디닐-5-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-2-온(제법은 EP-A-789 026 참조)으로부터 유사하게 수득하였다.
Rf (SiO2, 에틸 아세테이트/에탄올(1:2))=0.6;
MS (ESI) 515 (M+H), Cl 패턴.
실시예 13
5-클로로-N-{[(5S)-2-옥소-3-(4-피페리디노페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00049
표제 화합물을 5-(히드록시메틸)-3-(4-피페리디노페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온(제법은 DE 2708236 참조)으로부터 메실화하고, 포타슘 프탈이미드와 반응시키고, 히드라진분해(hydrazinolysis)시키고, 5-클로로티오펜-2-카르복실산과 반응시켜서 수득하였다.
Rf (SiO2, 에틸 아세테이트/톨루엔 (1:1)) = 0.31;
m.p. 205 ℃.
실시예 17
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일} 메틸)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00050
공지된 합성 반응식(참조, S.J. Brickner 등, J. Med. Chem. 1996, 39, 673)과 유사하게, 1-(4-아미노페닐)피롤리딘-2-온(제법 참조, Reppe 등, Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209)을 벤질옥시카르보닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 R-글리시딜 부티레이트와 반응시키고, 메실화시키고, 포타슘 프탈이미드와 반응시키고, 메탄올 중에서 히드라진분해시키고, 5-클로로티오펜-2-카르복실산과 반응시켜 마지막으로 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 수득하였다. 상기 방법으로 수득한 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드는 4 nM의 IC50 값(상술한 실시예 A-1. a.1에 따른 IC50 값 시험 방법; "인자 Xa 억제의 측정")을 가졌다.
M.p.: 229 ℃;
Rf 값 (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1))=0.05 (출발 물질: = 0.0);
MS (ESI): 442.0 (21%, M+Na, Cl 패턴), 420.0 (72%, M+H, Cl 패턴), 302.3 (12%), 215(52%), 145(100%);
Figure 112002019536527-pct00051
각각의 전구체를 사용하는, 상술한 실시예 17의 개별 합성 단계는 하기와 같다.
-20 ℃에서, 107 ml의 테트라히드로푸란 중의 4 g (22.7 mmol)의 1-(4-아미노페닐)피롤리딘-2-온 및 3.6 ml(28.4 mmol)의 N,N-디메틸아닐린을 4.27 g (25.03 mmol)의 벤질 클로로포르메이트와 서서히 혼합하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 0.5 L의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 0.5 L의 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리해내고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 연화시키고, 흡인 여과하였다. 이로써, 융점이 174 ℃인 벤질 4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐카르바메이트를 엷은 베이색 결정체로서 5.2 g (이론치의 73.8%) 수득하였다.
-10 ℃ 및 아르곤 하에서, 200 ml의 테트라히드로푸란 중의 1.47 g (16.66 mmol)의 이소아밀 알콜을 헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬(BuLi) 7.27 ml, 및 색상 변화를 위해 첨가되는 지시약 N-벤질리덴벤질아민의 첨가가 요구되는 추가의 8 ml의 BuLi 용액을 적가 혼합하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 10분 동안 교반하고, -78 ℃로 냉각시키고, 4.7 g(15.14 mmol)의 벤질 4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐카르바메이트 용액을 서서히 첨가하였다. 또다른 4 ml의 n-BuLi 용액을 지시약의 색상이 분홍색으로 변할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 10분 동안 교반하고, 2.62 g(18.17 mmol)의 R-글리시딜 부티레이트를 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 추가 30분 동안 교반하였다.
밤새, 혼합물을 실온으로 가온하고, 200 ml의 물을 첨가하고, THF 분획을 감압하에 증발시켰다. 수성 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 50O ml의 디에틸 에테르로 연화시키고, 침전된 결정체를 감압하에서 흡인 여과하였다.
이로써, Rf 값 (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1))이 0.04(출발 물질=0.3)이고 융점이 148 ℃인 (5R)-5-(히드록시메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 3.76 g(이론치의 90%)을 수득하였다.
0 ℃에서, 3.6 g (13.03 mmol)의 (5R)-5-(히드록시메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 2.9 g (28.67 mmol)의 트리에틸아민을 교반과 함께 초기에 160 ml의 디클로로메탄에 충전시켰다. 1.79 g(15.64 mmol)의 메탄술포닐 클로라이드를 교반과 함께 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물로 세척하고, 수성상을 염화메틸렌으로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔사 (1.67 g)를 70 ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 2.62 g (14.16 mmol)의 포타슘 프탈이미드와 혼합하고, 180 ℃에서 45분 동안 마이크로파 오븐내의 폐쇄 용기내에서 교반하였다.
혼합물을 불용성 잔사로부터 여과해내고, 여액을 감압하에서 증발시키고, 잔사 (1.9 g)를 메탄올에 용해시키고, 0.47 g (9.37 mmol)의 히드라진 수화물과 혼합하였다. 혼합물을 2시간 동안 끓이고, 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 용액과 혼합하고, 총 2 L의 염화메틸렌으로 6회 추출하였다. 조(crude) (5S)-5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온의 합쳐진 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다.
최종 생성물인, 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드는 7.6 ml의 DMF 중에 상기 제조된 0.32 g (1.16 mmol)의 (5S)-5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온, 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (0.19 g; 1.16 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 히드레이트 (HOBT) (0.23 g, 1.51 mmol)를 용해시켜서 제조하였다. 0.29 g(1.51 mmol)의 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드(EDCI)를 첨가하고, 0.3 g(0.4 ml; 2.32 mmol, 2 당량)의 디이소프로필에틸아민(DIEA)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 3 ml의 DMSO에 용해시키고, RP-MPLC상에서 아세토니트릴/물/0.5% TFA 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 적절한 분획으로부터, 아세토니트릴 분획을 증발시키고, 침전된 화합물을 흡인 여과하였다. 이로써, 0.19 g (이론치의 39%)의 목적 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 18
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
실시예 17과 유사하게, 4-피롤리딘-1-일-아닐린(Reppe 등, Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151)으로 화합물 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 수득하였다.
IC50=40 nM;
m.p.: 216 ℃;
Rf 값 (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1))=0.31 {출발 물질:=0.0}.
실시예 19
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
유사하게, N,N-디에틸페닐-1,4-디아민 (US-A-2 811 555; 1955)으로 화합물 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 수득하였다.
IC50=270 nM;
m.p.: 181 ℃;
Rf 값 (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1))=0.25 [출발 물질: = O.0].
실시예 36
5-클로로-N-({(5S)-3-[2-메틸-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
2-메틸-4-(4-모르폴리닐)아닐린으로부터 출발함(J. E. LuValle 등, J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2223):
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 1): 체류시간 (%)=3.77 (98).
IC50: 1.26 μM
실시예 37
5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드
3-클로로-4-(4-모르폴리닐)아닐린으로부터 출발함 (H. R. Snyder 등, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1204):
MS (ESI): m/z (%)=456 ([M+H]+, 100), Cl2 페턴;
HPLC (방법 2): 체류시간 (%)=4.31 (100).
IC50: 33 nM
실시예 38
5-클로로-N-({(5S)-3-[4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
4-(4-모르폴리닐술포닐)아닐린으로부터 출발함 (Adams 등, J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2342):
MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 4.07 (100).
IC50: 2 μM
실시예 39
5-클로로-N-({(5S)-3-[4-(1-아제티디닐술포닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
4-(1-아제티디닐술포닐)아닐린로부터 출발함:
MS (DCI, NH3): m/z(%) = 473 ([M+NH4]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 4.10 (100).
