DE102007037373A1 - Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie - Google Patents

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Die vorliegende Patentanmeldung betrifft neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie.

Description

  • Die vorliegende Patentanmeldung betrifft neue Pharmazeutika, Verfahren zu Ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie, beispielsweise auf dem Gebiet der Blutgerinnung.
  • Hintergrund und Stand der Technik
  • Ein wichtiger Schutzmechanismus des menschlichen und tierischen Organismus ist die Blutgerinnung, die dafür sorgt, dass Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig geschlossen werden können. So werden Blutverluste des Organismus vermieden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt durch ein Gerinnungssystem, ausgelöst durch eine enzymatische Kaskade von Plasmaproteinen, die in komplexer Weise miteinander reagieren. Eine ganze Reihe von Blutgerinnungsfaktoren sind dabei beteiligt, von denen jeder nach Aktivierung die jeweils nächste Vorstufe von der inaktiven in die aktive Form überführt. Schlussendlich wird durch die Kaskade das lösliche Fibrinogen in unlösliches Fibrin umgewandelt, so dass es zu einem Blutgerinsel kommt.
  • Dem Blutgerinnungsfaktor Xa, der aus dem Proenzymfaktor X gebildet wird, kommt eine Schlüsselrolle zu, da zwei Gerinnungswege (intrinsisches und extrinsisches System) verbunden werden. Dabei spaltet die aktivierte Serinprotease Xa Prothrombin zu Thrombin. Letzteres spaltet wiederum Fibrinogen zu Fibrin. Weiterhin ist Thrombin ein Auslöser der Thrombozytenaggregation.
  • Ein komplexer Regulationsmechanismus regelt die Hämostase. Eine ungewollte Aktivierung des Gerinnungssystems kann die Bildung von Thromben oder Embolien bewirken. Dies kann zu Herzinfarkt, Angina pectoris, Reokklusionen und Restenosen, Schlaganfall, transitorisch ischämischen Attacken, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen venösen Thrombosen führen. Diese Erkrankungen werden nachfolgend auch thromboembolische Erkrankungen bezeichnet.
  • Diese thromboembolischen Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den Industrieländern. Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulanzien, d. h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung weisen verschiedenste Nachteile auf, so dass sich die Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen als sehr schwierig erweist. Bekannte pharmakologische Behandlungsmethoden von thromboembolischen Erkrankungen sind die Gabe von Heparin sowie von Vitamin K-Antagonisten. In jüngster Zeit wurde versucht, den oben beschriebenen Faktor Xa zu inhibieren. Es konnte dabei zwar gezeigt werden, dass verschiedenste Verbindungen als Faktor Xa Inhibitoren wirksam sind, diese haben aber eine Reihe von Nachteilen.
  • Es besteht daher weiterhin Bedarf an neuen Faktor Xa Inhibitoren. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung solcher Substanzen, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen, zur Behandlung von Krankheiten, die die Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung erfordern. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die Bereitstellung solcher Substanzen, die mit erhöhter Selektivität den Blutgerinnungsfaktor Xa inhibieren und hierbei die Probleme der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für thromboembolische Erkrankungen zumindestens zum Teil vermeiden sollen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    in der
    Z1, Z2, Z3, Z4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
    R2 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylrest steht
    R4 für -Cl, -F, -Br, -CF3 oder -OCF3, -NO2 oder -OCH3 steht,
    n für die ganzen Zahlen 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
    überraschenderweise hervorragende Arzneimitteleigenschaften aufweisen. Sie eignen sich insbesondere zur Herstellung von Faktor Xa Inhibitoren, beispielsweise zur Beeinflußung der Blutgerinnung.
  • Die Gruppe R2 kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4 Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl. Bevorzugt steht R2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
  • Die Gruppe R4 kann für -Cl, -F, -Br, -CF3, -OCF3, -NO2 oder -OCH3 stehen, wobei Cl bevorzugt ist.
  • Die Gruppen Z1, Z2, Z3, Z4 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z. B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Dies gilt auch für die unten genannten Verbindungen der alternativen Ausführungsform II.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Formel I
  • Besonders bevorzugte Ausführungsfomen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die nachfolgend genannten:
    Figure 00040001
    Figure 00050001
  • Alternative Ausführungsform der allgemeinen Formel II
  • Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel II
    Figure 00060001
    in der
    Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
    R1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoxyrest steht,
    R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylrest steht
    R3 für ein Wasserstoffatom, -NH2, -NHR2 oder -N(R2)2 oder einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylrest steht, worin R2 die oben genannte Bedeutung hat,
    X1, X2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für eine -(CH2)n- Kette steht,
    wobei n für eine natürliche Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht,
    überaschenderweise ebenfalls hervorragende Arzneimitteleigenschaften aufweisen. Sie eignen sich gleichfalls insbesondere zur Herstellung von Faktor Xa Inhibitoren, beispielsweise zur Beeinflußung der Blutgerinnung.
