CZ20001183A3 - Derivát benzamidinu jako inhibitor faktoru XA, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Abstract

Derivát benzamidinu obecného vzorce I, kde znamená R1 - C(=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituována skupinou -COA, -CO-[C(R6)2]„-Ar, -COOA, -OH nebo běžnou * skupinou chránící aminoskupinu a) nebo b), R2 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA nebo S(O)nAr, R3 A, cykloalkyl, -[C(R6)2]nAr, - [C(R6)2]n-O-Ar,-[C(R6)2]n- Het nebo -C(R6)2=C(R6)2-Ar, R6 H, a nebo benzyl, X chybí nebo znamená -CO-, -C(R6)2-, - C(R6)2-C(R6)2-, -C(R6)2-CO-, -C(R6)2-C(R6)2-CO-, - C(R6)=C(R6)-CO-, -NR6CO-,N-{[C(R6)2]nCOOR6 }-COnebo -C(COOR6)R6-C(R6)2-CO-, Y -C(R6)2-, -SO2-, -CO-, - COO- nebo -CO-NR6-, A Ci.20alkyl, přičemž 1 nebo 2 -CH2- hsou popřípadě nahrazeny atomem O nebo S nebo skupinami - CR6=CR6- a/nebo 1 až 7 H je popřípadě F, Ar naftyl nebo fenyl, který je substituován neboje mono-, di- nebo trisubstituován A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)„A nebo S(O)nAr, Ar'naftyl nebo fenyl, který je nesubstituován neboje mono-, di- nebo trisubstituován A, OR6, N(R6)2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, nebo S(O)„A, Het mono- nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 1,2, 3 nebo 4 stejné nebo různé heteroatomy jako N, o a S aje nesubstituovaný nebo ne mono- nebo polysubstituovaný Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, ArCONH-CH2 a karbonylový O, Hal, F, cl, br nebo J, n 0, 1 nebo 2 ajeho soli jsou jako inhibitory faktoru XA vhodné pro odstraňování a předcházení thromboembolických nemocí. Způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje.

Description

Derivát benzamidinu jako inhibitor faktoru XA, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů benzamidinu jako inhibitorů koagulačního faktoru XA, způsobu jeho přípravy, jeho použití a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že aromatické deriváty amidinu mají antithrombotické působení (například evropský patentový spis číslo EP 0 540051 B1). Cyklické guanidiny pro ošetřování thromboembolickýcch poruch jsou rovněž popsány (světový patentový spis číslo WO 97/08165). Aromatické heterocyklické sloučeniny s charakteristikou inhibice faktoru Xa jsou rovněž známy (světový patentový spis číslo WO 96/10022).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát benzamidinu obecného vzorce I (I)

kde znamená

R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituována skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)2]n-Ar, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu,

R² H, A, OR⁶ , N(R⁶)2, NO2 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSOaAr, COOR⁶, CON(R⁶ )2 , CONHAr, COR⁶, COAr, S(O)nA nebo S(O)nAr,

R³ A, cykloalkyl, -[C(R⁶)2]nAr, -[C(R⁶)2]n-O-Ar, - [C( R⁶ )2 ]n-Het nebo -C( R⁶ )2 =C( R⁶ )2-Ar ,

R⁶ Η, A nebo benzyl,

X chybí nebo znamená -CO-, -C(R⁶)2~, -C( R⁶ )2 -C( R⁶ )2 -,

-C(R⁶ )2-CO-, -C(R⁶ )2-C(R⁶ )2-C0-, -C ( R⁶ )=C( R⁶ )-C0-, -NR⁶ CO -N{[C(R⁶ )2 JnCOOR⁶ }-C0- nebo -C(COOR⁶ )R⁶-C(R⁶ )₂-C0-,

Y -C(R⁶)₂-, -SO2-, -C0-, -COO- nebo -CO-NR⁶-,

A alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar naftyl nebo fenyl, který je nesubstituován nebo je monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován skupinou A, Ar’, OR⁶ , N(R⁶)2, NO2 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr’, NHSO2A, NHSO₂Ar’, COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr’, COR⁶, COAr’, S(0)nA nebo S(O)nAr,

Ar’ naftyl nebo fenyl, který je nesubstituován nebo je monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován skupi3 nou A, OR⁶ , N(R⁶)2, NO2 , CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶)2, COR⁶ , nebo S(O)nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruhový systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé heteroatomy jako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, Ar’, COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, N0₂ , Ar-CONH-CH₂ a karbonylový kyslík,

Hal F, Cl, Br nebo J, n O, 1 nebo 2 a j eho solí .

Vynález se také týká opticky aktivních forem, racemátů, diastereomerů, hydrátů a solvátů tohoto derivátu.

Vynález je založen na objevu, že nové deriváty mají hodnotné vlastnosti, přičemž mají zvláštní význam vlastnosti, pro které se nové deriváty mohou používat pro výrobu léčiv.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi užitečné farmakologické vlastnosti zároveň s dobrou snášenlivostí. Mají zvláště chrakteristiky inhibující faktor Xa a mohou se proto používat pro odstraňování a pro předcházení thromboembolických poruch, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexe, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest lýtkových svalů při chůz i.

Antithrombotické a antikoagulační působení sloučenin podle vynálezu se připisuje inhibičnímu působení na aktivovanou

koagulační proteázu, známou jako faktor Xa.

Faktor Xa je jednou z proteáz, která se podílí na komplexním procesu koagulace krve. Faktor Xa katalyzuje konverz i prothrombinu na thrombin, který jako takový se podílí na vytváření thrombu. Aktivace thrombinu může vést k výskytu thromboembol i ckých poruch. Proto se inhibici faktoru Xa může předcházet vytváření thrombinu.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich soli se podílejí na procesu koagulace krve inhibici faktoru Xa a tak inhibují vytváření thrombu.

Inhibice faktoru Xa sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulační a antithrombotické aktivity se může stanovovat o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob popsal například J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223, 1990).

Inhibice faktoru Xa se může stanovit například způsobem, který popsal T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319, 1994) .

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto léčiva v humánní a ve veteri nární medicině, zvláště při léčení a při prevenci thromboembolických poruch, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexe, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest lýtkových svalů při chůzi.

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a také způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se sloučeniny uvolňují ze svého funkčního derivátu zpraco- 5 váním sol volyzačními a hydrogenolyzačními činidly za

i) uvolňování amidinové skupiny z jejího oxadiazolového derivátu hydrogenolýzou, ii) náhradou o sobě známé skupiny chránící aminoskupinu vodíkem zpracováním sol volyzačními a hydrogenolyzačními činidly nebo uvolněním aminoskupiny, která je chráněna o sobě známou skupinou k ochraně aminoskupiny, nebo

b) pro přípragvu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹

O

X skupinu -CO- nebo -C(R⁶)2-CO- a R² , R³ a Y mají shora uvedený význam, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

HN N-Y-r3 (II) kde R³ a Y mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

(III)

R‘ kde znamená R¹ skupinu

nebo

HN—

X skupinu -CO- nebo -C(R⁶)2-00-, R² a L znamená atom chloru, bromu, jodu tivní, funkčně obměněnou hydroxylovou má shora uvedený význam nebo volnou nebo reak skupinu, nebo

c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce kde znamená R¹ .N.

Y o

HNO nebo

Y skupinu -SO2-, —CO—, -COO- nebo -C(R⁶)2- a R² a X mají shora uvedený význam, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV

L -Y- R³ (IV) kde znamená Y skupinu -SO2-, -C0-, -COO- nebo -C(R⁶)2~, R³ má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní, funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V

R¹

R² kde znamená R¹ skupinu

a R² a X mají shora uvedený význam, nebo

d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹

Y skupinu -CONH- a R² a X mají shora uvedený význam, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VI

R3_n=C=O (VI) kde R³ má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V

‘NH .N (V) kde znamená R¹ skupinu

Ό

HN nebo

a R² a X mají shora uvedený význam, nebo

e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu -C(=NH)-NH2 a ostatní symboly mají shora Lřvedený význam, se převádí kyanoskupina na amidinoskupinu a/nebo

f) se ve sloučenině obecného vzorce I jedna nebo několik skupin symbolu R¹, R² a/nebo R³ převádí na jednu nebo několik jiných skupin symbou R¹, R² a/nebo R³ například

i) hydrolýzou esterové skupiny za získání karboxylové skupiny, • · · · • » ···· ·· · · • · · · · · ···· • · ··· ···· • ··· · ··· ·· · ·· · ···· ···· • · ··· ·· ·· ·· ·· ii) redukcí nitroskupiny, iii) acylací aminoskupiny

g) a/nebo se převádí zásada nebo kyselina obecného vzorce I na svoj i sůl .

Všechny symboly, které se vyskytují v obecných vzorcích několikrát, například R⁶, mají na sobě nezávislý význam.

Všechny symboly L, X, Y, R¹ , R² a R³ mají význam uvedený u obecných vzorců I až VI, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, s výhdou s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo s 12 atomy uhlíku. Symbolem A se míní zvláště skupina methylová, dále také ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-buty1ová nebo terc.-butylová skupina, dále také skupina pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2— nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethy1buty1ová, 1-ethyl-1methylpropylová, 1-ethyl-2-methylpropylová, 1,1,2- nebo 1,2,2trimethylpropylová, heptylová, oktylová, nonylová nebo decylová. Alkylem se dále míní například skupina trif1uormethylová, pentafluorethylová, allylová nebo krotylová skupina.

Cykloalkylem se míní s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová. Cykloalkylem se míní zvláště bicyklická terpenová skupina, například skupina 3-menthylová a především skupina kafr-10-ylová

Symbolem COR⁶ se míní skupina acylová, zvláště formylová, acetylová, propionylová, dále také butyrylová, pentanoylo9 • · ···· ·· ··

vá nebo hexanoylová skupina.

Symbolem Hal se míní atom fluoru, chloru, bromu nebo také j odu.

Symbolem R² se míní s výhodou atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupina hydroxylová, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, methy 1 ami noskupi na , dimethy1aminoskupina, ethylaminoskupina, diet hyl ami noskupi na, acetamidoskupina, sulfonamidoskupina, methyl sulfonamidoskupina, fenylsulfonamidoskupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, skupina methy1su1finy1ová, ethylsulfinylová, methyl sulfonylová, ethyl sulfonylová, feny1su1finy1ová, fenylsulfonylová, kyanoskupina, skupina karboxylové, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, dále také skupina acylová nebo benzoylová.

Symbolem R³ se míní s výhodou například skupina A, cykloalkylová, Ar, CH2Ar, CHzOAr, CHžCHzAr, CH2Het, CH2CH2Het nebo CH=CH-Ar.

Symbolem R⁶ se míní atom vodíku, skupina A nebo benzylové, především však atom vodíku.

Skupina symbolu X s výhodou například chybí, nebo se symbolem X míní skupina -C0-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2-CO-, -CH2CH2-CO-, -CH=CH-CO-, -NR⁶CO-, -N{[CH2]n-COR⁶}-C0- nebo -CH(COOR⁶)-CH2-CO-.

Symbolem Y se míní s výhodou například skupina -SO2- nebo —CO—, dále také skupina -C00-, -CONH- nebo -CH2-.

