DE60118732T2

DE60118732T2 - EIN KOMBINATIONSPRODUKT ENTHALTEND MELAGATRAN UND EINEN FAKTOR Xa INHIBITOR

Info

Publication number: DE60118732T2
Application number: DE60118732T
Authority: DE
Inventors: Christer Mattsson
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-06-10
Filing date: 2001-06-06
Publication date: 2006-10-05
Anticipated expiration: 2021-06-07
Also published as: ATE322908T1; GB0014136D0; CY1105068T1; JP2004503508A; BR0111545A; DK1294394T3; WO2001095931A1; MXPA02011780A; NO20025909L; PT1294394E; NO20025909D0; AU2001264494B2; AU6449401A; EP1294394A1; NZ522866A; KR20030007939A; CA2410100A1; CN1431912A; HK1052463B; ZA200209487B

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Kombination von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen.
Hintergrund und Stand der Technik
Die Blutgerinnung ist der wichtigste Prozess bei der Hämostase (d.h. der Prävention von Blutverlust durch ein beschädigtes Gefäß) und Thrombose (d.h. der Bildung eines Blutgerinnsels in einem Blutgefäß, das manchmal zur Verstopfung des Gefäßes führen kann).
Die Gerinnung ist das Resultat einer komplexen Reihe von enzymatischen Reaktionen.
Einer der letzten Schritte in dieser Reihe von Reaktionen ist die Umwandlung des Proenzyms Prothrombin zum dem aktiven Enzym Thrombin.
Thrombin spielt bekanntlich eine zentrale Rolle bei der Gerinnung. Es aktiviert die Thrombozyten und führt so zur Thrombozytenaggregation, es wandelt Fibrinogen in Fibrinmonomeren um, die spontan zu Fibrinpolymeren polymerisieren, und es aktiviert Faktor XIII, der wiederum die Polymere unter Bildung von unlöslichem Fibrin vernetzt. Ferner aktiviert Thrombin Faktor V und Faktor VIII, was zu einer „positiven Feedback" Erzeugung von Thrombin aus Prothrombin führt.
Die internationale Patentanmeldung WO 94/29336 offenbart eine Gruppe von thrombinhemmenden Verbindungen, einschließlich HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H (worin Cgl Cyclohexylglycin, Aze S-Azetidin-2-carbonsäure und Pab-h 4-Aminomethylamidinobenzol darstellen), das auch als Melagatran bekannt ist (siehe Beispiel 1 von WO 94/29336). Die Internationale Patentanmeldung WO 97/23499 offenbart Prodrugs von Melagatran und anderen.
Faktor Xa gehört zu einer Kaskade von Proteasen, die am Blutgerinnungsprozess beteiligt sind. Faktor Xa ist die vorhergehende Protease, die Prothrombin zu Thrombin spaltet.
Es ist bekannt, dass bestimmte Verbindungen Faktor-Xa-hemmende Eigenschaften besitzen und das Gebiet wurde von R. B. Wallis, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173–1179 überprüft. Es ist bekannt, dass zwei Proteine, Antistatin und Tick Anticoagulant Protein (TAP), spezifische Faktor-Xa-Hemmer sind, die in verschiedenen Tiermodellen zur Untersuchung von Thrombose antithrombotische Eigenschaften aufweisen.
Es ist auch bekannt, dass bestimmte nicht-peptidische Verbindungen Faktor-Xa-hemmende Eigenschaften besitzen.
Keines der oben beschriebenen Dokumente offenbart oder postuliert die Verabreichung von Melagatran oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivats davon in Verbindung mit einem Faktor-Xa-Hemmer. Wir haben nun überraschenderweise gefunden, dass die Verabreichung genau dieser Kombination eine bemerkenswerte synergistische gerinnungshemmende Wirkung hervorruft.
Offenbarung der Erfindung
Nach einem ersten Aspekt der Erfindung wird ein Kombinationspräparat bereitgestellt, das Folgendes umfasst:

(A) Melagatran oder ein Salz, Solvat oder Prodrug davon, wobei das Prodrug die Formel R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH aufweist, in der R¹ C_1-10-Alkyl oder Benzyl darstellt und die OH-Gruppe eines der Amidino-Hydrogene in Pab ersetzt; und
(B) einen Faktor-Xa-Hemmer oder ein Salz oder Solvat davon;

Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat ermöglicht die Verabreichung von Melagatran (oder einem Salz, Solvat oder Prodrug davon) in Verbindung mit einem Faktor-Xa-Hemmer (oder einem Salz oder Solvat davon), die somit entweder als separate Formulierungen dargeboten werden können, wobei mindestens eine dieser Formulierungen Melagatran und mindestens eine Faktor-Xa-Hemmer enthält, oder die als Kombinationspräparat dargeboten (d.h. formuliert) (d.h. als einzelne Formulierung mit Melagatran und Faktor-Xa-Hemmer dargeboten) werden können.