  • Die Gruppe R1 kann für Wasserstoff eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4 Alkylrest, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl oder einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4 Alkoxyrest, beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder tert.-Butoxy stehen. Bevorzugt steht R1 für Wasserstoff, Hydroxy Methyl oder Methoxy, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
  • Die Gruppe R2 kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4 Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl. Bevorzugt steht R2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
  • Die Gruppen Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
  • Die Gruppen X1, X2 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für eine Methylenkette (-(CH2)n-) mit 1 bis 4 Kettengliedern, bevorzugt stehen X1 oder X2 für -CH2- (n = 1), besonders bevorzugt stehen X1 und X2 für -CH2- (n = 1).
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel II sind die nachfolgend abgebildeten:
    Figure 00080001
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    Figure 00110001
  • Verwendungen
  • Die neuartigen Verbindungen der allgemeinen Formel I und II sind als Arzneimittel verwendbar. Sie sind insbesondere verwendbar zur Herstellung von Arzneimitteln zur Inhibierung von Faktor Xa. Damit eignen sie sich zur Prophylaxe oder zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Inhibierung von Faktor Xa positiv beeinflusst werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eignen sich insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen, insbesondere Herzinfarkt, Angina pectoris, Reokklusionen und Restenosen (nach Angioplastie oder aortokoronaren Bypass) Schlaganfall, transitorisch ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefe venöse Thrombosen. Ihre Vorteile kommen auch bei Anwendung im Rahmen größerer chirurgischer Eingriffe zur Geltung, z. B bei orthopädischen Eingriffen (Gelenkersatz o. ä.).
  • Die Verbindungen der Formel I und II eignen sich darüber hinaus zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC). Die Verbindungen eignen sich darüber hinaus zur Verhinderung der Blutkoagulation in-vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben.
  • Die Vorteile der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II sind die nachfolgend genannten:
    • • Die Verbindungen sind oral verfügbar.
    • • Die Verbindungen sind im Regelfall nur einmal täglich einzunehmen.
    • • Es besteht keine Notwendigkeit die Patienten hinsichtlich ihres Gerinnungsstatus zu überwachen.
    • • Die Verbindungen verfügen über ein breites therapeutisches Fenster.
    • • Die Verbindungen sind für akute und chronische Erkrankungen geeignet.
    • • Die Verbindungen sind für klinische, aber auch für ambulante Anwendung geeignet.
    • • Die Verbindungen zeigen wenig interaktionen mit anderen Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln.
  • Formulierungen
  • Die vorliegende Erfindung lehrt eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Trägersstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion, zur Injektion hergerichtet sein. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in fachüblicher Weise. Freie Carbonsäuregruppen können auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, wie z. B. Mg++, Ca++, Na+, K+, Li+ oder Ammoniumderivaten, wie Cyclohexylammonium vorliegen. Aminogruppenhaltige verbindungen können auch in Form eines Ammoniumsalzes vorliegen, z. B. als Chlorid, Bromid, Mesylat, Tosylat, Oxalat, Orotat oder als Tartrat. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, Mikrokapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i. v., i. p., i. m., s. c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme sowie Präparate mit retardierter Wirkstofffreigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumkarbonat, Titandioxyd, Laktose, Manid und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glyzerin genannt.
  • Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens eine erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.
  • Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglukamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbikarbonat und Natriumkarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.
  • Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten herstellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1–1.000 mg, bevorzugt 1–300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01–1.000 mg, vorzugsweise 1–100 mg, betragen.
  • Für die klinische Anwendung ist die Herstellung von Infusionslösungen eine weitere bevorzugte Ausführungsform.
  • Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50–100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1–1.000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 1–500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
  • Im Rahmen von pharmazeutischen Zusammensetzungen können erfindungsgemäße Verbindungen mit anderen, per se bekannten Wirkstoffen kombiniert werden. Dabei kann die erfindungsgemäße Verbindung in Rahmen einer einzigen galenischen Herrichtung mit der Wirksubstanz gemischt sein. Es ist aber auch möglich, dass die pharmazeutische Zusammensetzung aus zwei (oder mehr) verschiedenen galenischen Herrichtungen besteht, wobei in einer ersten Herrichtung die erfindungsgemäße Verbindung und in einer zweiten Herrichtung der Wirkstoff enthalten sind. Dabei kann im Rahmen der ersten Herrichtung auch ein von dem Wirkstoff der zweiten Herrichtung verschiedener Wirkstoff eingerichtet sein.