Symbol Ar znamená s výhodou nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, dále s výhodou naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je monosubstituována, disubsti- 10 tuována nebo trisubstituovaná skupinou, jako je například skupina A, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupina hydroxylová, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentyloxyskupina, hexy1oxyskupina, benzyloxyskupina, fenethyloxyskupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, skupina methyl sul finylová, ethy1 sulfiny1ová, methyl sulfonylová, ethylsulfonylová, fenylsulfinylová, fenylsulfonylová, nitroskupina, aminoskupina, methy1aminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, formamidoskupina, acetamidoskupina, propionylaminoskupina, butyrylaminoskupina, methylsulf onami doskupi na , ethylsulfonamidoskupina, propylsulfonamidoskupina, butylsulfonamidoskupina, feny1 sulfonamidoskupina, (4-methylfenyl)sulfonamidoskupina, karboxymethoxyskupina, karboxyethoxyskupina, methoxykarbonylmethoxyskupina, methoxykai— bony1ethoxyskupina, hydroxymethoxyskupina, hydroxyethoxyskupina, methoxyethoxyskupina, skupina karboxylová, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, kyanoskupina, skupina fenylaminokarbonylová, acylová nebo benzoylová, dále také skupina bifenylová .

Symbol Ar znamená tedy s výhodou například skupinu o-, mnebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfeny1ovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, mnebo p-terc.-butylfenylovou, o-, m- p-hydroxyfeny1ovou, o-, mnebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-aminofeny1ovou, o-, m- p(N-methylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-a-cetamidofeny1ovou, o-, m- nebo p-methoxyfeny1ovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-karboxyfeny1ovou, o-, m- nebo p-methoxykarbonylfenylovou, o-, m- nebo p-(N,N-dimethylamino)fenylovou, o-, mnebo p-(N-ethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-(N,N-diethylamino) feny 1 ovou , o-, m- nebo p-acetylfeny1ovou, o-, m- nebo pformylfeny1ovou, o-, m- nebo p-f1uorfeny1ovou, o-, m- nebo pbromfeny1ovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo pmethylsulfony1 feny1ovou, o-, m- nebo p-(feny1 sulfonamido)fenylovou, o-, m- nebo p-(methylsulfonamido)fenylovou, o-, m- nebo

p-methy1thiofenylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4 nebo 3,5—dif1uorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4 nebo 3,5-dibromfeny1ovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4 nebo 3,5dichlorfenylovou, 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylovou, 2,5- nebo

3,4-dimethoxyfenylovou, 3-nitro-4-chlorfenylovou, 3-amino-4chlorfenylovou, 2-amino-3-ch1orfeny1ovou, 2-amino-4-chlorfenylovou, 2-amino-5-ch1orfeny1ovou, 2-amino-6-chlorfenylovou, 2nitro-4-N,N-dimethylamínofenylovou nebo 3-nitro-4-N,N-dimethy 1 ami nof enyl ovou , 2,3-diaminofenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-,

2.3.6- , 2,4,6- nebo 3,4,5-trich1orfeny1ovou, 2,4,6-tri methoxyfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfeny1ovou, p-jodfenylovou,

3.6- dichlor-4-aminofenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 2f1uor-4-bromfenylovou, 2,5-dif1uor-4-bromfenylovou, 3-brom-6methoxyfeny1ovou, 3-chlor-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-4-acetamidofeny1ovou, 3-f1uor-4-methoxyfeny1ovou, 3-amino-6-methylfenylovou, 3-chlor-4-acetamidofenylovou nebo 2,5-dimethyl-4chlorfenylovou.

Symbol Ar znamená především zvláště nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, dále s výhodou například skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je je monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována skupinou, jako je například skupina A, atom chloru, methoxyskupina, aminoskupina nebo dimethy1aminoskupina nebo dále také bifenylová skupina.

Symbol Ar’ znamená zvláště například skupinu fenylovou nebo naftylovou, dále s výhodou například skupinu o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfeny1ovou, o-, m- nebo p-isopropylfeny1ovou, o-, m- nebo pterc.-butylfenylovou, o-, m- p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-aminofeny1ovou, o-, m- p-(Nmethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-acetamidofeny1ovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfeny1ovou, o-, m- nebo p-karboxyfeny1ovou, o-, m- nebo p-methoxykarbonylfenylovou, o-, m- nebo p-(Ν,N-dimethylamino)feny1ovou, o-, m- nebo • · · · · · p-(N-ethylamino)feny1ovou, ο-, m- nebo p-(Ν, N-di et hy 1 ami no)fenylovou, o-, m- nebo p-acetylfenylovou, o-, m- nebo p-formylfeny1ovou, o-, m- nebo p-f1uorfeny1ovou, o-, m- nebo pbromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo pmethylsulfonylfenylovou.

Symbol Het znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou,

2- nebo 3-thieny1ovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4nebo 5-oxazoly1ovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo

4- pyridy1ovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyri midiny1ovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1 -, -4- nebo 5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, 3- nebo 5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo 5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylovou,

1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo

5- ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyraziny1ovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 6- nebo 7-indolylovou, 4- nebo 5-isoindolylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 82H-benzo[1,4]oxaziny1ovou, dále s výhodou skupinu 1,3-benzodioxol-5-y1ovou, 1,4-benzodioxan-6-ylovou, 2,1,3-benzothi ad iazol-4-ylovou nebo 2,1,3-benzothiadiazol-5-y1ovou, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ylovou nebo dibenzofuranylovou.

Heterocyklické skupiny mohou být rovněž částečně nebo plně hydrogenovány. Symbol Het může také například znamenat skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo

3- pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazoly1ovou, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 13 nebo -6-pyridy1ovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyrany1ovou,

1,4-dioxanylovou, 1 ,3-dioxan'-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperaziny1ovou, 1,2,3,4tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-3,4-dihydro2H-benzo[1,4]oxazinylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-methy1endioxyfeny1ovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 2,3-ethylendioxyf enyl ovou , 3,4-ethylendioxyfenylovou, 3,4-(dif1uormethylendioxy)fenylovou, 2,3-dihydrobenzofuran-5-y1ovou nebo 2,3-dihydrobenzofuran-6-ylovou 2,3-(2-oxomethylendioxy)feny 1ovou nebo spíše 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-ylovou nebo 3,4dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-ylovou dále s výhodou skupinu 2,3-dihydrobenzofurany 1ovou nebo 2,3-dihydro-2-oxofuranylovou skupinu.

Skupina Het je nesubstituována nebo je monosubstituována nebo polysubstituována skupinou Hal, A, Ar’ , COOR⁶, CN, N(R⁶ )2, NO2, Ar-CONH-CH2. Výrazem polysubstituována se míní, že má dva, tři, čtyři nebo pět substituentů.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých stereoizomerních formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I j sou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až lf, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci

Ia R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituována • a · · • · · · • · · · skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)2]n-Ar, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo

R² H, A, OR⁶ , N(R⁶)2, NO2 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO₂Ar, COOR⁶, CON(R⁶ )2 , CONHAr, COR⁶, COAr, S(O)nA nebo S(O)nAr,

R³ A, cykloalkyl, Ar, CH₂Ar, CH2OAr, ΟΗςΟΗςΑγ, CH2 Het, CH2CH2Het, nebo -CH=CH-Ar,

R⁶ H nebo A,

X chybí nebo znamená -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2 -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N(CH₂COOR⁶)-CO- nebo -CH(COOR⁶)-CH₂-CO- ,

Y -SO2-, -CO-, -COO-, -CO-NH- nebo -CH2- ,

A alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar naftyl nebo fenyl, který je nesubstituován nebo je monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován skupinou A, Ar’, OR⁶ , N(R⁶)₂, NOz , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr’, NHSO2A, NHSO₂Ar’, COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr’, COR⁶, COAr’, S(O)nA nebo S(O)nAr,

Ar’naftyl nebo fenyl, který je nesubstituován nebo je monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován skupí• ♦ ···· · · * · · · · · « • ·· ·· · · · · • « ·*· ···· • · · · · · · · · · · · · nou A, OR⁶ , N(R⁶)2, N02 , CN, Hal, NHCOA, COOR⁶ , CON(R⁶)2, COR⁶ , nebo S(O)nA,

Het monocyk1 ický nebo bicyklický, nasycený nebo nenasyceny heterocyklický kruhový systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé heteroatomy jako dusík, kyslík a siru a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, Ar’, COOR⁶, CN, N(R⁶)₂, NO₂ , Ar-CONH-CH₂ a karbonylový kyslík,

Hal F, Cl, Br nebo J, n O, 1 nebo 2, lb R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituována skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)2]n-Ar, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu,

nebo

^CH3

R² H,

R³ A, cykloalkyl, Ar, CH₂Ar, CH₂OAr, CH₂CH₂Ar, CH₂Het, CH₂CH₂Het, nebo -CH=CH-Ar,

R⁶ H nebo A,

X chybí nebo znamená -CO-, -CH₂-CO~, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N(CH₂COOR⁶)-CO- nebo -CH(COOR⁶)-CH₂-CO- ,

Y -SO₂-, -CO-, -C00-, -CO-NH- nebo -CH₂-, • · « v * · * e

A alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar naftyl nebo fenyl, který je nesubstituován nebo je monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován skupinou A, Ar’, OR⁶, NHz, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr’, NHSO2A, NHSO₂Ar’, COOR⁶, CON(R⁶ )2 , CONHAr’, COR⁶, COAr’, S(0)nA nebo S(0)nAr’,

Ar’naftyl nebo fenyl, který je nesubstituován nebo je monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován skupinou A, OR⁶ , N(R⁶)2, NO2 , CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶ )2 , COR⁶ , nebo S(O)_nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruhový systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé heteroatomy jako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, Ar’, COOR⁶, CN, N(R⁶ )2 , NO2 , Ar-CONH-CH₂ a karbonylový kyslík,

Hal F, Cl, Br nebo J, n O, 1 nebo 2, lc R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituoyána skupinou -COA, -C0-[C(R⁶ )2 ]_n-Ar, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu,

nebo

CH.

'3 • 0

R2 Η,

R³ A, cykloalkyl, Ar, CH2Ar, CHzOAr, CHžCkteAr, CH2Het, CH₂CH₂Het, nebo -CH=CH-Ar,

R⁶ H nebo A,

X chybí nebo znamená -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N(CH2COOR⁶)-CO- nebo -CH(COOR⁶)-CH2-CO- ,

Y -SO2-, -CO-, -COO-, -CO-NH- nebo -CH₂A alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar naftyl nebo fenyl, který je nesubstituován nebo je monosubsti t uován , disubstituován nebo trisubstituován skupinou A, Ar’, OR⁶ , N(R⁶)₂, NO2 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr’, NHSO2A, NHS02Ar’, COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr’, COR⁶, COAr’, S(0)nA mebo S(0)nAr,

Ar’naftyl nebo fenyl, který je nesubstituován nebo je monosubsti t uován , disubstituován nebo trisubstituován skupinou A, OR⁶ , N(R⁶)2, NO2 , CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶ )2 , COR⁶, nebo S(0)nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruhový systém, který je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, Ar’, COOR⁶, CN,

N(R⁶ )2, NO2 , Ar-C0NH-CH2 a karbonylový kyslík, jako je skupina thiofenová, tetrahydrochinoli nová, chromanová, pyrazolová, isoxazolová, pyridinová, benzodioxolová nebo benzothiofenová,

Hal F, Cl, Br nebo J, n O, 1 nebo 2,

Id R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituována skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)2]n-Ar, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu,

CHj

R² H,

R³ A, cykloalkyl, Ar, CH2Ar, CH2OAr, CH2CH2Ar, CH2Het, CH₂CH2Het, nebo -CH=CH-Ar,