Somit stellt die Erfindung ferner Folgendes bereit:

(1) eine pharmazeutische Formulierung mit Melagatran oder einem Salz, Solvat oder Prodrug davon, worin wobei das Prodrug die Formel R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH aufweist, in der R¹ C_1-10-Alkyl oder Benzyl darstellt und die OH-Gruppe eines der Amidino-Hydrogene in Pab ersetzt, im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger (wobei diese Formulierung hiernach als „Kombinationspräparat" bezeichnet wird); und
2) ein Kit aus Teilen mit folgenden Bestandteilen:
(a) eine pharmazeutische Formulierung mit Melagatran oder einem Salz, Solvat oder Prodrug davon, wobei das Prodrug die Formel R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH aufweist, in der R¹ C_1-10-Alkyl oder Benzyl darstellt und die OH-Gruppe eines der Amidino-Hydrogene in Pab ersetzt; und
(b) einen Faktor-Xa-Hemmer oder ein Salz oder Solvat davon; im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger,

Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Sets aus Teilen wie oben definiert bereitgestellt, wobei bei dem Verfahren ein Bestandteil (a) wie oben definiert mit einem Bestandteil (b) wie oben definiert zusammen gebracht wird, so dass die beiden Bestandteile gemeinsam verabreicht werden können.
Durch „Zusammenbringen" der beiden Bestandteile ist auch gemeint, dass die Bestandteile (a) und (b) des Sets aus Teilen:

(i) als separate Formulierungen (d.h. unabhängig voneinander) bereitgestellt werden können, die anschließend zur gemeinsamen Verwendung in der Kombinationstherapie zusammengebracht werden; oder
(ii) als separate Bestandteile einer „Kombinationspackung" verpackt und zusammen zur gemeinsamen Verabreichung in der Kombinationstherapie dargeboten werden.

Deshalb wird ferner ein Set aus Teilen bereitgestellt, das Folgendes umfasst:
(I) einer der Bestandteile (a) und (b) wie hierin definiert; zusammen mit (II) Anweisungen zur Verwendung dieses Bestandteils zusammen mit dem anderen der beiden Bestandteile.
Die hierin beschriebenen Sets aus Teilen können mehr als eine Formulierung umfassen, einschließlich eine entsprechende Menge/Dosis des Melagatran-Salzes, Solvats oder Prodrugs davon, und/oder mehr als eine Formulierung einschließlich eine entsprechende Menge/Dosis des Faktor-Xa-Hemmers, Salzes oder Solvats davon, um wiederholte Gaben zu ermöglichen. Wenn mehr als eine Formulierung (mit einer Wirkverbindung) vorliegt, können diese Formulierungen gleich sein oder sich im Hinblick auf die Dosis von Melagatran (oder des Salzes, Solvats oder Prodrugs) oder des Faktor-Xa-Hemmers (oder des Salzes oder Solvats), die chemische Zusammensetzung und/oder den physikalischen Aggregatzustand unterscheiden.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sieht die Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung mit Melagatran (oder eines Salzes, Solvats oder Prodrugs davon) vor, wobei das Prodrug die Formel R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH aufweist, in der R¹ C_1-10-Alkyl oder Benzyl darstellt und die OH-Gruppe ein Amidino-Hydrogen in Pab ersetzt, und eines Faktor-Xa-Hemmers oder eines Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, bei der eine gerinnungshemmende Therapie angezeigt ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sieht die Verwendung von

(a) einer pharmazeutischen Formulierung mit Melagatran oder einem Salz, Solvat oder Prodrug davon vor, wobei das Prodrug die Formel R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH aufweist, in der R¹ C_1-10-Alkyl oder Benzyl darstellt und die OH-Gruppe eines der Amidino-Hydrogene in Pab ersetzt, im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger; in Verbindung mit
(b) einer pharmazeutischen Formulierung eines Faktor-Xa-Hemmers oder eines Salzes oder Solvats davon, im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, bei der eine gerinnungshemmende Therapie angezeigt ist (wobei wir meinen, wenn Antikoagulation erforderlich ist).

Um Zweifel auszuschließen beinhaltet der Begriff „Behandlung" wie hierin verwendet therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung.
In Bezug auf die Sets von Teilen wie hierin beschrieben bedeutet der Begriff „Verabreichung in Verbindung mit", dass jeweilige Formulierungen von Melagatran (oder ein Salz, Solvat oder Prodrug davon) und Faktor-Xa-Hemmer (oder ein Salz oder Solvat davon) nacheinander, getrennt voneinander und/oder gleichzeitig im Verlauf der Behandlung der relevanten Erkrankung, die akut oder chronisch sein kann, verabreicht wird.