  • Herstellungsverfahren
  • Die Herstellung der weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und II erfolgt über die dem Fachmann bekannten Verfahren der organischen Chemie. Als 5 beigefügt ist ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches der Fachmann leicht modifizieren kann ohne erfinderisch tätig werden zu müssen. Die in der 1 verwandte Ausgangsverbindung Anilinomorpholinon kann durch die in WO 01/47919 genannte Methode synthetisiert werden. Dort finden sich auch weitere nützliche Verfahrenshinweise, wie auch in der DE 10300111 A1 .
  • Die in der 5 gezeigte Zielverbindung 5-Chloro-N({5R)-2-oxo[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methoxy)-2-thiophencarboxamide zeigt die analytischen Daten gemäß den 1–4.
  • Ausgehend von diesem Schema kann der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie die Derivate der allgemeinen Formel I in einfacher Weise herstellen.
  • Weitere synthetische Möglichkeiten zur Einführung der characteristischen C-O-N Gruppierung sind folgende:
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    • LG
    = Leaving group,
    BOC
    = Benzyloxycarbonyl
  • Der Fachmann auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie kann, ausgehend von seinem Fachwissen die in diesem Dokument genannten Verbindungen in üblicher Weise herstellen, ohne selbst erfinderisch werden zu müssen.
  • Assay
  • Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann wie folgt untersucht werden:
    Als „selektiv" werden im Rahmen dieses Dokuments solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bezeichnet, bei denen die IC50 Werte für die Faktor Xa Inhibierung gegenüber den IC50 Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Thrombin, Plasmin und Trypsin, um das 100-fache, vorzugsweise um das 500-fache, insbesondere um das 1000-fache kleiner sind. Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa, die nicht (oder erst bei deutlich höheren Konstellationen) andere Serinproteasen, wie z. B. Thrombin, Plasmin oder Trypsin hemmen. Zur Bestimmung der IC50 Werte werden die üblichen Testmethoden herangezogen, beispielsweise die in der WO 01/47919 (Bayer Aktiengesellschaft) in den Beispielen A-1) a.1) und a.2).
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 01/47919 [0029, 0034]
    • - DE 10300111 A1 [0029]

Claims (21)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00180001
    in der Z1, Z2, Z3, Z4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht, R2 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylrest steht R4 für -Cl, -F, -Br, -CF3 oder -OCF3, -NO2 oder -OCH3 steht, n für die ganzen Zahlen 0, 1, 2, 3 oder 4 steht.
  2. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
  3. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 für ein Sauerstoffatom steht.
  4. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
  5. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für ein Chloratom steht.
  6. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, nämlich
    Figure 00190001
    Figure 00200001
  7. Verbindungen der allgemeinen Formel II
    Figure 00210001
    in der Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht, R1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoxyrest steht, R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylrest steht R3 für ein Wasserstoffatom, -NH2, -NHR2 oder -N(R2)2 oder einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylrest steht, worin R2 die oben genannte Bedeutung hat, X1, X2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für eine -(CH2)n- Kette steht, wobei n für eine natürliche Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht.
  8. Verbindung der allgemeinen Formel II, gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy steht.
  9. Verbindung der allgemeinen Formel II, gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
  10. Verbindung der allgemeinen Formel II, gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 für ein Sauerstoffatom steht.
  11. Verbindung der allgemeinen Formel II, gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
  12. Verbindung der allgemeinen Formel II, gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass X1 oder X2 für -CH2- (n = 1) stehen.
  13. Verbindung der allgemeinen Formel II, gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass X1 und X2 für -CH2- (n = 1) stehen.
  14. Verbindung der allgemeinen Formel II, gemäß Anspruch 7, nämlich
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
  15. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II gemäß mindestens einem der Ansprüche 1–14 zur Herstellung von Arzneimitteln.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinfarkt, Angina pectoris, Reokklusionen und Restenosen (z. B. nach Angioplastie oder aortokoronarem Bypass), Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefe venöse Thrombosen.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Blutgerinnungsstörungen im Rahmen größerer chirurgischer Eingriffe.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC).
  20. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel oder II gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verhinderung der Blutkoagulation in-vitro.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14 in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen.
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