R⁶ H nebo A,

X chybí nebo znamená -C0-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-CO-, -NHCO-, -N(CH2COOR⁶)-C0- nebo -CH(COOR⁶)-CH₂-CO- ,

Y -SO2-, -CO-, -CO-NH- nebo -CH2- ,

A alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar naftyl nebo fenyl, který je nesubstituován nebo je monosubst i tuován , disubstituován nebo trisubstituován skupínou A, Ar’, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr’,

NHSO₂A, NHSOaAr’, COOR⁶, CON(R⁶ )2 , CONHAr’, COR⁶, COAr’, S(O)nA mebo S(O)nAr,

Ar’fenyl,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruhový systém, který je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, Ar’, COOR⁶, CN,

N(R⁶)₂, NO₂, Ar-CONH-CH₂ a karbonylový kyslík, jako je skupina thiofenová, tetrahydrochinoli nová, chromanová, pyrazolová, isoxazolová, pyridinová, benzodioxolová, benzothiofenová nebo dibenzofuranová,

Hal F, Cl, Br nebo J, n O, 1 nebo 2, le R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituována skupinou -COA, -CO-[C(R⁶ )2 ]_n-Ar, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu,

CH

R² H,

R³ A, cykloalkyl, Ar, CH₂Ar, CH₂OAr, CH₂CH₂Ar, CH₂Het, CH₂CH₂Het, nebo -CH=CH-Ar,

R⁶ H nebo A

X chybí nebo znamená -CO-, -CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-,

-CH2-CH2-, -NHCO-, —N{CH₂-COOR⁶}-C0- nebo -CH(COOR⁶)-CH₂-CO- ,

Y -SO2-, -CO- nebo -CH2- ,

A alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar naftyl nebo fenyl, který je nesubstituován nebo je monosubst i t uován , disubstituován nebo trisubstituován skupinou A, Ar’, OR⁶ , N(R⁶)2, N02 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr’, NHSO2A, NHS02Ar’, COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr’, COR⁶, COAr’, S(0)nA mebo S(0)nAr,

Ar’fenyl,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruhový systém, který je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, Ar’, COOR⁶, CN,

N(R⁶)2, NO2, Ar-CONH-CH2 a karbonylový kyslík, jako je skupina thiofenová, tetrahydrochinoli nová, chromanová, pyrazolová, isoxazolová, pyridinová, benzodioxolová, benzothiofenová nebo dibenzofuranová,

Hal F, Cl, Br nebo J, n 0, 1 nebo 2,

If R¹ skupinu —C(=NH)—NH2, která je popřípadě monosubstituována skupinou -C00A nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu nebo

CH '3 • · ···· ·· ··· ·· · ···· • · · · • ·

R² Η,

R³ A, cykloalkyl, Ar, CH2Ar, CHžOAr, CHžCHžAr, CHžHet, CHsCHzHet, nebo -CH=CH-Ar,

R⁶ H nebo A,

X chybí nebo znamená -C0-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH2- , -CH2-CH2-, -NHCO-, -N{CH2-COOR⁶}-CO- nebo ~CH(COOR⁶)-CH₂-C0- ,

Y -SO2-, -CO- nebo -CH2A alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar nafty! nebo fenyl, který je nesubstituován nebo je monosubst i tuován , disubstituován nebo trisubstituován skupinou A, Ar’, OR⁶, N(R⁶)2, N02, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr’, NHSO2A, NHSO2Ar’, COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr’, COR⁶, COAr’, S(O)_nA mebo S(0)nAr,

Ar’fenyl,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruhový systém, který je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, Ar’, COOR⁶, CN,

N(R⁶)₂, NO2, Ai—CONH-CH2 a karbonylový kyslík, jako je skupina thiofenová, tetrahydrochinoli nová, chromanová, pyrazolová, isoxazolová, pyridinová, benzodioxolová benzothiofenová nebo dibenzofuranová,

Hal F, Cl, Br nebo J, n 0, 1 nebo 2.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, [Methods of Organic Chemistry] Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolyzačnimi nebo hydrogenolyzačními činidly.

Výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedenému obecnému vzorci I, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které místo skupiny HN mají skupinu R’-N, přičemž R’ znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

Výhodné výchozí látky mohou zahrnovat také oxadiazolové

deriváty, které se mohou převádět na odpovídající amidinosloučeni ny.

Zavádění oxadiazolové skupiny se provádí například reakcí kyanosloučeniny s hydroxylaminy a reakcí s fosgenem, s dialkylkarbonátem, s esterem chlormravenčí kyseliny, s N,N’-karbony1dii midazolem nebo s acetanhydridem.

V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propiony1ová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbony1ová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbony1ová, terc.butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxy24

karbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terc.-butylová, benzylová, p-nitrobenzoy1ová, p-toluolsulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a terc.-but alová.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů se provádí - v závislosti na použité chránící skupině - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trif1uoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxy1ovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále

- 25 • · · · · · také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C (teplota místnosti).

Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 °C.

Chránící skupiny, které se mohou odstraňovat hydrogenolýzou (například skupina CBZ nebo skupina benzylová nebo uvolněním amidinoskupiny z jejího oxadiazolového derivátu) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethyl formami d . Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu

Y ?

hn-4 o

nebo

N,

CH

- 26 X skupinu -CO- nebo -C(R⁶)2-CO- a R² , R³ a Y mají shora uvedený význam, se mohou připravovat tak, že nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III .

Ve sloučeninách obecného vzorce III znamená L s výhodou atom chloru, bromu, jodu nebo reaktivní obměněnou hydroxylovou skupinu jako například aktivovanou esterovou, imidazolidovou nebo alkylsulfony1oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí zpravidla v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu s výhodou hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia. Příznivá může být také přísada organické zásady, jako jsou triethylamin, dimethylani 1 i η, pyridin nebo chinolin nebo nadbytek sloučeniny obecného vzorce nebo alkylačního derivátu obecného vzorce III. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, přičemž reakční teplota je přibližně 0 až 150 °C a obvykle 20 až 130 °C.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylen27

• · · · · · · · · g1ykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (di— glyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon (NMP), dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou obecně známé. Pokud jsou nové, mohou se připravovat způsoby o sobě známými.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu

o ch₃

Y skupinu SO2, CO nebo COO a R² a X mají shora uvedený význam, se mohou připravovat tak, že nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V.

Ve sloučeninách obecného vzorce IV znamená L s výhodou atom chloru, bromu, jodu nebo reaktivní obměněnou hydroxylovou skupinu jako například aktivovanou esterovou, i midazolidovou nebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methyl sulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfony1oxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).

Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí zpravidla zpravidla v inertním rozpouštědle za přidání zásady a za teplot, jak shora uvedeno.

Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou obecně známé. Pokud jsou nové, mohou se připravovat způsoby o sobě známými.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu

Y skupinu CONH a R² a X mají shora uvedený význam, se mohou připravovat tak, že nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce V.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce V se provádí zpravidla v inertním rozpouštědle za teploty shora uvedené.

Výchozí látky obecného vzorce VI jsou obecně známé. Pokud jsou nové, mohou se připravovat způsoby o sobě známými.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu -C(=NH)-NH2 se mohou dále získat z odpovídajících kyanosloučeni n.

Konverze kyanoskupiny na amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxylaminem a následnou redukcí N-hydroxamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí

Pro přípravu amidinu obecného vzorce I (R¹ znamená skupinu -C(=NH)-NH2 ) se také může přidávat amoniak do nitrilu obecného vzorce I (R¹ znamená skupinu CN). Přidávání se s výhodou provádí v několika stupních způsobem, při kterém se o sobě známým způsobem a) nitril převádí sirovodíkem na thioamid, který se převádí alkylačním činidlem, například methyljodidem na odpovídající S-alkylimidothioester, který se jako takový nechává reagovat s amoniakem za získání amidinu, b) nitri1 se převádí s alkoholem, například s ethanolem v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové na odpovídající imidoester, který se zpracovává amoniakem, nebo c) se nitril nechává reagovat s lithiumbis(trimethylsi1yl)amidem a produkt se hydrolyzuje.

Kromě toho je možné převádět sloučeninu obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I převáděním jedné nebo několika skupin symbolu R¹ , R², R³, R⁴ a/nebo R⁵ na jedenu nebo několik jiných skupiny symbolu R¹ , R², R³, R⁴ a/nebo R⁵ například redukcí nitroskupin na aminokupiny (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo na palladiu na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol).

Estery se mohou hydrolyzovat, například kyselinou octovou nebo hydroxidem sodným nebo draselným ve vodě, v systému voda/ tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotě 0 až 100 °C.

Je také možné acylovat volné aminoskupiny o sobě známým způsobem acy1ch1oridem nebo anhydridem kyseliny nebo alkylovat nesubstituovanými nebo substituovanými alky1 halogenidy, účelně v inertním rozpouštědle, jako je di chlormethan nebo tet rahydrofuran a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, při teplotě -60 až +30 °C.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklic- 30 ♦ · · «·« ·· ·· • « « · ♦ * · • · · · v · <4 • * *··’♦>* • · · · · ·· * • · ·· ·♦ * · ké, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikot i nová, methansulfonová, ethansu!fonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu!fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou (například s hydroxidem sodným nebo draselným nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) mohou převádět na své fysiologicky přijatelné kovové soli, zvláště na soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin nebo na odpovídající amoniové sol i.

V závislosti na svoji molekulové struktuře mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezui chirální a mohou být proto v různých enantiomerních formách. Mohou být proto racemické nebo v opticky aktivní formě.

Jelikož farmaceutická aktivita racemátů a/nebo stereoizomerů sloučenin podle vynálezu může být různá, může být žádoucí používat enantiomerů. V takových případech se konečný produkt nebo již meziprodukty mohou oddělovat na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby známými pracovníkům v oboru, nebo se mohou již používat jako takové pro přípravu.

V případě směsi reakcí s klady takových sel i ny, j ako j racemických aminů opticky aktivním dělicích činidel sou R a S formy se diastereomery vytvářejí ze dělicím činidlem. Jakožto příse uvádějí opticky aktivní kykyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodné aminokyseliny s chránící skupinou na atomu dusíku (například N-benzoy1proli η, N-benzensu1fonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Chromatografické dělení enantiomerů se také s výhodou provádí za pomoci opticky aktivního dělicího činidla (například dinitrobenzoylfenylglyciη, triacetát celulózy nebo jiné deriváty glycidů nebo chirálně der i vat izované methakrylátové polymery imobi1 izované na silikagelu). Jakožto rozpouštědla, vhodné pro pro tento účel, se uvádějí vodné nebo alkoholové rozpouštědlové směsi, například hexan/isopropanol/aceton itri 1 například v poměru 82:15:3.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1át kami.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky přijatelnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalčních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzy1alkoho!y, alkyl engl ykol y , polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, tobolky, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo • · · ·

- 32 kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou se proto používat pro odstraňování a pro předcházení thromboembolických poruch, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexe, angina pektoris, restenóza po angioplastii a bolest lýtkových svalů při chůzi .

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

• · · · • ·

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, popřípadě v závislosti na struktuře konečného produktu se reakční směs extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným, odpaří se a čistí se chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci. Hodnoty Rf jsou na silikagelu; mobilní fáze je systém ethylacetát/methanol 9:1.

Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M⁺

FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H) ⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do roztoku 10,0 g 4-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1)benzoové kyseliny ve 150 ml toluenu se přidá 46 ml thionylchloridu a 1 ml dimethylformamidu. Roztok se zahřívá po dobu pěti hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1-benzylchlorid, El 222. Následnou reakcí s 9,3 g 1-terc.-butoxykarbonylpiperazi nu ve 150 ml dichlormethanu a 48 ml triethylaminu se po obvyklém pracování získá 4-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl )benzoyl]piperazin-1karbonát, FAB 373.