IC50: 0.84 μM
실시예 40
5-클로로-N-[((5S)-3-{4-[(디메틸아미노)술포닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
4-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아미드로부터 출발함 (I. K. Khanna 등, J. Med. Chem. 1997, 40, 1619):
MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 4.22 (100).
IC50: 90 nM
5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 카르보닐 클로라이드로 아실화하는 일반 방법.
Figure 112002019536527-pct00052
실온에서 아르곤하에, 약 0.1 몰의 5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 45) (1.0 당량) 및 무수 디클로로메탄중의 무수 피리딘 (약 6 당량)을 적절한 산 염화물 (2.5 당량)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반하고, 이어서 약 5.5 당량의 PS-트리스아민 (아르고나우트 테크놀리지에스(Argonaut Technologies))을 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 서서히 교반하고, 디클로로메탄/DMF(3:1)로 희석하고, 이어서 여과하고(수지를 디클로로메탄/DMF로 세척함), 여액을 농축하였다. 적절하다면, 수득된 생성물을 예비 RP-HPLC로 정제하였다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 41
N-({2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜 -카르복스아미드
LC-MS (방법 6): m/z (%)=386 (M+H, 100);
LC-MS: 체류시간 (%) = 3.04 (100).
IC50: 1.3 μM
5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 카르복실산으로부터 출발하는 아실 유도체를 제조하는 일반 방법
Figure 112002019536527-pct00053
적절한 카르복실산 (약 2 당량) 및 무수 디클로로메탄/DMF(약 9:1)의 혼합물을 2.9 당량의 수지 결합 카르보디이미드 (PS-카르보디이미드, 아르고나우트 테크놀리지에스)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 서서히 교반하고, 이어서 5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (실시예 45) (1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 진탕하고, 수지를 여과해내고, (디클로로메탄으로 세척하고), 여액을 농축시켰다. 적절하다면, 생성된 생성물을 예비 RP-HPLC로 정제하였다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 42
5-메틸-N-({2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
LC-MS: m/z (%) = 400 (M+H, 100);
LC-MS (방법 6): 체류시간 (%) = 3.23 (100).
IC50: 0.16 μM
실시예 43
5-브로모-N-({2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
LC-MS: m/z (%) = 466 (M+H, 100);
LC-MS (방법 5): 체류시간 (%) = 3.48 (100).
IC50: 0.014 μM
실시예 44
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일} 메틸)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00054
a) 2-((2R)-2-히드록시-3-{[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온:
에탄올/물(9:1, 140 ml) 중의 2-[(2S)-2-옥시라닐메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (A. Gutcait 등, Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5.68 g, 2.79 mmol) 및 4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논 (5.37 g, 27.9 mmol)의 현탁액을 14 시간 동안 환류시켰다(얼마 후에 다시 침전물이 형성되면 침전물을 용해시켰다). 침전물(목적하는 생성물)을 여과해내고, 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조시켰다. 합쳐진 모액을 감압하에 농축시키고, 제2 부의 2-[(2S)-2-옥시라닐메틸]-1H-이소인 돌-1,3(2H)-디온 (2.84 g, 14.0 mmol)을 첨가한 후, 에탄올/물 (9:1, 70 ml)에 현탁시키고, 13시간 동안 환류시켰다(얼마 후에 다시 침전물이 형성되면 침전물을 용해시켰다). 침전물(목적하는 생성물)을 여과해내고, 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조시켰다. 총수율: 10.14 g, 이론치의 92%.
MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na]+, 84), 396 ([M+H]+, 93);
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 3.34 (100).
b) 2-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온:
실온에서 아르곤하에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (2.94 g, 18.1 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (촉매량)을 테트라히드로푸란 (90 ml)중의 아미노 알콜 (3.58 g, 9.05 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 현탁액을 60 ℃에서 12시간 동안 교반하고(얼마 후에 다시 침전물이 형성되면 침전물을 용해시켰다), 제2 부의 N,N'-카르보닐디이미다졸 (2.94 g, 18.1 mmol)과 혼합하고, 60 ℃에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 침전물 (목적하는 생성물)을 여과해내고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 건조시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 추가의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다. 총수율: 3.32 g, 이론치의 87%.
MS (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H]+, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 (%) = 3.37 (100).
c) 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드:
실온에서, 메틸아민 (물중에 농도 40%, 10.2 ml, 0.142 mol)을 에탄올 (102 ml)중에 옥사졸리디논 (4.45 g, 10.6 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
0 ℃에서 아르곤하에, 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (2.29 g, 12.7 mmol)을 피리딘 (90 ml)중의 아민 용액에 적가하였다. 빙냉을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물과 혼합하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하고, 이어서 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 목적하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다. 총수율: 3.92 g, 이론치의 86%.
M.p: 232-233 ℃;
Figure 112002019536527-pct00055
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 45
5-메틸-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66);
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 3.65 (100).
IC50: 4.2 nM
실시예 46
5-브로모-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]+, 100, Br 패턴);
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 3.87 (100).
IC50: 0.3 nM
실시예 47
5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일)-2-옥 소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00056
200 mg (0.61 mmol)의 6-[(5S)-5-(아미노메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-3-이소프로필-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (EP 738726)을 5 ml의 테트라히드로푸란에 현탁시키고, 0.26 ml (1.83 mmol)의 트리에틸아민 및 132 mg (0.73 mmol)의 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 염화메틸렌/에탄올(50/1 내지 20/1))로 단리하였다. 이로써, 115 mg (이론치의 43%)의 목적 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.78 분.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112002019536527-pct00057
Figure 112002019536527-pct00058
하기 실시예 20 내지 30 및 58 내지 139는 방법 [B]를 참조하고, 실시예 20 및 21은 전구체 제법을 기재한다.
실시예 20
N-알릴-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드의 제조
Figure 112002019536527-pct00059
14.2 ml의 무수 피리딘 및 14.2 ml의 무수 THF 중의 빙냉된 2.63 ml (35 mmol)의 알릴아민 용액을 5-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (7.61 g, 42 mmol)로 적가 혼합하였다. 빙냉을 제거하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물과 혼합하고, 고상물을 여과해냈다. 조생성물을 실리카 겔(디클로로메탄)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 7.20 g (이론치의 99%);
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32);
HPLC (방법 1): 체류시간 (%) = 3.96 분 (98.9).
실시예 21
5-클로로-N-(2-옥시라닐메틸)-2-티오펜카르복스아미드의 제조
Figure 112002019536527-pct00060
1O ml의 디클로로메탄 중의 빙냉된 2.0 g (9.92 mmol)의 N-아릴-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 용액을 meta-클로로퍼벤조산 (3.83 g, 농도 약 6O%)과 혼합하였다. 혼합물을 실온으로 가온될 동안 밤새 교반하고, 이어서 10% 황산수소나트륨 용액으로 세척하였다(3 회). 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액 (2회) 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트(1:1))로 정제하였다.
수율: 837 mg (이론치의 39%);
MS (DCI, NH4): m/z (%) =253 (M+NH4, 100), 218 (M+H, 80);
HPLC (방법 1): 체류시간 (%) = 3.69 분 (약 80).