In Bezug auf das erfindungsgemäße Kombinationsprodukt bedeutet der Begriff „Verabreichung in Verbindung mit" somit, dass die beiden Komponenten des Kombinationsproduktes (Melagatran/Salz, Solvat oder Prodrug und Faktor-Xa-Hemmer/Salz oder Solvat) (wahlweise wiederholt) entweder zusammen (im Fall des Kombinationspräparats) oder (im Fall eines Sets aus Teilen) in ausreichend engem Abstand zueinander verabreicht werden, um eine günstige Wirkung für den Patienten zu ermöglichen, die über den Verlauf der Behandlung der relevanten Erkrankung größer ist, als wenn eine Formulierung mit Melagatran/Salz, Solvat oder Prodrug oder eine Formulierung mit Faktor-Xa-Hemmer/Salz oder Solvat allein (wahlweise wiederholt) ohne die andere Komponente über denselben Behandlungsverlauf verabreicht wird. Die Feststellung, ob eine Kombination eine stärkere günstige Wirkung in Bezug auf und über den Behandlungsverlauf von einer bestimmten Erkrankung darstellt, hängt von der zu behandelnden oder zu verhindernden Erkrankung ab, ist aber routinemäßig für einen Fachmann möglich.
Im Rahmen eines erfindungsgemäßen Sets aus Teilen bedeutet der Begriff „in Verbindung mit", dass die oder andere der beiden Formulierungen (wahlweise wiederholt) vor, nach und/oder gleichzeitig mit der Verabreichung der jeweils anderen Komponente verabreicht werden kann. Wenn so verwendet bedeuten die Begriffe „gleichzeitig verabreicht" und „zur selben Zeit verabreicht wie", dass einzelne Dosen von Melagatran (oder Salz, Solvat oder Prodrug davon) und Faktor-Xa-Hemmer (oder Salz oder Solvat davon) innerhalb von 48 Stunden (z.B. 24 Stunden) zueinander verabreicht werden.
„Pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate" von Melagatran und Faktor-Xa-Hemmern beinhaltet pharmazeutisch annehmbare nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalze. Es versteht sich, dass der Begriff ferner auch Derivate beinhaltet, die dieselbe biologische Funktion und/oder Wirkung wie Melagatran bzw. Faktor-Xa-Hemmer aufweisen. „Prodrugs" von Melagatran beinhalten jede Stoffzusammensetzung, die nach oraler oder parenteraler Verabreichung in vivo zu Melagatran in einer experimentell nachweisbaren Menge und innerhalb einer vorbestimmten Zeit (z.B. innerhalb eines Dosierintervalls zwischen 6 und 24 Stunden (d.h. ein- bis viermal täglich) verstoffwechselt wird. Um Zweifel auszuschließen, beinhaltet der Begriff "parenteral" alle Formen der Verabereichung, außer orale Verabreichung.
Faktor-Xa-Hemmer, die in den erfindungsgemäßen Kombinationsprodukten verwendet werden können, sind die in Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173–1179 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 00/20416, WO 00/12479, WO 00/09480, WO 00/08005, WO 99/64392, WO 99/62904, WO 99/57096, WO 99/52895, WO 99/50263, WO 99/50257, WO 99/50255, WO 99/50254, WO 99/48870, WO 99/47503, WO 99/42462, WO 99/42439, WO 99/40075, WO 99/37304, WO 99/36428, WO 99/33805, WO 99/33800, WO 99/32477, WO 99/32454, WO 99/31092, WO 99/26941, WO 99/26933, WO 99/26932, WO 99/26919, WO 99/26918, WO 99/25720, WO 99/16751, WO 99/16747, WO 99/12935, WO 99/12903, WO 99/11658, WO 99/11617, WO 99/10316, WO 99/07732, WO 99/07731, WO 