DE19743435A1 - Benzamidinderivate - Google Patents

Benzamidinderivate

Info

Publication number
DE19743435A1
DE19743435A1 DE19743435A DE19743435A DE19743435A1 DE 19743435 A1 DE19743435 A1 DE 19743435A1 DE 19743435 A DE19743435 A DE 19743435A DE 19743435 A DE19743435 A DE 19743435A DE 19743435 A1 DE19743435 A1 DE 19743435A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
piperazin
formula
phenyl
methyl
benzamidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19743435A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dr Dorsch
Hanns Dr Wurziger
Guido Dr Melzer
Horst Dr Juraszyk
Sabine Dr Bernotat-Danielowski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE19743435A priority Critical patent/DE19743435A1/de
Priority to EP98948982A priority patent/EP1025086B1/de
Priority to AU95407/98A priority patent/AU736080B2/en
Priority to JP2000513837A priority patent/JP2001518467A/ja
Priority to KR1020007003536A priority patent/KR20010024386A/ko
Priority to US09/509,729 priority patent/US6492368B1/en
Priority to PL98339173A priority patent/PL339173A1/xx
Priority to IDW20000609A priority patent/ID24430A/id
Priority to BR9812699-7A priority patent/BR9812699A/pt
Priority to SK447-2000A priority patent/SK282799B6/sk
Priority to PCT/EP1998/005898 priority patent/WO1999016751A1/de
Priority to DE59808842T priority patent/DE59808842D1/de
Priority to RU2000110737/04A priority patent/RU2194044C2/ru
Priority to AT98948982T priority patent/ATE243681T1/de
Priority to CA002305568A priority patent/CA2305568A1/en
Priority to HU0004306A priority patent/HUP0004306A3/hu
Priority to CN98809650A priority patent/CN1272107A/zh
Priority to ARP980104841A priority patent/AR017164A1/es
Priority to ZA988937A priority patent/ZA988937B/xx
Publication of DE19743435A1 publication Critical patent/DE19743435A1/de
Priority to NO20001687A priority patent/NO20001687D0/no
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA oder S(O)nAr,
R3 A, Cycloalkyl, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]n-O-Ar, -[C(R6)2]nHet oder -C(R6)2=C(R6)2-Ar,
R6 H, A oder Benzyl,
X -CO-, -C(R6)2-, -C(R6)2-C(R6)2-, -C(R6)2-CO-, -C(R6)2-C(R6)2-CO-, -C(R6)=C(R6)-CO-, NR6CO-, -N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO- oder -C(COOR6)R6-C(R6)2-CO-,
Y -SO2-, -CO-, -COO- oder -CONR6-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6, oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehr­ fach durch Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH- CH2 und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches ei­ nes, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroa­ tome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2 bedeutet,
sowie deren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol­ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit­ zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent­ zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 be­ schrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungs­ gemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, zu­ rückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut­ gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro­ thrombin in Thrombin, das seinerseits zur Thrombusbildung beiträgt. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Ak­ tivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden.
Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 63, 220-223 (1990) beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 71, 314-319 (1994) erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be­ kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo­ plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in­ termittens.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln min ei­ nem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
    • i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,
    • ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder
      eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
    oder
  • b) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin R1
    X -CO- oder -C(R6)2-CO-, und R2, R3 und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ha­ ben,
    eine Verbindung der Formel II
    worin
    R3, R4, R5, W und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit einer Verbindung der Formel III
    X -CO- oder -C(R6)2-CO- bedeutet,
    R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
    umsetzt,
    oder
  • c) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin R1
    Y -SO2-, -CO- oder -COO- bedeutet,
    und R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    eine Verbindung der Formel IV
    L-Y-R3 IV
    worin
    Y -SO2-, -CO- oder -COO- bedeutet,
    R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
    mit einer Verbindung der Formel V
    worin R1
    bedeutet,
    und R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,
    oder
  • d) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin R1
    Y -CONH- bedeutet,
    und R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    eine Verbindung der Formel VI
    R3-N=C=O VI
    worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    mit einer Verbindung der Formel V
    worin R1
    bedeutet,
    und R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,
    oder
  • e) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin R1 -C(=NH)-NH2 bedeutet,
    eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
  • f) und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder meh­ rere Rest(e) R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2 und/oder R3 umwandelt,
    indem man beispielsweise
    • i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
    • ii) eine Nitrogruppe reduziert,
    • iii) eine Aminogruppe acyliert,
  • g) und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze um­ wandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. R6, gilt, daß deren Bedeu­ tungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter L, X, Y, R1, R2 und R3 die bei den Formeln l bis VI angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl und hat 1 bis 20, vorzugs­ weise 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atome. A bedeutet vor­ zugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl.
Alkyl bedeutet weiterhin z. B. Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Allyl oder Crotyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Cycloalkyl bedeutet insbesondere den Rest eines bicyclischen Terpens, wie z. B. 3-Menthyl, ganz besonders bevorzugt ist der Campher-10-yl-Rest.
COR6 ist Acyl und bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R2 bedeutet vorzugsweise H, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Nitro, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Acetamido, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Phenyl­ sulfonamido, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methyl­ sulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Cyan, Carboxy, Me­ thoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, ferner auch Acyl oder Benzoyl.
R3 bedeutet vorzugsweise z. B. A, Cycloalkyl, Ar, CH2Ar, CH2OAr, CH2CH2Ar, CH2Het, CH2CH2Het oder CH=CH-Ar.
R6 bedeutet H, A oder Benzyl, insbesondere jedoch H.
X bedeutet vorzugsweise z. B. -CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH=CH-CO-, NR6CO-, -N{[CH2]n-COOR6}-CO- oder -CH(COOR6)-CH2-CO-.
Y bedeutet vorzugsweise z. B. -SO2- oder -CO-, ferner auch -COO- oder -CONH-.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, weiterhin vorzugsweise z. B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethyl­ sulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethyl­ amino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, Propionyl­ amino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfon­ amido, Butylsulfonamido, Phenylsulfonamido, (4-Methylphenyl)-sulfon­ amido, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Me­ thoxycarbonylethoxy, Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyan, Phenylaminocarbonyl, Acyl oder Benzoyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, ferner auch Biphenyl.
Ar bedeutet daher bevorzugt z. B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl­ phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitro­ phenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycar­ bonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N- Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Methyl­ sulfonylphenyl, o-, m- oder p-(Phenylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p- (Methylsulfonamido)phenyl, o, m oder p-Methylthiophenyl, weiter bevor­ zugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibrom­ phenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3- Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethyl­ amino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxy­ phenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4-amino­ phenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom­ phenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3- Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar' bedeutet insbesondere z. B. Phenyl oder Naphthyl, ferner bevorzugt z. B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propyl­ phenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Amino­ phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamido­ phenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl oder o-, m- oder p-Methylsulfonylphenyl.
