NO20001687L - Benzamidinderivater som faktor Xa-inhibitorer - Google Patents

Benzamidinderivater som faktor Xa-inhibitorer

Info

Publication number
NO20001687L
NO20001687L NO20001687A NO20001687A NO20001687L NO 20001687 L NO20001687 L NO 20001687L NO 20001687 A NO20001687 A NO 20001687A NO 20001687 A NO20001687 A NO 20001687A NO 20001687 L NO20001687 L NO 20001687L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
piperazine
methyl
phenyl
fab
Prior art date
Application number
NO20001687A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20001687D0 (no
Inventor
Dieter Dorsch
Horst Juraszyk
Hanns Wurziger
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of NO20001687L publication Critical patent/NO20001687L/no
Publication of NO20001687D0 publication Critical patent/NO20001687D0/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel I
hvor
R<1>er -C(=NH)-NH2/som også kan være monosubstituert med
-COA, -CO-[C(R6) 2 ] n~Ar, -COOA, -0H eller med en vanlig aminobeskyttelsesgruppe,
R<2>er H, A, OR<6>, N(R<6>)2, N02, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr,
NHS02A, NHS02Ar, COOR<6>, CON(R<6>)2, CONHAr, COR<6>, COAr, S(0)nA eller S(0)nAr,
R<3>er A, sykloalkyl, -[C(R6) 2 ] n-Ar, -[C(R6)2 ]n-0 Ar,
~[C(R<6>)2]n-Het eller -C(R6)2=C(R6)2-Ar ,
R<6>er H, A eller benzyl,
X er fraværende, -CO-, -C(R<6>)2-, -C(R<6>)2-C (R<6>)2-, -C(R<6>)2-C0-, -C(R<6>)2-C(R<6>)2-C0-, -C(R6) 2= -C(R6)-CO-, -NR<6>CO-, -N{[C(R<6>)2]n<->COOR<6>}-CO- eller -C-(COOR<6>)R<6->C(R<6>)2-C0-,
Y er -C(R<6>)2-, -S02-, -CO-, -C00- eller -CONR<6->,
A er alkyl med 1-20 C-atomer, hvor én eller to e-grupper kan være erstattet med 0- eller S-atomer, eller med -CR<6>=CR<6>-grupper, og/eller 1-7 H-atomer kan være erstattet med F,
Ar er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med A, Ar', OR<6>, N(R<6>)2, N02, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHS02A, NHS02Ar',COOR<6>, CON(R<6>)2, CONHAr', COR<6>,COAr', S(0)nA eller S(0)nAr,
Ar' er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med A, OR<6>,N(R<6>)2, N02, CN,Hal, NHCOA, COOR<6>, CON(R<6>)2, COR<6>eller
S(0)nA,
Het er et mono- eller bisyklisk, mettet eller umettet heterosyklisk ringsystem som inneholder ett, to, tre eller fire identiske eller forskjellige heteroatomer, slik som nitrogen, oksygen og svovel, og som er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med Hal, A, Ar', COOR<6>, CN, N(R<6>)2, N02, Ar-CONH-CH2
og/eller kabonyloksygen,
Hal er F, Cl, Br eller I, og
n er 0, 1 eller 2,
og salter derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer også de optisk aktive formene, racematene, diastereomerene og hydratene og solvatene av disse forbindelsene.
Oppfinnelsen var basert på det formål å oppdage nye forbindelser med verdifulle egenskaper, særlig de som kan anvendes til fremstilling av medikamenter.
Det er blitt funnet at forbindelsene med formel I og deres salter har svært anvendbare farmakologiske egenskaper,
koblet med god tolererbarhet. De har særlig faktor Xa-inhiberende egenskaper og kan derfor anvendes til å bekjempe og forhindre tromboemboliske forstyrrelser, slik som trombose, myokardinfarkt, arteriosklerose, betennelser, apopleksi, angina
pectoris, restenose etter angioplasti og claudiocatio intermittens.
Aromatiske amidinderivater med antitrombotisk virk-ning er kjent f.eks. fra EP 0 540 051 Bl. Sykliske guanidiner for behandling av tromboemboliske forstyrrelser er beskrevet f.eks. i WO 97/08165. Aromatiske, heterosykliske forbindelser med faktor Xa-inhiberende aktivitet er kjent f.eks. fra WO 96/10022.
Antitrombose- og antikoagulasjonseffektene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilskrives inhiberingsvirkningen på den aktiverte koagulasjonsprotease, kjent under navnet faktor Xa. Faktor Xa er en av proteasene som er involvert i den komplekse prosessen med blodkoagulasjon. Faktor Xa kata- lyserer omdannelsen av protrombin til trombin, som igjen bidrar til trombedannelse. En aktivering av trombin kan resul-tere i at tromboemboliske forstyrrelser oppstår. Inhibering av faktor Xa kan således forhindre trombedannelse. Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen og deres salter griper inn i blodkoagulasjonsprosessen ved å inhibere faktor Xa, og inhiberer således dannelsen av tromber.
Inhiberingen av faktor Xa ved hjelp av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og måling av antikoagulasjons- og anti-tromboseaktiviteten kan bestemmes ved hjelp av vanlige metoder in vitro eller in vivo. En egnet metode er beskrevet f.eks. av J. Hauptmann et al. i Thrombosis and Haemostasis, 63, 220-223
(1990) .
Inhiberingen av faktor Xa kan bestemmes f.eks. ved hjelp av metoden til T. Hara et al. i Thromb. Haemostas., 71, 314-319 (1994) .
Forbindelsene med formel I kan anvendes som medikamenter innen human- og veterinærmedisinen, særlig for bekjempelse og forhindring av tromboemboliske forstyrrelser, slik som trombose, myokardinfarkt, arteriosklerose, betennelser, apopleksi, angina pectoris, restenose etter angioplasti og claudiocatio intermittens.
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelsene med formel I og deres salter, og også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I ifølge krav 1 og deres salter, kjennetegnet ved at
a) de frigjøres fra et av sine funksjonelle derivater ved behandling med et solvolyserings- eller hydrogenolyseringsmiddel, ved
i) frigjøring av en amidinogruppe fra dens oksadiazolderivat ved hydrogenolyse,
ii) erstatning av en vanlig aminobeskyttelsesgruppe ved behandling med et solvolyserings- eller hydrogenolyseringsmiddel med hydrogen, eller frigjøring av en aminogruppe som er beskyttet av
en vanlig beskyttelsesgruppe,
eller
b) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1>er
X er -CO- eller -C(R<5>)2-CO-,
ogR<2>, R3 og Y er som definert i krav 1, en forbindelse med formel II
hvorR<3>,R4,R<5>, W og Y er som definert i krav 1, omsettes med en forbindelse med formel III hvor R<1>er
X er -CO- eller -C(R<6>)2-CO-,
ogR<2>er som definert i krav 1,
og L er Cl, Br, I eller en fri eller reaktiv,
funksjonelt derivatisert OH-gruppe,
eller
c) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1>er
Y er -S02-, -CO-, -C00- eller -C(R<6>)2-, ogR<2>og X er som definert i krav 1, en forbindelse med formel IV
hvor Y er -S02~, -CO-, -COO- eller -C(R<6>)2-,R<3>er som definert i krav 1,
og L er Cl, Br, I eller en fri eller reaktiv, funksjonelt derivatisert OH-gruppe,
omsettes med en forbindelse med formel V
hvor R<1>er
ogR<2>og X er som definert i krav 1,
eller
d) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1>er
Y er -CONH-,
ogR<2>og X er som definert i krav 1,
en forbindelse med formel VI
hvor R<3>er som definert i krav 1, omsettes med en forbindelse med formel V hvor R<1>er
ogR<2>og X er som definert i krav 1,
eller
e) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1>er -C(=NH)-NH2,
omdannes en cyangruppe til en amidinogruppe, og/eller
f) i en forbindelse med formel I omdannes ett eller flere radikalerR<1>, R<2>og/eller R<3>til ett eller
flere radikalerR<1>,R<2>og/eller R<3>, f.eks. ved i) hydrolyse av en estergruppe til en karboksylgruppe,
ii) reduksjon av en nitrogruppe eller
iii) acylering av en aminogruppe,
og/eller
g) en base eller syre med formel I omdannes til et av dens salter.
For alle radikalene som opptrer flere ganger, slik som f.eks. R<6>, er betydningene derav uavhengige av hverandre.
Ovenfor og nedenunder har radikalene eller para-metrene L, X, Y,R1,R<2>ogR<3>betydningene som er angitt for formlene I-VI, med mindre noe annet er uttrykkelig angitt.
I formlene ovenfor er A alkyl og har 1-20, fortrinnsvis 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12 C-atomer. A er fortrinnsvis for metyl, dessuten etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, dessuten også pentyl, 1-, 2- eller 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2- eller 2,2-di-metylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- eller 4-metyl-pentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- eller 3,3-dimetylbutyl, 1- eller 2-etylbutyl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, 1,1,2- eller 1,2,2-trimetylpropyl, heptyl, oktyl, nonyl eller decyl. Alkyl er dessuten f.eks. trifluormetyl, pentafluoretyl, allyl eller krotyl.
Sykloalkyl er fortrinnsvis syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl eller sykloheptyl. Sykloalkyl er særlig radikalet av et bisyklisk terpen, slik som f.eks. 3-mentyl; idet særlig preferanse er gitt til kamfer-10-yl-radikalet.
COR<6>er acyl og er fortrinnsvis formyl, acetyl, propionyl, dessuten også butyryl, pentanoyl eller heksanoyl.
Hal er fortrinnsvis F, Cl eller Br, men også I.
R<2>er fortrinnsvis H, fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, metoksy, etoksy, propoksy, nitro, amino, metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, acetamido, sulfonamido, metylsulfonamido, fenylsulfonamido, metyltio, etyltio, metylsulfinyl, etylsulfinyl, metylsulfonyl, etylsulfonyl, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, cyan, karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, dessuten også acyl eller benzoyl.
R<3>er fortrinnsvis f.eks. A, sykloalkyl, Ar, -CH2Ar,
-CH20Ar, -CH2CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het eller -CH=CH-Ar.
R<6>er H, A eller benzyl, men fortrinnsvis H.
X er fortrinnsvis f.eks. fraværende, -CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH=CH~CO-, -NR<6>C0-, -N-{[CH2]n-COOR<6>}-CO- eller -CH(COOR6 )-CH2-CO-.
Y er fortrinnsvis f.eks. -S02- eller -CO-, dessuten også -COO-, -CONH- eller -CH2-.
Ar er fortrinnsvis usubstituert fenyl eller naftyl, dessuten foretrukket naftyl eller fenyl som er mono-, di-eller trisubstituert, f.eks. med A, fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentyloksy, heksyloksy, benzyloksy, fenetyloksy, metyltio, etyltio, metyl-sulf inyl, etylsulfinyl, metylsulfonyl, etylsulfonyl, fenyl-sulf inyl, fenylsulfonyl, nitro, amino, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, formamido, acetamido, propionyl-amino, butyrylamino, metylsulfonamido, etylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, fenylsulfonamido, (4-metylfenyl)sulfonamido, karboksymetoksy, karboksyetoksy, metoksykarbonylmetoksy, metoksykarbonyletoksy, hydroksy-metoksy, hydroksyetoksy, metoksyetoksy, karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, cyan, fenylaminokarbonyl, acyl eller benzoyl, dessuten også bifenyl.
Ar er derfor fortrinnsvis f.eks. o-, m- eller p-tolyl, o-, m- eller p-etylfenyl, o-, m- eller p-propylfenyl, o-, m- eller p-isopropylfenyl, o-, m- eller p-tert.-butyl-fenyl, o-, m- eller p-hydroksyfenyl, o-, m- eller p-nitrofenyl, o-, m- eller p-aminofenyl, o-, m- eller p-(N-metylamino)fenyl, o-, m- eller p-acetamidofenyl, o-, m- eller p-metoksyfenyl, o-, m- eller p-etoksyfenyl, o-, m- eller p-karboksyfenyl, o-, m- eller p-metoksykarbonylfenyl, o-, m-eller p-(N,N-dimetylamino)fenyl, o-, m- eller p-(N-etylamino)-fenyl, o-, m- eller p-(N,N-dietylamino)fenyl, o-, m- eller p-acetylfenyl, o-, m- eller p-formylfenyl, o-, m- eller p-fluorfenyl, o-, m- eller p-bromfenyl, o-, m- eller p-klorfenyl, o-, m- eller p-metylsulfonylfenyl, o-, m- eller p-(fenylsulfonamido)fenyl, o-, m- eller p-(metylsulfonamido)fenyl, o-, m-eller p-metyltiofenyl, dessuten fortrinnsvis 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-difluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3.4- eller 3,5-diklorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3.5- dibromfenyl, 2,4- eller 2,5-dinitrofenyl, 2,5- eller 3,4-dimetoksyfenyl, 3-nitro-4-klorfenyl, 3-amino-4-klor-, 2-amino-3-klor-, 2-amino-4-klor-, 2-amino-5-klor- eller 2-amino-6-klorfenyl, 2-nitro-4-N,N-dimetylamino- eller 3-nitro-4-N,N-dimetylaminofenyl, 2,3-diaminofenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- eller 3,4,5-triklorfenyl, 2,4,6-trimetoksyfenyl, 2-hydroksy-3,5-diklorfenyl, p-jodfenyl, 3,6-diklor-4-aminofenyl,
4-fluor-3-klorfenyl, 2-fluor-4-bromfenyl, 2,5-difluor-4-bromfenyl, 3-brom-6-metoksyfenyl, 3-klor-6-metoksyfenyl, 3-klor-4-acetamidofenyl, 3-fluor-4-metoksyfenyl, 3-amino-6-metylfenyl, 3-klor-4-acetamidofenyl eller 2,5-dimetyl-4-klorfenyl.