99/05124, WO 99/00356, WO 99/00128, WO 99/00127, WO 99/00126, WO 99/00121, WO 98/57951, WO 98/57937, WO 98/57934, WO 98/54164, WO 98/46591, WO 98/31661, WO 98/28282, WO 98/28269, WO 98/25611, WO 98/24784, WO 98/22483, WO 98/16547, WO 98/16525, WO 98/16524, WO 98/16523, WO 98/15547, WO 98/11094, WO 98/07725, WO 98/06694, WO 98/01428, WO 97/48706, WO 97/46576, WO 97/46523, WO 97/38984, WO 97/30971, WO 97/30073, WO 97/29067, WO 97/24118, WO 97/23212, WO 97/21437, WO 97/08165, WO 97/05161, WO 96/40744, WO 96/40743, WO 96/40679, WO 96/40100, WO 96/38421, WO 96/28427, WO 96/19493, WO 96/16940, WO 95/28420, WO 94/13693, WO 00/24718, WO 99/55355, WO 99/51571, WO 99/40072, WO 99/26926, WO 98/51684, WO 97/48706, WO 97/24135, WO 97/11693, WO 00/01704, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71508, WO 00/71509, WO 00/71511, WO 00/71512, WO 00/71515, WO 00/71516, WO 00/13707, WO 00/31068, WO 00/32590, WO 00/33844, WO 00/35859, WO 00/35886, WO 00/38683, WO 00/39087, WO 00/39092, WO 00/39102, WO 00/39108, WO 00/391I1, WO 00/39117, WO 00139118, WO 00/39131, WO 00/40548, WO 00/40571, WO 00/40583, WO 00/40601, WO 00/47207, WO 00/47553, WO 00/47554, WO 00/47563, WO 00/47578, WO 00/51989, WO 00/53264, WO 00/59876, WO 00/59902, WO 00/71510, WO 00/76970, WO 00/76971, WO 00/78747, WO 01/02356, WO 01/02397, WO 01/05784, WO 01/09093, WO 01/12600, WO 01/19788, WO 01/19795, WO 01/19798, WO 93/15756, WO 94/17817, WO 95/29189, WO 96/18644, WO 96/20689, WO 96/39380, WO 97/22712, WO 97/36580, WO 97/36865, WO 97/48687, WO. 98/09987, WO 98/46626, WO 98/46627, WO 98/46628, WO 98/54132, WO 99/07730, WO 99/33458, WO 99/37643 and WO 99/64446; in US Patent Nr. 6,034,093, 6,020,357, 5,994,375, 5,886,191, 5,849,519, 5,783,421, 5,731,315, 5,721,214, 5,693,641, 5,633,381, 5,612,378, 6,034,127, 5,670,479, 5,658,939, 5,658,930, 5,656,645, 5,656,600, 5,639,739, 5,741,819, 6,057,342, 6,060,491, 6,080,767, 6,087,487, 6,140,351 and 5,646,165; in den japanischen Patentanmeldungen Nr. JP 99152269 , JP 10017549 , JP 10001467 , JP 98017549 , JP 00178243 , JP 11140040 , JP 12143623 , JP 12204081 , JP 12302765 , JP 6327488 und JP 98001467 ; in den europäischen Patentanmeldungen EP 937 723 , EP 937 711 , EP 874 629 , EP 842 941 , EP 728 758 , EP 540 051 , EP 419 099 , EP 686 642 , EP 1 016 663 und EP 529 715 ; und in den deutschen Patentanmeldungen Nr. DE 19845153 , DE 19835950 , DE 19743435 , DE 19829964 , DE 19834751 , DE 19839499 , DE19900355 , DE19900471 und DE 19530996 , beschriebenen, wobei die spezifischen und generischen Offenbarungen in diesen Dokumenten hiermit bezugnehmend aufgenommen werden.
Erwähnenswerte Faktor-Xa-Hemmer umfassen die in den internationalen Patentanmeldungen WO 96/10022, WO 97/28129, WO 97/29104, WO 98/21188, WO 99/06371, WO 99/57099, WO 99/57112, WO 00/47573, WO 00/78749, WO 99/09027 und WO 99/57113 erwähnten, wobei die spezifischen und generischen Offenbarungen in diesen Dokumenten hiermit bezugnehmend aufgenommen werden, sowie 4-{4-[4-(5-Chloroindol-2-ylsulfonyl) piperazin-1-carbonyl]phenyl}pyridin-1-oxid und pharmazeutisch annehmbare Derivate davon, die gemäß dem in Beispiel 1 unten beschriebenen verfahren hergestellt werden können.