BOC-skupina se odštěpí pomocí 4 N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Roztok výsledného [4-(5-methyl [1,2,4]oxadiazol-3yl)fenyl]piperazin-1-ylmethanonu (A) a 120 mg 6-chlornafta1en-2-sulfonylchloridu v 5 ml dichlormethanu se smísí se 400 mg 4-dimethylaminopyridinu na polystyrenu a směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla se získá [4-(6-chlornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyljmethanon

FAB 497.

Podobně se získá reakci A” se 4-bifenylyl-2-sulfonylchloridem [4-(4-bifenylysulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl [1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, se 2-naftylsulfonylchloridem [4-(2-naft y1su1fonyl)pi peraz i n-1-y1]-[4-(5-met hyl[1 ,2,4]-oxad iazol-3-yl)fenyl]met hanon, se 4-propylfenylsulfonylchlori dem [4-(4-propylfenylsulfonyl)pi peraz i n-1-yl]-[4-(5-methyl [1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, se 2-fenylvinylsulfonylchloridem [4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-1-yl] — [4—(5-methyl [1 ,2,4]-oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon, se 3-ni tro-4-chlorfenylsulfonylchloridem [4-(3-n i t ro-4-chlorfeny1sulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl -[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, se 2-nitro-4-methoxyfeny1sulfonylchloridem [4-(2-ni t ro-4-met hoxyfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl -[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, s p-tolylsulfonylchloridem [4-(p-tolylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl [1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, s decylsulfonylchloridem [4-(decylsulfonyl)pi perazi n-1-y1]-[4-(5-methyl [1 ,2,4]-oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon, s benzylsulfonylchloridem [4-(benzy1 sulfonyl)pi peraz i n-1-yl]-[4-(5-met hyl[1 ,2,4]-oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon, • · · ·

- 35 se 3-n i tro-6-met hy1benzylsulfonylchloridem [4—(3—nitro-6-met hylbenzylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl -[1 ,2,4]oxadiazo1-3-yl) feny1]met hanon, s 2,3-dichlorfenylsulfonylchloridem [4-(2,3-dichlorfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl -[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon, s 3,4-dichlorfenylsulfonylchloridem [4-(3,4-dichlorfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hy1-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, s fenylsulfony1ch1oridem [4-(fenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl[1,2,4]-oxad iazol-3-yl)feny1]met hanon, se 3-bromfenylsulfonylchloridem [4-(3-bromfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hy1-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, se 3,4-dimethoxyfenylsulfonylchloridem [4-( 3,4-di met hoxyfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hy1-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, se 4-acet ami do-3-chlorfenylsulfonylchlori dem [4-(4-acet ami do-3-chlorfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, se 4-chlor-2,5-di met hylfenylsulfonylchloridem [4-(4-chlor-2,5-di methylfenylsulfonyl)pi perazin-1-yl]-[4-(5-met hy1[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon, s m-tolylsulfonylchloridem [4-(3-tolylsulfonyl)pi perazi n-1-yl]-[4-(5-methyl[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, se 2-methoxy-5-methylfenylsulfonylchloridem [4-(2-methoxy-5-met hylfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, se 3-chlorfenylsulfonylchloridem [4-(3-chlorfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hy1[1,2,4]-oxadi azol-3-y1)fenyl]met hanon , se 4-methoxyfenylsulfonylchloridem [4-(4-met hoxyfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl[1,2,4]

-oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon, se 2-thienylsulfonylchloridem [4-(2-thienylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl [1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, se 4-chlorfenylsulfonylchloridem [4-(4-chlorfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl[1,2,4]-oxad iazol-3-yl)fenyl]met hanon, s isopropylsulfonylchloridem [4-(isopropylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, s 8-chinolylsulfonylchloridem [4-(8-chinolylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl[1,2,4]-oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon, se 4-nitrofeny1 sulfonylch1oridem [4-(4-nitrofenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, se 3-chlor-6-methoxyfeny1 sulfonylchloridem [4-(3-chlor-6-met hoxyfeny1sulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, se 4-acetami dofenylsulfonylchlori dem [4-(4-acetami dofenylsulfonyl)pi perazi n-1 -yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, • · · · s 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-ylsulfonylchlori dem [4-(2,2,5,7,8-pentamet hylchromán-6-ylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, s kafr-1O-ylsulfonylchloridem [4-(kafr-1O-ylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, s 5-(1-methyl—5—trifluormethyl-3-pyrazolyl)-2-thienylsulfonylchlori dem [4-(5-(1-met hyl—5—trifluormet hyl-3-pyrazolyl)-2-thi enylsulfonyl)pi perazi n-1-y1]-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadi azol-3-y1)-fenyl]met hanon, s 2,5-dichlorfenylsulfonylch1oridem [4-(2,5-dichlorfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]~[4~(5-met hy1 -[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, s 2,4,6-t ri met hylfenylsulfonylchloridem [4-(2,4,6-t ri met hyl fenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hy1 ^_[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, s 2-methylsulfonylfenylsulfonylchloridem [4-(2-met hy1sulfonylfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl -[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, s 5-benzami domet hyl-2-thienylsulfonylchloridem [4-(5-benzamidomethyl-2-thi enyl sulfonyl )pi perazi n— 1 — y 1]-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, s methylsulfonylchloridem [4-(met hylsulfonyl)pi peraz i n-1 -yl]-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, s 1,3-dimethyl-5-chloi—4-pyrazolylsulfonylchloridem [ 4—(1,3-di met hyl-5-chlor-4-pyrazoly1 sulfonyl)pi peraz i n-1-yl]- 38

-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon, se 3,5-di methyl-4-i soxazolylsulfonylchloridem [4--(3,5-di met hyl -4-i soxazol yl sulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon, se 4-brom-2-ethylfenylsulfonylchloridem [4-(4-brom-2-ethy1fenylsulfonyl)pi perazi n-1-yl]-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)feny1]met hanon, s 1-naftylsulfonylchloridem [4-(1-naftylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl[1,2,4]-oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon, s 5-di met hylami no-1-naftylsulfonylchloridem [4-(5-di met hylami no-1-naftylsulfonyl)piperazin-1-yl]— [4—(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon, se 3,4-difluorfenylsulfonylchloridem [4-(3,4-difluorfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, se 4-terc,-butylfenylsulfonylchloridem [4-(4-terc.-butylfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, se 4-ethylfenylsulfonylchloridem [4-(4-et hylfeny1 sulfonyl)pi peraz i n-1-y1]-[4-(5-met hy1 -[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, se 4-(1,1-dimethylpropyl)fenylsulfonylchloridem [4-(4-(1,1-dimet hylpropyl)fenylsulfonyl)pi peraz i n-1-y1]-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, se 4-i sopropylfenylsulfonylchlori dem [4-(4-i sopropylfenylsulfonyl)pi perazi n-1—y1] — [4-(5-met hyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)feny1]met hanon, • ·

se 4-tr i f 1uormet hylfenylsulfonylchloridem [4-(4-t ri fluormet hylfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon, se 3-mi t ro-4-met hylfenylsulfonylchloridem [4-(3-ni t ro-4-met hylfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, se 4-penty1fenylsulfonylchloridem [4-(4-pent ylfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, se 4-butylfeny 1 sulfonylchloridem [4-(4-butylfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]~[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, se 3-chloro-4-methylfenylsulfonylchloridem [4-(3-chloro-4-methylfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]—[4—

-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon.

Příklad 2

Roztok 100 g [4-( 6-chlornafta1en-2-sulfonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)feny 1]methanonu v 5 ml methanolu se smísí se 100 mg Raneyova niklu a s kapkou octové kyseliny a dokonale se hydrogenuje při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Katalyzátor a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 4-[4-(6-chlornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-1-karbonyl ] benzami di nacetát . FAB 457.

Podobně se získají z derivátů methanonu, jejichž seznam je v příkladu 1, následující sloučeniny.

4-[4—(4-bi fenylysulfonyl)pi peraz i n-1-karbony1]benzami di načet át, FAB 449, • · · · · · ·· · · • · · » · » • · · · · · • ·· · · · · · ·· ♦ · · · ··

4-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzamidinacetát El 405 (M⁺-NHz ),

4-[4-(4-propylfenylsulfonyl)pi peraz i n-1-karbonyl]benzami di n-acetát , FAB 415,

4-[4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzamidin-acet át, FAB 399,

4-[4—(3-ami no-4-chlorfenylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]-benzamidinačetát,FAB 422,

4-[4-(2-amino-4-methoxyfeny1sulfonyl)piperazin-1-karbonyl]-benzamidinačetát, FAB 418,

4-[4-(4-toly1sulfonyl)piperazi n-1-karbony1]benzami di načet át, FAB 387,

4-[4-(decylsulfony1)piperazin-1-karbonyl]benzami di načet át, FAB 437,

4-[4-(benzylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzami di načet át, FAB 387,

4-[4-(3-ami no-6-met hylbenzylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]-benzamidinačetát, FAB 402,

4-[4-(2,3-dichlorfenylsulfonyl)piperaz i n-1-karbonyl]benzamidinacetát, FAB 441,

4-[4-(3,4-di chlorfeny1sulfonyl)pi peraz i n-1-karbonyl]benz-amidinacetát, FAB 441,

4-[4-(fenyl sul fonyl )pi perazi n-1 - karbonyl ]benzami di načetát, FAB 373,

4-[4-(3-bromfeny1 sulfonyl)piperazin-1-karbonylJ benzami di n41

-acetát, FAB 451, 453,

4-[4-(3,4-dimet hoxyfeny1sulfonyl)piperazi n-1-karbony1]benz-amidinačetát, FAB 433,

4-[4-(4-acet ami do-3-chlorfeny1sulfonyl)pi peraz i n-1-karbonyl]-benzamidinačetát, FAB 464,

4-[4-(4-chloi—2,5-d i met hylfenylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]-benzamidinacetát, FAB 435,

4-[4-(3-toly1sulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzamidinacetát, FAB 387,

4-[4-(2-met hoxy-5-met hylfenylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]-benzamidinačetát, FAB 417,

4-[4-(3-chlorfenylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzamidin-acetát, FAB 407,

4-[4-(4-methoxyfenylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzamidin-acetát, FAB 402

4-[4-(2-thienylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzami di načet át, FAB 379,

4-[4-(4-chlorfenylsulfonyl)piperazi n-1-karbonyl]benzami di n-acet át, FAB 407,

4-[4-(i sopropy1sulfonyl)pi peraz i n-1-karbonyl]benzami di načet át, FAB 339,

4-C 4—(1,2,3,4-tet rahydrochi noli n-8-y1-sulfonyl)piperazin-1karbonyl]benzamidinačetát, FAB 428,

4-C 4—(4-aminofenylsulfonyl)piperazi n-1-karbony1]benzami di n-acetát, FAB 388, • * · · · · • ·

4-[4-(3-chlor-6-methoxyfenylsulfonyl)pi peraz i n-1-karbony1]-benzamidinacetát, FAB 437,

4-[4-(4-acet ami dofeny1su1fonyl)pi peraz i n-1-karbony1Jbenzamidin-acetát, FAB 437,

4-[4-(2,2,5,7,8-pentamet hylchromán-6-y1sulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzamidinačetát, FAB 499,

4-[4-(kafr-10-ylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzami di načet át, FAB 447,