Het bedeutet vorzugsweise z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevor­ zugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxo­ lan-4-yl, Tetrahydro-2 oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli­ dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2, 3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro­ benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro­ benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het ist unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2 substituiert. "Mehrfach" bedeutet zwei-, drei-, vier- oder fünffach.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni­ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis If ausgedrückt werden. Die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine kon­ ventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA oder S(O)nAr,
R3 A, Cycloalkyl, Ar, CH2Ar, CH2OAr, CH2CH2Ar, CH2Het, CH2CH2Het oder CH=CH-Ar,
R6 H oder A,
X -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N(CH2COOR6)-CO- oder -CH(COOR6)-CH2-CO-,
Y -SO2-, -CO-, -COO- oder -CO-NH-
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Grup­ pen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substi­ tuiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6, oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2 und/oder Carbonylsauerstoff substitu­ iertes gesättigtes oder ungesattigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier glei­ che oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
Hal F, Cl, Br oder I und
n 0, 1 oder 2
bedeutet;
in Ib R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine kon­ ventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 H,
R3 A, Cycloalkyl, Ar, -CH2Ar, -CH2OAr, -CH2CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het oder -CH=CH-Ar,
R6 H oder A,
X -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N(CH2COOR6)-CO- oder -CH(COOR6)-CH2-CO-,
Y -SO2-, -CO-, -COO- oder -CO-NH-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Grup­ pen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, NH2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substi­ tuiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6, oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2 und/oder Carbonylsauerstoff substitu­ iertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier glei­ che oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
Hal F, Cl, Br oder I und
n 0, 1 oder 2
bedeutet;
in Ic R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine kon­ ventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 H, R3 A, Cycloalkyl, Ar, -CH2Ar, -CH2OAr, -CH2CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het oder -CH=CH-Ar,
R6 H oder A,
X -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N{CH2-COOR6}-CO- oder -CH(COOR6)-CH2-CO-,
Y -SO2-, -CO-, -COO- oder -CO-NH-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen. worin eine oder zwei CH2-Grup­ pen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substi­ tuiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6, oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniger unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2 und/oder Carbonylsauerstoff substitu­ iertes heterocyclisches Ringsystem ausgewählt aus der Gruppe
Thiophen, Tetrahydrochinolin, Chroman, Pyrazol, Isoxazol, Pyridin, Benzodioxol oder Benzothiophen,
Hal F, Cl, Br oder I und
n 0, 1 oder 2
bedeutet;
n Id R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine kon­ ventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann
R2 H,
R3 A, Cycloalkyl, Ar, -CH2Ar, -CH2OAr, -CH2CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het oder -CH=CH-Ar,
R6 H oder A,
X -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N{CH2-COOR6}CO oder -CH(COOR6)-CH2-CO-,
Y -SO2-, -CO- oder -CO-NH-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Grup­ pen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substi­ tuiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' Phenyl,
Het ein- oder zweikerniger unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2 und/oder Carbonylsauerstoff substitu­ iertes heterocyclisches Ringsystem ausgewählt aus der Gruppe
Thiophen, Tetrahydrochinolin, Chroman, Pyrazol, Isoxazol, Pyridin, Benzodioxol oder Benzothiophen,
Hal F, Cl, Br oder I und
n 0, 1 oder 2
bedeutet;
in Ie R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine kon­ ventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 H,
R3 A, Cycloalkyl, Ar, -CH2Ar, -CH2OAr, -CH2CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het oder -CH=CH-Ar,
R3 H oder A,
X -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -NHCO-, -N{CH2-COOR6}-CO- oder -CH(COOR6)-CH2-CO-,
Y -SO2- oder -CO-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, wenn eine oder zwei CH2-Grup­ pen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substi­ tuiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' Phenyl,
Het ein- oder zweikerniger unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2 und/oder Carbonylsauerstoff substitu­ iertes heterocyclisches Ringsystem ausgewählt aus der Gruppe
Thiophen, Tetrahydrochinolin, Chroman, Pyrazol, Isoxazol, Pyridin, Benzodioxol oder Benzothiophen,
Hal F, Cl, Br oder I und
n 0, 1 oder 2
bedeutet;
in If R1 -C(=NH)-NH2,
R2 H,
R3 A, Cycloalkyl, Ar, -CH2Ar, -CH2OAr, -CH2CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het oder -CH=CH-Ar,
R6 H oder A,
X -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -NHCO-, -N{CH2-COOR6}-CO- oder -CH(COOR6)-CH2-CO-,
Y -SO2- oder -CO-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substi­ tuiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' Phenyl,
Het ein- oder zweikerniger unsubstituierter oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2 und/oder Carbonylsauerstoff substitu­ iertes heterocyclisches Ringsystem ausgewählt aus der Gruppe
Thiophen, Tetrahydrochinolin, Chroman, Pyrazol, Isoxazol, Pyridin, Benzodioxol oder Benzothiophen,
Hal F, Cl, Br oder I und
n 0, 1 oder 2
bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her­ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be­ schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan­ nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma­ chen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh­ rerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an­ stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Amino­ schutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR'' tragen, worin R'' eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla­ carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan­ hydrid.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um­ setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe­ sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson­ dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um­ schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero­ cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so­ wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral­ koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben­ zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy­ carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl­ oxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo­ benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Be­ vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben­ zyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy­ schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy­ schutzgruppen sind u. a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel­ len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit star­ ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an­ deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu­ ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli­ chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer­ ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmit­ tels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vor­ zugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di­ chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha­ nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Tempe­ raturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha­ nol/DMF bei 20-30°.
Verbindungen der Formel I, worin R1
X -CO- oder -C(R6)2-CO-,
und R2, R3 und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Ge­ genwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Er­ dalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugs­ weise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reak­ tionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono­ methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen­ glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dime­ thylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Es­ sigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden herge­ stellt werden.
Verbindungen der Formel I,
worin R1
bedeutet,
Y SO2, CO oder COO bedeutet,
und R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.
In den Verbindungen der Formel IV bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, unter Zu­ satz einer Base und bei Temperaturen wie oben angegeben.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV und V sind in der Regel be­ kannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I,
worin R1
bedeutet,
Y CONH bedeutet,
und R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel V umsetzt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und bei Temperaturen wie oben angegeben.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin R1 -C(=NH)-NH2 bedeutet, können ferner aus der entsprechenden Cyanverbindung erhalten werden.