Bevorzugte Faktor-Xa-Hemmer umfassen Antistatin, Tick Anticoagulant Protein und die als SQ-311 und SQ-315 bekannten (siehe internationale Patentanmeldung WO 98/57951); SN-292 (siehe internationale Patentanmeldung WO 98/28282); SN-429 und SN 116 (siehe internationale Patentanmeldung WO 98/28269); RPR-208707 (siehe internationale Patentanmeldung WO 98/25611 in Beispiel 48); XU-817 (siehe internationale Patentanmeldung WO 98/01428); SF-324 and SF-303 (siehe internationale Patentanmeldung WO 97/23212); YM 60828 (siehe internationale Patentanmeldung WO 96/16940 in Beispiel 75); FACTOREX (siehe US Patent Nr. 5,783,421); SF-324 (siehe europäische Patentanmeldung EP 874 629 ); DX9065A (siehe europäische Patentanmeldung EP 540 051 in Beispiel 39); 1-(4-amidinobenzyl)-4-(6-chloronaphthalen-2-ylsulfonyl)piperazin-2-on (siehe JP 12204081 in Beispiel 2); M55555 (siehe internationale Patentanmeldung WO 99/33805 in Beispiel 39); DPC423 (1-(3-amidinophenyl)-2-(2'-aminosulfonyl[1,1'-biphenyl]-4-ylaminocarbonyl)-4-bromopyrrol, siehe internationale Patentanmeldung WO 98/28269); 3-(3,5-difluoro-6-[3-(4,5-dihydro-1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]-4-[2,3-dihydroxypropoxy)-pyridin-2-yloxy)-4-hydroxybenzamidin (siehe internationale Patentanmeldung WO 00/31068); ZK-807834 (siehe internationale Patentanmeldung WO 97/29067); 1,4-diaza-4-(6-chloronaphthalen-2-ylsulfonyl)-6-(methoxymethyl)-7-oxa-1'-(pyridin-4-yl)spiro[bicyclo[4.3.0]-nonan-8,4'-piperidin]-2-on (siehe internationale Patentanmeldung WO 01/02397); (S)-1-(4-Aminochinazolin-7-ylmethyl)-4-[2-(5-chlorothien-2-yl-oxy)acetyl]-3-methoxymethylpiperazin-2-on (siehe internationale Patentanmeldung WO 00/32590); 3-(2-[4-(2-aminosulfonylphenyl)benzoylamino]phenoxy)benzamidin (siehe internationale Patentanmeldung WO 01/19788); und 4-(2-[4-(5-chloroindol-2-ylsulfonyl)-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl) piperazin-1-ylcarbonyl]thiazol-5-yl)pyridin N-oxid (siehe japanische Patentanmeldung Nr. JP 12143623 ); sowie die Verbindungen aus Beispiel 7 der internationalen Patentanmeldung WO 98/21188, aus Beispiel 3 und 6 von WO 99/57113, aus Beispiel 6 der internationalen Patentanmeldung WO 00/78747, aus Beispiel 188, 211 und 167 von US Patent Nr. 6,080,767, aus Beispiel 40, 54 und 55 der internationalen Patentanmeldung WO 99/33805, aus Beispiel 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16 und 17 der internationalen Patentanmeldung WO 01/05784, aus Beispiel 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 42 und 43 der internationalen Patentanmeldung WO 01/12600, und aus Beispiel 802 und 877 der internationalen Patentanmeldung WO 00/35886.
Der Fachmann versteht, dass der Begriff „Erkrankung, bei der eine gerinnungshemmende Therapie angezeigt ist" folgende Definitionen einschließt:
Die Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombose und Hyperkoagulabilität in Blut und/oder Geweben von Tieren, einschließlich Menschen. Es ist bekannt, dass Hyperkoagulabilität zu thromboembolischen Erkrankungen führen kann. Erkrankungen im Zusammenhang mit Hyperkoagulabilität und thromboembolischen Erkrankungen sind angeborene oder erworbene Resistenz gegen aktiviertes Protein C, wie z.B. Faktor-V-Mutation (Faktor-V-Leiden), und angeborene oder erworbene Mangelzustände an Antithrombin III, Protein C, Protein S, Heparatin-Kofaktor II. Andere Erkrankungen, die bekanntlich mit Hyperkoagulabilität und thromboembolischen Erkrankungen einher gehen, sind zirkulierende Antiphospholipid-Antikörper (Lupus-Antikoagulans), Homocysteinämie, heparinbedingte Thrombozytopenie und Fibrinolyse-Defekte, sowie Koagulationssyndrome (z.B. disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC)) und Gefäßverletzungen im Allgemeinen (z.B. aufgrund voWO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/12043 und WO 00/13671, wobei die Offenbarungen in diesen Dokumenten hiermit bezugnehmend aufgenommen werden:
Analog sind auch geeignete Formulierungen zur Verwendung die Offenbarungen in diesen Dokumenten hiermit bezugnehmend aufgenommen werden. Ansonsten kann die Herstellung von geeigneten Formulierungen und insbesondere von kombinierten Präparaten mit Melagatran/Salz, Solvat oder Prodrug und Faktor-Xa-Hemmer/Salz oder Solvat von einem Fachmann unter Anwendung von Routinetechniken auf nicht erfindungsgemäße Weise durchgeführt werden.
Die Mengen von Melagatran, Prodrug davon, Faktor-Xa-Hemmer oder Salz oder Solvat davon in den jeweiligen Formulierungen hängt von der Schwere des Zustand und von dem zu behandelnden Patienten sowie der verwendeten Verbindung ab, kann aber vom Fachmann nicht erfindungsgemäß bestimmt werden.