4-[4-{5-(1-met hy1-5-t ri f1uormet hyl-3-pyrazolyl)-2-thienyl-sul fonyl)piperazin-1-karbony1]benzamidinačetát, FAB 527,

4-[4-(2,5-dichlorfenylsulfonyl)piperazi n-1-karbony1]benzami di n-acet át, FAB 441,

4-[4-(2,4,6-t rimet hylfenylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benz-amidinacetát, FAB 415,

4-[4-(2-methylsulfonylfenylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl ]benz-amidinacetát, FAB 451,

4-[4-(5-benzami domet hyl-2-thienylsulfonyl)piperazin-1-karbo-nylJbenzamidinacetát, FAB 512,

4-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzamidinacetát,

El 292 (M⁺ - NHz )

4-[4-(1,3-dimethyl-5-chlor-4-pyrazolylsulfonyl)pi perazi n-1 -karbonyl]benzamidinačetát,

4-[4-(3,5-di methyl-4-i soxazolylsulfonyl)pi perazi n-1-karbony!]benzami di načet át,

4-[4-(4-brom-2-ethylfenylsulfonyl)pi perazi n-1-karbonyl]benz- 43

-amidinačetát, El 461, 463 (M⁺ - NH2),

4-[4-(1-naftylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzami di načet át,

El 405 (M⁺ - NHz),

4-[4-(5-di met hy1ami no-1-naftylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]-benzamidinačetát, El 448 (M⁺ - NH2 )

4-[ 4— (3,4-di f1uorfenylsu1fony1)pi peraz i n-1-karbony1]benzamidin-acet át,

4-[4-(4-terc.-butylfenylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benz-amidinacetát, FAB 429,

4-E 4—(4-et hy1feny1 sulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzami di načet át, FAB 401,

4-[ 4— (4-(1,1-d imet hylpropyl)fenylsulfonyl)piperazi n-1-karbo-nyl ]benzamidinačetát, FAB 442,

4-[4-(4-isopropy1fenylsulfonyl)piperazi n-1-karbony1]benzami-dinacetát, FAB 415,

4-[4-(4-t ri f1uormet hylfeny1 sulfonyl)pi peraz i n-1-karbony1]benz-amidinačetát, FAB 441,

4-[4-(3-ami no-4-methylfenylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benz-amidi načetát, FAB 402,

4-[4—(4-pent ylmethylfenylsulfonyl)pi peraz i n-1-karbonyl]benz-amidinačetát, FAB 443,

4-C4—(4-but y1fenylsulfony1)pi peraz i n-1-karbonyl]benzami di n-acetát, FAB 429,

4-[4-(3-chloro-4-met hylfenylsulfonyl)pi perazi n-1-karbonyl]benz-amidinacetát, FAB 421.

* ti t • · »4-0 « · » » · · 0 t c « · • · k * · * * «0 «0

Přiklad 3

Reakcí ekvimolárního množství methy1chlorformátu v pyridinu a katalytického množství dimethylaminopyridinu poskytuje 4-[4-(6-chlornaftalen-2-sulfonyl)piperazi n-1-karbony 1]benzamidinu se získá po obvyklém zpracování methyl-{imino-[4-[4-(6chlornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-1-karbony1]fenyl]methyl}karbamát.

Přiklad 4

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 3-[4-(5met hy1[1,2,4]oxad i azol-3-yl)fenyl]-1-piperazin-1-ylpropan-1 -onu (při pravítelněho ze 3-[4-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-yl)feny 1]-1 -(4-terc.- butyloxykarbonyl)piperazin-1-ylpropan- 1- onu zpracováním systém trif1uoroctová kysel ina/dichlormethan) a ze

6-ch1ornaftalen-2-sulfonylchloridu sloučenina 1 -[4-(6-chloi— naftalen-2-sulfonyl)piperazin-1-yl]-3-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxa diazol-3-yl)feny 1]propan-1-on a jeho hydrogenací 4-{3-oxo-3[4-(6-chlornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-1-yl]propyl}benzamidin

Příklad 5

Podobně jako podle příkladu 1 a 2 se získá reakcí [3—(5— methyl [ 1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)feny1]piperazin-1-ylmethanonu a 5chlornaftalen-2-su1fonylch1oridu a následovanou hydrogenací 3-[4-(6-chlornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-1-karbonyl]benzami dinacetát, FAB 457.

Podobně se získá reakcí [3-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3yl )fenyl ]piperazin-1-ylmethanonu a 4-propylfenylsulfonylchloridu a následnou hydrogenací 3-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-1-karbony1benzamidinačetát. FAB 415.

« · * · * · ·

a. * · « » « tt tt ·

Příklad 6

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 2-[4-(5met hy 1 [1,2,4]oxadi azol-3-y1)fenyl]-1-piperazin-1-ylet han-1-onu (B) a 4-propylfenylsulfonylchloridu 1 -[-4-(4-propylfeny1 sulfonyl )piperazin-1-yl]-2-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadiazol -3-y 1 )fe nyl]ethan-1-on a jeho hydrogenací 4-{2-oxo-2-[4-(4-propylfeny 1su1fonyl)piperazin-1-yl]ethylJbenzamidiη, FAB 429.

Podobně se získá reakcí B s decy1su1fonylchloridem

1-[4-(decylsulfonyl)piperazin-1-yl]-2-[4-(5-met hyl [1 ,2,4]-oxadi azol-3-yl)fenyl]et han-1-on, s fenylsulfonylchloridem — [4-(fenylsulfony1)p iperaz i n-1-yl]-2-[4-(5-met hyl [1 ,2,4]-oxad iazol-3-yl)fenyl]et han-1-on, se 3,4-di chlorfeny1sulfonylchloridem

1-[4-(3,4-dichlorfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-2-[4-(5-met hy 1 -[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]et han-1-on, s benzylsulfonylchloridem

-[4-(benzylsulfonyl)pi peraz i n-1-yl]-2-[4-(5-met hyl[1 ,2,4]-oxadiazol-3-yl)fenyl]et han-1-on, se 3,4-dimethoxyfenylsulfonylchloridem

- [4-(3,4-dimet hoxyfeny1sulfonyl)piperazin-1-yl]-2-[4-(5-met hyl ^-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]et han-1-on, s isopropylsulfonylchloridem

-[4-(isopropylsulfonyl)pi peraz i n-1-y1]-2-[4-(5-met hyl -[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]ethan-1-on, s kafr-1O-ylsulfonylchloridem

-[4-(kafr-10-ylsulfonyl)pi perazi n-1-yl]—2—[4—(5-methyl• · · · • · • · • · • ·

-[1,2,4]oxad i azol-3-y1) fenyl]et han-1-on, s 3-methoxy-4-methoxykarbony1-2-thienylsulfonylchloridem 1 — [4—(3-methoxy-4-methoxykarbony!-2-thi enylsulfonyl)pi perazi n-1 -y1]-2-[4-(5-met hyl[1 ,2,4]oxad iazol -3-yl)feny1]et han-1-on, s 2,4,6-tri met hylfenylsulfonylchloridem

-[4-(2,4,6-tri met hylfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-2-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl) fenyl]et han-1-on, se 2-feny1vinylsulfonylchloridem

1-[4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-1-yl]-2-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]et han-1-on, s methylsulfonylchloridem

-[ 4— ( methylsulfonyl)piperazin-1-y1]-2~[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl ]ethan-1 -on, s [2,1,3]benzot hi ad i azol-4-y1sulfonylchloridem

-[4-([2,1,3]benzot hi adí azol-4-ylsulfonyl )pi perazi n-1-yl]-2-[4 -(5-met hyl[1,2,4]oxad i azol-3-yl)fenyl]ethan-1-on, s 2,4-dichlorfenylsulfonylchloridem — [4-(2,4-dichlorfenylsulfonyl)piperazin-1—yl]—2—[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]et han-1-on, s 1-naftylsulfonylchloridem

1-[4-(1-naftylsulfonyl)piperazin-1-yl]-2-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]ethan-1-on, se 2-naftylsulfonylchloridem

1-[4-(2-naftylsu1fonyl)piperazin-1-yl]—2—[4—

-(5-methyl[1,2,4]oxad iazol-3-yl)fenyl]ethan-1-on, s 5-di methylamino-1-naftyl sulfonylchloridem

1-[4-(5-di met hylami no-1-naft ylsulfonyl)pi peraz in—1—yl]—2—[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadi azol-3-y 1)fenyl]et han-1-on, • · · · se 4-methylsulfonylfenylsulfonylchlori dem

1-[4-(4-met hylsulfonylfenylsulfonyl)pi perazin—1—yl]—2—[4-(5-met hyl [1 ,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]et han-1-on.

Hydrogenací těchto sloučenin se získají jejich amidinové deriváty:

4-{2-oxo-2-[4-(decy1sulfonyl)piperazin-1-yl]ethylj-benzamidinačetát, FAB 450,

4-{2-oxo-2-[4-(fenylsulfonyl)piperazin-1-yl]ethylj-benzamidinacetát, FAB 387,

4-{2-oxo-2-[4-(3,4-dichlorfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]ethyl}-benzamidinacetát, FAB 454,

4-{2-oxo-2-[4-(benzylsulfonyl)piperazin-1-yljethyl}-benzamidinačetát, FAB 401,

4-{2-oxo-2-[4-(3,4-dimet hoxyfenylsulfonyl)piperazin-1-ylj-ethyljbenzamidinačetát, FAB 447,

4-{2-OXO-2-[4-(i sopropylsulfonyl)piperazin-1-ylj-ethyl jbenzamidinačetát, FAB 353,

4-{2-oxo-2-[4-(kafr-10-ylsulfonyl)pi perazi n-1-y1]-ethyljbenzamidinačetát, FAB 353,

4-{2-oxo-2-[4-(3-met hoxy-4-met hoxykarbonyl-2-thienylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-ethylJbenzamidinačetát, FAB 481,

4-{2-oxo-2-[4-(2,4,6-t ri methylfenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-ethyljbenzamidinačetát, FAB 429,

4-{2-oxo-2-[4-(2-fenylvi nylsulfonyl)piperazin-1-yljethyl}-benzamidinacetát, FAB 413,

• · · ·

4-{2-oxo-2-[4-(met hylsulfonyl)piperazin-1-yl]ethyl}-benzamidinačetát, FAB 325,

4-{2-oxo-2-[4-(2,3-diaminofenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-ethylJbenzamidinacetát, FAB 415,

4-{2-oxo-2-[4-(2,4-dichlorfenylsulfony1)p iperazi n-1-yl ]-ethyl}benzamidinacetát, FAB 455,

4-{2-oxo-2-[4-(1-naftylsulfonyl)piperazin-1-yl]ethyl}-benzamidinačetát, FAB 437,

4-{2-oxo-2-[4-(2-naft y1sulfonyl)piperazin-1-yl]ethyl}-benzamidinacetát, FAB 437,

4-{2-oxo-2-[4-(5-dimet hylami no-1-naft ylsulfonyl)piperazin-1-y1]ethylJbenzamidinačetát, FAB 480,

4-{2-OXO-2-[4-(4-methylsulfonylfenylsulfonyl)piperazin-1-yljethylJbenzamidinacetát, FAB 465.