5-클로로-N-(2-옥시라닐메틸)-2-티오펜카르복스아미드로부터 출발하는 치환된 N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 유도체를 제조하는 일반 방법
Figure 112002019536527-pct00061
실온 또는 80 ℃ 이하에서, 5-클로로-N-(2-옥시라닐메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (1.0 당량)을 1,4-디옥산, 1,4-디옥산/물 혼합물 또는 에탄올, 에탄올/물 혼합물 (약 0.3 내지 1.0 mol/L) 중의 1급 아민 또는 아닐린 유도체 (1.5 내지 2.5 당량)의 용액에 동시에 조금 첨가하였다. 혼합물을 2 내지 6시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 반응 혼합물로부터, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물, 디클로로메탄/메탄올 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 혼합물)로 단리시킬 수 있었다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 22
N-[3-(벤질아미노)-2-히드록시프로필]-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100);
HPLC (방법 1): 체류시간 (%) = 3.87 분 (97.9).
실시예 23
5-클로로-N-[3-(3-시아노아닐리노)-2-히드록시프로필]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (방법 2): 체류시간 (%) = 4.04 분 (100).
실시예 24
5-클로로-N-[3-(4-시아노아닐리노)-2-히드록시프로필]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (방법 1): 체류시간 (%) = 4.12 분 (100).
실시예 25
5-클로로-N-{3-[4-(시아노메틸)아닐리노]-2-히드록시프로필}-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 (%) = 3.60 분 (95.4).
실시예 26
5-클로로-N-{3-[3-(시아노메틸)아닐리노]-2-히드록시프로필}-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 (%) = 3.76 분 (94.2).
실시예 58
tert-부틸 4-[(3-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미 노]-벤질카르바메이트
tert-부틸 4-아미노벤질카르바메이트로부터 출발함 (Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926):
MS (ES-pos): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) = 438 (M-H, 100);
HPLC (방법 1): 체류시간 (%) = 4.08 (100).
실시예 59
tert-부틸 4-[(3-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]-페닐-카르바메이트
N-tert-부틸옥시카르보닐-1,4-페닐렌디아민으로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 45), 370(100);
HPLC (방법 1): 체류시간 (%) = 4.06 (100).
실시예 60
tert-부틸 2-히드록시-3-{[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]아미노}프로필-카르바메이트
1-(4-아미노페닐)-2-피롤리디논으로부터 출발함 (Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204):
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (방법 1): 체류시간 (%) = 3.57 (97).
실시예 61
5-클로로-N-(3-{[3-플루오로-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복스아미드
15 ml의 에탄올 및 1 ml의 물 중의 800 mg (3.8 mmol)의 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-모르폴리논 및 700 mg (3.22 mmol)의 5-클로로-N-(2-옥시라닐메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 처리하고, 침전된 결정체를 흡인 여과해내고, 모액을 크로마토그래피하여 276 mg (이론치의 17%)의 목적 화합물을 수득하였다.
Rf (에틸 아세테이트): 0.25.
실시예 62
(N-(3-아닐리노-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
아닐린으로부터 출발함:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 311 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 3.79 (100).
실시예 63
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}프로필)-2-티오펜카르복스아미드
4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논으로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]+, 50), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 3.58 (100).
실시예 64
N-[3-({4-[아세틸(시클로프로필)아미노]페닐}아미노)-2-히드록시프로필]-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
N-(4-아미노페닐)-N-시클로프로필아세트아미드로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 3.77 (100).
실시예 65
N-[3-({4-[아세틸(메틸)아미노]페닐}아미노)-2-히드록시프로필]-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
N-(4-아미노페닐)-N-메틸아세트아미드로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (%) = 382 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.31 분.
실시예 66
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]아미노}프로필)-2-티오펜카르복스아미드
4-(lH-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린으로부터 출발함 (Bouchet 등; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2; 1974; 449):
MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.55 분.
실시예 67
tert-부틸 1-{4-[(3-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)-아미노]페닐}-L-프롤리네이트
MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.40 분 .
실시예 68
1-{4-[(3-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]페닐}-4-피페리딘카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.39 분.
실시예 69
1-{4-[(3-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)-아미노]페닐}-3-피페리딘카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.43 분.
실시예 70
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[4-(4-옥소-1-피페리디닐)페닐]아미노}프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.43 분.
실시예 71
1-{4-[(3-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)아미노]페닐}-L-폴린아미드
MS (ESI): m/z (%) = 423 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.51 분.
실시예 72
5-클로로-N-[2-히드록시-3-({4-[3-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]페닐}-아미노)프로필]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.43 분.
실시예 73
5-클로로-N-[2-히드록시-3-({4-[2-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]페닐}-아미노)프로필]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.49 분.
실시예 74
에틸 1-{4-[(3-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필)-아미노]페닐}-2-피페리딘카르복실레이트
MS (ESI): m/z (%) = 466 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.02 분.
실시예 75
5-클로로-N-[2-히드록시-3-({4-[2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]페닐}아미노)-프로필]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 410 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.48 분.
실시예 76
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[4-(2-메틸헥사히드로-5H-피롤로[3,4-d]이속사졸-5-일)페닐]아미노}프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100).
HPLC (방법 5): 체류시간 = 1.74 분.
실시예 77
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[4-(1-피롤리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-아미노}프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 448 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.30 분.
실시예 78
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-아미노}프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 462 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.50 분.
실시예 79
5-클로로-N-(3-{[3-클로로-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시-프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 444 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.26 분.
실시예 80
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-아미노}프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 478 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.37 분.
실시예 81
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[3-메틸-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.86 분.
실시예 82
5-클로로-N-(3-{[3-시아노-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 435 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.10 분.
실시예 83
5-클로로-N-(3-{[3-클로로-4-(1-피롤리디닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 414 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.49 분.
실시예 84
5-클로로-N-(3-{[3-클로로-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.39 분.
실시예 85
5-클로로-N-(3-{[3,5-디메틸-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.84 분.
실시예 86
N-(3-{[3-(아미노카르보닐)-4-(4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 439 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.32 분.
실시예 87
5-클로로-N-(2-히드록시-3-{[3-메톡시-4-(4-모르폴리닐)페닐]아미노}프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.32 분.
실시예 88
N-(3-{[3-아세틸-4-(4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.46 분.
실시예 89
N-(3-{[3-아미노-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 425 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.45 분.
실시예 90
5-클로로-N-(3-{[3-클로로-4-(2-메틸-3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.44 분.
실시예 91
5-클로로-N-(3-{[3-클로로-4-(2-메틸-5-옥소-4-모르폴리닐)페닐]아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.48 분.
실시예 91a
5-클로로-N-[2-히드록시-3-({4-[(3-옥소-4-모르폴리닐)메틸]페닐}아미노)-프로필]-2-티오펜카르복스아미드
4-(4-아미노-벤질)-3-모르폴리논으로부터 출발함 (Surrey 등; J. Amer. Chem. Soc.; 77; 1955; 633):
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.66 분.
치환된 N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 유도체로부터 출발하는 3-치환 5-클로로-N-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드 유도체를 제조하는 일반 방법
Figure 112002019536527-pct00062
실온에서, 카르보디이미다졸 (1.2 내지 1.8 당량) 또는 유사한 포스겐 등가물을 무수 THF (약 0.1 mol/L)중의 치환된 N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 유도체 (1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 실온 또는 적절하다면 승온(70 ℃ 이하)에서, 혼합물을 2 내지 18시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 혼합물 또는 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제할 수 있다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 27
N-[(3-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (방법 1): 체류시간 (%) = 4.33 분 (100).
실시예 28
5-클로로-N-{[3-(3-시아노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (방법 2): 체류시간 (%) = 4.13 분 (100).
실시예 29
5-클로로-N-({3-[4-(시아노메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 4.12 분
실시예 30
5-클로로-N-({3-[3-(시아노메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 4.17 분
실시예 92
tert-부틸 4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]벤질카르바메이트
실시예 58의 화합물로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (방법 1): 체류시간 (%) = 4.51 (98.5).