Geeignete Dosen von Melagatran, Prodrug davon, Faktor-Xa-Hemmern oder Salz oder Solvat davon in der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen, können routinemäßig von einem Arzt oder einer anderen Fachkraft bestimmt werden und umfassen die in den Dokumenten des Standes der Technik mit Bezug auf Melagatran (oder Salze, Solvate oder Prodrugs) davon und Faktor-Xa-Hemmer, die oben bereits erwähnt wurden erwähnten Dosen, wobei die Offenbarungen in diesen Dokumenten hiermit bezugnehmend aufgenommen werden.
Im Fall von Melagatran umfassen geeignete Dosen der Wirkverbindung, Prodrugs und Salze oder Solvaten davon in der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen, die Dosen, die zu einer mittleren Plasmakonzentration von bis zu 5 μmol/l führen, beispielsweise im Bereich von 0,001 bis 5 μmol/l über den Behandlungsverlauf des relevanten Zustands. Geeignete Dosen können somit im Bereich von 0,1 mg einmal täglich bis 25 mg dreimal täglich und/oder bis zu 100 mg bei parenteraler Infusion über einen Zeitraum von 24 Stunden für Melagatran und im Bereich von 0,1 mg einmal täglich bis 100 mg dreimal täglich für Prodrugs von Melagatran, einschließlich der hierin speziell genannten, liegen.
Im Fall von Faktor-Xa-Hemmern liegen geeignete Dosen für therapeutische oder prophylaktische Zwecke in einem Bereich, in dem beispielsweise 10 bis 500 mg erhalten werden, wenn notwendig verabreicht in geteilten Dosen. Im Allgemeinen werden geringere Dosen verabreicht, wenn ein parenteraler Weg verwendet wird, beispielsweise wird für die intravenöse Verabreichung im Allgemeinen eine Dosis im Bereich von beispielsweise 1 bis 50 mg verwendet. Bei kontinuierlicher Infusion wird im Allgemeinen eine Dosis zwischen 0,1 und 5 mg/kg/Stunde verwendet.
Auf jeden Fall kann der Arzt oder die Fachkraft die tatsächliche Dosis bestimmen, die für einen individuellen Patienten am besten geeignet ist, was wahrscheinlich je nach behandelter Erkrankung und je nach Alter, Gewicht, Geschlecht und Ansprechen des jeweiligen Patienten variiert. Die oben erwähnten Dosen sind durchschnittliche Beispiele; es kann natürlich auch einzelne Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosen angebracht sind, und diese liegen ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung.
Bei Verabreichung separater Formulierungen kann die Reihenfolge der Verabreichung der Formulierungen mit Melagatran (oder Salz, Solvat oder Prodrug davon) und Faktor-Xa-Hemmer (oder Salz oder Solvat davon) (d.h. ob und zu welchem Zeitpunkt eine sequentielle, separate und/oder gleichzeitige Verabreichung stattfindet) vom Arzt oder der Fachkraft festgestellt werden. Die Reihenfolge kann beispielsweise von vielen Faktoren abhängen, die für den Fachmann offensichtlich sind, beispielsweise ob zu irgendeinem Zeitpunkt im Behandlungsverlauf die eine oder andere Formulierung dem Patienten aus praktischen Gründen nicht verabreicht werden kann (z.B. wenn der Patient bewusstlos ist und somit keine orale Formulierung mit Melagatran und/oder Faktor-Xa-Hemmer einnehmen kann).
Das hierin beschriebene Verfahren kann den Vorteil haben, dass bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine gerinnungshemmende Therapie angezeigt ist, es für den Arzt und/oder Patient bequemer, wirksamer, weniger toxisch sein kann, einen breiteren Wirkungsbereich haben kann, wirkungsvoller sein kann, weniger Nebenwirkungen hervorrufen kann oder dass es andere nützliche pharmakologische Eigenschaften gegenüber ähnlichen bekannten Methoden des Standes der Technik zur Behandlung solcher Erkrankungen haben kann.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele mit Bezug auf die Figuren veranschaulicht, aber in keiner Weise eingeschränkt. In den Figuren zeigen:
1 Dosis-Wirkungs-Kurven für Melagatran (Kreise), den Faktor-Xa-Hemmer YM 60828 (Quadrate) und ein 50/50-Gemisch von Melagatran und YM 60828 (Dreiecke) in einem Prothrombinzeit-Gerinnungstest.
Beispiel 1
4-{4-[4-(5-Chloroindol-2-ylsulfonyl)piperazin-1-carbonyl]phenyl}-pyridine-1-oxid
Einer gerührten Suspension von 1-(5-Chloroindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin (500 mg, 1,04 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde 3-Chloroperoxybenzoesäure (640 mg mit einer Stärke von 70–75%, 2,6 mmol, 2,5 mol Äq.) hinzugefügt und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Vollständigkeit der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit Natriummetabisulphit-Lösung (2 × 20 ml 1 M) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Phasentrennpapier). Verdunstung ergab des Rohprodukt als braunen Feststoff; Kristallisation aus Ethanol ergab 4-{4-[4-(5-Chloroindol-2-ylsulfonyl)piperazin-1-carbonyl]phenyl}pyridin-1-oxid als hellgelben kristallinen Feststoff.
¹H NMR (d6-DMSO): 3.0–3.3 (breites s, 4H), 3.4–3.9 (breites d, 4H), 7.0 ppm (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.8 (m, 5H), 8.3 (d, 2H), 12.4 (s, 1H) MS (M + H) + 495/497 Schmelzpunkt 265–267°C
Die Herstellung von 1-(5-Chloroindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin ist in Beispiel 3 der internationalen Patentanmeldung WO 99/57113 beschrieben.
Beispiel 2
Synergistische Wirkung von Melagatran und einem Faktor-Xa-Hemmer im Prothrombinzeit-Gerinnungstest
Menschliches Blut von gesunden Probanden (Männer und Frauen) wurde in 50 ml konischen Plastikröhrchen mit 5 ml 0,13 mol/l gepuffertem Trinatriumcitrat entnommen. Das Blut wurde sofort auf Eis gekühlt und 20 Minuten bei 2000 × g zentrifugiert. Thrombozytenarmes Plasma wurde dann in Fraktionen von jeweils 10 ml geteilt und mit Melagatran oder YM 60828 (einem direkten Faktor-Xa-Hemmer; siehe Beispiel 75 der internationalen Patentanmeldung WO 96/16940) bis zu einer Endkonzentration von 2,33 μmol/l angereichert. Die Melagatran-Lösung wurde dann mit YM 60828 in seriellen Anteilen (9:1, 8:2, 7:3 etc.) wie in Tabelle 1 gezeigt gemischt.
Tabelle 1
100 μl menschliches Plasma wurde 180 Sekunden auf 37°C erwähnt, bevor die Gerinnung durch Hinzufügen von 200 μl vorgewärmtes Testreagenz (Thromboplastin-S, ISI 1.1, Biopool Umea, Schweden) eingeleitet wurde. Die Prothrombinzeit (PT) wurde auf einem mechanischem Koagulometer bestimmt, der mit einem CR-A-Rechner, CR 10 Drucker und einem PR60 Wärmeblock (KC 10A Amelung, Deutschland) verbunden war. Jeder Gerinnungstest wurde in doppelter Ausfertigung durchgeführt. Die Prothrombinzeit für Melagatran und YM 60828 (2,33 μmol/l) betrug 95,2 bzw. 64,9 Sekunden, während alle Gemische dieser Hemmer (noch mit einer Gesamtkonzentration von 2,33 μmol/l) eine überraschend verlängerte PT mit einem Maximum um 300 bis 310 Sekunden zeigten, wenn die Hemmer im Verhältnis 60–40% Thrombin-hemmer zu 40–60% Faktor-Xa-Hemmer gemischt wurden. Alle Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Um zu überprüfen, ob dies eine „wahre" synergistische Wirkung oder nicht ist, werden für jeden Hemmer und für ein 50:50-Gemisch von Melagatran und YM 60828 vollständige Dosis-Wirkungs-Kurven erstellt. Jeder Hemmer wurde bei Konzentrationen im Bereich von 0 bis 2,33 μmol/l untersucht, wie in Tabelle 3 (Melagatran und YM 60828) und 4 (ein 50:50-Gemisch von Melagatran und YM 60828) zu sehen ist.
Tabelle 3
Tabelle 4
Zur Bestimmung der relativen Wirkstärke jedes Hemmers und eines 50:50-Gemisches davon wurde die zur Verdopplung der Prothrombinzeit (IC₅₀) erforderliche Konzentration wie folgt bestimmt: Das Verhältnis von Prothrombinzeit in Kontrollplasma (PT₀) zur Prothrombinzeit bei Anwesenheit von verschiedenen Hemmer-Konzentrationen (PT_Hemmer) wurde gegen die Hemmer-Konzentration (log-transformiert) grafisch dargestellt und an sigmoidale Dosis-Wirkungs-Kurven angepasst, aus denen IC₅₀-Werte nach folgender Gleichung berechnet wurden: Y = a/[1 + (x/IC50)s]
Wo y = (PT₀)/(PT_mela) mit einem Bereich von 1 bis 0; a = maximaler Bereich, d.h. 1, wenn PT_mela gleich PT₀ ist; s = die Steigung der Dosis-Wirkungs-Kurve; x = die log-Konzentration des Hemmers, IC₅₀ = die Konzentration von Melagatran, die zur Verdopplung der Prothrombinzeit führt. Die Berechnungen wurden auf einem PC mit dem Softwareprogramm GraFit^® Erithacus Version 3.0 (Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, Technology & Medicine, London) bearbeitet.
Die Dosis-Wirkungs-Kurven für Melagatran, YM 60828 und eines 50:50-Gemisches dieser Hemmer sind in 1 gezeigt, aus der die IC₅₀-Werte als 0,74, 0,54 bzw. 0,34 μmol/l berechnet wurden.
Um zu überprüfen, ob der niedrigere IC₅₀-Wert für das Gemisch im Vergleich mit Melagatran und YM 60828 allein eine wahre synergistische Wirkung darstellt, wurden die Ergebnisse an eine Gleichung für Synergie wie von Beerenbaum definiert angepasst: Dosis A/AE + Dosis B/BE < 1
Wo A_E und B_E äquipotente Konzentrationen von Melagatran und YM 60828 sind (d.h. die IC₅₀-Werte für diese Verbindungen waren 0,74 bzw. 0,54 μmol/l). Dosis A und Dosis B sind die Konzentration von Melagatran und YM 60828 in dem 50:50-Gemisch, was zu einem IC₅₀-Wert von 0,34 μmol/l führte, d.h. A und B sind 0,17 μmol/l. Wenn diese Konstanten in die obigen Gleichungen eingetragen werden, erhält man einen Wert von 0,54, was zeigt, dass das Synergie-Kriterium erfüllt ist und Melagatran und YM 60828 eine wahre synergistische Wirkung in vitro bei Untersuchung in einem Prothrombinzeit-Gerinnungstest ausüben.

Claims

Kombinationsprodukt, umfassend: (A) Melagatran oder ein Salz, Solvat oder Prodrug davon, wobei das Prodrug die Formel R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH aufweist, in der R¹ C_1-10-Alkyl oder Benzyl darstellt und die OH-Gruppe ein Amidino-Hydrogen in Pab ersetzt; und (B) einen Faktor-Xa-Hemmer oder ein Salz oder Solvat davon; worin jeder der Bestandteile (A) und (B) als Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger formuliert wird.
Kombinationsprodukt nach Anspruch 1, das eine pharmazeutische Formulierung umfasst, die Melagatran, das Salz, das Solvat oder das Prodrug davon, und den Faktor-Xa-Hemmer, das Salz oder das Solvat davon und ein pharmazeutisch annehmbares Adjuvans, Verdünnungsmittel oder einen Träger enthält.
Kombinationsprodukt nach Anspruch 1, das ein Set aus Teilen mit folgenden Bestandteilen umfasst: (a) eine pharmazeutische Formulierung, die Melagatran, das Salz, das Solvat oder das Prodrug davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger enthält; und (b) eine pharmazeutische Formulierung, die den Faktor-Xa-Hemmer, das Salz oder das Solvat davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger enthält, wobei die Bestandteile (a) und (b) jeweils in einer Form vorliegen, die zur Verabreichung in Verbindung mit dem anderen Bestandteil geeignet ist.
Set aus Teilen nach Anspruch 3, wobei die Bestandteile (a) und (b) für die sequentielle, getrennte und/oder gleichzeitige Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung, bei der eine gerinnungshemmende Therapie angezeigt ist, geeignet sind.
Kombinationsprodukt nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin im Prodrug R¹ lineares oder verzweigtes C_1-6-Alkyl darstellt.
Kombinationsprodukt nach Anspruch 5, worin R¹ Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder t-Butyl darstellt.
Kombinationsprodukt nach Anspruch 6, worin R¹ Ethyl darstellt.
Verfahren zur Herstellung eines Sets aus Teilen wie in einem der Ansprüche 3 bis 7 definiert, wobei bei dem Verfahren ein Bestandteil (a) wie in einem der Ansprüche 3 bis 7 definiert mit einem Bestandteil (b) wie in einem der Ansprüche 3 bis 7 definiert zusammen gebracht wird, so dass die beiden Bestandteile gemeinsam verabreicht werden können.
Set aus Teilen, umfassend: (I) einen der Bestandteile (a) und (b) wie in einem der Ansprüche 3 bis 7 definiert; zusammen mit (II) Anweisungen zur Verwendung dieses Bestandteils zusammen mit dem anderen der beiden Bestandteile.
Verwendung eines Kombinationsprodukts wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert oder eines Sets aus Teilen wie in Anspruch 9 definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, bei der eine gerinnungshemmende Therapie angezeigt ist.
Verwendung von Melagatran oder eines Salzes, Solvats oder Prodrugs davon, wobei das Prodrug die Formel R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH aufweist, in der R¹ C_1-10-Alkyl oder Benzyl darstellt und die OH-Gruppe ein Amidino-Hydrogen in Pab ersetzt, und eines Faktor-Xa-Hemmers oder eines Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, bei der eine gerinnungshemmende Therapie angezeigt ist.