Příklad 7

Obdobně jako podle příkladu 1, se získá reakcí A se 4-bifenylyl-2-karbonylchloridem [4-(4-fenylbenzoyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl[1,2,4]-oxadiazol-3-y1)fenyljmethanon, s cyklopentylkarbonylchloridem [4-(cyk1opent ylkarbonyl)piperazin-1-yl]-[4—(5-methyl[1,2,4]-oxadiazol-3-yl ) fenyl]met hanon, s fenoxyacetylchloridem [4-(fenoxyacety1)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, • · · · s 1-naftylkarbonylchloridem [4-(1-naftylkarbonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl[1,2,4]-oxad i azol-3-yl)fenyl]met hanon , se 2-naftylkarbonylchloridem [4-(2-naft y1karbonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl[1,2,4]-oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon, s ni kot inoylchloridem [4-(ni kot inoyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl[1,2,4]-oxad i azol-3-yl)fenyl]met hanon, se 3-nitrobenzoy1chloridem [4-(3-ni t robenzoy1)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hy1-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, s benzo[b]t hi ofen-2-karbony1 chlor i dem [4-(benzo[b]t hi ofen-2-karbony1)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl-[1,2,4]oxadi azol-3-y1)feny1]met hanon, se 4-t ri f1uormethoxybenzoylehloridem [4-(4-t ri f1uormet hoxybenzoy1)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl -[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, se 2,5-di methoxyfenylacetylchlori dem [4-(2,5-dimethoxyfenylacetyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-met hyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]methanon, se 4-chlorfenylacetylchloridem [4-(4-chlorfenylacetyl)pi peraz i n-1-yl]-[4-(5-methyl-[1 , 2,4]oxad iazol-3-yl)fenyl]methanon, se 1,3-benzodioxol-5-karbonylchloridem [4-(1,3-benzodioxol-5-karbonyl)piperazin-1-yl]-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]met hanon, se 3,4-dichlorbenzoy1chloridem [4—(3,4—dichlorbenzoy!)pi peraz i n-1-yl]-[4—(5-met hyl~[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon, se isobutylchlorformátem [4-(i sobutyloxykarbonyl)piperazi n-1-yl]-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]met hanon,

Hydrogenací těchto sloučenin se získají deriváty amidinu:

4-[4-(4-fenylbenzoyl)piperazin-1 -karbonyl3benzamidi načetát,

FAB 413,

4-[4-(cyklopent ylkarbonyl)pi peraz i n-1-karbony1]benzami di načet át, FAB 329,

4-[4-(fenoxyacetyl)piperazin-1-karbonyl]benzamidi načetát,

FAB 367,

4—[4—(1-naft yl karbonyl )pi peraz i n-1-karbony1]benzami di načet át,

FAB 387,

4-[4-(2-naftylkarbonyl)pi perazi n-1-karbonyl]benzami di načet át,

FAB 387,

4-[4-(nikot inoyl)piperazin-1-karbonyl]benzamidi načetát, FAB 338,

4-[4-(3-aminobenzoyl)pi peraz i n-1-karbonyl]benzami di η,

4-[4-(benzo-[b]t hi ofen-2-karbony1)pi peraz i n-1-karbonyl3 benz-amidinačetát, FAB 393,

4-[4-(4-tri f1uormet hoxybenzoyl)pi peraz i n-1-karbonyl]benzami di n-acetát, FAB 421,

4-[4-(2,5-di methoxyfenylacetyl)pi perazin-1-karbonyl3benzamidin- 51

-acet át, FAB 411,

4-[4-(4-chlorfenylacet yl)pi peraz i n-1-karbony 1]benzami di načet át, FAB 385,

4-[4-(1,3-benzodi oxol-5-karbony1)pi peraz i n-1-karbonyl]benz-amidinacetát, FAB 381,

4-[4-(3,4-di chlorbenzoy1)pi peraz i n-1-karbonyl]benzami di načet át, FAB 381,

4-[4-(i sobutyloxykarbonyl)pi perazi n-1-karbonyl]benzami di nacetát, FAB 333.

Příklad 8

Reakcí ekvimolárního množství acetylchloridu v pyridinu a katalytického množství dimethy1aminopyridinu se po obvyklém zpracování 4-[4—(6-chlornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-1-karbonyl ] benzami d i nem získá N-{i mino-4-[4-(6-chlornaftalen-2-sulfonyl )pi peraz i n-1-karbony1]feny1 met hy1}acet ami d.

Příklad 9

Reakcí ekvimolárního množství 4-kyanobenzy1bromidu, BOCpiperazinu a triethylaminu v dichlormethanu se získá 1-(4-kyanobenzyl)-4-(terc.-butyloxykarbonyl)piperazin. Reakcí

a) s hydroxylaminhydrochloridem, s triethylaminem v ethanolu a

b) s acetanhydridem se získá

1-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)benzyl]-4-(terč.-butyloxykarbonyl )pi peraz i n.

Podobně jako podle příkladu 1 a 2 po odstranění chránící skupiny BOC pomocí trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu se reakcí 1-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-y1)benzyl]piperazinu • · · · • · · · s 6-chlornaftalen-2-sulfonylchloridem a následnou hydrogenací a obvyklým zpracováním získá 4-[(6-chlornaftalen-2-sulfonyl)-pi peraz i n-1-ylmet hyl]benzami di n.

Podobně se připraví:

4-[(4-bifenylylsulfonyl)piperazi n-1-ylmet hyl]benzamidin, 4-[(2-naftylsulfonyl)pi perazi n-1-ylmethyl]benzami di η,

4-[(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-1-ylmethyl]benzamidin a 4-[(2-fenylvinylsulfonyl)piperazi n-1-ylmet hy1]benzamidin.

Příklad 10

Reakcí ekvimolárního množství 4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol3-yl)benzoové kyseliny, difenylfosforylazidu a triethylaminu v dimethylformamidu se obvyklým zpracováním získá 4-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-y1)benzoy1az i d.

Ohřevem s BOC-piperazinem v toluenu se získá přesmykem a obvyklým zpracováníu 1-B0C-4-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-y1)feny 1karbamoyl]piperazin. Odstraněním chránící BOC skupiny pomocí trif1uoroctové kyseliny v dichlormethanu se získá 4-[4(5-met hyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylkarbamoyljpiperazin (C).

Podobně jako podle příkladu 1 a 2 se získá reakcí (C) se 6-ch 1 ornaftalensu1fony1ch1oridem a následnou hydrogenací N-(4-ami di nofenyl)-4-(6-chlornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-1-karb-oxami d.

Obdobně se získají následující sloučeniny:

N-(4-ami di nofenyl)-4-(4-bi fenylylsulfonyl)pi perazi n-1 -karboxami d,

N-(4-ami di nofenyl)-4-(2-naftylsulfonyl)pi perazi n-1-karboxamid,

Ν-(4-ami di nofenyl)-4-(4~propylfenylsulfonyl)pi perazi n-1 -karboxami d,

N-(4-ami di nofenyl)-4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-1-karboxami d.

Pří klad 11

Reakcí ekvimolárního množství 1-B0C-4-[4-(5-methyl[1,2,4j-oxadiazol-3-yl)fenylkarbamoyl}piperazi nu, methylbromacetátu a terč.-butoxidu draselného v dimethylformamidu se po obvyklém zpracování získá methyl-{(4-BOC-piperazin-1-karbonyl)[4-( 5 -methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyllamino}acetát.

Reakcí se

a) systémem kyselina chlorovodíková/dioxan a b) s hydroxidem sodným se získá methyl-{(piperazin-1-karbony1)[4-(5-methyl[1,2,4joxadiazol-3-yl)fenyl]amino}acetát.

Reakcí se 6-chlornaftalensulfonylchloridem se získá podobně jako podle příkladu 1 methyl-{[4-(6-chlornaftalen-2-sul fonyl)-pi perazi n-1-karbonyl)[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadi azol-3-yl)feny 1 ] ami nojacet át , který poskytuje hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu methyl-{[4-(6-chlornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-1-karbonyl1[4-amidinofenyllamino}acetát.

Methylester se rozštěpí zpracováním hydroxidem sodným v systému methanol/voda. Obvyklým zpracováním se získá {[4-(6-chlornaftalen-2-sulfonyl)piperazi n-1-karbonyl}[4-ami di nofenyl]ami nojoctová kyselina.

Obdobně se získají následující sloučeniny:

{[4-(4-bi fenylylsulfonyl)pi perazi n-1-karbonyl][4-ami di nofenyl}-aminojoctová kyselina, {[4-(2-naftylsulfonyl)pi perazi n-1-karbonyl][4-ami di nofenyl]-aminojoctová kyselina, • · • · • · · ·

- 54 {[4-(4-propylfenylsulfonyl)pi perazin-1-karbony1][4-amidino-fenylJaminojoctová kyselina, {[4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-1-karbony1J[4-ami di no-fenyl]aminojoctová kyselina.

Příklad 12

Reakcí ekvimolárního množství 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyloctové kyseliny, methyljodidu a uhličitanu draselného se získá methyl 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylacetát (D).

Ohřevem ekvimolárního množství BOC-piperazi nu a chloracetylchloridu v toluenu se získá po obvyklém zpracování 1-BOC-4-ch1ormet hylkarbonylpi peraz i n (E).

Reakcí D a E s hydridem sodným v dimethylformamidu se po obvyklém zpracování získá methy1-4-(4-BOC-piperazin-1-y1)-2-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl )fenyl]-4-oxobutyrát.

Reakcí a) se systémem kyselina chlorovodíková/dioxan a b) s hydroxidem sodným se získá methy1-4-piperazin-1-y1)-2[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)feny1]-4-oxobut yrát.

Reakcí se 6-chlornaftalensulfonylchloridem se získá podobně jako podle příkladu 1 methy1-4-[4—(6-ch1ornaftalen-2-su1fonyl )piperaz i n-1-yl]-2-[4-(5-met hyl-[1,2,4]oxadi azol-3-y1)fe nyl]-4-oxobutyrát.

Hydrogenací podobně jako podle příkladu 2, se získá methy 1 -4- [4- ( 6-chl ornaft al en-2-sulfonyl)piperazin-1-yl]-2-[4-amidinofenyl]-4-oxobutyrát.

Methylester se rozštěpí zpracováním hydroxidem sodným v systému met hano!/voda. Po obvyklém zpracování se získá 4-[4-(655 chlornaftalen-2-sulfonyl)piperazin-1-yl]-2-(4-amidinofenyl]-4oxomáselná kyselina.

Obdobně se získají následující sloučeniny:

4-[4-(4-bi fenylylsulfonyl)pi peraz i n-1-yl]-2-(4-ami di nofeny1]-4-oxomáselná kyselina,

4-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-1-yl]-2-(4-amidinofenyl]-4-oxomáselná kyselina,

4-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-2-(4-amidinofenyl]-4-oxomáselná kyselina,

4-[4-(2-fenylvinylsulfonyl)piperazin-1-yl]-2-(4-amidinofenyl]-4-oxomáselná kyselina.

Příklad 13

Reakcí ekvimolárních množství A” a feny1 isokyanátu v dichlormethanu pří teplotě místnosti se po obvyklém zpracování získá N-fenyl-4-[4-(5-methy1-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzoyl ]piperazin-1-karboxamid.

Podobně se získá reakcí A se 4-trif1uoromethylfenylisokyanátem

N-(4-t ri f1uoromet hylfenyl)-4-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)benzoyl]pi peraz i n-1-karboxami d, s butylisokyanátem

N-butyl-4-[4—(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzoyl]piperazin-1-karboxami d, s naftyl isokyanátem • · • · » ·

N-(1-nafty!)-4-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-y1)benzoyl]~

-pi perazi n-1-karboxami d, se 4-methoxyfeny1 isokyanátem

N-(4-methoxyfenyl)-4-[4-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-y1 )-benzoyl]piperazi n-1-karboxami d, se 4-nitrofenylisokyanátem

N-(4-nitrofenyl)-4-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-y1 )-benzoyl]piperazin-1-karboxamid, s cyklohexylisokyanátem

N-cyklohexyl-4-[4-(5-met hyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoyl]piperazin-1-karboxami d, se 3-et hoxykarbonylfenyli sokyanát em

N-(3-et hoxykarbony!fenyl)-4-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl) -benzoyl]piperazin-1-karboxamid.

Hydrogenadcí podobně jako podle příkladu 2 se z těchto sloučenin získají následující deriváty amidinu:

N-feny1-4-(4-amidi nobenzoyl)pi peraz i n-1-karboxami dacet át,

FAB 352,

N-but y1-4-(4-amidi nobenzoyl)pi peraz i n-1-karboxami dacet át,

FAB 332,

N-(1-naftyl)-4-(4-amidinobenzoyl)piperazin-1-karboxamidacetát, FAB 402,

N-(4-methoxyfenyl)-4-(4-ami di nobenzoyl)pi peraz i n-1-karboxami d-acet át, FAB 382,

N-(4-aminofenyl)-4-(4-amidinobenzoyl)piperazin-1-karboxamid-acetát, FAB 367,

N-cyklohexyl-4-(4-ami di nobenzoyl)pi peraz i n-1 - karboxami d-acetát, FAB 358,

N-(3-ethoxykarbonylfenyl)-4-(4-amidinobenzoyl)piperazin-1-karboxamidacetát, FAB 424.

• ·

Příklad 14

Podobně jako podle příkladu 1 a 2 se získají následující sloučeniny:

3-[4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-1 -karbonyl ]benzami di načet át, FAB 423,

3-[4-(3-chlor-4-met hylfenylsulfonyl)piperazi n-1-karbony1]benz-amidinačetát, FAB 421,

3-[4-(2,4,6-t richlorfenylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]-benzamidinacetát, FAB 475, 477,

3-[4—(3-amino-4-chlorfeny1sulfonyl)piperazi n-1-karbony1]-benzamidinačetát,FAB 422,

3-[4-(4-chlorfenylsulfonyl)piperazi n-1-karbony1]benzami di n-acet át, FAB 407,

3-[4-(3-t ri f1uoromet hylfenylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]-benzamidinačetát, FAB 441,

3- [4-(4-bi feny1y1 sulfonyl)pi peraz i n-1-karbonyl]benzamidin-acetát, FAB 449,

4- [4-(3,5-di met hoxyfeny1 sulfonyl)pi peraz i n-1-karbonyl]-benzamidinačetát, FAB 433,

4-[4-(dibenzofuran-2-ylsulfonyl)pi perazi n-1-karbonyl]-benzamidinacetát, FAB 463,

4-[4-(3-f1uoro-4-met hoxyfeny1 sulfonyl)pi peraz i n-karbonyl]-benzamidinacetát, FAB 421,

4-[4-(2,4-di chloro-6-met hoxyfeny1sulfonyl)piperazin-1-kai—

-bony!]benzamidinačetát, FAB 471, • » · w • · · « • · · · • · · · · • · · ·

9 9 9

4-[4-(benzylpiperazin-1-karbonyl)benzamidinacetát, FAB 323,

4-[4-(2-naft y1 met hyl)pi peraz i n-1-karbonyl]benzami di načet át, FAB 373,

4-[4-(4-methoxyfenylmet hyl)pi perazi n-1-karbonyl]benzamidin-diacetát, FAB 353,

4-[4-(4-met hoxykarbonylfenylsulfonyl)pi peraz i n-1-karbonyl]-benzamidinačetát, FAB 431,

4-[4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazi n-1-karbony1]-benzamidinačetát, FAB 429,

4-[4-(2-naft ylsu1fony1)pi peraz i n-1-karbony1]benzami d i načet át, FAB 437,

4-[4-(6-chloro-2-naftylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]-benzamidinacetát, FAB 471,

4-[4-(7-met hoxy-2-naft y1 sulfonyl)pi peraz i n-1-karbony 1 ]-benzamidinacetát,FAB 453,

4-[4-(3,5-d i met hoxyfeny1 met hylsulfonyl)piperazin-1-karbonyl]-benzamidinačetát, FAB 383.

Příklad 15

Podobně jako podle příkladu 6 se získají následující sloučeni ny:

4-{3-oxo-3-[4-but ylsulfonyl)piperazin-1-yl]propyl}-benzamidinacetát, FAB 381,

4-{3-oxo-3-[4-(4-propylfenylsulfonyl)pi perazin-1-yl]propyl}-benzamidinacetát, FAB 443, • ·· · ·♦·*

4-{3-oxo-3-[4-(6-chloro-2-naftylsulfonyl)piperazin-1-yl]propyl} -benzamidinačetát, FAB 485,

4-{3-oxo-3-[4-(2-naft y1 sulfonyl)piperazin-1-yl]propyl}-benzamidinacetát, FAB 451,

4-{3-OXO-3-[4-(3-chloro-4-met hy1fenylsulfonyl)pi peraz i n-1-yl]-propyljbenzamidinacetát, FAB 449,

4-{3-OXO-3-[4-(4-ch1orfeny1sulfonyl)piperazin-1-yl]propylj-benzamidinačetát, FAB 435,

4-{3-oxo-3-[4-(4-bifenylylsulfonyl)piperazin-1-yl ]propyl}-benzamidinacetát, FAB 477,

4-{3-OXO-3-[4-(2-4,6-t rimet hylfenylylsulfonyl)piperazin-1-ylj-propyljbenzamidinacetát, FAB 443,

3-{3-oxo-3-[4-(but y1sulfonyl)piperazin-1-yl]propy1}benzamidinačetát, FAB 381,

3-{3-oxo-3-[4-(4-met hoxyfenylylsulfonyl)piperazin-1-yl]propyl}-benzamidinacetát, FAB 431,

3-{3-oxo-3-[4-(4-ch1orfenylylsulfonyl)piperazin-1-yl]propyl}-benzamidinačetát, FAB 435,

3-{3-oxo-3-[4-(4-i sopropylfenylylsulfonyl)piperazin-1-ylj-propyljbenzamidinacetát, FAB 443,

3-{3-oxo-3-[4-(2,4,6-t ri methylfenylsulfonyl)piperazin-1-ylj-propyljbenzamidinacetát, FAB 443,

3-{3-oxo-3-[4-(3-chlor-4-methylfenylsulfonyl)piperazin-1-ylj-propylJbenzamidinacetát, FAB 449,

3-{3-oxo-3-[4-(6-chlor-2-naftylsulfonyl)piperazin-1-ylJpropyl}- 60

-benzamidinacetát, FAB 485,

3-{3-OXO-3-[4-(2-nafty 1 sul fonyl)piperazin-1-yllpropyl}-benzamidinacetát, FAB 451,

3-{3-oxo-3-[4-(4-bi fenylylsulfonyl)piperazin-1-yl]propy1}-benzamidinacetát, FAB 477.

Příklad 16

Podobně jako podle příkladu 13 se reakcí 4-(5-methyl-[1 , 2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl ísokyanátu (F) s 1-(2-naftylsulfonyl ) pi peraz i nem získá N-[4-(5-met hyl-[ 1 ,2,4]oxadi azol-3-yl )-fenyl ]-4-(2-naftylsul fonyl )piperazin-1 - karboxami d vzorce

který poskytuje s 1-(2-fenylvínylsulfonyl )piperazinem

N-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(2-fenylvinyl-sulfonyl)pi perazin-1-karboxamid, s 1-(4-propylfenylsulfonyl)pi peraz inem

N-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl ]-4-(4-propylfenyl-sulfonyl)piperazi n-1-karboxami d, s 1-(4-chlorfenylsulfonyl)piperazinem

N-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-chlorfenyl• · · · · · • · · ·· · ····

-sulfonyl)pi perazi n-1-karboxami d, s 1-(2,4,6-t rimet hylfeny1su1fonyl)pi peraz i nem

N-[4-(5-met h y1 — [1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(2,4,6-t rimet hyl -fenylsulfonyl)pi perazi n-1-karboxami d, s 1-(6-chlor-2-naftylsulfonyl)pi peraz inem

N-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(6-chlor-2-naftylsulfonyl)pi perazi n-1 - karboxami d.

Hydrogenací podobně jako podle příkladu 2 se získají ná sledující amidinderiváty:

N-(4-ami dinofenyl )-4-(2-naftylsulfonyl)piperazin-1-karboxami d -acetát,FAB 438,

N-(4-ami di nofeny 1 )-4-(2-feny1vi nylsulfonyl)piperazin-1-karboxamidacetát,FAB 414,

N-(4-ami di nofeny1 )-4-(4-propy1fenylsulfonyl)piperazin-1-karboxamidacetát,FAB 430,

N-(4-ami di nofeny 1 )-4-(4-chlorfeny1sulfonyl)pi peraz i n-1-karboxamidacetát,FAB 422,

N-(4-ami di nofenyl )-4-(2,4,6-t ri methylfenylsulfonyl)piperazin-1 -karboxamidacetát,FAB 430,

N-(4-ami di nofeny1)-4-(6-chloi—2-naftylsulfonyl)piperazin-1-karboxamidacetát,FAB 472.

Příklad 17

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1—[4—(5— methyl[1,2,4]oxad iazol-3-yl)benzy1]piperazi nu (G) • · · · • · · · · · • · • · · · · · · ·· ··· · · · · se 4-propylfenylsulfonylchloridem

1-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-4-(4-propylfenyl -sulfonyl)piperazin, se 4-methoxyfenylsulfonylchloridem

-[4-(5-met hyl-[1,2,4]oxad i azol-3-yl) benzy13-4-(4-met hoxyfeny 1 -sulfonyl)piperazin, se 4-bifenylylsulfonylchlořidem

-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxad iazol-3-yl)benzyl]-4-(4-bifenylyl-sulfonyl)piperaziη, se 2-naftylsulfony 1chloridem získá

-[4—(5-met hy1 — [1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzy1]-4-(2-naftyl -sulfonyl)pi perazi η, se 6-chlor-2-naftylsulfonylchloridem

-[4-(5-met hyl-[1,2,4]oxadi azol-3-y1)benzyl]-4-(6-chlor-2-naftylsulfonyl)pi peraz i η, se 7-methoxy-2-nafty1sulfonylchloridem — [4—(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-4-(7-methoxy-2-naftylsulfonyl)piperazin, se 3,5-dimethoxybenzylchl oridem

-[4-(5-met hy1 — [1,2,4]oxadi azol-3-y1)benzyl]-4-(3,5-dimethoxy-benzyl)piperazin, se 4-i sopropylfenylsulfonylchloridem

-[4-(5-met hyl-[1,2,4]oxadi azol-3-y1)benzyl]-4-(4-isopropy1-fenylsulfonyl)pi peraz i η, se 4-bifenylylkarbonylchloridem

-[4-(5-met hyl-[1,2,4]oxad i azol-3-yl)benzyl]-4-(4-bi fenyly1 -karbonyl)piperazin, se 2-naftylkarbonylchloridem

-[4-(5-methy1 -[1,2,4]oxadiazol-3-yl) benzyl]-4-(2-naftyl-karbonyl)piperazin, se 3,5-dimethoxybenzylchloridem

-[4-(5-met hy1 — [1,2,4]oxadi azol-3-y1 )benzyl]-4-(3,5-dimet hoxy-benzyl)pi peraz i η, se 2-naftylmethylchloridem

-[4-(5-met hy1-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-4-(2-naft ylmet hyl)-pi peraz i n.