실시예 93
tert-부틸 4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐카르바메이트
실시예 59의 화합물로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC (방법 1): 체류시간 (%) = 4.41 (100).
실시예 94
tert-부틸 2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸-카르바메이트
실시예 60의 화합물로부터 출발함:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 393 (M+NH4, 100);
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 3.97 (100).
실시예 95
5-클로로-N-({3-[3-플루오로-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00063
20 ml의 디옥산 중의 260 mg (0.608 mmol)의 5-클로로-N-(3-{[3-플루오로-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-아미노}-2-히드록시프로필)-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 61의 화합물), 197 mg (1.22 mmol)의 카르보닐이미다졸 및 7 mg의 디메틸아미노피리딘을 환류하에 5시간 동안 끓였다. 이어서, 20 ml의 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 오븐내의 밀봉된 용기에서 180 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 회전 증발기로 농축시키고, RP-HPLC 칼럼 상에서 크로마토그래피 하였다. 이로써 53 mg (이론치의 19%)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112002019536527-pct00064
실시예 96
5-클로로-N-[(2-옥소-3-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
실시예 62의 화합물로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Na]+,71),337 ([M+H]+, 100),Cl 패턴;
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 4.39 (100).
IC50: 2 μM
실시예 97
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복스아미드
실시예 63의 화합물로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Na]+, 66), 436 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 3.89 (100).
IC50: 1.4 nM
실시예 98
N-[(3-{4-[아세틸(시클로프로필)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]- 5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
실시예 64의 화합물로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 4.05 (100).
IC50: 50 nM
실시예 99
N-[(3-{4-[아세틸(메틸)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.66 분.
실시예 100
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45),445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.77 분.
실시예 101
tert-부틸 1-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-L-프롤리네이트
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 5.13 분.
실시예 102
1-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-4-피페리딘카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.51 분.
실시예 103
1-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-3-피페리딘카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.67 분.
실시예 104
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(4-옥소-1-피페리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2O, 100), 475 (M+H+MeCN,
60);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.44 분.
실시예 105
1-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3- 일]페닐}-L-프롤린아미드
MS (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.54 분.
실시예 106
5-클로로-N-[(3-{4-[3-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (방법 5): 체류시간 = 2.53 분.
실시예 107
5-클로로-N-[(3-{4-[2-(히드록시메틸)-1-피페리디닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (방법 5): 체류시간 = 2.32 분.
실시예 108
에틸 1-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-2-피페리딘카르복실레이트
MS (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100);
HPLC (방법 5): 체류시간 = 4.35 분.
실시예 109
5-클로로-N-[(3-{4-[2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘- 5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.98 분.
실시예 110
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(1-피롤리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 4.63 분.
실시예 111
5-클로로-N-({3-[4-(2-메틸헥사히드로-5H-피롤로[3,4-d]이속사졸-5-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.56 분.
실시예 112
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.64 분.
실시예 113
5-클로로-N-({3-[3-클로로-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘- 5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.41 분.
실시예 114
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.55 분.
실시예 115
5-클로로-N-({3-[3-메틸-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.23 분.
실시예 116
5-클로로-N-({3-[3-시아노-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.27 분.
실시예 117
5-클로로-N-({3-[3-클로로-4-(1-피롤리디닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메 틸)-2-티오펜카르복스아미드.
MS (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.72 분.
실시예 118
5-클로로-N-({3-[3-클로로-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.49 분.
실시예 119
5-클로로-N-({3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.39 분.
실시예 120
N-({3-[3-(아미노카르보닐)-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.07 분.
실시예 121
5-클로로-N-({3-[3-메톡시-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메 틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.86 분.
실시예 122
N-({3-[3-아세틸-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.52 분.
실시예 123
N-({3-[3-아미노-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100);
HPLC (방법 6): 체류시간 = 3.16 분.
실시예 124
5-클로로-N-({3-[3-클로로-4-(2-메틸-3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.59 분.
실시예 125
5-클로로-N-({3-[3-클로로-4-(2-메틸-5-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사 졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.63 분.
실시예 125a
5-클로로-N-[(2-옥소-3-{4-[(3-옥소-4-모르폴리닐)메틸]페닐}-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.25 분.
또한, 아민으로 에폭시 개환을 경유하고, 이어서 고리화시켜 상응하는 옥사 졸리디논을 수득함으로써 하기 화합물을 제조할 수 있었다. :
Figure 112002019536527-pct00065
Figure 112002019536527-pct00066
하기 실시예 14 내지 16은 임의의 산화 단계를 위해 작업하였다.
실시예 14
5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-1[람다]4,4-티아지난-4-일)페닐]-2-옥 소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00067
0 ℃에서, 메탄올 (0.77 ml)중에 실시예 3으로부터의 5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (0.1 g, 0.22 mmol)를 물 (0.54 ml)중의 과요오드산나트륨 (0.05 g, 0.23 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 ml의 DMF을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 추가로 50 mg의 과요오드산나트륨을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1회 더 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50 ml의 물과 혼합하고, 불용성 생성물을 흡인 여과해내었다. 물로 세척하고, 건조하여 60 mg (이론치의 58%)의 결정체를 수득하였다.
M.p.: 257℃;
Rf (실리카 겔, 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1) = 0.54 (출발 물질 = 0.46);
IC50 값 = 1.1 μM;
MS (DCI) 489 (M+NH4), Cl 패턴.
실시예 15
5-클로로-N-({(5S)-3-[4-(1,1-디옥시-1[람다]6,4-티아지난-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드의 제조
Figure 112002019536527-pct00068
물 1부 및 아세톤 3부의 혼합물 3.32 ml중에 실시예 3으로부터의 5-클로로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(1,4-티아지난-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (0.1 g, 0.22 mmol)를 2-메틸-2-프로판올 중의 80 mg (0.66 mmol)의 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (NMO) 및 농도 2.5% 사산화오스뮴 용액 0.1 ml과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 40 mg의 NMO를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 추가로 밤새 교반하고, 이어서 50 ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 건조하고, 농축시켜서 23 mg을 수득하고, 수상은 흡인 여과로 불용성 고상물을 제거하여 목적 화합물 19 mg (이론치의 총 39%)을 수득하였다.
M.p.: 238 ℃;
Rf (톨루엔/에틸 아세테이트 (1:1)) = 0.14 (출발 물질 = 0.46);
IC50 값 = 210 nM;
MS (DCI): 505 (M+NH4), Cl 패턴.
실시예 16
5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드 N-옥사이드
표제 화합물은 5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드(실시예 1)을 모노퍼옥시프탈산의 마그네슘 염으로 처리하여 수득하였다.
MS (ESI): 456 (M+H, 21%, Cl 패턴), 439(100%).
하기 실시예 31 내지 35 및 140 내지 147은 임의의 아미딘화 단계로 참조한다.
시아노메틸페닐-치환 5-클로로-N-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드 유도체로부터 출발하는 아미딘 및 아미딘 유도체를 제조하는 일반 방법.
본(本) 시아노메틸페닐-치환 5-클로로-N-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드 유도체 (1.0 당량)을 트리에틸아민 (8.0 당량)과 함께, 실온에서 1 내지 2일 동안 피리딘 (약 0.05 내지 0.1 mol/L)중의 황화수소 포화 용액에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 희석하고, 2N 염산으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다.
조생성물을 아세톤 (0.01 내지 0.1 mol/L)중에 용해시키고, 요오드화메틸 (40 당량)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축시켰다.