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N-Hy­ droxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R1 = -C(=NH)-NH2) kann man an ein Nitril der Formel I (R1 = CN) auch Ammoniak anlagern. Die Anlage­ rung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise
  • a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylie­ rungsmittel, z. B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester über­ geführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert,
  • b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCl in den entspre­ chenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder
  • c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver­ bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, z. B. indem man Nitrogruppen (beispiels­ weise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.
Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure­ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lö­ sungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal­ ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas­ serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho­ phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Amei­ sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor­ binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-To­ luolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren, Laurylschwefel­ säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der For­ mel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins­ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Mo­ lekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo­ isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn­ mittel eignen sich z. B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure Apfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N- Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato­ graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn­ mittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder al­ koholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her­ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem­ ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe­ sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege­ benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl­ alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs­ weise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo­ philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstof­ fe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emul­ gatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersub­ stanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthal­ ten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli­ schen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero­ se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angio­ plastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs­ weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi­ schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do­ sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge­ wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver­ schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge­ setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge­ sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit­ punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom­ bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylace­ tat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Na­ triumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylace­ tat/Methanol 9 : 1.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺ Beispiel 1
Zu einer Lösung von 10,0 g 4-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzoesäure in 150 ml Toluol gibt man 46 ml Thionylchlorid und 1 ml DMF. Die Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 4-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzoylchlorid, EI 222. Durch anschließende Umsetzung mit 9,3 g 1-tert.-Butoxycarbonylpiperazin in 150 ml Dichlormethan und 48 ml Triethylamin erhält nach üblicher Auf­ arbeitung 4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoyl]-piperazin-1- carbonsäure-tert.-butylester, FAB 373.
Die Abspaltung der BOC-Gruppe erfolgt mit 4N HCl in Dioxan. Eine Lösung von 100 mg des erhaltenen [4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenyl]-piperazin-1-yl-methanon ("A") und 120 mg 6-Chlornaphthalin-2- sulfonylchlorid in 5 ml Dichlormethan wird mit 400 mg 4-Dimethylamino­ pyridin auf Polystyrol versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur nach­ gerührt. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels erhält man [4- (6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-methanon, FAB 497.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-Biphenylyl-2-sulfonylchlorid
[4-(4-Biphenylylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 2-Naphthyl-sulfonylchlorid
[4-(2-Naphthyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Propylphenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-Propylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 2-Phenylvinyl-sulfonylchlorid
[4-(2-Phenylvinyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 3-Nitro-4-chlorphenyl-sulfonylchlorid
[4-(3-Nitro-4-chlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 2-Nitro-4-methoxyphenyl-sulfonylchlorid
[4-(2-Nitro-4-methoxyphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit p-Tolyl-sulfonylchlorid
[4-(4-Tolylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenyl]-methanon;
mit Decylsulfonylchlorid
[4-(Decylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenyl]-methanon;
mit Benzylsulfonylchlorid
[4-(Benzylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenyl]-methanon;
mit 3-Nitro-6-methylbenzyl-sulfonylchlorid
[4-(3-Nitro-6-methylbenzyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 2,3-Dichlorphenyl-sulfonylchlorid
[4-(2,3-Dichlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 3,4-Dichlorphenyl-sulfonylchlorid
[4-(3,4-Dichlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit Phenylsulfonylchlorid
[4-(Phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenyl]-methanon;
mit 3-Bromphenyl-sulfonylchlorid
[4-(3-Bromphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 3,4-Dimethoxyphenyl-sulfonylchlorid
[4-(3,4-Dimethoxyphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Acetamido-3-chlorphenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-Acetamido-3-chlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-Chlor-2,5-dimethylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit m-Tolyl-sulfonylchlorid
[4-(3-Tolylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenyl]-methanon;
mit 2-Methoxy-5-methylphenyl-sulfonylchlorid
[4-(2-Methoxy-5-methylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 3-Chlorphenyl-sulfonylchlorid
[4-(3-Chlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Methoxyphenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-Methoxyphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 2-Thienyl-sulfonylchlorid
[4-(2-Thienyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Chlorphenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-Chlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit Isopropylsulfonylchlorid
[4-(Isopropylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenyl]-methanon;
mit 8-Chinolylsulfonylchlorid
[4-(8-Chinolylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Nitro-phenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-Nitrophenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 3-Chlor-6-methoxyphenyl-sulfonylchlorid
[4-(3-Chlor-6-methoxyphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Acetamidophenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-Acetamidophenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-yl-sulfonylchlorid
[4-(2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-yl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit Campher-10-yl-sulfonylchlorid
[4-(Campher-10-yl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-3-pyrazolyl)-2-thienyl-sulfonylchlorid
{4-[5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-3-pyrazolyl)-2-thienylsulfonyl]- piperazin-1-yl}[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 2,5-Dichlorphenyl-sulfonylchlorid
[4-(2,5-Dichlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 2,4,6-Trimethylphenyl-sulfonylchlorid
[4-(2,4,6-Trimethylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 2-Methylsulfonylphenyl-sulfonylchlorid
[4-(2-Methylsulfonylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon:
mit 5-Benzamidomethyl-2-thienyl-sulfonylchlorid
[4-(5-Benzamidomethyl-2-thienyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit Methylsulfonylchlorid
[4-(Methylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenyl]-methanon;
mit 1,3-Dimethyl-5-chlor-4-pyrazolyl-sulfonylchlorid
[4-(1,3-Dimethyl-5-chlor-4-pyrazolyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl-sulfonylchlorid
[4-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Brom-2-ethylphenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-Brom-2-ethylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 1-Naphthylsulfonylchlorid
[4-(1-Naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenyl]-methanon;
mit 5-Dimethylamino-1-naphthylsulfonylchlorid
[4-(5-Dimethylamino-1-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 3,4-Difluorphenyl-sulfonylchlorid
[4-(3,4-Difluorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-tert.-Butylphenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-tert.-Butylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Ethylphenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-Ethylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-(1,1-Dimethylpropyl)-phenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-(1,1-Dimethylpropyl)-phenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Isopropylphenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-Isopropylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Trifluormethylphenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-Trifluormethylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 3-Nitro-4-methylphenyl-sulfonylchlorid
[4-(3-Nitro-4-methylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Pentylphenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-Pentylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Butylphenyl-sulfonylchlorid
[4-(4-Butylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 3-Chlor-4-methylphenyl-sulfonylchlorid
[4-(3-Chlor-4-methylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
Beispiel 2
Eine Lösung von 100 mg [4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]- [4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon in 5 ml Methanol wird mit 100 mg Raney-Nickel und einem Tropfen Essigsäure versetzt und bis zum Stillstand bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Ent­ fernen des Katalysators und des Lösungsmittels erhält man 4-[4-(6-Chlor­ naphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl)-benzamidin, Acetat, FAB 457.
