MXPA02006241A - Oxazolidinonas sustituidas y su uso en el campo de la coagulacion sanguinea. - Google Patents
Oxazolidinonas sustituidas y su uso en el campo de la coagulacion sanguinea.Info
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Abstract
La invencion se refiere al campo de la coagulacion sanguinea. Se describen nuevos derivados de oxazolidinona de formula general (I), procedimientos para su preparacion, asi como su uso como principios activos de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades. (ver formula).
Description
OXAZOLIDINONAS SUSTITUIDAS Y SU Uí, * SN EL CAMPO DE LA COAGULACION SANGUINEA
Descripción de la Invención La presente invención se refiere al campo de la coagulación sanguínea. La presente invención se refiere especialmente a nuevos derivados de oxazolidinona, a procedimientos para su preparación y a su uso como principios activos en medicamentos .
La coagulación sanguínea es un mecanismo de protección del organismo con cuya ayuda pueden "obturarse" rápidamente y con seguridad defectos en la pared de los vasos. Así* puede evitarse o minimizarse la pérdida de sangre. El restañamiento de la sangre después de la lesión en el vaso se realiza esencialmente mediante el sistema de coagulación, en el que se desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas de proteínas plasmáticas. A este respecto, participan numerosos factores de coagulación sanguínea, de los cuales cada uno, en cuanto se activa, transforma el respectivamente siguiente precursor inactivo en su forma activa. Al final de la cascada, se encuentra la transformación del fibrinógeno soluble en la fibrina insoluble, de modo que proporciona un coágulo sanguíneo. Tradicionalmente , se diferencia en la coagulación sanguínea entre el sistema intrínseco y extrínseco, que desembocan finalmente en una ruta de reacción Ref: 139587
común. A este respecto, corresponde al factor Xa, que se forma a partir de la proenzima factor X, un papel clave, puesto que en él se reúnen ambas rutas de coagulación. La serínproteasa Xa activada escinde la protrombina a trombina. La trombina obtenida escinde a su vez de nuevo el fibrinogeno a fibrina, una sustancia coagulante fibrosa gelatinosa. Además, la trombina es un potente desencadenante de la agregación de trombocitos, que igualmente realizan una importante contribución a la hemostasis.
El mantenimiento de la hemostasis normal entre la circulación y la trombosis está sujeto a un complejo mecanismo de regulación. La activación incontrolada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa del proceso de activación puede provocar la formación de trombos locales o embolias en vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o cavidades cardiacas. Esto puede conducir a enfermedades graves como infarto cardiaco, angina de pecho (incluida la angina inestable limitada) , reoclusiones y restenosis después de una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas; estas enfermedades se denominan en lo sucesivo en conjunto también como enfermedades tromboembólicas . Además, una hipercoagulabilidad, sistémica, en una coagulopatía de consumo puede conducir a la
coagulación intravascular diseminada.
Estas enfermedades tromboembólicas son la causa principal de morbilidad y mortalidad en los países más industrializados (Pschyrembel , Klinisches Wórterbuch, 257* edición 1994, Walter de Gruyter Verlag, pág. 199 y siguientes, entrada "Blutgerinnung (coagulación sanguínea) " ; Rómpp Lexikon Chemie, versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag, Sttutgart, entrada "Blutgerinnung (coagulación sanguínea) " ; Lubert Stryer, Biochemie, Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbG, Heidelberg, 1990, páginas 259 y siguientes) .
Los anticoagulantes conocidos en el estado de la técnica, es decir, sustancias para la inhibición., o reducción de la coagulación sanguínea, presentan distintas desventajas, a menudo graves. Por ello, un procedimiento de tratamiento o profilaxis de enfermedades tromboembólicas eficaz se manifiesta en la práctica como muy difícil e insatisfactorio .
Para la terapia y la profilaxis de enfermedades tromboembólicas encuentra uso la heparina, que se administra por vía parenteral o subcutánea. A causa de sus propiedades farmacocinéticas más adecuadas, se prefiere hoy en día cada vez más la heparina de bajo peso molecular; sin embargo, no pueden evitarse tampoco aquí las desventajas conocidas
expuestas a continuación que existen en la terapia con heparina. Así, la heparina es inactiva por vía oral, y posee una semivida comparativamente baja. Puesto que la heparina inhibe al mismo tiempo muchos factores de la cascada de la coagulación sanguínea, proporciona un efecto no selectivo. Además, existe un alto riesgo de hemorragia, especialmente pueden aparecer hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto gastrointestinal, y puede conducir a trombopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis (Pschyrembel , Klinisches Wórterbuch, 257a edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, página 610, entrada "Heparin (heparina)"; Rómpp Lexikon Chemie, versión 1.5, 1998;. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, entrada "Heparin (heparina)".
Una segunda clase de anticoagulantes la representan los antagonistas de vitamina K. A estos pertenecen por ejemplo las 1 , 3 -indanodionas , pero sobre todo compuestos como warfarina, fenoprocunoma, dicumarol y otros derivados de cumarina que inhiben no selectivamente la síntesis de distintos productos de determinados factores de coagulación dependiente de la vitamina K en el hígado. Condicionado por el mecanismo de acción, el efecto actúa muy lentamente (tiempo de latencia hasta el inicio de la actividad de 36 a 48 horas) . Los compuestos pueden administrarse ciertamente por vía oral, pero a causa del alto riesgo de hemorragia y de los estrechos índices terapéuticos es necesaria una costosa
regulación individual y observación del paciente. Además, se han descrito otros efectos secundarios como molestias gastrointestinales, caída del cabello y necrosis dérmica
(Pschyrembel , Klinisches Wórterbuch, 257a edición, 1994, Walter.de Gruyter Verlag, pág. 292 y siguientes, entrada
"Cumarinderivate (derivados de cumarina) " ; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 51 edición, VCH Verlagsgesellschaft , Weinheim, 1985-1996, entrada "Vitamin K
(vitamina K) " .
Ultimamente se ha descrito un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades tromboembólicas . El objeto de este nuevo enfoque terapéutico es la inhibición del factor Xa (véanse los documentos WO-A-99/37304; WO-A- 99/06371 ; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J.A. Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry (Inhibidores del factor Xa por química clásica y combinatoria), DDT 1998, 3, 223; F. Al-Obeidi, J.A. Ostrem, Factor Xa inhibitors (Inhibidores del factor Xa) , Exp. Opin.
Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors (Inhibidores de trombina y factor Xa) , Drugs of the future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombotic agents (Agentes antitrombóticos), Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R.M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv.
Drugs 1999, 1(1), 63) . Además, se muestra que distintos
compuestos tanto peptídicos como no peptídicos son eficaces en modelos animales como inhibidores del factor Xa.
El cometido de la presente invención es ahora la preparación de nuevas sustancias para combatir enfermedades que presenten un muy amplio espectro terapéutico.
Pueden ser especialmente adecuadas para una profilaxis y/o tratamiento eficaces de enfermedades tromboembólicas , y a este respecto evitar las desventajas anteriormente descritas del estado de la técnica, al menos parcialmente, entendiéndose por el término "enfermedades tromboembólicas" en el sentido de la presente invención, especialmente las enfermedades graves como infarto cardiaco, angina de pecho (angina inestable limitada) , reoclusiones y restenosis después de una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.
Otro cometido de la presente invención es la preparación de nuevos anticoagulantes con selectividad aumentada que inhiban al factor de coagulación sanguínea Xa, y que puedan evitar a este respecto los problemas de los procedimientos terapéuticos conocidos en el estado de la técnica para enfermedades tromboembólicas, al menos parcialmente.
Son objeto de la presente invención por tanto oxazolidinonas sustituidas de fórmula general (I)
en la que
R1 representa (tienilo) tiofeno eventualmente benzocondensado, que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces;
R2 representa un resto orgánico discrecional;
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos, y representan hidrógeno o alquilo
,
así como sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables ,
con la excepción sin embargo de los compuestos de fórmula general (!) en la que el resto R1 es un resto 2-tiofeno no sustituido, y al mismo tiempo el resto R2 representa un resto
fenilo sustituido una o varias veces, y al mismo tiempo los restos R3, R4, R5, R6, R7 y R8 significan hidrógeno respectivamente .
Se prefieren a este respecto compuestos de fórmula general (I),
en la que
R1 representa tiofeno (tienilo) eventualment e benzocondensado, que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con un resto del grupo de halógeno, ciano, nitro, amino, aminometilo, alquilo (Cx- C8) que a su vez puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con halógeno, cicloalquilo (C3-C7) , alcoxi (Ci-Cg) , imidazolinilo, -C(=NH)NH2, carbamoílo y mono- y dialquil (^- C4) aminocarbonilo,
R2 representa uno de los siguientes grupos: A-, A-M-, D-M-A, B- -A, B- , B-M- ,
en los que, el resto "A" representa arilo (C6-C14) , preferiblemente arilo (C6-C10) , especialmente fenilo o natilo, muy especialmente fenilo; el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena, especialmente hasta 2 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, N, NO (N-óxido) y O; el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico de 4 a 9 miembros eventualmente benzocondensado, que contiene hasta tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, S02, NO (N-óxido) y O; el resto "M" representa -NH- , -CH2- , -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -0-CH2-, -CH20-, -CONH- , -NHCO-, -C00-, -00C-, -S-, -S02- o un enlace covalente;
pudiendo estar eventualmente sustituidos una o varias veces los grupos "A", "B" y "D" anteriormente definidos respectivamente con un
resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, ciano, nitro, carbamoílo, piridilo, alcanoílo (C,,- C6) , cicloalcanoílo (C3-C7) , aril (C6-C14) carbonilo, heteroaril (C5-C10) carbonilo, alcanoíl (Cx- C6) oximetiloxi, hidroxialquil (C^CJ carbonilo, COOR27, -S02R7, -C (NR27R28) =NR29, -CONR28R29, -S02NR8R29, -OR30, - R30R31, alquilo
y cicloalquilo (C3-C7) ,
pudiendo estar eventualmente sustituidos a su vez el alquilo (C^-Cs) y cicloalquilo (C3-C7) con un resto del grupo de ciano, -OR27, -NR28R29, -CO (NH) V(NR27R28) y -C (NR7R28) =NR29,
en los que:
v significa 0 ó 1 y
R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo CJ , cicloalquilo (C3-C7) , alcanoílo (C^-Cj , carbamoílo, trifluorometilo, fenilo o piridilo, y/o
R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o
parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta tres, preferiblemente hasta dos heteroátomos distintos del grupo de N, O y S, y
R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C4) , cicloalquilo (C3-C7) , alquil (C^ J sulfonilo, hidroxialquilo (C^C , aminoalquilo (C CJ , dialquil (Ci-C aminoalquilo (C1-C1) , CH2C (NR27R28) =NR29 o -COR33,
en la que
R33 significa alcoxi (Cx-Cg) , alcoxi (Cx-C^) alquilo (C-L-CJ , alcoxi (C1-C4) carbonilalquilo (C^-CJ , aminoalquilo (Cx-C4) , alcoxi (CÍ-C carbonilo, alcanoíl (C -C6) alquilo (C^-CJ , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C6) , alquilo (C^-C8) que puede estar eventualmente sustituido con fenilo o acetilo, arilo (C6-C14) , heteroarilo (C5-C10) , trifluorometilo, tetrahidrofuranilo o butirolactona,
R4, R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo (C-L-Cg) ,
y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables,
con la excepción de los compuestos de fórmula general (I) en la que el resto R1 es un resto 2-tiofeno no sustituido, y al mismo tiempo el resto R2 representa un resto fenilo sustituido una o varias veces, y al mismo tiempo los restos R3, R4, R5, R6, R7 y R8 significan respectivamente hidrógeno.
Son igualmente preferidos a este respecto los compuestos fórmula general (I)
en la que
representa tiofeno (tienilo) , especialmente 2-tiofeno, que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con halógeno, preferiblemente cloro o bromo, amino, aminometilo o alquilo (C-L-Cg) , preferiblemente metilo, pudiendo estar eventualmente sustituido el resto alquilo (C^-Cs) a su vez una o varias veces con halógeno, preferiblemente flúor,
representa uno de los siguientes grupos A-, A-M- , D-M-A,
en los que :
el resto "A" representa arilo (C6-C14) , preferiblemente arilo (C3-C10) , especialmente fenilo o naftilo, muy especialmente fenilo; el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena, especialmente hasta 2 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, N, NO (N-óxido) y O; el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene hasta tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, S02, N, NO (N-óxido) y O; el resto "M" representa -NH- , -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -0-C¾-, -CH20-, -CONH- , -NHCO-, -C00-, -00C-, -S- o un enlace covalente;
pudiendo estar eventualmente sustituidos una o
varias veces los grupos "A" , "B" y "D" anteriormente definidos respectivamente con un resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, ciano, nitro, carbamoílo, piridilo, alcanoílo ( ^ C6) , cicloalcanoílo (C3-C7) , aril (C6-C14) carbonilo, heteroaril (C5-C10) carbonilo, alcanoíl (Cx-C6) oximetiloxi , -COOR27, -S02R7, -C (NR27R28) =NR29, -CONR28R29, -S02NR28R29, -OR30, -NR30R31, alquilo (Ci-Cj y cicloalquilo (C3-C7) ,
pudiendo estar eventualmente sustituidos a su vez el alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7) con un resto del grupo de ciano, -OR27, -NR28R29, -C0 (NH) V(NR27R28) y -C(NR27R28) =NR29,
en los que :
v significa 0 ó 1 y
R27, R2B y R29 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C^-C o cicloalquilo (C3-C7) y/o
R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta tres, preferiblemente hasta dos heteroátomos distintos del grupo de N, O y S, y
30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C^-C , cicloalquilo (C3-C7) , alquil (Cx-C sulfonilo, hidroxialquilo (C^-C , aminoalquilo ( C1 - Ci ) , dialquil (Ci.- C4) aminoalquilo (Cx-C4) , alcanoílo (Ci-Q) , aril (C6-C14) carbonilo, heteroaril (C5- C10) carbonilo, alquil (C^-C^) aminocarbonilo o - CH2C(NR27R28)=NR29,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo (Ci-Cg) ,
y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables,
con la excepción de los compuestos de fórmula general (I) en la que el resto R1 es un resto 2-tiofeno no sustituido, y al mismo tiempo el resto R2 representa un resto fenilo sustituido una o varias veces, y al mismo tiempo los restos
R3, R4, R5, R6, R7 y RB significan respectivamente hidrógeno.
Son especialmente preferidos a este respecto los compuestos de fórmula general (I) ,
en la que
R1 representa tiofeno (tienilo) , especialmente 2-tiofeno, que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con halógeno, preferiblemente cloro o bromo o alquilo
, preferiblemente metilo, pudiendo estar eventualmente sustituido el resto alquilo (Cx-C8) a su vez una o varias veces con halógeno, preferiblemente flúor,
R2 representa uno de los siguientes grupos: A-, A-M- , D-M-A, B-M-A-, B-, B-M- , B-M-B- , D-M-B-,
en los que :
el resto "A" representa fenilo o naftilo, especialmente fenilo; el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos del grupo de S, N, NO (N-óxido) y O; el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos y/o heteromierabros de cadena del grupo de S, SO, S02, N, NO (N-óxido) y 0; el resto "M" representa -NH- , -0-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -0-CH2-, -CH20-, -C0NH-, -NHC0- o un enlace covalente;
pudiendo estar eventualmente sustituidos una o varias veces los grupos "A", "B" y "D" anteriormente definidos respectivamente con un resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, ciano, piridilo, alcanoílo i^-C^) , aril (C6-C10) carbonilo, heteroaril (C3-C6) carbonilo, alcanoíl (C1-C3)oximetiloxi, -C(NR27R28) =NR29, -C0NR28R29, -S02NR2aR29, -OH, -NR30R31, alquilo (Cx-C*) y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
pudiendo estar eventualmente sustituidos a su vez el alquilo (Cx-C4) y ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo con un resto del grupo de ciano, -OH, -OCH3, -NR28R29, -C0 (NH) v (NR27R28) y -C (NR27R28) =NR29,
5 en los que :
v significa 0 ó 1, preferiblemente 0, y
R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan 10 independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C^-CJ o ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y/o
15 R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de
20 N, O y S, y
R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (Cx-Cj , ciclopropilo, ciclopentilo, 25 ciclohexilo, alquil (Cx-Cj sulfonilo , hidroxialquilo (Cx-C , aminoalquilo (Cx-Cj ,
dialquil (CL-C aminoalquilo (C^-CJ , alcanoílo (C3.-C3) o fenilcarbonilo,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo (C^-Cg) ,
y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables,
con la excepción de los compuestos de fórmula general (I) en la que el resto R1 es un resto 2-tiofeno no sustituido, y al mismo tiempo el resto R2 representa un resto fenilo sustituido una o varias veces, y al mismo tiempo los restos R3, R4, Rs, R6, R7 y R8 significan respectivamente hidrógeno.
Son especialmente preferidos a este respecto los compuestos de fórmula general (I) ,
en la que
R1 representa 2-tiofeno que puede estar eventualmente sustituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo,
R2 representa uno de los siguientes grupos: A-,
A- D -M B -M B B -M
en los que:
el resto "A" representa fenilo o naftilo, especialmente fenilo; el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 6 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos del grupo de S, N, NO (N-óxido) y 0; el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y eventualmente otro heteroátomo y/o heteromiembro de cadena del grupo de S, SO, S02 y O; el resto "M" representa -??- , -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -0-CH2-, -CH20-, -CONH-, -NHCO- o un enlace covalente;
pudiendo estar eventualmente sustituidos una o varias veces los grupos "A" , "B" y "D"
anteriormente definidos respectivamente con un resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, ciano, piridilo, alcanoílo (0 -O3) , aril (C6-C10) carbonilo, heteroaril (C5-C6) carbonilo, alcanoíl (Ci-Cs) oximetiloxi, -CONR28R29, -S02NR28R29, -OH, - R30R31, alquilo (C^-CJ y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
pudiendo estar eventualmente sustituidos a su vez el alquilo (C^-Ct) y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo con un resto del grupo de ciano, -OH, -OCH3, - R8R29, -CO(NH)v(NR27R28) y -C (NR R28) =NR29,
en los que :
v significa 0 ó 1, preferiblemente 0, y
R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (Cx-C4) o ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y/o
R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un
heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos distintos del grupo de N, O y S, Y
R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) , ciclopropilo , c i c 1 opent i 1 o , ciclohexilo, alquil (Cj- C4) sulfonilo, hidroxialquilo (C^ C4) , aminoalquilo (Cx-C4) , dialquil (Cx- C4) aminoalquilo (C1-C4) , alcanoílo (C3.-C3) o fenilcarbonilo,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo (C^-CJ ,
y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables,
con la excepción de los compuestos de fórmula general (I) en la que el resto R1 es un resto 2-tiofeno no sustituido, y al mismo tiempo el resto R2 representa un resto fenilo sustituido una o varias veces, y al mismo tiempo los restos R3, R4, R5, Rs, R7 y R8 significan respectivamente hidrógeno.
Se prefieren muy especialmente a este respecto los compuestos de fórmula general (I) ,
a que
representa 2-tiofeno que está sustituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo,
representa D-A-,
en el que :
el resto "A" representa fenileno; el resto "D" representa un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros, que está unido a través de un átomo de nitrógeno con "A", que posee un grupo carbonilo inmediatamente adyacente al átomo de nitrógeno de unión, y en el que un miembro de carbono del anillo puede estar sustituido por un heteroátomo del grupo de S, N y O;
pudiendo estar eventualmente sustituido una o dos veces en posición meta respecto de la unión a
oxazolidinona el grupo "A" anteriormente definido con un resto del grupo de flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, metilo o ciano,
R3, R4, Rs, R6, R7 y R3 representan hidrógeno,
y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
Es igualmente muy preferido a este respecto el compuesto con la siguiente fórmula
y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables .
Especialmente en los compuestos de fórmula (I) general anterior, el resto
R1 puede representar tiofeno (tienilo) benzocondensado que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con un resto del grupo de halógeno, ciano, nitro,
alquilo (0?-08) que puede estar eventualmente sustituido a su vez una o varias veces con halógeno, cicloalquilo (C3-C7) , alcoxi {C1-CB) , imidazolinilo, -C(=NH) H2, carbamoílo y mono- y dialquil (C^-C^) aminocarbonilo .
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula (I) general, el resto
R1 puede representar tiofeno (tienilo) , especialmente 2- tiofeno, que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con halógeno, preferiblemente cloro o bromo, o alquilo (C^-Cs) , preferiblemente metilo, pudiendo estar eventualmente sustituido una o varias veces por su parte el resto alquilo (Ci-Cg) , preferiblemente el resto metilo, con halógeno, preferiblemente flúor.
En los compuestos de fórmula general (I) , los restos
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 pueden ser iguales o distintos, y representan especialmente hidrógeno o alquilo
, preferiblemente hidrógeno o alquilo (C^-CJ , de forma muy especialmente preferida hidrógeno.
El resto R2, es decir el resto orgánico, puede seleccionarse especialmente de los grupos de sustituyentes citados a
muacion :
representa especialmente un grupo de la siguiente fórmula :
Y-X' - (CH2)p-X- (C0)n(C¾)ol- (CR9R10)m- (CH2)o2- en la que :
m significa un número entero entre 0 y 6, preferiblemente entre 1 y 3,
n significa 0 ó 1,
p significa un número entero entre 0 y 3, preferiblemente 0 ó 1,
01 significa un número entero 0 ó 1,
02 significa un número entero 0 ó 1,
R9 y R10 son iguales o distintos, y representan hidrógeno, alquilo (Ci-C , preferiblemente metilo, alcoxi (Cx-C4) , preferiblemente metoxi, cicloalquilo (C3-C7) , hidroxilo o flúor,
X y ?' son iguales o distintos y representan O, N-R11 o un enlace covalente,
en la que R11 representa H, alquilo (C^-C^ , preferiblemente metilo, o cicloalquilo (C3-C7) ,
representa un resto hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 a 7 miembros que contiene eventualmente de 1 a 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena iguales o distintos del grupo de N, O, S, SO y S02,
pudiendo estar eventualmente sustituido este resto Y con un resto hidrocarburo aromático de 5 ó 6 miembros o con un resto hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que contiene eventualmente hasta 3 heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S,
pudiendo estar eventualmente sustituido a su vez éste con un resto del grupo de ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo (C^CJ , -C (= R12) NR13' y -NR14R1S,
en los que :
R12 significa hidrógeno, alquilo (C^-d) o cicloalquilo
(c3-c7) ,
R13 y R13' son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (Cx- C4) o cicloalquilo (C3-C7)
y/o
R13', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede contener eventualmente hasta otros 2 heteroátomos del grupo de N, O y/o S,
R15 son iguales o distintos, y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (Cj.- C4) , cicloalquilo (C3-C7) o alcanoílo ( -C3) ,
y/o
20 este resto Y puede estar eventualmente sustituido además con un resto del grupo de oxo, ciano, tiono, halógeno, -OR16, =NR16, -NR16R17, -C(=NR18)NR19R19' y alquilo (C CJ ,
25 pudiendo estar eventualmente sustituido el alquilo (Cx-Cj a su vez con un resto del grupo de
hidroxilo, ciano, -NR16R17 y -C ( =NR18) NR19R19' ,
en los que
R16 y R17 son iguales o distintos y significan independientemente entre si hidrógeno, alquilo (C-L-C , cicloalquilo (C3-C7) o alcanoílo (C1.-C3) ,
R18 significa hidrógeno, alquilo ( L-C^) O cicloalquilo (C3-C7) ,
R19 y R19' son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C^-CJ o cicloalquilo (C3-C7) y/o
R19 y R19', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que puede contener eventualmente hasta otros 2 heteroátomos del grupo de N, 0 y/o s.
Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula general (I) en los que el resto
representa un grupo de la siguiente fórmula: Y-X' - (CH2)P-X- (C0)N- (CH2)O1- (CR9R10)M- (CH2)O2-en la que m significa un número entero entre 0 y 3, n significa un número entero 0 ó 1, p significa un número entero 0 ó 1, ox significa un número entero 0 ó 1, o2 significa un número entero 0 ó 1, R9 y R10 son iguales o distintos y representan hidrógeno, metilo, metoxi, hidroxilo o flúor, X y X' son iguales o distintos y representan O, N-R11 o un enlace covalente, en el que R11 representa H o metilo, Y representa un resto hidrocarburo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene eventualmente 1 ó 2
heteroátomos y/o heteromiembros de cadena iguales o distintos del grupo de N, O, S, SO y S02, especialmente ciclohexilo, piperazinilo , morfolinilo , tiomorfolinilo , diazepinilo, pirrolidinilo y piperidinilo,
pudiendo estar eventualmente sustituido este resto Y con un resto hidrocarburo aromático de 5 ó 6 miembros, o cíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 7 miembros, que contiene eventualmente hasta 2 heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y
pudiendo estar - eventualmente sustituido a su vez con un resto del grupo de ciano, hidroxilo, flúor, cloro, alquilo {C^ , -C ( = R12) NR13R13 ' y - R14R15 ,
en los que 20 R12 significa hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
R13' son iguales o distintos y significan
25 independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo
y/o
R13', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que puede contener eventualmente hasta otros 2 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, especialmente piperidinilo , piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo,
R15 son iguales o distintos, y significan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o acetilo,
y/o
este resto puede estar eventualmente sustituido además con un resto del grupo de oxo, ciano, tiono, flúor, cloro, -OH, -OCH3, =NR16, -NH2, -N(CH3)2, -C (=NR18) NR19R19' y metilo,
pudiendo estar eventualmente sustituido el metilo con un resto del grupo de h:.droxilo,
25 ciano, -NR16R17 y -C (=NR18) NR19R19' ,
en los que
R16 y R17 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, cicloalquilo (C3-C7) o acetilo,
R18 significa hidrógeno, metilo o cicloalquilo (C3-C7) ;
R19 y R19' son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, metilo o cicloalquilo (C3-C7) y/o
R19', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que puede contener eventualmente hasta 2 heteroátomos más del grupo de N, 0 y/o S, especialmente piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo .
Igualmente, en los compuestos de fórmula general (I) el resto
R2 puede representar un grupo de la siguiente fórmula:
Z- (C0)t- (CR20R21)S- en la que:
s significa un número entero de 1 a 6,
t significa 0 ó 1,
R20 y R21 son iguales o distintos y representan hidrógeno, alquilo (Ci-Cj , alcoxi { C1 -C1 ) , cicloalquilo (C3-C7) , hidroxilo o flúor,
Z representa un resto que se selecciona del grupo de ciano, -C ( R2R23) =NR24 , -C0 (NH) UNR2R23 y -NR5R2S,
en las que
u significa 0 ó 1, preferiblemente 0, y
R22, R23 y R24 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C^-C o cicloalquilo (C3-C7) , preferiblemente hidrógeno o metilo, y/o
R22 y R23, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que puede contener eventualmente hasta otros 2 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de N, O, S, SO y/o S02,
R25 y R26 son iguales o distintos y siginifican independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (Cx-Cj o cicloalquilo (C3-C7) , preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo, pudiendo estar eventualmente sustituidos a su vez el alquilo (CÍ-CJ y cicloalquilo (C3-C7) con hidroxilo o alcoxi (C^-Cg) .
Además, en los compuestos de fórmula general (I) , el resto
puede representar uno de los siguientes grupos
A-, A-M- , D-M-A-, B- -A- , B-, B-M- , B-M-B-, D-M-B-,
en los que :
el resto "A" representa arilo (C6-C14) , preferiblemente arilo (C6-C10) , especialmente fenilo o naftilo; muy especialmente fenilo; el resto "B" representa un heterocxclo aromático de 5 6 6. miembros que contiene hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena, especialmente hasta 2 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, N, NO (N-óxido) y O; el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, S02, NO (N-óxido) y O; el resto "M" representa -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -0-CH2-, -CH20-, -CONH-, -NHCO-, -C00-, -00C-, -S- o un enlace covalente;
pudiendo estar eventualmente sustituidos una o varias veces los grupos "A", "B" y "D" anteriormente definidos respectivamente con un resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, ciano, nitro, carbamoílo, piridilo, alcanoílo (C^-Cg) , cicloalcanoílo (C3-C7) , aril (C6-C14) carbonilo, heteroaril (C5-C10) carbonilo, alcanoíl (Cx-Cg) oximetiloxi, -COOR27, -S02R7, -C (NR7R28) =NR29, -CONR28R29, -S02NR28R29, -OR30, -NR30R31, alquilo (C^-Ce) y
cicloalquilo (C3-C7) ,
pudiendo estar eventualmente sustituidos a su vez el alquilo (^-Cg) y cicloalquilo (C3-C7) con un resto del grupo de ciano, -OR27, -NR28R29, -C0 ( H) v (NR27R28) y -C (NR27R28) =NR29,
en los que :
v significa 0 ó 1 y
R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C^- C4) , cicloalquilo (C3-C7) , y/o
R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta tres, preferiblemente hasta dos heteroátomos distintos del grupo de N, O y S, y
R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (0?- CJ , cicloalquilo (C3-C7) , alquil (Ci-Cj sulfonilo , hidroxialquilo ( ^ , aminoalquilo (C^-C ,
dialquil (C^-Cj aminoalquilo (Cx-C4) , alcanoílo (Cx- C4) , aril (C6-C14) carbonilo, heteroaril (C5- C10) carbonilo, alquil (C^-CJ aminocarbonilo o CH2C (NR27R28) =NR29.
Son igualmente preferidos compuestos de fórmula general (I) en los que el resto
R2 representa uno de los siguientes grupos: A-, A- -, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B- , D-M-B-,
en los que:
el resto "A" representa fenilo o naftilo, especialmente fenilo; el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos del grupo de S , N, NO (N-óxido) y O; el resto "D" representa un heterociclo saturado o
parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, S02/ NO (N-óxido) y 0; el resto "M" representa -NH- , -0-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -0-CH2-, -CH20-, -CONH-, -NHCO- o un enlace covalente;
pudiendo estar eventualmente sustituidos una o varias veces los grupos "A", "B" y "D" anteriormente definidos respectivamente con un resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, ciano, piridilo, alcanoxlo (C-L-C^) , aril (C6-C10) carbonilo, heteroaril (C3-C6) carbonilo, alcanoíl (^-03) oximetiloxi, -C(NR27Ra)=NR29, -CONR28R29, -S02NR28R29, -OH, -NR30R31, alquilo (C^-C^) y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
pudiendo estar eventualmente sustituidos a su vez el alquilo (C^-C y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo con un resto del grupo de ciano, -OH, -0CH3/ -NR28R29, -C0(NH)v(NR2 R2a) y -C (NR27R28) =NR29,
en los que :
v significa 0 ó 1, preferiblemente 0, y
R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan
independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C^ C4) o ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y/o
R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, 0 y S , y
R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C4) , ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquil (CÍ-C sulfonilo, hidroxialquilo (C-L-CJ , aminoalquilo (C^-C , dialquil (C1-C1) aminoalquilo (ci_C4) , alcanoílo
o fenilcarbonilo .
Igualmente, en los compuestos de fórmula general (I) , el resto
puede representar un grupo de la siguiente fórmula
en la que
R32 representa hidrógeno o alquilo (C1-C1) , preferiblemente hidrógeno o metilo, y
representa S, NH o 0, preferiblemente
Además, en los compuestos de fórmula general (I) , el resto
puede ser un grupo de fórmula
Finalmente, en los compuestos de fórmula general resto
R puede ser un grupo de la siguiente fórmula
Hasta ahora se han descrito las oxazolidinonas esencialmente sólo como antibióticos, aislados también como inhibidores de MAO y antagonistas de fibrinógeno (revisión: Riedl, B., Endermann, R. , Exp . Opin. , Ther. Patents 1999, 9 (5), 625) , en los que parece ser esencial para el efecto antibacteriano un grupo 5- [acilaminometilo] pequeño (preferiblemente 5-
[acetilaminometilo] ) .
Son conocidas las aril- y heteroarilfeniloxazolidinonas sustituidas en las que puede estar unido al átomo de N del anillo de oxazolidinona un resto fenilo sustituido una o varias veces, y que pueden presentar un resto N-metil-2-tiofenocarboxamida no sustituido en la posición 5 del anillo de oxazolidinona, así como su uso como sustancias de actividad antibacteriana, de los documentos de patente de EE.UU. US-A-5929248, US-A-5801246 , US-A-5756732 , US-A-5654435, US-A-5654428 y US-A-5565571.
Además, son conocidas oxazolidinonas que contienen benzamidina como intermedios sintéticos en la síntesis de inhibidores del factor Xa o antagonistas de fibrinógeno (documentos WO-A-99/31092 , EP-A-623615) .
Los compuestos según la invención de fórmula general (I) pueden existir, dependiendo del patrón de sustitución, en formas estereoisoméricas que se comportan como objeto e imagen especular (enantiomeros) o que no se comportan como objeto e imagen especular (diastereoisómeros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros como a los diastereoisómeros o a sus correspondientes mezclas. Las formas racémicas pueden separarse de forma conocida igualmente que los diastereoisómeros en los componentes
estereoisoméricos individuales .
Además, determinados compuestos de fórmula general (I) pueden presentarse en formas tautoméricas . Esto es conocido por el experto, y dichos compuestos están igualmente comprendidos en el alcance de la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas, es decir, sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser sales de los compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos . Se prefieren sales con ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico; o sales con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos, como por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico o ácido metanosulfónico, ácido etanosul fónico , ácido bencenosul fónico , ácido toluenosulfónico o ácido naftalenodisulfónico .
Como sales farmacéuticamente aceptables pueden citarse también sales con bases convencionales, como por ejemplo sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio o potasio) , sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio o magnesio) o sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas, como por ejemplo dietilamina,
trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metilpiperidina .
Como "hidratos " se designan según la invención dichas formas de los compuestos de fórmula general (I) anterior que forman, en estado sólido o líquido, mediante hidratación con agua un compuesto molecular (solvato) . En los hidratos, las moléculas de agua se disponen como valencias secundarias mediante fuerzas intermoleculares, especialmente enlaces de puente de hidrógeno. Los hidratos sólidos contienen el agua en forma de la denominada agua de cristalización en relaciones estequiométricas, no teniendo que ser las moléculas de agua las equivalentes respecto de su estado de enlace. Son ejemplos de hidratos sesquihidratos , monohidratos , dihidratos o trihidratos . Igualmente, se tienen en cuenta los hidratos de sales de los compuestos según la invención.
Como "profármacos " se designan según la invención aquellas formas de los compuestos de fórmula general (I) anterior que pueden ser biológicamente activas o inactivas por sí mismas, pero que pueden transformarse en la correspondiente forma biológicamente activa (por ejemplo metabólicamente, solvolíticamente o de otra manera) .
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren
cloro o flúor.
Alquilo (Ci-Cj representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo y n-hexilo. De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos alquilo con menos átomos de carbono, como por ejemplo alquilo (C!-Cg) y alquilo (C^-C . En general es válido que se prefiere el alquilo ( -CJ .
De esta definición deriva también el significado de los correspondientes componentes de otros sustituyentes más complejos, como por ejemplo alquilsul onilo , hidroxialquilo , hidroxialquilcarbonilo , alcoxialquilo , alcoxicarbonilalquilo , alcano lalquilo , aminoalguilo o alquilaminoalquilo .
Cicloalcruilo (C-C) representa un resto alquilo cíclico de 3 a 7 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos cicloalquilo con menos átomos de carbono, como por ejemplo cicloalquilo (C3-C5) . Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
De esta definición deriva también el significado de los
correspondiente componentes de otros sustituyentes complejos, como por ejemplo cicloalcanoílo .
representa en el marco de la invención un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: vinilo, alilo, isoprenilo y n-but-2 -en-l-ilo .
Alcoxi (C-C) representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metoxi , etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, te_rc-butoxi , n-pentoxi, n-hexoxi, n-heptoxi y n-octoxi . De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos alcoxi con menos átomos de carbono, como por ejemplo alcoxi (Cx-C6) y alcoxi (Cx-C4) . En general es válido que se prefiere el alcoxi (Cx-C4) .
De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos, como por ejemplo alcoxi alquilo , alcoxicarbonilalquilo y alcoxicarbonilo .
Mono- o dialquil (C, -C4) aminocarbonilo representa un grupo amino que está unido a través de un grupo carbonilo, y que presenta un sustituyente alquilo de cadena lineal o
ramificada, o dos sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificada iguales o distintos de 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Se citan como ejemplos: metilamino, e.tilamino, n-propilamino, isopropilamino, t-butilamino, N,N-dimetilamino, N, N-dietilamino, -V-etil-N-metilamino, N-metil-iV-n-propilamino, iV-isopropil-iV-n-propilamino y N-t-butil-IV-metilamino.
Alcanoílo (e-Ce) representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que lleva un átomo de oxígeno unido por doble enlace en la posición 1, y que está unido a través de la posición 1. Se citan como ejemplos: formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, i-butirilo, pivaloílo, n-hexanoílo . De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos alcanoílo con menos átomos de carbono, como por ejemplo alcanoílo (C^-Cs) , alcanoílo (C^-C,,) y alcanoílo (C^-Cj) . En general es válido que se prefiere el alcanoílo (Cx-Cj) .
De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos, como por ejemplo cicloalcanoílo y alcanoilalguilo .
Cicloalcanoílo (C,-C) representa un resto cicloalquilo como se ha definido anteriormente de 3 a 7 átomos de carbono que está unido a través de un grupo carbonilo.
Alcanoíl (C-, -C,;) oximetiloxi representa un resto alcanoíloximetiloxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: acetoximetiloxi , propionoximetiloxi , n-butiroximetiloxi , t-butiroximetiloxi , pivaloíloximetiloxi , n-hexanoíloximetiloxi . De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos alcanoíloximetoxiloxi con menos átomos de carbono, como por ejemplo alcanoíl (C1.-C3) oximetiloxi . En general es válido que se prefiere el alcanoíl (C1.-C3) oximetiloxi .
Arilo (CE-CU) representa un resto aromático de 6 a 14 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: fenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo. De esta definición derivan análogamente los correspondientes restos arilo de menos átomos de carbono, como por ejemplo arilo (C6-C10) . En general es válido que se prefiere el arilo (C6-C10) .
De esta definición se deriva también el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos, como por ejemplo arilcarbonilo .
Heteroarilo (Cc-C1n) o un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos v/o heteromiembros de cadena del grupo de S, 0, N y/o NO (N-óxido) representa un heteroaromático monocíclico o bicíclico que está unido a través de un átomo de carbono del anillo del heteroaromático,
eventualmente también a través de un átomo de nitrógeno del anillo del heteroaromático . Se citan como ejemplos: piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piridaziinlo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, indolizinilo, indolilo, benzo [b] tienilo, benzo [b] furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo . De esta definición derivan análogamente los correspondientes heterociclos con un tamaño menor de anillo, como por ejemplo heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros. En general es válido que se prefieren heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros, como por ejemplo piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, furilo y tienilo.
De esta definición se deriva también el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos, como por ejemplo heteroaril (Cc-C1n) carbonilo .
Un heterociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico o bicíclico de 3 a 9 miembros, eventualmente benzocondensado , con hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, 502 , N, NO (N-óxido) v/o O representa un heterociclo que puede contener uno o varios dobles enlaces, que puede ser monocíclico o bicíclico, en el que puede estar condensado sobre dos átomos de carbono adyacentes un anillo de benceno, y que está unido a través de un átomo de carbono
del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo. Se citan como ejemplos: tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, 1 , 2 -dihidropiridinilo, 1 , 4-dihidropiridinilo, p.iperazinilo, morfolinilo, N-óxido de morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo, 1, 4-diazepinilo y ciclohexilo. Se prefieren piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo.
De esta definición derivan análogamente los correspondientes ciclos con menor tamaño de anillo, como por ejemplo ciclos de 5 a 7 miembros.
Es también objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de los compuestos según la invención de fórmula general (I) , en el que según una alternativa del procedimiento se hacen reaccionar
compuestos de fórmula general
en la que
los restos R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el
significado dado anteriormente,
con ácidos carboxílieos de fórmula general (III)
en la que
el resto R1 tiene el significado dado anteriormente ,
o con los correspondientes halogenuros de ácido carboxílico, preferiblemente cloruros de ácido carboxílico, o con los correpondientes anhídridos de ácido carboxílico simétricos o mixtos de los ácidos carboxílicos anteriormente definidos de fórmula general (III)
en disolventes inertes, eventualmente en presencia de un reactivo de activación o de acoplamiento y/o una base, hasta compuestos de fórmula general (I)
en la que
los restos R1, R2 , R3, R4, Rs, R6, R7 y R8 tienen el significado dado anteriormente,
o según otra alternativa de procedimiento
[B] se transforman compuestos de fórmula general (IV)
en la que
los restos R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado dado anteriormente,
con un agente de oxidación selectivo adecuado en un disolvente inerte en el epóxido correspondiente de
fórmula general (V)
en la que
los restos R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado dado anteriormente,
y mediante reacción en un disolvente inerte, eventualmente en presencia de un catalizador, con una amina de fórmula general (VI)
R2-N¾ (VI) .
en la que
el resto R2 tiene el significado dado anteriormente,
se preparan en primer lugar los compuestos de fórmula general (VII)
en la que
los restos R1, R , R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado dado anteriormente,
Y
a continuación se ciclan en disolvente inerte en presencia de fosgeno o equivalentes de fosgeno, como por ejemplo carbonildiimidazol (CDI) , hasta los compuestos de fórmula general (I)
en la que
los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado dado anteriormente,
pudiendo agregar tanto a la alternativa de procedimiento [A] como a la alternativa de procedimiento [B] , en el caso de que R2 contenga un resto hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con uno o varios heteroátomos iguales o distintos del grupo de N y S, una oxidación con un agente de oxidación selectivo hasta la correspondientes sulfona, sulfóxido o N-óxido
Y/o
pudiendo agregar tanto a la alternativa de procedimiento [A] como a la alternativa de procedimiento [B] , en el caso de que el compuesto preparado de esta manera presente un grupo ciano en la molécula, una amidinación de este grupo ciano con los procedimientos convencionales
y/o
pudiendo agregar tanto a la alternativa de procedimiento [A] como a la alternativa de procedimiento [B] , en el caso de que el compuesto preparado de esta manera presente un grupo BOC protector de amino en la molécula, una escisión del grupo BOC protector de amino con los procedimientos convencionales
y/o
pudxendo agregar tanto a la alternativa de procedimiento [A] como a la alternativa de procedimiento [B] , en el caso de que el compuesto preparado de esta manera presente un resto anilina o bencilamina en la molécula, una reacción de este grupo amino con distintos reactivos cómo ácidos carboxílieos , anhídridos de ácido carboxílico, cloruros de ácido carboxílico, isocianatos, cloruros de ácido sulfónico o halogenuros de alquilo hasta los correspondientes derivados
y/o
pudiendo agregar tanto a la alternativa de procedimiento
[A] como a la alternativa de procedimiento [B] , en el caso de que el compuesto preparado de esta manera presente un anillo de fenilo en la molécula, una reacción con ácido clorosulfónico y a continuación una reacción con aminas hasta las correspondientes sulfonamidas .
Los procedimientos según la invención pueden ilustrarse a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas: La etapa de oxidación eventualmente realizada anteriormente descrita puede ilustrarse, a modo de ejemplo, mediante el
Son adecuados a este respecto como disolventes para
procedimiento anteriormente descrito los disolventes orgánicos que sean inertes en las condiciones de reacción. A estos pertenecen hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, ¦ 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno o tricloroetileno; éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano , glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter; alcoholes como metanol , etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o tere-butano1 ; hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, dimetilformamida, acetonitrilo, piridina, triamida del ácido hexametilfosfórico o agua.
Es igualmente posible utilizar mezclas de disolventes de los disolventes anteriormente citados.
Son adecuados a este respecto como reactivos de activación o acoplamiento para los procedimientos anteriormente descritos los reactivos utilizados convencionalmente para ello, especialmente N ' - (3-dimetilaminopropil) - N -etilcarbodiimida · HC1 , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida , 1-hidroxi-lH-benzotriazol -H20 y similares.
Son adecuadas como bases las bases inorgánicas y orgánicas convencionales. A estas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos como por ejemplo hidróxido de sodio o potasio, o
carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o potasio, o metanolato de potasio o sodio, o etanolato de potasio o sodio, o terc-butilato de potasio o amidas como amida de sodio, bis (trimetilsilil) amida de litio, diisopropilamida de litio o aminas como trietilamina, diisopropiletilamina , diisopropilamina, 4-N, N-dimetilaminopiridina o piridina.
La base puede utilizarse a este respecto en una cantidad de 1 a 5 mol, preferiblemente de 1 a 2 mol, referido a 1 mol del compuesto de fórmula general (II) .
Las reacciones se realizan en general en un intervalo de temperaturas desde -78°C hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente en el intervalo desde 0°C hasta la temperatura de reflujo.
Las reacciones pueden llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar) . En general se trabaja a presión normal.
Se tienen en cuenta como agentes de oxidación selectivos adecuados, tanto para la preparación del epóxido como para la oxidación eventualmente llevada a cabo hasta sulfona, sulfóxido o N-óxido, por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , metaperyodato de sodio, N-óxido de iV-metilmorfolina (NMO) , ácido monoperoxiftálico o tetróxido de osmio.
Respecto de la preparación del epóxido, se emplean las condiciones de preparación convencionales para ello.
Respecto de las condiciones más detalladas del procedimiento para la oxidación eventualmente llevada a cabo hasta sulfona, sulfóxido o N-óxido, puede remitirse a la siguiente bibliografía: M.R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680, asi como el documento WO-A-97/10223.
Además, remitirse a los ejemplos 14 a 16 citados en la parte experimental .
La amidinación eventualmente llevada a cabo se realiza en condiciones convencionales. Para más detalles remitirse a los ejemplos 31 a 35 y 140 a 147.
Los compuestos de fórmulas generales (II) , (III) , (IV) y (VI) son conocidos por el experto, o preparables según procedimientos convencionales. Para las oxazolidinonas , especialmente las 5- (aminometil) -2 -oxooxazolidinas requeridas, véanse los documentos WO-A-98/01446 ; WO-A-93/23384; WO-A-97/03072 ; J.A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; .A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Los compuestos según la invención de fórmula general (I)
muestran un valioso espectro de actividad farmacológica no previsible, y por tanto son especialmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades.
Los compuestos según la invención de fórmula general (I) , incluyendo también los compuestos excluidos por renuncia de la protección de compuesto, actúan especialmente como anticoagulantes y pueden utilizarse por tanto preferiblemente en medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas . Entre las "enfermedades tromboembólicas " en el sentido de la presente invención se cuentan especialmente las enfermedades graves como infarto cardiaco, angina de pecho (incluida angina inestable) , reoclusiones y restenosis después de una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.
Además, los compuestos según la invención de fórmula general I, incluyendo los compuestos excluidos de las sutancias protegidas por la solicitante, son adecuados igualmente para el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (DIC) .
Finalmente, los compuestos según la invención de fórmula general I, incluyendo también los compuestos excluidos por
renuncia de la protección de compuesto, se tienen en cuenta igualmente para la profilaxis y/o el tratamiento de aterosclerosis y artritis, y además igualmente para la profilaxis y/o el tratamiento de enfemedad de Alzheimer y de cáncer.
Los compuestos según la invención de fórmula general I, incluyendo también los compuestos excluidos por renuncia de la protección de compuesto, actúan - especialmente como inhibidores selectivos del factor de coagulación sanguínea Xa y no inhiben, o sólo a concentraciones claramente elevadas, otras serinproteasas como trombina, plasmina o tripsina.
Como "selectivo" se designa en el marco de la presente invención a inhibidores tales del factor de coagulación sanguínea Xa en los que el valor de CI5Q para la inhibición del factor Xa frente a los valores de CIS0 para la inhibición de otras serinproteasas, especialmente trombina, plasmina o tripsina, sea aproximadamente 100 veces menor, preferiblemente aproximadamente 500 veces menor, especialmente aproximadamente 1000 veces menor; refiriéndose respecto de los procedimientos de ensayo para la selectividad, los procedimientos de ensayo descritos a continuación de los ejemplos A-l) a.l) y a.2).
Los compuestos según la invención de fórmula general (I) ,
incluyendo también los compuestos excluidos por renuncia de la protección de compuesto, pueden utilizarse además también para reducir la coagulación ex vivo, por ejemplo en conservas de sangre o muestras biológicas que contienen factor Xa.
Son objeto de la presente invención por tanto oxazolidinonas de fórmula (I) que producen especialmente una inhibición inesperada, potente y selectiva del factor Xa, válida también para los compuestos excluidos por renuncia de la protección de compuesto.
Son otros objetos de la presente invención por tanto también medicamentos y composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la invención de fórmula general (I) con uno o varios coadyuvantes o vehículos farmacológicamente inocuos, y que pueden utilizarse para las indicaciones anteriormente citadas.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de cuerpos humanos o animales, especialmente de las enfermedades anteriormente citadas, utilizando los compuestos según la invención de fórmula general (I) , incluyendo también los compuestos excluidos por renuncia de la protección de compuesto.
Además, la presente invención comprende también un procedimiento para la reducción de la coagulación sanguínea in vitro, especialmente en conservas de sangre o muestras biológicas que contienen factor Xa, que se caracteriza por añadir los compuestos de fórmula general (I) , incluyendo también los compuestos excluidos por renuncia de la protección de compuesto.
Para la administración de los compuestos según la invención pueden tenerse encuenta todas las formas de administración convencionales. La administración se realiza preferiblemente por vía oral, lingual, sublingual, bucal, rectal o parenteral (es decir, con evitación del tracto intestinal, por tanto intravenosa, intraarterial , intracardiaca, intracutánea, subcutánea, transdérmica, intraperitoneal o intramuscular) . Son especialmente adecuadas la administración oral e intravenosa. Se prefiere muy especialmente la administración oral, en la que reside otra ventaja frente a la terapia conocida en el estado de la técnica de las enfermedades tromboembólicas .
Los nuevos principos activos de fórmula general (I) pueden transformarse de manera conocida en las formulaciones convencionales como comprimidos, grageas, pildoras, gránulos, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, utilizando vehículos o disolventes no tóxicos
farmacéuticamente adecuados.
A este respecto, el compuesto terapéutico activo debe estar presente respectivamente en una concentración de aproximadamente un 0 , 1 a un 95% en peso, preferiblemente de un 0,5 a un 90% en peso, especialmente de un 1 a un 85% en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación dado.
A pesar de ello, puede ser necesario desviarse de las cantidades anteriormente citadas, dependiendo por supuesto del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o el intervalo en el que se realiza la administración. Así, puede ser suficiente en algunos casos con menos de la cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos deben superarse los límites superiores anteriormente citados. En caso de administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable dividir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Las formulaciones pueden prepararse por ejemplo mediante dilución del principio activo con disolventes y/o vehículos, utilizando eventualmente emulsionantes y/o dispersantes, pudiendo utilizarse eventualmente en el caso del uso de agua como agente de dilución, disolventes orgánicos como
coadyuvantes de disolución.
En general, ha mostrado ser ventajoso en la administración intravenosa administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg, especialmente de aproximadamente 0,1 a 8 mg/kg de peso corporal para obtener un resultado eficaz.
En general, ha mostrado ser ventajoso en la administración oral administrar cantidades de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg, especialmente de aproximadamente 0,5 a 8 mg/kg de peso corporal para obtener un resultado eficaz.