잔사를 메탄올 (0.01 내지 0.1 mol/L)중에 용해시키고, 비치환된 아미딘을 제조하기 위해 암모늄 아세테이트 (3 당량) 및 암모늄 클로라이드 (2 당량)과 혼합하였다. 치환된 아미딘 유도체를 제조하기 위해, 1급 또는 2급 아민 (1.5 당량) 및 아세트산 (2 당량)을 메탄올성 용액에 첨가하였다. 5 내지 30시간 후에, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 RP8 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피(물/아세토니트릴 (9/l 내지 1/1) + 0.1% 트리플루오로아세트산)하여 정제하였다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 31
N-({3-[4-(2-아미노-2-이미노에틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.63 분
실시예 32
5-클로로-N-({3-[3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.61 분
실시예 33
5-클로로-N-[(3-{3-[2-이미노-2-(4-모르폴리닐)에틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘- 5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.70 분
실시예 34
5-클로로-N-[(3-{3-[2-이미노-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.82 분
실시예 35
N-({3-[3-(2-아미노-2-이미노에틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.60 분
실시예 140
5-클로로-N-({3-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.65 분
실시예 141
5-클로로-N-[(3-{4-[2-이미노-2-(4-모르폴리닐)에틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘- 5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.65 분
실시예 142
5-클로로-N-[(3-{4-[2-이미노-2-(1-피페리디닐)에틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.83 분
실시예 143
5-클로로-N-[(3-{4-[2-이미노-2-(1-피롤리디닐)에틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.76 분
실시예 144
5-클로로-N-[(3-{4-[2-(시클로펜틸아미노)-2-이미노에틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.89 분
실시예 145
5-클로로-N-{[3-(4-{2-이미노-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}페닐)-2-옥 소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.79 분
실시예 146
N-({3-[4-(2-아닐리노-2-이미노에틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.83 분
실시예 147
5-클로로-N-[(3-{4-[2-이미노-2-(2-피리디닐아미노)에틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 2.84 분
하기 실시예 148 내지 151는 BOC 아미노 보호기 제거로 참조한다.
BOC 보호기 (tert-부틸옥시카르보닐)를 제거하는 일반 방법:
Figure 112002019536527-pct00069
수성 트리플루오로아세트산 (TFA, 약 90%)을 클로로포름 또는 디클로로메탄 (약 0.1 내지 0.3 mol/L)중의 빙냉된 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 보호 화합물 용액에 적가하였다. 15분 후에, 빙냉을 제거하고, 혼합물을 실온에서 약 2 내지 3 시간 동안 교반하고, 이어서 용액을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 잔사를 디클로로메탄 또는 디클로로메탄/메탄올에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 또는 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 조금으로 건조시키고, 농축시켰다. 적절하다면, 에테르 또는 에테르/디클로로메탄 혼합물로부터 결정화하여 정제하였다.
하기 화합물을 상응하는 Boc-보호 전구체로부터 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 148
N-({3-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜-카르복스아미드
실시예 92의 화합물로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100);
HPLC (방법 1): 체류시간 (%) = 3.68 (98).
IC50: 2.2 μM
실시예 149
N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
실시예 93의 화합물로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25);
HPLC (방법 1): 체류시간 (%) = 3.50 (100).
IC50: 2 μM
상기 화합물의 다른 거울상 이성질체적 순수 합성을 하기 반응식에 나타낸다(참조, Delalande S.A., DE 2836305, 1979; Chem. Abstr. 90, 186926):
Figure 112002019536527-pct00070
실시예 150
5-클로로-N-({3-[4-(글리실아미노)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
실시예 152의 화합물로부터 출발함:
MS (ES-pos): m/z (%) = 408 (100);
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 3.56 (97).
IC50: 2 μM
실시예 151
5-(아미노메틸)-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 60의 화합물로부터 출발함:
MS (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100);
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 2.99 (100).
IC50: 2 μM
하기 실시예 152 내지 166을 아닐린- 또는 벤질아민-치환 옥사졸리디논에 다양한 시약을 사용하는 아미노기 유도로 참조한다.
실시예 152
5-클로로-N-({3-[4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-글리실아미노)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00071
0 ℃에서, 754 mg (2.1 mmol)의 N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 149)를 15 ml의 DMF/CH2Cl2(1:1)중의 751 mg (4.3 mmol)의 Boc-글리신, 870 mg (6.4 mmol)의 HOBT (1-히드록시-lH-벤조트리아졸 x H2O), 1790 mg (4.7 mmol)의 HBTU [O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트] 및 141 ml (12.9 mmol)의 N-메틸모르폴린의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물로 희석하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 건조시켰다. 수율: 894 mg (이론치의 79.7% );
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 526 (M+NH4, 100);
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 4.17 (97).
실시예 153
N-[(3-{4-[(아세틸아미노)메틸]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00072
0 ℃에서, 1.5 ml의 무수 THF 및 1.0 ml의 무수 디클로로메탄 중의 30 mg (0.082 mmol)의 N-({3-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜-카르복스아미드 (실시예 148) 및 0.02 ml의 무수 피리딘을 무수 아세트산 (0.015 ml, 0.164 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르를 첨가하고, 결정화하여 생성물을 수득하였다. 수율: 30 mg (이론치의 87%),
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (방법 1): 체류시간 (%) = 3.78 (97).
IC50: 0.6 μM
실시예 154
N-{[3-(4-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]-메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00073
실온에서, 0.19 ml (0.82 mmol)의 트리메틸실릴이소시아네이트를 1.0 ml의 디클로로메탄 중의 30 mg (0.082 mmol)의 N-({3-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜-카르복스아미드 (실시예 148)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 에테르를 첨가하고, 이어서 생성물을 여과하여 수득하였다. 수율: 21.1 mg (이론치의 52%),
MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (방법 1): 체류시간 (%) = 3.67 (83).
IC50: 1.3 μM
N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르 복스아미드를 카르보닐 클로라이드로 아실하는 일반 방법
Figure 112002019536527-pct00074
아르곤하에, 무수 디클로로메탄/피리딘 (19:l)중의 약 0.1 mol의 N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 149) (1.0 당량)을 적절한 산 클로라이드 (2.5 당량)에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 약 5 당량의 PS 트리스아민 (아르고나우트 테크놀리지에스) 및 2 ml의 무수 디클로로메탄과 혼합하였다. 혼합물을 1시간 동안 서서히 교반하고, 이어서 여과해내고, 여액을 농축시켰다. 적절하다면, 생성물을 예비 RP-HPLC로 정제하였다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 155
N-({3-[4-(아세틸아미노)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜-카르복스아미드
LC-MS: m/z (%) =394 (M=H, 100);
LC-MS: (방법 6): 체류시간 (%) = 3.25 (100).
IC50: 1.2 μM
실시예 156
5-클로로-N-[(2-옥소-3-{4-[(2-티에닐카르보닐)아미노]페닐}-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
LC-MS: m/z (%) = 462 (M+H, 100);
LC-MS (방법 6): 체류시간 (%) = 3.87 (100).
IC50: l.3 μM
실시예 157
5-클로로-N-[(3-{4-[(메톡시아세틸)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)-메틸]-2-티오펜카르복스아미드
LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100);
LC-MS (방법 6): 체류시간 (%) = 3.39 (100).
IC50: 0.73 μM
실시예 158
N-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-3,5-디메틸-4-이속사졸카르복스아미드
LC-MS: m/z (%) = 475 (M+H, 100).
IC50: 0.46 μM
실시예 159
5-클로로-N-{[3-(4-{[(3-클로로프로필)술포닐]아미노}페닐)-2-옥소-1,3.옥사졸리딘 -5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00075
3.5 ml의 무수 디클로로메탄 중의 빙냉된 26.4 mg (0.15 mmol)의 3-클로로-1-프로판술포닐 클로라이드 및 0.03 ml (0.2 mmol)의 트리에틸아민을 35 mg (0.1 mmol)의 N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]-메틸}-5-클로로-2-티오펜-카르복스아미드 (실시예 149)와 혼합하였다. 30분 후에, 빙냉을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 150 mg (약 5.5 당량)의 PS-트리스아민 (아르고나우트 테크놀리지에스) 및 0.5 ml의 디클로로메탄을 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 서서히 교반하고, 여과하고, (수지를 디클로로메탄/메탄올로 세척하고), 여액을 농축시켰다. 생성물을 예비 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 19.6 mg (이론치의 40%),
LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
LC-MS (방법 5): 체류시간 (%) = 3.82 (91).
IC50: 1.7 μM
실시예 160
5-클로로-N-({3-[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리 딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00076
0.2 ml의 DMF 중의 13.5 mg (0.027 mmol)의 5-클로로-N-{[3-(4-{[(3-클로로프로필)술포닐]아미노}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜-카르복스아미드 (실시예 159) 및 7.6 mg (0.055 mmol)의 탄산칼륨을 l00 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 예비 박막 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올(95:5))로 정제하였다. 수율: 1.8 mg (이론치의 14.4%),
MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100);
LC-MS (방법 4): 체류시간 (%) = 3.81 (90).
IC50: 0.l4 μM
실시예 161
5-클로로-N-[((5S)-3-{4-[(5-클로로펜타노일)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00077
0.5 g (1.29 mmol)의 N-{[(5S)-3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5- 일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 149)을 27 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0.2 g (1.29 mmol)의 5-클로로발레릴 클로라이드 및 0.395 ml (2.83 mmol)의 트리에틸아민과 혼합하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1)로부터 에틸 아세테이트로의 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 이로써 315 mg (이론치의 52%)의 고상물을 수득하였다.
M.p.: 211 ℃.
실시예 162
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00078
불활성 조건하에, 5 ml의 DMSO를 30 mg의 NaH (파라핀 오일 중에 60%)와 혼합하고, 혼합물을 가스 발생이 중지될 때까지 75 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 5 ml의 염화메틸렌 중의 290 mg (0.617 mmol)의 5-클로로-N-[((5S)-3-{4-[(5-클로로펜타노일)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜-카르복스아미드 (실시예 161) 용액을 이어서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 정지시키고, 혼합물을 100 ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 증발된 유기상을 RP-8 칼럼 상에서 크로마토그래피하고, 생성물을 아세토니트릴/물 로 용리하였다. 이로써, 20 mg (이론치의 7.5%)의 목적 화합물을 수득하였다.
M.p.: 205 ℃;
Figure 112002019536527-pct00079
실시예 163
5-클로로-N-[((5S)-3-{4-[(3-브로모프로피오닐)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00080
표제 화합물을 실시예 149의 화합물로부터 유사한 방법으로 수득하였다.
실시예 164
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-아제티디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00081
표제 화합물은 개환쇄 브로모프로피오닐 화합물(실시예 163)을 NaH/DMSO로 고리화하여 유사한 방법으로 수득하였다.
MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]+, 100), Cl 패턴.
IC50: 380 nM
실시예 165
tert-부틸 4-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-3,5-디옥시-1-피페라진카르복실레이트
Figure 112002019536527-pct00082
199 mg (0.85 mmol)의 Boc-이미노디아세트산, 300 mg (2.2 mmol)의 HOBT, 0.66 ml (6 mmol)의 N-메틸모르폴린 및 647 mg (1.7 mmol)의 HBTU의 용액을 6 ml의 DMF 및 디클로로메탄 (1:1) 혼합물 중의 300 mg (0.85 mmol)의 N-{[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]-메틸}-5-클로로-2-티오펜-카르복스아미드와 혼합하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 이어서 물, 염화암모늄 포화 용액, 중탄산나트륨 포화 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 (98:2))로 정제하였다. 수율: 134 mg (이론치의 29%);
MS (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 4.39 (90).
IC50: 2 μM
실시예 166
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-아미노-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112002019536527-pct00083
Figure 112002019536527-pct00084
N2-(tert-부톡시카르보닐)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-D-메티오닌아미드
429 mg (1.72 mmol)의 N-BOC-D-메티오닌, 605 mg (1.72 mmol)의 N-{[(5S)-3-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 및 527 mg (3.44 mmol)의 HOBT 히드레이트를 35 ml의 DMF에 용해시키고, 660 mg (3.441 mmol)의 EDCI 히드로클로라이드와 혼합하고, 이어서 689 mg (5.334 mmol)의 N-에틸-디이소프로필아민을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 흡인 여과하고, 잔사를 DMF로 세척하였다. 합쳐진 여액을 조금의 실리카 겔과 혼합하고, 감압하에 농축시키고, 실리카 겔상에서 톨루엔에서 T10EA7로의 구배를 사용하는 크로마토그래피하였다. 이로써, 융점이 183 ℃인, 170 mg (이론치의 17%)의 목적 화합물을 수득하였다.
Rf (SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1)): 0.2.
Figure 112002019536527-pct00121
tert-부틸 (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-2-옥소-3-피롤리디닐카르바메이트
170 mg (0.292 mmol)의 N2-(tert-부톡시카르보닐)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-D-메티오닌-아미드를 2 ml의 DMSO에 용해시키고, 178.5 mg (0.875 mmol)의 트리메틸술포늄 요오디드 및 60.4 mg (0.437 mmol)의 탄산칼륨을 혼합하고, 혼합물을 80 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 고진공 하에 농축하고, 잔사를 에탄올로 세척한 후, 99 mg의 목적 화합물이 남았다.
Figure 112002019536527-pct00086
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-아미노-2-옥소-1-피롤리디닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘- 5-일)메틸]-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
97 mg (0.181 mmol)의 tert-부틸 (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}-2-옥소-3-피롤로리디카르바메이트를 4 ml의 염화메틸렌에 용해시키고, 1.5 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 감압하에 농축시키고, 잔사를 RP-HPLC (아세토니트릴/물/0.1% TFA 구배)로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜서 융점이 241 ℃(분해)인, 29 mg (이론치의 37%)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112002019536527-pct00087
하기 실시예 167 내지 170은 페닐-치환 옥사졸리디논의 술폰아미드기를 도입시키는 방법으로 참조한다.
5-클로로-N-[(2-옥소-3-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드 로부터 출발하는 치환된 술폰아미드를 제조하는 일반 방법
Figure 112002019536527-pct00088
5 ℃에서 아르곤하에, 5-클로로-N-[(2-옥소-3-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드 (실시예 96)를 클로로술폰산 (12 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 냉수에 부었다. 생성된 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
실온에서 아르곤하에, 침전물을 이어서 테트라히드로푸란 (0.1 mol/L)에 용해시키고, 적절한 아민 (3 당량), 트리에틸아민 (1.l 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (0.1 당량)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 목적하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 167
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(1-피롤리디닐술포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%)=492 ([M+Na]+, 100), 470([M+H]+, 68), Cl 패턴);
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 4.34 (1O).
IC50: 0.5 μM
실시예 168
5-클로로-N-[(3-{4-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 499 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 2): 체류시간 (%) = 3.3 (100).
실시예 169
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(1-피페리디닐술포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 484 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 2): 체류시간 (%) = 4.4 (100).
실시예 170
5-클로로-N-[(3-{4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)술포닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-2-티오펜카르복스아미드
MS (ESI): m/z (%) = 500 ([M+H]+, 100), Cl 패턴;
HPLC (방법 3): 체류시간 (%) = 3.9 (100).
실시예 171
5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00089
780 mg (1.54 mmol)의 tert-부틸 1-{4-[5-({[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]아미노}-메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}프롤리네이트를 6 ml의 디클로로메탄 및 9 ml의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 혼합물을 40 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르 및 2N 수산화나트륨 수용액과 교반하였다. 수상을 농축시키고, 에테르 및 2N 염산과 교반하였다. 이 추출물의 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOH/ 농축 NH3 수용액(100/1/0.1 내지 20/1/0.1))하였다. 이로써, 280 mg (이론치의 40%)의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
HPLC (방법 4): 체류시간 = 3.81 분.
상기 실시예에 주어진 HPLC 및 LC-MS 데이타에 대한 HPLC 파라미터 및 LC-MS 파라미터(체류시간(rt)의 단위는 분임)
[1] 칼럼: 카로마실(Kromasil) C18, L-R 온도: 30 ℃, 유속 = 0.75 ml 분-1, 용리액: A = 0.01 M HClO4, B = CH3CN, 구배:-> 0.5 분 98%A -> 4.5 분 10%A-> 6.5 분 10%A
[2] 칼럼: 카로마실 Cl8 60*2, L-R 온도: 30℃, 유속 = 0.75 ml 분-l, 용리액: A = 0.01M H3PO4, B = CH3CN, 구배:-> 0.5 분 90%A -> 4.5 분 10%A -> 6.5 분 10%A
[3] 칼럼: 카로마실 C18 60*2, L-R 온도: 30℃, 유속 = 0.75 ml 분-1, 용리액: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, 구배:-> 0.5 분 98%A -> 4.5 분 10%A ->6.5 분 10%A
[4] 칼럼: 시메트리(Symmetry) C18 2.1 x 150 mm, 칼럼 오븐: 50℃, 유속 = 0.6 ml 분-1, 용리액: A = 0.6 g 농도 30% HCl/물 L, B = CH3CN, 구배: 0.0 분 90%A -> 4.0 분 10%A ->9 분 10%A
[5] MHZ-2Q, 인스트루먼트 마이크로메스 쿼트로(Instrument Micromass Quattro) LCZ
칼럼 시메트리 C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛, 온도: 40 ℃, 유속 = 0.5 ml 분-l,용리액 A = CH3CN + 0.1% 포름산, 용리액 B = 물 + 0.1% 포름산, 구배: 0.0 분 l0% A -> 4 분 90%A -> 6 분 90%A
[6] MHZ-2P, 인스트루먼트 마이크로메스 플랫폼(Instrument Micromass Platform) LCZ
칼럼 시메트리 Cl8, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛, 온도: 40 ℃, 유속 = 0.5 ml 분-l, 용리액 A = CH3CN + 0.1% 포름산, 용리액 B = 물 + 0.1% 포름산, 구배: 0.0 분 10%A -> 4 분 90%A -> 6 분 90%A
[7] MHZ-7Q, 인스트루먼트 마이크로메스 쿼트로 LCZ
칼럼 시메트리 C18, 50 mm x 2.l mm, 3.5 ㎛, 온도: 40 ℃, 유속 = 0.5 ml 분-1, 용리액 A = CH3CN + 0.1% 포름산, 용리액 B = 물 + 0.1% 포름산, 구배: 0.0 분 5% A -> 1 분 5%A -> 5 분 90%A -> 6 분 90%A
고체-상-지지 합성(solid-phase-supported synthesis)을 통해 화학식 B의 옥사졸리디논을 제조하는 일반 방법.
상이한 수지 결합 생성물을 사용하는 반응을 개별적인 반응기 세트에서 수행하였다.
5-(브로모메틸)-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 A (에피브로모히드린 및 4-플루오로-3-니트로페닐 이소시아네이트로부터 크실렌 중의 LiBr/Bu3PO를 사용하여 US 4128654, 실시예 2와 유사하게 제조함) (1.20 g, 3.75 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (DLEA, 1.91 ml, 4.13 mmol)을 DMSO (70 ml)에 용 해시키고, 2급 아민 (1.1 당량, 아민 성분 1)과 혼합하고, 55 ℃에서 5시간 동안 반응시켰다. TentaGel SAM 수지 (5.00 g, 0.25 mmol/g)를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 수지를 여과하고, 반복적으로 메탄올 (MeOH), 디메틸포름아미드 (DMF), MeOH, 디클로로메탄 (DCM) 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 수지 (5.00 g)를 디클로로메탄 (80 m1)에 현탁시키고, DIEA (10 당량) 및 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드 [DCM (20 ml)중의 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (5 당량) 및 1-클로로-1-디메틸아미노-2-메틸프로펜 (5 당량)을 실온에서 15분 동안 반응시켜서 제조함]와 혼합하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 생성된 수지를 여과하고, 반복적으로 MeOH, DCM 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 수지를 DMF/물 (v/v 9:2, 80 ml)에 현탁시키고, SnCl2*2H2O (5 당량)과 혼합하고, 실온에서 18 시간 동안 반응시켰다. 수지를 반복적으로 MeOH, DMF, 물, MeOH, DCM 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이 수지를 DCM에 현탁시키고, DIEA (10 당량)와 혼합하고, 0℃에서 산 클로라이드 (산 유도체 1의 5 당량)와 혼합하고, 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 전에, 1-디메틸아미노-1-클로로-2-메틸프로펜 (1 당량, 카르복실산 기재)과 실온에서 15 분 동안 DCM중에서 반응시킴으로써 카르복실산을 상응하는 산 클로라이드로 전환시켰다. 수지를 반복적으로 DMF, 물, DMF, MeOH, DCM 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 사용되는 산 유도체 1이 Fmoc-보호 아미노산인 경우, Fmoc 보호기를 반응 마지막 단계에서 피페리딘/DMF (v/v, 1/4)와 실온에서 15분 동 안 반응시켜서 제거하고, 수지를 DMF, MeOH, DCM 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 생성물을 트리플루오로아세트산 (TFA)/DCM (v/v, 1/1)을 사용하여 고체-상으로부터 제거하고, 수지를 여과해내고, 반응 용액을 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔(DCM/MeOH, 9:1) 상에서 여과해내고, 증발시켜서 생성물 B의 세트를 수득하였다.
Figure 112002019536527-pct00090
Figure 112002019536527-pct00091
고체-상-지지 합성으로 제조한 화합물:
실시예 172
N-({3-[3-아미노-4-(1-피롤리디닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00092
유도체 B를 제조하는 일반 방법과 유사하게, 5g (1.25 mmol)의 TentaGel SAM 수지를 아민 유도체 1로서 피롤리딘과 반응시켰다. SnCl2*2H2O와 반응시킨 후에 수득한 아닐린을 어떠한 추가 아실화 단계도 없이 고체 상으로부터 제거하고, 농축시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트 및 NaHCO3 용액 사이에서 분배시키고, 유기 상 을 NaCl을 첨가하여 분리하고, 부어내고, 증발시켜서 건조시켰다. 이 조생성물을 실리카 겔 상에서 진공 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로-메탄/에틸 아세테이트, (3:1 내지 1:2))하여 정제하였다.