Ar er svært særlig foretrukket usubstituert fenyl eller naftyl, dessuten fortrinnsvis f.eks. fenyl eller naftyl som er mono-, di- eller trisubstituert med A, klor, metoksy, amino eller dimetylamino, eller er dessuten også bifenyl.
Ar' er særlig f.eks. fenyl eller naftyl, dessuten foretrukket f.eks. o-, m- eller p-tolyl, o-, m- eller p-etylfenyl, o-, m- eller p-propylfenyl, o-, m- eller p-isopropylfenyl, o-, m- eller p-tert.-butylfenyl, o-, m- eller p-hydroksyfenyl, o-, m- eller p-nitrofenyl, o-, m- eller p-aminofenyl, o-, m- eller p-(N-metylamino)fenyl, o-, m- eller p-acetamidofenyl, o-, m- eller p-metoksyfenyl, o-, m- eller p-etoksyfenyl, o-, m- eller p-karboksyfenyl, o-, m- eller p-metoksykarbonylfenyl, o-, m- eller p-(N,N-dimetylamino)fenyl, o-, m- eller p-(N-etylamino)fenyl, o-, m- eller p-(N,N-dietylamino)fenyl, o-, m- eller p-acetylfenyl, o-, m- eller p-formylfenyl, o-, m- eller p-fluorfenyl, o-, m- eller p-bromfenyl, o-, m- eller p-klorfenyl, eller o-, m- eller p-metylsulfonylfenyl.
Het er fortrinnsvis f.eks. 2- eller 3-furyl, 2- eller 3- tienyl, 1-, 2- eller 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- eller 5-imid-azolyl, 1-, 3-, 4- eller 5-pyrazolyl, 2-, 4- eller 5-oksazol-yl, 3-, 4- eller 5-isoksazolyl, 2-, 4- eller 5-tiazolyl, 3-, 4- eller 5-isotiazolyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 4-, 5-eller 6-pyrimidinyl, videre foretrukket 1,2,3-triazol-l-, -4-eller -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- eller -5-yl, 1- eller 5-tetrazolyl, 1,2,3-oksadiazol-4- eller -5-yl, 1,2,4-oksadiazol-3- eller -5-yl, 1,3,4-tiadiazol-2- eller -5-yl, 1,2,4-tia-diazol-3- eller -5-yl, 1,2,3-tiadiazol-4- eller -5-yl, 3-eller 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl, 4- eller 5-isoindolyl, 1-, 2-, 4- eller 5-benzimid-azolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzoksazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzisoksa-zolyl, 2-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzotiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-eller 7-benzisotiazolyl, 4-, 5-, 6- eller 7-benz-2,1,3-oksa-diazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinolyl, 1-, 3-, 4-, 5- , 6-, 7- eller 8-isokinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-cinnolinyl, 2-, 4—, 5-, 6-, 7- eller 8-kinazolinyl, 5- eller 6- kinoksalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8-2H-benzo[1,4]oksa-zinyl, dessuten foretrukket 1,3-benzodioksol-5-yl, 1,4-benzo-dioksan-6-yl, 2,1,3-benzotiadiazol-4- eller -5-yl, 2,1,3-benz-oksadiazol-5-yl eller dibenzofuranyl.
De heterosykliske radikalene kan også være delvis eller fullstendig hydrogenert.
Het kan også være f.eks. 2,3-dihydro-2-, -3-, -4-eller -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- eller -5-furyl, tetrahydro-2- eller -3-furyl, 1,3-dioksolan-4-yl, tetrahydro-2- eller -3-tienyl, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- eller -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- eller -5-pyrrolyl, 1-, 2- eller 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- eller -4-imidazol-yl, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- eller -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- eller -4-pyrazolyl, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3-eller -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-eller -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- eller 4-piperidinyl, 2-, 3- eller 4-morfolinyl, tetrahydro-2-, -3- eller -4-pyranyl, 1,4-di-oksanyl, 1,3-dioksan-2-, -4- eller -5-yl, heksahydro-1-, -3-eller -4-pyridazinyl, heksahydro-1-, -2-, -4- eller -5-pyrimidinyl, 1-, 2- eller 3-piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- eller -8-kinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- eller -8-isokinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazinyl, dessuten foretrukket 2,3-metylendioksyfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 2,3-etylendioksyfenyl, 3,4-etylendioksyfenyl, 3,4-(difluormetylendioksy)fenyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-eller -6-yl, 2,3-(2-oksometylendioksy)fenyl, eller ellers 3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioksepin-6- eller -7-yl, dessuten foretrukket 2,3-dihydrobenzofuranyl eller 2,3-dihydro-2-oksofuran-yl.
Het er usubstituert mono- eller polysubstituert med Hal, A, Ar', COOR<6>,CN, N(R<6>)2, N02, Ar-CONH-CH2. "Poly" betyr di, tri, tetra eller penta.
Forbindelsene med formel I kan ha ett eller flere kirale sentre, og kan derfor være til stede i forskjellige stereoisomere former. Formel I omfatter alle disse formene.
Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig særlig de forbindelsene med formel I hvor minst ett av de ovenfor nevnte radikaler har én av de foretrukne betydninger som er angitt ovenfor. Noen foretrukne grupper av forbindelser kan uttrykkes ved hjelp av de følgende rester Ia-If, som tilsvarer formel I, og hvor radikalene som ikke er definert nærmere, har betyd-ningen angitt for formel I, men hvor
i Ia R<1>er -C(=NH)-NH2, som også kan være monosubstituert med -COA, -CO-[C(R6 ) 2 ] n~Ar, -COOA, -0H eller med en vanlig aminobeskyttelsesgruppe,
R<2>er H, A, OR<6>, N(R<6>)2, N02, CN, Hal, NHCOA,
NHCOAr, NHS02A, NHS02Ar, COOR<6>, CON(R<6>)2, CONHAr, COR<6>, COAr, S(0)nA eller S(0)nAr,
R<3>er A, sykloalkyl, Ar, -CH2Ar, -CH2OAr, -CH2-CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het eller -CH=CH-Ar,
R<6>er H eller A,
X er fraværende, -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N(CH2-COOR<6>)-CO- eller -CH(COOR<6>)-CH2-CO-,
Y er -S02-, -CO-, -C00-, -CO-NH- eller -CH2-,
A er alkyl med 1-20 C-atomer, hvor én eller to CH2-grupper kan være erstattet med O- eller S-atomer, eller med -CR<6>=CR<6>-grupper, og/eller 1-7 H-atomer kan være erstattet med F,
Ar er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med A, Ar<1>, OR<6>, N(R<5>)2, N02, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHS02A, NHS02Ar', COOR6, CON(R<6>)2, CONHAr',COR<6>, COAr', S(0)nA eller S(0)nAr,
Ar' er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med A, OR<6>, N(R<6>)2, N02, CN, Hal, NHCOA, COOR<6>, CON(R<6>)2, COR<6>éller S(0)nA,
Het er et mono- eller bisyklisk, mettet eller umettet heterosyklisk ringsystem som inneholder ett, to, tre eller fire identiske eller forskjellige heteroatomer, slik som nitrogen, oksygen og svovel, og som er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med Hal, A, Ar', COOR<6>, CN, N(R<6>)2, N02, Ar-CONH-CH2og/eller kabonyloksygen,
Hal er F, Cl, Br eller I, og
n er 0, 1 eller 2;
i Ib R<1>er -C(=NH)-NH2, som også kan være monosubstituert med -COA, -CO-[C(R<6>)2]n-Ar, -COOA, -OH eller med en vanlig aminobeskyttelsesgruppe,
R<2>er H,
R<3>er A, sykloalkyl, Ar, -CH2Ar, -CH20Ar, -CH2-CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het eller -CH=CH-Ar,
R<6>er H eller A,
X er fraværende, -CO-, -CH2-C0-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N(CH2-COOR<6>)-CO- eller -CH(COOR<6>)-CH2-CO-,
Y er -S02-, -CO-, -C00-, -CO-NH- eller -CH2-,
A er alkyl med 1-20 C-atomer, hvor én eller to CH2-grupper kan være erstattet med 0- eller S-atomer, eller med -CR<6>=CR<6>-grupper, og/eller 1-7 H-atomer kan være erstattet med F,
Ar er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med A, Ar', OR<6>, NH2, N02, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHS02A, NHS02Ar', COOR<6>, CON(R<6>)2/CONHAr', COR<6>, CO-Ar', S(0)nA eller S(0)nAr,
Ar' er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med A, OR<6>, N(R<6>)2, N02, CN, Hal, NHCOA, COOR<6>, CON(R<6>)2, COR<6>eller S(0)nA,
Het er et mono- eller bisyklisk, mettet eller umettet heterosyklisk ringsystem som inneholder ett, to, tre eller fire identiske eller forskjellige heteroatomer, slik som nitrogen,, oksygen og svovel, og som er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med Hal, A, Ar', COOR<6>, CN, N(R<6>)2, N02/Ar-CONH-CH2og/eller kabonyloksygen,
Hal er F, Cl, Br eller I, og
n er 0, 1 eller 2;
iIc R<1>er -C(=NH)-NH2, som også kan være monosubstituert med -COA, -CO-[C(R6) 2 ] n-Ar, -COOA, -OH eller med en vanlig aminobeskyttelsesgruppe,
R<2>er H,
R<3>er A, sykloalkyl, Ar, -CH2Ar, -CH2OAr, -CH2~
CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het eller -CH=CH-Ar,
R<6>er H eller A,
X er fraværende, -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N{CH2-COOR<6>}-CO- eller -CH(COOR<6>)-CH2-CO-,
Y er -S02-, -CO-, -COO-, -CO-NH- eller -CH2-,
A er alkyl med 1-20 C-atomer, hvor én eller to CH2-grupper kan være erstattet med O- eller S-atomer, eller med -CR<6>=CR<6>-grupper, og/eller 1-7 H-atomer kan være erstattet med F,
Ar er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med A, Ar', OR<6>, N(R<6>)2, N02, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHS02A, NHS02Ar', COOR<6>, CON(R<6>)2, CONHAr', COR<6>, COAr', S(0)nA eller S(0)nAr,
Ar' er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med A, OR<6>, N(R<6>)2, N02, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R<6>)2, COR<6>eller S(0)nA,
Het er et mono- eller bisyklisk, heterosyklisk ringsystem som er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med Hal, A,Ar", COOR<6>, CN, N(R<6>)2, NO2, Ar-CONH-CH2og/eller kabonyloksygen, valgt fra gruppen bestående av tiofen, tetrahydrokinolin, kroman, pyrazol, isoksazol, pyridin, benzodioksol eller benzotiofen,
Hal er F, Cl, Br eller I, og
n er 0, 1 eller 2;
i Id R<1>er -C(=NH)-NH2/som også kan være monosubstituert med -COA, -CO-[C(R<6>)2]n~Ar, -COOA, -OH eller med en vanlig aminobeskyttelsesgruppe,
R<2>er H,
R<3>er A, sykloalkyl, Ar, -CH2Ar, -CH2OAr, -CH2-CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het eller -CH=CH-Ar,
R<6>er H eller A,
X er fraværende, -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N{CH2~COOR<6>}-CO- eller -CH(COOR<6>)-CH2-CO-,
Y er -S02-, -CO-, -CO-NH- eller -CH2-,
A er alkyl med 1-20 C-atomer, hvor én eller to CH2-grupper kan være erstattet med O- eller S-atomer, eller med -CR<6>=CR<6>-grupper, og/eller 1-7 H-atomer kan være erstattet med F,
Ar er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med A, Ar", OR<6>, N(R<6>)2, N02, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHS02A, NHS02Ar', COOR6, CON(R<6>)2, CONHAr', COR6, COAr', S(0)nA eller S(0)nAr,
Ar' er fenyl,
Het er et mono- eller bisyklisk, heterosyklisk ringsystem som er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med Hal, A, Ar', COOR<6>,CN, N(R<6>)2, NO2 1 Ar-CONH-CH2og/eller kabonyl oksygen, valgt fra gruppen bestående av tiofen, tetrahydrokinolin, kroman, pyrazol, isoksazol, pyridin, benzodioksol, benzotiofen eller dibenzofuran,
Hal er F, Cl, Br eller I, og
n er 0, 1 eller 2;
i le R<1>er -C(=NH)-NH2/som også kan være monosubstituert med -COA, -CO-[C(R<6>)2]n-Ar, -C00A, -OH eller med en vanlig aminobeskyttelsesgruppe,
R<2>er H,
R<3>er A, sykloalkyl, Ar, -CH2Ar, -CH2OAr, -CH2-CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het eller -CH=CH-Ar,
R<6>er H eller A,
X er fraværende, -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -NHCO-, -N{CH2-COOR<6>}-C0-eller -CH(COOR<6>)-CH2-C0-,
Y er -S02-, -CO- eller -CH2-,
A er alkyl med 1-20 C-atomer, hvor én eller to CH2-grupper kan være erstattet med 0- eller S-atomer, eller med -CR<6>=CR<6>-grupper, og/eller 1-7 H-atomer kan være erstattet med F,
Ar er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med A, Ar', OR<6>, N(R<6>)2, N02, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHS02A, NHS02Ar', COOR<6>, CON(R<6>)2, CONHAr",COR<6>, COAr", S(0)nA eller S(0)nAr,
Ar' er fenyl,
Het er et mono- eller bisyklisk, heterosyklisk ringsystem som er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med Hal, A,Ar', COOR<6>,CN, N(R<6>)2, N02, Ar-CONH-CH2og/eller kabonyloksygen, valgt fra gruppen bestående av tiofen, tetrahydrokinolin, kroman, pyrazol, isoksazol, pyridin, benzodioksol, benzotiofen eller dibenzofuran,
Hal er F, Cl, Br eller I, og
n er 0, 1 eller 2;
i If R<1>er -C(=NH)-NH2, som også kan være monosubstituert med -COA,
R<2>er H,
R<3>er A, sykloalkyl, Ar, -CH2Ar, -CH20Ar, -CH2-CH2Ar, -CH2Het, -CH2CH2Het eller -CH=CH-Ar,
R<6>er H eller A,
X er fraværende, -CO-, -CH2-C0-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -NHCO-, -N{CH2-COOR<6>}-CO-eller -CH(COOR<6>)-CH2-CO-,
Y er -S02-, -CO- eller -CH2-,
A er alkyl med 1-20 C-atomer, hvor én eller to CH2-grupper kan være erstattet med 0- eller S-atomer, eller med -CR<6>=CR<6>-grupper, og/eller 1-7 H-atomer kan være erstattet med F,
Ar er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med A, Ar', OR<6>, N(R<6>)2, N02, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHS02A, NHS02Ar', COOR6, C0N(R<6>)2, CONHAr', COR<6>, COAr', S(0)nA eller S(0)nAr,
Ar' er fenyl,
Het er et mono- eller bisyklisk, heterosyklisk ringsystem som er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med Hal, A, Ar', COOR<6>,CN, N(R<6>)2, N02, Ar-CONH-CH2og/eller kabonyloksygen, valgt fra gruppen bestående av tiofen, tetrahydrokinolin, kroman, pyrazol, isoksazol, pyridin, benzodioksol, benzotiofen eller dibenzofuran,
Hal er F, Cl, Br eller I, og
n er 0, 1 eller 2.
Forbindelsene med formel I og også utgangsmaterialene for deres fremstilling fremstilles ellers ved hjelp av fremgangsmåter som er i og for seg kjente, slik som de er beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverkene, slik som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), og særlig under de reaksjonsbetingelsene som er kjent og egnet for de nevnte reaksjoner. Ved disse reaksjonene kan det også benyttes varianter som er i og for seg kjente, og som her ikke er nærmere nevnt.
Om ønsket kan utgangsmaterialene også dannes in situ, slik at de ikke isoleres fra reaksjonsblandingen, men omsettes videre umiddelbart, hvorved man får forbindelsene med formel
I.
Forbindelser med formel I kan fortrinnsvis fås ved å frigjøre forbindelsene med formel I fra et av deres funksjonelle derivater ved behandling med et solvolyserings- eller hydrogenolyseringsmiddel.
Foretrukne utgangsmaterialer for solvolysen eller hydrogenolysen er de som ellers tilsvarer formel I, men som i stedet for én eller flere frie amino- og/eller hydroksylgrupper inneholder tilsvarende beskyttede amino- og/eller hydroksylgrupper, fortrinnsvis de som i stedet for et H-atom som er bundet til et N-atom bærer en aminobeskyttelsesgruppe, særlig de som i stedet for en HN-gruppe bærer en R'-N-gruppe, hvor R' er en aminobeskyttelsesgruppe, og/eller de som i stedet for H-atomet i en hydroksylgruppe bærer en hydroksylbeskyttelsesgruppe, f.eks. de som tilsvarer formel I, men som i stedet for en -COOH-gruppe bærer en gruppe -COOR'', hvor R'' er en hydroksylbeskyttelsesgruppe.
Foretrukne utgangsmaterialer omfatter også oksa-diazolderivatene, som kan omdannes til de tilsvarende amidino-forbindelser.
Innføringen av oksadiazolgruppen utføres f.eks. ved å omsette cyanforbindelsene med hydroksylamin og omsetning med fosgen, dialkylkarbonat, klormaursyreester, N,N'-karbonyl-diimidazol eller eddiksyreanhydrid.
Det er også mulig for flere, identiske eller forskjellige, beskyttede amino- og/eller hydroksylgrupper å være til stede i molekylet til utgangsmaterialet. Dersom beskyt-telsesgruppene som er til stede atskiller seg fra hverandre, kan de i mange tilfeller avspaltes selektivt.
Uttrykket "aminobeskyttelsesgruppe" er generelt kjent og henviser til grupper som er egnet for beskyttelse (blok-kering) av en aminogruppe mot kjemiske reaksjoner, men som lett kan fjernes etter at den ønskede kjemiske reaksjon er blitt utført på andre steder i molekylet. Typiske slike grupper er særlig usubstituerte eller substituerte acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgrupper. Ettersom amino-beskyttelsesgruppene fjernes etter den ønskede omsetning
(eller reaksjonsrekkefølge), er deres type og størrelse ellers ikke av avgjørende betydning; de som har 1-2 0, særlig 1-8, C-atomer er imidlertid foretrukket. Uttrykket "acylgruppe" skal fortolkes i sin bredeste betydning i forbindelse med fore-liggende fremgangsmåte. Det omfatter acylgrupper avledet fra alifatiske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, og særlig alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl- og fremfor alt aralkoksykarbonylgrupper. Eksempler på slike acylgrupper er alkanoyl, slik som acetyl, propionyl eller butyryl; aralkanoyl, slik som fenylacetyl; aroyl, slik som benzoyl eller toluyl; aryloksyalkanoyl, slik som POA; alkoksykarbonyl, slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, BOC (tert.-butyloksy-karbonyl), 2-jodetoksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl, slik som CBZ("karbobenzoksy"), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, FMOC; arylsulfonyl, slik som Mtr. Foretrukne aminobeskyttelses-grupper er BOC og Mtr, og dessuten CBZ, Fmoc, benzyl og acetyl.
Uttrykket "hydroksylbeskyttelsesgruppe" er også generelt kjent og henviser til grupper som er egnet for beskyttelse av en hydroksylgruppe mot kjemiske omsetninger, men som lett kan fjernes etter at den ønskede kjemiske reaksjon er blitt utført på andre steder i molekylet. Typiske slike grupper er de ovenfor nevnte usubstituerte eller substituerte aryl-, aralkyl- eller acylgrupper, og dessuten også alkylgrupper. Typen av og størrelsen til hydroksylbeskyttel-sesgruppene er ikke av avgjørende betydning, ettersom de fjernes igjen etter den ønskede kjemiske reaksjon eller reaksjonsrekkefølge; grupper med 1-20, særlig 1-10, C-atomer er foretrukket. Eksempler på hydroksylbeskyttelsesgrupper er blant annet benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluensulfonyl, tert.-butyl og acetyl, idet benzyl og tert.-butyl er særlig foretrukket .
Frigjøringen av forbindelsene med formel I fra deres funksjonelle derivater utføres, avhengig av eskyttelsesgruppen som anvendes, f.eks. med sterke syrer, hensiktsmessig med TFA eller perklorsyre, men også med andre sterke uorganiske syrer, slik som saltsyre eller svovelsyre; sterke organiske karboksylsyrer, slik som trikloreddiksyre; eller sulfonsyrer, slik som benzen- eller p-toluensulfonsyre. Tilstedeværelsen av et ytterligere inert oppløsningsmiddel er mulig, men ikke alltid nødvendig. Egnede inerte oppløsningsmidler er fortrinnsvis organiske oppløsningsmidler, f.eks. karboksylsyrer, slik som eddiksyre; etere, slik som tetrahydrofuran eller dioksan; amider, slik som DMF; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan; eller dessuten også alkoholer, slik som metanol, etanol eller isopropanol; og vann. Blandinger av de ovenfor nevnte oppløsningsmidler er dessuten mulig. TFA anvendes fortrinnsvis i overskudd uten tilsetning av et ytterligere opp-løsningsmiddel, og perklorsyre anvendes i form av en blanding av eddiksyre og 70 % perklorsyre i et forhold på 9:1. Reaksjonstemperaturene for spaltingen er hensiktsmessig mellom ca. 0 og ca. 50 °C, og reaksjonen utføres fortrinnsvis ved mellom 15 og 30 °C (romtemperatur).
Gruppene BOC, OBut og Mtr kan fortrinnsvis avspaltes f.eks. med TFA i diklormetan, eller med ca. 3-5 N HCl i dioksan ved 15-30 °C, og Fmoc-gruppen kan avspalttes med en omtrent 5-50 % oppløsning av dimetylamin, dietylamin eller piperidin i DMF ved 15-30 °C.
Beskyttelsesgrupper som kan fjernes ved hjelp av hydrogenolyse (f.eks. CBZ, benzyl eller frigjøringen av amidinogruppen fra dens oksadiazolderivat) kan avspaltes f.eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator (f.eks. en edelmetallkatalysator, slik som palladium, hensiktsmessig på en bærer, slik som karbon). Egnede oppløsnings-midler for denne reaksjonen er dem nevnt ovenfor, særlig f.eks. alkoholer, slik som metanol eller etanol; eller amider, slik som DMF. Hydrogenolysen gjennomføres generelt ved temperaturer mellom ca. 0 og 100 °C under trykk mellom ca. 1 og 200 bar, fortrinnsvis ved 20-30 °C og 1-10 bar. Hydrogenolyse av CBZ-gruppen utføres lett f.eks. på 5-10 % Pd-C i metanol, eller med ammoniumformiat (i stedet for hydrogen) på Pd/C i metanol/DMF ved 20-30 °C.
Forbindelser med formel I hvorR<1>er
X er -CO- eller -C(R<6>)2-CO-, og R<2>, R<3>og Y er som definert i krav 1, kan fortrinnsvis oppnås ved å omsette forbindelser med formel II med forbindelser med formel III.
I forbindelsene med formel III er L fortrinnsvis
Cl, Br, I eller en reaktivt modifisert OH-gruppe, slik som f.eks. en aktivert ester, et imidazolid eller alkylsulfonyl-
oksy med 1-6 C-atomer (fortrinnsvis metylsulfonyloksy), eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer (fortrinnsvis fenyl- eller p-tolylsulfonyloksy).
Omsetningen utføres generelt i et inert oppløsnings-middel i nærvær av et syrebindingsmiddel, fortrinnsvis et alkalimetallhydroksid, -karbonat eller -bikarbonat, eller et jordalkalimetallhydroksid, -karbonat eller -bikarbonat, eller et annet salt av en svak syre med alkalimetallene eller jord-alkalimetallene, fortrinnsvis kalium, natrium, kalsium eller cesium. Tilsetningen av en slik organisk base som trietylamin, dimetylanilin, pyridin eller kinolin, eller av et overskudd av aminkomponenten i formel II, eller alkyleringsderivatet med formel III, kan også være gunstig. Avhengig av betingelsene som anvendes, er reaksjonstiden mellom flere minutter og 14 dager, reaksjonstemperaturen er mellom omtrent 0 og 150 °C, vanligvis mellom -20 og 130 °C.
Egnede inerte oppløsningsmidler er f.eks. hydrokarboner, slik som heksan, petroleter, benzen, toluen eller xylen; klorerte hydrokarboner, slik som trikloretylen, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid, kloroform eller diklormetan; alkoholer, slik som metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol eller tert.-butanol; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran (THF) eller dioksan; glykol-etere, slik som etylenglykolmonometyl- eller -monoetyleter (metylglykol eller etylglykol), eller etylenglykoldimetyleter (diglym); ketoner, slik som aceton eller butanon; amider, slik som acetamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon (NMP) eller dimetylformamid (DMF); nitriler, slik som acetonitril; sulf-oksider, slik som dimetylsulfoksid (DMSO); karbondisulfid; karboksylsyrer, slik som maursyre eller eddiksyre; nitro-forbindelser, slik som nitrometan eller nitrobenzen; estere, slk som etylacetat; eller blandinger av de nevnte oppløsnings-midler .
Utgangsmaterialene med formlene II og III er generelt kjent. De som imidlertid er nye, kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I hvor R1 er
Y er S02, CO eller C00, og R<2>og X er som definert i krav 1, kan fortrinnsvis fås ved å omsette forbindelser med formel IV med forbindelser med formel V.
I forbindelsene med formel IV er L fortrinnsvis Cl, Br, I eller en reaktivt modifisert OH-gruppe, slik som f.eks. en aktivert ester, et imidazolid eller alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer (fortrinnsvis metylsulfonyloksy), eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer (fortrinnsvis.fenyl- eller p-tolylsulfonyloksy).
Omsetningen av forbindelsene med formel IV med forbindelser med formel V utføres fortrinnsvis i et inert opp-løsningsmiddel med tilsetning av en base og ved temperaturer som angitt ovenfor.
Utgangsmaterialene med formlene IV og V er generelt kjent. De som imidlertid er nye, kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I hvorR<1>er
Y er CONH, og R<2>og X er som definert i krav 1, kan fortrinnsvis fås ved å omsette forbindelser med formel VI med forbindelser med formel V.
Omsetningen av forbindelsene med formel VI med forbindelser med formel V utføres fortrinnsvis i et inert opp-løsningsmiddel og ved temperaturer som angitt ovenfor.
Utgangsmaterialene med formel VI er generelt kjent. De som imidlertid er nye, kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I hvor R1 er -C(=NH)-NH2, kan dessuten fås fra den tilsvarende cyanforbindelse.
Omdannelsen av en cyangruppe til en amidinogruppe ut-føres ved omsetning med f.eks. hydroksylamin og etterfølgende reduksjon av N-hydroksamidinet med hydrogen i nærvær av en slik katalysator som f.eks. PD/C.
For å fremstille et amidin med formel I (R<1>= -C-(=NH)-NH2) kan også ammoniakk tilsettes på et nitril med formel I (R<1>= CN). Tilsetningen utføres fortrinnsvis i flere stadier ved hjelp av en fremgangsmåte hvor, på en i og for seg kjent måte, a) nitrilet omdannes med H2S til et tioamid som omdannes med et alkyleringsmiddel, f.eks. CH3I, til den tilsvarende S-alkylimidotioester, som igjen omsettes med NH3, hvorved man får amidinet, b) nitrilet omdannes med en alkohol, f.eks. etanol, i nærvær av HC1 til den tilsvarende imidOester, og denne behandles med ammoniakk, eller c) nitrilet omsettes med litium-bis(trimetylsilyl)amid, og produktet hydrolyseres så.
Dessuten er det mulig å omdanne en forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I ved omdannelse av ett eller flere radikalerR<1>,R<2>,R<3>,R<4>og/eller R<5>til ett eller flere radikaler R<1>, R<2>, R<3>,R4og/eller R<5>, f.eks. ved å redusere nitrogrupper (f.eks. ved hydrogenering over Raney-nikkel ellerPd/karbon i et inert oppløsningsmiddel, slik som metanol eller etanol) til aminogrupper.
Estere kan hydrolyseres f.eks. med eddiksyre eller NaOH eller KOH i vann, vann-THF eller vann-dioksan ved temperaturer mellom 0 og 100 °C.
Det er dessuten mulig å acylere frie aminogrupper på en vanlig måte med et acylklorid eller syreanhydrid, eller å alkylere med et usubstituert eller substituert alkylhalogenid, hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel, slik som diklormetan eller THF, og/eller i nærvær av en base, slik som trietylamin eller pyridin, ved temperaturer mellom -60 og +30 °C.
En base med formel I kan omdannes til det ledsagende syreaddisjonssalt med en syre, f.eks. ved omsetning av ekvi-valente mengder av basen og syren i et inert oppløsnings-middel, slik som etanol, og etterfølgende inndamping. Syrer som gir fysiologisk akseptable salter, er særlig egnet for denne omsetningen. Det er således mulig å anvende uorganiske syrer, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogensyrer, slik som saltsyre eller hydrobromsyre, fosforsyrer, slik som ortofosforsyre, eller sulfaminsyre, eller dessuten organiske syrer, særlig alifatiske, alisykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske en- eller flerbasiske karboksylsyrer, sulfonsyrer eller svovelsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotin-syre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etan-disulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalenmono- eller -disulfonsyrer, og laurylsvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke akseptable syrer, f.eks. pikrater, kan anvendes til isolering og/eller rensing av forbindelsene med formel I.
På den annen side kan forbindelser med formel I omdannes med baser (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat) til de tilsvarende metallsalter, særlig alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter, eller til de tilsvarende ammoniumsalter.
På grunn av deres molekylstruktur kan forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen være kirale og kan følgelig være til stede i forskjellige enantiomerformer. De kan derfor være til stede i racemisk eller i optisk aktiv form.
Ettersom den farmasøytiske aktivitet til racematene og/eller stereoisomerene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan atskille seg fra hverandre, kan det være ønskelig å bruke enantiomerene. I disse tilfellene kan sluttproduktet eller til og med mellomproduktene separeres i enantiomerforbindelser under anvendelse av kjemiske eller fysikalske midler som er kjent for fagfolk innen teknikken, eller de kan til og med anvendes som sådanne i syntesen.
I tilfellet med racemiske aminer dannes diastereo-merer fra blandingen ved omsetning med et optisk aktivt separasjonsmiddel. Egnede separasjonsmidler er f.eks. optisk aktive syrer, slik som R- og S-formene av vinsyre, diacetyl-vinsyre, dibenzoylvinsyre, mandelsyre, eplesyre, melkesyre, passende N-beskyttede aminosyrer (f.eks. N-benzoylprolin eller N-benzensulfonylprolin) eller de forskjellige optisk aktive kamfersulfonsyrer. En kromatografisk separasjon av enantiomerene kan også med fordel utføres ved hjelp av et optisk aktivt separasjonsmiddel (f.eks. dinitrobenzoylfenylglysin, cellulosetriacetat eller andre karbohydratderivater eller kirale, derivatiserte metakrylatpolymerer som er immobilisert på silikagel. Oppløsningsmidler som er egnet for dette formål, er vandige eller alkoholiske oppløsningsmiddelblandinger, slik som f.eks. heksan/isopropanol/acetonitril, f.eks. i forholdet 82:15:3.
Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten anvendelsen av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter til fremstilling av farmasøytiske preparater, særlig ved hjelp av en ikke-kjemisk vei. For dette formål kan de bringes i en egnet doseringsform sammen med minst én fast, flytende og/eller halvflytende bærer eller et hjelpestoff og, dersom det er passende, i kombinasjon med én eller flere ytterligere aktive forbindelser.
Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten farmasøytiske preparater som omfatter minst én forbindelse med formel I og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter.
Disse preparatene kan anvendes som medikamenter innen human- eller veterinærmedisinen. Mulige bærere er organiske eller uorganiske stoffer som er egnet for enteral (f.eks. oral), parenteral eller topisk administrering, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f.eks. vann, vegetabilske oljer, benzylalkoholer, alkylenglykoler, polyetylenglykoler, glyseroltriacetat, gelatin, karbohydrater, slik som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum og vaselin. Tabletter, piller, belagte tabletter, kapsler, pulvere, granuler, siruper, safter eller dråper anvendes særlig for oral administrering, suppositorier anvendes for rektal administrering, oppløsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, og dessuten suspensjoner, emulsjoner eller implantater anvendes til parenteral administrering, og salver, kremer eller pulvere anvendes til topisk administrering. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres, og de resulterende lyofilisater kan anvendes f.eks. til fremstillingen av injeksjonspreparater. De nevnte preparater kan steriliseres og/eller omfatte hjelpe-stoffer, slik som smøremidler, konserveringsmidler, stabili-seringsmidler og/eller fuktemiddel, emulgeringsmidler, salter for påvirkning av det osmotiske trykk, bufferstoffer, farge-stoffer, smaksstoffer og/eller flere ytterligere aktive forbindelser, f.eks. ett eller flere vitaminer.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan anvendes til bekjempelsen og forhindring av tromboemboliske forstyrrelser, slik som trombose, myokardinfarkt, arteriosklerose, betennelser, apopleksi, angina pectoris, restenose etter angioplasti og claudiocatio intermittens.
For dette formål administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis vanligvis ved doseringer mellom ca. 1 og 500 mg, særlig mellom 5 og 100 mg pr. doseringsenhet. Den daglige dosering er fortrinnsvis mellom ca. 0,02 og 10 mg/kg kroppsvekt. Den bestemte dose for hver pasient avhenger imidlertid av de mest forskjellige faktorer, f.eks. av aktivi-teten til den bestemte forbindelse som anvendes, av alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, kjønnet, kosten, administreringstiden og -veien, og av utskillingshastigheten, medikamentkombinasjonen og alvorligheten av den bestemte syk-dom som behandlingen gjelder for. Oral administrering er foretrukket .
Alle temperaturer ovenfor og nedenunder er angitt i
°C. I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse":
Om nødvendig tilsettes vann, om nødvendig bringes pH til
verdier mellom 2 og 10, avhengig av sluttproduktets struktur, blandingen ekstraheres med etylacetat eller diklormetan, den organiske fase fraskilles, tørkes over natriumsulfat og inn-dampes, og resten renses ved hjelp av kromatografi over silikagel og/eller krystallisasjon. Rf-verdier er for silikagel; mobil fase: etylacetat/metanol = 9:1.
Massespektrometri (MS):
EI (elektronstøtionisering) M<+>
FAB (hurtig atombombardement) (M+H)<+>.
Eksempel 1
4 6 ml tionylklorid og 1 ml DMF tilsettes til en opp-løsning av 10,0 g 4-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)benzosyre i 150 ml toluen. Oppløsningen varmes opp under refluks i 5 timer. Oppløsningsmidlet fjernes, hvorved man får 4-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)benzoylklorid, EI 222. Etter-følgende omsetning med 9,3 g 1-tert.-butoksykarbonylpiperazin i 150 ml diklormetan og 48 ml trietylamin gir etter vanlig opparbeidelse tert.-butyl-4-[4-(5-metyl-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl)benzoyl]piperazin-l-karboksylat, FAB 37 3.
BOC-gruppen avspaltes under anvendelse av 4 N HC1 i dioksan. En oppløsning av 100 mg av det resulterende [4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]piperazin-l-ylmetanon ("A")
og 120 mg 6-klornaftalen-2-sulfonylklorid i 5 ml diklormetan blandes med 400 mg 4-dimetylaminopyridin på polystyren, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet gir [4-(6-klornaftalen-2-sulfo-nyl)piperazin-l-yl[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-metanon, FAB 497 .
På lignende måte gir omsetning av "A"
med 4-bifenylyl-2-sulfonylklorid
[4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 2-naftylsulfonylklorid
[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-propylfenylsulfonylklorid
[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 2-fenylvinylsulfonylklorid [4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 3-nitro-4-klorfenylsulfonylklorid [4-(3-nitro-4-klorfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 2-nitro-4-metoksyfenylsulfonylklorid
[4-(2-nitro-4-metoksyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med p-tolylsulfonylklorid
[4-(4-tolylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med decylsulfonylklorid
[4-(decylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]-oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med benzylsulfonylklorid
[4-(benzylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 3-nitro-6-metylbenzylsulfonylklorid
[4-(3-nitro-6-metylbenzylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 2,3-diklorfenylsulfonylklorid
[4-(2,3-diklorfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 3,4-diklorfenylsulfonylklorid [4-(3,4-diklorfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med fenylsulfonylklorid
[4-(fenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]-oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 3-bromfenylsulfonylklorid [4-(3-bromfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 3,4-dimetoksyfenylsulfonylklorid
[4-(3,4-dimetoksyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-acetamido-3-klorfenylsulfonylklorid
[4-(4-acetamido-3-klorfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-klor-2,5-dimetylfenylsulfonylklorid
[4-(4-klor-2,5-dimetylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med m-tolylsulfonylklorid
4-(3-tolylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]-oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 2-metoksy-5-metylfenylsulfonylklorid
[4-(2-metoksy-5-metylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 3-klorfenylsulfonylklorid [4-(3-klorfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-metoksyfenylsulfonylklorid
[4-(4-metoksyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 2-tienylsulfonylklorid
[4-(2-tienylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-klorfenylsulfonylklorid
[4-(4-klorfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med isopropylsulfonylklorid
[4-(isopropylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 8-kinolylsulfonylklorid
[4-(8-kinolylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-nitrofenylsulfonylklorid [4-(4-nitrofenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 3-klor-6-metoksyfenylsulfonyl [4-(3-klor-6-metoksyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-acetamidofenylsulfonylklorid
[4-(4-acetamidofenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 2, 2, 5, 1,8-pentametylkroman-6-ylsulfonylklorid
[4-(2,2,5,7,8-pentametylkroman-6-ylsulfonyl)piperazin-l-yl ][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med kamfer-10-ylsulfonylklorid
[4-(kamfer-10-ylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 5-(l-metyl-5-trifluormetyl-3-pyrazolyl)-2-tienyl-sulf onylklorid
{4-[5-(l-metyl-5-trifluormetyl-3-pyrazolyl)-2-tienyl-sulf onyl ) piperazin-l-yl }[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)-fenyl]metanon;
med 2,5-diklorfenylsulfonylklorid
[4-(2,5-diklorfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 2,4,6-trimetylfenylsulfonylklorid [4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 2-metylsulfonylfenylsulfonylklorid [4-(2-metylsulfonylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 5-benzamidometyl-2-tienyisulfonylklorid
[4-(5-benzamidometyl-2-tienylsulfonyl)piperazin-l-yl ][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med metylsulfonylklorid
[4-(metylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]-oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 1,3-dimetyl-5-klor-4-pyrazolylsulfonylklorid
[4-(1,3-dimetyl-5-klor-4-pyrazolylsulfonyl)piperazin-1-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 3,5-dimetyl-4-isoksazolylsulfonylklorid
[4-(3,5-dimetyl-4-isoksazolylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-brom-2-etylfenylsulfonylklorid
[4-(4-brom-2-etylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 1-naftylsulfonynklorid
[4-(1-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 5-dimetylamino-l-naftylsulfonylklorid
[4-(5-dimetylamino-l-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]-[4-(5-metyl[ 1, 2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 3,4-difluorfenylsulfonylklorid
[4-(3,4-difluorfenylsufonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-tert.-butylfenylsulfonylklorid [4-(4-tert.-butylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-etylfenylsulfonylklorid
[4-(4-etylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-(1,1-dimetylpropyl)fenylsulfonylklorid [4-(4-(1,1-dimetylpropyl)fenylsulfonyl)piperazin-l-yl )[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-isopropylfenylsulfonylklorid [4-(4-isopropylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-trifluormetylfenylsulfonylklorid [4-(4-trifluormetylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 3-nitro-4-metylfenylsulfonylklorid [4-(3-nitro-4-metylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-pentylfenylsulfonylkloride [4-(4-pentylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-butylfenylsulfonylklorid
[4-(4-butylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon; og
med 3-klor-4-metylfenylsulfonylklorid
[4-(3-klor-4-metylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl] [4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon.
Eksempel 2
En oppløsning av 100 mg [4-(6-klornaftalen-2-sulfo-nyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-metanon i 5 ml metanol blandes med 100 mg Raney-nikkel og en dråpe eddiksyre, og det hydrogeneres fullstendig med atmos-færetrykk og romtemperatur. Katalysator og oppløsningsmiddel fjernes, hvorved man får 4-[4-(6-klornaftalen-2-sulfonyl)-piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 457.
Likeledes fås forbindelsene nedenunder fra metanon-derivatene angitt i eksempel 1: 4-[4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 449,
4-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat , EI 405 (M<+>- NH2),
4-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 415,
4-[4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 39 9,
4-[4-(3-amino-4-klorfenylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 422,
4-[4-(2-amino-4-metoksyfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 418,
4-[4-(4-tolylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat, FAB 387,
4-[4-(decylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat , FAB 437,
4-[4-(benzylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidineacetat, FAB 387,
4-[4-(3-amino-6-metylbenzylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 402,
4-[4-(2,3-diklorfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 441,
4-[4-(3,4-diklorfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 441,
4-[4-(fenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidin-acetat, FAB 37 3,
4-[4-(3-bromfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat, FAB 451, 453,
4-[4-(3,4-dimetoksyfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 433,
4-[4-(4-acetamido-3-klorfenylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 464,
4-[4-(4-klor-2,5-dimetylfenylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 435,
4-[4-(3-tolylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat, FAB 387,
4-[4-(2-metoksy-5-metylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 417,
4-[4-(3-klorfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat, FAB 407,
4-[4-(4-metoksyfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 402,
4-[4-(2-tienylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat , FAB 379,
4-[4-(4-klorfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 407,
4-[4-(isopropylsulfonyl)piperazin-l-karbonylbenz-amidinacetat , FAB 339,
4-[4-(1,2,3,4-tetrahydrokinolin-8-ylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl ] benzamidinacetat , FAB 428,
4-[4-(4-aminofenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat , FAB 388,
4-[4-(3-klor-6-metoksyfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 437,
4-[4-(4-acetamidofenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 437,
4-[4-(2,2,5,7,8-pentametylkroman-6-ylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl ] benzamidinacetat , FAB 499,
4-[4-(kamfer-10-ylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat , FAB 447,
4-{4-[5-(l-metyl-5-trifluormetyl-3-pyrazolyl)-2-tien-ylsulf onyl ] piperazin-l-karbonyl }benzamidinacetat, FAB 527,
4-[4-(2,5-diklorfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 441,
4-[4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl ] benzamidinacetat , FAB 415,
4-[4-(2-metylsulfonylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl] benzamidinacetat, FAB 451,
4-[4-(5-benzamidometyl-2-tienylsulfonyl)-piperazin-l-karbonyl ]benzamidinacetat , FAB 512,
4-[4-(metylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidin-acetat, EI 292 (M<+>- NH2),
4-[4-(1,3-dimetyl-5-klor-4-pyrazolylsulfonyl)piper-az in-1-karbonyl]benzamidinacetat,
4-[4-(3,5-dimetyl-4-isoksazolylsulfonyl)piperazin-l-karbony1]benzamidinacetat,
4-[4-(4-brom-2-etylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl ] benzamidinacetat , EI 461, 463 (M<+>- NH2),
4-[4-(1-naftylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat, EI 405 (M<+>- NH2),
4-[4-(5-dimetylamino-l-naftylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, EI 448 (M<+>- NH2),
4-[4-(3,4-difluorfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat,
4-[4-(4-tert.-butylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 429,
4-[4-(4-etylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat, FAB 401,
4-[4-(4-(1,1-dimetylpropyl)fenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 442,
4-[4-(4-isopropylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 415,
4-[4-(4-trifluormetylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl ] benzamidinacetat , FAB 441,
4-[4-(3-amino-4-metylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl ] benzamidinacetat , FAB 402,
4-[4-(4-pentylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 443,
4-[4-(4-butylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 42 9, og
4-[4-(3-klor-4-metylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 421.
Eksempel 3
Ved omsetning med ekvimolare mengder metylklorformiat i pyridin og katalytiske mengder dimetylaminopyridin gir 4-[4-(6-klornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidin etter vanlig opparbeidelse forbindelsen metyl{imino-[4-(4-(6-klornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-l-karbonyl)fenyl]metyl}-karbamat.
Eksempel 4
På lignende måte som i eksempel 1 gir omsetning av 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-l-piperazin-l-ylpropan-l-on [som lar seg erholde fra 3-[4-(5-metyl[1,2,4]oksa-diazol-3-yl)fenyl]-l-(4-tert.-butyloksykarbonyl)piperazin-l-ylpropan-l-on ved behandling med TFA/CH2CI2]og 6-klornafta-len-2-sulfonylklorid forbindelsen l-[4-(6-klornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-l-yl]-3-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]propan-l-on, og etter hydrogenering 4-{3-okso-3-[4-(6-klornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-l-yl]propyl}benzamidin.
Eksempel 5
På lignende måte som i eksemplene 1 og 2 gir omsetning av [3-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]piperazin-1- ylmetanon og 5-klornaftalen-2-sulfonylklorid etterfulgt av hydrogenering forbindelsen 3-[4-(6-klornaftalen-2-sulfonyl)-piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 457.
På lignende måte gir omsetning av [3-(5-metyl[1,2,4]-oksadiazol-3-yl)fenyl]piperazin-l-ylmetanon med 4-propylfenyl-sulf onylklorid og etterfølgende hydrogenering forbindelsen 3-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonylbenzamidin-acetat, FAB 415.
Eksempel 6
På lignende måte som i eksempel 1 gir omsetning av 2- [4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenylJ-l-piperazin-l-yl-etan-l-on ("B") og 4-propylfenylsulfonylklorid forbindelsen 1-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on og etter hydrogenering 4-{2-okso-2-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]etyl}-benzamidin, FAB 429.
På lignende måte gir omsetning av "B"
med decylsulfonylklorid
l-[4-(decylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on; med fenylsulfonylklorid l-[4-(fenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on;
med 3,4-diklorfenylsulfonylklorid
1-[4-(3,4-diklorfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on;
med benzylsulfonylklorid
1-[4-(benzylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-mety1-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on;
med 3,4-dimetoksyfenylsulfonylklorid
1-[4-(3,4-dimetoksyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on;
med isopropylsulfonylklorid
l-[4-(isopropylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on; med kamfer-10-ylsulfonylklorid l-[4-(kamfer-10-ylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-mety1-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on; med 3-metoksy-4-metoksykarbonyl-2-tienylsulfonylklorid 1-[4-(3-metoksy-4-metoksykarbonyl-2-tienylsulfonyl)-piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-etan-l-on; med 2,4,6-trimetylfenylsulfonylklorid l-[ 4-(-2, 4, 6-trimetylf enyl suf onyl) piperazin-l-yl ] -2-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on; med 2-fenylvinylsulfonylklorid 1-[4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on; med metylsulfonylklorid l-[4-(metylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-mety1-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on;
med [2,1,3]benzotiadiazol-4-ylsulfonylklorid
1-[4-([2,1,3]benzotiadiazol-4-ylsulfonyl)-piperazin-l-yl ]-2-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on; med 2,4-diklorfenylsulfonylklorid l-[4-(2,4-diklorfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on;
med 1-naftylsulfonylklorid
1-[4-(1-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-mety1-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on;
med 2-naftylsulfonylklorid
1-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on;
med 5-dimetylamino-1-naftylsulfonylklorid l-[4-(5-dimetylamino-l-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl ] -2- [ 4- ( 5-metyl [1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on; og med 4-metylsulfonylfenylsulfonylklorid 1-[4-(4-metylsulfonylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl[1,2,4)oksadiazol-3-yl)fenyl]etan-l-on.
Ved hydrogenering gir disse forbindelsene amidinderivatene nedenunder: 4-{2-okso-2-[4-(decylsulfonyl)piperazin-l-yl]etyl}-benzamidinacetat, FAB 450,
4-{ 2-okso-2-[4-(fenylsulfonyl)piperazin-l-yl]etyl}-benzamidinacetat, FAB 387,
4-{2-okso-2-[4-(3,4-diklorfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]etyl}benzamidinacetat, FAB 454,
4-{2-okso-2-[4-(benzylsulfonyl)piperazin-l-yl]etyl}-benzamidinacetat, FAB 401,
4-{2-okso-2-[4-(3,4-dimetoksyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl ] etyl }benzamidinacetat , FAB 447,
4-{2-okso-2-[4-(isopropylsulfonyl)piperazin-l-yl]-etyl}benzamidinacetat, FAB 353,
4-{2-okso-2-[4-(kamfer-10-ylsulfonyl)piperazin-l-yl]-etyl}benzamidinacetat, FAB 353,
4-{2-okso-2-[4-(3-metoksy-4-metoksykarbonyl-2-tienyl-sulfonyl)piperazin-l-yl]etyl}benzamidinacetat, FAB 481,
4-{2-okso-2-[4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl ]etyl}benzamidinacetat, FAB 429,
4-{2-okso-2-[4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-l-yl]-etyl}benzamidinacetat, FAB 413,
4-{2-okso-2-[4-(metylsulfonyl)piperazin-l-yl]etyl}-benzamidinacetat, FAB 325,
4-{2-okso-2-[4-(2,3-diaminofenylsulfonyl)piperazin-l-yl ]etylJbenzamidinacetat, FAB 415,
4-{2-okso-2-[4-(2,4-diklorfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]etyl}benzamidinacetat, FAB 455,
4-{2-okso-2-[4-(1-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]-etyl}benzamidinacetat, FAB 437,
4-{2-okso-2-[4-(2-naftylsulfonvl)piperazin-l-yl]-etyl}benzamidinacetat, FAB 437,
4-{2-okso-2-[4-(5-dimetylamino-1-naftylsulfonyl)-piperazin-l-yl]etyl}benzamidinacetat, FAB 480, og
4-{ 2-okso-2-[4-(4-metylsulfonylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]etyl}benzamidinacetat, FAB 465.
Eksempel 7
På lignende måte som i eksempel 1 gir omsetning av
"A"
med 4-bifenylylkarbonylklorid
[4-(4-fenylbenzoyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]-oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med syklopentylkarbonylklorid
[4-(syklopentylkarbonyl)piperazin-l-yl][4-(5-mety1-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med fenoksyacetylklorid
[4-(fenoksyacetyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]-oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 1-naftylkarbonylklorid [4-(1-naftylkarbonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 2-naftylkarbonylklorid [4-(2-naftylkarbonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med nikotinoylklorid
[4-(nikotinoyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]-oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 3-nitrobenzoylklorid
[4-(3-nitrobenzoyl)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]-oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med benzo-[b]tiofen-2-karbonylklorid
[4-(benzo-[b]tiofen-2-karbonyl)piperazin-l-yl][4-(5-metylf1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-trifluormetoksybenzoylklorid
[4-(4-trifluormetoksybenzoy1)piperazin-l-yl][4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 2,5-dimetoksyfenylacetylklorid
[4-(2,5-dimetoksyfenylacetyl)piperazin-l-yl] [4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 4-klorfenylacetylklorid
[4-(4-klorfenylacetyl)piperazin-l-yl][4-(5-mety1-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 1,3-benzodioksol-5-karbonylklorid
[4-(1,3-benzodioksol-5-karbonyl)piperazin-l-yl][4-(5-mety1[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon;
med 3,4-diklorbenzoylklorid
[ 4-(3,4-diklorbenzoyl)piperazin-l-yl][4-(5-mety1-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon; og
med isobutylklorformiat
[4-(isobutyloksykarbonyl)piperazin-l-yl][4-(5-mety1-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]metanon.
Ved hydrogenering gir disse forbindelsene amidinderivatene nedenunder: 4-[4-(4-fenylbenzoyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidin-acetat, FAB 413,
4-[4-(syklopentylkarbonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat, FAB 329,
4-[4-(fenoksyacetyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidin-acetat, FAB 367,
4-[4-(1-naftylkarbonyl)piperazin-l-karbonylbenz-amidinacetat, FAB 387,
4-[4-(2-naftylkarbonyl)piperazin-l-karbonylbenz-amidinacetat, FAB 387,
4-[4-(nikotinoyl)piperazin-l-karbonylbenzamidin-acetat, FAB 338,
4-[4-(3-aminobenzoyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidin, 4-[4-(benzo-[bltiofen-2-karbonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 393,
4-[4-(4-trifluormetoksybenzoy1)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 421,
4-[4-(2,5-dimetoksyfenylacetyl)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 411,
4-[4-(4-klorfenylacetyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat , FAB 385,
4-[4-(1,3-benzodioksol-5-karbonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 381,
4-[4-(3,4-diklorbenzoyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat , FAB 381, og
4-[4-(isobutyloksykarbonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat, FAB 333.
Eksempel 8
Omsetning av ekvimolare mengder acetylklorid i pyridin og katalytiske mengder dimetylaminopyridin gir etter vanlig opparbeidelse
med 4-[4-(6-klornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidin
N-{imino-4-[4-(6-klornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-l-karbonyl ]fenylmetyl}acetamid.
Eksempel 9
Omsetning av ekvimolare mengder 4-cyanbenzylbromid, BOC-piperazin og trietylamin i diklormetan gir l-(4-cyan-benzyl)-4-(tert.-butyloksykarbonyl)piperazin.
Omsetning med a) hydroksylaminhydroklorid, trietylamin i etanol og b) eddiksyreanhydrid gir l-[4-(5-mety1-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl]-4-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperazin.
På lignende måte som i eksemplene 1 og 2 gir, etter fjerning av BOC-gruppen med TFA i CH2Cl2, omsetning av l-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl]piperazin med 6-klor-nåftalen-2-sulfonylklorid, etterfølgende hydrogenering og vanlig opparbeidelse forbindelsen 4-[(6-klornaftalen-2-sulfo-nyl)piperazin-l-ylmetyl]benzamidin.
Forbindelsene nedenunder fås på lignende måte: 4-[(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]benz-amidin,
4-[(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-ylmetyl]benzamidin,
4-[(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-l-ylmetylbenz-amidin og
4-[(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-l-yl-metyl]benz-amidin.
Eksempel 10
Omsetning av ekvimolare mengder 4-(5-metyl[l,2,4]-oksadiazol-3-yl]benzosyre, difenylfosforylazid og trietylamin i DMF gir etter vanlig opparbeidelse 4-(5-metyl[1,2,4]oksa-diazol-3-yl)benzoylazid.
Oppvarming med BOC-piperazin i toluen gir i en om-ordningsreaksjon etter vanlig opparbeidelse l-BOC-4-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenylkarbamoyl]piperazin. Fjerning av BOC-gruppen med TFA i CH2C12gir 4-[4-(5-metyl[1,2,4]oksa-diazol-3-yl)fenylkarbamoyl]piperazin ("C").
På lignende måte som i eksemplene 1 og 2 gir omsetning av "C" med 6-klornaftalensulfonylklorid og etterfølgende hydrogenering forbindelsen N-(4-amidinofenyl)-4-(6-klornafta-len-2-sulfonyl)piperazin-l-karboksamid.
Forbindelsene nedenunder fås på lignende måte: N-(4-amidinofenyl)-4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-1-karboksamid,
N-(4-amidinofenyl)-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-karboksamid,
N-(4-amidinofenyl)-4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-l-karboksamid og
N-(4-amidinofeny1)-4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-1-karboksamid.
Eksempel 11
Omsetning av ekvimolare mengder l-BOC-4-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenylkarbamoyl]piperazin, metylbrom-acetat og kalium-tert.-butoksid i DMF gir etter vanlig opparbeidelse forbindelsen metyl-{(4-BOC-piperazin-l-karbonyl)[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}acetat.
Omsetning med a) HCl/dioksan. og b) NaOH gir forbindelsen metyl{(piperazin-l-karbonyl)[4-(5-metyl[l,2,4]oksa-diazol-3-yl)fenyl]amino}acetat.
Omsetning med 6-klornaftalensulfonylklorid gir på lignende måte som i eksempel 1 forbindelsen metyl-{[4-(6-klor-naf talen-2-sulfonyl)piperazin-l-karbonyl]{4-(5-metyl[1,2,4]-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}acetat.
Dette gir ved hydrogenering over Raney-nikkel metyl-
{[4-(6-klornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-l-karbonyl][4-ami-dinof enyl ] amino} acetat .
Metylesteren spaltes ved behandling med NaOH i metanol/vann. Vanlig opparbeidelse gir {[4-(6-klornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-l-karbonyl][4-amidinofenyl]amino}eddiksyre. På lignende måte fås forbindelsene nedenunder: {[4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-[4-amidinofeny1]amino}eddiksyre,
{[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl][4-ami-dinof enyl ]amino}eddiksyre,
{[ 4- (4-propylf enylsulf onyl) piperazin-1- karbonyl ] [ 4-amidinofenyl]amino}eddiksyre og
{[4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl][4-amidinofeny1]amino}eddiksyre.
Eksempel 12
Omsetning av ekvimolare mengder 4-(5-metyl[l,2,4]-oksadiazol-3-yl)fenyleddiksyre, metyljodid og kaliumkarbonat gir metyl-4-(5-metyl[l,2,4]oksadiazol-3-yl)fenylacetat ("D").
Oppvarming av ekvimolare mengder av BOC-piperazin og kloracetylklorid i toluen gir etter vanlig opparbeidelse 1-BOC-4-klormetylkarbonylpiperazin ("E").
Omsetning av "D" og "E" med NaH i DMF gir etter vanlig opparbeidelse forbindelsem metyl-4-(4-BOC-piperazin-l-yl)-2-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-oksobutyrat.
Omsetning med a) HCl/dioksan og b) NaOH gir forbindelsen metyl-4-(piperazin-l-yl)-2-[4-(5-metyl[1,2,4]oksa-diazol-3-yl)fenyl]-4-oksobutyrat.
Omsetning med 6-klornaftalensulfonylklorid gir, på lignende måte som i eksempel 1, forbindelsen metyl-4-[4-(6-klornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-l-yl]-2-[4-(5-metyl[1,2,4]-oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-oksobutyrat.
Dette gir ved hydrogenering på lignende måte som i eksempel 2 forbindelsen metyl-4-[4-(6-klornaftalen-2-sulfo-nyl)piperazin-l-yl]-2-[4-amidinofeny1]-4-oksobutyrat.
Metylesteren spaltes ved behandling med NaOH i metanol/vann. Vanlig opparbeidelse gir 4-[4-(6-klornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-l-yl]-2-(4-amidinofenyl)-4-oksosmørsyre. Forbindelsene nedenunder fås på en lignende måte: 4-[4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-(4-amidinofenyl)-4-oksosmørsyre,
4-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-(4-amidino-fenyl)-4-oksosmørsyre,
4-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-(4-amidinofenyl)-4-oksosmørsyre,
4-[4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-l-yl]-2-(4-amidinofenyl)-4-oksosmørsyre.
Eksempel 13
Omsetning av ekvimolare mengder av "A" og fenyl-isocyanat i diklormetan ved romtemperatur gir etter vanlig opparbeidelse forbindelsen N-fenyl-4-[4-(5-metyl[l,2,4]oksa-diazol-3-yl)benzoyl]piperazin-l-karboksamid.
På lignende måte gir omsetning av "A":
med 4-trifluormetylfenylisocyanat
N-(4-trifluormetylfenyl)-4-[4-(5-metyl[1,2,4]oksa-diazol-3-yl)benzoyl]piperazin-l-karboksamid;
med butylisocyanat
N-butyl-4-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-y1)benzoyl]-piperazin-l-karboksamid;
med 1-naftylisocyanat
N-(1-nafty1)-4-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)-benzoyl]piperazin-l-karboksamid;
med 4-metoksyfenylisocyanat
N-(4-metoksyfenyl)-4-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzoyl]piperazin-l-karboksamid;
med 4-nitrofenylisocyanat
N-(4-nitrofenyl)-4-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzoyl]piperazin-l-karboksamid;
med sykloheksylisocyanat
N-sykloheksyl-4-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)-benzoyl]piperazin-l-karboksamid;
med 3-etoksykarbonylfenylisocyanat
N-(3-etoksykarbonylfenyl)-4-[4-(5-metyl[1,2,4]-oksadiazol-3-yl)benzoyl]piperazin-l-karboksamid.
Disse forbindelsene gir ved hydrogenering på lignende måte som i eksempel 2 amidinderivatene nedenunder: N-fenyl-4-(4-amidinobenzoyl)piperazin-l-karboksamid-acetat, FAB 352,
N-butyl-4-(4-amidinobenzoyl)piperazin-l-karboksamid-acetat, FAB 332,
N-(1-naftyl)-4-(4-amidinobenzoyl)piperazin-l-karboks-amidacetat, FAB 402,
N-(4-metoksyfenyl)-4-(4-amidinobenzoyl)piperazin-l-karboksamidacetat, FAB 382,
N-(4-aminofenyl)-4-(4-amidinobenzoyl)piperazin-l-karboksamidacetat, FAB 3 67,
- N-sykloheksyl-4-(4-amidinobenzoyl)piperazin-l-karboksamidacetat, FAB 358, og
N-(3-etoksykarbonylfeny1)-4-(4-amidinobenzoyl)piperazin-l-karboksamidacetat, FAB 424.
Eksempel 14
På lignende måte som i eksemplene 1 og 2 fås forbindelsene nedenunder: 3-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat, FAB 423,
3-[4-(3-klor-4-metylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl ] benzamidinacetat, FAB 421,
3-[4-(2,4,6-triklorfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl ] benzamidinacetat , FAB 475,47 7,
3-[4-(3-amino-4-klorfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 422,
3-[4-(4-klorfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat, FAB 407,
3-[4-(3-trifluormetylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl ]benzamidinacetat, FAB 441,
3- [4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidinacetat, FAB 449,
4- [4-(3,5-dimetoksyfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidinacetat, FAB 433,
4-[4-(dibenzofuran-2-ylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl] benzamidinacetat, FAB 463,
4-[4-(3-fluor-4-metoksyfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl ]benzamidinacetat, FAB 421,
4-[4-(2,4-diklor-6-metoksyfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl ] benzamidinacetat , FAB 471,
4-(4-benzylpiperazin-l-karbonyl)benzamidinacetat, FAB 323,
4-[4-(2-naftylmetyl)piperazin-l-karbonyl]benzamidin-acetat, FAB 37 3,
4-[4-(4-metoksyfenylmetyl)piperazin-l-karbonyl]benz-amidindiacetat, FAB 353,
4-[4-(4-metoksykarbonylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl] benzamidinacetat, FAB 431,
4-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-3-metylbenzamidinacetat, FAB 429,
4-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-3-metyl-benzamidinacetat, FAB 437,
4-[4-(6-klor-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]-3-metylbenzamidinacetat, FAB 471,
4-[4-(7-metoksy-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-karbo-nylbenzamidinacetat, FAB 453, og
4-[4-(3,5-dimetoksyfenylmetyl)piperazin-l-karbonyl]-benzamidinacetat, FAB 383.
Eksempel 15
På lignende måte som i eksempel 6 fås forbindelsene nedenunder: 4-{3-okso-3-[4-(butylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl}-benzamidacetat, FAB 381,
4-(3-okso-3-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl ]propyl }benzamidinacetat, FAB 443,
4-{3-okso-3-[4-(6-klor-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl ]propyl }benzamidinacetat, FAB 485,
4-{3-okso-3-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]-propyl}benzamidinacetat, FAB 451,
4-{3-okso-3-[4-(3-klor-4-metylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl}benzamidinacetat, FAB 449,
4-{3-okso-3-[4-(4-klorfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-propyl}benzamidinacetat, FAB 435,
4-{3-okso-3-[4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-l-yl]-propyl}benzamidinacetat, FAB 47 7,
4-{3-okso-3-[4-(2-4,6-trimetylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl)benzamidinacetat, FAB 443,
3-{3-okso-3-[4-(butylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl}-benzamidinacetat, FAB 381,
3-{3-okso-3-[4-(4-metoksyfenylsulfonyl)piperazin-l-yl ] propyl ) benzamidinacetat, FAB 431,
3-{3-okso-3-[4-(4-klorfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]-propyl}benzamidinacetat, FAB 435,
3-{3-okso-3-[4-(4-isopropylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl}benzamidinacetat, FAB 443,
3-{3-okso-3-[4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl}benzamidinacetat, FAB 443,
3-{3-okso-3-[4-(3-klor-4-metylfenylsulfonyl)piperazin-l-yl ]propyl }benzamidinacetat, FAB 449,
3-{3-okso-3-[4-(6-klor-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl}benzamidinacetat, FAB 485,
3-{3-okso-3-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-yl]-propyl}benzamidinacetat, FAB 451, og
3-{3-okso-3-[4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-l-yl]-propyl}benzamidinacetat, FAB 47 7.
Eksempel 16
På lignende måte som i eksempel 13 gir omsetning av 4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenylisocyanat ("F")
med l-(2-naftylsulfonyl)piperazin
N-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-karboksamid med l-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin
N-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-l-karboksamid;
med l-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin
N-[4-(5-metyl[l,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-l-karboksamid;
med l-(4-klorfenylsulfonyl)piperazin
N-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-klor-fenylsulfonyl)piperazin-l-karboksamid;
med l-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)piperazin
N-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)piperazin-l-karboksamid; og
med l-(6-klor-2-naftylsulfonyl)piperazin
N-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(6-klor-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-karboksamid.
Ved hydrogenering på lignende måte som i eksempel 2 gir disse amidinderivatene nedenunder: N-(4-amidinofenyl)-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-l-karboksamidacetat, FAB 438,
N-(4-amidinofenyl)-4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-1-karboksamidacetat, FAB 414,
N-(4-amidinofenyl)-4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-l-karboksamidacetat, FAB 430,
N-(4-amidinofenyl)-4-(4-klorfenylsulfonyl)piperazin-l-karboksamid; acetat, FAB 422,
N-(4-amidinofenyl)-4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)-piperazin-l-karboksamidacetat, FAB 430, og
N-(4-amidinofenyl)-4-(6-klor-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-karboksamidacetat , FAB 472.
Eksempel 17
På lignende måte som i eksempel 1 gir omsetning av 1-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl]piperazin ("G")
med 4-propylfenylsulfonylklorid
1-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl]-4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin;
med 4-metoksyfenylsulfonylklorid
l-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl]-4-(4-metoksyfenylsulfonyl)piperazin; med 4-bifenylylsulfonylklorid l-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl]-4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin; med 2-naftylsulfonylklorid 1-[4-(5-metyl[l,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl]-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin; med 6-klor-2-naftylsulfonylklorid 1-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl)-4-(6-klor-2-naftylsulfonyl)piperazin,■ med 7-metoksy-2-naftylsulfonylklorid 1-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl]-4-(7-metoksy-2-naftylsulfonyl)piperazin; med 3,5-dimetoksybenzylklorid l-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl]-4-(3,5-dimetoksybenzy1)piperazin; med 4-isopropylfenylsulfonylklorid l-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl]-4-iso-propylf enylsulfonyl)piperazin; med 4-bifenylylkarbonylklorid l-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl]-4-(4-bifenylylkarbonyl)piperazin;
med 2-naftylkarbonylklorid
1-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl]-4-(2-naftylkarbonyl)piperazin;
med 3,5-dimetoksybenzylklorid
1-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl]-4-(3,5-dimetoksybenzyl)piperazin; og
med 2-naftylmetylklorid
1-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzyl]-4-(2-naftylmetyl)piperazin.
Ved hydrogenering på lignende måte som i eksempel 2 gir disse amidinderivatene nedenunder: 1-(4-amidinobenzyl)-4-(4-propylfenylsulfonyl)piper-azinacetat, FAB 401, l-(4-amidinobenzyl)-4-(4-metoksyfenylsulfonyl)piper-azinacetat, FAB 389,
1-(4-amidinobenzyl)-4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-acetat, FAB 435,
1-(4-amidinobenzyl)-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-acetat, FAB 409, l-(4-amidinobenzyl)-4-(6-klor-2-naftylsulfonyl)piperazin acetat, FAB 443, l-(4-amidinobenzyl)-4-(7-metoksy-2-naftylsulfonyl)-piperazinacetat, FAB 439, 1-(4-amidinobenzyl)-4-(3,5-dimetoksybenzyl)piperazin-acetat, FAB 369, l-(4-amidinobenzyl)-4-(4-isopropylfenylsulfonyl)-piperazinacetat, FAB 441,
1-(4-amidinobenzyl)-4-(4-bifenylylkarbonyl)piperazin-diacetat, FAB 399,
1-(4-amidinobenzyl)-4-(2-naftylkarbonyl)piperazin-diacetat, FAB 37 3,
l-(4-amidinobenzyl)-4-(3,5-dimetoksybenzyl)piperazin-diacetat, FAB 3 69, og
1-(4-amidinobenzyl)-4-(2-natylmetyl)piperazindiace-tat, FAB 359.
Eksempel 18
Ved omsetning av 4-[4-(6-klor-2-naftylsulfonyl)-piperazin-l-karbonyl]-3-metylbenzamidin med metylklorformiat i diklormetan fås forbindelsen metyl(imino-{4-[4-(6-klor-2-naftylsulfonyl)piperazin-l-karbonyl]fenyl}metyl)karbamat etter vanlig opparbeidelse
Eksempel 19
På lignende måte som i eksempel 1 gir omsetning av 1-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]piperazin ("H")
med 4-propylfenylsulfonylklorid
1-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin;
med 4-butylsulfonylklorid
l-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-butylsulfonyl)piperazin; med 4-metoksyfenylsulfonylklorid l-[4-(5-metyl[l,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-metoksyfenylsulfonyl)piperazin; med 4-klorfenylsulfonylklorid 1-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-klor-fenylsulfonyl)piperazin; med 4-isopropylfenylsulfonylklorid 1-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-iso-propylf enylsulf onyl ) piperazin; med 4-bifenylylsulfonylklorid l-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-bifenylylfenylsulfonyl)piperazin;
med 2,4,6-trimetylfenylsulfonylklorid
1-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)piperazin;
med 3-klor-4-metylfenylsufonylklorid
1-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(3-klor-4-metylfenylsulfonyl)piperazin;
med 2-naftylsulfonylklorid
l-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin; og
med 6-klor-2-naftylsulfonylklorid
1-[4-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]-4-(6-klor-2-naftylsulfonyl)piperazin.
Ved hydrogenering på lignende måte som i eksempel 2 gir disse amidinderivatene nedenunder: (1-(4-amidinofeny1)-4-(4-propylfenylsulfonyl)piper-azinacetat, FAB 387, l-(4-amidinofenyl)-4-(4-butylsulfonyl)piperazin-acetat, FAB 325, 1-(4-amidinofenyl)-4-(4-metoksyfenylsulfonyl)piper-azinacetat, FAB 375, l-(4-amidinofenyl)-4-(4-klorfenylsulfonyl)piperazin-acetat, FAB 37 9,
1-(4-amidinofenyl)-4-(4-isopropylfenylsulfonyl)piper-azinacetat, FAB 387,
1-(4-amidinofeny1)-4-(4-bifenylylfenylsulfonyl)piper-azinacetat, FAB 421,
1-(4-amidinofenyl)-4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)-piperazinacetat, FAB 387,
1-(4-amidinofenyl)-4-(3-klor-4-metylfenylsulfonyl)-piperazinacetat, FAB 393,
1-(4-amidinofenyl)-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-acetat, FAB 395, og l-(4-amidinofenyl)-4-(6-klor-2-naftylsulfonyl)piper-azinacetat, FAB 429.
De etterfølgende eksempler vedrører farmasøytiske preparater.
Eksempel A
Inieksionsampuller
En oppløsning av 100 g av en aktiv forbindelse med formel I og 5 g dinatriumhydrogenfosfat i 3 1 dobbeltdestillert vann bringes til pH 6,5 med 2 N saltsyre og underkastes sterilfiltrering, og injeksjonsampuller fylles med oppløs-ningen, lyofiliseres under sterile betingelser og lukkes under sterile betingelser. Hver injeksjonsampulle inneholder 5 mg aktiv forbindelse.
Eksempel B
Suppositorier
En blanding av 2 0 g av en aktiv forbindelse med formel I med 100 g soyalecitin og 1400 g kakaosmør smeltes, helles i former og får avkjøles. Hvert suppositorium inneholder 20 mg aktiv forbindelse.
Eksempel C
Oppløsning
En oppløsning fremstilles fra 1 g av en aktiv forbindelse med formel I, 9,38 g NaH2P04- 2 H20, 28,48 g Na2-HP0412 H20 og 0,1 g benzalkoniumklorid i 940 ml dobbeltdestillert vann. Den bringes til pH 6,8, fylles opp til 1 1 og steriliseres ved bestråling. Denne oppløsningen kan anvendes i form av øyedråper.
Eksempel D
Salve
500 g av en aktiv forbindelse med formel I blandes med 99,5 g vaselin under aseptiske betingelser.
Eksempel E
Tabletter
En blanding av 1 kg aktiv forbindelse med formel I,
4 kg laktose, 1,2 kg potetstivelse, 0,2 kg talkum og 0,1 kg magnesiumstearat presses til tabletter på vanlig måte, slik at hver tablett inneholder 10 mg aktiv forbindelse.
Eksempel F
Belagte tabletter
Tabletter presses analogt med eksempel E og belegges så på vanlig måte med et belegg av sukrose, potetstivelse, talkum, tragantgummi og fargestoff.
Eksempel G
Kapsler
Harde gelatinkapsler fylles med 2 kg aktiv forbindelse med formel I på vanlig måte i, slik at hver kapsel inneholder 20 mg av den aktive forbindelse.
Eksempel H
Ampuller
En oppløsning av 1 kg aktiv forbindelse med formel I i 60 1 dobbeltdestillert vann underkastes sterilfiltrering, og ampuller fylles med oppløsningen, lyofiliseres under sterile betingelser og lukkes under sterile betingelser. Hver ampulle inneholder 10 mg aktiv forbindelse.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I
hvor R<1> er -C(=NH)-NH2 , som også kan være monosubstituert med-COA, -CO-[C(R <6> )2]n -Ar, -COOA, -0H eller med en vanlig aminobeskyttelsesgruppe,
R<2> er H, A, OR <6> , N(R <6> )2 , N02 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHS02 A, NHSO 2Ar, COOR 6, CON(R <6> )2 , CONHAr, COR <6> , COAr, S(0)n A eller S(0)n Ar, R<3> er A, sykloalkyl, -[C(R6 ) 2 ] n-Ar, -[C(R6)2 ]n-0 Ar, ~[C(R6) 2]n-Het eller -C(R6) 2=C(R6)2-Ar , R<6> er H, A eller benzyl, X er fraværende, -CO-, -C(R <6> )2"/ -C(R <6> )2 -C (R <6> )2 -, -C(R <6> )2 -CO-, -C(R <6> )2 -C(R <6> )2 -CO-, -C(R <6> )2 =-C(R <6> )-CO-, -NR <6> CO-, -N{ [C(R6)2]n-COOR6}-CO- eller -C-(COOR <6> )R <6-> C(R <6> )2 -C0-, Y er -C(R <6> )2 -, -S02 -, -CO-, -C00- eller -CONR <6-> , A er alkyl med 1-20 C-atomer, hvor én eller to CH2 - grupper kan være erstattet med 0- eller S-atomer, eller med -CR<6> =CR<6> -grupper, og/eller 1-7 H-atomer kan være erstattet med F, Ar er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med A, Ar', OR <6> , N(R <6> )2 , N02 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHS02 A, NHS02 Ar', COOR 6, CON(R <6> )2 , CONHAr', COR <6> , COAr', S(0)n A eller S(0)n Ar, Ar' er naftyl eller fenyl som er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med A, OR <6> ,N (R 6)2 , N02, CN, Hal, NHCOA, COOR <6> , CON(R<6> )2 , COR <6> eller S(0)n A, Het er et mono- eller bisyklisk, mettet eller umettet heterosyklisk ringsystem som inneholder ett, to, tre eller fire identiske eller forskjellige heteroatomer, slik som nitrogen, oksygen og svovel, og som er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med Hal, A, Ar', COOR <6> , CN, N(R <6> )2 , N02 , Ar-CONH-CH2 og/eller kabonyloksygen, Hal er F, Cl, Br eller I, og n er 0, 1 eller 2, og salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: a) 4-[4-(4-propylfenylsulfonyl)-1-piperazinylkarbonyl]-benzamidin, b) 4-[4-(3-amino-4-klorfenylsulfonyl)-1-piperazinyl-karbonyl ] benzamidin, c) 4-[4-(6-klornaftalen-2-sulfonyl)-1-piperazinylkarbo-nyl ] benzamidin eller d) 4-[4-(2-fenylvinylsulfonyl)-1-piperazinylkarbonyl]- benzamidin, og salter derav.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1 og salter derav, karakterisert ved at a) de frigjøres fra et av sine funksjonelle derivater ved behandling med et solvolyserings- eller hydrogenolyseringsmiddel, ved i) frigjøring av en amidinogruppe fra dens oksadiazolderivat ved hydrogenolyse, ii) erstatning av en vanlig aminobeskyttelsesgruppe ved behandling med et solvolyserings- eller hydrogenolyseringsmiddel med hydrogen, eller frigjøring av en aminogruppe som er beskyttet ved hjelp av en vanlig beskyttelsesgruppe, eller b) for fremstilling av forbindelser med formel I hvorR<1> er
X er -CO- eller -C(R <6> )2 -CO-, og R <2> ,R<3> og Y er som definert i krav 1, en forbindelse med formel II
hvor R <3> og Y er som definert i krav 1, omsettes med en forbindelse med formel III
hvor R <1> er
X er -CO- eller -C(R <6> )2 -CO-, R<2> er som definert i krav 1, og L er Cl, Br, I eller en fri eller reaktiv, funksjonelt derivatisert OH-gruppe, ellerc) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R <1> er
Y er -S02 -, -CO-, -C00- eller -C(R <6> )2 -, ogR<2> og X er som definert i krav 1, en forbindelse med formel IV
hvor Y er -S02 -, -CO-, -C00- eller -C(R <6> )2 -,R<3> er som definert i krav 1, og L er Cl, Br, I eller en fri eller reaktiv, funksjonelt derivatisert OH-gruppe, omsettes med en forbindelse med formel V
hvor R <1> er
ogR<2> og X er som definert i krav 1, ellerd) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R <1> er
Y er -CONH-, ogR<2> og X er som definert i krav 1, en forbindelse med formel VI
hvorR<3> er som definert i krav 1, omsettes med en forbindelse med formel V
hvor R <1> er
ogR<2> og X er som definert i krav 1, eller e) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R <1> er -C(=NH)-NH2 , en cyangruppe omdannes til en amidinogruppe, og/eller f) i en forbindelse med formel I omdannes ett eller flere radikalerR<1> ,R<2>o g/ellerR<3> til ett eller flere radikalerR<1> ,R<2>o g/ellerR<3> ,f. eks. ved i) hydrolysering av en estergruppe til en karboksylgruppe, ii) reduksjon av en nitrogruppe eller iii) acylering av en aminogruppe, og/eller g) en base eller syre med formel I omdannes til et av dens salter.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparat, karakterisert ved at en forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller et av dens fysiologisk aksep table salter bringes i en egnet doseringsform sammen med minst ett fast, flytende eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff.
5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved et innhold av minst én forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter.
6. Forbindelse for bekjempelse av tromboser, hjerteinfarkt, arteriosklerose, betennelser, apopleksi, angina pectoris, restenose etter angioplasti og claudiocatio intermittens, karakterisert ved at den har formel I ifølge krav 1, og fysiologisk akseptable salter derav.
7. Medikamenter som inhibitorer for koagulasjonsfaktor Xa, karakterisert ved at de har formel I ifølge krav 1, og deres fysiologisk akseptable salter.
8. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 og/eller deres fysiologisk akseptable salter til fremstilling av et medikament.
9. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 og/eller deres fysiologisk akseptable salter ved bekjempelse av tromboser, hjerteinfarkt, arteriosklerose, betennelser, apopleksi, angina pectoris, restenose etter angioplasti og claudiocatio intermittens.
NO20001687A 1997-10-01 2000-03-31 Benzamidinderivater som faktor Xa-inhibitorer NO20001687D0 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19743435A DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1997-10-01 Benzamidinderivate
PCT/EP1998/005898 WO1999016751A1 (de) 1997-10-01 1998-09-16 Benzamidinderivate als faktor xa-inhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20001687L true NO20001687L (no) 2000-03-31
NO20001687D0 NO20001687D0 (no) 2000-03-31

Family

ID=7844313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20001687A NO20001687D0 (no) 1997-10-01 2000-03-31 Benzamidinderivater som faktor Xa-inhibitorer

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6492368B1 (no)
EP (1) EP1025086B1 (no)
JP (1) JP2001518467A (no)
KR (1) KR20010024386A (no)
CN (1) CN1272107A (no)
AR (1) AR017164A1 (no)
AT (1) ATE243681T1 (no)
AU (1) AU736080B2 (no)
BR (1) BR9812699A (no)
CA (1) CA2305568A1 (no)
DE (2) DE19743435A1 (no)
HU (1) HUP0004306A3 (no)
ID (1) ID24430A (no)
NO (1) NO20001687D0 (no)
PL (1) PL339173A1 (no)
RU (1) RU2194044C2 (no)
SK (1) SK282799B6 (no)
WO (1) WO1999016751A1 (no)
ZA (1) ZA988937B (no)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69833036T2 (de) 1997-09-30 2006-06-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonylderivate
TR200003200T2 (tr) 1998-05-02 2001-02-21 Astrazeneca Ab Faktör XA'yı önleyen heterosiklik türevler.
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
EP1104754A1 (en) * 1998-08-11 2001-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1829535A3 (en) * 1999-10-27 2007-10-24 Tanox, Inc. Tissue factor antagonists and methods of use thereof
KR20070049251A (ko) * 1999-10-27 2007-05-10 타녹스 인코퍼레이티드 조직 인자 길항제 및 그의 사용 방법
DE10035927A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035928A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1193267A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein JunKinases
EP1193256A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of JNK proteins
EP1193268A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
DE10102322A1 (de) * 2001-01-19 2002-07-25 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
DE10130718A1 (de) * 2001-06-26 2003-01-02 Merck Patent Gmbh Kohlenhydratderivate
DK1485353T3 (da) 2002-03-13 2011-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Nye inhibitorer af histondeacetylase
WO2003076422A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
TW200633990A (en) 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
EP1831164A1 (en) * 2004-12-24 2007-09-12 AstraZeneca AB Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists
WO2007007588A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
US7825122B2 (en) * 2005-12-14 2010-11-02 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
GB0525957D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Astrazeneca Ab Methods
WO2007078335A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf. Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
EP2054058B1 (en) 2006-08-04 2016-11-09 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease
WO2008148840A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
WO2008148868A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
WO2008148851A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
MX2010002258A (es) 2007-08-27 2010-04-22 Helicon Therapeutics Inc Compuestos terapeuticos de isoxazol.
PT2197841E (pt) * 2007-09-07 2012-01-02 Theravance Inc Compostos contendo guanidina úteis como antagonistas do receptor muscarínico
US8163898B2 (en) 2007-09-21 2012-04-24 Msd K. K. 4-sulfonylpiperidine derivatives
JP5579170B2 (ja) * 2008-06-05 2014-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物
US20100152197A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
MY161473A (en) 2009-02-26 2017-04-14 Reviva Pharmaceuticals Inc Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives
WO2010118063A2 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
WO2011002817A1 (en) 2009-06-29 2011-01-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
DK2448581T3 (en) * 2009-06-29 2017-03-13 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compositions and methods for their applications
US9221792B2 (en) 2010-12-17 2015-12-29 Agios Pharmaceuticals, Inc N-(4-(azetidine-1-carbonyl) phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase M2 (PMK2) modulators
MX336022B (es) 2010-12-21 2016-01-06 Agios Pharmaceuticals Inc Activadores de pkm2 bicíclicos.
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012151440A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia
ES2675903T3 (es) 2011-05-03 2018-07-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de piruvato quinasa para uso en terapia
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
ES2753386T3 (es) * 2013-03-13 2020-04-08 Forma Therapeutics Inc Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenil)fenil]carbonil}piperazin-1-il}etano-1-ona y compuestos relacionados como inhibidores de sintasa de ácido graso (FASN) para el tratamiento del cáncer
BR112015022226A2 (pt) * 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
JP6412553B2 (ja) 2013-03-21 2018-10-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｆａｓｎ阻害剤としてのピペラジン誘導体
MX2017016041A (es) 2015-06-11 2018-04-24 Agios Pharmaceuticals Inc Metodos para usar activadores de piruvato cinasa.
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992008709A1 (de) 1990-11-15 1992-05-29 Pentapharm Ag Meta-substituierte phenylalanin-derivate
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
GB9208740D0 (en) 1992-04-23 1992-06-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
DK0817775T3 (da) 1995-03-30 2001-11-19 Pfizer Quinazolinderivater
WO1997002245A1 (fr) * 1995-07-06 1997-01-23 Japan Tobacco Inc. Derives de benzamidoxime et leur utilisation a des fins medicinales
CA2197364A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
DE69835430T2 (de) * 1997-05-30 2007-03-08 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Sulfonamidderivate, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ZA988937B (en) 1999-03-31
JP2001518467A (ja) 2001-10-16
AR017164A1 (es) 2001-08-22
EP1025086B1 (de) 2003-06-25
DE59808842D1 (de) 2003-07-31
RU2194044C2 (ru) 2002-12-10
CN1272107A (zh) 2000-11-01
WO1999016751A1 (de) 1999-04-08
US6492368B1 (en) 2002-12-10
BR9812699A (pt) 2000-08-22
SK282799B6 (sk) 2002-12-03
ATE243681T1 (de) 2003-07-15
AU736080B2 (en) 2001-07-26
CA2305568A1 (en) 1999-04-08
NO20001687D0 (no) 2000-03-31
DE19743435A1 (de) 1999-04-08
PL339173A1 (en) 2000-12-04
ID24430A (id) 2000-07-20
SK4472000A3 (en) 2000-11-07
HUP0004306A2 (hu) 2001-11-28
AU9540798A (en) 1999-04-23
KR20010024386A (ko) 2001-03-26
HUP0004306A3 (en) 2001-12-28
EP1025086A1 (de) 2000-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20001687L (no) Benzamidinderivater som faktor Xa-inhibitorer
SK8572000A3 (en) Benzamine derivatives
US20040038858A1 (en) Carboxamide derivatives and their use in the treatment of thromboembolic diseases and tumours
JP4732757B2 (ja) カルボキサミド
CA2364908A1 (en) Pyrazol-3-one derivatives
AU2004205354B2 (en) Carboxamide derivatives and their use as factor Xa inhibitors
US7183277B2 (en) Carboxylic acid amides
MXPA00003094A (en) Benzamidine derivatives as factor xa inhibitors
CZ20001183A3 (cs) Derivát benzamidinu jako inhibitor faktoru XA, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ20002126A3 (cs) Řešení se týká nosného tělesa (1) pro uspořádání elektrických kontaktů, které obsahuje elektricky nevodivé základní těleso, ve kterémjsou uspořádány elektrické kontakty (3). Nosné těleso (1) má modulovou konstrukci, sestávající z jednotlivých samostatných prvků (2,4), které mohou být spolu vzájemně sestaveny a spojeny. Jednotlivé samostatné prvky (2,4) mohou nebo nemusejí být opatřeny kontakty (3).
NO20025740L (no) Karbaminsyreestere som inhibitorer for faktor Xa
US20030171579A1 (en) Urethane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application