Analog erhält man aus den unter Beispiel 1 aufgeführten Methanonderiva­ ten die nachstehenden Verbindungen
4-[4-(4-Biphenylylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 449;
4-[4-(2-Naphthylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, EI 405 (M⁺-NH2);
4-[4-(4-Propylphenylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 415;
4-[4-(2-Phenylvinylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 399;
4-[4-(3-Amino-4-chlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 422;
4-[4-(2-Amino-4-methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 418;
4-[4-(4-Tolylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 387;
4-[4-(Decylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 437;
4-[4-(Benzylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 387;
4-[4-(3-Amino-6-methylbenzylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 402;
4-[4-(2,3-Dichlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 441;
4-[4-(3,4-Dichlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 441;
4-[4-(Phenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 373;
4-[4-(3-Bromphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 451,453;
4-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 433;
4-[4-(4-Acetamido-3-chlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 464;
4-[4-(4-Chlor-2,5-dimethylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 435;
4-[4-(3-Tolylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 387;
4-[4-(2-Methoxy-5-methylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 417;
4-[4-(3-Chlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Ace­ tat, FAB 407;
4-[4-(4-Methoxyphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 402;
4-[4-(2-Thienyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin. Acetat, FAB 379;
4-[4-(4-Chlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Ace­ tat, FAB 407;
4-[4-(Isopropylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 339;
4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-8-yl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 428;
4-[4-(4-Aminophenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 388;
4-[4-(3-Chlor-6-methoxyphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 437;
4-[4-(4-Acetamidophenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 437;
4-[4-(2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-yl-sulfonyl)-piperazin-1- carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 499;
4-[4-(Campher-10-yl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 447;
4-{4-[5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-3-pyrazolyl)-2-thienyl-sulfonyl]- piperazin-1-carbonyl}-benzamidin, Acetat, FAB 527;
4-[4-(2,5-Dichlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 441
4-[4-(2,4,6-Trimethylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 415;
4-[4-(2-Methylsulfonylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 451;
4-[4-(5-Benzamidomethyl-2-thienyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 512;
4-[4-(Methylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, EI 292 (M⁺-NH2);
4-[4-(1,3-Dimethyl-5-chlor-4-pyrazolyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat;
4-[4-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat;
4-[4-(4-Brom-2-ethylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, EI 461, 463 (M⁺-NH2);
4-[4-(1-Naphthylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, EI 405 (M⁺-NH2);
4-[4-(5-Dimethylamino-1-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, EI 448 (M⁺-NH2);
4-[4-(3,4-Difluorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat;
4-[4-(4-tert.-Butylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 429;
4-[4-(4-Ethylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Ace­ tat, FAB 401;
4-[4-(4-(1,1-Dimethylpropyl)-phenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 442;
4-[4-(4-Isopropylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 415;
4-[4-(4-Trifluormethylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 441;
4-[4-(3-Amino-4-methylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 402;
4-[4-(4-Pentylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 443;
4-[4-(4-Butylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Ace­ tat, FAB 429;
4-[4-(3-Chlor-4-methylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 421.
Beispiel 3
Durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen Chlorameisensäuremethyl­ ester in Pyridin und katalytischen Mengen Dimethylaminopyridin erhält man
aus 4-[4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung {Imino-[4-(4-(6-Chlornaphtha­ lin-2-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl)-phenyl]-methyl}-carbaminsäure­ methylester.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]­ oxadiazol-3-yl)-phenyl]-1-piperazin-1-yl-propan-1-on [erhältlich aus 3-[4-(5- Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-1-(4-tert.-butyl-oxy-carbonyl)- piperazin-1-yl-propan-1-on durch Behandlung mit TFA/CH2Cl2] und 6- Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid die Verbindung 1-[4-(6-Chlornaphthalin- 2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-3-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]- propan-1-on und nach Hydrierung 4-{3-Oxo-3-[4-(6-chlornaphthalin-2- sulfonyl)-piperazin-1yl]-propyl}-benzamidin.
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 und 2 erhält man durch Umsetzung von [3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-piperazin-1-yl-methanon und 5-Chlor­ naphthalin-2-sulfonylchlorid und anschließender Hydrierung die Verbin­ dung 3-[4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 457.
Analog erhält man durch Umsetzung von [3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenyl]-piperazin-1-yl-methanon mit 4-Propylphenyl-sulfonylchlorid und anschließender Hydrierung die Verbindung 3-[4-(4-Propylphenyl-sulfonyl)- piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 415.
Beispiel 6
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 2-[4-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-1-piperazin-1-yl-ethan-1-on ("B") und 4- Propylphenyl-sulfonylchlorid die Verbindung 1-[4-(4-Propylphenylsulfonyl)- piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-ethan-1-on und nach Hydrierung 4-{2-Oxo-2-[4-(4-propylphenylsulfonyl)-piperazin-1yl]- ethyl}-benzamidin, FAB 429.
Analog erhält man durch Umsetzung von "B"
mit Decylsulfonylchlorid
1-[4-(Decylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit Phenylsulfonylchlorid
1-[4-(Phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit 3,4-Dichlorphenyl-sulfonylchlorid
1-[4-(3,4-Dichlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit Benzylsulfonylchlorid
1-[4-(Benzylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit 3,4-Dimethoxyphenyl-sulfonylchlorid
1-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit Isopropylsulfonylchlorid
1-[4-(Isopropyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit Campher-10-yl-sulfonylchlorid
1-[4-(Campher-10-yl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit 3-Methoxy-4-methoxycarbonyl-2-thienyl-sulfonylchlorid
1-[4-(3-Methoxy-4-methoxycarbonyl-2-thienyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]- 2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit 2,4,6-Trimethylphenyl-sulfonylchlorid
1-[4-(2,4,6-Trimethylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit 2-Phenylvinyl-sulfonylchlorid
1-[4-(2-Phenylvinyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit Methylsulfonylchlorid
1-[4-(Methylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit [2,1,3]-Benzothiadiazol-4-yl-sulfonylchlorid
1-[4-([2, 1,3]-Benzothiadiazol-4-yl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit 2,4-Dichlorphenyl-sulfonylchlorid
1-[4-(2,4-Dichlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit 1-Naphthyl-sulfonylchlorid
1-[4-(1-Naphthyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit 2-Naphthyl-sulfonylchlorid
1-[4-(2-Naphthyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit 5-Dimethylamino-1-naphthyl-sulfonylchlorid
1-[4-(5-Dimethylamino-1-naphthyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-ethan-1-on;
mit 4-Methylsulfonylphenyl-sulfonylchlorid
1-[4-(4-Methylsulfonylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-ethan-1-on.