Figure 112002019536527-pct00093
실시예 173
N-[(3-{3-(B-알라닐아미노)-4-[(3-히드록시프로필)아미노]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00094
유도체 B를 제조하는 일반 방법에 유사하게, 5g (1.25 mmol)의 TentaGel SAM 수지를 아민 유도체 1로서 아제티딘 및 산 유도체 1로서 Fmoc-B-알라닌과 반응시켰다. 제거 후에 수득한 조생성물을 실온에서 48시간 동안 메탄올 중에서 교반시키고, 증발시켜서 건조하였다. 이 조생성물을 물/TFA/아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다.
Figure 112002019536527-pct00095
실시예 174
N-({3-[4-(3-아미노-1-피롤리디닐)-3-니트로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00096
유도체 B를 제조하는 일반 방법에 유사하게, 130mg (32.51 μmol)의 TentaGel SAM 수지를 아민 유도체 1로서 tert-부틸 3-피롤리디닐카르바메이트와 반응시켰다. 5-클로로티오펜카르복실산으로 아실화시킨 후 수득한 니트로벤젠 유도체를 고체 상으로부터 제거하고, 농축시켰다. 이 조생성물은 물/TFA/아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다.
Figure 112002019536527-pct00097
실시예 175
N-({3-[3-아미노-4-(1-피페리디닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00098
유도체 B를 제조하는 일반 방법에 유사하게, 130mg (32.5 μmol)의 TentaGel SAM 수지를 아민 유도체 1로서 피페리딘과 반응시켰다. 환원 이후에 수득한 아닐 린을 어떠한 추가 아실화 없이 고체 상으로부터 제거하고, 농축시켰다. 이 조생성물을 물/TFA/아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다.
Figure 112002019536527-pct00099
실시예 176
N-({3-[3-(아세틸아미노)-4-(1-피롤리디닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112002019536527-pct00100
유도체 B를 제조하는 일반 방법에 유사하게, 130mg (32.5 μmol)의 TentaGel SAM 수지를 아민 유도체 1로서 피롤리딘 및 산 유도체 1로서 아세틸 클로라이드와 반응시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트 NaHCO3 용액 사이에서 분배시키고, 유기상에 NaCl을 첨가하여 분리해내고, 부어내고, 증발시켜서 건조시켰다. 이 조생성물을 실리카 겔 상에서 진공 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트, (1:1 내지 O:1))로 정제하였다.
Figure 112002019536527-pct00101
하기 화합물을 일반 공정과 유사하게 제조하였다.
Figure 112002019536527-pct00102
Figure 112002019536527-pct00103
Figure 112002019536527-pct00104
Figure 112002019536527-pct00105
Figure 112002019536527-pct00106
Figure 112002019536527-pct00107
Figure 112002019536527-pct00108
Figure 112002019536527-pct00109
Figure 112002019536527-pct00110
Figure 112002019536527-pct00111
Figure 112002019536527-pct00112
Figure 112002019536527-pct00113
Figure 112002019536527-pct00114
Figure 112002019536527-pct00115
Figure 112002019536527-pct00116
고체-상-지지의 모든 생성물을 LC-MS로 특성화하였다. 표준으로서, 하기 분리 시스템을 사용하였다. UV 검출기(208 내지 400 nm)가 장착된 HP 1100, 온도 40 ℃의 오븐, 워트즈-시메트리 C18 칼럼(Waters-Symmetry C18 칼럼) (50 nm x 2.1 mm, 3.5 ㎛), 이동상 A: 99.9% 아세토니트릴/0.1% 포름산, 이동상 B: 99.9% 물/0.1% 포름산; 구배
Figure 112002019536527-pct00117
물질을 마이크로메스 퀴트로 LCZ MS, 이온화: ESI 양성/음성을 사용하여 검출하였다.
라디칼
Figure 112002019536527-pct00122
또는 -O를 포함하는 상기 목록의 구조에서 이것은 각각 의 경우에
Figure 112002019536527-pct00119
또는 -OH 관능기를 의미한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007083104412-pct00123
    식 중,
    R1이 염소, 브롬, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 5번-위치에서 치환된 2-티오펜을 나타내고;
    R2가 D-A를 나타내고;
    여기서 라디칼 "A"가 페닐렌을 나타내고; 라디칼 "D"가 질소원자를 통하여 라디칼 "A"에 결합되어 있는 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 또는 2-옥소피페리딘-1-일을 나타내며;
    상기 정의된 라디칼 "A"는 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 옥사졸리디논의 결합점에 대하여 메타 위치에서 일치환 또는 이치환될 수 있으며,
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소를 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 712007003666367-pct00124
  8. [A] 하기 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중에서 하기 화학식 III의 카르복실산 또는 대응하는 카르보닐 할라이드, 또는 화학식 III의 카르복실산의 대응하는 대칭 또는 혼합 무수 카르복실산과 반응시켜서 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    [B] 하기 화학식 IV의 화합물을 불활성 용매 중에서 m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 소듐 메타퍼이오데이트, N-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO), 모노퍼옥시프탈산 또는 사산화오스뮴를 사용하여 하기 화학식 V의 대응하는 에폭시드로 전환시키고, 불활성 용매 중에서 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜서 하기 화학식 VII의 화합물을 먼저 제조한 후에 불활성 용매 중에서 포스겐 또는 카르보닐디이미다졸 (CDI)의 존재하에 고리화시켜서 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    에 따라서 제1항 또는 제7항 기재의 치환된 옥사졸리디논을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007083104412-pct00125
    <화학식 II>
    Figure 112007083104412-pct00126
    <화학식 III>
    Figure 112007083104412-pct00127
    <화학식 IV>
    Figure 112007083104412-pct00128
    <화학식 V>
    Figure 112007083104412-pct00129
    <화학식 VI>
    Figure 112007083104412-pct00130
    <화학식 VII>
    Figure 112007083104412-pct00131
    식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 제1항에 정의된 바와 같다.
  9. 삭제
  10. 5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({3-[3-플루오로-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({3-[3-메틸-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    N-({3-[3-아미노-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드; 및
    5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복스아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 심근경색증, 협심증, 불안정형 협심증, 혈관확장술 또는 대동맥-관상동맥 회로술 후의 재폐색 및 재협착, 발작(stroke), 일과성 허혈 발작, 폐색전증 또는 심부정맥 혈전증을 예방 또는 치료하기 위한 약제 또는 제약 조성물.
  11. 삭제
  12. 5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({3-[3-플루오로-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({3-[3-메틸-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    N-({3-[3-아미노-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드; 및
    5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복스아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 파종성 혈관내 응고증 (DIC)을 치료하기 위한 약제 또는 제약 조성물.
  13. 5-클로로-N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({3-[3-플루오로-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    5-클로로-N-({3-[3-메틸-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드;
    N-({3-[3-아미노-4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-5-클로로-2-티오펜카르복스아미드; 및
    5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복스아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 죽상경화증, 관절염, 알쯔하이머 병 또는 암을 예방 또는 치료하기 위한 약제 또는 제약 조성물.
  14. 삭제
  15. 제1항 또는 제7항에 따른 1종 이상의 화합물을 포함하는 약제 또는 제약 조성물을 첨가하는 것을 특징으로 하는, 혈액 응고를 시험관내 방지하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 인자 Xa를 함유하는 저장 혈액(banked blood) 또는 생물학적 샘플에서의 혈액 응고를 방지하는 방법.
  17. 제1항 또는 제7항에 따른 1종 이상의 화합물을 포함하는, 생체외에서(ex vivo) 혈액의 응고를 방지하기 위한 약제 또는 제약 조성물.
  18. 제1항 또는 제7항에 따른 1종 이상의 화합물을 포함하는, 인자 Xa를 함유하는 생물학적 샘플에서 생체외(ex vivo) 응고를 방지하기 위한 약제 또는 제약 조성물.
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