Hydrogenací podobně jako podle příkladu 2 se získají následující amidinderiváty:

1-(4-ami di nobenzy1)-4-(4-propylfenylsulfonyl)piperazinacetát,

FAB 401,

1-(4-amidinobenzy1)-4-(4-methoxyfenylsulfonyl)piperazi načetát, FAB 389,

1-(4-amidinobenzyl)-4-(4-bifenylylsulfonyl)pi per i az i načet át,

FAB 435

1-(4-ami di nobenzy1)-4-(2-naft ylsulfonyl)pi peri azi načet át,

FAB 409,

1-(4-ami di nobenzy1)-4-(6-ch1or-2-naft ylsulfonyl)pi peraz i načet át, FAB 443,

1-(4-amidinobenzyl)-4-(7-methoxy-2-naftylsulfonyl)piperazin-acetát, FAB 439,

1-(4-amidinobenzyl)-4-(3,5-dimethoxybenzyl)piperazin-acet át, FAB 369,

1-(4-ami di nobenzy1)-4-(4-i sopropy1fenylsulfonyl)piperazin-acet át, FAB 441,

1-(4-ami di nobenzyl)-4-(4-bi fenylylkarbonyl)pi perazi ndi acetát,

FAB 399,

1-(4-ami di nobenzyl)-4-(2-naft ylkarbonyl)pi perazi ndi acet át,

FAB 373,

- (4-ami di nobenzy1)-4-(3,5-dimet hoxybenzyl)pi perazi ndi acet át,

FAB 369,

1-(4-ami di nobenzy1)-4-(2-naft ylmet hyl)pi perazi ndi acet át,

FAB 359.

Přiklad 18

Reakcí 4-[-(6-chlor-2-nafty1sulfonyl)piperazin-1-karbony1]-3-methybenzamidinu s methylchlorformátem v dichlormethanu se získá po obvyklém zpracování methyl-(imino-{4-[4-(6-chlor-2naftylsulfonyl )piperazin-1 - karbonyl]fenyl}methy1)karbamát,

FAB 515

Příklad 19

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1—[4—(5— -methyl[1, 2,4]oxadi azol-3-y1)fenyljpiperazinu (H) se 4-propylfenylsulfonylchlori dem

-[4-(5-methyl-[ 1 ,2,4]oxadiazol-3-y1)fenyl]-4-(4-propylfenyl-sulfonyl)piperaziη, se 4-butylsulfonylchloridem

1-[4-(5-met h y1 — [1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-butyl-sulfonyl)piperazin, se 4-met hoxyfeny1su1fonylchlori dem

1-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-y1)fenyl]-4-(4-methoxyfenyl-sulfonyl)pi perazi η,

se 4-chlorfenylsulfonylchloridem

-[4-(5-met h y1 — [1,2,4]oxadiazol-3-yl) feny1]-4-(4-chlorfeny1 -sulfonyl)piperazin, se 4-i sopropy1fenylsulfonylchloridem

-[4—(5-met h y1 — [1,2,4]oxadi azol-3-yl)fenyl]-4-(4-isopropylfenyl -sulfonyl)piperazin, se 4-bifenylylsulfonylchloridem

-[4-(5-met hyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(4-bifenylylfenylsulfonyl)piperazin, s 2,4,6-t rimet hylfenylylsulfonylchloridem

-E4—(5-methy1 — [1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl3-4-(2,4,6-t rimethy 1 -fenylsulfonyl)piperazin, se 3-chloro-4-methylfenylsulfonylchloridem

-[4-(5-met h y1 — [1,2,4]oxad i azol-3-yl)fenyl]-4-(3-chloro-4-methylfeny1 sulfonyl)piperazin, se 2-naftylsulfonylchloridem

-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-y1)fenyl]-4-(2-naftyl-sulfonyl)pi perazi η, se 6-chlor-2-naftylsulfonylchloridem

-[4-(5-met hy1 — [1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-(6-ch1oi—2-naftyl -sulfonyl)piperazin.

Hydrogenací podobně jako podle příkladu 2 se získají následující amidinderi váty:

1-(4-ami di nofenyl)-4-(4-propy1fenylsulfonyl)pi peraz i načet át,

FAB 387,

1-(4-ami di nofenyl)-4-(4-but y1 sulfonyl)pi perazi načetát,

FAB 325,

1-(4-ami di nofenyl)-4-(4-met hoxyfenylsulfonyl)pi perazi načetát, FAB 375,

-(4-ami di nofeny1)-4-(4-chlorfenylsulfonyl)pi peraz i načet át,

FAB 379,

1-(4-ami di nofenyl)-4-(4-i sopropylfeny 1 sulfonyl)pi peraz i načet át, FAB 387,

1-(4-ami di nofeby1)-4-(4-bi feny1ylsu1fonyl)pi peri az i načet át,

FAB 421,

- (4-ami di nofeby1)-4-(2,4,6-t rimet hylfenylsulfonyl)pi per i az i n-acetát, FAB 387,

1-(4-ami d i nofenyl)-4-(3-chlor-4-met hylfenylsulfonyl )pi peraz i n-acet át, FAB 393,

-(4-ami di nofenyl)-4-(2-naft ylsulfonyl)pi per i azi načet át,

FAB 395,

1-(4-ami di nofeny1)-4-(6-chlor-2-naftylsulfonyl)piperazinacetát, FAB 429.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad A. Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B. čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

·· ···· ·· · · • · · · · · · « · · ·

Příklad C. Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkonium-chloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D. Mast

500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E. Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F. Povlečené tablety

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G. Tobolky sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H. Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Derivát benzamidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou jakožto inhibitory faktoru Xa využitelné pro výrobu farmaceutických prostředků’

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát benzamidinu obecného vzorce I (I) kde znamená

   R¹ skupinu -C(=NH)-NH₂, která je popřípadě monosubstituována skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)2]n-Ar, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo

   R²

   H, A, OR⁶ , N(R⁶)₂, NO2 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO₂Ar, COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr, COR⁶, COAr, nebo S(O)nAr,

   NHSO2A,

   S(O)nA

   R³ A, cykloalkyl, -[C(R⁶ )2 ]n Ar, -[C(R⁶ )2 ]n-O-Ar, - [C( R⁶ )2 ]n-Het nebo -C( R⁶ )2 =C( R⁶ )₂ -Ar ,

   R⁶ H, A nebo benzyl,

   X chybí nebo znamená -C0-, -C(R⁶)₂-, -C(R⁶ )2-C(R⁶ )2-,

   -C(R⁶ )2-CO-, -C(R⁶ )2-C(R⁶ )₂-C0-, -C( R⁶ )=C( R⁶ )-C0-, -NR⁶ CO-, -N{[C(R⁶)2]nCOOR⁶}-C0- nebo -C(COOR⁶ )R⁶-C(R⁶ )2-CO-,

   Y -C(R⁶)2-, -SO2-, -CO-, -C00- nebo -CO-NR⁶-, alkyl s 1 hylenové nebo síry vodíku je až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě metskupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo 1 až 7 atomů popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

   Ar naftyl nebo fenyl, který je nesubstituován nebo je mono substituován, disubstituován nebo trisubstituován skupi nou A, Ar’, OR⁶, N(R⁶ )z, NOz, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr’

   NHSO2A, NHS02Ar’, COOR⁶, CON S(0)nA nebo S(0)nAr,

   Ar’ naftyl nebo fenyl, který je substituován, disubstituován nou A, OR⁶ , N(R⁶)z, NOz , CN, COR⁶, nebo S(0)nA,

   R⁶ )₂ , CONHAr’, COR⁶, COAr’, nesubstituován nebo je mononebo trisubstituován skupiHal , NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶)₂,

   Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruhový systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé heteroatomy jako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, Ar’, COOR⁶, CN, N(R⁶)2, NOz , Ar-C0NH-CH2 a karbonylový kyslík,

   Hal F, Cl, Br nebo J, n 0, 1 nebo 2 a jeho solí.
2. 2. Derivát benzamidinu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího

   a) 4-[4-(4-propylfenylsulfonyl)-1-piperazinylkarbonyl]benzamidin,

   b) 4-[4-(3-amino-4-chlorfenylsulfonyl) —1 —piperazinylkarbonyl]- 71 benzami din,

   c) 4-[4-(6-chlornaft alen-2-sulfonyl)-1-piperazinylkarbonyl]benzamidin,

   d) 4-[4-(2-fenylvinylsulfonyl) — 1 —p iperaz inylkarbonyl]benzami di n a jejich soli.
3. 3. Způsob přípravy derivátu benzamidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se t í m, že

   a) se sloučeniny uvolňují ze svého funkčního derivátu zpracováním sol volyzačními a hydrogenolyzačními činidly za

   i) uvolňování amidinové skupiny z jejího oxadiazolového derivátu hydrogenolýzou, ii) náhradou o sobě známé skupiny chránící aminoskupinu vodíkem zpracováním sol volyzačními a hydrogenolyzačními činidly nebo uvolněním aminoskupiny, která je chráněna o sobě známou skupinou k ochraně aminoskupiny, nebo

   I, kde znamená R¹

   b) pro pripragvu sloučeniny obecného ^{^Λ₀

   HN—nebo

   X skupinu -CO- nebo -C(R⁶)2-CO- í

   R² , R³ a Y mají shora uvedený význam, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

   HN N-Y(II) » · · · · « • ·

   - 72 kde R³ a Y mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III >1 (III) kde znamená R¹ skupinu \ ⁰

   HN-( nebo

   CH,

   X skupinu -CO- nebo -C(R⁶ )2-00-, R² má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní, funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, nebo

   c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ .Ν. /.

   O '

   HN-( nebo N^:

   CH,

   Y skupinu -SO2-, —CO—, -COO- nebo -C(R⁶)2- a R² a X mají shora uvedený význam, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV

   L -Y- R³ (IV) kde znamená Y skupinu -SO2-, -C0-, -COO- nebo -C(R⁶)2-, R³ má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní, funkčně obměněnou hydroxylovou skupi nu, se sloučeninou obecného vzorce V

   R² kde znamená R¹ skupinu a R^z a X mají shora uvedený význam, nebo

   d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹

   Y skupinu -CONH- a R² a X mají shora uvedený význam, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VI

   R3-n=C=O (VI) kde R³ má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V

   R¹

   R² kde znamená R¹ skupinu {

   nebo

   CH a R² a X mají shora uvedený význam, nebo

   e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu -C(=NH)-NH2 a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se převádí kyanoskupina na amidinoskupinu a/nebo

   f) se ve sloučenině obecného vzorce I jedna nebo několik skupin symbolu R¹ , R² a/nebo R³ převádí na jednu nebo několik jiných skupin symbou R¹ , R² a/nebo R³ například

   i) hydrolýzou esterové skupiny za získání karboxylové skupiny, ii) redukcí nitroskupiny, iii) acylací aminoskupiny

   g) a/nebo se převádí zásada nebo kyselina obecného vzorce I na svoj i sůl.
4. 4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačují se t í m, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl převádí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou.
5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačují se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelné sol i .
6. 6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejích fyziologicky přijatelných solí pro odstraňování a pro předcházení thrombóz, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexe, angíny pektoris, restenozy po angioplatii a bolesti lýtkových svalů při chůzi.
7. 7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli jako léčivo inhibující koagulační faktor Xa.
8. 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejích fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva.
9. 9. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo jejích fyziologicky přijatelných solí pro pro odstraňování a pro předcházení thrombóz, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexe, angíny pektoris, restenózy po angioplatii a bolesti lýtkových svalů při chůzi.