A pesar de ello, puede ser eventualmente necesario desviarse de las cantidades citadas anteriormente en la administración intravenosa u oral, dependiendo por supuesto del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o el intervalo en el que se realiza la administración. Así, puede ser suficiente en algunos casos con menos de la cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos deben superarse los límites superiores anteriormente citados. En caso de administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable dividir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día o como infusión
continua .
Los, compuestos según la invención de fórmula (I) , incluyendo también los compuestos excluidos por renuncia de la protección de compuesto, se distinguen frente a los preparados habituales para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas especialmente porgue alcanzan una mayor amplitud terapéutica mediante la inhibición selectiva del factor Xa. Esto significa para los pacientes un menor riesgo de hemorragia, y para el médico encargado del tratamiento una mejor capacidad de regulación del paciente. Además, se realiza un inicio de la acción más rápido condicionado por el mecanismo. Pero, sobre todo, los compuestos según la invención permiten una forma de administración oral, en la que reside otra ventaja de la terapia con los compuestos según la invención.
La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos, que sin embargo no limitarán en modo alguno la invención.
Ejemplos Evaluación de la actividad fisiológica 1. Procedimientos de ensayo generales
Pueden comprobarse las propiedades biológicas especialmente preferidas de los compuestos según la invención mediante los siguientes procedimientos.
a) Descripción del ensayo (in vitro)
a.l) Medida de la inhibición del factor Xa
Se midió la actividad enzimática del factor Xa humano (FX) mediante la reacción de un sustrato cromógeno específico de FXa. A este respecto, se escinde el factor Xa del sustrato cromogénico p-nitroanilina . Se llevaron a cabo las determinaciones de la manera siguiente en placas de microvaloración .
Se disolvieron las sustancias de ensayo a distintas concentraciones en D SO, y se incubaron durante 10 minutos con FXa humano (0,5 nmol/1 disuelto en tampón Tris 50 mmol/1 [C, C, C-Tris (hidroximetil) aminometano] , NaCl 150 mmol/1, BSA al 0,1% (seroalbúmina bovina), pH= 8,3) a 25°C. Sirve como control DMSO puro. A continuación, se añadió el sustrato cromogénico (Pefachrome(R) FXa 150 µ?a??/? de la compañía Pentapharm) . Después de 20 minutos de duración de la incubación a 25 °C, se determinó la extinción a 405 nm. Se compararon las extinciones de las preparaciones de ensayo con la sustancia de ensayo con las preparaciones de control sin
sustancia de ensayo, y se calcularon a partir de ellas los valores de CI=Q.
a.2) Determinación de la selectividad
Para la verificación de la inhibición selectiva de Fxa, se determinó la inhibición de las sustancias de ensayo sobre otras serínproteasas humanas, como trombina, tripsina y plasmina. Para la determinación de la actividad enzimática de la trombina (75 mU/ml) , tripsina (500 mU/ml) y plasmina (3,2 nmol/1) se disolvieron estas enzimas en tampón Tris (100 mmol/1, CaCl2 20 mmol/1, pH= 8,0) y se incubaron durante 10 minutos con sustancia de ensayo o disolvente. A continuación, se inició la reacción enzimática mediante la adición del correspondiente sustrato cromogénico específico (Chromozym Thrombin(R) de la compañía Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin(R> de la compañía Boehringer Mannheim, Chromozym PlasminÍR) de la compañía Boehringer Mannheim) y se determinó la extinción después de 20 minutos a 405 nm. Se llevaron a cabo todas las determinaciones a 37 °C. Se compararon las extinciones de las preparaciones de ensayo con sustancia de ensayo con las muestras de control sin sustancia de ensayo, y se calcularon a partir de ellas los valores de CI50.
a.3) Determinación de la actividad anticoagulante
Se determinó la actividad anticoagulante de las sustancias de ensayo in vi tro en plasma humano. Para ello se extrajo sangre humana utilizando una solución de citrato de sodio 0,11 molar como colector en una relación de mezcla de citrato de sodio/sangre 1/9. Se mezcló bien la sangre inmediatamente después de la extracción, y se centrifugó durante 10 minutos a aproximadamente 2000 g. Se pipeteó el sobrenadante. Se determinó el tiempo de protrombina ( P, sinónimos: tiempo de tromboplastina, Quick-Test) en presencia de concentraciones variables de sustancia de ensayo o del correspondientes disolvente con un estuche de ensayo comercial (Neoplastin(R! de la compañía Boehringer annheim) . Se incubaron los compuestos de ensayo durante 10 minutos a 37°C con el plasma. A continuación, se disolvió el coágulo por adición de tromboplastina, y se determinó el momento de inicio de la coagulación. Se reseñó la concentración de sustancia de ensayo que producía una duplicación del tiempo de protrombina .
b) Determinación de la actividad antitrombótica (in vivo)
b.l) Modelo de desvío arteriovenoso (ratas)
Se anestesiaron ratones macho en ayunas (cepa: HSD CPB: U) con un peso de 200-250 g con una solución de Rompun/Ketavet (12 mg/kg/ 50 mg/kg) . Se provocó la formación de trombos en
un desvío arteriovenoso con ayuda del procedimiento descrito por Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol . (1994), 113, 1209-1214. Para ello, se limpiaron la vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha. Se colocó un desvío extracorporal mediante un tubo de polietileno (PE 60) de 10 cm de longitud entre ambos vasos. Este tubo de polietileno estaba unido en el medio a otro tubo de polietileno (PE 160) de 3 cm de longitud que contenía un hilo de nailon rugoso y dispuesto en un nudo para obtener una superficie trombogénica. Se mantuvo la circulación extracorporal durante 15 minutos . Después se separó el desvío y se pesó inmediatamente el hilo de nailon con el trombo . Se reseñó previamente el peso en vacío del hilo de nailon. Se administraron las sustancias de ensayo antes de la colocación de la circulación extracorporal por vía intravenosa por la vena de la cola, o por vía oral mediante una sonda nasogástrica a los animales despiertos.
Se muestran los resultados en la tabla 1 :
Tabla 1; Actividad antitrombótica en el modelo de desvío arteriovenoso (ratas) después de toma oral o intravenosa
b.2) Modelo de trombosis arterial (ratas)
Se anestesiaron ratas macho en ayunas (cepa: HSD CPB/WU) como se ha descrito anteriormente. Las ratas tenían un peso medio de aproximadamente 200 g. Se dejó expuesta la arteria carótida izquierda (aproximadamente 2 cm) . Se indujo la formación de un trombo arterial mediante una lesión mecánica del vaso con ayuda del procedimiento descrito por K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg ' s Arch. Pharmacol . (1977), 301, 115-119. Para ello, se desconectó del flujo sanguíneo con una
pinza la arteria carótida expuesta, se enfrió durante 2 minutos en una ranura metálica a -12 °C y se comprimió con un peso de 200 g al mismo tiempo para estandarizar el tamaño del trombo. A continuación, se redujo además el flujo sanguíneo mediante un clip situado en la arteria carótida distal al segmento de vaso lesionado. Se quitó la pinza proximal, se cerró la lesión, y se volvió a abrir después de 4 horas para extraer el segmento de vaso lesionado. Se abrió longitudinalmente el segmento de vaso y se separó el trombo del segmento lesionado de vaso. Se reseñó inmediatamente el peso húmedo del trombo. Se administraron las sustancias de ensayo al inicio del ensayo por vía intravenosa por la vena de la cola, o por vía oral mediante sonda esofágica a los animales despiertos.
b.3) Modelo de trombosis venosa (ratas)
Se anestesiaron ratas macho en ayunas (cepa: HSD CPB:WU) como se ha descrito anteriormente. Las ratas tenían un peso medio de 200 g. Se dejó expuesta la vena yugular izquierda (aproximadamente 2 cm) . Se indujo la formación de un trombo venoso mediante una lesión mecánica del vaso con ayuda del procedimiento descrito por K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg ' s Arch. Pharmacol . (1977), 301, 115-119. Para ello, se desconectó del flujo sanguíneo con una pinza la vena yugular, se enfrió durante 2 minutos en una ranura metálica
a -12 °C y se comprimió con un peso de 200 g al mismo tiempo para estandarizar el tamaño del trombo. Se volvió a abrir el flujo sanguíneo y se cerró la lesión. Después de 4 horas, se volvió a abrir la lesión para separar los trombos de los segmentos de vaso lesionados. Se reseñó inmediatamente el peso húmedo del trombo. Se administraron las sustancias de ensayo al inicio del ensayo por vía intravenosa por la vena de la cola, o por vía oral mediante sonda esofágica a los animales despiertos .
B Ejemplos de preparación
Compuestos de partida
Se describe la obtención de 3 -morfolinona en el documento US 5349045.
Se describe la obtención de N- (2 , 3 -epoxipropil) ftalimida en J.-W. Chern et al., Tetrahedron Lett . , 1998, 39, 8483.
Las anilinas sustituidas pueden obtenerse haciendo reaccionar por ejemplo 4-fluoronitrobenceno, 2 , 4 -difluoronitrobenceno o 4-cloronitrobenceno con las correspondientes aminas o amidas en presencia de una base. Esto puede efectuarse también utilizando catalizadores de Pd, como Pd (OAc) 2/DPPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2035) o cobre (Renger,
Synthesis 1985, 856; Aebischer et al . , Heterocycles 1998, 48, 2225) . Igualmente pueden transformarse en primer lugar aromáticos halogenados sin grupos nitro en las correspondientes amidas, para nitrar a continuación en posición 4 (documento US3279880) .
I. 4- (4-Mor£olin-3-onil)nitrobenceno
Se disuelven 2 mol (202 g) de morfolin-3 -ona (E. Pfeil . U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188) en 2 1 de N-metilpirrolidona (NMP) . Se realiza la adición en porciones durante 2 horas de 88 g (2,2 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en parafina) . Después de terminar el desprendimiento de hidrógeno, se añaden gota a gota con enfriamiento a temperatura ambiente 282 g (2 mol) de 4-fluoronitrobenceno durante 1 hora, y se agita la mezcla de reacción durante una noche. A continuación, se destila a 12 mbar y 76°C el volumen líquido, se vierte el residuo en 2 1 de agua y se extrae esta mezcla dos veces con 1 1 de acetato de etilo respectivamente. Después de lavar las fases orgánicas reunidas con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se destila el disolvente. Se
realiza la purificación mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1) y posterior cristalización con acetato de etilo. El producto precipita en forma de 78 g de sólido incoloro a parduzco con un 17,6% d.t. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) : 3,86 (m, 2H, C2¾CH2) , 4,08 (m, 2H, CH2C¾) , 4,49 (s, 2H, CH2CO) , 7,61 (d, 2H, 3J= 8,95 Hz, CHCH) , 8,28 (d, 2H, 3J= 8,95 Hz, CHCH). MS (Ir%)= 222 (74, M+),, 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61) , 117 (22) , 106 (24) , 90 (37) , 76 (38) , 63 (32) , 50 (25) .
Se sintetizaron de forma análoga los siguientes compuestos:
3-fluoro-4- (4-morfolin-3-onil) nitrobenceno, 4- (N-piperidonil) nitrobenceno, 3-fluoro-4- (N-piperidonil) nitrobenceno, 4- (N-pirrolidonil) nitrobenceno, 3-fluoro-4- (N-pirrolidonil) nitrobenceno. II. 4- (4- orfolin-3-onil) anilina
Se disuelven en una autoclave 63 g (0,275 mmol) de 4- (4-morfolin-3-onil) nitrobenceno en 200 mi de tetrahidrofurano, se mezclan con 3,1 g de Pd/C (al 5%) y se hidrogenan durante
8 horas a 70 °C a una presión de hidrógeno de 50 bar. Después de filtrar el catalizador, se destila el disolvente a vacío y se purifica el producto mediante cristalización con acetato de etilo. Se precipita el producto en forma de 20 g de sólido incoloro a parduzco con un 37,6% d.t.
La purificación puede realizarse también mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo. RMN-XH (300 MHz, CDCl3) : 3,67 (m, 2H, G¾CH2) , 3,99 (m, 2H, CH2CH2) , 4,27 (s, 2H, C¾CO) , 6,68 (d, 2H, 3J= 8,71 Hz, CHCH) , 7,03 (d, 2H, 3J= 8,71 Hz, CHCH). MS (Ir%)= 192 (100, M+) , 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22).
Se sintetizaron de forma análoga los siguientes compuestos:
3-fluoro-4- (4-morfolin-3-onil) anilina, 4- (N-piperidonil) anilina, 3-fluoro-4- (N-piperidonil) anilina, 4- (N-pirrolidonil) anilina, 3-fluoro-4- (N-pirrolidonil) anilina.
Procedimiento general para la obtención de anilinas 4-sustituidas mediante reacción de 1-fluoro-4-nitrobencenos y l-cloro-4-nitrobencenos con aminas primarias o secundarias y posterior reducción
Se disuelven cantidades equimolares del fluoronitrobenceno o cloronitrobenceno y de la amina en. dimetilsulfóxido o acetonitrilo (solución 0,1 M a 1 M) , y se agita durante una noche a 100 °C. Después de enfriar a TA, se diluye la mezcla de reacción con éter y se lava con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgS04, se filtra y se concentra. Se produce un precipitado de la mezcla de reacción, se filtra éste y se lava con éter o acetonitrilo. Si se encuentra también producto en las aguas madre, se procesa éste como se ha descrito con éter y agua. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/ciclohexano y diclorometano/ etanol) .
Para la posterior reducción, se disuelve el compuesto nitro en metanol, etanol o mezclas de etanol/diclorometano (solución 0,10 M a 0,5 M), se mezcla con paladio sobre carbón (al 10%) y se agita durante una noche a presión normal de hidrógeno. Después se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de síice (mezcla de diclorometano/etanol) o HPLC preparativo de
fase inversa (mezcla de acetonitrilo/agua) .
Como alternativa, puede emplearse también como agente de reducción hierro en polvo. Para ello, se disuelve el compuesto nitro en ácido acético (solución 0,1 M a 0,5 M) y se añaden en porciones a 90 °C seis equivalentes de hierro en polvo y agua (0,3 a 0,5 veces el volumen de ácido acético) durante 10-15 minutos. Después de 30 minutos más, se filtra a 90 °C y se concentra el filtrado. Se procesa por extracción el residuo con acetato de etilo y lejía de sosa 2 N. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/etanol) o HPLC preparativa de fase inversa (mezclas de acetonitrilo/agua) .
De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos de partida :
III-l. 1- (4-Aminofenil) -L-prolinato de te:rc-butilo MS (ESI): m/z (%)= 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,79 min.
III-2. 1- (4-Aminofenil) -3 -piperidincarboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 220 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 0,59 min.
III-3. 1- (4-Aminofenil) -4 -piperidincarboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 220 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 0,57 min.
III-4. 1- (4-Aminofenil) -4-piperidinona MS (ESI) : m/z (%) = 191 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 0,64 min.
IIX-5. 1- (4-Aminofenil) -L-prolinamida S (ESI) : m/z (%) = 206 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 0,72 min.
III-6, [1- (4-Aminofenil) -3 -piperidinil] metanol MS (ESI) : m/z (%) = 207 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 0,60 min.
III-7. [1- (4-Aminofenil) -2 -piperidinil] metanol MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 0,59 min.
1II-8. 1- (4-Aminofenil) -2 -piperidincarboxilato de etilo
MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,43 min.
III-9, [1- (4-Aminofenil) -2 -pirrolidinil] metanol MS (ESI) : m/z (%)= 193 (M+H, 45);
HPLC (procedimiento 4): tr= 0,79 min.
III-10. 4- (2 -Metilhexahidro-5fl-pirrolo [3 , 4-d] isoxazol-5-il) fenilamina A partir de 2 -metilhexahidro-2fí-pirrolo [3 , 4-d] soxazol (Ziegler, Cari B., et al.; J. Heterocycl. Chem.;25, 2; 1988; 719-723) . MS (ESI) : m/z (%)= 220 (M+H, 50), 171 (100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 0,54 min.
III-ll. 4- (1-Pirrolidinil) -3-trifluorometil) anilina MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 7) : tr= 3,40 min.
111-12. 3-Cloro-4- (1-pirrolidinil) anilina MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 0,78 min.
III-13. 5-Amino-2 - (4-morfolinil) benzamida MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 0,77 min.
-1 . 3 -Metoxi-4 - (4-morfolinil) anilina MS (ESI): m/z (%)= 209 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 0,67 min.
111-15. 1- [5-.Amin.o-2- (4-morfolinil) fenil] etanona MS (ESI) : m/z (%) = 221 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 0,77 min.
Procedimiento general para la obtención de anilinas 4-sustituidas mediante reacción de 1-fluoro-4-nitrobencenos con amidas y posterior reducción
Se disuelve la amida en DMF y se mezcla con 1,5 equivalentes de terc-butilato de potasio. Se agita la mezcla durante 1 hora a TA, después se añaden en porciones 1,2 equivalentes de 1-fluoro-4-nitrobenceno . Se agita la mezcla de reacción durante una noche a TA, se diluye con éter o acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/etanol) .
Para la reducción posterior se disuelve el compuesto nitro en etanol (solución 0,01 M a 0,5 M) , se mezcla con paladio sobre carbón (al 10%) , y se agita durante una noche a presión
normal de hidrógeno. Después se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/etanol) o HPLC preparativa de fase inversa (mezclas de acetonitrilo/agua) .
Como alternativa, puede emplearse también como agente de reducción hierro en polvo. Para ello, se disuelve el compuesto nitro en ácido acético (solución 0,1 M a 0,5 M) y se añaden en porciones a 90 °C 6 equivalentes de hierro en polvo y agua (0,3 a 0,5 veces el volumen de ácido acético) durante 10-15 minutos. Después de 30 minutos más a 90°C, se filtra y se concentra el filtrado. Se procesa por extracción el residuo con acetato de etilo y lejía de sosa 2 N. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezcla de diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezclas de acetonitrilo/agua) .
Se prepararon de forma análoga los siguientes compuestos de partida :
IV-1. 1- [4-Amino-2- (trifluorometil) fenil] -2 -pirrolidinona S (ESI): m/z (%)= 245 ( +H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,98 min.
IV-2, 4- [4 -Amino-2 - (trifluorometil) fenil] -3 -morfolinona MS (ESI) : m/z (%)= 261 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,54 min.
IV- 3. 4- (4-Amino-2-clorofenil) -3 -morfolinona MS (ESI) : m/z (%) = 227 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 1,96 min.
IV-4, 4- (4-Amino-2 -metilfenil) -3 -mo folinona MS (ESI) : m/z (%) = 207 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 0,71 min.
IV-5. 5-Amino-2- (3-oxo-4-morfolinil)benzonitrilo MS (ESI) : m/z (%) = 218 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 1,85 min.
IV- 6. 1- (4-Amino-2-clorofenil) -2 -pirrolidinona MS (ESI) : m/z (%) = 211 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,27 min.
IV-7. 4- (4-Amino-2 , 6-dimetilfenil) - 3 -morfolinona A partir de 2-fluoro-1, 3-dimetil-5-nitrobenceno (Bartoli et al., J. Org. Chem. , 1975, 40, 872) : MS (ESI) : m/z (%)= 221 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 0,77 min.
IV-8. 4- (2 , 4-Diamin.ofenil) -3 -morfolinona A partir de 1-fluoro-2 , 4 -dinitrobenceno : S (ESI) : m/z (%)= 208 ( +H, 100) ; HPLC (procedimiento 4) : tr= 0,60 min. - IV-9, 4- (4-Amino-2 -clorofenil) -2 -metil-3 -morfolinona A partir de 2 -metil-3 -morfolinona (Pfeil, E. ; Harder, U. ; Angew. Chem. 1967, 79, 188) : MS (ESI) : m/z (%) = 241 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,27 min.
IV-10. 4- (4-Amino-2 -clorofenil) -6 -metil-3 -morfolinona A partir de 6-metil-3-morfolinona (documento EP 350002) : MS (ESI) : m/z (%) = 241 (M+H, 100) ; HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,43 min.
Ejemplos de síntesis
Los siguientes ejemplos 1 a 13, 17 a 19 y 36 a 57 se refieren a la variante de procedimiento [A] .
Ejemplo 1
Preparación de 5-cloro--V-{ [ (5S) -3- (3-fluoro-4 -morfolino-fenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofeno-carboxamida
Se disuelven (5S) -5- (aminometil) -3 - (3 -fluoro-4-morfolino-fenil) -1, 3 -oxazolidin-2 -ona (para la preparación véase S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) (0,45 g, 1,52 mmol) , ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (0,25 g, 1,52 mmol) e hidrato de l-hidroxi-líf-benzotriazol (HOBT) (0,3 g, 0,13 equivalentes) en 9,9 mi de DMF. Se añande 0,31 g (1,98 mmol, 1,3 equivalentes) de N' - (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida (EDCI) y se añade gota a gota a temperatura ambiente 0,39 g (0,53 mi, 3,05 mmol, 2 equivalentes) de diisopropiletilamina (DIEA) . Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añaden 2 g de gel de sílice y se evapora la preparación a vacío hasta sequedad. Se cromatografía el residuo en gel de sílice con un gradiente de tolueno-acetato de etilo. Se obtienen 0,412 g (61,5% d.t.) del compuesto objetivo con un punto de fusión (Pf .) de 197°C. Rf (Si02, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,29 (reactante= 0,0) : MS (DCI) 440,2 (M+H) , patrón de Cl ;
R -XH (dg-DMSO, 300 MHz) 2,95 (m, 4H) , 3,6 (t, 2H) , 3,72 (m, 4H) , 3,8 (dd, 1H) , 4,12 (t, 1H) , 4,75-4,85 (m, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 7,15-7,2 (m, 3H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 8,95 (t, 1H) .
Ejemplo 2
5-Cloro-jV-{ [ (5S) -3- (4-morfolinofenil) -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-±1] metil} -2 -tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análoga a partir de 4 -morfolinofa il -carbamato de bencilo mediante la etapa de (5S) -5- (araino-métil) -3- (3 -fluoro-4-morfolinofenil) - 1 , 3 -oxazolidin-2 -ona (véase el ejemplo 1) . Pf . : 198°C; Valor de CI50= 43 nM; Rf (Si02, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,24.
Ejemplo 3
5-Cloro-2í- ({ (5S) -3- [3-fluoro-4- (1, 4-tiazin-4-il) fenil] -2 -oxo-1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análoga a partir de (5S) -5- (aminometil) -3- [3-fluoro-4- (1, 4 -tiazinan-4 - il ) fenil] -1,3 -oxazolidin-2 -ona (para la preparación véase M.R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680) . Pf.: 193 °C; Rendimiento: 82%; Rf (Si02, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,47 (reactante= 0,0) .
Ejemplo 4
5 -Bromo-N- ({ (5S) -3- [3-fluoro-4- (1, 4 -tiazinan-4 -il) fenil] oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análoga a partir del ácido bromotiofeno-2 -carboxílico . Pf . : 200°C.
Ejemplo 5 N- ({ (5S) -3- [3-Fluoro-4- (1, -tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l, oxazolidin- 5 -il}metil) - 5 -metil-2 -tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análgoa a partir de ácido 5-metiltiofeno 2 -carboxílico . Pf . : 167°C.
Ej emplo 6
5-Cloro-iV-{ [ (5S) -3- (6-metiltieno [2, 3 -b] piridin-2 -il) -2-oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il] metil} -2 - tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análoga a partir de (5S) -5- (aminometil) -3 - (6-metiltieno [2 , 3 -b] iridin-2 -il ) - 1 , 3 -oxazolidin- 2 -ona (para la preparación véase el documento EP-A-785200) . Pf . : 247°C.
Ejemplo 7
5-Cloro-¿V-{ [ (5S) - 3- (3 -metil -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1, 3 -benzo-tiazol-6-il) -2 -oxo-1, 3 -oxazolidin- 5 - il] metil} -2 - tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análoga a la 6- [ (5S) -5- (aminometil) -2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-il] -3 -metil - 1 , 3 -benzotiazol -2 (3H) -ona (para la preparación véase el documento EP-A-738726) . Pf . : 217°C.
Ejemplo 8
5-Cloro-J\T- [ ( (5S) -3-{3-fluoro-4- [4- (4-piridinil)piperazino] -fenil} -2 -oxo-1, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2-tiofeno-carboxamida
Se obtiene de forma análoga a partir de (5S-5- (aminometil) -3-{3-fluoro-4- [4- (4-piridinil) piperazino] fenil } -1 , 3 -oxazolidin-
2-ona (preparación análoga a la de J.A. Tucker et al.,
Med. Chem. 1998, 41, 3727) . S (ESI) 516 (M+H) , patrón de Cl .
Ei emplo 9
5-Cloro-jV- ({ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-metilpiperazino) fenil] oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análoga a partir de (5S) -5- (amino-metil) 3- [3-fluoro-4- (4-metilpiperazino) fenil] -1, 3-oxazolidin-2-ona
Ejemplo 10
5-Cloro-íí- ({ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4- tejrc-butoxicarbonil piperazin-l-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análoga a partir de (5S) -5- (amino-metil) -3- [3 -fluoro-4- (4- terc-butoxicarbonilpiperazin- 1- il ) fenil] -1 , 3 -oxazolidin-2 -ona (para la preparación véase el documento WO-A-93/23384 citado) . Pf . : 184 °C; Rf (Si02, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,42.
Ejemplo 11
5-Cloro-íí- ({ (5S) -3- [3 -fluoro-4- (piperazin-l-il) fenil] -2-oxo-1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida
Se obtiene mediante reacción del ejemplo 12 con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno. Valor de CI50= 140 nM; MN- H [d6-D SO] : 3,01-3,25 (m, 8H) , 3,5-3,65 (m, 2H) , 3,7-3,9 (m, 1H) , 4,05-4,2 (m, 1H) , 4,75-4,9 (m, 1H) , 7, 05-7, 25 (m, 3H) , 7,5 (dd, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 8,4 (s ancho, 1H) , 9,0 (t, 1H) .