Durch Hydrierung erhält man daraus nachstehende Amidinderivate
4-{2-Oxo-2-[4-(decylsulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}-benzamidin, Acetat, FAB 450;
4-{2-Oxo-2-[4-(phenylsulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}-benzamidin, Acetat, FAB 387;
4-{2-Oxo-2-[4-(3,4-dichlorphenyl-sulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}- benzamidin, Acetat, FAB 454;
4-{2-Oxo-2-[4-(benzylsulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}-benzamidin, Ace­ tat, FAB 401;
4-{2-Oxo-2-[4-(3,4-dimethoxyphenyl-sulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}- benzamidin, Acetat, FAB 447;
4-{2-Oxo-2-[4-(isopropyl-sulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}-benzamidin, Acetat, FAB 353;
4-{2-Oxo-2-[4-(campher-10-yl-sulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}­ benzamidin, Acetat, FAB 353;
4-{2-Oxo-2-[4-(3-methoxy-4-methoxycarbonyl-2-thienyl-sulfonyl)- piperazin-1yl]-ethyl}-benzamidin, Acetat, FAB 481;
4-{2-Oxo-2-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}- benzamidin, Acetat, FAB 429;
4-{2-Oxo-2-[4-(2-Phenylvinyl-sulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}- benzamidin, Acetat, FAB 413;
4-{2-Oxo-2-[4-(methylsulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}-benzamidin, Acetat, FAB 325;
4-{2-Oxo-2-[4-(2,3-diaminophenylsulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}- benzamidin, Acetat, FAB 415;
4-{2-Oxo-2-[4-(2,4-dichlorphenylsulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}- benzamidin, Acetat, FAB 455;
4-{-Oxo-2-[4-(1-naphthyl-sulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}-benzamidin, Acetat, FAB 437;
4-{2-Oxo-2-[4-(2-naphthyl-sulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}-benzamidin, Acetat, FAB 437;
4-{2-Oxo-2-[4-(5-dimethylamino-1-naphthyl-sulfonyl)-piperazin-1yl]- ethyl}-benzamidin, Acetat, FAB 480;
4-{2-Oxo-2-[4-(4-methylsulfonylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1yl]-ethyl}- benzamidin, Acetat, FAB 465.
Beispiel 7
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-Biphenylyl-carbonsäurechlorid
[4-(4-Phenyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenyl]-methanon;
mit Cyclopentyl-carbonsäurechlorid
[4-(Cyclopentylcarbonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-methanon;
mit Phenoxy-acetylchlorid
[4-(Phenoxyacetyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenyl]-methanon;
mit 1-Naphthyl-carbonsäurechlorid
[4-(1-Naphthylcarbonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 2-Naphthyl-carbonsäurechlorid
[4-(2-Naphthylcarbonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-methanon;
mit Nicotinoylchlorid
[4-(Nicotinoyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenyl]-methanon;
mit 3-Nitro-benzoylchlorid
[4-(3-Nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenyl]-methanon;
mit Benzo-[b]thiophen-2-carbonsäurechlorid
[4-(Benzo-[b]thiophen-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Trifluormethoxy-benzoylchlorid
[4-(4-Trifluormethoxy-benzoyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 2,5-Dimethoxyphenyl-acetylchlorid
[4-(2, 5-Dimethoxyphenyl-acetyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 4-Chlorphenyl-acetylchlorid
[4-(4-Chlorphenyl-acetyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 1,3-Benzodioxol-5-carbonsäurechlorid
[4-(1,3-Benzodioxol-5-carbonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanon;
mit 3,4-Dichlorbenzoylchlorid
[4-(3,4-Dichlorbenzoyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-methanon;
mit Chlorameisensäureisobutylester
[4-(Isobutyloxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-methanon.
Durch Hydrierung erhält man daraus nachstehende Amidinderivate
4-[4-(4-Phenyl-benzoyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 413;
4-[4-(Cyclopentylcarbonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 329;
4-[4-(Phenoxyacetyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 367;
4-[4-(1-Naphthylcarbonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 387;
4-[4-(2-Naphthylcarbonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 387;
4-[4-(Nicotinoyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 338;
4-[4-(3-Aminobenzoyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin;
4-[4-(Benzo-[b]thiophen-2-carbonyl)-piperazin-1-carbonyl]- benzamidin, Acetat, FAB 393;
4-[4-(4-Trifluormethoxy-benzoyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 421;
4-[4-(2,5-Dimethoxyphenyl-acetyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 411;
4-[4-(4-Chlorphenyl-acetyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 385;
4-[4-(1,3-Benzodioxol-5-carbonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 381;
4-[4-(3,4-Dichlorbenzoyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 381;
4-[4-(Isobutyloxycarbonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin, Acetat, FAB 333.
Beispiel 8
Durch Umsetzung mit äquimolaren Mengen Acetylchlorid in Pyridin und katalytischer Mengen Dimethylaminopyridin erhält man nach üblicher Auf­ arbeitung
aus 4-[4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzamidin
N-{Imino-4-[4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]- phenyl-methyl}-acetamid.
Beispiel 9
Durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-Cyanbenzylbromid, BOC- Piperazin und Triethylamin in Dichlormethan erhält man 1-(4-Cyan-benzyl)- 4-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperazin. Durch Umsetzung mit
  • a) Hydroxylaminhydrochlorid, Triethylamin in Ethanol und
  • b) Acetanhydrid
erhält man 1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl]-4-(tert.- butyloxycarbonyl)-piperazin.
Nach Abspaltung der BOC-Gruppe mit TFA in CH2Cl2 erhält man analog Beispiel 1 und 2 durch Umsetzung von 1-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl]-benzyl]-piperazin mit 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid, anschließen­ der Hydrierung und üblicher Aufarbeitung die Verbindung 4-[(6- Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
4-[(4-Biphenylyl-sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin,
4-[(2-Naphthyl-sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin
4-[(4-Propylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin und
4-[(2-Phenylvinyl-sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin.
Beispiel 10
Durch Umsetzung von äquimolaren Mengen 4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl]-benzoesäure, Phosphorsäurediphenylesterazid und Triethylamin in DMF erhält man nach üblicher Aufarbeitung 4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-benzoylazid.
Durch Erhitzen mit BOC-Piperazin in Toluol erhält man in einer Umlage­ rungsreaktion nach üblicher Aufarbeitung 1-BOC-4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]­ oxadiazol-3-yl)-phenylcarbamoyl]-piperazin. Durch Abspaltung der BOC- Gruppe mit TFA in CH2Cl2 erhält man 4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenylcarbamoyl]-piperazin ("C").