Ejemplo 12
5- Cloro -N- [((5£?)-3-(2,4· -bipiridinil - 5 - il ) -2-oxo-l, 3 oxazolidin- 5 - il) metil] -2 - tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análoga a la (5S) -5-aminometil-3- (2 , 4 ' -bipiridinil-5-il) -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-2 -ona (para la preparación véase el documento EP-A-789026) . Rf (Si02/ acetato de etilo/etanol 1:2)= 0,6. MS (ESI) 515 (M+H) , patrón de Cl .
Ejemplo 13
5-Cloro-.N-{ [ (5S) -2-oxo-3- (4-piperidinofenil) -1, 3 -oxazolidin-5-il] metil} -2 - tiofenocarboxamida
Se obtiene a partir de 5- (hidroximetil) -3 - (4-piperidino-fenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (para la preparación véase el documento DE 2708236) mediante mesilación, reacción con ftalimida de potasio, hidrazinólisis y reacción con ácido 5-clorotiofeno-2-carbox£lico . Rf (Si02, acetato de etilo/tolueno 1:1)= 0,31; Pf . : 205°C.
Ejemplo 17
5-Cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3 - [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] oxazolidin- 5 - il}metil) -2 -tiofenocarboxamida
Se obtiene a partir de 1- (4 -aminofenil) pirrolidin-2 -ona (para la preparación véase Reppe et al. , Justus Liebigs Ann. Chem. ; 596, 1955, 209) análogamente al esquema de síntesis conocido (véase S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) mediante reacción con cloruro de benciloxicarbonilo, posterior reacción con butirato de i?-glicidilo, mesilación, reacción con ftalimida de potasio, hidrazinólisis en metanol y finalmente reacción con ácido 5-clorotiofeno-2 -carboxílico hasta 5 - c 1 o r o - N- ( { ( 5 S ) - 2 - oxo - 3 - [ 4 - ( 2 - oxo - 1 -pirrolidinil) fenil] -l,3-oxazolidin-5-il}metil) - 2 -tiofenocarboxamida. La 5-cloro-W- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1,3- oxazol i din- 5-il}metil) - 2 -tiofenocarboxamida obtenida de esta manera presenta un valor de CIS0= 4 nM (procedimiento de ensayo para el valor de CI50 según se ha descrito anteriormente en el ejemplo A-l a.l) "Medición de la inhibición del factor Xa") . Pf . : 229°C; Valor de Rf (Si02, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,05 (reactante= 0,0); MS (ESI) : 442,0 (21%, N+Na, patrón de Cl) 420,0 (72%, M+H,
patrón de Cl) , 302,3 (12%), 215 (52%) , 145 (100%). R N-1!! (d6-DMSO, 300 MHz) : 2,05 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 3,6 (t, 2H) , 3,77-3,85 (m, 3H) , 4,15 (t, 1H) , 4,75-4,85 (m, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,5 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,69 (d, 1H) , 8,96 (t, 1H) .
Las etapas individuales de la síntesis anteriormente descrita del ejemplo 17 con los correspondientes elementos previos son las siguientes :
Se mezclan lentamente 4 g (22,7 mmol) de 1- (4-aminofenil) -pirrolidin-2-ona y 3 , 6 mi (28,4 mmol) de iV,N-dimetilanilina en 107 mi de tetrahidrofurano a -20 °C con 4,27 g (25,03 mmol) de éster bencílico del ácido clorofórmico . Se agita durante 30 minutos a -20 °C y se deja alcanzar al conjunto a continuación la temperatura ambiente. Se añaden 0,5 1 de acetato de etilo, y se lava la fase orgánica con 0,5 1 de solución saturada de NaCl . Se seca la fase orgánica separada con MgS04 y se evapora el disolvente a vacío. Se tritura el residuo con dietiléter y se separa por filtración con succión. Se obtienen 5,2 g (73,8% d.t.) de 4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenilcarbamato de bencilo en forma de cristales beis claro con un punto de fusión de 174 °C.
Se mezclan gota a gota 1,47 g (16,66 mmol) de alcohol isoamílico en 200 mi de tetrahidrofurano en atmósfera de
argón a -10 °C con 7,27 mi de una solución 2,5 M de n-butil-litio (BuLi) en hexano, siendo necesarios 8 mi más de solución de BuLi hasta el viraje del indicador N-bencilidenbencilamina añadido. Se agita durante 10 minutos a -10 °C, se enfría a -78 °C y se añade lentamente una solución de 4,7 g (15,14 mmol) de 4- (2-oxo-l-pirrolidinil) -fenilcarbamato de bencilo. A continuación, se añaden de nuevo 4 mi de solución de BuLi hasta el cambio de color del indicador a rosa. Se agita durante 10 minutos a -78°C, se añaden 2,62 g (18,17 mmol) de butirato de J?-glicidilo y se agita durante 30 minutos a -78 °C.
Se deja alcanzar al conjunto la temperatura ambiente durante una noche, se añaden a la preparación 200 mi de agua y se evapora la parte de THF a vacío. Se extrae el residuo acuoso con acetato de etilo, se seca la fase orgánica con MgS04 y se evapora a vacío. Se tritura el residuo con 500 mi de dietiléter y se separan por filtración con succión los cristales precipitados a vacío.
Se obtienen 3,76 g (90% d.t.) de [5R) -5- (hidroximetil) -3- [4-(2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-2 -ona con un punto de fusión de 148 °C y un valor de Rf (Si02, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,04 (reactante= 0,3).
Se disponen 3,6 g (13,03 mmol) de (5i?) -5- (hidroximetil) -3- [4-
(2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-2 -ona y 2,9 g (28,67 mmol) de trietilamina en 160 mi de diclorometano a 0°C con agitación. Se añaden 1,79 g (15,64 mmol) de cloruro del ácido metanosulfónico con agitación y se agita durante 1,5 horas a 0°C, así como 3 horas a temperatura ambiente.
Se lava la mezcla de reacción con agua y se extrae la fase acuosa de nuevo con cloruro de metileno. Se secan los extractos orgánicos reunidos con MgS04 y se evaporan. A continuación, se disuelve el residuo (1,67 g) en 70 mi de acetonitrilo, se mezcla con 2,62 g (14,16 mmol) de ftalimida de potasio y se agita en un matraz cerrado en un horno de microondas durante 45 minutos a 180 °C.
Se filtra el residuo insoluble de la preparación, se evapora el filtrado a vacío, se disuelve el residuo (1,9 g) en metanol y se mezcla con 0,47 g (9,37 mmol) de hidrato de hidrazina. Se calienta durante 2 hora, se mezcla con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae seis veces con un total de 2 1 de cloruro de metileno. Se secan los extractos orgánicos reunidos de (5S) -5- (aminometil) -3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-2 -ona bruta con MgS04 y se evaporan a vacío.
Se prepara la etapa final, la 5-cloro-N- ( { (5S) -2-oxo-3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin- 5 - il } met il ) - 2-
tiofenocarboxamida, disolviendo 0,32 g (1,16 mmol) de la (5S) -5- (aminometil) -3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1,3-oxazolidin-2 -ona anteriormente obtenida, ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (0,19 g, 1,16 mmol) e hidrato de l-hidroxi-lií-benzotriazol (HOBT) (0,23 g, 0,51 mmol) en 7,6 mi de DMF. Se añaden 0,29 g (1,51 mmol) de N'-(3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida (EDCI) y se añaden gota a gota a temperatura ambiente 0,3 g (0,4 mi, 2,32 mmol, 2 equivalentes) de diisopropiletilamina (DIEA) . Se agita durante una noche a temperatura ambiente .
Se evapora la preparación a vacío hasta sequedad, se disuelve el residuo en 3 mi de D SO y se cromatografía mediante RP-HPLC con un gradiente de acetonitrilo/agua/TFA al 0,5%. Se evapora la parte de acetonitrilo de las fracciones adecuadas y se separa por filtración con succión el compuesto precipitado. Se obtienen 0,19 g (39% d.t.) del compuesto objetivo.
Se prepararon de forma análoga:
Ejemplo 18
5- Cloro -N- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- ( 1 -pirrolidinil ) fenil] -1,3-oxazolidin-5 -il}metil) -2 -tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análoga al ejemplo 17 a partir de 4-pirrolidin-l-ilanilina ( eppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151), el compuesto 5-cloro-N- ( { (5S) -2-oxo-3- [4- ( 1 -pirrolidinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin- 5 -il }metil ) -2-tiofenocarboxamida . CIS0= 40 nM; Pf . : 216°C; Valor de Rf (Si02í tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,31 [reactante= 0,0].
Ejemplo 19
5 - Cloro -N- ({(5S) -2-oxo-3- [4- (dieti lamino) fenil] -1,3-oxazolidin-5 -il}metil) -2 -tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análoga a partir de la N, iV-dietilfenil -1,4-diamina (documento US-A-2811555 , 1955) el compuesto 5-cloro-iV- ( { (5S) -2-OXO-3- [4- (dietilamino) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofenocarboxamida, CI50= 270 nM; Pf.: 181°C; Valor de Rf (Si02, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,25 [reactante= 0,0],
Ejemplo 36
5-Cloro-jV- ({ (5S) -3- [2 -metil-4- (4-morfolinil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin- 5 -il}metil) -2 -tiofenocarboxamida A partir de 2-metil-4- (4 -morfolinil) anilina (J.R. LuValle et al., J. Am. Ch . Soc, 1948, 70, 2233) : MS (ESI) : m/z (%) = 436 [M+H]+, 100), patrón de Cl ; HPLC (procedimiento 1) : tr (%)= 3,7 (98). CIS0: 1,26 µ?.
Ejemplo 37
5-Cloro-iY-{ [ (5S) -3 -cloro -4 -morfolinofenol) - 2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5 -il] metil} -2 - tiofenocarboxamida A partir de 3 -cloro-4- (4 -morfolinil) anilina (H.R. Snyder, et al., J.Pharm. Sci . 1977, 66, 1204): MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]+, 100), patrón de Cl2; HPLC (procedimiento 2) : tr (%) = 4,31 (100) . CIS0: 33 nM.
Ejemplo 38
5-Cloro-2í- ({ (5S) -3- [4- (4-morfolinilsulfonil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5 -il}metil) -2 -tiofenocarboxamida A partir de 4- (4 -morfolinilsulfonil) anilina (Adams et al., J. Am. Chem. Soc, 1939, 61, 2342): MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 4,07 (100) .
CI50: 2 µ?.
Ejemplo 39
5-Cloro-.V- ({ (5S) -3- [4- (1-azetidinilsulfonil) fenil] -2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il}metil) -2- tiofenocarboxamida A partir de 4- (1-azetidinilsulfonil) anilina : MS (DCI, NH3) : m/z (%)= 473 ([M+NHJ+, 100), patrón de Cl ; HPLC (procedimento 3): tr (%) = 4,10 (100). CI50= 0 , 84 µ?.
Ejemplo 40
5-Cloro-iV- [ ( (5S) -3-{4- [ (dimetilamino) sulfonil] fenil} -2 -oxo-1, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofenocarboxamida A partir de 4-amino-N/iV-dimetilbencenosulfonamida (I.K. Khanna et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1619) : MS (ESI): m/z (%)= 444 ( [M+H]+, 100), patrón de Cl ; HPLC (procdimiento 3): tr (%)= 4,22 (100). CI50 : 90 nM.
Procedimiento general para la acilacion de 5- (aminometil) -3 -[4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-2-ona con cloruros de ácido carboxílico
Se añaden gota a gota al correspondiente cloruro de ácido (2,5 eq.) en atmósfera de argón a temperatura ambiente una solución aproximadamente 0, 1 M de 5- (aminometil) -3- [4- (2-oxo-1-pirrolidinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-2 -ona (del ejemplo 45) (0,1 eq.) y piridina absoluta (aproximadamente 6 eq.) en diclorometano absoluto. Se agita la mezcla durante aproximadamente 4 horas a temperatura ambiente, antes de añadir aproximadamente 5,5 eq. de PS-trisamina (Argonaut Technologies) . Se agita suavemente la suspensión durante 2 horas, y después de diluir con diclorometano/DMF (3:1), se filtra (se lava la resina con diclorometano (DMF) , y se concentra el filtrado. Se purifica eventualmente el producto obtenido mediante RP-HPLC preparativa.
Se prepararon de forma análoga:
Ejemplo 41
N- ({2-0x0-2- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida LC-MS (procedimiento 6): m/z (%)= 386 (M+H, 100); LC-MS: tr (%) = 3,04 (100). CI50: 1,3 pM.
Procedimiento general para la obtención de derivados acilo a partir de 5- (aminometil) -3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) -fenil] -1, 3 -oxazolidin-2 -ona y ácidos carboxxlicos
Se añaden a 2,9 eq. de carbodiimida unida a resina (PS-carbodiimida, Argonaut Technologies) los correspondientes ácidos carboxxlicos (aproximadamente 2 eq.) y una mezcla de dielorómetaño/DMF absolutos (aproximadamente 9:1) . Después de aproximadamente 15 minutos de agitación suave a temperatura ambiente, se añade 5 - (aminometil ) -3 - [4 - (2 -oxo- 1 -pirrolidinil) fenil] -1 , 3 -oxazolidin-2-ona (del ejemplo 45)
(1,0 eq. ) y se agita la mezcla durante la noche, antes de filtrar la resina (lavada con diclorometano) , y se concentra el filtrado. Se purifica eventualmente el producto mediante P-HPLC preparativa. . Se prepararon de forma análoga:
Ejemplo 42
5-Metil-_V- ({2-OXO-3- [4- (2 -oxo- 1 -pirrolidinil ) fenil] -1, 3-oxazolidin- 5 - il}metil) -2 - tlofenocarboxamida LC-MS: m/z (%)= 400 (M+H, 100); LC-MS (procedimiento 6): tr (%) = 3,23 (100) . CIS0: 0,16 µ?.
Ejemplo 43
5 -Bromo -.N- ( 2 - oxo- 3 - [4- (2 -oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5 -il}metil) -2 -tlofenocarboxamida LC-MS: m/z (%) = 466 (M+H, 100); LC-MS (procedimiento 5): tr (%) = 3,48 (78%). CIS0: 0,014 µ?.
-S emplo 44
5-Cloro-jV- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (3 -oxo-4 -morfolinil) fenil] oxazoiidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida
a) 2 - ( (2i?) -2-Hidroxi-3-{ [4- (3 -???-4-morfolinil) fenil] -am±no}propil) -líT-isoindol-1, 3 (2fl) -diona: Se mantiene a reflujo durante 14 horas una suspensión de 2- [ (2S) -2-oxiranilmetil] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona (A. Gutcait et al., Tetrahedron Asym. , 1996, 7, 1641) (5, 68 g, 27,9 mmol) y 4- (4-aminofenil) -3 -morfolinona (5,37 g, 27,0 mmol) en etanol-agua (9:1, 140 mi) (el precipitado se disuelve, y después de cierto tiempo se forma nuevamente un precipitado) . Se filtra el precipitado (el producto deseado) , se lava tres veces con dietiléter y se seca. Se concentran las aguas madre reunidas a vacío y, después de la adición de una segunda porción de 2- [ (2S) -oxiranil-metil] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona (2,84 g, 14,0 mmol), se suspenden en etanol-agua (9:1, 70 mi) y se mantienen durante 13 horas a reflujo (el precipitado se disuelve, y después de cierto tiempo se forma de nuevo un precipitado) . Se filtra el precipitado (el producto deseado) , se lava tres veces con dietiléter y se seca. Rendimento total: 10,14 g, 92% del teórico. MS (ESI) : m/z (%) = 418 ([M+Na]+, 84), 396 ( [M+H] \ 93); HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 3,34 (100).
b) 2- ({ (5S) -2-OXO-3- [4- (3 -oxo -4 -morfolinil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) -líT-isoindol-l, 3 (2H) -diona:
Se añaden N, N' -carbonildiimidazol (2,94 g, 18,1 mmol) y dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) a una suspensión
de aminoalcohol (3,58 g, 9,05 mmol) en tetrahidrofurano (90 mi) en atmósfera de argón a temperatura ambiente . Se agita la suspensión de reacción a 60 °C durante 12 horas (el precipitado se disuelve, y después de cierto tiempo vuelve a formarse precipitado) , se mezcla con una segunda porción de ?,?' -carbonildiimidazol (2,94 g, 18,1 mmol) y se agita otras 12 horas a 60 °C. Se filtra el precipitado (el producto deseado) , se lava con tetrahidrofurano y se seca. Se concentra el filtrado a vacio y se purifica el producto adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas de diclorometano-metanol) . Rendimiento total: 3,32 g, 87% del teórico. MS (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H]+, 100); HPLC (procedimiento 4): tr (%) = 3,37 (100).
c) 5-Cloro-jV- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (3 -???-4-morfolin) fenil] -1,3-oxázolidin- 5- il}metil) -2 - tiofenocarboxamida:
Se añade gota a gota metilamina (al 40% en agua, 10,2 mi, 0,142 mmol) a una suspensión de oxazolidinona (4,45 g, 10,6 mmol) en etanol (102 mi) a temperatura ambiente. Se mantiene a reflujo la mezcla de reacción durante 1 hora y se concentra a vacío. Se utiliza el producto bruto sin más purificación en la reacción siguiente.
Se añade gota a gota cloruro del ácido 5-clorotiofeno-2-
carboxílico (2,29 g, 12,7 mmol) a una solución de la amina en piridina (90 mi) en atmósfera de argón a 0°C. Se separa la refrigeración, se agita la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente, y se mezcla con agua. Después de añadir diclorometano y separar las fases, se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se secan las fases orgánicas reunidas (sulfato de sodio) , se filtran y se concentran a vacío. Se purifica el producto deseado mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas de diclorometano-metanol) . Rendimiento total: 3,92 g, 86% del teórico. Pf . : 232-233°C; R N^H (DMSO-d6, 200 MHz) : 9,05-8, 90 (t, J= 5,8 Hz , 1H) , 7,70 (d,
9,0 Hz, 2H) , 7,20 (d, J= 4,1 Hz, 1H) , 4,93-4,75 (m, 1H) , 4,27-4,12 (m, 3H) , 4,02-3,91 (m, 2H) , 3,91-3,79 (dd, J= 6,1 Hz, 9,2 Hz, 1H) , 3, 76-3,66 (m, 2H) , 3,66-3,54 (m, 2H) ; MS (ESI) : m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100, patrón de Cl) ; HPLC (procedimiento 2) : tr (%) = 3,60 (100) ; [a]21D= -38° (c 0,2985, DMSO) ; ee : 99%. CI50: 0,7 nM.
Se prepararon de forma análgoa:
Ejemplo 45 S-Metil-Itf- ({ (5S) -2-OXO-3- [4- (3 -???-4-morfolinil) fenil] -1,3-
oxazolidin- 5 - il}metil ) -2 - tiofenocarboxamida MS (ESI) :m/z (%) = 831 ( [2M+H] +, 416 ( [M+H] +, 66); HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 3,65 (100). CIB0: 4,2 nM.
Ejemplo 46
5 -Bromo -jV- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] -1 oxazolidin- 5 - il}metil) -2 - tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]+, 100, patrón de Br) ; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 387 (100). CI50: 0,3 nM.
üiemplo 47
5-Cloro- Jí- { [ (5S) -3- (3 -isopropil-2 -oxo-2 , 3-dihidro-l benzoxazol -6-il) -2 -oxo -1,3- oxazolidin- 5 - il] me til } tiofenocarboxamida
Se suspenden 200 mg (0,61 mmol) de clorhidrato de 6- [ (5S) -5- (aminometil) -2-oxo-l, 3 -oxazolidin- 3 - il ] - 3 - isopropil - 1 , 3-benzoxazol-2 (3H) -ona (documento EP 738726) en 5 mi de tetrahidrofurano y se mezclan con 0,26 mi (1,83 mmol) de trietilamina y 132 mg (0,73 mmol) de cloruro de ácido 5-clorotiofeno-2 -carboxílico . Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente y se concentra a continuación. Se aisla el producto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol= 50/1 a 20/1). Se obtienen 115 mg (43% d.t.) del compuesto deseado. MS (ESI): m/z (%)= 436 (?+?,' 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 3,78 min.
Se prepararon de forma análoga los siguientes compuestos :
25
Los siguientes ejemplos 20 a 30 y 58 a 139 se refieren a la variante de procedimiento [B] , describiendo los ejemplos 20 y 21 la obtención de los compuestos previos.
Ejemplo 20
Obtención de jtf-alil-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
Se añade gota a gota cloruro del ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (7,62 g, 42 mmol) a una solución enfriada de 2,63 ral (35 mmol) de alilamina en 14,2 ral de piridina absoluta y 14,2 mi de THF abosulto. Se separa la refrigeración y se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente, antes de concentrar a vacío. Se mezcla el residuo con agua y se filtra el sólido. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano) . Rendimiento: 7,20 g (99% del teórico); MS (DCI, H4) : m/z (%) = 219 (M+ H4, 100), 202 (M+H, 32); HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 3,96 min (98,9).
Ejemplo 21
Obtención de 5-cloro-J\T- (2 -oxiranilmetil) -2 - tiofeno-carboxamida
Se mezcla una solución enfriada con hielo de 2,0 g (9,92 mmol) de N-alil-5-cloro-2-tiofenocarboxamida en 10 mi de diclorometano con ácido meta-cloroperbenzoico (3,83 g, aproximadamente al 60%) . Se agita la mezcla durante una noche, con lo que se calienta a temperatura ambiente, y a continuación se lava con una solución de sulfato ácido de sodio al 10% (tres veces) . Se lava la fase orgánica con una solución saturada de bicarbonato de sodio (dos veces) , y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/ acetato de etilo 1:1). Rendimiento: 837 mg (39% del teórico) ; MS (DCI, NH4) : m/z (%)= 253 ( +NH4, 100), 218 (M+H, 80); HPLC (procedimiento 1) : tr (%) = 3,69 min (aproximadamente 80) .
Procedimiento general para la obtención de derivados sustituidos de N- (3-amino-2-hidroxipropil) -5-cloro-2-tiofenocarboxamida a partir de 5-cloro-JT- (2-oxiranilmetil) -2-tio£enocarboxamida
sl_¡
Se añade en porciones 5-cloro-N- (2-oxiranilmetil) -2-tiofenocarboxamida (1,0 eq.) a una solución de derivado de amina primaria o anilina (1,5 a 2,5 eq.) en 1,4-dioxano, mezclas de 1 , 4-dioxano-agua o etanol, o mezclas de etanol-agua (aproximadamente 0,3 a 1,0 mol/1) a temperatura ambiente o a temperaturas de hasta 80 °C. Se agita la mezcla de 2 a 6 horas, antes de concentrar. Puede aislarse el producto de la mezcla de reacción mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de ciclohexano-acetato de etilo, mezclas de dic1orómetaño-metano1 o mezclas de diclorometano-metanol-trietilamina) .
Se prepararon de forma análoga :
Ejemplo 22
N- [3- (Bencilamino) - 2 -hidroxipropil] -5-cloro-2-tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 3,87 min (97,9).
HPLC (procedimiento 4) : tr (%)= 3,76 min (94,2).
Ejemplo 58
4 - [(3-{ [(5-Cloro-2-tienil)carbonil] amino} - 2 -hidroxi -propil) amino] bencilcarbamato de te:rc-butilo
A partir de 4 -aminobencilcarbamato de tere-butilo {Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 1921-1926) : MS (ES-pos) : m/z (%)= 440 (M+H, 100), (ES-neg) : m/z (%) = 438 (M-H, 100) ; HPLC (procedimiento 1) : tr (%) = 4,08 (100).
Ejemplo 59
4- [ (3-{ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}-2-hidroxipropil) -amino] fenilcarbamato de te_rc-butilo
A partir de N- erc-butiloxicarbonil-1, 4-fenilendiamina: MS (ESI) : m/z (%) = 426 (M+H, 45), 370 (.100); HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 4,06 (100).
Ejemplo 60
2 -Hidroxi - 3 - { [4- (2 -oxo-l-pirrolidinil) fenil] amino}propil-carbamato de te_rc-butilo
A partir de 1- (4-aminofenil) -2 -pirrolidinona {Justus Liebigs
Ann. Chem. , ; 1955, 596, 204): MS (DC, NH3) : m/z (%) = 350 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 3,57 (97).
Ejemplo 61
5-Cloro-jN- (3-{ [3-fluoro-4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] amino}-2-hidroxipropil) -2 -tiofenocarboxamida
Se calientan a reflujo durante 6 horas 800 mg (3,8 mmol) de 4- (4-amino-2-fluorofenil) -3 -morfolinona y 700 mg (3,22 mmol) de 5 -cloro-N- (2 -oxiranilmetil) -2 -tiofenocarboxamida en 15 mi de etanol y 1 mi de agua. Se evapora a vacío, se separan por filtración con succión los cristales precipitados mediante tratamiento con acetato de etilo, y se obtienen mediante cromatografía de las aguas madre 276 mg (17% d.t.) del compuesto objetivo. Rf (acetato de etilo): 0,25.
Biemplo 62
N- (3-Anilino-2-hidroxipropil) -5-cloro-2 -tiofenocarboxamida
A partir de anilina: MS (DCI, NH3) : m/z (%)= 311 ([M+H]\ 100), patrón de Cl ; HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 3,79 (100).
Ejemplo 63
5-Cloro-N- (2-hidroxi-3-{ [4- (3 -???-4-morfolinil) fenil] -amino}propil) -2- tiofenocarboxamida A partir de 4- (4-aminofenil) -3 -morfolinona; S (ESI): m/z (%) = 410 ( [M+H]+, 50), patrón de Cl ; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 3,58 (100) .
Ejemplo 64
N- [3- ({4- [Acetil (ciclopropil) amino] fenil}amino) -2-hidroxi-propil] - 5-cloro-2 - iofenocarboxamida A partir de N- (4-aminofenil) -iV-ciclopropilacetamida : MS (ESI): m/z (%)= 408 ([M+H]+, 100), patrón de Cl ; HPLC (procedimiento 3): tr (%) : 3,77 (100).
Ejemplo 65
N- [3- ({4- [Acetil (metil) amino] fenil}amino-2-hidroxipropil] -5-cloro-2- tiofenocarboxamida A partir de N- (4-aminofenil) -W-metilacetamida : MS (ESI): m/z (%)= 382 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 3,31 min.
Ejemplo 66
5-Cloro-í/- (2-hidroxi-3-{ [4- ( lfí- 1 , 2 , 3 - triazol- 1- il) fenil] -amino}propil) -2 - iofenocarboxamida A partir de 4- (1H-1, 2 , 3-triazol -1-il) anilina (Bouchet et al . , J. Chem. Soc. Perkin Trans . 2; 1974; 449) : MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100); HPLC (procedraiento 4): tr= 3,55 min.
Ejemplo 67
l-{4-[(3-{[ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino} - 2 -hidroxi -propíl) amino] fenil} -L-prolinato de tejrc-butilo MS (ESI): m/z (%)= 480 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 3,40 min.
Ejemplo 68
l-{4-[(3-{[(5 -Cloro- 2 - tienil) carbonil] amino} -2 -hidroxi -propil) amino] fenil} -4-piperidincarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 437 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,39 min.
Ejemplo 69
l-{4-[(3-{[( 5 -Cloro- 2 - tienil ) carbonil amino} -2 -hidroxi -propil) amino] fenil}-3-piperidincarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 437 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr= 2,43 min.
Ejemplo 70
5-Cloro--V- (2 -hidroxi -3 -{ [4- (4-oxo-l-piperidinil) fenil] amino}propil) -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 408 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,43 min.
Ejemplo 71
l-{4-[(3-{[ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino} - 2 -hidroxi propil) amino] fenil} -L-prolinamida MS (ESI) : m/z (%) = 423 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,51 min.
Ejemplo 72
5-Cloro-íí- [2-hidroxi-3 - ({4 - [3 - ( hidr o ime t i 1 ) - 1 piperidinil] fenil}amino) propil} -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 424 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,43 min.
Ejemplo 73
5-Cloro-iV- [2-hidroxi-3 - ({4 - [2 - (hidroximetil) -1
piperidini1] feni1}amino) propi1}-2-tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 424 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,49 min.
Ejemplo 74
l-{4- [ (3-{ [5 -Cloro- 2 - tienil) carbonil] amino} - 2 -hidroxi propil) amino] fenil} -2 -piperidincarboxilato de etilo MS (ESI): m/z (%) = 466 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 3,02 min.
Ejemplo 75
5-Cloro-lí- [2-hidroxi-3 - ({4 - [2-hidroximetil) -1 pirrolidinil] fenil] amino) propil] -2-tiofenocarboxamida
MS (ESI) : m/z (%) = 410 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,48 min.
Ejemplo 76
5 -Cloro-N- (2-hidroxi-3-{ [4- (2-metilhexah.idro-5íT-pirrolo- [3,4 d] isoxazol-5-il) fenil] amino}propil) -2-tiofeno-carboxamida
MS (ESI) : m/z (%) = 437 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 5) : tr= 1,74 min.
Ejemplo 77
5-Cloro-W- (2-hidroxi-3-{ [4- (1-pirrolidinil) -3- (trifluoro metil) fenil] amino}propil) -2-tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 448 ( +H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 3,30 min.
Ejemplo 78
5-Cloro-jV- (2 -hidroxi - 3 - { [4- ( 2 -oxo - 1 -pirrolidinil) -3 (trifluorometil) fenill amino}propil) -2- tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 462 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 3,50 min.
Ejemplo 79
5-Cloro-N- (3-{ [3-cloro-4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] amino}-2 hidroxipropil) -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 444 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 3,26 min.
Ejemplo 80
5 - Cloro - N- (2 -hidroxi - 3 - { [4 - (3 -oxo -4-morfolinil) -3 (trifluorometil) fenil] amino}propil) -2-tiofenocarboxamida
MS (ESI) : m/z (%) = 478 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 3,37 min.
Ejemplo 81
5-Cloro-jV- (2-hidroxi-3-{ [3-metil-4- (3 -oxomorfolinil) fenil] amino}propil) -2 -tiofenocarboxamida S (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,86 min.
Ejemplo 82
5-Cloro-Itf- (3-{ [3-ciano-4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] amino} -2 hidroxipropil) -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 435 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 3,10 min.
Ejemplo 83
S-Cloro-Itf- (3-{ [3-cloro-4- (l-pirrolidinil) fenil] amino}-2 hidroxipropil) -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%) = 414 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,49 min.
Ejemplo 84
5-Cloro-N- (3-{ [3-cloro-4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -amino} 2 -hidroxipropil) -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4) : tr= 3,39 min.
Ejemplo 85
5-Cloro-jV- (3-{ [3 , 5-dimetil-4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] -amino} -2 -hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 438 ( +H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,84 min.
Ejemplo 86
N- (3-{ [3- (Aminocarbonil) -4- (4 -morfolinil) fenil] amino}-2-hidroxipropi1) -5 -c1oro-2 - 1iofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 439 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,32 min.
Ejemplo 87
5-Cloro-N- (2 -hidroxi-3 - { [3 -metoxi -4 - (4 -morfolinil) fenil] -amino}propil) -2-tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,32 min.
Ejemplo 88
N- (3-{ [3-Acetil-4- (4 -morfolinil) fenil] amino} - 2 -hidroxi-
propil) -5 -cloro-2 -tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 438 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,46 min.
liemplo 89
N- ( 3 - { [3 -Amino - 4 - ( 3 - oxo - 4 -morfolinil ) fenil] amino} - 2 -hidroxipropil) -5-cloro-2 -tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 425 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,45 min.
Ejemplo 90
5-Cloro-V- (3-{ [3-cloro-4- (2 -metil-3 -???-4-morfolinil) -fenil] amino} -2 -hidroxipropil-2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 458 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 3,44 min.
Ejemplo 91 5 -Cloro -JV- (3-{ [3-cloro-4- ( 2 -metil - 5 -oxo-4 -morfolinil ) -feni1] amino} -2 -hidroxipropil-2-tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 3,48 min.
Ejemplo 91a
5-Cloro-iV- [2-hidroxi-3- ({4- [ (3 -oxo-4 -morfolinil) metil] -feni1}amino)propil] -2-tiofenocarboxamida A partir de 4- (4-arainobencil) -3 -morfolinona (Surrey et al., J. Amer. Chem. , Soc . ; 77, 1955, 633): MS (ESI) : m/z (%) = 424 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,66 min.
Procedimiento general para la obtención de derivados de 5-cloro-If- [ (2-oxo-l, 3 -oxazolidin- 5 - il) metil] -2-tiofeno-carboxamida sustituidos en la posición 3 a partir de derivados de N- (3 -amino-2 -hidroxipropil) -5-cloro-2-tiofenocarboxamida sustituidos
Se añade carbodiimidazol (1,2 a 1,8 eq. ) o un equivalente fosgeno comparable a una solución de un derivado de N-{3-amino-2-hidroxipropil) -5-cloro-2-tiofenocarboxamido (1,0 eq.) en THF absoluto (aproximadamente 0,1 mol/1) a temperatura ambiente. Se agita a mezcla a temperatura ambiente o eventualmente a temperatura elevada (hasta 70 °C) durante de 2 a 18 horas, antes de concentrar a vacío. El producto puede purificarse mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (mezclas de diclorometano-metanol o mezclas de ciclohexano-acetato de etilo) .
Se prepararon de forma análoga :
Ejemplo 27
N- [ (3-Bencil-2-oxo-l, 3 -oxazolidin- 5 - il) metil] - 5 -cloro-2 tiofenocarboxamida S (DCI, HJ : m/z (%)= 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45): HPLC (procedimiento 1) : tr (%) = 4,33 (100) .
Ejemplo 28
5-Cloro-AT-{ [3 - (3 -cianofen.il ) - 2 -oxo -1,3- oxazol idin- 5 il] metil} -2 -tiofenocarboxamida MS (DCI, NH4) : m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100); HPLC (procedimiento 2): tr (%)= 4,13 min (100).
Ejemplo 29
5-Cloro-íí- ({3- [4- (cianometil) fenil] -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5 il}metil) -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 376 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr (%)= 4,12 min
Ejemplo 30
5 -Cloro- - ({3- [3- (cianometil) fenil] -2 -oxo-1 , 3 -oxazolidin-5
il}metil) -2-tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 376 ( +H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr (%)= 4,17 min
Ejemplo 92
4- [5- ({ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il] bencilcarbamato de terc-butilo A partir del ejemplo 58: MS (ESI) : m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100); HPLC (procedimiento 1) : tr (%) = 4,51 (98,5).
Ejemplo 93
4- [5- ({ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3 -il] fenilcarbamato de terc-butilo A partir del ejemplo 59: MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100); HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 4,41 (100).
Ejemplo 94
2-0x0-3 - [4 - ( 2-oxo-l -pirrolidinil) fenil] - 1, 3 -oxazolidin- 5 -il}metilcarbamato de terc-butilo A partir del e emplo 60: MS (DCI, NH3) : m/z (%) = 393 (M+NH4, 100);
HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 3,97 (100).
liemplo 95
5 -Cloro-N- ({3- [3 -fl oro-4- (3 -???-4-morfolinil) fenil] -2-oxo-1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofenocarboxamida
Se calientan a reflujo 260 mg (0,608 mmol) de 5 -cloro-N- (3 -{ [3-fluoro-4-morfolinil) fenil] amino} -2 -hidroxipropil ) -2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 61), 197 mg (1,22 mmol) de carbonilimidazol y 7 mg de dimetilaminopiridina en 20 mi de dioxano durante 5 horas. A continuación, se añaden 20 mi de acetonirilo y se agita en un horno de microondas en un recipiente cerrado durante 30 minutos a 180 °C. Se evapora en rotavapor la solución y se cromatografía en una columna de RP-HPLC. Se obtienen 53 mg (19% d.t.) del compuesto objetivo.
RM (300 MHz, d6-DMSO) : C= 3,6-3,7 (m, 4H) , 3,85 (dd, 1H) , 3,95 (m, 2H) , 4,2 (m, 1H) , 4,21 (s, 2H) , 4,85 (m, 1H) , 4,18 (s, 2H) , 7,19 (d, 1H, tiofeno) , 7,35 (dd, 1H) , 7,45 (t, 1H) ,
7,55 (dd, 1H) , 7,67 (d, 1H, tiofeno) , 8,95 (t, 1H, CO H) .
Ejemplo 96
5- Cloro -N- [ (2-oxo-3-fenil-l#3-oxazolidin-5-il)metil] -2 tiofenocarboxamida A partir del ejemplo 62: MS (ESI): m/z (%)= 359 ([M+Na]+, 71), 337 ([M+H]+, 100) patrón de Cl; HPLC (Procedimiento 3): tr (%) = 4,39 (100). CI50: 2 µ?.
Ejemplo 97
5-Cloro -jV- ({2-OXO-3- [4- (3 -oxo-4 -morfolinil) fenil] -1,3 oxazolidin-5 -il}metil) -2 - iofenocarboxamida A partir del ejemplo 63: MS (ESI) : m/z (%)= 458 ([M+Na]+, 66), 436 ( [M+H]\ 100) patrón de Cl; HPLC (Procedimiento 3): tr (%) = 3, 89 (100). CI50: 1,4 nM.
Ejemplo 98
N- [ (3 - {4 - [Acetil (ciclopropil) amino] fenil} -2 -oxo-1, 3 oxazolidin-5-il) metil] -5 -cloro-2 - tiofenocarboxamida A partir del ejemplo 64: MS (ESI): m/z (%)= 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+, 100)
patrón de Cl ; HPLC (Procedimiento 3) : tr (%) = 4,05 (100). CIS0: 50 nM.
Ejemplo 99
N- [ (3-{4-Acetil (metil) amino] fenil} -2 -oxo-1, 3 -oxazolidin- 5 il) metil] - 5 -cloro-2- tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 408 (M+H, 30), 440 (M+H+MeCN, 100); HPLC (Procedimiento 4): tr = 3,66 min.
Ejemplo 100
5 -Cloro-N- ({2-OXO-3- [4- (1H-1, 2 , 3 - triazol- 1-il) fenil] -1,3 oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 404 (M+H, 45), 45 (M+H+MeCN, 100); HPLC (Procedimiento 4) : tr = 3,77 min.
Ejemplo 101
l-{4- [5- ({ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3 oxazolidin-3-il] fenil} -L-prolinato de terc-butilo MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 4) : tr = 5,13 min.
Ejemplo 102
l-{4- [5- ({ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l,3 oxazolidin-3 -il] fenil} -4 -piperidincarboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 463 ( +H, 100); HPLC (Procedimiento 4): tr = 2,51 min.
Ejemplo 103
l-{4- [5- ({ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3 oxazolidin-3-il] fenil}-3 -piperidincarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 4) : tr = 2,67 min.
Ejemplo 104
5-Cloro-íí- ({2-oxo-3- [4- (4 -oxo- 1 -piperidinil ) fenil] -1,3 oxazolidin-5 -il}metil) -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 ( +H+H20, 100), 47 (M+H+MeCN, 60) ; HPLC (Procedimiento 4) : tr = 3,44 min.
Ejemplo 105
l-{4- [5- ({ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3 oxazolidin-3 -il] fenil} -L-prolinamida MS (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 4) : tr = 3,54 min.
Ejemplo 106
5-Cloro-N- [ (3-{4- [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] fenil}-2-oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 5) : tr = 2,53 min.
Ejemplo 107
5-Cloro-iV- [ (3-{4- [2- (hidroximetil) -1-piperidinil] fenil}-2-oxo- , 3 -oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 450 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 5): tr = 2,32 min.
Ejemplo 108
l-{4- [5- ({ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3 -il] fenil}-2-piperidincarboxilato de etilo
MS (ESI): m/z (%)= 492 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 5): tr = 4,35 min.
Ejemplo 109
5-Cloro-Jí- [ (3 - {4- [2 -hidroximetil) - 1 -pirrolidinil] fenil} -2 -oxo-1/ 3-oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 436 (M+H, 100);
HPLC (Procedimiento 4) : tr = 2,98 min.
Ejemplo 110
5-Cloro-jV- [{2-oxo-3- [4- (1-pirrolidinil) -3- (trifluorometil) -fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofenocarboxamida
MS (ESI) : m/z (%)= 474 ( +H, 100); HPLC (Procedimiento 4): tr = 4,63 min.
Ejemplo 111
5 - Cloro -.N- ( {3 - [4 - (2 -metilhexahidro- 5fl- irrolo [3 , 4 - d] -isoxazol- 5 - il) fenil] - 2 -oxo- 1 , 3 -oxazolidin- 5- il}metil) -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 4) : tr = 2,56 min.
Ejemplo 112
5 -Cloro-N- ({2-oxo-3- [4- (2 -oxo-l-pirrolidinil) -3- (trifluoro-metil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofeno-carboxamida
MS (ESI) : m/z (%)= 488 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 4) : tr = 3,64 min.
Ejemplo 113
5-Cloro-2í- ({3- [3-cloro-4- (3 -oxo-4 -morfolinil) fenil] -2-oxo-1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 470 (M+H, 100) ; HPLC (Procedimiento 4) : tr = 3,41 min.
Ejemplo 114
5 -Cloro -iV- ({2-OXO-3- [4- ( 3 -oxo-4 -morfolinil) -3- (trifluoro-metil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofeno-carboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 504 (M+H, 100) ; HPLC (Procedimiento 4) : tr = 3,55 min.
Ejemplo 115
5-Cloro-JW- ({3- [3-metil-4- (3 -oxo-4 -morfolinil) fenil] -2-oxo-1 , 3 -oxazolidin- 5 - il}metil ) -2 - tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 450 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 4) : tr = 3,23 min.
E emplo 116
5-Cloro-iV- ({3- [3-ciano-4- (3 -???-4-morfolinil) fenil] -2-oxo-1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 461 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 4) : tr = 3,27 min.
Ejemplo 117
5-Cloro-JÍ- ({3- [3-cloro-4- (1-pirrolidinil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin- 5- il}metil) -2 - tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 440 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 4): tr = 3,72 min.
Ejemplo 118
5-Cloro-J\T- ({3- [3-cloro-4- (2 -oxo-l-pirrolidinil) fenil] -2-oxo-1/ 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 454 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 4) : tr = 3,49 min.
Ejemplo 119
5-Cloro-N- ({3- [3, 5-dimetil-4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] -2-oxo-1, 3 -oxazo1idi -5 -i1}meti1) -2 -1iofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 4) : tr = 3,39 min.
Ejemplo 120
N- ({3- [3- (Aminocarbonil) -4- (4-morfolinil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5 -il}metil) -5-cloro-2 -tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 465 (M+H, 100);
HPLC (Procedimiento 4): tr = 3,07 min.
Ejemplo 121
5 -Cloro-JV- ({3- [3 -metoxi-4- (4 -morfolinil) fenil] -2 -oxo-1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 452 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 4) : tr = 2,86 min.
Ejemplo 122
N- ({3- [3-Acetil-4- (4-morfolinil) fenil] -2 -oxo-1, 3 -oxazolidin-5 -il}me il} -5 -cloro-2 - tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 464 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 4) : tr = 3,52 min.
Ejemplo 123
N- ({3- [3 -Amino-4- (3 -oxo- 4 -morfolinil) fenil] -2 -oxo-1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -5 -cloro-2-tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100); HPLC (Procedimiento 6) : tr = 3,16 min.
Ejemplo 124
5-Cloro-íí- ({3- [3-cloro-4- (2-metil-3-oxo-4-morfolinil) -fenil] -
2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofeno-carboxamida MS (ESI): m/z (%)= 484 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 3,59 min.
Ejemplo 125
5-Cloro-iV- ({3- [3-cloro-4- (2-metil-5-oxo-4-morfolinil) -fenil] -2-oxo- 1, 3 -oxazolidin-5 -il}metil] - 2 - tiofeno-carboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 484 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 3,63 min.
Ejemplo 125a
5-Cloro-JNT- [ (2-oxo-3-{4- [ (3 -oxo-4-morfoliniDmetil] fenil}-l, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 450 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 3,25 min.
Se prepararon además los siguientes compuestos mediante la ruta de apertura de epóxido con una amina y posterior ciclación a la correspondiente oxazolidinona :
Los siguientes ejemplos 14 a 16 son ejemplos de realización para la etapa del procedimiento de oxidación facultativa, es decir, que tiene lugar eventualmente.
Ejemplo 14
5 -Cloro-W- ({ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (1-oxo-l [lambda] 4, 4-tiazinan- 4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) - 2 - tiofenocarboxamida
Se añade 5-cloro-N- ( { (5S) -3 - [3 -fluoro-4- (1 , 4 -tiazinan-4- il) fenil] -2-oxo-l , 3 -oxazi 1 i din- 5 - i 1 }met il ) -2-tiofeno- carboxamida (0,1 g, 0,22 mmol) del ejemplo 3 en metanol (0,77 mi) a 0°C a una solución de peryodato de sodio (0,05 g, 0,23 mmol) en agua (0,54 mi), y se agita durante 3 horas a 0°C. A continuación, se añade 1 mi de DMF y se agita durante 8 horas a TA. Después de añadir otros 50 mg de peryodato de sodio se agita de nuevo durante una noche a TA. Se mezcla a continuación la preparación con 50 mi de agua y se separa por filtración con succión el producto insoluble. Se obtienen, después de lavar con agua y secar, 60 mg (58% d.t.) de cristales. Pf . : 257°C; Rf (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,54
(reactante= 0,46); Valor de CI50= 1,1 µ?; MS (DCI) 489 ( + HJ , patrón de Cl .
Ejemplo 15
Obtención de 5-cloro-tf- ({ (5S) -3- [4- (1, 1-dioxo-l [lambda] 6,4-tiazinan-4-il) - 3 - fluorofeni 1] -2-oxo-l, 3 -oxazolidin- 5 -il}metil) -2-tiofenocarboxamida
Se mezclan 5-cloro-I- ( { (5S) -3 - [3 -fluoro-4- (1 , 4-tiazinan-4-il) fenil] -2 -oxo- 1 , 3 - oxazol idin- 5 - il } met il - 2 - 1 iofeno -carboxamida del ejemplo 3 (0,1 g, 0,22 ramol) en 3,32 mi de una mezcla de 1 parte de agua y 3 partes de acetona con 80 mg (0,66 mmol) de N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) y 0,1 mi de una solución al 2,5% de tetróxido de osmio en 2-metil-2-propano. Se agita durante una noche a temperatura ambiente, y se añade una vez más 40 mg de NMO. Después de agitar durante una noche más, se añade la preparación a 50 mi de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se obtienen
23 mg de la fase orgánica después de secar y evaporar, y 19 g de la fase acuosa depués de separar por filtración con succión el sólido insoluble (en total un 39% d.t.) del compuesto objetivo. Pf . : 238°C; Rf (tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,14 (reactante= 0,46);
Valor de CI50= 210 nM; S (DCI) : 505 (M+ H4) , patrón de Cl .
Ejemplo 16
N-óxido de 5-cloro-jV-{ [ (5S) - (3-fluoro-4-morfolinofenil) -2-oxo-1, 3 -oxazo1idin- 5 -i1] meti1} -2 -1iofenocarboxamida Se obtiene mediante tratamiento de 5-cloro-N- { [ (5fí) -3 - (3 -fluoro-4-morfolinofenil) -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5 -il] metil } -2-tiofenocarboxamida del ejemplo 1 con sal de magnesio del ácido monoperoxiftálico. MS (ESI) : 456 (M+H, 21%, patrón de Cl) , 439 (100%).
Los siguientes ejemplos 31 a 35 y 140 a 147 se refieren a la etapa del procedimiento de amidinación facultativa, es decir, que se lleva eventualmente a cabo.
Procedimiento general para la obtención de amidinas y derivados de amidina a partir de derivados de 5-cloro-íí- [ (2-oxo -1,3- oxazolidin - 5 - i 1 ) me ti 1 ] - 2 - ti o £ enocarboxamida
sustituida con cianometilfenilo .
Se agita el correspondiente derivado de 5-cloro-N- [ (2 -oxo-1, 3-oxazolidin-5-il) metil] -2 -tiofenocarboxamida sustituida con cianometilfenilo (1,0 eq) junto con trietilamina (8,0 eq.) durante uno a dos días a TA en una solución saturada de ácido sulfhídrico en piridina (aproximadamente 0,05-0,1 mol/1) . Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (EtOAc) y se lava con ácido clorhídrico 2 N. Se seca la fase orgánica con MgS04, se filtra y se evapora a vacío.
Se disuelve el producto bruto en acetona (0,01 - 0,1 mol/1) y se mezcla con yoduro de metilo (40 eq.) . Se agita la mezcla de reacción durante 2 a 5 horas a temperatura ambiente (TA) y después se concentra a vacío.
Se disuelve el residuo en metanol (0,01 - 0,1 mol/1) y se mezcla con acetato de amonio (3 eq.) y para la obtención de la amidina sustituidacloruro de amonio (2 eq.) . Para la obtención del derivado amidina sustituido, se añaden aminas primarias o secundarias (1,5 eq.) y ácido acético (2 eq.) a la solución metanólica. Después de 5-30 horas, se separa el disolvente a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice RP8 (agua/acetonitrilo 9/1-1/1 + ácido trifluoroacético al 0,1%) .
Se prepararon de forma análoga:
Ejemplo 31;
N- ({3- [4- (2-Amino-2-iminoetil) fenil] -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5 il}-metil) -5 -cloro-2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 393 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,63 min.
Ejemplo 32;
5-Cloro-iV- ({3- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetil) fenil] -2 oxo-1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 419 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,61 min.
Ejemplo 33;
5-Cloro-2í- [ (3 - {3 - [2 -imino-2 - (4-morfolinil) etil] fenil}-2-oxo 1, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2-tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 463 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,70 min.
E emplo 34;
5-Cloro-W- [ (3-{3- [2-imino-2- (4 -pirrolidinil) etil] fenil}-2
oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 447 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,82 min.
Ejemplo 35;
N- ({3- [3- (2-Amino-2-iminoetil) fenil] -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5 il}metil) -5-cloro-2 -1iofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 393 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,60 min.
Ejemplo 140;
S-Cloro-ltf- ({3- [4- (4, 5-dihidro-lií-imidazol-2-ilmetil) fenil] -2 oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 419 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,65 min.
E emplo 141;
5-Cloro-N- [ (3-{4- [2 -imino-2 - (4-morfolinil) etil] fenil}-2-oxo 1, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 463 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,65 min.
Ejemplo 142;
5-Cloro-Jff- [ (3-{4- [2-imino-2- (1-piperidinil) etil] fenil}-2-oxo 1, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2-tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%) = 461 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,83 min.
Ejemplo 143;
5-Cloro-iV- [ (3-{4- [2-imino-2- (1-pirrolidinil) etil] fenil}-2 oxo-1, 3 -oxazolidin-5 -il) metil] -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 447 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,76 min.
Ejemplo 144;
S-Cloro-AT- [ (3-{4- [2- (ciclopentilamino) -2-iminoetil] fenil}-2 oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il) metil] -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 461 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,89 min.
Ejemplo 145;
5-Cloro-iV-{ [3- (4-{2-imino-2- [ (2 , 2 , 2 - trifluoroetil) amino] etil} fenil - 2 - oxo -1,3 -oxazolidin- 5 - il] metil} -2 - tiofeno carboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 475 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 2,79 min.
Ejemplo 146:
N- ({3- [4- (2-Anilino-2-iminoetil) fenil] -2 -oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -5-cloro-2 -tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 469 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,83 min.
Ejemplo 147:
5-Cloro-jV- [ (3 -{4- [2-imino-2- (2 -piridinilamino) etil] fenil} -2-oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il) metil] -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 470 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,84 min.
Los siguientes ejemplos 148 a 151 se refieren a la separación de los grupos BOC protectores de amino :
Procedimiento general para la separación de grupos protectores Boc ( fcerc-butiloxicarbonilo) :
Se añade gota a gota ácido trifluoroacético acuoso (TFA, aproximadamente al 90%) a una solución enfriada con hielo de un compuesto protegido con terc-butiloxicarbonilo (Boc) en cloroformo o diclorometano (aproximadamente 0,1 a 0,3 mol/1) .
Después de aproximadamente 15 minutos, se separa la refrigeración y se agita la mezcla durante aproximadamente 2-3 horas a temperatura ambiente, antes de concentrar la solución y secar a alto vacío. Se suspende el residuo en diclorometano o diclorometano/metanol y se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio o de hidróxido de sodio 1 N. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre un poco de sulfato de magnesio y se concentra. Eventualmente, se realiza una purificación mediante cristalización en éter o mezclas de éter/diclorometano .
Se prepararon de forma análoga a partir de los correspondientes precursores protegidos con Boc :
Ejemplo 148
N- ({3- [4- (Aminometil) fenil] -2 -oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -5-cloro-2 - tiofenocarboxamida A partir del ejemplo 92: MS (ESI): m/z (%) = 349 ( -NH2/ 25), 305 (100); HPLC (procedimiento 1): tr(%)= 3,68 (98). CI50: 2,2 µ?.
Ejemplo 149 N- { [3- (4-Aminofenil) -2-oxo-l, 3 -oxazolidin- 5 - il] metil} - 5 -
cloro -2 - iofenocarboxamida A partir del ejemplo 93: MS (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25); HPLC (procedimiento 1): tr(%)= 3,50 (100). CI50: 2 µ?.
Se representa una síntesis alternativa de un enantiomero puro de este compuesto en el siguiente esquema (véase también Delalande S.A., documento DE 2836305, 1979; Chem. Abstr. 90, 186926) :
1. ) ftalimida, DEAD/PPh3 2. ) NH2NH2.H20 en etanol 3. ) ácido 5-cloro-2-tiofeno- carboxílico, EDC/HOBT
Ejemplo 150
5-Cloro-N- ({3- [4- (glicilamino) fenil] -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida A partir del ejemplo 152: MS (ES-pos) : m/z (%) = 408 (100); HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 3,56 (97). CI50: 2 pM.
Ejemplo 151
5- (Aminometil) -3 - [4 - ( 2 - oxo - 1 -pirrolidinil ) fenil] -1,3-oxazolidin-2 -ona A partir del ejemplo 60: MS (ESI) : m/z (%) = 276 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 2,99 (100). CIS0: 2 µ?.
Los siguientes ejemplos 152 a 166 se refieren a la transformación de grupos amino de oxazolidinonas sustituidas con anilina o bencilamina con distintos reactivos:
Ejemplo 152
5-Cloro-J7- ({3- [4- (jV-fcerc-butiloxicarbonilglicilamino) -fenil] -2-oxo-1,3-oxazo1idin- 5- i1}meti1) -2 - iofeno-carboxamida
Se añaden 754 mg (2,1 mmol) de N- { [3- (4 -aminofenil) -2-oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il] metil} -5 -cloro-2 -tiofenocarboxamida (del ejemplo 149) a una solución de 751 mg (4,3 mmol) de Boc-glicina, 870 mg (6,4 mmol) de HOBT · (1-hidroxi- lH-benzotriazol x ¾0) , 1790 mg (4,7 mmol) de HBTU [hexfafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -N/N/iV'/iV'-tetrametiluronio] y 1,41 mi (12,9 mmol) de JV-metilmorfolina en 15 mi de D F/CH2C12 (1:1) a 0°C. Se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, antes de diluir con agua. Se filtra el sólido precipitado y se seca. Rendimiento: 894 mg (79,7% del teórico) ; MS (DCI, NH3) : m/z (%)= 526 (M+ H4, 100); HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 4,17 (97).
Ejemplo 153
N- [ (3-{4- [ (Acetilamino) metil] fenil}-2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-iDmetil] -5-cloro-2-tiofenocarboxamida
Se mezcla una mezcla de 30 mg (0, 082 mmol) de N-({3-[4- (aminometil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -5-cloro-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 148) en 1,5 mi de THF absoluto, 1,0 mi de diclorometano absoluto y 0,02 mi de piridina absoluta a 0°C .con anhídrido acético (0,015 mi, 0,164 mmol) . Se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Después de añadir éter y cristalizar, se obtiene el producto. Rendimiento: 30 mg (87% del teórico); MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85); HPLC (procedimiento 1); tr (%) = 3,78 (97); CI50 : 0 , 6 µ .
Ejemplo 154
N- { [3 - (4-{ [ (Aminocarbonil) amino] metil} fenil) -2 -oxo- 1 , 3 -oxazolidin-5-il] metil} -5-cloro-2 -tiofenocarboxamida
Se añaden gota a gota 0,19 mi (0,82 mmol) de trimetil-isocianato a una mezcla de 30 mg (0,082 mmol) de N-({3-[4- (aminometil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -5 -cloro-2 -tiofenocarboxamida (del ejemplo 148) en 1,0 mi de diclorometano a temperatura ambiente. Se agita durante la noche, antes de añadir éter, obteniéndose el producto mediante filtración. Rendimiento: 21,1 mg (52% del teórico), MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72); HPLC (procedimiento 1) : tr (%) = 3,67 (83). CIS0: 1,3 µ?.
Procedimiento general para la acilación de JV-{[3-(4-aminofenil) -2 -oxo- 1, 3 -oxazolidin- 5 - il] metil} - 5 -cloro -2 -tiofenocarboxamida con cloruros de ácido carboxxlico:
Se añade gota a gota en atmósfera de argón una solución aproximadamente 0,1 molar de N- { [3- (4-aminofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metil } -5-cloro-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 149) (1,0 eq. ) en diclorometano/piridina absolutos (19:1) al correspondiente cloruro de ácido 2,5 eq. ) . Se agita la mezcla durante la noche antes de mezclar con aproximadamente 5 eq. de PS-Trisamina (Argonaut Technologies) y 2 mi de diclorometano absoluto. Después de 1 hora de agitación suave, se filtra y se concentra el filtrado. Se realiza eventualmente una purificación del producto mediante RP-HPLC preparativa.
Se prepararon de forma análoga:
Ejemplo 155
N- ( { 3 - [4 - (Ace ti lamino) f enil] - 2-oxo-l , 3 -oxazolidin- 5 -il}metil) -5-cloro-2 -tiofenocarboxamida LC-MS: m/z (%) = 394 (M+H, 100); LC-MS (procedimiento 6): tr (%) = 3,25 (100). CI50: 1,2 µ .
Ejemplo 156
5-Cloro-iV- [ (2 -oxo-3 - { - [ (2 -tienilcarbonil) amino] fenil}-l, 3-oxazolidin- 5 -il) metil] -2 -tiofenocarboxamida
LC- S: m/z (%) = 462 (M+H, 100); LC- S (procedimiento 6): tr (%)= 3,87 (100). CI50: 1,3 µ?.
Ejemplo 157
5 - Cloro -N- [ (3- {4 - [ (metoxiacetil) amino] fenil} -2 -oxo- 1 , 3 -oxazolidin-5-il) metil] -2 - tiofenocarboxamida LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100); LC-MS (procedimiento 6) : tr (%) = 3,39 (100) . CI5Q: 0,73 µ?.
Ejemplo 158
N-{ - [5- ({ [5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3 -il] fenil} -3 , 5 -dimetil-4 -isoxazol-carboxamida
LC-MS: m/z (%) = 475 (M+H, 100); CI50 : 0 , 46 µ?.
Ejemplo 159
5-Cloro-iV-{ [3- (4-{ [ (3 -cloropropil) sulfonil] amino}fenil) -2-oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il] metil} -2 -tiofenocarboxamida
Se añaden 35 mg (0,1 mmol) de N- { [3- (4 -aminofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il]metil} -5-cloro-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 149) a una solución enfriada con hielo de 26,4 mg (0,15 mmol) de cloruro del ácido 3 -cloro- 1-propanosulfónico y 0,03 mi (0,2 mmol) de trietilamina en 3,5 mi de diclorometano absoluto. Después de 30 minutos, se separa la refrigeración, y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, antes de añadir 150 mg (aproximadamente 5,5 eq.) de PS-trisamina (Argonaut Technologies) y 0,5 mi de diclorometano. Se agita suavemente la suspensión durante 2 horas, se filtra (se lava la resina con diclorometano/metanol) y se concentra el filtrado. Se purifica el producto mediante RP-HPLC preparativa. Rendimiento: 19,6 mg (40% del teórico), LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100); LC-MS (procedimiento 5): tr (%)= 3,82 (91). CIS0: 1,7 µ .
Ejemplo 160
5 -Cloro-J7- ({3- [4- (1, l-dióxido-2 -isotiazolidinil) fenil] -2 -oxo-
1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2- iofenocarboxamida
Se calienta a 100 °C durante 2 horas una mezcla de 13,5 mg (0, 027 mmol) de 5-cloro-N- { [3 - (4 - { [ (3 -cloropropil) -sulfonil] amino} fenil) -2-oxo-l, 3 -oxazolidin- 5 -il] metil} -2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 159) y 7,6 mg (0,055 mmol) de carbonato de potasio en 0,2 mi de DMF. Después de enfriar, se diluye el diclorometano y se lava con agua. Se seca la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en capa fina preparativa (gel de sílice, diclorometano/metanol 95:5). Rendimiento: 1,8 mg (14,4% del teórico) , MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100); LC-MS (procedimiento 4): tr (%)= 3,81 (90). CI50: 0, 14 µ?.
Ejemplo 161
5-Cloro-N- [ ( (5£) -3-{4- [ (5-cloropentanoíl) amino] fenil} -2 -oxo-1, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2- tiofenocarboxamida
Se disuelven 0,5 g (1,29 mmol) de N- { [ (5S) -3- (4-aminofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metil} -5-cloro-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 149) en 27 mi de tetrahidrofurano, y se mezclan con 0,2 g (1,29 mmol) de cloruro del ácido 5-clorovaleriánico, así como 0,395 mi (2,83 mmol) de trietilamina . Se evapora la preparación a vacío, y se cromatografía en gel de sílice con un gradiente de tolueno/acetato de etilo= l:l-> acetato de etilo. Se obtienen 315 mg (52% d.t.) de un sólido. Pf . : 211°C.
Ejemplo 162
5-Cloro-W- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (2 -oxo-l-piperidinil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofenocarboxamida
Se añaden en condiciones inertes 30 mg de NaH al 60% en
aceite de parafina a 5 mi de DMSO, y se calienta durante 30 minutos a 75 °C hasta terminación del desprendimiento de gases. A continuación, se añade gota a gota una solución de 290 mg (0,617 mmol) de 5-cloro-jV- [ ( (5S) -3- {4- [ (5-cloropentanoíl) amino] fenil } -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-il) metil] -2 -tiofenocarboxamida (del ejemplo 161) en 5 mi de cloruro de metileno, y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se detiene la reacción, se añade la mezcla a 100 mi de agua, y se extrae con acetato de etilo. Se cromatografía la fase orgánica evaporada en una columna RP-8, y se eluye con acetonitrilo/agua . Se obtienen 20 mg (7,5% d.t.) del compuesto objetivo. Prf . : 205°C; R (300 MHz, d6-D SO) : d= 1,85 (m, 4H) , 2,35 (m, 2H) , 3,58 (m, 4H) , 3,85 (m, 1H) , 4,2 (t, 1H) , 4,82 (m, 1H) , 7,18 (d, 1H, tiofeno) , 7,26 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 2,68 (d, 1H, tiofeno) , 9,0 (t, 1H, CO H) . CI50: 2,8 n .
Ejemplo 163
5-Cloro-iY- [ ( (5S) -3-{4- [ (3 -bromopropionil) amino] fenil} -2 -oxo-1, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2-tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análoga al ejemplo 149.
Ejemplo 164
5-Clorp-.V- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (2 -oxo-l-azetidinil) fenil] oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análoga mediante ciclación del compuesto bromopropionilo de cadena abierta del ejemplo 163 mediante NaH/DMSO . MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]+, 100), patrón de Cl . CIqQ: 380 nM.
Ejemplo 165
4-{4-[5-({[ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3 -il] £enil}-3, 5-dioxo-l-piperazincarboxilato de
tere-butilo
Se añaden 300 mg (0,85 mmol) de N- { [3- (4-aminofenil) -2-oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il] metil } -5-cloro-2-tiofenocarboxamida en 6 mi de una mezcla de DMF y diclorometano (1:1) a una solución de 199 mg (0,85 mmol) de ácido Boc-iminodiacético, 300 mg (2,2 mmol) de HOBT, 0,66 mi (6 mmol) de iV-metilmorfolina y 647 mg (1,7 mmol) de HBTU. Se agita la mezcla durante la noche antes de diluir con diclorometano con agua, se lava con una solución saturada de cloruro de aminio, una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2). Rendimiento: 134 mg (29% del teórico) ; MS (ESI): m/z (%)= 571 (M+Na, 82), 493 (100); HPLC (procedimento 3): tr (%) = 4,39 (90). CI50: 2 µ?.
Üemplo 166
Trifluoroacetato de N- [ ( (5S) -3-{4- [ ( 3 R) -amino-2-oxo-l-pirrolidini] fenil}-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il)metil] -5-cloro-2 -tiofenocarboxamida
N2- ( te_rc-Butoxicarbonil) -.NI -{4- [(5S) - 5- ({ [(5-cloro-2-t ienil ) carbóni 1] aminojmetil) - 2 - oxo -1,3 -oxazol idin- 3 -±1] fenil}-D-metinoninamida
Se disuelven 429 mg (1,72 mmol) de N-BOC-D-metionina, 605 mg (1,72 mmol) de N- { [ (5S) -3- (4-aminofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metil} -5-metil } -5-cloro-2 -tiofeno-carboxamida y 527 mg (3,44 mmol) de hidrato de HOBT en 35 mi de DMF, se mezclan con 660 mg (3,441 mmol) de clorhidrato de EDCI y a continuación gota a gota con 689 mg (5,334 mmol) de N-etildiisopropilamina . Se agita a temperatura ambiente durante dos días. Se filtra con succión la suspensión obtenida y se lava el residuo con DMF. Se mezclan los filtrados reunidos con algo de gel de sílice, se evaporan a vacío y se cromatografían en gel de sílice con un gradiente de tolueno->T10AcOEt7. Se obtienen 170 mg (17% d.t.) del compuesto objetivo con un punto de fusión de 183 °C. Rf (Si02, tolueno/acetato de etilo= 1:1) : 0,2. RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : ü= 1,4 (s, 1H, BOC) , 1,88-1,95 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H, SMe) , 2,4-2,5 (m, 2H, parcialmente enmascarado por DMSO) , 3,6 (m, 2H) , 3,8 (m, 1H) , 4,15 (m, 2H) , 4,8 (m, 1H) , 7,2 (1H, tiofeno) , 7,42 (d, parte de un sistema AB, 2H) , 7,6 (d, parte de un sistema AB, 2H) , 7,7 (d, 1H, tiofeno), 8,95 (t, 1H, CH2NHCO) , 9,93 (s a, 1H, H) .
(3J2)-l-{4- [(5S)-5-({[ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}-
me til) -2-oxo-l,3-oxazolidin-3-i] fenil}-2-oxo-3-pirrolidinilcarbamato de tere-butilo
Se disuelven 170 mg (0,292 mmol) de N2- ( terc-butoxi-carbonil) -^l-{4-[(5S]-5-({[ ( 5 - cloro-2 - tienil ) carbonil ] -aminojmetil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il] fenil} -D-metioninamida en 2 mi de DMSO y se mezcla con 178,6 mg (0,875 mmol) de yoduro de trimetilsulfonio , así como 60,4 mg (0,437 mmol) de carbonato de potasio, y se agita durante 3,5 horas a 80 °C. A continuación, se evapora a alto vacío y se lava el residuo con etanol . Quedan 99 mg del compuesto objetivoo.
RMN-1!! (300 Hz , d6-DMS0) : d= 1,4 (s, 1H, BOC) , 1,88-2, 05 (m, 1H) , 2,3-2,4 (m, 1H) , 3,7-3,8 (m, 3H) , 3,8-3,9 (m, 1H) , 4,1-4,25 (m, 1H) , 4,25-4,45 (m, 1H) , 4,75-4,95 (m, 1H) , 7,15 (1H, tiofeno) , 7,25 (d, 1H) , 7,52 (d, parte de un sistema AB, 2H) , 7,65 (d, parte de un sistema AB, 2H) , 7,65 (d, 1H, tiofeno) , 9,0 (s ancho, 1H) .
Trifluoroacetato de N- [ ( (5S) -3 - {4 - [ (3R) -3 -amino-2 -oxo-1-pirrolidinil] fenil}-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il)metil] -5-cloro-2 -tiofenocarboxamida
Se suspenden 97 mg (0,181 mmol) de (3R) -1- {4- [ (5S) -5- ( { [ (5-cloro-2 -tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-3 -il] fenil } -2 -oxo-3 -pirrolidinilcarbamato de tere-butilo en 4
mi de cloruro de metileno, se añaden 1,5 mi de ácido trifluoroacético y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se evapora a vacío y se purifica mediante RP-HPLC (gradiente de acetonitrilo/agua/TFA al 0,1%) . Se obtienen, después de evaporar la fracción en que se encuentra, 29 mg (37% d.t.) del compuesto objetivo, con un punto de fusión de 241°C (desc). Rf (Si02, EtOH/TEA= 1,7:1) : 0,19. RMN-¾ (300 MHz, d6-DMSO) : d= 1,92-2,2 (m, 1H) , 2,4-2,55 (m, 1H, parcialmente enmascarado por el pico de DMSO), 2,55-3,65 (m, 2H) , 3,75-3,95 (m, 3H) , 4,1-4,3 (m, 2H) , 4,75-4,9 (m, 1H) , 7,2 (1H, tiofeno) , 7,58 (d, parte de un sistema AB, 2H) , 7y7 (d, parte de un sistema AB, 2H) , 7,68 (d, 1H, tiofeno), 8,4 (s ancho, 3H, H3) , 8,9 (t, 1H, NHCO) .
Los siguientes ejemplos 167 a 170 se refieren a la introducción de grupos sulfonamida en oxazolidinonas sustituidas con fenilo:
Procedimiento general para la obtención de sulfonamidas sustituidas a partir de 5-cloro-jV- [ (2 -oxo-3 -fenil-1, 3 -oxazolidin-5 -il) metil] -2 - tiofenocarboxamida Se añade 5 -cloro-N- [ (2 -oxo-3 -fenil - 1 , 3 -oxazolidin-5 -il) metil] -2 -tiofenocarboxamida (del ejemplo 96) a ácido clorosulfónico (12 eq.) en atmósfera de argón a 5°C. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas,
y a continuación se añade a agua con hielo. Se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca.
A continuación, se disuelve en atmósfera de argón a temperatura ambiente en tetrahidrofurano (0,1 mol/1) y se mezcla con la correspondiente amina (3 eq.), trietilamina (1,1 eq.) y dimetilaminopiridina (0,1 eq.). Se agita la mezcla de reacción durante 1-2 horas y a continuación se concentra a vacío. Se purifica el producto deseado mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas de dielorómetaño-metanol) .
Se prepararon de forma análoga:
Ejemplo 167
5 -Cloro- ({2-OXO-3- [4- (1-pirrolidinilsulfonil) fenil] -1,3-oxazolidin-5 -il}metil) -2 -tiofenocarboxamida
MS (ESI) : m/z (%)= 492 ( [M+Na]+, 100), 470 ( [M+H] \ 68) patrón de Cl ; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 4,34 (100). CI50: 0,5 µ?.
Ejemplo 168
5-Cloro-Jff- [ (3-{4- [ (4-metil-l-piperazinil) sulfonil] fenil}-2 qxo-1, 3 -oxazolidin- 5 -il) metil] -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : ra/z (%) = 499 ([M+H]+, 100), patrón de Cl ; HPLC (procedimiento 2) : tr (%)= 3,3 (100).
Ejemplo 169
B-Cloro-Jtf- ({2-oxo-3- [4- (1-piperidinilsulfonil) fenil] -1,3 oxazolidin-5 -il}metil) -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI): m/z (%)= 484 ([M+H]+, 100), patrón de Cl ; HPLC (procedimiento 2): tr (%) = 4,4 (100).
Ejemplo 170
5-Cloro-JV- [(3-{4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenil}-2 oxo-1/ 3 -oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofenocarboxamida MS (ESI) : m/z (%)= 500 ([M+H]+, 100), patrón de Cl ; HPLC (procedimiento 3): tr (%)= 3,9 (100).
Ejemplo 171
5-Cloro-JN- ({2-OXO-3- [4- (1-pirrolidinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin- S-i^metil^ -tiofenocarboxamida
Se disuelven 780 mg (1,54 mmol) de 1- {4- [5- ( { [ (5-cloro-2- tienil) carbonil] amino } met il ) - 2 -oxo- 1,3- oxazol idin- 3 - il] fenil }prolinato de tere-butilo en 6 mi de diclorometano y 9 mi de ácido trifluoroacé ico, y se agita la mezcla durante 2 días a 40 °C. Después, se concentra la mezcla de reacción y se agita con éter y ácido clorhídrico 2 N. Se concentra la fase acuosa y se agita con éter y ácido clorhídrico 2 N. Se seca la fase orgánica de esta extracción sobre gS04, se filtra y se concentra. Se cromatografía el producto bruto en gel de sílice (CH2Cl2/EtOH/solución acuosa de H3= 100/1/0,1 a 20/1/0,1) . Se obtienen 280 mg (40% d.t.) de producto. MS (ESI): m/z (%)= 406 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4) : tr= 3,81 min.
Parámetros de HPLC v LC-MS de los datos de HPLC y LC-MS dados en los ejemplos anteriormente citados (la unidad del tiempo de retención (tr) es minutos) :
[1] Columna: Kromasil C18, temperatura L-R: 30°C, flujo= 0,75 mi. min"1, eluyente A= HC104 0,01 M, B= CH3CN, gradiente: -> 0,5 min, 98% de A-> 4,5 min, 10% de A-> 6,5 min, 10% de A.
[2] Columna: Kromasil C18 60*2, temperatura L-R: 30°C, flujo= 0,75 mi.min"1, eluyente A= H3P04 0, 01 M, B= CH3CN, gradiente: -> 0,5 min, 90% de A-> 4,5 min, 10% de A-> 6,5 min, 10% de A.
[3] Columna: Kromasil C18 60*2, temperatura L-R: 30°C, flujo= 0,75 mi.min"1, eluyente A= HC104 0, 005 M, B= CH3CN, gradiente: -> 0,5 min, 98% de A-> 4,5 min, 10% de A-> 6,5 min, 10% de A.
[4] Columna: Symmetry C18 2, 1 x 150 mm, camisa de columna: 50°C, flujo= 0,6 mi.min"1, eluyente A= 0,6 g de HCl al 30%/l de agua, B= CH3CN, gradiente: -> 0,0 min, 90% de A-> 4,0 min, 10% de A-> 9 min, 10% de A.
[5] MHZ-2Q, Instrument Microraass Quattro LCZ Columna: Symmetry C18 50 mm x 2,1 mm, 3,5 µp?, temperatura: 40 °C, flujo= 0,5 mi.min"1, eluyente A= CH3CN + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1%, gradiente: -> 0,0 min, 10% de A-> 4 min, 90% de A-> 6 min, 90% de A.
[6] MHZ-2P, Instrument Micromass Platforra LCZ Columna: Symmetry C18 50 mm x 2,1 mm, 3,5 pm, temperatura: 40 °C, flujo= 0,5 ml.min"1, eluyente A= CH3CN + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1%, gradiente: -> 0,0 min, 10% de A-> 4 min, 90% de A-> 6 min, 90% de A.
[7] MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Columna: Symmetry C18 50 mm x 2,1 mm, 3,5 m, temperatura: 40°C, flujo= 0,5 ml.min"1, eluyente A= CH3CN + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1%, gradiente: -> 0,0 min, 5% de A-> 1 min, 5% de A-> 5 min, 90% de A - > 6 min, 90% de A.
Procedimiento general para la obtención de oxazolidinonas de fórmula general B mediante síntesis soportada en fase sólida
Las reacciones con distintos productos unidos a resina tienen lugar en una serie de matraces de reacción separados.
Se disolvieron 5- (bromometil) -3- (4-fluoro-3 -nitrofenil) -1,3-oxazolidin-2 -ona A (obtenida de epibromhidrina y 4-fluoro-3-nitrofenilisocianato con LiBr/Bu3P0 en xileno de forma análoga al documento US 4128654, ej . 2) (1,20 g, 3,75 mmol) y etildiisopropilamina (DIEA, 1,91 mi, 4,13 mmol) en DMSO (70 mi), se mezclaron con una amina secundaria (1,1 eq. , componente amina 1) y se hicieron reaccionar durante 5 horas
a 55°C. Se añadió a esa solución resina TentaGel SAM (5,00 g, 0,25 mmol/g) , y se hizo reaccionar durante 48 horas a 75°C. Se filtró la resina, se lavó repetidamente con metanol (MeOH) , dimetilformamdia (D F) , MeOH, diclorometano (DCM) y dietiléter, y se secó. Se suspendió la resina (5,00 g) en diclorometano (80 mi), se mezcló con DIEA (10 eq. ) y cloruro del ácido 2 -clorotiofeno-2 -carboxílico [preparado mediante reacción de ácido 5-clorotiofeno-2 -carboxílico (5 eq.) y 1-cloro-l-dimetilamino-2-metilpropeno (5 eq.) en DCM (20 mi) a temperatura ambiente durante 15 minutos] , y se hizo reaccionar durante 5 horas a temperatura ambiente. Se filtró la resina obtenida, se lavó repetidamente con MeOH, DCM y dietiléter, y se secó. A continuación, se suspendió la resina en DMF/agua (v/v, 9:2, 80 mi), se mezcló con SnCl2*2 H20 (5 eq.) y se hizo reaccionar durante 18 horas a temperatura ambiente. Se lavó repetidamente de nuevo la resina con MeOH, DMF, agua, MeOH, DCM y dietiléter y se secó. Se suspendió esta resina en DCM, se mezcló con DIEA (10 eq.) y un cloruro de ácido (5 eq. de derivado de ácido 1) a 0°C, y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante una noche. Se transformaron los ácidos carboxílicos antes de la reacción mediante reacción con l-dimetilamino-l-cloro-2 -metilpropeno (1 eq. , referido al ácido carboxílico) en DCM a temperatura ambiente durante 15 minutos, en los correspondientes cloruros de ácido. Se lavó repetidamente la resina con DMF, agua, DMF, MeOH, DCM y dietiléter y se secó. En caso de utilizar
aminoácidos protegidos con Fmoc como derivado de ácido 1, se escindieron los grupos protectores Fmoc en la última etapa de reacción mediante reacción con piperidina/DMF (v/v, 1/4) a temperatura ambiente durante 15 minutos, se lavó la resina con DMF, MeOH, DCM y dietiléter, y se secó. Se escindieron los productos a continuación con ácido trifluoroacético (TFA) /DCM (v/v, 1/1) de la fase sólida, se filtró la resina y se evaporaron las soluciones de reacción. Se filtró el producto bruto (DCM/MeOH, 9:1) y se evaporó para obtener una serie de productos B.
i77
Compuestos preparados mediante síntesis soportada en fase sólida :
Ejemplo 172 N- ({3- [3 -Amino-4- (1-pirrolidinil) fenil] -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5 -il}metil) -5-cloro-2 -tiofenocarboxamida
Se hicieron reaccionar de forma análoga a las instrucciones
de trabajo generales para la preparación del derivado B, 5 g (1,25 µp???) de resina TentaGel SAM con pirrolidina como derivado de amina 1. La anilina obtenida después de la reducción con SnCl2*2 HaO se escindió sin otra etapa de acilación de la fase sólida, y se evaporó. Se repartió el producto bruto entre acetato de etilo y una solución de NaHC03, se precipitó la fase orgánica con NaCl, se decantó y se evaporó hasta sequedad. Se purificó este producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a vacío en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 3:1-1:2) .
R N-'H (300 MHz, CDC13) : 1, 95-2, 08 (a, 4H) , 3,15-3 30 (a, 4H) , 3,65-3,81 (m, 2H) , 3,89 (ddd, 1H) , 4,05 (dd, 1H) , 4,81 (dddd, 1H) , 6,46 (dd, 1H) , 6,72 (dd, 1H) , 6,90 (dd, 1 H) , 6,99 (dd, 1H) , 7,03 (dd, 1H) , 7,29 (d, 1H) .
Ejemplo 173
N- [(3-{3- [ß-Alanilamino) -4- [ (3 -hidroxipropil) amino] fenil}-2-oxo-1, 3-oxazolidin-5-il)metil] -5-cloro-2-tiofeno-carboxamida
Se hicieron reaccionar de forma análoga a las instrucciones de trabajo generales para la preparación del derivado B, 5 g (1,25 µ?t???) de resina TentaGel SAM con azetidina como derivado de amina 1, y Fmoc-J3-alanina como derivado de ácido 1. Se agitó el producto obtenido después de la escisión durante 48 horas en metanol a temperatura ambiente, y se evaporó hasta sequedad. Se purificó este producto bruto mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TFA/acetonitrilo . R N-'H (400 MHz, CD3OD) : 2,31 (tt, 2H) , 3,36 (t, 2H) , 3,54 (t, 2H) , 3,62 (t, 2H) , 3,72 (dd, 1H) , 3,79 (dd, 1H) , 4,01 (dd, 1H) , 4,29 (dd, 2H) , 4,43 (t, 2H) , 4,85-4,95 (m, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 4,48-7,55 (m, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,84 (d, 1H) .
Ejemplo 174
N- ({3- [4- (3-Amino-l-pirrolidinil) -3 -nitrofenil] -2 -oxo- 1 , 3-oxazolidin-5-il}metil) -5-cloro-2 -tiofenocarboxamida
Se hicieron reaccionar de forma análoga a las instrucciones de trabajo generales para la preparación del derivado B, 130 mg (32,5 µt???) de resina TentaGel SAM con 3-pirrolidinilcarbamato de tere-butilo como derivado de amina 1. Se escindió el derivado nitrobenceno obtenido después de acilación con ácido 5-clorotiofenocarboxílico de la fase sólida, y se evaporó. Se purificó este producto bruto mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TFA/acetonitrilo . R -1!! (400 MHz, CD3OH) : 2,07-2,17 (m, 1H) , 2,39-2,49 (m, 1H) , 3,21-3,40 (m, 2H) , 3,45 (dd, 1H) , 3,50-3, 60 (m, 1H) , 3,67 (dd, 1H) , 3,76 (dd, 1H) , 3,88-4, 00 (m, 2H) , 4,14-4,21 (t, 1H) , 4,85-4,95 (m, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,66 (dd, 1H) , 7,93 (d, 1H) .
E emolo 175
N- ({3- [3 -Amino-4- (1-piperidinil) fenil] -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -5-cloro-2 -tiofenocarboxamida
Se hicieron reaccionar de forma análoga a las instrucciones de trabajo generales para la preparación del derivado B, 130 mg (32,5 µp???) de resina TentaGel SAM. con piperidina como derivado de amina 1. Se escindió la anilina obtenida después de la reducción sin otra etapa de acilación de la fase sólida, y se evaporó. Se purificó este producto bruto mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TFA/acetonitrilo . RM -1!! (400 Hz, CD3OH) : 1, 65-1,75 (m, 2H) , 1,84-1, 95 (m, 4H) , 3,20-3,28 (m, 4H) , 3,68 (dd, 1H) , 3,73 (dd, 1H) , 3,90 (dd, 1H) , 4,17 (dd, 1H) , 4, 80-4, 90 (m, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,05 (dd, 1H) , 7,30-7,38 (m, 2H) , 7,50 (d, 1H) .
Biemplo 176
N- ({3- [3- (Acetilamino) -4- (1-pirrolidinil) fenil] -2-oxo-oxazolidinil-5-il}metil) -5 -cloro-2 -tiofenocarboxamida
Se hicieron reaccionar de forma análoga a las instrucciones de trabajo generales para la preparación del derivado B, 130 mg (32,5 µp???) de resina TentaGel SAM con pirrolidina como derivado de amino 1 y cloruro de acetilo como derivado de ácido l. Se repartió el producto bruto entre acetato de etilo y una solución de NaHC03, se precipitó la fase orgánica con NaCl, se decantó y se evaporó hasta sequedad. Se purificó este producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida a vacio en gel de sílice (diclorometano/ acetato de etilo, 1:1-0:1). RM -^ (400 MHz, CD3OH) : 1,93-2,03 (a, 4H) , 2,16 (s, 3H) , 3,20-3,30 (a, 4H) , 3,70 (d, 2H) , 3,86 (dd, 1H) , 4,10 (dd, 1H) , 4,14 (dd, 1H) , 4,80-4,90 (m, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 7,31 (dd, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) .
Se prepararon de forma análoga a las instrucciones de trabajo generales los siguientes compuestos:
i85
i97
Se caracterizaron todos los productos de la síntesis soportada en fase sólida mediante LC-MS. Para ello, se utilizó el siguiente sistema de separación de medida estándar: HP 1100 con detector IV (208-400 nm) , 40°C de temperatura de camisa, columna Waters-Symmetry C18 (50 rom x 2,1 rom, 3,5 µp?) , fase móvil A: acetonitrilo al 99,9%/ácido fórmico al 0,1%, fase móvil B: agua al 99,9%/ácido fórmico al 0,1%; gradiente:
Se realizó la determinación de las sustancias mediante un Micromass Quattro LCZ MS, ionización: ESI positiva/negativa.
En las estructuras anteriormente citadas que contienen los
\N ? , NH2 restos > o -O-, significan siempre * o
funciones OH. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicacio nes : 1. Compuestos de fórmula general (I) caracterizados porque R1 representa tiofeno (tienilo) eventualmente benzocondensado, que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces; R2 representa un resto orgánico discrecional; R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos, y representan hidrógeno o alquilo (C^-Cs) , así como sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables, con la excepción sin embargo de los compuestos de fórmula general (I) en la que el resto R1 es un resto 2-tiofeno no sustituido, y al mismo tiempo el resto R2 representa un resto fenilo sustituido una o varias veces, y al mismo tiempo los restos R3, R4, R5, R6, R7 y R8 significan hidrógeno respectivamente. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa tiofeno (tienilo) eventualmente benzocondensado, que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con un resto del grupo de halógeno, ciano, nitro, amino, aminometilo, alquilo (Cx-C8) que a su vez puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con halógeno, cicloalquilo (C3-C7) , alcoxi , imidazolinilo, -C (=NH)NH2, carbamoílo y mono- y dialquil (CÍ-CÍ) aminocarbonilo, R2 representa uno de los siguientes grupos: A- , A-M-, D-M-A, B-M-A, en los que, el resto "A" representa arilo (C6-C14) , preferiblemente arilo (C6-C10) , especialmente fenilo o natilo, muy especialmente fenilo; el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena, especialmente hasta 2 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, N, NO (N-óxido) y O; el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monociclico o bicíclico de 4 a 9 miembros eventualmente benzocondensado, que contiene hasta tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, S02, N, NO (N-óxido) y O; el resto "M" representa -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -0-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -0-CH2- , -CH20-, -CONH-, -NHCO-, -C00-, -00C-, -S-, -S02- o un enlace covalente; pudiendo estar eventualmente sustituidos una o varias veces los grupos "A", "B" y "D" anteriormente definidos respectivamente con un resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, ciano, nitro, carbamoílo, piridilo, alcanoílo (C^-Cs) , cicloalcanoílo (C3-C7) , aril (C6-C14) carbonilo, heteroaril (C5-C10) carbonilo, alcanoxl (Cj.-C6) oximetiloxi , hidroxialquil (C^-C carbonilo, -COOR27, -S02R7, -C(NR27R28) =NR29, -CONR28R29, -S02NR28R29, -OR30, - R30R31, alquilo (€ -06) y cicloalquilo (C3-C7) , pudiendo estar eventualmente sustituidos a su vez el alquilo (C^Cj y cicloalquilo (C3-C7) con un resto del grupo de ciano, -OR27, -NR28R29, -C0 (NH) v (NR7R28) y -C (NR27R28) =NR29, en los que : v significa 0 ó 1 y R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (Ci-C , cicloalquilo 2Ó5 (C3-C7) , alcanoílo (C1-C4) , carbamoílo, trifluorometilo, fenilo o piridilo, y/o R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta tres, preferiblemente hasta dos heteroátomos distintos del grupo de N, 0 y S, y R31 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo {C1-C1) , cicloalquilo (C3-C7) , alquil (C^-C^) sulfonilo, hidroxialquilo (C^-CJ , aminoalquilo (CL-C4) , dialquil (C1-C1) aminoalquilo (Cx-C4) , -CH2C (NR27R28) =NR29 o -COR33, en la que R33 significa alcoxi (C^-C^ , alcoxi (CÍ-CÍ) alquilo (CX-C4) , alcoxi (C - C4 ) c arboni 1 a 1 qu i 1 o ( CX - C4 ) , aminoalquilo (CJ.-CJ , alcoxi (CL- Ct) carbonilo, alcanoil (CL- C6) alquilo (Ci-C , cicloalquilo (C3- C7) , alquenilo (0?-06) , alquilo (Ci.- C8) que puede estar eventualmente sustituido con fenilo o acetilo, arilo (C6-C14) , heteroarilo (C5-C10) , trifluorometilo, tetrahidrofuranilo o butirolactona, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo (Ci-Cg) , y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables, con la excepción de los compuestos de fórmula general (I) en la que el resto R1 es un resto 2-tiofeno no sustituido, y al mismo tiempo el resto R2 representa un resto fenilo sustituido una o varias veces, y al mismo tiempo los restos R3, R4, R5, R6, R7 y R8 significan respectivamente hidrógeno. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque representa tiofeno (tienilo) , especialmente 2-tiofeno, que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con halógeno, preferiblemente cloro o bromo, amino, aminometilo o alquilo (C1-C8) , preferiblemente metilo, pudiendo estar eventualmente sustituido el resto alquilo (C-L-Cg) a su vez una o varias veces con halógeno, preferiblemente flúor, representa uno de los siguientes grupos : A r A - D -M ?· - ?· ?· - B -M ?--M en los que : el resto "A" representa arilo (C6-C14) , preferiblemente arilo (C6-C10) , especialmente fenilo o naftilo, muy especialmente fenilo; el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena, especialmente hasta 2 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, N, NO (N-óxido) y O; el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene hasta tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, S02, N, NO (N-óxido) y O; el resto "M" representa -NH- , -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -0-CH2-, -C¾0-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC- , -S- o un enlace covalente; pudiendo estar eventualmente sustituidos una o varias veces los grupos "A", "B" y "D" anteriormente definidos respectivamente con un resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, ciano, nitro, carbamoílo, piridilo, alcanoílo (C^-CJ , cicloalcanoílo (C3-C7) , aril (C6-C14) carbonilo, heteroaril (C5-C1D) carbonilo, alcanoíl {Cx-C6) oximetiloxi, -C00R27, -S02R7, -C (NR27R28) =NR29, -C0NR8R29, -S02NR28R29, -OR30, -NR30R3X, alquilo (C -C6) y cicloalquilo (C3-C7) , pudiendo estar eventualmente sustituidos a su vez el alquilo (Cu-Ce) y cicloalquilo (C3-C7) con un resto del grupo de ciano, -OR27, -NR28R29, -CO(NH)v(NR27R28) y -C (NR27R28) =NR29, en los que : v significa 0 ó 1 y 10 R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) 15 y/o R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta tres, preferiblemente hasta dos heteroátomos distintos del grupo de N, 0 25 R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (Cx-CJ , cicloalquilo (C3-C7) , alquil (Cx-C4) sulfonilo , hidroxialquilo ( ^C , aminoalquilo C4) , dialquil (C -CA) aminoalquilo (C^-C^) , alcanoílo (C1~Ci) , aril (C6-C14) carbonilo, heteroaril (C5-C10) carbonilo, alquil (??- C4) aminocarbonilo o -CH2C (NR27R28) =NR29, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo (Ci-Cj , y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables, con la excepción de los compuestos de fórmula general (I) en la que el resto R1 es un resto 2-tiofeno no sustituido, y al mismo tiempo el resto R2 representa un resto fenilo sustituido una o varias veces, y al mismo tiempo los restos R3, R4, R5, R6, R7 y R8 significan respectivamente hidrógeno. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa tiofeno (tienilo) , especialmente 2- tiofeno, que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con halógeno, preferiblemente cloro o bromo o alquilo (Ci-C8) , preferiblemente metilo, pudiendo estar eventualmente sustituido el resto alquilo (Q-Cg) a su vez una o varias veces con halógeno, preferiblemente flúor, representa uno de los siguientes grupos: A- A-¦M D-M B-M B- B- B-M* D-?· en los que : el resto "A" representa fenilo o naftilo, especialmente fenilo; el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos del grupo de S, N, NO (N-óxido) y O; el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, S02, N, NO (N-óxido) y 0; el resto "M" representa -NH-, -0-, -NH-C¾-, -CHa- H-, -0-CH2-, -CH20-, -CONH-, - NHCO- o un enlace covalente; pudiendo estar eventualmente sustituidos una o varias veces los grupos "A", "B" y "D" anteriormente definidos respectivamente con un resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, _ ciano, piridilo, alcanoilo (C^-C^) , aril (C6-C10) carbonilo, heteroaril (C3-C6) carbonilo, alcanoíl (Cx-C3) oximetiloxi, -C (NR27R28) =NR29, -CONR28R29, -S02NR28R29, -OH, -NR30R31, alquilo (C^ y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pudiendo estar eventualmente sustituidos a su vez el alquilo (C^C^) y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo con un resto del grupo de ciano, -OH, - 0CH3, -NR8R29, -C0 (NH) V(NR27R28) y -C (NR27R28) =NR29 , en los que: V significa O ó 1, preferiblemente O, y R 27 R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente entre si hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y/o 10 R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos iguales o distintos del 15 grupo de N, O y S, y R31 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (Ci-Cj , ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquil (Cx- C4) sulfonilo, hidroxialquilo (C1~C4) , aminoalquilo (C^- , dialquil (Cj.- C4) aminoalquilo (C^-C , alcanoílo (C1.-C3) o fenilcarbonilo, ;, R7 y R8 son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo (C^-Cs) , y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables, con la excepción de los compuestos de fórmula general (I) en la que el resto R1 es un resto 2-tiofeno no sustituido, y al mismo tiempo el resto R2 representa un resto fenilo sustituido una o varias veces, y al mismo tiempo los restos R3, R4, R5, R6 R7 y R8 significan respectivamente hidrógeno. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa 2-tiofeno que puede estar eventualmente sustituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo, R2 representa uno de los siguientes grupos: A-, A-M-, D-M-A, B- -A-, B- , B-M-, en los que : el resto "A" representa fenilo o naftilo, especialmente fenilo; el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos del grupo de S, N, NO (N-óxido) y O; el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y eventualmente otro heteroátomo y/o heteromiembro de cadena del grupo de S, SO, S02 y O; el resto "M" representa -NH- , -O-, - H-C¾-, -CH2-NH-, -0-CH2-, -CH20-, -CONH-, - NHCO- o un enlace covalente; pudiendo estar eventualmente sustituidos una o varias veces los grupos "A", "B" y "D" anteriormente definidos respectivamente con un resto del grupo de halógeno, trifluorometilo, oxo, ciano, piridilo, alcanoílo ( ^-C^ , aril (C6-C10) carbonilo, heteroaril (C3-C6) carbonilo, alcanoíl (Cx-C3) oximetiloxi, -CONR28R29, -S02NR28R29, -0H, - R30R31, alquilo (Cx-C4) y ciclopropilo , ciclopentilo o ciclohexilo, pudiendo estar eventualmente sustituidos a su vez el alquilo (0?-04) y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo con un resto del grupo de ciano, -OH, - OCH3, -NR28R29, -CO(NH)v(NR27R28) y -C (NR7R28) =NR29, en los que : -V significa 0 ó 1, preferiblemente 0, y R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente entre si hidrógeno, alquilo (C^-C^) o ciclo ropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y/o R7 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos distintos del grupo de N, O y S, y R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C1) , ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquil (Cx- C4) sulfonilo, hidroxialquilo i^- ^) , aminoalquilo (C^-C*) , dialquil C4) aminoalquilo (Cx-C , alcanoílo ( C1.-C3) o fenilcarbonilo, R3, R4 , R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo (C^-Cs) , y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables, con la excepción de los compuestos de fórmula general (I) en la que el resto. R1 es un resto 2-tiofeno no sustituido, y al mismo tiempo el resto R2 representa un resto fenüo sustituido una o varias veces, y al mismo tiempo los restos R3, R4, R5, R6, R7 y R8 significan respectivamente hidrógeno. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque representa 2-tiofeno que está sustituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo, representa D-A-, en el que : el resto "A" representa fenileno; el resto "D" representa un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros, que está unido a través de un átomo de nitrógeno con "A" , que posee un grupo carbonilo inmediatamente adyacente al átomo de nitrógeno de unión, y en el que un miembro de carbono del anillo puede estar sustituido por un heteroátomo del grupo de S, N y O; púdiendo estar eventualmente sustituido una o dos veces en posición meta respecto de la unión a oxazolidinona el grupo "A" anteriormente definido con un resto del grupo de flúor, cloro , nitro , arrimo , trifluorometilo, metilo o ciano, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno, y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables . Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la siguiente fórmula y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables . Procedimiento para la preparación de oxazolidinonas sustituidas según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque según una alternativa del procedimiento se hace reaccionar compuestos de fórmula general en la que los restos R2, R3, R4, R5t R6, R7 y R8 tienen e significado dado en la reivindicación 1, ácidos carboxílicos de fórmula general (III) en la que el resto R1 tiene el significado dado en la reivindicación 1, o con los correspondientes halogenuros de ácido carboxílico, preferiblemente cloruros de ácido carboxílico, o con los correpondientes anhídridos de ácido carboxílico simétricos o mixtos de los ácidos carboxílicos anteriormente definidos de fórmula general (III) en disolventes inertes, eventualmente en presencia de un reactivo de activación o de acoplamiento y/o una base, hasta compuestos de fórmula general (I) en la que los restos R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 y R8 tienen el significado dado en la reivindicación 1, o según otra alternativa de procedimiento [B] se transforman compuestos de fórmula general (IV) en la que los restos R1, R3 , R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado dado en la reivindicación 1, con un agente de oxidación selectivo adecuado en un disolvente inerte en el epóxido correspondiente de fórmula general (V) en la que los restos R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado dado en la reivindicación 1, y mediante reacción en un disolvente inerte, eventualmente en presencia de un catalizador, con una amina de fórmula general (VI) R2-NH2 (VI) en la que el resto R2 tiene el significado dado reivindicación 1, se preparan en primer lugar los compuestos de fórmula general (VII) en la que los restos R1, R2 , R3, R4, R5 , R6, R7 y R8 tienen el significado dado en la reivindicación 1, a continuación se ciclan en disolvente inerte en presencia de fosgeno o equivalentes de fosgeno, como por ejemplo carbonildiimidazol (CDI) , hasta los compuestos de fórmula general (I) 25 en la que los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado dado en la reivindicación 1, pudiendo agregar tanto a la alternativa de procedimiento [A] como a la alternativa de procedimiento [B] , en el caso de que R2 contenga un resto hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con uno o varios eteroátomos iguales o distintos del grupo de N y S, una oxidación con un agente de oxidación selectivo hasta la correspondientes sulfona, sulfóxido o N-óxido y/o pudiendo agregar tanto a la alternativa de procedimiento [A] como a la alternativa de procedimiento [B] , en el caso de que el compuesto preparado de esta manera presente un grupo ciano en la molécula, una amidinación de este grupo ciano con los procedimientos convencionales Y/o pudiendo agregar tanto a la alternativa de procedimiento [A] como a la alternativa de procedimiento [B] , en el caso de que el compuesto preparado de esta manera presente un grupo BOC protector de amino en la molécula, una escisión del grupo BOC protector de amino con los procedimientos convencionales y/o pudiendo agregar tanto a la alternativa de procedimiento [A] como a la alternativa de procedimiento [B] , en el caso de que el compuesto preparado de esta manera presente un resto anilina o bencilamina en la molécula, una reacción de este grupo amino con distintos reactivos como ácidos carboxílicos , anhídridos de ácido carboxílico, cloruros de ácido carboxílico, isocianatos, cloruros de ácido sulfónico o halogenuros de alquilo hasta los correspondientes derivados y/o pudiendo agregar tanto a la alternativa de procedimiento [A] como a la alternativa de procedimiento [B] , en el caso de que el compuesto preparado de esta manera presente un anillo de fenilo en la molécula, una reacción con ácido clorosulfónico y a continuación una reacción con aminas hasta las correspondientes sulfonamidas . Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto ' de fórmula general, (I) según las reivindicaciones 1 a 7, asi como uno o varios coadyuvantes o vehículos farmacológicamente aceptables. Uso de los compuestos de fórmula general (I) en la que representa tiofeno (tienilo) eventualmente benzocondensado, que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces; representa un resto orgánico discrecional; R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos, y representan hidrógeno o alquilo (0?-06) , así como sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables, para la preaparación de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas, especialmente infarto cardiaco, angina de pecho (incluida angina inestable) , reoclusiones y restenosis después de una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas . 11. Uso de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 10, para la preparación de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que son influidas positivamente mediante la inhibición del factor Xa. 12. Uso de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 10, para la preparación de medicamentos o composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (DIC) . 13. Uso de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 10, para la preparación de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades como aterosclerosis , artritis, enfermedad de Alzheimer o cáncer. Uso de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 10 para la preparación de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la inhibición del factor Xa. Procedimiento para la reducción de la coagulación sanguínea In vi tro, especialmente en conservas sanguíneas o muestras biológicas que contienen factor Xa, caracterizado porque se añaden compuestos de fórmula i general (I) según la reivindicación 10.
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DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
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DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
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DE10322469A1 (de) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclische Verbindungen |
DE10336716A1 (de) * | 2003-08-11 | 2005-03-10 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen |
DE10342570A1 (de) * | 2003-09-15 | 2005-04-14 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon |
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DE102004002044A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
US7371743B2 (en) * | 2004-02-28 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments |
EP1571154A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-07 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors |
US7550499B2 (en) | 2004-05-12 | 2009-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
JP2007537179A (ja) * | 2004-05-13 | 2007-12-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換チオフェン−2−カルボン酸アミド、その製法及び薬物としての使用 |
MXPA06013213A (es) * | 2004-05-13 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas amidas sustituidas del acido tiofencarboxilico, su obtencion y su uso como medicamentos. |
US7696352B2 (en) * | 2004-06-18 | 2010-04-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor Xa inhibitors |
WO2006002099A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor xa inhibitors |
ATE429423T1 (de) * | 2004-07-20 | 2009-05-15 | Symed Labs Ltd | Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen |
TW200612923A (en) | 2004-07-29 | 2006-05-01 | Ferrer Int | Oxazolidinone compounds and compositions and methods related thereto |
DE102004047840A1 (de) * | 2004-09-29 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004050283A1 (de) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Lanxess Deutschland Gmbh | 4-Aminophenyl-morpholinon-Derivate und deren Herstellung |
US7662837B2 (en) | 2004-10-22 | 2010-02-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
US7645755B2 (en) * | 2004-10-22 | 2010-01-12 | Janssen Pharmaceutical N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
WO2006078621A2 (en) | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders |
EP1685841A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
US7923041B2 (en) | 2005-02-03 | 2011-04-12 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
US8221804B2 (en) * | 2005-02-03 | 2012-07-17 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
DE102005018690A1 (de) * | 2005-04-22 | 2006-10-26 | Bayer Healthcare Ag | Imino-oxazolidine und ihre Verwendung |
US20060281788A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
EP1899299B1 (en) | 2005-06-27 | 2010-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
US7714002B2 (en) | 2005-06-27 | 2010-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
US7816382B2 (en) | 2005-06-27 | 2010-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Linear urea mimics antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic condition |
KR20080027890A (ko) | 2005-06-27 | 2008-03-28 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 혈전성 증상의 치료에 유용한 p2y1 수용체의 n-연결헤테로시클릭 길항제 |
PE20070171A1 (es) * | 2005-06-30 | 2007-03-08 | Boehringer Ingelheim Int | GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa |
WO2007007588A1 (ja) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 平面性を有する環状基を母核とする化合物 |
US20070032473A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-02-08 | Kai Gerlach | Substituted amides and their use as medicaments |
AR057976A1 (es) * | 2005-08-29 | 2008-01-09 | Boehringer Ingelheim Int | Biarilos sustituidos y su uso como medicamentos. |
DE102005045518A1 (de) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
EP1934208B1 (de) * | 2005-10-04 | 2011-03-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue polymorphe form von 5-chlor-n-({ ( 5s )-2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2-thiophencarboxamid |
DE102005047564A1 (de) * | 2005-10-04 | 2007-05-31 | Bayer Healthcare Ag | Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid |
DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
DE102005048824A1 (de) * | 2005-10-10 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien |
CA2626623C (en) | 2005-10-18 | 2016-08-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Method of inhibiting flt3 kinase |
US7962847B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-06-14 | International Business Machines Corporation | Method for providing dynamic process step annotations |
DE102005052174A1 (de) | 2005-11-02 | 2007-06-06 | Bayer Healthcare Ag | Phenylen-bis-oxazolidin-Derivate und ihre Verwendung |
JP2007154330A (ja) * | 2005-12-01 | 2007-06-21 | Nippon Paper Industries Co Ltd | 印刷用塗工紙 |
KR20140107671A (ko) * | 2005-12-30 | 2014-09-04 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Cetp 억제제로서 유용한 1,3-옥사졸리딘-2-온 유도체 |
DE102006007146A1 (de) | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Bayer Healthcare Ag | Aminoacyl-Prodrugs |
CN101460495B (zh) | 2006-03-31 | 2013-08-14 | 财团法人乙卯研究所 | 具有杂环的化合物 |
NZ572201A (en) | 2006-04-20 | 2011-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitors of c-fms kinase |
JP5331681B2 (ja) | 2006-04-20 | 2013-10-30 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | c−fmsキナーゼの阻害剤 |
US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
EP2397138B1 (en) | 2006-04-20 | 2013-12-11 | Janssen Pharmaceutica NV | Aromatic amide derivatives as C-KIT kinase inhibitors |
MX2008013533A (es) | 2006-04-20 | 2009-01-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos heterociclicos como inhibidores de c-fms cinasa. |
WO2007131179A1 (en) | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor xa inhibitors |
DE102006025314A1 (de) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Bayer Healthcare Ag | Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung |
DE102006025319A1 (de) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung |
DE102006034916A1 (de) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Bayer Healthcare Ag | Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten |
DE102006039589A1 (de) * | 2006-08-24 | 2008-03-06 | Bayer Healthcare Ag | Aminoacyl-Prodrugs II |
US7960569B2 (en) | 2006-10-17 | 2011-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
CN101605779B (zh) | 2006-12-15 | 2013-11-20 | 百时美施贵宝公司 | 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物 |
PE20081775A1 (es) | 2006-12-20 | 2008-12-18 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia |
US20080293704A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-11-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | FACTOR Xa INHIBITORS |
EP2141154A4 (en) * | 2007-03-30 | 2011-06-01 | Inst Med Molecular Design Inc | OXAZOLIDINONE DERIVATIVE HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON 11-HYDROXYSTEOID DEHYDROGENASE TYPE I |
DE102007018662A1 (de) | 2007-04-20 | 2008-10-23 | Bayer Healthcare Ag | Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie |
CN101663293B (zh) | 2007-04-23 | 2013-07-31 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 作为p2y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物 |
KR101009594B1 (ko) | 2007-05-09 | 2011-01-20 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | P4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 FXa 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
WO2008140220A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Legochem Bioscience Ltd. | Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof |
DE102007028319A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028320A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028318A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis |
DE102007028407A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028406A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007037373A1 (de) | 2007-08-06 | 2009-02-19 | Schebo Biotech Ag | Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie |
WO2009018807A1 (de) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Schebo Biotech Ag | Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie |
US20090076264A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rivaroxaban |
US8530646B2 (en) * | 2007-10-02 | 2013-09-10 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Oxazolidinone derivative having 7-membered hetero ring |
JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
JP5524852B2 (ja) * | 2007-11-15 | 2014-06-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換アミド、それらの製造及び医薬品としての使用 |
JP2011506363A (ja) * | 2007-12-11 | 2011-03-03 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 心不全の処置および/または予防用のオキサゾリジノン類 |
EP2238128B1 (en) | 2007-12-26 | 2012-08-22 | Sanofi | Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists |
WO2009132051A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Signum Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods for making the same |
DE102008028071A1 (de) | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure |
EP2138178A1 (en) * | 2008-06-28 | 2009-12-30 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma |
KR100898361B1 (ko) * | 2008-07-03 | 2009-05-20 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | P4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 FXa 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물 |
EP2140866A1 (en) | 2008-07-04 | 2010-01-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract |
US20110300214A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-12-08 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-(-methyl)-2-thiophencarboxamid |
KR101023174B1 (ko) * | 2008-09-24 | 2011-03-18 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
US20100168111A1 (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide |
JP2012516344A (ja) * | 2009-01-30 | 2012-07-19 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 結晶質n−{(1s)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1h−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩 |
US7816355B1 (en) | 2009-04-28 | 2010-10-19 | Apotex Pharmachem Inc | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
EP2266541A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-29 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
DK2442799T3 (da) | 2009-06-18 | 2017-01-02 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto | Fast farmaceutisk sammensætning omfattende rivaroxaban |
KR101037051B1 (ko) * | 2009-07-08 | 2011-05-26 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | (s)-5-클로로-n-((3-(4-(5,6-다이하이드로-4h-1,2,4-옥사다이아진-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)싸이오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 |
KR101037052B1 (ko) * | 2009-07-08 | 2011-05-26 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 5-클로로-n-(((5s)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4h)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체 |
SI2459555T1 (sl) | 2009-07-31 | 2022-03-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Postopek kristalizacije rivaroksabana |
EP2308472A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-13 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban |
EP2485715A1 (en) | 2009-10-06 | 2012-08-15 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban |
WO2011061760A1 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Cadila Healthcare Limited | Novel antithrombotic agents |
US8530501B2 (en) * | 2009-12-17 | 2013-09-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Salts and crystalline forms of a factor Xa inhibitor |
US8742120B2 (en) * | 2009-12-17 | 2014-06-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof |
EP2521723A1 (en) * | 2010-01-04 | 2012-11-14 | Enantia, S.L. | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
EA015918B1 (ru) | 2010-03-03 | 2011-12-30 | Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН | УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa |
EP2354128A1 (en) * | 2010-02-10 | 2011-08-10 | Sandoz Ag | Method for the preparation of rivaroxaban |
AU2011215898B2 (en) | 2010-02-11 | 2016-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocycles as Factor XIa inhibitors |
DE102010018299A1 (de) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Archimica Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on |
DE102010028362A1 (de) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellverfahren |
KR101799429B1 (ko) * | 2010-05-03 | 2017-11-21 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물 |
EP2388260A1 (de) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Archimica GmbH | Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors |
CN102311400A (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-11 | 翔真生物科技股份有限公司 | 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法 |
EP2404920A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-11 | Sandoz AG | Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate |
US20130253187A1 (en) * | 2010-09-14 | 2013-09-26 | Medichem, S.A. | Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative |
CZ2010714A3 (cs) | 2010-09-30 | 2012-04-11 | Farmak, A. S. | Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote |
WO2012051692A1 (en) | 2010-10-18 | 2012-04-26 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
CN102464658B (zh) * | 2010-11-03 | 2014-04-16 | 天津药物研究院 | 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途 |
DE102010063127A1 (de) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
CA2824885A1 (en) | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Binding proteins to inhibitors of coagulation factors |
CN102199150A (zh) * | 2011-04-01 | 2011-09-28 | 中国药科大学 | 光学活性噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途 |
US9221771B2 (en) | 2011-04-11 | 2015-12-29 | Sandoz Ag | Method for the preparation of substituted oxazolidinones |
JP6325978B2 (ja) * | 2011-05-06 | 2018-05-16 | エギシュ ヂョヂセルヂャール ザートケルエン ミケデ レースヴェーニタールササーグ | リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体 |
WO2012156983A1 (en) * | 2011-05-16 | 2012-11-22 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide |
ES2395304B1 (es) * | 2011-05-20 | 2014-01-16 | Interquim, S.A. | Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida. |
CN102796091A (zh) * | 2011-05-24 | 2012-11-28 | 北大方正集团有限公司 | 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用 |
CN102796092B (zh) * | 2011-05-24 | 2015-04-08 | 北大方正集团有限公司 | 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用 |
CN102320988B (zh) * | 2011-06-03 | 2014-04-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途 |
CN102827154B (zh) * | 2011-06-14 | 2015-04-22 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法 |
TW201319068A (zh) | 2011-08-05 | 2013-05-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為xia因子抑制劑之環狀p1接合劑 |
TW201311689A (zh) | 2011-08-05 | 2013-03-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為因子xia抑制劑之新穎巨環化合物 |
EP2753619A2 (en) | 2011-09-08 | 2014-07-16 | Cadila Healthcare Limited | Processes and intermediates for preparing rivaroxaban |
EP2573084A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-27 | Enantia, S.L. | Novel crystalline forms of rivaroxaban and processes for their preparation |
WO2013046211A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof |
WO2013053739A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Laboratorios Lesvi, S. L. | Process for preparing factor xa inhibitors |
HU230734B1 (hu) | 2011-10-10 | 2017-12-28 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható rivaroxaban kokristályok |
US9233989B2 (en) * | 2011-10-11 | 2016-01-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof |
ES2579832T3 (es) | 2011-10-14 | 2016-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa |
CN103987697B (zh) | 2011-10-14 | 2017-04-26 | 百时美施贵宝公司 | 作为因子xia抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物 |
SG11201401384UA (en) | 2011-10-14 | 2014-09-26 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
CN102408420B (zh) * | 2011-10-19 | 2014-10-22 | 汕头经济特区鮀滨制药厂 | 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物 |
EP2812329A2 (en) | 2012-02-06 | 2014-12-17 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
CZ2012111A3 (cs) | 2012-02-16 | 2013-08-28 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu |
CZ2012114A3 (cs) | 2012-02-17 | 2013-02-20 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu |
CN103288814B (zh) | 2012-02-24 | 2016-07-06 | 国药集团国瑞药业有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
WO2013151719A2 (en) * | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Scifluor Life Sciences, Llc | Fluorinated oxazolidinone derivatives |
US9562040B2 (en) | 2012-04-06 | 2017-02-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Processes for preparing Rivaroxaban |
US20150299160A1 (en) | 2012-04-16 | 2015-10-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
CN104487436B (zh) * | 2012-05-02 | 2017-05-24 | 信谊实验室有限公司 | 使用中间产物制备利伐沙班的改良方法 |
US20150133657A1 (en) * | 2012-05-24 | 2015-05-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
CN102746287B (zh) * | 2012-06-21 | 2014-05-28 | 成都苑东药业有限公司 | 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法 |
UY34856A (es) | 2012-07-03 | 2013-12-31 | Bayer Pharma AG | Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida |
CN102757424B (zh) * | 2012-07-09 | 2014-10-15 | 云南大学 | 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法 |
CN102746288B (zh) * | 2012-07-24 | 2015-04-08 | 常州制药厂有限公司 | 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法 |
US9409908B2 (en) | 2012-08-03 | 2016-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridone p1 as factor XIa inhibitors |
BR112015002293A2 (pt) | 2012-08-03 | 2017-07-04 | Bristol Myers Squibb Co | di-hidropiridona pi como inibidores do fator xia |
JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
EP2882757B1 (en) | 2012-08-07 | 2016-10-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives |
CN103626749A (zh) * | 2012-08-21 | 2014-03-12 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途 |
WO2014049552A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
CN103864773B (zh) * | 2012-12-13 | 2017-03-15 | 北京藏卫信康医药研发有限公司 | 利伐沙班及其中间体的制备方法 |
EP3309158B1 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-16 | Krka, tovarna zdravil, d.d. | Crystalline form k of rivaroxaban and process for its preparation |
ES2610020T3 (es) | 2012-12-26 | 2017-04-25 | Wanbury Limited | Producto intermedio de rivaroxabán y preparación del mismo |
BR112015011033A2 (pt) * | 2012-12-26 | 2017-07-11 | Wanbury Ltd | derivado aldeído de oxazolidinonas substituídas |
ES2712699T3 (es) | 2013-03-25 | 2019-05-14 | Bristol Myers Squibb Co | Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa |
US9663505B2 (en) | 2013-03-25 | 2017-05-30 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
CN104098556B (zh) * | 2013-04-09 | 2019-01-08 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 一种利伐沙班的合成工艺 |
CN104163819A (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-26 | 天津药物研究院 | 一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途 |
CN103242307B (zh) * | 2013-05-17 | 2015-08-12 | 天津药物研究院有限公司 | 一种噁唑烷酮类衍生物晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
CN105431428A (zh) * | 2013-06-03 | 2016-03-23 | 拜耳制药股份公司 | 取代的苯并噁唑 |
US20160108039A1 (en) * | 2013-06-03 | 2016-04-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Triazolopyridines as thrombin inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases |
UY35592A (es) | 2013-06-03 | 2014-12-31 | Bayer Pharma AG | Benzoxazoles sustituidos |
WO2015011617A1 (en) | 2013-07-23 | 2015-01-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
WO2015026761A1 (en) * | 2013-08-19 | 2015-02-26 | Amneal Pharmaceuticals Llc | A process for the preparation of rivaroxaban |
IN2014MU00072A (es) | 2014-01-08 | 2015-08-21 | Wockhardt Ltd | |
WO2015111076A2 (en) * | 2014-01-23 | 2015-07-30 | Symed Labs Limited | Improved processes for the preparation of highly pure rivaroxaban crystal modification i |
CN116987080A (zh) | 2014-01-31 | 2023-11-03 | 百时美施贵宝公司 | 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物 |
NO2760821T3 (es) | 2014-01-31 | 2018-03-10 | ||
WO2015124995A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aurobindo Pharma Ltd | Solid dosage forms of rivaroxaban |
EP2929885A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
CN104974149B (zh) * | 2014-04-14 | 2018-05-01 | 北大方正集团有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
CN105085371B (zh) * | 2014-04-22 | 2017-06-16 | 北大方正集团有限公司 | (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法 |
KR101499867B1 (ko) * | 2014-04-22 | 2015-03-06 | 에스케이케미칼주식회사 | 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법 |
CN105085370B (zh) * | 2014-04-22 | 2017-04-12 | 北大方正集团有限公司 | (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法 |
EP2942058A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-11 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists |
CN104031036A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-09-10 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
KR102412045B1 (ko) | 2014-05-22 | 2022-06-22 | 놀스 차이나 파마수티칼 컴퍼니., 엘티디. | 혈액응고인자 Xa 억제제로서의 히드라지드 화합물 |
CN103980221B (zh) * | 2014-05-26 | 2016-03-23 | 山东康美乐医药科技有限公司 | 4-(硝基苯基)-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法 |
DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
WO2015198259A1 (en) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | Erregierre S.P.A. | Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof |
CA2955071A1 (en) | 2014-07-15 | 2016-01-21 | Grunenthal Gmbh | Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives |
TW201607923A (zh) | 2014-07-15 | 2016-03-01 | 歌林達有限公司 | 被取代之氮螺環(4.5)癸烷衍生物 |
CN104086539A (zh) * | 2014-07-17 | 2014-10-08 | 天津炜捷制药有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
EP3186246A1 (en) | 2014-08-25 | 2017-07-05 | Cipla Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
NO2721243T3 (es) | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
CN104356124A (zh) * | 2014-10-30 | 2015-02-18 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途 |
CN104402876A (zh) * | 2014-11-25 | 2015-03-11 | 沈阳药科大学 | 噁唑烷酮类化合物及其应用 |
CN104478869B (zh) * | 2014-12-05 | 2017-04-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
CN104478866B (zh) * | 2014-12-05 | 2017-07-07 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
CN104447729A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-03-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
CN104447728B (zh) * | 2014-12-05 | 2017-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
CN104496978A (zh) * | 2014-12-09 | 2015-04-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途 |
CN104497008B (zh) * | 2014-12-09 | 2016-11-16 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途 |
CN104530029B (zh) * | 2014-12-09 | 2017-04-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途 |
CN104530080B (zh) * | 2014-12-10 | 2017-01-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
CN104530030A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-04-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
CN104530031A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-04-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
CN105777734A (zh) * | 2014-12-22 | 2016-07-20 | 常州方楠医药技术有限公司 | 一种利伐沙班中间体的合成方法 |
CN104557900A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-29 | 中国药科大学 | 噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途 |
CN105820161A (zh) * | 2015-01-08 | 2016-08-03 | 常州方楠医药技术有限公司 | 一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法 |
TR201501970A2 (en) | 2015-02-19 | 2016-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical combinations of dronedarone. |
RU2712272C2 (ru) | 2015-03-20 | 2020-01-28 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ингибиторы бета-секретазы |
WO2016150937A1 (en) | 2015-03-25 | 2016-09-29 | Lonza Ltd | Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides |
CN104926807B (zh) * | 2015-06-04 | 2017-10-31 | 沈阳药科大学 | 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法 |
JP6742348B2 (ja) | 2015-06-19 | 2020-08-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 第xia因子阻害剤としてのジアミド大員環 |
CN114874222A (zh) | 2015-07-29 | 2022-08-09 | 百时美施贵宝公司 | 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环 |
US10336730B2 (en) | 2015-08-05 | 2019-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted glycine derived FXIA inhibitors |
EP3325476B1 (en) | 2015-11-04 | 2018-09-26 | Lonza Ltd | Method for preparation of thiophene-2-carbonyl chlorides |
PL3377176T3 (pl) | 2016-02-23 | 2022-02-28 | Morgandane Scientific, LLC | Sposób leczenia pacjentów otrzymujących jednocześnie rywaroksaban i werapamil |
EP3423458A1 (en) | 2016-03-02 | 2019-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity |
WO2018001914A1 (en) | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical capsule composition of rivaroxaban |
CN106588905A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-04-26 | 重庆英斯凯化工有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
WO2018127762A1 (en) * | 2017-01-04 | 2018-07-12 | Unichem Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate |
CN107586291B (zh) * | 2017-11-03 | 2019-08-20 | 梯尔希(南京)药物研发有限公司 | 一种利伐沙班代谢物5的合成方法 |
CN107857739A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-03-30 | 安徽华胜医药科技有限公司 | 一种氘代利伐沙班关键中间体及其制备方法 |
CN107857761A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-03-30 | 安徽华胜医药科技有限公司 | 一种氘代利伐沙班及其制备方法 |
CN108164519A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-06-15 | 江苏悦兴医药技术有限公司 | 利伐沙班工艺杂质的合成方法 |
EP3505160A1 (en) | 2017-12-31 | 2019-07-03 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof |
HU231119B1 (hu) | 2018-01-12 | 2020-11-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on előállítására |
US10828310B2 (en) | 2018-02-02 | 2020-11-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Reducing the risk of cardiovascular events |
GB201807014D0 (en) | 2018-04-30 | 2018-06-13 | Univ Leeds Innovations Ltd | Factor xlla inhibitors |
CN108546265A (zh) * | 2018-06-22 | 2018-09-18 | 苏州中联化学制药有限公司 | 一种利伐沙班中间体的合成方法 |
US10722486B2 (en) | 2018-08-13 | 2020-07-28 | Morgandane Scientific, LLC | Method of treating patients with a factor Xa inhibitor, aspirin, and verapamil |
CN110054621A (zh) * | 2019-03-12 | 2019-07-26 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
CN110615756A (zh) * | 2019-06-28 | 2019-12-27 | 南京红杉生物科技有限公司 | 1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用 |
US11608320B2 (en) | 2020-02-02 | 2023-03-21 | Kuwait University | Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives |
CN111253383A (zh) * | 2020-03-27 | 2020-06-09 | 南京国星生物技术研究院有限公司 | 一种利伐沙班的合成方法 |
CN112159402B (zh) * | 2020-10-28 | 2022-04-05 | 南京法恩化学有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
GB202102575D0 (en) | 2021-02-23 | 2021-04-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Fixed-dose pharmaceutical compositions |
EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
GB202107722D0 (en) | 2021-05-28 | 2021-07-14 | Lunac Therapeutics Ltd | Factor XIIA Inhibitors |
CN115260117A (zh) * | 2022-08-09 | 2022-11-01 | 江苏法安德医药科技有限公司 | 一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法 |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1035546B (de) | 1955-02-16 | 1958-07-31 | Max Ruf | Torbegrenzung fuer Ballspiele |
US2811555A (en) | 1955-05-02 | 1957-10-29 | Eastman Kodak Co | Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene |
US3279880A (en) | 1965-07-12 | 1966-10-18 | Eastman Kodak Co | Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones |
LU80081A1 (fr) | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
US4128654A (en) | 1978-02-10 | 1978-12-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones |
US4500519A (en) | 1978-11-06 | 1985-02-19 | Choay S.A. | Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use |
US4327725A (en) | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
HU190072B (en) | 1983-03-11 | 1986-08-28 | Biogal Gyogyszergyar,Hu | Process for production of medical preparatives with sinergetic influence |
US4765989A (en) | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
NZ206600A (en) | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
ES8506659A1 (es) | 1983-06-07 | 1985-08-01 | Du Pont | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno. |
DE3884563T2 (de) | 1987-10-21 | 1994-02-17 | Du Pont Merck Pharma | Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzen-Derivate, nützlich als antibakterielles Mittel. |
DE3822650A1 (de) | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5254577A (en) | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4948801A (en) | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
AU667198B2 (en) | 1991-11-01 | 1996-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
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US5349045A (en) | 1993-01-26 | 1994-09-20 | United States Surgical Corporation | Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom |
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US5688792A (en) | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
DE4332384A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
RU2154645C2 (ru) | 1995-02-03 | 2000-08-20 | Фармация Энд Апджон Компани | Фенилоксазолидиноны, замещенные в кольце гетероароматическими кольцами, в качестве антимикробных агентов |
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US5968962A (en) | 1995-09-01 | 1999-10-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings |
DE69631347T2 (de) | 1995-09-15 | 2004-10-07 | Upjohn Co | Aminoaryl oxazolidinone n-oxide |
DE19601264A1 (de) | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone |
HRP970049A2 (en) | 1996-02-06 | 1998-04-30 | Bayer Ag | New heteroaryl oxazolidinones |
DE19604223A1 (de) | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
GB9614238D0 (en) | 1996-07-06 | 1996-09-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE69734405T2 (de) | 1996-07-15 | 2006-08-03 | Sankyo Co., Ltd. | Verwendung von CS-866 (Olmersartan) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Arteriosklerose |
US6273913B1 (en) | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
WO1998054161A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
KR20010021645A (ko) | 1997-07-11 | 2001-03-15 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴 페닐 옥사졸리디논 항균제 |
DE19730847A1 (de) | 1997-07-18 | 1999-01-28 | Bayer Ag | Tricyclisch substituierte Oxazolidinone |
GB9715894D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
DE19747261A1 (de) | 1997-10-25 | 1999-04-29 | Bayer Ag | Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem |
SK284577B6 (sk) | 1997-11-12 | 2005-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Deriváty oxazolidinónu, ich použitie a farmaceutické kompozície |
US6083967A (en) | 1997-12-05 | 2000-07-04 | Pharmacia & Upjohn Company | S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones |
DE19755268A1 (de) * | 1997-12-12 | 1999-06-17 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
DE19802239A1 (de) | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone |
CA2318969A1 (en) | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Mikhail F. Gordeev | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
ZA99607B (en) | 1998-01-27 | 1999-07-27 | Rhone Poulenc Rorer Pharma | Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors. |
DE19805117A1 (de) | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Bayer Ag | Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen |
US20010029351A1 (en) | 1998-04-16 | 2001-10-11 | Robert Falotico | Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease |
CA2327100A1 (en) | 1998-05-18 | 1999-11-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives |
DE19842753A1 (de) | 1998-09-18 | 2000-03-23 | Bayer Ag | Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6413981B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
PE20010851A1 (es) | 1999-12-14 | 2001-08-17 | Upjohn Co | Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina |
CA2389482A1 (en) | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Jackson B. Hester, Jr. | Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents |
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
AU2225901A (en) | 1999-12-28 | 2001-07-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Aspartame derivative crystals |
DE10105989A1 (de) | 2001-02-09 | 2002-08-14 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE10110438A1 (de) | 2001-03-05 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10110754A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10110747A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
DE10115945A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-10-02 | Bayer Ag | Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10115922A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
DE10134481A1 (de) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10152460A1 (de) | 2001-10-24 | 2003-05-08 | Bayer Ag | Stents |
DE10238113A1 (de) | 2001-12-11 | 2003-06-18 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
US20030161882A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-28 | Waterman Kenneth C. | Osmotic delivery system |
DE10300111A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
DE102004002044A1 (de) | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
DE102004062475A1 (de) | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
NZ560612A (en) | 2005-02-14 | 2011-01-28 | Epitopix Llc | Polypeptides from staphylococcus aureus and methods of use |
DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102005047558A1 (de) | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
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DE102005048824A1 (de) | 2005-10-10 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien |
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