Durch Umsetzung von "C" mit 6-Chlornaphthalin-sulfonylchlorid und an­ schließender Hydrierung erhält man analog Beispiel 1 und 2 die Verbin­ dung 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-carbonsäure-N-(4- amidino-phenyl)-amid.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
4-(4-Biphenylylsulfonyl)-piperazin-1-carbonsäure-N-(4-amidino­ phenyl)-amid,
4-(2-Naphthyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonsäure-N-(4-amidino­ phenyl)-amid,
4-(4-Propylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonsäure-N-(4-amidino­ phenyl)-amid und
4-(2-Phenylvinyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonsäure-N-(4-amidino­ phenyl)-amid.
Beispiel 11
Durch Umsetzung äquimolarer Mengen 1-BOC-4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]­ oxadiazol-3-yl)-phenylcarbamoyl]-piperazin, Bromessigsäuremethylester und Kalium-tert.butylat in DMF erhält man nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung {(4-BOC-piperazin-1-carbonyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenyl]-amino}-essigsäuremethylester. Durch Reaktion mit
  • a) HCl/Dioxan und b) NaOH erhält man die Verbindung {(Piperazin-1- carbonyl)-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-amino}essigsäure­ methylester.
Durch Umsetzung mit 6-Chlornaphthalin-sulfonylchlorid erhält man analog Beispiel 1 die Verbindung {[4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1- carbonyl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-amino}-essigsäure­ methylester.
Durch Hydrierung an Raney-Nickel erhält man daraus {[4-(6- Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-[4-amidinophenyl]- amino}-essigsäuremethylester.
Die Spaltung des Methylesters erfolgt durch Behandlung mit NaOH in Methanol/Wasser. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man die {[4-(6- Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-[4-amidinophenyl]- amino}-essigsäure.
Analog erhält man nachstehender Verbindungen
{[4-(4-Biphenylyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-[4-amidinophenyl]- amino}-essigsäure,
{[4-(2-Naphthyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-[4-amidinophenyl]- amino}-essigsäure,
{[4-(4-Propylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-[4-amidinophenyl]- amino{-essigsäure und
{[4-(2-phenylvinyl-sulfonyl)-piperazin-1-carbonyl]-[4-amidinophenyl]- amino}-essigsäure.
Beispiel 12
Durch Umsetzung äquimolarer Mengen 4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenylessigsäure, Methyliodid und Kaliumcarbonat erhält man 4-(5- Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenylessigsäuremethylester ("D").
Durch Erhitzen äquimolarer Mengen von BOC-Piperazin und Chlorace­ tylchlorid in Toluol erhält man nach üblicher Aufarbeitung 1-BOC-4- Chlormethylcarbonyl-piperazin ("E").
Durch Umsetzung von "D" und "E" mit NaH in DMF erhält man nach übli­ cher Aufarbeitung die Verbindung 4-(4-BOC-piperazin-1-yl)-2-[4-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-4-oxo-buttersäuremethylester.
Durch Reaktion mit
  • a) HCl/Dioxan und b) NaOH erhält man die Verbindung 4-(Piperazin-1-yl)- 2-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-4-oxo-buttersäuremethylester. Durch Umsetzung mit 6-Chlornaphthalin-sulfonylchlorid erhält man analog Beispiel 1 die Verbindung 4-[4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1- yl]-2-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-4-oxo-buttersäure­ methylester.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die Verbindung 4- [4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-(4-amidinophenyl)-4- oxo-buttersäuremethylester.
Die Spaltung des Methylesters erfolgt durch Behandlung mit NaOH in Methanol/Wasser. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4-[4-(6- Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-(4-amidinophenyl)-4-oxo- buttersäure.
Analog erhält man nachstehende Verbindungen
4-[4-(4-Biphenylyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-(4-amidinophenyl)-4-oxo- buttersäure,
4-[4-(2-Naphthyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-(4-amidinophenyl)-4-oxo- buttersäure,
4-[4-(4-Propylphenyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-(4-amidinophenyl)-4- oxo-buttersäure und
4-[4-(2-Phenylvinyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-(4-amidinophenyl)-4- oxo-buttersäure.
Beispiel 13
Durch Umsetzung äquimolarer Mengen "A" und Phenylisocyanat in Dichlormethan bei Raumtemperatur erhält man nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung 4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoyl]-piperazin-1- carbonsäure-N-phenyl-amid.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-Trifluormethylphenylisocyanat
4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoyl]-piperazin-1- carbonsäure-N-(4-trifluormethylphenyl)-amid;
mit Butylisocyanat
4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoyl]-piperazin-1- carbonsäure-N-butyl-amid;
mit 1-Naphthylisocyanat
4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoyl]-piperazin-1- carbonsäure-N-(1-naphthyl)-amid;
mit 4-Methoxyphenylisocyanat
4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoyl]-piperazin-1- carbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid;
mit 4-Nitrophenylisocyanat
4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoyl]-piperazin-1- carbonsäure-N-(4-nitrophenyl)-amid;
mit Cyclohexylisocyanat
4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoyl]-piperazin-1- carbonsäure-N-cyclohexyl-amid;
mit 3-Ethoxycarbonylphenylisocyanat
4-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoyl]-piperazin-1- carbonsäure-N-(3-ethoxycarbonylphenyl)-amid.
Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden Amidinderivate
4-(4-Amidino-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-N-phenyl-amid, Acetat, FAB 352;
4-(4-Amidino-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-N-butyl-amid, Acetat, FAB 332;
4-(4-Amidino-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-N-(1-naphthyl)-amid, Acetat, FAB 402;
4-(4-Amidino-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-N-(4-methoxy­ phenyl)-amid, Acetat, FAB 382;
4-(4-Amidino-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-N-(4-aminophenyl)- amid, Acetat, FAB 367;
4-(4-Amidino-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-N-cyclohexyl-amid, Acetat, FAB 358;
4-(4-Amidino-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-N-(3-ethoxy­ carbonylphenyl)-amid, Acetat, FAB 424.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz­ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In­ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkal­ ten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkonium­ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar­ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun­ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konven­ tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA oder S(O)nAr,
R3 A, Cycloalkyl, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]n-O-Ar, -[C(R6)2]nHet oder -C(R6)2=C(R6)2-Ar,
R6 H, A oder Benzyl,
X -CO-, -C(R6)2-, -C(R6)2-C(R6)2-, -C(R6)2-CO-, -C(R6)2-C(R6)2-CO-, -C(R6)=C(R6)-CO-, NR6CO-, -N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO- oder -C(COOR6)R6-C(R6)2-CO-,
Y -SO2-, -CO-, -COO- oder -CONR6-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, N HSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6, oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naph­ thyl,
Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, Ar', COOR6 CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2 und/oder Carbonylsauerstoff substituier­ tes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauer­ stoff und Schwefel enthält,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2 bedeutet,
sowie deren Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
  • a) 4-[4-(4-Propylphenylsulfonyl)-1-piperazinylcarbonyl]- benzamidin;
  • b) 4-[4-(3-Amino-4-chlorphenylsulfonyl)-1-piperazinylcarbonyl]- benzamidin;
  • c) 4-[4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-piperazinylcarbonyl]- benzamidin;
  • d) 4-[4-(2-Phenylvinylsulfonyl)-1-piperazinylcarbonyl]- benzamidin;
sowie deren Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach An­ spruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
    • i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,
    • ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, oder
  • b) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin R1
    X -CO- oder -C(R)2-CO-, und R2, R3 und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    eine Verbindung der Formel II
    worin
    R3 und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit einer Verbindung der Formel III
    worin R1
    X -CO- oder -C(R6)2-CO- bedeutet,
    R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
    umsetzt,
    oder
  • c) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin R1
    Y -SO2-, -CO- oder -COO- bedeutet,
    und R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    eine Verbindung der Formel IV
    L-Y-R3 IV
    worin
    Y -SO2-, -CO- oder -COO- bedeutet,
    R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
    mit einer Verbindung der Formel V
    worin R1
    bedeutet,
    und R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
    oder
  • d) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin R1
    Y -CONH- bedeutet,
    und R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    eine Verbindung der Formel VI
    R3-N=C=O VI
    worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    mit einer Verbindung der Formel V
    worin R1
    bedeutet,
    und R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,
    oder
  • e) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin R1 -C(=NH)-NH2 bedeutet,
    eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
  • f) und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2 und/oder R3 umwandelt, indem man beispielsweise
    • i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
    • ii) eine Nitrogruppe reduziert,
    • iii) eine Aminogruppe acyliert,
  • g) und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach An­ spruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb­ flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardia­ lem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pecto­ ris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch un­ bedenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei­ nes Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämp­ fung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent­ zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopla­ stie und Claudicatio intermittens.
DE19743435A 1997-10-01 1997-10-01 Benzamidinderivate Withdrawn DE19743435A1 (de)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19743435A DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1997-10-01 Benzamidinderivate
SK447-2000A SK282799B6 (sk) 1997-10-01 1998-09-16 Derivát benzamidínu ako inhibítor faktora XA, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
RU2000110737/04A RU2194044C2 (ru) 1997-10-01 1998-09-16 Производные бензамидина, способ их получения и фармацевтическая композиция
JP2000513837A JP2001518467A (ja) 1997-10-01 1998-09-16 因子ｘａインヒビターとしてのベンズアミジン誘導体
KR1020007003536A KR20010024386A (ko) 1997-10-01 1998-09-16 Ｘａ 인자 억제제로서의 벤즈아미딘 유도체
US09/509,729 US6492368B1 (en) 1997-10-01 1998-09-16 Benzamidine derivatives as factor XA inhibitors
PL98339173A PL339173A1 (en) 1997-10-01 1998-09-16 Derivatives of benzamidine as inhibitors of factor xa
IDW20000609A ID24430A (id) 1997-10-01 1998-09-16 Turunan-turunan benzamidina
BR9812699-7A BR9812699A (pt) 1997-10-01 1998-09-16 Derivados de benzamidina
EP98948982A EP1025086B1 (de) 1997-10-01 1998-09-16 Benzamidinderivate als faktor xa-inhibitoren
PCT/EP1998/005898 WO1999016751A1 (de) 1997-10-01 1998-09-16 Benzamidinderivate als faktor xa-inhibitoren
DE59808842T DE59808842D1 (de) 1997-10-01 1998-09-16 Benzamidinderivate als faktor xa-inhibitoren
AU95407/98A AU736080B2 (en) 1997-10-01 1998-09-16 Benzamidine derivatives
AT98948982T ATE243681T1 (de) 1997-10-01 1998-09-16 Benzamidinderivate als faktor xa-inhibitoren
CA002305568A CA2305568A1 (en) 1997-10-01 1998-09-16 Benzamidinderivates
HU0004306A HUP0004306A3 (en) 1997-10-01 1998-09-16 Benzamidine derivatives as factor xa inhibitors and process for their preparation
CN98809650A CN1272107A (zh) 1997-10-01 1998-09-16 作为因子Xa抑制剂的苄脒衍生物
ARP980104841A AR017164A1 (es) 1997-10-01 1998-09-29 Derivados de la benzamidina, un procedimiento para prepararlos, el empleo de los mismos para preparar un medicamento, los medicamentos y laspreparaciones farmaceuticas que contienen estos derivados de la benzamidina, y un procedimiento para obtener estas preparaciones farmaceuticas.
ZA988937A ZA988937B (en) 1997-10-01 1998-09-30 Benzamidine derivatives Benzamidine derivatives
NO20001687A NO20001687D0 (no) 1997-10-01 2000-03-31 Benzamidinderivater som faktor Xa-inhibitorer

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19743435A DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1997-10-01 Benzamidinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19743435A1 true DE19743435A1 (de) 1999-04-08

Family

ID=7844313

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19743435A Withdrawn DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1997-10-01 Benzamidinderivate
DE59808842T Expired - Fee Related DE59808842D1 (de) 1997-10-01 1998-09-16 Benzamidinderivate als faktor xa-inhibitoren

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE59808842T Expired - Fee Related DE59808842D1 (de) 1997-10-01 1998-09-16 Benzamidinderivate als faktor xa-inhibitoren

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6492368B1 (de)
EP (1) EP1025086B1 (de)
JP (1) JP2001518467A (de)
KR (1) KR20010024386A (de)
CN (1) CN1272107A (de)
AR (1) AR017164A1 (de)
AT (1) ATE243681T1 (de)
AU (1) AU736080B2 (de)
BR (1) BR9812699A (de)
CA (1) CA2305568A1 (de)
DE (2) DE19743435A1 (de)
HU (1) HUP0004306A3 (de)
ID (1) ID24430A (de)
NO (1) NO20001687D0 (de)
PL (1) PL339173A1 (de)
RU (1) RU2194044C2 (de)
SK (1) SK282799B6 (de)
WO (1) WO1999016751A1 (de)
ZA (1) ZA988937B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2204368A1 (de) * 2007-09-21 2010-07-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 4-sulfonylpiperidinderivate
EP2982668A2 (de) 2002-12-03 2016-02-10 Pharmacyclics LLC 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidin-derivate als faktor viia inhibitoren zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69833036T2 (de) * 1997-09-30 2006-06-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonylderivate
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE69921994T2 (de) * 1998-05-02 2005-12-01 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung
CA2340100A1 (en) * 1998-08-11 2000-02-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
EP1088821A1 (de) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmazeutisch wirksamer Sulfonamid Derivate
EP1829535A3 (de) * 1999-10-27 2007-10-24 Tanox, Inc. Gewebefaktor-Antagonisten und Verfahren zu deren Verwendung
EP1223921A2 (de) * 1999-10-27 2002-07-24 Sunol Molecular Corporation Gewebefaktor-antagonisten und verfahren zu deren verwendung
DE10035928A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035927A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1193256A1 (de) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmazeutisch aktive Benzolsulfonamidderivate als JNK-Proteininhibitoren
EP1193267A1 (de) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmazeutisch wirksame hydrophile Sulfonamidderivate zur Verwendung als Proteinjunkinasehemmer
EP1193268A1 (de) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmazeutisch aktive Sulfonamidderivate mit sowohl lipophilen als auch ionisierbaren Gruppen als Inhibitoren von Protein-JunKinasen
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
DE10102322A1 (de) 2001-01-19 2002-07-25 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
DE10130718A1 (de) * 2001-06-26 2003-01-02 Merck Patent Gmbh Kohlenhydratderivate
CN100445276C (zh) 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
EA007272B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
TW200633990A (en) 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
CA2589748C (en) * 2004-12-24 2013-08-13 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists
WO2007007588A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
WO2007070506A2 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
GB0525957D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Astrazeneca Ab Methods
EP1968961A2 (de) 2005-12-21 2008-09-17 Decode Genetics EHF Heterocyclische, stickstoffhaltige biarylinhibitoren von lta4h zur behandlung von entzündungen
ES2614931T3 (es) 2006-08-04 2017-06-02 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibidores de la piruvato cinasa y métodos de tratamiento de enfermedad
JP5464709B2 (ja) 2007-06-08 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
AU2008258487B2 (en) * 2007-06-08 2012-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
CA2687912C (en) 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
MX2010002258A (es) 2007-08-27 2010-04-22 Helicon Therapeutics Inc Compuestos terapeuticos de isoxazol.
CN101796026B (zh) * 2007-09-07 2013-10-23 施万制药 可用作毒蕈碱受体拮抗剂的含胍化合物
AU2009253892B2 (en) 2008-06-05 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
US20100152197A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
NZ595263A (en) 2009-02-26 2013-06-28 Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives
AU2010234526B2 (en) 2009-04-06 2016-07-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase M2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
DK2448581T3 (en) * 2009-06-29 2017-03-13 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compositions and methods for their applications
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012151440A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia
KR101873543B1 (ko) 2011-05-03 2018-07-02 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
AU2014249003A1 (en) * 2013-03-13 2015-10-15 Forma Therapeutics, Inc. Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
MX2015011677A (es) 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
JP6412553B2 (ja) 2013-03-21 2018-10-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｆａｓｎ阻害剤としてのピペラジン誘導体
MD3307271T2 (ro) 2015-06-11 2024-01-31 Agios Pharmaceuticals Inc Metode de utilizare a activatorilor de piruvat kinază
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0511347A1 (de) * 1990-11-15 1992-11-04 Pentapharm A.G. Meta-substituierte phenylalanin-derivate
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
GB9208740D0 (en) * 1992-04-23 1992-06-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
EP3103799B1 (de) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Chinazolinderivate
AU6318896A (en) * 1995-07-06 1997-02-05 Japan Tobacco Inc. Benzamidoxime derivatives and medicinal use thereof
CA2197364A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
DE69835430T2 (de) * 1997-05-30 2007-03-08 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Sulfonamidderivate, ihre herstellung und verwendung

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2982668A2 (de) 2002-12-03 2016-02-10 Pharmacyclics LLC 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidin-derivate als faktor viia inhibitoren zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
EP2204368A1 (de) * 2007-09-21 2010-07-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 4-sulfonylpiperidinderivate
EP2204368A4 (de) * 2007-09-21 2012-02-15 Msd Kk 4-sulfonylpiperidinderivate
US8163898B2 (en) 2007-09-21 2012-04-24 Msd K. K. 4-sulfonylpiperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL339173A1 (en) 2000-12-04
DE59808842D1 (de) 2003-07-31
ZA988937B (en) 1999-03-31
ATE243681T1 (de) 2003-07-15
AU736080B2 (en) 2001-07-26
CA2305568A1 (en) 1999-04-08
NO20001687L (no) 2000-03-31
HUP0004306A3 (en) 2001-12-28
JP2001518467A (ja) 2001-10-16
US6492368B1 (en) 2002-12-10
NO20001687D0 (no) 2000-03-31
RU2194044C2 (ru) 2002-12-10
EP1025086A1 (de) 2000-08-09
EP1025086B1 (de) 2003-06-25
CN1272107A (zh) 2000-11-01
SK4472000A3 (en) 2000-11-07
AU9540798A (en) 1999-04-23
ID24430A (id) 2000-07-20
AR017164A1 (es) 2001-08-22
BR9812699A (pt) 2000-08-22
KR20010024386A (ko) 2001-03-26
WO1999016751A1 (de) 1999-04-08
SK282799B6 (sk) 2002-12-03
HUP0004306A2 (hu) 2001-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1025086B1 (de) Benzamidinderivate als faktor xa-inhibitoren
DE19755268A1 (de) Benzamidinderivate
DE10063008A1 (de) Carbonsäureamidderivate
DE10102322A1 (de) Phenylderivate
DE10112768A1 (de) Phenylderivate 3
EP1157010A1 (de) Pyrazol-3-on-derivate als faktor xa inhibitoren
DE10117823A1 (de) Oxalsäurederivate
DE10155075A1 (de) Cyclische Sulfonamide
DE10214832A1 (de) Phenylderivate 4
DE10035144A1 (de) Cyclische Aminosäurederivate
DE10113402A1 (de) Biurethanderivate
DE10036121A1 (de) N-Substituierte-1-amino-1,1-dialkyl-carbonsäurederivate
DE10027025A1 (de) Clycinamide
EP1499591A1 (de) Carbonsäureamide als inhibitoren des koagulationsfaktors xa
DE19835950A1 (de) Piperazinonderivate
DE10110325A1 (de) Phenylderivate 2
DE10027024A1 (de) Carbaminsäureester
DE10037146A1 (de) Acetamidderivate
DE10036852A1 (de) Urethanderivate
WO2003074479A1 (de) Semicarbazidderivate und ihre verwendung als antithrombotika
DE10218974A1 (de) Carnonsäureamide
MXPA00003094A (en) Benzamidine derivatives as factor xa inhibitors
CZ20001183A3 (cs) Derivát benzamidinu jako inhibitor faktoru XA, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee